KR100821410B1 - 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도 - Google Patents

4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100821410B1
KR100821410B1 KR1020037000364A KR20037000364A KR100821410B1 KR 100821410 B1 KR100821410 B1 KR 100821410B1 KR 1020037000364 A KR1020037000364 A KR 1020037000364A KR 20037000364 A KR20037000364 A KR 20037000364A KR 100821410 B1 KR100821410 B1 KR 100821410B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
methyl
isoquinoline
Prior art date
Application number
KR1020037000364A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030040353A (ko
Inventor
벡제임스피
페슐리스앤서니디
함스아더이
Original Assignee
에이엠알 테크놀로지, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이엠알 테크놀로지, 인크. filed Critical 에이엠알 테크놀로지, 인크.
Publication of KR20030040353A publication Critical patent/KR20030040353A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100821410B1 publication Critical patent/KR100821410B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 신경 전달 물질과의 선택적 결합에 의하여 다양한 신경 질환 및 정신 질환 예를 들어, ADHD을 치료하는데에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 화합물들은 본원에 제시된 화학식 ⅠA, ⅠB, ⅡA, ⅡB, ⅢA 또는 ⅢC를 갖는 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린이다.

Description

4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 치료학적 용도{4-PHENYL SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINES AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 다양한 신경 질환 및 정신 질환의 치료용인 화합물, 조성물 및 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규한 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체인 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 화합물이 신규한 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체인 방법에 관한 것이다.
다양한 신경 질환 및 정신 질환 예를 들어, 주의력 결핍-과잉행동장애 질환("ADHD")의 치료법은, 치료법에 사용되는 화합물에 있어서 적당한 선택성이 결여(예, 화합물이 특정 신경 화학 물질을 선택적으로 차단할 수 있는 능력의 결여)되었기 때문에 발생되는 것으로 생각되는 다수의 부작용을 나타내는 것이 특징이다. 예를 들어 ADHD는 취학 아동의 3∼6%에서 발병하는 질환으로서, 성인의 경우에도 일정한 비율로 발병한다. 학교 및 직장에서의 활동을 방해하는 것은 별도로 하고, ADHD는 추후에 불안증, 우울증, 행동 장애 및 약물 남용으로까지 진행될 위험 요소가 다분하다. 현재 치료 방법에는 정신 자극제가 필요하나, 환자들중 상당수(30%)는 이러한 자극제에 내성을 가지거나 또는 이들의 부작용을 견딜수 없기 때문에, ADHD를 치료하면서 내성 또는 부작용의 문제가 없는 신규의 약물 또는 약물군이 필요하다. 뿐만아니라, 현재 ADHD의 치료에 사용되고 있는 약물인 메틸페니데이트는 다수의 부작용을 유도하는데 ; 이러한 부작용으로서는 식욕 감퇴, 불면증 및 신경 과민증 뿐만 아니라, 교감신경계가 흥분됨에 따른 혈압 및 심장 박동수의 증가를 포함한다. 메틸페니데이트는 또한 노르에피네프린 운반체 단백질에 비해 도파민 운반체 단백질에 대한 선택성이 높아서(DAT/NET의 Ki 비, 0.1) 중독되기 쉬우므로 최적의 효능을 나타내기 위해서는 하루에 복수회 투여할 필요가 있다.
본 발명은 신규의 4-페닐 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(이 화합물은 당 업계의 어느 문헌에도 개시되어 있지 않음)를 사용하는 것을 특징으로 하는, 공지의 치료법의 다른 방법을 제공한다. 미국 특허 제3,947,456호(이하 '456 특허라 칭함)는 예를 들어, 다음의 화학식을 갖는 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린에 관하여 기술하고 있다.
Figure 112003000843002-pct00001
상기 식중, R은 히드록시 또는 저급 알콕시이다. 상기 '456 특허는 본원에 제공된 화합물중 특정 위치(R4)에 존재하는 어떠한 임의의 기에 관하여도 기술하고 있지 않을 뿐만 아니라, 존재할 수 있는 치환체에 관하여도 기술하고 있지 않다. 페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린은 또한 문헌[Mondeshka외 다수, Il Farmaco, 1994, 49, pp475-481]에 기술되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 기술된 화합물들은 본원에 제공되어 있지는 않다.
발명의 개요
본 발명은 다음과 같은 화학식 ⅠA, ⅠB, ⅡA, ⅡB, ⅢA 및 ⅢB의 화합물을 제공한다.
Figure 112003000843002-pct00002
Figure 112003000843002-pct00003
Figure 112003000843002-pct00004
Figure 112003000843002-pct00005
Figure 112003000843002-pct00006
Figure 112003000843002-pct00007
상기 식중, R1∼R13은 본원에 기술되어 있다. 하나의 구체예에서, R1은 C1∼C6알킬이고 ; R2는 H, C1∼C6알킬, C3∼C6시클로알킬이거나 또는 C1∼C6할로알킬이며 ; R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1∼C6알킬 또는 1개∼3개의 OR8 또는 NR8R9로 치환된 C1∼C6알킬이고 ; R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H이거나 또는 할로겐, -OR10, -NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)nR11, -CN, -C(O)R11, -C(O)2R11, -C(O)NR11R12, C1 ∼C6알킬, C3∼C6시클로알킬 또는 C4∼C7시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 이때 상기 C1∼C6알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C 4∼C7시클로알킬알킬은 각각 C1∼C3알킬, 할로겐, -CN, -OR8, -NR8R9 및 페닐(이때 페닐은 할로겐, -CN, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, -OR8 또는 -NR8R9로 1∼3회 임의 치환됨)로 이루어진 군으로 부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되고 ; 또는 R5 및 R6은 -O-C(R11)2-O-일 수 있으며 ; R7∼R13, n 및 X는 본원에 기술된 바와 같다.
본원에 제공된 화합물들은 특정의 선택성 비율로 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는데, 예를 들어, 도파민 운반체(DAT) 단백질 또는 세로토닌 운반체(SERT) 단백질보다 노르에피네프린 운반체(NET) 단백질에 대한 선택성이 더욱 높다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 다양한 신경 질환 및 정신 질환을 선택적으로 치료하는 방법에 유용하다.
뿐만 아니라, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 화학식 ⅠA, ⅠB, ⅡA, ⅡB, ⅢA 또는 ⅢB의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 주의력 결핍-과잉 행동 장애, 불안증, 우울증, 외상후의 스트레스성 질환, 핵상 마비, 섭식 장애, 비만 강박성 질환, 무통각증, 금연시 금단 현상, 공황 발작증, 파킨슨씨병 및 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 질환 또는 정신 질환이 발병한 포유 동물을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 전술한 약학 조성물을 포유 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 다음과 같은 화학식 ⅠA, ⅠB, ⅡA, ⅡB, ⅢA 또는 ⅢB의 화합물을 제공한다.
화학식 ⅠA
Figure 112003000843002-pct00008
화학식 ⅠB
Figure 112003000843002-pct00009
화학식 ⅡA
Figure 112003000843002-pct00010
화학식 ⅡB
Figure 112003000843002-pct00011
화학식 ⅢA
Figure 112003000843002-pct00012
화학식 ⅢB
Figure 112003000843002-pct00013
상기 식중,
R1은 C1∼C6알킬, C2∼C6알케닐, C2∼C 6알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C7시클로알킬알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 C1∼C3알킬, 할로 겐, -CN, -OR8 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되고 ;
R2는 H, C1∼C6알킬, C2∼C6알케닐, C2∼C 6알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C7시클로알킬알킬 및 C1∼C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
R3은 H, 할로겐, C1∼C6알킬, C1∼C6할로알킬 및 C3∼C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1∼C6알킬, C1∼C6할로알킬 및 C3∼C6시클로알킬은 각각 OR8 및 NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되고 ;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR10, -NO2 , -NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)NR11R12, -S(O)nR 11, -CN, -C(O)R11, -C(O)2R11, -C(O)NR11R12 , C1∼C6알킬, C2∼C6알케닐, C2∼C6알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C7시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1∼C6알킬, C2∼C6 알케닐, C2∼C6알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C7시클로알킬알킬은 각각, C 1∼C3알킬, 할로겐, =O, -CN, -OR8, -NR8R9 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체들로 임의 치환되며, 상기 페닐은 각각 할로겐, -CN, C1∼C4알킬, C1∼C 4할로알킬, -OR8 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환제로 임의 치환되며 ;
또는 R5 및 R6은 -O-C(R11)2-O-이고 ;
R7은 H, 할로겐 및 OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1∼C4알킬, C1∼C 4할로알킬, C1∼C4알콕시알킬, C1∼C4알콕시알킬알킬, C3∼C6시클로알킬, C4∼C 7시클로알킬알킬, -C(O)R12, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1∼C4 알콕시 및 C1∼C4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린 또는 티오모폴린 고리를 형성하고 ;
R10은 H, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1 ∼C4알콕시알킬, C3∼C6시클로알킬, C4∼C7시클로알킬알킬, -C(O)R12, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로겐, -NH2, -OH, 시아노, C1∼C4알킬, C1 ∼C4할로알킬, C1 ∼C4알콕시 및 C1∼C4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되며 ;
R11은 H, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1 ∼C4알콕시알킬, C3∼C6시클로알킬, C4∼C7시클로알킬알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -OH, 시아노, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1∼C4알콕시 및 C1∼C4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸피페라진, 모폴린 또는 티오모폴린 고리를 형성하나, R8 및 R9 또는 R10 및 R11중 하나만이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린 또는 티오모폴린 고리를 형성하고 ;
R12는 C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
X는 O, NR13 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되나, 화합물이 화학식 ⅠA의 화합물인 경우 X는 NR13이 아니고 ;
상기 X를 함유하는 고리는 푸란, 피롤, 티오펜, 디하이드로푸란, 디하이드로피롤 및 디하이드로티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
n은 0, 1 또는 2이고 ;
R13은 H, C1∼C6알킬, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1∼C6알킬, 벤질 및 페닐은 할로겐, -NH2, -OH, 시아노, C1 ∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1∼C4알콕시 및 C1∼C4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
"알킬"이란 특정 수의 탄소 원자를 보유하는 분지형 또는 선형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 형태를 가지며 1 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 탄화수소 사슬을 의미하는데, 이 결합은 사슬 예컨대, 에테닐, 프로페닐의 사슬등을 따라서 존재하는 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 형태를 가지며 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 사슬을 의미하는데, 이 결합은 사슬 예컨대, 에티닐, 프로피닐의 사슬등을 따라서 존재하는 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있다. "알콕시"는 산소 다리를 통하여 결합된 소정의 수의 탄소 원자의 알킬기를 의미한다. "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함하는 포화 고리기를 의미하는 것으로서 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등이 있다. "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 의미한다. "할로알킬"은 소정의 수의 탄소 원자를 보유하는 분지형 및 직쇄형 알킬로서, 1 이상의 할로겐으로 치환된다. "할로알콕시"는 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 의미한다.
원자의 "치환된" 또는 "치환"이란 의미는 특정 원자상에 존재하는 1 이상의 수소가 소정의 군으로부터 선택된 기로 치환되나, 상기 소정의 원자의 노르말 원자가를 초과하지 않는 경우를 의미한다. "비치환된" 원자는 이의 원자가에 의하여 지정된 모든 수소 원자를 보유한다. 치환체가 케토(즉, C=O)인 경우, 원자상의 2개의 수소가 치환된다. 치환체 및/또는 가변기의 조합 사용은 그 조합이 안정한 화합물("안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있기에 충분한 만큼 견고한 화합물을 의미함)과 유효한 치료제로서의 제제를 생성할 경우에만 허용 가능하다.
본 발명의 하나의 구체예로서는 R1이 C1∼C6알킬이고 ; R2는 H, C1∼C6알킬, C3∼C6시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬이며 ; R3은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1∼C6알킬, 또는 1∼3개의 OR8 또는 NR8R9으로 치환된 C1∼C6알킬이고 ; R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H이거나 또는 각각 할로겐, -OR10, -NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)nR11, -CN, -C(O)R11, -C(O)2R11, -C(O)NR11 R12, C1∼C6알킬, C3∼C6시클로알킬 또는 C4∼C7시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1∼C 6알킬, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C7시클로알킬알킬은 각각 C1∼C 3알킬, 할로겐, -CN, -OR8, -NR8R9 및 페닐(이때 페닐은 할로겐, -CN, C1∼C4알킬, C1 ∼C4할로알킬, -OR8 또는 - NR8R9에 의하여 1∼3회 임의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 R5 및 R6은 -O-C(R11)2 -O-이고, R7∼R13, n 및 X는 전술한 바와 같은 화합물이 있다.
이와같은 구체예에 있어서, 화합물중 하나의 임의 위치상의 특정 치환체의 선택은 동일한 화합물상의 다른 위치에 존재하는 치환체의 선택에 반드시 영향을 미치는 것은 아니다. 즉, 본원에 제공된 화합물들은 임의의 위치에 존재하는 임의 치환체중 임의의 것을 보유한다. 예를 들어, 전술한 바와 같이, R1은 예를 들어 C1∼C6알킬인 것이 바람직하고, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬중 임의의 하나로서 R1을 선택하면 R2의 선택을, 구체적으로 H, C1∼C6알킬, C3∼C 6시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬 중 임의의 하나에 한정시키지 않는다. 오히려 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬중 임의의 것으로서 R1을 선택하면, R2는 H, C1, C2, C 3, C4, C5 또는 C6 알킬중 임의의 것이거나, 또는 C3, C4, C5 또는 C6 시클로알킬중 임의의 것이거나, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬중 임의의 것이다. 이와 유사하게, R2를 구체적으로 H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬중 임의의 하나, 또는 C3, C4, C5 또는 C6 시클로 알킬중 임의의 하나, 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬중 임의의 하나로 선택하면, R3의 선택은 구체적으로 이의 구성 일원들중 임의의 하나로 한정되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고 ; R2는 H 또는 C1∼C6알킬이며, R3은 H, 할로겐 또는 C1∼C6알킬인데, 여기서 상기 C1∼C6알킬은 1∼3개의 OR8로 치환되며 ; R4 및 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR10, -S(O)nR11, -NR10R11, -C(O)R11 또는 C1∼C 6알킬이고, 여기서 상기 C1∼C6알킬은 전술한 바와 같이 임의 치환되며 ; R7∼R13 및 X는 전술한 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이고 ; R2 및 R3은 H이며 ; R4 및 R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, -OH, C1∼C3알콕시 또는 C1∼C3알킬이고 ; R7은 H, F, -OH 또는 -OCH3이며 ; R8∼R13 및 X는 전술한 바와 같다.
하나의 구체예에서, 화합물은 예를 들어 이하 표 Ⅰ∼ⅥA에 제시된 화합물들도 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 화합물로서는 이하의 화학식을 갖는 화합물들이 있다(표 1-1B 참조).
Figure 112003000843002-pct00014
상기 식중, 산소 함유 고리는 포화되었거나 또는 불포화된 것이고, R4는 H, Cl 또는 F이며, R5는 H, F 또는 Me이고 R6은 H 또는 F이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이하의 화학식을 갖는 화합물을 포함한다(표 2-2B 참조).
Figure 112003000843002-pct00015
상기 식중, X는 O, S 또는 N이고, X 함유 고리는 포화되었거나 또는 불포화된 것이며, R3은 H, Me, Et 또는 MeOH이고, R4 및 R6은 각각 H, F 또는 Cl이며, R5는 H, F, Cl 또는 OMe이고, R13이 존재하는 경우, R13은 C1∼C6알킬이다. 또 다른 구체예에서 본 발명의 화합물은 다음의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(표 3-3A 참 조).
Figure 112003000843002-pct00016
상기 식중, X는 O 또는 N이고, X 함유 고리는 포화되었거나 또는 불포화되었으며, R4, R5 및 R6은 각각 H이고, R13이 존재하는 경우, R 13은 H 또는 C1∼C6알킬이다.
본 발명의 다른 구체예는 다음의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(표 4∼4B 참조).
Figure 112003000843002-pct00017
상기 식중, X는 O 또는 N이고, X 함유 고리는 포화되었거나 또는 불포화되었으며, R4는 H이고, R5는 H, Cl, F 또는 Bn이고, R6은 H, Cl 또는 F이며, R13은 H 또는 C1∼C6알킬이다. 추가의 구체예로서는 다음의 화학식을 갖는 화합물을 포함한다( 표 5 참조).
Figure 112003000843002-pct00018
상기 식중, X는 O 또는 S이고, X 함유 고리는 포화되었거나 또는 불포화되었으며, R4는 H이고, R5는 H, Cl, F 또는 OMe이며, R6은 H, Cl 또는 F이고, R13은 C1∼C6알킬이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이하의 화학식을 갖는 화합물을 포함한다(표 6-6A).
Figure 112003000843002-pct00019
상기 식중, X는 O이고, X 함유 고리는 포화되었거나 또는 불포화되었으며, R4는 H이고, R5는 H 또는 F이며, R6은 H 또는 F이다.
