JP5739415B2 - (S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 - Google Patents
(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、様々な神経疾患および精神疾患を治療するための化合物、結晶形態、組成物、および方法、ならびに複合療法における化合物および結晶形態の使用に関する。特に、本発明は、そのような化合物、結晶形態、組成物、および方法に関し、化合物は、新規の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル−6−イル置換テトラヒドロイソキノリン誘導体である。これらの化合物および結晶形態SA−1およびN−2を形成する方法も、本発明において説明される。
モノアミン再取り込み阻害薬は、再取り込みに関与する輸送体、つまり、セロトニン輸送体(SERT)、ノルエピネフリン輸送体(NET)、およびドーパミン輸送体(DAT)のうちの1つまたは複数に結合することによって、脳内のセロトニン(5−HT)、ノルエピネフリン(NE)、および/またはドーパミン(DA)の細胞外レベルを上昇させ、それによって、シナプス間隙からの神経伝達物質の再取り込みを遮断する。モノアミン再取り込み阻害薬は、多数のCNS疾患、特に、大鬱病性障害(MDD)の治療に対する有用性が証明されている、既知の薬物群である。
式中、*で示される炭素原子は、RまたはS配置にある。このプロセスは、式(II)の第1の中間化合物:
を、生成化合物を生成するために有効な条件下で、酸で処理することを含む。
[本発明1001]
式Iの結晶形態SA−1であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にある、結晶形態、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1002]
式Iの結晶形態SA−1であって、
式中、*で示される炭素原子がS配置にあり、
以下の単位セルパラメータ:
セル寸法:
a=11.0668(9)Å
b=7.3750(6)Å
c=15.3927(14)Å
α=90°
β=100.594(7)°
γ=90°
空間群:単斜晶系、P2 1
体積:1234.90(18)Å 3
Z、算出密度:2、1.363Mg/m 3
を特徴とし、
前記結晶形態の測定が、約20℃〜約25℃の温度において行われる、結晶形態。
[本発明1003]
式Iの結晶形態SA−1であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にあり、表6に列挙される単位セル内の部分原子座標を特徴とする、結晶形態。
[本発明1004]
式Iの結晶形態SA−1であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にあり、約20℃〜約25℃の温度で、5.8±0.1、8.1±0.1、9.1±0.1、10.8±0.1、11.7±0.1、13.0±0.1、13.3±0.1、14.5±0.1、15.1±0.1、15.4±0.1、16.2±0.1、および16.8±0.1の2θの値において、粉末X線回折パターンにおける特性ピークを有する、結晶形態。
[本発明1005]
式Iの結晶形態SA−1であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にあり、約85℃で発生する吸熱分解を伴う融解を特徴とする、結晶形態。
[本発明1006]
式Iの実質的に純粋な結晶形態SA−1であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にある、結晶形態。
[本発明1007]
前記形態SA−1が、少なくとも98重量%の純度を有する、本発明1006の結晶形態。
[本発明1008]
前記形態SA−1が、少なくとも99重量%の純度を有する、本発明1006の結晶形態。
[本発明1009]
薬学的に許容される担体と、治療上有効量の本発明1001の結晶形態とを含む、薬学的組成物。
[本発明1010]
ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの利用能の減少によって形成されるか、またはそれに依存する疾患を治療する方法であって、本発明1001の治療上有効量の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
[本発明1011]
前記疾患が、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知障害、不安障害、全般性不安障害(GAD)、パニック障害、双極性障害もしくは躁鬱病または躁鬱性障害、強迫神経症(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大鬱病性障害(MDD)、産後鬱、気分変調、アルツハイマー病、パーキンソン病、または精神病に関連する鬱、核上麻痺、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、むちゃ食い障害、糖尿病、虚血性疾患、疼痛、薬物乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、アルコール中毒、レッシュナイハン症候群、神経変性病、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神科的症状、怒り、拒絶過敏症、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群(RLS)、遅発性ジスキネジー、核上麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、腹圧性尿失禁(SUI)、偏頭痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、腰痛、線維筋痛症候群(FS)、変形性関節炎痛、関節炎痛、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、早漏、男性性的不能、体温調節障害(例えば、更年期障害に関連する火照り)、および過敏性腸症候群(IBS)から成る群から選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
