定义
本文使用的立体化学定义和协定通常遵循McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(化学术语麦格劳-希尔词典),S.P.Parker编辑,McGraw-Hill Book Company,New York(1984)和Eliel,E.等,Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物立体化学),JohnWiley&Sons,Inc.,New York(1994)。许多有机化合物以光学活性形式存在,即,它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时,使用前缀D和L或R和S来表示分子围绕其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)来指定化合物引起的平面偏振光的旋转标志,(-)或l意味着该化合物是左旋的且(+)或d意味着该化合物是右旋的。对于给定化学结构来说,这些化合物(称为立体异构体)是相同的,不同之处在于它们彼此为镜像。镜像对的特定立体异构体也可称为对映异构体,且这类异构体的混合物常称为对映异构混合物。
术语“手性”是指分子具有镜像配对体的不重叠性的性质,而术语“非手性”是指分子可在它们的镜像配对体上重叠。
术语“衍生物”是指化学改性的化合物,其中化学领域的普通技术人员将这种改性视为惯例,诸如,酸的酯或酰胺,保护基团,诸如对于醇或硫醇的苄基,和对于胺的叔丁氧基羰基。
术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体,它们为彼此不重叠的镜像。
如本文和权利要求书中所用的术语“卤素”意欲包括氟、溴、氯和碘,而术语“卤化物”意欲包括氟化物、溴化物、氯化物和碘化物阴离子。
术语“患者”包括人类和其他哺乳动物两者。
术语“药物组合物”是指根据给药模式和剂型的性质包含与至少一种其他药物载体组合的晶型N-1的组合物,即,所述药物载体为助剂、赋形剂或溶媒,诸如稀释剂、防腐剂、填料、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。例如可使用Remington′s PharmaceuticalSciences(雷明登氏药学全书),第18版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.(1999)中所列的成分。
本文使用短语“药学上可接受的”来指在合理医学判断范围内适合与人类和动物组织接触使用而不会产生过度毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症并有合理的风险/益处比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”意欲包括通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的化合物合成的无毒盐类。通常,这类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式分别与化学计量之量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备;通常,优选非水介质,如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表见于Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏药学全书),第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA.,1445页(1990)。合适的无机碱(诸如碱金属和碱土金属碱)包括术语“多晶型”是指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶型。
术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物,其没有光学活性。另外,如本文中所用,术语“外消旋混合物”和“外消旋体”意欲包括两种对映异构体的等摩尔混合物。
术语“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下,溶剂合物将能够分离,例如当一个或多个分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包含溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。
术语“基本纯”是指化学纯度和晶型纯度。更具体地讲,基本纯的晶型N-1包括至少约95%重量、优选至少约98%重量、更优选至少约99%重量的晶型N-1和小于约5%重量、优选小于约2%重量、更优选小于约1%重量的具有与化合物2不同的化学结构的其他化合物。另外,基本纯的晶型N-1包括至少约95%重量、优选至少约98%重量、更优选至少约99%重量的晶型N-1和小于约5%重量、优选小于约2%重量、更优选小于约1%重量的化合物2的任何其他晶型。这意味着晶型N-1优选含有小于约5%重量的其他化合物和小于约5%重量的任何其他形式(也称作“相均匀性”)。
术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的晶型N-1的总量。当对于单独给予的各个活性成分应用时,该术语是指单独的该成份。当对于组合应用时,该术语是指产生治疗作用的活性成分的组合量,不管在组合是是序贯给予或是同时给予。如果晶型N-1与另一医药产品(即药物)组合使用,则本文所述的化合物组合可产生协同的组合。如例如Chou等,Adv.Enzyme Regul.,22:27-55(1984)所述,当组合给予的化合物的作用大于作为单一药剂单独给予时化合物的作用时出现的增效。
术语“治疗”是指:(i)预防在患者体内出现的疾病、障碍或病症,所述患者可为易感染该疾病、障碍和/或病症但还未诊断到已经感染的患者;(ii)抑制疾病、障碍或病症,即阻止其发展;和(iii)减轻疾病、障碍或病症,即引起疾病、病症和/或病症消退。
结晶物质的一般制备
晶型可通过多种方法制备,例如包括从合适溶剂中结晶或重结晶、升华、自熔体生长、从其他相固态转变、从超临界流体中结晶和喷射喷雾。用于使晶型从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术例如包括蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、播晶种到分子或盐的过饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂混合物和向溶剂混合物中加入逆溶剂(反溶剂)。可使用高产量结晶技术来制备包括多晶型物的晶型。包括多晶型物的药物晶体、制备方法和药物晶体的表征在S.R.Byrn等,Solid-StateChemistry of Drugs(药物固态化学),第二版,SSCI,West Lafayette,Indiana(1999)中论述。
对于使用溶剂的结晶技术,一种或多种溶剂的选择通常取决于一种或多种因素,诸如化合物的溶解性、结晶技术和溶剂的蒸气压,或提供基本纯的晶型的能力。可使用溶剂组合,例如,可将化合物溶解于第一溶剂中以提供溶液,接着加入逆溶剂以降低化合物在溶液中的溶解度并使晶体形成。逆溶剂是化合物在其中具有低溶解度的溶剂。
在一种制备晶体的方法中,将化合物在合适溶剂中悬浮和/或搅拌以提供浆液,可将浆液加热以促进完全或部分溶解。如本文中使用的术语“浆液”是指化合物的饱和溶液,其还可含有另外量的化合物以在给定温度下提供化合物和溶剂的不均匀混合物。
可将晶种加到任何结晶混合物中以促进结晶。可使用晶种来控制特定多晶型物的生长或控制结晶产物的粒度分布和/或提供基本纯的晶型。因此,如例如在Mullin J.W.等,“Programmed Cooling of BatchCrystallizers(分批结晶器的程序式冷却)”,Chemical EngineeringScience,26,369-377(1971)中所述,晶种的需要量的计算取决于可用晶种的大小和平均产物颗粒的所要大小。通常,需要小晶种来有效控制批料中的晶体生长。小晶种可通过筛分、研磨或使大晶体微粒化或通过使溶液微结晶产生。应当注意的是晶体的研磨或微粒化不引起所要晶型的结晶性方面的任何改变(即,改变成非晶型或其他多晶型)。
可将冷却的结晶混合物在真空下过滤,可将分离的固体用诸如冷重结晶溶剂的合适溶剂洗涤并在氮气吹扫下干燥以提供所要晶型。分离的固体可通过诸如固态核磁共振、X射线粉末衍射等的合适光谱学或分析技术分析以保证形成产物的优选晶型。基于结晶方法中最初使用的化合物的重量计算,所得晶型的产量通常大于约70%重量的分离产量、优选大于90%重量的分离产量。如果需要,则可将产物共研磨或使其穿过网筛以使产物块破开。
晶型可例如由用于制备化合物2的方法的反应介质直接制备。这例如可通过在最终方法步骤中使用晶型N-1可从其中结晶的溶剂或溶剂混合物实现。或者,晶型可通过蒸馏或溶剂添加技术得到。适于该目的的溶剂例如包括非极性溶剂和极性溶剂,极性溶剂包括诸如醇的质子极性溶剂和诸如酮的非质子极性溶剂,本领域的技术人员知道其详情和选择。
样品中多于一种多晶型物的存在可通过诸如粉末X射线衍射(PXRD)或固态核磁共振谱(SSNMR)的技术测定。例如,与模拟PXRD图比较时,实验测定的PXRD图中存在额外峰指示样品中有多于一种多晶型物。模拟PXRD可由单晶X射线数据计算。参见Smith,D.K.,“AFORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder DiffractionPatterns(用于计算X射线粉末衍射图的FORTRAN程序),”LawrenceRadiation Laboratory,Livermore,California,UCRL-7196(1963年4月)。一方面,晶型N-1具有由因模拟PXRD图中不存在的额外峰而产生的实验测定的PXRD图中小于5%、优选小于2%、更优选小于1%的总峰面积指示的相均匀性。
优选结晶技术提供基本由晶型N-1组成的产物。基于组合物中化合物2的重量计算,结晶物质优选包含至少95%重量的晶型N-1。剩余物质可包括该化合物的其他形式和/或反应杂质和/或由其制备而产生的过程杂质。反应杂质和/或过程杂质的存在可通过本领域已知的分析技术测定,例如,色谱、核磁共振谱、质谱或红外光谱。
表征
晶型N-1可使用各种技术表征,本领域的普通技术人员熟知这些技术。表征方法的实例包括但不限于单晶X射线衍射、粉末X射线衍射(PXRD)、模拟粉末X射线图(Yin,S.等,American PharmaceuticalReview,6(2),80(2003))、差示扫描量热测定(DSC)、固态13C NMR(Earl,W.L.等,J.Magn.Reson.,48:35-54(1982))、拉曼光谱、红外光谱、吸湿等温线、热重量分析(TGA)和热台(hot stage)技术。
所述形式可使用单晶X射线衍射表征和区分,单晶X射线衍射基于晶型N-1的单晶的晶胞测定。晶胞的详细说明参见Stout等,第3章,X-Ray Structure Determ ination:A Practical Guide(X射线结构测定:实践指导),Macmillan Co.,New York(1968),其通过引用结合到本文中。或者,晶格内原子空间关系的独特排列可根据所观察到的分数原子坐标表征。表征晶体结构的另一方法是通过粉末X射线衍射分析,其中将衍射曲线与表示纯粉末物质的模拟曲线相比较,两者都在相同分析温度下进行,且将本发明晶型的测定结果表征为一系列的2θ值。
本领域的普通技术人员应理解所得到的X射线衍射图会有测定误差,这取决于所使用的测定条件。具体地说,通常已知X射线衍射图中的强度可根据所使用的测定条件波动。还应该进一步理解相对强度也可根据实验条件改变,因此,不应该考虑强度的确切范围。另外,常规X射线衍射图的衍射角的测定误差通常为约5%或更低,应该考虑与上述衍射角有关的测定误差的程度。因此,应理解本发明的晶型不限于提供与本文中公开的附图中描绘的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的晶型。提供与附图中公开的那些X射线衍射图和DSC温谱图基本相同的X射线衍射图和DSC温谱图的任何晶型都属于本发明的范围。确定X射线衍射图的基本相同性的能力在本领域普通技术人员的视界内。