본 발명의 화합물의 입체 이성체 형태들 각각은 또한 본원에 제공된다. 즉, 본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭면을 보유할 수 있으며, 상기 화합물의 모든 키랄(거울상 이성체 및 부분입체 이성체) 및 라세미형은 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성체도 또한 상기 화합물 에 포함되며, 이러한 안정한 이성체 모두는 본 발명에 포함되는 것으로 생각된다. 화합물들은 라세미형으로, 또는 예컨대, 라세미형의 키랄 크로마토그래피 또는 화학 분해에 의하여 광학적으로 순수한 형태로 분리된다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 또한 본원에 제공된다. 이러한 관점에서, "약학적으로 허용 가능한"이란 표현은, 안전한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 적당한 이익/위험 비율로, 인간 또는 동물의 조직과 접촉시키는데에 사용하기에 적당한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형에 관하여 사용되는 것이다. "약학적으로 허용 가능한 염"은 모화합물을 이의 산성염 또는 염기성염으로 만들어 변형된 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로서는 염기성 잔기 예컨대, 아민의 무기산염 또는 유기산염 ; 산성 잔기 예컨대, 카복실산의 알칼리염 또는 유기염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염들로서는 예컨대, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 생성된 모화합물의 종래의 비독성염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 이러한 종래의 비독성 염들로서는 무기산 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것들 ; 및 유기산 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파몬산, 말산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구 약물형도 또한 본원에 제공된다. 이러한 "전구 약물"들은 본 발명의 화합물 및 모화합물에 공유적으로 결합된 본 발명의 화합물의 부분들을 포함하며, 상기 전구 약물이 투여된 개체내 독성과 관련된 것으로 보이는 모화합물의 일부가 이러한 효과의 유도를 막는 것인 화합물이다. 그러나, 상기 전구 약물은 또한 그의 치료학적 효능을 바람직하지 않게 약화시키지 않고 모화합물을 방출시키는 방식으로 개체에서 절단될 수도 있다. 전구 약물들로서는 포유 동물 개체에 투여될 경우, 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노 또는 설프히드릴 기를 형성하는, 임의의 기에 히드록시, 아민 또는 설프히드릴 기가 결합된 화합물을 포함한다. 전구 약물들의 예로서는 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 및 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 화합물에 존재하는 아민 작용기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
방사능 표지된 화합물들 즉, 기술된 1 이상의 원자들이 그 원자들의 방사능 동위원소(예, C는 14C 또는 11C에 의하여 치환되며, H는 3H 또는 18 F에 의하여 치환됨)에 의하여 치환된 화합물도 또한 본원에 제공되어 있다. 이러한 화합물들은 다양한 잠재적인 용도, 예를 들어 유효한 약물이 신경 전달체 단백질에 결합하는 능력을 측정하는데에 있어서 표준 및 시약으로서의 용도, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체들에 결합한 본 발명의 이미지 형성 화합물로서의 용도를 갖는다.
본 발명은 구체적으로 치료학적 유효량의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 비롯한 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. "치료학적 유효량"이란, 치료받을 개체의 특정 증상을 경감, 완화, 억제 또는 예방하는데에 유효한 화합물의 임의의 양을 의미한다. 일반적으로 이러한 양은 당업자의 상식 범위내에서 널리 알려진 다수의 요소들(본원에 제공된 상세한 설명에 기술되어 측정 및 설명됨)에 따라서 달라진다. 이러한 요소들로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 즉, 특정 개체 뿐만 아니라, 이의 연령, 체중, 키, 일반적인 신체적 조건 및 의학적 병력 ; 사용된 특정 화합물 뿐만 아니라, 제제화된 담체 및 이를 위하여 선택된 투여 경로 ; 그리고 치료받을 증상의 성질 및 심각성. 치료학적 유효량은 최적의 투여량 및 차선의 투여량을 포함하며, 이는 당업자에게 공지된 다수의 방법 예컨대, 특정 증상을 나타내는 동물에게 특정 제제를 다양한 양으로 투여한후 투여된 동물들에 의한 치료학적 이점을 상호 비교하여 측정함으로써 결정될 수 있다. 일반적으로 상기 양은 치료받을 개체의 체중 1 ㎏당 약 0.001 ∼약 1000 ㎎, 및 더욱 통상적으로는 약 0.1 ∼약 200 ㎎/㎏의 범위에 있다. 이러한 양은 본 치료를 감독하는 당업자에게 허용될 수 있는 임의의 투여 처방법에 따라 투여될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 인간에게 치료학적 화합물을 투여하는데에 당 업계에 일반적으로 허용되는 매질이다. 이러한 담체들은 일반적으로 당업자가 결정 및 설명할 수 있는 범위내에서 널리 공지된 다수의 요소들에 따라서 제제화된다. 이러한 요소들로서는 다음의 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 즉, 제제화될 활성화제의 유형 및 성질 ; 상기 제제를 함유하는 조성물이 투여될 개체 ; 상기 조성물의 목적 투여 경로 ; 및 표적화된 치료학적 증상. 약학적으로 허용 가능한 담체들은 수성 액체 매질 및 비수성 액체 매질 뿐만 아니라, 다양한 고체 및 반고체 투여형을 포함한다. 이러한 담체들로서는 활성 제제에 더하여 다수의 상이한 성분들 및 부가 물질을 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분들은 당업자에게 널리 공지된 여러가지 이유(예, 활성 제제의 안정성)에서 본 발명의 제형에 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 적당한 담체에 관한 설명 및 이들의 선택과 관련된 요소들은 용이하게 입수할 수 있는 다수의 문헌(예, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제17판, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 ; 그 내용은 본원에 참고용으로 포함됨)에서 살펴볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 수성 덱스트로즈 및 염수 용액과 같은 다양한 수성 매질중에 비경구적으로 투여되며 ; 이때 글리콜 용액도 또한 담체로서 유용하다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적당한 안정화제를 함유하며, 필요에 따라서 완충 물질도 함유한다. 산화 방지제 예컨대, 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산은 단독으로 또는 병용하였을때 적당한 안정화제가 된다. 또한 시트르산 및 이의 염, 그리고 EDTA도 사용된다. 더욱이, 비경구 투여용 용액은 보존제 예컨대, 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
또는, 본 발명의 화합물들은 고체 투여형 예컨대, 캡슐, 정제 및 분말 ; 또는 액체형 예컨대, 엘릭시르, 시럽 및/또는 현탁액으로 경구 투여된다. 젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 적당한 담체 예컨대, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 또는 셀룰로즈 유도체(이에 한정되는 것은 아님)를 함유하도록 사용될 수 있다. 압착 정제를 제조하는데에 유사한 희석제가 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 모두 지속 방출형 제품으로서 제조되어, 일정 기간에 걸쳐 약물을 계속적으로 방출하도록 제공될 수 있다. 압착 정제는 불쾌한 맛을 없애기 위하여, 또는 공기로부터 활성 성분을 보호하거나, 또는 위장관에서 정제를 선택적으로 분해시키기 위해 당의형 또는 피막형으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유사한 질환들의 치료에 유용한 다른 화합물에 비하여 특히 유익한 치료 지수를 제공한다. 어떠한 이론에도 국한되지 않고, 이는 (최소한 부분적으로) 다른 신경 전달 물질 운반체에 비해 노르에피네프린 운반체 단백질(NET)에 선택적인 화합물의 능력으로 인한 것이라고 생각된다. 결합 친화도는 이하 실시예에 기술된 당업자에게 널리 공지된 다수의 방법(이에 한정되는 것은 아님)으로 설명된다.
간단히 말해서, 예컨대 세포 예를 들어, 운반체 단백질을 발현하는 HEK293 세포로부터 얻은 단백질 함유 추출물을 단백질에 대한 방사능 표지된 리간드와 함께 항온처리한다. 상기 단백질에 대한 방사능 리간드의 결합은 다른 단백질 리간드 예컨대, 본 발명의 화합물의 존재하에서 가역적이며 ; 이러한 가역성은 이하에 기술된 바와 같이, 단백질에 대한 화합물의 결합 친화도(Ki)를 측정하는 수단을 제공한다. 화합물에 대한 Ki 값이 높다는 것은 그 화합물의 단백질에 대한 결합 친화도는 낮은 Ki 값을 갖는 화합물의 친화도보다 낮다는 것을 나타내며 ; 이와 반대로, Ki 값이 낮을수록 결합 친화도가 더욱 높은 것을 나타낸다.
따라서, 화합물이 보다 선택적인, 즉 단백질에 대한 Ki 값이 낮을수록, 그리고 화합물이 덜 선택적인, 즉 단백질에 대한 Ki 값이 높을수록, 단백질에 대한 화합물의 선택성의 차이를 나타낸다. 그러므로, 단백질 B 대 단백질 A에 있어서 화합물의 Ki 값의 비율이 높을수록, 단백질 B에 대한 화합물의 선택성이 단백질 A 에 대한 선택성보다 크다(이 화합물에 대한 Ki 값은 단백질 A의 경우가 보다 높고, 단백질 B자의 경우가 보다 낮다). 본원에 제공된 화합물들의 노르에피네프린 운반체 단백질에 대한 선택성으로 인하여, 이 화합물은 치료에 사용되는 동안 부작용이 덜 발생하는데, 이는 다른 운반체 단백질 예컨대, 도파민 운반체(DAT) 및 세로토닌 운반체(SERT)에 결합에 대한 Ki 대 NET에 결합에 대한 Ki의 비율로서 알 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물들은 DAT/NET의 Ki 비율이 약 ≥2:1이며, 또한 이 화합물들은 일반적으로 SERT/NET의 비율이 약 ≥5:1이다.
뿐만 아니라, NE 및 DAT 운반체에 있어서의 화합물의 활성을 생체내에서 평가하는 방법은 예를 들어, 화합물이 테트라벤자진(TBZ)의 진정 효과를 억제하는 능력을 측정하는 방법으로 인한 것이다(예를 들어, G.Stille, Arzn. Forsch. 1964, 14, 534-537 ; 그 내용은 본원에 참고용으로 포함됨). 테스트 화합물의 임의의 양과 정해진 양으로 마우스에 투여하고, 이어서 일번량의 테트라베나진을 투여한다. 이후 동물들을 약물 투여후 소정의 시간 간격을 두어 테트라베나진 유도성 탐험능 손상 및 안검 하수증의 길항작용에 대하여 평가한다. 탐험 활동능은 예컨대, 원의 중심에 동물을 위치시킨후 이 동물이 원의 주위를 통과하는데에 걸리는 시간의 양을 측정함으로써 평가되며, 일반적으로 동물이 상기와 같이 원주를 통과하는 데에 시간이 오래 걸리면 탐험 활동능이 많이 손상되었음을 나타낸다. 더욱이, 동물의 눈꺼풀이 50% 이상 감기면 안검 하수증이 발생한 것으로 간주된다. 대조군 마우스(비히클 처리된 마우스)의 95% 이상이 활동능 손상 및 안검 하수증을 나타내는 것으로 예상되며 ; 화합물 관련 활성은 이후 테트라베나진 추가 투여에 반응을 나타내지 못하는 마우스의 비율로서 측정되는데, 이 경우 치료학적으로 더욱 효율적인 화합물은 탐험 행동능 손상 및 안검 하수증을 더욱 많이 감소시킬 것으로 예상된다.
따라서, 본원에 제공된 약학 조성물은 여러가지 신경 질환 및 정신 질환이 발병한 개체의 치료법 즉, 이 개체들에 본원에 제공된 약학 조성물의 일벙량을 투여함으로써 상기 질환들을 치료하는 방법에 유용하다. 상기 질환들로서는 주의력 결핍-과잉행동장애, 불안증, 우울증, 외상후의 스트레스성 질환, 핵상 마비, 섭식 장애, 비만 강박성 질환, 무통각증, 금연시 금단 현상, 공황 발작증, 파킨슨씨병 및 공포증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 제공된 화합물은 최소한 부분적으로나마, 다른 신경 화학 물질에 대한 운반체 단백질에 선택적으로 결합하는 능력보다 운반 단백질에 선택적으로 결합하는 능력이 더욱 크기 때문에, 특히 이러한 질환 및 기타 질환의 치료에 유용하다.
합성법
본 발명의 화합물은 유기 합성 화학 업계에 공지되어 있는 방법 뿐만 아니라, 이하에 기술된 방법, 또는 당 업자가 이해할 수 있는 그 변형법을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 방법으로서는 이하에 기술된 방법들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅰ∼ⅢB의 본 발명의 신규한 테트라하이드로이소퀴놀린 재흡수 억제제는 이하에 개략적으로 나타낸 일반 반응식(반응식 1∼4)에 의하여 제조될 수 있다. 반응식 1중 화학식 Ⅴ의 R1-치환된 N-벤질 아민은 상업적 공급처로부터 구입할 수 있거나, 또는 간단한 환원 아민화 방법을 통하여 제조할 수 있다. 그러므로, 화학식 Ⅳ의 카보닐 함유 화합물은 실온 또는 그 이하의 온도에서 저급 알킬 알코올 용매(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올)에서 H2N-R1으로 처리될 수 있다. 생성된 이민은 가장 일반적으로 알칼리토금속 보로하이드라이드(바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 환원되어 목적으로 하는 아민 중간체를 제공할 수 있으며, 이 환원 과정은 실온 또는 그 이하의 온도에서 최적으로 수행된다.
화학식 Ⅶ의 친전자성 중간체를 사용한 화학식 Ⅴ의 벤질 아민 중간체의 처리 방법은 화학식 Ⅷ의 알킬화 생성물을 생성한다. 알킬화 반응은 유기 합성 업계의 숙련자에게 익숙한 다양한 조건하에서 수행될 수 있다. 통상의 용매로서는 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 염화메틸렌 및 에탄올을 비롯한 저급 알킬 알코올을 포함한다. 이 반응은 0℃로부터 본 반응에 사용된 용매의 비등점 이하의 온도까지의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응 과정은 통상적으로 표준적인 크로마토그래피 및 분광학적 방법에 의하여 모니터될 수 있다. 본 알킬화 반응은 비친핵성 유기 염기 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민(이에 한정되는 것은 아님)을 첨가하여 수행될 수도 있으며, 이때 반응이 완료하는데 걸리는 시간은 1시간 ∼ 수 일로 다양할 수 있다.
전술한 바와 같은 화학식 Ⅶ의 친전자성 중간체는 편리하게는 상업적 공급처로부터 구입하거나 또는, 일반적인 브롬화제 예컨대, 브롬, NBS 또는 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(화학식 Ⅶ의 바람직한 브로모아세토페논을 용이하게 생성시킬 수 있음)를 사용하는 화학식 Ⅵ의 임의 치환된 아세토페논의 처리법을 통하여 제조될 수 있다. 이러한 반응들은 아세트산 또는 염화메틸렌중 실온 또는 그 이하의 반응 온도에서 트리브로마이드 시약의 보조 용매로서 메탄올을 사용하여 최적으로 수행될 수 있다. 이 방법의 다른 구체예는 화학식 Ⅶ의 클로로아세토페논 화합물의 사용을 포함할 수 있다.
화학식 Ⅵ의 아세토페논은 또한 상업적 공급처로부터 입수할 수 있거나, 또는 몇몇 널리 공지된 방법들을 통하여 편리하게 제조될 수 있는데, 이 방법에는 메틸리튬의 2개의 입체 이성체 등가물을 사용하여 해당 벤조산 중간체를 처리하는 것을 포함한다[예를 들어, Jorgenson, M.J., Organic Reactions, 1970, 18, p 1]. 또는 해당 벤즈알데히드를 알킬-그리냐르 시약(예를 들어, MeMgBr) 또는 알킬-리튬(예를 들어, MeLi) 친핵체로 처리한후 통상적인 방법에 의하여 케톤으로 산화시킬 수 있다[예를 들어, Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH 출판사, New York, 1989, p 604].
화학식 Ⅷ의 화합물의 화학식 Ⅸ의 벤질 알코올로의 환원 반응은 다수의 환원제 예컨대, 나트륨 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드, 보란, 디이소부틸알루미늄 하이드리드 및 리튬 알루미늄 하이드리드에 의하여 진행된다. 이러한 환원 반 응은 실온 또는 사용된 용매의 환류점 이하의 승온에서 1 시간 ∼ 3일의 기간 동안 수행된다. 보란을 사용할 경우, 이 보란은 착체 예컨대, 보란-메틸 설피드 착체, 보란-피페리딘 착체 또는 보란 테트라하이드로푸란 착체(이에 한정되는 것은 아님)로 사용될 수 있다. 당 업자는 필요한 환원제 및 반응 조건의 최적의 조합에 관하여 이해할 것이거나, 또는 Larock, R.C.(상기 참조)의 문헌으로부터 지침을 찾을 수 있다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 간단히 강산으로 처리함으로써 본 발명의 화학식 Ⅰb의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물(식중, R7은 H)로 고리화될 수 있다. 적당한 산으로서는 진한 황산, 폴리인산, 메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 반응은 추가 성분이 없는 상태로, 또는 경우에 따라서 보조 용매 예컨대, 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄의 존재하에서 진행된다. 상기 고리화 반응은 0℃ ∼ 사용된 용매의 환류점 이하의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 헤테로시클릭 화학 물질 업계의 숙련자는 이러한 조건들을 용이하게 이해할 수 있거나 또는 Mondeshka외 다수의 문헌[Il Farmaco, 1994, 49, 475-480] 또는 Venkov외 다수[Synthesis, 1990, 253-255]에 교시된 바를 참고로 할 수 있다. 고리화 반응은 화학식 Ⅸ의 화합물을 통상적으로 염화메틸렌과 같은 할로겐화 용매중에서 루이스 강산 예컨대, 알루미늄 트리클로라이드로 처리하여 수행될 수 있다. 당업자는 Kaiser외 다수[J.Med.Chem., 1984, 27, 28-35] 및 Wyrick외 다수[J.Med.Chem., 1981, 24, 1013-1015]에 의하여 예전에 교시된 바에 익숙할 것 이다.
화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 화합물들은 당업자에게 널리 공지된 키랄 염으로 결정화시킴으로써 거울상 이성체적으로 순수한 (R) 및 (S) 형으로 얻어질 수 있거나, 또는 시판중인 키랄 컬럼을 사용하는 키랄 HPLC로써 분리될 수 있다.