治療上有効量のセロトニン1A受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、本発明1010の方法。
[本発明1013]
前記セロトニン1A受容体拮抗薬が、WAY100135およびスピペロンから成る群から選択される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
治療上有効量の選択的ニューロキニン−1受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、本発明1010の方法。
[本発明1015]
治療上有効量のノルエピネフリン前駆体、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、本発明1010の方法。
[本発明1016]
前記ノルエピネフリン前駆体が、L−チロシンおよびL−フェニルアラニンから成る群から選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
患者において、シナプスのノルエピネフリン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の本発明1001の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
[本発明1018]
患者において、シナプスのセロトニン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の本発明1001の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
[本発明1019]
患者において、シナプスのドーパミン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の本発明1001の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
[本発明1020]
ヒトの喫煙欲求を抑制する方法であって、喫煙欲求を軽減するために、有効量の本発明1001の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
[本発明1021]
ヒトのアルコール消費欲求を抑制する方法であって、アルコール消費欲求を軽減するために、有効量の本発明1001の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
[本発明1022]
式Iの結晶形態N−2であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にある、結晶形態、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1023]
式Iの結晶形態N−2であって、
式中、*で示される炭素原子がS配置にあり、
以下の単位セルパラメータ:
セル寸法:
a=7.1183(2)Å
b=21.2160(7)Å
c=26.3602(9)Å
α=90°
β=90°
γ=90°
空間群:斜方晶系、P2 1 2 1 2 1
体積:3981.0(2)Å 3
Z、算出密度:8、1.441Mg/m 3
を特徴とし、
前記結晶形態の測定が、約20℃〜約25℃の温度において行われる、結晶形態。
[本発明1024]
式Iの結晶形態N−2であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にあり、表8に列挙される単位セル内の部分原子座標を特徴とする、結晶形態。
[本発明1025]
式Iの結晶形態N−2であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にあり、約20℃〜約25℃の温度で、8.3±0.1、8.9±0.1、10.9±0.1、14.2±0.1、14.7±0.1、16.7±0.1、17.3±0.1、18.0±0.1、18.4±0.1、18.8±0.1、20.2±0.1、および21.9±0.1、ならびに16.8±0.1の2θの値において、粉末X線回折パターンにおける特性ピークを有する、結晶形態。
[本発明1026]
式Iの結晶形態N−2であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にあり、約250℃で発生する吸熱分解を伴う融解を特徴とする、結晶形態。
[本発明1027]
式Iの実質的に純粋な結晶形態N−2であって、
式中、
*で示される炭素原子がS配置にある、結晶形態。
[本発明1028]
前記形態N−2が、少なくとも98重量%の純度を有する、本発明1027の結晶形態。
[本発明1029]
前記形態N−2が、少なくとも99重量%の純度を有する、本発明1027の結晶形態。
[本発明1030]
薬学的に許容される担体と、治療上有効量の本発明1022の結晶形態とを含む、薬学的組成物。
[本発明1031]
ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの利用能の減少によって形成されるか、またはそれに依存する疾患を治療する方法であって、治療上有効量の本発明1022の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
[本発明1032]
前記疾患が、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知障害、不安障害、全般性不安障害(GAD)、パニック障害、双極性障害もしくは躁鬱病または躁鬱性障害、強迫神経症(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大鬱病性障害(MDD)、産後鬱、気分変調、アルツハイマー病、パーキンソン病、または精神病に関連する鬱、核上麻痺、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、むちゃ食い障害、糖尿病、虚血性疾患、疼痛、薬物乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、アルコール中毒、レッシュナイハン症候群、神経変性病、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神科的症状、怒り、拒絶過敏症、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群(RLS)、遅発性ジスキネジー、核上麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、腹圧性尿失禁(SUI)、偏頭痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、腰痛、線維筋痛症候群(FS)、変形性関節炎痛、関節炎痛、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、早漏、男性性的不能、体温調節障害(例えば、更年期障害に関連する火照り)、および過敏性腸症候群(IBS)から成る群から選択される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
治療上有効量のセロトニン1A受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、本発明1031の方法。
[本発明1034]
前記セロトニン1A受容体拮抗薬が、WAY100135およびスピペロンから成る群から選択される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
治療上有効量の選択的ニューロキニン−1受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、本発明1031の方法。
[本発明1036]
治療上有効量のノルエピネフリン前駆体、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、本発明1031の方法。
[本発明1037]
前記ノルエピネフリン前駆体が、L−チロシンおよびL−フェニルアラニンから成る群から選択される、本発明1036の方法。
[本発明1038]
患者において、シナプスのノルエピネフリン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の本発明1022の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
[本発明1039]
患者において、シナプスのセロトニン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の本発明1022の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
[本発明1040]
患者において、シナプスのドーパミン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の本発明1022の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
[本発明1041]
ヒトの喫煙欲求を抑制する方法であって、喫煙欲求を軽減するために、有効量の本発明1022の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
[本発明1042]
ヒトのアルコール消費欲求を抑制する方法であって、アルコール消費欲求を軽減するために、有効量の本発明1022の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
[本発明1043]
式(II)の第1の中間化合物:
を、生成化合物を生成するために有効な条件下で、酸で処理することを含む、式(I)の生成化合物の調製のためのプロセスであって、
式中、*で示される炭素原子がRまたはS配置にある、プロセス。
[本発明1044]
前記酸が、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、およびL−酒石酸から成る群から選択される、本発明1043のプロセス。
セル寸法:
a=11.0668(9)Å
b=7.3750(6)Å
c=15.3927(14)Å
α=90°
β=100.594(7)°
γ=90°
空間群:単斜晶系、P21
体積:1234.90(18)Å3
Z、算出密度:2、1.363Mg/m3
セル寸法:
a=7.1183(2)Å
b=21.2160(7)Å
c=26.3602(9)Å
α=90°
β=90°
γ=90°
空間群:斜方晶系、P212121
