KR20120034644A - 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 - Google Patents

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솽 리우
브루스 에프 몰리노
카소엄 나크로
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알바니 몰레큘라 리써치, 인크.
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Abstract

신규 아릴, 헤테로아릴, 및 비-방향족 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린은 본 발명에 기재되어 있다. 이들 화합물은 다양한 신경학적 및 생리적 장애의 치료에 사용된다. 이들 화합물의 제조 방법은 또한, 본 발명에 기재되어 있다.

Description

아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 {ARYL, HETEROARYL, AND HETEROCYCLE SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINES AND USE THEREOF}
본원은 2009년 5월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/177,464호의 이익을 주장하며, 이는 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.
본 발명은 다양한 신경 및 정신 장애의 치료를 위한 화합물, 조성물, 방법 및 병용요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물이 신규한 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체인, 화합물, 조성물, 및 방법에 관한 것이다. 이들 화합물을 제조하는 방법이 또한 본 발명에 기술되어 있다.
모노아민 재흡수 억제제는 재흡수를 담당하는 수송체, 즉 세로토닌 수송체(SERT), 노르에피네프린 수송체(NET) 및 도파민 수송체(DAT) 중 하나 이상에 결합하여 뇌에서 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및/또는 도파민(DA)의 세포외 수치를 증가시키며, 이로써 시냅스 간극으로부터의 신경전달물질의 재흡수를 차단한다. 모노아민 재흡수 억제제는 많은 CNS 장애, 특히 주요 우울증(MDD)의 치료에 유용한 것으로 입증된 인정받는 약물 부류이다.
거의 50년 전 삼환계 항우울제(TCA)가 도입된 이래, 상당히 개선된 안전성 프로파일을 갖는 모노아민 재흡수 억제제들이 우울증 치료를 현저하게 향상시켜 왔다. TCA가 매우 효과적인 항우울제임에도 불구하고, 무스카린, 히스타민 및 아드레날린 수용체와 TCA의 상호작용으로 인해, 심혈관성, 콜린억제성 및 진정작용성 부작용이 흔히 일어난다. 1980년대에 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 혁명적인 도입이 매우 개선된 안전성 프로파일로 인해 훨씬 많은 환자 집단을 치료할 수 있게 하였다. 과거 수십 년 동안, NE 또는 DA, 또는 상기 세 가지 신경전달물질 중 동시에 두 가지의 재흡수를 선택적으로 차단하는 억제제들이 우울증, 불안, 강박 장애(OCD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 통증 및 요실금을 포함하는 CNS 장애의 치료에 이용될 수 있게 되었다. 모노아민 재흡수 억제제에 대한 두 건의 대표적인 최근 논평들(Liu and Molino, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 42:13 (2007); Walter, Drug Dev. Res., 65:97 (2005))이 모노아민 재흡수 억제제 분야의 역사와 최근 발전을 요약하였다.
현재, 모노아민 재흡수 억제제 분야에서의 주된 노력은 항우울제 효능을 개선하는데 집중되고 있는데, 환자의 30-40%가 현재 이용가능한 항우울제 치료에 반응하지 않기 때문이다. 추가적인 주된 목적은 약물의 작용 발현시간(onset of action)을 향상시키는 것이다. 현재의 항우울제들은 임상학적 효능이 관찰되기까지 통상적으로 2-6주를 요한다. DA 재흡수 억제제 또는 이중 NE/DA 재흡수 억제제가 SSRI와 결합된, 증강 전략(augmentation strategy)을 탐구하는 임상 시험들은 SSRI 치료 단독으로는 치료하기 힘든 우울증 환자들에게서 개선된 효능을 나타내 왔다(Patkar et. al, J. Clin. Psychopharmacol., 26:653 (2006); Zisook et al, Biol. Psychiat., 59:203 (2006)). 이와 같은 임상 시험의 개선된 결과들은 5-HT, NE 및 DA의 재흡수를 동시에 차단하는 억제제의 개발에 상당한 집중을 기울이는 것이 타당함을 보여주고 있다. 우울증을 치료하기 위한 더 우수한 약물에 대한 지속적인 요구 및 새로운 임상적 적응증의 기회로 인해, 신규 모노아민 재흡수 억제제를 개발하고자 하는 노력이 수그러들지 않고 있다.
주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료에 현재 사용되는 메틸페니데이트(methylphenidate)는 DAT의 억제에 선택적인 것으로 알려져 있다. 또한, 미국 특허 제5,444,070호는 파킨슨병, 코카인 및 암페타민을 포함하는 약물 중독 또는 남용을 위한 치료제로서 도파민 재흡수의 선택적인 억제제들을 개시하고 있다 .
선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제(NARI)가 또한 개시되어 왔다. 미국 특허 제6,352,986호는 레복세틴을 이용하여 주의력 결핍-과잉행동 장애(ADHD), 중독성 장애, 및 정신활성 물질 사용 장애를 치료하는 방법을 기술하고 있다. 또한, 아토목세틴(Atomoxetine, STRATTERA？)이 현재 ADHD를 위한 선택적인 NET 재흡수 억제제로 판매되고 있다.
선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 사용은 우울증을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다. 서트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루옥세틴 및 플루복사민이 우울증, 강박 장애, 및 공황 발작(panic attack)과 같은 장애를 치료하는데 사용되는 SSRI의 널리 알려진 예이다. SSRI 부류의 치료제로 인한 몇 가지 난관이 알려져 있는데, 이는 느린 작용 발현시간, 원하지 않는 부작용, 및 SSRI 치료요법에 반응하지 않는 집단의 유의한 하위집합(subset)의 존재를 포함한다. 새로운 SSRI의 임상학적 개발에서의 최근 노력은, 사정을 늦추는 SSRI의 부작용을 이용함으로써 조루(PE)를 치료하는데 집중되고 있다. SSRI가 이 질환을 치료하기 위해 승인없이 처방되어 왔음에도 불구하고, 신속한 작용 발현시간 및 신속한 제거율(clearance)을 갖는 SSRI가 PE의 필요시 치료(on-demand treatment)에 바람직할 수 있다. 보다 짧은 반감기를 갖는 플루옥세틴과 구조적으로 관련된 SSRI인, 다폭세틴(Dapoxetine; LY210448,6)아 임상 시험에서 중간 내지 심각한 PE를 갖는 남성에게 효과적이며 일반적으로 잘 용인되는 치료제인 것으로 보고되었다(Feret, Formulary, 40:227 (2005); Pryor et al, Lancet, 368:929 (2006)).
DAT, NET, 및 SERT 재흡수의 선택적인 억제제는 서로 또는 다른 약물과 함께 병용투여될 수 있다. 미국 특허 제5,532,244호는 세로토닌 1A 길항제와 병용된 세로토닌 재흡수 억제제의 강박 장애, 우울증, 및 비만의 치료를 위한 용도를 개시하고 있다. 뉴로키닌(neurokinin)-1 수용체 길항제와 병용된 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제의 ADHD의 치료를 위한 용도가 미국 특허 제6,121,261호에 개시되어 있다. 미국 특허 제4,843,071호는 비만, 약물 남용, 또는 기민증(narcolepsy)의 치료에 있어서 노르에피네프린 전구체와 병용된 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도를 개시하고 있다. 미국 특허 제6,596,741호는 광범위한 질환의 치료를 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 세로토닌-1A 길항제 중 어느 하나와 NE, DA, 또는 5-HT 억제제의 용도를 개시하고 있다.
하나 이상의 신경전달물질을 동시에 억제하는 화합물의 용도가 또한 유리하다. 이중 NET 및 SERT 재흡수 억제제 둘록세틴(duloxetine)의 항우울증 특성이 유럽 특허 제EP　273658호에 개시되어 있다. 벤라팍신(venlafaxine)은 우울증의 치료를 위한 두 가지 NE 및 5-HT의 재흡수 억제제로서 미국 특허 제4,535,186호에 개시되어 있다. 미국 특허 제6,635,675호는 만성 피로 증후군 및 섬유근통 증후군(fibromyalgia syndrome)의 치료를 위한 이중 NE 및 5-HT 재흡수 억제제 밀나시프란(milnacipran)의 용도를 개시하고 있다. 또한, 이중 NE 및 5-HT 재흡수 억제제가 우울증의 치료용으로 미국 특허 제6,136,083호에 개시되어 있다. 또한, 상기에 구체적으로 언급되지 않은 다양한 비율로 NE, DA, 및 5-HT의 재흡수를 억제하는 화합물 역시 유리할 것임이 인식된다.
승인받은 최초의 SNRI 약물로서, 벤라팍신은 우울증 및 불안 장애를 위한 일차 선택 중 하나가 되어 왔다. 활성 대사산물인 데스벤라팍신(desvenlafaxine) 역시 주요 우울증의 치료를 위한 임상 개발 중에 있다. 전임상 연구들은 또한 데스벤라팍신이 폐경과 연관된 혈관관련 증상(vasomotor symptom)(예컨대, 안면 홍조 및 야간 발한)을 없애는데 효과적일 수 있음을 보여준다(Sorbera, et al, Drugs of Future., 31:304 (2006); Albertazzi, J. Br. Menopause Soc., 12:7 (2006)). 데스벤라팍신은 섬유근통 및 심장병증성 통증 뿐만 아니라 폐경과 연관된 혈관관련 증상의 치료를 위한 임상 개발 중인 것으로 보고되고 있다.
둘록세틴(duloxetine)은 주요 우울증을 치료하는 것 이외에도, 미국에서 고통스러운 당뇨병성 신경병증의 치료를 위한 최초의 제제로서 승인받았다. 상기 약물은 유럽에서 여성의 복압성 요실금을 위해 사용되어 왔다. 2007년에, 둘록세틴은 미국에서 범불안 장애의 치료용으로 승인받았다. 보다 최근에는, 상기 약물은 섬유근통의 관리를 위해 FDA에 의해 승인받았다.
밀나시프란(milacipran)은 현재 미국 이외의 여러 국가에서 항우울제로서의 용도로 이용되고 있다. 상기 약물은 또한 섬유근통 증후군 치료에서의 잠재적 역할을 평가하는 임상 개발 중이다.
수십 년 이상 사용된 후, 부프로피온(bupropion)은 안전하고 효과적인 항우울제로 간주되고 있으며, 일차 치료제로서 사용하기에 적당하다. 또한, 상기 약물은 흡연 중단 및 계절적 정서 장애용으로 승인되고 있다. 상기 약물은 또한 SSRI에 의해 유발되는 성기능 장애를 치료하기 위해 승인없이 처방되고 있다. 부프로피온은 종종 비정형적인 항우울제로 불린다. 상기 약물은 모노아민 수송체에 대하여 다른 모노아민 재흡수 억제제에 비해 매우 낮은 친화도를 갖는다. 부프로피온의 작용 기전은 아직 확실치 않지만 활성 대사산물의 결과로서 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 수송체의 억제와 관련될 수 있다. 최근에 보고된 임상 시험에서, 부프로피온 서방정(extended release, XL)은 주요 우울증을 갖는 환자에서 유사한 완화율(remission rate) 및 병원 불안 및 우울증(Hospital Anxiety and Depression, HAD) 총 스코어를 갖는 에스시탈로프람보다 현저히 우수한 성적 내약성(sexual tolerability) 프로파일을 나타내었다(Clayton et al. J. Clin. Psychiatry, 67:736 (2006)).
병용 요법 또는 "삼중 억제제"를 통하여 세 가지 모든 모노아민의 재흡수를 억제함으로써 질병을 치료하는 것은 또한 임상학적 이득을 가질 수 있다. 삼중 억제제는 차세대 항우울제로 간주되고 있다(Liang and Richelson, Primary Psychiatry, 15(4):50 (2008)). 항우울증 치료요법에서 도파민 향상 성분을 포함시키는 이유는 관찰된 도파민 기능의 부족, 도파민 효능제 및 전통적인 항우울제와의 병용 요법의 성공, 및 만성 항우울제 투여로 인한 도파민 수용체의 민감성 증가를 포함한다(Skolnick et al., Life Sciences, 73:3175-3179 (2003)). SSRI 및 노르아드레날린 및 도파민 재흡수 억제제와의 병용 요법은 치료 내성 우울증을 가진 환자에게 더 효과적인 것으로 나타났다(Lam et al, J. Clin. Psychiatry, 65(3):337-340 (2004)). 부프로피온 및 SSRI 또는 SNRI의 조합을 이용한 임상 연구들은 SSRI, SNRI, 또는 부프로피온 단독 치료에 반응이 없는 환자에게서 MDD 치료를 위한 개선된 효능을 나타내 왔다(Zisook et al, Biol. Psychiat., 59:203 (2006); Papkostas, Depression and Anxiety, 23:178-181 (2006); Trivedi et al, New Engl. J. Med., 354:1243 (2006)). 즉방성 및 서방성 메틸페니데이트를 이용한 다른 연구들은 상기 약물이 치료 내성 우울증에서 증강제로서 효과적임을 보여왔다(Patkar et al, J. Clin. Psychopharmacol., 26:653 (2006); Masand et al, Depression and Anxiety, 7:89 (1998)). 또한, SSRI 또는 노르에피네프린 중 하나 및 도파민 재흡수 억제제와의 부프로피온-SR의 조합은 단일치료요법보다 성기능 장애를 덜 유발하는 것으로 밝혀졌다(Kennedy et al, J. Clin. Psychiatry, 63(3):181-186 (2002)). 그와 같이, NE 및 5-HT 재흡수 이외에, DA 재흡수에 대한 억제 활성은 DAT에 비해 NET 및 SERT에 선택적인 다른 혼합된 억제제보다 신속한 항우울증 효과의 발현시간을 제공하는 것으로 기대된다. PCT 국제 공개 번호 제WO 03/101453호 및 제WO 97/30997호는 세 가지 모든 모노아민 수송체에 대항하여 활성인 화합물의 부류를 개시하고 있다. 또한, PCT 국제특허공개 제WO 03/049736호는 일련의 4-치환된 피페리딘을 개시하며, 이들 각각은 DA, NE, 및 5-HT 수송체에 대항하여 비슷한 활성을 나타낸다. 비시클로[2.2.1]헵탄(Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:3277-3280 (2003)) 및 아자비시클로[3.1.0]헥산(Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461:99-104 (2003))이 세 가지 모노아민 수송체의 삼중 억제제로서 기술되어 있다. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산이 임상 시험에서 우울증을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다(Beer et al, J. Clin. Pharmacol., 44:1360-1367 (2004)). 현재 광범위하게 사용되는 항-비만 약물인 시부트라민은 세 가지 모든 수송체 DAT, SERT, 및 NET의 억제를 통해 작용하는 것으로 여겨진다(Ryan, Pharmacotherapy of Obesity, 245-266 (2004)).
섬유근통 및 당뇨병성 신경병증의 치료를 위한 SNRI를 이용한 최근의 약물 승인들은 심장병증성 통증의 치료에서 이 약물 부류의 유용성을 강화하고 있다. 이 약물 부류를 이용하여 개발될 수 있는 다른 커다란 미개발 영역은 조루와 같은 성기능 장애, 과민성 대장 증후군, 비만, 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경 질환, 하지 불안 증후군(restless leg syndrome), 및 약물 남용과 중독을 포함한다.
노르에피네프린(norepinephrine), 도파민(dopamin), 및 세로토닌(serotonin)의 재흡수를 차단하고 다양한 신경 및 정신 장애를 치료하는 화합물이 여전히 상당히 요구된다.
본 발명은 이 목적을 달성하는 것에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서:
* 표시된 탄소원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로부터 그의 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R3은 페닐, 나프틸, 인다닐, 및 인데닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아릴, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
R4, R5 및 R6 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로부터 그의 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 OR11이고;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R14은 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 사이도알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
또는 이의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물에 관한 것이다
도 1은 결정형 SA-1의 실험 및 모의실험 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴 (T = 실온에서 CuKα λ=1.54178 Å)을 설명한다.
도 2은 SA-1형의 시차주사열량계 (DSC) 패턴을 설명한다.
도 3은 SA-1형의 열중량 분석 (TGA)을 설명한다.
본 발명은 식 (I)의 화합물:
Figure pct00002
상기 식에서:
* 표시된 탄소원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R3은 페닐, 나프틸, 인다닐, 및 인데닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아릴, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
R4, R5 및 R6 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12 R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 OR11이고;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R14은 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12 R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 사이도알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
또는 이의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물에 관한 것이다.
상기에서 사용된 바와 같이, 그리고 본 발명의 설명을 통해, 하기 용어들은, 달리 지적되지 않으면, 하기 의미를 가지는 것으로 이해될 것이다:
용어 "알킬"이란 사슬 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는, 곧은 또는 분지될 수 있는 지방족 탄화수소 그룹를 의미한다. 분지된이란, 하나 이상의 저급 알킬 그룹 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필기 선형 알킬 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 3-펜틸을 포함한다.
용어 "알케닐"이란 사슬 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는, 곧은 또는 분지될 수 있는 탄소-탄소 이중결합 함유 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 사슬 내에 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 분지된이란, 하나 이상의 저급 알킬 그룹 예컨대 메틸, 에틸, 또는 프로필이 선형 알케닐 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 및 i-부테닐을 포함한다.
용어 "알키닐"이란 사슬 내에 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는, 곧은 또는 분지될 수 있는 탄소-탄소 삼중결합 함유 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 사슬 내에 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 분지된이란, 하나 이상의 저급 알킬 그룹 예컨대 메틸, 에틸, 또는 프로필이 선형 알키닐 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, 및 n-펜티닐을 포함한다.
용어 "아릴"이란 6 내지 약 14개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 약 10개의 탄소원자의 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 대표적인 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"이란 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 고리개의 원자의 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고, 여기서, 고리계 중 하나 이상의 원자(들)은 탄소 이외의 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소, 또는 황이다. 멀티시클릭 고리계의 경우에, 고리들 중 단지 하나는 "헤테로아릴"로서 정의될 수 있는 고리계에 대해 방향족일 필요가 있다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 6 개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로아릴 앞의 접두어 아자, 옥사, 티아, 또는 티오란, 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화된다. 대표적인 헤테로아릴은 피리딜, 2-옥소-피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 2-옥소인돌리닐, di하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 등을 포함한다.
용어 "비-방향족 헤테로사이클"이란 3 내지 10 원자, 바람직하게는 4 내지 약 7개의 탄소원자를 함유하는 비-방향족 모노시클릭계를 의미하고, 여기서, 고리계 중 하나 이상의 원자(들)은 탄소 이외의 원소(들), 예를 들어, 질소, 산소, 또는 황이다. 대표적인 비-방향족 헤테로사이클 그룹은 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 테트로하이드로-2H-옥사지닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시"란 알킬-O- 그룹을 의미하고, 여기서, 상기 알킬 그룹은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.
헤테로사이클 상의 질소 옆에 있는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물은 "케토" 형태로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 3-(2-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)프로판산은 3-(2-옥소-2,3-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)프로판산으로서 존재할 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물", 및 동등물 표현은, 이전에 기재된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미하고, 그 표현은 문맥에서 허용되는 경우 전구약물, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함한다. 마찬가지로, 중간체에 대한 참조는, 그 자체가 청구되는 지에 관계없이, 문맥에서 허용되는 경우 그의 염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다. 요약하면, 문맥에서 허용되는 경우의 특정 예는 때때로 본문에서 나타내지만 이들 예는 순수하게 설명적이고, 문맥에서 허용될 때 다른 예를 배제하려는 의도는 아니다.
용어 "시클로알킬"이란 약 3 내지 약 7개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 7개의 탄소원자의 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 예시적인 모노시클릭 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬"이란 시클로알킬-알킬-그룹을 의미하고, 여기서, 상기 시클로알킬 및 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 예시적인 시클로알킬알킬 그룹은 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸을 포함한다.
용어 "젬-디알킬"이란 메틸렌 그룹의 2개의 수소 원자를 치환하는 2개의 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "젬-디메틸"란 메틸렌 그룹의 2개의 수소 원자를 치환하는 2개의 메틸 그룹을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"란 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"이란 하나 이상의 할로겐으로 치환된 분지된 및 곧은 사슬 알킬 모두를 의미하고, 여기서, 상기 알킬 그룹은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"란 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 알콕시 그룹을 의미하고, 여기서, 상기 알콕시 그룹은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
원자의 용어 "치환된" 또는 "치환"이란, 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터의 선택으로 대체된다는 것을 의미하고, 단, 지정된 원자의 통상 원자가는 초과되지 않는다.
"비치환된" 원자는 원자가에 의해 지시된 모든 수소를 갖는다. 치환기가 케토 (즉, =0)일 때, 그때, 원자 상의 2개의 수소는 대체된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은, 그와 같은 조합으로 안정한 화합물이 생길 때에만 허용가능하고; "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 분리를 할 수 있을 정도로 충분히 강건한 화합물, 및 효능있는 치료제로의 제형을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성, 무기, 및 유기 산 부가 염, 및 염기 부가 염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 원위치에서 제조될 수 있다. 특히, 산 부가 염은, 별도로 유리 형기 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기 또는 무기 산과 반응시키고 형성된 염을 분리하여 제조될 수 있다. 예시적인 산 부가 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오바이오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이트스라우릴설포네이트 염 등을 포함한다 (참조, 예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66:1-9 (1977) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다). 염기 부가 염은 또한, 별개로 산 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기 또는 무기 염기과 반응시키고, 형성된 염을 분리하여 제조될 수 있다.. 염기 부가 염은 약제학적으로 허용가능한 금속 및 아민 염을 포함한다. 적당한 금속 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘, 및 알루미늄 염을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적당한 무기 염기 부가 염은 금속 염기로부터 제조되고, 이 염기는, 예를 들어, 나트륨 히드라이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 및 아연 하이드록사이드를 포함한다. 적당한 아민 염기 부가 염은 안정한 염을 형성하도록 충분한 염기성을 갖는 아민으로부터 제조되고, 바람직하게는 의료 용도에 대한 저독성 및 용인성 때문에 의약화학에서 빈번히 사용되는 아민, 예컨대 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아르닌, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 리신 및 아르기닌, 디시클로헥실아민 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등과 함께 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당하며, 적정한 이득/위험 비율에 상응하며, 이들의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명에 따른 유용한 화합물의 전구약물 뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 양성이온(zwitterion) 형태를 의미한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서 가수분해에 의해, 생체내에서 신속하게 변형되어 상기 화학식의 모화합물(parent compound)을 생성하는 화합물을 의미한다. 생체내에서 대사 절단에 의해 신속하게 변형될 수 있는 작용 그룹들은 본 발명의 화합물의 카르복실 그룹에 반응성인 그룹의 부류를 형성한다. 이들은 알카노일(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 비치환 및 치환된 아로일(예컨대, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카보닐(예컨대, 에톡시카보닐), 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카르복실산을 이용하여 형성된 모노에스테르(예컨대, 석시닐) 등과 같은 그룹을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따른 유용한 화합물의 대사작용으로 절단될 수 있는 그룹들은 생체내에서 절단되기 쉽기 때문에, 그러한 그룹을 갖는 화합물들은 전구 약물로 작용한다. 대사작용으로 절단될 수 있는 그룹을 갖는 화합물들은 대사작용으로 절단될 수 있는 그룹의 존재에 의해 모화합물에 부여된 향상된 용해도 및/또는 흡수 속도의 결과로서 개선된 생체이용률을 나타낼 수 있다는 이점을 갖는다. 전구약물의 상세한 논의가 하기 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, p.309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" p.113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p.1-38 (1992); Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); Nakeya et al, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 제공되며, 이들은 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물에서 알코올 및 아민 작용 그룹의 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료적 유효량"은 시냅스에서 세로토닌, 노르에피네프린, 또는 도파민의 수치를 증가시킴으로써 원하는 치료 효과를 나타내는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 기술하는 것으로 여겨진다. 일반적으로 그러한 양은, 결정하고 설명하기 위해 본원에 제공된 명세서를 고려하여, 통상적인 기술을 가진 당업자의 권한 내에 속하는 많은 인자들에 따라 달라진다. 이들은 특정 대상 뿐만 아니라 그 연령, 체중, 신장, 일반적인 신체 조건, 및 병력, 사용된 특정 화합물 뿐만 아니라 화합물이 복용 형태화된 담체 및 선택된 투여 경로; 및 치료될 질환의 특성 및 중증도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "약제학적 조성물"은 화학식 (I)의 화합물 및, 투여 방식 및 복용 형태의 특성에 따라 보존제, 충진제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 향미제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제와 같은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클(vehicle)를 포함하는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 현탁제의 예로는 에톡실레이티드 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함한다. 미생물의 활동 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보증될 수 있다. 또한 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 늦추는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 이용하여 달성될 수 있다. 적당한 담체, 희석제, 용매, 또는 수송체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올, 이의 적당한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 부형제의 예로는 락토오스, 유당, 구연산나트륨, 탄산나트륨, 및 이인산칼슘을 포함한다. 붕해제의 예로는 전분, 알긴산, 및 특정 착규산염을 포함한다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 세포와 접촉하여 사용하기에 적당하며, 적정한 이득/위험 비율에 상응한다는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 복용 형태"은 본 발명의 화합물의 복용 형태를 의미하며, 현탁액, 스프레이, 흡입 정제, 로젠지(lozenge), 유화액, 용액, 과립, 캡슐, 및 좌제를 포함하는, 예를 들어, 정제, 드라제(dragee), 분말, 엘릭서르(elixir), 시럽, 액상 조제물 뿐만 아니라 리포좀 조제물을 포함하는 주사용 액상 조제물을 포함한다. 기술 및 복용 형태는 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., latest edition]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R1은 H, C1-C6 알킬, 또는 젬-디알킬이고, 바람직하게는 여기서, R1은 H 또는 젬-디메틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 H 또는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R3은 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클 그룹이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R3은 페닐, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 정의된 치환기로 1 내지 4회 임의 치환된다;
본 발명의 추가 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R3은 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-(메탄설포닐)페닐, 4-(메탄설포닐)페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, (6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, 이들 각각은 R14에서 정의된 치환기로 1 내지 4회 임의 치환된다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R4, R5, R6 및 R7 각각은 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -S(O)2R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, 및 임의 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R4는 H, C1-C6 알킬, OH, F, Cl, OH, 또는 OCH3, 더 특히 H 또는 F이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R7은 H이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R5 및 R6 각각은 H, F, Cl, OH, OCH3, 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 더 특히, Cl이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, R8은 H, OH, CH3, 또는 F이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 상기 식에서:
R1은 H, C1-C6 알킬, 또는 젬-디알킬이고;
R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
R3은 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클이고;
R4는 H, F, 또는 Cl이고;
R5, R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 상기 식에서:
R1은 H 또는 젬-디메틸이고;
R2는 H이고;
R3은 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 또는 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 또는 비-방향족 헤테로사이클 selected 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐이고, 이들 각각은 임의적이고, R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 독립적으로 치환되고;
R4은 H 또는 F이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, F, Cl, OH, OCH3, 또는 CH3이고;
R7은 H 또는 F이고;
R8은 H, OH, 또는 F이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 상기 식에서:
R1은 H 또는 젬-디메틸이고;
R2는 H이고;
R3은 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-(메탄설포닐)페닐, 4-(메탄설포닐)페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-아미노피리디닐, 3-아미노피리디닐, 4-아미노피리디닐, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, (6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, 또는 옥소옥사졸리딘-3-일이고;
R4은 H 또는 F이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
R7은 H이고;
R8은 H이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 상기 식에서:
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R3은 페닐, 나프틸, 인다닐, 및 인데닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아릴, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
R4는 H, 할로겐, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12　R13, -SOR12, -S(O)2R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5 및 R6 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12　R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R8은 H, 할로겐, 또는 OR11이고;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 사이도알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9 R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 또는
그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물이고;
단, R3이 페닐 또는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 또는 테트라졸릴)일 때, R14는 -NR9R10로 치환된 C1-C6 알킬 일 수 없다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 상기 식에서:
R1은, 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R3은 페닐, 나프틸, 인다닐, 및 인데닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아릴, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
R4, R5 및 R6 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12　R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R8은 H, 할로겐, 또는 OR11이고;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 사이도알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9 R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 또는
그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 상기 식에서:
R1은 H, C1-C4 알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1 -C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R3은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일이고, 이는 R14에 의해 임의 치환되고;
R4는 H, F, Cl, Me, CN, OR11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1 -C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12 R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4 -C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3 -C6 시클로알킬, 및 C4 -C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9 R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R8은 H, 할로겐, OR11 또는 C1-C4 알킬이고;
R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 또는
그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 상기 식에서:
R1은 H, 메틸, 또는 젬-디메틸이고;
R2는 H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH이고;
R3은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐-6-일이고, 이는 R14에 의해 임의 치환되고;
R4는 H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH이고;
R5 내지 R7은 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH이고;
R8은 H 또는 메틸이고,
또는 이의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 단, R3은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일이 아니다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 단, R1, R2, R4, R5, 및 R8이 H이고 R6 및 R7이 Cl일 때, R3은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일이 아니다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (+)-입체이성질체인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (-)-입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, * 표시된 탄소원자는 R 배열로 되어 있다.
본 발명의 또 다른 더 바람직한 구현예는 식 (I)의 화합물이고, 여기서, * 표시된 탄소원자는 S 배열로 되어 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)(+)-입체이성질체인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (R)(-)-입체이성질체인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 입체이성질체식 (I)의 화합물의 혼합물이고, 여기서, *는 S 또는 R 배열로 되어 있다.
이들 구현예 내에, R1-R8 중 어느 하나에서 특정의 바람직한 치환기의 선택은 R1-R8 중 임의의 다른 것에서 치환기의 선택에 영향을 주지 않는다. 즉, 본원에 제공된 바람직한 화합물은 임의의 위치에서 바람직한 치환기 중 임의의 것을 갖는다. 예를 들어, 상기에 기재된 바와 같이, R1은 바람직하게는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고; H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬 중 임의의 것으로서 R1의 선택은, R2의 선택을 특히 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 중 임의의 것으로 한정하지 않는다. 오히려, H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬 중 임의의 것으로서 R1에 대해, R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 중 임의의 것이다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 표 1에 있는 하기 치환기로 기재되고, 여기서, * 표시의 탄소원자는 R 또는 S 배열로 되어 있다.
[표 1]
Figure pct00003
즉, 특정 본원에 제공된 바람직한 화합물 하기를 비제한적으로 포함한다:
4-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴;
7-(6-메틸피리다진-3-일)-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민;
6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N-메틸피리다진-3-아민;
4-(4-클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