본 발명의 반응식 1, 3 및 4에 있어서 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 화합물(식중 R7은 OH)은 Kihara외 다수[Tetrahedron, 1992, 48, 67-78] 및 Blomberg외 다수[Synthesis, 1977, p.18-30]의 문헌에 교시된 바에 따라서 제조될 수 있다. 그러므로 고리화 반응 수행중인 방향족 고리상의 오르토-요오다이드를 함유하는 화학식 Ⅷ의 케톤 화합물은 강염기 예컨대, 저급 알킬(C1∼C6)리튬 염기(바람직하게는 t-BuLi 또는 n-BuLi)(이에 한정되는 것은 아님)로 처리되어 예측된 할로겐-금속 교환 반응이 발생된후, 분자내 바비어(Barbier) 고리화 반응이 수행되어 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 화합물(식중, R7은 OH)이 생성된다. 비활성 용매 예컨대, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산) 등이 필요하며, 이때의 반응 온도는 부산물의 생성을 피하기 위하여 저온(-78∼-25℃)으로 유지시킨다. 또는 할로겐-금속 교환 반응은 원자가 0인 니켈의 존재하에서 수행될 수도 있으며, 이 경우 N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드)를 이상적인 용매로서 사용한다. 이러한 고리화 반응은 X가 Br인 경우 가장 우수하게 수행되어 과잉환원 또는 분자간 반응성을 억제할 수 있다. 뿐 만 아니라, 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 화합물(식중, R7은 OH)은 용이하게 알킬화되어(상동) 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 화합물(식중, R7은 OR10)을 생성할 수 있다. 최종적으로, 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 화합물(식중, R7은 OH)을 할로겐화 시약, 특히 플루오르화 시약 예컨대, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)로 추가 처리하면, 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 화합물(식중, R7은 F)을 용이하게 제공할 수 있다. 추가의 참고 사항들은 Hudlicky의 문헌[Organic Reactions, 1985, 35, p. 513-637]을 통하여 알 수 있다.
화학식 Ⅳ의 전구체 화합물에 관하여, 상업적으로 입수할 수 없는 시약을 대신해서 다른 시판중인 화합물 또는 당 업계에 공지된 화합물로부터 개시되는 다수의 합성 방법이 존재하며 이 합성법은 유기 합성 업계의 당업자에게 명백할 것이다. 대표적인 방법을 반응식 2에 나타내었으며(이에 한정되는 것은 아님), 이 경우 화학식 Ⅹ의 알릴 알코올은 오존 분해후 시약 예컨대, 디메틸 설파이드를 사용하여 환원적 워크업을 수행하여 락톨을 생성하게 되며, 다양한 범위의 조건하에서 이를 약산으로 처리하면, 화학식 ⅩⅠ의 벤조푸란이 생성된다. 에스테르에서 알데하이드로의 작용기 상호 전환 방법은 당업자에게 용이하게 이해될 것이며, 이 방법의 수행 결과 화학식 Ⅳ의 표적 화합물을 제공하게 될 것이다.
더욱이, 반응식 3의 화학식 ⅩⅡ 및 반응식 4의 화학식 ⅩⅢ∼ⅩⅣ의 예비 고리화 아미노 알코올은 반응식 1의 화학식 Ⅸ의 예비 고리화 아미노 알코올의 제조 방법에 관한 전술한 방법과 거의 유사한 방식으로 합성된다. 또한 전술한 바와 같이, 반응식 3의 화학식 ⅩⅡ 및 반응식 4의 화학식 ⅩⅢ∼ⅩⅣ의 예비 고리화 아미노 알코올은 전술한 바와 같이 고리화되어 반응식 3의 화학식 Ⅰa 및 반응식 4의 화학식 Ⅱa, Ⅱb, Ⅲa 및 Ⅲb의 표적 테트라하이드로이소퀴놀린을 생성할 수 있다. 화학식 ⅩⅢ∼ⅩⅣ의 화합물이 고리화됨에 따라서 위치 이성체 테트라하이드로이소퀴놀린이 생성된다는 사실은 당업자에 의하여 용이하게 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 불포화 푸란, 인돌 및 티오펜 테트라하이드로이소퀴놀린은 부분적으로 환원되어 각각 화학식 Ⅰ∼Ⅲ의 디하이드로푸란, 디하이드로인돌 및 디하이드로티오펜 테트라하이드로이소퀴놀린으로 될 수 있다. 환원 반응은 수소의 존재하에서 대기압 또는 승압하에 다양한 종류의 용매 예컨대, 메탄올, 에탄올 및 에틸 아세테이트(이에 한정되는 것은 아님)중에서 수행된다. 이 반응은 금속 촉매 예컨대, 팔라듐, 백금 또는 로듐(이에 한정되는 것은 아님)의 존재하에서 최적으로 수행된다. 수소화 반응의 최적 조건은 당업자에 의하여 용이하게 이해될 것이거나 ; 또는 Larock, R.C.의 문헌[Comprehensive Organic Transformations, VCH 출판사, New York, 1989, p.6]을 참고로 할 수 있다.
현수성 아릴 치환체(예, Cl)의 수소 분해 반응이 동시에 발생함으로 인하여 전술한 복소환의 부분 환원이 (R7이 H인 화학식 Ⅰb의 화합물상에서) 발생할 수 없는 경우, 합성의 초기 단계에서(반응식 1, 중간체 Ⅴ) 복소환 부분(즉, 벤조푸란, 인돌 또는 티오펜)을 환원시킨후 반응식 1에 개략적으로 나타낸 방법과 동일한 방 법으로 현수성 아릴기(Ⅶ)를 도입시킬 필요가 있다.
전술한 내용은 본원에 참고용으로 인용되어 있다.
Figure 112003000843002-pct00020
Figure 112003000843002-pct00021
Figure 112003000843002-pct00022
Figure 112003000843002-pct00023
본 발명은 이하의 실시예들을 참고로 하여 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 당업자들은 이하의 실시예들이 청구의 범위에서 정의한 사항들을 단지 예시하는 것에 불과하다는 사실을 용이하게 이해할 것이다.
이하 표 Ⅰ∼ⅥA(실시예 1∼131)에 나열된 화합물들은 전술한 합성 반응식에 따라서 제조된 것들로서, 이들의 융점은 이하 표에 나타내었으며 ; 화합물이 오일 또는 고체인 경우 이를 표에 나타내었는데, 만약 화합물이 고체인 경우에는 염의 형태로 나타내었다.
Figure 112003000843002-pct00024
Figure 112003000843002-pct00025
[표 ⅠB]
Figure 112003000843002-pct00026
Figure 112003000843002-pct00027
Figure 112003000843002-pct00028
Figure 112003000843002-pct00029
Figure 112003000843002-pct00030
[표 ⅡB]
Figure 112003000843002-pct00031
Figure 112003000843002-pct00032
Figure 112003000843002-pct00033
Figure 112003000843002-pct00034
[표 ⅢA]
Figure 112003000843002-pct00035
Figure 112003000843002-pct00036
Figure 112003000843002-pct00037
Figure 112003000843002-pct00038
[표 ⅣB]
Figure 112003000843002-pct00039
Figure 112003000843002-pct00040
[표 Ⅴ]
Figure 112003000843002-pct00041
Figure 112003000843002-pct00042
Figure 112003000843002-pct00043
Figure 112003000843002-pct00044
실시예 5
단계 A : 벤조푸란-7-카복스알데히드(4.44 g, 30.4 mmol), 수성 메틸아민(5.5 ㎖, 63 mmol) 및 MeOH(35 ㎖)를 N2 대기하 25 ㎖들이 플라스크에 합하였다. 이 혼합물을 급속도로 교반하면서 0℃로 냉각시키고, 여기에 NaBH4(0.61 g, 16 mmol)를 5분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석시키고 15분 동안 교반한후, CH2Cl2 로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 2 N HCl로 세정(3 회)하였다. 상기 산성 추출물을 고체 KOH, 물 및 진한 NH4OH를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 이 염기성 혼합물을 CH2Cl2로 추출(3회)하였다. 이 유기 추출물의 두번째 세트를 합한후 Na2SO4로 건조 및 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 황색 오일인 메틸 아민 생성물(3.51 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHZ, CDCl3) δ7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.53-7.55 (m, 1 H), 7.22-7.29 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 2.51(s, 3 H).
단계 B : 단계 A에서 얻어진 메틸 아민 생성물(3.50 g, 21.7 mmol) 및 브롬화 4'-클로로펜아실(6.2 g, 23 mmol)을 N2 대기하 250 ㎖들이 플라스크에서 CH2Cl2(45 ㎖)중에 용해시켰다. 이 혼합물을 급속히 교반시키고, Et3N(3.0 ㎖, 22 mmol)를 첨가한후, 이 혼합물을 밤새도록 계속하여 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시켜 생성된 층들을 분리한후, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한후 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 오일인 아미노 케톤(4.28 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ7.94-7.96 (m, 1 H), 7.76-7.80 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.47-7.56 (m, 2 H), 7.18-7.35 (m, 3 H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).
단계 C : 단계 B에서 얻어진 아미노 케톤(4.28 g, 13.6 mmol)을 질소 대기하 MeOH(30 ㎖)중에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨후, NaBH4(1.07 g, 28.2 mmol)를 일부 첨가한후, 이 혼합물을 실온으로 승온시키면서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한후 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색 오일인 아미노 알코올(3.14 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.61-7.69 (m, 1 H), 7.53-7.56 (m, 1 H), 7.32-7.40 (m, 1 H), 7.18-7.29 (m, 5 H), 6.78-6.83 (m, 1 H), 4.75-4.81 (m, 1 H), 4.35 (br s, 1 H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.55-2.66 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H)
단계 D : 단계 C로부터 얻어진 아미노 알코올(580 ㎎, 1.83 mmol)을 N2 대기하에 냉각기가 장착된 100 ㎖들이 플라스크중에서 CH2Cl2(18 ㎖)중에 용해시켰다. 이 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각시키고, 여기에 MeSO3H(6.0 ㎖, 92 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시킨후, 밤새도록 환류 승온시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N NaOH 및 물을 천천히 첨가하여 염기성 혼합물을 만들 었다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출(3회)한후, 합하여진 유기 추출물을 Na2SO 4로 건조시키고, 여과시켜 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산, 1% Et3N 함유)로 정제하여, 담황색 오일인 실시예 5의 화합물(304 ㎎, 56%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.19-7.22 (m, 3 H), 7.07-7.11 (m, 1 H), 6.72-6.77 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.01-3.08, m, 1 H), 2.66 (dd, J = 7.8, 11.5 Hz, 1 H), 2.50 (s, 3 H); CI MS m/z = 298 [C18H16ClNO + H]+; 이론치: C18H16C1N0-0.25 H20: C, 71.52; H, 5.50; N, 4.63. 실측치: C, 71.53; H, 5.34; N, 4.42.
출발 물질(115 ㎎, 20%)도 회수하였다.
실시예 6
실시예 5의 단계 A에서 제조된 아민(1.24 g, 7.69 mmol)을 Parr 반응기의 무수 EtOH(8 ㎖)중에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.61 g, 50 중량%)을 첨가한후, 혼합물을 밤새도록 30 psi에서 수소화시켰다. 이후 슬러리를 셀라이트를 통하여 여과시키고, 패드는 MeOH로 2회 세정하였다. 여과물을 진공하에서 농축시켜 황색 오일인 디하이드로벤조푸란 76(1.27 g, 정량적)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.07-7.13 (m, 2 H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.18-3.27 (m, 3 H), 2.45 (s, 3 H).
단계 B : 디하이드로벤조푸란 아민(단계 A에서 제조, 1.27 g, 7.69 mmol), 브롬화 3'-클로로펜아실 71(1.9 g, 8.0 mmol) 및 CH2Cl2(15 ㎖)를, N2 대기하 100 ㎖들이 플라스크에 합하였다. 이 혼합물을 Et3N(1.1 ㎖, 7.9 mmol)를 첨가하면서 급속하게 교반하였다. 2 시간 동안 교반한후, 이 혼합물을 물과 CH2Cl2로 희석시켜, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출한후, 합하여진 유기 추출물을 Na2 SO4로 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 오일인 아미노 케톤 생성물(1.75 g, 72%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.96 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.50 (dt, J = 1.4, 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.5, 15.6 Hz, 2 H), 6.82 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.20 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H); CI MS m/z 316 [C18H18ClNO2 + H]+.
단계 C : 단계 B로부터 얻은 아미노 케톤(1.75 g, 5.54 mmol)을 N2 대기하에서 100 ㎖ 들이 플라스크중 MeOH(12 ㎖)중에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 NaBH4(440 ㎎, 11.6 mmol)를 일부 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반하면서, 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물을 물로 희석시킨후, CH2Cl2로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 이를 여과하여 진공하에서 농축시킨 결과 공기중 방치시켰을때 고화되는 황색 오일인 아미노 알코올 생성물(1.76 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38 (s, 1 H), 7.23 -7.36 (m, 3 H), 7.13-7.16 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.81 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.73 (dd, J = 4.1, 9.8 Hz, 1 H), 4.60 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.23 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 2.49-2.62 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H).
단계 D : 단계 C에서 얻어진 아미노 알코올(814 ㎎, 2.56 mmol)을 N2 대기하 냉각기가 장착된 100 ㎖ 들이 플라스크중의 CH2Cl2(25 ㎖)중에 용해시켰다. 이 혼합물을 급속하게 교반하면서 0℃로 냉각시키고, 여기에 MeSO3H(8.4 ㎖, 129 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시킨후, 48 시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N NaOH를 첨가하여 천천히 급랭시켰다. 층을 분 리한후, 수성층을 CH2Cl2로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO 4로 건조시키고, 여과시켜 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1.5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 담황색 오일의 실시예 6의 화합물(603 ㎎, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.17-7.22 (m, 3 H), 7.06-7.11 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.57-4.64 (m, 2 H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.69 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.18 (t, J 8.8 Hz, 2 H), 2.91-2.98 (m, 1 H), 2.56 (dd, J = 8.0, 11.4 Hz, 1 H), 2.43 (5, 3 H); API MS m/z = 300 [C18H18C1N0 + H]+; 이론치: C18 H18C1N0-0.6 H20: C, 69.60; H, 6.23; N, 4.51. 실측치: C, 69.53; H, 5.88; N, 4.38.
실시예 12
단계 A : 알릴 알코올 X(2.0 g, 10.5 mmol)를 메탄올(90 ㎖)중에 용해시키고, 이를 -78℃로 냉각시킨후 출발 물질이 전부 소모될 때까지(약 30분) 오존 분해하였다. 디메틸 설파이드(4 ㎖)를 급속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤세도록 실온으로 승온시켰다. 용매를 진공하에서 제거한후 잔류물을 디에틸 에테르중에 용해시킨후, 이를 물로 2회, 염수로 1회 세정하였다. 유기 부분을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시킨후, 용매를 진공하에서 제거하여 점성의 황색 오일인 목적 락톨 1.18 g(58%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.56-7.59 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, lH), 7.03 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.12 (dd, lH, J=2.2, 6.5 Hz), 3.90 (s, 25 3H), 3.40-3.60 (m, 2H).
단계 B : 단계 A로부터 얻은 생성물(8.0 g, 41.0 mmol)을 실온에서 30 분 동안 H3PO4(85%, 50 ㎖)중에서 교반하였다. 생성된 뿌연 혼합물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 추출(4회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 이를 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과한후 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔(20:1 헥산/에틸 아세테이트)상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제한 결과 명황색 오일인 벤조푸란 메틸 에스테르 3.87 g(53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99 (d, lH, J=7.l Hz), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 3.99 (m, 3H); CI MS m/z= 177 [C10H8O3+H]+.
단계 C : 무수 테트라하이드로푸란(60 ㎖)중에 용해된 단계 B로부터 얻은 생성물(4.67 g, 27.0 mmol)을 질소 대기하 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(50 ㎖)중 리튬 알루미늄 하이드리드(2.5 g, 65.0 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 회색 슬러리를 교반시켜 2 시간에 걸쳐 이를 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물을 0℃로 다시 냉각시킨후, 발포가 멈춰질 때까지 에틸 아세테이트로 급랭시키고, 회색이 사라질때까지 포화 나트륨 설페이트의 수용액을 첨가하였다. 무수 나트륨 설페이트를 첨가하여 물을 제거하고, 용액을 여과한후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 감압하에서 7 시간 동안 방치한 결과, 일반적으로 추가의 정제가 필요없이 사용되는 황색 오일인 목적 알코올 4.6 g(100%)을 얻었다. 미정제 생성물의 일부를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(10:1 →2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한 결과, 백색 고체인 순수한 알코올을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.60 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.43 (d, lH, J=8.l Hz), 7.24 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.16 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.85-6.86 (m, 1H), 4.84 (s, 3H), 2.34 (bs, 1H).
단계 D : 염화메틸렌(75 ㎖)중 염화옥살릴(2.9 ㎖, 33.0 mmol) 용액을 -78℃하 질소 대기하에서 교반하고, 디메틸 설폭시드(5.2 ㎖, 73.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 -78℃에서 교반한후, 염화메틸렌(75 ㎖)중 단계 C에서 얻은 화합물(4.5 g, 30.0 mmol) 용액을 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20 분 이상 동안 교반하고, 트리에틸아민(21.0 ㎖, 150 mmol)을 급속히 첨가한후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 이를 질소 대기하에서 밤새도록 교반하였다. 이후 이 혼합물을 염화 메틸렌 및 물로 희석시켰다. 염화메틸렌 층을 제거하고 수성인 부분을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기층을 합한후, 이를 염수로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨후 여과시켜 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(5:1 →1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 정제한 결과, 황색 오일인 목적 벤조푸란 알데히드 3.1 g(70%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.19 (s, lH), 7.79 (d, 1H, J=2.l Hz), 7.73 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.8 Hz).