体積:3981.0(2)Å3
Z、算出密度:8、1.441Mg/m3
3−ホルミルフェニルボロン酸および6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンの鈴木カップリングは、3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンズアルデヒドを生じる。このアルデヒドは、還元的アミノ化を経て、2−(3−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ベンジルアミノ)−1−(3,4−ジクロロフェニル)エタノールを生じ、次に、硫酸媒介環化に供されて、7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを提供する。
ステップA:メタノール(1L)中の3−メトキシベンズアルデヒド(180g、1.32mol)溶液に、メチルアミンの40%水溶液(113mL、1.31mol)を添加し、続いて1時間、0℃で攪拌した。ホウ化水素ナトリウム(75g、1.98mol)を、0℃で何度かに分けて添加し、反応混合液を1時間攪拌した。溶液を少量に濃縮し、次に、水(200mL)で希釈して、得られる溶液を塩化メチレン(3x500mL)で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、粗N−メチルベンジルアミン(220g、定量的)を透明な油として得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
望ましくない5−メトキシ異性体も単離された(1.20g、3ステップ後10%)。
ステップA:ジメチルスルホキシド(200mL)中の実施例1のステップGからのトリフラート(9.5g、21.6mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(6.6g、25.9mmol)の溶液に、酢酸カリウム(6.4g、64.8mmol)を添加した。溶液をアルゴンで5分間脱気した後、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(1.6g、2.2mmol)をそれに添加した。反応混合液をアルゴンで5分間脱気し、80℃で1時間加熱した後、室温に冷却した。この溶液に、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−α]ピリジン(4.8g、23.8mmol)および炭酸セシウム(21.1g、87mLの水中64.8mmol)水溶液を添加した。得られる溶液をアルゴンで脱気した後、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(0.8g、1.1mmol)をそれに添加した。反応混合液をアルゴンで脱気し、80℃で1時間加熱した。反応中に、暗色の粘性油が形成された。暗色の上澄み溶液を注ぎ出し、水で希釈して、酢酸エチル(3x)で抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残った油をジクロロメタンに溶解し、得られる溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。複合粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(100%酢酸エチル〜92:7.2:0.8酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム)によって精製し、7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−α]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(7.7g、87%、AUC HPLC 97.6%)を茶色の泡として得た。
ステップA:1Lの丸底フラスコに、2−アミノ−5−ブロモピリジン(100g、578mmol)、DMF−DMA(101mL、751mmol)および2−プロパノール(200mL)を添加した。混合液を加熱し、3時間還流させて、透明な暗色溶液を得た。次に、50℃に冷却し、塩酸ヒドロキシルアミン(52.2g、751mmol)を添加した。混合液を50℃で一晩攪拌し、黄色の懸濁液を得た。沈殿物をろ過によって収集した。黒いろ液を濃縮し、残渣をEtOH(20mL)中で20分間攪拌した。固体をろ過によって収集した。複合固体をオーブンで乾燥させて、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムイミドアミドを、砂色の固体として得た(94g、収率75%)。
膜の調製
hSERT、hDAT、またはhNETタンパク質のいずれかを発現する組み換えHEK−293細胞は、T−175フラスコから以下のように採取した。培地をフラスコから除去し、細胞をCaおよびMgを含まないHBSSで洗浄した。次に、ピペッティングおよび剥離の組み合わせで引き上げる前に、必要に応じて、細胞を5〜10分間、10mM Tris−Cl、pH 7.5、5mM EDTA中でインキュベートした。細胞懸濁液を、遠心分離ボトルに収集し、30秒間Polytronホモジナイザで均質化した。懸濁液を、30分間、32,000×g、4℃で遠心分離した。上澄みを移し、ペレットを50mM Tris−Cl、pH 7.5、1mM EDTA中で10秒間、再懸濁および均質化した。次に、懸濁液を再度30分間、32,000xg、4℃で遠心分離した。上澄みを移し、ペレットを50mM Tris−Cl、pH7.5、1mM EDTA中で再懸濁し、短時間均質化した。ブラッドフォード分析(Bio−rad)を行い、50mM Tris−Cl、pH 7.5、1mM EDTAで膜調製物を2mg/mLに希釈した。アリコートを調製した後、凍結させて、−80℃で保管した。
