TW202341998A

TW202341998A - DNA聚合酶θ抑制劑及其用途

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Publication number: TW202341998A
Application number: TW112109041A
Authority: TW
Inventors: 李瑤; 張國彪; 王耀羚; 劉漫; 鄭登宇; 王正; 王順; 鐘啟傑; 唐平明; 餘彥; 張晨; 嚴龐科
Original assignee: 大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date: 2022-03-10
Filing date: 2023-03-10
Publication date: 2023-11-01
Also published as: WO2023169547A1

Abstract

發明揭示了一種式(I-c)所示之含氮雜環化合物，或其立體異構體、氘代化物或者醫藥學上可接受之鹽，以及它們之醫藥組成物，並提供了在製備治療DNA聚合酵素θ介導之疾病之醫藥中之用途，式(I-c)中各基團如說明書之定義。

Description

DNA聚合酵素θ抑制劑及其用途

本發明系關於一種DNA聚合酵素θ之抑制劑，及其在製備治療腫瘤中之用途。

DNA聚合酵素θ(Polθ)系一種獨特之多功能DNA聚合酵素。哺乳動物細胞已經進化出多種途徑來修復DNA雙鏈斷裂(DSB)以確保基因體穩定性。DNA聚合酵素theta(Polθ)系替代末端連接(alt-EJ)通路之關鍵組成部分，亦稱為微同源介導之末端連接(MMEJ)通路，參與DNA雙鏈斷裂修復。MMEJ系除了非同源末端連接(NHEJ)和同源重組(HR)之外，細胞之另外一種修復途徑。DNA聚合酵素θ(Polθ)對修復DNA斷裂非常重要，特別系在同源重組缺陷(HRD)細胞中。HRD，包括BRCA1和BRCA2基因之缺陷，系多種重要類型腫瘤之臨床重要特徵，包括乳癌、卵巢癌、前列腺癌和胰臟癌，Polθ高度表現並引導DSB修復朝向alt-EJ，開啟微同源介導之末端連接(MMEJ)之DNA修復過程。在HR缺陷之情況下，Polθ之抑制藉由毒性RAD51中間物之積累和alt-EJ修復途徑之抑制，導致細胞死亡。此外，Polθ還具有逆轉錄RNA並促進以RNA為範本之DNA修復功能[7]。Polθ在正常組織中之幾乎不表現，但在多種腫瘤類型(如乳癌、卵巢癌、HNSCC和肺癌)中高表現。同時，在此等瘤種中，又普遍存在同源重組修復缺陷(HRD)；因此，Polθ抑制劑在此等瘤種中存在著應用之理論基礎。

目前，HRD腫瘤可以用多聚ADP核糖聚合酵素(PARP)抑制劑來治療，這代表了一個快速增長之、數十億美員之全球市場。但系，有相當一部分患者最初對PARP抑制劑治療沒有反應，絕大多數接受治療之患者最終出現PARP抑制劑耐藥性。Polθ抑制劑同時具有作為單藥療法以及聯合PARP抑制劑治療多種類型腫瘤之潛力，其獨特之作用機制可能有助於解決2種類型之PARP耐藥。其他臨床患者群體也可能有從Polθ抑制劑聯合治療方案中受益，包括可能與化療、放療和免疫腫瘤醫藥之聯合治療方案。

本發明提供了一種結構新穎、藥效好之Polθ抑制劑，用於治療與腫瘤相關之疾病，兼具生體可用率高和毒副作用低之優異效果。

本發明系關於一種式式(I-c)、(I-a)、式(I)、式(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、式(II)、式(II-a)、(II-d)、(II-e)、式(I-b-1)、(II-a-1)、(II-e-1)或者(II-b)或者(I-1-a)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

其中，

D環選自

、

、

或

；

X₁、X₂各自獨立地選自O或者S；或者X₂不存在；在一些實例中，X₁、X₂各自獨立地選自O；X₃選自O或者NR^x3；

X₄選自O或者NH或者NR^x4；在一些實例中，X₄選自O；在一些實例中，X₄選自NH；在一些實例中，X₄選自NR^x4；

R^x3獨立選自COR；

R^x4選自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之5-6員雜芳基)、-(CH₂)_s-C_3-6環烷基或-(CH₂)_s-苯基；所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基和苯基視情況之被1-3個選自鹵素、D、OH、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；在一些實例中，R^x4選自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_s-C_3-6環烷基；所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基和環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_1-4烷基之基團取代；在一些實例中，R^x4選自C_1-4烷基、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_s-C_3-6環烷基；所述烷基、雜環烷基和環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_1-2烷基之基團取代；在一些實例中，R^x4選自甲基、乙基、丙基、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_s-C_3-6環烷基；所述甲基、乙基、丙基、雜環烷基和環烷基視情況之被1-3個選自F、Cl、D(氘)、甲基、乙基之基團取代；在一些實例中，R^x4選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂D、CHD₂、-CD₃、- CH₂-環丙基、-CH₂-環丁基、

、

、

；

z選自0或者1；在一些實例中，z選自0；在一些實例中，z選自1；

s選自0、1、2、3、4或者5；在一些實例中，s選自0、1、2、3或4；在一些實例中，s選自0、1、2或3；在一些實例中，s選自0、1或2；在一些實例中，s選自1或2；在一些實例中，s選自1；在一些實例中，s選自2；

環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；在一些實例中，環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；在一些實例中，環A為含有1、2或3個選自N、S、O雜原子之5員單環雜芳基、含有1、2或3個選自N、S、O雜原子之6員單環雜芳基、含有1、2或3個選自N、S、O雜原子之8員雙環雜并環、含有1、2或3個選自N、S、O雜原子之9員雙環雜并環或者含有1、2或3個選自N、S、O雜原子之8員雙環雜并環；在一些實例中，環A為噻唑基、吡唑基、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

；在一些實例中，環A為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

；在一些實例中，環A為

或者

；在一些實例中，環A為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或者

；在一些實例中，環A為

、

或

；在一些實例中，環A為

、

或

；在一些實例中，環A為

、

；

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

、

、含有1-3個選自 N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之6員雜芳基並含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；

其中，在無特殊說明之情況下，環B之連接順序為從左到右；

在一些實例中，環B為苯基；在一些實例中，環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、吡

基、嗒

基、嘧啶基、

、

、

、

、

、

在一些實例中，環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基、

在一些實例中，環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、吡

基、嘧啶基、

、

C環為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或者苯基；在某些實例中，C環為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員單環雜芳基；

R₁和R₂獨立地為N₃、OH或C_1-4烷氧基，所述烷氧基視情況地被1-3個選自D、鹵素、OH、NH₂和CN之基團取代；在某些實例中，R₁和R₂獨立地為N₃、OH或者甲氧基；在某些實例中，R₁和R₂獨立地為OH；

作為選擇，R₁或者R₂與各自所連接之碳原子形成4-6員雜環；在某些實例中，R₁與所連接之碳原子形成4-6員雜環；在某些實例中，R₁與所連接之碳原子形成5或者6員雜環；在某些實例中，R₁與所連接之碳原子形成呱啶環；在某些實例中，R₂與所連接之碳原子形成4-6員雜環；在某些實例中，R₂與所連接之碳原子形成5或者6員雜環；

R₃為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基或者C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基和環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；在某些實例中，R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所述烷基、雜環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；在某些實例中，R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所述烷基並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代，所述雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；在某些實例中，R₃為甲基、氘代甲基或者含有1、2或3個選自N、S、O雜原子之4、5或6員雜環烷基；在某些實例中，R₃為甲基、氘代甲基、-CH₂-環丙基、3-丙烯基、3-丙炔基、氧雜環丁基、

；在某些實例中，R₃為甲基、氘代甲基；在某些實例中，R₃為-CH₂-環丙基、3-丙烯基、3-丙炔基、氧雜環丁基、

；

作為選擇，R₃與B環形成5-6員雜環烷基；在某些實例中，R₃與B環形成呱啶環或者四氫吡咯環；

R_4a、R_5a、R₄和R₅各自獨立地選自H、D、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；在某些實例中，R₄和R₅獨立地為H或者C_1-4烷基；在某些實例中，R₄和R₅獨立地為H或者甲基；

n、m各自獨立地選自0、1、2或3；在某些實例中，n、m各自獨立為0或1；在某些實例中，n為0，m為0或1；在某些實例中，m為0，n為0或1；在某些實例中，在某些實例中，n為0，m為0；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R₆獨立地為鹵素、D、N₃、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-C(O)-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-C(O)-C_3-6環烷基或者苯基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基和苯基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

或者每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基)、-C(O)-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基)、-C(O)-C_3-6環烷基或者-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；或者每個R獨立地為-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之7員雜環烷基)，所述雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

在某些實例中，每個R₆獨立地為鹵素、N₃、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫呱喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基，所述烷基、烷氧基、炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫呱喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基和NH₂之基團取代；或者每個R獨立地為C_2-4烯基、

，所述烯基、

視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基和NH₂之基團取代；

可選地，相鄰環原子上之兩個R₆及其連接之原子一起形成C_5-6碳環或含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環，所述碳環或雜環視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

每個R₇獨立地為=O、鹵素、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

在某些實例中，每個R₇獨立地為=O、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-CH₂-環丙基、-O-CH₂CH₂-環丙基、-O-CH₂-環丁基、-O-CH₂CH₂-環丁基、-O-氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-CH₂-嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒

基、噻吩基、-P(=O)(C_1-4烷基)₂、-NHS(O)₂C_1-4烷基、-N(C_1-3烷基)S(O)₂C_1-4烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒

基或噻吩基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、環丙基和環丁基之基團取代；或者每個R₇獨立地為鹵素；

在某些實例中，每個R₇獨立地為=O、F、Cl、Br、I、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-CH₂-環丙基、-O-CH₂CH₂-環丙基、-O-CH₂-環丁基、-O-CH₂CH₂-環丁基、-O-氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-CH₂-嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒

基或噻吩基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、環丙基和環丁基之基團取代；

每個R^a各自獨立選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基；

r選自0、1、2或3；

D選自D1或D4，所述化合物滿足以下條件之一：

(a)至少R₁或R₂其中一個為N₃或C_1-4烷氧基，或者R₁或者R₂與各自所連接之碳原子形成4-6員雜環；

(b)R₃為C_2-4烯基、C_2-4炔基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所烯基、炔基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；或者R₃為C_1-4烷基或C_3-6環烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；或者R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(c)m或n為1、2或3，或者X₂不存在；或者m為1或2；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

、含有1-3個選自N、S、 O雜原子之5-6員雜環烷基并5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；

或者環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡

基、嗒

基、嘧啶基、

、

、

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

、含有1-3個選自 N、S、O雜原子之5員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(i)z選自1；

(j)X₁或X₂選自S；

D選自D2，所述化合物滿足以下條件之一：

(k)當X₄選自NH或者NR^x4時，至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(l)當X₄選自O時，至少存在一個R₆不為鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、未被取代之C_3-6環烷基、未被取代之含有1-3個選自N、S、O 雜原子之4-7員雜環烷基、-O-CH₃或OH，且環B不為

；

(m)環A為

、

、

、

、

(n)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

、含有1-3個選自N、S、 O雜原子之5-6員雜環烷基并5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；

基、嗒

基、嘧啶基、

、

、

(o)當R₆選自R，R選自-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，r選自0時，所述雜環烷基、環烷基進一步被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代。

本發明系關於一種式(I-c)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

其中，D環選自

、

、

或

X₁、X₂各自獨立地選自O或者S，或者X2不存在；；

X₃選自O或者NR^x3；

X₄選自O或者NH或者NR^x4；

R^x3獨立選自COR；

R^x4選自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之5-6員雜芳基)、-(CH₂)_s-C_3-6環烷基或-(CH₂)_s-苯基；所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基和苯基視情況之被1-3個選自鹵素、D、OH、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

z選自0或者1；

s選自0、1、2、3、4或者5；

環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

、

、含有1-3個選自 N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之6員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；

C環為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或者苯基；

R₁和R₂獨立地為N₃、OH或C_1-4烷氧基，所述烷氧基視情況地被1-3個選自D、鹵素、OH、NH₂和CN之基團取代；

作為選擇，R₁或者R₂與各自所連接之碳原子形成4-6員雜環；

R₃為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基或者C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基和環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

作為選擇，R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

R_4a、R_5a、R₄和R₅各自獨立地選自H、D、鹵素、C_1-4烷基、 C_2-4烯基或C_2-4炔基；

n、m各自獨立地選自0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R₇獨立地為=O、鹵素、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂、-NR^aS(O)₂-R^a，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