应用
晶型N-1单独或与其他化合物组合可用于治疗抑郁症。晶型N-1单独或与其他化合物组合可用于治疗其他病症,例如神经病学病症、精神病学病症和免疫学病症,例如焦虑症、疼痛、ADD、戒烟和肥胖症。晶型N-1单独或与其他化合物(即,药物)组合可通过对罹患各种病症(也称作“紊乱”)的患者给予一定剂量的本文中提供的药物组合物而用于治疗所述患者。可由包含晶型N-1的药物组合物治疗的病症的实例包括不限于ADD、注意力缺陷障碍、多动症(attention deficitdisorder hyperactivity disorder,ADHD)、认知损伤、焦虑症、特别广泛性焦虑症(especially generalized anxiety disorder,GAD)、恐慌症、单极性抑郁症(也称作重性抑郁症)、双极性病症(也称作躁郁症或躁狂抑郁病症)、强迫性精神障碍(obsessive compulsive disorder,OCD)、创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)、急性应激障碍、社会恐惧症、简单恐怖症、月经前焦虑障碍(pre-menstrual dysphoric disorder,PMDD)、社会焦虑症(SAD)、严重抑郁症(MDD)、核上麻痹、进食障碍、特别是肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症和过食障碍、痛觉缺失(包括神经痛,特别糖尿病神经病)、滥用药品症(包括化学品依赖)如尼古丁成瘾、可卡因成瘾、洒精和苯丙胺成瘾、莱-纳二氏综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、神经退化性疾病如帕金森氏病症(Parkinson’s disease)、晚期黄体期综合征或嗜眠病、精神病学症状愤怒诸如排斥反应敏感(rejection sensitivity)、运动障碍如锥体束外综合征、抽搐病症和下肢不宁综合征(restless leg syndrome,RLS)、迟发性运动障碍、核上麻痹、睡眠相关进食障碍(SRED)、夜晚进食综合征(NES)、尿失禁(包括应激性尿失禁(SUI)和混合失禁)、偏头痛、纤维组织肌痛综合征(FS)、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能障碍(特别为早泄和男性阳痿)、体温调节病症(例如可与更年期相关的潮热)和下背疼痛。
本发明还提供包含治疗有效量的晶型N-1和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
所述组合物中的活性成分(即,晶型N-1)通常构成组合物的0.1%重量-99.9%重量,经常构成组合物的约5-95%重量。在一些情况下,制剂的pH可用药学上可接受的改良剂(诸如碳酸钙和氧化镁)调整以增强所配制化合物和其递送形式的稳定性。本发明多晶型物的制剂还可含有用于增强吸收和生物利用度或改善制剂过程的添加剂。
本发明的药物组合物可口服(作为溶液或固体制剂)、胃肠外或经植入型储库给药。如本文中所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内和病灶内注射或输注技术。
药物组合物可以无菌可注射制剂形式,例如,作为无菌可注射水性或油性混悬液。该混悬液可根据本领域已知的技术使用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。本领域技术人员已知关于制备所述化合物的详情。
当口服给药时,本发明的药物组合物可以包括但不限于胶囊、片剂和水性混悬液和溶液的任何口服可接受的剂型。在片剂供口服使用时,通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以加入诸如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式的口服给药,有用的载体/稀释剂包括乳糖、高分子量和低分子量的聚乙二醇和干燥的玉米淀粉。当口服给予水性混悬液时,使活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要,则可加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
上述组合物的其他合适载体可在标准药物教科书中见到,例如,“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏药学全书)”,第19版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1995)。本领域技术人员已知关于本发明药物组合物的合适递送形式的设计和制备的更多详情。
本领域技术人员应当理解,晶型N-1的适当给药量可由熟练医药从业人员确定。对于任何特定患者的具体给药量和治疗方案将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、治疗持续时间、排泄速率、药物组合、病症的严重性和病程、患者对病症的处置和治疗医师的判断。
反应方案的以下非限制性实例可用于制备晶型N-1。下文说明合成方案。
制备化合物2
化合物2的合成使用C-7和C-4取代的四氢异喹啉的一般方法。C-7处的官能团处理允许使用钯催化的Suzuki偶合安装杂环,C-4处的芳基取代基从市售原料加入。虽然路线是外消旋的,但第一合成依靠在制备型手性色谱中使用的外消旋药物物质的分离。第二产生路线依靠使用二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸典型拆分适当中间体(合成方案1)。
优选的合成在诸如甲醇和水的混合物的适当溶剂中使用甲胺和硼氢化钠从市售间对甲氧基苯甲醛的还原胺化开始来以定量产率提供化合物3(合成方案1)。在该实例中,对甲氧基进行官能团处理以安装C-7哒嗪杂环。或者,已经证实间溴苯甲醛为合适的原料(合成方案2)。可以设想许多供选还原剂来安装胺官能团。仲胺用α-溴-2’-萘乙酮和由诸如三乙胺的有机胺碱组成的适当碱的烷基化提供酮化合物4。二氯甲烷是优选的溶剂,尽管可使用许多溶剂,包括EtOAc、IPAC、MTBE、MeOH、EtOH、THF、ACN。所得酮用硼氢化钠即刻还原提供化合物5,随后在酸性Friedel-Crafts条件下将其环化以提供比率为约2.5∶1的外消旋四氢喹啉化合物6和其区域异构体。可以设想许多酸,包括诸如甲磺酸和硫酸的质子酸和诸如TiCl
4和AlCl
3的路易斯酸(Lewis acid)。区域异构体通过草酸盐(oxlate salt)随后在乙醇中选择性结晶来分离。随后通过用氢氧化钠水溶液处理将所要异构体的草酸盐转化为游离碱,随后通过用MTBE萃取分离。第二次重复该方法将比率提高到>97∶3。所要对映异构体化合物7的典型拆分使用二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸实现。所要酒石酸盐更加不易溶于丙酮,通过过滤分离。在用氢氧化钠水溶液处理提供游离碱之后,第一次操作提供95∶5的对映异构体混合物。第二次重复提供>99%ee,化学纯度>99%。或者,立体异构体和区域异构体的混合物可通过手性SFC色谱纯化。在乙酸中用氢溴酸使化合物7脱甲基化提供苯酚氢溴酸盐化合物8,其通过在二氯甲烷中使用两当量的诸如三乙胺、DIPEA或吡啶的有机胺碱和三氟甲磺酸酐直接转化为三氟甲磺酸酯化合物9。或者,可在随后的Suzuki偶合中成功地使用化合物8的游离碱。对于随后的Suzuki偶合,可以设想溶剂、硼酸酯、催化剂和配体的许多组合。在该实例中,在DMSO中使用二硼酸双(频哪醇)酯、KOAc和PdCl
2(dppf)将粗三氟甲磺酸酯转化为粗硼酸酯化合物10。在DMF/水混合物中使用PdCl
2(dppf)、Cs
2CO
3用3-氨基-6-氯哒嗪直接进行随后的Suzuki偶合直接提供所要化合物2,但需要冗长的处理和繁重的纯化来提供纯化合物。或者,在Suzuki偶合中在类似条件下在DMSO和水的混合物中使用N,N-二-叔丁氧基羰基(Boc)保护的3-氨基-6-氯哒嗪(化合物11)提供化合物12。在DMF中从市售3-氨基-6-氯哒嗪、二碳酸二叔丁酯和DMAP容易地制备化合物11。使双保护的产物从IPA/水中重结晶显著减少单-boc保护的氨基哒嗪中间体。用LiCl水溶液、NH
4OH水溶液处理化合物12的粗反应混合物,或用诸如Si-硫醇
的合适金属清除剂或活性碳处理,或从诸如甲醇的醇溶剂中重结晶是降低所要产物的金属污染的有效方法。在诸如甲醇或异丙醇的醇溶剂中使用HCl在酸性条件下除去Boc保护基以提供二盐酸盐化合物13。游离碱化合物2通过从碳酸氢钠水溶液和甲醇的混合物中结晶制得。
或者,在制备性规模上:可在Suzuki条件下使3-氨基-6-氯哒嗪与化合物18偶合,以提供外消旋化合物1(合成方案2)。化合物17可使用如上论述且示于合成方案1中的类似方法容易地得到,只是从间溴苯甲醛开始,其中对C-7溴原子进行官能团处理来安装杂环。所要(4S)对映异构体的分离可在制备性规模上使用手性HPLC在
OD柱上进行。在MeOH中用L-酒石酸随后处理化合物2来以定量产率产生L-酒石酸盐。
通过不对称合成化合物7确认化合物2的绝对构型
化合物2的绝对构型的证明通过进行化合物7的不对称合成和中间化合物22的X射线分析实现。(合成方案3)。该不对称合成从间对甲氧基苯甲醛的NBS溴化开始以得到化合物19,产率87%。缩酮化合物20使用乙二醇用樟脑磺酸作为催化剂由化合物19以定量产率来制备。使用三邻甲苯基膦和乙酸钯进行化合物20与(R)-3-丙烯酰基-4-苯基
唑烷-2-酮的Heck偶合来给出化合物21,产率81%。在-78℃下将由2-萘基溴化镁和溴化铜(I)-二甲硫醚形成的络合物格氏加成到化合物21的溶液,升温到室温,制得化合物22,产率85%,d.e.为约98%。化合物22的绝对构型通过单晶X-射线晶体衍射确认(参见以下结构)。手性助剂通过皂化裂解以得到羧酸化合物23,用DPPA和MeOH使其转化为氨基甲酸甲酯化合物24,产率59%。在0℃下用HCl裂解化合物24的缩酮。在分离中间体醛之后,在还原胺化条件下进行闭环给出化合物25,产率60%。使用LiAH
4还原氨基甲酸酯基团提供化合物7,产率70%。该化合物通过用先前方法制备的鉴伪物质进行手性LC来共洗脱。
化合物22的单晶结构
合成方案1
合成方案2
合成方案3
实施例
以下实例出于说明性目的而提供且并不是想要限制所要求的发明的范围。
制备1-(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(化合物3)
在室温下向间对甲氧基苯甲醛(205g,1.5mol)在甲醇(800mL)中的溶液中加入甲胺(130mL的40%水溶液,1.5mol)。将所得溶液冷却到0℃并分批加入硼氢化钠(83g,2.3mol)。在0℃下将反应溶液搅拌2小时,随后升温到室温,真空浓缩并用水稀释。将有机相分离,用乙酸乙酯稀释,用1∶1水/盐水洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到透明油状的所要苄胺(158.5g,70%)。将合并的水性萃取物用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的二氯甲烷萃取物用1∶1水/盐水洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到透明油状的额外苄胺(66.7g,29%):1H NMR(300MHz,CDCl3)7.24(t,J=8.4Hz,1H),6.91-6.78(m,3H),3.81(s,3H),3.73(s,2H),2.46(s,3H)。
制备2-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-(萘-2-基)乙酮(化合物4)