化合物を、所望の最高分析濃度の100倍の濃度で100% DMSOに溶解し、100% DMSO中で1:3に連続希釈し、各溶液の0.4μL/ウェルをNuncポリプロピレン、丸底384ウェルプレートに分注した。100%阻害は、DMSOに溶解された0.4μL/ウェルの1mM フルオキセチンで定義される。20μL/ウェルの2x膜調製物(50mM Tris−Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中の15μg/mL)および20μL/ウェルの2x放射性リガンド溶液(50mM Tris−Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中の520pM [125I]RTI−55)を、各ウェルに添加し、反応液を1時間、室温でインキュベートした。次に、分析プレートの内容物を、0.5% PEIで少なくとも1時間事前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを真空ろ過し、4℃に冷却された100μL/ウェル 50mM Tris−Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの7回洗浄で洗浄した。ろ過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩空気乾燥し、12μL/ウェルのMicroScintシンチレーション液を添加し、プレートをTriluxにおいてカウントした。
化合物を所望の最高分析濃度の100倍の濃度で100% DMSOに溶解し、100% DMSO中で1:3に連続希釈し、各溶液の0.4μL/ウェルをNuncポリプロピレン、丸底384ウェルプレートに分注した。100%阻害は、DMSOに溶解された0.4μL/ウェルの1mM GBR−12935で定義される。20μL/ウェルの2x膜調製物(30mM リン酸ナトリウム緩衝液、pH7.9、4℃中12.5μg/mL)および20μL/ウェルの2x放射性リガンド溶液(30mM リン酸ナトリウム緩衝液、pH7.9、4℃中250pM [125I]RTI−55)を、各ウェルに添加し、反応液を1時間、室温でインキュベートした。次に、分析プレートの内容物を、0.5% PEIで少なくとも1時間事前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを真空ろ過し、4℃に冷却された100μL/ウェル 50mM Tris−Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの7回洗浄で洗浄した。ろ過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩空気乾燥し、12μL/ウェルのMicroScintシンチレーション液を添加し、プレートをTriluxにおいてカウントした。
化合物を所望の最高分析濃度の100倍の濃度で100% DMSOに溶解し、100% DMSO中で1:3に連続希釈し、各溶液の1.0μL/ウェルをNuncポリプロピレン、丸底384ウェルプレートに分注した。100%阻害は、DMSOに溶解された1.0μL/ウェルの10mM デシプラミンで定義される。50μL/ウェルの2x膜調製物(50mM Tris−Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中0.4mg/mL)および50μL/ウェルの2x放射性リガンド溶液(50mM Tris−Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中の4nM [3H]ニソキセチン)を、ウェルに添加し、反応液を1時間、室温でインキュベートした。次に、分析プレートの内容物を、0.5% PEIで少なくとも1時間事前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを真空ろ過し、4℃に冷却された100μL/ウェルの50mM Tris−Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの7回洗浄で洗浄した。ろ過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩空気乾燥し、12μL/ウェルのMicroScintシンチレーション液を添加し、プレートをTriluxにおいてカウントした。
原データを、各プレートで実行される0%(DMSOのみ)および100%(選択的阻害薬)阻害薬を定義する対照ウェルを使用して、阻害%に標準化した。各プレートは、3重複で行い、それによって生成された濃度反応曲線は、各化合物のIC50値を決定するために、4つのパラメータ用量反応等式Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))を使用して適合させた。各分析に選択される放射性リガンド濃度は、各分析に対して、飽和結合分析によって決定されるKd濃度に対応する。
脳組織収集および輸送体占有率評価のための一般的な手順は、以下のように端的に説明される。マウスはCO2中の窒息によって、ラットは断頭術によって、およびイヌは安楽死溶液のIV注入によって犠牲死させた。マウスおよびラットの場合、脳を頭蓋骨から除去した後、前脳組織(脳幹および小脳の除去)を、SERT、NET、およびDAT占有率評価に使用した。イヌにおいて、線条体をDAT占有率について分析し、残りの前脳組織(線条体、脳幹、および小脳を含まない)を、SERTおよびNET占有率評価に使用した。脳組織を冷却したイソペンタン中で凍結させ、均質化するまで−80℃で保管した。