단계 E : 메탄올(30 ㎖)중 용액인 단계 D로부터 얻어진 생성물(2.91 g, 20 mmol)을 메탄올중 40% 수성 메틸아민(3.4 ㎖, 40 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새도록 교반하고, 이를 0℃로 냉각시킨후, 2분에 걸쳐 나트륨 보로하이드라이드(0.8 g, 20 mmol)를 소량 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 30분 동안 실온에서 교반한후, 이를 물로 급랭시키고 2 N HCl으로 추출(3회)하였다. 이 수성 추출물을 6 N NaOH(pH 10)으로 염기화시키고 생성물을 염화메틸렌으로 추출한후, 이를 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 농축 결과, 명황색 오일인 목적 메틸 아민 2.88 g(89%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.16-7.19 (m, lH), 6.88-6.89 (m, lH), 3.98 (bs, 2H), 2.48 (bs, 3H).
단계 F : 염화메틸렌(40 ㎖)중 단계 E로부터 얻은 생성물(2.99 g, 19.0 mmol), 2-브로모아세토페논(3.7 g, 19.0 mmol) 및 트리에틸아민(2.7 ㎖, 19.6 mmol)을 밤새도록 질소 대기하에 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 희석시킨후, 물로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공하에서 농축시켜 황색-오랜지색 오일인 알킬화 생성물 5.3 g(99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.89-7.93 (m, 2H), 7.38-7.61 (m, 4H), 7.17-7.27 (m, 3H), 6.99 (d, lH, J=1.9 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
단계 G : 0℃의, 단계 F로부터 얻은 생성물(5.3 g, 18.8 mmol)의 메탄올(50 ㎖)중 용액에 나크륨 보로하이드리드(1.4 g, 37.6 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 30분 동안 교반한후, 반응물을 물로 급랭시키고, 이후 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 이를 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨후, 여과하여 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(10:1 →1:1 헥산/에틸 아세테이트의 완만 구배)로 정제하여, 점성 황색 오일인 아미노 알코올 3.22 g(61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.65 (6, 1H, J=2.3 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.23-7.34 (m, 6H), 7.16 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.93-6.94 (m, lH), 4.74-4.78 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 2H), 3.75 (6, ili, J=12.9 Hz), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
단계 H : 염화메틸렌중 단계 G로부터 얻은 생성물(3.2 g, 11.5 mmol)의 용액을 질소 대기하에 실온에서 교반하고 여기에 메탄설폰산(17 ㎖, 260.0 mmol)을 30 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한후, 이를 0℃로 냉각시키고 수성층의 pH가 12가 될 때까지 2N NaOH로 처리한후, 이를 물로 희석시켰다. 염화메틸렌 층을 제거한후 수성 부분을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 이를 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시킨후, 진공하에서 용매를 제거히였다. 반응 물질을 10% 수성 수산화암모늄으로 염기화시켰다. 생성된 백색의 뿌연 혼합물을 염화메틸렌으로 추출(3회)한후 유기층을 합한후, 이를 염수로 세정하여, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시킨후, 용매를 진공하에서 제거하여 명갈색 오일인 표적 고리화 테트라하이드로이소퀴놀린 2.0 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, lH, J=2.3 Hz), 7.17-7.33 (m, 6H), 6.81 (d, 1H, 3=8.6 Hz), 6.73 (d, lH, J=2.2 Hz), 4.33-4.37 (m, 1H), 3.96 (6, 1H, J=15.2 Hz), 3.79 (d, 1H, J=14.5 Hz), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, lH), 2.50 (s, 3H).
유리 염기(2.0 g, 7.6 mmol) 및 말레산(0.88 g, 7.6 mmol)을 매우 잠시동안 환류 가열시켜 무수 에탄올(70 ㎖)중에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 결과, 회백색의 침전물이 생성되었다. 이 고체를 진공 여과로 분리한 결과, 회백색 고체인 목적 말레이트 염 1.45 g(단계 G의 생성물로부터 얻음, 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.88 (d, lH, J=2.3 Hz), 7.33-7.42 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.22 (s, 2H), 4.82-4.88 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, lH), 3.13 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2363, 1700, 1578, 1456, 1354, 1049, 869, 748, 703, 652, 576 ㎝-1; API MS m/z 264 [C18H17NO+H]+; 이론치 : C18H17NO+H~C4H4O4-0.25H2O: C, 72.11; H, 6.05; N, 4.67. 실측치: C, 71.89; H, 6.01; N, 4.59.
실시예 13
무수 에탄올(6 ㎖)중 실시예 12의 단계 H에서 얻은 생성물(0.029 g)의 유리 염기를 3일 동안 대기압보다 약간 높은 압력하에 5% Pd/C(0.030 g)에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의하여 제거한후 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 무색의 고무질인 디하이드로벤조푸란 유리 염기 0.015 g(52%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.17-7.31 (m, 5H), 6.63 (d, lH, J=8.3 Hz), 6.54 (d, lH, J=8.3 Hz), 4.61 (t, 2H, J=8.7 Hz), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.64 (d, lH, J=15.1 Hz), 3.47 (d, lH, J=15.3 Hz), 3.08 (t, 2H, J=8.5 Hz), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.56 (dd, lH, J=8.6, 11.5 Hz), 2.44 (s, 3H).
이 유리 염기(0.012, 0.045 mmol) 및 말산(0.005 g, 0.045 mmol)을 무수 에탄올(7 ㎖)중에 용해시킨후 이를 질소 대기하에 10 분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시킨 결과, 백색 고체인 목적 말레이트 염 0.014 g(79%)을 얻었다.
mp 168-169℃ 1H NMR (300 Mhz, CD3OD) δ7.31-7.40 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 2H), 6.63 (s, 3H), 6.24 (s, 3H), 4.63 (t, 1H, J=8.7 Hz), 4.40-4.51 (m, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.12-3.27 (m, 2H), 3.06 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2923, 2364, 1578, 1484, 1355, 1258, 981, 868, 702, 574 ㎝-1; CI MS m/z=266 [C18H19NO+H]+
실시예 14
질소 대기하에 실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아민 생성물(1.3 g, 4.3 mmol)의 무수 에테르(40 ㎖)중 교반된 용액에, 1 M 에테르성 HCl(8.7 ㎖, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과한후, 이를 에테르로 세정하고, 건조시킨 결과, 백색 고체인 염산염 생성물(1.4 g, 95%)을 얻었다.
mp 240-243 ℃; 1H NMR (500 MHZ, CD3OD) δ7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, lH), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (dd, J=1.0, 2.23 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 3H), 3.90 (dd, J=12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.15 (s, 3 H); IR (KBr) 3423, 2935, 2547, 1610; CI MS m/z=300 [C18H15F2NO+H] +; 이론치: C18H15F2NO+H-HCl-O.20 H20: C, 63.70; H, 4.87; N, 4.13. 실측치: C, 63.50; H, 4.72; N, 4.06.
실시예 15
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 불포화 아민(320 ㎎, 1.07 mmol)을 실시예 13에 기술된 바와 같은 반응 조건하에서 처리하였다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1/1)에 의하여 미정제 잔류물을 정제한 결과, 백색 고체인 유리 아민 생성물(230 ㎎, 71%)이 분리되었다.
mp 86-90 ℃; 1H NMR (500 NHz, CDC13) δ6.92-7.05 (m, 3H), 6.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J=6.l Hz, lH), 3.52 (s, 2H), 3.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=11.4, 5.2 Hz, lH), 2.56 (dd, J=ll.4, 7.4 Hz, 1H), 2.42 (5, 3H); IR (KBr) 2940, 1609, 1517 cm-1; CI MS m/z=302 [C18H17F2N0 + H]+; 이론치: C18H 17F2NO: C, 71.75; H, 5.69; N, 4.65. 실측치: C, 71.50; 10 H, 5.61; N, 4.59.
실시예 16
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아민 생성물(1.6 g, 5.4 mmol)의 무수 에테르(50 ㎖)중 교반된 용액에, 질소 대기하에서 1M 에테르성 HCl(10.7 ㎖, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세정한후, 메탄올중에서 재결정화하여 백색 고체(950 ㎎, 50%)를 얻었다.
mp 256-258 ℃; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, lH), 6.91-6.99 (m, 5H), 4.75-4.84 (m, 3H), 3.92 (dd, J=12.5, 6.0 Hz, 1H), 3.62 (br s, lH), 3.15 (s, 3 H); IR (KBr) 3424, 2467, 1624, 1597 cm-1; MS (API) m/z=300 [C18H15F2N0+H]+ 이론치: C18H15F2N0HC1-0.20 H20: C, 63.70; H, 4.87; N, 4.13. 실측치: C, 63.50; H, 4.72; N, 4.06.
실시예 17
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 불포화 아민(750 ㎎, 2.51 mmol)을 실시예 13에 기술된 바와 같은 반응 조건하에서 처리하였다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1/1)에 의하여 미정제 잔류물을 정제한 결과, 백색 고체인 유리 아민 생성물(444 ㎎, 59%)이 분리되었다.
mp 107-109 ℃, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ6.56-6.75 (m, 5H), 4.61 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J=15.3 Hz, lH), 3.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.92. (dd, J=1l.5, 5.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=l1.5, 5.9 Hz, 1H), 2.42 (S, 3H); IR (KBr) 3077, 1626, 1597 cm-1; CI MS m/z=302 [C18H17F2NO+H]+; 이론치 : C18H17 F2N0: C, 71.75; H, 5.69; N, 4.65. 실측치: C, 71.41; H, 5.75; N, 4.42.
실시예 20
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아민 생성물(2.8 g, 10.0 mmol)을 에틸 에테르(20 ㎖)중에 용해시켰다. 물질중 일부는 불용성이었으므로, 이 용액을 고체 물질로부터 따라 내었다. 따라낸 용액을 1M HCl/Et2O(8.2 ㎖, 8.2 mmol)로 처리하였다. 곧바로 회백색 침전물이 생성되었다. 이 고체를 여과하였더니, 메탄올/Et2O로부터 제결정되었을때 염산염(1.4 g, 56%)이 생성되는 생성물 2.0 g이 얻어졌다.
mp 190-192 ℃;1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.87 (d, J = 2.2 HZ, 1 H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.35-7.26 (m, 2 H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.01-4.85 (m, 1 H), 4.80-4.60 (m, 1 H), 3.92-3.80 (m, 1 H), 3.57 Ct, J = 12 Hz, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.17 (s, 3 H); IR (KBr) 3422, 2926, 2550, 1508, 1224 cm-1; CI MS m/z = 282 [C18H16FNO+H]+; 이론치 : C18H16FNO-HCl-O.75 H 20: C, 65.26; H, 5.63; N, 4.23. 실측치 : C, 65.51; H, 5.35; N, 4.14.
실시예 21
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 불포화 아민(512 ㎎, 1.83 mmol)을 실시예 13에 기술된 바와 같은 반응 조건에 따라서 처리하였다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1/1)에 의하여 미정제 잔류물을 정제한 결과, 명황색 고체인 유리 아민 생성물(200 ㎎, 38%)이 분리되었다.
mp 110-116 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.16-7.08 (m, 2H), 6.91 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, lH), 6.51 (d, J=8.3 Hz, lH), 4.59 (t, J=8.7 10 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.9 Hz, lH), 3.59 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=11.5, 5.5 HZ, lH), 2.50 (dd, J=1l.5, 5.9 HZ, 1H), 2.43 (s, 3H); IR (KBr) 2874, 2784, 1599, 1505, 1217 ㎝-1 CI MS m/z=284 [C18H18FN0+H]+ 이론치 : C18H18FNO 2: C, 76.30; H, 6.40; N, 4.94. 실측치 : C, 75.96; H, 6.43; N, 4.82.
실시예 22
실시예 12의 단계 G의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아미노 알코올 생성물(2.5 g, 7.9 mmol)의 염화메틸렌(40 ㎖)중 용액에, 메탄설폰산(10 ㎖, 150 mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 밤새도록 환류하여 승온시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, pH가 약 11이 될 때까지 2 N NaOH를 첨가하고 생성된 용액을 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 이를 MgSO4로 건조시킨후 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1/2)로 정제하여 오일인 생성물(1.2 g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.19 (S, 2 H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.80 (d, 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H); IR (MeOH) 2950, 2778, 1593, 1432 ㎝-1; CI MS m/z=298 [C12H16ClNO+H]+; 이론치 : C18H16C1N0-HCl-0.l H20: C, 64.34; H, 5.16; N, 4.17. 실측치 : C, 63.98; H, 5.07; N, 3.91.
실시예 23
이하 실시예 25에 기술된 방법을 사용하여 실시예 23의 화합물을 제조하였다. 상온에서 메탄설폰산(18 ㎖, 280 mmol)을 염화메틸렌(50 ㎖)중 유사 아미노 알코올(3.6 g, 11.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 밤새도록 환류 승온시켰다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시킨후 2 N NaOH를 사용하여 염기성(pH 약 11)으로 만들고, 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨후 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1/1)로 정제하여 백색 분말인 실시예 21의 목적 생성물(1.70 g, 51%)을 출발물질 1.4 g과 함께 얻었다.
mp 78-80 ℃; 1H NMR(500 MHz, CDC13) δ7.12 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2 25 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.60 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.0 Hz, lH), 3.57 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 3.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.94 (dd, J=11.4, 5.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1H), 2.43 (5, 3H); IR (CH2Cl2) 2940, 2784, 1594 ㎝-1; CI MS m/z=300 (C18H18ClNO+H)+ ; 이론치 : C18H18ClNO: C, 72.11; H, 6.05; N, 4.67. 실측치 : C, 71.87; H, 6.09; N, 4.45
실시예 24
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아민 생성물(0.5 g, 3.0 mmol)을 에틸 에테르(10 ㎖)중에 용해시키고 이를 에틸 에테르(1.7 ㎖, 1.7 mmol)중 1 M 염산 용액으로 처리하였다. 그 즉시 회백색 침전물이 생성되었으며, 이를 여과하여 목적 생성물(320 ㎎, 60%)을 얻었다.
mp 230-234 ℃ ; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.87 (d, J=2.0 Hz, lH), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, lH), 4.95-4.67 (m, 3H), 3.93-3.78 (m, 1H), 3.58 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H); IR (KBr) 3422, 2926, 2589, 1490, 1089 ㎝-1; CI MS m/z=298 [C18H16ClNO+H]+.
실시예 25
단계 A : 에탄올(50 ㎖)중 N-메틸아민(5.0 g, 31 mmol, 실시예 12의 단계 E로부터 제조) 용액에, 질소 대기하에서 10% Pd/C(2.5 g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 진공화시키고 이를 수소로 충전시킨후 다시 진공화시켰다. 이를 2회 이상 반복 수행하였다. 반응 용기를 수소(45 psi)로 충전된 Parr 진탕기에 넣은후 18 시간 동안 진탕하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 이 셀라이트 패드를 메탄올로 세정하였다. 여과물을 진공하에서 농축시켜 황색 오일인 N-메틸-4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)아민(4.8 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, 30 J=8.2 Hz, lH), 6.79 (d, J=8.3 Hz, lH), 6.67 (d, J=8.3 Hz, lH), 4.50 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.42 (S, 3H).
단계 B : 디클로로메탄(25 ㎖)중 단계 A에서 얻은 N-메틸-4-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)아민 및 트리에틸아민(1.4 ㎖) 용액을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 브롬화 4'-클로로펜아실(13.8 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨후, 여과 및 농축시켜 어두운 오랜지색 오일(3.7 g, 86% 미정제)인 목적 아미노 케톤을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J=8.8 15 Hz, 2H), 3.74 (5, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.16 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 C : 단계 B에서 제조된 아미노 케톤(3.7 g, 12 mmol)을 메탄올(40 ㎖)중에 용해시키고, 이를 얼음 수조에서 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드리드(0.44 g, 12 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 원래 부피의 절반으로 농축시켰다. 물(40 ㎖)을 첨가한후, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨후, 이를 농축시켜 명황색 오일인 목적 아미노 알코올(2.5 g, 67% 미정제)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.20 (m, 4H), 7.08 (t, J=7.8 Hz, lH), 6.78 (d, J=7.6 Hz, lH), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.65 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.44 30 (d, J=12.9 Hz, lH), 3.18 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 D : 아미노 알코올(2.4 g, 7.5 mmol, 단계 C로부터 제조)을 CH2Cl2(40 ㎖)중에서 교반한후, CH3SO3H(9.8 ㎖)를 5 분에 걸쳐서 첨가하였다. NMR 분석에 의하여 출발 물질이 검출되지 않을 때까지(24 시간) 반응물을 상온에서 교반한후, 수성 2N NaOH를 사용하여 이 용액을 염기성으로 만들었다. 이 층을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출(2회)하였다. 유기층을 합하고, 이를 염수로 세정한후, MgSO4 로 건조시킨후, 여과 및 진공하에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었으며, 이를 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/헥산)한 결과, 실시예 23의 목적 생성물(1.13 g, 50%)을 얻었다.
mp 148-150 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, lH), 4.60 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.5 15 Hz, IH). 3.59 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J=15.2 Hz, m), 3.07 (t, J=9.O Hz, 2H), 2.93 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, m), 2.53 (dd, J=11.4, 8.0 Hz, m), 2.42 (5, 3H); IR (KBr) 2944, 2788, 1480, 1253, 823 ㎝-1; CI MS m/z 300 [C18H18C1N0+H]+; 이론치 : C18H18ClNO: C, 72.11; H, 6.05; N, 4.67. 실측치 : C, 72.03; H, 6.17; N, 4.56.
실시예 30
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아민 생성물(450 ㎎, 1.44 mmol)의 CH2Cl2(10 ㎖)중 빙냉 용액을 1M HCl/Et2O(1.5 ㎖, 1.5 mmol)로 처리하였다. 약 30분 후에 회백색의 침전물이 생성되었다. 이 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 50℃에서 메탄올(10 ㎖)중에 용해시키고, 이를 실온으로 냉각시킨후 Et2O(20 ㎖)를 첨가하여 결정화를 개시하였다. 이 용액을 밤새도록 결정화되도록 방치하였다. 이 과정을 수회 반복 실시하여 회백색 분말인 염산염(106 ㎎, 30%)을 얻었다.
mp 279-284 ℃; 1H NMR (300 NHz, CD3OD) δ7.91-7.90 (m, lH), 7.50-7.47 (m, lH), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.15 (s, 3H). IR (KBr) 3424, 2933, 2466, 1606, 1590, 1443, 1137, 860 cm-1; CI MS m/z = 316 [C18H15C1FN0+H]+; 이론치 : C18H15C1FN0-HC1-0.25 H20 C, 60.60; H, 4.66; N, 3.93. 실측치 : C, 60.30; H, 4.79; N, 3.66.