6-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민;
4-(4-클로로페닐)-7-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로페닐)-1-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(4-클로로페닐)-7-(6-메톡시피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민;
2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴;
3-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-2(1H)-온;
2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2H)-온;
4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메틸피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
6-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2H)-온;
4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디메틸이속사졸;
4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드;
5-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민;
6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민;
4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민;
4-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
4-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2(3H)-온;
또는 이의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물.
단일 거울상이성질체, (모두 분리되고 임의의 혼합물로서) 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물, 또는 부분입체이성질체를 포함하는 거울상이설질체의 임의 혼합물은 또한, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 범위는 또한, 모 화합물의 활성의 활성 대사물질을 포함한다.
본 발명은 또한, 식 (I)의 화합물을 포함하고, 여기서, 하나 이상의 원자, 예를 들어, C 또는 H는, 그 원자의 상응하는 방사성 동위원소에 의해 대체되고 (예를 들어, 14C에 의해 대체되는 C 및 3H에 의해 대체되는 H), 또는 그 원자의 안정한 동위원소에 의해 대체된다 (예를 들어, 13C에 의해 대체되는 C 또는 2H에 의해 대체되는 H). 그와 같은 화합물은 신경전달물질 단백질에 결합하기 위한 잠재적인 제약의 능력을 측정시에 예를 들어, 표준 및 시약으로서 다양한 잠재적 용도를 갖는다. 또한 안정한 동위원소의 경우에, 그와 같은 화합물은 식 (I)의 화합물의 생물학적 특성, 예를 들어, 약리학적 및/또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키기 위한 잠재성을 가질 수 있다. 방사성 동위원소를 화합물에 혼입하기 위한 적당한 부위의 선택에 관한 세부사항은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 양태는 세로토닌, 노르에피네프린, 또는 도파민. 노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌의 감소된 유효성에 의해 야기되거나 그 유효성에 좌우되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법은 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 하기를 비제한적으로 포함하는 다양한 신경학적 및 정신 장애를 앓고 있는 대상체를 치료할 수 있다: 주의력결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 인지장애, 불안 장애, 범불안 장애 (GAD), 공황 장애, 양극성 장애 또는 조울증 또는 조울 장애, 강박 장애 (OCD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순공포증, 월경전 불쾌 장애 (PMDD), 사회 불안 장애 (SAD), 주요 우울 장애 (MDD), 출산후 우울증, 기분 부전증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 정신병과 연관된 우울증, 핵상마비, 식이장애, 비만증, 신경성 식욕부진증, 신경성 폭식증, 폭식 장애, 당뇨병, 허혈성 질환, 통증, 약물남용 장애, 약물의존증, 니코틴 중독, 코카인 중독, 알페타민 중독, 알콜 중독, 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 퇴행성 신경질환, 파킨슨병, 후기 황체기 증후군 또는 기면증, 정신과적 증상, 분노, 거부민감성, 운동장애, 추체외로 증후군, 틱(Tic) 장애, 하지불안증후군 (RLS), 지연운동이상증, 핵상마비, 수면관련 식사 장애 (SRED), 야식 증후군 (NES), 긴장성 요실금 (SUI), 편두통, 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증, 요통, 섬유근통 증후군 (FS), 골관절염 통증, 관절염 통증, 만성피로증후군 (CFS), 성기능 장애, 조루증, 발기부전, 체온조절 (예를 들어, 폐경과 연관된 안면홍조), 및 과민성대장증후군 (IBS).
본원에 제공된 화합물은 다른 신경화학물질에 대한 수송체 단백질에 대해서보다 더 큰 친화도를 갖는 어떤 신경화학물질에 대한 수송체 단백질에 선택적으로 결합하는 능력에 적어도 부분적으로 기인하여, 이들 및 다른 장애의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 방법은 또한, 치료적 유효량의 세로토닌 1A 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 적당한 세로토닌 1A 수용체 길항제는 WAY 100135 및 스피페론을 포함한다. WAY 100135 (N-(t-부틸)-3-[a-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2 페닐프로판아미드)은 미국 특허번호 4,988,814 (Abou-Gharbia et al.)에서 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화도를 갖는 것으로 개시되어 있고, 그 특허는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 또한, Cliffe et al., J Med Chem 36:1509-10 (1993)는, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합되고, 화합물이 세로토닌 1A 길항제라는 것을 보여주었다. 스피페론 (8-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온)은 공지된 화합물이고, 미국 특허 번호 3,155,669 및 3,155,670에서 개시되어 있고, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다). 세로토닌 1A 길항제로서 스피페론의 활성은 하기에 기재되어 있다: Middlemiss et al., Neurosc 및 Biobehav Rev. 16:75-82 (1992), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 방법은 또한, 치료적 유효량의 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에서 식 (I)의 화합물와 병용하여 사용될 수 있는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예를 들어 하기에서 충분히 기재되어 있다: 미국 특허 번호 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,496,833, 및 5,637,699; PCT 국제 특허 공개 번호 WO 90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151,92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304,96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702, 및 97/49710; 및 영국 특허 출원 번호 2 266 529, 2　268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2　293168, 2 293 169, 및 2　302 689; 유럽 특허 공보 번호 EP 0 360 390, 0 517 589, 0 520 555, 0　522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0　545　478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0　634　402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 394 989, 0 428 434, 0　429　366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0　512　901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0　514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0　699　674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0　709　376, 0 714 891, 0 723 959, 0　733　632 및 0 776 893, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다). 그와 같은 화합물의 제조는 상기 언급한 특허 및 공보에 충분히 기재되어 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 방법은 또한, 치료적 유효량의 노르에피네프린 전구체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 적당한 노르에피네프린 전구체는 L-티로신 및 L-페닐알라닌을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 억제가 필요한 환자에서 시냅스 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법이다. 본 방법은 치료적으로 효과적인 억제량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 억제가 필요한 환자에서 시냅스 세로토닌 흡수를 억제하는 방법이다. 본 방법은 치료적으로 효과적인 억제량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 억제가 필요한 환자에서 시냅스 도파민 흡수를 억제하는 방법이다. 본 방법은 치료적으로 효과적인 억제량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 본원에 기재된 치료 방법이고, 여기서, 식 (I)의 화합물의 (+)-입체이성질체가 이용된다.
본 발명의 다른 구현예는 본원에 기재된 치료 방법이고, 여기서, 식 (I)의 화합물의 (-)-입체이성질체가 이용된다.
본 발명의 다른 구현예는 식 (I)의 화합물, 및 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 키트이다: 세로토닌 1A 수용체 길항제 화합물, 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제 화합물, 및 노르에피네프린 전구체 화합물.
본 발명의 다른 구현예는 치료가 필요한 환자에서 상기 언급한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이중 작용 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제 모두로서 기능하는, 치료적으로 효과적인 억제량의 식 (I)의 화합물을 투여하여 시냅스 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 치료가 필요한 환자에서 상기 언급한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이중 작용 세로토닌 및 도파민 흡수 억제제 모두로서 기능하는, 치료적으로 효과적인 억제량의 식 (I)의 화합물을 투여하여 시냅스 세로토닌 및 도파민 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 치료가 필요한 환자에서 상기 언급한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이중 작용 도파민 및 노르에피네프린 흡수 억제제 모두로서 기능하는, 치료적으로 효과적인 억제량의 식 (I)의 화합물을 투여하여 시냅스 도파민 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 치료가 필요한 환자에서 상기 언급한 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 삼중 작용 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수 억제제으로서 기능하는, 치료적으로 효과적인 억제량의 식 (I)의 화합물을 투여하여 시냅스 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 포유동물에서 세로토닌 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 세로토닌의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유동물에게 약제학적 유효량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 포유동물에서 도파민 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 도파민의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유동물에게 약제학적 유효량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 포유동물에서 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 노르에피네프린의 증가된 신경전달을 필요로 하는 포유동물에게 약제학적 유효량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 인간의 흡연 욕망을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 흡연 욕망을 경감시키기 위해 그와 같은 억제가 필요한 인간에게 유효량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 인간의 알콜 소비 욕망을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 알콜 소비 욕먕을 경감시키기 위해 그와 같은 억제가 필요한 인간에게 유효량의 식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 식 (I)의 생성물 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 생성물 화합물을 생성하는데 효과적인 조건 하에서 화학식 (II)의 제1 중간체 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00004
적당한 산은, 비제한적으로, 황산, 메탄설폰산, 인산, 및 L-타르타르산을 포함한다.
별개의 구현예의 문맥에 간결을 위해 기재된 본 발명의 어떤 특징은 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다는 것을 인식한다. 반대로, 단일 구현예의 문맥에서 간결을 위해 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한, 별개로 또는 임의의 적당한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 예를 들어, 개시물질, 중간체, 또는 생성물은 본원에 기재된 바와 같이 또는 공지된 방법의 출원 또는 개조에 의해 제조되고, 그 방법은 지금까지 사용되거나 문헌에 기재된 방법을 의미한다.
본 발명에 따라 유용한 화합물은 공지된 방법의 출원 또는 개조에 의해 제조될 수 있고, 그 방법은 지금까지 사용되거나 하기 예와 같은 문헌에 기재된 방법을 의미한다: Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH 출판업자, New York (1989), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 그룹을 포함하는 식 (I)의 화합물은 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 여기서, 그 그룹의 하나 이상의 질소 고리 원자는, 바람직하게는 약 실온 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 고온에서, 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄 중 아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산에서 과산, 예를 들어 퍼아세트산과의 반응에 의해 N-산화물로 산화된다.
하기에 기재된 반응에서, 반응성 관능 그룹, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오, 또는 카복시 그룹을 보호할 필요가 있을 수 있고, 여기서, 이들은 반응에서 원하지 않는 참여를 피하기 위해 최종 생성물에서 원한다. 종래의 보호 그룹은 표준 실시에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4 th Edition), Wiley (2006), 및 McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다)).
본 발명의 식 (I)의 신규 테트라하이드로이소퀴놀린 재흡수 억제제는 하기에서 묘사한 일반 반응식에 의해 제조될 수 있다 (반응식 1). 화학식 (II)의 메틸 치환된 N-벤질 아민은 상업적 공급원으로부터 구매할 수 있거나, 또는 대안적으로, 유기 합성의 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 조건 하에서 단순 환원성 아민화 프로토콜로부터 얻을 수 있다 (Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH 출판업자, New York, (1989), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합된다). 또한 당해 분야의 숙련가는 하기에 기재된 벤질아민 합성의 다른 방법에 친숙할 것이다: Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH 출판업자, New York, (1989).
반응식 1
Figure pct00005
화학식 (II)의 아민을 식 (III)의 할라이드 (브로마이드 또는 클로라이드)로 처리하여 식 (IV)의 알킬화 생성물을 산출한다. 알킬화 반응은 유기 합성의 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 조건 하에서 수행될 수 있다. 전형적인 용매는 하기를 포함한다: 아세토니트릴, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 및 에탄올을 포함하는 저급 알킬 알콜. 반응은 0℃ 내지 사용된 용매의 비점의 온도에서 성공적으로 수행될 수 있다. 반응 진행은 표준 크로마토그래피 및 분광 방법에 의해 관례적으로 모니터링된다. 알킬화 반응은 비-친핵성 유기 염기 예컨대, 비제한적으로, 피리딘, 트리에틸아민, 및 디이소프로필 에틸아민의 첨가와 함께 임의로 수행된다.
식 (III)의 상기 언급한 중간체는 상업적 공급원으로부터 구매할 수 있고, 또는 식 (IX)의 임의 치환된 케톤
Figure pct00006
을 통상적인 브롬화제 예컨대, 비제한적으로, 브롬, NBS, 또는 식 (III)의 원하는 브로모아세토페논을 쉽게 얻는 테트라부틸암모늄 트리브로마이드로 처리하여 제조될 수 있다. 이들 반응은 실온 또는 그 미만의 반응 온도에서, 트리브로마이드 시약에 대해 공-용매로서 사용되는 메탄올과 함께 아세트산 또는 메틸렌 클로라이드에서 최적으로 수행된다. 이 방법론의 다른 구현예는 식 (III)의 클로로아세토페논 화합물의 사용을 포함한다.
식 (IX)의 케톤은 상업적 공급원으로부터 이용가능하고, 또는 메틸리튬의 2개의 화학양론적 동등물에 의한 상응하는 방향족 카복실산 중간체의 처리를 포함하는 몇 개의 공지된 방법을 통해 편리하게 얻는다 (Jorgenson, Organic Reactions, 18:1 (1970), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.). 대안적으로, 숙련가는 상응하는 방향족 알데하이드를 알킬-그리냐드(Grignard) (예를 들어, MeMgBr) 또는 알킬-리튬 (예를 들어, MeLi) 친핵체로 처리하고, 그 다음 유기 합성의 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 조건 하에서 상응하는 케톤으로의 산화시킬 수 있다 (참조, 예를 들어, Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH 출판업자 (1989), 이는 그 전체가 참고로 본원에 통합된다).
식 (IV)의 화합물의 식 (V)의 2급 알코올로의 환원은, 예를 들어, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 보란, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 및 리튬 알루미늄 히드라이드를 포함하는 많은 환원제와 함께 진행한다. 환원은 실온에서 또는 사용된 용매의 고온에서 환류점에서 1시간 내지 3일 기간 동안 수행된다. 보란이 사용되면, 복합체 예를 들어, 비제한적으로, 보란-메틸 설파이드 복합체, 보란-피페리딘 복합체, 또는 보란-테트라하이드로푸란 복합체로서 이용될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 필요한 환원제와 반응의 최적의 조합을 이해할 것이고, 또는 하기 문맥으로부터 안내를 찾을 수 있다: Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH 출판업자 (1989), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
식 (V)의 화합물은 강산에 의한 처리로 본 발명의 식 (VI)의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물로 고리화될 수 있다. 적당한 산은, 비제한적으로, 농축 황산, 폴리인산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 에톤(Eaton) 시약 (포스포르펜톡시드/메탄설폰산)을 포함한다. 반응은 순수하게 수행되거나 또는 공-용매 예컨대, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄의 임의의 존재에서 수행된다. 고리화는 0℃ 내지 이용된 용매의 환류점까지의 온도에서 수행될 수 있다. 헤테로시클릭 화학의 당해 분야의 숙련가는 이들 조건을 쉽게 이해할 것이고, 또는 하기의 지침을 참고로 할 것이다: Mondeshka, Il Farmaco, 49:475-480 (1994) 및 Venkov, Synthesis, 253-255 (1990), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다). 고리화는 또한, 할로겐화된 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드에서 강한 루이스산, 예컨대 알루미늄 트리클로라이드에 의한 식 (V)의 화합물의 처리로 일어날 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 하기가 가르친 선례와 친숙할 것이다: Kaiser, J Med Chem, 27:28-35 (1984) 및 Wyrick, J Med Chem, 24:1013-1015 (1981), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다).
식 (VI, Y = OMe)의 화합물은 탈메틸화 절차 예컨대, 비제한적으로 유기 용매 예컨대 아세트산 유무에 따라 수성 HBr에서 가열 환류, 또는 저온에서 메틸렌 클로라이드 중 BBr3에 의한 처리에 의해 식 (VI, Y = OH)의 화합물로 전환될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 필요한 탈메틸화제 및 반응 조건의 최적 조합을 이해할 것이고, 또는 하기의 문맥으로부터 안내를 찾을 수 있다: Wuts et al., Protective Groups in Organic Chemistry (4 th Edition), Wiley 발행 (2006), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
식 (VI, Y = OH)의 화합물은 할로겐화된 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드 중 염기 예컨대 피리딘의 존재에서 트리플레이트화 시약 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과의 반응으로 식 (VI; OSO2CF3)의 화합물로 전환될 수 있다. 본 발명의 식 (VII)의 화합물은 불활성 용매 중 염기의 유무에 따라 금속 촉매의 존재에서, 식 (VI; Y=Br, OSO2CF3)의 화합물을 아릴 또는 헤테로아릴 보론산으로 처리 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르를 식 Z-R3 (여기서, Z는 B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb) (여기서, Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉, C1-C6 알킬이고, 또는 함께, Ra 및 Rb는 저급 알킬렌, 즉, C2-C12 알킬렌이다)와 같다)로 처리함으로써 제조하여 식 (VII)의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물을 얻을 수 있다. 금속 촉매는, 비제한적으로, Cu, Pd, 또는 Ni (예를 들어, Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3)2, 및 NiCl2 (PPh3)2)의 포스핀 복합체 또는 염을 포함한다. 염기는 하기를 비제한적으로 포함할 수 있다: 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 토금속 바이카보네이트, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 히드라이드 (바람직하게는 나트륨 히드라이드), 알칼리 금속 알콕사이드 (바람직하게는 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드), 알칼리 토금속 히드라이드, 알칼리 금속 디알킬아미드 (바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드 (바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민 (바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘). 불활성 용매는 하기를 비제한적으로 포함할 수 있다: 아세토니트릴, 디알킬 에테르 (바람직하게는 디에틸 에테르), 시클릭 에테르 (바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드 (바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드 (바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭사이드 (바람직하게는 디메틸설폭사이드), 방향족 탄화수소 (바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸 (바람직하게는 메틸렌 클로라이드). 바람직한 반응 온도 범위는 실온으로부터 이용된 용매의 비점까지이다. 반응은 종래의 유리제품에서 또는 많은 상업적으로 이용가능한 병렬 합성 장치 중 하나에서 수행될 수 있다. 비-상업적으로 이용가능한 보론산 또는 보론산 에스테르는 하기에 기재된 바와 같이 상응하는 임의 치환된 아릴 할라이드로부터 얻을 수 있다: Gao, Tetrahedron, 50:979-988 (1994), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 당해 분야의 숙련가는 또한, 식 (VI, Y = Br, OSO2CF3)의 화합물이 상응하는 보론산 또는 보로네이트 에스테르으로 전환된 다음, 차후에, 하기에서 가르친 바와 같이 별개의 단계 또는 탠덤(tandem)으로 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트 R3-X (X = Cl, Br, I, OSO2CF3)로 처리될 수 있다는 것을 인식할 것이다. Baudoin, J Org Chem, 67:1199-1207 (2002), 이는 그 전체가 본 명세서에 통합된다.
식 (I)의 화합물은 하기에서 가르친 N-탈메틸화 절차로 얻을 수 있다: Koreeda 및 Luengo, J. Org. Chem. 49: 2081-2082 (1984), 이는 그 전체가 본 명세서에 통합된다. 따라서 식 (VII)의 화합물은 0℃로부터 이용된 용매의 비점까지의 온도에서 할로겐화된 용매 예컨대 1,2-디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드에서 양성자 스캐빈져 예컨대, 비제한적으로 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 ("양성자 스펀지"로 공지됨)의 존재에서1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리될 수 있다. 수득한 카바메이트 중간체는 저급 알킬 알콜 용매 예컨대 메탄올에서 가열되어 표적 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 식 (VI, Y = OMe, OSO2CF3, Br, B(ORa)(ORb))의 화합물은 상기 언급한 방법을 통해 N-탈메틸화될 수 있고 통해 식 (VIII)의 화합물을 얻을 수 있고, 그 다음, 이 화합물은 상기 언급한 방법을 통해 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (VIII)의 테트라하이드로이소퀴놀린의 질소의 보호가 필요할 수 있다. 전형적인 보호 그룹의 예는 Boc, F-Moc, 및 2-니트로벤젠설포닐이다.
식 (I)의 화합물의 대안적인 합성은 하기 식 (X)의 화합물로 시작한다.
Figure pct00007
식 (X)의 화합물은 상업적 공급원으로부터 구매할 수 있고, 또는 하기의 교시에 따라 만들 수 있다: Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH 출판업자, New York, (1989), 이는 유기 합성의 당해 분야의 숙련가에게 친숙하고, 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 식 (X)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물의 식 (VII)의 화합물로의 변환에 대해 이전에 기재된 것과 유사한 방법을 통해 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 식 (IV)의 화합물은 C1-C4 알킬 리튬 시약 또는 C1-C4 알킬 그리냐드 시약으로 처리될 수 있다. 그 다음, 수득한 3급 알콜은 상기 언급한 방법을 사용하여, 식 (VI)(여기서, R8은 상응하는 C1-C4 알킬이다)의 화합물로 전환될 수 있고, 그 다음, 식 (I) (여기서, R8은 상응하는 C1-C4 알킬이다) 의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명에서 화합물을 제조하는 다른 방법은 반응식 2에서 도시한 바와 같이, 실시예 2의 대안적인 합성에 의해 예시된다.
반응식 2
Figure pct00008
3-포르밀페닐보론산 및 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)으로 3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈알데하이드를 얻었다. 이 알데하이드는 환원성 아민화를 경험하여 2-(3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤질아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에탄올를 얻었고, 그 다음, 이에 대해 황산 매개된 고리화가 수행되어 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린를 제공했다.
본 발명의 L-타르트레이트 염을 제조하는 합성 경로는 반응식 3에 도시되어 있다.
반응식 3
Figure pct00009
식 (I)의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 또한 공지된 키랄 염에 의한 결정화로 거울상이성질체 풍부한 (R) 및 (S) 형태로 얻을 수 있고, 또는 대안적으로, 상업적으로 이용가능한 키랄 칼럼을 이용하는 키랄 HPLC을 통해 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 비대칭 중심을 함유할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이들 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열일 수 있고, 그와 같은 화합물은 편광계에서 편광면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광면이 반시계 방향으로 회전하는 화합물에 의해 일어난다면, 상기 화합물은 화합물의 (-) 입체이성질체라 한다. 상기 편광면이 시계 방향으로 회전하는 화합물에 의해 일어난다면, 상기 화합물은 화합물의 (+) 입체이성질체라고 한다. 어떤 본 발명에 따라 유용한 화합물은 또한 기하 이성질현상을 나타낼 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 본 발명은 상기 식 (I)의 화합물의 개별적인 기하 이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)을 포함하는 것으로 이해된다. 그와 같은 이성질체는 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술의 적용 또는 개조에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있고, 또는 그의 중간체의 적절한 이성질체로부터 따로따로 제조된다.
방사선표지된 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 하나 이상의 방사성동위원소를 혼입하는 개시물질을 사용하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수많은 기술에 의해 합성된다. 안정한 방사성동위원소, 예컨대 탄소-14, 트리튬, 요오드-121, 또는 다른 방사성동위원소가 합성적으로 도입된 본 발명의 화합물은 노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌 수송체 및 그의 흡수 기작이 연관되는 장애에 의해 영향을 받을 수 있는 뇌 또는 중추신경계의 면적을 확인하기 위한 유용한 진단용 제제이다.
본 발명은 특히, 치료적 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명의 신규 병용 치료를 수행하는데 효과적으로 이용될 수 있는 (담체 유무에 따라) 복수의 활성 성분을 갖는 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 목적은, 본 발명에 따라 이용될 수 있는 복수의 활성 성분을 포함하고 있기 때문에 유익한 병용 치료에 이용하는데 본질적으로 효과적인 신규 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 질환을 치료하는데 유용한 2개 이상의 활성 성분을 조합하는 키트 또는 단일 패키지를 제공한다. 키트는 세로토닌 1A 수용체 길항제, 선택적 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 및 노르에피네프린 전구체로부터 선택된 (단독으로 또는 희석제 또는 담체와 조합하여) 식 (I)의 화합물 및 추가 활성 성분 (단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합하여) 제공할 수 있다.
실제로는, 본 발명의 화합물은 통상 비경구로, 정맥내로, 피하로, 근육내로, 결장으로, 비강으로, 복강내로, 직장으로, 또는 경구로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 가장 적당한 경로에 의해 투여를 허용하는 형태로 제공될 수 있고, 본 발명은 또한 인간 또는 수의 의약에 사용하기에 적당한 본 발명에 따른 적어도 하나의 생성물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 애주번트(adjuvant) 또는 부형제를 사용하는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다. 애주번트는, 특히, 희석제, 멸균 수성 매개물, 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 알약(pill), 과립, 분말, 수용액 또는 서스펜션, 주사가능 용액, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있고, 약제학적으로 허용가능한 제제를 얻기 위해 감미제, 풍미제, 착색제, 또는 안정제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
비히클의 선택 및 비히클 중 활성 물질의 함량은 통상, 생성물의 용해성 및 화학 특성, 약제학적 실시예에서 관찰될 특정 방식의 투여 및 공급에 따라 측정된다. 예를 들어, 부형제 예컨대 락토오스, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트 및 붕해제 예컨대 전분, 알긴산 및 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 탈크와 조합한 어떤 복합체 실리케이트는 정제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위해, 락토오스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유익하다. 수성 서스펜션이 사용될 때, 에멀젼화제, 또는 현탁을 촉진하는 제제를 함유할 수 있다. 희석제 예컨대 수크로오스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여에 대해, 식물성 오일, 예를 들어 참께 오일, 땅콩 오일, 또는 올리브 오일, 또는 수성-유기 용액 예컨대 물 및 프로필렌 글리콜, 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트 중 본 발명에 따른 생성물의 에멀젼, 서스펜션, 또는 용액뿐만 아니라, 약제학적으로 허용가능한 염의 멸균 수용액이 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염의 용액은 근육내 또는 피하 주사로 투여하기에 특히 유용하다. 순수한 증류수 중 염의 용액을 또한 포함하는 수용액은 정맥내 투여에 대해 사용될 수 있고, 단, 그의 pH는 적당하게 조절되고, 적절하게 완충되고, 등장성을 충분한 양의 글루코오스 또는 나트륨 클로라이드에 부여하고, 가열, 조사, 또는 마이크로여과에 의해 멸균된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 적당한 조성물은 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 네뷸라이저에서 사용하기 위한 적당한 담체 또는 서스펜션 또는 용액 에어로졸에서 용해 또는 현탁될 수 있고, 또는 흡수되거나, 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 적당한 고형 담체 상에서 흡수될 수 있다.
직장 투여에 대한 고형 조성물은 공지된 방법에 따라 제형되고 적어도 하나의 식 (I)의 화합물을 함유하는 좌제를 포함한다.
본 발명의 조성물 중 활성 성분의 백분율은 변할 수 있고, 적당한 복용량을 얻을 수 있을 정도로 부분을 구성해야 할 필요가 있다. 분명히, 몇 개의 단위 복용 형태은 약 동일한 시간에서 투여될 수 있다. 이용된 용량은 내과의사에 의해 결정될 것이고, 원하는 치료 효과, 치료의 투여 경로 및 기간, 및 환자의 상태에 의존한다. 성인에서, 복용량은 통상, 흡입으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10　mg/kg 체중/1일, 경구 투여로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 내지 70 mg/kg 체중, 더욱 특히 0.1 내지 10 mg/kg 체중/1일, 및 정맥내 투여로 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg 체중/1일이다. 각각의 특정 경우에, 복용량은 치료될 대상체에 대한 차별적인 인자, 예컨대 연령, 체중, 전체적인 건강 상태, 및 의약품의 효능에 영향을 줄 수 있는 다른 특성에 따라 결정될 것이다.
본 발명에 따른 생성물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 만큼 빈번히 투여될 수 있다. 일부 환자는 더 높거나 더 낮은 용량에 신속히 반응할 수 있고 훨씬 약한 유지 복용량이 적당하다는 것을 발견할 수 있다. 다른 환자에 대해, 각각의 특정 환자의 생리적 필요조건에 따라, 1 내지 4회 복용량/1일의 비율로 장기 치료를 갖는 것이 필요할 수 있다. 통상, 활성 생성물운 경구로 1 내지 4 회/1일로 투여될 수 있다. 말할 필요도 없이, 다른 환자에 대해, 1회 또는 2회 복용량/1일 이하로 처방될 필요가 있을 것이다.
본 발명은 시냅스 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수를 억제하고, 따라서, 세로토닌, 노르에피네프린, 또는 도파민노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌의 감소된 유효성에 의해 야기되거나 그 유효성에 좌우되는 장애의 치료에 유용한 것으로 믿는 화합물을 제공한다. 식 (I)의 화합물이 시냅스 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수를 억제하더라도, 임의의 개별 화합물에서, 이들 억제 효과는 동일한 또는 아주 상이한 농도 또는 복용량에서 명백해 질 수 있다. 결과적으로, 식 (I)의 일부 화합물은, 시냅스 노르에피네프린 흡수는 실질적으로 억제될 수 있지만 시냅스 세로토닌 흡수 또는 도파민 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나, 그 반대인 복용량에서 그와 같은 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 식 (I)의 일부 화합물은, 시냅스 도파민 흡수는 실질적으로 억제될 수 있지만 시냅스 노르에피네프린 또는 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나, 그 반대인 복용량에서 그와 같은 장애를 치료하는데 유용하다. 그리고, 반대로, 식 (I)의 일부 화합물은, 시냅스 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제될 수 있지만 시냅스 노르에피네프린 또는 도파민 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나, 그 반대인 복용량에서 그와 같은 장애를 치료하는데 유용하다. 다른 식 (I)의 화합물은, 시냅스 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제되는 복용량에서 그와 같은 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 화합물을 제공하고, 여기서, 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수에 대한 억제 효과는 이들 화합물의 유사한 또는 심지어 동일한 농도에서 생기고, 한편, 도파민 흡수의 억제에 대한 효과는 아주 상이한 농도 또는 복용량에서 생긴다. 결과적으로, 식 (I)의 일부 화합물은, 시냅스 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수는 실질적으로 억제될 수 있지만 시냅스 도파민 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나, 그 반대인 복용량에서 그와 같은 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 화합물을 제공하고, 여기서, 세로토닌 및 도파민 흡수에 대한 억제 효과는 이들 화합물의 유사한 또는 심지어 동일한 농도에서 생기고, 한편, 노르에피네프린 흡수의 억제에 대한 효과는 아주 상이한 농도 또는 복용량에서 생긴다. 결과적으로, 식 (I)의 일부 화합물은, 시냅스 세로토닌 및 도파민 흡수는 실질적으로 억제될 수 있지만 시냅스 노르에피네프린 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나, 그 반대인 복용량에서 그와 같은 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 화합물을 제공하고, 여기서, 노르에피네프린 및 도파민 흡수에 대한 억제 효과는 이들 화합물의 유사한 또는 심지어 동일한 농도에서 생기고, 한편 도파민 흡수의 억제에 대한 효과는 아주 상이한 농도 또는 복용량에서 생긴다. 결과적으로, 식 (I)의 일부 화합물은, 시냅스 노르에피네프린 및 도파민 흡수는 실질적으로 억제될 수 있지만 시냅스 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나, 그 반대인 복용량에서 그와 같은 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 화합물을 제공하고, 여기서, 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수에 대한 억제 효과는 유사한 또는 심지어 동일한 농도에서 생긴다. 결과적으로, 식 (I)의 일부 화합물은, 시냅스 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수는 모두가 실질적으로 억제될 수 있는 복용량에서 그와 같은 장래를 치료하는데 유용하다.
시험 화합물이 시냅스 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수를 억제하는 농도 또는 복용량은 당해 분쟈의 숙련가에게 공지되고 인식된 표준 검정 및 기술의 사용에 의해 쉽게 결정된다. 예를 들어, 랫트 중 특정의 용량에서의 억제도는 하기의 방법에 의해 측정될 수 있다: Dudley, J Pharmacol Exp Ther, 217:834-840 (1981), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
치료적으로 효과적인 억제 용량은 시냅스 노르에피네프린 흡수, 시냅스 도파민 흡수, 또는 시냅스 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제하거나 또는 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 흡수 중 2개 이상의 시냅스 흡수를 억제하는데 효과적인 것이다. 치료적으로 효과적인 억제 용량은 상기에 기재된 시험 시스템에서 얻은 종래의 범위의 발견 기술 및 유사 결과를 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 유사한 장애의 치료에 대해 이용가능한 다른 화합물에 대해 특히 유익한 치료 지수를 제공한다. 이론에 의해 제한되려는 의도없이, 신경전달물질 수송체 중 하나 또는 2개에 대한 더 높은 결합 친화도, 예를 들어, 다른 신경화학물질, 예를 들어, 도파민 수송체 단백질 ("DAT") 및 세로토닌 수송체 단백질 ("SERT") 을 위한 수송체보다 노르에피네프린 수송체 단백질 ("NET")를 향한 선택도를 갖는 일부 화합물에, 적어도 부분적으로 기인하는 것으로 믿는다.
본 발명의 다른 화합물은 다른 신경화학물질, 예를 들어, DAT 및 NET 을 위한 수송체보다 SERT을 향한 선택도를 설명할 수 있다.
본 발명의 또 다른 화합물은 다른 신경화학물질, 예를 들어, SERT 및 NET 을 위한 수송체보다 DAT을 향한 선택도를 설명할 수 있다.
본 발명의 또 다른 화합물은 다른 신경화학물질, 예를 들어, SERT 및 DAT 을 위한 수송체보다 NET을 향한 선택도를 설명할 수 있다.
본 발명의 다른 화합물은 다른 신경화학물질, 예를 들어, DAT 을 위한 수송체보다 SERT 및 NET 을 향한 선택도를 설명할 수 있다.
본 발명의 또 다른 화합물은 다른 신경화학물질, 예를 들어, NET 을 위한 수송체보다 SERT 및 DAT 을 향한 선택도를 설명할 수 있다.
본 발명의 또 다른 화합물은 다른 신경화학물질, 예를 들어, SERT 을 위한 수송체보다 NET 및 DAT 을 향한 선택도를 설명할 수 있다.