在0℃下在30分钟内向α-溴-2’-萘乙酮(386.2g,1.57mol)在二氯甲烷(2.5L)中的溶液中加入化合物3(249.1g,1.65mol),接着在45分钟内加入三乙胺(220.7mL,1.57mmol)。在0℃下搅拌40分钟之后,将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。随后将反应溶液用水洗涤(2×)并将水层用二氯甲烷再萃取(2×)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到微红色油状的酮化合物4(513.3g,定量),其无需进一步纯化而用于下一步骤:1H NMR(CDCl3,500MHz)8.50(s,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.97-6.94(m,2H),6.82(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),3.88(s,2H),3.75(s,3H),3.69(s,2H),2.42(s,3H);ESIMS m/z 320[M+H]+。
制备2-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-1-(萘-2-基)乙醇(化合物5)
将酮化合物4(512.2g,1.57mol)在甲醇(4.0L)中的溶液平均分到两个烧瓶中。向各半的冰冷溶液中分批加入硼氢化钠(33.0g,0.87mol)(约30分钟)。在加入之后,在0℃(内部温度为10-15℃)下搅拌反应溶液50分钟,之后用水(约500mL)将其缓慢猝灭。随后真空浓缩反应混合物以除去大部分有机溶剂。将从两批料中得到的残余物合并,用二氯甲烷萃取(2×),经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到黄色油状的醇化合物5(510.4g,定量),其无需进一步纯化而用于下一步骤:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84-7.80(m,4H),7.47-7.44(m,3H),7.27-7.24(m,1H),6.92-6.83(m,3H),4.92(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),4.14(br s,1H),3.81(s,3H),3.74(d,J=13.0Hz,1H),3.53(d,J=13.0Hz,1H),2.68-2.60(m,2H),2.36(s,3H);ESI MSm/z322[M+H]+。
制备外消旋7-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物6)
将醇化合物5(495g,1.54mol)在二氯甲烷(6.0L)中的溶液平均分到两个烧瓶中。通过加料漏斗向各半的冰冷溶液中加入甲磺酸(500mL,7.7mmol)(约1小时)。使反应溶液缓慢升温到室温并搅拌6-8小时,之后将其冷却到<10℃并用氢氧化钠水溶液(330g,8.3mol,在600mL水中)缓慢猝灭。加入期间的内部温度保持低于30℃。随后将有机层分离、用水洗涤、经硫酸钠干燥并真空浓缩。将来自两批料的粗产物合并并通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯88∶12到乙酸乙酯/甲醇99.9∶0.1)纯化以得到稠油状的化合物6(280.4g,60%,经过4个步骤):1H NMR(500MHz,CDCl3)7.81-7.74(m,3H),7.68(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),6.80-6.62(m,2H),4.40(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),3.80-3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.65(d,J=15.0Hz,1H),3.11-3.08(m,1H),2.65(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),2.45(s,3H);ESI MSm/z304[M+H]+。
制备外消旋7-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物6)
或者,区域异构体可分离为其各自的草酸盐。在周围温度下搅拌区域异构体[547g,1.8mol]在无水EtOH(2L)中的2.4∶1混合物,同时一次性加入草酸(162g,1.8mol,
批号#A0246832)在无水EtOH(600mL)中的溶液(放热)。溶液变得不均匀,且在2小时后将其过滤以得到淡黄色固体[RBM-C-28(1)],通过
1H NMR证实为约90∶10的区域异构体混合物。将滤饼加到新鲜无水EtOH(6.5L)中并将所得浆液加热到75℃历时3小时。随后将浆液冷却到25℃并过滤。将滤饼在N
2下调适过夜,随后加到饱和NaHCO
3(3L)中。将产物用EtOAc(3.5L)萃取,且将有机层干燥(MgSO
4)并浓缩以得到355g白色固体,其为化合物6和其区域异构体的96∶4混合物,产率91%且纯度98.4%。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ7.75(m,4H),7.44(m,2H),7.27(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.70(m,3H),4.39(m,1H),3.77(m,4H),3.63(m,1H),3.08(ddd,J=11.5,4.3,1.2Hz,1H),2.64(dd,J=11.5,8.9Hz,1H),2.44(s,3H)。
制备(S)-7-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物7)
在室温下在注意内部温度不增加的情况下向化合物6(222.3g,0.73mol)在乙醇(5.5L)中的溶液中快速加入二对甲苯甲酰基-D-酒石酸(292.2g,0.73mol)在乙醇(1.0L)中的溶液。在室温下搅拌反应溶液。在10分钟内开始形成沉淀物。搅拌2小时之后,将反应浆液过滤并在60℃下在真空中干燥滤饼12小时以得到(4S)-富集的酒石酸盐(265.0g,52%,对映异构体比率为约84∶16,
AD,庚烷∶IPA∶二乙胺90∶10∶0.01)。将滤液真空浓缩并在60℃下干燥以得到4R-富集的酒石酸盐(238.0g,47%,对映异构体比率为约3∶97)。将所要4S富集的酒石酸盐用氢氧化钠水溶液处理并通过制备型手性色谱分离以得到纯化合物7。(制备型手性色谱对分别为117g和93g的两批富集外消旋体进行。对于117g批料使用以下条件:Thar 350SFC;柱:
AD-H,5×25cm;流动相:30%IPA+0.05%DEA/CO
2;压力:100巴;温度:45℃;流速:240g/min;溶液浓度:约250mg/ml;注入量:8mL;循环时间:10.5分钟/注入;检测器:254nM;通量:11-12克/小时。将样品溶解于温热的275mL MeOH和95mL IPA中,加入0.5mL DEA)。
制备(S)-2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-酚(化合物8,游离碱)
向化合物7(42.5g,140mmol)在48%HBr(200mL)中的溶液中加入AcOH(100mL)以得到淡黄色混悬液。将反应物加热以得到淡黄色溶液并在120℃下搅拌6小时(通过HPLC证实剩下<1.5%原料),随后浓缩。将二氯甲烷(500mL)加到残余物中并过滤混悬液。将滤液用冰水、50%NaOH(缓慢加入)和Na2CO3溶液中和到pH 10。将水层用二氯甲烷萃取两次。将固体完全溶解于二氯甲烷和三乙胺(25mL)中,并用Na2CO3溶液洗涤到pH 10。将有机层合并并用NaHCO3和盐水洗涤,经Na2SO4干燥过夜,过滤并浓缩。作为游离碱的粗产物化合物8无需进一步纯化即可用于下一步骤。
制备(S)-2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-酚(化合物8,游离碱)
供选方法:向化合物7(30.0g,99.0mmol)在乙酸(150mL)中的溶液中加入氢溴酸(48%水溶液,450mL)。将反应溶液用氮气吹扫并在110℃(内部温度)下加热,此时HPLC和MS显示没有剩下原料。随后将反应溶液冷却到室温并真空浓缩。将得到的残余物溶解于二氯甲烷和水中,随后用饱和碳酸氢钠和氢氧化钠水溶液仔细中和到pH大于8。将有机萃取物分离,用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到淡黄色固体状的作为游离碱的化合物8(29.1g,定量产率)。其无需进一步纯化而用于下一步骤。1H MR(500MHz,CDCl3)7.81-7.74(m,3H),7.67(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.30-7.25(m,1H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),6.57-6.52(m,2H),4.38(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),3.73(d,J=15.0Hz,1H),3.60(d,J=15.0Hz,1H),3.11-3.08(m,1H),2.63(dd,J=11.5,9.5Hz,1H),2.44(s,3H);ESI MSm/z290[M+H]+。
制备(S)-2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-酚(化合物8,HBr盐)
或者,可将中间体化合物8的HBr盐分离并在下一步骤中直接使用。
规模放大方法:将化合物7(1.0kg,1.0当量)在乙酸(2.5L,2.5体积)中的混合物机械搅拌并加热到55-60℃,直到溶液变均匀。随后一次性加入48%重量HBr水溶液(5.0L,5.0体积),将所得溶液加热到105℃历时18小时(在加入HBr溶液之后不久,溶液变得不均匀,但在105℃下搅拌约2小时之后变均匀)。随后经15分钟将溶液冷却到95℃。经15分钟加入去离子水(900mL),随后加入鉴伪化合物26的晶种(5.0g)。随后经2小时额外加入3.1L的去离子水。经2.5小时将浆液冷却到25℃并过滤。在氮气下将滤饼调适过夜,随后加到去离子水(4.0L)中。将浆液在周围温度下搅拌45分钟,将其冷却到5℃,过滤,在N2下调适过夜,随后在真空中干燥到恒定重量以得到1.0kg白色固体状的化合物8HBr盐,产率85%且纯度>99%。1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ10.31(s,0.85H),10.11(br s,0.15H),9.60(s,1H),7.91(m,4H),7.54(m,2H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.61(m,2H),4.64(m,1H),4.54(br s,2H),3.84(br s,1H),3.62(t,J=11.2Hz,1H),2.98(s,3H)。
制备(S)-三氟甲磺酸2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基酯(化合物9)