실시예 32
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아민 생성물(0.88 g, 3.0 mmol)을 에틸 에테르(25 ㎖)중에 용해시키고 이를 에틸 에테르(3.4 ㎖, 3.4 mmol)중 1M 염산 용액으로 처리하였다. 그 즉시 회백색 침전물이 생성되었는데, 이를 여과시켰더니 회백색 고체(795 ㎎, 80%)가 얻어졌다.
mp 212-214 ℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.97-6.77 (m, 4H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.17 (s, 3H); IR (KBr) 3424, 2930, 2547, 1513, 1030 cm-1; CI MS m/z=294 [C19H19N02+H] + 이론치:C19H19NO2-HCl-O.25 H2O: 25 C, 68.26; 11, 6.18; N, 4.19. 실측치 : C, 68.01; H, 6.20; N, 3. 93.
실시예 33
실시예 12의 단계 H의 방법을 사용하여 제조된 적당한 불포화 아민(660 ㎎, 2.26 mmol)을 실시예 13에 기술된 바와 같은 반응 조건하에서 처리하였다. 크로마 토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1/1)에 의하여 미정제 잔류물을 정제한 결과, 명황색 고체인 유리 아민 생성물(220 ㎎, 33%)이 분리되었다.
mp 1l9-121 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.08 (d, J=8.4 Hz, 5H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3 Hz, lH), 6.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.15 (t, J=6.9 Hz, lH), 3.78 (s, 3H), 3.61 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.92 (dd, J=l1.5, 5.5 Hz, lH), 2.50 (dd, J=11.5, 5.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); IR (KBr) 2785, 2762, 1610, 1509, 1251 cm-1; CI MS m/z=296 [C19H21NO2+H]+; 이론치 : C19H21N02: C, 77.26; H, 7.17; N, 4.74. 실측치 : C, 76.93; H, 7.31; N, 4.57.
실시예 34
-78℃의 무수 테트라하이드로푸란중 용액인, 실시예 12, 단계 H로부터 얻은 생성물의 유리 염기(0.3 g, 1.14 mmol)를 질소 대기하에서 n-BuLi(0.91 ㎖, 헥산중 2.5 M, 2.3 mmol) 용액으로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한후, 요도메탄(0.17 ㎖, 2.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한후, 이를 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 추출(3회)하였다. 유기층을 합하고, 이를 염수로 세정한후, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시켜, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌중 0∼10% 메탄올의 완만 구배 적용)로 정제하여, 황색 오일인 메틸 치환된 벤조푸란 203 ㎎(64%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.15-7.28 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.70 (d, lH, J=8.5 Hz), 6.28-6.29 (m, lH), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.86 (d, m, J=15.2 Hz), 3.70 (d, 1H, J=15.2 Hz), 3.00-3.05 (m, lH), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.44 (5, 3H), 2.40 (s, 3H).
이 유리 염기(0.23 g, 0.73 mmol) 및 말산(0.085 g, 0.073 mmol)을 무수 에탄올(10 ㎖)중에 용해시키고 이를 질소 대기하에서 5 분 동안 환류시킨후, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시켜 부피가 약 2 ㎖가 되도록 하였으며, 이후 여기에 디에틸에테르를 첨가하여 결정을 생성시켰다. 진공 여과에 의하여 고체를 분리한 결과 회백색의 고체를 얻었다. 이 고체를 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화시키고, 이후 에탄올로부터 백색의 결정질 고체인 목적 말레이트 염 0.043 g(15%)을 얻었다.
mp l87-192 ℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.23-7.40 (m, 6H), 6.73 (d, lH, J=8.6 Hz), 6.57 (s, m), 6.21 (s, 2H), 4.63-4.80 (m, 3H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, lH), 3.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); IR (KBr) 3448, 2548, 1584, 1495, 1354, 1270, 1195, 1078, 936, 866, 808, 704, 656, 583, 510 ㎝-1; CI MS m/z=278 [C19Hl9NO+H]+; 이론치 : C19H19N0-C 4H404-O.5H20 C, 68.84; H, 6.01; N, 3.48. 실측치 : C, 68.49; H, 5.84; N, 3.41.
실시예 36
단계 A : -78℃의 무수 테트라하이드로푸란중 실시예 12, 단계 H로부터 얻은 생성물의 유리 염기(1.0 g, 3.91 mmol)의 용액을 질소 대기하에서 n-BuLi 용액(3.3 ㎖, 헥산중 2.5 M, 8.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한후, 디메틸포름아미드(0.70 ㎖, 9.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한후, 이를 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물을 물로 희석시키고 이를 디에틸 에테르로 추출(3회)하였다. 유기층을 합하고, 이를 염수로 세정한후, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 이후 잔류물을 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 명황색 오일인 예상하였던 알데히드 430 ㎎(38%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ9.86 (S, 1H), 7.54 (S, lH), 7.17-7.33 (m, 6H), 7.05 (d, lH, J=8.7 Hz), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.00 (d, lH, J=15.5 Hz), 3.83 (d, 1H, J=15.5 Hz), 3.07-3.13 (m, lH), 2.67 (dd, H, J=8.2, 11.5 Hz), 2.51 (s, 3H); CI MS m/z=292 [C19Hl7NO2+H]+.
단계 B : 실시예 36의 단계 A로부터 얻은 생성물(0.07 g, 0.23 mmol)을 냉각 메탄올(20 ㎖)중 나트륨 보로하이드리드(0.02 g, 0.46 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 이를 1 시간 동안 교반한후, 물로 급랭시키고, 염화 메틸렌으로 추출(3회)하였다. 유기층을 합한후, 이를 염수로 세정하고, 무수 나트륨 셀페이트로 건조 및 여과시킨후, 진공하에서 용매를 제거한 결과 황색 오일인 알코올 0.07 g(100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.17-7.32 (m, 6H), 6.79 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.57 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.33-4.38 (m, m), 3.89 (d, lH, J=15.2 Hz), 3.72 (d, lH, J=15.2 Hz), 3.06-3.11 (m, lH), 2.63 (dd, lH, J=8.6, 11.4 Hz), 2.50 (s, 3H); CI MS m/z=294 [Cl9H19NO2+N]+.
유리 염기(0.03 g, 0.10 mmol) 및 염산(디에틸 에테르중 1M 용액, 0.5 ㎖)을 디에틸 에테르(4 ㎖)중에 용해시켰다. 회백색 생성 침전물을 진공 여과로 분리시키고, 감압하에서 건조시킨 결과 목적 염산염 0.03 g(72%)을 얻었다.
mp 149-162℃; 1H NMR (300 NHz, CD3OD) δ7.25-7.42 (m, 6H), 6.78-6.86 (m, 2H), 4.64-4.74 (m, 5H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.52-3.68 (m, lH), 3.15 (s, 3H); IR (KBr) 3375, 2500, 1456, 1023, 811, 702 ㎝-1; CI MS m/z=294 [C19H19N02+H]+; 이론치 : Cl9Hl9NO 2-HCl-0.75H20: C, 66.47; H, 6.31; N, 4.08. 실측치 : C, 66.13; H, 6.54; N, 3.82.
실시예 38
단계 A : THF(200 ㎖)중 리튬 알루미늄 하이드리드(1.3 g, 34 mmol)의 혼합 물에, THF(100 ㎖)중 메틸 4-인돌 카복실레이트(3.0 g, 17 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한후 에틸 아세테이트로 급랭시켰다. 이 혼합물을 물(1.3 ㎖), 15% NaOH(1.3 ㎖) 및 물(3.9 ㎖)로 처리하고, 이를 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축시켰더니 미정제 4-(히드록시메틸)-인돌(2.5 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.29 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, lH), 6.67 (t, J = 1.0 Hz, lH), 4.98 (d, J = 4.2 Hz, 2H); CI MS m/z = 147 [C9H9N0+H]+.
단계 B : 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.3 g, 0.85 mmol)를 일부씩, 실온에서 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중 단계 A의 알코올 생성물(2.5 g, 17 mmol), N-메틸모폴린 N-옥시드(3.0 g, 25 mmol) 및 4 Å 분자체(3.0 g)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 질소 대기하에 실온에서 교반한후 여과하였다. 이 여과물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 백색 분말인 인돌-4-알데히드(2.0 g, 80%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.2 (S, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 3H); CI MS m/z = 146 [C9H7NO+H]+.
단계 C : 단계 B로부터 얻은 알데히드 생성물(2.0 g, 14 mmol)의 메탄올(100 ㎖)중 용액에, 실온에서 수중 40% 메틸아민(2.27 ㎖, 27.6 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새도록 질소 대기하에 실온에서 첨가한후 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드리드(1.05 g, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 천천히 실온으로 승온시켰다. 대부분의 메탄올을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석시킨후 에테르로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 2N HCl(100 ㎖)로 추출하였다. 상기 HCl층을 2N NaOH를 사용하여 염기성(pH 약 11)으로 만들고 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4로 건조시킨후, 진공하에서 농축시켜 백색 고체인 미정제 4-(아미노메틸)-인돌(1.95 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.29 (s, br, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); CI MS m/z = 160 [C10H12N2+H]+.
단계 D : 무수 염화메틸렌(20 ㎖)중 단계 C로부터 얻은 아민 생성물(1.0 g, 6.3 mmol) 및 2-브로모아세토페논(1.2 g, 6.3 mmol)의 혼합물에, 실온에서 트리에틸아민(0.96 ㎖, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한후, 물(20 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 염화메틸렌으로 추출(2회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨후 진공하 에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 1:2 EtOAc/헥산)로 정제하여, N-메틸-α-아미노 케톤(1.5 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.32 (br s, m), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.08-7.19 (m, 3H), 6.72 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
단계 E : 메탄올(50 ㎖)중 단계 D로부터 얻은 N-메틸-α-아미노 케톤 생성물(1.5 g, 5.4 mmol) 용액에, 0℃에서 5분 이내에 나트륨 보로하이드리드(410 ㎎, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 메탄올중 대부분을 제거하고, 잔류물을 물(100 ㎖)로 희석시킨후 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 명황색 오일인 미정제 아미노 알코올 생성물(1.5 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.23 (br s, 1H), 7.21-7.36 (m, 7H), 7.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.8 Hz, lH), 2.65 (dd, J = 12.4, 10.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, lH), 2.38 (s, 3H); CI MS m/z 281 [C18H20N20+H]+.
단계 F : 염화메틸렌(40 ㎖)중 단계 E로부터 얻은 아미노 알코올 생성물(1.37 g, 4.89 mmol)의 용액에, 실온에서 10 분 이내에 메탄설폰산(7.93 ㎖, 122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 질소 대기하에 교반한후, 2N NaOH를 첨가하여 염기성(pH 약 11)으로 만들었다. 이후 유기층을 분리해낸 후 수성층을 염화메틸렌으로 추출(2회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 1:1 EtOAc/헥산)로 정제한 결과, 백색 분말인 실시예 36의 목적 피롤로-융합된 테트라하이드로이소퀴놀린 생성물(450 ㎎, 35%)을 얻었다.
mp 142-144 ℃ ; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.23 (br s, 1H), 7.16-7.27 (m, 6H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 10 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 2.51 (5, 3H); CI MS m/z = 263 [C18H18N2+H14; IR (KBr) 3410, 3027, 2861, 2363, 1600, 1493 ㎝-1; 이론치 :C18H18N2-0.1H20: C, 81.84; H, 6.94; N, 10.60. 실측치: C, 81.94; K, 7.10; N, 10.46.
실시예 39
DMF(5 ㎖)중 실시예 38의 단계 F로부터 얻어진 인돌 생성물(182 ㎎, 0.694 mmol) 및 디메틸 옥살레이트(90 ㎎, 0.76 mmol) 용액에 칼륨 tert-부톡시드(86 ㎎, 0.76 mmol)를 질소 대기하 실온에서 일부씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 대기하에서 30 분 동안 환류 승온시킨후 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석시키고 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4로 건조시킨후, 여과하여 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1:1)로 정제하여, 백색 고체인 실시예 37의 N-메틸-인돌 생성물(180 ㎎, 92%)을 얻었다.
mp 106-108 ℃ ; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.19-7,28 (m,5H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, lH), 6.41 (dd, J = 3.0, < 1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.3 Hz, m), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, lH), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, m), 3.75 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, m), 2.50 (5, 3H); CI MS m/z = 277 [C19H20N2+H] +; IR (KBr) 3050, 2939, 2783, 1487, 1451 ㎝-1; 이론치 : C19H20N2-0.1 H20: C, 82.04; H, 7.32; N, 10.07. 실측치 : C, 82.06; H, 7.50; N, 9.85.
실시예 40
DMF(5 ㎖)중 실시예 38의 인돌 생성물(150 ㎎, 0.572 mmol) 및 디에틸 옥살레이트(92 ㎎, 0.63 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드(71 ㎎, 0.63 mmol)를 질소 대기하에 실온에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 1 시간 동 안 환류 승온시킨후 이를 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석시키고 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1:1)로 정제하여, 실시예 38의 N-에틸-인돌(144㎎, 86%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.18-7.28 (m, 5H), 7.09 (d, J = 3.2 Hz, m), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, lH), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, m), 6.42 (dd, J = 3.2, < 1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 25 7.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, m), 3.85 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, m), 2.66 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, m), 2.50 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 41
DMF(5 ㎖)중 실시예 38의 인돌 생성물(150 ㎎, 0.572 mmol) 및 디벤질 옥살레이트(170 ㎎, 0.63 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드(71 ㎎, 0.63 mmol)를 질소 대기하에 실온에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 3 시간 동안 환류 승온시킨후 이를 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석시키고 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1:1)로 정제하여, 실시예 39의 N-벤질-인돌 생성물(161㎎, 80%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.09-7.29 (m, 11H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, lH), 6.48 (dd, J = 3.1, < 1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.34 (t, J = 8.1, 5.4 Hz, lH), 4.00 (d, J = 15.1 Hz, lH), 3.86 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, lH), 2.67 (dd, J = 11.3, 8.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 42
아세트산(5 ㎖)중 실시예 38의 단계 F로부터 얻어진 인돌 생성물(200 ㎎, 0.763 mmol) 용액에 나크륨 시아노보로하이드리드(240 ㎎, 3.82 mmol)를 실온에서 5 분에 걸쳐서 일부씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 대기하에서 4 시간 동안 교반한 후, 아세트산을 진공하에서 거의 전부 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌(100 ㎖)으로 희석시키고, 이를 2N NaOH 및 염수로 세정한후, Na2SO4로 건조시킨후, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/메탄올, 8:1)로 정제하여, 백색 고체인 실시예 40의 인돌 생성물(176 ㎎, 87%)을 얻었다.
mp 84-86 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.17-7.27 (m, 5H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.0 Hz, lH), 3.58 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 8.4, 4.0 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 11.3, 8.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); Cl MS m/z = 265 [C18H20N2+H]+ ; IR (KBr) 3241, 2924, 2873, 1611, 1486 ㎝-1; 이론치: C18H20N2-0.1 H20: C, 81.23; H, 7.65; N, 10.52. 실측치: C, 80.87; H, 7.46; N, 10.48.
실시예 43
메탄올(4 ㎖)중 실시예 42의 인돌 생성물(110 ㎎, 0.420 mmol) 및 아세트산(0.1 ㎖)의 용액에, 실온에서 37% 수성 포름알데히드(0.04 ㎖, 0.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 1 시간 동안 교반한후, 이를 나트륨 시아노보로하이드라이드(66 ㎎, 1.05 mmol)를 실온에서 일부씩 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에 3 시간 동안 실온에서 교반한후 2N NaOH로 급랭시키고 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/메탄올, 10:1)로 정제하여, 백색 고체인 실시예 41의 N-메틸 인돌린 생성물(92 ㎎, 80%)을 얻었다.
mp 88-90 ℃ : 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.17-7.28 (m, 5H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, lH), 2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, lH), 2.42 (s, 3H); CI MS m/z = 279 [C19H22N2+H]+; IR (KBr) 3020, 2940, 2773, 1610, 1487 ㎝-1; 이론치: C19H22N2-0.l H20: C, 81.45; H, 7.99; N, 10.00. 실측치: C, 81.21; H, 8.00; N, 9.74.
실시예 45
실시예 38의 단계 E의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아미노 알코올 생성물의 용액을 N2 대기하에 냉각기가 장착된 50 ㎖들이 플라스크내의 CH2Cl2(11 ㎖)중에 용해시켰다. 혼합물을 급속하게 교반하면서 0℃로 냉각시키고, 여기에 MeSO3H(1.8 ㎖, 28 mmol)를 적가하였으며, 이 혼합물을 실온으로 승온시키면서 30분 동안 교반한후, 48 시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH로 중화시킨후, EtOAc로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(30∼45% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 오랜지색 고체인 목적 인돌 생성물(19 ㎎, 12%)을 제조하였다.
mp 164-169 ℃ ; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.18 (br s, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.92-7.10 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-6.54 (m, lH), 4.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 4.8 Hz, lH), 3.02 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, lH), 2.49 (s, 3H).
출발 물질의 55 ㎎(32%) 또한 회수됨에 주목해야 한다. 회수된 출발 물질을 기초로 하였을때, 실시예 45의 수율은 17%이다.