每個R^a各自獨立選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基；

r選自0、1、2或3。

其中，D環選自

、

、

或

X₁、X₂各自獨立地選自O或者S；

X₃選自O或者NR^x3；

X₄選自O或者NH或者NR^x4；

R^x3獨立選自COR；

z選自0或者1；

s選自0、1、2、3、4或者5；

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

、

作為選擇，R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

R_4a、R_5a、R₄和R₅各自獨立地選自H、D、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

n、m各自獨立地選自0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R₇獨立地為=O、鹵素、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂、-NR^aS(O)₂-R^a，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

每個R^a各自獨立選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基；

r選自0、1、2或3。

其中，D環選自

、

、

或

X₁、X₂各自獨立地選自O或者S；

X₃選自O或者NR^x3；

X₄選自O或者NH或者NR^x4；

R^x3獨立選自COR；

z選自0或者1；

s選自0、1、2、3、4或者5；

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

、

R₃為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、 O雜原子之4-6員雜環烷基或者C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基和環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

作為選擇，R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

n、m各自獨立地選自0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R^a各自獨立選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基；

r選自0、1、2或3；

D選自D1或D4，所述化合物滿足以下條件之一：

(c)m或n為1、2或3；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(i)z選自1；

(j)X₁或X₂選自S；

D選自D2，所述化合物滿足以下條件之一：

；

(m)環A為

、

、

、

、

(n)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

其中，D環選自

、

、

或

X₁、X₂各自獨立地選自O或者S；

X₃選自O或者NR^x3；

X₄選自O或者NH或者NR^x4；

R^x3獨立選自COR；

z選自0或者1；

s選自0、1、2、3、4或者5；

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

、

、含有1-3個選自 N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；

作為選擇，R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

n、m各自獨立地選自0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R^a各自獨立選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基；

r選自0、1、2或3；

所述化合物滿足以下條件之一：

(c)m或n為1、2或3；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

(e)至少存在一個R6不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(i)z選自1；

(j)X₁或X₂選自S。

其中，D環選自

、

、

或

X₁、X₂各自獨立地選自O或者S；

X₃選自O或者NR^x3；

X₄選自O或者NH；

R^x3獨立選自COR；

z選自0或者1；

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

、

、含有1-3個選自 N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基并苯基、含有 1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；

作為選擇，R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

n、m各自獨立地選自0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R^a各自獨立選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基；

r選自0、1、2或3；

所述化合物滿足以下條件之一：

(b)R₃為C_2-4烯基、C_2-4炔基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所烯基、炔基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；或者R₃為C_1-4烷基或C_3-6環烷基，并進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；或者R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(c)m或n為1、2或3；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

(e)至少存在一個R6不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(i)z選自1；

(j)X₁或X₂選自S。

本發明系關於一種式(I-1-a)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

其中，X₁、X₂各自獨立地選自O或者S；

X₃選自O或者NR^x3；

R^x3獨立選自COR；

z選自0或者1；

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

、

、含有1-3個選自 N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基并苯基或者苯并4-6員環烷基；

作為選擇，R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

n、m各自獨立地選自0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R₇獨立地為=O、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

r選自0、1、2或3；

所述化合物滿足以下條件之一：

(p)至少R₁或R₂其中一個為N₃或C_1-4烷氧基，或者R₁或者R₂與各自所連接之碳原子形成4-6員雜環；

(q)R₃為C_2-4烯基、C_2-4炔基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所烯基、炔基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；或者R₃為C_1-4烷基或C_3-6環烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；或者R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(r)m或n為1、2或3；

(s)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

、含有1-3個選自N、S、 O雜原子之5-6員雜環烷基并5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基并苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基并苯基或者苯并4-6員環烷基；

(t)至少存在一個R6不為鹵素和C_1-4烷基；

(u)環A為

、

、

、

、

(v)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

(w)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(x)z選自1；

(y)X₁或X₂選自S。

本發明一種式(I-c)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

D選自D1或D4，所述化合物滿足以下條件之一：

(c)m或n為1、2或3；或者X₂不存在；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(i)z選自1；

(j)X₁或X₂選自S；

基團定義與前文任一技術方案一致。

D選自D1或D4，所述化合物滿足以下條件之一：

(c)m或n為1、2或3；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(i)z選自1；

(j)X₁或X₂選自S；

基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明一種式(I-c)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，

D選自D2，所述化合物滿足以下條件之一：

；

(m)環A為

、

、

、

、

(n)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、

(o)當R₆選自R，R選自-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，r選自0時，所述雜環烷基、環烷基進一步被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)之結構：

基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式(I)、(I-b)之結構：

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式(II)、(II-d)、(II-e)、(I-b-1)之結構：

其中，環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；

環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、吡

基、嗒

基、嘧啶基、

、

R₁和R₂獨立地為OH；

R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所述烷基、雜環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

R₄和R₅獨立地為H、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

m為0、1或2；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基)、-C(O)-(含有 1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基)、-C(O)-C_3-6環烷基或者-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；或者每個R獨立地為-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之7員雜環烷基)，所述雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

可選地，相鄰環原子上之兩個R₆及其連接之原子一起形成C_5-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基或雜芳基，所述環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

r選自0、1、2；

在式(II)、(II-d)中，所述化合物滿足以下條件之一：

(b)R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所述烷基並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代，所述雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

(c)m為1或2；或者X₂不存在；

(d)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡

基、嗒

基、嘧啶基、

、

、

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

、含有1-3個選自 N、S、O雜原子之5員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

在式(II-e)中，所述化合物滿足以下條件之一：

(i)當X₄選自NH或者NR^x4時，至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(j)當X₄選自O時，至少存在一個R₆不為鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、未被取代之C_3-6環烷基、未被取代之含有1-3個選自N、S、O 雜原子之4-7員雜環烷基、-O-CH₃或OH，且環B不為

；

(k)環A為

、

、

、

、

(l)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡

基、嗒

基、嘧啶基、

、

、

(m)當R₆選自R，R選自-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，r選自0時，所述雜環烷基、環烷基進一步被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

基、嗒

基、嘧啶基、

、

或環B為

；

R₁和R₂獨立地為OH；

R₄和R₅獨立地為H、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

m為0、1或2；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基)、-C(O)-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基)、-C(O)-C_3-6環烷基或者-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

r選自0、1、2；

所述化合物滿足以下條件之一：

(b)R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4- 6員雜環烷基，所述烷基並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代，所述雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

(c)m為1或2；

基、嗒

基、嘧啶基、

、

、

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基

在式(II-e)中，所述化合物滿足以下條件之一

；

(k)環A為

、

、

、

、

基、嗒

基、嘧啶基、

、

、

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式II之結構：

基、嘧啶基、

、

、

R₁和R₂獨立地為OH；

R₄和R₅獨立地為H、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

m為0、1或2；

r選自0、1、2；

所述化合物滿足以下條件之一：

(c)m為1或2；

(d)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、

、

、

、

、

、

、

或者

；

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、- OC_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，

環A為噻唑基、吡唑基、

、

、

、

、

、

、

或環A為

、

、

；

或環A為

、

；

環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基、

、

或環B為

；

R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4員雜環烷基，所述烷基、雜環烷基視情況之被1-3個選自D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

R₄和R₅獨立地為H或者C_1-4烷基；

m為0或1；

p、q獨立地為1、2、3或4；

每個R₆獨立地為鹵素、N₃、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；

，所述烯基、

每個R₇獨立地為=O、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-氧雜環丁基、-O-CH₂-環丙基、-O-CH₂CH₂-環丙基、-O-CH₂-環丁基、-O-CH₂CH₂-環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-CH₂-嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒

D選自D1或D4，所述化合物滿足以下條件之一：

(c)m為1；

基、嗒

基、

、

、

、

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為噻唑基、吡唑基、

、

、

、

、

、

或環A為

、

、

；

或環A為

、

；

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-氧雜環丁基、-O-CH₂-環丙基、-O-CH₂CH₂-環丙基、-O-CH₂-環丁基、-O-CH₂CH₂-環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-CH₂-嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

D選自D2，所述化合物滿足以下條件之一：

；

(k)環A為噻唑基、吡唑基、

、

、

、

、

、

或環A為

、

；

基、嗒

基、

、

、

、

其他基團定義如前文一致。

環A為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或者

；或

環A為

或

；

環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒

基、

、

、

、

、

、

、

、

、

或者

；

R₄和R₅獨立地為H或者C_1-4烷基；

m為0或1；

p、q獨立地為1、2、3或4；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫呱喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基，所述烷基、烷氧基、炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫呱喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基、視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基和NH₂之基團取代；

每個R₇獨立地為=O、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-CH₂-嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或嗒

基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或嗒

基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、環丙基和環丁基之基團取代；

所述化合物滿足以下條件之一：

(c)m為1；

(d)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、嗒

基、

或者

；

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或者

；或

環A為

或

；

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-CH₂-嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或嗒

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，包含式(II-a)或(II-b)結構：

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式(II-a-1)、(II-e-1)之結構：

在式II-a-1中，所述化合物滿足以下條件之一：

(a)、R₃為C_2-4烯基、C_2-4炔基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所烯基、炔基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；或者R₃為C_1-4烷基或C_3-6環烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；

(b)、至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(c)、環A為

、

、

、

、

、含有1-3個選自N、 S、O雜原子之5員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

(d)、至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

在式II-e-1中，所述化合物滿足以下條件之一：

(e)、當X₄選自NH或者NR^x4時，至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)、當X₄選自O時，至少存在一個R₆不為鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、未被取代之C_3-6環烷基、未被取代之含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、-O-CH₃或OH；

(g)、環A為

、

、

、

、

(h)、當R₆選自R，R選自-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，r選自0時，所述雜環烷基、環烷基進一步被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

在式II-a-1中，所述化合物滿足以下條件之一：

(b)、至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(c)、環A為

、

、

、

、

(d)、至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

在式II-e-1中，所述化合物滿足以下條件之一：

(g)、環A為

、

、

、

、

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為噻唑基、吡唑基、

、

、

、

、

、

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為

、

；

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

；

其他基團定義與前文任一技術方案一致。

本發明系關於一種式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或式(II)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

其中，環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

在一些實例中，環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；

在一些實例中，環A為

、

、

、

、

或含有1-3 個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

在一些實例中，環A為

、

、

、

、

或含有1-3 個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；所述雙環并環雜環烷基包括但不限於

；所述雙環并環雜芳基包括但不限於

；

在一些實例中，環A為

、

、

、

、

、

、

在一些實例中，環A為

、

、

、

、

、

、

或

；環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並苯基或者苯并5-6員環烷基；

在一些實例中，環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、吡

基、嘧啶基、

、

、

、

、

或者

；

基、嘧啶基、

、

、

或者

；

在一些實例中，環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、

、

、

或者

；在一些實例中，環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基或苯基；在一些實例中，環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基；

基或嘧啶基；

在一些實例中，環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基或異噻唑基；

在一些實例中，環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；

在一些實例中，環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基或噻吩基；

R₁和R₂獨立地為OH或C_1-4烷氧基，所述烷氧基視情況地被1-3個選自D、鹵素、OH、NH₂和CN之基團取代；

在一些實例中，R₁和R₂獨立地為OH；

在一些實例中，R₁或R₂為C_1-4烷氧基；

R₃為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基和環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

在一些實例中，R₃為C_2-4烯基或C_2-4炔基，所烯基和炔基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；或者R₃為C_1-4烷基或C_3-6環烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；

在一些實例中，R₃為C_1-4烷基，所述烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

在一些實例中，R₃為C_1-4烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；

在一些實例中，R₃為C_1-4烷基，所述烷基視情況之被1-3個選自D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

R₄和R₅獨立地為H、D、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

在一些實例中，R₄和R₅獨立地為H、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

在一些實例中，R₄和R₅獨立地為H或者C_1-4烷基；

m為0、1、2或3；在一些實例中，m為0、1或2；在一些實例中，m為1或2；在一些實例中，m為0或1；在一些實例中，m為1；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；在一些實例中，p、q獨立地為1、2、3或4；在一些實例中，p為2、3或4，在一些實例中，q為1、2或3；

每個R₆獨立地為鹵素、D、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；在一些實例中，每個R₆獨立地為鹵素、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；在一些實例中，至少存在一個R₆不為H、鹵素和C_1-4烷基；

在一些實例中，可選地，相鄰環原子上之兩個R₆及其連接之原子一起形成C_5-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基或雜芳基，所述環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；所述環烷基包括但不限於環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基，所述雜環烷基包括但不限於四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫呱喃基、嗎啉基、呱啶基、呱

基；所述雜芳基包括但不限於吡唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、吡

基、嗒

基、噻吩基、噻唑基、噁唑基；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、C_3-6環烷基或苯基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基和苯基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和NH₂之基團取代；

在一些實例中，每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基或C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和NH₂之基團取代；

在一些實例中，每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基，所述烷基、炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、甲氧基、乙氧基和NH₂之基團取代；

在一些實例中，每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或者

，所述烷基、烯基、炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基或

視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、甲氧基、乙氧基和NH₂之基團取代；在一些實例中，每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、C_3-6環烷基或苯基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基和苯基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

