KR20080067697A - 응고 인자 ｘａ의 억제제로서 카보사이클릭 융합된사이클릭 아민 - Google Patents

응고 인자 ｘａ의 억제제로서 카보사이클릭 융합된사이클릭 아민 Download PDF

Info

Publication number
KR20080067697A
KR20080067697A KR1020087013809A KR20087013809A KR20080067697A KR 20080067697 A KR20080067697 A KR 20080067697A KR 1020087013809 A KR1020087013809 A KR 1020087013809A KR 20087013809 A KR20087013809 A KR 20087013809A KR 20080067697 A KR20080067697 A KR 20080067697A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
amide
phenyl
fluoro
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020087013809A
Other languages
English (en)
Inventor
마르쿠스 뵈링거
즈빈덴 카트린 그로에브케
볼프강 하아프
나렌드라 판다이
파비엔느 리클린
마틴 스탈
페트라 슈미츠
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080067697A publication Critical patent/KR20080067697A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 카보사이클릴 융합된 사이클릭 아민, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008040888460-PCT00084
상기 식에서,
A, X1 내지 X3, Y1 내지 Y3, Z, R1, R2, m 및 n은 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 응고 인자 Xa를 억제하고, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

응고 인자 ＸＡ의 억제제로서 카보사이클릭 융합된 사이클릭 아민{CARBOCYCLIC FUSED CYCLIC AMINES AS INHIBITORS OF THE COAGULATION FACTOR XA}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 카보사이클릭 융합된 사이클릭 아민, 그의 전구약물(prodrug), 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008040888460-PCT00001
상기 식에서,
A는 5 내지 12개 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 또는 5 내지 12개 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 고리인 카보사이클릭 고리이고, 상기 카보사이클릭 고리의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 플루오로 C1 -6-알콕시, 하이드 록시 C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시카본일, 모노 또는 다이 C1 -6-알킬 치환된 아미노 C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, -N(R')-CO-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)(이 때, R'은 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)(이 때, R'은 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(이 때, R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이다), 또는 -N(R')-SO2-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬)(이 때, R'은 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다)이거나, 또는
R1과 R2는 독립적으로 -SO2-N(R')(R"), -C(O)-N(R')(R") 또는 -N(R')(R")이고, 이 때 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며;
X1은 -C(O)-(C0 -6 알킬렌)-NR3-(C0 -6 알킬렌)-, -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NR3-(C0 -6 알킬렌)-, -(C1 -6 알킬렌)-NR3-C(O)-(C0 -6 알킬렌)-, -C(O)-(C0 -6 알킬렌)-, C0 -6 알킬렌, -SO2-(C0-6 알킬렌)-, -(C0 -6 알킬렌)-SO2-NR3-(C0 -6 알킬렌)- 또는
Figure 112008040888460-PCT00002
이고;
X2은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -N(R')-CO-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)(이 때, R'은 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)(이 때, R'은 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(이 때, R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다), -C(O)-N(R')(R")(이 때, R'와 R"은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R'와 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다), -NR'R"(이 때, R'과 R"은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R'와 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008040888460-PCT00003
(이 때, R'와 R"은 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R'와 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008040888460-PCT00004
(이 때, R'와 R"은 독립적 으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R'와 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008040888460-PCT00005
(이 때, R'은 플루오로 C1 -6 알킬이다) 및
Figure 112008040888460-PCT00006
(이 때, R'은 플루오로 C1 -6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며;
X3은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
Y1은 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NR3-(C0 -6 알킬렌)-, -(C0 -6 알킬렌)-NR3-C(O)-(C0 -6 알킬 렌)-, -C(O)-(C0 -6 알킬렌)- 또는 C0 -6 알킬렌이고;
Y2는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이며, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -N(R')-CO-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)(이 때, R'은 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다), -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)(이 때, R'은 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다), -N(R')-CO-N(R")(R"')(이 때, R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이다), -C(O)-N(R')(R")(이 때, R'와 R"은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 할로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R'와 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다), -NR'R"(이 때, R'과 R"은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 할로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R'와 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008040888460-PCT00007
(이 때, R'와 R"은 독립적으로 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R'와 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008040888460-PCT00008
(이 때, R'와 R"은 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R'와 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다),
Figure 112008040888460-PCT00009
(이 때, R'은 플루오로 C1 -6 알킬이다) 및
Figure 112008040888460-PCT00010
(이 때, R'은 C1 -6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며,
Y3은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Z는 -Y1-Y2-Y3와 동일한 탄소 원자에 부착되며, 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
m+n은 2 또는 3이며;
o는 1 내지 5의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간물질, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 상기 약학 제제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 및 상기 중간물질을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 활성 화합물이며, 응고 인자 Xa를 억제한다. 그 결과, 이들 화합물은 혈액 응고에 영향을 준다. 따라서, 이들은 트롬빈 형성을 억제하고, 혈전성 장애, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방세동으로 인한 뇌졸중(뇌혈전증), 염증 및 동맥경화의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이들은 예컨대 관상 동맥 확장술(PTCA) 또는 관상 또는 말초 동맥 회로 이식술 후의 혈전용해 요법 및 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐색증의 치료에서, 및 장기 혈액투석 환자의 혈관접근 개통의 유지에서 잠재적으로 효과를 갖는다. 본 발명의 Xa 인자 억제제는 다른 작용 방식을 갖는 항응고제와 함께, 혈소판 응집 억제제와 함께, 또는 혈전용해제와 함께 병용 요법의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 대해 효과를 갖고, 전이를 예방한다. 따라서, 이들은 항종양제로 사용될 수도 있다.
Xa 인자의 다른 억제제가 트롬빈 형성의 억제 및 관련 질환의 치료를 위해 이미 제안되어 왔다. 그러나, 개선된 약물학적 특성, 예컨대 트롬빈에 대한 증가된 선택성을 나타내는 신규한 Xa 인자 억제제가 여전히 필요하다.
본 발명은 Xa 인자 억제제인 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예상치 않게 Xa 응고 인자를 억제하고, 또한 당업계에서 이미 알려진 다른 화합물에 비해 개선된 약물학적 특성을 나타낸다.
달리 표시되지 않는 한, 하기 정의는 본원의 본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 기재되어 있다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하며, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.
"C1 -6 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 분지형 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸과 같은 라디칼로 더 예시된다. C1 -4 알킬이 더욱 바람직하다.
"C0 -6 알킬렌"이란 용어는 탄소 원자 1 내지 6개의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 C가 0일 때에는 결합, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌을 의미한다.
"C1 -6 알콕시"란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, R'-O- 기를 의미하고, 이 때 R'은 C1 -6 알킬이다.
"하이드록시 C1 -6 알콕시"란 용어는 하나 이상의 하이드록시 기에 의해 치환된 C1 -6 알콕시를 의미한다.
"플루오로 C1 -6 알킬" 또는 "플루오로 C1 -6 알콕시"란 용어는 하나 이상의 불소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환된 C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시를 의미한다.
"아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 페닐이 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 "아릴렌"이란 용어는, 상기 정의된 바와 같은 2가 아릴 기를 의미한다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 "헤테로사이클릴"이란 용어는, 1개 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(이 때, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인 3 내지 8개 고리 원자의 비-방향족 모노- 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미한다. 모노사이클릭 라디칼이 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 "헤테로사이클릴렌"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 2가 헤테로사이클릴 기를 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 "헤테로아릴"이란 용어는, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C이며 고리의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 5 내지 12개 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리위에 있음을 이해한다. 모노사이클릭 라디칼이 바람직하다.
단독으로 또는 다른 기와 함께 "헤테로아릴렌"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 2가 헤테로아릴 기를 의미한다.
"바이사이클릭 방향족 고리" 또는 "바이사이클릭 방향족 라디칼"이란 용어는 또 다른 방향족 모노사이클릭 고리에 의해 융합된 방향족 모노사이클릭 고리, 및 비-방향족 모노사이클릭 고리에 의해 융합된 방향족 모노사이클릭 고리 둘다를 함유한다. "바이사이클릭 방향족 고리" 또는 "바이사이클릭 방향족 라디칼"이란 용어가 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴 고리"의 정의와 관련하여 사용될 때, 하나 이상의 헤테로원자가 방향족 고리내에 고리 구성원으로서 존재해야 한다. 화학식 I에서 A 고리로서의 헤테로아릴 고리가 바이사이클릭 방향족 고리이고, 상기 바이사이클릭 방향족 고리가 비-방향족 모노사이클릭 고리에 의해 융합된 방향족 모노사이클릭 고리일 때, 상기 방향족 고리는 -Y1-Y2-Y3, -X1-X2-X3 및 Z가 부착된 질소-함유 고리에 직접 융합된다.
상기 제시된 정의를 갖는 화학식 기에 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 상용가능한 무기산, 또는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 같은 유기산을 갖는 화학식 I의 화합물의 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 염을 의미한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 염기와 함께 염을 추가로 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리금속, 알칼리토금속 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트리메틸암모늄염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 상기 염을 말한다. 상기 정의된 바와 같은 산 부가염이 바람직하다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"란 후속적으로 기재된 상태 또는 상황이 일어날 수도 있지만 일어날 필요가 있는 것은 아니며, 그 기재가 상기 상태 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, "알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 기"는 알킬이 존재할 수도 있지만 존재할 필요는 없으며, 상기 기재가 아릴 기가 알킬 기에 의해 치환된 경우 및 아릴 기가 알킬 기에 의해 치환되지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"란, 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로나 그 밖에 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적인 용도 및 인간의 약학적 용도에서 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 및 하나 보다 많은 상기 부형제 두 경우를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 결합 특성 또는 순서 또는 이들 원자의 공간 배치가 다른 화합물을 "이성체"라고 한다. 원자의 공간 배치가 다른 이성체는 "입체이성체"라고 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성체는 "부분입체 이성체"라고 하며, 서로 포개지지 않는 거울상 이미지인 것은 "거울상 이성체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예컨대 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성체가 가능하다. 거울상 이성체는 비대칭 중심의 절대적 형태를 특징으로 할 수 있으며, 칸, 잉골드 및 프리로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해 기재되거나, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 우선성 또는 좌선성(즉, (+) 또는 (-)-이성체 각각)으로 지칭된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성체로 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 거울상 이성체를 동일한 비율로 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위의 특정 화합물의 상세한 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성체, 및 그의 라세미 또는 다른 혼합물 둘다를 포함하고자 한 것이다. 입체화학 결정 및 입체이성체 분리의 방법이 당업계에 잘 알려져 있다(문헌[고급유기화학(Advanced Organic Chemistry), 4장, 제4판, 마치(J. March), 존 윌리 앤드 손즈(John Wiley and Sons), 뉴욕, 1992년] 참고).
본 발명의 가장 넓은 정의가 앞서 기재되어 있으나, 일부 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
i) 본 발명의 바람직한 화합물은 A가 벤젠 고리 또는 사이클로헥세인 고리인 화학식 I의 화합물이다.
ii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, X1이 -C(O)-(C0 -6 알킬렌)-NR3-(C0-6 알킬렌)이고 R3가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. X1은 바람직하게는 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-이고, 더욱 바람직하게는 -C(O)-NH-이다.
iii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, X2가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌이 C1 -6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, X3이 수소인 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게, -X2-X3은 페닐 또는 피리딜을 형성하고, 상기 페닐 및 피리딜은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게, -X2-X3은 4-클로로페닐 또는 5-클로로피리딘-2-일을 형성한다.
iv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, X2가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌, 바람직하게는 하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌, 더욱 바람직하게는 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화학식 I의 화합물이다.
v) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, X3이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게, X3은 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개 고리 질소 원자를 함유하는 5개 또는 6개 고리 원자의 모노사이클릭 방향족 고리인 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게, 헤테로아릴의 고리 질소 원자는 X2에 직접 부착되고, 상기 고리 질소 원자에 인접한 고리 탄소 원자중 1개는 카본일 기에 의해 치환된다. X3은 특히 2-옥소-2H-피리딘-1-일이다.
vi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, Y1이 -C(O)-(C0 -6 알킬렌)-NR3-(C0-6 알킬렌)-, -(C0 -6 알킬렌)-NR3-C(O)-(C0 -6 알킬렌)- 또는 -C(O)-(C0 -6 알킬렌)-이고, R3가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. Y1은 바람직하게는 -C(O)-NH-, -C(O)- 또는 -CH2-NH-C(O)-이고, 더욱 바람직하게는 -C(O)-NH-이다.
vii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, Y2가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌이 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되며 Y3이 수소인 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게, -Y2-Y3은 페닐 또는 티엔일을 형성하고, 상기 페닐 및 티엔일은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게, -Y2-Y3은 5-클로로-2-티엔일을 형성한다.
viii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, Y2가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌, 바람직하게는 하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌, 더욱 바람직하게는 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화학식 I의 화합물이다.
ix) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, Y3이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게, Y3은 1개 또는 2개, 바람직하게는 1개의 고리 질소 원자를 함유하는 5 또는 6개 고리 원자의 모노사이클릭 방향족 고리인 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된다. 바람직하게, 헤테로아릴의 고리 질소 원자는 Y2에 직접 부착되고, 상기 고리 질소 원자에 인접한 고리 탄소 원자중 1개는 카본일 기에 의해 치환된다. Y3은 특히 2-옥소-2H-피리딘-1-일이다.
x) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 X3와 Y3중 단 하나만이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
xi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은, R1과 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시카본일, C1 -6 알콕시 또는 -C(O)-N(R')(R")이며, R'과 R"가 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
xii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 Z가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
xiii) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib인 화학식 I의 화합물이며, 이 때 X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008040888460-PCT00011
Figure 112008040888460-PCT00012
a) xiii) 군에서 바람직한 화합물은 X1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물이다.
b) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 X1이 -C(O)-NH-인 화합물이다.
c) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, X2가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌이 C1 -6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, X3이 수소인 화합물이다.
d) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, -X2-X3이 페닐 또는 피리딜을 형성하고, 상기 페닐 및 피리딜이 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 화합물이다.
e) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 -X2-X3이 4-클로로페닐을 형성하는 화합물이다.
f) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물이다.
g) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y1이 -C(O)-NH-인 화합물이다.
h) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y2가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물이다.
i) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y2가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화합물이다.
j) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, Y3이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 화합물이다.
k) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y3이 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물이다.
l) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 -Y1-Y2-Y3이 이소퀴놀린 고리의 3 위치에 결합된 화합물이다.
m) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다.
n) xiii) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia1 또는 Ib1인 화합물이며, 이 때 X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008040888460-PCT00013
Figure 112008040888460-PCT00014
xiv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ic을 갖는 화학식 I의 화합물이며, 이 때 X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2 및 Z는 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008040888460-PCT00015
a) ix) 군에서 바람직한 화합물은 X1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물이다.
b) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 X1이 -C(O)-NH-인 화합물이다.
c) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, X2가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, 상기 아릴렌 및 헤테로아릴렌이 C1 -6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, X3이 수소인 화합물이다.
d) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, -X2-X3이 페닐 또는 피리딜을 형성하고, 상기 페닐 및 피리딜이 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 화합물이다.
e) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, -X2-X3이 4-클로로페닐 또는 5-클로로-2-피리딜을 형성하는 화합물이다.
f) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물이다.
g) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y1이 -C(O)-NH-인 화합물이다.
h) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y2가 동일하거나 상이한 하나 이 상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물이다.
i) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y2가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화합물이다.
j) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, Y3이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 화합물이다.
k) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y3이 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물이다.
l) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 -Y1-Y2-Y3이 이소인돌 고리의 1 위치에 결합된 화합물이다.
m) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다.
n) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Z가 수소 또는 메틸인 화합물이 다.
o) ix) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ic1의 화합물이며, 이 때 X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2 및 Z는 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008040888460-PCT00016
xv) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Id을 갖는 화학식 I의 화합물이며, 이 때 X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008040888460-PCT00017
a) x) 군에서 바람직한 화합물은 X1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물이다.
b) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 X1이 -C(O)-NH-인 화합물이다.
c) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, X2가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물이다.
d) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 X2가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화합물이다.
e) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, X3이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 화합물이다.
f) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 X3이 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물이다.
g) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y1이 -(C0 -6 알킬렌)-NH-C(O)-인 화합물이다.
h) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 Y1이 -CH2-NH-C(O)-인 화합물이다.
i) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, Y2가 동일하거나 상이한 하나 이 상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이고, Y3이 수소인 화합물이다.
j) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 -Y2-Y3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 티엔일을 형성하는 화합물이다.
k) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 -Y2-Y3이 5-클로로-2-티엔일을 형성하는 화합물이다.
l) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 -Y1-Y2-Y3이 인돌 고리의 3-위치에 결합된 화합물이다.
m) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은, R1과 R2중 하나가 수소 또는 C1 -6 알콕시이고, 다른 하나가 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카본일, 할로겐 및 -C(O)-N(R')(R")으로 이루어진 군으로부터 선택되며 R' 및 R"이 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 화합물이다.
n) x) 군에서 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Id1의 화합물이며, 이 때 X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008040888460-PCT00018
xvi) 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 I1을 갖는 화학식 I의 화합물이고, 이 때 A, X1 내지 X3, Y1 내지 Y3, Z, R1, R2, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008040888460-PCT00019
xvii) 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드},
1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2,6-트리카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 6-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드},
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 2-[(4-메톡시-페닐)-아마이드],
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-옥타하이드로-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
(R)-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드,
(S)-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드,
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르,
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 6-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마 이드},
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-아마이드,
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드, 및
4-클로로-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드.
본 발명의 화합물은 예컨대, 하기에 기재된 일반적인 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 합성 절차
약어
AcOEt: 에틸 아세테이트
AIBN: 2,2'-아조비스-(2-메틸-프로피오니트릴)
Boc2O: 다이-3급-부틸-다이카본에이트
BOP: 벤조트리아졸릴-N-옥시-트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리딘일)-포스핀산 클로라이드
tBuOMe: t-부틸다이메틸에테르
DIPEA: 다이이소프로필 에틸 아민
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DME: 1,2-다이메톡시에테인
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
EDCl: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이마이드 하이드로클로라이드
HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 헥사-플루오로포스페이트
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
MeOH: 메탄올
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
일반적인 절차
아마이드화 :
중간물질 카복실산이 CH2Cl2, DMF, 아세토니트릴, THF와 같은 적절한 용매중에서 아민 H2NY2Y3과 반응한다. 활성화는 0 내지 50℃에서 TEA, DIPEA, N-메틸모폴린 등과 같은 염기의 존재하에 BOP, BOP-Cl, HATU/HOBT, EDCl/DMAP와 같은 아마이드 커플링 시약에 의해 이루어진다. 반응 시간은 1 내지 72시간이었다. 바람직한 조건은 DMF, BOPCl 및 DIPEA이다.
탈보호 :
중간물질을 0 내지 60℃에서 CH2Cl2, 다이옥세인 또는 HOAc와 같은 용매중에서 HCl, HBr, H2SO4 또는 H3PO4과 같은 무기산, 또는 카본산에 의해 처리한다. 바람직한 조건은 다이옥세인중 4N HCl이다.
아실화 :
중간물질이 0 내지 120℃에서 다이클로로메테인, DMF, DMSO, THF와 같은 적절한 용매중에서 치환된 페닐-이소시안에이트 또는 치환된 p-니트로페닐카밤에이트와 반응한다.
인돌린 유도체:
Figure 112008040888460-PCT00020
상기 식에서, X2, X3, Y2 및 Y3은 상기 정의된 바와 같다.
이소인돌린 유도체:
Figure 112008040888460-PCT00021
상기 식에서, X2, X3, Y2 및 Y3은 상기 정의된 바와 같다. P는 t-부톡시카본일 또는 벤질과 같은 아미노 보호기이다. R은 수소 또는 아마이드이다. W는 수소 또는 메틸이다.
테트라하이드로이소퀴놀린 유도체:
Figure 112008040888460-PCT00022
상기 식에서, X2, X3, Y2 및 Y3은 상기 정의된 바와 같다. P는 t-부톡시카본일 또는 벤질과 같은 아미노 보호기이다.
포화 바이사이클릭 유도체:
Figure 112008040888460-PCT00023
상기 식에서, X2, X3, Y2 및 Y3은 상기 정의된 바와 같다. P는 t-부톡시카본일 또는 벤질과 같은 아미노 보호기이다.
1,3-아미노( 메틸 )- 인돌린 유도체:
Figure 112008040888460-PCT00024
상기 식에서, R은 수소, 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 아마이드이다. P는 t-부톡시카본일 또는 벤질과 같은 아미노 보호기이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물이며, 응고 인자 Xa를 억제한다. 결과적으로, 이들 화합물은 상기 인자에 의해 유도되는 혈소판 활성화, 및 혈장 혈액 응고 둘다에 영향을 준다. 따라서, 이들은 혈전 형성을 억제하고, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방세동으로 인한 뇌졸중(뇌혈전증), 염증 및 동맥경화와 같은 혈전성 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예컨대 관상 동맥 확장술(PTCA) 또는 관상 또는 말초 동맥 회로 이식술 후의 혈전용해 요법 및 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐색증의 치료에서, 및 장기 혈액투석 환자의 혈관접근 개통의 유지에서 사용될 수도 있다. 본 발명의 Xa 인자 억제제는 다른 작용 방식을 갖는 항응고제와 함께, 혈소판 응집 억제제와 함께, 또는 혈전용해제와 함께 병용 요법의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 대해 효과를 갖고, 전이를 예방한다. 따라서, 이들은 항종양제로 사용될 수도 있다.
혈전성 장애, 특히 동맥 또는 심부정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적응증이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 치료적 활성 물질로, 특히 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로, 특히 혈전성 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화, 혈전용해 요법 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐색증, 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 처치, 특히 혈전성 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화, 혈전용해 요법 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐색증, 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 처치를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 처치, 특히 혈전성 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화, 혈전용해 요법 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐색증, 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 처치에 있어서 전술한 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 처치, 특히 혈전성 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화, 혈전용해 요법 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐색증, 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 처치를 위한 약제의 제조에 있어서 전술한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간 물질 뿐만 아니라 상기 중간물질의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 억제는 이후에 기재되는 바와 같은 발색성(chromogenic) 펩타이드 기질 분석에 의해 증명될 수 있다.
하기 조건을 이용하여 150㎕의 최종 부피로 미량역가판에서 분광광도법에 의해 Xa 인자 활성을 측정하였다: 인간 Xa 인자(엔자임 리서치 래보래토리즈(Enzyme Research Laboratories))의 억제를 200nM에서 발색성 기질 S-2222(크로모제닉스(Chromogenix) AB, 스웨덴 묄른달)을 사용하여 3nM의 효소 농도에서 테스트하였다. 효소 및 기질의 반응 운동역학은 시간 및 효소 농도 둘다에 대해 1차이었다. 억제제를 DMSO에 용해시키고, 최대 100μM 이하의 다양한 농도에서 테스트하였다. HEPES 100mM, NaCl 140mM, PEG 6000 0.1% 및 트윈(Tween) 80 0.02%로 이루어진 pH 7.8 HNPT 완충액을 이용하여 억제제를 희석시켰다. 인간 인자 Xa에 의한 S-2222의 절단은 실온에서 5분동안 405nm에서 이루어졌다. 7회 지점(1분)까지의 선형 회귀 적합도의 기울기로부터 자동판독기에 의해 반응 속도를 결정하였다. 각각의 억제제 농도의 초기 속도는 선형 상의 4 이상 지점의 기울기와 선형 회귀 적합도(mOD/분2)를 곱하여서 결정하였다. 이미 결정된 IC50 및 각각의 Km에 근거하여 쳉(Cheng, Y.C.) 및 프루소프(Prusoff, W.H.)[쳉; 프로소프. 효소 반응의 50% 억제를 일으키 는 억제제 농도(I50) 및 억제 상수(Ki)간의 관계(Relationship between the inhibition constant(Ki) and the concentration of the inhibition that causes 50 percent inhibitor(IC50) of an enzyme reaction). Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]에 따라 겉보기 해리 상수 Ki를 계산하였다(Ki=IC50/(1+S/Km)). Km의 0.5 내지 15배 범위의 5 이상의 기질 농도를 사용하는 테스트 조건하에서, 사용된 기질에 대한 Km을 결정하였다[로튼버그(Lottenberg R), 홀(Hall JA), 블라인더(Blinder M), 블라인더(Blinder EP), 잭슨(Jackson CM), 펩타이드 p-니트로아닐라이드 기질에 대한 트롬빈의 작용. 다른 반응 조건하에서 기질 선택성 및 가수분해 연구(The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrate. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions). Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57]. 이디(Eadie G.S)[이디. 피조스티그민 및 프로스티그민에 의한 콜린에스테라아제의 억제(The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine). J.Biol.Chem. 1942, 146, 85-93]에 따르면, S-2222의 Km은 613μM이었다.
또한, 저분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간"(PT) 응고 테스트를 특징으로 할 수 있다. 상기 물질은 DMSO중 10mM 용액으로 제조되고, 그 후에 동일한 용매중에서 목적하는 희석액으로 만들어졌다. 이후에, 인간 혈장(108mM 시트르산 나트륨 1/10 부피에 의해 항응고된 전체 혈액으로부터 수득됨) 0.25ml를 장비-특이적 인 샘플 용기에 놓았다. 이어서, 각 경우에, 일련의 희석된 물질의 각각의 희석액 5㎕을 제공된 혈장과 혼합하였다. 상기 혈장/억제제 혼합물을 37℃에서 2분동안 배양하였다. 이후에, 측정 용기에 있는 혈장/억제제 혼합물 50㎕을 반-자동 장치(ACL, 자동 응고 실험(Automated Coagulation Laboratory)(인스트루먼트 래보래토리: Instrument Laboratory))에 피펫으로 옮겼다. 데이드(Dade: 등록상표) 인노빈(Innovin: 등록상표)(칼슘 완충액 및 합성 인지질과 결합된 재조합 인간 조직 인자, 데이드 베링, 잉크(Dade Behring, Inc.), Cat. B4212-50) 0.1ml를 첨가하여 응고 반응을 개시시켰다. 피브린 엉김(cross-linking)까지의 시간을 ACL로부터 광-광학적으로 결정하였다. 데이타를 지수 회귀에 적합화시켜서(XLfit), PT 응고 시간을 약 2배로 만드는 억제제 농도를 결정하였다.
또한, 본 발명의 화합물은 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 특징으로 할 수 있다. 이러한 응고 테스트는 예컨대 ACL 300 응고 시스템(Coagulation System)(인스트루멘테이션 래보래토리: Instrumentation Laboratory) 자동화 분석기에서 실시될 수 있다. 상기 물질은 DMSO에서 10mM 용액으로 제조되고, 이후에 동일한 용매중에서 목적하는 희석액으로 만들어졌다. 데이드(등록상표) 앤틴(Actin: 등록상표) FS 활성화 PTT 시약(1.0x10-4M 엘라그산, 안정화제 및 보존제중 정제된 대두 포스파타이드, 데이드 베링, 잉크, Cat.B4218-100)을 사용하여 상기 테스트를 실시하였다. 이후에, 인간 혈장(108mM 시트르산 나트륨 1/10 부피에 의해 항응고된 전체 혈액으로부터 수득됨) 0.25ml 분획을 6개 이상의 농도의 테스 트 화합물 5㎕와 스파이크시켰다. 용매중 1/50 부피 억제제를 함유하는 4℃에서의 혈장 50㎕을 3분동안 37℃에서 물중 데이드(등록상표) 액틴(등록상표) FS 활성화 PTT 시약 50㎕와 함께 배양시키고, 이후에 37℃에서 물중 25mM CaCl2·2H2O 50㎕을 첨가하였다. 피브린 엉김까지의 시간을 ACL으로부터 광-광학적으로 결정하였다. 상기 데이터를 지수 회귀에 적합화(XLfit)시켜서 APTT 응고 시간을 약 2배로 만드는 억제제 농도를 결정하였다.
본 발명의 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50μM, 특히 약 0.001 내지 1μM이다. 상기 PT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100μM, 특히 약 0.5 내지 10μM이다. aPTT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100μM, 특히 약 0.5 내지 10μM이다.
실시예 Ki[nM] 인자 Xa
실시예 4 2
실시예 25 2
실시예 44 2
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 예컨대 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여하기 위한 약학 제제 형태의 약제로 사용될 수 있다. 이들은 예컨대, 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구적으로, 예컨대 좌제 형태로 직장내로, 예컨대 주사액, 현탁액 또는 주입액 형태로 비경구적으로, 또는 연고, 크림 또는 오일 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 선택적으로는 다른 치료적으로 유용한 물질과 함께 전술 한 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 비독성, 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요시에는 일반적인 약학적 부형제와 함께 생약 투여 형태로 만들어서 당업계의 숙련자들에게 친숙한 임의의 방식으로 이루어질 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예컨대, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예컨대, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오즈 유도체이다.
일반적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화 제제, 경도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제(masking agent) 및 산화방지제가 약학적 부형제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어하려는 질환, 환자의 연령 및 개별 증상, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한도내에서 다양할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 필요조건에 맞추어진다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약물학적 프로파일에 따라, 화합물은 1 내지 여러 회의 일일 투여량 단위, 예컨대 1 내지 3회 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 편의적으로 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00025
A. 1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
아세토니트릴 10ml 및 DMF 1ml중 2,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실 산 2-3급-부틸 에스테르(344mg, CAS 221352-46-1), 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(265mg, CAS 536747-52-1) 및 DIPEA(0.34ml)의 용액에 BOP-Cl(382mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하고, AcOEt로 희석하고, 1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)에 의해 정제하여서 표제 화합물을 황색 오일(280mg)로 제공하였다. MS: 450.4(M+H)+.
B. 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
4M HCl/다이옥세인 2ml중 1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(280mg)의 용액을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 1M NaOH/얼음 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물인 백색 잔류물(130mg)을 제공하였다. MS: 350.5(M+H)+.
C. 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
0℃에서 다이클로로메테인 5ml중 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(130mg)의 용액에 4-클로로페닐-이소시안에이트(58mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 1시간동안 유지하고, 이어서 헵테인을 첨가하고, 침전물을 여과시켰다. 1,3-다이하이드로-이 소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(104mg)로 수득하였다. MS: 503.1(M+H)+.
실시예 2
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00026
DMF 5ml중 2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(실시예 1B, 90mg), (5-클로로-피리딘-2-일)-카밤산 4-니트로-페닐 에스테르(83mg, CAS 536746-34-6) 및 DIPEA(0.18ml)의 용액을 3시간동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, AcOEt로 희석하고, 1M NaOH, 1M HCl 및 염수에 의해 2회 세척하였다. 수성 층을 AcOEt에 의해 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)에 의해 정제하여서 백색 고체인 표제 화합물(74mg)을 생성시켰다. MS: 504.4(M+H)+.
실시예 3
(R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00027
실시예 1과 유사하게, rac-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 4444002-64-6)으로부터 출발하여 제 2 단계에서 키랄 분리(HPLC 키랄셀 OD; 에탄올/헵테인)를 이용하여, (R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(17mg)로 수득하였다. MS: 485.2(M+H)+.
실시예 4
(S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00028
실시예 1과 유사하게, rac-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 1-(4-아미노-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 4444002-64-6)으로부터 출발하여 제 2 단계에서 키랄 분리(HPLC 키랄셀 OD; 에탄올/헵테인)를 이용하여, (S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(24mg)로 수득하였다. MS: 485.2(M+H)+.
실시예 5
(R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00029
실시예 2에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 제 2 단계에서 키랄 HPLC(키랄셀 OD; 에탄올/헵테인)를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체(34mg)로 수득하였다. MS: 486.2(M+H)+.
실시예 6
(S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마 이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00030
실시예 2에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1)로부터 출발하여 제 2 단계에서 키랄 HPLC(키랄셀 OD; 에탄올/헵테인)를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체(35mg)로 수득하였다. MS: 486.2(M+H)+.
실시예 7
(S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00031
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 1-(4-아미노-페닐)-1H-피라진-2-온(CAS 4444002-64-6)으로부터 출발하여 제 2 단계에서 키랄 HPLC(키 랄셀 OD; 에탄올/헵테인) 후에, 표제 화합물을 백색 고체(21mg)로 수득하였다. MS: 486.3(M+H)+.
실시예 8
(R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00032
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 1-(4-아미노-페닐)-1H-피라진-2-온(CAS 4444002-64-6)으로부터 출발하여 제 2 단계에서 키랄 HPLC(키랄셀 OD; 에탄올/헵테인) 후에, 표제 화합물을 백색 고체(13mg)로 수득하였다. MS: 486.3(M+H)+.
실시예 9
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00033
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 1-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라진-2-온으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(21mg)로 수득하였다. MS: 504.3(M+H)+.
실시예 10
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00034
실시예 2에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 1-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1H-피라진-2-온으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(50mg)로 수득하였다. MS: 505.1(M+H)+.
실시예 11
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-다이메틸아미노메틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00035
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 4-(2-다이메틸아미노메틸-이미다졸-1-일)-2-플루오로-페닐아민(CAS 218301-68-9)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(73mg)로 수득하였다. MS: 533.5(M+H)+.
실시예 12
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00036
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 4-(4-아미노-3-플루오 로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 742073-22-9)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(54mg)로 수득하였다. MS: 526.3(M+NH4)+.
실시예 13
1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00037
실시예 2에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 742073-22-9)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(86mg)로 수득하였다. MS: 510.4(M+H)+.
실시예 14
N2-(4-클로로페닐)-N1-[4-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아진안-2-일)페닐]-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-1,2-다이카복스아마이드
Figure 112008040888460-PCT00038
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 4-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아진안-2-일)아닐린(CAS 37441-49-9)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(45mg)로 수득하였다. MS: 525.5(M+H)+.
실시예 15
N2-(4-클로로페닐)-N1-[4-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아진안-2-일)-2-플루오로페닐]-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-1,2-다이카복스아마이드
Figure 112008040888460-PCT00039
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 4-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아진안-2-일)-2-플루오로아닐린(120℃에서 다이옥세인중 4-브로모-2-플루오 로아닐린, K2CO3 및 CuI와의 반응에 의해 2H-1,2-티아진, 테트라하이드로-, 1,1-다이옥사이드, CAS 37441-50-2로부터 제조됨)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(120mg)로 수득하였다. MS: 543.3(M+H)+.
실시예 16
N2-(5-클로로피리딘-2-일)-N1-[4-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아진안-2-일)-2-플루오로페닐]-1,3-다이하이드로-2H-이소인돌-1,2-다이카복스아마이드
Figure 112008040888460-PCT00040
실시예 2에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 4-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아진안-2-일)-2-플루오로아닐린(120℃에서 다이옥세인중 4-브로모-2-플루오로아닐린, K2CO3 및 CuI와 2H-1,2-티아진, 테트라하이드로-, 1,1-다이옥사이드, CAS 37441-50-2의 반응에 의해 제조됨)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(104mg)로 수득하였다. MS: 544.2(M+H)+.
실시예 17
1-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카본일)-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-카복실산 (4- 클로로-페닐)-아마이드
Figure 112008040888460-PCT00041
실시예 1에 기재된 유사한 절차를 이용하여, 1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 221352-46-1) 및 1-(4-피리딘일)-피페라진(CAS 1008-91-9)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체(35mg)로 수득하였다. MS: 462.0(M+H)+.
실시예 18
1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00042
A. 1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스테르
다이클로로메테인 8ml, 아니솔 0.49ml 및 트리플루오로아세트산 10ml중 1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스테르 1-3급-부틸 에스테르(CAS 401504-28-7; 1.65g)의 용액을 0℃에서 4.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH/얼음위에 부었다. 염기성 수성 상을 다이클로로메테인으로 세척하고, 이어서 pH 2로 산성화시키고, 생성물을 다이클로로메테인 3분획으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 다음 단계를 위해 정제없이 수득하였다(1.28g). MS: 310.4(M-H)1.
B. 1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산
20ml중 1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-벤질 에스테르(1.2g) 및 Pd/C 10%(120mg)의 현탁액을 3시간동안 실온에서 수소 분위기하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 생성물을 AcOEt와 함께 침전시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(534mg)로 제공하였다. MS: 176.2(M-H)1.
C. 1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르
아세토니트릴 18ml 및 물 1.5ml중 1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산(469mg)의 용액에 트리에틸아민(0.92ml), DMAP(6mg) 및 Boc2O(866mg)을 연속하여 첨가하였다. 실온에서 3시간후에, 반응 혼합물을 1M NaOH으로 처리하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 세척하고, 이어서 pH 2로 산성화시키고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 표제 화합물인 백색 잔류물(712mg)을 생성시켰다. MS: 276.2(M-H)1.
D. 1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체(87mg)로 제공하였다. MS: 517.2(M+H)+.
실시예 19
(R)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00043
1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드의 키랄 분리(HPLC 키랄셀 OD)를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 유사하게 상기 화합물을 제조하여서, 백색 고체(42mg)를 수득하였다. MS: 517.2(M+H)+.
실시예 20
(S)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00044
1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드의 키랄 분리(HPLC 키랄셀 OD)를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 18과 유사하게 상기 화합물을 제조하여서, 백색 고체(35mg)를 수득하였다. MS: 517.2(M+H)+.
실시예 21
2-포르밀-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,6-다이카복실산 6-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00045
A. 4-[(벤질-3급-부톡시카본일메틸-아미노)-메틸]-3-브로모-벤조산 메틸 에스테르
아르곤하에 DME 6ml중 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(41mg), 3,2-(다이시클로헥실포스핀오)바이페닐(16mg) 및 트리-칼륨포스페이트(680mg)의 현탁액에 3-브로모-4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(700mg; CAS 78946-25-5; 미국화학협회 저널(Journal of the American Chemical Society), 124(50), 14993-15000; 2002년] 및 벤질아미노-아세트산 3급-부틸 에스테르(603mg; CAS 7662-76-2)를 첨가하였다. 100℃에서 2시간동안 교반한 후에, 현탁액을 tBuOMe/AcOEt 1/1 80ml으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 건고 상태로 증발시키고, 잔류물을 AcOEt로 희석시키고, 1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 1/3)하여서 표제 화합물을 무색 오일(510mg)로 제공하였다. MS: 448.2/450.2(M+H)+.
B. 4-[(벤질-3급-부톡시카본일메틸-아미노)-메틸]-3-브로모-벤조산
THF 4ml, MeOH 1ml 및 물 1ml중 4-[(벤질-3급-부톡시카본일메틸-아미노)-메틸]-3-브로모-벤조산 메틸 에스테르(300mg) 및 수산화리튬(48mg)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 탐폰 포스페이트(tampon phosphate) pH 4 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 4-[(벤질-3급-부톡시카본일메틸-아미노)-메틸]-3-브로모-벤조산을 무색 오일(295mg)로 제공하였다. MS: 434.3/436.1(M+H)+.
C. [벤질-(2-브로모-4-다이메틸카밤오일-벤질)-아미노]-아세트산 3급-부틸 에스테르
아세토니트릴 45ml중 THF(9.3ml)중 4-[(벤질-3급-부톡시카본일메틸-아미노)-메틸]-3-브로모-벤조산(2.7g), EDCl(1.79g), HOBT(1.26g), DIPEA(2.13ml) 및 2M 다이메틸아민의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 0.1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피하여서 [벤질-(2-브로모-4-다이메틸카밤오일-벤질)-아미노]-아세트산 3급-부틸 에스테르를 연황색 오일(1.64g)로 제공하였다. MS: 405.1/407.2(M+H)+.
D. 2-벤질-6-다이메틸카밤오일-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
85℃에서 아르곤하에 다이옥세인 1ml중 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(7.5mg), 2-(다이시클로헥실포스핀오)-2-(N,N-다이메틸아미노)-바이페닐(8.1mg) 및 리튬 3급-부틸레이트(66mg)의 현탁액에 다이옥세인 2ml중 [벤질-(2-브로모-4-다이메틸카밤오일-벤질)-아미노]-아세트산 3급-부틸 에스테르(190mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 85℃에서 가열하고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 3/1)하여서 표제 화합물을 무색 오일(84mg)로 생성시켰다. MS: 381.5(M+H)+.
E. 2-벤질-6-다이메틸카밤오일-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
에탄올 20ml중 2-벤질-6-다이메틸카밤오일-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(820mg)를 수소화 및 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 3/1)하여서 2-벤질-6-다이메틸카밤오일-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(374mg)를 황색 고체(374mg)로 제공하였다. MS: 291.1(M+H)+.
F. 6-다이메틸카밤오일-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산
다이클로로메테인 5ml 및 TFA 1ml중 2-벤질-6-다이메틸카밤오일-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100mg)의 용액을 18시간동안 빙냉하에 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 갈색 잔류물을 다음 단계를 위해 정제없이 수득하였다. MS: 235.1(M+H)+.
G. 6-다이메틸카밤오일-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르
실온에서 다이옥세인 15ml중 6-다이메틸카밤오일-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-카복실산(200mg) 및 트리에틸아민(0.12ml)의 용액에 다이옥세인 5ml중 Boc2O(223mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 증발시키고, 갈색 잔류물을 다음 단계를 위해 정제없이 수득하였다. MS: 335.3(M+H)+.
H. 2-포르밀-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1,6-다이카복실산 6-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
6-다이메틸카밤오일-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르로부터 실시예 1C와 유사하게 표제 화합물을 합성하고, 이는 연갈색 고체(16mg)로 제공되었다. MS: 574.5(M+H)+.
실시예 22
(R)-2,3-다이하이드로-인돌-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00046
(R)-2,3-다이하이드로-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르((R)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-카복실산(CAS 98167-06-7)을 다이옥세인중 Boc2O에 의해 처리하여 제조됨)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, (R)-2,3-다이하이드로-인돌-1,2-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(34mg)로 제공하였다. MS: 503.5(M+H)+.
실시예 23
(R)-2,3-다이하이드로-인돌-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00047
(R)-2,3-다이하이드로-인돌-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르((R)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-카복실산(CAS 98167-06-7)을 다이옥세인중 Boc2O에 의해 처리하여 제조됨)로부터 출발하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (R)-2,3-다이하이드로-인돌-1,2-다이카복실산 1-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(22mg)로 제공하였다. MS: 504.4(M+H)+.
실시예 24
2,3-다이하이드로-인돌-1,3-다이카복실산 1-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00048
2,3-다이하이드로-인돌-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(CAS 528862-00-2)[테트라헤드론 59(6), 747, 2003년]를 실시예 21B에 기재된 절차를 이용하여 가수분해하였다. 2,3-다이하이드로-인돌-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르(CAS 177201-79-5)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체(32mg)로 수득하였다. MS: 501.1(M-H)-.
실시예 25
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00049
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 115962-35-1) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(112mg)로 수득하였다. MS: 517.3(M+H)+.
실시예 26
(S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00050
(S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 78879-20-6) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747- 52-1)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, (S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(24mg)로 수득하였다. MS: 517.4(M+H)+.
실시예 27
(S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00051
(S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 78879-20-6) 및 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 742073-22-9)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, (S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(51mg)로 수득하였다. MS: 523.3(M+H)+.
실시예 28
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00052
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 115962-35-1) 및 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-3-온(CAS 742073-22-9)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(71mg)로 수득하였다. MS: 523.3(M+H)+.
실시예 29
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00053
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 115962-35-1) 및 1-(4-아미노-페닐)-1H-피라진-2-온(CAS 4444002-64-6)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소 -2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(5mg)로 수득하였다. MS: 518.4(M+H)+.
실시예 30
(R)-N2-(4-클로로페닐)-N3-[4-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아진안-2-일)페닐]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2,3(1H)-다이카복스아마이드
Figure 112008040888460-PCT00054
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 115962-35-1) 및 4-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아진안-2-일)아닐린(CAS 37441-49-9)으로부터 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체(76mg)로 수득하였다. MS: 539.5(M+H)+.
실시예 31
(R)-N2-(4-클로로페닐)-N3-[4-(1,1-다이옥사이도이소티아졸리딘-2-일)페닐]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2,3(1H)-다이카복스아마이드
Figure 112008040888460-PCT00055
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 115962-35-1) 및 4-(1,1-다이옥사이도이소티아졸리딘-2-일)아닐린(CAS 90556-91-5)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체(82mg)로 수득하였다. MS: 525.3(M+H)+.
실시예 32
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00056
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 115962-35-1) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1)으로부터 출발하여 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여, (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(107mg)로 수득하였다. MS: 518.3(M+H)+.
실시예 33
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 2-[(4-메톡시-페닐)-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00057
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 115962-35-1) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(CAS 536747-52-1)으로부터 출발하여 4-메톡시페닐 이소시안에이트와 함께 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 2-[(4-메톡시-페닐)-아마이드]를 백색 고체(121mg)로 수득하였다. MS: 530.2(M+NH4)+.
실시예 34
3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00058
3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-1,2-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 166591-85-1)[의화학 유럽 저널(Europeen Journal of medicinal chemistry) 36(3), 265, 2001년]로부터 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하여서 백색 고체(73mg)를 생성시켰다. MS: 518.3(M+H)+.
실시예 35
3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,4-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00059
A. 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,4-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
빙냉하에 다이클로로메테인 2ml중 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-카복실산(98mg, CAS 681448-82-8)[합성 논문(Synthetic Communications) 34, 137, 2004년]의 용액에 Boc2O(223mg), DIPEA(0.26ml) 및 DMAP(6mg)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, AcOEt로 희석하고, 1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카겔, AcOEt/헵테인 1/1)하여서 표제 화합물을 황색 오일(135mg)로 생성시켰다. MS: 292.1(M+H)+.
B. 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,4-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르
상기 화합물(130mg)을 18시간동안 실온에서 메탄올 2ml중 1M NaOH(1ml)에 의 해 처리하였다. 반응 혼합물을 tBuOMe에 의해 2회 세척하고, 수성 층을 pH 3으로 산성화시키고, AcOEt으로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 황색 고체(100mg)를 제공하였다. MS: 300.0(M+Na)+.
C. 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,4-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 1에 기재된 절차를 이용하여 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,4-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하여서 백색 고체(30mg)를 제공하였다. MS: 534.3(M+NH4)+.
실시예 36
(R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00060
A. (R)-3-(4-클로로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르
빙냉하에 DMSO 10ml중 (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(1g)의 용액에 HATU(2.74g), HOBT(0.98g), 4-클로로아닐 린(0.54g) 및 DIPEA(1.85ml)를 연속하여 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반하고 실온에서 16시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 AcOEt으로 희석하고, 10% 시트르산 용액, 10% NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 3/2)하여서 황색 고체(1.36g)를 생성시켰다. MS: 409.3(M+Na)+.
B. (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드
(R)-3-(4-클로로-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.36g)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 황색 고체(0.933g)로 제공하였다. MS: 287.1(M+H)+.
C. (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
DMF 2ml중 (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드(70mg), DIPEA(0.06ml) 및 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-카밤산-4-니트로-페닐 에스테르(99mg, 다이클로로메테인중 4-니트로페닐-클로로포름에이트 및 피리딘과의 반응에 의해 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온으로부터 제조됨)의 용액을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)하여서 표제 화합물 을 백색 고체(13mg)로 생성시켰다. MS: 534.3(M+ NH4)+.
실시예 37
(3R)-옥타하이드로-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00061
1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산의 수소화 및 중간물질의 보실레이션(bocylation)에 의해 제조된 옥타하이드로-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-3급-부틸 에스테르(CAS 312639-54-6)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여, (3R)-옥타하이드로-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 연황색 고체(3.6mg)로 수득하였다. MS: 525.5(M+H)+.
실시예 38
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
Figure 112008040888460-PCT00062
A. (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메탄올
빙냉하에 메탄올 20ml중 2,3-다이하이드로-인돌-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(740mg, CAS 528862-00-2)[테트라헤드론 59(6), 747, 2003년]의 용액에 수소화붕소나트륨(810mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 주위 온도에서 아르곤하에 3시간 더 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 NH4Cl/AcOEt 200ml에 붓고, 상기 상들을 분리하였다. 유기상을 1M NaOH 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 2/1)로 정제하여서 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메탄올(562mg)을 무색 오일로 생성시켰다. MS:250.3(M+H)+.
B. 메테인설폰산 2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸 에스테르
메테인설폰일클로라이드(0.38ml)를 CH2Cl2 5ml중 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메탄올(540mg) 및 DIPEA(0.90ml)의 차가운 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하고, 1M HCl/얼음 및 염수로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 메테인설폰산 2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸 에스테르의 지성 잔류물(714mg)을 다음 단계를 위해 정제없이 사용하였다. MS:328.3(M+H)+.
C. 3-아지도메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌
DMF 15ml중 메테인설폰산 2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸 에스테르(710mg) 및 NaN3(155mg)의 용액을 50℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 1/3)하여서 3-아지도메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(364mg)을 무색 오일로 제공하였다. MS-EI: 274.2(M).
D. (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메틸아민
메탄올 8ml중 3-아지도메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(340mg) 및 Pd/C 10%(40mg)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기(10바아)하에 24시간동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜서 무색 오일의 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메틸아민(273mg)을 제공하였다. MS:249.4(M+H)+.
E. 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF 10ml중 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메틸아민(350mg), 5-클로로-2-티오펜카복실산(275mg), DIPEA(0.48ml) 및 BOP(935mg)의 용액을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt에 의해 희석하고, 1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 2/3)하여서 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고 체(475mg)로 제공하였다. MS:393.1(M)+.
F. (3R) 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드 및 (3S)-5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드
다이옥세인 8ml중 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(470mg)의 용액에 4M HCl/다이옥세인 3ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하고, AcOEt로 추출하였다. 수성 층을 NaOH에 의해 염기화(pH 9)시키고, AcOEt에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(키랄셀 OD, 20% 에탄올/헵테인)하여서 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드의 2개 거울상 이성체를 백색 고체(97mg 및 93mg)로 제공하였다. MS:292.9(M)+.
G. (3S) 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
DMF 5ml중 (5R)-5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드(40mg), DIPEA(0.04ml) 및 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-카밤산-4-니트로-페닐 에스테르(55mg, 다이클로로메테인중 4-니트로페닐-클로로포름에이트 및 피리딘과의 반응에 의해 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온으로부터 제조됨)의 용액을 1.5시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)하여서 (3S) 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 갈색 고체(72mg)로 생성시켰다. MS:523.0(M+H+)+.
H. (3R)-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
38G에 기재된 동일한 절차에 의해 (5S)-5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드로부터 표제 화합물을 갈색 고체(73mg)로 수득하였다. MS:523.0(M+H+)+.
실시예 39
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
Figure 112008040888460-PCT00063
A. 벤질-(5,6-다이메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-아민
메탄올 30ml중 시판중인 5,6-다이메톡시-1H-인돌-3-카브알데하이드(1.5g, CAS 142769-27-5) 및 벤질아민(1.2ml)의 용액을 2시간동안 환류시킨 후, 냉각시키 고, 수소화붕소나트륨(415mg)을 첨가하였다. 빙냉하에 0.5시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 메탄올을 증발시켰다. 갈색 잔류물을 다이클로로메테인 및 NaHCO3와 함께 진탕시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨 후에 벤질-(5,6-다이메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-아민을 백색 고체(2.02g)로 침전(tBuOMe/헵테인)시켰다. MS:297.1(M+H+)+.
B. 벤질-(5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아민
실온에서 THF 35ml중 벤질-(5,6-다이메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-아민(1g)의 용액에 수소화붕소나트륨(638mg)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 삼불화붕소-에틸에테레이트(0.425ml)로 처리하고, 환류하에 0.75시간동안 교반하였다. 완전히 증발시킨 후에, 조질의 생성물을 1.25M HCl/에탄올(60ml)로 처리하고, 환류 온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, (NaOH에 의해) 염기화시켰다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메테인/메탄올 9/1)하여서 갈색 오일의 벤질-(5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아민(867mg)을 생성시켰다. MS:299.2(M+H+)+.
C. C-(5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메틸아민
Pd/C 10%(50mg)와 함께 메탄올 10ml중 벤질-(5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아민(500mg)을 실온에서 수소화하고, 여과하여서(데칼라이 트(decalite)) 갈색 오일의 C-(5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메틸아민(346mg)을 생성시켰다. MS:209.0(M+H+)+.
D. 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드
아세토니트릴 3ml중 C-(5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-메틸아민(50mg) 및 DIPEA(0.123ml)의 차가운 용액에 EDC(69mg), HOBT(49mg) 및 5-클로로-2-티오펜카복실산(39mg)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 추출(1M NaOH, 염수/CH2Cl2)하고 크로마토그래피(실리카 겔; AcOEt/메탄올 19/1)하여서 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드를 황색 고체(34mg)로 제공하였다. MS:353.3(M+H+)+.
E. 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
실시예 38G와 유사하게, 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드(30mg)로부터 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드(18mg)를 갈색 고체로 수득하였다. MS:583.4(M+H+)+.
실시예 40
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르
Figure 112008040888460-PCT00064
시판되는 메틸 3-포르밀인돌-6-카복실레이트(CAS 133831-28-4)로부터 출발하여 실시예 39에 기재된 동일한 절차를 이용하여, 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르를 백색 고체(56mg)로 수득하였다. MS:581.2(M+H+)+.
실시예 41
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 6-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐] 아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00065
A. 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카 복실산
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르(68mg, 실시예 39A 내지 39D에 기재된 유사한 절차에 의해 합성됨)의 비누화가 THF 2ml, MeOH 1ml 및 물 0.5ml중 수산화리튬(9mg)을 사용하여 이루어졌다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하고, 다이클로로메테인으로 희석하고, 황산 마그네슘으로 처리하고, 여과하고, 증발하여서 연황색 고체(77mg)를 생성시켰다. MS:335.3(M-H)-.
B. 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 다이메틸아마이드
아세토니트릴 3ml중 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산(77mg)의 현탁액에 다이메틸아민·HCl(74mg), EDCl(65mg), HOBT(46mg) 및 DIPEA(0.23ml)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하고, 다이클로로메테인으로 희석하고, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 황색 검(49mg)을 제공하였다. MS:364.1(M+H+)+.
C. 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 6-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌- 6-카복실산 다이메틸아마이드(49mg)로부터 출발하여 실시예 38에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체(23mg)로 제공하였다. MS:594.2(M+H+)+.
실시예 42
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-아마이드
Figure 112008040888460-PCT00066
A. 2,3-다이하이드로-인돌-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르
THF 30ml, 메탄올 15ml 및 물 5ml중 2,3-다이하이드로-인돌-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(4.2g, CAS 528862-00-2)[테트라헤드론 59(6), 747, 2003년]를 실온에서 18시간동안 수산화리튬(2g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)하여서 2,3-다이하이드로-인돌-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르를 백색 고체(3.6g)로 제공하였다. MS:264.3(M+H+)+.
B. 3-아미노-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
80℃에서 가열된 다이옥세인 5ml중 2,3-다이하이드로-인돌-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르(540mg)의 용액에 주사기를 통해 DIPEA(0.42ml) 및 DPPA(0.52ml)를 첨가하였다. 상기 온도에서 15분동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 30ml의 1M KOH/분쇄 얼음위에 부었다. 추출(AcOEt) 및 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)하여서 표제 화합물을 황색 고체(200mg)로 제공하였다. MS:235.2(M+H+)+.
C. 3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
아세토니트릴 2ml 및 DMF 0.2ml중 3-아미노-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(200mg), 5-클로로-2-티오펜카복실산(162mg), DIPEA(0.40ml) 및 BOP-Cl(254mg)의 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 1/1)하여서 3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체(264mg)로 제공하였다. MS:396.1(M+NH4 +)+.
D. 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-아마이드
TFA 10ml중 3-[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 2시간동안 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 추출(1M NaOH/AcOEt) 및 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)하여서 표제 화합물을 백색 고체(523mg)로 제공하였다. MS:279.1(M+H+)+.
E. 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐 카밤오일]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-아마이드
THF 2ml중 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-아마이드(90mg)의 차가운 용액에 NaH(50mg) 및 2-브로모-N-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아세트아마이드(100mg, 다이클로로메테인중 브로모-아세틸브로마이드 및 DIPEA와의 반응에 의해 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온으로부터 제조됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하고, 18시간동안 실온에서 교반한 후, AcOEt로 희석하고, 물 및 염수로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt)하여서 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-아마이드를 황색 고체(34mg)로 제공하였다. MS:523.0(M+H+)+.
실시예 43
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
Figure 112008040888460-PCT00067
A. (2-브로모-3-메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르
THF 50ml중 2-브로모-3-메틸-페닐아민(1.06g, CAS 54879-20-8), Boc2O(3.73g) 및 DMAP(69mg)을 2시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후에 산성 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 메탄올 50ml에 넣고, K2CO3(2.36g)을 첨가하였다. 현탁액을 환류 온도까지 2시간동안 가열하고, 18시간동안 실온에 놓은 후에 증발시키고, 0.5M HCl/AcOEt로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 1/9)하여서 황색 오일(1.38g)을 제공하였다. MS:285/287(M+H+)+.
B. (2-브로모-3-메틸-페닐)-(3-클로로-알릴)-카밤산 3급-부틸 에스테르
(2-브로모-3-메틸-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.2g)를 THF 12ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 브로마이드(67mg), 1,3-다이클로로프로펜(1.95ml)으로 연속하여 처리하고, 아르곤하에 0℃에서 교반하였다. 이어서, 수소화나트륨(275mg)을 조심스럽게 첨가하였다. 0℃에서 2시간 및 실온에서 2시간후에, 반응 혼합물을 10% NH4Cl 상에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 1/9)로 정제하였다. (2-브로모-3-메틸-페닐)-(3-클로로-알릴)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일(1.55g)로 수득하였다. MS:270/272(M-Cl, 이소부틸렌)+; 305/307(M-이소부틸렌)+; 피크 부존재 360(M)+.
C. 3-클로로메틸-4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
1시간동안, 벤젠 120ml중 (2-브로모-3-메틸-페닐)-(3-클로로-알릴)-카밤산 3급-부틸 에스테르(980mg), AIBN(22mg) 및 트리-n-부틸주석 하이드라이드(0.79ml)의 용액에 아르곤을 발포시켰다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류하고, 건고 상태로 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 1/9)하여서 3-클로로메틸-4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일(327mg)로 제공하였다. MS: 281.3(M)+.
D. 3-아지도메틸-1,4-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
3-클로로메틸-4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(307mg)를 DMF 3ml에 용해시키고, 아지드화 나트륨(106mg)으로 18시간동안 60℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 1M NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 1/9)로 정제하여서 백색 고체(200mg)를 제공하였다. MS: 288.2(M)+.
E. 3-아미노메틸-1,4-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF 5ml중 3-아지도메틸-1,4-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(190mg) 및 트리페닐포스핀(172mg)의 용액을 2시간동안 60℃에서 교반하였다. 수산화암모늄(2ml)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 18시 간동안 유지하였다. 1M NaOH 및 염수로 추출하고, 이어서 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/MeOH 9/1 내지 3/1)하여서 표제 화합물을 무색 오일(154mg)로 제공하였다. MS: 262.9(M+H)+.
F. 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-1,4-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
3-아미노메틸-1,4-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(193mg)로부터 출발하여 실시예 38E에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 백색 잔류물(205mg)로 수득하였다. MS: 407.1(M+H)+.
G. 5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1,4-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-1,4-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(193mg)를 다이클로로메테인 5ml 및 TFA 1.1ml로 2시간동안 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH/얼음위에 붓고, 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜서 백색 포움(128mg)을 제공하였다. MS: 307.0(M+H)+.
H. 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1,4-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-아마이드(60mg)로부터 출발하여 실시예 38G에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 백색 고체(98mg)로 수득하였다. MS: 537.2(M+H)+.
실시예 44
4-클로로-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
Figure 112008040888460-PCT00068
A. 2-브로모-3-클로로-페닐아민
톨루엔 5ml에 용해된 2-브로모-3-클로로-벤조산(500mg, CAS 56961-26-3)으로부터 출발하여 트리에틸아민(0.3ml), 다이페닐포스포릴아자이드(0.69ml) 및 t-부탄올(3.6ml)로 처리하고, 2시간동안 80℃로 가열하였다. 추가적인 3급-부탄올(3.6ml)을 첨가하고, 상기 용액을 18시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건고 상태로 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, AcOEt/헵테인 1/19)하여서 2-브로모-3-클로로-페닐아민을 백색 고체(410mg)로 제공하였다. MS: 305/307(M+H+)+.
B. (4-클로로-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드
상기 화합물로부터 출발하여 실시예 43A 내지 43H에 기재된 동일한 순서의 단계를 이용하여, 4-클로로-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 백색 고체(144mg)로 수득하였다. MS: 557.0(M+H+)+.
실시예 45
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1,5-다이카복실산 5-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
Figure 112008040888460-PCT00069
4-아미노-3-요오도-벤조산 메틸 에스테르(25g)로부터 출발하여 실시예 43A 내지 43F에 기재된 순서의 단계를 이용하여, 중간물질인 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1,5-다이카복실산 1-3급-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르를 무색 오일(270mg)로 수득하였다. 이 생성물을 실시예 41A 내지 41B, 이어서 실시예 38F 내지 38G에 기재된 유사한 절차로 연속하여 처리하여서 표제 화합물 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1,5-다이카복실산 5-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}를 백색 고체(37mg)로 생성시켰다. MS: 594.3(M+H+)+.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 피복정을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개 정제당
핵심성분:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로오즈 23.5mg 43.5mg
락토오즈 수화물 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K30 12.5mg 15.0mg
전분 글리콜산 나트륨 12.5mg 17.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg 4.5mg
(핵심성분 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 피복물:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질(sieving)하고, 미정질 셀룰로오즈와 혼합하고, 상기 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈 용액을 사용하여 과립화하였다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 함께 혼합하고, 가압하여서 각각 120 또는 350mg의 핵심성분을 생산하였다. 핵심성분을 전술한 필름 피복물 수용액/현탁액으로 래커칠(lacquer)하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 1개 캡슐당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토오즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
상기 구성성분을 체질하고, 혼합하고, 2 크기의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0mg
아세트산 pH 5.0으로 되도록 하는 충분량
주사액용 물 1.0ml로 되도록 하는 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산에 의해 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔량의 물을 첨가하여서 부피를 1.0ml으로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전시키고, 멸균시켰다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
수소화 대두 오일 8.0mg
부분 수소화 식물성 오일 34.0mg
대두 오일 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4mg
황색 산화철 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사케(sachet)를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토오즈, 미세 분말 1015.0mg
미정질 셀룰로오즈(아비셀(AVICEL) PH 102) 1400.0mg
카복시메틸 셀룰로오즈 나트륨 14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
향미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토오즈, 미정질 셀룰로오즈 및 카복시메틸 셀룰로오즈 나트륨과 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 사용하여 과립화하였다. 과립을 마그네슘스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사케에 충전시켰다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008040888460-PCT00070
    상기 식에서,
    A는 5 내지 12개 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 또는 5 내지 12개 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 고리인 카보사이클릭 고리이고, 상기 카보사이클릭 고리의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 플루오로 C1 -6-알콕시, 하이드록시 C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시카본일, 모노 또는 다이 C1-6-알킬 치환된 아미노 C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, R'이 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-CO-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬), R'이 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬), R', R" 및 R"'이 독립 적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬인 -N(R')-CO-N(R")(R"'), 또는 R'이 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-SO2-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬)이거나, 또는
    R1과 R2는 독립적으로 -SO2-N(R')(R"), -C(O)-N(R')(R") 또는 -N(R')(R")이고, 이 때 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, 또는 R' 및 R"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며;
    X1은 -C(O)-(C0 -6 알킬렌)-NR3-(C0 -6 알킬렌)-, -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NR3-(C0 -6 알킬렌)-, -(C1 -6 알킬렌)-NR3-C(O)-(C0 -6 알킬렌)-, -C(O)-(C0 -6 알킬렌)-, C0 -6 알킬렌, -SO2-(C0 -6 알킬렌)-, -(C0 -6 알킬렌)-SO2-NR3-(C0 -6 알킬렌)- 또는
    Figure 112008040888460-PCT00071
    이고;
    X2은 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, R'이 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-CO-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬), R'이 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬), R', R" 및 R"'이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-CO-N(R")(R"'), R'과 R"이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나 R'와 R"이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 -C(O)-N(R')(R"), R'과 R"이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나 R'와 R"이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 -NR'R", R'와 R"이 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나 R'와 R"이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는
    Figure 112008040888460-PCT00072
    , R'와 R"이 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나 R'와 R"이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는
    Figure 112008040888460-PCT00073
    , R'이 플루오로 C1 -6 알킬인
    Figure 112008040888460-PCT00074
    , 및 R'이 플루오로 C1 -6 알킬인
    Figure 112008040888460-PCT00075
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    X3은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로 아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
    Y1은 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NR3-(C0 -6 알킬렌)-, -(C0 -6 알킬렌)-NR3-C(O)-(C0 -6 알킬렌)-, -C(O)-(C0 -6 알킬렌)- 또는 C0 -6 알킬렌이고;
    Y2는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이며, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, R'이 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-CO-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬), R'이 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-CO-O-(하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬), R', R" 및 R"'가 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -N(R')-CO-N(R")(R"'), R'와 R"이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 할로 C1 -6 알킬이거나 R'와 R"이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 -C(O)-N(R')(R"), R'과 R"이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 할로 C1 -6 알킬이거나 R'와 R"이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 -NR'R", R'와 R"이 독립적으로 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나 R'와 R"이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는
    Figure 112008040888460-PCT00076
    , R'와 R"이 독립적으로 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나 R'와 R"이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는
    Figure 112008040888460-PCT00077
    , R'이 플루오로 C1 -6 알킬인
    Figure 112008040888460-PCT00078
    , 및 R'이 C1 -6 알킬인
    Figure 112008040888460-PCT00079
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되며;
    Y3은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 또는 2개 탄소 원자는 카본일 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Z는 -Y1-Y2-Y3와 동일한 탄소 원자에 부착되며, 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    m+n은 2 또는 3이고;
    o는 1 내지 5의 정수이며;
    달리 언급되지 않는 한, 상기에서
    "아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸을 의미하고;
    "헤테로아릴"이란 용어는, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C이며 상기 고리의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 5 내지 12개 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 위에 있고;
    "헤테로사이클릴"이란 용어는, 1개 또는 2개 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C인 3 내지 8개 고리 원자의 비-방향족 모노- 또는 바이-사이클릭 라디칼을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia 또는 Ib인 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112008040888460-PCT00080
    화학식 Ib
    Figure 112008040888460-PCT00081
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    X1이 -C(O)-NH-인 화합물.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 C1 -6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, X3이 수소인 화합물.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    -X2-X3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 형성하는 화합물.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    -X2-X3이 4-클로로페닐을 형성하는 화합물.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물.
  9. 제 2 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 -C(O)-NH-인 화합물.
  10. 제 2 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물.
  11. 제 2 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화합물.
  12. 제 2 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y3이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 화합물.
  13. 제 2 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y3이 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물.
  14. 제 2 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    -Y1-Y2-Y3이 이소퀴놀린 고리의 3 위치에 결합된 화합물.
  15. 제 2 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2가 수소인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic인 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112008040888460-PCT00082
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2 및 Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    X1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    X1이 -C(O)-NH-인 화합물.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 C1 -6 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, X3이 수소인 화합물.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    -X2-X3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 형성하는 화합물.
  21. 제 16 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    -X2-X3이 4-클로로페닐 또는 5-클로로-2-피리딜을 형성하는 화합물.
  22. 제 16 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물.
  23. 제 16 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 -C(O)-NH-인 화합물.
  24. 제 16 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물.
  25. 제 16 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화합물.
  26. 제 16 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y3이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 화합물.
  27. 제 16 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y3이 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물.
  28. 제 16 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    -Y1-Y2-Y3이 이소인돌 고리의 1 위치에 결합된 화합물.
  29. 제 16 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2가 수소인 화합물.
  30. 제 16 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 수소 또는 메틸인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id인 화합물.
    Figure 112008040888460-PCT00083
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1 및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  32. 제 31 항에 있어서,
    X1이 -(C0 -6 알킬렌)-C(O)-NH-인 화합물.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    X1이 -C(O)-NH-인 화합물.
  34. 제 31 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물.
  35. 제 31 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 2-플루오로-1,4-페닐렌인 화합물.
  36. 제 31 항 내지 제 35 항중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 모노-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬, -SO2-C1 -6 알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴의 1개 또는 2개 탄소 원자가 카본일 기에 의해 선택적으로 치환된 화합물.
  37. 제 31 항 내지 제 36 항중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물.
  38. 제 31 항 내지 제 37 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 -(C0 -6 알킬렌)-NH-C(O)-인 화합물.
  39. 제 31 항 내지 제 38 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 -CH2-NH-C(O)-인 화합물.
  40. 제 31 항 내지 제 39 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y2가 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이고, Y3이 수소인 화합물.
  41. 제 31 항 내지 제 40 항중 어느 한 항에 있어서,
    -Y2-Y3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 티엔일을 형성하는 화합물.
  42. 제 31 항 내지 제 41 항중 어느 한 항에 있어서,
    -Y2-Y3이 5-클로로-2-티엔일을 형성하는 화합물.
  43. 제 31 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 있어서,
    -Y1-Y2-Y3이 인돌 고리의 3 위치에 결합된 화합물.
  44. 제 31 항 내지 제 43 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2중 하나가 수소 또는 C1 -6 알콕시이고 다른 하나가 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알콕시카본일, 할로겐, 및 R' 및 R"이 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬인 -C(O)-N(R')(R")으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  45. 제 1 항에 있어서,
    1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (S)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},
    1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드},
    1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드},
    1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-1-메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    1,3-다이하이드로-이소인돌-1,2,6-트리카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 6-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (S)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)- 아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(3-옥소-모폴린-4-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 2-[(4-메톡시-페닐)-아마이드],
    (R)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 2-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-옥타하이드로-이소퀴놀린-2,3-다이카복실산 2-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    (R)-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드,
    (S)-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드,
    3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-1-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카밤오일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스테르,
    3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 6-다이메틸아마이드 1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드},
    5-클로로-티오펜-2-카복실산 (1-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페 닐카밤오일]-메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일)-아마이드,
    3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌 1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드, 또는
    4-클로로-3-{[(5-클로로-티오펜-2-카본일)-아미노]-메틸}-2,3-다이하이드로-인돌-1-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드인 화합물.
  46. 제 1 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  47. 제 1 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  48. 제 1 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    응고 인자 Xa와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  49. 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 처치를 위한 약제를 제조하는데 있어서 제 1 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  50. 제 49 항에 있어서,
    질환이 혈전성 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐색전증, 심방세동으로 인한 뇌졸중, 염증, 동맥경화, 혈전용해 요법 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐색증, 및/또는 종양인 용도.
  51. 특히 신규한 화합물, 중간물질, 약제, 용도 및 방법과 관련하여 상기 정의된 바와 같은 발명.
KR1020087013809A 2005-11-11 2006-11-01 응고 인자 ｘａ의 억제제로서 카보사이클릭 융합된사이클릭 아민 KR20080067697A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05110635 2005-11-11
EP05110635.9 2005-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080067697A true KR20080067697A (ko) 2008-07-21

Family

ID=37730317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087013809A KR20080067697A (ko) 2005-11-11 2006-11-01 응고 인자 ｘａ의 억제제로서 카보사이클릭 융합된사이클릭 아민

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20070112012A1 (ko)
EP (1) EP1948639A2 (ko)
JP (1) JP4955009B2 (ko)
KR (1) KR20080067697A (ko)
CN (1) CN101304989A (ko)
AU (1) AU2006311101A1 (ko)
BR (1) BRPI0618523A2 (ko)
CA (1) CA2627426A1 (ko)
IL (1) IL190909A0 (ko)
WO (1) WO2007054453A2 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550487B2 (en) * 2004-03-26 2009-06-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP2060564A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-20 Ludwig-Maximilians-Universität München Non-peptidic promoters of apoptosis
WO2009065919A2 (de) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
EP2062889A1 (de) 2007-11-22 2009-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verbindungen
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
KR20120023072A (ko) * 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
KR20120034644A (ko) * 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
NZ596104A (en) * 2009-05-12 2014-01-31 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2012067965A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Abbott Laboratories Nampt and rock inhibitors
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
RS56168B1 (sr) 2011-10-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Supstituisana jedinjenja tetrahidroizohinolina kao inhibitori xia faktora
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059202A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
LT2906551T (lt) * 2012-10-12 2018-04-25 Bristol-Myers Squibb Company Faktoriaus xia kristalinės formos
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
EP2914253B1 (en) 2012-11-05 2018-01-03 NantBioScience, Inc. Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
ES2712699T3 (es) * 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
JP6470756B2 (ja) 2013-12-20 2019-02-13 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 二環式複素環化合物および治療におけるそれらの使用
EP3392249B1 (en) 2014-01-31 2021-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with heterocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (ko) 2014-01-31 2018-03-10
EP3189047B1 (en) 2014-09-04 2018-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
ES2809208T3 (es) 2015-06-25 2021-03-03 Promega Corp Compuestos de tienopirrol y usos de los mismos como inhibidores de luciferasas procedentes de Oplophorus
CN105503723A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 赵国良 一种治疗冠心病的药物组合物
CN107188891A (zh) * 2017-06-29 2017-09-22 天津药明康德新药开发有限公司 一种5‑(叔丁基羰基)‑1‑甲基‑咪唑并吡啶‑7‑羧酸的合成方法
JP2023513272A (ja) 2020-02-07 2023-03-30 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL90166C (ko) * 1953-05-13
US3031458A (en) * 1958-02-05 1962-04-24 Ciba Pharm Prod Inc Isoindolines
US4080330A (en) * 1975-06-23 1978-03-21 Delmar Chemicals Limited Phenylindolines and process for their production
EP0141686B1 (fr) * 1983-08-11 1987-09-09 Synthelabo Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5017584A (en) * 1984-12-20 1991-05-21 Sterling Drug Inc. Antidepressant 2-(4,5-dihydro-1H-imidazolyl)-dihydro-1H-indoles, -1,2,3,4-tetrahydroquinolines and -1H-indoles, and methods of use thereas
EP0211698B1 (fr) * 1985-02-08 1991-01-30 Synthelabo Dérivés de (dihydro-4,5 1H-imidazolyl-2)-2 dihydro-2,3 indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4908376A (en) * 1985-09-03 1990-03-13 Ciba-Geigy Corporation 2,3-dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)-indoles in composition form for reducing intraocular pressure
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
AU718434B2 (en) * 1995-02-17 2000-04-13 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Process for producing indoline compounds and intermediates for the production of the same
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
EP0960102A1 (en) * 1996-07-08 1999-12-01 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US6747023B1 (en) * 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
JP2000143623A (ja) * 1998-08-28 2000-05-26 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規なスルホニル誘導体およびその塩
CN1158258C (zh) * 1999-06-24 2004-07-21 东丽株式会社 肾上腺素能α1B受体拮抗药
WO2002014277A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci
CN101307046B (zh) * 2000-10-30 2012-08-15 詹森药业有限公司 三肽酶抑制剂
WO2002062766A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
DE10137163A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
US7576135B2 (en) * 2002-12-25 2009-08-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
MXPA05010444A (es) * 2003-04-03 2005-11-04 Merck Patent Gmbh Compuestos de carbonilo.
ATE361296T1 (de) * 2003-04-03 2007-05-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-((phenyl)-amid) 2-((phenyl)-amid) derivate als koagulationsfaktor xa inhibitoren zur behandlung von thrombosen
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
WO2005058823A1 (ja) * 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited ウレア誘導体、その製造法及び用途
WO2006055951A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolines as factor xa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009514926A (ja) 2009-04-09
CA2627426A1 (en) 2007-05-18
CN101304989A (zh) 2008-11-12
JP4955009B2 (ja) 2012-06-20
WO2007054453A3 (en) 2007-07-19
BRPI0618523A2 (pt) 2011-09-06
AU2006311101A1 (en) 2007-05-18
IL190909A0 (en) 2008-11-03
EP1948639A2 (en) 2008-07-30
US20120122854A1 (en) 2012-05-17
WO2007054453A2 (en) 2007-05-18
US20070112012A1 (en) 2007-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080067697A (ko) 응고 인자 ｘａ의 억제제로서 카보사이클릭 융합된사이클릭 아민
KR101047211B1 (ko) 인자 ｘａ 억제제로서의 신규 사이클로알케인카복스아마이드
CN100434420C (zh) 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物
JP4861306B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのピロール誘導体
KR101020440B1 (ko) 응고 인자 Ｘａ의 억제제로서의 피롤리딘 유도체
KR101083506B1 (ko) 신규한 헤테로아릴 융합된 환형 아민
TW201444798A (zh) 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
KR102607934B1 (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
CN103270024B (zh) 新的取代异喹啉衍生物
CN114258392A (zh) 酶抑制剂
BRPI0619096A2 (pt) derivados de ácidos vinìlogos
WO2021136390A1 (zh) 凝血因子XIa抑制剂
CN1738817B (zh) 玻璃体结合蛋白受体的新的拮抗剂衍生物,它们的制备方法,它们作为药物的应用和包含它们的药物组合物
KR101124879B1 (ko) 신규 헤테로아릴 카복스아마이드

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
NORF Unpaid initial registration fee