全試験
すべての動物を、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる、Committee on Animals of the Bristol−Myers Squibb CompanyのガイドラインおよびGuide for Care and Use of Laboratory Animals,Institute of Animal Laboratory Resources,1996に従って維持した。研究プロトコルは、Bristol−Myers Squibb Company Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。
雄のスイスウェブスターマウスを、一定温度(21〜23℃)および湿度(50±10%)、12時間の明暗周期で維持された室内で、ケージ当り3〜4匹収容した。研究を通して、動物は、水および食糧に自由にアクセスした。試験の日に、動物を試験室に入れ、1時間順応させた。試験を開始するために、尾部に一片のテープを取り付け、次に、それを防音室の天井のフックに取り付けた。Med Associatesソフトウェアを使用して、不動性を自動的に記録した。化合物は、セッション前の固定された前処理間隔で、急性投与した。
雄のスプラーグドーリーラットを、一定温度(21〜23℃)および湿度(50±10%)、12時間の明暗周期で維持された室内で、対で収容した。研究を通して、動物は、水および食糧に自由にアクセスした。実験を開始する2日前に、それぞれ2分間、動物を処理する。試験の初日に、ラットを水泳タンク(Pyrexシリンダ 高さ46cmx直径21cm、24〜26℃の範囲の水を30cm入れた)に、15分間入れた(水泳前セッション)。15分のセッションの最後に、ラットを乾かし、それらのホームケージに移した。2回目の試験水泳前に、次の24時間の3つの時点(23.5、5、および1時間)で、化合物を投与する。この水泳試験の期間は5分であり、動物の動作をビデオ撮影し、活発な動作(不動性、水泳、登坂)を採点する。5分の試験セッション中、各5秒期間の最後に、ラットの動作を以下のうちの1つとして採点する。不動性(ラットは、もがくことなく水中に浮遊したままであり、頭部を水上に維持するために必要な運動のみを行った)、水泳(ラットは、頭部を水上に維持するために必要な程度以上に、活発な水泳動作を行った、例えば、シリンダ内を動き回った)、または登坂(ラットは、通常、シリンダ壁に向けて、前足を水から出し入れして活発に運動した)。化合物は、既定のコードによってのみ識別され、実験者は、実験を通して(ビデオテープの採点中を含む)、盲検状態である。
2つの種に関して上述される条件に従って、動物を収容する。試験装置は、8つのフォトビームの中断を検出する、Digiscan活動モニタを備えたPlexiglas室(Omnitech Electronics,Columbus,Ohio)で構成される。水平活動は、計60分間、5分間隔で記録し、網羅される総距離として表す(cm)。化合物は、試験前に固定された規定間隔で急性投与する。
(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンL−酒石酸塩(20mg)を、バイアル中で加熱しながら、メタノール(8mL)に溶解した。次に、蒸留水(2mL)を、上記の透明な溶液に添加した。得られる溶液に蓋をし、室温で放置した。(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンL−酒石酸塩の針状結晶は、数日以内に、空気中にゆっくり蒸発した後に得られた。
(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩(20mg)を、バイアル中で加熱しながら、イソプロパノール(10mL)に溶解した。次に、蒸留水(2mL)を、上記の透明な溶液に添加した。得られる溶液に蓋をし、室温で放置した。(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩一イソプロパノール酸塩一水和物塩の長い針状結晶は、数日以内に、空気中にゆっくり蒸発した後に得られた。針状結晶は、ろ過によって母液から分離し、湿式ケーキを、45℃および100mmHgの条件下で、16時間オーブンで乾燥させた。
(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩(20mg)を、バイアル中で加熱しながら、メタノール(8mL)に溶解した。次に、蒸留水(2mL)を、上記の透明な溶液に添加した。得られる溶液に蓋をし、室温で放置した。(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩の針状単結晶は、数日以内に、空気中にゆっくり蒸発した後に得られた。
(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンL−酒石酸(L−酒石酸塩)および(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩(HCl塩、形態N−2)結晶のデータは、グラファイト単色化Cu Kα放射線(λ=1.54178Å)を備えるSMART CCD回折計上で、225Kおよび室温でそれぞれ収集した。(S)−7−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩一イソプロパノール酸塩一水和物(HCl塩、形態SA−1)のデータは、グラファイト単色化Cu Kα放射線(λ=1.54178Å)を備えるX8−ApexII回折計上で、室温で収集した(APEX−II 1.0−28、Bruker CCDデバイス用データ収集ソフトウェアBruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,US. SAINT PLUS、Bruker CCDデバイス用処理ソフトウェア、Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,US)。最終単位セルパラメータは、全体データセットを使用して決定した。