向化合物8游离碱(28.9g,99.0mmol)在二氯甲烷(820mL)中的溶液中加入吡啶(10.4mL,128.7mmol)。在室温下搅拌反应混悬液5分钟以得到溶液。将反应溶液冷却到0℃并缓慢加入三氟甲磺酸酐(18.5mL,108.9mmol)(约35分钟)。在0℃下搅拌反应混合物45分钟,之后将其用碳酸氢钠水溶液猝灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。作为黄色油得到的化合物9无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.83-7.70(m,3H),7.67(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.04(d,J=2.05Hz,1H),6.98-6.95(m,2H),),4.42(dd,J=8.0,6.0Hz,1H),3.81(dd,J=15.0Hz,1H),3.68(dd,J=15.0Hz,1H),3.11(dd,J=11.0,6.0Hz,1H),2.69(dd,J=11.0,3.5Hz,1H),2.46(s,3H);ESI MS m/z 422[M+H]+。
制备(S)-三氟甲磺酸2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基酯(化合物9)
供选方法:向化合物8HBr盐(40.5g,140mmol)在DCM(1.2L)中的溶液中加入二异丙基乙胺(48.9mL,280mmol)以得到橙色溶液。将反应物冷却到-50℃。以多份加入三氟甲磺酸酐(Tf2O)(35mL,207mmol),直到没有原料剩下。在加入各份Tf2O之后,在5分钟内通过HPLC监控反应。当反应完成时,加入NaHCO3水溶液(600mL)。将有机层用NH4Cl溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。加入DMSO(500mL)并在减压下除去残余DCM以得到粗产物化合物9,将其直接使用并在以下实施例中继续。HPLC(YMC Pack Pro C184.6x 50,4分钟):在Tr=2.86分钟处的峰为原料。在Tr=3.71分钟处的峰为产物。
注意:试验反应表明使用过量的Tf2O可导致脱甲基化和其他不想要的副反应。
制备(S)-三氟甲磺酸2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基酯(化合物9)
规模放大方法:在室温下搅拌化合物8(1.0kg,1.0当量)在DCM(12.4L)中的混合物,同时经5分钟加入Et3N(0.90L,2.3当量)(略微放热)。在搅拌20分钟之后,溶液是均匀的。随后在干冰/IPA浴中将反应器冷却到-55℃到-60℃,且经2.5小时加入Tf2O(0.56L,1.2当量),保持内部温度<-50℃。在添加完成之后,在-50℃下搅拌混合物20分钟,且HPLC分析指示反应己完成。将反应物升温到-10℃且一次性加入10%NaHCO3水溶液(6.2L)。随后将所得混合物升温到20℃并搅拌30分钟。随后分离各层,且将有机相用去离子水(6.2L)洗涤并在减压下浓缩以得到1.2kg暗红色油状的粗产物化合物9,产率>100%,这归因于残余DCM,但纯度为73.5%。
制备(6-氯哒嗪-3-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(化合物11)
向6-氯哒嗪-3-胺(75g,579mmol)在DMF(600mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(278g,1274mmol)和DMAP(0.6g,4.91mmol)以得到混悬液。将混合物加热到50℃以得到橙色溶液且随着气泡产生反应温度自然而然地达到75℃。除去加热套并使反应缓慢冷却到55℃。随后,在加热下在55℃下搅拌反应物2小时以得到深褐色溶液。在将反应物冷却到室温之后,将反应溶液倾入4L烧杯中并加入水(3L)以得到浅褐色混悬液。黄色沉淀物通过过滤收集并用水(4L)洗涤。没有产物溶解于水中。将固体在烘箱中干燥过夜以得到淡黄色固体状的产物(152.2g,产率80%)。
制备(6-氯哒嗪-3-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(化合物11)
规模放大方法:将3-氯-6-氨基哒嗪(500g,1.0当量)和DMAP(3.77g,0.008当量)在DMF(3.5L)中的混合物加热并在55℃下搅拌20分钟,直到混合物变均匀。单独制备Boc2O(2.2当量)在DMF(500mL)中的溶液,随后一次性加入批料中,引起吸热情况。反应溶液通过HPLC监控,同时在55℃下搅拌,在5小时之后,认为反应完成。将溶液冷却到室温,随后缓慢倾入去离子水(4.4L)中,引起沉淀。将混合物搅拌10分钟,随后过滤。在氮气下将所得褐色固体调适过夜。将粗产物在2-丙醇(3.5L)中的混合物加热并在65℃下搅拌直到混合物变均匀。随后经30分钟加入去离子水(3.5L)(不控制温度)。将反应混合物冷却到室温,随后过滤以得到805g淡褐色固体状的化合物11,产率63%且纯度99.7%。1H NMR(300MHz,d-DMSO)δ8.00(q,J=9.0Hz,2H),1.40(s,18H)。
制备(S)-(6-(2-甲基-4-(2-萘基)-1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)-3-哒嗪基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(化合物12)
(从上述实施例继续:向在5L三颈圆底烧瓶中的粗化合物9(约140mmol)(如上制备)在DMSO(800mL)中的溶液中加入二硼酸双(频哪醇)酯(42.7g,168mmol)和乙酸钾(41.2g,420mmol)。在氮气下在室温下搅拌混合物5分钟,接着加入二氯[1,1’-二茂铁双(二苯基膦)]钯(II)二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2)(18.29g,22.40mmol)。在80℃下搅拌反应物0.5小时。HPLC显示没有原料剩下。HPLC(YMC Pack Pro C184.6×50,4分钟):Tr=3.73分钟处的峰为原料。Tr=3.85和2.93分钟处的峰分别为产物化合物10(LCMS=400.31[M+H])和硼酸(LCMS=318.28[M+H])。
在80℃下向如上制备的化合物10的溶液中加入化合物11(175mmol)、Pd(dppf)Cl
2·CH
2Cl
2)(18.29g,22.4mmol)、DMSO(400mL)、Cs
2CO
3(137g,420mmol)和水(250mL)。在80℃下搅拌反应物2小时。将反应物冷却到室温并用水(6L)稀释。黑色沉淀物通过过滤收集,将其溶解于DCM(1L)中并用10%LiCl水溶液(500mL)洗涤。将水层用DCM(400mL)反萃取。合并的有机层经
垫过滤并浓缩。通过在MeOH(300mL)中结晶得到深灰色固体状的粗产物化合物12(57.4g,产率71%,纯度98%)。HPLC(YMC Pack Pro C184.6x 50,4分钟):在Tr=3.80处的峰为产物化合物12。LCMS=567.33[M+H]。
纯化(S)-(6-(2-甲基-4-(2-萘基)-1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)-3-哒嗪基)亚氨基二碳酸N,N-二叔丁酯(化合物12)
1.将数批料组合在一起以便纯化。向粗化合物12(120g,纯度98%,深灰色固体)在二氯甲烷(1L)中的溶液中加入活性碳(50g)。将混悬液回流1小时,通过
垫滤出炭。浓缩滤液并在MeOH(1L,回流30分钟)中重结晶残余物。将溶液冷却到室温并通过过滤收集灰色晶体。重复重结晶两次。
2.将固体在二氯甲烷中用炭脱色并在MeOH中再次重结晶以得到灰褐色固体。
3.将固体溶解于二氯甲烷(1L)中并用氢氧化铵溶液(100mL浓NH4OH+900mL水)洗涤以主要除去残余铁。将水层和二氯甲烷层之间的中间黑色混悬液层用分离漏斗除去。将淡黄色二氯甲烷层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在MeOH(500mL)中再次重结晶以得到灰白色固体。
4.将固体溶解于二氯甲烷(500mL)中并将溶液浓缩。将残余物在MeOH(500mL)中重结晶并通过过滤收集白色固体状的产物。第一部分,95g,>99%纯度,白色固体;第二部分,10g,98%纯度,来自最后MeOH母液;第三部分,1g,90%纯度,来自前一母液。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.96(s,1H),7.66-7.89(m,6H),7.40-7.53(m,3H),7.28(d,J=7.15Hz,1H),7.04(d,J=8.25Hz,1H),4.46-4.56(m,1H),3.84(dd,J=80.56,15.12Hz,2H),3.15(dd,J=11.55,6.05Hz,1H),2.71(dd,J=11.55,8.80Hz,1H),2.49(s,3H),1.46(s,18H).13C NMR(126MHz,CDCl3)ppm 157.78,154.91,150.59,141.51,139.60,136.19,133.48,132.47,130.24,128.18,127.84,127.67,127.63,127.13,126.08,125.77,125.63,125.17,125.07,125.01,83.92,61.43,58.44,46.00,45.90,27.88。
制备(S)-(6-(2-甲基-4-(2-萘基)-1,2,3,4-四氢-7-异喹啉基)-3-哒嗪基)亚氨基二碳酸N,N-二叔丁酯(化合物12)
规模放大方法:在50L夹套反应器中在周围温度下搅拌化合物9(1.18kg,1.0当量)在DMSO(16.5L,14体积)中的溶液,同时加入二硼酸双(频哪醇)酯(0.85kg,1.2当量)和KOAc(0.82kg,3.0当量)。非均匀混合物用强氮气流喷射1.5小时。随后加入PdCl2(dppf)(60g,0.025当量)并将混合物加热并在85℃下在氮气下搅拌。5小时之后,HPLC分析指示反应在约67%转化率下停止,因此额外加入10gPdCl2(dppf)。2小时之后,反应在75%转化率下再次停止。将溶液用N2喷射30分钟,且贯穿剩余反应继续喷射。额外加入10g PdCl2(dppf),反应在2.5小时内完成以提供含化合物10的反应混合物。随后一次性加入已用强氮气流喷射1.5小时的Cs2CO3(2.74kg,3.0当量)在去离子水(4.2L)中的溶液。随后一次性加入已用强N2流喷射1.5小时的化合物11(1.15kg,1.25当量)在DMSO(6.5L)中的浆液(延缓放热)。加入PdCl2(dppf)的最后进料,在85℃下将反应混合物搅拌12小时,随后冷却到25℃。加入去离子水(5.0L),在搅拌1小时之后,过滤混合物以得到褐色固体,将其在N2下调适过夜。
将滤饼溶解于DCM(18L)中并将有机层用10%LiCl水溶液(18L)和10%NH
4OH水溶液(18L)洗涤。将DCM层在减压下浓缩以剩下褐色固体。加入MeOH(6L),搅拌浆液并在55℃下加热1小时。随后将其冷却到25℃并加入EtOAc(12L)。将所得浆液搅拌1小时,过滤,且在N
2下将滤饼调适过夜以得到750g灰色固体。ICP分析指示钯含量为约2300ppm。随后将固体溶解于DCM(3.75L)中并加入硅硫醇(1.50kg,2重量当量,
批次#10347)。在30-35℃下有力搅拌混合物4.5小时。将混合物冷却至室温,随后过滤。随后将固体硅硫醇用DCM(7.5L)漂洗且合并的深褐色滤液经两个1.2微米过滤器转移到旋转蒸发器烧瓶中并在减压下浓缩以得到灰白色固体。ICP分析指示钯含量为160ppm。将批料再溶解于DCM(3.75L)中并加入硅硫醇(1.50kg,2重量当量)。在30-35℃下搅拌4.5小时,将混合物冷却到室温并过滤。将固体硅硫醇用DCM(7.5L)漂洗,合并的黄色滤液经1.2微米过滤器转移到旋转蒸发器烧瓶中并在减压下浓缩以得到灰白色固体。ICP分析指示钯含量为3ppm。随后将EtOAc(4.2L)加到固体中并在周围温度下搅拌所得浆液1小时,随后将其过滤。用EtOAc(500mL)漂洗滤饼。在N
2下调适滤饼2天以得到715g白色固体状的化合物12,产率47%且纯度>99%。