마지막으로, 다른 화합물은 NET, DAT, 및 SERT을 향상 거의 동일한 친화도를 갖는다.
결합 친화도는 하기 실시예 섹션에서 기재된 것을 비제한적으로 포함하는 당해 분야의 숙련가에서 공지된 수많은 수단에 의해 설명된다. 간단히, 예를 들어, 수송체 단백질을 발현시키는, 세포, 예를 들어, HEK293E 세포로부터의 단백질 함유 추출물은 단백질을 위한 방사선표지된 리간드와 함께 배양된다. 방사능리간드의 단백질에의 결합은 다른 단백질 리간드, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 존재에서 가역적이고; 하기에 기재된 바와 같은 상기 가역성은 단백질 (IC50 또는 Ki)에 대해 화합물의 결합 친화도를 측정하는 수단을 제공한다. 화합물에 대한 더 높은 IC50/Ki 값은, 화합물이 더 낮은 IC50/Ki을 갖는 화합물에 대해서보다 단백질에 대해 더 낮은 결합 친화도를 갖는다는 것을 나타내고; 반대로, 더 낮은 IC50/Ki 값은 더 큰 결합 친화도를 나타낸다.
따라서, 단백질에 대한 화합물 선택도의 차이는, 화합물이 더 선택적인 단백질에 대해 더 낮은 IC50/Ki, 및 화합물이 덜 선택적인 단백질에 대해 더 높은 IC50/Ki을 나타낸다. 따라서, 단백질 B보다 단백질 A에 대한 화합물의 IC50/Ki 값의 비가 더 클수록, 전자에 비해 후자가 화합물의 선택도가 더 크다 (화합물에 대해 더 높은 IC50/Ki를 갖는 전자 및 더 낮은 IC50/Ki를 갖는 후자). 본원에 제공된 화합물은 실험적으로 측정된 IC50/Ki 값의 비에 의해 반영된 바와 같이 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 수송체에 대한 넓은 범위의 선택도 프로파일을 갖는다.
본 발명의 선택된 화합물 ("단일 작용 수송체 재흡수 억제제")는 각각의 생체 아민 수송체인 NET, DAT, 또는 SERT에 대한 유력한 결합 친화도를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 선택된 화합물은 NET에 대한 유력한 (NET IC50/Ki < 200 nM) 및 선택적 결합 친화도를 갖는다. 다른 본 발명의 선택된 화합물은 SERT에 대한 유력한 (SERT IC50/Ki < 200 nM) 및 선택적 결합 친화도를 갖는다. 다른 본 발명의 선택된 화합물은 DAT에 대한 유력한 (DAT IC50/Ki < 200 nM) 및 선택적 결합 친화도를 갖는다.
본 발명의 선택된 화합물 ("이중 작용 수송체 재흡수 억제제")는 생체 아민 수송체, NET, DAT 또는 SERT 중 2개에 대한 유력한 결합 친화도를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 선택된 화합물은 NET 및 SERT에 대한 유력한 (NET & SERT IC50/Ki 값 < 200 nM) 및 선택적 결합 친화도를 갖는다. 다른 본 발명의 선택된 화합물은 NET 및 DAT에 대한 유력한 (NET & DAT IC50/Ki 값 < 200 nM) 및 선택적 결합 친화도를 갖는다. 본 발명의 다른 선택된 화합물은 DAT 및 SERT에 대한 유력한 (DAT & SERT IC50/Ki 값 < 200 nM) 및 선택적 결합 친화도를 갖는다.
본 발명의 선택된 화합물 ("삼중 작용 수송체 재흡수 억제제")는 생체 아민 수송체, NET, DAT, 또는 SERT 중 모두 3개에 대한 유력한 결합 친화도를 동시에 갖는다. 예를 들어, 선택된 본 발명의 화합물은 NET, DAT, 및 SERT에 대한 유력한 (NET, DAT, & SERT IC50/Ki 값 < 200 nM) 결합 친화도를 갖는다.
3개의 수송체 단백질인 SERT, DAT, 및 NET에 대한 화합물의 생체내 친화도는 하기 실시예 섹션에 기재되어 있는 것들을 비제한적으로 포함하는, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수단에 의해 설명된다.
따라서, 단백질에 대한 생체내 화합물 선택도의 차이는 수송체 화합물이 더 선택적인 단백질에서 더 높은 퍼센트 점유율 값 (또는 실시예 섹션에서 사용된 [3H] 리간드 화합물의 억제율 %), 및 화합물이 덜 선택적인 단백질에 대해 더 낮은 퍼센트 점유율 (또는 실시예 섹션에서 사용된 3[H] 리간드 화합물의 억제율 %)를 나타낸다. 본원에 제공된 화합물은 실험적으로 측정된 퍼센트 점유율 값에 의해 반영된 바와 같이 노르에피네프린, 도파민, 및 세로토닌 수송체에 대해 넓은 범위의 선택도 프로파일을 갖는다.
본 발명의 선택된 화합물은, 수단, 예컨대, 비제한적으로, 경구, 정맥내, 피하, 복강내 및 근육내를 통해 약제학적으로 실행가능한 용량으로 투여될 때, 생체 아민 수송체인 NET, DAT, 또는 SERT 중 하나, 2개 또는 모두에서 통계적으로 유의한 퍼센트 점유율 값(들)을 갖는다.
본 발명의 선택된 화합물은, 예컨대, 비제한적으로, 경구, 정맥내, 피하, 복강내 및 근육내 통해 약제학적으로 실행가능한 용량으로 투여될 때, 생체 아민 수송체인 NET, DAT, 또는 SERT 중 하나, 2개 또는 모두에서 10%-100% 점유율 값(들)을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 생체 아민 수송체인 NET, DAT, 또는 SERT 중 하나, 2개 또는 모두에서 40%-100% 점유율 값(들)을 갖는다.
실시예
실시예 1 - 7-(6- 메틸피다진 -3-일)-4- p - 톨릴 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 , L- 타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중 (3-브로모-벤질)-메틸-아민 (3.0 g, 15.0 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (5.2 mL, 30.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-1-p-톨릴-에타논 (3.19 g, 15.0 mmol)로 적가로 10분의 기간에 걸쳐 처리했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (3×)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 2-((3-브로모벤질)(메틸)아미노)-1-p-톨릴에타논 (4.89 g, 98%)을 점성이 있는 오렌지색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 B: 나트륨 보로히드라이드 (646 mg, 17.1 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 메탄올 (85 mL) 중 단계 A (4.89 g, 15.0 mmol)로부터의 생성물의 빙냉 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 추가 2시간 동안 교반을 계속했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3×)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-((3-브로모벤질)(메틸)아미노)-1-p-톨릴에탄올 (4.58 g, 93%)을 오렌지색 오일로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 6H), 4.72 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 C: 메탄 설폰산 (30 mL, 480 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (80 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (4.58 g, 8.57 mmol)의 혼합물에 부가 깔때기를 통해 40℃에서 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 40℃에서 추가 시간 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 농축 암모늄 하이드록사이드로 pH 9로 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (4×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (120 g 실리카; 90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 7-브로모-2-메틸-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.05 g, 40%)을 제공했다. 이 생성물을 키랄 HPLC (Chiralpak AD, 0.1% 디에틸아민을 갖는 95:5 헵탄/이소프로판올)로 분했다. (+)거울상이성질체 (430 mg, 41%)을 맑은 오일로서 얻었다: [α]25 d +11.9° (0.2, 메탄올); 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물 ((+)-거울상이성질체) (430 mg, 1.36 mmol), 비스(피나콜)디보란 (380 mg, 1.50 mmol), 및 KOAc (400 mg, 4.08 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스했다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (67 mg, 0.082 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, 6시간 동안 가열 환류했다. 박층 크로마토그래피 분석로 완료한 후, 냉각된 물질을 물로 희석하고, 유기 층을 분리했다 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 갈색 오일로서 얻었고, 이를 단계 E에서 추가 정제없이 사용했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
단계 E: DMF (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 단계 D로부터의 조 생성물 (490 mg, 1.35 mmol), 3-클로로-6-메틸-피리다진 (217 mg, 1.69 mmol), 및 세슘 카보네이트 (1.32 g, 4.05 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스했다. 이 혼합물에 PdCl2(dppf) (66 mg, 0.08 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, 5시간 동안 가열 환류했다. 박층 크로마토그래피 분석로 완료한 후, 냉각된 물질을 규조토의 베드를 통해 여과하고, 물 (3×)로 세정했다. 유기 층들을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 세미-분취 HPLC (95:5 아세토니트릴/물 구배, 40분에 걸쳐)로 정제한 후, 물질을 중탄산나트륨으로 유리 염기화하여 2-메틸-7-(6-메틸피리다진-3-일)-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (95 mg, 21%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.86 (s, 1H), 7.71-7.68, (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 F: 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 상기 단계 E로부터의 생성물 (270 mg, 0.820 mmol)의 용액에 0℃에서 양성자 스펀지 (184 mg, 0.860 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (234 mg, 1.64 mmol)을 적가했다. 수득한 혼합물을 20시간 동안 가열 환류하고, 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 메틸렌 클로라이드 내지 100% 메틸렌 클로라이드:메탄올:농축 암모늄 하이드록사이드 90:8:2)로 정제하여 원하는 중간체를 얻고, 이를 메탄올 (5.0 mL)에서 취하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (2×50 mL)로 분할하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 메틸렌 클로라이드 내지 100% 메틸렌 클로라이드:메탄올:농축 암모늄 하이드록사이드 80:18:2)로 정제하여 7-(6-메틸피다진-3-일)-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (60 mg, 23%)을 오렌지색 액체로서 얻었다. 메탄올 (2 mL) 중 새롭게 얻은 테트라하이드로이소퀴놀린 (35 mg, 0.11 mmol)의 용액에 L-타르타르산 (16.8 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 그 다음 물 (10 mL)을 서서히 첨가했다. 수득한 용액을 밤새 동결건조하여 7-(6-메틸피다진-3-일)-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, L-타르트레이트 염 (98.1% AUC HPLC)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 3H), 4.56-4.77 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 6.5, 4.5 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); ESI MS m/z 316 [M+H]+; [α]23 D +6.9° (c 0.09, 메탄올)].
실시예 2 - (+)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N-메틸피리다진-3-아민, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 (+)-7-브로모-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (184 mg, 0.58 mmol, 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 및 1-(3-브로모페닐)-N-메틸메탄아민으로부터 개시하는 실시예 1의 단계 A 내지 단계 C에서 기재된 유사함 방법에 따라 제조), 및 양성자 스펀지 (123 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.50 mL, 4.60 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 실온으로 밤새 따뜻하게 했다. 혼합물을 디에틸 에테르 (10 mL) 중 1N HCl로 켄칭하고, 감압 하에서 농축하여 중간체 2-클로로에틸카바메이트. 중간체를 메탄올에서 용해시키고, 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 그 다음, 감압 하에서 4 mL 용적로 농축했다. 용액을, 밤새 교반과 함께 디-tert-부틸-디카보네이트 (252 mg, 1.16 mmol) 및 2N NaOH (3 mL)로 처리하고, 그 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 염수 사이에서 분할했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (90:5 내지 80:20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 7-브로모-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (112 mg, 48%)을 백색 세미-고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95-4.44 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.64 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.44 (br s, 3H), 1.25 (br s, 6H); ESI MS m/z 306 [M-C5H9O2+H]+.
단계 B: DMSO (2 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (110 mg, 0.27 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (76 mg, 0.30 mmol), 칼륨 아세테이트 (80 mg, 0.81 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (11 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 반응 플라스크를 질소로 퍼지하고, 85℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 생각시키고, 디-tert-부틸 6-클로로피리다진-3-일이미노디카보네이트 (116 mg, 0.35 mmol), 세슘 카보네이트 (265 mg, 0.81 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (11 mg, 0.01 mmol), 및 물 (0.3 mL)을 첨가했다. 반응 플라스크를 질소로 퍼지하고, 85℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (80:20 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 7-(6-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)피리다진-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 얻었고, 이를 디클로로메탄 (2 mL) 중 트리플루오로아세트산 (2 mL)로 1시간 동안 처리하여 직접 탈보호했다. 잔여물을 진공에서 농축하고, 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (90:9:1 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N-메틸피리다진-3-아민 (38 mg, 44%)을 얻었다: ESI MS m/z 321 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (3.6 mL) 중 (+)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N-메틸피리다진-3-아민 (38 mg, 0.12 mmol)의 용액에 L-타르타르산 (18 mg, 0.12 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2분 동안 초음파처리하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 동결건조하여 상응하는 타르트레이트 염 (61 mg, 86%, AUC HPLC 97.9%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65-4.49 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 12.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.5 Hz, 11.1 Hz, 1H); ESI MS m/z 321 [M+H]+. 분석 계산치 C19H17FN4?1.5C4H6O6?2.7H2O: C, 50.54; H, 5.33; N, 9.43. 실측치 C, 50.50; H, 4.96; N, 9.23.
실시예 3 - (+)-6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)- N -메틸피리다진-3-아민, L-타르타레이트 염의 제조.
단계 A: (+)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을, 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논으로부터 개시하는 실시예 1의 단계 A 내지 단계 D에 기재된 유사한 방법에 따라 제조했다.
DMF (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.13 g, 3.08 mmol), 및 tert-부틸 6-클로로피리다진-3-일(메틸)카바메이트 (751 mg, 3.08 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (4.01 g, 12.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (50 mg, 0.06 mmol)을 첨가했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 역충전했다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (150 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-일(메틸)카바메이트 (1.24 g, 90%)을 오렌지색/갈색 폼(foam)으로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75- 7.70 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.01-6.97 (m, 3H), 4.30 ((brs, 1H), 3.82 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 11.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); ESI MS m/z 449 [M+H]+.
단계 B: 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (428 mg, 0.96 mmol) 및 양성자 스펀지 (102 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (208 μL, 1.91 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 주말에 걸쳐 따뜻하게 하고, 진공에서 농축했다. 중간체 2-클로로에틸카바메이트를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 정제하고 메탄올 중 3시간 동안 환류시켰다. 수득한 용액을 감압 하에서 농축하고, 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리플루오로아세트산 (5 mL)로 1시간 동안 처리했다. 진공에서 농축한 후, 잔여물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 2N 수성 나트륨 하이드록사이드 (10 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (90:10 내지 50:50 에틸 아세테이트/에틸 아세테이트: 메탄올: 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N-메틸피리다진-3-아민 (65 mg, 20%)을 무색 오일로서 얻었다: [α]D = + 18.0 ° (0.05, 메탄올): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 12.9 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 4H), 1.96 (br s, 2H); ESI MS m/z 335 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N-메틸피리다진-3-아민 (64 mg, 0.19 mmol)의 용액에 L-타르타르산 (29 mg, 0.19 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 초음파처리하고, 물 (12 mL)로 희석하고, 동결건조하여 상응하는 L-타르타레이트 염 ((+)-거울상이성질체) (97 mg, 87%, AUC HPLC 97.9%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 12.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H); ESI MS m/z 335 [M+H]+. 분석 계산치 C20H19FN4?1.4C4H6O6?2H2O: C, 52.96; H, 5.45; N, 9.65. 실측치 C, 53.13; H, 5.47; N, 9.70.
실시예 4 - (+)-4-(4-클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: (+)-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을, 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논 및 1-(3-브로모페닐)-N-메틸메탄아민로부터 개시하는 실시예 1의 단계 A 내지 단계 E에 기재되어 있는 유사한 방법에 따라 제조했다.
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-2-메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (69 mg, 0.17 mmol)의 용액에 0℃에서 양성자 스펀지 (37 mg, 0.17 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (56 μL, 0.51 mmol)을 적가했다. 수득한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 1.5시간 동안 가열 환류했다. 진공에서 혼합물을 농축한 후, 조 중간체를 메탄올 (5.0 mL)에서 취하고, 1시간 동안 가열 환류했다. 진공에서 농축한 후, 수득한 조 생성물을 용리제로서 90:9:1 에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드를 사용하는 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (22 mg, 33%)을 담황색 오일로서 얻었다: [α]23 D +7.5° (c 0.08, 메탄올). 아세토니트릴 (1 mL) 중 새롭게 얻은 테트라하이드로이소퀴놀린 (20 mg, 0.051 mmol)의 용액에 L-타르타르산 (8 mg, 0.051 mmol)을 첨가하고, 그 다음 물 (4 mL)을 서서히 첨가했다. 수득한 용액을 2일 동안 동결건조하여 상응하는 L-타르트레이트 염 (>99% AUC HPLC)을 회백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H); ESI MS m/z 390 [M+H]+.
실시예 5 - (+)-6-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 1,2-디클로로에탄 (6 mL) 중 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논 및 1-(3-브로모페닐)-N-메틸메탄아민, 및 양성자 스펀지 (N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민, 77 mg, 0.4 mmol) 로부터 개시하는 실시예 1의 단계 A 내지 단계 C에 기재된 유사한 방법에 따라 제조된 (+)-7-브로모-4-(4-클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (400 mg, 1.2 mmol)의 빙냉 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.16 mL, 1.4 mmol)을 적가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 3시간 동안 가열 환류했다. 추가 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.16 mL, 1.4 mmol) 및 양성자 스펀지 (77 mg, 0.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2일 동안 가열 환류하고, 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축했다. 잔여물을 메탄올 (10 mL)에서 용해시키고, 1.5시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에서 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (314 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분할했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 대 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 7-브로모-4-(4-클로로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (360 mg, 71%)을 황갈색 고형물 (로타머의 혼합물)로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (br s, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.00-4.38 (m, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.98-3.50 (m, 2H), 1.49-1.16 (m, 9H); ESI MS m/z 322 [M + H - Boc]+.
단계 B: DMSO (5 mL) 중 보호된 브로모테트라하이드로이소퀴놀린 (360 mg, 0.85 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (239 mg, 0.94 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (255 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (29 mg, 0.04 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 50℃로 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (3×)로 분할했고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 정제없이 다음 반응에서 직접 사용된 갈색 오일로 농축했다.
DMF (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 상기로부터의 보로네이트 에스테르 (400 mg, 0.85 mmol), 세슘 카보네이트 (1.2 g, 3.4 mmol) 및 비스-Boc 보호된 6-클로로-N,N-피리다진-3-아민 (421 mg, 1.3 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈가스하고, 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (29 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (3×)로 분할했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 대 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 결합된 테트라하이드로이소퀴놀린 (225 mg, 41%) 생성물을 회백색 고형물로서 얻었다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 이 테트라하이드로이소퀴놀린 (240 mg, 0.38 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 그 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 분할했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 세미-분취 HPLC로 정제하여 탈보호된 테트라하이드로이소퀴놀린 (82 mg, 64%)를 황색 오일로서 얻었다.
MeOH 중 상기 테트라하이드로이소퀴놀린 (44 mg, 0.13 mmol) 및 L-타르타르산 (18 mg, 0.13 mmol)의 서스펜션을 5분 동안 초음파처리하고, 그 다음, 농축했다. 잔여물을 아세토니트릴 및 물에서 용해시키고, 그 다음, 밤새 동결건조하여 (+)-6-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민, L-타르트레이트 염 (34 mg, 23%, AUC HPLC >99%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.07 (s, 1.4H), 3.53 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 12.0, 9.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 337 [M + H]+.
실시예 6 - 4-(4-클로로-페닐)-7-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 메탄올 (100 mL) 중 3-브로모아세토페논 (8.21 g, 40 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (30.8 g, 0.4 mol)의 혼합물에 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.76 g, 28 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 그 다음, 농축 HCl을, pH < 2까지 첨가했다. 수득한 암모늄 클로라이드 침전물을 여고 제거하고, 물로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물에 물 (100 mL)을 첨가했다. 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 60℃에서 진공 하에서 건조하여 to 3.1 g의 백색 고형물을 얻었고, 이 고형물은 1:1.2 비로 벤질 아민 (원하는 생성물) 및 디벤질 아민의 혼합물을 함유했다. 여과물을 고형 KOH로 pH >10로 조정하고, 디클로로메탄 (3×100 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 1-(3-브로모페닐)에탄아민 (4.65 g, 58%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI MS m/z = 200 [M + H]+.
단계 B: 디클로로메탄 (50 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (4.6 g, 23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.46 g, 34.5 mmol)의 빙냉 혼합물에 2-브로모-4'-클로로아세토페논 (5.48 g, 23 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 디클로로메탄 (100 mL)로 희석했다. 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 정제를 수행하여 2-(1-(3-브로모페닐)에틸아미노)-1-(4-클로로페닐)에타논 (6.0 g, 74%)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.80 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.29-7.17 (m, 2H), 3.93 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI MS m/z = 352 [M + H]+.
단계 C: 메탄올 (90 mL) 중 단계 B로부터의 생성물 (5.97 g, 16.9 mmol)의 빙냉 용액에 나트륨 보로히드라이드 (703 mg, 18.6 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 디클로로메탄 및 물 사이에서 분할했다. 수성을 디클로로메탄 (2×)로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 원하는 알콜 (5.98 g, 99% 조 수율)을 제공했다: ESI MS m/z = 354 [M + H]+. 이러한 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 D: 디클로로메탄 (70 mL) 중 단계 C로부터의 조 생성물 (5.98 g, 16.9 mmol)의 빙냉 용액에 농축 황산 (4.2 mL)을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH > 8로 조정했다. 유기 층을 분리하고, 수성을 디클로로메탄 (2×)로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 7-브로모-4-(4-클로로페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 단일 부분입체이성질체 (1.19 g, 21%)로서 제공했다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI MS m/z = 336 [M + H]+.
단계 E: 비스(피나콜레이토)디보론 (531 mg, 2.09 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (10 mL) 중 단계 D로부터의 생성물 (640 mg, 1.90 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (559 mg, 5.70 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스했다. PdCl2(dppf)(CH2Cl2) (78 mg, 0.095 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 원하는 보로네이트 (880 mg, >99% 조 수율)을 얻었다. ESI MS m/z = 384 [M + H]+. 이러한 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 F: 3,6-디클로로피리다진 (350 mg, 2.28 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 단계 E로부터의 조 생성물 (880 mg, 1.90 mmol) 및 나트륨 카보네이트 (604 mg, 5.70 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스했다. PdCl2(dppf)(CH2Cl2) (93 mg, 0.114 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0% 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-7-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 (490 mg, 70%, 3 단계로)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI MS m/z = 370 [M + H]+.
실시예 7 - 4-(4-클로로-페닐)-7-(피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 에탄올 (15 mL) 중 실시예 6의 단계 F로부터의 생성물 (190 mg, 0.51 mmol)의 용액에 히드라진 (1 mL, 20.6 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류했다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 베드를 메탄올로 세정했다. 여과물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1% 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-7-(피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 (99 mg, 57%)를 제공했다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.15 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI MS m/z = 336 [M + H]+.
실시예 8 - 4-(4-클로로-페닐)-7-(6-메톡시-피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 메탄올 (5 mL) 중 실시예 6의 단계 B로부터의 생성물 (240 mg, 0.648 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25 wt %, 2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0% 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4-(4-클로로-페닐)-7-(6-메톡시-피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 (171 mg, 72%)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI MS m/z = 366 [M + H]+.
실시예 9 - (+)- 및 (-)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-(피라진-3-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 세슘(III) 클로라이드 헵타히드레이트 (29.8 g, 80 mmol)을 145℃에서 진공 하에서 밤새 자기 교반하면서 건조시켰다. 테트라하이드로푸란 (160 mL)을 첨가하고, 백색 서스펜션을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 드라이아이스/아세톤 배쓰로 냉각시켰다. 이 드라이아이스/아세톤 배쓰 냉각된 용액에 메틸 리튬 (에테르 중 1.6 M, 50 mL, 80 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 3-브로모벤조니트릴 (3.68 g, 20 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 -70 내지 -60℃에서 5시간 동안 교반했다. 농축 암모늄 하이드록사이드 (50 mL)을 -40℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트 베드를 디클로로메탄으로 세정했다. 여과물을 디클로로메탄 (3×)으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 1,1-디메틸-3'-브로모벤질 아민 (4.33 g, >99%, 미정제)을 맑은 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: ESI MS m/z 214 [M+H]+.
단계 B: 디클로로메탄 (100 mL) 중 상기 단계 A로부터의 1,1-디메틸-3'-브로모벤질 아민 (3.82 g, 17.8 mmol)의 빙냉 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.45 g, 26.7 mmol) 및 2-브로모-3',4'-디클로로아세토페논 (2.44 g, 8.92 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 2-(2-(3-브로모페닐)프로판-2-일아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 (1.37 g, 38%, 2단계에 걸쳐)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
단계 C: 메탄올 (40 mL) 중 상기 단계 B로부터의 케톤 (1.37 g, 3.41 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (133 mg, 3.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄에서 용해시켰다. 수득한 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 원하는 알콜 (1.35 g, 98%, 미정제)을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 다른 단계에서 사용했다: ESI MS m/z 404 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (80 mL) 중 상기 단계 C로부터의 알콜 (1.35 g, 3.35 mmol)의 빙냉 용액에 농축 황산 (8 mL)을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음, 빙냉 포화 중탄산나트륨에 서서히 첨가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 7-브로모-4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (113 mg, 9%)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 생성물 (113 mg, 0.293 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (82 mg, 0.323 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (87 g, 0.88 mmol)의 혼합물에 디메틸 설폭사이드 (4 mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 그 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (24 mg, 0.029 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 아르곤으로 5분 동안 다시 탈가스하고, 80℃에서 1시간 동안 가열했다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 원하는 보로네이트 에스테르 (190 mg,, 미정제)를 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: ESI MS m/z 432 [M+H]+.
단계 F: 3-클로로피리다진 (51 mg, 0.44 mmol)을 DMF (3 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 단계 E로부터의 보로네이트 에스테르 (0.293 mmol,, 미정제) 및 세슘 카보네이트 (287 mg, 0.88 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스했다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (24 mg, 0.029 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (2 to 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하고, 그 다음 분취 HPLC를 수행하여 4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (37 mg, 33%, 2단계에 걸쳐)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.16 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); ESI MS m/z 384 [M + H]+.
단계 G: 단계 F로부터의 생성물 (28 mg)을 분취 키랄 HPLC (용리제로서 85:15:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용하는 ChiralCel OD 칼럼)로 용해시켜 (+)-거울상이성질체 ([α]25 D +33.0° (c 0.20, 메탄올)) 및 (-)-거울상이성질체 ([α]25 D -38.0° (c 0.20, 메탄올))를 얻었다.
실시예 10 - (+)- 및 (-)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 메탄올 (50 mL) 중 2-브로모-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 (5.1 g, 18.96 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (2.1 g, 56.98 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. pH를 2 M 나트륨 하이드록사이드 용액를 사용하여 12로 조정했고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄에서 용해시켰다. 수득한 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 2-(3,4-디클로로페닐)옥시란 (1.79 g, 50 %, 미정제)을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 다른 단계에서 사용했다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 189 [M]+.
단계 B: 1,1-디메틸-3'-브로모벤질 아민 (1.18 g, 5.51 mmol)의 용액을 실시예 9의 단계 A에서 제조했고, 에탄올 (10 mL) 중 단계 A로부터의 에폭사이드 (0.95g, 5.02 mmol)을 90℃에서 17시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-(3-브로모페닐)프로판-2-일아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에탄올 (1.46 g, 72%)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 3.5, 8.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.65 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H); 2.35 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); ESI MS m/z 404 [M+H]+.