実験式 C40 H40 Cl2 N8 O8
式重量 831.70
温度 225(1) K
波長 1.54178 Å
結晶系、空間基 斜方晶系、C2221
単位セル寸法 a = 7.6264(10) Å α = 90°
b = 38.942(5) Å β = 90°
c = 24.449(3) Å γ = 90°
体積 7261.1(16) Å3
Z, 算出密度 8, 1.522 Mg/m3
吸収係数 2.195 mm-1
F(000) 3472
データ収集のθ範囲 2.27〜66.20°
限界指数 -8<=h<=8, -45<=k<=42, -22<=l<=28
収集された/固有の反射 24815 / 6156 [R(int) = 0.1027]
精密化法 F^2に関する全マトリクス最小二乗
データ/拘束/パラメータ 6156 / 2 / 323
F^2に関する適合度 2.340
最終R指数[I>2sigma(I)] R1 = 0.2345, wR2 = 0.4418
R指数(全データ) R1 = 0.3127, wR2 = 0.4595
絶対構造パラメータ 0.00(11)
減衰係数 0.0075(9)
最大差ピークおよびホール 0.991および-0.773 e. Å-3
実験式 C24 H26 Cl3 N4 O2
式重量 508.84
温度 298(2) K
波長 1.54178 Å
結晶系、空間基 単斜晶系、P21
単位セル寸法 a = 11.0668(9) Å α = 90°
b = 7.3750(6) Å β = 100.594(7)°
c = 15.3927(14) Å γ = 90°
体積 1234.90(18) Å3
Z, 算出密度 2, 1.363 Mg/m3
吸収係数 3.595 mm-1
F(000) 530
データ収集のθ範囲 4.06〜61.98°
限界指数 -12<=h<=12, -7<=k<=6, -17<=l<=15
収集された/固有の反射 3911 / 2687 [R(int) = 0.0253]
θに対する完全性 = 61.98 89.5 %
精密化法 F^2に関する全マトリクス最小二乗
データ/拘束/パラメータ 2687 / 1 / 306
F^2に関する適合度 1.035
最終R指数[I>2sigma(I)] R1 = 0.0382, wR2 = 0.0994
R指数(全データ) R1 = 0.0423, wR2 = 0.1027
絶対構造パラメータ 0.02(2)
最大差ピークおよびホール 0.270および-0.201 e. Å-3
実験式 C21 H17 Cl3 N4
式重量 431.74
温度 298(2) K
波長 1.54178 Å
結晶系、空間基 斜方晶系, P212121
単位セル寸法 a = 7.1183(2) Å α = 90°
b = 21.2160(7) Å β = 90°
c = 26.3602(9) Å γ = 90°
体積 3981.0(2) Å3
Z, 算出密度 8, 1.441 Mg/m3
吸収係数 4.283 mm-1
F(000) 1776
結晶サイズ 0.16 x 0.07 x 0.06 mm
データ収集のθ範囲 2.67〜44.53°
限界指数 -6<=h<=5, -19<=k<=18, -23<=l<=23
収集された/固有の反射 9626 / 2985 [R(int) = 0.0700]
θに対する完全性 = 44.53 95.3 %
データ/拘束/パラメータ 2985 / 0 / 505
F^2に関する適合度 1.031
最終R指数[I>2sigma(I)] R1 = 0.0580, wR2 = 0.1446
R指数(全データ) R1 = 0.0780, wR2 = 0.1669
絶対構造パラメータ 0.10(4)
最大差ピークおよびホール 0.260および-0.278 e. Å-3
X線粉末回折(PXRD)データは、Bruker C2 GADDSを使用して得た。放射線は、Cu Kα(40KV、40MA)であった。試料検出器距離は、15cmであった。粉末試料を、直径1mm以下の密閉ガラス毛細管に入れ、毛細管をデータ収集中に回転させた。少なくとも1000秒の試料曝露時間で、3<20<35°のデータを収集した。得られる二次元回折アークを統合して、従来の一次元PXRDを形成した。形態SA−1の単結晶データから算出されたPXRDパターンおよび模擬パターンの結果は、図1に示される。
示差走査熱量測定(DSC)実験は、TA Instruments(商標)モデルQ1000または2920において行った。試料(約2〜6mg)を、針を刺した密閉したアルミ皿に計量し、1/100ミリグラムまで正確に記録して、DSCに移した。装置は、窒素ガス50mL/分でパージした。データは、室温〜300℃、10℃/分の加熱率で収集した。下方を指している吸熱ピークでプロットを形成した。結果が図2に示される。
結果が図3に示される。
Claims (24)
- 請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの実質的に純粋な結晶であって、*で示される炭素原子がS配置にある、結晶。