실시예 46
실시예 47의 N-메틸 인돌린 생성물(70 ㎎, 0.22 mmol)을 N2 대기하에 냉각기가 장착된 50 ㎖들이 플라스크의 톨루엔(9 ㎖)중에 용해시켰다. MnO2(199 ㎎, 2.3 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 30분 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 즉, 패드를 임의의 양의 MeOH로 수 회 세정히였다. 이 여과물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25∼35% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 오랜지색 오일인 N-메틸 인돌 생성물(39 ㎎, 57%)을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.93-7.11 (m, 5H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, lH), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, lH), 4.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.99 (dd, J=11.3, 5.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, lH), 2.49 (s, 3H); ESI MS m/z = 313 [C19H18F2N2+H]+.
실시예 47
단계 A : 실시예 38의 단계 E를 사용하여 얻어진 적당한 아미노 알코올 생성물(730 ㎎, 2.31 mmol)을 N2 대기하에 100 ㎖들이 플라스크중에서 빙 HOAc(23 ㎖)에 용해시켰다. NaBH3CN(0.76 g, 12 mmol)을 일부 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 급속 교반중인 얼음물 200 ㎖에 부은후, 이 용액을 진한 NH4OH를 사용하여 염기성으로 만들었다. 30분 동안 교반한후, 이 혼합물을 CH2Cl2 로 추출(4회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25∼50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 회백색 고체인 목적 인돌린 생성물(434 ㎎, 59%)을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.98-7.23 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 16.2, 7.7 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 7.0 Hz, lH), 3.75-4.10 (br s, 2H), 3.64 (d, J = 30 12.8 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 12.7 Hz, lH), 3.04 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (S, 3H); CI MS m/z = 315 [C18H20F2N2O+H]+.
출발 물질의 70 ㎎(10%) 또한 분리됨에 주목해야 한다. 회수된 출발 물질을 기초로 하였을때, 인돌린의 수율은 65%이다.
단계 B : 본 실시예의 단계 A로부터 얻은 인돌린 아미노 알코올(165 ㎎, 0.518 mmol)을 N2 대기하에 50 ㎖ 들이 플라스크중에서 디클로로에탄(5 ㎖)중에 용해시켰다. MeSO3H(1.7 ㎖, 26 mmol)를 일부씩 첨가하고, 이 혼합물을 환류 승온시키면서 급속히 교반하였다. 5 시간 경과후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 100 ㎖의 빙수에 부은후, 10% NaOH를 사용하여 염기성으로 만들었다. 30 분 동안 교반한후, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출(4회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2 SO4로 건조시키고, 여과시켜 이를 잔공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2 1∼4% 구배)로 정제하여 회백색 고체인 실시예 45의 생성물(81 ㎎, 52%)을 얻었다.
mp 45-51 ℃ ; 1H NMR(300 MHZ, CDCl3) δ6.96-7.08 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, lH), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, lH), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, lH), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, lH), 3.68 (br s, lH), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.85-2.93 (m, 3H), 2.54 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, lH), 2.41 (s, 3M); ESI MS m/z = 301 [C18H18F2N2+H]; 이론치 : C18H18F2 N2 C, 71.98; H, 6.04; N, 9.33. 실측치 : C, 72.14; H, 6.69; N, 8.45.
실시예 48
N2 대기하에 25 ㎖들이 플라스크에서 MeOH(2 ㎖)중에 실시예 47의 단계 B로부터 얻은 인돌린 생성물(16 ㎎, 0.049 mmol)을 용해시켰다. 촉매량의 HOAc(1 방울) 및 수성 포름알데히드(15 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가한후, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(16 ㎎, 0.25 mmol)를 첨가한후, 이 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(50 ㎖)로 추출하고, 이후 이를 0.5 N NaOH(25 ㎖) 및 포화 NaCl 수용액(25 ㎖)으로 순서대로 세정하였다. 이후 유기층을 Na2SO4로 건조시킨후, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 오랜지색 오일인 N-메틸 인돌린 생성물(14 ㎎, 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.93-7.09 (m, 3H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); CI MS m/z = 315 [C19H20F2N2+H]+.
실시예 49
실시예 38의 단계 F의 방법을 이용하여 제조된 적당한 인돌 생성물(41 ㎎, 0.137 mmol) 및 디메틸 옥살레이트(21 ㎎, 0.17 mmol)를 N2 대기하에 냉각기가 장착된 25 ㎖들이 플라스크중에서 급속히 교반하면서 DMF(2 ㎖)중에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡시드(22 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 ㎖)로 희석시킨후, 1:1 헥산/에테르로 추출(4회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)으로 정제하여, 방치시 고화되는 황색 오일인 N-메틸 인돌 생성물(20 ㎎, 47%)을 얻었다.
mp 110-112℃ ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 3H), 6.59-6.67 (m, 1H), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J - 11.3, 6.6 Hz, 1H), 2.49 (S, 3H); CI MS m/z = 313 [C19H18F2N2+H] +; 이론치 : C19H18F2N2 : C, 73.06; H, 5.81; N, 8.97. 실측치 : C, 72.93; H, 6.08; N, 8.13.
실시예 50
실시예 47, 단계 A에 관하여 기술된 방법에 따라서 얻어진 유사 인돌린 아미노 알코올 생성물(199 ㎎, 0.625 mmol)을 N2 대기하에 냉각기가 장착된 50 ㎖들이 플라스크에서 디클로로에탄(6 ㎖)중에 용해시켰다. MeSO3H(2.0 ㎖, 31 mmol)를 일부씩 첨가한후, 이 혼합물을 밤새도록 환류 승온시키면서 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 급속 교반 빙수 100 ㎖에 부은후, 2N NaOH를 사용하여 염기성으로 만들었다. 30 분 동안 교반한후, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출(4회)하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 50 ∼ 100% 구배)로 정제하여 실시예 48의 회백색 고체인 인돌린 생성물(110 ㎎, 55%)을 얻었다.
mp 71-75 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ6.73-6.77 (m, 2H), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.61 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.86-2.94 (m, 3H), 2.59 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); API MS m/z = 301 [C18H18F2N2+H]+
출발 물질의 28 ㎎(14%) 또한 분리되었다는 사실에 주목해야 한다. 회수된 출발 물질을 기초로 하였을때 실시예 48의 화합물의 수율은 64%이다.
실시예 51
실시예 50의 생성물(86 ㎎, 0.286 mmol)을 N2 대기하에 25 ㎖ 들이 플라스크에서 MeOH(3 ㎖) 및 촉매량의 HOAc(1 방울)중에 용해시켰다. 수성 포름알데히드(24 ㎕, 0.32 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(29 ㎎, 0.46 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(50 ㎖)로 희석시킨후 1 N NaOH(40 ㎖) 및 포화 수성 NaCl(40 ㎖)로 순서대로 세정하였다. 이후 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50%, EtOAc/헥산)로 정제하여, 냉동/해동/N2 플러쉬의 순환을 반복 수행하였을때 고화되는 담황색 오일인 N-메틸 인돌린 생성물(72 ㎎, 80%)을 얻었다.
mp 111-116 ℃ ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.73-6.77 (m, 2H), 6.59-6.67 (m, 2H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, lH), 4.12 (t, J = 5.9 Hz, lH), 3.50 (s, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, lH), 2.82 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 2.41 (5, 3H); API MS O m/z = 315 [C19H20F2N2+H]+; 이론치 : C19H 20F2N2-0.1H20: C, 72.18; H, 6.44; N, 8.86. 실측치 : C, 72.04; H, 6.46; N, 8.65.
실시예 52
염화메틸렌(20 ㎖)중 실시예 38의 단계 E의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아미노 알코올(1.20 g, 3.81 mmol)의 용액에, 0℃에서 98% H2SO4(10 ㎖, 0.20 mol)를 2분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한후, 이를 얼음과 2N NaOH(300 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리한후, 수성층을 염화메틸렌으로 추출(2회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(Si02, EtOAc/헥산, 1:1)로 정제하여 백색 분말인 목적 인돌 생성물(0.55 g, 48%)을 얻었다.
mp 184-186 ℃; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.20 (br s, lH), 7.08-7.22 (m, 6H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, lH), 6.50 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J 10 = 15.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); CI MS m/z = 297 [C18Hl7ClN2+H]+; IR (KBr) 3410, 2870, 2778, 1594, 1460, 1348 ㎝-1; 이론치: C18Hl7ClN2: C, 72.84; H, 5.77; N, 9.44. 실측치: C, 72.83; H, 5.95; N, 9.28.
실시예 53
실시예 52로부터 얻은 인돌 생성물(160 ㎎, 0.539 mmol) 및 디메틸 옥살레이트(70 ㎎, 0.59 mmol)의 DMF(5 ㎖)중 용액에, 실온 및 질소 대기하에서 칼륨 tert-부톡시드(66 ㎎, 0.59 mmol)를 일부 첨가하였다. 질소 대기하에서 30 분 동안 반응 혼합물을 승온 환류시킨후 이를 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석시키고 염화 메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 1:1)에 의하여 정제하여 백색 고체인 N-메틸 인돌 생성물(160 ㎎, 96%)을 얻었다.
mp 90-92℃ ; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.03-7.23 (m, 6H), 6.71 (d, 30 J = 8.5 Hz, lH), 6.41 (dd, J = 3.0, < 1 Hz, 1H), 4.33 (t, J=7.5, 5.0 Hz, lH), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); CI MS m/z = 3H [C29H19ClN2+H]+; IR (KBr) 2937, 2766, 1594, 1497, 1265 ㎝-1; 이론치 : C19H19C1N2-0.1 H20: C, 73.00; H, 6.19; N, 8.96. 실측치 : C, 72.78; H, 6.09; N, 8.78.
실시예 54
실시예 42에 대하여 기술된 방법에 따라서 적당한 인돌 생성물(200 ㎎, 0.763 mmol)을 환원시켰다. 반응 생성물을 분리하고 이를 정제하여 유리 염기인 인돌린 생성물(239 ㎎, 82%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.07-7.20 (m, 4H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, m), 4.14 (t, J = 8.4, 5.4 Hz, m), 3.65 (br s, m), 3.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 15.2 Hz, m), 3.48 (d, J = 15.2 Hz, m), 2.96 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, m), 2.91 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, m), 2.42 (s, 3H).
상기 인돌린 유리 염기(239 ㎎, 0.80 mmol)의 메탄올(4 ㎖)중 교반 용액에, 실온 및 질소 대기하에서 에테르중 1N HCl(2.0 ㎖, 2.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한후 에테르(10 ㎖)로 희석시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 이를 무수 에테르로 세정하여 밤새도록 60℃ 및 진공하에서 건조시켜, 이염산염(210 ㎎, 70%)을 얻었다.
mp 236-238 ℃ ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.25-7.43 (m, 7N), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55-4.75 (m, 4H), 3.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.35 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H); CI MS m/z = 299 [C18H19ClN2+H]+; IR (KBr) 3410, 2950, 2554, 1595, 1482 ㎝ -1; 이론치 : C18H19ClN2-2HC1-0.5 H20: C, 56.78; H, 5.82; N, 7.36. 실측치 : C, 56.74; H, 5.92; N, 7.19.
실시예 55
실시예 38에 기술된 방법에 따라서 적당한 인돌 생성물을 제조한후, 이를 실시예 42에 기술된 방법에 의하여 환원시켜 인돌 생성물을 얻었다.
메탄올(5 ㎖)중 생성된 인돌린(180 ㎎, 0.603 mmol) 및 아세트산(0.1 ㎖) 용액에 37% 수성 포름알데히드(0.054 ㎖, 0.723 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온 및 질소 대기하에서 1 시간 동안 교반한후, 이를 다시 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 나트륨 시아노보로하이드리드(95 ㎎, 1.5 mmol)를 일부 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 질소 대기하에 실온에서 교반한 후, 2N NaOH로 급랭시키고, 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/메탄올, 10:1)로 정제하여, 실시예 53의 생성물과 같은 백색 고체인 N-메틸 인돌린 생성물(140 ㎎, 74%)을 얻었다.
mp 63-65 ℃ ; 1H NMR (300 MHz, CDCl2) δ7.07-7.20 (m, 4H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, lH), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, lH), 4.14(t, J = 7.9, 5.0 Hz, lH), 3.58 (d, J = 15.0 Hz, lH), 3.46 (d, J = 15.0 Hz, lH), 3.33 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 11.3, 7.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H) ; CI MS m/z = 313 [C19H21C1N2+H] IR (KBr) 2940, 2796, 30 1611, 1594, 14'89, 1372, 1286 ㎝-1 ; 이론치 : C19H21C1N2 : C, 72.95; H, 6.77; N, 8.95. 실측치 : C, 72.70; H, 6.83; N, 8.78.
실시예 56
황산(5.0 ㎖)을 0℃에서 실시예 38의 단계 E의 방법으로 제조된 적당한 아미노 알코올(500 ㎎, 1.68 mmol)의 디클로로메탄(25 ㎖)중 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 및 질소 대기하에서 20 분 동안 교반하였다. 반응을 완결한후, 6 N NaOH를 사용하여 반응물을 염기성(pH 약 11)으로 만들고, 염화메틸렌으로 추출(3회)하였다. 합하여진 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨후, 여과시키고 진공하에서 농축시킨 결과, 갈색 오일을 얻었으며, 이를 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOH/헥산)시켜 회백색 분말인 목적 인돌(120 ㎎, 34%)을 얻었다.
mp 150-152 ℃ ; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.21 (br s, lH), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, lH), 7.01 (d, J=7.7 Hz, lH), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.3 Hz, lH), 3.97 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=5.2, 11.3 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=7.5, 11.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H); IR (KBr) 3427, 2921, 2473, 1617, 1590, 1484 ㎝-1; CI MS m/z = 281 [C18H17FN2+H]+.
실시예 57
DMF(3 ㎖)중 실시예 56으로부터 얻은 인돌 생성물(100 ㎎, 0.36 mmol) 및 디메틸 옥살레이트(46 ㎎, 0.39 mmol)를 칼륨 t-부톡시드(44 ㎎, 0.39 mmol)로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(25 ㎖)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트로 추출(3회)한 후, 유기층을 물과 염수로 세정하고, 이를 나트륨 설페이트로 건조시킨후 여과 및 농축시켰다. 암색의 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/헥산)시키고, 생성된 오일을 디에틸 에테르중 1M HCl(1 당량)으로 처리한 결과, 백색 고체인 N-메틸 인돌 생성물(45 ㎎, 11%)을 얻었다.
mp 255-258 ℃ ; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.43-7.25 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 3.89 (dd, J=5.6, 11.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.14 (s, 3H); IR (KBr) 3424, 2944, 2479, 1590, 1449 ㎝-1; CI MS m/z = 295 [C19H19FN2+H]+.
실시예 59
1 M HCl 에테르 용액(2.0 ㎖, 2.0 mmol)을 실시예 38의 단계 E의 방법으로 제조된 적당한 아미노 알코올(129 ㎎, 0.459 mmol)의 메탄올(4 ㎖)중 용액에 적가 하였다. 용매 및 과량의 HCl을 진공하에서 제거한후, EtOH-Et2O로부터 재결정화시켜 갈색 고체인 목적 인돌 생성물(64 ㎎, 42%)을 얻었다.
1H NMR(300 NHz, CD3OD) δ7.36-7.23 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.82-4.69 (m, 3H) 3.85 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 25 1H), 3.56 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H); IR (KBr) 3238, 2954, 2588, 1605, 1509, 1463, 1348, 1224, 1160, 838, 740 cm-1; CI MS m/z = 281 [C18H17FN2+H]+; 이론치 : C18H17 FN2-HCl-0.75 H20: C, 65.45; H, 5.95; N, 8.48. 실측치 : C, 65.75; H, 5.94; N, 8.42.
실시예 61
CH2Cl2(50 ㎖)중 실시예 38의 단계 E의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아미노 알코올(1.00 g, 3.05 mmol)의 빙냉 교반 용액에 진한 황산(10.0 ㎖, 30.1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한후, 실온에서 30분 동안 교반하고 이를 -10℃로 냉각시켰다. 용액의 pH가 12가 될 때까지 빙냉 진한 수성 수산화암모늄을 소량(200 ㎖) 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출(2회)하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4/Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 20 g, 헥산 →10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 회백색 고체인 목적 안돌 생성물(302 ㎎, 32%)을 얻었다.
mp 149-153 ℃ ; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, lH), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.4 Hz, lH), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, lH), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, m), 6.51 (s, 1H), 4.29 (t, J= 5.2 Hz, lH), 3.96 (d, J = 15.2 Hz, lH), 3.87 (d, J = 15.3 Hz, m), 3.00 (dd, J = 11.2, 0 5.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, m), 2.49 (s, 3H). IR (KBr) 3409, 2779, 1579, 1489, 1424, 1349, 1244, 1163, 1060 cm-1; CI MS m/z = 315 [C18H16ClFN 2+H]+; 이론치 : C18H16C1FN2: C, 68.68; H, 5.12; N, 8.90. 실측치 : C, 68.36; H, 5.13; N, 8 .51.
실시예 62
칼륨 tert-부톡시드를 DMF(3 ㎖)중 실시예 61의 인돌 생성물(354 ㎎, 1.12 mmol) 및 디메틸 옥살레이트(145 ㎎, 1.23 mmol)의 용액에 첨가하고 이를 1 시간 동안 가열 환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(5 ㎖)을 사용하여 급랭시켰다. CH2Cl2로 추출(2회)한후, 유기층을 MgSO4/Na2SO4 로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 20 g, 헥산 →10% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 분말인 N-메틸 인돌 생성물(163 ㎎, 44%)을 얻었다.
mp 120-124 ℃ ; 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ7.27-7.24 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.1 Hz, lH), 7.01 (d, J = 10.4 Hz, m), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, m), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, m), 4.29 (t, J = 5.8 Hz, m), 3.96 (d, J = 15.2 Hz, lH), 3.85 (d, J = 15.2 Hz, lH), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, lH), 2.68 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, m), 2.47 (s, 3H); IR (KBr) 3438, 2943, 2779, 1579, 1488, 1422, 1358, 1266, 1064 ㎝-1 ; ESI MS m/z = 329 [C19N18ClFN2+H]+
실시예 64
유사 N-메틸 인돌 생성물을 실시예 39에 기술된 방법에 따라서 제조한 후, 다음의 방법에 따라서 인돌 생성물로 환원시켰다.
