KR101911324B1 - 신규한 치환 이소퀴놀린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명은 일반식(1)(식 중, R1 및 R2는 각각 독립하여 수소 원자 등을 나타내고; R3 및 R4는 각각 독립하여 수소 원자, 알킬기 등을 나타내며; R5는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알카노일기 등을 나타낸다; A는 탄소수 2~6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다.)로 나타내는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 녹내장, 고안압증 및 순환기계 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체에 관한 것이다.
이소퀴놀린환을 갖는 화합물 중에는 의약으로서 유용한 화합물이 많이 존재하지만, 이소퀴놀린환의 6번 위치가 아미노술포닐기로 치환되고 있는 화합물에 대한 개시는 한정되어 있다. 그 한정된 개시로서는, 특허문헌 1에 기재된 칸나비노이드 수용체 안타고니스트, 특허문헌 2에 기재된 F1F0ATPase 저해약, 특허문헌 3에 기재된 β3 아드레날린성 수용체(adrenergic receptor)·안타고니스트, 특허문헌 4에 기재된 환상 아미노술포닐이소퀴놀린 유도체, 비특허문헌 1에 기재된 페녹시기를 갖는 화합물을 들 수 있다.
Tetrahedron Letters 44, 4873-4876(2003)
본 발명의 과제는 의약으로서 유용한 신규 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이소퀴놀린환의 6번 위치에 여러 치환기를 도입하기 위하여 검토하고, 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드를 열쇠 중간체로서 이용하여, 아래와 같이 일반식 (1)로 표시되는 신규한 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체를 합성하였다. 이들 화합물의 약리작용을 검토한 결과, 이들이 뛰어난 안압강하 작용 및 혈압강하 작용을 갖고, 녹내장, 고안압증 및 순환기계 질환의 치료 및/또는 예방용 의약을 위한 유효성분으로서 유용한 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 일반식(1)
(식 중,
R1 및 R2는, 각각 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 아미노알킬티오기 또는 헤테로아릴기를 나타내고；
R3 및 R4는, 각각 독립하여 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디알킬아미노알킬기 또는 아미노알카노일기를 나타내며；
R5는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알카노일기를 나타내거나, R4와 R5가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 포화 복소환을 형성하여도 좋고,
당해 R5중의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 알카노일기상의 치환기는, (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, 알카노일기, 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, (d) 알카노일옥시기, (e) 아미노기, (f) 카르복실기, (g) 알콕시기, 및 (h) 알킬옥시카르보닐기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상이며；
A는 카르복실기, 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 히드록시기, 알킬옥시카르보닐기, 아미노알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2~6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고,
당해 A중의 아랄킬기 또는 헤테로아릴알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, 알카노일기, 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋다.)
로 표시되는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물을 제공한다.
또, 본 발명은 식 (1)의 화합물, 그 염 또는 이들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
또, 본 발명은 식 (1)의 화합물, 그 염 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장, 고안압증 또는 순환기계 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또, 본 발명은 녹내장, 고안압증 또는 순환기계 질환의 치료 및/또는 예방을 위하여 사용하는 식(1)의 화합물, 그 염 또는 이들의 용매화물을 제공한다.
또, 본 발명은 녹내장, 고안압증 또는 순환기계 질환의 치료 및/또는 예방약제조를 위한, 식(1)의 화합물, 그 염 또는 그러한 용매화물의 사용을 제공한다.
본 발명의 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체는 뛰어난 안압강하 작용 및 혈압강하 작용을 갖고, 녹내장, 고안압증 및 순환기계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 유효성분으로서 유용하다.
일반식(1) 중, R1 및 R2는, 각각 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 아미노 알킬티오기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
여기서, 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있고, 이 중, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하다.
알킬기로서는, 탄소수 1~8의 직쇄상, 분지쇄상, 또는 환상의 알킬기(C1 - 8알킬기)를 들 수 있고, 탄소수 1~6의 알킬기가 바람직하며, 탄소수 1~3의 알킬기가 더욱 바람직하다.
구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기, 시클로프로필기를 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 1~3의 것이 바람직하고, 특히 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
할로게노알킬기로서는, 할로게노C1 - 8알킬기가 바람직하고, 할로게노C1 - 6알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로서는 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 클로로에틸기, 플루오로에틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
알케닐기로서는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기(C2 - 8알케닐기)를 들 수 있고, 탄소수 2~6의 알케닐기가 바람직하다. 구체예로서는 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-메타릴기, 2-부테닐기, 3-부테닐기를 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2~4의 것이 바람직하다.
알키닐기로서는 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기(C2 - 8알키닐기)를 들 수 있고, 탄소수 2~6의 알키닐기가 바람직하다. 구체예로서는, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2~4의 것이 바람직하다.
알콕시기로서는 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기(C1 -8 알콕시기)를 들 수 있고, 탄소수 1~6의 알콕시기가 바람직하다. 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert--부톡시기를 들 수 있다.
알킬티오기로서는, 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기(C1 - 8알킬티오기)를 들 수 있고, 탄소수 1~6의 알킬티오기가 바람직하다. 구체예로서는 메틸티오기, 에틸티오기, 이소프로필티오기, n-프로필티오기 등을 들 수 있다.
아미노알킬티오기로서는, 아미노C1 - 8알킬티오기가 바람직하고, 아미노C1 - 6알킬티오기가 더욱 바람직하다. 구체예로서는, 아미노메틸티오기, 아미노에틸티오기, 아미노프로필티오기 등을 들 수 있다.
헤테로아릴기로서는, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~3개를 갖는 5원~6원의 헤테로아릴기를 들 수 있다. 구체적으로는, 피롤릴기, 프릴기, 티에닐기, 이미다조릴기, 피라조릴기, 옥사조릴기, 이소옥사조릴기, 티아조릴기, 이소티아조릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라딜기 등을 들 수 있다. 이 중, 프릴기, 티에닐기, 피리딜기가 특히 바람직하다.
R1 및 R2로서는, 각각 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, C1 -8 알킬기, 니트로기, 시아노기, 할로게노C1 - 8알킬기, 페닐기, C2 - 8알케닐기, C2 - 8알키닐기, 히드록시기, 아미노기, 아미노C1 - 8알킬티오기 또는 티에닐기인 것이 바람직하다. 또, 각각 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1 - 6알킬기 또는 할로게노C1 - 6알킬기인 것이 보다 바람직하다. 또한 각각 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기 또는 C1 - 3알킬기인 것이 바람직하다. 또, R2는 수소원자인 것이 더욱 바람직하다.
R1은 이소퀴놀린환의 1번 위치, 3번 위치 및 4번 위치 중 어느 것에 치환하고 있어도 좋다.또, R2는 이소퀴놀린환의 5번 위치, 7번 위치 및 8번 위치 중 어느 것에 치환하고 있어도 좋다.
R3 및 R4는, 각각 독립하여 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디알킬아미노알킬기 또는 아미노알카노일기를 나타낸다.
여기서, 알킬기로서는 상기 R1 및 R2의 예로서 기재한 것을 들 수 있고, 탄소수 1~6의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1~3의 알킬기가 더욱 바람직하다.
히드록시알킬기로서는, 히드록시C1 - 8알킬기를 들 수 있고, 히드록시C1 - 6알킬기가 바람직하다.
디알킬아미노알킬기로서는, 디알킬부가 각각 탄소수 1~3, 아미노알킬부가 탄소수 1~6의 디알킬아미노알킬기인 것이 바람직하다.
아미노알카노일기로서는, 아미노C1 - 6알카노일기를 들 수 있고, 글리실기, 알라닐기, 류실, 이소류실, 바릴기 등을 들 수 있다.
R3로서는 수소원자, C1 - 6알킬기가 바람직하다. R4로서는 수소원자, 아미노C1-6알카노일기가 바람직하다.
R5는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알카노일기를 나타내거나, R4와 R5가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 포화 복소환을 형성하여도 좋고,
당해 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 알카노일기상의 치환기는, (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, 알카노일기, 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, (d) 알카노일옥시기, (e) 아미노기, (f) 카르복실기, (g) 알콕시기, 및 (h) 알킬옥시카르보닐기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상이다.
R5로 나타내는 알킬기 및 알케닐기로서는, 상기 R1 및 R2의 예로서 기재한 것을 들 수 있다. 이 중, 알킬기로서는, C1 -8의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기가 바람직하고, 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기를 들 수 있다.
알케닐기로서는 C2 - 8알케닐기가 바람직하고, 구체예로서는 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메타릴기, 2-부테닐기, 3-부테닐기를 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2~6의 것이 바람직하다.
알키닐기로서는 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기(C2 - 8알키닐기)를 들 수 있고, 탄소수 2~6의 알키닐기가 바람직하다. 구체예로서는, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2~4의 것이 바람직하다.
시클로알킬기로서는, 탄소수 3~8의 시클로알킬기(C3-8 시클로알킬기)를 들 수 있고, 탄소수 3~6의 시클로알킬기가 바람직하다. 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
알카노일기로서는, 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상 알카노일기(C1 - 8알카노일기)를 들 수 있고, C2 - 6알카노일기가 바람직하다. 구체예로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 펜타노일기 등을 들 수 있다.
R4와 R5가 하나가 되어 형성하는 포화 복소환으로서는, 질소원자를 1 또는 2개 함유하는 5~6원 포화 복소환이 바람직하다. 구체적으로는, 피로리딘환, 피페리딘환, 피페라딘환을 들 수 있다.
상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 알카노일기상의 치환기로서는, (a) 상기의 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, (d) 알카노일옥시기, (e) 아미노기, (f) 카르복실기, (g) 알콕시기, 및 (h) 알킬옥시카르보닐기를 들 수 있다. 여기서 시클로알킬기로서는, 탄소수 3~8의 시클로알킬기(C3-8시클로알킬기)를 들 수 있고, 탄소수 3~6의 시클로알킬기가 바람직하다. 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
아릴기로서는, 탄소수 6~14의 아릴기, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 페난트릴기, 비페닐기 등을 들 수 있다. 이 중, 페닐기가 특히 바람직하다.
아릴옥시기로서는, 탄소수 6~14의 아릴옥시기를 들 수 있고, 페녹시기, 나프틸옥시기, 비페닐옥시기 등을 들 수 있다. 이 중, 페녹시기가 특히 바람직하다.
헤테로아릴기로서는, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~3개를 갖는 5원~10원의 헤테로아릴기를 들 수 있다. 구체적으로는, 피롤릴기, 프릴기, 티에닐기, 이미다조릴기, 피라조릴기, 옥사조릴기, 이소옥사조릴기, 티아조릴기, 이소티아조릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라딜기, 인드릴기, 이소인드릴기, 인다조릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 피리딜페닐기, 벤조프릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사조릴기, 벤조이소옥사조릴기, 벤조티아조릴기, 벤조이소티아조릴기, 벤조이미다조릴기 등을 들 수 있다. 이 중, 프릴기, 티에닐기, 피리딜기, 인드릴기가 특히 바람직하다.
헤테로아릴옥시기로서는, 상기의 헤테로아릴기에 산소원자가 결합한 것을 들 수 있다.
아릴렌기로서는, 탄소수 6~14의 아릴렌기를 들 수 있고, 구체적으로는 o-페닐렌기, α,β-나프틸렌기 등을 들 수 있다. 이 중 o-페닐렌기가 특히 바람직하다.헤테로아릴렌기로서는, 상기의 헤테로아릴의 2가의 기를 들 수 있다.
이들 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 아릴렌기 및 헤테로아릴렌기 중, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 o-페닐렌기가 특히 바람직하다.
이들 (a)군의 환상의 치환기 중, 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있고, 이 중 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하다.
알킬기로서는, 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기(C1 - 8알킬기)를 들 수 있고, 탄소수 1~6의 알킬기가 바람직하며, 탄소수 1~3의 알킬기가 더욱 바람직하다.
구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기를 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 1~3의 것이 바람직하고, 특히 메틸기, 에틸기가 바람직하다.
할로게노알킬기로서는, 할로게노C1 - 8알킬기가 바람직하고, 할로게노C1 - 6알킬기가 보다 바람직하다. 구체예로서는, 클로로메틸기, 플루오로메틸기, 클로로에틸기, 플루오로에틸기, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
알케닐기로서는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기(C2 - 8알케닐기)를 들 수 있고, 탄소수 2~6의 알케닐기가 바람직하다. 구체예로서는, 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-메타릴기, 2-부테닐기, 3-부테닐기를 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2~4의 것이 바람직하다.
알키닐기로서는 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기(C2 - 8알키닐기)를 들 수 있고, 탄소수 2~6의 알키닐기가 바람직하다. 구체예로서는, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2~4의 것이 바람직하다.
알콕시기로서는 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기(C1 - 8알콕시기)를 들 수 있고, 탄소수 1~6의 알콕시기가 바람직하다. 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기를 들 수 있다.
알킬티오기로서는, 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기(C1 - 8알킬티오기)를 들 수 있고, 탄소수 1~6의 알킬티오기가 바람직하다. 구체예로서는 메틸티오기, 에틸티오기, 이소프로필티오기, n-프로필티오기 등을 들 수 있다.
알카노일기로서는, 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상 알카노일(C1 - 8알카노일기)을 들 수 있고, C2 - 6알카노일기가 바람직하다. 구체예로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 펜타노일기 등을 들 수 있다.
알킬옥시카르보닐기로서는, C1 - 8알콕시카르보닐기를 들 수 있고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
아미노알킬기로서는 아미노C1 - 8알킬기를 들 수 있고, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기 등을 들 수 있다. 이들 치환기는 1 또는 2개 이상 치환할 수 있고, 예를 들면 1~3개 치환할 수 있다.
상기 (d) 군의 알카노일옥시기로서는, 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상 알카노일옥시기(C1-8알카노일기)를 들 수 있고, C2 - 6알카노일옥시기가 바람직하다. 구체예로서는, 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기 등을 들 수 있다.
상기 (g) 군의 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, t-부톡시 등의 직쇄 내지 분기상의 탄소수 1~8의 알콕시기를 들 수 있다.
상기 (h) 군의 알킬옥시카르보닐기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 C1 - 8알킬옥시카르보닐기를 들 수 있다.