단계 C: 디클로로메탄 (60 mL) 중 상기 단계 B로부터의 알콜 (920 mg, 2.49 mmol)의 빙냉 용액에 농축 황산 (6 mL)을 적가했다. 반응 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 다음, 빙냉 포화 중탄산나트륨에 서서히 첨가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 40% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 7-브로모-4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (431 mg, 33%)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 4H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 D: 디메틸 설폭사이드 (20 mL) 중 단계 C로부터의 생성물 (535 mg, 1.39 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (423 mg, 1.67 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (409 mg, 4.17 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 그 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (114 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 아르곤으로 5분 동안 추가 탈산소화하고, 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 보로네이트 에스테르 (557 mg,, 미정제)를 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: ESI MS m/z 433 [M+H]+.
단계 E: 3-트리플루오로메틸-6-클로로피리다진 (470 mg, 2.57 mmol)을 단계 D로부터의 보로네이트 에스테르 (557 mg, 1.28 mmol), DMF (20 mL) 중 세슘 카보네이트 (1.26 g, 3.87 mmol), 및 물 (4 mL)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈산소화했다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (105 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 50% 90:9:1디클로로메탄/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드 용액)로 정제하여 원하는 티플루오로메틸피리다지닐 테트라하이드로-이소퀴놀린 생성물 (338 mg, 58%, 2단계에 걸쳐)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6. 94 (d, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); ESI MS m/z 453 [M + H]+.
단계 F: 단계 E로부터의 트리플루오로메틸피리다지닐 테트라하이드로-이소퀴놀린 (153 mg)을 분취 키랄 HPLC (용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용하는, Chiralcel OJ 칼럼)로 분리하여 (-)-거울상이성질체 ([α]25 D -51.0° (c 0.10, 메탄올)) 및 (+)-거울상이성질체 ([α]25 D +33.2° (c 0.10, 메탄올))을 얻었다.
실시예 11 - 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L -타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 메탄올 (1 L) 중 3-메톡시벤즈알데하이드 (180 g, 1.32 mol)의 용액에 메틸아민 (113 ml, 1.31 mol)의 40% 수용액을 첨가하고, 그 다음 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 나트륨 보로히드라이드 (75 g, 1.98 mol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용액을 더 작은 용적으로 농축하고, 그 다음, 물 (200 mL)로 희석하고, 수득한 용액을 메틸렌 클로라이드 (3×500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 N-메틸벤질아민 (220 g, 정량적)을 맑은 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (br s, 1H).
단계 B: 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 단계 A로부터의 상기 아민 (6.2 g, 41.00 mmol)의 용액에 디클로로펜아실 브로마이드 (10.0 g, 37.3 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 트리에틸아민 (5.20 mL, 37.31 mmol)을 첨가하고, 그 다음 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 그 다음, 수성 상을 추가 메틸렌 클로라이드 (3×75 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-(3,4-디클로로페닐)-2-((3-메톡시벤질)(메틸)아미노)에타논 (15.08 g)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0; 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 메탄올 (150 mL) 중 단계 B로부터의 케톤 (~37 mmol)의 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (2.11 g, 55.79 mmol)로 적가로 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 먼저 2시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3×300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조하여 조 알콜 (14.14 g)을 황색 오일로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 3H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 D: 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 단계 C로부터의 알콜 (~37 mmol)의 용액에 농축 황산 (12 mL, 235 mol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 28시간 동안 교반했다. 반응을, 6N NaOH 용액을 pH~9까지 첨가하여 켄칭했다. 수성 상을 추가 메틸렌 클로라이드 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (3×)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (1:1:1: 내지 1:1:2 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (7.0 g, 59%, 3단계에 걸쳐)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5; 3.0 hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 11.5; 5.5 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 11.5; 7.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H). 원하지 않는 5-메톡시 이성질체를 또한 분리했다 (1.20 g, 10%, 3단계에 걸쳐).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 라세미 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (7.0 g)을 분취 키랄 HPLC (용리제로서 80:20:0.1 헵탄/2-프로판올/디에틸아민을 사용하는, CHIRALPAK AD 칼럼)로 분리하여 (+)-거울상이성질체 ([α]25 D +31.9° (c 0.49, 메탄올)) (3.68 g)을 무색 오일로서 및 (-)-거울상이성질체 (3.99 g)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 F: 아세트산 (20 mL) 및 48% 수성 브롬화수소산 용액 (50 mL)의 혼합물 중 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (3.68 g, 11.42 mmol)의 용액을 8시간 동안 환류했다. 빙냉 반응 혼합물을, pH 약 8-9에 도달할 때까지 나트륨 하이드록사이드의 농축 수용액 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄 (3×)으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 알콜 (2.6 g)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 11.5; 5.7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
단계 G: 디클로로메탄 (60 mL) 중 상기 단계 F로부터의 페놀 (2.1 g, 6.81 mmol) 및 피리딘 (0.72 mL, 8.85 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.37 mL, 8.14 mmol)을 -78℃에서 첨가했다. 반응을 0℃로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x)으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 트리플레이트를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.96 (dd, J = 11.7; 5.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 H: 디메틸 설폭사이드 (35 mL) 중 상기 단계 G로부터의 트리플레이트 (~6.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.07 g, 8.15 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (2.05 g, 20.8 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스했다. 이 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (0.40 g, 0.55 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, 85℃에서 2시간 동안 가열했다. 차가운 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석했다. 수득한 용액을 물 (2×40 mL), 염수 (1×40 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정제 플래시 크로마토그래피 칼럼 (용리제, 1:1:1 내지 1:1:2 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 보로네이트 에스테르 (2.6 g, 91%, 2단계에 걸쳐)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
단계 I: 디클로로에탄 (80 mL) 중 단계 F로부터의 보로네이트 에스테르 (2.6 g, 6.22 mmol) 및 양성자 스펀지 (2.6 g, 12.1 mmol)의 용액에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.4 mL, 22.1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 그 다음, 40분 동안 환류시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 실리카겔 (용리제, 1:1:1 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 메탄올 (160 mL)로 희석하고, 1시간 동안 가열 환류시키고, 진공에서 농축하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 갈색 폼으로서 얻었다.
단계 J: 디클로로메탄 (120 mL) 중 단계 I로부터의 생성물 (~6.2 mmol), (Boc)2O (3.60 g, 16.4 mmol), 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.7 mmol) 및 DMAP (0.26 g, 2.20 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)의 첨가로 켄칭하고, 그 다음, 수성 상을 추가 디클로로메탄 (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제, 47.5:47.5:5 내지 1:1:1 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 boc 보호된 테트라하이드로이소퀴놀린 (1.82 g, 58%, 3단계에 걸쳐)을 백색 폼으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97-6.93 및 6.83-6.78 (m, 1H), 5.01-4.95 및 4.48-4.43 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.83-3.44 (m, 2H), 1.43 및 1.26 (2s, 9H), 1.33 (s, 12H).
단계 K: 건조 플라스크에 상기 단계 J로부터의 생성물 (0.3 g, 0.59 mmol), 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (0.17 g, 0.97 mmol), 세슘 카보네이트 (0.48 g, 1.47 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (43 mg, 0.058 mmol)을 충전했다. 플라스크를 아르곤으로 덮고, 그 다음, DMF (10 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 그 다음 단초음파처리를 수행했다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열했다. 차가운 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제, 47.5:47.5:5 내지 45:45:10 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 Boc 보호된 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.30 g, 97%)을 황갈색 고형물로서 얻었다.
단계 L: 에탄올 중 Boc 보호된 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.29 g, 0.55 mmol) 및 농축 염산 (1.5 mL)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로 분리하고, 차가운 에탄올 및 헥산으로 세정하고, 그 다음, 진공 오븐에서 건조시켜 개시물질을 HCl 염으로서 얻었다. 고형물 및 여과물을 조합시키고, 진공에서 농축하고, TFA (~ 10 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 혼합물에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 디클로로메탄 (40 mL)에서 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 pH~9까지 처리했다. 수성 상을 디클로로메탄 (2×40 mL)으로 추출했다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 98:1.8:0.2 내지 96:3.6:0.4 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/암모늄 클로라이드)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (192 mg, 82%)을 백색 고형물로서 얻었다, [[α]25 D +35.3° (c 0.15, 메탄올)].
단계 M: 메탄올 및 물의 혼합물 중 단계 L로부터의 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (176 mg, 0.41 mmol)의 용액에 L-타르타르산 (62 mg, 0.41 mmol)을 첨가했다. 이렇게 얻은 용액을 냉동시키고, 밤새 동결건조시켜 상응하는 L-타르트레이트 염 (196 mg, 81%, AUC HPLC >99%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66-4.61 (m, 2H), 4.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 12.5; 6.0 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H). ESI MS m/z 424 [M+H]+. 분석 C20H14Cl2F3N3?C4H6O6?H2O에 대한 계산치: C, 48.66; H, 3.74; N, 7.09. 실측치: C, 48.67; H, 3.7; N, 6.89.
실시예 12 - 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L -타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 건조 플라스크에 실시예 11의 단계 J로부터의 보로네이트 에스테르 (0.3 g, 0.59 mmol), 3-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리다진 (0.16 g, 0.97 mmol), 세슘 카보네이트 (0.48 g, 1.47 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (43 mg, 0.058 mmol)을 충전했다. 플라스크를 아르곤으로 덮고, 그 다음, DMF (10 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 그 다음 단초음파처리를 수행했다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열했다. 차가운 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출했다. 조합된 유기 상을 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제, 47.5:47.5:5 내지 45:45:10 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 boc 보호된 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (286 mg, 93%)을 백색 폼으로서 얻었다.
단계 B: 에탄올 (6 mL) 중 boc 보호된 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (286 mg, 0.54 mmol) 및 농축 염산 (1.5 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 이렇게 얻은 시럽을 디클로로메탄 (20 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (~20 mL)로 pH 8-9까지 처리했다. 수성 상을 추가 디클로로메탄 (3×40 mL)로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제, 98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 내지 90:9:10 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드) 및 분취 HPLC로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (129 mg, 56%)을 담황색 고형물로서 얻었다. [[α]25 D +7.8° (c 0.11, 메탄올)].
단계 C: 메탄올 및 물의 혼합물 중 단계 B로부터의 상기 생성물 (97 mg, 0.23 mmol)의 용액에 L-타르타르산 (34 mg, 0.23 mmol)을 첨가했다. 이렇게 얻은 용액을 냉동시키고, 밤새 동결건조하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 (115 mg, 87%, AUC HPLC >99%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.75 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.49 (d. J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 12.5; 6.0 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H). ESI MS m/z 422 [M+H]+. 분석 C20H15Cl2F2N3O?C4H6O6에 대한 계산치: C, 50.37; H, 3.70; N, 7.34. 실측치: C, 50.66; H 3.88; N, 7.36
실시예 13 - 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-아미노피리다진-3-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 3-아미노-6-클로로피리다진 (420 mg, 3.23 mmol)을 실시예 10의 단계 D에서 제조된 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (700 mg, 1.68 mmol), DMF (50 mL) 중 세슘 카보네이트 (1.58 g, 4.85 mmol) 및 물 (10 mL)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈산소화했다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (66 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 100% 90:9:1디클로로메탄/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드 용액)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-아미노피리다진-3-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (387 mg, 60%, 2단계에 걸쳐)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6. 82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H),4.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); ESI MS m/z 399 [M+H]+.
실시예 14 - 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
단계 A: 물 (1 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 실시예 11의 단계 G에서 제조한 4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (100 mg, 0.23 mmol), 2-시아노페닐보론산 (51 mg, 0.35 mmol) 및 세슘 카보네이트 (225 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (8 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 90℃로 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (3×) 사이에서 분할하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 박층 크로마토그래피 (1:4 헥산/에틸 아세테이트)로 부분 정제하여 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴 (57 mg, 63%)을 갈색 고형물로서 얻었다: ESI MS m/z 393, 395 [M + H]+.
단계 B: 1,2-디클로로에탄 (3mL) 중 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴 (57 mg, 0.14 mmol) 및 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (30 mg, 0.14 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.03 mL, 0.28 mmol)을 적가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 밤새 실온으로 따뜻하게 했다. 추가 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (30 mg, 0.14 mmol) 및 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.03 mL, 0.28 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 2시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 실리카겔의 패트를 통해 여과했다 (1:1:1 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄). 여과물을 농축하고, 잔여물을 메탄올 (10 mL)에서 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 세미-분취 HPLC로 정제하고, 그 다음 동결건조하여 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세테이트 염 (18 mg, 26%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.85 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 6H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 12.6, 10.9 Hz, 1H); ESI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 15 - 3-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
실시예 14의 단계 A 및 B의 절차에 따라, N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (100 mg, 0.23 mmol), 3-시아노페닐보론산 (51 mg, 0.35 mmol), 세슘 카보네이트 (225 mg, 0.69 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (8 mg, 0.01 mmol), 그 다음 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (52 mg, 0.24 mmol) 및 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.08 mL, 0.72 mmol)로 N-탈메틸화하여 3-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴, 트리플루오로아세테이트 염 (38 mg, 33%, 2 단계)을 회백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 3H), 3.83 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 12.6, 10.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 16 - 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
단계 A: 톨루엔 (7 mL) 중 실시예 11의 단계 G로부터의4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (300 mg, 0.68 mmol), 4-(메틸설포닐)페닐보론산 (176 mg, 0.88 mmol), 칼륨 브로마이드 (243 mg, 2.04 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드 (114 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (35 mg, 0.03 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 80℃로 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 희석하고, 실리카의 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 대 에틸 아세테이트)로 부분 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-7-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (72 mg, 24%)을 회백색 고형물로서 얻었다: ESI MS m/z 446 [M + H]+.
단계 B: 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-7-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (70 mg, 0.16 mmol) 및 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (69 mg, 0.32 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.07 mL, 0.64 mmol)을 적가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 2시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 실리카겔의 패드를 통해 여과했다 (1:1:1 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄). 여과물을 농축하고, 잔여물을 메탄올 (10 mL)에서 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 세미-분취 HPLC로 정제하고, 그 다음 동결건조하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 트리플루오로아세테이트 염 (58 mg, 66%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.04 (dd, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68-4.53 (m, 3H), 3.83 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 12.5, 10,8 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H); ESI MS m/z 432 [M + H]+.
실시예 17 - 1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-2(1 H )-온, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-브로모-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 및 1-(3-브로모페닐)-N-메틸메탄아민, 피리딘-2-올 (154 mg, 1.62 mmol), N, N'- 디메틸에틸렌 디아민 (58 μL, 0.54 mmol), 및 칼륨 포스페이트 (572 mg, 2.69 mmol)로부터 개시하는, 실시예 1의 단계 A 내지 C에 기재된 유사한 방법에 따라 제조한 7-브로모-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (500 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 구리(1) 아이오다이드 (51 mg, 0.27 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, 110℃로 17시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (2×25 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 대 90:9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 부분 정제하여 1-(4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-2(1H)-온 (37 mg, 7%)을 얻었다: ESI MS m/z 385 [M + H]+.
단계 B: 실시예 29의 단계 B의 것과 유사한 절차를 사용하여 1-(4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-2(1H)-온을 탈메틸화시켰다. 원하는 유리 염기를 얻고, 실시예 2의 단계 C에서 것과 유사한 절차 (단, MeOH 대신에 CH3CN을 용매로서 사용)을 사용하여 1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-2(1H)-온, L-타르트레이트 염 (18 mg, 50%)을 백색 분말로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.64-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 3.3H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H); ESI MS m/z 371 [M + H]+.
실시예 18 - 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2 H )-온, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 실시예 17의 단계 A의 것과 유사한 절차를 사용하여 7-브로모-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 피리다진-3(2H)-온과 커플링시켰다. 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2H)-온을 23% 수율로 회백색 폼으로서 얻었다: ESI MS m/z 386 [M + H]+.
단계 B: 실시예 29의 단계 B의 것과 유사한 절차를 사용하여 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2H)-온을 탈메틸화시켰다. 원하는 유리 염기를 얻고 실시예 2의 단계 C의 것과 유사한 절차를 사용하여 (단, CH3CN을 MeOH 대신에 용매로서 사용함)을 사용하여 2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2H)-온, L-타르트레이트 염 (48 mg, 50%)을 백색 분말로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.44-4.41 (m, 3.1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H); ESI MS m/z 372 [M + H]+.
실시예 19 - 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 물 (3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 실시예 26의 단계 F의 절차에 따라 제조한 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (500 mg, 1.1 mmol), 5-브로모피리딘 (0.21 mL, 2.2 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.08 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (44 mg, 0.06 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 90℃로 2.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고 (3×), 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (9:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트, 그 다음, 90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드)로 부분 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (282 mg, 65%)을 갈색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 387, 389 [M + H]+.
단계 B: 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (282 mg, 0.73 mmol) 및 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (313 mg, 1.46 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.32 mL, 1.46 mmol)을 적가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 2시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 실리카겔의 패트를 통해 여과했다 (1:1:1 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄). 여과물을 농축하고, 잔여물을 메탄올 (10 mL)에서 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 중화시키고, 그 다음, 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 대 90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 황색 오일(13 mg, 5%)로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H); ESI MS m/z 373 [M + H]+.
실시예 20 - 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메틸피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조.
실시예 19의 단계 A 및 단계 B의 절차에 따라, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (500 mg, 1.1 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진 (282 mg, 2.2 mmol), 세슘 카보네이트 (1.08 mg, 3.3 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (44 mg, 0.06 mmol), 그 다음 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (471 mg, 2.2 mmol) 및 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.48 mL, 4.4 mmol)로 N-탈메틸화하여 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메틸피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (15 mg, 3%, 2 단계)을 녹색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 3H), 3.42 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); ESI MS m/z 388, 390 [M + H]+.
실시예 21 - 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
실시예 19의 단계 A 및 단계 B의 절차에 따라, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (500 mg, 1.1 mmol), 3-클로로-6-메톡시피리다진 (318 mg, 2.2 mmol), 세슘 카보네이트 (1.08 g, 3.3 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (44 mg, 0.06 mmol), 그 다음 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (26 mg, 0.12 mmol) 및 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.04 mL, 0.36 mmol)로 N-탈메틸화 하여 세미-분취 HPLC에 의한 정제 및 동결건조 후, 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 트리플루오로아세테이트 염 (33 mg, 6%, 2 단계)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.95 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H),7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.63-4.53 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H); ESI MS m/z 404 [M + H]+.
실시예 22 - 4 6-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2 H )-온, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 트리플루오로아세테이트 염 (20 mg, 0.04 mmol, 실시예 21의 단계 B의 생성물) 및 브롬화수소산 (수성, 48%)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축했다. 잔여물을 세미-분취 HPLC로 정제하고, 그 다음 동결건조하여 4 6-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2H)-온, 트리플루오로아세테이트 염 (16 mg, 80%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.84 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67-4.49 (m, 3H), 3.81 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.3, 11.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 390 [M + H]+.
실시예 23 - 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조.
실시예 19의 단계 A 및 단계 B의 절차에 따라, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (500 mg, 1.1 mmol), 1-브로모-3-(메틸설포닐)벤젠 (517 mg, 2.2 mmol), 세슘 카보네이트 (1.08 g, 3.3 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (44 mg, 0.06 mmol), 그 다음 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (240 mg, 1.12 mmol) 및 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.31 mL, 2.8 mmol)로 N-탈메틸화 하여 분취 HPLC, 그 다음 분취 박층 크로마토그래피 (90:10:1 디에틸 에테르/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제 후, 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (38 mg, 15%)을 무색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.04 (br s, 1H); ESI MS m/z 450 [M + H]+.
실시예 24 - 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드의 제조.
단계 A: 1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1.0 g, 2.3 mmol) 및 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (493 mg, 2.3 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.75 mL, 6.9 mmol)을 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 실리카겔의 패트를 통해 여과했다 (1:1:1 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄). 여과물을 농축하고, 잔여물을 메탄올 (50 mL)에서 용해시키고, 그 다음, 1시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 중화시키고, 그 다음, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 대 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (455 mg, 46%)을 갈색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 426 [M + H]+.
단계 B: 물 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (225 mg, 0.53 mmol), 4-카바모일페닐보론산 (132 mg, 0.8 mmol) 및 세슘 카보네이트 (521 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (22 mg, 0.03 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 90℃로 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (3×) 사이에서 분할하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 세미-분취 HPLC로 정제하고, 그 다음 동결건조하여 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (19 mg, 7%)을 황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67-4.53 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 12.5, 10.9 Hz, 1H); ESI MS m/z 397 [M + H]+.
실시예 25 - 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조.
실시예 24의 절차에 따라, N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (225 mg, 0.53 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-일보론산 (114 mg, 0.8 mmol), 세슘 카보네이트 (521 mg, 1.6 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (22 mg, 0.03 mmol)로 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디메틸이속사졸 (95 mg, 48%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24-4.05 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 12.9, 8.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ESI MS m/z 373 [M + H]+.
실시예 26 - 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 에탄올 (8.0 mL) 중 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민 (0.9 g, 5.39 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (0.6 g, 4.48 mmol) 및 2-브로모-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 (1.2 g, 4.48 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음, 나트륨 보로히드라이드 (0.2 g, 5.83 mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을, 실온으로 따뜻하게 하면서 밤새 교반했다. 반응 용액을 진공에서 농축했다. 얻은 슬러리를 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (2×200 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1:1 내지 1:9 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(3,4-디클로로페닐)-2-((4-플루오로-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)에탄올 (1.9 g)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (br.s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H); ESI MS m/z 358 [M+H]+.
단계 B: 메틸렌 클로라이드 (10.0 mL) 중 상기 단계 A로부터의 알콜 (1.1 g, 2.93 mmol)의 용액에 농축 황산 (1.5 mL, 0.56 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 나트륨 하이드록사이드 (2N)의 수용액의 첨가로 0℃에서 켄칭하고, 수성 상을 추가 메틸렌 클로라이드 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (7:3 내지 1:9 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.0 g, 98%)를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.92 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); ESI MS m/z 340 [M+H]+.
단계 C: 상기 단계 B로부터의 라세미 7-메톡시 테트라하이드로이소퀴놀 (8.5 g)을 분취 키랄 HPLC (용리제로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용하는, CHIRALPAK AD 칼럼)로 분리하여 (+) 거울상이성질체 (4.0 g) 및 (-) 거울상이성질체 (4.0 g)을 얻었다.
단계 D: 브롬화수소산 (90 mL, 물 중 48% 용액) 중 상기 단계 C로부터의 (+) 7-메톡시테트라하이드로이소퀴놀린 (3.4 g, 11.70 mmol)의 용액에 아세트산 (48 mL)을 첨가했다. 반응 용액을 110℃에서 밤새 질소 하에서 교반하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 수득한 용액을 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄로 추출하고, 수성 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 원하는 페놀 (3.6 g,, 미정제)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H); ESI MS m/z 326 [M+H]+.
단계 E: 디클로로메탄 (30 mL) 중 상기 단계 D로부터의 페놀 (2.5 g, 7.79 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.8 mL, 10.12 mmol)을 첨가하고, 그 다음 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.4 mL, 8.18 mmol)을 서서히 적가했다. 수득한 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 수성 포화 중탄산나트륨으로 켄칭했다. 유기 추출물을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 원하는 트리플레이트 (3.5 g)을 황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.39 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 F: 상기 단계 E의 트리플레이트 (3.5 g, 7.57 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.3 g, 9.09 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.2 g, 22.72mmol)의 혼합물에 DMSO (100.0 mL)에서 첨가했다. 반응 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 그 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (0.5 g, 0.61 mmol)을 상기에 첨가했다. 반응 용액을 아르곤으로 5분 동안 다시 탈가스하고, 80℃에서 밤새 가열했다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아)로 정제하여 원하는 보로네이트 에스테르 (0.1 g, 3%)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
단계 G: 물 (6 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.0 g mg, 2.3 mmol), 4-브로모벤즈아미드 (690 mg, 3.45 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.25 g, 6.9 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (88 mg, 0.12 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 90℃로 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (3×) 사이에서 분할하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (7:3 헥산/에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트, 그 다음, 에틸 아세테이트 대 90:9:1 에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드)로 부분 정제하여 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (423 mg, 43%)을 갈색 고형물로서 얻었다: ESI MS m/z 429 [M + H]+.
단계 H: 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (490 mg, 1.1 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.2 g, 0.65 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (13 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음, 농축했다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 대 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 비스-Boc 보호된 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (59 mg, 76%)을 담황색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 628 [M + H]+.
단계 I: 1,2-디클로로에탄 (15mL) 중 비스-Boc 보호된 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (515 mg, 0.82 mmol) 및 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (527 mg, 2.46 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.27 mL, 2.46 mmol)을 적가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 40℃로 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔의 패트를 통해 여과했다 (1:1:1 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄). 여과물을 농축하고, 잔여물을 메탄올 (5 mL)에서 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류시키고, 그 다음, 농축했다. 잔여물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)에서 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 세미-분취 HPLC로 정제하고, 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 중화시켰 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드를 회백색 고형물 (95 mg, 28%)로서 얻었다. 아세토니트릴 및 물 중 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (20 mg, 0.05 mmol) 및 L-타르타르산 (7 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 동결건조하여 4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드, L-타르트레이트 염 (29 mg, 100%)를 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.96 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.58-4.44 (m, 3H), 4.43 (s, 2.6H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H); ESI MS m/z 415 [M + H]+.
실시예 27 - 5-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
단계 A: 1,2-디클로로에탄 (70 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (3.46 g, 10.7 mmol, 실시예 11의 단계 D에서 제조) 및 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (2.3 g, 10.7 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (2.4 mL, 21.4 mmol)을 적가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 1시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 그 다음, 실리카겔의 패트를 통해 여과했다 (1:1:1 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄). 여과물을 농축하고, 잔여물을 메탄올 (100 mL)에서 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시켜 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (2.65 g, 80%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2 Hz, 1H), 9.71-6.67 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H).
단계 B: 디클로로메탄 (80 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (2.65 g, 8.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10.3 mmol)의 빙냉 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (2.1 g, 9.5 mmol)의 용액을 서서히 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 물로 켄칭했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 대 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-(2-니트로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (3.39 g, 80%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.80 (dd, J = 8, 1.3 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H).
단계 C: 디클로로메탄 (70 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-(2-니트로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (3.39 g, 6.88 mmol)의-78℃ 용액에 보론 트리브로마이드 (3.25 mL, 34.4 mmol)을 적가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음, 1시간 동안 0℃로 따뜻하게 했다. 혼합물을 물로 서서히 켄칭하고, 그 다음, 수성 층을 디클로르메탄 (2×)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올 (3.25 g, 98%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.80 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 4.9, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H).
단계 D: 디클로로메탄 (40 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올 (2.0 g, 4.18 mmol) 및 피리딘 (0.37 mL, 4.6 mmol)의 -20℃ 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.77 mL, 4.6 mmol)을 적가했다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 대 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.03 g, 80%)을 회백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 5.2, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (dd J = 13.4, 6.2 Hz, 1H).
단계 E: 디메틸 설폭사이드 (15 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.0 g, 3.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (914 mg, 3.6 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (963 mg, 9.81 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (131 mg, 0.16 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 80℃로 2.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (3×) 사이에서 분할하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린를 갈색 오일로서 얻었고, 이를 정제없이 사용했다: ESI MS m/z 589 [M + H]+.
단계 F: 물 (1.5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (300 mg, 0.51 mmol), 5-브로모피라진-2-아민 (174 mg, 1.0 mmol) 및 세슘 카보네이트 (490 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (24 mg, 0.03 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 90℃로 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (3×) 사이에서 분할하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (9:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트)로 부분 정제하여 5-(4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민 (40 mg, 14%)을 황색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 556 [M + H]+.
단계 G: 5-(4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민 (40 mg, 0.07 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)에서 용해시켰다. 티오페놀 (0.04 mL, 0.35 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (77 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물 밤새 실온에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축했다. 잔여물을 세미-분취 HPLC로 2회 정제, 그 다음 동결건조하여 5-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민, 트리플루오로아세테이트 염 (14 mg, 40%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 3H), 3.81 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H); ESI MS m/z 371 [M + H]+.
실시예 28 - 6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
실시예 27의 단계 F 및 단계 G의 절차에 따라, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-니트로페닐설포닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (300 mg, 0.51 mmol), 6-클로로피라진-2-아민 (129 mg, 1.0 mmol), 세슘 카보네이트 (490 mg, 1.5 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (24 mg, 0.03 mmol), 그 다음 티오페놀 (0.02 mL, 0.2 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (44 mg, 0.32 mmol)로 탈보호하여 6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민, 트리플루오로아세테이트 염 (9 mg, 5%, 2 단계)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.22 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.66-4.51 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 1H); ESI MS m/z 371, 373 [M + H]+.
실시예 29 - (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 물 (0.8 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (350 mg, 0.80 mmol, 실시예 26의 단계 F에서 제조), 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진 (176 mg, 0.96 mmol) 및 세슘 카보네이트 (786 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (33 mg, 0.04 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 90℃로 2.5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (2×10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 대 90:9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 부분 정제하여 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (373 mg, 28%)을 갈색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 456 [M + H]+.
단계 B: 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (320 mg, 0.70 mmol) 및 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (299 mg, 0.70 mmol)에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.15 mL, 1.4 mmol)을 적가했다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석하고, 1 N HCl (10 mL), 물 (10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물에 메탄올 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 생각시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에서 취하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 대 90:9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드) 및 분취 TLC (90:9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제했다. 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 수득한 물질에을 물 (5 mL) 중 L-타르타르산 (9.2 mg, 0.06 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 동결건조하여 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 염 (47 mg, 11%)을 백색 분말로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.59-4.48 (m, 3H), 4.41 (s, 1.8H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H); ESI MS m/z 442 [M + H]+.
실시예 30 -4-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
단계 A: 물 (5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논, 4-카바모일페닐보론산 (406 mg, 2.46 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.6 mg, 4.92 mmol)로 개시하는 실시예 26의 단계 A 내지 단계 E에 기재된 유사한 방법을 용하여 제조된 4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (695 mg, 1.64 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (59 mg, 0.08 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 90℃로 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (3×) 사이에서 분할하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 분취 HPLC, 그 다음 분취 박층 크로마토그래피 (90:10:1 디에틸 에테르/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 4-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (204 mg, 32%)을 회백색 고형물로서 얻었다: : ESI MS m/z 395 [M + H]+.
단계 B: 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (50 mg, 0.13 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (142 mg, 0.65 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음, 농축했다. 분취 박층 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 비스-Boc 보호된 4-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (59 mg, 76%)을 담황색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 596 [M + H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (2mL) 중 비스-Boc 보호된 4-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 (59 mg, 0.10 mmol) 및 N 1,N 1,N 8,N 8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (64 mg, 0.30 mmol)의 빙냉 용액에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.03 mL, 0.30 mmol)을 적가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 40℃로 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔의 패트를 통해 여과했다 (1:1:1 헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄). 여과물을 농축하고, 잔여물을 메탄올 (5 mL)에서 용해시키고, 30분 동안 가열 환류시키고, 그 다음, 농축했다. 잔여물을 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)에서 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 세미-분취 HPLC로 정제하고, 그 다음 동결건조하여 4-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드, 트리플루오로아세테이트 염 (12 mg, 24%)을 회백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.96 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.61-4.50 (m, 3H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H); ESI MS m/z 381[M + H]+.
실시예 31 - (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 실시예 29의 단계 A와 유사한 절차를 사용하여 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 3-클로로-6-(디플루오로메톡시)피리다진. (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링시켜 66% 수율로 갈색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 454 [M + H]+.
단계 B: 실시예 29의 단계 B의 것과 유사한 절차를 사용하여 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 탈메틸화시켰다. 원하는 유리 염기를 얻고, 실시예 2의 단계 C와 유사한 절차를 사용하여 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 (70 mg, 24%)을 백색 분말로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.13 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dJ = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 72 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 3H), 4.43 (s, 2.25H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H); ESI MS m/z 440 [M + H]+.
실시예 32 - (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 실시예 29의 단계 A와 유사한 절차를 사용하여 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 2-클로로피라진. (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링시켜 47% 수율로 갈색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 388 [M + H]+.
단계 B: 실시예 29의 단계 B의 것과 유사한 절차를 사용하여 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 탈메틸화시켜서 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (15 mg, 7%)을 황색 잔여물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 3H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H); ESI MS m/z 374 [M + H]+.
실시예 33 - 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 실시예 11의 단계 H로부터의 tert-부틸 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (332 mg, 0.66 mmol), 3,6-디클로로피리다진 (149 mg, 0.90 mmol), 세슘 카보네이트 (860 mg, 2.64 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (27 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 DMF (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL)에서 취했다. 반응 플라스크를 질소로 퍼지하고, 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (80:20 내지 20:80 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 7-(6-클로로피리다진-3-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (259 mg, 79%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.95-7.70 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02-6.85 (m, 1H), 5.12-4.55 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.07-3.85 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.24 (s, 6H); ESI MS m/z 490 [M+H]+.
단계 B: 에탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 7-(6-클로로피리다진-3-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (259 mg, 0.52 mmol)의 용액에 10% 팔라듐/탄소 (80 mg) 및 히드라진 히드레이트 (128 mL, 2.60 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 질소 분위기 하에서 가열했다. 히드라진 히드레이트 (128 mL, 2.60 mmol)의 추가 양을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하고, 10% 팔라듐/탄소 (80 mg)을 추가로 첨가하고, 추가 2시간 동안 가열을 계속했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 디클로로메탄 (5 mL)에서 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 mL)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리했다. 진공에서 농축한 후, 잔여물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 2N 나트륨 하이드록사이드 용액 사이에서 분할했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 그 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 ((95:5 내지 50:50 에틸 아세테이트/에틸 아세테이트: 메탄올: 암모늄 하이드록사이드, 80:18:2 v/v)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (144 mg, 77%)를 얻었다: [α]D = + 19.2 ° (0.06, 메탄올): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.15 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 12.8 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H); ESI MS m/z 356 [M+H]+.
단계 C: 메탄올 (2.5 mL) 중 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (135 mg, 0.38 mmol)의 용액에 L-타르타르산 (57 mg, 0.38 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 초음파처리하고, 물 (15 mL)로 희석하고, 동결건조하여 상응하는, L-타르트레이트 염 (96 mg, 45%, AUC HPLC 98.6%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.16 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 3H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.3 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 12.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 356 [M+H]+. 분석 계산치 C19H15Cl2N3?1.2C4H6O6?1.5H2O: C, 50.74; H, 4.51; N, 7.46. 실측치 C 50.64, H, 4.36; N 7.47.
실시예 34 - 6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민, 타르트레이트 염의 제조.
메탄올 (3 mL) 중 6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민 (64 mg, 0.19 mmol)을, tert-부틸 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 및 6-클로로피리다진-3-아민로 개시하여 실시예 11의 단계 K 내지 단계 L에서 기재된 유사한 방법을 사용하여 제조했다. L-타르트레이트 염을 백색 고형물로서 제조했다. 1H NMR (CD3CO2D, 300 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 12.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H); ESI MS m/z 371 [M+H]+. 분석 계산치 C19H16Cl2N4?1.2C4H6O6?1.75H2O: C, 49.04; H, 4.62; N, 9.61; 실측치 C 49.07, H, 4.65; N 9.45.
실시예 35 - (+)- 및 (-)-4-(4-클로로페닐)-7-(6-트리플루오로메틸-피라진-3-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 4-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을, 2-(3-브로모페닐)프로판-2-아민 및 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논으로부터 개시하여 실시예 9의 단계 A 내지 단계 E에서 기재된 유사한 방법에 따라 제조했다. 3-트리플루오로메틸-6-클로로피리다진 (95 mg, 0.52 mmol)을 DMF (5 mL) 및 물 (0.65 mL) 중 상기 언급한 보로네이트 에스테르 (285 mg, 0.43 mmol) 및 세슘 카보네이트 (423 mg, 1.30 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스했다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (35 mg, 0.043 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [3% 메탄올 (10% 농축 암모늄 하이드록사이드 함유)/디클로로메탄]로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (140 mg, 78%, 2단계에 걸쳐)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 3H), 4.13 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H]+.
단계 B: 단계 A로부터의 라세미 4-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (153 mg)을 분취 키랄 HPLC (용리제로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용하는, CHIRALPAK AD 칼럼)로 분리하여 (-)-거울상이성질체 ([α]25 D -41.4° (c 0.22, 메탄올)) 및 (+)-거울상이성질체 ([α]25 D +41.4° (c 0.21, 메탄올))을 얻었다.
실시예 36 - 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L -타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 메탄올 (1 L) 중 3-메톡시벤즈알데하이드 (180 g, 1.32 mol)의 용액에 메틸아민 (113 ml, 1.31 mol)의 40% 수용액을 첨가하고, 그 다음 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 나트륨 보로히드라이드 (75 g, 1.98 mol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용액을 더 작은 용적으로 농축하고, 그 다음, 물 (200 mL)로 희석하고, 수득한 용액을 메틸렌 클로라이드 (3×500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 N-메틸벤질아민 (220 g, 정량적)을 맑은 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (br s, 1H).
단계 B: 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 단계 A로부터의 상기 아민 (6.2 g, 41.00 mmol)의 용액에 디클로로펜아실 브로마이드 (10.0 g, 37.3 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 트리에틸아민 (5.20 mL, 37.31 mmol)을 첨가하고, 그 다음 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 그 다음, 수성 상을 추가 메틸렌 클로라이드 (3×75 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-(3,4-디클로로페닐)-2-((3-메톡시벤질)(메틸)아미노)에타논 (15.08 g)을 밝은 황색 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0; 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 C: 메탄올 (150 mL) 중 단계 B로부터의 케톤 (~37 mmol)의 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (2.11 g, 55.79 mmol)을 적가로 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 먼저 2시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3×300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조하여 조 알콜 (14.14 g)을 황색 오일로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H), 6.90-6.81 (m, 3H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 D: 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 단계 C로부터의 알콜 (~37 mmol)의 용액에 농축 황산 (12 mL, 235 mol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 28시간 동안 교반했다. 반응을, 6N NaOH 용액을 pH~9까지 첨가하여 켄칭했다. 수성 상을 추가 메틸렌 클로라이드 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (3×)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (1:1:1: 내지 1:1:2 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (7.0 g, 59%, 3단계에 걸쳐)을 담황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5; 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.5; 3.0 hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 11.5; 5.5 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 11.5; 7.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H). 원하지 않는 5-메톡시 이성질체를 또한 분리했다 (1.20 g, 10%, 3단계에 걸쳐).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 라세미 4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (7.0 g)을 분취 키랄 HPLC (용리제로서 80:20:0.1 헵탄/2-프로판올/디에틸아민을 사용하는, CHIRALPAK AD 칼럼)로 분리하여 (+)-거울상이성질체 ([α]25 D +31.9° (c 0.49, 메탄올)) (3.68 g)을 무색 오일로서 및 (-)-거울상이성질체 (3.99 g)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 F: 아세트산 (20 mL) 및 48% 수성 브롬화수소산 용액 (50 mL)의 혼합물 중 (+)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (3.68 g, 11.42 mmol)의 용액을 8시간 동안 환류했다. 빙냉 반응 혼합물을, 나트륨 하이드록사이드의 농축 수용액 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 pH 약 8-9에 도달할 때까지 염기성화하고, 디클로로메탄 (3×)으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 알콜 (2.6 g)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 11.5; 5.7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
단계 G: 디클로로메탄 (60 mL) 중 상기 단계 F로부터의 페놀 (2.1 g, 6.81 mmol) 및 피리딘 (0.72 mL, 8.85 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.37 mL, 8.14 mmol)을 -78℃에서 첨가했다. 반응을 0℃로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x)으로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 트리플레이트를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.96 (dd, J = 11.7; 5.5 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
단계 H: 디메틸 설폭사이드 (35 mL) 중 트리플레이트 from 상기 단계 G로부터의 (~6.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.07 g, 8.15 mmol), 및 칼륨 아세테이트 (2.05 g, 20.8 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스했다. 이 혼합물에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (0.40 g, 0.55 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, 85℃에서 2시간 동안 가열했다. 차가운 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석했다. 수득한 용액을 물 (2×40 mL), 염수 (1×40 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 정제 플래시 크로마토그래피 칼럼 (용리제, 1:1:1 내지 1:1:2 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 보로네이트 에스테르 (2.6 g, 91%, 2단계에 걸쳐)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
단계 I: 디클로로에탄 (80 mL) 중 단계 F로부터의 보로네이트 에스테르 (2.6 g, 6.22 mmol) 및 양성자 스펀지 (2.6 g, 12.1 mmol)의 용액에0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.4 mL, 22.1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 그 다음, 40분 동안 환류시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을실리카겔의 짧은 패드를 통해 여과하고 (용리제, 1:1:1 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트) 및 여과물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 메탄올 (160 mL)로 희석하고, 1시간 동안 가열 환류시키고, 진공에서 농축하여 4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 갈색 폼으로서 얻었다.
단계 J: 디클로로메탄 (120 mL) 중 단계 I로부터의 생성물 (~6.2 mmol), (Boc)2O (3.60 g, 16.4 mmol), 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.7 mmol) 및 DMAP (0.26 g, 2.20 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 물 (50 mL)의 첨가로 켄칭하고, 그 다음, 수성 상을 추가 디클로로메탄 (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제, 47.5:47.5:5 내지 1:1:1 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 boc 보호된 테트라하이드로이소퀴놀린 (1.82 g, 58%, 3단계에 걸쳐)을 백색 폼으로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97-6.93 및 6.83-6.78 (m, 1H), 5.01-4.95 및 4.48-4.43 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.83-3.44 (m, 2H), 1.43 및 1.26 (2s, 9H), 1.33 (s, 12H).
단계 K: 건조 플라스크에 단계 J로부터의 보로네이트 에스테르 (0.8 g, 1.59 mmol), 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.35 g, 1.78 mmol), 세슘 카보네이트 (0.97 g, 2.98 mmol), 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (87 mg, 0.12 mmol)을 적재했다. 플라스크를 아르곤으로 덮고, 그 다음, DMF (20 mL) 및 물 (4 mL)을 첨가하고, 그 다음 단초음파처리를 수행했다. 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열했다. 차가운 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3×60 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 진공에서 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제, 1:1:1 내지 1:1:2 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 Boc 보호된 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.86 g, 정량적)을 백색 폼으로서 얻었다.
단계 L: 에탄올 (10 mL) 중 Boc 보호된 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.85 g, 1.72 mmol) 및 농축 염산 (4.0 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 (14 mL) 및 TFA (10 mL)의 혼합물에서 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 진공에서 농축했다. 이렇게 얻은 시럽을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 pH 8-9까지 처리했다. 수성 상을 추가 디클로로메탄 (3×)으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.59 g, 87%)을 백색 폼으로서 얻었다.
단계 M: 에탄올 중 단계 B로부터의 생성물 (0.59 g, 1.49 mmol)의 용액에 L-타르타르산 (0.22 g, 1.49 mmol)을 첨가했다. 슬러리를 여과했다. 케이크를 에탄올로 헹구고, 건조시켜 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 염 (0.49 g, 59%, AUC HPLC >99%)을 백색 고형물로서 얻었다. [[α]25 D +9.0° (c 0.11, 메탄올)]. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 2H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H). ESI MS m/z 395 [M+H]+. 분석 C21H16Cl2N4?C4H6O6?0.5H2O에 대한 계산치: C, 54.16; H, 4.18; N, 10.11. 실측치: C, 54.07; H 3.92; N, 9.97.
(-)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 L-타르트레이트를, (+)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 염 ([α]24 D -6.0° (c 0.10, 메탄올))의 합성에 대해 기재된 유사한 단계에 따라 (-)-4-(3,4-디클로로페닐)-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 제조했다.
실시예 37 - 실시예 36의 대안적인 합성
단계 A: 디메틸 설폭사이드 (200 mL) 중 실시예 36의 단계 G로부터의 트리플레이트 (9.5 g, 21.6 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (6.6 g, 25.9 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트 (6.4 g, 64.8 mmol)을 첨가했다. 용액을 아르곤으로 5분 동안 탈가스하고, 그 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (1.6 g, 2.2 mmol)을 상기에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈가스하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-알파]피리딘 (4.8 g, 23.8 mmol) 및 세슘 카보네이트 (21.1 g, 64.8 mmol, 물 중 87 mL)의 수용액을 첨가했다. 수득한 용액을 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (0.8 g, 1.1 mmol)을 상기에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고, 80℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 동안에 검은 점성의 오일이 형성되었다. 검은 상청 용액을 붓고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×)으로 추출하고, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔여 오일을디클로로메탄에서 용해시키고, 수득한 용액을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조합된 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트 대 92:7.2:0.8 에틸 아세테이트/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-알파]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (7.7 g, 87%, AUC HPLC 97.6%)을 갈색 폼으로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 8.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.75 (app s, 2H), 3.01 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 1,2-디클로로에탄 (180 mL) 중 상기 단계 A로부터의 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-알파]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (7.2 g, 17.6 mmol)의 용액에 0℃에서 양성자 스펀지 (3.8 g, 17.6 mmol)를 첨가하고, 그 다음 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.3 mL, 21.1 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 반응 용액을 0℃에서 20분 동안 및 실온에서 14시간 동안 교반했다. 추가 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.5 mL, 4.6 mmol)을 반응 용액에 첨가했다. 반응 용액을 추가 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 0℃로 냉각시키고, 수성 염산 (1N)으로 세정했다. 침전물이, 산 세정 동안에 형성되었다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 대 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 2개 배치의 부분 정제된 카바메이트 중간체를 얻었고, 이를 메탄올에서 용해시키고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 수득한 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 to 88:10.2:0.8 에틸 아세테이트/메탄올/암모늄 하이드록사이드) 및 분취 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올/암모늄 하이드록사이드 90:9:1)의 조합으로 정제하여 원하는 데스-메틸 테트라하이드로이소퀴놀린 (3.8 g, 54%; AUC HPLC 98.7%)을 밝은 분홍색 폼으로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78-8.77 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.5, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H).
단계 C: 에탄올 (80 mL) 중 상기 단계 B로부터의 데스-메틸 테트라하이드로이소퀴놀린 (3.75 g, 9.48 mmol)의 용액에 활성탄 (3.0 g)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 탄소를 여과로 제거하고, 수득한 여과물을 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 에탄올 (60 mL)에서 용해시키고, 에탄올 (20 mL) 중 L-타르타르산 (1.44 g, 9.5 mmol)의 용액을 첨가했다. 이땐, 백색 침전물이 바로 형성되었다. 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과했다. 수득한 케이크를 뜨거운 에탄올 (70℃)에서 3시간 동안 교반하고, 여과했다. 수득한 케이크를 50-60℃에서 40시간 동안 진공 건조하여 (+)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-알파]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 L-타르트레이트 (3.7 g, 73%; AUC HPLC 99.4%, 250 nm에서)을 회백색 고형물로서 얻었다. [α]23 D +16.8° (c 0.13, 메탄올): 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0; 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0; 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 2H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 12.5; 6.0 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 12.5 Hz. 1H). ESI MS m/z 395 [M+H]+ 분석 C21H16Cl2N4?C4H6O6?0.5H2O에 대한 계산치: C, 54.16; H, 4.18; N, 10.11. 실측치: C, 53.96; H 3.98; N, 9.94.
실시예 38 - 실시예 36의 대한적인 합성 (하이드로클로라이드)
단계 A: 1 L 둥근바닥플라스크에 2-아미노-5-브로모피리딘 (100 g, 578 mmol), DMF-DMA (101 mL, 751 mmol) 및 2-프로판올 (200 mL)을 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하여 맑은 흑색 용액을 얻었다. 그 다음, 50℃로 냉각시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (52.2 g, 751 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하여 황색 서스펜션을 얻었다. 침전물을 여과로 수집했다. 흑색 여과물을 농축하고, 잔여물을 EtOH (20 mL)에서 20분 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집했다. 조합된 고형물을 오븐에서 건조시켜서 N-(5-브로모피리딘-2-일)-N'-하이드록시포름이미드아미드를 모래색 고형물로서 얻었다 (94 g, 75% 수율).
단계 B: N-(5-브로모피리딘-2-일)-N'-하이드록시포름이미드아미드를 THF (1 L)에서 용해시켰다. 용액에 10℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (106 mL, 751 mmol)을 첨가하여 반응 온도를 20℃ 미만으로 서서히 제어했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반했다. 반응 마무리 후, Na2CO3 수용액으로 켄칭하여 pH >7를 조절했다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하고, 그 다음, 생성물을 DCM (4×300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 에틸 에테르 (100 mL)에서 교반하고, 생성물 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 여과로 수집하여, 회백색 고형물을 얻었다 (50 g, 58% 수율).
단계 C: DMSO (600 mL) 및 물 (50 mL) 중 3-포르밀페닐보론산 (21.41 g, 143 mmol), 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (28.27 g, 143 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (5.83 g, 7.14 mmol) 및 Cs2CO3 (116 g, 357 mmol)을 첨가했다. 반응 온도는, 첨가 후, 45℃에 도달했다. HPLC는, 개시물질이 15분 후에 소비되었다는 것을 보여주었다. 반응을 물 (400 mL)로 희석했다. 흑색 침전물을 여과로 수집하고, DCM (300 mL)에서 용해시키고, 염수 (200 mL)로 세정했다. 수성 층을 DCM (100 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 층들을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 흑색 고형 혼합물을 얻었다. 생성물을 메탄올에서 재결정화하여 3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈알데하이드 (27.4 g, 123 mmol, 86 % 수율)을 담회색 고형물로서 얻었다: m/z = 224.0 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.74 (t, J=7.68 Hz, 1 H), 7.91 - 8.02 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=9.19, 1.89 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
단계 D: 알파-브로모-3,4'-디클로로아세토페논 (26.7 g, 100 mmol), 헥사메틸렌테트라민 (HMTA) (13.97 g, 100 mmol) 및 NaI (0.5 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. HPLC 분석는 개시물질의 소비를 나타내었다. 암모늄 중간체를 여과로 수집하여 백색 고형물을 얻었고, 아세톤으로 세정하고, 건조했다 (36 g, 89% 수율).
EtOH (500 mL) 중 중간체 (36 g, 88 mmol)의 용액에 12 N HCl (75 mL, 0.9 mol)을 첨가했다. 혼합물을 76℃에서 밤새 교반하고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성물 2-아미노-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드를 여과로 결정형 고형물로서 얻었다 (20.2 g, 95% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.62 (s, 2 H), 7.79 - 7.94 (m, 1 H), 7.98 (dd, J=8.56, 2.01 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.48 (s, 3 H).
단계 E: MeOH (200 mL) 중 2-아미노-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드 (50 g, 208 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (7.86 g, 208 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가했다. HPLC는 10분 후 100% 전환율을 나타내었다. DCM / MeOH (180mL / 50mL) 중 3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈알데하이드 (46.4 g, 208 mmol)의 용액을 이전 용액에 한번에 실온에서 첨가했다. 혼합된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 나트륨 보로히드라이드 (7.86 g, 208 mmol)을 첨가했다. HPLC는 10분 후 100% 전환율을 나타내었다. 대부분의 용매를 제거하고, 잔여물을 DCM / NH4OH (4N) (1 L / 1 L)에서 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, ~250 mL로 농축했다. DCM 용액 중 생성물 2-(3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤질아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에탄올을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다 (HPLC 면적 92%): m/z =413.1 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.72 (dd, J=12.21, 8.69 Hz, 1 H), 2.96 (dd, J=12.34, 3.53 Hz, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 2 H), 4.69 (dd, J=8.56, 3.53 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.31, 1.76 Hz, 1 H), 7.34-7.42 (m, 2 H), 7.43-7.56 (m, 4 H), 7.72-7.88 (m, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H).
단계 F: 3 L 둥근바닥플라스크 중 농축 황산 (500 g, 5.0 mol)의 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 플라스크에 DCM (250 mL) 중 2-(3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤질아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에탄올 (79 g, 0.191 mol)의 용액을 적가했다. 첨가를 30분 내에 마무리하고, 반응 온도를 10-20℃의 범위로 조절했다. DCM를, 첨가 동안에 질소 가스로 없앴다. DCM의 증발은 반응 온도를 낮게 하는데 도움이 되었다. 혼합물 용액을 실온에서 밤새 교반했다. HPLC는 잔여 개시물질 없음을 나타내었다. 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 HPLC 면적비는 75:25였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이소프로판올 (2 L)을 용액에 천천히 첨가하고, 온도 < 0℃를 유지했다. 고형물 (원하는 이성질체 92% 순도)을 여과로 얻었다. 그 다음, 고형물을 AcOEt (1L)에서 용해시키고, pH를 NH4OH로 10으로 조정했다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기 층들을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔여물을 EtOH (250 mL)에서 용해시키고, 그 다음, 1.1당량의 메탄설폰산 (20.20 g, 0.21 mol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반했다. 수득한 침전물인 메탄설폰산 염 (98% 순도)을 여과했다. 이를 물에서 용해시키고, pH를 NH4OH로 10으로 조정하고, 그 다음, AcOEt로 2회 추출했다. 조합된 추출물을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 비정질 상태로 얻었다 (40.8g, 54% 수율): m/z = 395.0 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 3.05 (dd, J=12.00, 8.00 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J=12.00, 4.00 Hz, 1 H), 4.05-4.25 (m, 3 H), 6.96 (m, 2 H), 7.25-7.35 (m, 4 H), 7.70-7.80 (m, 2 H), 8.32 (s, 1H), 8.74(s, 1 H).
단계 G: DMF (30 ml) 중 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (25.2 g, 63.8 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (13.91 g, 63.8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, AcOEt (500 ml)을 첨가했다. 용액을 염수 및 물로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 고형물 rac-tert-부틸 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (30.6 g, 61.8 mmol, 97% 수율)을 MeOH로부터 재결정화로 얻었다; m/z = 495.1 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.30 (s, 9H), 3.60-4.15 (m, 3 H), 4.40-5.10 (m, 2H), 6.84-7.05 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.78 (dd, J=8.31, 1.77 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H).
단계 H: Chiralpak AS-H 칼럼상 키랄 SFC 분리 (3×25cm, 5㎛; 용리제: CO2/(MeOH/TEA=100/0.2(v/v))= 75/25; 220 nm)로 (+)-tert-부틸 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (99.7% ee)를 얻었다.
단계 I: DCM (150 ml) 중 단계 H로부터의 (+)-거울상이성질체 (32.41 g, 65.43 mmol)의 용액에 수소 클로라이드-EtOH 용액 (2.5N, 250 mL) 및 EtOH 500 mL을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 잔여물을 1000 ml AcOEt에서 1시간 동안 환류시켰다. 생성물 (+)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (27.4 g, 97 % 수율)을, 여과 및 건조 후 얻었다. m/z = 395.1 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.70 (m, 2 H), 4.40-4.65 (m, 3H), 6.90 (d, 7.80 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 2 Hz, 1H), 7.68 (m, 4H), 8.58 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.8 (bs, 2H).
실시예 39 - (+)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-알파]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 염의 제조.
단계 A: 에탄올 (8.0 mL) 중 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민 (0.9 g, 5.39 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (0.6 g, 4.48 mmol) 및 2-브로모-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 (1.2 g, 4.48 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음, 나트륨 보로히드라이드 (0.2 g, 5.83 mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을, 실온으로 따뜻하게 하면서 밤새 교반했다. 반응 용액을 진공에서 농축했다. 얻은 슬러리를 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (2×200 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (1:1 내지 1:9 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(3,4-디클로로페닐)-2-((4-플루오로-3-메톡시벤질)(메틸)아미노)에탄올 (1.9 g)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 4.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (br.s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H); ESI MS m/z 358 [M+H]+.
단계 B: 메틸렌 클로라이드 (10.0 mL) 중 상기 단계 A로부터의 알콜 (1.1 g, 2.93 mmol)의 용액을 농축 황산 (1.5 mL, 0.56 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 나트륨 하이드록사이드 (2N)의 수용액의 첨가로 0℃에서 켄칭하고, 수성 상을 추가 메틸렌 클로라이드 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (7:3 내지 1:9 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (1.0 g, 98%)를 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.92 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); ESI MS m/z 340 [M+H]+.
단계 C: 상기 단계 B로부터의 라세미 7-메톡시 테트라하이드로이소퀴놀 (8.5 g)을 분취 키랄 HPLC (용리제로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용하는, CHIRALPAK AD 칼럼)로 분리하여 (+) 거울상이성질체 (4.0 g) 및 (-) 거울상이성질체 (4.0 g)을 얻었다.
단계 D: 브롬화수소산 (90 mL, 물 중 48% 용액) 중 상기 단계 C로부터의 (+) 7-메톡시테트라하이드로이소퀴놀린 (3.4 g, 11.70 mmol)의 용액에 아세트산 (48 mL)을 첨가했다. 반응 용액을 110℃에서 밤새 질소 하에서 교반하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 수득한 용액을 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄로 추출하고, 수성 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 원하는 페놀 (3.6 g,, 미정제)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H); ESI MS m/z 326 [M+H]+.
단계 E: 디클로로메탄 (30 mL) 중 상기 단계 D로부터의 페놀 (2.5 g, 7.79 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (0.8 mL, 10.12 mmol)을 첨가하고, 그 다음 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (1.4 mL, 8.18 mmol)을 서서히 적가했다. 수득한 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 수성 포화 중탄산나트륨으로 켄칭했다. 유기 추출물을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 원하는 트리플레이트 (3.5 g)을 황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.39 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
단계 F: 상기 단계 E의 트리플레이트 (3.5 g, 7.57 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.3 g, 9.09 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.2 g, 22.72mmol)의 혼합물에 DMSO (100.0 mL)에서 첨가했다. 반응 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 그 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐 (0.5 g, 0.61 mmol)을 상기에 첨가했다. 반응 용액을 아르곤으로 5분 동안 다시 탈가스하고, 80℃에서 밤새 가열했다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아)로 정제하여 4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.1 g, 3%)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
단계 G: 물 (0.8 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 단계 F로부터의 보로네이트 에스테르 (350 mg, 0.80 mmol, 단계 F에서 제조), 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (191 mg, 0.96 mmol) 및 세슘 카보네이트 (786 mg, 2.41 mmol)의 혼합물을, 아르곤으로 탈가스하고, 그 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (33 mg, 0.040 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 다시 탈가스하고, 그 다음, 90℃로 2.5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (2×), 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 대 90:9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 부분 정제하여 (+)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 54% 수율로 갈색 오일로서 얻었다: ESI MS m/z 428 [M + H]+.
단계 H: 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 (+)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (160 mg, 0.37 mmol) 및 N1,N1,N8,N8-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (160 mg, 0.37 mmol)에 1-클로르에틸 클로로포르메이트 (0.082 mL, 0.75 mmol)을 적가했다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 그 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1 N HCl, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물에 메탄올 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열 환류했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 생각시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에서 취하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 대 90:9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드) 및 분취 TLC (90:9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모늄 하이드록사이드)로 정제했다. 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 수득한 물질 (10 mg, 0.024 mmol)에 물 (2 mL) 중 L-타르타르산 (3.6 mg, 0.024 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 동결건조하여 (+)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, L-타르트레이트 염 (19 mg, 9%, AUC HPLC >99%)을 백색 분말로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 3H), 4.43 (s, 2.3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H); ESI MS m/z 413 [M + H]+; [α]24D +21.2 ° (c 0.11, 메탄올).
실시예 40 - 4-(3,4-디클로로페닐)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조.
단계 A: 세슘(III) 클로라이드 헵타히드레이트 (29.8 g, 80 mmol)을 145℃에서 진공 하에서 밤새 자석 교반으로 건조시켰다. 테트라하이드로푸란 (160 mL)을 첨가하고, 백색 서스펜션을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, 드라이아이스/아세톤 배쓰로 냉각시켰다. 이 드라이아이스/아세톤 배쓰 냉각된 용액에 메틸 리튬 (에테르 중 1.6 M, 50 mL, 80 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음, 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 3-브로모벤조니트릴 (3.68 g, 20 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을-70 내지 -60℃에서 5시간 동안 교반했다. 농축 암모늄 하이드록사이드 (50 mL)을-40℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트 베드를 디클로로메탄으로 세정했다. 여과물을 디클로로메탄 (3×)으로 추출했다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 1,1-디메틸-3'-브로모벤질 아민 (4.33 g, >99%, 미정제)을 맑은 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: ESI MS m/z 214 [M+H]+.
단계 B: 메탄올 (50 mL) 중 2-브로모-1-(3,4-디클로로페닐)에타논 (5.1 g, 18.96 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드라이드 (2.1 g, 56.98 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. pH를, 2 M 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 12로 조정하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄에서 용해시켰다. 수득한 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 2-(3,4-디클로로페닐)옥시란 (1.79 g, 50 %, 미정제)을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 다른 단계에서 사용했다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.5, 4.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 189 [M]+.
단계 C: 에탄올 (10 mL) 중 단계 A에서 제조된 1,1-디메틸-3'-브로모벤질 아민 (1.18 g, 5.51 mmol) 및 단계 B로부터의 에폭사이드 (0.95g, 5.02 mmol)의 용액을 90℃에서 17시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-(3-브로모페닐)프로판-2-일아미노)-1-(3,4-디클로로페닐)에탄올 (1.46 g, 72%)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 3.5, 8.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.65 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H); 2.35 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); ESI MS m/z 404 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄 (60 mL) 중 상기 단계 C로부터의 알콜 (920 mg, 2.49 mmol)의 빙냉 용액에 농축 황산 (6 mL)을 적가했다. 반응 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하고, 그 다음, 빙냉 포화 중탄산나트륨에 서서히 첨가했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 40% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 7-브로모-4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (431 mg, 33%)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 4H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 E: 디메틸 설폭사이드 (20 mL) 중 단계 D로부터의 생성물 (535 mg, 1.39 mmol)의 용액에, 비스(피나콜레이토)디보론 (423 mg, 1.67 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (409 mg, 4.17 mmol)을 첨가했다. 수득한 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하고, 그 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (114 mg, 0.14 mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 아르곤으로 5분 동안 추가 탈산소화하고, 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 그 다음, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-(3,4-디클로로페닐)- 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (557 mg,, 미정제) 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다: ESI MS m/z 433 [M+H]+.
단계 F: 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (600 mg, 3.03 mmol)을 단계 E로부터의 보로네이트 에스테르 (873 mg, 1.68 mmol), DMF (60 mL) 중 세슘 카보네이트 (1.97 g, 6.06 mmol) 및 물 (12 mL)의 혼합물엥 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈산소화했다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (82 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 (3×)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 100% 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/농축 암모늄 하이드록사이드 용액)로 정제하여 원하는 4-(3,4-디클로로페닐)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (431 mg, 50%, 2단계에 걸쳐)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), ), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H),6.99-6.92 (m, 2H), 4.08 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 1H), 1.57 (s, 3H); ESI MS m/z 423 [M+H]+.
실시예 41 - 일차 결합 검정
막의 제조
hSERT, hDAT, 또는 hNET 단백질 중 하나를 발현하는 재조합 HEK-293 세포를 T-175 플라스크로부터 하기와 같이 회수하였다. 상기 플라스크로부터 배지를 제거하고 세포를 Ca 및 Mg이 없는 HBSS로 세척하였다. 그리고 나서, 필요한 경우, 세포를 피펫팅 및 스크래핑(scraping)을 조합하여 들어올리기 이전에 10 mM Tris-Cl, pH 7.5, 5 mM EDTA에서 5-10분 동안 배양하였다. 상기 세포 현탁액을 원심분리 병에 모아 폴리트론(Polytron) 균질기로 30초 동안 균질화하였다. 상기 현탁액을 32,000×g, 4℃에서 30분 동안 원심분리하였다. 상징액을 버리고 펠렛을 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA에서 10초 동안 재현탁 및 균질화하였다. 그리고 나서, 상기 현탁액을 32,000×g, 4℃에서 30분 동안 원심분리하였다. 상징액을 버리고, 펠렛을 50 mM Tris-Cl, pH　7.5, 1 mM EDTA에 재현탁하고, 잠시 균질하였다. 브래드포드 검정(Bio-rad)을 수행하고, 막 조제물을 50 mM Tris-Cl, pH　7.5, 1 mM EDTA를 이용하여 2 mg/ml로 희석하였다. 분취물을 제조한 다음, 냉동시키고 -80℃에서 보관하였다.
SERT 방사성리간드 결합 검정
화합물들을 원하는 가장 높은 검정 농도의 100배의 농도로 100% DMSO에 용해시키고, 100% DMSO에서 1:3으로 연속희석하고, 각 용액의 0.4　μl/웰을 Nunc 폴리프로필렌, 둥근 바닥, 384-웰 플레이트에 분배하였다. 100 억제율 %는 DMSO에 용해된 0.4 μl/웰의 1 mM 플루옥세틴을 이용하여 정의된다. 20 μl/웰의 2× 막 조제물(50 mM Tris-Cl, pH　7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl 중에 15 μg/ml) 및 20 μl/웰의 2× 방사성리간드 용액(50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl 중에 520　pM [125I]RTI-55)을 각 웰에 첨가하였고, 상기 반응을 상온에서 1시간 동안 배양시켰다. 그리고 나서, 검정 플레이트의 내용물을 0.5% PEI로 적어도 1시간 동안 전처리된 Millipore MultiscreenHTS GF/B 여과 플레이트로 옮겼다. 상기 플레이트를 진공 여과하고 4℃로 냉각된 100 μl/웰의 50　mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl로 7회 세척하였다. 상기 여과 및 세척은 90초 미만으로 완료하였다. 상기 플레이트를 하룻밤 동안 공기 건조시키고, 12　μl/웰의 마이크로신트(MicroScint) 섬광액을 첨가하고, 상기 플레이트를 트릴룩스(Trilux)에서 계수하였다.
DAT 방사성리간드 결합 검정
화합물을 원하는 가장 높은 검정 농도의 100배의 농도로 100% DMSO에 용해시키고, 100% DMSO에서 1:3으로 연속희석하고, 각 용액의 0.4　μl/웰을 Nunc 폴리프로필렌, 둥근 바닥, 384-웰 플레이트에 분배하였다. 100 억제율 %는 DMSO에 용해된 0.4 μl/웰의 1 mM GBR-12935를 이용하여 정의된다. 20 μl/웰의 2× 막 조제물(4℃에서 30 mM 인산나트륨 완충액, pH 7.9 중에 12.5　μg/ml) 및 20 μl/웰의 2× 방사성리간드 용액(4℃에서 30 mM 인산나트륨 완충액, pH 7.9 중에 250 pM [125I]RTI-55)을 각 웰에 첨가하고, 상기 반응을 상온에서 1시간 동안 배양시켰다. 그리고 나서, 검정 플레이트의 내용물을 0.5% PEI로 적어도 1시간 동안 전처리된 Millipore MultiscreenHTS GF/B 여과 플레이트로 옮겼다. 상기 플레이트를 진공 여과하고 4℃로 냉각된 100 μl/웰의 50　mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl로 7회 세척하였다. 상기 여과 및 세척은 90 초 미만으로 완료하였다. 상기 플레이트를 하룻밤 동안 공기 건조시키고, 12　μl/웰의 마이크로신트(MicroScint) 섬광액을 첨가하고, 상기 플레이트를 트릴룩스(Trilux)에서 계수하였다.
NET 방사성리간드 결합 검정
화합물을 원하는 가장 높은 검정 농도의 100배의 농도로 100% DMSO에 용해시키고, 100% DMSO에서 1:3으로 연속희석하고, 1.0　μl/웰의 각 용액을 Nunc 폴리프로필렌, 둥근 바닥, 384-웰 플레이트에 분배하였다. 100 억제율 %는 DMSO에 용해된 1.0 μl/웰의 10 mM 데시프라민(desipramine)을 이용하여 정의된다. 50 μl/웰의 2× 막 조제물(50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5mM KCl 중에 0.4 mg/ml) 및 50 μl/웰의 2× 방사성리간드 용액(50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl 중에 4 nM [3H]니속세틴)을 각 웰에 첨가하고, 상기 반응을 상온에서 1시간 동안 배양시켰다. 그리고 나서, 상기 검정 플레이트의 내용물을 0.5% PEI로 적어도 1시간 동안 전처리된 Millipore MultiscreenHTS GF/B 여과 플레이트로 옮겼다. 상기 플레이트를 진공 여과하고 4℃로 냉각된 100 μl/웰의 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl로 7회 세척하였다. 상기 여과 및 세척은 90 초 미만으로 완료하였다. 상기 플레이트를 하룻밤 동안 공기 건조시키고, 12　μl/웰의 마이크로신트(MicroScint) 섬광액을 첨가하고, 상기 플레이트를 트릴룩스(Trilux)에서 계수하였다.
데이타 분석
원시 데이타(raw data)를 각 플레이트 상에서 수행된 0%(DMSO 단독) 및 100% (선택적인 억제제) 억제로 정의한 대조군 웰을 이용하여 퍼센트 억제로 정규화하였다. 각 플레이트를 3반복으로 수행하였고, 각 화합물에 대한 IC50 값을 결정하기 위하여 상기 생성된 농도 반응 곡선을 4변수 용량 반응식, Y = 최소치 + (최대치-최소치)/(1+10^((LogIC50-X)*기울기))을 이용하여 피팅(fitting)시켰다. 각각의 검정을 위해 선택된 방사성리간드 농도는 각 검정에 대한 포화 결합분석을 통해 결정된 Kd 농도에 해당한다.
실시예 42 - 점유율 검정
뇌 조직 수집 및 수송체 점유율 평가를 위한 일반적인 과정이 하기에 간략하게 설명되어 있다. 마우스는 CO2에서 질식시켜 희생시키고, 랫트는 단두(decapitation)에 의해 희생시켰으며, 개는 안락사 용액을 정맥내에 주입하여 희생시켰다. 마우스와 랫트의 경우, 두개골로부터 뇌를 제거한 후, 전뇌 조직(뇌간 및 소뇌의 제거)을 SERT, NET, 및 DAT 점유율 평가에 사용하였다. 개에서는, DAT점유율을 위해 선조체(striatum)를 절개하고, 남아있는 전뇌 조직(선조체, 뇌간 및 소뇌가 없음)을 SERT 및 NET 점유율 평가에 사용하였다. 상기 뇌 조직들은 차가운 이소펜탄에서 냉동시켜 균질화 때까지 -80℃에서 보관하였다.
상기 뇌 조직을 해동한 다음, 폴리트론 균질기(Kinematica)를 이용하여 균질화하였다. 시료 분취물을 즉시 냉동시키고 -80℃에서 보관하였다. 쿠마시 단백질 검정 키트(Pierce)를 사용하여 각 시료에 대해 단백질 함량을 측정하였다.
점유율 평가를 위한 생체외 결합 날에, 냉동된 시료 분취물을 해동시키고 균질화하고, 표 2에 요약된 검정 조건 하에서 SERT, NET, 및 DAT 결합을 위해 100 μg의 조직을 배양하였다. 배양 후, 차가운 검정 완충액을 첨가하고 FPXLR-196 필터를 이용한 브란델 세포 회수장치(Brandel Cell Harvester)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시켰다. 상기 필터를 차가운 배양 완충액으로 2회 세척하고, 웰당 200μl의 섬광액을 첨가하기에 앞서 깨끗한 플레이트로 넣었다. 월락(Wallac) 마이크로베타 액체섬광 계수기(Wallac Microbeta liquid scintillation counter)를 이용하여 방사성리간드를 측정하였다.
[표 2]
Figure pct00010
각 시료에서 총 결합 값에서 비특이적 결합 값을 빼어 특이적 결합을 계산하였다. 퍼센트 점유율은 (1- 처리된 약물에서의 특이적 결합/처리된 수송체에서의 특이적 결합)×100%로서 계산하였다. 생체내 점유율 EC50(50% 점유율을 생성하는 화합물의 총 혈장 농도)을 판단하기 위해, 점유율 값 대 혈장 농도의 그래프를 하기 식에 따라 비선형 회귀를 이용하여 일-부위(one-site) 결합 모델에 피팅시켰다: %점유율 = Emax×C/(EC50 + C), 상기 식에서 Emax는 최대 특이적 결합이며, C는 약물 농도이고, EC50은 50% 결합 부위 점유율에 요구되는 총 혈장 농도이다. 비선형 회귀는 그래프패드 프리즘 버전 3.00(GraphPad Prism version 3.00, GraphPad Software, San Diego, Calif.)을 이용하여 수행되었다.
결과가 하기 표 3에 나타나 있다:
[표 3]
Figure pct00011

실시예 43 - 생체내 행동 검정
모든 시험의 경우
모든 동물들은 브리스톨-마이어 스퀴브사(Bristol-Myers Squibb Company)의 동물 위원회의 지침 및 문헌[Guide for Care and Use of Laboratory Animals, Institute of Animal Laboratory Resources, 1996]에 따라 유지되었으며, 이들은 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다. 조사 프로토콜은 브리스톨-마이어 스퀴브사 실험동물운영위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인을 받았다.
마우스 꼬리 현탁액 검정
수컷 스위스 웹스터 마우스를 12시간 명암 주기로 일정한 온도(21-23℃) 및 습도(50±10%)로 유지된 방 안에서 케이지 당 3-4마리씩 사육시켰다. 동물들은 연구 내내 물과 음식을 자유롭게 섭취하게 하였다. 시험날, 동물들을 시험실로 옮겨 한 시간 동안 적응시켰다. 시험을 시작하기 위해, 꼬리를 테이프 조각에 붙인 다음, 이를 소음 저감 챔버의 천장 위의 갈고리에 부착하였다. 부동행동(immobility)은 메드 어소시에이트 소프트웨어(Med Associates software)를 이용하여 자동으로 기록되었다. 화합물은 세션에 앞서 정해진 전처리 간격으로 정확히 투여하였다.
마우스 꼬리 현탁액 연구에서 실시예 36-(+)-거울상이성질체의 최대 유효량은 10 mg/kg이었다.
랫트 강제 수영 검정
수컷 스프라구에 다울리 랫트를 12시간 명암 주기로 일정한 온도(21-23℃) 및 습도(50±10%)로 유지된 방에서 쌍으로 사육한다. 동물들은 연구 내내 물과 음식을 자유롭게 섭취하게 한다. 실험 개시 2일 전에 각각 2분 동안 동물들을 손으로 만진다. 시험 첫째 날, 랫트를 15분간 수영 탱크(24-26℃ 범위의 물이 30 cm 채워진, 46 cm 높이 × 21 cm 직경의 파이렉스(Pyrex) 실린더)에 넣는다(수영 전 세션). 15분 세션 말에, 랫트를 건조시키고 홈 케이지에 다시 넣는다. 2차 시험 수영에 앞서, 다음 24시간(23.5, 5, 및 1 시간) 내의 세 시점에 화합물들을 투여한다. 이 수영 시험은 5분간 계속되며, 동물의 행동을 비디오테이프에 녹화하고 활발한 행동(부동행동, 수영, 기어오르기)을 기록한다. 5분 시험 세션 중 각각 5초 기간의 말에, 랫트의 행동을 하기 중 하나로 기록한다: 부동행동(랫트가 발버둥치지 않고 물에 계속 떠 있으며 머리를 물 밖으로 유지하는데 필요한 움직임만을 함), 수영(랫트가 단지 머리를 물 밖으로 유지하는데 필요한 이상으로, 활발한 수영 동작을 함, 예컨대 실린더 내 주위를 움직임), 또는 기어오르기(랫트가 일반적으로 실린더 벽쪽으로 물 안과 밖에서 앞발로 활발하게 움직임). 화합물들은 미리 지정된 코드에 의해 단지 식별되며, 실험자들은 실험 내내 맹검 상태로 둔다(비디오테이프를 기록하는 것을 포함).
랫트 및 마우스 운동 활동
동물을 두 종에 대하여 전술한 조건에 따라 사육한다. 시험 장치는 8개의 광빔의 차단을 검출하는 디지스캔 활동 모니터(Digiscan activity monitors; Omnitech Electronics, Columbus, Ohio)가 장착된 플렉시글라스(Plexiglas) 챔버로 구성되었다. 수평적 활동을 총 60분 동안 5분 상자 내에서 기록하였고, 이동한 총 거리(cm)로 나타내었다. 시험에 앞서 고정된 전처리 간격으로 정확히 화합물을 투여하였다.
실시예 44 - (S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 L-타르트레이트(L-타르트레이트 염)의 단일 결정의 제조
(S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 L-타르트레이트 염(20mg)을 바이알 내에서 가열하면서 메탄올(8 mL)에 용해시켰다. 그리고 나서, 상기 맑은 용액에 증류수(2 mL)를 첨가하였다. 얻어진 용액의 뚜껑을 닫고 상온에 두었다. 공기 중에서 서서히 증발시킨 후 며칠 이내로 (S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 L-타르트레이트 염의 바늘 모양의 결정을 수득하였다.
실시예 45 - (S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 모노이소프로판올레이트 모노하이드레이트(HCl 염; SA-1형)의 단일 결정의 제조
(S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노-HCl 염(20 mg)을 바이알 내에서 가열하면서 이소프로판올(10 mL)에 용해시켰다. 그리고 나서, 상기 맑은 용액에 증류수(2 mL)를 첨가하였다. 얻어진 용액의 뚜껑을 닫고 상온에 두었다. 공기 중에서 서서히 증발시킨 후, 며칠 내로 (S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노-HCl 모노이소프로판올레이트 모노하이드레이트 염의 긴 바늘모양의 결정을 수득하였다.
실시예 46 - (S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드(HCl 염; SA-2형) 의 단일 결정의 제조
(S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노-HCl 염(20 mg)을 바이알 내에서 가열하면서 메탄올(8 mL)에 용해시켰다. 그리고 나서, 상기 맑은 용액에 증류수(2 mL)를 첨가하였다. 얻어진 용액의 뚜껑을 닫고 상온에 두었다. 공기 중에서 서서히 증발시킨 후, 며칠 내로 (S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노-HCl 염의 바늘모양의 단일 결정을 수득하였다.
실시예 47 - X선 결정법에 의한 단일 결정 분석
(S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 L-타르트레이트(L-타르트레이트 염) 및 (S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드(HCl 염; SA-2형) 결정들의 데이터를 각각 225K 및 상온에서 그라파이트-단색화된 Cu Kα 방사선(graphite-monochromated Cu Kα radiation)(λ= 1.54178Å)이 갖춰진 스마트 CCD(SMART CCD) 회절계 상에서 수집하였다. (S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 모노이소프로판올레이트 모노하이드레이트(HCl 염; SA-1형)의 데이터를 상온에서 그라파이트-단색화된 방사선(λ= 1.54178Å)이 갖춰진 X8-ApexII 회절계(APEX-II 1.0-28, Data Collection Software for Bruker CCD devices. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, US. SAINT PLUS, Processing Software for BrukerCCD devices, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, US) 상에서 수집하였다. 전체 데이타 세트를 이용하여 최종 단위 셀 변수들을 결정하였다.
모든 구조를 직접적인 방법에 의해 해결하였고 SHELXTL 소프트웨어 패키지(Sheldrick, GM. 1997, SHELXTL. Structure Determination Programs. Version 5.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA.)를 이용하여 완전-행렬 최소-제곱(full-matrix least-squares) 기술에 의해 정밀화하였다. 상기 정밀화에서 최소화된 함수는
Figure pct00012
이었다. R은
Figure pct00013
로 정의된 반면
Figure pct00014
이고, 상기 식에서 w는 관찰된 강도에서의 오차에 근거한 적절한 가중 함수(weighting function)이다. 모든 정밀화 단계에서 차분 푸리에 맵(Difference Fourier map)을 조사하였다. L-타르트레이트 형태에서, 붙어있는 페닐 고리 상의 클로로 원자 중 하나는 각각 50% 점유율 비율을 갖는 두 위치에 비해 무질서하다. 또한 상기 타르타르산 분자는 무질서하여, 잘 모델화될 수 없었다. 메탄올 분자들의 수는 무질서로 인해 확인될 수 없었다. 모든 비산소 원자들을 이방성 열변위 변수(anisotropic thermal displacement parameter)로 정밀화하였다. 수소 결합으로 결합된 수소 원자들은 최종 차분 푸리에 맵에 위치한 반면, 다른 수소 원자들의 위치는 표준 결합 길이 및 각도를 이용하여 이상화 기하학(idealized geometry)으로부터 계산하였다. 이들은 등방성 온도 인자로 할당되었고 고정 변수를 이용한 구조 인자 계산에 포함되었다.
L-타르트레이트 염 형태의 결정 데이터가 표 4에 나타나 있으며 분수 원자 좌표(fractional atomic coordinate)가 표 5에 열거되어 있다. SA-1형의 결정 데이타가 표 6에 나타나 있으며, 분수 원자 좌표가 표 7에 열거되어 있다. SA-2형의 결정 데이터가 표 8에 나타나 있으며, 분수 원자 좌표가 표 9에 열거되어 있다. 상기 좌표에 약간의 변화가 있을 수 있으며 이는 본 내용의 범주 내에 속하는 것으로 본 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 이해되어야 한다.
[표 4] L-타르트레이트 형태의 결정 데이타
Figure pct00015

[표 5] L-타르트레이트 형태의 원자 좌표
L-타르트레이트 형태에 대한 원자 좌표(×104) 및 동가 등방성 변위 변수(equivalent isotropic displacement parameter)(Å2×103). U(eq)는 미량의 직교성 Uij 텐서(tensor)의 3분의 1로 정의된다.
Figure pct00016
Figure pct00017

[표 6] HCl 염의 결정 데이타: SA-1형
Figure pct00018
[표 7] HCl 염의 원자 좌표: SA-1형
SA-1형에 대한 원자 좌표(×104) 및 동가 등방성 변위 변수(equivalent isotropic displacement parameter)(Å2×103). U(eq)는 미량의 직교성 Uij 텐서(tensor)의 3분의 1로 정의된다.
Figure pct00019
Figure pct00020

[표 8] HCl 염의 결정 데이타 : N-2형
Figure pct00021
[표 9] HCl 염의 원자 좌표: N-2형
N-2형에 대한 원자 좌표(×104) 및 동가 등방성 변위 변수(equivalent isotropic displacement parameters)(Å2×103). U(eq)는 미량의 직교성 Uij 텐서(tensor)의 3분의 1로 정의된다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024

실시예 48 - 형태 SA-1 및 N-2에 대한 분말 X선 회절
Bruker C2 GADDS를 이용하여 X선 분말 회절(PXRD) 데이터를 얻었다. 방사선은 Cu Kα(40KV, 40MA)였다. 시료-검출기 거리는 15 cm였다. 분말 시료를 직경 1 mm 이하의 밀봉된 유리 모세관 내에 넣고, 데이터를 수집하는 동안에 모세관을 회전시켰다. 적어도 1000초의 시료 노출 시간으로 3≤20≤35°동안 데이터를 수집하였다. 얻어지는 2차원 회절 아크를 적분하여 전통적인 1차원 PXRD를 생성하였다. 단일 결정 데이터로부터 계산된 시뮬레이션된 패턴 및 PXRD 패턴의 결과가 도 1에 나타나 있다.
표 10은 SA-1형((S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드 모노이소프로판올레이트 모노하이드레이트) 및 SA-2형((S)-7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 모노하이드로클로라이드)을 기술하는 특징적인 PXRD 피크를 열거하고 있다. 특히, 표 10은 NIST 또는 다른 적당한 표준으로 2θ 보정된 회전 모세관을 갖는 회절분석기(cuKα)를 이용하여 수집된 고품질 패턴에 근거한, 상온에서의 특징적인 회절 피크 위치(각도 20±0.1)를 보여준다.
[표 10]
Figure pct00025

실시예 49 - SA-1형에 대한 시차 주사 열량계
TA 기기TM 모델 Q1000 또는 2920에서 시차 주사 열량계(DSC) 실험을 수행하였다. 상기 시료(약 2-6 mg)를 바늘로 구멍이 난(pinpricked) 밀봉된 알루미늄 저울판에서 칭량하고, 100분의 1 mg까지 정확히 기록하여 DSC로 옮겼다. 상기 기기를 50mL/분의 질소 가스로 씻어내었다. 10℃.분의 가열 속도로 상온 내지 300 ℃ 범위에서 데이터를 수집하였다. 하강하는 흡열 피크를 이용하여 그래프를 작성하였다. 상기 결과가 도 2에 나타나 있다.
실시예 50 - SA-1형에 대한 열중량 분석
결과가 도 3에 나타나 있다.
바람직한 구체예가 본원에 상세히 묘사 및 설명되었음에도 불구하고, 본 발명의 범주를 벗어남이 없이 다양한 변형, 부가, 치환 등이 이뤄질 수 있음이 관련 분야의 숙련자에게 자명할 것이며, 따라서, 이들은 하기 청구항에 정의된 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (74)

  1. 식 (I)의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00026

    상기 식에서:
    * 표시된 탄소원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고;
    R1은 H, C1-C6알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬(gem)-디알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R3은 페닐, 나프틸, 인다닐, 및 인데닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아릴, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R4, R5 및 R6 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12　R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 OR11이고;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
    R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
    R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 사이도알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9 R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 또는
    그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물.
  2. 제1항에 있어서, R1은 H, C1-C6 알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 H 또는 젬-디메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2은 H 또는 F인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3은 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3은 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 R14에서 정의된 치환기로 1 내지 4회 임의로 및 독립적으로 치환되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3은 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-(메탄설포닐)페닐, 4-(메탄설포닐)페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, (6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3은 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 R14에서 정의된 치환기로 1 내지 4회 임의로 및 독립적으로 치환되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4는 H, Cl, F, CH3, OH, 또는 OCH3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R4는 H 또는 F인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R5, R6, 및 R7 각각은 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R7은 H인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R5 및 R6 각각은 H, F, Cl, OH, OCH3, 또는 CH3인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R5 및 R6 각각은 Cl인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R8은 H, OH, CH3, 또는 F인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R1은 H, C1-C6 알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R3은 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클이고;
    R4는 H, F, 또는 Cl이고;
    R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    R1은 H 또는 젬-디메틸이고;
    R2는 H이고;
    R3은 페닐, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 또는 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소-아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R4은 H 또는 F이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, F, Cl, OH, OMe, 또는 Me이고;
    R7은 H 또는 F이고;
    R8은 H, OH, 또는 F인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    R1은 H 또는 젬-디메틸이고;
    R2는 H이고;
    R3은 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-(메탄설포닐)페닐, 4-(메탄설포닐)페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-아미노피리디닐, 3-아미노피리디닐, 4-아미노피리디닐, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, (6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, 또는 옥소옥사졸리딘-3-일이고;
    R4은 H 또는 F이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
    R7은 H이고;
    R8은 H인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    4-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴;
    7-(6-메틸피리다진-3-일)-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민;
    6-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-N-메틸피리다진-3-아민;
    4-(4-클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-(4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민;
    4-(4-클로로페닐)-7-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로페닐)-1-메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(4-클로로페닐)-7-(6-메톡시피리다진-3-일)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴;
    3-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤조니트릴;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리딘-2(1H)-온;
    2-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2H)-온;
    4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메틸피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3(2H)-온;
    4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드;
    5-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민;
    6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피라진-2-아민;
    4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-7-(피라진-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민;
    4-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸-7-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(4-(4-클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드;
    6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)피리다진-3-아민;
    7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(6-(디플루오로메톡시)피리다진-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물; 및 이의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물.
  21. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제1항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌의 감소된 유효성에 의해 야기되거나 그 유효성에 좌우되는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 제1항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 방법.
  23. 식 (I)의 화합물 또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00027

    상기 식에서:
    * 표시된 탄소원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고;
    R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R3은 페닐, 나프틸, 인다닐, 및 인데닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아릴, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 또는 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R4는 H, 할로겐, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12　R13, -SOR12, -S(O)2R12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R5 및 R6 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12　R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 OR11이고;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
    R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
    R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 사이도알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9 R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    단, R3이 페닐 또는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클일 때, R14는 -NR9R10로 치환된 C1-C6 알킬일 수 없다.
  24. 제23항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬 또는 젬-디알킬인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1은 젬-디메틸인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R2은 H 또는 F인 화합물.
  28. 제23항에 있어서, R3은 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환된 페닐인 화합물.
  29. 제23항에 있어서, R3은 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 R14에서 정의된 치환기로 1 내지 4회 임의로 및 독립적으로 치환되는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R3은 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-(메탄설포닐)페닐, 4-(메탄설포닐)페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, (6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐인 화합물.
  31. 제23항에 있어서, R3은 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 R14에서 정의된 치환기로 1 내지 4회 임의로 및 독립적으로 치환되는 화합물.
  32. 제23항에 있어서, R4는 H, Cl, F, 또는 CH3인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R4는 H 또는 F인 화합물.
  34. 제23항에 있어서, R5, R6, 및 R7 각각은 H, 할로겐, -OR11, -NR11C(O)R12, S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R7은 H인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R5 및 R6 각각은 H, F, Cl, OH, OCH3, 또는 CH3인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R5 및 R6 각각은 Cl인 화합물.
  38. 제23항에 있어서, R8은 H, OH, CH3, 또는 F인 화합물.
  39. 제23항에 있어서,
    R1은 C1-C6 알킬 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R3은 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클이고;
    R4는 H, F, 또는 Cl이고;
    R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -OR11,-S(O)2R12, -C(O)R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  40. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제23항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌의 감소된 유효성에 의해 야기되거나 그 유효성에 좌우되는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 제23항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  42. 식 (I)의 화합물 또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00028

    상기 식에서:
    * 표시된 탄소원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고;
    R1은, 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R3은 페닐, 나프틸, 인다닐, 및 인데닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아릴, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 또는 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R4, R5 및 R6 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12　R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로겐, 또는 OR11이고;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
    R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
    R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 사이도알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9 R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
  43. 제42항에 있어서, R1은 젬-디메틸인 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R2은 H 또는 F인 화합물.
  46. 제42항에 있어서, R3은 R14에서 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환된 페닐인 화합물.
  47. 제42항에 있어서, R3은 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 R14에서 정의된 치환기로 1 내지 4회 임의로 및 독립적으로 치환되는 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R3은 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-(메탄설포닐)페닐, 4-(메탄설포닐)페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, (6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일, 6-메톡시피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐인 화합물.
  49. 제42항에 있어서, R3은 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고, 이들 각각은 R14에서 정의된 치환기로 1 내지 4회 임의로 및 독립적으로 치환되는 화합물.
  50. 제42항에 있어서, R4는 H, Cl, F, CH3, OH, 또는 OCH3인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R4는 H 또는 F인 화합물.
  52. 제42항에 있어서, R5, R6, 및 R7 각각은 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, 및 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R7은 H인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R5 및 R6 각각은 H, F, Cl, OH, OCH3, 또는 CH3인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R5 및 R6 각각은 Cl인 화합물.
  56. 제42항에 있어서, R8은 H, OH, CH3, 또는 F인 화합물.
  57. 제42항에 있어서,
    R1은, 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)2R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R3은 아릴, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클이고;
    R4는 H, F, 또는 Cl이고;
    R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -S(O)2R12, -C(O)R12, C1-C6 알킬, 또는 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  58. 제42항에 있어서,
    R1은 젬-디메틸이고;
    R2는 H이고;
    R3은 페닐, 또는 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3, 4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 옥소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥사리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 푸로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴, 또는 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 2-옥소피페리디닐, 아제파닐, 2-옥소-아제파닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 모폴리노, 3-옥소모폴리노, 티오모폴리노, 1,1-디옥소티오모폴리노, 피페라지닐, 및 테트로하이드로-2H-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-방향족 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 페닐, 헤테로아릴, 또는 비-방향족 헤테로사이클은 R14에서 하기에 정의된 바와 같은 치환기로 1 내지 4회 임의 치환되고;
    R4은 H 또는 F이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, F, Cl, OH, OMe, 또는 Me이고;
    R7은 H 또는 F이고;
    R8은 H, OH, 또는 F인 화합물.
  59. 제42항에 있어서,
    R1은 젬-디메틸이고;
    R2는 H이고;
    R3은 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 3-(메탄설포닐)페닐, 4-(메탄설포닐)페닐, 3-카바모일페닐, 4-카바모일페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-아미노피리디닐, 3-아미노피리디닐, 4-아미노피리디닐, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-(디플루오로메톡시)메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, (6-(하이드록시메틸)피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-아미노피라진-2-일, 5-아미노피라진-2-일, 6-아미노피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 6-옥소피리다진-1(6H)-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐, 또는 옥소옥사졸리딘-3-일이고;
    R4은 H 또는 F이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, F, Cl, 또는 CH3이고;
    R7은 H이고;
    R8은 H인 화합물.
  60. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제42항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  61. 노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌의 감소된 유효성에 의해 야기되거나 그 유효성에 좌우되는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 제42항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  62. 식 (I)의 화합물 또는 그의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00029

    상기 식에서:
    * 표시된 탄소원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고;
    R1은 H, C1-C4 알킬, 또는 각 알킬이 C1-C4인 젬-디알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1 -C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R3은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 또는 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일이고, 이는 R14에 의해 임의 치환되고;
    R4는 H, F, Cl, Me, CN, OR11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1 -C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R5, R6, 및 R7 각각은 독립적으로 H이거나, 할로겐, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12 R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4 -C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3 -C6 시클로알킬, 및 C4 -C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, -CN, -OR9, -NR9R10, 및 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, -CN, -OR9, 또는 -NR9 R10로 1 내지 3회 임의 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
    R8은 H, 할로겐, OR11 또는 C1-C4 알킬이고;
    R9 및 R10 각각은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R9 및 R10은, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
    R11은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, -C(O)R13, 페닐, 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    R12는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 상기 페닐 또는 벤질은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 C1-C4 알콕시로 1 내지 3회 임의 치환되고;
    또는 R11 및 R12는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고, 단, R9 및 R10 또는 R11 및 R12 중 단지 하나는, 이들이 부착되는 질소와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 또는 티오모폴린 고리를 형성하고;
    R13은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 페닐이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R14는 할로겐, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11C(O)2R12, -NR11C(O)NR12R13, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, -C(O)NR11R12, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 및 C4-C7 시클로알킬알킬은 C1-C3 알킬, 할로겐, Ar, -CN, -OR9, 및 -NR9R10로 이루어진 그룹으로부터 그 각 경우에 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
  63. 제62항에 있어서, R1은 H, 메틸, 또는 젬-디메틸인 화합물.
  64. 제62항에 있어서, R2는 H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH인 화합물.
  65. 제62항에 있어서, R3은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐-6-일이고, 이는 R14에 의해 임의 치환되는 화합물.
  66. 제62항에 있어서, R4는 H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH인 화합물.
  67. 제62항에 있어서, R5 내지 R7은 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH인 화합물.
  68. 제62항에 있어서, R8은 H인 화합물.
  69. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제62항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  70. 노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌의 감소된 유효성에 의해 야기되거나 그 유효성에 좌우되는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 제62항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  71. 식 (I)의 화합물 또는 이의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00030

    상기 식에서:
    * 표시된 탄소원자는 R 또는 S 배열로 되어 있고;
    R1은 H, 메틸, 또는 젬-디메틸이고;
    R2는 H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH이고;
    R3은 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐-6-일이고, 이는 R14에 의해 임의 치환되고;
    R4는 H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH이고;
    R5 내지 R7은 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, 또는 OH이고;
    R8은 H 또는 메틸이다.
  72. 제71항에 있어서,
    7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-6-플루오로-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-(3,4-디클로로페닐)-7-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-(4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2(3H)-온로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물; 및 이의 산화물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물, 또는 그의 전구약물.
  73. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제71항에 따른 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  74. 노르에피네프린, 도파민, 또는 세로토닌의 감소된 유효성에 의해 야기되거나 그 유효성에 좌우되는 장애의 치료 방법으로서, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 제71항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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