나트륨 시아노보로하이드라이드(63 ㎎, 1.004 mmol)을 빙초산(6 ㎖)중 N-메틸 인돌의 빙냉 용액(110 ㎎, 0.335 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨후, 이를 2 시간 동안 교반시키고, 얼음조에서 냉각시켜, H2O(10 ㎖)로 희석시켰다. 이 용액이 pH 12가 될 때까지 빙냉 진한 수성 수산화암모늄(30 ㎖)을 첨가하였다. CH2Cl2로 추출(2회)한 후, 유기층을 MgSO4/Na2SO 4로 건조시키고, 여과시킨후, 진공하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 10 g, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 갈색 오일인 목적 N-메틸 인돌린 생성물(15 ㎎, 15%)을 얻었다. 이 물질은 공기에 민감하므로 질소 대기하에 보관해야 한다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.28-7.25 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 5 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, lH), 6.59 (a, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13, 2.0 Hz, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, lH), 2.41 (s, 3H); IR (KBr) 3052, 2925, 2850, 10 2786, 1609, 1422, 1265, 739 cm1; ESI MS m/z = 331 [C19H20ClFN2+H]+
실시예 65
실시예 38의 단계 E의 방법을 사용하여 제조된 적당한 아미노 알코올(2.00 g, 6.01 mmol)의 CH2Cl2(50 ㎖)중 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 진한 H2SO 4(20 ㎖)를 적가하고, N2 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 20 분 동안 교반한후에, 반응 혼합물을 빙수 혼합물(400 ㎖)상에 부었다. pH 약 14가 될 때까지 6N NaOH로 수성층을 급랭시킨후, 수성층을 CH2Cl2로 추출(3 회)하였다. 합하여진 CH2Cl 2 추출물을 6 N NaOH 및 포화 NaCl의 1:5 혼합물로 세정한후, Na2SO4로 건조시키고 여과시켜 진공하에서 농축시켰다. 66% EtOAc를 용리시키는 실리카(60 g)상 크로마토그래피를 수행한 결과 생성물(0.68 g, 36%)을 얻었다. CH2Cl2/MeOH/헥산으로부터 재결정화한 결과, 연황색 고체인 목적 인돌 생성물(0.12 g)을 얻었다.
mp 189-195 ℃; 1H NMR (300 MHz, 5% MeOH-D4/CDCl3) δ8.66 (br 5, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H) 7.16 (a, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.66 (a, J=30, 8.5 Hz, m), 6.52-6.47 (m, 1H), 4.34 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 15.2 Hz, lH), 3.89 (d, J = 15.2 Hz, lH), 3.05 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, lH), 2.63 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 2.51 (S, 3H); IR (KBr) 3410, 2780, 1498, 1461, 1347, 1247, 1132, 1059, 883, 824, 801, 736, 690, 560 cm-1; ESI MS m/z = 315 [C18H16C1FN2+H]+; 이론치 : Cl8H16ClFN 2-0.lOH2O: C, 68.29; H, 5.16; N, 8.85. 실측치 : C, 68.17; H, 4.95; N, 8.68.
실시예 81
단계 A : 메틸아민(40 중량%, 수성, 2.0 ㎖, 23 mmol)을 MeOH(55 ㎖)중 5-포르밀벤조푸란(8.2 g, 56 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이를 20분 동안 교반한후, 이 혼합물을 빙수조를 사용하여 35분 동안 냉각시킨후, NaBH4(1.3 g, 34 mmol)을 15분에 걸쳐서 일부씩 첨가하였다. 30분 동안 교반한후, H2O(5 ㎖)를 첨가하여 잔류하는 임의의 수화물을 급랭시켰다. 이를 15분 동안 교반한후, MeOH를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 1 N HCl중에 용해시킨후, Et2O로 추출(2 회)하였다. 수성 상에 과량의 진한 NH4OH을 첨가하여 강알칼리성(pH 11)으로 만들고, 이를 Et2O로 추출(2 회)하였다. 유기상을 포화 NaCl로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨후, 여과시켰으며, 용매를 진공하에서 제거한 결과, 맑은 황색 액체인 환원성 알킬화 생성물인 화합물(4.2 g, 이론치 = 3.8 g)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H).
단계 B : 2-브로모아세토페논(5.12 g, 26 mmol)을 N2 대기하에 무수 CH2Cl2(50 ㎖)중 단계 A에서 얻은 메틸 아민 생성물(4.08 g, 25 mmol) 및 DIEA(5.5 ㎖, 31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이를 20 시간 동안 교반한후, 혼합물을 Et2O로 희석시킨후 1 N HCl로 세정(2회)하였다. 수성 상에 과량의 진한 NH4OH을 첨가하여 강알칼리성(pH 12)으로 만들고, 이를 Et2O로 추출(2 회)하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시킨후, 여과시켰으며, 용매를 진공하에서 제거한후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 2∼14%의 EtOAc/헥산 + 1% Et3N을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제한 결과, 맑은 암황색 오일인 아미노 케톤(4.32 g, 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.94 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 2 H), 7.51-7.62 (m, 3 H) , 7.38-7.47 (m, 3 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).
단계 C : 실시예 10의 단계 G에 기술된 방법에 따라서, 단계 B에서 제조된 아미노 케톤(4.31 g, 15.4 mmol)을 사용하여, 맑은 황색 오일인 아미노 알코올(3.61 g, 83%)을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.22-7.48 (m, 6 H), 6.72-6.75 (m, 1 H), 4.76 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, 1 H), 2.54 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3 H).
단계 D : 메탄설폰산(15.5 ㎖, 239 mmol)을 N2 대기하에 아미노 알코올(3.45 g, 12 mmol, 단계 C에서 제조됨)의 CH2Cl2(60 ㎖)중 교반된 용액에 첨가하였다. 이후 이 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류하였으며, 이후 이를 실온으로 냉각시켰다. 이 CH2Cl2을 진공하에서 제거한후, 생성된 CH3SO3H 용액을 교반하면서 얼음에 부었다. 이 혼합물에 과량의 진한 NH4OH를 첨가하여 강알칼리성(pH 12)으로 만든후, Et2O로 추출(2 회)하였다. 유기상을 포화 NaCl로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거한후, 잔류물을 실리카 겔 상 에서 5∼15%의 EtOAc/헥산 + 1% Et3N을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제한 결과, (용리 순서대로)
(ⅰ) 화합물 A(1.65 g, 51%)(맑은 담황색 오일) ;
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.16-7.39 (m, 7 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5,97-6.00 (m, 1 H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.09 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H)
(ⅱ) 화합물 B 및 A의 9:1 혼합물(0.44 g, 14%) ;
(ⅲ) 화합물 A (0.54 g, 17%)(맑은 황색 오일)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.19-7.37 (m, 6 H), 6.99 (s, 1 H), 6.66-6.69 (m, 1 H), 4.40 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.70 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.08 (ddd, J = 11.6, 5.8, 1.5 Hz, 1 H), 2.59 (dd, J= 11.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H).
를 얻었다.
단계 E : 에테르성 HCl(1 M, 5 ㎖)을 MeOH(20 ㎖)중 화합물 B(0.53 g, 2.0 mmol, 단계 D에서 얻음)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이를 20 분 동안 교반한후, 용매를 진공하에서 제거하였으며, 잔류물을 MeOH중에 재용해시키고, 다시 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOH-Et2O로부터 재결정화한 결과, 백색 결정질 고체인 실시예 67의 화합물(405 ㎎, 68%)을 얻었다.
mp 241-246 ℃ ;1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.33-7.47 25 (m, 3 H), 7.27-7.33 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.84-6.87 (m, 1 H), 4.66-4.77 (m, 3 H), 3.87 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1 H), 3.60 (t, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3 H); IR (KBr) 3432, 2954, 2476, 1468, 1275, 1124, 701 ㎝-1; CI MS m/z = 264 [C18H17NO+H]+; 이론치 : C18 H17N0-HC1-0.l H20: C, 71.68; H, 6.08; N, 30 4.64. 실측치 : C, 71.53; H, 6.04; N, 4.56.
실시예 123
실시예 81의 단계 E의 제조 방법에 관하여 기술된 절차에 따라서, 화합물 A(0.83 g, 3.2 mmol, 실시예 81, 단계 C로부터 얻음)를 사용하여 실시예 123의 백색 비결정질 고체(385 ㎎, 41%)를 제조하였다.
mp 234-240 ℃ ; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.50-7.60 (m, 2 H), 7.29-7.42 (m, 3 H), 7.20-7.28 (m, 3 H), 5.95 (br s, 1 H), 4.83-4.91 (m, 1 H), 4.69 (d, J = 15.2 Hz, 1 10 H), 4.62 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1 H), 3.53 (br t, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.09 (s, 3 H); IR (KBr) 3424, 2936, 2588, 1466, 1431, 1268, 1148, 1039, 780, 705 ㎝-1; CI MS m/z = 264 [C18H17NO+H]+; 이론치 : C18H17N0-HCl-0.5 H2 0: C, 70.01; H, 6.20; N, 4.54. 실측치 C, 70.05; H, 6.06; 15 N, 4.46.
결합 검정법
1차 결합 검정법
NE, DA 및 5HT 운반체에서의 다양한 화합물의 상대적 친화도를 평가하기 위 하여, HEK293E 세포주를 발생시켜 상기 3가지 인간 운반체를 각각 발현시켰다. 각 운반체의 완전 암호화 영역을 함유하는 cDNA를 PCR에 의하여 인간 뇌 라이브러리로부터 증폭시켰다. pCRⅡ 벡터에 포함되어 있는 cDNA를 서열 결정화하여 이들의 동일성을 확인한후 이를 엡스타인-바 바이러스계 발현 플라스미드에 서브클로닝하였다[E.Shen, GM Cooke, RA Horlick, Gene 156:235-239, 1995]. 인간 운반체중 하나에 대한 암호화 서열을 함유하는 플라스미드를 HEK293E 세포에 형질 감염시켰다. 공지의 재흡수 차단제가 삼중수소화된 NE, DA 및 5HT 운반체의 흡수를 억제하는 능력에 의하여 형질 감염의 성공 여부를 확인하였다.
결합을 위하여, 세포를 균질화시키고, 원심분리시킨후 이를 항온 처리 완충액(50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4)중에 재현탁시켰다. 이후, 적당한 방사능 리간드를 첨가하였다. NET 결합을 위하여, [3H] Nisoxetine(86.0 Ci/mmol, NEN/DuPont)을 최종 농도 약 5 nM가 되도록 첨가하였다. DAT 결합을 위하여, 농도 15 nM의 [3H] WIN 35,428(84.5 Ci/mmol)을 첨가하였다. 5HTT 결합을 위하여, 농도 1 nM의 [3H] Citolapram(85.0 Ci/mmol)을 첨가하였다. 이후 다양한 농도의 목적 화합물(10-5 ∼ 10-11 M)을 첨가하여 방사능 리간드와 교체하였다. 96 웰 평판에서 1 시간 동안 실온에서 항온 처리를 수행하였다. 항온 처리후, 상기 평판(결합된 방사능 라벨을 함유하는 세포막이 와트만 GF/B 필터에 포획된 평판)을 회수기에 넣은후 이를 (50 mM Tris, 0.9% NaCl, pH 7.4)로 4회 급속히 세정하였으며, 이때 신틸레이션 칵테일을 상기 필터에 첨가한후, Packard TopCount로 계수하였다. GraphPad Prism 2.01 소프트웨어를 사용하여 비선형 곡선 회귀법으로 목적 화합물의 결합 친화도를 측정하였다. 10 마이크로몰 마진돌을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다.
TBZ 검정법
NE 및 DA 운반체에 대한 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위하여, 이들이 테트라베나진(TBZ)의 진정 효과를 억제하는 능력을 측정하였다[G.Stille, Arzn. Forsch 14:534-537, 1964]. 테스트시 엄격히 제어된 환경 조건(22.2 + 1.1 ℃ ; 평균 습도 50% ; 전체 24 시간중 명기 12 시간)하에 최소 6일 동안 체중 18∼25 g의 수컷 CFI 마우스(Charles River Breeding Laboratories)를 사육하였다. 테스트 이전에 마우스를 밤새도록(16∼22 시간) 단식시켰다. 마우스를 투명한 폴리카보네이트재 "슈" 박스(17 ㎝ ×28.5 ㎝ ×12 ㎝)에 넣었다. 테스트 화합물의 임의의 양 및 특정양을 경구 투여하였다. 시간을 기록하기 이전에 테트라베나진을 30분에 걸쳐서 45 ㎎/㎏의 투여량으로 복강내 투여하였다. 모든 화합물을 0.1 ㎖/10 g 체중의 용량으로 투여하였다. 이와같이 약물을 투여한 이후에 특정한 시간 간격으로, 테트라베나진 유도성 탐험능 손상 및 안검 하수증의 길항 작용에 대하여 동물들을 평가하였다. 소정의 시간 간격으로, 탐험 활동능 및 안검 하수증의 징후에 대하여 마우스를 관찰하였다. 5인치 원의 중심에 동물을 위치시켜 탐험 활동능을 평가하였다. 동물이 이동하여 원주를 통과하는 데에 15초가 소요되었다. 이는 테트라베나진의 길항 작용으로서 간주되는 것으로서, 이에 0점을 주었다. 이 원을 벗어나지 못한 경우는 탐험능 손상으로 간주하였으며, 이에는 4점을 주었다. 동물의 눈꺼풀이 50% 이상 감긴 경우를 안검 하수증이 발생한 것으로 간주하였으며, 만일 눈꺼풀이 완전히 감긴 경우에는 4점을 주었고 ; 눈꺼풀이 감기지 않은 경우에는 0점을 주었다. 대조군 마우스(비히클 처리)의 95% 이상이 탐험능 손상 및 안검 하수증이 발생한 것으로 추정되었다. 테트라베나진 추가 투여에 대하여 반응하지 못한 마우스의 비율을 관찰하여 약물 활성을 계산하였다.
통계학적 평가
Thompson(1947) 및 Litchfield 및 Wilcoxon(1949)의 방법에 따라서 중간 유효량(ED50s) 및 95% 신뢰 한계를 수치로 측정하였다.

Claims (40)

  1. 다음과 같은 화학식 ⅠA, ⅠB, ⅡA, ⅡB, ⅢA 또는 ⅢB의 화합물.
    화학식 ⅠA
    Figure 112003000843002-pct00045
    화학식 ⅠB
    Figure 112003000843002-pct00046
    화학식 ⅡA
    Figure 112003000843002-pct00047
    화학식 ⅡB
    Figure 112003000843002-pct00048
    화학식 ⅢA
    Figure 112003000843002-pct00049
    화학식 ⅢB
    Figure 112003000843002-pct00050
    상기 식중,
    R1은 C1∼C6알킬, C2∼C6알케닐, C2∼C 6알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C7시클로알킬알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 C1∼C3알킬, 할로 겐, -CN, -OR8 및 -NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되고 ;
    R2는 H, C1∼C6알킬, C2∼C6알케닐, C2∼C 6알키닐, C3∼C6시클로알킬, C4∼C7시클로알킬알킬 및 C1∼C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
    R3은 H, 할로겐, C1∼C6알킬, C1∼C6할로알킬 및 C3∼C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1∼C6알킬, C1∼C6할로알킬 및 C3∼C6시클로알킬은 각각 OR8 및 NR8R9로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되고 ;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OR10, -NO2 , -NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)NR11R12, -S(O)nR 11, -CN, -C(O)R11, -C(O)2R11, -C(O)NR11R12 , C1∼C6알킬, C2∼C6알케닐, C2∼C6알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C7시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1∼C6알킬, C2∼C6 알케닐, C2∼C6알키닐, C3∼C6시클로알킬 및 C4∼C7시클로알킬알킬은 각각, C 1∼C3알킬, 할로겐, =O, -CN, -OR8, -NR8R9 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체들로 임의 치환되며, 상기 페닐은 각각 할로겐, -CN, C1∼C4알킬, C1∼C 4할로알킬, -OR8 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환제로 임의 치환되며 ;
    또는 R5 및 R6은 -O-C(R11)2-O-이고 ;
    R7은 H, 할로겐 및 OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1∼C4알킬, C1∼C 4할로알킬, C1∼C4알콕시알킬, C1∼C4알콕시알킬알킬, C3∼C6시클로알킬, C4∼C 7시클로알킬알킬, -C(O)R12, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로겐, 시아노, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1∼C4 알콕시 및 C1∼C4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린 또는 티오모폴린 고리를 형성하고 ;
    R10은 H, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1 ∼C4알콕시알킬, C3∼C6시클로알킬, C4∼C7시클로알킬알킬, -C(O)R12, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로겐, -NH2, -OH, 시아노, C1∼C4알킬, C1 ∼C4할로알킬, C1 ∼C4알콕시 및 C1∼C4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되며 ;
    R11은 H, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1 ∼C4알콕시알킬, C3∼C6시클로알킬, C4∼C7시클로알킬알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 벤질은 할로겐, -NH2, -OH, 시아노, C1∼C4알킬, C1∼C 4할로알킬, C1∼C4알콕시 및 C1∼C4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1∼3개의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소와 함께 결합하여 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸피페라진, 모폴린 또는 티오모폴린 고리를 형성하나, 단, R8 및 R9 또는 R10 및 R11중 하나만이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린 또는 티오모폴린 고리를 형성하고 ;
    R12는 C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며 ;
    X는 O, NR13 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단, 화합물이 화학식 ⅠA의 화합물인 경우 X는 NR13이 아니고 ;
    n은 0, 1 또는 2이고 ;
    R13은 H, C1∼C6알킬, 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1∼C6알킬, 벤질 및 페닐은 각각 독립적으로 할로겐, -NH2, -OH, 시아노, C1∼C4알킬, C1∼C4할로알킬, C1∼C4알콕시 및 C1∼C4할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환체로 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1∼C6알킬인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 CH3인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 H, C1∼C6알킬, C3∼C6시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 H 또는 C1∼C6알킬인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 H인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1∼C6알킬, 또는 1∼3개의 OR8 또는 NR8R9로 치환된 C1∼C6알킬인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 H 또는 C1∼C6알킬인 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 H인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 CH3이고, R2는 H이며, R3은 H인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1∼C 6알킬 또는 -OR10인 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4, R5 및 R6중 하나 이상이 H인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4, R5 및 R6이 각각 H인 것인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R4, R5 및 R6중 하나가 할로겐인 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1은 CH3이고, R2 및 R3은 각각 H이며, R4 , R5 및 R6중 하나 이상이 H인 것인 화합물.