在一些實例中，每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基或C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

在一些實例中，每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基或吡咯基，所述烷基、炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基或吡咯基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

每個R₇獨立地為鹵素、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH 和C_3-6環烷基之基團取代；

在一些實例中，每個R₇獨立地為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；在一些實例中，至少一個R₇為C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、C_3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

在一些實例中，至少一個R₇為C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、C_3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

在一些實例中，每個R₇獨立地為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、環丙基、環丁基、-O環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或嗒

在一些實例中，至少一個R₇為C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、- COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、環丙基、環丁基、-O環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或嗒

基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、環丙基和環丁基之基團取代。

作為更具體之第一技術方案，提供了式(I)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、

、

、

、

m為0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R₆獨立地為鹵素、D、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；

每個R₇獨立地為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

所述化合物滿足以下條件之一：

(a)R₁或R₂為C_1-4烷氧基；

(b)R₃為C_2-4烯基或C_2-4炔基，所烯基和炔基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；或者R₃為C_1-4烷基或C_3-6環烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；

(c)m為1、2或3；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、

、

、

、

、含有1-3個選自N、S、O雜原子之 5-6員雜環烷基並5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並苯基或者苯并5-6員環烷基；

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

或含有1-3個選自 N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

(g)至少一個R₇為C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、C_3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代。

作為更具體之第二技術方案，提供了式(I)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基或苯基；

m為0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、C_3-6環烷基或苯基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基和苯基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

所述化合物滿足以下條件之一：

(a)在一些實例中，R₁或R₂為C_1-4烷氧基；

(c)m為1、2或3；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基；

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

或含有1-3個選自 N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

作為更具體之第三技術方案，式I所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式II之結構：

基、嘧啶基、

、

、

、

、

或者

；

R₁和R₂獨立地為OH；

R₃為C_1-4烷基，所述烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

R₄和R₅獨立地為H、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

m為0、1或2；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基或C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和NH₂之基團取代；

所述化合物滿足以下條件之一：

(a)R₁或R₂為C_1-4烷氧基；

(b)R₃為C_1-4烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；

(c)m為1或2；

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或者

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

或含有1-3個選自 N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；

(g)至少一個R₇為C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、C_3-6環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH和C_3-6環烷基之基團取代；

其他基團定義如前文任一技術方案。

作為更具體之第四技術方案，式I所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式II之結構：

基或嘧啶基；

R₁和R₂獨立地為OH；

R₄和R₅獨立地為H、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

m為0、1或2；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基或C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

可選地，相鄰環原子上之兩個R₆及其連接之原子一起形成C_5- ₆環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基或雜芳基，所述環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

所述化合物滿足以下條件之一：

(a)在一些實例中，R₁或R₂為C_1-4烷氧基；

(c)m為1或2；

(d)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基或異噻唑基；

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

其餘基團如第二技術方案所述。

作為更具體之第五技術方案，式I或II之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，

環A為

、

、

、

、

、

、

、

、

或

環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、

、

、

或

；

R₃為C_1-4烷基，所述烷基視情況之被1-3個選自D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

R₄和R₅獨立地為H或者C_1-4烷基；

m為0或1；

p、q獨立地為1、2、3或4；

每個R₆獨立地為鹵素、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基，所述烷基、炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、甲氧基、乙氧基和NH₂之基團取代；

每個R₇獨立地為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、環丙基、環丁基、-O環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或嗒

所述化合物滿足以下條件之一：

(a)R₁或R₂為C_1-4烷氧基；

(c)m為1；

(d)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、

、

、

或者

；

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

、

、

或

(g)至少一個R₇為C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、環丙基、環丁基、-O環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基或嗒

其他基團定義如前文任意技術方案。

作為更具體之第六技術方案，式I或II之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，

環A為

、

、

、

、

、

、

、

、

或

環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基；

R₄和R₅獨立地為H或者C_1-4烷基；

m為0或1；

p、q獨立地為1、2、3或4；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_2-4炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基或吡咯基，所述烷基、炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基或吡咯基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4 烷基、D、CN、OH、環丙基和環丁基之基團取代；

所述化合物滿足以下條件之一：

(a)在一些實例中，R₁或R₂為C_1-4烷氧基；

(c)m為1；

(d)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基或噻吩基；

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為

、

、

、

、

、

、

或

其餘基團如第二或第四技術方案所述。

所述C_1-4烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、正丁基；所述C_2-4烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基；所述C_2-4炔基包括但不限於乙炔基、丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基；所述C_3-6環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基；所述雜環烷基包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、氮雜環己烯基、氧雜環己烯基；所述雜芳基包括但不限於吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒

基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、嘧啶并吡唑、吡

並吡唑、嘧啶并咪唑、吡

並咪唑、吲哚基、嘌呤基等。

本發明提供了選自以下I組中結構之一之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽：

I組：

本發明還提供了選自以下II組結構之一之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽：

II組：

本發明還提供了一種醫藥組成物，其含有治療有效量之本發明所述之任一化合物，或其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載體及/或輔料。

本發明亦關於一種製藥用途，即本發明所述之任一化合物，或其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，或者含有它們之組成物在製備治療Polθ介導之疾病之醫藥中之用途。本發明亦關於一種治療用途，即本發明所述之任一化合物，或其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，或者含有它們之組成物在治療Polθ介導之疾病之中之用途。

所述Polθ介導之疾病包括但不限於肝癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰臟癌或頭頸癌。

本發明系關於一種醫藥組成物或醫藥製劑，所述之醫藥組成物或醫藥製劑包含治療有效量之本發明所述之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽和載體及/或輔料。該醫藥組成物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥之量也被稱為「製劑規格」)。

本發明還提供一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，其包括向所述哺乳動物投予治療有效量之本發明所述之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組成物。一些實例中，本發明中所述哺乳動物包括人。

本申請中所述「有效量」或「治療有效量」系指投予足夠量之本申請揭示之化合物，其將在某種程度上緩解所治療之疾病或病症之一種或多種症狀。在一些實例中，結果系減少及/或緩和疾病之體征、症狀或原因，或生物系統之任何其它希望改變。例如，針對治療用途之「有效量」系提供臨床上顯著之疾病症狀降低所需之包含本申請揭示之化合物之組成物之量。治療有效量之實例包括但不限於：1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20- 60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg；

在一些實例中，該醫藥組成物包括但不限於：1-1000mg、5-500mg、10-250mg、50-250mg、100-200mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg之本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽。

一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，所述方法包括投予受試者治療有效量之本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽，治療有效量較佳1-1000mg，所述之疾病較佳肝癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰臟癌或頭頸癌。

一種用於治療哺乳動物之疾病之方法所述方法包括，將醫藥本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽以1-1000mg/天之日劑量投予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實例中，日劑量包括但不限於：1-1000mg/天、1-300mg/天、5-500mg/天、10-500mg/天、10-400mg/天、10-300mg/天、10-100mg/天、20-400mg/天、20-200mg/天、20-100mg/天、50-500mg/天、50-250mg/天、50-200mg/天、50-150mg/天、50-100mg/天、100-500mg/天、100-300mg/天、100-200mg/天；

在一些實例中，日劑量包括但不限於：1mg/天、2.5mg/天、 5mg/天、10mg/天、12.5mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、120mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、1000mg/天。

本發明系關於一種套組，該套組可以包括單劑量或多劑量形式之組成物，該套組包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽，本發明化合物之或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽量與上述醫藥組成物中其量相同。

本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽之量在每種情況下以游離鹼之形式換算。

「製劑規格」系指每一支、錠或其他每一個單位制劑中含有主藥之重量。

合成路線

熟習此項技術者可以結合已知之有機合成技術製備本發明之化合物，其起始原料為市售化學品和(或)化學文獻中所述之化合物。「市售化學品」系從正規商業來源獲得之，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。

藉由美國化學會化學文摘社製備之已知化學物質之索引，可以選擇性地識別特定和類似之反應物，此等索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購之化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠提供定制合成服務。

術語

在本發明未特殊說明之情況下，本發明之術語具有以下含義：

本發明所述基團和化合物中所涉及之碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們之同位素，及本發明所述基團和化合物中所涉及之碳、氫、氧、硫、氮或鹵素視情況進一步被一或多個它們對應之同位素所替代，其中碳之同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氫之同位素包括氕(H)、氘(氘，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧之同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫之同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮之同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟之同位素¹⁹F，氯之同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴之同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

「鹵素」在本文中系指F、Cl、Br、I或者它們之同位素。

「鹵代」或「鹵素取代」系指被一個以上選自F、Cl、Br、I或者它們之同位素取代，鹵素取代基數量之上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數，當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代。通常包括1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代之情形。

「D」、「氘」系指氫(H)之同位素氘。

「氘代」或「氘代物」系指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、巰基、雜環烷基、烯基、炔基等基團上之氫原子被至少一個氘原子取代之情形，氘代之數量上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間之任意整數，例如1-20個氘原子取代、1-10個氘原子取代、1-6個氘原子取代、1-3個氘原子取代、1-2個氘原子取代或1個氘原子取代。

「C_x-y」基團系指包含x至y個碳原子之基團，比如「C_1-6烷基」指包含1-6個碳原子之烷基。

「烷基」系指一價之直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基。通常為1 至20個碳原子之烷基，或者1至8個碳原子之烷基，或者1至6個碳原子之烷基，或者1至4個碳原子之烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等，烷基可以進一步被取代基取代。

「亞烷基」系指二價之直鏈和支鏈飽和烷基。亞烷基實例包括但不限於亞甲基、亞乙基等。

「鹵代烷基」系指烷基中之一或多個氫被一或多個鹵素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代之情形，鹵素取代基之數量之上限等於烷基中可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數。通常烷基被1-5個鹵素取代或者1-3鹵素取代或者1-2個鹵素取代或1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代；具體示例包括但不限於-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CCl₂、CF₃等。

「烷氧基」或「烷基氧基」系指-O-烷基。例如-O-C_1-8烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-4烷基或-O-C_1-2烷基。具體之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等；所述之烷氧基可以視情況被取代基取代。

「鹵代烷氧基」系指-O-鹵代烷基。例如-O-鹵代C_1-8烷基、-O-鹵代C_1-6烷基、-O-鹵代C_1-4烷基或-O-鹵代C_1-2烷基；鹵素取代基之數量之上限等於被取代基團可被取代之氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間之任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以系相同或不同之鹵素進行取代；非限制性實例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。

「烯基」系指包含至少一個碳碳雙鍵(C=C)之直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，如2至8個碳原子，進一步如2至6個碳原子，再進一步如2至4個碳原子，其示例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述之烯基可以視情況進一步被取代基取代。

「亞烯基」系指直鏈或支鏈之、含有至少一個碳碳雙鍵(C=C)之二價不飽和烴基，通常包含2至18個碳原子，如2至8個碳原子，進一步如2至6個碳原子，再進一步如2至4個碳原子，非限制性實例包括亞乙炔基，所述之亞烯基可以視情況地被取代基取代。

「炔基」系指含有至少一個碳碳參鍵(C≡C)之直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，進一步包含2至8個碳原子，進一步包含2至6個碳原子，再進一步包含2至4個之碳原子，其示例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述之炔基可以視情況地被取代基取代。

「亞炔基」系指直鏈或支鏈之、含有碳碳參鍵(C≡C)之二價不飽和烴基，，通常包含2至18個碳原子，進一步包含2至8個碳原子，進一步包含2至6個碳原子，進一步包含2-4個碳原子，非限制性實例包括亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基，所述之亞炔基可以視情況地被取代基取代。

「環烷基」系指飽和或部分不飽和之、不含環雜原子之、非芳香性之碳環烴基。環烷基可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系并環、螺環、橋環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上之芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點可以在芳環上或非芳香環上。通常環烷基含有3至20個碳原子，進一步含有3-8個碳原子，更進一步含有3-6個碳原子；當為單環環烷基時，含有3-15個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-8個碳原子，或者3-6個碳原子；當為雙環或多環環烷基時，含有5-12個碳原子，或者含有5-11個碳原子，或者含有6-10個碳原子；非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、丁烯基、環戊烯基、環己烯基、

、

、

、

等，環烷基可以視情況地被取代基取代。

「亞環烷基」系指環烷基之二價基團。

「芳基」系指具有芳香性不含有雜原子之碳環，包括單環芳基和稠環芳基。通常含有6至14個碳原子，進一步含有6至10個碳原子。非限制性實例包含苯基、

基、蒽基、菲基，芳基可以視情況地被取代基取代。

「碳環」或「碳環基」系指飽和之、部分不飽和之或者芳香之碳環，其含義包括芳基和環烷基。碳環可以系單環、雙環或多環，雙環或多環包括橋環、并環和螺環以及它們之組合形式。碳環通常有3至12個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-6個碳原子。非限制性實例中，單環碳環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或苯基等，雙環橋環包括