R5에서의 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 알카노일기상의 치환기로서는, (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, C1 - 8알킬기, 할로게노C1 - 8알킬기, C2 - 8알케닐기, C2 - 8알키닐기, C1 - 8알콕시기, C1 - 8알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, C2 - 8알카노일기, 카르복실기, C1 - 8알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노C1 - 8알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, (d) C2 - 8알카노일옥시기, (e) 아미노기, (f) 카르복실기, (g) C1 - 8알콕시기, 및 (h) C1 - 8알킬옥시카르보닐기로부터 선택되는 1 또는 2개가 바람직하다.
당해 알킬기, 알케닐기 또는 알카노일기상의 치환기는, (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, C1-8 알킬기, 할로게노C1 - 8알킬기, C2 - 8알케닐기, C2 - 8알키닐기, C1 - 8알콕시기, C1 - 8알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, C2 - 8알카노일기, 카르복실기, C1 - 8알킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 아미노 C1 - 8알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴렌기, (d) 히드록시기, 및 (f) 옥소기로부터 선택되는 1 또는 2개인 것이 보다 바람직하다.
A는 카르복실기, 할로겐원자, 시아노기, 옥소기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 히드록시기, 알킬옥시카르보닐기, 아미노알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴 알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2~6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고,
당해 A중의 아랄킬기 또는 헤테로아릴알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, 알카노일기, 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋다.
여기서 탄소수 2~6개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬렌기로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 이소프로필렌기(-CH2CH(CH3)-) 등을 들 수 있다. 이 중 에틸렌기, 트리메틸렌기, 이소프로필렌기가 특히 바람직하다.
이들 알킬렌기로 치환할 수 있는 기 중, 알케닐기로서는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기(C2-8알케닐기)를 들 수 있고, 탄소수 2~6의 알케닐기가 바람직하다. 구체예로서는 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 2-메타릴기, 2-부테닐기, 3-부테닐기를 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2~4의 것이 바람직하다.
알키닐기로서는 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기(C2 - 8알키닐기)를 들 수 있고, 탄소수 2~6의 알키닐기가 바람직하다. 구체예로서는, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 탄소수 2~4의 것이 바람직하다.
알콕시기로서는 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기(C1 - 8알콕시기)를 들 수 있고, 탄소수 1~6의 알콕시기가 바람직하다. 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기를 들 수 있다.
알킬옥시카르보닐기로서는, C1 - 8알콕시카르보닐기를 들 수 있고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
아미노알킬기로서는 아미노C1 - 8알킬기를 들 수 있고, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기 등을 들 수 있다.
아릴기로서는, 탄소수 6~14의 아릴기, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 페난트릴기, 비페닐기 등을 들 수 있다. 이 중, 페닐기가 특히 바람직하다.
헤테로아릴기로서는, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~3개를 갖는 5원~6원의 헤테로아릴기를 들 수 있다. 구체적으로는, 피롤릴기, 프릴기, 티에닐기, 이미다조릴기, 피라조릴기, 옥사조릴기, 이소옥사조릴기, 티아조릴기, 이소티아조릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라딜기 등을 들 수 있다. 이 중, 티에닐기가 특히 바람직하다.
아랄킬기로서는, 알킬부가 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬이고, 아릴부가 탄소수 6~12의 아릴인 것을 들 수 있으며, 페닐C1 - 8알킬기가 바람직하다.
헤테로아릴알킬기로서는, 알킬부가 탄소수 1~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬을 들 수 있고, 헤테로아릴부가 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~3개를 갖는 5원~10원의 헤테로아릴인 헤테로아릴C1 -8 알킬기가 바람직하다.
A중의 아랄킬기 또는 헤테로아릴알킬기상의 치환기로서는, 상기 R5의 알킬기등 상의 치환기 (a)군과 같은 것을 들 수 있다. 구체적으로는, 할로겐원자, 시아노기, C1 - 8알킬기, 할로게노C1 - 8알킬기, C2 - 8알케닐기, C2 - 8알키닐기, C1 - 8알콕시기, C1 -8알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, C2 - 8알카노일기, 카르복실기, C1 - 8알킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 아미노C1 - 8알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개가 바람직하다.
A가 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기로부터 선택되는 기가 치환한 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 경우, R4 및 R5는 수소원자 또는 C1 - 3알킬기가 바람직하다. 이 경우, A가 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐C1 - 8알킬기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴C1- 8알킬기로부터 선택되는 기가 치환한 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이며, R4 및 R5가 수소원자 또는 C1 - 3알킬기인 것이 보다 바람직하다.
A가 치환기를 가지지 않는 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 경우, R5는 수소원자 이외의 기, 즉, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알카노일기를 나타내거나, R4와 R5가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 포화 복소환을 형성하여도 좋고,
당해 R5중의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 알카노일기상의 치환기는, (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, 알카노일기, 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, (d) 알카노일옥시기, (e) 아미노기, (f) 카르복실기, (g) 알콕시기, 및 (h) 알킬옥시카르보닐기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상인 것이 바람직하다.
또, A가 치환기를 가지지 않는 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 경우, R5는 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-8알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C2-8알카노일기를 나타내거나, R4와 R5가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 포화 복소환을 형성하여도 좋고,
당해 알킬기, 알케닐기 또는 알카노일기상의 치환기가, (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, C1 - 8알킬기, 할로게노C1 - 8알킬기, C2 - 8알케닐기, C2 - 8알키닐기, C1 - 8알콕시기, C1 - 8알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, C2 - 8알카노일기, 카르복실기, C1 - 8알킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 아미노 C1 - 8알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, 및 (d) C2 - 8알카노일옥시기로부터 선택되는 1 또는 2개인 것이 바람직하다.
일반식(1)의 화합물 중, 바람직한 예로서는, 다음의 화합물을 들 수 있다.
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본 발명 화합물 (1)의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이면 좋고, 산부가염을 들 수 있다. 그러한 염을 형성하기 위한 무기산으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 차인산, 메타인산, 피롤린산 등을 들 수 있다. 또, 유기산으로서는, 예를 들면, 초산, 페닐초산, 트리플루오로초산, 아크릴산, 아스코르빈산, 안식향산, 클로로안식향산, 디니트로안식향산, 히드록시안식향산, 메톡시안식향산, 메틸안식향산, o-아세톡시안식향산, 나프탈렌 -2-카르본산, 이소낙산, 페닐낙산,α-히드록시낙산, 부탄-1,4-디카르본산, 헥산-1,6-디카르본산, 카프린산, 카프론산, 계피산, 구연산, 포름산, 푸말산, 글리콜산, 헵탄산, 마뇨산, 유산, 사과산, 말레인산, 히드록시말레인산, 마론산, 만데르산, 니코틴산, 이소니코틴산, 옥살산, 프탈산, 테레프탈산, 프로피오르산, 프로피온산, 페닐프로피온산, 살리실산, 세바신산, 호박산, 스베린산, 벤젠술폰산, 브로모벤젠 술폰산, 클로로벤젠술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, p-톨루엔술폰산, 크실렌술폰산, 주석산, 캄포술폰산 등을 들 수 있다. 식 (1)의 화합물의 바람직한 염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 옥살산염, 황산염, 인산염, 초산염, 안식향산염, 구연산염, 말레인산염을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (1)은 여러방법으로 제조할 수 있고, 몇가지는 이하의 스킴 및 실시예로 설명되지만, 이들에 한정되지 않는다.
스킴 1
(식 중, R6는 아미노기의 보호기를 나타낸다. R1, R2, R3, R4, R5,A는 상기와 같다.)
스킴 1에 나타낸대로, R3와 R4가 모두 수소인 식 (1)의 화합물 (1a), R3가 수소인 식 (1)의 화합물 (1b) 및, R4가 수소인 식 (1)의 화합물(1c)은, 모두 화합물 (2)와 화합물 (3)을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 (1)은 화합물 (1b)이나 화합물 (1c)의 어느 것을 거쳐 합성할 수 있다.
(스텝 A)
술포닐클로라이드 화합물(2)과 1급 아민 화합물(3)을 디클로로메탄과 같은 용매중, 트리에틸아민과 같은 유기 제3급 아민 염기의 존재하, 0℃~60℃의 온도 조건하, 1~24시간 정도 반응시킴으로써 화합물(4)을 얻을 수 있다. 술포닐클로라이드 화합물(2)은, 상당하는 아미노 화합물을 사용하여 디아조화 반응을 실시하고, 이어서 클로로술포닐화 반응을 실시하여 얻을 수 있다.
(스텝 B)
화합물(4)의 2급 아미노기의 보호기인 R6는 공지의 방법, 예를 들면 가수소분해, 가수분해로 제거되고, 화합물(1a)을 얻을 수 있다. R6로서는 벤질, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2-니트로벤젠술포닐 등을 들 수 있다.
(스텝 C)
화합물(1a)의 2급 아미노기를 R4로 수식함으로써 화합물(1b)을 얻을 수 있다. 수식방법으로서는 할로겐화알킬, 할로겐화알카노일, 알킬알데히드와 같은 화합물을 염기, 축합제 등을 사용하는 공지의 방법에 따라 반응시킨다.
(스텝 D)
화합물(1b)의 술폰아미드의 질소원자상을 R3로 수식함으로써 본 발명 화합물(1)을 얻을 수 있다. 수식의 방법으로서는 할로겐화알킬이나 알킬알코올과 같은 화합물을 염기, 축합제 등을 사용하는 공지의 방법에 따라 반응시킨다.
(스텝 E)
화합물(4)의 술폰아미드의 질소원자상을 R3로 수식함으로써 화합물(5)을 얻을 수 있다. 수식의 방법으로서는 스텝 D와 같은방법을 사용하면 좋다.
(스텝 F)
화합물(5)의 2급 아미노기의 보호기인 R6를 스텝 B와 같은방법으로 제거함으로써 화합물(1c)을 얻을 수 있다.
(스텝 G)
화합물(1c)의 2급 아미노기를 R4로 수식함으로써 화합물(1)을 얻을 수 있다. 수식의 방법으로서는 스텝 C와 같은방법을 사용하면 좋다.
상기 스킴 1에서 사용되는 화합물(3)은, 예를 들면 다음에 나타내는 스킴 2에 따라서 제조할 수 있다.
스킴 2
(식 중, R6 및 R7는 각각 다른 아미노기의 보호기를 나타낸다. R5, A는 상기와 같다. L1는 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자와 같은 탈리기를 나타낸다.)
스킴 2에 나타낸 대로, 화합물(3)은 화합물(3a)를 출발원료로서 복수의 합성 경로에 따라 제조가능하지만, R5의 화학적 성질에 따라 그때마다 구분하여 사용하는 것이 바람직하다. 또, R5의 종류에 따라서는, 화합물(3a)의 입수가 곤란한 경우가 있으므로, 그 경우는 상당하는 R5를 갖는 (3b), (3c), (3d)와 같은 화합물을 사용하여 화합물(3)으로 유도할 수 있다.
(스텝 H)
화합물(3a)의 아미노기를 R6에 의하여 보호함으로써, 화합물(6)을 얻을 수 있다. 이 경우, 사용되는 아미노기의 보호기는 벤젠술포닐계 보호기이며, 예를 들면 2-니트로벤젠술포닐을 들 수 있고, 대응하는 술포닐클로라이드를 염기 존재하, 화합물(3a)과 반응시키면 좋다.
(스텝 I)
화합물(6)과 화합물(7)을 광연반응의 조건하, 결합시킴으로써 화합물(8)을 얻을 수 있다.
(스텝 J)
화합물(3a)을 화합물(9) 또는 (10)과 반응시킴으로써 화합물(11)을 얻을 수 있다. 화합물(9)을 사용할 때는, 테트라히드로퓨란이나 아세트니트릴과 같은 용매중, 실온~100℃의 온도 조건하, 1~24시간 정도 반응시킨다. 화합물(3a)은 화합물(9)에 대하여 2~5배 몰을 사용하는 것이 좋다. 또, 화합물(10)을 이용할 때는, 이른바 환원적 아미노화 반응의 조건이 사용된다.
(스텝 K)
화합물(11)의 2급 아미노기를 R6에 의하여 보호함으로써 화합물(8)을 얻을 수 있다. R6로서는 벤질, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2-니트로벤젠술포닐 등을 들 수 있고, 각각 공지의 방법으로 보호할 수 있다.
(스텝 L)
화합물(8)의 아미노기의 보호기인 R7를 탈보호함으로써 화합물(3)을 얻을 수 있다. 이 경우 R7로서 벤질, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2-니트로벤젠술포닐 등을 들 수 있고, 가수소분해, 가수분해 등의 각각 공지의 방법으로 탈보호할 수 있다.
(스텝 M)
화합물(3a)과 화합물(12)을 테트라히드로퓨란이나 아세트니트릴과 같은 용매중, 실온~100℃의 온도 조건하, 1~24시간 정도 반응시킴으로써 화합물(16)을 얻을 수 있다. 화합물(3a)은 화합물(12)에 대하여 2~5배 몰 사용하는 것이 좋다.
(스텝 N)
화합물(3b)과 화합물(13)을 N,N,-디메틸포름아미드와 같은 용매중, 실온의 온도 조건하, 탈수축합시킴으로써 화합물(14)을 얻을 수 있다.
(스텝 O)
화합물(14)의 카르보닐기를 테트라히드로퓨란과 같은 용매중, 실온~80℃의 온도 조건하, 붕소나 알루미늄 등의 수소화물을 사용하여 환원함으로써 화합물(11)을 얻을 수 있다.
(스텝 P)
화합물(3c) 또는 화합물(3d)과 화합물(15)을 반응시킴으로써 화합물(16)을 얻을 수 있다. 화합물(3c)을 사용할 때는, 테트라히드로퓨란이나 아세트니트릴과 같은 용매중, 실온~100℃의 온도 조건하, 1~24시간 정도 반응시킨다. 화합물(15)은, 화합물(3c)에 대하여 2~5배 몰 사용하는 것이 좋다. 또, 화합물(3d)을 사용할 때는, 이른바 환원적 아미노화 반응의 조건이 이용된다.
(스텝 Q)
화합물(16)의 2급 아미노기를 스텝 K와 같게 하여 R6에 의하여 보호함으로써 화합물(17)을 얻을 수 있다.
(스텝 R)
화합물(17)의 수산기를 아미노기로 변환함으로써 화합물(3)이 얻어진다. 아미노기로의 변환방법으로서는, 수산기를 프탈이미딜기로 변환하고, 그 후 히드라진 등에서 프타로일기를 제거하여 아미노기로 이끄는 방법이나 수산기를 아지드기로 변환하고, 그 후 환원 조건에 의하여 아미노기로 이끄는 방법 등을 사용할 수 있다.
또, 본 발명 화합물은 스킴 3에 의하여서도 제조할 수 있다.
스킴 3
(L1, R1, R2, R3, R4, R5, A는 상기와 같다.)
즉, 스킴 1에서의 화합물(1a)은 스킴 3에서 나타낸 스텝에 따라서도 얻을 수 있다.
(스텝 S)
술포닐클로라이드 화합물(2)과 화합물(15)을 디클로로메탄과 같은 용매중, 트리에틸아민과 같은 유기 제3급 아민 염기의 존재하, 0℃~60℃의 온도 조건하, 1~24시간 정도 반응시킴으로써 화합물(18)을 얻을 수 있다.
(스텝 T)
화합물(18)의 수산기를 탈리기 L1으로 변환함으로써 화합물(19)을 얻을 수 있다. 탈리기로서는, 예를 들면 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있고, 각각 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드를 화합물(18)과 반응시키면 좋다. 또 다른 탈리기로서 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐이어도 좋고, 각각 공지의 방법으로 화합물(18)의 수산기를 할로겐으로 변환할 수 있다.
(스텝 U)
화합물(18)의 수산기를 산화하여 화합물(20)을 얻을 수 있다. 산화 방법으로서는, 일반적으로 잘 알려져 있는 크롬 산화, Swern 산화, Dess-Martine 산화 등 공지의 방법을 사용할 수 있다.
(스텝 V)
화합물(18)의 수산기를 아미노기로 변환함으로써 화합물(21)을 얻을 수 있다. 변환 방법으로서는, 스텝 R에서 사용하는 것과 같은 변환 반응을 사용할 수 있다.
(스텝 W) 및 (스텝 X)
스텝 W 및 X에서는, 각각 화합물(19) 및 화합물(20)과 화합물(3a)을 반응시김으로써 화합물(1a)을 얻을 수 있다. 반응조건으로서는 스텝 J와 같은 조건을 사용할 수 있다.
(스텝 Y)
화합물(21)을 화합물(3c) 또는 화합물(3d)과 반응시킴으로써 화합물(1a)을 얻을 수 있다. 반응 조건으로서는, 스텝 P와 같은 조건을 사용할 수 있다.
본 발명 화합물에는 부제탄소를 1개 내지 2개를 가지며, 광학이성체 및 디아스테레오이성체가 존재하는 것도 있다. 이들의 각 이성체 및 이들의 혼합물의 어떤 것도 본 발명에 포함된다. 이들 각 이성체는 혼합물인 상태로도 약리활성을 가지지만, 소망에 의하여 각각의 이성체를 시판의 광학활성인 원료 화합물(S배치 또는 R배치)을 사용하여 합성함으로써 얻을 수 있다. 라세미체의 원료를 사용하는 경우는, 공지의 광학 분할법, 예를 들면, 광학 활성인 산성 화합물 또는 염기성 화합물과의 염을 생성시켜, 분별결정하는 방법, 광학활성 칼럼을 사용하는 방법, 효소 반응을 사용하는 방법에 따라 광학활성인 원료 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명 화합물은 공지의 방법에 의하여 상기한 염을 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명 화합물의 염산염은, 본 발명 화합물을 염화수소의 알코올 용액 또는 에틸 에테르 용액에 용해함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염을 적당한 용매(물도 포함한다)에서 재결정함으로써 용매화물(수화물도 포함한다)을 얻을 수 있는 경우가 있다. 이들 용매화물도 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 본 발명 화합물의 수화물은, 본 발명 화합물을 함수 알코올로부터 재결정함으로써 얻어지는 경우가 있다.
본 발명 화합물은 결정다형을 취하는 경우가 있다. 그 결정다형도 본 발명에 포함된다.
이렇게 해서 제조되는 본 발명 화합물은 그 자체 공지의 수단에 의하여, 유리염기의 형태 또는 산부가염의 형태로, 예를 들면, 농축, 액성변환, 전용(轉溶), 용매 추출, 결정화, 분류(分留), 크로마토그래피에 의하여 단리정제 할 수 있다.
본 발명 화합물은, 후술하는 실시예에 나타내듯이, 뛰어난 안압강하 작용 및 혈압강하 작용을 가진다. 따라서, 본 발명 화합물은 녹내장, 고안압증 및 순환기계 질환의 치료 및/또는 예방약으로서 유용하다.
또한, 본 발명에서의 녹내장으로는, 원발개방외각 녹내장, 정상안압 녹내장, 방수산생과다 녹내장, 급성폐색외각 녹내장, 만성폐색외각 녹내장, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 색소 녹내장, 낙설 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 대지상 홍채 신드롬(plateau iris syndrome)등이 포함된다. 또, 여기서 고안압증이란, 시신경에 명확한 병변이 인정받지 못함에도 불구하고 높은 안압을 나타내는 증상을 가리키지만, 수술 후의 고안압 발현 등 여러 고안압 상태가 포함된다.
또, 본 발명에서의 순환기계 질환으로는 고혈압증, 동맥경화증, 뇌순환 장해, 심장병, 말초순환장해, 및 안내(眼內)의 혈액 순환의 장해를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
보다 상세하게는, 고혈압증으로서는, 본태성 고혈압증, 신성 고혈압증, 신혈관성 고혈압, 임신 유발성 고혈압, 내분비성 고혈압, 심장혈관성 고혈압, 신경성 고혈압, 의원성 고혈압, 폐고혈압증 등이 예시되고, 동맥경화증으로서는, 관동맥·복부 대동맥·신동맥·경동맥·안저동맥·뇌동맥 등 전신 주요 동맥에 병변이 생긴 것이 예시된다. 뇌순환 장해로서는, 뇌혈전, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌혈관연축, 일과성 뇌허혈발작, 고혈압성뇌증, 뇌동맥경화증, 경막하혈종, 경막외혈종, 지주막하 출혈, 뇌저산소증, 뇌부종, 뇌염, 뇌농양, 두부외상, 정신병, 대사 중독, 약물 중독, 일과성의 호흡 정지, 수술시의 심마취 등이 예시된다. 심장병은, 울혈성 심부전, 급성심근경색, 진구성심근경색, 심내막하경색, 우실경색, 비정형적 심근경색, 허혈성 심근증, 이형협심증, 안정협심증, 노작성협심증, 관연축성협심증, 경색후 협심증, 불안정협심증, 부정맥, 급성 심장사 등을 포함한다.
말초순환 장해로는, 버거씨병, 폐색성 동맥경화증, 레이노 증후군 등의 동맥 질환 및 정맥혈전증, 혈전성 정맥염 등의 정맥 질환, 혈액의 과점성 증후군, 동상·동창, 냉한 체질에 의한 냉감 및 입면장해, 욕창, 피부 갈라짐·살갗 터짐, 탈모가 포함된다.
또한, 안내의 혈액 순환의 장해로는, 녹내장, 당뇨병성 망막증, 망막 색소 변성증, 황반변성증, 허혈성 시신경증, 홍채모양체염, 고혈압성 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 허혈성 시신경증, 망막병변으로 속발하는 맥락막 질환, 전신 질환이 수반하는 망막 맥락막 질환 등을 포함한다.
본 발명 화합물은 단독으로, 또는 의약 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 당해 조성물은, 본 발명 화합물과 약학적으로 허용되는 담체와의 조합이고, 이들의 비율이나 성질은 선택된 화합물의 화학적 성질이나 용해성, 투여경로 및 표준적인 약학상의 관례에 의하여 결정된다. 이렇게 하여, 본 발명은 식(1)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 식(1)의 화합물은 여러 경로에서 투여될 수 있다. 여기에 기재하는 질환의 환자의 치료를 유효하게 하기 위해서는, 생체가 그 유효량을 이용할 수 있도록 하는 임의의 형태 혹은 방법에 따라 식(1)의 화합물을 투여하는 것이 가능하고, 거기에는 경구 및 비경구투여가 포함된다. 예를 들면, 식(1)의 화합물은 경구, 흡입, 또는 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 경비, 직장 내, 점안, 국소, 설하, 구강 내, 그 외의 투여가 가능하다. 보다 구체적인 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 용액, 현탁액, 도포제 등을 들 수 있다.
정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 예를 들면, 유당, 만니톨, 전분, 결정셀룰로오스, 경질무수규산, 탄산칼슘, 인산수소 칼슘 등의 부형제, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제, 카복시메틸 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 구연산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, p-옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라서 본 발명 화합물에 조합하여 조제할 수 있다.
또, 주사제, 점안제 등의 액상 제제의 경우, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 장화제, 인산, 인산염, 구연산, 빙초산, ε-아미노카프로산, 트로메타몰 등의 완충제, 염산, 구연산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH조절제, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 60, 매크로골 4000, 정제 대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌(160), 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜 등의 가용화제 또는 분산제, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈 등의 증점제, 에데트산, 에데트산 나트륨 등의 안정화제, 범용의 소르빈산, 소르빈산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화 벤제토늄, p-옥시안식향산메틸, p-옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등의 보존 또는 방부제, 클로로부탄올, 벤질알코올, 리도카닝 등의 무통화제를 필요에 따라 본 발명 화합물에 조합시켜 조제할 수 있다.
또한, 주사제 또는 점안제의 경우, pH는 4.0~8.0으로 설정하는 것이 바람직하고, 또, 침투압비는 1.0 부근으로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적의 선택하여 사용할 수 있다.
예를 들면, 점안제이면 통상 0.0001%~10%(w/v), 바람직하게는 0.01%~5%(w/v)의 농도의 것을 1회 또는 몇차례로 나누어 투여할 수 있다. 정맥 내 투여의 경우, 1일당, 0.1~100mg/사람의 범위, 바람직하게는 1~30mg/사람의 범위이다. 경구투여의 경우, 1일당, 1~1,000mg/사람의 범위, 바람직하게는 10~30mg/사람의 범위이다. 경우에 따라서는 이 이하여도 충분하고, 또 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하기도 한다. 또, 1일 2~3회로 분할해 투여할 수도 있다.
실시예
이하에서 나타내는 실시예에 의하여, 본 발명을 더욱 구체적으로 기술한다.또한, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또, 특별한 기재가 없는 한 화학구조식 및 스킴 중의 Boc는 tert-부톡시카르보닐기를, Cbz는 벤질옥시카르보닐기를, nBu는 노말부틸기를, Bn는 벤질기를, Ts는 p-톨루엔술포닐기를, Ms는 메탄술포닐기를, Ns는 2-니트로벤젠술포닐기를, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기를, Tf는 트리플루오로메탄술포닐기를, PMB는 p-메톡시벤질기를, TFA는 트리플루오로초산을, mCPBA는 m-클로로과안식향산을, EDC는 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를, HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을, Red-Al는 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨을, DIAD는 디이소프로필아조디카르복시레이트를, TBAF는 불화테트라-n-부틸암모늄을, LAH는 수소화알루미늄리튬을, DMP는 데스·마틴·페리오디난을, Boc-Gly-OH는 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신을, Cbz-Ala-OH는 N-(벤질옥시카르보닐)-D-알라닌을, Boc-Ala-OH는 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌을 나타낸다.
1H 핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR 스펙트럼)의 측정은 JNM-A500(JEOL 사제)을 사용하였다. 화학시프트값의 δ값은 ppm으로, 결합정수의 J값은 Hz로 표시하였다.기준물질으로는 테트라메틸실란(TMS)(δ0) 혹은 중수(D2O) 중의 잔존비중수소화용매(δ4.65)를 사용하였다. 시그널 분열양식의 s, d, t, q, quin., m, br, dd의 약호는 각각 일중선, 이중선, 삼중선, 사중선, 오중선, 다중선, 폭광선(幅廣線), 복합이중선을 의미하는 것으로 하였다.
분석용박층 크로마토그래피(TLC)는 TLC 유리플레이트 실리카겔 60 F254(머크사제)를 사용하고, 스팟의 확인은 자외선(254nm)에 의한 조사, 또는 요오드, 아니스알데히드, 닌히드린, 인몰리브덴산나트륨에 의한 정색(呈色)에 의하여 실시하였다. 컬럼크로마토그래피는 실리카 겔 60N(구상, 중성) 40~50μm(칸토화학사제)를 사용하였다.
반응, 추출, 건조, 컬럼크로마토그래피 및 1H-NMR 스펙트럼 측정의 각 조작에서 사용된 거의 모든 화학 약품은 특별한 기재가 없는 한 시판품의 것을 그대로 사용하였다.
참고예 1
이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드
시판의 6-아미노이소퀴놀린 4.0g을 0℃로 냉각하면서 농염산(35%) 40mL으로 현탁시키고, 아초산나트륨 4.0g을 소량씩 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 반응액을 아황산수소나트륨과 황산으로부터 발생시킨 아황산가스를 포화시킨 초산 20mL와 염화구리 298mg으로 이루어진 혼합액에 0℃에서 적하하고, 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 추가로 중화하고, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과함으로써 얻어진 디클로로메탄 용액은, 목적물이 불안정하기 때문에, 더 정제를 하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
참고예 2
(R)-tert-부틸 2-아미노프로필(부틸) 카르바메이트
이하에 나타내는 스킴 4와 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 4
스텝 1 및 2
(R)-벤질 1-{tert-부톡시카르보닐(부틸)아미노}프로판-2-일카르바메이트의 합성
J.Org.Chem., 62, 3586(1997)에 기재된 방법을 참고로 하여 합성된 (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필메탄술포네이트 1g을 테트라히드로퓨란 20mL에 용해하고, n-부틸아민 1mL를 첨가하여 16시간 가열환류하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액에 물 50mL를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다(50mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과를 실시하고, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄 50mL에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민 0.5mL, 디-tert-부틸디카르보네이트 0.9g을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다(50mL×2). 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하고, 표기 화합물 660mg을 백색고체로 얻었다(52%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.1Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.44-1.49 (m, 2H), 2.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.54 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 5.06-5.08 (m, 2H), 5.57 (br s, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H).
스텝 3
(R)-tert-부틸 2-아미노프로필(부틸) 카르바메이트의 합성
(R)-벤질 1-{tert-부톡시카르보닐(부틸)아미노}프로판-2-일카르바메이트 30 0mg과 10% 팔라듐/탄소 30mg의 메탄올 10mL 현탁액을, 수소가스 분위기하, 실온에서 격렬하게 16시간 교반하였다. 반응용액을 셀라이트로 여과하여, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하고, 표기 화합물 180mg을 무색유상물로 얻었다(95%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
참고예 3
(R)-tert-부틸 2-아미노프로필(벤질)카르바메이트
이하에 나타내는 스킴 5대로에 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 5
스텝 1 및 2
(S)-tert-부틸 벤질(2-히드록시프로필)카르바메이트의 합성
Tetrahedron, 59, 2435(2003)에 기재된 방법을 참고로 하여 (S)-(-)-프로필렌옥시드 290mg을 아세트니트릴 15mL에 용해하고, 칼슘트리플레이트 850mg, 벤질 아민 535mg을 실온하에서 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다(30mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄 20mL에 용해하고, 0℃에서 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민 0.836mL, 디-tert-부틸디카르보네이트 1.31g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다(30mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 표기 화합물 827mg을 무색 유상물로 얻었다(62%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm): 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.49 (br s, 2H), 7.21-7.26 (m, 4H), 7.31-7.34 (m, 1H).
스텝 3
(R)-tert-부틸 벤질{2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필}카르바메이트의 합성
질소 분위기하, (S)-tert-부틸 벤질(2-히드록시프로필)카르바메이트 209mg을 테트라히드로퓨란 10mL에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 프탈이미드 173mg, 트리페닐포스핀 413mg, 디이소프로필아조디카르복시레이트 0.31mL를 첨가하여 실온에서 10시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=6:1)로 정제하고, 표기 화합물 278mg을 담황색 유상물로 얻었다(89%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.52-4.69 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 5H), 7.69 (br s, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H).
스텝 4
(R)-tert-부틸 2-아미노프로필(벤질) 카르바메이트의 합성
(R)-tert-부틸 벤질{2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필}카르바메이트 278mg을 메탄올 5mL에 용해하고, 히드라진 수화물 1mL를 첨가하여 80℃에서 12시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압농축하였다. 10% 수산화칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(40mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=2:1)로 정제하고, 표기 화합물 147mg을 무색 유상물로 얻었다(79%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.08-3.12 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 2H).
참고예 4
(R)-tert-부틸 2-아미노프로필(2-메틸알릴)카르바메이트
이하에 나타내는 스킴 6과 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 6
스텝 1, 2 및 3
(S)-tert-부틸 2-히드록시프로필(2-메틸알릴)카르바메이트의 합성
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 3,277(1994)에 기재된 방법을 참고로 하여 합성된 2-메틸알릴메탄술포네이트 1.59g을 테트라히드로퓨란 30mL에 용해하고, (S)-1-아미노프로판-2-올 2.36g을 첨가하여 80℃에서 16시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압농축하였다. 10% 수산화나트륨 수용액 20mL를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(50mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄 10mL에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민 1.67mL, 디-tert-부틸디카르보네이트 2.62g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(50mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 표기 화합물 1.63g을 담황색 유상물로 얻었다(67%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm): 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.85 (s, 1H).
스텝 4 및 5
(R)-tert-부틸 2-아미노프로필(2-메틸알릴)카르바메이트의 합성
(S)-tert-부틸 2-히드록시프로필(2-메틸알릴)카르바메이트 545mg을 사용하여 참고예 3의 스텝 3과 같은 방법에 따라 (R)-tert-부틸 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필(2-메틸알릴)카르바메이트를 얻었다(810mg, 95%). 이어서 참고예 3의 스텝 4와 같은방법에 따라 표기 화합물 410mg을 무색 유상물로 얻었다(79%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.07-3.14 (m, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.84 (s, 1H).
참고예 5
(R)-tert-부틸 2-아미노프로필{2-(피리딘-2-일)에틸}카르바메이트
이하에 나타내는 스킴 7과 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 7
스텝 1, 2 및 3
(S)-tert-부틸 2-히드록시프로필{2-(피리딘-2-일)에틸}카르바메이트의 합성
J. Org. Chem. 57, 5383(1992)에 기재된 방법을 참고로 하여 합성된 (S)-2-히드록시프로필-4-메틸벤젠술포네이트 989mg을 아세트니트릴 20mL에 용해하고, 2-(피리딘-2-일)에틸아민 524mg, 요오드화나트륨 643mg, 트리에틸아민 0.6mL를 첨가하여 80℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 10% 수산화나트륨 수용액 20mL를 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다(30mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄 10mL에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민 0.7mL, 디-tert-부틸디카르보네이트 1.10g을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다(30mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과액을 감압농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:3으로부터 디클로로메탄:메탄올=8:1)로 정제하고, 표기 화합물 509mg을 담황색 유상물로 얻었다(42%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.16 (br s, 1H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.47 (br s, 1H).
스텝 4 및 5
(R)-tert-부틸 2-아미노프로필{2-(피리딘-2-일)에틸}카르바메이트의 합성
(S)-tert-부틸 2-히드록시프로필{2-(피리딘-2-일)에틸}카르바메이트 509mg을 사용하여 참고예 3의 스텝 3과 같은 방법에 따라 (R)-tert-부틸 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필{2-(피리딘-2-일)에틸}카르바메이트를 얻었다(643mg, 88%).계속해서 참고예 3의 스텝 4와 같은방법에 따라 표기 화합물 415mg을 담황색 유상물로 얻었다(94%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.02-3.10 (m, 5H), 3.59-3.62 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
참고예 6
(R)-N-(2-아미노프로필)-N-(2-클로로페네틸)-2-니트로벤젠술폰아미드
이하에 나타내는 스킴 8과 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 8
스텝 1
N-(2-클로로페네틸)-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
2-(2-클로로페닐)에틸아민 1mL와 트리에틸아민 1.2mL를 디클로로메탄 50mL에 용해하고, 0℃에서 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 1.6g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 포화식염수로 세정하고, 유기층을 분리하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하고, 표기 화합물 2.3g을 담황색 결정성 고체로 얻었다(92%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.71-7.72 (m, 2H), 7.84 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
스텝 2 및 3
(R)-N-(2-아미노프로필)-N-(2-클로로페네틸)-2-니트로벤젠술폰아미드의 합성
질소 분위기하, (R)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 740mg을 테트라히드로퓨란 30mL에 용해하고, N-(2-클로로페네틸)-2-니트로벤젠술폰아미드1.44g, 트리페닐포스핀 3.3g을 첨가하였다. 여기에 0℃에서 디이소프로필아조디카르복시레이트 2.5mL를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고, 얻어진 잔사(중간체)를 디클로로메탄 20mL에 용해하여, 트리플루오로초산 2 mL를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨수로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(30mL×3). 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하고, 표기 화합물 380mg을 담황색 유상물로 얻었다(23%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (br s, 2H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.4, 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 2.7, 6.4 Hz, 1H).
참고예 7
tert-부틸 (R)-2-아미노프로필{(S)-2-히드록시-2-페닐에틸}카르바메이트의 합성
이하에 나타내는 스킴 9와 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 9
스텝 1, 2 및 3
(R)-벤질 1-[tert-부톡시카르보닐{(S)-2-히드록시-2-페닐에틸}아미노]프로판-2-일카르바메이트의 합성
Tetrahedron Lett., 46, 7069(2005)에 기재된 방법을 참고로 하여 합성된 (R)-벤질 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 2.10g을 N,N-디메틸포름아미드 15mL에 용해하고, (S)-만델산 1.52g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.35g 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 1.91을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 물 100mL를 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다(30mL×3). 유기층을 1M 염산 및 15% 탄산칼륨 수용액으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 조생성물 3.30g을 백색고체로 얻었다. 계속해서 이 조생성물중 2.10g을 무수 테트라히드로퓨란 30mL에 용해하고, 질소 분위기하, 0℃에서 2M 보란-디메틸설파이드 착체/테트라히드로퓨란 용액 12mL를 첨가하여 75℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 0℃에서 메탄올 20mL 및 농염산 4mL를 첨가하여 실온에서 0.5시간 교반하였다. 감압농축하고, 30% 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 초산에틸로 추출하였다(30mL×3). 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하고, 목적물 1.5g을 담황색 유상물로 얻었다(45%). 계속해서 디클로로메탄 20mL에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민 0.850mL, 디-tert-부틸디카르보네이트 1.33g을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 100mL 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다(30mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하고, 표기 화합물 1.61g을 담황색 유상물로 얻었다(82%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 3.02-3.51 (m, 4H), 3.96 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 5.06 (br s, 2H), 7.31-7.34 (m, 10H).
스텝 4
tert-부틸 (R)-2-아미노프로필{(S)-2-히드록시-2-페닐에틸}카르바메이트의 합성
(R)-벤질 1-[tert-부톡시카르보닐{(S)-2-히드록시-2-페닐에틸}아미노]프로판-2-일카르바메이트 2.85g을 메탄올 40mL에 용해하고, 20% 수산화팔라듐/탄소 1.42g을 첨가하여 수소가스 분위기하, 실온에서 14시간 격렬하게 교반하였다. 반응용액을 세라이트에서 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=4:1)로 정제하여, 표기 화합물 1.86g을 무색 유상물로 얻었다(96%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.13 (br s, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.60-3.01 (m, 3H), 3.47 (br s, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H).
참고예 8
N-{(R)-2-아미노프로필}-N-{(S)-2-히드록시-2-(티오펜-3-일)에틸}-2-니트로 벤젠술폰아미드의 합성
이하에 나타내는 스킴 10과 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 10
스텝 1, 2 및 3
tert-부틸 (R)-1-[N-{(S)-2-히드록시-2-(티오펜-3-일)에틸}-2-니트로페닐술폰아미드]프로판-2-일카르바메이트의 합성
Tetrahedron Lett., 46, 7069 (2005)에 기재된 방법을 참고로 하여 합성된 (R)-tert-부틸(1-아미노프로판-2-일)카르바메이트 2.93g을 N,N-디메틸포름아미드 20mL, 디클로로메탄 40mL의 혼합용매에 용해하였다. 여기에 2-히드록시-2-(티오펜-3-일)초산을 리파아제에 의하여 광학분할함으로써 얻어지는 (S)-2-히드록시-2-(티오펜-3-일) 초산 2.66g, 1-히드록시벤조트리아졸 454mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 3.87g을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 디클로로메탄 100mL를 첨가하고, 유기층을 물(30mL×5) 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:2)로 정제하고, 목적물 4.0g을 얻었다(75%). 계속해서 이 생성물 3.6g을 무수테트라히드로퓨란 25mL, 톨루엔 50mL의 혼합 용매에 용해하고, 질소 분위기하, 0℃에서 3.6M 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨/톨루엔 용액 25.4mL를 적하하여, 50℃에서 1시간 교반하였다. 원료소실 후, 0℃에서 2M 수산화나트륨 수용액 50mL를 적하하고, 반응을 정지하였다. 10분간 교반 한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하여, 배합한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄 40mL에 용해하고, 질소 분위기하, 0℃에서 트리에틸아민 4.76mL, 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 3.05g을 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 초산에틸 150mL를 첨가하고, 유기층을 0.5M 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=3:2)로 정제하여, 목적물 4.4g을 담황색 유상물로 얻었다(60%).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm):1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.86 (br s, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 5.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
스텝 4
N-{(R)-2-아미노프로필}-N-{(S)-2-히드록시-2-(티오펜-3-일)에틸}-2-니트로벤젠 술폰아미드의 합성
tert-부틸 (R)-1-[N-{(S)-2-히드록시-2-(티오펜-3-일)에틸}-2-니트로페닐술폰아미드]프로판-2-일카르바메이트 602mg을 디클로로메탄 4mL에 용해하고, 트리플루오로초산 1mL를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고, 메탄올 4mL에 용해하였다. 여기에 탄산수소나트륨 1g을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=8:1)로 정제하여, 표기 화합물 338mg을 무색 유상물로 얻었다(71%).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm):1.21 (d, J = 6.1Hz, 3H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 1
(R)-N-{1-(벤질아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 11에 따라서 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 11
스텝 1
(R)-tert-부틸 벤질{2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}카르복시레이트의 합성
참고예 3에 기재한 방법에 따라 합성된 (R)-tert-부틸 2-아미노프로필벤질카르바메이트 332mg을 디클로로메탄 10mL에 용해하고, 트리에틸아민 0.35mL를 첨가하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 참고예 1에 기재한 방법에서 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드의 디클로로메탄 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다(20mL×3). 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세톤=3:2)로 정제하여, 표기 화합물 550mg을 담황색 유상물로 얻었다(96%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H), 7.00-7.01 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H).
스텝 2
(R)-N-{1-(벤질아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드의 합성
(R)-tert-부틸 벤질{2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필)카르복시레이트 550mg을 클로로메탄 10mL에 용해하고, 트리플루오로초산 4mL를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:암모니아수=2:1:0.05)로 정제하여, 표기 화합물 368mg을 무색 유상물로 얻었다(86%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.47-2.51(m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.5, 1H), 7.13-7.14 (m, 2H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H).
스텝 3
(R)-N-{1-(벤질아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염의 합성
(R)-N-{1-(벤질아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드 368mg을 디클로로메탄 2mL에 용해하고, 1M 염산/디에틸에테르 용액 3mL를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 석출한 결정을 키리야마 로트(깔때기)로 모으고, 60℃로 감압건조하여, 표기 화합물 360mg을 백색고체로 얻었다(84%).
1H-NMR 스펙트럼 D2O, δ ppm):0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.04-3.07 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H) 4.20 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 5H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.68 (br s, 1H).
실시예 2~37의 화합물은, 참고예 1의 화합물과 각각 적절한 출발원료를 사용하여 참고예 2에 기재된 방법에 따라 합성된 중간체에서, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 2
(R)-N-{1-(메틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼(free form) 44mg으로부터 표기 화합물 20mg을 황색고체로 얻었다(36%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.52-8.61 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
실시예 3
(R)-N-{1-(에틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 45mg으로부터 표기 화합물 50mg을 담황색고체로 얻었다(89%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.91-3.07 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
실시예 4
(R)-N-{1-(프로필아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 109mg으로부터 표기 화합물 108mg을 백색고체로 얻었다(80%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58-1.62 (m, 2H), 2.88-3.02 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
실시예 5
(R)-N-{1-(부틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 236mg으로부터 표기 화합물 220mg을 백색고체로 얻었다(76%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 2.89-3.05 (m, 4H), 3.66-3.70 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H), 8.45 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
실시예 6
(S)-N-{1-(부틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 Boc체 250mg으로부터 표기 화합물 160mg을 백색고체로 얻었다(68%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
실시예 7
(R)-N-{1-(부토-2-에닐아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 60mg으로부터 표기 화합물 55mg을 백색고체로 얻었다(74%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.69 (d, J = 1.8 Hz, 1.5H), 0.71 (d, J = 1.8 Hz, 1.5H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 2H), 5.35-5.47 (m, 1H), 5.85-5.94 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.52-8.55 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
실시예 8
(S)-N-{1-(부토-2-에닐아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 Boc체 51mg으로부터 표기 화합물 20mg을 담황색고체로 얻었다(42%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H),1.74-1.79 (m, 3H), 3.02-3.10 (m,1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 2H), 5.56-5.62 (m, 1H), 6.05-6.09 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.82-8.89 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).
실시예 9
(R)-N-{1-(알릴아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 71mg으로부터 표기 화합물 55mg을 백색고체로 얻었다(62%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 3.6, 13.3 Hz, 1H), 3.59-3.69 (m, 3H), 5.39-5.43 (m, 2H), 5.77-5.85 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
실시예 10
N-{2-(알릴아미노)에틸}이소퀴놀린-6―술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 67mg으로부터 표기 화합물 57mg을 갈색고체로 얻었다(68%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):3.08-3.14 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.34-5.47 (m, 2H), 5.74-5.86 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.50-8.58 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
실시예 11
(R)-N-{2-(부틸아미노)프로필}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 217mg으로부터 표기 화합물 215mg을 백색고체로 얻었다(80%).
1H－NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07(dd, J = 5.0, 15 Hz, 1H),3.21 (dd, J = 5.0, 15 Hz, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
실시예 12
(R)-N-{4-(프로필아미노)부탄-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 70mg으로부터 표기 화합물 64mg을 담황색고체로 얻었다(74%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
실시예 13
(R)-N-{1-(피페라딘-1-일)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드삼염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 Boc체 318mg으로부터 표기 화합물 300mg을 백색고체로 얻었다(92%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.47-3.80 (m, 8H), 3.91-4.00 (m, 1H), 8.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.55-8.63 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
실시예 14
(R)-N-{1-(이소부틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 112mg으로부터 표기 화합물 123mg을 담황색고체로 얻었다(89%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55-8.60 (m, 2H), 9.61 (s, 1H).
실시예 15
(R)-N-{1-(시클로프로필아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 100mg으로부터 표기 화합물 103mg을 담황색고체로 얻었다(83%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79-0.81 (m, 4H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
실시예 16
(R)-N-{1-(시클로부틸메틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드 염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 102mg으로부터 표기 화합물 90mg을 백색고체로 얻었다(72%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.73 (m, 3H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.97-2.02 (m. 2H), 2.53-2.56 (m, 1H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 9.39 (s, 1H).
실시예 17
(R)-N-{1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 82mg으로부터 표기 화합물 33mg을 담황색고체로 얻었다(33%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 2.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.98 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H), 9.42 (br s, 1H).
실시예 18
(R)-N-{1-(시클로프로필메틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 130mg으로부터 표기 화합물 52mg을 담황색고체로 얻었다(32%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.27-0.35 (m, 2H), 0.36-0.40 (m, 2H), 0.75 (br s, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H) 2.20 (dd, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.5, 13 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 4.5, 12 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H).
실시예 19
(R)-N-{1-(펜틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 212mg으로부터 표기 화합물 254mg을 담황색고체로 얻었다(98%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19-1.20 (m, 4H), 1.50-1.58 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 4H), 3.62-3.66 (m, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H).
실시예 20
N-(2R)-{1-(메틸부틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 912mg으로부터 표기 화합물 820mg을 담갈색고체로 얻었다(81%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70-0.83 (m, 9H), 1.04-1.09 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.63-1.68 (m. 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 3H), 3.61 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
실시예 21
(R)-N-{1-(이소펜틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드 염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 407mg으로부터 표기 화합물 350mg을 백색고체로 얻었다(77%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45-1.53 (m, 3H), 2.87-3.10 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46-8.48 (m, 2H), 9.30 (br s, 1H).
실시예 22
(R)-N-{1-(헥실아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 30mg으로부터 표기 화합물 27mg을 담황색고체로 얻었다(74%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.68-0.79 (m, 6H), 1.14-1.27 (m, 6H), 1.52-1.61 (m, 2H), 2.86-3.05 (m,4H), 3.62-3.71 (m, 1H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
실시예 23
(R)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 306mg으로부터 표기 화합물 286mg을 담황색고체로 얻었다(78%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.90-2.99 (m, 3H), 3.02-3.07 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.29 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
실시예 24
(S)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 689mg으로부터 표기 화합물 675mg을 황색고체로 얻었다(81%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.57 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
실시예 25
N-[(R)-1-{(R)-2-페닐프로필아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 170mg으로부터 표기 화합물 160mg을 황색고체로 얻었다(79%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.28 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 5.0, 12.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 10.0, 12.0 Hz, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H).
실시예 26
N-[(R)-1-{(S)-2-페닐프로필아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 197mg으로부터 표기 화합물 174mg을 백색고체로 얻었다(74%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.21 (dd, J= 5.0, 12.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 10.0, 12.0 Hz, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H).
실시예 27
(R)-N-{3-메틸-1-(페네틸아미노)부탄-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 475mg으로부터 표기 화합물 95mg을 황색고체로 얻었다(16%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.38-0.47 (m, 6H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 3H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
실시예 28
(R)-N-{1-(2-메톡시페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 410mg으로부터 표기 화합물 402mg을 황색고체로 얻었다(83%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-2.98 (m, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
실시예 29
(R)-N-{1-(3-메톡시페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 108mg으로부터 표기 화합물 76mg을 담갈색고체로 얻었다(59%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 3H), 3.04 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 2H), 9.27 (br s, 1H).
실시예 30
(R)-N-{1-(4-메톡시페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 473mg으로부터 표기 화합물 476mg을 황색고체로 얻었다(85%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.74 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.89-2.99 (m, 3H), 3.06 (dd, J= 3.6, 13.5 Hz, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
실시예 31
(R)-N-{1-(2-플루오로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 Boc체 100mg으로부터 표기 화합물 88mg을 갈색고체로 얻었다(93%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.55 (d, J = 6.1Hz, 3H), 2.74-2.88 (m, 4H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).
실시예 32
N-{2-(페네틸아미노)에틸}이소퀴놀린-6-술폰아미드 염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 277mg으로부터 표기 화합물 171mg을 백색고체로 얻었다(56%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):2.87-2.91 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 4H), 3.17-3.22 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.77 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
실시예 33
(R)-N-{1-(2-시클로헥실에틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 263mg으로부터 표기 화합물 296mg을 황색고체로 얻었다(94%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78-0.89 (m, 2H), 0.98-1.16 (m, 3H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.43-1.61 (m, 7H), 2.87-3.11 (m, 4H), 3.65-3.76 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 6.1Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
실시예 34
(R)-N-{1-(3-페닐프로필아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 330mg으로부터 표기 화합물 283mg을 백색고체로 얻었다(72%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.87-3.06 (m, 4H), 3.58-3.70 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.51-8.57 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
실시예 35
(R)-N-{1-(4-페닐부틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 286mg으로부터 표기 화합물 290mg을 갈색고체로 얻었다(85%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 4H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 4H), 3.67 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
실시예 36
(R)-N-[1-{2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 150mg으로부터 표기 화합물 101mg을 백색고체로 얻었다(61%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 3H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.63 (br s, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).
실시예 37
(S)-N-[1-{2-(1H-인돌-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드 염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 155mg으로부터 표기 화합물 110mg을 황색고체로 얻었다(65%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.92-3.07 (m, 4H), 3.22 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 7.03-7.17 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 4.6, 7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).
실시예 38
(R)-N-{1-(2-클로로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 12에 따라서 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 12
스텝 1
(R)-N-[1-{N-(2-클로로페네틸)-2-니트로페닐술폰아미드}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드의 합성
참고예 1에서 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드의 디클로로메탄 용액에 트리에틸아민 0.3mL, 및 참고예 6에서 조제된 (R)-N-(2-아미노프로필)-N-(2-클로로페네틸)-2-니트로벤젠술폰아미드 280mg을 실온에서 교반하면서 첨가한 후, 6시간 교반하였다. 반응용액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다.여과하고, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:3)로 정제하여, 표기 화합물 300mg을 얻었다(73%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.63-7.76 (m, 4H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H).
스텝 2
(R)-N-{1-(2-클로로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드의 합성
(R)-N-[1-{N-(2-클로로페네틸)-2-니트로페닐술폰아미드}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드 300mg과 탄산칼륨 360mg의 아세트니트릴 20mL 현탁액에 티오페놀 0.1mL를 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응용액에 물 50mL를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다(50mL×2). 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표기 화합물 179mg을 백색고체로 얻었다(87%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.49 (br s, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.56-2.81 (m, 5H), 3.23-3.29 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.7 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H).
스텝 3
(R)-N-{1-(2-클로로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염의 합성
(R)-N-{1-(2-클로로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드 179 mg을 사용하고, 실시예 1의 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 158mg을 황색고체로 얻었다(74%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.76 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.98-3.11 (m, 4H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 6.1Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
실시예 39~50의 화합물은, 참고예 1의 화합물과 각각 적절한 출발원료를 사용하여 참고예 6에 기재된 방법에 따라 합성된 중간체로부터, 실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 39
(R)-N-{1-(4-클로로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 275mg으로부터 표기 화합물 273mg을 황색고체로 얻었다(84%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.03 (m, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.51-8.60 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
실시예 40
(R)-N-[1-{2-(티오펜-2-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드 염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 140mg으로부터 표기 화합물 117mg을 백색고체로 얻었다(76%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.1, 13.1Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H), 3.20-3.38 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.1Hz, 1H), 6.97 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49-8.52 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).
실시예 41
(R)-N-[1-{2-(티오펜-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드 염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 30mg으로부터 표기 화합물 20mg을 황색고체로 얻었다(60%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.89-3.03 (m, 4H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 6.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
실시예 42
(R)-N-[1-{2-(피리딘-4-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드삼염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 320mg으로부터 표기 화합물 42mg을 회색고체로 얻었다(10%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.08-3.21 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 7.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.54 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.61-8.64 (m, 2H), 8.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
실시예 43
(R, E)-N-[1-{3-(4-브로모페닐)알릴아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 120mg(조생성물)로부터 표기 화합물 120mg을 황색고체로 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.79 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.93 (dd, J = 9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 4.3, 13.4 Hz, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 6.14 (dt, J = 7.3, 15.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
실시예 44
(R, E)-N-{1-(신나밀아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 25mg으로부터 표기 화합물 23mg을 백색고체로 얻었다(77%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.74 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.89 (dd, J = 9.8, 12.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 4.3, 12.8 Hz, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.1Hz, 2H), 6.10 (dt, J = 7.2, 1.61Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41-8.49 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 9.47 (s, 1H).
실시예 45
(R)-N-{1-(2-페녹시에틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 150mg으로부터 표기 화합물 139mg을 황색고체로 얻었다(77%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.03 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.1Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
실시예 46
(R)-N-[1-{2-(나프탈렌-1-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 40mg으로부터 표기 화합물 27mg을 백색고체로 얻었다(62%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.30-3.42 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.1, 14.5 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 10.1Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.1Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
실시예 47
(R)-N-{1-(프로프-2-인-1-일아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 80mg으로부터 표기 화합물 50mg을 담황색고체로 얻었다(50%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 1H), 3.03 (dd, J= 10.8, 13.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 3.8, 13.2 Hz, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.1Hz, 2H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
실시예 48
N-[(R)-1-{(S)-2-메톡시-2-페닐에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 229mg으로부터 표기 화합물 225mg을 주황색고체로 얻었다(90%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.12-3.24 (m, 5H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.87 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.1Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 49
(R)-N-[1-{2-(피리딘-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드 염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 532mg로부터 표기 화합물 480mg를 담황색고체로 얻었다(82%)
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.95-3.02 (m, 3H), 3.08 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35-8.40 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H).
실시예 50
N-[(R)-1-{(R)-3-히드록시-3-페닐프로필아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 90mg으로부터 표기 화합물 46mg을 백색고체로 얻었다(60%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.05 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.1Hz, 1H), 9.29 (s, 1H).
실시예 51의 화합물은 참고예 1과 같은 방법에 따라 얻어진 5-브로모이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드와 실시예 49의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체에서, 실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 51
(R)-5-브로모-N-[1-{2-(피리딘-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 191mg으로부터 표기 화합물 166mg을 담황색고체로 얻었다(80%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.82(d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 3H), 8.44-8.46 (m, 2H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).
실시예 52~75의 화합물은, 참고예 1의 화합물과 각각 적절한 출발원료를 사용하여 참고예 3에 기재된 방법에 따라 합성된 중간체에서, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 52
(R)-N-{1-(3-플루오로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 314mg으로부터 표기 화합물 270mg을 백색고체로 얻었다(78%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.88-2.93 (m, 3H), 3.01 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).
실시예 53
(R)-N-{1-(4-플루오로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 160mg으로부터 표기 화합물 106mg을 담갈색고체로 얻었다(60%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.03 (dd, J= 3.5, 13.0 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.41-8.50 (m, 2H), 9.41 (br s, 1H).
실시예 54
(R)-N-{1-(3-클로로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 220mg으로부터 표기 화합물 177mg을 백색고체로 얻었다(73%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 3H), 3.04 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.23-7.25 (m, 3H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H).
실시예 55
(R)-N-{1-(4-브로모페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 214mg으로부터 표기 화합물 199mg을 백색고체로 얻었다(86%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91-3.03 (m, 3H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
실시예 56
(R)-N-{1-(2-메틸페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 265mg으로부터 표기 화합물 236mg을 백색고체로 얻었다(81%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.92-2.99 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42-8.47 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
실시예 57
(R)-N-{1-(3-메틸페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 267mg으로부터 표기 화합물 185mg을 백색고체로 얻었다(63%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H).
실시예 58
(R)-N-{1-(4-메틸페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 78mg으로부터 표기 화합물 55mg을 백색고체로 얻었다(64%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H).
실시예 59
(R)-N-{1-(4-니트로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 140mg으로부터 표기 화합물 55mg을 갈색고체로 얻었다(76%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.09-3.11 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.66 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.48 (d, J= 6.1Hz, 1H), 9.27 (s, 1H).
실시예 60
(R)-N-{1-(4-트리플루오로메틸페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 383mg으로부터 표기 화합물 315mg을 백색고체로 얻었다(75%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92-7.95 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H), 9.27 (s, 1H).
실시예 61
(R)-N-{1-(시클로헥실아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 243mg으로부터 표기 화합물 223mg을 담황색고체로 얻었다(83%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04-1.27 (m, 5H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.26 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.45 (m, 2H), 9.28 (s, 1H).
실시예 62
(R)-N-{1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 375mg으로부터 표기 화합물 260mg을 백색고체로 얻었다(63%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.89-3.10 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.88 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
실시예 63
(R)-N-[1-{2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 112mg으로부터 표기 화합물 108mg을 황색고체로 얻었다(89%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42-8.43 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
실시예 64
(R)-N-[1-{2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 51mg으로부터 표기 화합물 43mg을 황색고체로 얻었다(81%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J = 6.1Hz, 3H), 2.88-3.03 (m, 4H), 3.20 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.56 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
실시예 65
(R)-N-[1-{2-(퀴놀린-4-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 42mg으로부터 표기 화합물 33mg을 백색고체로 얻었다(72%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.33-3.52 (m, 4H), 3.63 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).
실시예 66
(R)-N-[1-{2-(퓨란-2-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 137mg으로부터 표기 화합물 136mg을 백색고체로 얻었다(90%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.18-3.35 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (s,1H), 7.36 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.23 (d, J= 8.5Hz, 1H), 8.43-8.47 (m, 2H), 9.26 (s, 1H).
실시예 67
(R)-N-[1-{2-(퓨란-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 123mg으로부터 표기 화합물 122mg을 담갈색고체로 얻었다(90%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 9.29 (s, 1H).
실시예 68
(R)-N-[1-{2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 34mg으로부터 표기 화합물 25mg을 백색고체로 얻었다(66%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
실시예 69
(R)-N-{1-(4-아미노페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드삼염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 107mg으로부터 표기 화합물 79mg을 백색고체로 얻었다(65%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99-3.13 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
실시예 70
(R)-N-{1-(4-아세트아미드페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 27mg으로부터 표기 화합물 18mg을 담황색고체로 얻었다(61%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.86-3.00 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 4.0, 13.0Hz, 1H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
실시예 71
(R)-N-{1-(4-디메틸아미노페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 27mg으로부터 표기 화합물 18mg을 담갈색고체로 얻었다(80%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.80-2.95 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 12.5Hz, 1H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).
실시예 72
(R)-N-{1-(4-우레이드페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 106mg으로부터 표기 화합물 93mg을 황색고체로 얻었다(81%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm)：0.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.06 (dd, J= 4.0, 13.5 Hz, 1H), 3.18-3.33 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 4H), 7.15-7.23 (m, 4H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.52-8.62 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
실시예 73
(R)-N-{1-(2-시아노에틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 83mg으로부터 표기 화합물 74mg을 백색고체로 얻었다(80%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.92-3.00 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 3.4, 13.1Hz, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.64 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47-8.49 (m, 2H), 9.33 (s, 1H).
실시예 74
(R)-N-[1-{2-(1H-인돌-2-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 35mg으로부터 표기 화합물 27mg을 담황색고체로 얻었다(70%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.04-3.12 (m, 3H), 3.34 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H), 9.21 (s, 1H).
실시예 75
(R)-N-[1-{2-(벤조퓨란-2-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 180mg으로부터 표기 화합물 176mg을 백색고체로 얻었다(89%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.94-3.14 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.45-8.47 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
실시예 76의 화합물은, 참고예 1과 같은 방법에 따라 얻어진 7-브로모이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드와 실시예 53의 화합물을 합성할 때에 사용된 중간체에서 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 76
(R)-7-브로모-N-{1-(4-플루오로페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 188mg으로부터 표기 화합물 180mg을 백색고체로 얻었다(88%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.79 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
실시예 77의 화합물은, 참고예 1과 같은 방법에 따라 얻어진 5-브로모이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드와 실시예 53의 화합물을 합성할 때에 사용된 중간체에서, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 77
(R)-5-브로모-N-{1-(4-플루오로페네틸아미노)프로판-2-일}-이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 61mg으로부터 표기 화합물 55mg을 백색고체로 얻었다(84%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.96-3.09 (m, 4H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H).
실시예 78~80의 화합물은, 참고예 1의 화합물과 각각 적절한 출발원료를 이용해 참고예 4에 기재된 방법에 의하여 합성된 중간체로부터, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 78
(R)-N-{1-(2-메틸알릴아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 366mg으로부터 표기 화합물 208mg을 백색고체로 얻었다(51%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.93 (dd, J= 10.0, 13.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 3.5, 13.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H).
실시예 79
(R)-N-[1-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸아미노]프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 Boc체 500mg으로부터 표기 화합물 255mg을 백색고체로 얻었다(54%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.54-8.57 (m, 3H), 8.69 (s, 1H), 9.22-9.26 (m, 1H), 9.67(s, 1H).
실시예 80
(R)-N-[1-{3-(1H-인돌-3-일)프로필아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 286mg으로부터 표기 화합물 280mg을 주황색고체로 얻었다(83%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 7.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
실시예 81~82의 화합물은, 참고예 1의 화합물과 각각 적절한 출발원료를 사용하여 참고예 5에 기재된 방법에 따라 합성된 중간체에서, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 81
(R)-N-[1-{2-(피리딘-2-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 48mg으로부터 표기 화합물 39mg을 주황색고체로 얻었다(74%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.73 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.0,13.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H).
실시예 82
N-(R)-[1-{2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드삼염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 160mg으로부터 표기 화합물 106mg을 황색고체로 얻었다(50%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.78 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.07 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.15-3.23 (m, 3H), 3.37-3.49 (m, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.60-8.64 (m, 3H), 8.74 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
실시예 83~89의 화합물은, 참고예 1의 화합물과 각각 적절한 출발원료를 사용하여 참고예 7에 기재된 방법에 따라 합성된 중간체에서, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 83
N-[(R)-1-{(S)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 315mg으로부터 표기 화합물 278mg을 백색고체로 얻었다(80%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 3.0, 10 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 5H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
실시예 84
N-[(R)-1-{(S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 1.29g으로부터 표기 화합물 1.24g을 백색고체로 얻었다(88%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.23 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.66 (br s, 1H), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).
실시예 85
N-{(2R)-1-(2-히드록시-2-페닐프로필아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 60mg으로부터 표기 화합물 60mg을 백색고체로 얻었다(91%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.66-0.70 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.78-3.02 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.0, 8.5 Hz, 1H), 8.47-8.50 (m, 2H), 9.38 (s, 1H).
실시예 86
N-[(R)-1-{(S)-2-히드록시-2-페닐프로필아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 350mg으로부터 표기 화합물 336mg을 백색고체로 얻었다(87%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.67 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 11, 13 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 3.0, 13 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 4H), 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
실시예 87
N-[(R)-1-{(R)-2-히드록시-2-페닐에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 144mg으로부터 표기 화합물 124mg을 백색고체로 얻었다(78%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 4.5, 13.5 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 5H), 8.03-8.05 (m, 2H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54-8.55 (m, 2H), 9.37 (s, 1H).
실시예 88
N-[(2R)-1-{2-히드록시-2-(피리딘-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 130mg으로부터 표기 화합물 4mg을 백색고체로 얻었다(3%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (m, 3H), 2.98-3.31 (m, 4H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.97-8.15 (m, 3H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.45-8.51 (m, 4H), 9.32 (br s, 1H).
실시예 89
N-[(R)-1-{(S)-2-아미노-2-페닐에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드삼염산염
실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성된 Boc체 126mg으로부터 표기 화합물 103mg을 백색고체로 얻었다(80%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.8, 12.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 5.5, 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 5H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
실시예 90~91의 화합물은, 참고예 1의 화합물과 각각 적절한 출발원료를 사용하여 참고예 8에 기재된 방법에 따라 합성된 중간체에서, 실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 90
N-[(R)-1-{(S)-2-히드록시-2-(티오펜-3-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 78mg으로부터 표기 화합물 71mg을 백색고체로 얻었다(82%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.00 (dd, J = 9.0, 13 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.0, 13 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.49-8.51 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).
실시예 91
N-[(2R)-1-{2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
실시예 38에 기재된 방법에 따라 합성된 프리폼 10mg으로부터 표기 화합물 5mg을 백색고체로 얻었다(43%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.76 (d, J= 6.1Hz, 3H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 4.97 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
실시예 92
(R)-N-[1-{2-(비페닐-4-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 13에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 13
Chem. Rev., 95, 2457(1995)에 기재된 방법에 따라, N,N-디메틸포름아미드 수중, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(24mg) 및 탄산칼륨(132mg) 존재하, 실시예 55의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 (R)-tert-부틸 4-브로모페네틸{2-(이소 퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}카르바메이트(114mg)와 페닐붕산(38mg)을 반응시켜 커플링 생성물을 얻었다(90mg, 79%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3에 기재된 방법에 따라 프리폼 70mg으로부터 표기 화합물 50mg을 백색고체로 얻었다(61%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.49-8.53 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
실시예 93
(R)-N-[1-{4-(피리딘-4-일)페네틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드삼염산염
이하에 나타내는 스킴 14에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 14
Chem. Rev., 95, 2457(1995)에 기재된 방법에 따라, N,N-디메틸포름아미드 수중, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(33mg) 및 탄산칼륨(180mg) 존재하, 실시예 55의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 (R)-tert-부틸 4-브로모페네틸{2-(이소 퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}카르바메이트(155mg)와 4-피리딘붕산(87mg)을 반응시켜 커플링 생성물을 얻었다(100mg, 65%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3에 기재된 방법에 따라 프리폼 65mg으로부터 표기 화합물 50mg을 백색고체로 얻었다(62%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98-3.13 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 8.48 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
참고예 9
(R)-tert-부틸 3-부틴-1-일{2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}카르바메이트
이하에 나타내는 스킴 15와 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 15
참고예 4에 기재한 방법에 따라 합성된 (R)-tert-부틸 2-아미노프로필(3-부틴-1-일)카르바메이트 785mg을 디클로로메탄 30mL에 용해하고, 트리에틸아민 2.88mL를 첨가하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 참고예 1에서 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드의 디클로로메탄 용액을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 디클로로메탄(50mL)을 첨가하여 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸=1:1에서 1:2)로 정제하여, 표기 화합물 1.08 g을 담황색 유상물로 얻었다(75%).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm):0.88 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.17 (s, 1H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H).
실시예 94
(R)-N-[1-{2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 16에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 16
tert-부탄올 중, 황산구리오수화물(18mg) 및 L-아스코르빈산나트륨(45mg) 존재하, 참고예 9의 화합물(107mg)과 p-메톡시벤질아지드(45mg)를 반응시켜, 트리아졸환을 형성하였다(129mg, 93%). 추가로 트리플루오로초산을 첨가하고 가열함으로써 p-메톡시벤질기 및 tert-부톡시카르보닐기를 제거하고, 프리폼를 조생성물로 얻었다. 계속해서 실시예 1의 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 47mg을 담황색고체로 얻었다(48%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 3H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
실시예 95
(R)-N-[1-{2-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 17에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 17
N,N-디메틸포름아미드 중, 염화암모늄(52mg) 존재하, 실시예 73의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 (R)-tert-부틸 2-시아노에틸{2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}카르바메이트(200mg)와 아지화나트륨(125mg)을 혼합시켜 100℃로 48시간 가열하고, 테트라졸환을 형성하였다(90mg, 40%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 52mg을 백색고체로 얻었다(61%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
실시예 96
(R)-N-{1-(부틸아미노)프로판-2-일}-N-에틸이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 18에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 18
테트라히드로퓨란 중, 트리페닐포스핀(374mg) 및 디이소프로필아조디카르복시레이트(0.277mL)를 사용하여 실시예 5의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 (R)-tert-부틸 부틸{2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}카르바메이트(352mg)와 에탄올(0.082mL)을 반응시켜, N-에틸화하였다(136mg, 36%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 110mg을 백색고체로 얻었다(88%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.81-0.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60-8.70 (m, 2H), 9.64 (br s, 1H).
실시예 97
(R)-N-(2-히드록시에틸)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 19에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 19
테트라히드로퓨란 중, 트리페닐포스핀(167mg) 및 비스(2-메톡시에틸) 아조디카르복시레이트(149mg)를 사용하여 실시예 23의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 (R)-tert-부틸 2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필(페네틸)카르바메이트(200mg)와 2-(tert-부틸디메틸실리옥시)에탄올(172mg)을 반응시켰다. 얻어진 조생성물을 사용하여 TBS기를 불화테트라-n-부틸암모늄에 의하여 제거하고, Boc기를 트리플루오로초산으로 제거하였다(85mg, 48%). 계속해서 실시예 1의 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 40mg을 백색고체로 얻었다(39%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.41 (dt, J= 3.4, 15.9 Hz, 1H), 3.62 (dt, J= 3.9, 7.5 Hz, 1H), 3.74 (td, J= 3.5, 10.5 Hz, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
실시예 98
(R)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드삼염산염
이하에 나타내는 스킴 20에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 20
테트라히드로퓨란 중, 트리페닐포스핀(67mg) 및 비스(2-메톡시에틸)아조디카르복시레이트(60mg)를 사용하여 실시예 23의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체(R)-tert-부틸 2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필(페네틸)카르바메이트(60mg)와 2-(디메틸아미노)에탄올(23mg)을 반응시켰다(35mg, 51%). 이 반응을 재차 실시하고, 합친 생성물 150mg을 사용하여 실시예 1의 스텝 2 및 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 80mg을 담황색고체로 얻었다(56%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 4H), 3.42-3.47 (m, 1), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 7.27 (t, J = 10.1Hz, 3H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
실시예 99
(R)-N-[1-{메틸(페네틸)아미노}프로판-2-일]이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 21에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 21
에탄올 중, 실시예 23의 화합물(54mg)에 파라포름알데히드(50mg) 및 수소화붕소시아노나트륨(63mg)을 작용시켜, N-메틸화하여 조생성물을 얻었다. 계속해서 실시예 1의 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 21mg을 회색고체로 얻었다(35%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.61 (d, J = 6.1Hz, 1.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 2.92 (s, 3H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.35-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25-8.38 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 9.36 (br s, 1H).
실시예 100
(R)-2-아미노-N-{2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}-N-페닐에틸아세트아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 22에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 22
디클로로메탄 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(137mg)을 사용하여 실시예 23의 화합물의 프리폼(220mg)와 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신(25mg)을 축합시켰다(230mg, 73%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3에 기재된 방법에 따라 프리폼 150mg으로부터 표기 화합물 100mg을 백색고체로 얻었다(61%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 0.7H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.52-3.67 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 0.7H), 7.09 (d, J = 6.7Hz, 1.3H), 7.13-7.28 (m, 3H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 0.3H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 0.7H), 8.24 (d, J = 6.1Hz, 0.3H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 0.7H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 8.49 (dd, J = 6.1, 13.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
실시예 101
(R)-2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)-N-페네틸프로판아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 23에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 23
디클로로메탄 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(472mg)을 사용하여 페네틸아민(285mg)과 N-(벤질옥시카르보닐)-D-알라닌(500mg)을 축합시켰다(618mg, 85%). 또한 10% 팔라듐/탄소 존재하에 수소첨가 반응을 실시함으로서 얻어지는 (R)-2-아미노-N-페네틸프로판아미드(197mg)와 참고예 1에서 조정된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드를 디클로로메탄 중, 트리에틸아민(0.284mL) 존재하에서 축합시켰다(237mg, 60%). 계속해서 실시예 1의 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 40mg을 담황색고체로 얻었다(13%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.57-8.68 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).
실시예 102
(R)-N-(1-아미노프로판-2-일)이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 24에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 24
디클로로메탄 중, 트리에틸아민(0.538mL) 존재하, WO 2010006085에 기재된 방법에 따라 합성된 (R)-tert-부틸 2-아미노프로필카르바메이트(338mg)와 참고예 1에서 조정된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드를 축합시켜, 조생성물을 얻었다. 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 252mg을 백색고체로 얻었다(38%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 10, 13 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.50-8.57 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
실시예 103
(R)-N-{2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}-2-페닐아세트아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 25에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 25
디클로로메탄 중, 트리에틸아민(0.123mL) 존재하, 실시예 102의 화합물(100mg)과 페닐아세틸클로라이드(45mg)를 축합시켰다(72mg, 63%). 계속해서 실시예 1의 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 52mg을 담황색고체로 얻었다(66%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H),2.33-2.44 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.57-8.68 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).
실시예 104
(R)-N-{1-(2-옥소-2-페닐에틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 26에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 26
클로로메탄 중, 데스·마틴·페리오디난(150mg)을 사용하여 실시예 83의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 tert-부틸 (S)-2-히드록시-2-페닐에틸{(R)-2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}카르바메이트(150mg)의 수산기를 카르보닐기로 산화하였다(90mg, 60%). 계속해서 디클로로메탄 중, 1M 염산디에틸에테르 용액을 사용하여 표기 화합물 70mg을 백색고체로 얻었다(49%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
실시예 105
(S)-2-{(R)-2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필아미노}-3-페닐프로판산메틸이염산염
이하에 나타내는 스킴 27에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 27
메탄올 중, (S)-2-아미노-3-페닐프로판산메틸(2.72g)과 (R)-tert-부틸 1-옥소프로판-2-일카르바메이트(1.97g)의 혼합물에 시아노수소화붕소나트륨(1.1g) 및 초산(0.75mL)을 추가하여 환원적 아미노화를 실시하였다(2.37g, 46%). 이어서 트리플루오로초산 및 4M 염산/1,4-디옥산용액을 사용하여 탈보호 및 염산염화를 실시하였다(1.0g, 45%). 추가로 참고예 1에서 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드와 축합시켰다(1.04g, 75%). 얻어진 생성물 중 80mg을 사용하고, 실시예 1의 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 28mg을 백색고체로 얻었다(29%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 5.8, 14.3 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 4H), 4.40-4.42 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.55-8.58 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
실시예 106
(S)-2-{(R)-2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필아미노}-3-페닐프로판산이염산염
이하에 나타내는 스킴 28에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 28
테트라히드로퓨란-수 중, 수산화 리튬(56mg)을 사용하여 실시예 105의 화합물의 프리폼(500mg)의 가수분해를 실시하였다(330mg, 68%). 계속해서 실시예 1의 스텝 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 48mg을 황색고체로 얻었다(12%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 13.1, 10.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.4, 13.1Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 7.0, 14.3 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.58-8.61 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.71 (1H, s).
실시예 107
(S)-2-히드록시-N-{(R)-2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필}-2-페닐아세트아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 29에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 29
디클로로메탄중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(363mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(232mg)를 사용하여 (S)-만델산(261mg)과 (R)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트(300mg)를 축합시켰다(423mg, 80%). 계속해서 4M 염산/1,4-디옥산용액(2mL)으로 Boc기를 제거하고, 발생한 아민 화합물과 참고예 1에서 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드를 축합시켰다(370mg, 67%). 계속해서 실시예 1의 스텝 3을 참고로 하여 표기 화합물 346mg을 백색고체로 얻었다(86%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.13-3.15 (m, 2H), 3.54 (td, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 5H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
실시예 108
N-{(2R)-1-(2-히드록시-3-페녹시프로필아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 30에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
N,N-디메틸포름아미드 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(860mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(458mg)을 사용하여 1-아미노-3-페녹시 프로판-2-올(500mg)과 N-(tert-부톡시카르보닐)-D-알라닌(622mg)을 축합시켰다(500mg, 49%). 계속해서 테트라히드로퓨란 중, 수소화알루미늄리튬(500mg)을 사용하여 환원하였다(120mg, 25%). 계속해서 디클로로메탄 중, 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(98mg)를 사용하여 노실화하였다(100mg, 76%). 계속해서 트리플루오로 초산을 사용하여 탈보호하고 아민체를 얻은 후, 디클로로메탄 중, 참고예 1에서 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드와 축합시켰다(50mg, 42%). 계속해서 실시예 38의 스텝 2 및 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 30mg을 담황색고체로 얻었다(85%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.04-3.08 (m, 1H), 3.15 (dt, J = 5.5, 8.4 Hz, 1H), 3.21-3.40 (m,2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.23 (dd, J= 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 11.6 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
참고예 10
(R)-tert-부틸 2-(2-옥소이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필(페네틸)카르바메이트
이하에 나타내는 스킴 31과 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 31
실시예 23의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 (R)-tert-부틸 2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필(페네틸) 카르바메이트 600mg을 디클로로메탄 20mL에 용해하고, 0℃에서 m-클로로과안식향산 450mg을 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응용액을 감압농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표기 화합물 520mg을 담황색 유상물(油狀物)로 얻었다(66%).
1H－NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):1.07 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
실시예 109
(R)-1-아미노-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 32에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 32
J. Med. Chem., 46, 4405(2003)에 기재된 방법에 따라, 실온하, 피리딘(15mL) 중, 참고예 10의 화합물(400mg)을 사용하여 p-톨루엔술포닐클로라이드(202mg) 및 에탄올아민(7mL)과 반응시킴으로써 이소퀴놀린환의 1번 위치에 아미노기를 도입하였다(198mg, 49%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3에 기재된 방법에 따라 프리폼 120mg으로부터 표기 화합물 116mg을 백색고체로 얻었다(88%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.87-2.92 (m, 3H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H).
실시예 110
(R)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}-1-히드록시이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 33에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 33
메탄올 중, 트리에틸아민(0.2mL) 존재하, 참고예 10의 화합물(320mg)을 사용하여 클로로탄산에틸(0.1mL)과 반응시킴으로써 이소퀴놀린환의 1번 위치에 메톡시기를 도입하였다(120mg, 33%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 57mg 담황색고체로 얻었다(54%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.85-2.92 (m, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 6H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.28(d, J= 9.0 Hz, 1H).
이 화합물은, 케토-엔올 이성체인 (R)-옥소-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}-1,2-디히드로이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염)으로서 존재하기도 한다.
실시예 111
(R)-1-(2-아미노에틸티오)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드삼염산염
이하에 나타내는 스킴 34에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 34
디클로로메탄 중, 탄산칼륨(768mg) 존재하, 참고예 10의 화합물(540mg)을 사용하고, 클로로탄산에틸(0.159mL) 및 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에탄티올(0.376mL)과 반응시켜, 이소퀴놀린환의 1번 위치에 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노) 에틸티오기를 도입하였다(260mg, 36%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 110mg을 담황색고체로 얻었다(49%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.04 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.57 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
참고예 11
(R)-6-[N-{tert-부톡시카르보닐(페네틸)아미노프로판-2-일}술파모일]이소퀴놀린-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
이하에 나타내는 스킴 35와 같이 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 35
Tetrahedron, 25, 5761(1969)에 기재된 방법에 따라, 디클로로메탄 중, 트리에틸아민(0.156mL) 존재하, 0℃에서 참고예 10의 화합물(548mg)과 p-톨루엔술포닐클로라이드(215mg)를 반응시켜, 이소퀴놀린환 4번 위치에 p-톨루엔술포닐옥시기를 도입한 화합물을 얻었다(485mg, 67%). 이 반응을 재차 실시하여 얻어진 화합물(700mg)을 메탄올에 용해하고, 1M 수산화칼륨수용액(3mL)을 첨가하여, p-톨루엔술포닐옥시기를 가수분해하고, 히드록시기로 하였다(400mg, 75%). 이렇게 하여 얻어진 화합물 400mg을 디클로로메탄 10mL에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민 0.172mL, N-페닐 비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 450mg을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 감압농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(헥산:초산에틸 =3:1)로 정제하여, 표기 화합물 403mg을 담황색 유상물로 얻었다(79%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3, δ ppm):0.72 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.62-2.77 (m, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.99-7.00 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 3H), 8.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H).
실시예 112
(R)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}-4-메틸-이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 36에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 36
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 12, 2513(1989)에 기재된 방법에 따라, 테트라히드로퓨란 중, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(53mg) 존재하, 참고예 11의 화합물(286mg)을 사용하고, 2M 트리메틸알루미늄/헵탄 용액(1.5mL)과 반응시킴으로써 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 메틸기로 변환하였다(165mg, 73%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3에 기재된 방법에 따라 프리폼 115mg으로부터 표기 화합물 80mg을 백색고체로 얻었다(63%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.24 (s, 1H).
실시예 113
(R)-N-{1-(4-플루오로페네틸아미노)프로판-2-일}-4-메틸-이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
실시예 53의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 (R)-tert-부틸 2-(이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필(4-플루오로페네틸)카르바메이트(232mg)를 사용하고, 참고예 10, 참고예 11 및 실시예 112에 기재된 방법을 참고로 하여 표기 화합물 120mg을 백색고체로 얻었다(68%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.66(d, J = 7.0 Hz, 3H),2.40 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 3.5, 13.5 Hz, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
실시예 114
(R)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}-4-히드록시-이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
참고예 11에서 합성된 (R)-tert-부틸 2-(4-히드록시이소퀴놀린-6-술폰아미드)프로필(페네틸)카르바메이트를 사용하고, 실시예 1의 스텝 2 및 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 20mg을 백색고체로 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 13.5 Hz, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.05 (br s, 1H).
실시예 115
(R)-N-{1-(페네틸아미노)프로판-2-일}-4-(티오펜-3-일)이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 37에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 37
1,4-디옥산-수 중, 탄산나트륨(679mg) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(74mg) 존재하, 참고예 11의 화합물(396mg)과 3-티오펜브론산(106mg)을 반응시켜, 커플링 생성물을 얻었다(266mg, 75%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3의 방법을 참고로 하여 표기 화합물 220mg을 황색고체로 얻었다(87%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm): 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.86-2.92 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 7.14-7.30 (m, 6H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 3H), 9.53 (br s, 1H).
실시예 116
(S)-N-(2-아미노-3-페닐프로필)이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 38에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 38
테트라히드로퓨란중, 비스(2-메톡시에틸)아조디카르복시레이트(1.43g) 및 트리페닐포스핀(1.60g) 존재하, (S)-tert-부틸 1-히드록시-3-페닐프로판-2-일 카르바메이트(770mg)를 사용하여, 프탈이미드(677mg)와 반응시켰다(718mg, 61%). 계속 해서 히드라진(3mL)을 첨가하고, 프타로일기를 제거하여, 아민 화합물을 조생성물로 얻었다(500mg). 계속해서 이 아민 화합물과 참고예 1에서 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드를 축합시켰다(805mg). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3에 기재된 방법에 따라 프리폼 308mg으로부터 표기 화합물 274mg을 백색고체로 얻었다(88%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):2.75-2.85 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6.1Hz, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1, 1H), 8.46-8.53 (m, 3H), 9.61 (s, 1H).
실시예 117
N-{(2R, 3S)-3-아미노-6-페닐헥산-2-일)이소퀴놀린-6-술폰아미드염산염
이하에 나타내는 스킴 39에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 39
테트라히드로퓨란에 트리페닐(2-페닐에틸)-포스포늄브로미드(480mg)를 용해하고, -30℃에서 1.6M 노르말부틸리튬/헥산 용액(0.87mL)을 첨가하여(4R, 5S)-tert-부틸 4-포르밀-2,2,5-트리메틸옥사졸리딘-3-카르복시레이트와 반응시켜, 올레핀 화합물을 얻었다(214mg). 계속해서 10% 팔라듐/탄소 존재하에 수소첨가 반응을 실시하고, 메탄올 중, Amberlyst에 의하여 아세트니드기를 제거하였다(178mg, 93%). 계속해서 테트라히드로퓨란 중, 트리페닐포스핀(318mg), 디이소프로필아조디카르복시레이트(0.254mL) 및 프탈이미드(268mg)를 사용하고 수산기를 프탈이미드 기로 변환하여, 히드라진에서 프타로일기를 제거하고 아민 화합물을 얻었다(148mg, 83%). 계속해서 이 아민 화합물과 참고예 1로 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드를 축합시켰다(214mg, 87%). 계속해서 실시예 1의 스텝 2 및 3에 기재된 방법에 따라 프리폼 119mg으로부터 표기 화합물 115mg을 백색고체로 얻었다(88%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.63 (m, 4H), 2.42-2.55 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
실시예 118
N-{(2R)-4-아미노-6-페닐헥산-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염(디아스테레오머-A)
이하에 나타내는 스킴 40에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 40
테트라히드로퓨란 중, 트리에틸아민(1.25mL) 존재하, (3-니트로프로필)벤젠(1.47g)과 (R)-tert-부틸 1-옥소프로판-2-일카르바메이트(1.3g)를 사용하여, 니트로알돌 반응을 실시하였다(1.0g, 39%). 계속해서 수산기의 메실화 및 탈리를 실시하고, 발생한 이중결합을 수소화붕소나트륨으로 환원하였다. 여기서 얻어진 tert-부틸 (2R)-4-니트로-6-페닐헥산-2-일카르바메이트의 디아스테레오머 혼합물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피에서 분리하고, 높은 극성 쪽의 디아스테레오머를 얻었다(234mg, 24%). 이 반응을 재차 실시하여 얻어진, 디아스테레오머(1.96g)를 사용하여, 레이니 니켈 존재하, 수소첨가 반응을 실시하고, 니트로기를 환원하여 발생한 아미노기를 노실기로 보호하였다(1.72g, 59%). 계속해서 4M 염산/1,4-디옥산 용액으로 Boc기를 제거하고, 발생한 아민화합물과 참고예 1에서 조제된 이소퀴놀린-6-술포닐클로라이드를 축합시켰다(1.5g, 73%). 얻어진 생성물(160mg)을 사용하고, 실시예 38의 스텝 2 및 3을 참고로 하여 표기 화합물 45mg을 담황색고체로 얻었다(35%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
실시예 119
N-{(2R)-4-아미노-6-페닐헥산-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염(디아스테레오머-B)
실시예 118의 화합물을 합성할 때에 얻어진 중간체 tert-부틸 (2R)-4-니트로-6-페닐헥산-2-일카르바메이트의 디아스테레오머 혼합물 중, 보다 낮은극성 쪽의 디아스테레오머를 사용하고, 실시예 118에 기재된 방법에 따라 표기 화합물 50mg을 담황색고체로 얻었다(60%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 3H), 2.50 (dq, J = 7.3, 30 Hz, 2H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.55 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
실시예 120
N-{(2R)-4-(메틸아미노)-6-페닐헥산-2-일}이소퀴놀린-6-술폰아미드이염산염
이하에 나타내는 스킴 41에 따라 표기 화합물을 합성하였다.
스킴 41
테트라히드로퓨란 중, 디이소프로필아조디카르복시레이트(0.4 mL), 트리페닐 포스핀(513mg) 존재하, 실시예 118의 화합물을 얻기 위하여 합성된 중간체 tert-부틸 (2R)-4-(2-니트로페닐술폰아미드)-6-페닐헥산-2-일카르바메이트(467mg)와 메탄올(0.038mL)를 반응시켜, 메틸화하였다. 얻어진 조생성물을 사용하여 실시예 118 및 실시예 38의 스텝 2 및 3에 기재된 방법에 따라 프리폼 270mg으로부터 표기 화합물 237mg을 백색고체로 얻었다(74%).
1H-NMR 스펙트럼 (D2O, δ ppm):0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.20 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
이하의 표 1~표 11에 나타낸 실시예 121~252의 화합물은, 참고예 1의 화합물과 적절한 출발원료를 사용하여 참고예 2~5, 7, 8 중 어느 하나에 기재된 방법에 의하여 합성된 중간체로부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하거나, 또는 참고예 1의 화합물과 적절한 출발원료를 사용하여 참고예 6에 기재된 방법에 의하여 합성된 중간체로부터 실시예 38에 기재된 방법을 사용하거나, 또는 당업자에게 일반적으로 잘 알려진 방법을 사용함으로써 각각 합성할 수 있다.
시험예 1
본 발명 화합물의 고혈압 자연발증 래트에서의 혈압 강하 작용
고혈압 자연발증 래트(SHR/Izm, 성별:수컷, 한 무리 4~6 마리)에 본 발명 화합물을 복강내 투여하고 혈압강하 작용을 평가하였다. 피험화합물로서는 실시예 5, 23, 25, 35, 36, 53, 58, 83, 84, 86, 87, 90의 화합물을 사용하였다.
(피험화합물 용액의 조제)
피험화합물을 생리식염수에 용해, 희석하고, 소정농도의 피험화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법)
동물에 피험화합물을 10mg/kg의 용량으로 복강내에 투여하고, 소프트론 사제비관혈혈압 측정장치 BP-98A를 사용하여 혈압과 맥박수를 경시적으로 측정하였다.
(결과)
실시예 23, 25, 36, 53, 58, 83, 86의 화합물은 모두 수축기 혈압을 투여전 값과 비교하여 최대 30%이상 강하시켰다. 실시예 35, 84, 87, 90의 화합물은 모두 수축기 혈압을 최대로 20%이상 강하시켰다. 실시예 5의 화합물은 수축기 혈압을 최대로 16% 강하시켰다. 이와 같이, 본 발명 화합물은 뛰어난 혈압강하 작용을 갖는 것이 분명해졌다. 따라서, 본 발명 화합물은 고혈압증을 비롯한 순환기계 질환의 치료제로서 유용하다.
시험예 2
본 발명 화합물의 토끼에서의 안압강하 작용
토끼(뉴질랜드 백색, 성별:수컷, 한 무리 3~6 마리)에 본 발명 화합물을 투여했을 때의 안압강하 작용을 평가하였다.
(피험화합물 용액의 조제)
피험화합물을 기제 1(인산이수소나트륨이수화물 1.04g, 염화나트륨 0.5g을 정제수에 용해하고 수산화나트륨으로 pH를 7.0으로 조제하여 전량을 100mL로 하였다), 또는 기제 2(2%(w/v) 붕산수용액)에 용해하여, 소정농도의 피험화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법)
피험화합물 투여 직전에 테오라트사제 토노벳 수지안압계를 사용하여 안압을 측정하였다. 한쪽 눈에 피험화합물 용액을, 반대편 눈에 기제만을 각각 0.04mL 점안하고, 마찬가지로 안압을 경시적으로 측정하였다. 기제를 투여한 눈의 안압에 대한 피험화합물 용액을 투여한 눈의 안압의 비율을 강하도로서 산출하였다. 1%(w/v), 또는 보다 저농도의 피험화합물 용액을 점안했을 때의 최대 강하도가 15%이상이었던 화합물의 안압강하 활성을 ＋＋이라고 평가하였다. 마찬가지로 최대 강하도가 5%이상 15%미만인 화합물의 안압강하 활성을 ＋이라고 평가하였다.
(결과)
각 피험화합물의 안압강하 활성을 표 12에 나타냈다. 표 12에 나타낸 것처럼, 본 발명 화합물은 모두 뛰어난 안압강하 작용을 나타냈다. 이점에서 본 발명 화합물은 녹내장 또는 고안압증의 치료약으로서 유용하다.
본 발명에 의하여 제공되는 일반식(1)에서 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물은, 안압강하 작용 및 혈압강하 작용을 갖고 있다. 일반식(1)에서 나타내는 화합물, 그 염 또는 이들의 용매화물로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 함유하는 의약은 녹내장, 고안압증, 및 순환기계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
Claims (17)
- 일반식 (1)
(식 중,
R1 및 R2는, 각각 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 아미노알킬티오기 또는 헤테로아릴기를 나타내고；
R3 및 R4는, 각각 독립하여 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기, 디알킬아미노알킬기 또는 아미노알카노일기를 나타내며；
R5는 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알카노일기를 나타내거나, R4와 R5가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 포화 복소환을 형성하여도 좋고,
당해 R5중의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 알카노일기상의 치환기는, (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, 알카노일기, 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기, 아릴렌기 또는 헤테로아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, (d) 알카노일옥시기, (e) 아미노기, (f) 카르복실기, (g) 알콕시기, 및 (h) 알킬옥시카르보닐기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상이며；
A는 카르복실기, 할로겐 원자, 시아노기, 옥소기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 히드록시기, 알킬옥시카르보닐기, 아미노알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2~6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고,
당해 A중의 아랄킬기 또는 헤테로아릴알킬기는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로게노알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, 알카노일기, 카르복실기, 알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋다.)
로 표시되는 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2가, 각각 독립하여 수소원자, 할로겐 원자, C1-8알킬기, 니트로기, 시아노기, 할로게노 C1-8알킬기, 페닐기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, 히드록시기, 아미노기, 아미노C1-8알킬티오기 또는 티에닐기인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
R5에서의 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 또는 알카노일기 상의 치환기가 (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, C1-8알킬기, 할로게노C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C1-8알콕시기, C1-8알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, C1-8알카노일기, 카르복실기, C1-8알킬옥시카르보닐기, 메르캅토기, 니트로기, 아미노기, 우레아기, 티오우레아기 및 아미노C1-8알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, (d) 알카노일옥시기, (e) 아미노기, (f) 카르복실기, (g) 알콕시기, 및 (h) 알킬옥시카르보닐기로부터 선택되는 1 또는 2개인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
R5가 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-8알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-8알카노일기를 나타내거나, R4와 R5가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 포화 복소환을 형성하여도 좋고,
당해 알킬기, 알케닐기 또는 알카노일기상의 치환기가, (a) 환상에 할로겐 원자, 시아노기, C1-8알킬기, 할로게노C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C1-8알콕시기, C1-8알킬티오기, 히드록시기, 옥소기, 포르밀기, C1-8알카노일기, 카르복실기, C1-8알킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기 및 아미노C1-8알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기, 헤테로아릴기 또는 아릴렌기, (b) 히드록시기, (c) 옥소기, 및 (d) C2-8알카노일옥시기로부터 선택되는 1 또는 2개인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
R3 및 R4가, 각각 독립하여 수소원자, C1-8알킬기, 히드록시C1-8알킬기, 디(C1-8알킬)아미노C1-8알킬기 또는 아미노C2-8알카노일기인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
A가 카르복실기, 할로겐 원자, 시아노기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, 아미노C1-8알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐C1-8알킬기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴C1-8알킬기로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있어도 좋은 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
A가 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물. - 제1항에 있어서,
A가 치환기를 가지고 있어도 좋은 아랄킬기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴알킬기로부터 선택되는 기가 치환한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 경우에는,R4 및 R5가 수소원자 또는 C1-3알킬기인, 이소퀴놀린-6-술폰아미드 유도체, 그 염 또는 이들의 용매화물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 함유하는 의약조성물로서, 상기 의약조성물은 고혈압증, 녹내장 또는 고안압증의 예방 치료약인 의약 조성물.
- 제9항에 있어서,
녹내장 또는 고안압증의 예방 치료약인 의약 조성물. - 제9항에 있어서,
고혈압증의 예방 치료약인 의약 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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|---|---|---|---|---|
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| EP3901141B1 (en) * | 2018-12-17 | 2024-02-07 | D. Western Therapeutics Institute, Inc. | Novel form of isoquinoline sulfonamide |
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| CN114340740A (zh) * | 2019-07-01 | 2022-04-12 | 库拉森疗法公司 | β肾上腺素能激动剂及其使用方法 |
| CN110616439B (zh) * | 2019-10-31 | 2020-06-30 | 安阳师范学院 | 电化学氧化合成4-磺酸取代异喹啉酮衍生物的方法 |
| WO2022047315A1 (en) * | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Viewpoint Therapeutics, Inc. | Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996028418A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| WO1997023222A1 (en) | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia |
| WO2009091898A2 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
| WO2010127330A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Aerie Phamaceuticals, Inc. | Dual-action inhibitors and methods of using same |
| WO2010146881A1 (ja) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 | 置換されたイソキノリン誘導体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985870A (en) | 1995-03-10 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6667307B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-23 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6169085B1 (en) | 1995-03-10 | 2001-01-02 | G. D. Searle & Company | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| JP2005232175A (ja) * | 2004-01-21 | 2005-09-02 | Asahi Kasei Pharma Kk | ５−置換イソキノリン医薬 |
| US20090275099A1 (en) | 2004-04-27 | 2009-11-05 | Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function |
| US20050272723A1 (en) | 2004-04-27 | 2005-12-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function |
| WO2006036664A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use |
| US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996028418A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| WO1997023222A1 (en) | 1995-12-21 | 1997-07-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia |
| WO2009091898A2 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
| WO2010127330A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Aerie Phamaceuticals, Inc. | Dual-action inhibitors and methods of using same |
| WO2010146881A1 (ja) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 | 置換されたイソキノリン誘導体 |
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| Publication | Publication Date | Title |
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