  16. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 10을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 10의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 Me이며, R6이 H인 화학식 10의 화합물 ;
    R4가 Cl이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 10의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 10의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00051
  17. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 20을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 20의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 Me이며, R6이 H인 화학식 20의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 Cl이며, R6이 H인 화학식 20의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 20의 화합물 ; 및
    R4가 F이고, R5가 H이며, R6이 F인 화학식 20의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00052
  18. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 30을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 F이고, R6이 H인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 F인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 H인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 Cl이고, R6이 H인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 Cl이고, R6이 F인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 Cl인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 Cl인 화학식 30의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 OMe이고, R6이 H인 화학식 30의 화합물 ; 및
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 30의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00053
  19. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 40을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 F이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 F인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 Cl이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 Cl이고, R6이 F인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 Cl인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 Cl인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 OMe이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 Me이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ;
    R3이 Et이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물 ; 및
    R3이 CH2OH이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H인 화학식 40의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00054
  20. 다음의 것으로부터 선택된, 하기 화학식 50을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고 R6이 H인 화학식 50의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00055
  21. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 60을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 Et인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 F이며, R13이 H인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 F이며, R13이 Me인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 F이며, R13이 H인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 F이며, R13이 Me인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 Cl이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 Cl이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 60의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 F이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 60의 화합물 ; 및
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 F이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 60의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00056
  22. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 70을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 Et인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 Bn인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 F이며, R13이 H인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 F이며, R13이 Me인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 F이며, R13이 Me인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 H이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 H이며, R5가 F이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 Cl이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 F이며, R5가 Cl이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 70의 화합물 ;
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 F이고, R6이 H이며, R13이 H인 화학식 70의 화합물 ; 및
    R3이 H이고, R4가 Cl이며, R5가 F이고, R6이 H이며, R13이 Me인 화학식 70의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00057
  23. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 80을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 80의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 80의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 F인 화학식 80의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00058
  24. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 90을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 90의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 F인 화학식 90의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 90의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00059
  25. 다음의 것으로부터 선택된, 하기 화학식 100을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H이고, R13이 H인 화학식 100의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00060
  26. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 110을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인, 화학식 110의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 F인, 화학식 110의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인, 화학식 110의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 Cl인, 화학식 110의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 Cl이며, R6이 F인, 화학식 110의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 Cl인, 화학식 110의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 OMe이며, R6이 H인, 화학식 110의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00061
  27. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 120을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 120의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 F인 화학식 120의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 120의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 Cl인 화학식 120의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 Cl이며, R6이 F인 화학식 120의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 OMe이며, R6이 H인 화학식 120의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 Cl인 화학식 120의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00062
  28. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 130을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 130의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 Bn이며, R6이 H인 화학식 130의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00063
  29. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 140을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 140의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 140의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 Cl인 화학식 140의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 Cl이며, R6이 F인 화학식 140의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 Cl인 화학식 140의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 OMe이며, R6이 H인 화학식 140의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 F인 화학식 140의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00064
  30. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 150을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 150의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 150의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 Cl인 화학식 150의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 Cl이며, R6이 F인 화학식 150의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 Cl인 화학식 150의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 OMe이며, R6이 H인 화학식 150의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 F인 화학식 150의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00065
  31. 다음의 것으로부터 선택된, 하기 화학식 160을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 160의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00066
  32. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 170을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 170의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 170의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 F인 화학식 170의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00067
  33. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 180을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 180의 화합물 ;
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 H인 화학식 180의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 F이며, R6이 F인 화학식 180의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00068
  34. 다음의 것으로부터 선택된, 하기 화학식 190을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H인 화학식 190의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00069
  35. 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택된, 하기 화학식 200을 갖는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H이고, R13이 H인 화학식 200의 화합물 ; 및
    R4가 H이고, R5가 H이며, R6이 H이고, R13이 Me인 화학식 200의 화합물.
    Figure 112007068043215-pct00070
  36. 제1항에 있어서, 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    (R)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4,8,9-헥사하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (S)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4,8,9-헥사하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (R)-7-메틸-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-푸로[3,2-g]이소퀴놀린 ;
    (S)-7-메틸-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-푸로[3,2-g]이소퀴놀린 ;
    (R)-4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (S)-4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (R)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (S)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (R)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (S)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (R)-4-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (S)-4-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (R)-8-메틸-6-페닐-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-푸로[3,2-h]이소퀴놀린 ;
    (S)-8-메틸-6-페닐-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-푸로[3,2-h]이소퀴놀린 ;
    (R)-4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (S)-4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (R)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (S)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (R)-2-메틸-4-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린 ; 및
    (S)-2-메틸-4-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린.
  37. 제1항에 있어서, 다음의 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    (+)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4,8,9-헥사하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (-)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4,8,9-헥사하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (+)-7-메틸-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-푸로[3,2-g]이소퀴놀린 ;
    (-)-7-메틸-5-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-푸로[3,2-g]이소퀴놀린 ;
    (+)-4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (-)-4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴 놀린 ;
    (+)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (-)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (+)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (-)-2-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (+)-4-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (-)-4-(4-클로로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (+)-8-메틸-6-페닐-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-푸로[3,2-h]이소퀴놀린 ;
    (-)-8-메틸-6-페닐-2,3,6,7,8,9-헥사하이드로-푸로[3,2-h]이소퀴놀린 ;
    (+)-4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (-)-4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (+)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이소퀴놀린 ;
    (-)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-푸로[2,3-h]이 소퀴놀린 ;
    (+)-2-메틸-4-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린 ; 및
    (-)-2-메틸-4-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-h]이소퀴놀린.
  38. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적으로 유효량의 제1항의 화합물을 포함하며, 주의력 결핍-과잉행동장애 질환, 불안증, 우울증, 외상후의 스트레스성 질환, 핵상 중풍, 섭식 장애, 비만 강박 장애, 무통각증, 금연시 금단 현상, 공황 발작, 파킨슨씨병 및 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 질환 또는 정신 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  39. 주의력 결핍-과잉행동장애 질환, 불안증, 우울증, 외상후의 스트레스성 질환, 핵상 중풍, 섭식 장애, 비만 강박 장애, 무통각증, 금연시 금단 현상, 공황 발작, 파킨슨씨병 및 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 질환 또는 정신 질환을 앓는 사람을 제외한 동물을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 상기 사람을 제외한 동물에게 제38항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 사람을 제외한 동물의 주의력 결핍-과잉행동장애 질환을 치료하기 위한 방법.
KR1020037000364A 2000-07-11 2001-07-11 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도 KR100821410B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21741200P 2000-07-11 2000-07-11
US60/217,412 2000-07-11
PCT/US2001/021818 WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2001-07-11 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030040353A KR20030040353A (ko) 2003-05-22
KR100821410B1 true KR100821410B1 (ko) 2008-04-10

Family

ID=22810965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037000364A KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2001-07-11 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도

Country Status (12)

Country Link
US (4) US7084152B2 (ko)
EP (1) EP1299393A2 (ko)
JP (1) JP5132864B2 (ko)
KR (1) KR100821410B1 (ko)
CN (1) CN100430401C (ko)
AU (1) AU7334901A (ko)
BR (1) BR0112350A (ko)
CA (1) CA2415532C (ko)
MX (1) MXPA03000275A (ko)
NZ (1) NZ523456A (ko)
RU (1) RU2301808C2 (ko)
WO (1) WO2002004455A2 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2369746A1 (en) * 1999-05-19 2000-11-30 Neurosearch A/S Inhibitors of proton-gated cation channels and their use in the treatment of ischaemic disorders
RU2309953C2 (ru) * 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
KR100821410B1 (ko) * 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
WO2003000697A1 (fr) * 2001-06-22 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive de furo-isoquinoline, procede de production de ce compose et utilisation de ce compose
WO2003035650A1 (fr) * 2001-09-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur d'entree
EP1541576A1 (en) * 2002-07-26 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Furoisoquinoline derivative and use thereof
EP1572659A2 (en) * 2002-12-02 2005-09-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC The use of 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines in the treatment of pain, migraine and urinary incontinence
ZA200701232B (en) * 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
KR20060059728A (ko) * 2004-11-29 2006-06-02 삼성에스디아이 주식회사 액정 표시 장치 및 그 제조 방법
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) * 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
EP2606049A4 (en) 2010-08-17 2014-01-08 Albany Molecular Res Inc 2,5-METHANO- AND 2,5-ETHANO-TETRAHYDROBENZAZEPINE DERIVATIVES AND USES THEREOF FOR BLOCKING NOREPINEPHRINE, DOPAMINE, AND SEROTONIN REUPTAKE
KR101044504B1 (ko) * 2011-03-09 2011-06-27 김용신 아웃도어용 스틱
EP3851531A1 (en) 2015-06-01 2021-07-21 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense-induced exon exclusion in type vii collagen
CN105566262B (zh) * 2016-01-11 2017-10-27 华东理工大学 苯并呋喃‑7‑烷基胺类化合物及其用途
US11685745B2 (en) 2017-07-12 2023-06-27 Dart Neuroscience, Llc Substituted benzoxazole and benzofuran compounds as PDE7 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947456A (en) 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
EP0140070A1 (de) * 1983-09-21 1985-05-08 Troponwerke GmbH &amp; Co. KG Neue Pyridoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH527194A (de) * 1970-01-06 1972-08-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten
US3666763A (en) 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
GB1504424A (en) * 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
US4340600A (en) * 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4843071A (en) 1986-12-05 1989-06-27 Serotonin Industries Of Charleston Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy
ZA885824B (en) 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
MX18467A (es) 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
US4902710A (en) 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
BG49761A1 (en) 1989-04-24 1992-02-14 Vissh Khim T I 4- (4'- chalophenyl)- 2- methyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisohinolines and method for its preparation
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
UA41251C2 (uk) 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
WO1991012266A1 (en) 1990-02-15 1991-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound
ATE113947T1 (de) 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
EP0540526B1 (en) 1990-07-23 1994-12-28 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives
EP0550635B1 (en) 1990-09-28 1995-04-19 Pfizer Inc. Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04193867A (ja) 1990-11-23 1992-07-13 Nippon Shinyaku Co Ltd イソキノリノール誘導体及び医薬
ATE129409T1 (de) 1990-12-21 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue verwendung von peptidderivat.
HUT65612A (en) 1991-01-10 1994-07-28 Pfizer Process n-alcyl-quinuclidinium salts of p-antagonistic activity
DE69220258T2 (de) 1991-02-11 1997-12-18 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
ES2065175T3 (es) 1991-03-01 1995-02-01 Pfizer Derivados de 1-azabiciclo(3.2.2)nonan-3-amina.
BR9205807A (pt) 1991-03-26 1994-06-28 Pfizer Preparação estéreo-seletiva de piperidinas substituidas
FR2677361A1 (fr) 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676443B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2676446B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676447B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation.
FR2676442B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUT65771A (en) 1991-05-22 1994-07-28 Pfizer Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1992020661A1 (en) 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
UA27776C2 (uk) 1991-05-31 2000-10-16 Пфайзер Інк. Похідні хінуклідину та їх фармацевтично прийнятні солі, що є антагоністами речовини р у ссавців, фармацевтична композиція, що має антагоністичну дію на речовину р у ссавців
GB9113219D0 (en) 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR0154882B1 (ko) 1991-06-20 1998-11-16 알렌 제이. 스피겔 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물의 플루오로알콕시벤질아미노 유도체
TW202432B (ko) 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
US5288730A (en) 1991-06-24 1994-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
WO1993001169A2 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
CA2110513A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Christopher J. Swain Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0536817A1 (en) 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
WO1993001159A1 (en) 1991-07-10 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
ATE133658T1 (de) 1991-07-10 1996-02-15 Merck Sharp & Dohme Aromatische verbindungen diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische verwendung
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0600952B1 (en) 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
US5527808A (en) 1991-09-26 1996-06-18 Pfizer Inc. Fused tricyclic nitrogen containing heterocycles
WO1993009116A1 (en) 1991-11-07 1993-05-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinuclidine compound and medicinal use thereof
DK0613458T3 (da) 1991-11-12 1998-02-09 Pfizer Acykliske ethylendiaminderivater som substans P receptorantagonister
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
GB9201179D0 (en) 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2266529A (en) 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2099233A1 (en) 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
GB2268931A (en) 1992-07-22 1994-01-26 Merck Sharp & Dohme Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists
GB2269170A (en) 1992-07-29 1994-02-02 Merck Sharp & Dohme Azatricyclic tachykinin antagonists
GB9216911D0 (en) 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5482967A (en) 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
GB2271566A (en) 1992-10-14 1994-04-20 Merck & Co Inc HIV integrase inhibitors
GB9222486D0 (en) 1992-10-26 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5261188A (en) 1992-11-23 1993-11-16 The Standard Products Company Belt weatherstrip with bulb
JPH06153997A (ja) 1992-11-27 1994-06-03 Canon Inc 検出信号増幅による標的核酸の検出方法
DK154192D0 (da) 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Heterocycliske forbindelser
EP0610793A1 (en) 1993-02-08 1994-08-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic morpholine derivatives and their use or analgesics
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
US5607939A (en) 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
ZA953311B (en) 1994-04-29 1996-10-24 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
EP0686629A3 (en) 1994-06-10 1999-02-10 Eli Lilly And Company Cyclohexyl tachykinine receptor antagonists
CA2134038C (en) 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
MX9700271A (es) 1994-07-12 1997-05-31 Lilly Co Eli Antagonistas heterociclicos del receptor de taquinicina.
CA2154116A1 (en) 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
GB9415997D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE69405864T2 (de) 1994-08-29 1998-03-26 Akzo Nobel Nv Verfahren zur Herstellung von quaternären Diestern
GB9418545D0 (en) 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5457107A (en) 1994-09-16 1995-10-10 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
TW397825B (en) 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725986B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729951B1 (fr) 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
TW394773B (en) 1995-03-24 2000-06-21 Takeda Chemical Industries Ltd Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition
GB9513118D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6121261A (en) 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
JP2001120221A (ja) 1999-10-28 2001-05-08 Ajinomoto Co Inc 水中油型乳化食品の製造法
RU2309953C2 (ru) * 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
KR100821410B1 (ko) * 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
US6911453B2 (en) 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
ZA200701232B (en) * 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947456A (en) 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
EP0140070A1 (de) * 1983-09-21 1985-05-08 Troponwerke GmbH &amp; Co. KG Neue Pyridoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US7309789B2 (en) 2007-12-18
NZ523456A (en) 2004-11-26
JP2004502774A (ja) 2004-01-29
RU2301808C2 (ru) 2007-06-27
US20060217409A1 (en) 2006-09-28
KR20030040353A (ko) 2003-05-22
CN100430401C (zh) 2008-11-05
CA2415532C (en) 2010-05-11
CN1452623A (zh) 2003-10-29
WO2002004455A2 (en) 2002-01-17
US20020091134A1 (en) 2002-07-11
EP1299393A2 (en) 2003-04-09
US20060025435A1 (en) 2006-02-02
JP5132864B2 (ja) 2013-01-30
AU7334901A (en) 2002-01-21
WO2002004455A3 (en) 2002-06-20
US20080318997A1 (en) 2008-12-25
BR0112350A (pt) 2003-06-24
CA2415532A1 (en) 2002-01-17
US7084152B2 (en) 2006-08-01
MXPA03000275A (es) 2004-12-13
US7419985B2 (en) 2008-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100821410B1 (ko) 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
US20060111386A1 (en) Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
DE60014083T2 (de) Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
US6201004B1 (en) Dioxino derivatives and their use as therapeutic agents
RU2293728C2 (ru) Производные тетрагидроизохинолина, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ингибирования синаптического захвата допамина и способ лечения
DE60038185T2 (de) Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
EP0876372B1 (en) Heteroarylcarboxamide derivatives
US20100240648A1 (en) Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds
KR20070090211A (ko) 4-페닐 치환 테트라히드로이소퀴놀린과, 노르에피네프린,도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이것의 용도
KR20070112228A (ko) 정신분열증을 치료하기 위한테트라하이드로-피리도아제핀-8-온 및 관련 화합물
US20090042895A1 (en) Antidepressant Piperidine Derivatives of Heterocycle-Fused Benzodioxans
WO2008150848A1 (en) Antidepressant heteroaryl derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7119103B2 (en) β3-Adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using
US6136825A (en) Sulfonamide compounds having 5-HT receptor activity
AU2001273349B2 (en) 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US4769367A (en) Heterocyclic amino compounds
AU2001273349A1 (en) 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
JPH09504789A (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130321

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140320

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee