CN103270024B - 新的取代异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为医药品有用的新异喹啉-6-磺酰胺衍生物。通式(1)(式中，R1和R2各自独立地表示氢原子等；R3和R4各自独立地表示氢原子、烷基等；R5表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的烷酰基等；A表示碳原子数2～6个的直链或支链的亚烷基)表示的异喹啉-6-磺酰胺衍生物、它的盐或它们的溶剂合物。

Description

新的取代异喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及对青光眼、高眼压症以及循环系统疾病的治疗和/或预防有用的异喹啉-6-磺酰胺衍生物。
背景技术
在具有异喹啉环的化合物中，存在大量作为医药品有用的化合物，但异喹啉环的6位被氨基磺酰基取代的化合物的公开受限。作为该受限的公开，可举出专利文献1所记载的大麻素受体拮抗剂、专利文献2所记载的F1F0ATPase抑制剂、专利文献3所记载的β3肾上腺素能受体·拮抗剂、专利文献4所记载的环状氨基磺酰基异喹啉衍生物、非专利文献1所记载的具有苯氧基的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:美国公开公报US-20060079556
专利文献2:国际公开公报WO2006/073448
专利文献3:国际公开公报WO2009/123870
专利文献4:国际公开公报WO2010/146881
非专利文献
非专利文献1:Tetrahedron Letters44,4873-4876(2003)
发明内容
本发明的课题在于提供作为医药品有用的新型异喹啉-6-磺酰胺衍生物。
本发明人等为了在异喹啉环的6位导入各种取代基进行了研究，将异喹啉-6-磺酰氯用作关键中间体，合成下述通式(1)表示的新的异喹啉-6-磺酰胺衍生物。研究这些化合物的药理作用，结果发现它们具有优异的降眼压作用和降血压作用，作为用于青光眼、高眼压症以及循环系统疾病的治疗和/或预防用医药品的有效成分是有用的。
即，本发明提供通式(1)表示的异喹啉-6-磺酰胺衍生物、它的盐或它们的溶剂合物。
(式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、巯基、硝基、氨基、氨基烷硫基或杂芳基；
R3和R4各自独立地表示氢原子、烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基或氨基烷酰基；
R5表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的烷酰基，或者R4和R5可以与相邻的氮原子一起形成饱和杂环；
该R5中的烷基、烯基、炔基、环烷基或烷酰基上的取代基是选自下列(a)～(h)中的1个或2个以上：(a)环上可具有选自卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氧代基（オキソ基）、甲酰基、烷酰基、羧基、烷基氧羰基、巯基、硝基、氨基、脲基、硫脲基和氨基烷基中的1个或2个以上的取代基的环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、亚芳基或亚杂芳基，(b)羟基，(c)氧代基，(d)烷酰基氧基，(e)氨基，(f)羧基，(g)烷氧基，以及(h)烷基氧羰基；
A表示可具有选自羧基、卤素原子、氰基、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、烷基氧羰基、氨基烷基、芳基、杂芳基、可具有取代基的芳烷基和可具有取代基的杂芳基烷基中的1个或2个以上的取代基的碳原子数2～6个的直链或支链的亚烷基，
该A中的芳烷基或杂芳基烷基可具有选自卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氧代基、甲酰基、烷酰基、羧基、烷基氧羰基、巯基、硝基、氨基、脲基、硫脲基和氨基烷基中的1个或2个以上的取代基。)。
另外，本发明提供含有式(1)的化合物、它的盐或它们的溶剂合物的医药组合物。
另外，本发明提供以给予式(1)的化合物、它的盐或它们的溶剂合物的有效量为特征的治疗或预防青光眼、高眼压症或循环系统疾病的方法。另外，本发明提供用于青光眼、高眼压症或循环系统疾病的治疗和/或预防的式(1)的化合物、它的盐或它们的溶剂合物。
另外，本发明提供在青光眼、高眼压症或循环系统疾病的治疗和/或预防药制造中的式(1)的化合物、它的盐或它们的溶剂合物的使用。
本发明的异喹啉-6-磺酰胺衍生物具有优异的降眼压作用和降血压作用，作为用于青光眼、高眼压症和循环系统疾病的治疗和/或预防的医药品的有效成分是有用的。
具体实施方式
通式(1)中，R1和R2各自独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、巯基、硝基、氨基、氨基烷硫基或杂芳基。
这里，作为卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中，优选氟原子、氯原子或溴原子。
作为烷基，可举出碳原子数1～8的直链状、支链状、或环状的烷基(C1-8烷基)，优选碳原子数1～6的烷基，进一步优选碳原子数1～3的烷基。
作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基。其中，优选碳原子数1～3的基团，特别优选甲基、乙基。
作为卤代烷基，优选卤代C1-8烷基，更优选卤代C1-6烷基。作为具体例，可举出氯甲基、氟甲基、氯乙基、氟乙基、三氟甲基等。
作为烯基，可举出碳原子数2～8的直链状或支链状的烯基(C2-8烯基)，优选碳原子数2～6的烯基。作为具体例，可举出乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中，优选碳原子数2～4的基团。
作为炔基，可举出碳原子数2～8的直链状或支链状的炔基(C2-8炔基)，优选碳原子数2～6的炔基。作为具体例，可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，优选碳原子数2～4的基团。
作为烷氧基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状的烷氧基(C1-8烷氧基)，优选碳原子数1～6的烷氧基。作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
作为烷硫基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状的烷硫基(C1-8烷硫基)，优选碳原子数1～6的烷硫基。作为具体例，可举出甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基、正丙基硫基等。
作为氨基烷硫基，优选氨基C1-8烷硫基，进一步优选氨基C1-6烷硫基。作为具体例，可举出氨基甲基硫基、氨基乙基硫基、氨基丙基硫基等。
作为杂芳基，可举出具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个的5元～6元的杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。其中，特别优选呋喃基、噻嗯基、吡啶基。
作为R1和R2，优选各自独立地为氢原子、卤素原子、C1-8烷基、硝基、氰基、卤代C1-8烷基、苯基、C2-8烯基、C2-8炔基、羟基、氨基、氨基C1-8烷硫基或噻嗯基。另外，更优选各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。进一步优选各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基或C1-3烷基。另外进一步优选R2是氢原子。
R1可以取代在异喹啉环的1位、3位和4位中的任一位置。另外，R2可以取代在异喹啉环的5位、7位和8位中的任一位置。
R3和R4各自独立地表示氢原子、烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基或氨基烷酰基。
此处，作为烷基，可举出作为所述R1和R2的例子而记载的基团，优选碳原子数1～6的烷基，进一步优选碳原子数1～3的烷基。
作为羟基烷基，可举出羟基C1-8烷基，优选羟基C1-6烷基。
作为二烷基氨基烷基，优选二烷基部各自为碳原子数1～3、氨基烷基部为碳原子数1～6的二烷基氨基烷基。
作为氨基烷酰基，可举出氨基C1-6烷酰基，可举出氨基乙酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、缬氨酰基等。
作为R3，优选氢原子、C1-6烷基。作为R4，优选氢原子、氨基C1-6烷酰基。
R5表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的烷酰基，或者R4和R5可以与相邻的氮原子一起形成饱和杂环，
该烷基、烯基、炔基、环烷基或烷酰基上的取代基是选自下列(a)～(h)中的1个或2个：(a)环上可具有选自卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氧代基、甲酰基、烷酰基、羧基、烷基氧羰基、巯基、硝基、氨基、脲基、硫脲基和氨基烷基中的1个或2个以上的取代基的环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、亚芳基或亚杂芳基，(b)羟基，(c)氧代基，(d)烷酰基氧基，(e)氨基，(f)羧基，(g)烷氧基，以及(h)烷基氧羰基。
作为R5表示的烷基和烯基，可举出作为所述R1和R2的例子记载的基团。其中，作为烷基，优选C1-8的直链状或支链状烷基，作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。
作为烯基，优选C2-8烯基，作为具体例，可举出乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中，优选碳原子数2～6的基团。
作为炔基，可举出碳原子数2～8的直链状或支链状的炔基(C2-8炔基)，优选碳原子数2～6的炔基。作为具体例，可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，优选碳原子数2～4的基团。
作为环烷基，可举出碳原子数3～8的环烷基(C3-8环烷基)，优选碳原子数3～6的环烷基。作为具体例，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为烷酰基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状烷酰基(C1-8烷酰基)，优选C2-6烷酰基。作为具体例，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
作为R4和R5一起形成的饱和杂环，优选含有1个或2个氮原子的5～6元饱和杂环。具体而言，可举出吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环。
作为上述烷基、烯基、炔基、环烷基或烷酰基上的取代基，可举出(a)可具有上述取代基的环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、亚芳基或亚杂芳基、(b)羟基、(c)氧代基、(d)烷酰基氧基、(e)氨基、(f)羧基、(g)烷氧基、以及(h)烷基氧羰基。其中，作为环烷基，可举出碳原子数3～8的环烷基(C3-8环烷基)，优选碳原子数3～6的环烷基。作为具体例，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为芳基，可举出碳原子数6～14的芳基，例如苯基、萘基、菲基、联苯基等。其中，特别优选苯基。
作为芳氧基，可举出碳原子数6～14的芳氧基，可举出苯氧基、萘氧基、联苯氧基等。其中，特别优选苯氧基。
作为杂芳基，可举出具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个的5元～10元的杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基苯基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基等。其中，特别优选呋喃基、噻嗯基、吡啶基、吲哚基。
作为杂芳氧基，可举出氧原子与上述的杂芳基键合而成的基团。
作为亚芳基，可举出碳原子数6～14的亚芳基，具体而言，可举出邻亚苯基、α，β-亚萘基等。其中，特别优选邻亚苯基。作为亚杂芳基，可举出上述的杂芳基的2价基团。
这些环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、亚芳基和亚杂芳基中，特别优选芳基、杂芳基或邻亚苯基。
这些(a)组的环上的取代基中，作为卤素原子可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中，优选氟原子、氯原子或溴原子。
作为烷基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状的烷基(C1-8烷基)，优选碳原子数1～6的烷基，进一步优选碳原子数1～3的烷基。
作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。其中，优选碳原子数1～3的基团，特别优选甲基、乙基。
作为卤代烷基，优选卤代C1-8烷基，更优选卤代C1-6烷基。作为具体例，可举出氯甲基、氟甲基、氯乙基、氟乙基、三氟甲基等。
作为烯基，可举出碳原子数2～8的直链状或支链状的烯基(C2-8烯基)，优选碳原子数2～6的烯基。作为具体例，可举出乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中，优选碳原子数2～4的基团。
作为炔基，可举出碳原子数2～8的直链状或支链状的炔基(C2-8炔基)，优选碳原子数2～6的炔基。作为具体例，可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，优选碳原子数2～4的基团。
作为烷氧基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状的烷氧基(C1-8烷氧基)，优选碳原子数1～6的烷氧基。作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
作为烷硫基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状的烷硫基(C1-8烷硫基)，优选碳原子数1～6的烷硫基。作为具体例，可举出甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基、正丙基硫基等。
作为烷酰基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状烷酰基(C1-8烷酰基)，优选C2-6烷酰基。作为具体例，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
作为烷基氧羰基，可举出C1-8烷氧基羰基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧羰基、叔丁氧基羰基等。
作为氨基烷基，可举出氨基C1-8烷基，可举出氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等。这些取代基可以取代1个或2个以上，例如可取代1～3个。
作为所述(d)组的烷酰基氧基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状烷酰基氧基(C1-8烷酰基)，优选C2-6烷酰基氧基。作为具体例，可举出甲酰基氧基、乙酰氧基、丙酰基氧基等。
作为所述(g)组的烷氧基，例如可举出甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等直链或分枝状的碳原子数1～8的烷氧基。
作为所述(h)组的烷基氧羰基，例如可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等C1-8烷基氧羰基。
作为R5中的所述烷基、烯基、炔基、环烷基或烷酰基上的取代基，优选为选自以下(a)～(h)中的1个或2个：(a)环上可具有选自卤素原子、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羟基、氧代基、甲酰基、C2-8烷酰基、羧基、C1-8烷基氧羰基、巯基、硝基、氨基、脲基、硫脲基和氨基C1-8烷基中的1个或2个的取代基的芳基、杂芳基或亚芳基，(b)羟基，(c)氧代基，(d)C2-8烷酰基氧基，(e)氨基，(f)羧基，(g)C1-8烷氧基，以及(h)C1-8烷基氧羰基。
该烷基、烯基或烷酰基上的取代基更优选为选自以下(a)、(d)和(f)中的1个或2个：(a)环上可具有选自卤素原子、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羟基、氧代基、甲酰基、C2-8烷酰基、羧基、C1-8烷基氧羰基、硝基、氨基和氨基C1-8烷基中的1个或2个的取代基的芳基、杂芳基或亚芳基，(d)羟基，以及(f)氧代基。
A表示可具有选自羧基、卤素原子、氰基、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、烷基氧羰基、氨基烷基、芳基、杂芳基、可具有取代基的芳烷基和可具有取代基的杂芳基烷基中的1个或2个以上的取代基的碳原子数2～6个的直链或支链的亚烷基，
该A中的芳烷基或杂芳基烷基可具有选自卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氧代基、甲酰基、烷酰基、羧基、烷基氧羰基、巯基、硝基、氨基、脲基、硫脲基和氨基烷基中的1个或2个以上的取代基。
其中，作为碳原子数2～6个的直链状或支链状的亚烷基，可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)等。其中，特别优选亚乙基、三亚甲基、异亚丙基。
在能够取代于这些亚烷基上的基团中，作为烯基，可举出碳原子数2～8的直链状或支链状的烯基(C2-8烯基)，优选碳原子数2～6的烯基。作为具体例，可举出乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基。其中，优选碳原子数2～4的基团。
作为炔基，可举出碳原子数2～8的直链状或支链状的炔基(C2-8炔基)，优选碳原子数2～6的炔基。作为具体例，可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，优选碳原子数2～4的基团。
作为烷氧基，可举出碳原子数1～8的直链状或支链状的烷氧基(C1-8烷氧基)，优选碳原子数1～6的烷氧基。作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
作为烷基氧羰基，可举出C1-8烷氧基羰基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙基氧羰基、叔丁氧基羰基等。
作为氨基烷基，可举出氨基C1-8烷基，可举出氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等。
作为芳基，可举出碳原子数6～14的芳基，例如可举出苯基、萘基、菲基、联苯基等。其中，特别优选苯基。
作为杂芳基，可举出具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个的5元～6元的杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻嗯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。其中，特别优选噻嗯基。
作为芳烷基，可举出烷基部为碳原子数1～8的直链状或支链状的烷基且芳基部为碳原子数6～12的芳基的基团，优选苯基C1-8烷基。
作为杂芳基烷基，优选烷基部为碳原子数1～8的直链状或支链状的烷基且杂芳基部为具有选自氮原子、氧原子何硫原子中的1～3个的5元～10元的杂芳基的杂芳基C1-8烷基。
作为A中的芳烷基或杂芳基烷基上的取代基，可举出与所述R5的烷基等上的取代基(a)组同样的基团。具体而言，优选选自卤素原子、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羟基、氧代基、甲酰基、C2-8烷酰基、羧基、C1-8烷基氧羰基、硝基、氨基和氨基C1-8烷基中的1个或2个。
A是取代有选自可具有取代基的芳烷基和可具有取代基的杂芳基烷基中的基团的碳原子数2～6的直链或支链的亚烷基时，R4和R5优选为氢原子或C1-3烷基。这种情况下，更优选A是取代有选自可具有取代基的苯基C1-8烷基和可具有取代基的杂芳基C1-8烷基中的基团的碳原子数2～6的直链或支链亚烷基，R4和R5为氢原子或C1-3烷基。
A是不具有取代基的碳原子数2～6的直链或支链的亚烷基时，R5表示氢原子以外的基团，即可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的烷酰基，或者R4和R5可以与相邻的氮原子一起形成饱和杂环，
该R5中的烷基、烯基、炔基、环烷基或烷酰基上的取代基优选是选自下述(a)～(h)中的1个或2个以上：(a)环上可具有选自卤素原子、氰基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氧代基、甲酰基、烷酰基、羧基、烷基氧羰基、巯基、硝基、氨基、脲基、硫脲基和氨基烷基中的1个或2个以上的取代基的环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、亚芳基或亚杂芳基，(b)羟基，(c)氧代基，(d)烷酰基氧基，(e)氨基，(f)羧基，(g)烷氧基，以及(h)烷基氧羰基。
另外，A是不具有取代基的碳原子数2～6的直链或支链的亚烷基时，R5表示可具有取代基的C1-8烷基、可具有取代基的C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、可具有取代基的C2-8烷酰基，或者R4和R5可以与相邻的氮原子一起形成饱和杂环，
该烷基、烯基或烷酰基上的取代基优选是选自下述(a)～(d)中的1个或2个：(a)环上可具有选自卤素原子、氰基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、羟基、氧代基、甲酰基、C2-8烷酰基、羧基、C1-8烷基氧羰基、硝基、氨基和氨基C1-8烷基中的1个或2个的取代基的芳基、杂芳基或亚芳基，(b)羟基，(c)氧代基，以及(d)C2-8烷酰基氧基。
通式(1)的化合物中，作为优选例，可举出以下化合物。
(R)-N-｛1-(乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(S)-N-｛1-(丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(丁-2-烯基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(S)-N-｛1-(丁-2-烯基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(烯丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
N-｛2-(烯丙基氨基)乙基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛4-(丙基氨基)丁烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(异丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(环丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(环丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(新戊基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(环丙基甲基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(戊基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(甲基丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(异戊基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(己基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(S)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
N-［(R)-1-｛(R)-2-苯基丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
N-［(R)-1-｛(S)-2-苯基丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(2-甲氧基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(3-甲氧基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-甲氧基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(2-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(2-环己基乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(3-苯基丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-苯基丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-[1-｛2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(S)-N-[1-｛2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(2-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(噻吩-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(噻吩-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(2-苯氧基乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(萘-1-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(丙-2-炔-1-基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
N-［(R)-1-｛(S)-2-甲氧基-2-苯基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(吡啶-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
N-［(R)-1-｛(R)-3-羟基-3-苯基丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(3-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(3-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-溴苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-{1-(2-甲基苯乙基氨基)丙烷-2-基}异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(3-甲基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-甲基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-硝基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-三氟甲基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-{1-(环己基氨基)丙烷-2-基}异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(喹啉-4-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(呋喃-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(呋喃-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-氨基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-{1-(4-二甲基氨基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(2-氰基乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(1H-吲哚-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(苯并呋喃-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-7-溴-N-｛1-(4-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-异喹啉-6-磺酰胺
(R)-5-溴-N-｛1-(4-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(2-甲基烯丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基氨基］丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(吡啶-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
N-［(R)-1-｛(S)-2-羟基-2-苯基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
N-［(R)-1-｛(S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
N-｛(2R)-1-(2-羟基-2-苯基丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
N-［(R)-1-｛(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
N-［(R)-1-｛(R)-2-羟基-2-苯基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
N-［(2R)-1-｛2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
N-[(R)-1-｛(S)-2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺
N-［(2R)-1-｛2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(联苯-4-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛4-(吡啶-4-基)苯乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛2-(1H-四唑-5-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(丁基氨基)丙烷-2-基｝-N-乙基异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-(2-羟基乙基)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-［1-｛甲基(苯乙基)氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺
(R)-2-氨基-N-｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝-N-苯基乙基乙酰胺
(R)-N-｛1-(2-氧代-2-苯基乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
N-｛(2R)-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-1-羟基异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-4-甲基-异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(4-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-4-甲基-异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-4-羟基-异喹啉-6-磺酰胺
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-4-(噻吩-3-基)异喹啉-6-磺酰胺
N-｛(2R，3S)-3-氨基-6-苯基己烷-2-基)异喹啉-6-磺酰胺
N-｛(2R)-4-氨基-6-苯基己烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
N-｛(2R)-4-(甲基氨基)-6-苯基己烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺
作为本发明化合物(1)的盐，只要是药学上允许的盐即可，可举出酸加成盐。作为用于形成这种盐的无机酸，例如可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、次磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。另外，作为有机酸，例如可举出乙酸、苯基乙酸、三氟乙酸、丙烯酸、抗坏血酸、苯甲酸、氯苯甲酸、二硝基苯甲酸、羟基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、甲基苯甲酸、邻乙酰氧基苯甲酸、萘-2-羧酸、异丁酸、苯基丁酸、α-羟基丁酸、丁烷-1，4-二羧酸、己烷-1，6-二羧酸、癸酸、己酸、肉桂酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、乙醇酸、庚酸、马尿酸、乳酸、苹果酸、马来酸、羟基马来酸、丙二酸、扁桃酸、烟酸、异烟酸、草酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、丙炔酸、丙酸、苯基丙酸、水杨酸、癸二酸、琥珀酸、辛二酸、苯磺酸、溴苯磺酸、氯苯磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、对甲苯磺酸、二甲苯磺酸、酒石酸、樟脑磺酸等。作为式(1)的化合物的优选盐，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐。
本发明化合物(1)能够用各种方法制造，用以下的路线图和实施例说明几种，但不限定于这些。
路线图1
(式中，R6表示氨基的保护基团。R1、R2、R3、R4、R5、A与上述相同。)
如路线图1所示，R3和R4均为氢的式(1)的化合物(1a)、R3为氢的式(1)的化合物(1b)以及R4为氢的式(1)的化合物(1c)均可使用化合物(2)和化合物(3)来制造。本发明化合物(1)可经过化合物(1b)或化合物(1c)而合成。
(步骤A)
在二氯甲烷这样的溶剂中，在三乙胺这样的有机叔胺碱的存在下，于0℃～60℃的温度条件下使磺酰氯化合物(2)和伯胺化合物(3)反应1～24小时左右从而得到化合物(4)。磺酰氯化合物(2)可通过使用相应的氨基化合物进行重氮化反应，接着进行氯磺酰基化反应而得到。
(步骤B)
作为化合物(4)的仲胺基的保护基团的R6，可利用公知的方法、例如氢解、水解而除去，得到化合物(1a)。作为R6，可举出苄基、苄基氧羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、2-硝基苯磺酰基等。
(步骤C)
通过用R4修饰化合物(1a)的仲胺基而得到化合物(1b)。作为修饰的方法，利用使用碱、缩合剂等的公知方法使烷基卤化物、烷酰基卤化物、烷基醛这样的化合物反应。
(步骤D)
通过用R3修饰化合物(1b)的磺酰胺的氮原子上从而得到本发明化合物(1)。作为修饰的方法，利用使用碱、缩合剂等的公知方法使烷基卤化物、烷基醇这样的化合物反应。
(步骤E)
通过用R3修饰化合物(4)的磺酰胺的氮原子上从而得到化合物(5)。作为修饰的方法，可使用与步骤D同样的方法。
(步骤F)
用与步骤B同样的方法除去作为化合物(5)的仲胺基的保护基团的R6从而得到化合物(1c)。
(步骤G)
通过用R4修饰化合物(1c)的仲胺基从而得到化合物(1)。作为修饰的方法，可使用与步骤C同样的方法。
所述路线图1中使用的化合物(3)例如可按照以下所示的路线图2而制造。
路线图2
(式中，R6和R7各自表示不同的氨基的保护基团。R5、A与上述相同。L1表示甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、氯原子、溴原子、碘原子这样的离去基团。)
如路线图2所示，化合物(3)能够以化合物(3a)为起始原料并经过多条合成路线来制造，但优选根据R5的化学性质，各个情况分开使用。另外，根据R5的种类，有时难以获得化合物(3a)，所以这种情况下，可以使用具有相应的R5的(3b)、(3c)、(3d)这样的化合物来制备化合物(3)。
(步骤H)
通过利用R6保护化合物(3a)的氨基而得到化合物(6)。此时，使用的氨基的保护基团是苯磺酰基系保护基团，例如可举出2-硝基苯磺酰基，在碱存在下使对应的磺酰氯与化合物(3a)反应即可。
(步骤I)
在光延反应的条件下使化合物(6)和化合物(7)键合从而得到化合物(8)。
(步骤J)
通过使化合物(3a)与化合物(9)或(10)反应而得到化合物(11)。使用化合物(9)时，在四氢呋喃、乙腈这样的溶剂中于室温～100℃的温度条件下反应1～24小时左右。化合物(3a)相对于化合物(9)使用2～5倍摩尔为宜。另外，使用化合物(10)时，可使用所谓的还原性氨基化反应的条件。
(步骤K)
通过利用R6保护化合物(11)的仲胺基而得到化合物(8)。作为R6，可举出苄基、苄基氧羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、2-硝基苯磺酰基等，各自可通过公知的方法进行保护。
(步骤L)
通过将作为化合物(8)的氨基的保护基团的R7脱保护，从而得到化合物(3)。此时作为R7，可举出苄基、苄基氧羰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、2-硝基苯磺酰基等，可用氢解、水解等各自公知的方法进行脱保护。
(步骤M)
在四氢呋喃、乙腈这样的溶剂中于室温～100℃的温度条件下使化合物(3a)与化合物(12)反应1～24小时左右从而得到化合物(16)。化合物(3a)相对于化合物(12)使用2～5倍摩尔为宜。
(步骤N)
通过在N，N，-二甲基甲酰胺这样的溶剂中于室温的温度条件下将化合物(3b)和化合物(13)脱水缩合从而得到化合物(14)。
(步骤O)
通过在四氢呋喃这样的溶剂中于室温～80℃的温度条件下使用硼或铝等的氢化物将化合物(14)的羰基还原从而得到化合物(11)。
(步骤P)
通过使化合物(3c)或化合物(3d)与化合物(15)反应从而得到化合物(16)。使用化合物(3c)时，在四氢呋喃、乙腈这样的溶剂中于室温～100℃的温度条件下反应1～24小时左右。化合物(15)相对于化合物(3c)使用2～5倍摩尔为宜。另外，使用化合物(3d)时，可使用所谓的还原性氨基化反应的条件。
(步骤Q)
与步骤K同样地利用R6保护化合物(16)的仲胺基，从而得到化合物(17)。
(步骤R)
通过将化合物(17)的羟基转换为氨基从而得到化合物(3)。作为向氨基转换的方法，可使用将羟基转换为邻苯二甲酰亚胺基，之后用肼等除去邻苯二甲酰基而变为氨基的方法；将羟基转换为叠氮基，之后通过还原条件而变为氨基的方法等。
另外，本发明化合物也可以通过路线图3来制造。
路线图3
(L1、R1、R2、R3、R4、R5、A与上述相同。)
即，路线图1中的化合物(1a)也可以按照路线图3所示的步骤而得到。
(步骤S)
在二氯甲烷这样的溶剂中，在三乙胺这样的有机叔胺碱的存在下，在0℃～60℃的温度条件下使磺酰氯化合物(2)与化合物(15)反应1～24小时左右，从而得到化合物(18)。
(步骤T)
通过将化合物(18)的羟基转换为离去基团L1从而得到化合物(19)。作为离去基团，例如可举出甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等，分别使甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯与化合物(18)反应即可。另外，作为其他离去基团，可以是氯、溴、碘等卤素，可分别用公知的方法将化合物(18)的羟基转换为卤素。
(步骤U)
将化合物(18)的羟基氧化，可得到化合物(20)。作为氧化方法，可使用一般熟知的铬氧化、Swern氧化、Dess-Martine氧化等公知方法。
(步骤V)
通过将化合物(18)的羟基转换为氨基从而得到化合物(21)。作为转换方法，可使用如步骤R中使用的一样的转换反应。
(步骤W)和(步骤X)
在步骤W和X中，通过分别使化合物(19)和化合物(20)与化合物(3a)反应从而得到化合物(1a)。作为反应条件，可使用与步骤J同样的条件。
(步骤Y)
通过使化合物(21)与化合物(3c)或化合物(3d)反应从而可得到化合物(1a)。作为反应条件，可使用与步骤P同样的条件。
在本发明化合物中，还有具有1个或2个手性碳、存在光学异构体和非对映异构体的化合物。这些各异构体及它们的混合物均包含于本发明中。虽然这些各异构体以混合物的状态也具有药理活性，但根据需要可使用市售的光学活性的原料化合物(S构型或R构型)合成各自的异构体。使用外消旋体原料时，可通过公知的光学分离法来得到光学活性的原料化合物，所述公知的光学分离法例如是：生成与光学活性的酸性化合物或碱性化合物的盐、分别结晶的方法，使用光学活性柱的方法，利用酶反应的方法。
本发明化合物可通过公知方法来形成上述的盐。例如，本发明化合物的盐酸盐可通过将本发明化合物溶解于氯化氢的醇溶液或乙醚溶液而得到。
有时通过将本发明化合物或其盐从适当的溶剂(也包括水)中重结晶而得到溶剂合物(也包括水合物)。这些溶剂合物也包含于本发明中。例如，本发明化合物的水合物有时通过将本发明化合物从含水醇中重结晶而得到。
本发明化合物有时采取结晶多晶型。该结晶多晶型也包含于本发明中。
这样制造的本发明化合物其本身可利用公知的方法，以游离碱的形式或酸加成盐的形式，通过例如浓缩、液性转换、转换溶剂、溶剂萃取、结晶化、分馏、色谱法来进行分离精制。
如后述的实施例所示，本发明化合物具有优异的降眼压作用和降血压作用。因此，本发明化合物作为青光眼、高眼压症、以及循环系统疾病的治疗和/或预防药是有用的。
应予说明，本发明中的青光眼包括原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、房水产生过多青光眼、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、混合型青光眼、类固醇性青光眼、色素性青光眼、脱屑性青光眼、淀粉样蛋白青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体囊性青光眼、高原性虹膜综合征(plateau iris syndrome)等。另外，此处，高眼压症是指尽管未确认视神经明显病变但显示出高眼压的症状，包含术后的高眼压表现等各种高眼压状态。
另外，本发明中的循环系统疾病包括高血压症、动脉硬化症、脑循环障碍、心脏病、末梢循环障碍、以及眼内的血液循环障碍，但不限于此。
更具体而言，作为高血压症，可例示原发性高血压症、肾性高血压症、肾血管性高血压、妊娠诱发性高血压、内分泌性高血压、心血管性高血压、神经性高血压、医源性高血压、肺高血压症等，作为动脉硬化症，可例示在冠动脉·腹部大动脉·肾动脉·颈动脉·眼底动脉·脑动脉等全身主要动脉发生病变的疾病。作为脑循环障碍，可例示脑血栓、脑梗塞、脑出血、脑血管痉挛、一过性脑缺血发作、高血压性脑症、脑动脉硬化症、硬膜下血肿、硬膜外血肿、蛛网膜下出血、脑低氧症、脑浮肿、脑炎、脑脓肿、头部外伤、精神病、代谢中毒、药物中毒、一过性的呼吸停止、手术时的深度麻醉等。心脏病包含充血性心力衰竭、急性心肌梗塞、陈旧性心肌梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心肌梗塞、缺血性心肌症、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、劳力性心绞痛、冠脉痉挛性心绞痛、梗塞后心绞痛、不稳定型心绞痛、心律不齐、急性心脏性死亡等。
末梢循环障碍中，包含Buerger病、阻塞性动脉硬化症、雷诺氏综合征等动脉疾病和静脉血栓症、血栓性静脉炎等静脉疾病、血液的过粘性综合征、冻伤·冻疮、寒冷性所致的冷感和入睡障碍、褥疮、龟裂·皲裂、脱毛。
进而，眼内的血液循环障碍中，包括青光眼、糖尿病性视网膜症、视网膜色素变性症、黄斑变性症、缺血性视神经症、虹彩睫状体炎、高血压性视网膜症、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、缺血性视神经症、视网膜病变所继发的脉络膜疾病、全身疾病伴随的视网膜脉络膜疾病等。
本发明化合物可以单独或以医药组合物的形式给药。该组合物是本发明化合物和药学上允许的载体的组合，它们的比例、性质可以由选择的化合物的化学性质、溶解性、给药途径和标准的药学上惯例所决定。这样，本发明提供含有式(1)的化合物和药学上允许的载体的医药组合物。式(1)的化合物可通过各种途径给药。为了使这里记载的疾病的患者的治疗有效，可以通过生物体能够利用其有效量的任意形式或方法给予式(1)的化合物，其中包括经口和非经口给药。例如，式(1)的化合物可以是经口、吸入、或皮下、肌肉内、静脉内、经皮、经鼻、直肠内、滴眼、局部、舌下、口腔内、其它的给药方式。作为更具体的剂型，可举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、烟雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液、擦剂等。
片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等经口剂可根据需要将例如乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石等润滑剂、淀粉、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘结剂、羧基甲基纤维素、低取代度羟基丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂、羟基丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等包衣剂、对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定化剂、甜味料、酸味料、香料等矫味矫臭剂等与本发明化合物组合来进行制备。
另外，为注射剂、滴眼剂等液体制剂时，可根据需要将例如甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等等渗剂、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、冰醋酸、ε-氨基己酸、氨基丁三醇等缓冲剂、盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇4000、精制大豆卵磷脂、聚氧乙烯(160)、聚氧丙烯(30)二醇等增溶剂或分散剂、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素等纤维素系高分子、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等增稠剂、依地酸、依地酸钠等稳定化剂、常用的山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等保存或防腐剂、氯丁醇、苄醇、利多卡因等无痛剂与本发明化合物组合来进行制备。
应予说明，为注射剂或滴眼剂时，pH优选设定在4.0～8.0，另外，渗透压比优选设定在1.0附近。
本发明化合物的给药量可根据症状、年龄、剂型等适当选择来使用。
例如，如果是滴眼剂，则通常可将0.0001%～10%(w/v)、优选0.01%～5%(w/v)的浓度的制剂以1次或分数次给药。静脉给药时，每天在0.1～100mg/人的范围，优选在1～30mg/人的范围。经口给药时，每天在1～1000mg/人的范围，优选在10～30mg/人的范围。根据情况，有时其以下就足够，有时相反需要其以上的用量。另外，也可以1天分2～3次给药。
实施例
利用以下所示的实施例，进一步记述说明本发明。应予说明，这些例示用于更好地理解本发明，而不是限定本发明的范围。另外，只要没有特别说明，化学结构式和路线图中的Boc表示叔丁氧基羰基，Cbz表示苄基氧羰基，n-Bu表示正丁基，Bn表示苄基，Ts表示对甲苯磺酰基，Ms表示甲磺酰基，Ns表示2-硝基苯磺酰基，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Tf表示三氟甲磺酰基，PMB表示对甲氧基苄基，TFA表示三氟乙酸，mCPBA表示间氯过氧苯甲酸，EDC表示1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，HOBt表示1-羟基苯并三唑，Red-Al表示氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠，DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯，TBAF表示四正丁基氟化铵，LAH表示氢化铝锂，DMP表示戴斯-马丁氧化剂，Boc-Gly-OH表示N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，Cbz-Ala-OH表示N-(苄基氧羰基)-D-丙氨酸，Boc-Ala-OH表示N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸。
1H核磁共振谱(1H-NMR谱)的测定使用JNM-A500(JEOL公司制)。化学位移值δ值以ppm表示，偶合常数J值以Hz表示。标准物质使用四甲基硅烷(TMS)(δ0)或重水(D2O)中的残存非氘代溶剂(δ4.65)。信号裂分形式s,d,t,q,quin.,m,br，dd的简写各自表示单峰、双峰、三重峰、四重峰、五重峰、多重峰、宽单峰、复合双峰。
分析用薄层色谱(TLC)使用TLC玻璃板硅胶60F254(默克公司制)，斑点的确认可通过利用紫外线(254nm)的照射、或利用碘、对甲氧基苯甲醛、水合茚三酮、磷钼酸钠的显色来进行。柱色谱使用硅胶60N(球状、中性)40～50μm(关东化学株式会社制)。
反应、萃取、干燥、柱色谱和1H-NMR谱测定的各操作中使用的几乎全部化学试剂如果没有特别说明则直接使用市售品。
参考例1
异喹啉-6-磺酰氯
将市售的6-氨基异喹啉4.0g在0℃一边冷却一边悬浮于浓盐酸(35%)40mL，一点点地少量加入亚硝酸钠4.0g，搅拌30分钟。在0℃将该反应液滴加到由使亚硫酸氢钠和硫酸所产生的亚硫酸气体饱和的乙酸20mL与氯化铜298mg构成的混合液中，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。用饱和食盐水清洗得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过进行过滤而得到的二氯甲烷溶液由于目标物不稳定，所以不进行进一步的精制而用于后续反应。
参考例2
(R)-叔丁基2-氨基丙基(丁基)氨基甲酸酯
如以下所示的路线图4合成标题化合物。
路线图4
步骤1和2
(R)-苄基1-｛叔丁氧基羰基(丁基)氨基｝丙烷-2-基氨基甲酸酯的合成
将参考J.Org.Chem.,62,3586(1997)中记载的方法而合成的(R)-2-(苄基氧羰基氨基)丙基甲磺酸酯1g溶解到四氢呋喃20mL中，加入正丁基胺1mL，加热回流16小时。冷却到室温后，在反应液中加入水50mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解到二氯甲烷50mL中，冷却到0℃。向其中加入三乙胺0.5mL、二碳酸二叔丁酯0.9g，在室温搅拌4小时。添加水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)。用无水硫酸钠干燥有机层，进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1)精制，得到作为白色固体的标题化合物660mg(52%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.14(d,J=6.1Hz,3H),1.24-1.29(m,2H),1.42(s,9H),1.44-1.49(m,2H),2.92(d,J=13.4Hz,1H),3.04-3.10(m,1H),3.22-3.28(m,1H),3.54(t,J=11.9Hz,1H),3.89(s,1H),5.06-5.08(m,2H),5.57(br s,1H),7.29-7.38(m,5H).
步骤3
(R)-叔丁基2-氨基丙基(丁基)氨基甲酸酯的合成
在氢气环境下于室温将(R)-苄基1-｛叔丁氧基羰基(丁基)氨基｝丙烷-2-基氨基甲酸酯300mg和10%钯/碳30mg的甲醇10mL悬浮液激烈搅拌16小时。将反应溶液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)精制，作为无色油状物得到标题化合物180mg(95%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.10(d,J=4.3Hz,3H),1.25-1.33(m,2H),1.46(s,9H),1.48-1.53(m,2H),2.51(s,2H),3.08-3.15(m,2H),3.20(s,3H).
参考例3
(R)-叔丁基2-氨基丙基(苄基)氨基甲酸酯
如以下所示的路线图5合成标题化合物。
路线图5
步骤1和2
(S)-叔丁基苄基(2-羟基丙基)氨基甲酸酯的合成
参考Tetrahedron,59,2435(2003)中记载的方法，将(S)-(-)-环氧丙烷290mg溶解在乙腈15mL中，在室温下加入三氟甲磺酸钙850mg、苄基胺535mg，搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，添加水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解到二氯甲烷20mL中，冷却到0℃。向其中加入三乙胺0.836mL、二碳酸二叔丁酯1.31g，在室温搅拌1小时。添加水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:1)精制，得到作为无色油状物的标题化合物827mg(62%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.02(d,J=7.0Hz,3H),1.46(s,9H),3.12-3.15(m,1H),3.30(br s,1H),3.95-4.00(m,1H),4.49(br s,2H),7.21-7.26(m,4H),7.31-7.34(m,1H).
步骤3
(R)-叔丁基苄基｛2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基｝氨基甲酸酯的合成
氮气环境下，将(S)-叔丁基苄基(2-羟基丙基)氨基甲酸酯209mg溶解在四氢呋喃10mL中，冷却到0℃。向其中加入邻苯二甲酰亚胺173mg、三苯基膦413mg、偶氮二甲酸二异丙酯0.31mL，在室温搅拌10小时。减压浓缩反应溶液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝6:1)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物278mg(89%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.26(d,J=6.0Hz,3H),1.40(s,9H),3.28-3.35(m,1H),3.85-4.00(m,1H),4.18-4.21(m,1H),4.52-4.69(m,2H),7.09-7.21(m,5H),7.69(br s,2H),7.76-7.78(m,2H).
步骤4
(R)-叔丁基2-氨基丙基(苄基)氨基甲酸酯的合成
将(R)-叔丁基苄基｛2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基｝氨基甲酸酯278mg溶解在甲醇5mL中，加入肼水合物1mL，在80℃搅拌12小时。冷却到室温，进行减压浓缩。加入10%氢氧化钾水溶液，用二氯甲烷萃取(40mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝2:1)精制，得到作为无色油状物的标题化合物147mg(79%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.02(d,J=5.0Hz,3H),1.45(s,9H),3.08-3.12(m,3H),4.48-4.54(m,2H),7.20-7.26(m,3H),7.30-7.33(m,2H).
参考例4
(R)-叔丁基2-氨基丙基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸酯
如以下所示的路线图6合成标题化合物。
路线图6
步骤1、2和3
(S)-叔丁基2-羟基丙基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸酯的合成
将参考J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,3,277(1994)中记载的方法而合成的2-甲基烯丙基甲磺酸酯1.59g溶解在四氢呋喃30mL中，加入(S)-1-氨基丙烷-2-醇2.36g，在80℃搅拌16小时。冷却到室温，进行减压浓缩。加入10%氢氧化钠水溶液20mL，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解在二氯甲烷10mL中，冷却到0℃。向其中加入三乙胺1.67mL、二碳酸二叔丁酯2.62g，在室温搅拌2小时。添加水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:1)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物1.63g(67%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.14(d,J=7.0Hz,3H),1.46(s,9H),1.68(s,3H),3.13-3.28(m,2H),3.82(m,2H),3.96-4.00(m,1H),4.76(s,1H),4.85(s,1H).
步骤4和5
(R)-叔丁基2-氨基丙基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸酯的合成
使用(S)-叔丁基2-羟基丙基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸酯545mg并利用与参考例3的步骤3同样的方法得到(R)-叔丁基2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基(2-甲基烯丙基)氨基甲酸酯(810mg、95%)。接着，利用与参考例3的步骤4同样的方法得到作为无色油状物的标题化合物410mg(79%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.04(d,J=6.0Hz,3H),1.45(s,9H),1.67(s,3H),3.07-3.14(m,3H),3.82(br s,2H),4.73(s,1H),4.84(s,1H).
参考例5
(R)-叔丁基2-氨基丙基｛2-(吡啶-2-基)乙基｝氨基甲酸酯
如以下所示的路线图7合成标题化合物。
路线图7
步骤1、2和3
(S)-叔丁基2-羟基丙基｛2-(吡啶-2-基)乙基｝氨基甲酸酯的合成
将参考J.Org.Chem.57,5383(1992)中记载的方法而合成的(S)-2-羟基丙基-4-甲基苯磺酸酯989mg溶解在乙腈20mL中，加入2-(吡啶-2-基)乙基胺524mg、碘化钠643mg、三乙胺0.6mL，在80℃搅拌4小时。冷却到室温，加入10%氢氧化钠水溶液20mL，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷10mL，冷却到0℃。向其中加入三乙胺0.7mL、二碳酸二叔丁酯1.10g，在室温搅拌12小时。添加水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(从己烷:乙酸乙酯＝1:3到二氯甲烷:甲醇＝8:1)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物509mg(42%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.15(d,J=7.0Hz,3H),1.48(s,9H),2.90-2.98(m,2H),3.16(br s,1H),3.36-3.39(m,2H),3.80-3.90(m,1H),4.11-4.17(m,1H),7.15-7.22(m,2H),7.62-7.66(m,2H),8.47(br s,1H).
步骤4和5
(R)-叔丁基2-氨基丙基｛2-(吡啶-2-基)乙基｝氨基甲酸酯的合成
使用(S)-叔丁基2-羟基丙基｛2-(吡啶-2-基)乙基｝氨基甲酸酯509mg并利用与参考例3的步骤3同样的方法得到(R)-叔丁基2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基｛2-(吡啶-2-基)乙基｝氨基甲酸酯(643mg、88%)。接着，利用与参考例3的步骤4同样的方法得到作为淡黄色油状物的标题化合物415mg(94%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.03(d,J=6.0Hz,3H),1.43(s,9H),3.02-3.10(m,5H),3.59-3.62(m,2H),7.10-7.14(m,2H),7.57-7.60(m,1H),8.52(d,J=4.0Hz,1H).
参考例6
(R)-N-(2-氨基丙基)-N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺酰胺
如以下所示的路线图8合成标题化合物。
路线图8
步骤1
N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺酰胺的合成
将2-(2-氯苯基)乙基胺1mL和三乙胺1.2mL溶解于二氯甲烷50mL，在0℃加入2-硝基苯磺酰氯1.6g，在室温搅拌2小时。用饱和食盐水清洗反应溶液，分离有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1)精制，得到作为淡黄色结晶性固体的标题化合物2.3g(92%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):2.98(t,J=7.3Hz,2H),3.43(q,J=6.9Hz,2H),5.34(t,J=5.8Hz,1H),7.13-7.19(m,3H),7.28-7.29(m,1H),7.71-7.72(m,2H),7.84(t,J=4.6Hz,1H),8.11(t,J=6.4Hz,1H).
步骤2和3
(R)-N-(2-氨基丙基)-N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺酰胺的合成
氮气环境下，将(R)-叔丁基1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯740mg溶解于四氢呋喃30mL，加入N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺酰胺1.44g、三苯基膦3.3g。在0℃向其中加入偶氮二甲酸二异丙酯2.5mL，在室温搅拌4小时。减压浓缩反应溶液，将得到的残渣(中间体)溶解于二氯甲烷20mL，加入三氟乙酸2mL，在室温搅拌6小时。用饱和碳酸氢钠水中和，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。用无水硫酸钠干燥有机层，进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物380mg(23%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.10(d,J=6.7Hz,3H),1.32(br s,2H),2.92-2.98(m,1H),3.01-3.07(m,1H),3.15-3.20(m,1H),3.25(s,1H),3.27(d,J=3.7Hz,1H),3.47-3.59(m,1H),5.30(s,1H),7.13-7.19(m,2H),7.23(dd,J=2.4,7.3Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.66-7.71(m,2H),8.07(dd,J=2.7,6.4Hz,1H).
参考例7
叔丁基(R)-2-氨基丙基｛(S)-2-羟基-2-苯基乙基｝氨基甲酸酯的合成
如以下所示的路线图9合成标题化合物。
步骤1、2和3
(R)-苄基1-［叔丁氧基羰基｛(S)-2-羟基-2-苯基乙基｝氨基］丙烷-2-基氨基甲酸酯的合成
将参考Tetrahedron Lett.,46,7069(2005)中记载的方法而合成的(R)-苄基1-氨基丙烷-2-基氨基甲酸酯2.10g溶解于N，N-二甲基甲酰胺15mL中，加入(S)-扁桃酸1.52g、1-羟基苯并三唑1.35g和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐1.91，在室温搅拌12小时。加入水100mL，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。用1M盐酸和15%碳酸钾水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，得到作为白色固体的粗产物3.30g。接着，将该粗产物中的2.10g溶解于无水四氢呋喃30mL中，氮气环境下在0℃加入2M硼烷-二甲基硫醚配合物/四氢呋喃溶液12mL，在75℃搅拌1小时。反应结束后，在0℃加入甲醇20mL和浓盐酸4mL，在室温搅拌0.5小时。进行减压浓缩，加入30%碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。用无水硫酸钠干燥有机层，进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)精制，得到作为淡黄色油状物的目标物1.5g(45%)。接着，溶解于二氯甲烷20mL，在0℃加入三乙胺0.850mL、二碳酸二叔丁酯1.33g，在室温搅拌12小时。加入水100mL，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物1.61g(82%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.10(d,J=7.0Hz,3H),1.47(s,9H),3.02-3.51(m,4H),3.96(br s,1H),4.95(br s,1H),5.06(br s,2H),7.31-7.34(m,10H).
步骤4
叔丁基(R)-2-氨基丙基{(S)-2-羟基-2-苯基乙基}氨基甲酸酯的合成
将(R)-苄基1-［叔丁氧基羰基｛(S)-2-羟基-2-苯基乙基｝氨基］丙烷-2-基氨基甲酸酯2.85g溶解于甲醇40mL，加入20%氢氧化钯/碳1.42g，氢气环境下在室温激烈搅拌14小时。用硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝4:1)精制，得到作为无色油状物的标题化合物1.86g(96%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.13(br s,3H),1.53(s,9H),2.60-3.01(m,3H),3.47(br s,1H),3.83-3.86(m,1H),5.03(br s,1H),7.33-7.43(m,5H).
参考例8
N-{(R)-2-氨基丙基}-N-｛(S)-2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙基｝-2-硝基苯磺酰胺的合成
如以下所示的路线图10合成标题化合物。
路线图10
步骤1、2和3
叔丁基(R)-1-[N-｛(S)-2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙基｝-2-硝基苯基磺酰胺]丙烷-2-基氨基甲酸酯的合成
将参考Tetrahedron Lett.,46,7069(2005)中记载的方法而合成的(R)-叔丁基(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸酯2.93g溶解于N，N-二甲基甲酰胺20mL、二氯甲烷40mL的混合溶剂中。向其中加入用脂肪酶将2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙酸进行光学分离而得到的(S)-2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙酸2.66g、1-羟基苯并三唑454mg、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐3.87g，在室温搅拌12小时。加入二氯甲烷100mL，用水(30mL×5)和饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:2)精制，得到目标物4.0g(75%)。接着，将该产物3.6g溶解于无水四氢呋喃25mL、甲苯50mL的混合溶剂中，氮气环境下在0℃滴加3.6M氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠/甲苯溶液25.4mL，在50℃搅拌1小时。原料消失后，在0℃滴加2M氢氧化钠水溶液50mL，停止反应。搅拌10分钟后，分离有机层，用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷40mL，氮气环境下在0℃加入三乙胺4.76mL、2-硝基苯磺酰氯3.05g，在室温搅拌24小时。加入乙酸乙酯150mL，用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:2)精制，得到作为淡黄色油状物的目标物4.4g(60%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.17(d,J=7.0Hz,3H),1.44(t,J=7.6Hz,9H),3.20-3.38(m,2H),3.50-3.62(m,2H),3.86(br s,1H),4.00-4.10(m,1H),4.66(br s,1H),5.09(d,J=9.8Hz,1H),7.06(d,J=4.5Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),7.62(dd,J=1.5,7.0Hz,1H),7.65-7.72(m,2H),8.05(d,J=6.0Hz,1H).
步骤4
N-{(R)-2-氨基丙基}-N-｛(S)-2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙基｝-2-硝基苯磺酰胺的合成
将叔丁基(R)-1-[N-｛(S)-2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙基｝-2-硝基苯基磺酰胺]丙烷-2-基氨基甲酸酯602mg溶解于二氯甲烷4mL，加入三氟乙酸1mL，在室温搅拌1小时。减压浓缩反应溶液，溶解在甲醇4mL中。向其中加入碳酸氢钠1g，搅拌1小时。进行过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝8:1)精制，得到作为无色油状物的标题化合物338mg(71%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.21(d,J=6.1Hz,3H),3.05-3.17(m,2H),3.62-3.67(m,2H),3.84(d,J=13.4Hz,1H),5.15(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=4.9Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.71-7.75(m,2H),7.90(d,J=7.3Hz,1H).
实施例1
(R)-N-｛1-(苄基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
根据以下所示的路线图11合成标题化合物。
路线图11
步骤1
(R)-叔丁基苄基｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝羧酸酯的合成
将利用参考例3中记载的方法合成的(R)-叔丁基2-氨基丙基苄基氨基甲酸酯332mg溶解于二氯甲烷10mL中，加入三乙胺0.35mL，冷却到0℃。向其中加入以参考例1记载的方法制备的异喹啉-6-磺酰氯的二氯甲烷溶液，在室温搅拌1小时。添加水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:丙酮＝3:2)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物550mg(96%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.07(d,J=6.0Hz,3H),1.44(s,9H),2.83(d,J=15.0Hz,1H),3.47-3.55(m,2H),3.94(d,J=15.0Hz,1H),4.24(d,J=15.0Hz,1H),6.17(br s,1H),7.00-7.01(m,2H),7.21-7.23(m,3H),7.78(d,J=6.0Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.69(d,J=6.0Hz,1H),9.37(s,1H).
步骤2
(R)-N-｛1-(苄基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺的合成
将(R)-叔丁基苄基｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基)羧酸酯550mg溶解于二氯甲烷10mL，加入三氟乙酸4mL。在室温搅拌2小时。加入碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取后，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇:氨水＝2:1:0.05)精制，得到作为无色油状物的标题化合物368mg(86%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.13(d,J=6.0Hz,3H),2.47-2.51(m,1H),2.55-2.59(m,1H),3.30-3.33(m,1H),3.54(d,J=13.0Hz,1H),3.57(d,J=13.5,1H),7.13-7.14(m,2H),7.24-7.29(m,3H),7.71(d,J=5.5Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.65(d,J=5.5Hz,1H),9.31(s,1H).
步骤3
(R)-N-｛1-(苄基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐的合成
将(R)-N-｛1-(苄基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺368mg溶解于二氯甲烷2mL，加入1M盐酸/二乙醚溶液3mL，在室温搅拌4小时。将析出的结晶用桐山漏斗收集，在60℃减压干燥，得到作为白色固体的标题化合物360mg(84%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=6.5Hz,3H),2.91-2.96(m,1H),3.04-3.07(m,1H),3.74(br s,1H)4.20(d,J=13.5Hz,1H),4.27(d,J=13.5Hz,1H),7.38-7.39(m,5H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.44(d,J=6.0Hz,1H),8.55(d,J=8.5Hz,1H),8.59(br s,1H),8.70(s,1H),9.68(br s,1H).
实施例2～37的化合物是由参考例1的化合物和使用各自适当的起始原料并利用参考例2记载的方法而合成的中间体、按照实施例1记载的方法来合成的。
实施例2
(R)-N-｛1-(甲基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体44mg得到作为黄色固体的标题化合物20mg(36%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=7.3Hz,3H),2.67(s,3H),2.89-2.97(m,1H),2.98-3.07(m,1H),3.63-3.72(m,1H),8.21(d,J=9.3Hz,1H),8.48(d,J=6.7Hz,1H),8.52-8.61(m,2H),8.72(s,1H),9.68(s,1H).
实施例3
(R)-N-｛1-(乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体45mg得到作为淡黄色固体的标题化合物50mg(89%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=6.5Hz,3H),1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.91-3.07(m,4H),3.60-3.68(m,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.40(d,J=6.5Hz,1H),8.54-8.56(m,2H),8.70(s,1H),9.68(s,1H).
实施例4
(R)-N-｛1-(丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体109mg得到作为白色固体的标题化合物108mg(80%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.69(d,J=7.0Hz,3H),0.84(t,J=7.0Hz,3H),1.58-1.62(m,2H),2.88-3.02(m,4H),3.60-3.68(m,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),8.36(d,J=6.5Hz,1H),8.50(d,J=9.0Hz,1H),8.54(d,J=6.5Hz,1H),8.65(s,1H),9.60(s,1H).
实施例5
(R)-N-｛1-(丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体236mg得到作为白色固体的标题化合物220mg(76%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.7Hz,3H),0.81(t,J=7.6Hz,3H),1.23-1.31(m,2H),1.54-1.60(m,2H),2.89-3.05(m,4H),3.66-3.70(m,1H),8.17-8.22(m,1H),8.45(d,J=6.1Hz,1H),8.54-8.56(m,2H),8.70(s,1H),9.66(s,1H).
实施例6
(S)-N-｛1-(丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的Boc体250mg得到作为白色固体的标题化合物160mg(68%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=6.5Hz,3H),0.85(t,J=7.5Hz,3H),1.27-1.34(m,2H),1.58-1.63(m,2H),2.93-3.07(m,4H),3.69-3.73(m,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.44(d,J=5.5Hz,1H),8.56(d,J=9.0Hz,1H),8.62(d,J=5.5Hz,1H),8.71(s,1H),9.70(s,1H).
实施例7
(R)-N-｛1-(丁-2-烯基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体60mg得到作为白色固体的标题化合物55mg(74%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.69(d,J=1.8Hz,1.5H),0.71(d,J=1.8Hz,1.5H),1.58(d,J=6.8Hz,1.5H),1.61(d,J=6.8Hz,1.5H),2.83-2.91(m,1H),2.98-3.05(m,1H),3.53-3.55(m,1H),3.61-3.73(m,2H),5.35-5.47(m,1H),5.85-5.94(m,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.40(d,J=6.6Hz,1H),8.52-8.55(m,2H),8.68(s,1H),9.63(s,1H).
实施例8
(S)-N-｛1-(丁-2-烯基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的Boc体51mg得到作为淡黄色固体的标题化合物20mg(42%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.90(d,J=7.0Hz,3H),1.74-1.79(m,3H),3.02-3.10(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.66-3.71(m,1H),3.82-3.87(m,2H),5.56-5.62(m,1H),6.05-6.09(m,1H),8.36(d,J=8.5Hz,1H),8.64(br s,1H),8.71(d,J=8.5Hz,1H),8.82-8.89(m,2H),9.70(br s,1H).
实施例9
(R)-N-｛1-(烯丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体71mg得到作为白色固体的标题化合物55mg(62%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.6Hz,3H),2.89-2.94(m,1H),3.04(dd,J=3.6,13.3Hz,1H),3.59-3.69(m,3H),5.39-5.43(m,2H),5.77-5.85(m,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H),8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.50-8.55(m,2H),8.65(s,1H),9.60(s,1H).
实施例10
N-｛2-(烯丙基氨基)乙基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体67mg得到作为褐色固体的标题化合物57mg(68%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):3.08-3.14(m,2H),3.16-3.23(m,2H),3.61(d,J=6.7Hz,2H),5.34-5.47(m,2H),5.74-5.86(m,1H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.43(d,J=6.7Hz,1H),8.50-8.58(m,2H),8.67(s,1H),9.64(s,1H).
实施例11
(R)-N-｛2-(丁基氨基)丙基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体217mg得到作为白色固体的标题化合物215mg(80%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.81(t,J=7.5Hz,3H),1.17(d,J=6.5Hz,3H),1.24-1.32(m,2H),1.53-1.57(m,2H),2.98(t,J=8.0Hz,2H),3.07(dd,J=5.0,15Hz,1H),3.21(dd,J=5.0,15Hz,1H),3.33-3.35(m,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.45(d,J=6.5Hz,1H),8.54-8.56(m,2H),8.67(s,1H),9.67(s,1H).
实施例12
(R)-N-｛4-(丙基氨基)丁烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体70mg得到作为淡黄色固体的标题化合物64mg(74%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=7.0Hz,3H),0.81(t,J=8.0Hz,3H),1.48-1.56(m,2H),1.64-1.69(m,1H),1.72-1.78(m,1H),2.84(t,J=7.5Hz,2H),2.92-3.05(m,2H),3.40-3.45(m,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),8.43(d,J=6.0Hz,1H),8.52-8.54(m,2H),8.66(s,1H),9.67(s,1H).
实施例13
(R)-N-｛1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺三盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的Boc体318mg得到作为白色固体的标题化合物300mg(92%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.66(d,J=6.7Hz,3H),3.21(d,J=7.3Hz,2H),3.47-3.80(m,8H),3.91-4.00(m,1H),8.23(d,J=9.2Hz,1H),8.50(d,J=6.7Hz,1H),8.55-8.63(m,2H),8.74(s,1H),9.70(s,1H).
实施例14
(R)-N-｛1-(异丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体112mg得到作为淡黄色固体的标题化合物123mg(89%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=6.5Hz,3H),0.86(s,6H),1.89-1.95(m,1H),2.80(dd,J=8.0,13.0Hz,1H),2.87(d,J=8.0,13.0Hz,1H),2.92(d,J=10.5Hz,1H),2.99(dd,J=4.0,13.0Hz,1H),3.60-3.70(m,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),8.20(d,J=6.5Hz,1H),8.38(d,J=8.5Hz,1H),8.55-8.60(m,2H),9.61(s,1H).
实施例15
(R)-N-｛1-(环丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体100mg得到作为淡黄色固体的标题化合物103mg(83%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.68(d,J=6.5Hz,3H),0.79-0.81(m,4H),2.65-2.68(m,1H),2.98-3.03(m,1H),3.13-3.17(m,1H),3.65-3.68(m,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.46(d,J=8.5Hz,1H),8.53(br s,1H),8.62(s,1H),9.56(s,1H).
实施例16
(R)-N-｛1-(环丁基甲基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体102mg得到作为白色固体的标题化合物90mg(72%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=7.0Hz,3H),1.65-1.73(m,3H),1.81-1.84(m,1H),1.97-2.02(m.2H),2.53-2.56(m,1H),2.85-2.90(m,1H),2.97-3.10(m,3H),3.63-3.65(m,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),8.08(d,J=6.5Hz,1H),8.34(d,J=8.5Hz,1H),8.50-8.52(m,1H),9.39(s,1H).
实施例17
(R)-N-｛1-(新戊基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体82mg得到作为淡黄色固体的标题化合物33mg(33%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.5Hz,3H),0.96(s,9H),2.77(d,J=12.0Hz,1H),2.96-2.98(m,2H),3.02(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),3.73-3.77(m,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),8.07(d,J=5.0Hz,1H),8.34(d,J=8.5Hz,1H),8.50-8.55(m,2H),9.42(br s,1H).
实施例18
(R)-N-｛1-(环丙基甲基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体130mg得到作为淡黄色固体的标题化合物52mg(32%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.27-0.35(m,2H),0.36-0.40(m,2H),0.75(brs,1H),1.12(d,J=6.5Hz,3H)2.20(dd,J=6.5Hz,2H),2.46(dd,J=8.5,13Hz,1H),2.58(dd,J=4.5,12Hz,1H),3.20-3.28(m,1H),7.78(d,J=5.5Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.68(d,J=5.5Hz,1H),9.36(s,1H).
实施例19
(R)-N-｛1-(戊基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体212mg得到作为淡黄色固体的标题化合物254mg(98%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=6.5Hz,3H),0.75(t,J=6.5Hz,3H),1.19-1.20(m,4H),1.50-1.58(m,2H),2.87-3.02(m,4H),3.62-3.66(m,1H),8.09(d,J=9.0Hz,1H),8.24(d,J=5.0Hz,1H),8.42(d,J=9.0Hz,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.58(s,1H),9.54(br s,1H).
实施例20
N-(2R)-｛1-(甲基丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体912mg得到作为淡褐色固体的标题化合物820mg(81%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70-0.83(m,9H),1.04-1.09(m,1H),1.20-1.28(m,1H),1.63-1.68(m.1H),2.71-2.79(m,1H),2.85-2.95(m,3H),3.61(brs,1H),7.12(d,J=5.5Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.35(d,J=5.5Hz,1H),9.06(s,1H).
实施例21
(R)-N-｛1-(异戊基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体407mg得到作为白色固体的标题化合物350mg(77%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=7.0Hz,3H),0.79(d,J=7.0Hz,6H),1.45-1.53(m,3H),2.87-3.10(m,4H),3.60-3.65(m,1H),7.95-7.98(m,2H),8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.46-8.48(m,2H),9.30(br s,1H).
实施例22
(R)-N-｛1-(己基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体30mg得到作为淡黄色固体的标题化合物27mg(74%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.68-0.79(m,6H),1.14-1.27(m,6H),1.52-1.61(m,2H),2.86-3.05(m,4H),3.62-3.71(m,1H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),8.31(d,J=6.1Hz,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.54(d,J=6.1Hz,1H),8.64(s,1H),9.56(s,1H).
实施例23
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体306mg得到作为淡黄色固体的标题化合物286mg(78%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=7.3Hz,3H),2.90-2.99(m,3H),3.02-3.07(m,1H),3.18-3.32(m,2H),3.62-3.70(m,1H),7.19-7.25(m,3H),7.29(t,J=7.3Hz,2H),8.19(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),8.47(d,J=6.7Hz,1H),8.53-8.58(m,2H),8.69(s,1H),9.67(s,1H).
实施例24
(S)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体689mg得到作为黄色固体的标题化合物675mg(81%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=6.7Hz,3H),2.90-3.00(m,3H),3.02-3.09(m,1H),3.19-3.33(m,2H),3.62-3.72(m,1H),7.20-7.26(m,3H),7.27-7.33(m,2H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),8.45(d,J=6.7Hz,1H),8.53-8.57(m,2H),8.68(s,1H),9.65(s,1H).
实施例25
N-［(R)-1-｛(R)-2-苯基丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体170mg得到作为黄色固体的标题化合物160mg(79%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):1.07(d,J=7.0Hz,3H),1.17(d,J=6.5Hz,3H),3.28(dd,J=10.0,13.0Hz,1H),3.33(dd,J=4.5,13.0Hz,1H),3.40-3.48(m,1H),3.54(dd,J=5.0,12.0Hz,1H),3.60(dd,J=10.0,12.0Hz,1H),3.85-3.92(m,1H),7.56-7.65(m,3H),7.67-7.70(m,2H),8.28(d,J=8.5Hz,1H),8.35(br s,1H),8.64(d,J=9.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.88(br s,1H),9.73(br s,1H).
实施例26
N-［(R)-1-｛(S)-2-苯基丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体197mg得到作为白色固体的标题化合物174mg(74%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.69(d,J=7.0Hz,3H),1.24(d,J=6.5Hz,3H),2.91(dd,J=10.0,13.0Hz,1H),2.96(dd,J=4.5,13.0Hz,1H),3.11-3.17(m,1H),3.21(dd,J=5.0,12.0Hz,1H),3.29(dd,J=10.0,12.0Hz,1H),3.57-3.62(m,1H),7.27-7.29(m,3H),7.32-7.37(m,2H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),8.42(br s,1H),8.34(d,J=9.0Hz,1H),8.52(br s,1H),8.66(s,1H),9.45(br s,1H).
实施例27
(R)-N-｛3-甲基-1-(苯乙基氨基)丁烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体475mg得到作为黄色固体的标题化合物95mg(16%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.38-0.47(m,6H),1.43-1.53(m,1H),2.96-3.09(m,3H),3.12-3.20(m,1H),3.26-3.38(m,2H),3.40-3.45(m,1H),7.24-7.30(m,3H),7.32-7.37(m,2H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.44(d,J=6.1Hz,1H),8.53-8.59(m,2H),8.69(s,1H),9.65(s,1H).
实施例28
(R)-N-｛1-(2-甲氧基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体410mg得到作为黄色固体的标题化合物402mg(83%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.73(d,J=6.7Hz,3H),2.90-2.98(m,3H),3.01-3.07(m,1H),3.16-3.29(m,2H),3.63-3.71(m,1H),3.80(s,3H),6.91(t,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),8.19(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),8.44(d,J=6.7Hz,1H),8.54-8.57(m,2H),8.68(s,1H),9.65(s,1H).
实施例29
(R)-N-｛1-(3-甲氧基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体108mg得到作为淡褐色固体的标题化合物76mg(59%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=7.0Hz,3H),2.91-2.96(m,3H),3.04(dd,J=4.0,13.0Hz,1H),3.20-3.30(m,2H),3.59-3.65(m,1H),3.71(s,3H),6.81-6.85(m,3H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),8.26(br s,1H),8.36(d,J=8.5Hz,1H),8.48-8.52(m,2H),9.27(br s,1H).
实施例30
(R)-N-｛1-(4-甲氧基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体473mg得到作为黄色固体的标题化合物476mg(85%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.74(d,J=7.3Hz,3H),2.89-2.99(m,3H),3.06(dd,J=3.6,13.5Hz,1H),3.18-3.30(m,2H),3.65-3.69(m,1H),3.72(s,3H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),8.19(dd,J=1.2,9.2Hz,1H),8.46(d,J=6.6Hz,1H),8.55-8.57(m,2H),8.69(s,1H),9.66(s,1H).
实施例31
(R)-N-｛1-(2-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的Boc体100mg得到作为褐色固体的标题化合物88mg(93%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.55(d,J=6.1Hz,3H),2.74-2.88(m,4H),3.01-3.09(m,2H),3.41-3.44(m,1H),6.85-6.93(m,2H),7.01-7.08(m,2H),7.67(d,J=5.5Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.27(d,J=5.5Hz,1H),9.02(s,1H).
实施例32
N-｛2-(苯乙基氨基)乙基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体277mg得到作为白色固体的标题化合物171mg(56%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):2.87-2.91(m,2H),3.06-3.14(m,4H),3.17-3.22(m,2H),7.14-7.30(m,5H),7.77(d,J=6.1Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.39(d,J=5.5Hz,1H),9.12(s,1H).
实施例33
(R)-N-｛1-(2-环己基乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体263mg得到作为黄色固体的标题化合物296mg(94%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.74(d,J=6.7Hz,3H),0.78-0.89(m,2H),0.98-1.16(m,3H),1.18-1.27(m,1H),1.43-1.61(m,7H),2.87-3.11(m,4H),3.65-3.76(m,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.43(d,J=6.1Hz,1H),8.53-8.59(m,2H),8.69(s,1H),9.65(s,1H).
实施例34
(R)-N-｛1-(3-苯基丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体330mg得到作为白色固体的标题化合物283mg(72%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.7Hz,3H),1.86-1.98(m,2H),2.61(t,J=7.3Hz,2H),2.87-3.06(m,4H),3.58-3.70(m,1H),7.16-7.23(m,3H),7.28(t,J=7.3Hz,2H),8.17(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),8.43(d,J=6.7Hz,1H),8.51-8.57(m,2H),8.67(s,1H),9.64(s,1H).
实施例35
(R)-N-｛1-(4-苯基丁基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体286mg得到作为褐色固体的标题化合物290mg(85%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.74(d,J=6.7Hz,3H),1.54-1.66(m,4H),2.54-2.60(m,2H),2.89-3.02(m,4H),3.67(s,1H),7.14-7.21(m,3H),7.27(t,J=7.3Hz,2H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.37(d,J=6.1Hz,1H),8.51(d,J=8.5Hz,1H),8.55(d,J=6.1Hz,1H),8.66(s,1H),9.59(s,1H).
实施例36
(R)-N-[1-｛2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体150mg得到作为白色固体的标题化合物101mg(61%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.78(d,J=6.7Hz,3H),2.95-3.00(m,1H),3.07-3.10(m,3H),3.25-3.33(m,2H),3.63(br s,1H),7.12(t,J=7.3Hz,1H),7.18-7.23(m,2H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),8.10(d,J=6.1Hz,1H),8.33(d,J=9.2Hz,1H),8.48-8.50(m,2H),9.34(s,1H).
实施例37
(S)-N-[1-｛2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体155mg得到作为黄色固体的标题化合物110mg(65%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.78(d,J=6.7Hz,3H),2.92-3.07(m,4H),3.22(t,J=7.0Hz,2H),3.62-3.66(m,1H),7.03-7.17(m,3H),7.37(dd,J=4.6,7.0Hz,1H),7.47(t,J=6.4Hz,1H),8.13(d,J=8.5Hz,1H),8.35(d,J=6.1Hz,1H),8.44-8.47(m,2H),8.61(s,1H),9.48(s,1H).
实施例38
(R)-N-｛1-(2-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图12合成标题化合物。
路线图12
步骤1
(R)-N-［1-｛N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯基磺酰胺｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺的合成
在参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯的二氯甲烷溶液中于室温一边搅拌一边加入三乙胺0.3mL、和参考例6中制备的(R)-N-(2-氨基丙基)-N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯磺酰胺280mg后，搅拌6小时。用饱和食盐水清洗反应溶液，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:3)精制，得到标题化合物300mg(73%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.20(d,J=6.7Hz,3H),2.56-2.69(m,2H),2.90-3.01(m,1H),3.20-3.30(m,2H),3.53-3.65(m,2H),5.17(d,J=6.7Hz,1H),6.95(dd,J=1.8,7.3Hz,1H),7.06-7.13(m,2H),7.20(t,J=4.6Hz,1H),7.63-7.76(m,4H),7.99-8.02(m,2H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.63(d,J=5.5Hz,1H),9.29(s,1H).
步骤2
(R)-N-｛1-(2-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺的合成
在(R)-N-［1-｛N-(2-氯苯乙基)-2-硝基苯基磺酰胺｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺300mg和碳酸钾360mg的乙腈20mL悬浮液中加入苯硫酚0.1mL，在室温搅拌16小时。在反应溶液中加入水50mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。用无水硫酸钠干燥有机层，进行过滤，减压浓缩滤液。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)精制，得到作为白色固体的标题化合物179mg(87%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.12(d,J=6.7Hz,3H),1.49(br s,2H),2.44-2.51(m,1H),2.56-2.81(m,5H),3.23-3.29(m,1H),7.04-7.09(m,1H),7.13-7.18(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.77(d,J=5.5Hz,1H),7.94(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.7(d,J=8.5Hz,1H),9.34(s,1H).
步骤3
(R)-N-｛1-(2-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐的合成
使用(R)-N-｛1-(2-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺179mg并参考实施例1的步骤3的方法而得到作为黄色固体的标题化合物158mg(74%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=6.6Hz,3H),2.98-3.11(m,4H),3.21-3.33(m,2H),3.67-3.74(m,1H),7.20-7.28(m,3H),7.35-7.38(m,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.47(d,J=6.1Hz,1H),8.56-8.58(m,2H),8.71(s,1H),9.67(s,1H).
实施例39～50的化合物是由参考例1的化合物和使用各自适当的起始原料并利用参考例6记载的方法合成的中间体、按照实施例38记载的方法而合成的。
实施例39
(R)-N-｛1-(4-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体275mg得到作为黄色固体的标题化合物273mg(84%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=6.7Hz,3H),2.90-3.03(m,3H),3.04-3.11(m,1H),3.18-3.34(m,2H),3.63-3.74(m,1H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),7.30(d,J=7.9Hz,2H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.43(d,J=6.1Hz,1H),8.51-8.60(m,2H),8.68(s,1H),9.64(s,1H).
实施例40
(R)-N-［1-｛2-(噻吩-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体140mg得到作为白色固体的标题化合物117mg(76%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=6.7Hz,3H),2.98(dd,J=10.1,13.1Hz,1H),3.08(dd,J=3.7,12.8Hz,1H),3.20-3.38(m,4H),3.63-3.68(m,1H),6.94(d,J=3.1Hz,1H),6.97(t,J=4.3Hz,1H),7.30(d,J=4.9Hz,1H),7.99-8.02(m,2H),8.30(d,J=8.5Hz,1H),8.49-8.52(m,2H),9.34(s,1H).
实施例41
(R)-N-［1-｛2-(噻吩-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体30mg得到作为黄色固体的标题化合物20mg(60%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.69(d,J=6.7Hz,3H),2.89-3.03(m,4H),3.20-3.28(m,2H),3.56-3.60(m,1H),6.96(d,J=4.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.36(s,1H),7.86(d,J=4.9Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.45(s,1H),9.22(s,1H).
实施例42
(R)-N-［1-｛2-(吡啶-4-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺三盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体320mg得到作为灰色固体的标题化合物42mg(10%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.79(d,J=6.7Hz,3H),3.08-3.21(m,2H),3.38-3.44(m,2H),3.46-3.59(m,2H),3.77-3.81(m,1H),7.99(d,J=6.7Hz,2H),8.26-8.28(m,1H),8.54(d,J=6.1Hz,1H),8.61-8.64(m,2H),8.70(d,J=6.7Hz,2H),8.78(s,1H),9.74(s,1H).
实施例43
(R，E)-N-［1-｛3-(4-溴苯基)烯丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体120mg(粗产物)得到作为黄色固体的标题化合物120mg。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.79(d,J=6.7Hz,3H),2.93(dd,J=9.8,13.4Hz,1H),3.06(dd,J=4.3,13.4Hz,1H),3.68-3.73(m,1H),3.74-3.79(m,2H),6.14(dt,J=7.3,15.5Hz,1H),6.67(d,J=15.9Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,2H),7.44(d,J=7.3Hz,2H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),8.37(d,J=6.1Hz,1H),8.50(d,J=9.2Hz,1H),8.53(d,J=6.7Hz,1H),8.67(s,1H),9.58(s,1H).
实施例44
(R，E)-N-｛1-(肉桂酰基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体25mg得到作为白色固体的标题化合物23mg(77%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.74(d,J=3.4Hz,3H),2.89(dd,J=9.8,12.8Hz,1H),3.03(dd,J=4.3,12.8Hz,1H),3.64-3.68(m,1H),3.74(t,J=6.1Hz,2H),6.10(dt,J=7.2,1.61Hz,1H),6.68(d,J=15.9Hz,1H),7.25-7.34(m,5H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.41-8.49(m,2H),8.62(d,J=8.5Hz,1H),9.47(s,1H).
实施例45
(R)-N-｛1-(2-苯氧基乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体150mg得到作为黄色固体的标题化合物139mg(77%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.81(d,J=6.7Hz,3H),3.03(dd,J=10.4,12.8Hz,1H),3.15(dd,3.7,13.4Hz,1H),3.40-3.54(m,2H),3.73-3.80(m,1H),4.20(t,J=5.0Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),6.98(t,J=7.1Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,2H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.41(d,J=6.7Hz,1H),8.51-8.53(m,2H),8.68(s,1H),9.58(s,1H).
实施例46
(R)-N-［1-｛2-(萘-1-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体40mg得到作为白色固体的标题化合物27mg(62%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.79(d,J=6.7Hz,3H),2.98(dd,J=10.4,12.8Hz,1H),3.07(dd,J=3.7,13.4Hz,1H),3.30-3.42(m,4H),3.61-3.64(m,1H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.57(dt,J=7.1,14.5Hz,2H),7.84(t,J=8.5Hz,2H),7.92(t,J=10.1Hz,2H),7.98(d,J=8.5Hz,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.45(d,J=6.1Hz,1H),9.17(s,1H).
实施例47
(R)-N-｛1-(丙-2-炔-1-基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体80mg得到作为淡黄色固体的标题化合物50mg(50%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=7.0Hz,3H),2.90(s,1H),3.03(dd,J=10.8,13.7Hz,1H),3.19(dd,J=3.8,13.2Hz,1H),3.65-3.69(m,1H),3.89(d,J=2.1Hz,2H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.46(t,J=7.0Hz,1H),8.55-8.57(m,2H),8.71(s,1H),9.67(s,1H).
实施例48
N-［(R)-1-｛(S)-2-甲氧基-2-苯基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体229mg得到作为橙色固体的标题化合物225mg(90%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=6.7Hz,3H),2.98(t,J=11.6Hz,1H),3.08(dd,J=3.7,13.4Hz,1H),3.12-3.24(m,5H),3.63-3.67(m,1H),4.52(dd,J=3.7,9.8Hz,1H),7.30(d,J=6.7Hz,2H),7.36-7.40(m,3H),7.87(d,J=6.1Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.47(d,J=6.1Hz,1H),9.23(s,1H).
实施例49
(R)-N-［1-｛2-(吡啶-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体532mg得到作为淡黄色固体的标题化合物480mg(82%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.77(d,J=7.0Hz,3H),2.95-3.02(m,3H),3.08(dd,J=4.0,13.0Hz,1H),3.21-3.32(m,2H),3.64-3.68(m,1H),7.38(br s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=5.5Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.35-8.40(m,2H),8.46(s,1H),8.50(br s,1H),9.26(br s,1H).
实施例50
N-［(R)-1-｛(R)-3-羟基-3-苯基丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体90mg得到作为白色固体的标题化合物46mg(60%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.7Hz,3H),2.05(t,J=7.6Hz,2H),2.90(t,J=11.6Hz,1H),2.95-3.03(m,2H),3.16-3.21(m,1H),3.57-3.63(m,1H),4.79(t,J=6.4Hz,1H),7.28-7.38(m,5H),7.95(d,J=6.7Hz,2H),8.27(d,J=9.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.49(d,J=6.1Hz,1H),9.29(s,1H).
实施例51的化合物是由利用与参考例1同样的方法得到的5-溴异喹啉-6-磺酰氯和为了得到实施例49的化合物而合成的中间体、按照实施例38记载的方法而合成的。
实施例51
(R)-5-溴-N-［1-｛2-(吡啶-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体191mg得到作为淡黄色固体的标题化合物166mg(80%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.82(d,J=6.5Hz,3H),3.01-3.10(m,4H),3.28-3.40(m,2H),3.62-3.66(m,1H),7.51(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.5Hz,1H),8.16-8.19(m,3H),8.44-8.46(m,2H),8.54(d,J=6.5Hz,1H),9.21(s,1H).
实施例52～75的化合物是由参考例1的化合物和使用各自适当的起始原料并利用参考例3记载的方法合成的中间体、按照实施例1记载的方法而合成的。
实施例52
(R)-N-｛1-(3-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体314mg得到作为白色固体的标题化合物270mg(78%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.5Hz,3H),2.88-2.93(m,3H),3.01(dd,J=4.0,13.0Hz,1H),3.18-3.24(m,2H),3.57-3.61(m,1H),6.93-6.99(m,3H),7.25-7.29(m,1H),7.86(d,J=6.0Hz,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.45(d,J=6.0Hz,1H),9.21(s,1H).
实施例53
(R)-N-｛1-(4-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体160mg得到作为淡褐色固体的标题化合物106mg(60%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.5Hz,3H),2.91-2.95(m,3H),3.03(dd,J=3.5,13.0Hz,1H),3.15-3.27(m,2H),3.58-3.63(m,1H),6.98-7.02(m,2H),7.17-7.19(m,2H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.28(d,J=9.5Hz,1H),8.41-8.50(m,2H),9.41(br s,1H).
实施例54
(R)-N-｛1-(3-氯苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体220mg得到作为白色固体的标题化合物177mg(73%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.73(d,J=6.5Hz,3H),2.91-2.96(m,3H),3.04(dd,J=4.0,13.0Hz,1H),3.19-3.23(m,2H),3.59-3.65(m,1H),7.11(br s,1H),7.23-7.25(m,3H),7.89(d,J=5.0Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.47(br s,1H),9.27(br s,1H).
实施例55
(R)-N-｛1-(4-溴苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体214mg得到作为白色固体的标题化合物199mg(86%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.79(d,J=6.7Hz,3H),2.91-3.03(m,3H),3.09-3.12(m,1H),3.23-3.34(m,2H),3.68-3.75(m,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),8.21(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),8.44(d,J=6.7Hz,1H),8.56(d,J=9.2Hz,1H),8.60(d,J=6.7Hz,1H),8.70(s,1H),9.66(s,1H).
实施例56
(R)-N-{1-(2-甲基苯乙基氨基)丙烷-2-基}异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体265mg得到作为白色固体的标题化合物236mg(81%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=7.5Hz,3H),2.22(s,3H),2.92-2.99(m,3H),3.07(dd,J=4.0,13.0Hz,1H),3.12-3.20(m,2H),3.63-3.65(m,1H),7.10-7.18(m,4H),7.88(d,J=6.0Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.42-8.47(m,2H),9.23(s,1H).
实施例57
(R)-N-｛1-(3-甲基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体267mg得到作为白色固体的标题化合物185mg(63%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=7.5Hz,3H),2.21(s,3H),2.86-2.93(m,3H),3.02(dd,J=3.5,12.0Hz,1H),3.15-3.26(m,2H),3.57-3.61(m,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),7.04(s,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.91-7.93(m,2H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.48(br s,1H),9.27(br s,1H).
实施例58
(R)-N-｛1-(4-甲基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体78mg得到作为白色固体的标题化合物55mg(64%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=7.0Hz,3H),2.21(s,3H),2.89-2.95(m,3H),3.03(dd,J=3.5,12.0Hz,1H),3.15-3.27(m,2H),3.57-3.61(m,1H),7.09(d,J=7.0Hz,2H),7.13(d,J=7.0Hz,2H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),8.00(br s,1H),8.27(d,J=8.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.56(br s,1H),9.39(br s,1H).
实施例59
(R)-N-｛1-(4-硝基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体140mg得到作为褐色固体的标题化合物55mg(76%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.77(d,J=6.7Hz,3H),2.97-3.02(m,1H),3.09-3.11(m,3H),3.26-3.36(m,2H),3.66(br s,1H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.94-7.97(m,2H),8.11(d,J=7.9Hz,2H),8.25(d,J=8.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.48(d,J=6.1Hz,1H),9.27(s,1H).
实施例60
(R)-N-｛1-(4-三氟甲基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体383mg得到作为白色固体的标题化合物315mg(75%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=6.5Hz,3H),2.90-3.04(m,4H),3.20-3.26(m,2H),3.56-3.62(m,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.92-7.95(m,2H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),8.42-8.44(m,2H),9.27(s,1H).
实施例61
(R)-N-｛1-(环己基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体243mg得到作为淡黄色固体的标题化合物223mg(83%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.77(d,J=6.0Hz,3H),1.04-1.27(m,5H),1.54-1.56(m,1H),1.68-1.75(m,2H),1.89-1.93(m,2H),2.88(dd,J=10.0,13.0Hz,1H),2.98-3.02(m,1H),3.05(dd,J=3.5,12.0Hz,1H),3.60-3.65(m,1H),7.92-7.97(m,2H),8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.45(m,2H),9.28(s,1H).
实施例62
(R)-N-｛1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体375mg得到作为白色固体的标题化合物260mg(63%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.75(d,J=7.0Hz,3H),2.89-3.10(m,4H),3.27-3.31(m,2H),3.58-3.65(m,1H),3.99-4.02(m,1H),7.15-7.18(m,4H),7.88(d,J=5.5Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.45(d,J=5.5Hz,1H),9.22(s,1H).
实施例63
(R)-N-［1-｛2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体112mg得到作为黄色固体的标题化合物108mg(89%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.73(d,J=7.0Hz,3H),2.90-3.05(m,4H),3.19-3.22(m,2H),3.55-3.60(m,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),8.42-8.43(m,2H),9.23(s,1H).
实施例64
(R)-N-［1-｛2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体51mg得到作为黄色固体的标题化合物43mg(81%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=6.1Hz,3H),2.88-3.03(m,4H),3.20(t,J=7.0Hz,2H),3.56(br s,1H),3.63(s,3H),7.01(s,1H),7.07(t,J=7.3Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),8.08(d,J=6.1Hz,1H),8.29(d,J=9.2Hz,1H),8.42(d,J=6.1Hz,1H),8.46(s,1H),9.28(s,1H).
实施例65
(R)-N-［1-｛2-(喹啉-4-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体42mg得到作为白色固体的标题化合物33mg(72%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.75(d,J=6.7Hz,3H),2.99(t,J=11.9Hz,1H),3.08(d,J=9.8Hz,1H),3.33-3.52(m,4H),3.63(br s,1H),7.45(d,J=4.9Hz,1H),7.70(t,J=7.9Hz,1H),7.78(d,J=6.1Hz,1H),7.82-7.87(m,2H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),8.33-8.35(m,2H),8.70(d,J=4.9Hz,1H),9.07(s,1H).
实施例66
(R)-N-［1-｛2-(呋喃-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体137mg得到作为白色固体的标题化合物136mg(90%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.68(d,J=7.0Hz,3H),2.88-3.05(m,4H),3.18-3.35(m,2H),3.55-3.65(m,1H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),6.30(s,1H),7.36(s,1H),7.90-7.94(m,2H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),8.43-8.47(m,2H),9.26(s,1H).
实施例67
(R)-N-［1-｛2-(呋喃-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体123mg得到作为淡褐色固体的标题化合物122mg(90%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.69(d,J=6.7Hz,3H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),2.86-2.95(m,1H),2.97-3.05(m,1H),3.10-3.25(m,2H),3.55-3.65(m,1H),6.33(s,1H),7.33(s,1H),7.39(s,1H),7.91-7.99(m,2H),8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.44-8.47(m,2H),9.29(s,1H).
实施例68
(R)-N-[1-｛2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基｝丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体34mg得到作为白色固体的标题化合物25mg(66%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.69(d,J=6.7Hz,3H),2.99(t,J=11.9Hz,1H),3.08(dd,J=3.7,12.8Hz,1H),3.47-3.52(m,1H),3.57-3.68(m,2H),4.59(t,J=5.5Hz,2H),8.01(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),8.14(d,J=6.1Hz,1H),8.37(d,J=8.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.50(d,J=6.1Hz,1H),8.54(s,1H),9.43(s,1H).
实施例69
(R)-N-｛1-(4-氨基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺三盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体107mg得到作为白色固体的标题化合物79mg(65%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.75(d,J=6.7Hz,3H),2.99-3.13(m,4H),3.25-3.40(m,2H),3.69-3.76(m,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=7.9Hz,2H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.46(d,J=6.7Hz,1H),8.57-8.60(m,2H),8.72(s,1H),9.68(s,1H).
实施例70
(R)-N-{1-(4-乙酰胺苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体27mg得到作为淡黄色固体的标题化合物18mg(61%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.73(d,J=6.5Hz,3H),2.05(s,3H),2.86-3.00(m,3H),3.05(dd,J=4.0,13.0Hz,1H),3.16-3.30(m,2H),3.59-3.68(m,1H),7.17(d,J=7.5Hz,2H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),8.21(d,J=5.5Hz,1H),8.39(d,J=8.5Hz,1H),8.51(d,J=6.0Hz,1H),8.55(s,1H),9.47(s,1H).
实施例71
(R)-N-{1-(4-二甲基氨基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体27mg得到作为淡褐色固体的标题化合物18mg(80%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=7.0Hz,3H),2.75(s,6H),2.80-2.95(m,3H),3.02(dd,J=3.5,12.5Hz,1H),3.12-3.25(m,2H),3.53-3.62(m,1H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.87(d,J=5.5Hz,1H),7.91(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.46(d,J=5.5Hz,1H),9.23(s,1H).
实施例72
(R)-N-{1-(4-脲基苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体106mg得到作为黄色固体的标题化合物93mg(81%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.74(d,J=7.0Hz,3H),2.90-3.00(m,3H),3.06(dd,J=4.0,13.5Hz,1H),3.18-3.33(m,2H),3.53-3.58(m,1H),3.60-3.74(m,4H),7.15-7.23(m,4H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.48(d,J=7.0Hz,1H),8.52-8.62(m,2H),8.71(s,1H),9.69(s,1H).
实施例73
(R)-N-｛1-(2-氰基乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体83mg得到作为白色固体的标题化合物74mg(80%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.68(d,J=6.7Hz,3H),2.92-3.00(m,3H),3.09(dd,J=3.4,13.1Hz,1H),3.32-3.44(m,2H),3.64(br s,1H),7.98(d,J=8.5Hz,1H),8.02(d,J=5.5Hz,1H),8.29(d,J=8.5Hz,1H),8.47-8.49(m,2H),9.33(s,1H).
实施例74
(R)-N-［1-｛2-(1H-吲哚-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体35mg得到作为淡黄色固体的标题化合物27mg(70%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=6.7Hz,3H),2.96(d,J=10.4Hz,1H),3.04-3.12(m,3H),3.34(q,J=6.7Hz,2H),3.53-3.62(m,1H),6.28(s,1H),7.03(t,J=7.6Hz,1H),7.11(t,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.87-7.92(m,2H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.42-8.44(m,2H),9.21(s,1H).
实施例75
(R)-N-［1-｛2-(苯并呋喃-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体180mg得到作为白色固体的标题化合物176mg(89%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.7Hz,3H),2.94-3.14(m,4H),3.30-3.40(m,2H),3.65(br s,1H),6.55(s,1H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),8.33(d,J=6.1Hz,1H),8.45-8.47(m,2H),8.61(s,1H),9.53(s,1H).
实施例76的化合物是由利用与参考例1同样的方法得到的7-溴异喹啉-6-磺酰氯和合成实施例53的化合物时使用的中间体、按照实施例1记载的方法而合成的。
实施例76
(R)-7-溴-N-｛1-(4-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体188mg得到作为白色固体的标题化合物180mg(88%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.79(d,J=7.0Hz,3H),2.88-3.00(m,4H),3.13-3.26(m,2H),3.48-3.53(m,1H),6.96-6.99(m,2H),7.15-7.18(m,2H),7.84(d,J=5.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.44(d,J=5.5Hz,1H),8.57(s,1H),9.12(s,1H).
实施例77的化合物是由利用与参考例1同样的方法得到的5-溴异喹啉-6-磺酰氯和合成实施例53的化合物时使用的中间体、按照实施例1记载的方法而合成的。
实施例77
(R)-5-溴-N-｛1-(4-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体61mg得到作为白色固体的标题化合物55mg(84%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.84(d,J=6.5Hz,3H),2.96-3.09(m,4H),3.22-3.35(m,2H),3.63-3.67(m,1H),7.06(t,J=8.5Hz,2H),7.24(dd,J=5.5,8.5Hz,2H),8.30(d,J=8.5Hz,1H),8.36(d,J=9.0Hz,1H),8.50(d,J=7.0Hz,1H),8.61(d,J=7.0Hz,1H),9.46(s,1H).
实施例78～80的化合物是由参考例1的化合物和使用各自适当的起始原料并利用参考例4记载的方法合成的中间体、按照实施例1记载的方法而合成的。
实施例78
(R)-N-｛1-(2-甲基烯丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体366mg得到作为白色固体的标题化合物208mg(51%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.77(d,J=7.0Hz,3H),1.73(s,3H),2.93(dd,J=10.0,13.0Hz,1H),3.05(dd,J=3.5,13.0Hz,1H),3.56(d,J=14.0Hz,1H),3.63(d,J=14.0Hz,1H),3.66-3.70(m,1H),4.99(s,1H),5.10(s,1H),7.95-7.99(m,2H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.51(d,J=6.0Hz,1H),9.31(s,1H).
实施例79
(R)-N-［1-｛2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基氨基］丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的Boc体500mg得到作为白色固体的标题化合物255mg(54%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=6.7Hz,3H),2.36(s,3H),2.95-3.08(m,2H),3.25-3.34(m,4H),3.66-3.72(m,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.54-8.57(m,3H),8.69(s,1H),9.22-9.26(m,1H),9.67(s,1H).
实施例80
(R)-N-［1-｛3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体286mg得到作为橙色固体的标题化合物280mg(83%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=7.0Hz,3H),1.93-1.97(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.83-2.87(m,1H),2.95-3.03(m,3H),3.50-3.58(m,1H),7.03(dd,J=7.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.14(dd,J=7.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),8.32(d,J=6.5Hz,1H),8.44-8.47(m,2H),8.57(s,1H),9.49(s,1H).
实施例81～82的化合物是由参考例1的化合物和使用各自适当的起始原料并利用参考例5记载的方法合成的中间体、按照实施例1记载的方法而合成的。
实施例81
(R)-N-［1-｛2-(吡啶-2-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体48mg得到作为橙色固体的标题化合物39mg(74%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.73(d,J=7.5Hz,3H),2.98(dd,J=10.0,13.0Hz,1H),3.10(dd,J=4.0,13.0Hz,1H),3.12-3.22(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.42-3.46(m,1H),3.67-3.69(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.93-7.96(m,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),8.11(d,J=6.0Hz,1H),8.35(d,J=9.0Hz,1H),8.45(d,J=6.0Hz,1H),8.49(d,J=6.0Hz,1H),8.54(br s,1H),9.40(br s,1H).
实施例82
N-(R)-［1-｛2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺三盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体160mg得到作为黄色固体的标题化合物106mg(50%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.78(d,J=7.3Hz,3H),3.07(t,J=11.6Hz,1H),3.15-3.23(m,3H),3.37-3.49(m,3H),3.73-3.79(m,1H),7.36(s,1H),8.23-8.24(m,1H),8.45-8.47(m,1H),8.60-8.64(m,3H),8.74(s,1H),9.69(s,1H).
实施例83～89的化合物是由参考例1的化合物和使用各自适当的起始原料并利用参考例7记载的方法合成的中间体、按照实施例1记载的方法而合成的。
实施例83
N-［(R)-1-｛(S)-2-羟基-2-苯基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体315mg得到作为白色固体的标题化合物278mg(80%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.83(d,J=6.5Hz,3H),3.06-3.11(m,1H),3.17-3.28(m,2H),3.37(dd,J=4.0,13Hz,1H),3.74-3.78(m,1H),5.02(dd,J=3.0,10Hz,1H),7.37-7.45(m,5H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),8.12(d,J=6.0Hz,1H),8.38(d,J=9.0Hz,1H),8.55(d,J=6.0Hz,1H),8.58(s,1H),9.41(s,1H).
实施例84
N-［(R)-1-｛(S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体1.29g得到作为白色固体的标题化合物1.24g(88%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.73(d,J=6.5Hz,3H),2.97-3.01(m,1H),3.09-3.16(m,2H),3.23(d,J=12Hz,1H),3.66(br s,1H),4.92(d,J=7.5Hz,1H),7.02-7.06(m,2H),7.26-7.30(m,2H),7.88-7.92(m,2H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.42(d,J=5.5Hz,1H),9.21(s,1H).
实施例85
N-｛(2R)-1-(2-羟基-2-苯基丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体60mg得到作为白色固体的标题化合物60mg(91%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.66-0.70(m,3H),1.57(s,3H),2.78-3.02(m,2H),3.23-3.28(m,1H),3.43-3.51(m,1H),3.55-3.63(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.36-7.44(m,4H),7.97-7.99(m,1H),8.07(dd,J=6.0,6.0Hz,1H),8.32(dd,J=4.0,8.5Hz,1H),8.47-8.50(m,2H),9.38(s,1H).
实施例86
N-［(R)-1-｛(S)-2-羟基-2-苯基丙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体350mg得到作为白色固体的标题化合物336mg(87%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.67(d,J=5.5Hz,3H),1.58(s,3H),2.82(dd,J=11,13Hz,1H),3.03(dd,J=3.0,13Hz,1H),3.30(d,J=13Hz,1H),3.49(d,J=13Hz,1H),3.55-3.59(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.38-7.46(m,4H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),8.48(d,J=6.0Hz,1H),8.56-8.58(m,2H),8.69(s,1H),9.69(s,1H).
实施例87
N-［(R)-1-｛(R)-2-羟基-2-苯基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体144mg得到作为白色固体的标题化合物124mg(78%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.81(d,J=7.0Hz,3H),3.04-3.09(m,1H),3.18(dd,J=4.5,13.5Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),3.73-3.77(m,1H),5.03(dd,J=3.5,9.0Hz,1H),7.36-7.43(m,5H),8.03-8.05(m,2H),8.34(d,J=9.0Hz,1H),8.54-8.55(m,2H),9.37(s,1H).
实施例88
N-［(2R)-1-｛2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的游离体130mg得到作为白色固体的标题化合物4mg(3%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(m,3H),2.98-3.31(m,4H),3.68-3.72(m,1H),4.93-4.99(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.97-8.15(m,3H),8.26-8.29(m,1H),8.45-8.51(m,4H),9.32(br s,1H).
实施例89
N-［(R)-1-｛(S)-2-氨基-2-苯基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺三盐酸盐
由按照实施例1记载的方法而合成的Boc体126mg得到作为白色固体的标题化合物103mg(80%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.66(d,J=6.7Hz,3H),2.90-3.10(m,2H),3.60-3.70(m,2H),3.78(dd,J=9.8,12.8Hz,1H),4.76(dd,J=5.5,9.2Hz,1H),7.48-7.50(m,5H),8.13(d,J=9.2Hz,1H),8.36(d,J=6.1Hz,1H),8.51(d,J=9.2Hz,1H),8.55(d,J=6.7Hz,1H),8.63(s,1H),9.61(s,1H).
实施例90～91的化合物是由参考例1的化合物和使用各自适当的起始原料并利用参考例8记载的方法合成的中间体、按照实施例38记载的方法而合成的。
实施例90
N-［(R)-1-｛(S)-2-羟基-2-(噻吩-3-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体78mg得到作为白色固体的标题化合物71mg(82%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.75(d,J=6.5Hz,3H),3.00(dd,J=9.0,13Hz,1H),3.11(dd,J=4.0,13Hz,1H),3.23(dd,J=9.0,13Hz,1H),3.34(dd,J=4.0,13Hz,1H),3.65-3.72(m,1H),5.03(dd,J=4.0,9.0Hz,1H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.41(d,J=5.0Hz,1H),8.00(m,2H),8.31(d,J=9.5Hz,1H),8.49-8.51(m,2H),9.34(s,1H).
实施例91
N-［(2R)-1-｛2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
由按照实施例38记载的方法合成的游离体10mg得到作为白色固体的标题化合物5mg(43%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.76(d,J=6.1Hz,3H),3.03(t,J=11.9Hz,1H),3.12-3.19(m,1H),3.24(d,J=6.7Hz,1H),3.33(d,J=12.8Hz,1H),3.75(s,1H),4.97(t,J=11.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.31(s,2H),7.35(s,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.45(d,J=5.8Hz,1H),8.56(d,J=7.3Hz,2H),8.70(s,1H),9.65(s,1H).
实施例92
(R)-N-［1-｛2-(联苯-4-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图13合成标题化合物。
路线图13
按照Chem.Rev.,95,2457(1995)记载的方法，在N，N-二甲基甲酰胺-水中，在四（三苯基膦）钯(24mg)和碳酸钾(132mg)存在下，使为了得到实施例55的化合物而合成的中间体(R)-叔丁基4-溴苯乙基｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝氨基甲酸酯(114mg)与苯基硼酸(38mg)反应，得到偶联产物(90mg、79%)。接着，按照实施例1的步骤2和3记载的方法，由游离体70mg得到作为白色固体的标题化合物50mg(61%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.74(d,J=6.7Hz,3H),2.98-3.10(m,4H),3.27-3.36(m,2H),3.60-3.64(m,1H),7.30-7.35(m,3H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.55(d,J=7.9Hz,4H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.38(d,J=6.7Hz,1H),8.49-8.53(m,2H),8.65(s,1H),9.59(s,1H).
实施例93
(R)-N-［1-｛4-(吡啶-4-基)苯乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺三盐酸盐
按照以下所示的路线图14合成标题化合物。
路线图14
按照Chem.Rev.,95,2457(1995)记载的方法，在N，N-二甲基甲酰胺-水中，在四（三苯基膦）钯(33mg)和碳酸钾(180mg)存在下，使为了得到实施例55的化合物而合成的中间体(R)-叔丁基4-溴苯乙基｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝氨基甲酸酯(155mg)与4-吡啶硼酸(87mg)反应，得到偶联产物(100mg、65%)。接着，按照实施例1的步骤2和3记载的方法，由游离体65mg得到作为白色固体的标题化合物50mg(62%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.73(d,J=6.7Hz,3H),2.98-3.13(m,4H),3.29-3.42(m,2H),3.69-3.73(m,1H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),7.85(d,J=7.9Hz,2H),8.22(d,J=6.7Hz,3H),8.48(d,J=6.1Hz,1H),8.57(t,J=7.3Hz,2H),8.66(d,J=6.7Hz,2H),8.72(s,1H),9.69(s,1H).
参考例9
(R)-叔丁基3-丁炔-1-基｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝氨基甲酸酯
如以下所示的路线图15合成标题化合物。
路线图15
将利用参考例4所记载的方法合成的(R)-叔丁基2-氨基丙基(3-丁炔-1-基)氨基甲酸酯785mg溶解于二氯甲烷30mL，加入三乙胺2.88mL，冷却到0℃。向其中加入参考例1所制备的异喹啉-6-磺酰氯的二氯甲烷溶液，在室温搅拌一晚。加入二氯甲烷(50mL)，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。进行过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1→1:2)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物1.08g(75%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):0.88(d,J=7.5Hz,3H),1.45(s,9H),2.17(s,1H),2.17-2.30(m,2H),2.90-3.15(m,3H),3.45-3.65(m,2H),6.06(s,1H),7.79(d,J=6.0Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.69(d,J=5.5Hz,1H),9.37(s,1H).
实施例94
(R)-N-［1-｛2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图16合成标题化合物。
路线图16
在叔丁醇中，在硫酸铜五水合物(18mg)和L-抗坏血酸钠(45mg)存在下，使参考例9的化合物(107mg)与对甲氧基苄基叠氮化物(45mg)反应，形成三唑环(129mg、93%)。进一步加入三氟乙酸，通过进行加热从而除去对甲氧基苄基和叔丁氧基羰基，作为粗产物得到游离体。接着，参考实施例1的步骤3的方法而得到作为淡黄色固体的标题化合物47mg(48%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.7Hz,3H),2.96(m,1H),3.03-3.13(m,3H),3.25-3.38(m,2H),3.60-3.68(m,1H),7.71(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),8.14(d,J=5.5Hz,1H),8.36(d,J=8.5Hz,1H),8.48-8.52(m,1H),8.54(s,1H),9.42(s,1H).
实施例95
(R)-N-［1-｛2-(1H-四唑-5-基)乙基氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图17合成标题化合物。
路线图17
在N，N-二甲基甲酰胺中，在氯化铵(52mg)存在下，使为了得到实施例73的化合物而合成的中间体(R)-叔丁基2-氰基乙基｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝氨基甲酸酯(200mg)与叠氮化钠(125mg)混合，在100℃加热48小时，形成四唑环(90mg、40%)。接着，参考实施例1的步骤2和步骤3的方法得到作为白色固体的标题化合物52mg(61%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.71(d,J=6.7Hz,3H),3.02(t,J=11.6Hz,1H),3.13(d,J=10.4Hz,1H),3.37(t,J=7.3Hz,2H),3.44-3.56(m,2H),3.70(br s,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.46(d,J=6.1Hz,1H),8.54-8.56(m,2H),8.69(s,1H),9.66(s,1H).
实施例96
(R)-N-｛1-(丁基氨基)丙烷-2-基｝-N-乙基异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图18合成标题化合物。
路线图18
在四氢呋喃中，使用三苯基膦(374mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.277mL)，使为了得到实施例5的化合物而合成的中间体(R)-叔丁基丁基｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝氨基甲酸酯(352mg)与乙醇(0.082mL)反应，进行N-乙基化(136mg、36%)。接着，参考实施例1的步骤2和3的方法，得到作为白色固体的标题化合物110mg(88%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.81-0.84(m,6H),1.14(t,J=7.0Hz,3H),1.25-1.31(m,2H),1.55-1.61(m,2H),2.97-3.08(m,3H),3.15-3.20(m,1H),3.23-3.29(m,1H),3.31-3.37(m,1H),4.23-4.28(m,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),8.33(br s,1H),8.48(d,J=8.6Hz,1H),8.60-8.70(m,2H),9.64(br s,1H).
实施例97
(R)-N-(2-羟基乙基)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图19合成标题化合物。
路线图19
在四氢呋喃中，使用三苯基膦(167mg)和偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(149mg)，使为了得到实施例23的化合物而合成的中间体(R)-叔丁基2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基(苯乙基)氨基甲酸酯(200mg)与2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙醇(172mg)反应。使用得到的粗产物，利用四正丁基氟化铵除去TBS基，利用三氟乙酸除去Boc基(85mg、48%)。接着，参考实施例1的步骤3的方法，得到作为白色固体的标题化合物40mg(39%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.62(d,J=6.7Hz,3H),2.91-2.96(m,2H),3.03-3.08(m,3H),3.15-3.20(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.41(dt,J=3.4,15.9Hz,1H),3.62(dt,J=3.9,7.5Hz,1H),3.74(td,J=3.5,10.5Hz,1H),4.23-4.30(m,1H),7.20-7.26(m,3H),7.31(t,J=7.3Hz,2H),8.09(d,J=7.3Hz,1H),8.23(d,J=6.7Hz,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.52(d,J=6.1Hz,1H),8.60(s,1H),9.50(s,1H).
实施例98
(R)-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺三盐酸盐
按照以下所示的路线图20合成标题化合物。
路线图20
在四氢呋喃中，使用三苯基膦(67mg)和偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(60mg)，使为了得到实施例23的化合物而合成的中间体(R)-叔丁基2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基(苯乙基)氨基甲酸酯(60mg)与2-(二甲基氨基)乙醇(23mg)反应(35mg、51%)。再次进行该反应，使用合并的产物150mg，参考实施例1的步骤2和3的方法，得到作为淡黄色固体的标题化合物80mg(56%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.82(d,J=6.7Hz,3H),2.91(s,6H),2.98-3.01(m,1H),3.06-3.10(m,1H),3.14-3.19(m,1H),3.27-3.40(m,4H),3.42-3.47(m,1),3.52-3.57(m,1H),3.62-3.67(m,1H),4.28(s,1H),7.27(t,J=10.1Hz,3H),7.34(t,J=7.3Hz,2H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.44(d,J=5.5Hz,2H),8.59(d,J=5.5Hz,1H),8.76(s,1H),9.68(s,1H).
实施例99
(R)-N-［1-｛甲基(苯乙基)氨基｝丙烷-2-基］异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图21合成标题化合物。
路线图21
在乙醇中，使多聚甲醛(50mg)和氰基硼氢化钠(63mg)与实施例23的化合物(54mg)作用，进行N-甲基化，得到粗产物。接着，参考实施例1的步骤3的方法，得到作为灰色固体的标题化合物21mg(35%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.61(d,J=6.1Hz,1.5H),0.65(d,J=6.7Hz,1.5H),2.92(s,3H),2.92-3.15(m,4H),3.35-3.60(m,2H),3.82(s,1H),7.17-7.30(m,5H),7.99-8.04(m,1H),8.10(s,1H),8.25-8.38(m,1H),8.48(s,2H),9.36(br s,1H).
实施例100
(R)-2-氨基-N-｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝-N-苯基乙基乙酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图22合成标题化合物。
路线图22
在二氯甲烷中，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(137mg)使实施例23的化合物的游离体(220mg)与N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(25mg)缩合(230mg、73%)。接着，按照实施例1的步骤2和3记载的方法，由游离体150mg得到作为白色固体的标题化合物100mg(61%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.75(d,J=6.7Hz,2H),0.82(d,J=6.7Hz,1H),2.61(s,0.7H),2.75(t,J=6.4Hz,1.3H),2.94-3.04(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.27-3.36(m,1H),3.42-3.47(m,2H),3.52-3.67(m,1H),3.92-3.98(m,1H),7.01(d,J=7.3Hz,0.7H),7.09(d,J=6.7Hz,1.3H),7.13-7.28(m,3H),8.05(d,J=9.2Hz,0.3H),8.09(d,J=9.2Hz,0.7H),8.24(d,J=6.1Hz,0.3H),8.30(d,J=6.7Hz,0.7H),8.41(d,J=8.5Hz,0.3H),8.44(d,J=8.5Hz,0.7H),8.49(dd,J=6.1,13.4Hz,1H),8.53(d,J=9.8Hz,1H),9.53(d,J=13.4Hz,1H).
实施例101
(R)-2-(异喹啉-6-磺酰胺)-N-苯乙基丙酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图23合成标题化合物。
路线图23
在二氯甲烷中，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(472mg)使苯乙基胺(285mg)与N-(苄基氧羰基)-D-丙氨酸(500mg)缩合(618mg、85%)。进而，将在10%钯/碳存在下进行氢化反应而得的(R)-2-氨基-N-苯乙基丙酰胺(197mg)与参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯在二氯甲烷中在三乙胺(0.284mL)存在下进行缩合(237mg、60%)。接着，参考实施例1的步骤3的方法，得到作为淡黄色固体的标题化合物40mg(13%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):1.06(d,J=7.0Hz,3H),2.33-2.44(m,2H),2.90-3.01(m,2H),3.74-3.81(m,1H),6.97-6.99(m,2H),7.11-7.20(m,3H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),8.43(br s,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.57-8.68(m,2H),9.70(br s,1H).
实施例102
(R)-N-(1-氨基丙烷-2-基)异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图24合成标题化合物。
路线图24
在二氯甲烷中，在三乙胺(0.538mL)存在下，使按照WO2010006085记载的方法合成的(R)-叔丁基2-氨基丙基氨基甲酸酯(338mg)与参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯缩合，得到粗产物。接着，参考实施例1的步骤2和3的方法，得到作为白色固体的标题化合物252mg(38%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.73(d,J=6.7Hz,3H),2.83(dd,J=10,13Hz,1H),3.03(dd,J=4.0,13Hz,1H),3.55-3.63(m,1H),8.18(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),8.40(d,J=6.1Hz,1H),8.50-8.57(m,2H),8.69(s,1H),9.63(s,1H).
实施例103
(R)-N-｛2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝-2-苯基乙酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图25合成标题化合物。
路线图25
在二氯甲烷中，在三乙胺(0.123mL)存在下，使实施例102的化合物(100mg)与苯基乙酰氯(45mg)缩合(72mg、63%)。接着，参考实施例1的步骤3的方法，得到作为淡黄色固体的标题化合物52mg(66%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.84(d,J=7.0Hz,3H),2.33-2.44(m,2H),2.90-3.01(m,2H),3.74-3.81(m,1H),6.97-6.99(m,2H),7.11-7.20(m,3H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),8.43(br s,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.57-8.68(m,2H),9.70(br s,1H).
实施例104
(R)-N-｛1-(2-氧代-2-苯基乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图26合成标题化合物。
路线图26
在二氯甲烷中，使用戴斯-马丁氧化剂(150mg)将为了得到实施例83的化合物而合成的中间体叔丁基(S)-2-羟基-2-苯基乙基｛(R)-2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝氨基甲酸酯(150mg)的羟基氧化成羰基(90mg、60%)。接着，在二氯甲烷中，使用1M盐酸二乙醚溶液，得到作为白色固体的标题化合物70mg(49%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.83(d,J=6.7Hz,3H),3.09(t,J=11.6Hz,1H),3.17-3.22(m,1H),3.79-3.83(m,1H),4.71(s,2H),7.48(t,J=7.0Hz,2H),7.65(t,J=7.0Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,2H),8.23(d,J=9.2Hz,1H),8.47(d,J=6.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.57(d,J=3.1Hz,1H),8.74(s,1H),9.65(s,1H).
实施例105
(S)-2-｛(R)-2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基氨基｝-3-苯基丙酸甲酯二盐酸盐
按照以下所示的路线图27合成标题化合物。
路线图27
在甲醇中，在(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯(2.72g)和(R)-叔丁基1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.97g)的混合物中加入氰基硼氢化钠(1.1g)和乙酸(0.75mL)，进行还原性氨基化(2.37g、46%)。接着，使用三氟乙酸和4M盐酸/1，4-二烷溶液进行脱保护和盐酸盐化(1.0g、45%)。另外，使其与参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯缩合(1.04g、75%)。使用得到的产物中的80mg，参考实施例1的步骤3的方法得到作为白色固体的标题化合物28mg(29%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.74(d,J=6.7Hz,3H),2.99-3.04(m,1H),3.14-3.23(m,2H),3.34(dd,J=5.8,14.3Hz,1H),3.67-3.72(m,4H),4.40-4.42(m,1H),7.21(d,J=7.3Hz,2H),7.29-7.35(m,3H),8.19(d,J=9.2Hz,1H),8.44(d,J=6.7Hz,1H),8.55-8.58(m,2H),8.70(s,1H),9.66(s,1H).
实施例106
(S)-2-｛(R)-2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基氨基｝-3-苯基丙酸二盐酸盐
按照以下所示的路线图28合成标题化合物。
路线图28
在四氢呋喃-水中，使用氢氧化锂(56mg)进行实施例105的化合物的游离体(500mg)的水解(330mg、68%)。接着，参考实施例1的步骤3的方法得到作为黄色固体的标题化合物48mg(12%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.74(d,J=6.7Hz,3H),2.95(dd,J=13.1,10.7Hz,1H),3.08(dd,J=3.4,13.1Hz,1H),3.17(dd,J=7.0,14.3Hz,1H),3.21-3.26(m,1H),3.65-3.70(m,1H),4.05-4.08(m,1H),7.23-7.28(m,3H),7.32(t,J=7.3Hz,2H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.52(d,J=6.1Hz,1H),8.58-8.61(m,2H),8.73(s,1H),9.71(1H,s).
实施例107
(S)-2-羟基-N-｛(R)-2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基｝-2-苯基乙酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图29合成标题化合物。
路线图29
在二氯甲烷中，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(363mg)和1-羟基苯并三唑(232mg)使(S)-扁桃酸(261mg)与(R)-叔丁基1-氨基丙烷-2-基氨基甲酸酯(300mg)缩合(423mg、80%)。接着，用4M盐酸/1，4-二烷溶液(2mL)除去Boc基，使生成的胺化合物与参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯缩合(370mg、67%)。接着，参考实施例1的步骤3，得到作为白色固体的标题化合物346mg(86%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.82(d,J=6.7Hz,3H),3.13-3.15(m,2H),3.54(td,J=13.4,6.7Hz,1H),4.86(s,1H),7.22-7.27(m,5H),8.16(d,J=9.2Hz,1H),8.40(d,J=6.7Hz,1H),8.50(d,J=9.2Hz,1H),8.52(d,J=6.1Hz,1H),8.63(s,1H),9.62(s,1H).
实施例108
N-｛(2R)-1-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图30合成标题化合物。
路线图30
在N，N-二甲基甲酰胺中，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(860mg)和1-羟基苯并三唑(458mg)使1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-醇(500mg)与N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(622mg)缩合(500mg、49%)。接着，在四氢呋喃中，使用氢化铝锂(500mg)进行还原(120mg、25%)。接着，在二氯甲烷中，使用2-硝基苯磺酰氯(98mg)进行间硝基苯磺酰化(100mg、76%)。接着，使用三氟乙酸进行脱保护，得到胺体后，在二氯甲烷中，使其与参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯缩合(50mg、42%)。接着，参考实施例38的步骤2和3的方法，得到作为淡黄色固体的标题化合物30mg(85%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.78(d,J=6.7Hz,3H),3.04-3.08(m,1H),3.15(dt,J=5.5,8.4Hz,1H),3.21-3.40(m,2H),3.76-3.80(m,1H),4.00-4.07(m,2H),4.27-4.32(m,1H),6.92-6.98(m,3H),7.28(t,J=7.3Hz,2H),8.23(dd,J=1.5,8.9Hz,1H),8.48(d,J=6.7Hz,1H),8.57(dd,J=7.9,11.6Hz,2H),8.73(s,1H),9.67(s,1H).
参考例10
(R)-叔丁基2-(2-氧代异喹啉-6-磺酰胺)丙基(苯乙基)氨基甲酸酯
如以下所示的路线图31合成标题化合物。
将为了得到实施例23的化合物而合成的中间体(R)-叔丁基2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基(苯乙基)氨基甲酸酯600mg溶解于二氯甲烷20mL，在0℃加入间氯过氧苯甲酸450mg，在室温搅拌16小时。减压浓缩反应溶液，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物520mg(66%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):1.07(d,J=5.5Hz,3H),1.43(s,9H),2.64-2.67(m,2H),2.82(d,J=14.6Hz,1H),3.03-3.08(m,1H),3.15-3.18(m,1H),3.38(t,J=12.2Hz,1H),3.56(s,1H),6.40(s,1H),7.03(d,J=6.7Hz,2H),7.17-7.25(m,3H),7.75(d,J=6.7Hz,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.96(d,J=9.8Hz,1H),8.20(d,J=6.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.81(s,1H).
实施例109
(R)-1-氨基-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图32合成标题化合物。
路线图32
按照J.Med.Chem.,46,4405(2003)记载的方法，于室温下在吡啶(15mL)中，使用参考例10的化合物(400mg)使其与对甲苯磺酰氯(202mg)和乙醇胺(7mL)反应，从而在异喹啉环的1位导入氨基(198mg、49%)。接着，按照实施例1的步骤2和3记载的方法，由游离体120mg得到作为白色固体的标题化合物116mg(88%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=6.5Hz,3H),2.87-2.92(m,3H),2.98-3.02(m,1H),3.16-3.21(m,2H),3.50-3.58(m,1H),7.08(d,J=6.5Hz,1H),7.16-7.23(m,3H),7.27-7.29(m,2H),7.63(d,J=6.5Hz,1H),7.82(d,J=9.0Hz,1H),8.15-8.18(m,2H).
实施例110
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-1-羟基异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图33合成标题化合物。
路线图33
在甲醇中，在三乙胺(0.2mL)存在下，使用参考例10的化合物(320mg)与氯碳酸乙酯(0.1mL)反应，从而在异喹啉环的1位导入甲氧基(120mg、33%)。接着，参考实施例1的步骤2和3的方法，得到作为淡黄色固体的标题化合物57mg(54%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=6.5Hz,3H),2.85-2.92(m,3H),2.98-3.01(m,1H),3.14-3.21(m,2H),3.50-3.58(m,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),7.16-7.28(m,6H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.28(d,J=9.0Hz,1H).
该化合物有时也以作为酮-烯醇异构体的(R)-氧代-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-1，2-二氢异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐)的形式存在。
实施例111
(R)-1-(2-氨基乙基硫)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺三盐酸盐
按照以下所示的路线图34合成标题化合物。
路线图34
在二氯甲烷中，在碳酸钾(768mg)存在下，使用参考例10的化合物(540mg)与氯碳酸乙酯(0.159mL)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙硫醇(0.376mL)反应，在异喹啉环的1位导入2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基硫基(260mg、36%)。接着，参考实施例1的步骤2和3的方法，得到作为淡黄色固体的标题化合物110mg(49%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=6.7Hz,3H),2.91-2.95(m,3H),3.04(d,J=12.2Hz,1H),3.21-3.29(m,2H),3.34(t,J=6.1Hz,2H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.60-3.62(m,1H),7.21(d,J=7.3Hz,2H),7.26(d,J=7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.0Hz,2H),7.63(d,J=4.9Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),8.34(d,J=6.1Hz,1H),8.36(d,J=9.2Hz,1H),8.39(s,1H).
参考例11
(R)-6-[N-{叔丁氧基羰基(苯乙基)氨基丙烷-2-基}氨磺酰基]异喹啉-4-基三氟甲磺酸酯
如以下所示的路线图35合成标题化合物。
路线图35
按照Tetrahedron,25,5761(1969)记载的方法，在二氯甲烷中，在三乙胺(0.156mL)存在下，在0℃使参考例10的化合物(548mg)与对甲苯磺酰氯(215mg)反应，得到在异喹啉环4位导入了对甲苯磺酰氧基的化合物(485mg、67%)。将再次进行该反应而得到的化合物(700mg)溶解于甲醇，加入1M氢氧化钾水溶液(3mL)，将对甲苯磺酰氧基水解，形成羟基(400mg、75%)。将这样得到的化合物400mg溶解于二氯甲烷10mL，在0℃加入三乙胺0.172mL、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)450mg，在室温搅拌3小时。减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:1)精制，得到作为淡黄色油状物的标题化合物403mg(79%)。
1H-NMR谱(CDCl3,δppm):0.72(d,J=5.5Hz,3H),1.44(s,9H),2.62-2.77(m,3H),3.05-3.10(m,2H),3.37-3.40(m,1H),3.58(br s,1H),6.30(br s,1H),6.99-7.00(m,2H),7.19-7.39(m,3H),8.10(d,J=6.2Hz,1H),8.20(d,J=6.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.68(br s,1H),9.34(br s,1H).
实施例112
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-4-甲基-异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图36合成标题化合物。
路线图36
按照J.Chem.Soc.,Perkin Trans1,12,2513(1989)记载的方法，在四氢呋喃中，在四（三苯基膦）钯(53mg)存在下，使用参考例11的化合物(286mg)使其与2M三甲基铝/庚烷溶液(1.5mL)反应，从而将三氟甲磺酰氧基转变为甲基(165mg、73%)。接着，按照实施例1的步骤2和3记载的方法，由游离体115mg得到作为白色固体的标题化合物80mg(63%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.72(d,J=6.5Hz,3H),2.63(s,3H),2.91-2.95(m,3H),3.00-3.04(m,1H),3.18-3.23(m,2H),3.50-3.58(m,1H),7.18-7.23(m,3H),7.26-7.29(m,2H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),8.32-8.34(m,2H),8.53(s,1H),9.24(s,1H).
实施例113
(R)-N-｛1-(4-氟苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-4-甲基-异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
使用为了得到实施例53的化合物而合成的中间体(R)-叔丁基2-(异喹啉-6-磺酰胺)丙基(4-氟苯乙基)氨基甲酸酯(232mg)，参考参考例10、参考例11和实施例112记载的方法，得到作为白色固体的标题化合物120mg(68%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.66(d,J=7.0Hz,3H),2.40(s,3H),2.83-2.89(m,3H),2.97(dd,J=3.5,13.5Hz,1H),3.10-3.14(m,2H),3.58-3.60(m,1H),6.92-6.96(m,2H),7.09-7.12(m,2H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.17(s,1H),8.28(s,1H),8.92(s,1H).
实施例114
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-4-羟基-异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
使用参考例11中合成的(R)-叔丁基2-(4-羟基异喹啉-6-磺酰胺)丙基(苯乙基)氨基甲酸酯，参考实施例1的步骤2和3的方法，得到作为白色固体的标题化合物20mg。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=6.5Hz,3H),2.91-2.95(m,3H),3.02(dd,J=3.5,13.5Hz,1H),3.17-3.26(m,2H),3.58-3.65(m,1H),7.18-7.22(m,3H),7.26-7.29(m,2H),8.00(br s,1H),8.13(d,J=8.5Hz,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.79(s,2H),9.05(br s,1H).
实施例115
(R)-N-｛1-(苯乙基氨基)丙烷-2-基｝-4-(噻吩-3-基)异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图37合成标题化合物。
路线图37
在1，4-二烷-水中，在碳酸钠(679mg)和四（三苯基膦）钯(74mg)存在下，使参考例11的化合物(396mg)与3-噻吩硼酸(106mg)反应，得到偶联产物(266mg、75%)。接着，参考实施例1的步骤2和3的方法，得到作为黄色固体的标题化合物220mg(87%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.68(d,J=6.5Hz,3H),2.86-2.92(m,3H),2.97(dd,J=4.0,13.5Hz,1H),3.15-3.20(m,2H),3.48-3.53(m,1H),7.14-7.30(m,6H),7.60-7.62(m,1H),7.69-7.70(m,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),8.52-8.54(m,3H),9.53(br s,1H).
实施例116
(S)-N-(2-氨基-3-苯基丙基)异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图38合成标题化合物。
路线图38
在四氢呋喃中，在偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯(1.43g)和三苯基膦(1.60g)存在下，使用(S)-叔丁基1-羟基-3-苯基丙烷-2-基氨基甲酸酯(770mg)，与邻苯二甲酰亚胺(677mg)反应(718mg、61%)。接着，加入肼(3mL)，除去邻苯二甲酰基，得到胺化合物的粗产物(500mg)。接着，使该胺化合物与参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯缩合(805mg)。接着，按照实施例1的步骤2和3记载的方法，由游离体308mg得到作为白色固体的标题化合物274mg(88%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):2.75-2.85(m,2H),3.02(d,J=6.1Hz,2H),3.56-3.61(m,1H),7.09(d,J=7.3Hz,2H),7.15-7.21(m,3H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),8.37(d,J=6.1,1H),8.46-8.53(m,3H),9.61(s,1H).
实施例117
N-｛(2R，3S)-3-氨基-6-苯基己烷-2-基)异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐
按照以下所示的路线图39合成标题化合物。
路线图39
在四氢呋喃中溶解三苯基(2-苯基乙基)-溴化(480mg)，在-30℃加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(0.87mL)，与(4R，5S)-叔丁基4-甲酰基-2，2，5-三甲基唑烷-3-羧酸酯反应，得到烯烃化合物(214mg)。接着在10%钯/碳存在下进行氢化反应，在甲醇中利用Amberlyst除去丙酮基（アセトニド基）(178mg、93%)。接着，在四氢呋喃中，使用三苯基膦(318mg)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.254mL)和邻苯二甲酰亚胺(268mg)将羟基转换为邻苯二甲酰亚胺基，用肼除去邻苯二甲酰基，得到胺化合物(148mg、83%)。接着，使该胺化合物与参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯缩合(214mg、87%)。接着，按照实施例1的步骤2和3记载的方法，由游离体119mg得到作为白色固体的标题化合物115mg(88%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.70(d,J=7.3Hz,3H),1.35-1.63(m,4H),2.42-2.55(m,2H),3.17-3.20(m,1H),3.43-3.49(m,1H),7.08(d,J=7.3Hz,2H),7.14(t,J=7.3Hz,1H),7.22(t,J=7.3Hz,2H),7.85(d,J=6.1Hz,1H),7.90(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.45(d,J=5.5Hz,1H),9.22(s,1H).
实施例118
N-｛(2R)-4-氨基-6-苯基己烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐(非对映体A)
按照以下所示的路线图40合成标题化合物。
路线图40
在四氢呋喃中，在三乙胺(1.25mL)存在下，使用(3-硝基丙基)苯(1.47g)和(R)-叔丁基1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯(1.3g)进行硝基羟醛缩合反应(1.0g、39%)。接着，进行羟基的甲磺酰化和脱离，用硼氢化钠将生成的双键还原。将此处得到的叔丁基(2R)-4-硝基-6-苯基己烷-2-基氨基甲酸酯的非对映体混合物用硅胶柱色谱分离，得到极性高的非对映体(234mg、24%)。使用再次进行该反应而得到的非对映体(1.96g)，在兰尼镍存在下进行氢化反应，将硝基还原，用间硝基苯磺酰基保护生成的氨基(1.72g、59%)。接着，用4M盐酸/1，4-二烷溶液除去Boc基，使生成的胺化合物与参考例1中制备的异喹啉-6-磺酰氯缩合(1.5g、73%)。使用得到的产物(160mg)，参考实施例38的步骤2和3，得到作为淡黄色固体的标题化合物45mg(35%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.89(d,J=6.7Hz,3H),1.44-1.52(m,1H),1.57-1.73(m,3H),2.18-2.24(m,1H),2.48-2.54(m,1H),3.25(br s,1H),3.42(br s,1H),6.94(d,J=7.3Hz,2H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),7.18(t,J=7.3Hz,2H),8.11(d,J=9.2Hz,1H),8.22(d,J=6.1Hz,1H),8.41(d,J=8.5Hz,1H),8.45(d,J=6.1Hz,1H),8.59(s,1H),9.41(s,1H).
实施例119
N-｛(2R)-4-氨基-6-苯基己烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐(非对映体B)
使用合成实施例118的化合物时得到的中间体叔丁基(2R)-4-硝基-6-苯基己烷-2-基氨基甲酸酯的非对映体混合物中极性更低的非对映体，按照实施例118记载的方法得到作为淡黄色固体的标题化合物50mg(60%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.88(d,J=6.7Hz,3H),1.66-1.72(m,1H),1.75-1.83(m,3H),2.50(dq,J=7.3,30Hz,2H),3.28-3.35(m,1H),3.42-3.48(m,1H),7.12(d,J=7.9Hz,2H),7.20(t,J=6.7Hz,1H),7.27(t,J=7.3Hz,2H),8.20(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),8.40(d,J=6.7Hz,1H),8.53-8.55(m,2H),8.69(s,1H),9.62(s,1H).
实施例120
N-｛(2R)-4-(甲基氨基)-6-苯基己烷-2-基｝异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐
按照以下所示的路线图41合成标题化合物。
路线图41
在四氢呋喃中，在偶氮二甲酸二异丙酯(0.4mL)、三苯基膦(513mg)存在下，使为了得到实施例118的化合物而合成的中间体叔丁基(2R)-4-(2-硝基苯基磺酰胺)-6-苯基己烷-2-基氨基甲酸酯(467mg)与甲醇(0.038mL)反应，进行甲基化。使用得到的粗产物按照实施例118和实施例38的步骤2和3记载的方法，由游离体270mg得到作为白色固体的标题化合物237mg(74%)。
1H-NMR谱(D2O,δppm):0.88(d,J=6.7Hz,3H),1.55-1.63(m,1H),1.66-1.75(m,3H),2.29-2.35(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.60(s,3H),3.20(br s,1H),3.41(br s,1H),7.01(d,J=7.3Hz,2H),7.15(t,J=7.0Hz,1H),7.21(t,J=7.3Hz,2H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.35(d,J=6.7Hz,1H),8.49(d,J=7.3Hz,2H),8.63(s,1H),9.53(s,1H).
以下的表1～表11所示的实施例121～252的化合物是由参考例1的化合物和使用适当的起始原料并按照参考例2～5、7、8中任一项记载的方法合成的中间体、使用实施例1记载的方法而合成的；或者由参考例1的化合物和使用适当的起始原料并按照参考例6记载的方法合成的中间体、使用实施例38记载的方法而合成的；或者使用本领域技术人员公知的方法而合成的。
试验例1
本发明化合物对高血压自然发病大鼠的降血压作用
对高血压自然发病大鼠(SHR/Izm、性别:雄性、一组4～6只)将本发明化合物进行腹腔内给药，评价降血压作用。作为受验化合物，使用实施例5、23、25、35、36、53、58、83、84、86、87、90的化合物。
(受验化合物溶液的制备)
将受验化合物溶解于生理盐水并稀释，制备规定浓度的受验化合物溶液。
(试验方法)
对动物将受验化合物以10mg/kg的用量进行腹腔内给药，使用SOFTRON公司制无创血压测定装置BP-98A经时测定血压和脉搏数。
(结果)
实施例23、25、36、53、58、83、86的化合物的收缩期血压与给药前值相比最大均下降30%以上。实施例35、84、87、90的化合物的收缩期血压最大均下降20%以上。实施例5的化合物的收缩期血压最大下降16%。这样可知本发明化合物具有优异的降血压作用。由此，本发明化合物作为以高血压症为代表的循环系统疾病的治疗剂是有用的。
试验例2
本发明化合物对兔子的降眼压作用
评价对兔子(新西兰白色、性别:雄性、一组3～6只)给予本发明化合物时的降眼压作用。
(受验化合物溶液的制备)
将受验化合物溶解到基剂1(在精制水中溶解磷酸二氢钠二水合物1.04g、氯化钠0.5g且用氢氧化钠调节pH到7.0并使总量为100mL)、或基材2(2%(w/v)硼酸水溶液)中，制备规定浓度的受验化合物溶液。
(试验方法)
在即将给予受验化合物前，用Tiolat公司制TonoVet手持眼压计测定眼压。对一只眼滴加受验化合物溶液0.04mL，对另一只眼仅滴加基剂0.04mL，同样地经时测定眼压。将受验化合物溶液给予眼的眼压相对于基剂给予眼的眼压的比例作为下降度算出。将滴加1%(w/v)、或更低浓度的受验化合物溶液时的最大下降度为15%以上的化合物的降眼压活性评价为＋＋。同样地将最大下降度为5%以上且小于15%的化合物的降眼压活性评价为＋。
(结果)
将各受验化合物的降眼压活性示于表12。如表12所示，本发明化合物均显示出优异的降眼压作用。因此，本发明化合物作为青光眼或高眼压症的治疗药是有用的。
产业上的可利用性
本发明所提供的通式(1)表示的化合物、它的盐或它们的溶剂合物具有降眼压作用和降血压作用。含有选自通式(1)表示的化合物、它的盐或它们的溶剂合物中的物质作为有效成分的医药品作为用于治疗和/或预防青光眼、高眼压症以及循环系统疾病的医药品是有用的。

Claims (3)

1.通式(1)表示的异喹啉-6-磺酰胺衍生物或它的盐、(R)-N-[1-{2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐、(R)-N-[1-{2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐或(R)-N-[1-{2-(1H-四唑-5-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐，
式(1)中，R1表示氢原子、C1-8烷基、羟基、氨基、氨基C1-8烷硫基或噻嗯基；
R2表示氢原子或卤素原子；
R3表示氢原子、C1-8烷基、羟基C1-8烷基或二(C1-8烷基)氨基C1-8烷基；
R4表示氢原子、C1-8烷基或氨基C2-8烷酰基；
R5表示氢原子、可具有取代基的C1-8烷基、可具有取代基的C2-8烯基、可具有取代基的C2-8炔基、可具有取代基的C3-8环烷基，或者R4和R5与相邻的氮原子一起形成哌嗪环；
该R5中的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-8环烷基上的取代基是选自下列(a)～(h)中的1个或2个：(a)环上可具有选自卤素原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、氨基和脲基中的1个或2个的取代基的C3-8环烷基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、苯氧基、萘基、吲哚基、喹啉基、联苯基、吡啶苯基或苯并呋喃基，(b)羟基，(c)氧代基，(e)氨基，(f)羧基以及(h)C1-8烷基氧羰基；
A表示可被氧代基或苯基取代的碳原子数2～6个的直链或支链的亚烷基。
2.一种医药组合物，含有权利要求1所述的通式(1)表示的异喹啉-6-磺酰胺衍生物或它的盐、(R)-N-[1-{2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐、(R)-N-[1-{2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐或(R)-N-[1-{2-(1H-四唑-5-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐。
3.权利要求1所述的通式(1)表示的异喹啉-6-磺酰胺衍生物或它的盐、(R)-N-[1-{2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐、(R)-N-[1-{2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺盐酸盐或(R)-N-[1-{2-(1H-四唑-5-基)乙基氨基}丙烷-2-基]异喹啉-6-磺酰胺二盐酸盐在青光眼、高眼压症或高血压症的预防和/或治疗药制造中的使用。
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