- 前記結晶が、少なくとも98重量%の純度を有する、請求項5に記載の結晶。
- 前記結晶が、少なくとも99重量%の純度を有する、請求項5に記載の結晶。
- 薬学的に許容される担体と、治療上有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の結晶とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の治療上有効量の結晶、またはその薬学的に許容される塩を含む、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの利用能の減少によって形成されるか、またはそれに依存する疾患を治療するための薬学的組成物。
- 前記疾患が、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知障害、不安障害、全般性不安障害(GAD)、パニック障害、双極性障害もしくは躁鬱病または躁鬱性障害、強迫神経症(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大鬱病性障害(MDD)、産後鬱、気分変調、アルツハイマー病、パーキンソン病、または精神病に関連する鬱、核上麻痺、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、むちゃ食い障害、糖尿病、虚血性疾患、疼痛、薬物乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、アルコール中毒、レッシュナイハン症候群、神経変性病、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神科的症状、怒り、拒絶過敏症、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群(RLS)、遅発性ジスキネジー、核上麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、腹圧性尿失禁(SUI)、偏頭痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、腰痛、線維筋痛症候群(FS)、変形性関節炎痛、関節炎痛、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、早漏、男性性的不能、体温調節障害、および過敏性腸症候群(IBS)から成る群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 前記体温調節障害が、更年期障害に関連する火照りである、請求項10に記載の組成物。
- 請求項12〜15のいずれかに記載の式Iの実質的に純粋な結晶であって、*で示される炭素原子がS配置にある、結晶。
- 前記結晶が、少なくとも98重量%の純度を有する、請求項16に記載の結晶。
- 前記結晶が、少なくとも99重量%の純度を有する、請求項16に記載の結晶。
- 薬学的に許容される担体と、治療上有効量の請求項12〜18のいずれかに記載の結晶とを含む、薬学的組成物。
- 治療上有効量の請求項12〜18のいずれかに記載の結晶、またはその薬学的に許容される塩を含む、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの利用能の減少によって形成されるか、またはそれに依存する疾患を治療するための薬学的組成物。
- 前記疾患が、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知障害、不安障害、全般性不安障害(GAD)、パニック障害、双極性障害もしくは躁鬱病または躁鬱性障害、強迫神経症(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大鬱病性障害(MDD)、産後鬱、気分変調、アルツハイマー病、パーキンソン病、または精神病に関連する鬱、核上麻痺、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、むちゃ食い障害、糖尿病、虚血性疾患、疼痛、薬物乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、アルコール中毒、レッシュナイハン症候群、神経変性病、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神科的症状、怒り、拒絶過敏症、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群(RLS)、遅発性ジスキネジー、核上麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、腹圧性尿失禁(SUI)、偏頭痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、腰痛、線維筋痛症候群(FS)、変形性関節炎痛、関節炎痛、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、早漏、男性性的不能、体温調節障害、および過敏性腸症候群(IBS)から成る群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記体温調節障害が、更年期障害に関連する火照りである、請求項21に記載の組成物。
- 前記酸が、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、およびL−酒石酸から成る群から選択される、請求項23に記載のプロセス。
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