、

、

等，雙環并環包括

、

、

、

、

和

等，雙環螺環包括

、

、

、

、

和

等，碳環可以視情況被取代基所取代。

「雜環烷基」系指包含1、2、3或者4個選自N、S、O雜原子之飽和或部分不飽和之非芳香性碳環。雜環烷基可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系橋環、并環、螺環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上之芳環或雜芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點可以在芳香環上或非芳香環上。通常雜環烷基為3至20員環，當為單環雜環烷基時，通常為3至15員環，或者3-10員環，或者3-8員環，或者3-6員環；當為雙環或多環環雜環烷基時，通常為5-12員環，或者5-11員環，或者6-9員環。其中之雜原子N、S包括其氧化態。雜環烷基之非限制性實例包括氮雜環丁基、嗎啉基、呱

基、呱啶基、四氫呱喃基、氧雜環丁基、呱喃基、氮雜環戊烯基、氮雜環己烯基、氧雜環戊烯基、氧雜環己烯基等，雜環烷基可以視情況地被取代基取代。

「雜芳環」或「雜芳基」未特殊說明時，系指包含1至4個選自N、O或S及其氧化態之雜原子且具有芳香性之環，可以系單環、雙環或多環，雙環或多環可以系橋環、并環、螺環以及它們之組合形式；當為雙環或多環時，可以系雜芳基與芳基稠和，也可以系雜芳基與雜芳基之稠和，其中雜芳基或芳基均可為連接位點。非限制性實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒

基、吡

基、吲哚基、嘌呤基、

、

、

、

、

、

、

、

、

等；所述之雜芳基可以視情況被取代基所取代。

「雜環」或「雜環基」系指飽和或不飽和之、芳香或者非芳香之、包含1至4個選自N、O或S及其氧化態之雜原子之環，其含義包括雜芳基和雜環烷基。雜環包括單環雜環、雙環橋雜環、雙環并雜環和雙環螺雜環或其組合形式。通常為3至12員雜環或者5至12員雜環，或者5至7員雜環。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、呱

基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、呱喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡

基、吡唑基、嗒

基、咪唑基、呱啶基、呱叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫呱喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、噁唑基、二氫噁唑基、四氫噁唑基、四氫噻唑基、四氫呱喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基、

、

、

等，雜環可以視情況被取代基所取代。

「亞雜環基」系指取代或未取代、飽和或不飽和、芳香或者非芳香之二價雜環基團。非限制性實例包括

、

、

、

、

等。

「螺環」系指環與環之間共用一個碳原子(稱螺原子)之多環基團，其可以包含0或1個以上之雙鍵或參鍵，可以含有0至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態之雜原子。通常螺環為6至14員環，或者6至12員環，或者6至10員環。通常螺環為三螺三(表示三員環螺三員環)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺環之其非限定性實例包括

、

、

、

、

，所述之螺環可以視情況被取代基所取代。

「并環」或「稠環」系指環與環共用毗鄰之兩個環原子和一個化學鍵之多環基團，可以含有一或多個雙鍵或參鍵，并環可以含0至5個選自N、S、O、P、Si及其氧化態之雜原子。通常并環為5至20員環，或者5至14員環，或者5至12員環，或者5至10員環。通常并環為三并四環(表示三員環與四員環形成之并環，根據IUPC命名規則有可能系三員環作為基本環也可能系四員環作為基本環之并環，以下同理)、三并五環、三并六環，四并四環、四并五環、四并六環、五并五環、五并六環、六并六環。并環之非限定性實例包括嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并呱喃、苯并呋喃、苯并噻吩、

、

、

、

、

、

、

、

；所述之并環可以系芳香之或非芳香之，並視情況被取代基所取代。

「雙環雜并環」系指兩個環共用毗鄰之兩個環原子和一個化學鍵之雙環基團，可以含有一或多個雙鍵或參鍵，含1至5個選自N、S、O、P、Si及其氧化態之雜原子，可以系飽和之、部分飽和之或者系芳香之，其含義包括雙環并環雜環烷基和雙環并環雜芳基。通常并環為5至20員環，或者5至14員環，或者5至12員環，或者8至10員環。通常并環為六並五環(表示六員環與五員環形成之并環，根據IUPC命名規則有可能系六員環作為基本環也可能系五員環作為基本環之并環，以下同理)、六并六環、五并五環、四并四環、四并五環、四并六環、五并五環、五并六環、六并六環。所述之雙環雜并環視情況被取代基所取代。

「橋環」系指兩個環之間共用兩個不相鄰之環原子，可以含有1個或多個雙鍵或參鍵。橋環可以含0至5個選自N、S、O、P、Si及其氧化態之雜原子。通常橋環之環原子為5至20個，或者5至14個，或者5至12個，或者5至10個。橋環之非限定性實例包括金剛烷、

「取代」或「取代基」在未特殊說明時，系指在化學理論允許之位置發生任意取代，取代基個數符合化學鍵規則。示例性之取代基包括但不限於：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8雜烷基、C_5-12芳基、5-12員雜芳基、羥基、C_1-6烷氧基、C_5-12芳氧基、硫醇基、C_1-6烷硫基、氰基、鹵素、C_1-6烷硫代羰基、C_1-6烷胺基甲醯基、N-胺基甲醯基、硝基、甲矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、亞碸、鹵代C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷氧基、胺基、膦酸、-CO₂(C_1-6烷基)，-OC(=O)(C_1-6烷基)，-OCO₂(C_1-6烷基)，-C(=O)NH₂，-C(=O)N(C_1-6烷基)₂，-OC(=O)NH(C_1-6烷基)，-NHC(=O)(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)C(=O)(C_1-6烷基)，-NHCO₂(C_1-6烷基)，-NHC(=O)N(C_1-6烷基)₂，-HC(=O)NH(C_1-6烷基)，-NHC(=O)NH₂，-NHSO₂(C_1-6烷基)，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-SO₂NH(C_1-6烷基)，-SO₂NH₂，-SO₂C_1-6烷基等。

「視情況」或「視情況地」系指隨後所描述之事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生之場合。如：「視情況被F取代之烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代之情形和烷基不被F取代之情形。

「醫藥學上可接受之鹽」系指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼之生物有效性和特性，且所述之游離酸藉由與無毒之無機鹼或者有機鹼，所述之游離鹼藉由與無毒之無機酸或者有機酸反應獲得之鹽。

「醫藥組成物」表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構體、氘代化物、溶劑化物、醫藥學上可接受之鹽或共晶，與其他組成成分之混合物，其中其他組分包含生理學/醫藥學上可接受之載體和/賦形劑。

「載體」系指：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所投予化合物之生物活性和特性，並能改變醫藥進入人體之方式和在活體內之分佈、控制醫藥之釋放速度並將醫藥輸送到靶向器官之體系，非限制性之實例包括微囊與微球、奈米粒、脂質體等。

「賦形劑」系指：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑及/或媒介物，用於添加至醫藥組成物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或醫藥組成物形成用於投予之單位劑型。如熟習此項技術者所已知之，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、介面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑之實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇； (20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐；及(22)其他用於醫藥製劑中之無毒相容物質。

「立體異構體」系指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生之異構體，包括順反異構體、對映異構體和構形異構體。

本發明之化合物還包括其互變異構體，例如當本發明闡述嘧啶環被OH取代之左側化合物時，也同時包括右側之互變異構體化合物。

「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合之化學計量或非化學計量之溶劑形成之物質。當溶劑為水時，則為水合物。

「共晶」系指活性醫藥成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵之作用下結合而成之結晶，其中API和CCF之純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定之化學計量比。共晶系一種多組分結晶，既包含兩種中性固體之間形成之二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成之多員共晶。

「X₂不存在」表示

部分為亞甲基。

具體實施方式

以下將藉由實例對本發明之內容進行詳細描述。實例中未注明具體條件之，按照習知條件之實驗方法進行。所舉實例系為了更好地對本發明之內容進行說明，但並不能理解為本發明之內容僅限於所舉實例。業內習知技術人員根據上述發明內容對實例進行非本質之改進和調整，仍屬於本發明之保護範圍。

測試方法

化合物之結構系藉由核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定之。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)之單位給出。NMR之測定系用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；

MS之測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC之測定使用Agilent 1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C₁₈ 100×4.6mm,3.5μM)；

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用之矽膠板採用之規格系0.15mm-0.20mm，薄層層析單離純化產品採用之規格系0.4mm-0.5mm；

柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。

縮寫

XantPhos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽

T3P：1-丙基磷酸酐

實例1：

第一步：將化合物1A(0.2g,0.55mmol)(參考專利WO2021028670中描述方法合成)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，依次向其中加入化合物1B(0.13g,0.66mmol)，Pd₂(dba)₃(0.056g,0.06mmol)，XantPhos(0.1g,0.17mmol)，碳酸鉀(0.11g,0.83mmol)，均勻攪拌，氮氣氛圍下，升溫至95℃反應18小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液藉由矽藻土過濾，將濾液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併後之有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗品，粗品用Biotage Isolera One^TM(12g矽膠柱，溶離劑：0-27% EA/PE)純化得到目標化合物1C(110mg，收率38.2%)。LC-MS(ESI)：m/z=524.1[M+H]⁺.

第二步：將化合物1C(0.11g,0.21mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冷卻至-20℃，緩慢滴加三氯化硼(0.075g,0.63mmol)，自然升至室溫攪拌3小時。滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)淬滅反應，殘餘物用乙酸乙酯(20mL×3)，合併後之有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用Biotage Isolera One^TM(12g矽膠柱，溶離劑：0-5% MeOH/DCM)純化得到目標化合物1(30mg，收率28.2%)。LC-MS(ESI)：m/z=484.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.50-8.47(m,1H),7.99-7.83(m,1H),7.50-7.19(m,1H),5.44-4.73(m,1H),4.53-4.20(m,2H),2.71-2.09(m,3H).

實例2：

第一步：將化合物2A(0.5g,2.42mmol)溶於1,4-二氧六環(8mL)，依次加入化合物2B(0.6g,2.90mmol)，PdCl₂(dppf)(0.18g,0.24mmol)，碳酸鈉(0.51g,4.84mmol)，水(2mL)，氮氣氛圍下，升溫至100℃攪拌18小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液經矽藻土過濾，得到之濾液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併後之有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用Biotage Isolera One^TM(12g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到目標化合物2C(500mg，收率 99.5%)。LC-MS(ESI)：m/z=208.1[M+H]⁺.

第二步：以2C和1A為原料，參考實例1第一步操作得到化合物2D。LC-MS(ESI)：m/z=535.1[M+H]⁺.

第三步：以2D為原料，參考實例1第二步操作得到化合物2。LC-MS(ESI)：m/z=495.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.42-8.36(m,1H),8.16-7.91(m,3H),7.56-7.49(m,1H),7.30-7.17(m,1H),5.82-4.91(m,1H),4.58-4.25(m,2H),3.96(s,3H),2.62-2.43(m,3H).

實例3：

第一步：將化合物3A(2.2g,10.14mmol)溶於甲苯(30mL)中，依次向其中加入氟硼酸鉀(1.48g,12.17mmol)，四三苯基磷鈀(0.59g,0.51mmol)，水(3mL)，氮氣氛圍下，升溫至90℃攪拌18小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液經矽藻土過濾，得到之濾液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併後之有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用Biotage Isolera One^TM(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到目標化合物3B(600mg，收率30.1%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.41(s,1H),2.65(m,3H).

第二步：以3B和1A為原料，參考實例1第一步操作得到化合物3C。LC-MS(ESI)：m/z=524.1[M+H]⁺.

第三步：以3C為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物3。LC-MS(ESI)：m/z=495.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.41-8.39(m,1H),7.80-7.16(m,2H),5.41-4.78(m,1H),4.49-4.15(m,2H),2.52-2.49(m,3H).

實例4：

第一步：以4B和4A(參考專利WO2021028643中描述方法合成)為原料，參考實例1第一步操作得到目標化合物4C。LC-MS(ESI)：m/z=492.1[M+H]⁺.

第二步：以4C為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物4。LC-MS(ESI)：m/z=452.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d ₄)δ 8.14-8.11(m,1H),7.99-7.76(m,2H),7.57-7.24(m,2H),5.25-4.89(m,1H),4.38-4.12(m,2H),3.55-2.15(m,3H),2.37-2.34(m,3H).

實例5：

第一步：將5A(2g,7.86mmol)、3,3-二甲基吖呾(0.73g, 7.86mmol)溶於甲苯(50mL)中，隨後加入醋酸鈀(0.18g,0.79mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯

(0.98g,1.57mmol)及碳酸銫(5.12g，15.72mmol)，氮氣換氣保護，於60℃下攪拌16h。待反應冷卻至室溫，向反應液中加入100mL水，以乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到標題化合物5B(1.82g,87%)。LC-MS(ESI)：m/z=267.1[M+H]⁺.

第二步：將5B(1.82g,6.83mmol)溶於乙醇(50mL)及水(50mL)之混合溶劑中，加入鋅粉(2.23g,34.15mmol)及氯化銨(3.65g,68.30mmol)，80℃反應1h。冷卻至室溫，過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗濾餅，減壓濃縮除去濾液中大部分有機溶劑，向殘餘物中加入50mL水，以乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到標題化合物5C(1.5g,93%)。LC-MS(ESI)：m/z=237.1[M+H]⁺.

第三步：將5C(1.5g，6.34mmol)溶於甲苯(50mL)中，依次加入氫氧化鈉(2.54g,63.40mmol)、四丁基溴化銨(0.20g,0.63mmol)及硫酸二甲酯(0.88g，6.97mmol)，室溫反應過夜。向反應液中加入100mL水，以乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到標題化合物5D(0.63g,40%)。LC-MS(ESI)：m/z=251.1[M+H]⁺.

第四步：將5E(0.4g，1.99mmol)(參考專利WO2021028670中描述方法合成)及5D(0.6g，2.39mmol)溶於吡啶(10mL)中，室溫緩慢滴加50% T3P之乙酸乙酯溶液(7.97mmol)，50℃反應過夜。待反應完全後，向反應液中加入50mL水，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到標題化合物5F(0.35g,40%)。LC-MS(ESI)：m/z=434.1[M+H]⁺.

第五步：以5F和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶為原料，參考實例1第一步操作得到目標化合物5G。LC-MS(ESI)：m/z=593.1[M+H]⁺.

第六步：以5G為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物5。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.40(s,1H),7.69-7.68(m,1H),7.04(s,1H),6.32-6.31(m,1H),5.26-5.25(m,1H),4.42-4.40(m,4H),4.34-4.27(m,1H),4.19-4.18(m,1H),3.20(s,3H),2.39(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=553.1[M+H]⁺.

實例6：

第一步：將5E(2g,9.94mmol)溶於DMF(25mL)中，加入碳酸鉀(2.06g,14.91mmol)後，緩慢滴加苄溴(1.70g,9.94mmol)，室溫反應過夜。16h後，向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到標題化合物6A(2.16g, 69%)。LC-MS(ESI)：m/z=292.1[M+H]⁺.

第二步：將6A(2.16g,7.41mmol)及2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(1.74g,8.90mmol)溶於1,4-二氧六環(50mL)中，依次加入Pd₂(dba)₃(679mg,0.74mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(858mg,1.48mmol)及碳酸鉀(2.05g，14.83mmol)，氮氣氛圍，95℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入100mL水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=3：1)得到標題化合物6B(1.76g,56%)。LC-MS(ESI)：m/z=451.1[M+H]⁺.

第三步：將6B(1.76g，3.91mmol)溶於甲醇(20mL)及四氫呋喃(10mL)之混合溶劑中，加入10%鈀碳粉末(200mg)，氫氣氛圍下反應過夜。待反應完全後，過濾，少量甲醇洗濾餅，將濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到6C(1.36g,96%)。LC-MS(ESI)：m/z=361.0[M+H]⁺.

第四步：將6C(0.40g，1.11mmol)溶於吡啶(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.55g，1.44mmol)和5-胺基-2,4-二氟苄腈(0.26g，1.69mmol)，65℃反應1小時。濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(PE：EA(v/v)=5：1-2：1)得到標題化合物6D(0.15g,27.2%)。LC-MS(ESI)：m/z=497.0[M+H]⁺.

第五步：將6D(0.15g，0.3mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，0℃下加入氫化鈉(0.014g，0.58mmol)，攪拌5分鐘後，加入碘甲烷(0.085g，0.60mmol)，室溫反應1小時。加入水(10mL)淬滅反應，EA(20×3mL)萃取，合併後之有機相用飽和氯化鈉洗(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到標題化合物6E(0.1g,65.3%)。LC-MS(ESI)：m/z=511.1[M+H]⁺.

第六步：將6E(0.10g，0.20mmol)溶於鹽酸二氧六環溶液(10mL,4M)中，室溫反應16小時。濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(DCM：MeOH(v/v)=40：1-10：1)得到標題化合物6(0.03g,31.9%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.55(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.17(s,1H),4.69-4.68(m,1H),4.36-4.34(m,1H),3.73(s,1H),3.29(s,3H),2.66(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=471.1[M+H]⁺.

實例7：

以6C和咪唑[1,2-A]吡啶-6-胺基為原料，參考實例6操作(第四，五，六步反應)，得到化合物7。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.57-8.55(m,1H),8.45(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.19(s,1H),7.15-7.13(m,1H),5.01(s,1H),4.46-4.41(m,2H),3.27(s,3H),2.58(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=450.2[M+H]⁺.

實例8：

第一步：將1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(8A)(1.0g,4.21mmol)溶於二氧六環(15mL)和水(3mL)中，依次加入3-噻吩硼酸(0.81g，6.33 mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.62g,0.84mmol)和碳酸鉀(1.16g，8.39mmol)，氮氣氛圍，100℃反應3小時。待反應完全後，冷至室溫，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(PE：EA(v/v)=10：1-5：1)得到標題化合物8B(0.80g,78.8%)。

第二步：將8B(0.80g，3.32mmol)溶於乙醇(10mL)和水(5mL)中，加入鐵粉(0.92g，16.54mmol)和氯化銨(1.78g,33.27mmol)，60℃反應1小時。待反應冷至室溫，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(PE：EA(v/v)=5：1-2：1)得到標題化合物8C(0.51g,72.7%)。LC-MS(ESI)：m/z=212.1[M+H]⁺.

第三步：將8C(0.26g，1.23mmol)溶於吡啶(5mL)中，加入6C(0.30g，0.83mmol)和1-丙基磷酸酐(1.58g，2.49mmol)，50℃反應16小時。待反應冷至室溫，加入水(50mL),EA(20×3mL)萃取，合併後之有機相用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(PE：EA(v/v)=10：1-2：1)得到標題化合物8D(0.25g,54.4%)。LC-MS(ESI)：m/z=554.0[M+H]⁺.

第四步：將8D(0.25g，0.45mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(10mL)中，0℃下加入氫化鈉(0.022g，0.90mmol)，攪拌5分鐘後，加入氘代碘甲烷(0.078g,0.54mmol)，室溫反應1小時。加入水(10mL)淬滅反應，EA(20×3mL)萃取，合併後之有機相用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物8E(0.15g,58.4%)。LC-MS(ESI)：m/z=571.2[M+H]⁺.

第五步：將8E(0.15g,0.26mmol)溶於鹽酸二氧六環溶液(10mL,4M)中，室溫反應16小時。濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(DCM：MeOH(v/v)=40：1-10：1)得到標題化合物8(0.02g,14.5%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.48(s,1H),8.24-8.20(m,1H), 7.73-7.72(m,1H),7.50-7.49(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.14-7.09(m,2H),5.43-5.41(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.28-4.24(m,1H),2.48(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=531.2[M+H]⁺.

實例9：

以6C和9A為原料，參考實例6操作(第四，五，六反應)，得到化合物9。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.41(s,1H),7.76(s,1H),7.56-7.55(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.09(s,1H),5.17-5.16(m,1H),4.26-4.25(m,1H),4.21-4.20(m,1H),3.97(s,2H),3.29(s,3H),2.51(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=528.1[M+H]⁺.

實例10：

以6C和10A為原料，參考實例6操作(第四，六步反應)，得到化合物10。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.65-8.64(m,2H),8.44(s,1H),8.01-7.95(m,2H),7.19(s,1H),5.34-5.29(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.49-4.46(m,1H),3.73-3.63(m,3H),2.38(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=411.1[M+H]⁺.

實例11：

以6C和11A為原料，參考實例6操作(第四，六步反應)，得到化合物11。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.42(s,1H),7.78-7.77(m,2H),7.61-7.60(m,2H),7.06(s,1H),4.96(s,1H),4.67(s,1H),4.38(s,1H),3.29(s,3H),2.88(s,2H),2.48(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=435.0[M+H]⁺.

實例12：

以6C和12A為原料，參考實例6操作(第四，五，六步反應)，得到化合物12。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.38(s,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),7.21(s,1H),5.13-5.07(m,1H),4.83-4.76(m,2H),4.55-4.49(m,2H),4.48-4.42(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.26(s,2H).2.49(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=482.1[M+H]⁺.

實例13：

第一步：將6C(600mg,1.67mmol)及13A(310mg,1.67mmol)溶於吡啶(15mL)中，室溫緩慢滴加50% T3P之乙酸乙酯溶液(6.68 mmol)，50℃反應過夜。待反應冷至室溫，向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到標題化合物13B(447mg,51%)。LC-MS(ESI)：m/z=528.1[M+H]⁺.

第二步：將13B(200mg,0.38mmol)、嗎啉(50mg,0.57mmol)溶於1,4-二氧六環(8mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(35mg,0.038mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(44mg,0.076mmol)及碳酸鉀(110mg，0.76mmol)，氮氣氛圍，90℃下反應過夜。待反應冷至室溫，向反應液中加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=2：1)得到標題化合物13C(125mg,62%)。LC-MS(ESI)：m/z=535.2[M+H]⁺.

第三步：將13C(125mg,0.23mmol)溶於4M氯化氫之1,4-二氧六環溶液(6mL)中，室溫反應過夜。減壓濃縮除去反應溶劑，向殘留物加入15mL水，以乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到化合物13(21mg,18%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58(s,1H),7.54-7.53(m,2H),7.31(s,1H),7.18-7.17(m,2H),5.05(s,1H),4.58-4.57(m,1H),4.47-4.45(m,1H),3.92-3.87(m,4H),3.31(s,3H),3.29-3.25(m,4H),2.68(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=495.1[M+H]⁺.

實例14：

第一步：將14A(1g,6.07mmol)及環丙甲醛(1.06g,15.18mmol)溶於甲醇(20mL)中，緩慢加入乙酸(0.73g,12.14mmol)，隨後分批加入氰基硼氫化鈉(1g,6.07mmol)，室溫反應過夜。向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到標題化合物14B(600mg,45%)。LC-MS(ESI)：m/z=218.1[M+H]⁺.

第二步：以6C和14B為原料，參考實例13第一步操作得到標題化合物14C(204mg,13%)。LC-MS(ESI)：m/z=560.1[M+H]⁺.

第三步：以14C為原料，參考實例13第三步操作得到化合物14。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),7.48-7.47(m,2H),7.31(s,1H),7.12-7.11(m,2H),5.17(s,1H),4.54-4.43(m,3H),4.14-4.13(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.54-3.50(m,1H),2.61(s,3H),1.39-1.34(m,1H),0.56-0.51(m,4H),.LC-MS(ESI)：m/z=520.0[M+H]⁺.

實例15：

以6C(200mg,0.56mmol)和15A為原料，參考實例8操作(第三，四，五步)，得到化合物15。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.59(s,1H),7.46(s,1H),7.37(s,1H),7.31(s1H),7.13(s,1H),5.98-5.97(m,1H),5.72-5.71(m,1H),4.51-4.50(m,1H),4.28-4.27(m,1H),2.35(s,3H),1.53-1.51(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=509.1[M+H]⁺.

實例16：

第一步：將16A(參考專利WO 2020156445中描述方法合成)(580g,2.66mol)溶於乙醇(3L)中，室溫緩慢加入6M鹽酸溶液，升溫至100℃反應過夜。待反應冷至室溫，將產生之固體進行過濾，濾餅用水多次洗滌，隨後將固體乾燥得到標題化合物16B(440g,88%)。LC-MS(ESI)：m/z=187.1[M-H]^-.

第二步：將16B(440g,2.34mol)及苄基三甲基氯化銨(868g,4.68mol)溶於三氯氧磷(3L)中，升溫至105℃反應過夜。待反應冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分溶劑，向殘留物中加入3L乙酸乙酯，隨後緩慢加入5L冰水，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(1L×2)，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到標題化合物16C(495g,94%)。LC-MS(ESI)：m/z=224.9[M+H]⁺.

第三步：將16C(2g,8.89mmol)、甲基硼酸(0.53g,8.89 mmol)、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(0.65g,0.89mmol)及碳酸鉀(2.46g,17.78mmol)溶於1,4-二氧六環中(25mL)中，氮氣氛圍，100℃反應過夜。待反應冷至室溫，向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到標題化合物16D(0.49g,27%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 2.95-2.87(m,2H),2.66-2.54(m,2H),2.49(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=205.1[M+H]⁺.

第四步：以16D和4A為原料，參考實例1第一步操作得到標題化合物16E(360mg,46%)。LC-MS(ESI)：m/z=529.1[M+H]⁺.

第五步：以16E為原料，參考實例1第二步操作得到標題化合物16(55mg,20%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.66(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.08-7.03(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.70(s,1H),4.39-4.34(m,1H),3.19(s,3H),2.55-2.47(m,2H),2.02(s,3H),1.30-1.23(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=489.0[M+H]⁺.

實例17：

第一步：以6C和4-溴-5-氯-2-氟苯胺為原料，參考實例13第一步操作得到標題化合物17A。LC-MS(ESI)：m/z=566.0[M+H]⁺.

第二步：以17A為原料，參考實例8第四步操作得到17B。LC-MS(ESI)：m/z=583.1[M+H]⁺.

第三步：以17B為原料，參考實例13第二步操作得到標題化合物17C。LC-MS(ESI)：m/z=590.2[M+H]⁺.

第四步：以17C為原料，參考實例13第三步操作得到化合物17。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.38(s,1H),7.65-7.64(m,1H),7.03(s,1H),6.30-6.29(m,1H),5.27-5.23(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.83-3.77(m,4H),3.20(s,3H),3.10-3.04(m,4H),2.39(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=550.2[M+H]⁺.

實例18：

以17B和噻吩-3-硼酸為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物18。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.48(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.63(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.21(s,1H),4.96(s,1H),4.45-4.44(m,1H),4.23-4.22(m,1H),2.62(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=547.1[M+H]⁺.

實例19：

以17B和3,3-二氟吡咯啶為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物19。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.57(s,1H),7.82-7.81(m,1H),7.30(s,1H),7.01-7.00(m,1H),5.01(s,1H),4.52-4.51(m,1H),4.29-4.28(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.62-3.60(m,2H),2.69(s,3H),2.51-2.42(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=570.1[M+H]⁺.

實例20：

以17B和吖呾為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物20。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.56(s,1H),7.64-7.63(m,1H),7.29(s,1H),6.51-6.49(m,1H),5.03(s,1H),4.50(s,1H),4.27-4.25(m,1H),2.21-2.11(m,4H),2.68(s,3H),2.37-2.32(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=520.2[M+H]⁺.

實例21：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羥基-N-(甲基-d ₃)-5-側氧基-1-(4-三氟甲基)-6,7-二氫-5H-環戊烷-2-基吡咯啶-2-甲醯氨(化合物21)

(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N-(methyl-d3)-5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-2- yl)pyrrolidine-2-carboxamide

第一步：在單口瓶中，依次加入環戊酮(9.20g,109.33mmol)，化合物21B(20.13g,109.33mmol)，乙酸銨(8.43g,109.33mmol)，升溫至135℃反應18小時。冷卻至室溫，繼續攪拌5小時，有固體析出，過濾，濾餅用石油醚洗滌三次，乾燥濾餅得到粗品，粗品用乙醇重結晶得到目標化合物21C(5.7g，收率25.66%)。LC-MS(ESI)：m/z=204.1[M+H]⁺.

第二步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物21C(2.80g,13.78mmol)，三氯氧磷(20mL)，升溫至100℃反應過夜。待反應冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分溶劑，將殘餘物逐滴滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(40g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到目標化合物21D(1.1g，收率36.02%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.30(s,1H),3.14-3.02(m,4H),2.18-2.16(m,2H).

第三步：在單口瓶中，依次加入化合物21D(0.50g,2.26mmol)，6A(0.66g,2.26mmol)，Pd₂(dba)₃(0.13g,0.23mmol)，XantPhos(0.39g,0.68mmol)，碳酸鉀(0.47g,3.39mmol)，二氧六環(10mL)，氮氣置換三次，升溫至95℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-25% EA/PE)純化得到目標化合物21E(0.38g，收率35.29%)。LC-MS(ESI)：m/z=477.1[M+H]⁺.

第四步：在單口瓶中，依次加入化合物21E(0.38g,0.80mmol)，10%鈀-碳(0.85g,0.80mmol)，無水甲醇(20mL)，在氫氣氛圍中室溫反應1小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到目標化合物21F(0.22g,71.18%)。無需純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=387.1[M+H]⁺.

第五步：在單口瓶中，依次加入化合物21F(0.10g,0.26mmol)，21G(0.026g,0.26mmol)，1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(1.07g,1.68mmol)，吡啶(10mL)，升溫至50℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-26% EA/PE)純化得到目標化合物21H(0.12g，收率86.78%)。LC-MS(ESI)：m/z=532.2[M+H]⁺.

第六步：在50mL單口瓶中，加入化合物21H(0.12g,0.23mmol)，DMF(5mL)，0℃下加入氫化鈉(60%)(0.014g,0.35mmol)，攪拌反應10分鐘，再滴加氘代碘甲烷(0.05g,0.35mmol)，緩慢升溫至室溫攪拌反應2小時。將反應液逐滴滴加到冰之稀酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到目標化合物21I(0.10g，收率79.21%)。LC-MS(ESI)：m/z=549.2[M+H]⁺.

第七步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物21I(0.10g, 0.18mmol)，二氯甲烷(8mL)，冷卻至-20℃，緩慢滴加三氯化硼(1.33g,11.35mmol)，緩慢升溫至室溫攪拌反應30分鐘。將反應液逐滴滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-7% MeOH/DCM)純化得到目標化合物21(0.04g，收率43.67%)。LC-MS(ESI)：m/z=509.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.53-8.48(m,1H),8.07-7.88(m,7.8Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),4.88(s,1H),4.57-4.55(m,1H),4.27-4.28(m,1H),3.27-2.87(m,4H),2.36-2.09(m,2H).

實例22：

第一步：在單口瓶中，依次加入化合物22A(5g,36.73mmol)，硫酸二甲酯(4.63g,36.73mmol)，氫氧化鈉(14.69g,367.30mmol)，四丁基溴化銨(1.18g,3.67mmol)，甲苯(50mL)，室溫反應過夜。反應完全後，墊矽藻土過濾除去不溶物，減壓濃縮濾液得到之粗產物用中壓製備儀Biotage Isolera One(40g矽膠柱，溶離劑：0-12% EA/PE)純化得到目標化合物22B(2.38g，收率43.15%)。LC-MS(ESI)：m/z=151.1[M+H]⁺.

第二步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物22B(0.45g,2.24mmol)，5E(0.50g,3.36mmol)，吡啶(10mL)，室溫攪拌10min，然後緩慢滴加1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(4.28g,6.73mmol)，滴加完畢後室溫攪拌1小時，隨後升溫至50℃反應48小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分吡啶，將殘餘物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-5% MeOH/DCM)純化得到目標化合物22C(0.27g，收率36.16%)。LC-MS(ESI)：m/z=334.1[M+H]⁺.

第三步：以22C和2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶原料，參考實例1第一步操作得到目標化合物22D(0.26g，收率65.19%)。LC-MS(ESI)：m/z=493.1[M+H]⁺.

第四步：以22D原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物22。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.43(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.31(s,1H),5.15-5.12(m,1H),4.26-4.20(m,2H),3.31(s,3H),2.66(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=453.1[M+H]⁺.

實例23：

以23A和化合物6C為原料，參考實例8操作(第三，四，五步)，得到化合物23。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.54(s,1H),8.27-7.70(m,2H),7.30(s,1H),4.93(s,1H),4.63-4.46(m,1H),4.27(s,1H),2.68-2.51(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=490.1[M+H]⁺.

實例24：

以24A和化合物6C為原料，參考實例8操作(第三，四，五步)，得到化合物24。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.61-8.49(m,1H),8.02-7.94(m,1H),7.66-7.53(m,1H),7.41-7.22(m,1H),4.93-4.86(m,1H),4.61-4.45(m,2H),4.25-4.23(m,1H),2.69-2.45(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=533.0[M+H]⁺.

實例25：

以化合物17B和化合物25A為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物25。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.47-8.42(m,1H),7.58-7.39(m,1H),7.19-7.06(m,1H),6.48-6.31(m,1H),4.93-4.86(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.32-4.24(m,2H),4.23-4.14(m,2H),3.86-3.72(m,2H),3.24(s,3H),2.58-2.43(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=550.2[M+H]⁺.

實例26：

第一步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物26A(0.5g,2.45mmol)，26B(0.32g,2.45mmol)，DIPEA(0.95g,7.35mmol)，二氯甲烷(20mL)，室溫攪拌30分鐘，然後緩慢滴加HATU(1.12g,2.94mmol)，滴加完畢後室溫攪拌1小時。減壓濃縮除去大部分溶劑，將殘餘物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-15% EA/PE)純化得到目標化合物26C(0.46g，收率67.50%)。LC-MS(ESI)：m/z=279.0[M+H]⁺.

第二步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物26C(0.46g,1.65mmol)，鋅粉(0.54g,8.25mmol)，無水甲醇(20mL)，室溫攪拌5min，然後加入氯化銨(0.44g,8.23mmol)，繼續攪拌10分鐘。墊矽藻土過濾，將濾液濃縮，殘餘物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到目標化合物26D(0.33g，收率80.59%)。LC-MS(ESI)：m/z=249.1[M+H]⁺.

第三步：以26D和化合物6C為原料，參考實例6第四步操作得到目標化合物26E。LC-MS(ESI)：m/z=591.2[M+H]⁺.

第四步：以26E為原料，參考實例8第四步操作得到目標化合物26F。LC-MS(ESI)：m/z=608.2[M+H]⁺.

第五步：以26F為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物26。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.55-8.52(m,1H),8.25-7.93(m,1H),7.66-7.42(m,1H),7.30-7.22(m,1H),4.95(s,1H),4.68-4.21(m,6H),2.70-2.50(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=568.2[M+H]⁺.

實例27：

以4A和27A為原料，參考實例4操作(第一，二步反應)，得到化合物27。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.12-8.10(m,1H),7.91-7.77(m,1H),7.54-7.42(m,1H),6.57-6.55(m,1H),4.92(s,1H),4.51-4.47(m,1H),4.21-4.20(m,1H),3.90-3.88(m,2H),3.71(s,1H),3.25-3.23(m,3H),2.55-2.30(m,3H),0.65-0.60(m,2H),0.36-0.35(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=482.0[M+H]⁺.

實例28：

第一步：室溫下將28A(11.2g,100mmol)溶解於乙醇(100mL)中，向溶液中加入(Boc)₂O(43.6g,200mmol)和三乙胺(20.2g,200mmol)，攪拌均勻後，65℃反應16小時，TLC監測原料消失，停止反應。將反應液濃縮，柱層析(PE：EA=4：1)得到產物28B(18.5g,87.27%)。LC-MS(ESI)：m/z=213.1[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將氫化鋁鋰(5.69g,150mmol)加入圓底燒瓶中，加入乾燥之四氫呋喃(50mL)，攪拌均勻。將28B(6.36g,30mmol)溶解於乾燥之THF(25mL)中，冰浴下，將28B之THF溶液滴加到氫化鋁鋰之懸濁液中，滴加完畢後，80℃回流16小時。TLC監測原料消失，停止反應。待反應冷至室溫，加入15%之氫氧化鈉溶液淬滅反應，過濾，濾液濃縮後得到之粗產物用柱層析(PE：EA=4：1)單離得到產物28C(2.33g,61.64%)。LC-MS(ESI)：m/z=127.1[M+H]⁺.

第三步：以6C和28C為原料，參考實例13第一步操作得到28D。LC-MS(ESI)：m/z=469.2[M+H]⁺.

第四步：以28D為原料，參考實例13第三步操作得到化合物28(30mg,21.89%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.71-8.30(m,3H),7.58-7.57(m,1H),7.18(s,1H),5.55-4.78(m,1H),4.46-4.45(m,1H),3.95(m,1H),2.49(s,3H),1.19(s,3H).

LC-MS(ESI)：m/z=429.1[M+H]⁺.

實例29：

第一步：室溫下，將29A(1.2g,5.0mmol)溶解於甲醇(30mL)中，加入鋅粉(3.27g,50mmol)，攪拌均勻，向反應體系中分批加入氯化銨(2.67g,50mmol)，室溫反應30分鐘，TLC監測原料消失，停止反應。過濾，將濾液濃縮後，加入EA(50mL)溶解殘餘物，水洗有機相(30mL×3)，乾燥有機相，濃縮得到產物29B(1g,96.15%)。LC-MS(ESI)：m/z=207.9[M+H]⁺.

第二步：以6C和29B為原料，參考實例6第四步操作得到29C。LC-MS(ESI)：m/z=550.0[M+H]⁺.

第三步：以29C為原料，參考實例6第五步操作產物29D。LC-MS(ESI)：m/z=569.0[M+H]⁺.

第四步：以29D為原料，參考實例13第二步操作得到29E。LC-MS(ESI)：m/z=580.2[M+H]⁺.

第五步：以29E為原料，參考實例1第二步操作得到化合物29。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.54(d,1H),7.31-7.22(m,2H),7.01-6.90(m,1H),4.98(d,1H),4.59(m,1H),4.36(m,5H),2.67-2.47(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=540.2[M+H]⁺.

實例30：

第一步：以6C和30A為原料，參考實例6第四步操作得到 30B。LC-MS(ESI)：m/z=517.1[M+H]⁺.

第二步：以30B為原料，參考實例6第五步操作得到產物30C。LC-MS(ESI)：m/z=534.1[M+H]⁺.

第三步：以30C為原料，參考實例29第一步操作得到產物30D。LC-MS(ESI)：m/z=504.1[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將30D(30mg,0.06mmol)溶解於DCM(2mL)中，冰浴下，向溶液中加入乙酸酐(1mL,10.7mmol)，升溫至室溫，繼續反應1小時，TLC監測原料消失，停止反應。將反應液倒入DCM(10mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(10mL×3)，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌一次，乾燥有機相，濃縮，柱層析(PE：EA=2：1)單離得到產物30E(31mg,94.72%)。LC-MS(ESI)：m/z=546.1[M+H]⁺.

第五步：以30E為原料，參考實例13第三步操作得到化合物30(8mg,28.78%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.45-8.36(m,1H),8.19-7.83(m,1H),7.35-7.22(m,1H),7.11(m,1H),4.82(d,1H),4.58-4.42(m,1H),4.40-4.12(m,1H),2.58-2.39(m,3H),2.08(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=506.2[M+H]⁺.

實例31：

第一步：室溫下，將30D(50mg,0.1mmol)溶解於乾燥之DCM(10mL)中，向溶液中加入TEA(30mg,0.3mmol)，攪拌均勻後，將混合溶液加入到三光氣(15mg,0.05mmol)之DCM(5mL)溶液中，繼續攪拌10分鐘後，向反應體系中加入MeOH(2mL)。室溫反應30分鐘後，TLC監測原料消失，停止反應。將反應液倒入DCM(10mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)洗滌有機相兩次，再用飽和食鹽水(15mL)洗滌有機相一次，乾燥有機相，濃縮，柱層析(PE：EA=2：1)單離得到產物31A(55mg,97.95%)。LC-MS(ESI)：m/z=562.2[M+H]⁺.

第二步：以31A為原料，參考實例1第二步操作得到化合物31。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.43(d,1H),8.20(m,1H),7.32-6.98(m,2H),4.84(d,1H),4.59-4.42(m,1H),4.39-4.13(m,1H),3.67(d,3H),2.57-2.37(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=522.1[M+H]⁺.

實例32：

第一步：以32A為原料，參考實例26第一步操作得到產物32B。LC-MS(ESI)：m/z=327.9[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將32B(288mg,0.88mmol)，溶解於乾燥之甲苯(10mL)中，依次加入Boc-NH₂(120mg,1.06mmol)，Pd₂(dba)₃(119mg,0.13mmol)，BINAP(160mg,0.26mmol)，Cs₂CO₃(860mg,2.64mmol)，氮氣氛圍，100℃下反應16小時，TLC監測原料消失，停止反應。將反應液冷卻至室溫，倒入EA(15mL)中，用水洗滌有機相(15mL×3)，飽和食鹽水(15mL)洗滌一次，乾燥有機相，濃縮，柱層析(PE：EA=4：1)得到產物32C(225mg,70.10%)。LC-MS(ESI)：m/z=365.0[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將32C(225mg,0.62mmol)溶解於DCM(10mL)中，向溶液中加入三氟乙酸(1mL,13.4mmol)，室溫反應1h，TLC監測原料消失，停止反應。將反應液倒入DCM(10mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，萃取，分液，有機相用飽和食鹽水(15mL)洗滌兩次，乾燥有機相，濃縮，柱層析(PE：EA=4：1)單離得到產物32D(160mg,97.52%)。LC-MS(ESI)：m/z=265.0[M+H]⁺.

第四步：以32D為原料，參考實例26第三步操作得到32E。LC-MS(ESI)：m/z=607.1[M+H]⁺.

第五步：以32E為原料，參考實例26第四步操作得到產物32F。LC-MS(ESI)：m/z=624.1[M+H]⁺.

第六步：以32F為原料，參考實例26第五步操作得到化合物32(50mg,53.52%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.63-8.48(m,1H),8.04(t,1H),7.62(m,1H),7.46-7.19(m,1H),5.55-4.92(m,1H),4.66-4.17(m,6H),2.61(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=584.2[M+H]⁺.

實例33：

第一步：以33B和6C為原料，參考實例13第一步操作得到目標化合物33A。LC-MS(ESI)：m/z=480.0[M+H]⁺.

第二步：以33A為原料，參考實例13第三步操作得到化合物33。LC-MS(ESI)：m/z=440.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.46(s,1H),8.06-8.03(m,1H),7.26(s,1H),7.07-7.05(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.57-5.35(m,1H),4.80-4.77(t,1H)，4.70-4.63(m,1H),4.51-4.41(m,2H),3.39-3.36(m,2H),2.38(s,3H).

實例34：

第一步：將化合物17B(0.10g,0.17mmol)，Pd(PPh₃)₂Cl₂(24.0mg,0.034mmol)，CuI(16.0mg,0.085mmol)，5mLDMF依次加入乾燥反應瓶。氮氣置換三次，繼續加入三乙胺(0.10g,1.02mmol)，三甲基矽乙炔(0.10g,1.02mmol)加入完畢，再次氮氣置換，然後升溫至50℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，然後墊矽藻土過濾，用30mL乙酸乙酯洗滌矽藻土，濾液使用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，然後粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(24g矽膠柱，溶離劑：0-15% EA/PE)純化得到目標化合物34A(84.0mg，收率82.20%)。LC-MS(ESI)：m/z=601.2[M+H]⁺.

第二步：將化合物34A(84.0mg,0.14mmol)，溶於1mL 1,4-二氧六環，然後加入5mL氯化氫/1,4-二氧六環溶液，室溫攪拌40小時，將反應液加入20mL乙酸乙酯稀釋，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7-8，分出有機相，有機相使用飽和食鹽水20mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到目標化合物34B(52.0mg，收率66.21%)。LC-MS(ESI)：m/z=561.2[M+H]⁺.

第三步：將化合物34B(56mg,0.10mmol)溶於5mL THF，室溫下加入TBAF四氫呋喃溶液(1M,0.2mL,0.20mmol)，室溫攪拌2h。濃縮除去大部分溶劑，加入20mL乙酸乙酯，飽和食鹽水多次洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到棕色粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-40% MeOH/DCM)純化得到化合物34(12.0mg，收率24.55%)。LC-MS(ESI)：m/z=489.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.57-8.52(m,1H),8.04-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,1H),5.52-4.88(m,1H),4.57-4.26(m,2H),4.14-4.00(m,1H)，2.69-2.51(m,3H).

實例35：

以化合物29D為原料，參考實例34操作(第一，二，三步)，得到化合物35。LC-MS(ESI)：m/z=473.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.47-8.42(m,1H),7.99-7.42(m,1H),7.32-7.04(m,2H),5.44-4.77(m,1H),4.48-4.16(m,2H),3.87-3.73(m,1H),2.60-2.42(m,3H).

實例36：

第一步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物36A(0.43g,2.08mmol)，乙烯基三氟硼酸鉀(0.42g,3.14mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(0.047g,0.081mmol)，碳酸鈉(0.17g,0.21mmol)，二氧六環(8mL)，水(2mL)，氮氣置換三次，升溫至60℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-8% EA/PE)純化得到化合物36B(170mg，收率53.21%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.12(s,1H),7.04(s,1H),6.62-6.54(m,1H),5.97-5.92(m,1H),5.52-5.49(m,1H),2.52(s,3H).

第二步：在50mL封管中，依次加入化合物36B(0.17g,1.11mmol)，碘化鈉(58mg,0.22mmol)，(三氟甲基)三甲基矽烷(1.58g,11.14mmol)，乾燥四氫呋喃(13mL)，氮氣氛圍下升溫至80℃室溫攪拌反應18小時。將反應液冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到化合物36C(130mg，收率57.52%)。LC-MS(ESI)：m/z=204.1[M+H]⁺.

第三步：以36C為原料，參考實例1第一步操作得到化合物36D。LC-MS(ESI)：m/z=531.2[M+H]⁺.

第四步：以36C為原料，參考實例1第二步操作化合物36。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.04-7.78(m,2H),7.40-7.33(m,1H),6.83-6.76(m,1H),5.71-4.72(m,1H),4.16-4.08(m,2H),2.80-2.74(m,1H),2.47-2.31(m,3H),1.86-1.70(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=491.1[M+H]⁺.

實例37：

第一步：以化合物6C(0.12g,0.33mmol)和2,4-二氟-5-氯苯胺(0.065g,0.4mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到化合物37A(160mg，收率95.85%)。LC-MS(ESI)：m/z=506.1[M+H]⁺.

第二步：在25mL單口瓶中，加入化合物37A(0.06g,0.12mmol)，DMF(5mL)，0℃下加入氫化鈉(60%)(0.014g,0.36mmol)，攪拌反應15分鐘，滴加烯丙基溴(0.044g,0.36mmol)，緩慢升溫至室溫攪拌反應1小時。將反應液逐滴滴加到冰之稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物37B(70mg，收率99.99%)。LC-MS(ESI)：m/z=546.1[M+H]⁺.

第三步：以化合物37B(0.07g,0.13mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物37(24mg，收率36.5%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58-8.52(m,1H),7.98-7.87(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.86-5.81(m,1H),5.51-5.13(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.59-4.31(m,3H),4.29-4.01(m,1H),2.69-2.40(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=506.1[M+H]⁺.

實例38：

以17B和3-氟吖呾鹽酸鹽為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物38。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.56-8.08(m,1H),7.71-7.52(m,1H),7.29-7.23(m,1H),6.63-6.59(m,1H),5.51-5.30(m,1H),5.02-4.95(m,1H), 4.53-4.44(m,3H),4.27-4.14(m,3H),2.68-2.53(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=538.1[M+H]⁺.

實例39：

以中間物17B和二甲胺四氫呋喃溶液為起始原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物39。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.57-8.51(m,1H),7.84-7.65(m,1H),7.34-7.23(m,1H),7.14-6.95(m,1H),5.52-4.82(m,1H),4.55-4.28(m,2H),2.88-2.79(m,6H),2.69-2.53(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=508.1[M+H]⁺.

實例40：

第一步：在50mL封管中，依次加入化合物40A(0.77g,4.0mmol)，氨水(20mL)，升溫至120℃攪拌反應2小時。反應完全後，冷卻至室溫，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物40B(0.53g，收率69.9%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=191.0[M+H]⁺.

第二步：以化合物6C(0.18g,0.50mmol)和5-氯-2-氟-4-硝基苯胺(9B)為原料，參考實例6第四步操作得到化合物40C(230mg，收率86.33%)。

第三步：以化合物40C為原料，參考實例6第五步操作得到化合物40D(60mg，收率39%)。LC-MS(ESI)：m/z=538.1[M+H]⁺.

第四步：以化合物40D(0.06g,0.11mmol)為原料，參考實例29第一步操作得到化合物40E(60mg，收率99.99%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=520.1[M+H]⁺.

第五步：以化合物40E(0.06g,0.11mmol)為原料參考實例30第四步操作得到化合物40F(70mg，收率99.99%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=282.3[M/2+H]⁺.

第六步：以化合物40F(0.067g,0.12mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到化合物40(20mg，收率32%)。LC-MS(ESI)：m/z=522.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.47-8.42(m,1H),8.08-7.99(m,1H),7.88-7.71(m,1H),7.37-6.86(m,2H),5.43-4.83(m,1H),4.47-4.18(m,2H),2.60-2.43(m,3H),2.14-2.10(m,6H).

實例41：

第一步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物41A(0.6g,3.67mmol)，嗎啉(0.96g,11.02mmol)，碳酸鉀(2.53g,18.3mmol)，乙腈(10mL)，升溫至80℃攪拌反應48小時。冷卻至室溫，經矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物41B(160mg，收率20.31%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 6.51(d,J=4.0Hz，1H),6.45(d,J=4.0Hz，1H),3.83-3.80(m,4H),3.29-3.27(m,4H).

第二步：以化合物4A(0.1g,0.27mmol)和化合物41B(0.057g,0.27mmol)為原料，參考實例1第一步操作得到化合物41C(90mg，收率62.08%)。LC-MS(ESI)：m/z=537.2[M+H]⁺.

第三步：以化合物41C(0.09g,0.17mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到化合物41(15mg，收率17.76%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.17-7.89(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.49-7.27(m,1H),6.57-6.51(m,1H),5.52-4.83(m,1H),4.55-4.20(m,2H),3.83-3.73(m,4H),3.31-3.29(m,4H),2.50-2.32(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=497.2[M+H]⁺.

實例42：

以17B和3,3-二氟吖呾為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物42。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.53(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.14(s,1H),6.43-6.41(m,1H),5.10(s,1H),4.73-4.71(m,1H),4.52-4.44(m,5H),2.63(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=556.1[M+H]⁺.