1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.31(d,J=9.1Hz,1H),8.02(d,J=1.3Hz,1H),7.87(m,5H),7.79(s,1H),7.48(m,2H),7.39(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),4.49(t,J=6.3Hz,1H),3.78(m,2H),3.02(dd,J=11.5,6.6Hz,1H),2.73(dd,J=11.4,7.1Hz,1H),2.39(s,3H),1.41(s,18H)。
制备(S)-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物10)
供选方法:向三氟甲磺酸酯化合物9(99.0mmol)、二硼酸双(频哪醇)酯(30.2g,118.8mmol)和乙酸钾(29.1g,297.0mmol)的混合物中加入DMSO(725mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟,随后加入二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(6.47g,7.92mmol)。将反应溶液用氩气再次脱气5分钟,在82℃(油浴)下加热1小时,随后冷却到室温并倾入水(1.0L)中。将混合物用乙酸乙酯(800mL)萃取并将有机萃取物分离并用水洗涤(2×)和用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩。作为褐色泡沫得到的粗硼酸酯化合物10(48.0g)无需进一步纯化而用于下一步骤。ESI MS m/z 400[M+H]+。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺(化合物2)
直接得自3-氨基-6-氯哒嗪的供选方法:向硼酸酯化合物10(23.0g,47.4mmol)、3-氨基-6-氯哒嗪(9.2g,71.1mmol)和碳酸铯(46.3g,142.2mmol)的混合物中加入DMF(464mL)和水(116mL)。将反应溶液用氩气吹扫10分钟,随后加入二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(3.9g,4.74mmol)。将混合物用氩气吹扫5分钟并在80℃下加热1小时。将反应溶液冷却到室温,用乙酸乙酯稀释,用1∶1盐水和水洗涤(2×),经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱(99∶0.9∶0.1到94∶5.4∶0.6乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化。在氩气下将该部分纯化的产物(14.8g,褐色固体)与乙酸乙酯(120mL)一起搅拌12小时,过滤以得到褐色固体状的化合物2(12.5g,72%):1HNMR(500MHz,CDCl3)7.82-7.76(m,4H),7.71(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.30(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=9.5Hz,1H),4.71(br s,2H),4.50(t,J=7.0Hz,1H),3.89(d,J=15.0Hz,1H),3.74(d,J=14.5Hz,1H),3.14(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),2.70(dd,J=11.5,9.0Hz,1H),2.48(s,3H);ESI MSm/z367[M+H]+。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(化合物13)
将化合物12(193g,341mmol)溶解于在乙醇中的2.5M氯化氢(1088mL,2720mmol)中。在75℃下加热溶液1小时。将所得混悬液冷却到室温并用EtOAc(2L)稀释。白色固体通过过滤收集,用EtOAc(1L)洗涤。在40℃下在减压下干燥白色固体过夜以得到化合物13(143g,产率96%,纯度99.8%):1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm:8.77(单宽峰,2H);8.37(d,J=9.71Hz,1H);7.95(重叠峰,1H);7.94(m,2H);7.94(重叠峰,1H);7.91(s,1H);7.76(d,J=8.01Hz,1H);7.66(d,J=9.71Hz,1H);7.56(m,1H);7.55(m,1H);7.33(宽峰,1H);6.94(宽峰,1H);4.92(m,1H);4.66(单宽峰,2H);3.85(m,1H);3.73(m,1H);2.97(s,3H).HRMS[M+H]+=367.19202。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺(化合物2)
通过玻璃烧结漏斗过滤化合物13(30.0g,0.68mmol)在1∶1(v/v)甲醇/H2O(900mL)中的溶液。随后在室温下搅拌滤液,同时经30分钟缓慢加入NaHCO3的饱和水溶液(45mL),引起溶液变浑浊。随后一次性将预先制备的晶种(0.10g)加到批料中。经1.5小时将额外的饱和NaHCO3(555mL)水溶液加到反应混合物中。过滤浆液以提供湿饼。随后将湿滤饼悬浮在8∶2(v/v)H2O/MeOH(250mL)中,将所得浆液搅拌3小时,随后过滤。将滤饼用8∶2(v/v)H2O/MeOH(100mL)洗涤且在50℃下将得到的白色固体在真空中干燥30小时以得到化合物2(23.2g,产率93%):1H NMR(d6-DMSO,300MHz)7.80-7.90(m,3H),7.74-7.78(m,3H),7.65(dd,J=8.6;2.1Hz,1H),7.43-7.53(m,2H),7.38(dd,J=8.6;2.1Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=9.1Hz,1H),6.45(s,2H),4.43(t,J=5.9Hz,1H),3.73(s,2H),3.00(dd,J=10.7,5.4Hz,1H),2.70(dd,J=11.3;7.5Hz,1H),2.37(s,3H);13C NMR(75MHz,DMSO)ppm 159.69,149.65,142.55,136.95,135.62,134.79,132.93,131.83,129.47,127.67,127.46,127.40,127.28,127.16,125.98,125.47,125.15,123.32,123.06,114.12,60.63,57.82,45.55,44.69,40.34。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(化合物13)
规模放大方法:在室温下搅拌化合物12(750g,1.0当量)在IPA(3.75L)中的混合物,同时经5分钟加入5-6N在IPA中的HCl(3.75L)(略微放热)。随后将混合物加热到70℃并保持18小时,在此期间,混合物变成均匀黄色溶液,随后成为白色浆液。HPLC分析指示反应己完成。将混合物冷却到25℃,随后一次性加入EtOAc(8L)。搅拌1小时后,过滤混合物以得到555g白色固体状的化合物13,产率95%且纯度>99%。1H MR(500MHz,d-DMSO)δ12.05(br s,1H),8.83(br s,2H),8.38(d,J=9.7Hz,1H),7.94(m,5H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=9.7Hz,1H),7.55(m,2H),7.33(s,1H),6.93(d,J=5.3Hz,1H),4.92(m,1H),4.68(br s,2H),3.85(m,1H),3.76(m,1H),3.55(br s,1H),2.97(s,3H)。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺二盐酸盐(化合物13)
用于由化合物2晶型N-1游离碱制备化合物13双盐酸盐的供选方法:在室温下经加料漏斗向化合物2(35.9g,98.0mmol)在乙醇(750mL)中的溶液中加入浓盐酸(28.7mL)。在80℃下加热溶液并额外加入EtOH(500mL)和水(55mL)。在所有添加之后,在80℃下搅拌反应混合物30分钟,接着所有固体都溶解。随后过滤溶液并使滤液冷却到室温并静置过夜。通过过滤收集所形成的沉淀物并在40℃下在真空中干燥5小时以得到灰白色固体状的所要双盐酸盐化合物13(28.7g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm:8.77(单宽峰,2H);8.37(d,J=9.71Hz,1H);7.95(重叠峰,1H);7.94(m,2H);7.94(重叠峰,1H);7.91(s,1H);7.76(d,J=8.01Hz,1H);7.66(d,J=9.71Hz,1H);7.56(m,1H);7.55(m,1H);7.33(宽峰,1H);6.94(宽峰,1H);4.92(m,1H);4.66(单宽峰,2H);3.85(m,1H);3.73(m,1H);2.97(s,3H).HRMS[M+H]+=367.19202。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺(化合物2)
使化合物13(550g,1.0当量)在1∶1MeOH/去离子水(16.5L)中的溶液通过1.2微米在线过滤器。在周围温度下搅拌溶液,同时缓慢加入10%NaHCO3水溶液。在加入350mL NaHCO3溶液之后,批料变浑浊。随后加入晶种(10.5g),额外搅拌混合物1小时。经40分钟额外加入NaHCO3溶液(4L)。在添加完成之后,搅拌混合物2小时,随后过滤。在于N2下在过滤器上调适1小时之后,将湿滤饼再悬浮于8∶2去离子水/甲醇(5.5L)中,搅拌2小时,随后过滤。在N2下将滤饼调适48小时,随后在35℃下在真空中干燥48小时以得到450g白色固体状的化合物2,产率96%且纯度>99%。
合成方案3的实施例:化合物7的不对称合成
制备2-溴-5-甲氧基苯甲醛(化合物19)
在室温下向间对甲氧基苯甲醛(55.4g,0.41mol)在DMF(400mL)中的溶液中逐滴加入N-溴代丁二酰亚胺(124.0g,0.69mol)的溶液。加入之后,在室温下搅拌反应溶液12小时,随后倾入冰和水的混合物中并搅拌10分钟。沉淀物通过过滤收集并将其溶解于乙酸乙酯中。将所得溶液用水洗涤(2×)并用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到灰白色固体状的化合物19(76.4g,87%):1H NMR(CDCl3,500MHz)10.32(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.42(d,J=3.5Hz,1H),7.04(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),3.85(s,3H)。
制备2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1,3-二氧杂环戊烷(化合物20)
向化合物19(50.0g,0.23mol)在甲苯(650mL)中的溶液中加入乙二醇(14.2mL,0.26mol)和樟脑磺酸(10.7g,46mmol)。将反应溶液用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)在回流下加热6小时,随后冷却到室温并用乙酸乙酯(300mL)稀释。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到黄色油状的化合物20(61.5g,定量):1H NMR(CDCl3,500MHz)7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=3.5Hz,1H),6.79(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.04(s,1H),4.18-4.06(m,4H),3.81(s,3H)。
制备(R,E)-3-(3-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰基)-4-苯基
唑烷-2-酮(化合物21)
在氩气下在回流下搅拌化合物20(2.6g,10.0mmol)、(R)-3-丙烯酰基-4-苯基
唑烷-2-酮(2.2g,10.0mmol)、三邻甲苯基膦(0.30g,1.0mmol)和乙酸钯(0.11g,0.5mmol)在三乙胺(35mL)中的混合物90分钟。将所得反应混合物冷却到室温并真空浓缩。得到的残余物通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯95∶5到60∶40)纯化以得到淡黄色油状的化合物21(3.2g,81%):
1H NMR(500MHz,CDCl
3)8.19(d,J=15.5Hz,1H),7.81(d,J=15.5Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),7.17(d,J=3.0Hz,1H),6.91(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.01(s,1H),5.54(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),4.73(t,J=9.0Hz,1H),4.30(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),4.32-4.28(m,2H),4.13-4.10(m,2H),3.85(s,3H)。
制备(R)-3-((S)-3-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-(萘-2-基)丙酰基)-4-苯基
唑烷-2-酮(化合物22)
在-78℃下经注射器向溴化铜(I)-二甲硫醚络合物(1.43g,6.9mmol)在无水THF(33mL)和二甲硫醚(16.5mL)中的溶液中缓慢加入2-萘基溴化镁(27.3mL,0.5M,在THF中)。在加入之后,在-40℃下搅拌反应溶液30分钟,随后将其再冷却到-78℃。随后经注射器加入化合物21(1.8g,4.6mmol)在THF(24mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升温到室温,之后在0℃下将其用氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机萃取物用1∶1水/盐水洗涤,经硫酸钠干燥且真空浓缩。得到的残余物通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯95∶5到55∶45)纯化以得到灰白色泡沫状的化合物22(2.15g,85%):1H NMR(CDCl3,500MHz)7.72-7.70(m,2H),7.69-7.63(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.04(t,J=7.5Hz,2H),6.99(d,J=7.5Hz,2H),6.81(s,J=8.5Hz,1H),6.09(s,1H),5.34-5.30(m,2H),4.59(t,J=8.5Hz,1H),4.16-4.14(m,3H),4.06-4.01(m,3H),3.79(s,3H),3.60(dd,J=16.5,8.5Hz,1H)。
制备(S)-3-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲氧基苯基)-3-(萘-2-基)丙酸(化合物23)
在0℃下向化合物22(0.55g,1.0mmol)在THF(12mL)和水(4mL)的混合物中的溶液中加入过氧化氢(0.41mL,30%,在水中),接着加入在水(2.5mL)中的氢氧化锂(48mg,2.0mmol)。在0℃下搅拌反应溶液并在室温下搅拌30分钟。随后加入亚硫酸钠(0.78g)在水(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌10分钟之后,将混合物真空浓缩以除去有机溶剂。将剩余水溶液用氢氧化钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将碱性水层分离,用氯化铵水溶液中和到pH 6-7,随后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到化合物23(0.41g,粗产物),其无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.70(m,4H),7.48-7.33(m,3H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.80(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.08(s,1H),5.18(dd,J=9.0,7.0Hz,1H),4.21-4.00(m,4H),3.77(s,3H),3.20(dd,J=16.0,9.0Hz,1H),3.12(dd,J=16.0,7.0Hz,1H)。
制备(S)-2-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-甲氧基苯基)-2-(萘-2-基)乙基氨基甲酸甲酯(化合物24)
在85-90℃下经注射器向化合物23(0.38g,1.0mmol)和三乙胺(0.15mL,1.0mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(0.21mL,1.0mmol)。将反应混合物搅拌30分钟,随后将其冷却到50℃并将甲醇(0.30mL,7.5mmol)加到其中。将所得溶液在50℃下搅拌14小时,随后冷却到室温,用乙酸乙酯稀释并用氯化铵水溶液洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷/乙酸乙酯95∶5到50∶50)纯化得到白色泡沫状的化合物24(0.24g,59%):1HNMR(500MHz,CDCl3)7.81-7.72(m,4H),7.48-7.42(m,2H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.17-7.14(m,2H),6.84(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.05(s,1H),5.22(br s,1H),4.81(t,J=8.0Hz,1H),4.22-4.07(m,4H),3.98-3.87(m,2H),3.79(s,3H),3.71-3.52(m,3H)。
制备(S)-7-甲氧基-4-(萘-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸甲酯(化合物25)
在0℃下向化合物24(0.10g,0.25mmol)在1,4-二
烷(10mL)中的溶液中加入浓盐酸(0.8mL)。将反应溶液在室温下搅拌20分钟,随后用碳酸氢钠水溶液猝灭并用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的残余物溶解于乙醇(30mL)和三氟乙酸(2mL)的混合物中。加入披钯碳(105mg)并在氢气(25psi)下振荡反应混合物15分钟,随后经
垫过滤并真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中并将所得溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤,经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型薄层色谱(己烷/乙酸乙酯75∶25)纯化提供无色油状的化合物25(52mg,60%):
1H NMR(500MHz,CDCl
3)7.82-7.74(m,3H),7.62-7.51(m,1H),7.47-7.44(m,2H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.80-6.68(m,2H),4.83-4.60(m,2H),4.40-3.90(m,2H),3.81(s,3H),3.76-3.42(m,4H);ESI MSm/z348[M+H]
+。
制备(S)-7-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物7)
在0℃下向化合物25(51mg,0.15mmol)在THF(8mL)中的溶液中逐滴加入氢化铝锂(0.6mL,1M,在THF中)。加入之后,将反应溶液在回流下加热1小时,冷却到0℃并通过顺次加入水(1.8mL)、氢氧化钠水溶液(0.6mL)和水(0.6mL)猝灭。在0℃下将所得混合物搅拌10分钟,随后将其过滤。用二氯甲烷萃取滤液(2×)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型薄层色谱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水95∶4.5∶0.5)纯化提供淡黄色油状的化合物7(32.0mg,70%,AUCHPLC 96.8%,Chiralpak AD 100%):[α]23 D+50.7°(c 0.18,甲醇);1HNMR(500MHz,CDCl3)7.79-7.68(m,3H),7.68(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),6.65-6.62(m,2H),4.39(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.77(d,J=15.0Hz,1H),3.65(d,J=14.5Hz,1H),3.09(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),2.64(dd,J=11.5,9.0Hz,1H),2.44(s,3H);ESI MSm/z304[M+H]+。该化合物与鉴伪化合物7在Chiralpak AD(90∶10∶0.1庚烷∶IPA∶二乙胺,1mL/min,RT=14.3分钟)共洗脱。化合物7的(-)-对映异构体的RT=6.2分钟。
制备1-(3-溴苯基)-N-甲基甲胺(化合物14)
向3-溴苯甲醛(138g,0.74mol)在甲醇(0.9L)中的溶液中加入40%的甲胺水溶液(64mL,0.82mol),接着在0℃下搅拌1小时。在0℃下以多份加入硼氢化钠(42.3g,1.1mol)并将反应混合物搅拌过夜,同时升温到室温。将溶液浓缩,随后用水(300mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3×300mL)和氯仿(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×200mL)洗涤,随后经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩以提供透明油状的粗化合物14(148g),其无需进一步纯化而用于下一步骤:1HNMR(CDCl3,300MHz)7.48(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.27-7.16(m,2H),3.71(s,2H),2.43(s,3H),1.38(s,1H)。
制备2-((3-溴苄基)(甲基)氨基)-1-(萘-2-基)乙酮(化合物15)
向化合物14(23.1g,115.5mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入α-溴-2’-萘乙酮(27.9g,110.0mmol),且在加入三乙胺(15.3mL,47.4mmol)之前,在0℃下搅拌所得混合物1小时。在0℃下搅拌反应混合物2小时。用水(200mL)稀释所得混合物并用额外二氯甲烷(2×200mL)萃取水相。将合并的萃取物经硫酸钠干燥,过滤并浓缩以提供淡黄色油状的化合物15(44.5g),其无需进一步纯化而用于下一步骤:1H NMR(CDCl3,500MHz)8.49(s,1H),8.01(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.62-7.52(m,3H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.19(t,J=7.7Hz,1H),3.91(s,2H),3.68(s,2H),2.40(s,3H)。
制备2-((3-溴苄基)(甲基)氨基)-1-(萘-2-基)乙醇(化合物16)
在0℃下以多份向化合物15(约110mmol)在甲醇(600mL)中的溶液中加入硼氢化钠(5.4g,142.8mmol)。首先将反应混合物搅拌过夜,同时升温到室温。将反应混合物在减压下浓缩。用水(200mL)稀释残余物并用二氯甲烷(3×300mL)萃取溶液。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩到干燥以提供黄色油状的粗制的所要产物化合物16(42.6g),其无需进一步纯化而用于下一步骤:1H NMR(300MHz,CDCl3)67.86-7.79(m,4H),7.52-7.38(m,5H),7.28-7.15(m,2H),4.93(dd,J=9.5,4.4Hz,1H),4.05(s,1H),3.71(d,J=13.3Hz,1H),3.52(d,J=13.3Hz,1H),2.72-2.61(m,2H),2.34(s,3H)。
制备7-溴-2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物17)
向化合物16(约110mmol)在二氯甲烷(1.0L)中的溶液中加入浓硫酸(30.0mL,0.56mol)且在0℃下搅拌混合物3小时。反应物通过加入6N NaOH直到pH为约9来猝灭,且将水相用额外的二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(9∶1到8∶1己烷/乙酸乙酯)纯化以提供白色固体状的化合物17(15.79g,41%,经过3个步骤):1H NMR(500MHz,CDCl3)7.82-7.70(m,3H),7.66(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.16(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),4.37(dd,J=7.5,6.5Hz,1H),3.75(d,J=15.3Hz,1H),3.62(d,J=15.3Hz,1H),3.08(ddd,J=11.5,6.0,1.0Hz,1H),2.64(dd,J=11.5,8.5Hz,1H),2.43(s,3H)。还得到不想要的5-溴异构体(11.91g,30%,经过3个步骤)。
制备2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物18)
向化合物17(19.3mmol)、二硼酸双(频哪醇)酯(5.9g,23.2mmol)和乙酸钾(5.7g,57.9mmol)的混合物中加入DMSO(140mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟,随后加入二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1.3g,1.5mmol)。将反应溶液用氩气再次脱气5分钟,随后在80℃(油浴)下加热1小时。将所得溶液冷却到室温,用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层分离,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。作为褐色泡沫得到的粗硼酸酯2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物18(10.0g)无需进一步纯化而用于下一步骤:ESI MS m/z 400[M+H]+。
制备外消旋-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺(rac-1)
向化合物18(6.0g,15.0mmol)、3-氨基-6-氯哒嗪(3.0g,22.5mmol)和碳酸铯(14.7g,45.0mmol)的混合物中加入DMF(140mL)和水(35mL)。将反应溶液用氩气吹扫10分钟,随后加入二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1.2g,1.5mmol)。将所得混合物用氩气吹扫5分钟并在80℃下加热1小时。随后将反应溶液冷却到室温,用乙酸乙酯稀释,用1∶1盐水和水洗涤(2×),经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱(92∶2∶5.4∶0.6到47∶47∶5.4∶0.6二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以得到淡棕褐色固体状的rac-1(3.2g,58%):1H NMR(500MHz,CDCl3)7.82-7.76(m,4H),7.71(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.30(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=9.5Hz,1H),4.71(br s,2H),4.50(t,J=7.0Hz,1H),3.89(d,J=15.0Hz,1H),3.74(d,J=14.5Hz,1H),3.14(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),2.70(dd,J=11.5,9.0Hz,1H),2.48(s,3H);ESI MS m/z 367[M+H]+。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺(化合物2)
Rac-1(3.3g)通过制备型手性HPLC(
OD柱,使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱液)拆分以得到淡褐色泡沫状的(S)-对映异构体化合物2[[α]
25 D+122.0°(c0.15,甲醇)](1.6g)和灰白色固体状的(R)-对映异构体[[α]
25 D-124.3°(c 0.23,甲醇)](1.6g)。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺,L-酒石酸盐(化合物2,L-酒石酸盐)
向化合物2游离碱(1.6g,4.3mmol)和L-酒石酸(0.65g,4.3mmol)的混合物中加入甲醇(280mL)和水(100mL)。将反应浆液超声处理并在约55℃下加热以得到透明溶液,随后将其真空浓缩到约100mL。将所得溶液冷冻干燥以得到灰白色固体状的化合物2的L-酒石酸盐(2.18g,98.6%,AUC HPLC>99%):mp 153-158℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.87-7.80(m,6H),7.69(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.30(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),4.71(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.43(s,2H),4.39(d,J=16.0Hz,1H),4.29(d,J=15.5Hz,1H),3.64(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),3.37-3.30(m,1H),2.85(s,3H);ESIMSm/z367[M+H]+;C24H22N4·C4H6O6·H2O的分析值:C,62.91;H,5.66;N,10.48;实验值:C,62.81;H 5.73;N,10.30。
制备(S)-6-(2-甲基-4-(萘-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺,L-酒石酸盐(化合物2,L-酒石酸盐)
供选方法:向化合物2游离碱(1.5g,4.1mmol)在甲醇(80mL)中的浆液中加入L-酒石酸(0.63g,4.2mmol)在甲醇(15mL)和水(10mL)中的溶液。在回流下加热之后反应浆液变成透明溶液。随后将所得溶液冷却到0℃,同时搅拌并发生沉淀。通过过滤收集得到的沉淀物。使该固体从甲醇(150mL)和水(20mL)中重结晶两次。将所得固体溶解于甲醇(25mL)和水(100mL)中,将溶液冷冻干燥以得到白色固体状的化合物2的L-酒石酸盐(1.4g,65%,AUC HPLC>99%):[α]23 D+79.1°(c0.15,甲醇);1H NMR(500MHz,CDCl3)7.87-7.80(m,6H),7.69(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.30(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),4.71(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.43(s,2H),4.39(d,J=16.0Hz,1H),4.29(d,J=15.5Hz,1H),3.64(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),3.37-3.30(m,1H),2.85(s,3H);ESI MS m/z 367[M+H]+。
晶型N-1使用如下所述的测试方法中的一种或多种分析。
单晶X射线测定
在室温下使用安装有石墨-单色Mo Kα辐射()的Nonius Kappa CCD衍射计来收集衍射数据(Nonius 2001a,NoniusKappa-CCD装置的数据收集软件,Nonius BV,Delft,The Netherlands。Nonius 2001b,Nonius Kappa-CCD装置的DENZO处理软件,NoniusBV,Delft,The Netherlands)。最终晶胞参数使用整个数据组确定。
所有结构通过直接法解析并使用SHELXTL软件包通过全矩阵最小平方技术精修(Sheldrick,G.M.(1997),SHELXTL.结构确定程序5.10版,Bruker AXS,Madison,Wisconsin,USA.)。精修中最小化的函数为∑w(|Fo|-|Fc|)2。R定义为∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|,而RW=[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2,其中w为基于所观察强度的误差的适当加权函数。在所有精修阶段检查差示傅里叶图(difference Fourier map)。用各向异性热位移参数精修所有非氢原子。与氢键合相关的氢原子位于最终差示傅里叶图中,而其他氢原子的位置由具有标准键长和键角的理想化几何结构计算。将它们指定各向同性温度因子并包括在具有固定参数的结构因子计算中。
N-1形式的晶体数据示于表2中。将分数原子坐标列在表3中。本领域的普通技术人员应该了解坐标中的微小变化是可能的且认为它们在本发明的范围内。
表2.
晶型N-1的晶体数据
表3.
原子坐标
|
x |
y |
z |
U(eq) |
C2 |
0.1165(5) |
-0.6421(7) |
0.0547(2) |
0.0476(9) |
C3 |
0.0665(5) |
-0.4763(7) |
0.0935(2) |
0.0487(9) |
C4 |
0.1596(4) |
-0.2835(6) |
0.1041(2) |
0.0439(8) |
C5 |
0.1240(5) |
-0.1073(6) |
0.1527(2) |
0.0453(9) |
C6 |
-0.0334(4) |
-0.0444(6) |
0.1549(2) |
0.0447(9) |
C7 |
-0.0674(4) |
0.1306(6) |
0.1973(2) |
0.0446(9) |
C8 |
-0.2368(5) |
0.2120(8) |
0.1916(3) |
0.0556(10) |
C9 |
-0.3995(6) |
0.5360(11) |
0.1966(4) |
0.0778(15) |
C10 |
-0.1522(5) |
0.4871(7) |
0.2779(2) |
0.0541(10) |
C11 |
0.0289(4) |
0.4359(6) |
0.2862(2) |
0.0463(9) |
C12 |
0.0594(4) |
0.2382(7) |
0.2416(2) |
0.0441(8) |
C13 |
0.2163(5) |
0.1695(7) |
0.2403(2) |
0.0541(11) |
C14 |
0.2491(5) |
0.0035(8) |
0.1957(2) |
0.0528(11) |
C15 |
0.1013(4) |
0.4074(6) |
0.3638(2) |
0.0439(8) |
C16 |
0.1983(5) |
0.5661(6) |
0.4007(2) |
0.0445(9) |
C17 |
0.2648(4) |
0.5393(6) |
0.4738(2) |
0.0450(9) |
C18 |
0.3664(5) |
0.6998(7) |
0.5124(2) |
0.0533(10) |
C19 |
0.4321(6) |
0.6659(9) |
0.5822(3) |
0.0681(13) |
C20 |
0.4004(6) |
0.4740(9) |
0.6174(2) |
0.0661(13) |
C21 |
0.3015(5) |
03166(8) |
0.5816(3) |
0.0611(11) |
C22 |
0.2296(4) |
0.3441(7) |
0.5095(2) |
0.0449(9) |
C23 |
0.1271(5) |
0.1861(7) |
0.4707(2) |
0.0529(10) |
C24 |
0.0654(5) |
0.2157(7) |
0.4011(2) |
0.0527(10) |
H1A |
0.4107 |
-0.7535 |
-0.0236 |
0.073 |
H1B |
0.2796 |
-0.9034 |
-0.0099 |
0.073 |
H16 |
0.2208 |
0.6937 |
0.3773 |
0.053 |
H11 |
0.0810 |
0.5636 |
0.2684 |
0.056 |
H6 |
-0.1181 |
-0.1205 |
0.1275 |
0.054 |
H14 |
0.3554 |
-0.0346 |
0.1945 |
0.063 |
|
x |
y |
z |
U(eq) |
H24 |
-0.0020 |
0.1086 |
0.3769 |
0.063 |
H3 |
-0.0272 |
-0.4903 |
0.1126 |
0.058 |
H13 |
0.3012 |
0.2375 |
0.2703 |
0.065 |
H19 |
0.4991 |
0.7727 |
0.6068 |
0.082 |
H2 |
0.0579 |
-0.7721 |
0.0463 |
0.057 |
H21 |
0.2812 |
0.1886 |
0.6054 |
0.073 |
H20 |
0.4462 |
0.4531 |
0.6650 |
0.079 |
H10A |
-0.1992 |
0.3957 |
0.3106 |
0.065 |
H10B |
-0.1662 |
0.6399 |
0.2904 |
0.065 |
H23 |
0.1014 |
0.0591 |
0.4936 |
0.063 |
H8A |
-0.2964 |
0.1828 |
0.1442 |
0.067 |
H8B |
-0.2897 |
0.1348 |
0.2257 |
0.067 |
H18 |
0.3887 |
0.8294 |
0.4900 |
0.064 |
H9A |
-0.4538 |
0.4762 |
0.2325 |
0.117 |
H9B |
-0.4572 |
0.4962 |
0.1503 |
0.117 |
H9C |
-0.3952 |
0.6936 |
0.2008 |
0.117 |
|
x |
y |
z |
U(eq) |
N1 |
0.3248(4) |
-0.7759(7) |
-0.0061(2) |
0.0608(10) |
N2 |
0.3353(4) |
-0.4151(6) |
0.0322(2) |
0.0516(9) |
N3 |
0.2832(4) |
-0.2519(6) |
0.07049(19) |
0.0504(8) |
N4 |
-0.2362(4) |
0.4479(6) |
0.20586(19) |
0.0525(9) |
C1 |
0.2608(5) |
-0.6106(7) |
0.0275(2) |
0.0476(9) |
粉末X射线衍射
X射线粉末衍射(PXRD)数据使用Bruker C2GADDS得到。辐射为Cu Kα(40KV,40mA)。样品检测器距离为15cm。将粉末样品置于直径为1mm或更小的密封玻璃毛细管中;在数据收集期间旋转毛细管。在至少1000秒的样品曝光时间下收集3≤2θ≤35°的数据。将所得二维衍射弧线积分以形成传统的一维PXRD。
PXRD图和由单晶数据计算的模拟图的结果示于图1中。
表4列出描述化合物2的晶型N-1的特征性PXRD峰。
表4.
室温下的特征性衍射峰位置(度数2θ±0.1),基于用具有旋转毛细管的衍射计(CuKα)(2θ用NIST其他合适标准校准)收集的高品质图。
N-1
4.6
9.4
10.6
14.1
15.4
18.2
19.5
差示扫描量热测定
差示扫描量热测定(DSC)实验在Q1000或2920型TA
中进行。在针眼密封的铝盘中称量样品(约2-6mg)并准确记录到0.01毫克,且将其转移到DSC。用氮气以50mL/min吹扫设备。在室温和300℃之间在10℃/min加热速率下收集数据。绘制曲线,吸热峰尖头朝下。
结果见图2。
固态核磁共振(SSNMR)
所有固态C-13NMR测定用Bruker DSX-400,400MHz NMR光谱仪进行。在约12kHz下使用大功率质子去耦和具有魔角旋转(MAS)的TPPM脉冲序列和匀变振幅交叉极化(RAMP-CP)得到高分辨光谱(Bennett A.E.等,J.Chem.Phys.,103:6951(1995);Metz G.等,J.Magn.Reson.A,.,110:219-227(1994))。对于各实验,使用约70mg塞进筒状设计的氧化锆转子的样品。化学位移(δ)参考外部金刚烷,高频共振设定为38.56ppm(Earl W.L.等,J.Magn.Reson.,48:35-54(1982))。
结果见图3。
在一个优选方面,晶型N-1具有下表5中所列的性质。
表5
物理性质和化学性质
以上提供的实施例和表征不是想要限制本发明的范围。例如,晶型N-1可以游离碱或酸形式或以其药学上可接受的盐的形式使用。类似地,可能需要使用晶型N-1的前药。