實例43：

以17B和43A為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物43。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.59-8.53(m,1H),7.76-7.58(m,1H),7.31-7.24(m,1H),6.68-6.44(m,1H),5.07-5.00(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.31-4.28(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.14-3.08(m,2H),2.76-2.54(m,5H).LC-MS(ESI)：m/z=570.1[M+H]⁺.

實例44：

第一步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物44A(0.5g,2.06mmol)，乙烯基三氟硼酸鉀(0.41g,3.09mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(0.23g,0.31mmol)，碳酸鉀(0.41g,3.09mmol)，二氧六環(10mL)，水(1mL)，氮氣置換三次，升溫至100℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品。粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到化合物44B(230mg，收率60.31%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.26-8.25(m,1H),7.03-7.02(m,1H),6.82-6.75(m,1H),5.94-5.90(m,1H),5.57-5.54(m,1H).

第二步：在50mL封管中，加入化合物44B(0.23g,1.24mmol)，THF(15mL)，(三氟甲基)三甲基矽烷(1.76g,12.4mmol)，氮氣保護，升溫至80℃攪拌反應18小時。待反應冷至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到化合物44C(150mg，收率51.44%)。

第三步：以化合物44C(0.15g,0.64mmol)為原料，參考實例29第一步操作得到化合物44D(130mg，收率99%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=206.1[M+H]⁺.

第四步：以6C(0.08g,0.22mmol)和化合物44D(0.10g,0.48mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到化合物44E(70mg，收率58.12%)。

第五步：以化合物44E(0.07g,0.13mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到化合物44F(80mg，收率99%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=564.1[M+H]⁺.

第六步：以化合物44F(0.08g,0.13mmol)為原料參考實例1第二步操作得到目標化合物44(22mg，收率30%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.55-8.52(m,1H),7.79-7.61(m,1H),7.36-7.09(m,2H),5.54-4.82(m,1H),4.58-4.24(m,2H),2.99-2.89(m,1H),2.68-2.51(m,3H),2.06-1.94(m,1H),1.85-1.79(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=525.1[M+H]⁺.

實例45：

以17B為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物45。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.59-8.57(m,1H),8.08-7.90(m,1H),7.76-7.56(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.56-4.82(m,1H),4.61-4.31(m,2H),2.72-2.54(m,6H).LC-MS(ESI)：m/z=507.1[M+H]⁺.

實例46：

以17B為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物46。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)8.56-8.51(m,1H),7.65-7.46(m,1H),7.29-7.23(m,1H),6.51-6.47(m,1H),5.51-4.96(m,1H),4.51-4.50(m,1H),4.31-4.26(m,3H),3.72-3.68(m,2H),2.79-2.53(m,4H),1.37-1.25(m,4H).LC-MS(ESI)：m/z=534.1[M+H]⁺.

實例47：

第一步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物47A(5.76g,58.65mmol)，三氟乙醯乙酸乙酯(10.8g,58.65mmol)，乙酸銨(4.52g,58.65mmol)，升溫至135℃攪拌反應18小時。緩慢攪拌冷卻至室溫，析出固體，過濾，用乙醚洗滌固體，固體再用乙醇重結晶純化得到化合物47B(5.6g，收率43.56%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),6.51(s,1H),3.31-2.45(m,4H),1.73-1.65(m,4H).

第二步：在單口瓶中，依次加入化合物47B(2.5g,11.4mmol)，三氯氧磷(10mL)，然後升溫至100℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，減壓濃縮掉大量反應液，得到粗品倒入水中，用飽和碳酸氫鈉調節pH至中性，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品用矽膠柱層析單離純化(溶離劑：EA/PE=1/10)得到化合物47C(2.7g，收率100%)。LC-MS(ESI)：m/z=236.1[M+H]⁺.

第三步：以化合物1A(0.12g,0.33mmol)和化合物47C(0.16g,0.68mmol)為原料，參考實例1第一步操作得到化合物47D(0.075g，收率40.37%)。LC-MS(ESI)：m/z=563.1[M+H]⁺.

第四步：以化合物47D(0.075g,0.13mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到化合物47(30mg，收率44.14%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.42-8.39(m,1H),8.09-7.88(m,1H),7.53-7.46(m,1H),5.19-5.01(m,1H),4.45-4.20(m,1H),3.08-2.89(m,4H),2.01-1.83(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=523.20[M+H]⁺.

實例48：

第一步：在50mL單口瓶中，將化合物48A(2.5g,17mmol)溶於乙醇(15mL)中，加入硝酸鐵(7.03g,17mmol)，升溫至50℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品溶於甲苯(15mL)中，加熱到50℃攪拌10分鐘，緩慢滴加正己烷直至渾濁，然後緩慢冷卻至室溫攪拌析出大量固體，過濾，減壓乾燥得到化合物48B(1.6g，收率48.9%)。LC-MS(ESI)：m/z=192.1[M+H]⁺.

第二步：在單口瓶中，依次加入化合物48B(0.3g,1.57mmol)，氫氧化鈉(63mg,1.57mmol)，水(8mL)，DMF(12mL)，然後升溫至80℃，加入二氟氯乙酸鈉(0.29g,1.9mmol)，攪拌反應5小時。冷卻至室溫，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品用快速柱層析單離純化(溶離劑：EA/PE=1/10)得到化合物48C(0.16g，收率42.3%)。LC-MS(ESI)：m/z=242.1[M+H]⁺.

第三步：以48C(160mg,0.66mmol)為原料，參考實例29第一步操作得到化合物48D(140mg,99%)，無需進一步純化可直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=212.1[M+H]⁺.

第四步：以6C(0.1g,0.27mmol)和化合物48D(0.11g,0.52mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到化合物48E(140mg，收率91%)。 LC-MS(ESI)：m/z=554.1[M+H]⁺.

第五步：以化合物48E(0.11g,0.2mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到化合物48F(100mg，收率87.6%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=571.1[M+H]⁺.

第六步：以化合物48F(0.08g,0.18mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物48(40mg，收率41.86%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.47-8.42(m,1H),7.99-7.83(m,1H),7.49-7.36(m,1H),7.21-6.75(m,2H),5.44-4.70(m,1H),4.48-4.18(m,2H),2.60-2.43(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=531.1[M+H]⁺.

實例49：

以17B為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物49。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.56(s,1H),7.65-7.63(m,1H),7.29(s,1H),6.52-6.50(m,1H),5.03(s,1H),4.50(s,1H),4.29-4.25(m,1H),3.86-3.69(m,2H),3.50-3.42(m,1H),2.68(s,3H),1.92-1.78(m,2H),1.25-1.21(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=534.1[M+H]⁺.

實例50：

第一步：將50A(1g,4.65mmol)及3,3-二氟吖呾(0.65g,6.98mmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(20mL)中，隨後加入碳酸鉀(1.29g,9.30mmol)，於60℃反應5h。冷卻至室溫，向反應液中加入40mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=40：1)得到目標化合物50B(0.86g,68%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 6.83(s,1H),6.33(s,1H),4.36-4.34(m,4H).

第二步：以1A(0.25g,0.61mmol)及50B(0.17g,0.61mmol)為原料，參考實例1第一步操作得到目標化合物50C(125mg,34%)。LC-MS(ESI)：m/z=600.2[M+H]⁺.

第三步：以50C(125mg，0.21mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到標題化合物50(61mg,52%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.90-7.84(m,1H),7.78(s,1H),7.68-7.54(m,2H),5.68-5.61(m,1H),4.84-4.75(m,1H),4.51-4.34(m,5H).LC-MS(ESI)：m/z=560.1[M+H]⁺.

實例51：

第一步：將51A(8g,41.48mmol)溶於DMF(50mL)中，隨後加入碳酸鉀(17.28g,125.04mmol)，室溫攪拌10min後，緩慢加入碘甲烷(11.83g,83.36mmol)，室溫反應過夜。16h後，向反應液中加入100mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：1)得到目標化合物51B(7.5g,87%)。LC-MS(ESI)：m/z=206.1[M+H]⁺.

第二步：將51B(7.5g,36.37mmol)、甲基硼酸(2.39g,39.93mmol)、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(2.66g,3.64mmol)及碳酸銫(23.70g,72.74mmol)溶於1,4-二氧六環中(200mL)中，氮氣氛圍，於100℃反應過夜。16h後，冷卻至室溫，向反應液中加入300mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到目標化合物51C(5.2g,77%)。LC-MS(ESI)：m/z=186.1[M+H]⁺.

第三步：將51C(5.2g,28.02mmol)及丙烯酸甲酯(24.12g,280mmol)溶於DMF(80mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(2.57g,2.80mmol)、N,N-二環己基甲胺(10.95g,56.04mmol)及三第三丁基膦(2.27g,11.22mmol)，氮氣氛圍，於100℃反應過夜。16h後冷卻至室溫，向反應液中加入150mL水，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=3：1)得到目標化合物51D(3.1g,47%)。LC-MS(ESI)：m/z=236.1[M+H]⁺.

第四步：將51D(3.1g，13.18mmol)溶於無水乙醇(30mL)中，加入10%鈀碳(300mg)，氫氣氛圍下，於60℃反應過夜。16h後冷卻至室溫，過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗濾餅，合併濾液，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物51E(2.66g,85%)。LC-MS(ESI)：m/z=238.1[M+H]⁺.

第五步：將51E(2.66g,11.21mmol)溶於四氫呋喃(50mL)及甲醇(2mL)之混合溶劑中，氮氣氛圍下，分批加入60%氫化鈉(1.8g,45mmol)，隨後升溫至60℃反應4h。冷卻至室溫，將反應液濃縮後得到之殘留物51F粗品(3.5g)，未經進一步純化，直接用於下一步反應。

第六步：將上一步得到之51F粗品置於圓底燒瓶中，冰浴下緩慢加入濃鹽酸(30mL)，隨後升溫至115℃反應1h。冷卻至室溫，冰浴下緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=3：1)得到目標化合物51G(0.91g，兩步收率55%)。LC-MS(ESI)：m/z=148.1[M+H]⁺.

第七步：將51G(0.91g,6.84mmol)溶於二氯甲烷(40mL)中，冰浴下滴加二乙胺基三氟化硫(3.95g,24.50mmol)，氮氣氛圍下，於45℃反應過夜。16h後冷卻至室溫，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到目標化合物51H(645mg,61%)。LC-MS(ESI)：m/z=170.1[M+H]⁺.

第八步：將51H(0.3g,1.77mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入間氯過氧苯甲酸(0.61g,3.54mmol)，室溫反應過夜。16h後，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，以二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到目標化合物51I(260mg,79%)。

第九步：氮氣氛圍下，向51I(0.26g，1.41mmol)緩慢加入三氯氧磷(5mL)，於100℃反應3h。冷卻至室溫，濃縮除去部分溶劑，向殘留物緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到目標化合物51J(128mg,45%)。LC-MS(ESI)：m/z=204.1[M+H]⁺.

第十步：以1A(0.23g,0.63mmol)及51J(128mg,0.63mmol)為原料，參考實例1第一步操作得到目標化合物51K(115mg,34%)。LC-MS(ESI)：m/z=531.1[M+H]⁺.

第十一步：以51K(115mg，0.22mmol)為原料，參考實例1第一步操作得到標題化合物51(40mg,52%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.88-7.84(m,1H),7.76(s,1H),7.68-7.62(m,1H),5.69-5.63(m,1H),4.81-4.73(m,1H),4.41-4.27(m,1H),3.03-2.81(m,4H),2.67(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=491.1[M+H]⁺.

實例52：

第一步：將52A(1g，4.01mmol)溶於4M氯化氫之1,4-二氧六環溶液(20mL)中，室溫反應過夜。16h後，將產生之固體過濾，以少量石油醚洗濾餅，將固體乾燥得到目標化合物52B(710mg,95%)。LC-MS(ESI)：m/z=150.1[M+H]⁺.

第二步：以6C(200mg，0.56mmol)及52B(105mg，0.56mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到目標化合物52C(170mg,62%)。 LC-MS(ESI)：m/z=492.1[M+H]⁺.

第三步：以52C(170mg，0.35mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到目標化合物52D(110mg,62%)。LC-MS(ESI)：m/z=509.1[M+H]⁺.

第四步：以52D(193mg，0.37mmol)為原料，參考實例6第六步操作得到化合物52(42mg,41%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.50(s,1H),7.90-7.84(m,1H),756(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.28(s,1H),5.25(s,1H),4.56-4.53(m,2H),2.69(s,3H).LC-MS(ES1)：m/z=469.1[M+H]⁺.

實例53：

第一步：將53A(3g,15.07mmol)溶於4M氯化氫之1,4-二氧六環溶液(25mL)中，室溫反應過夜。16h後，將反應液濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=50：1)得到目標化合物53B(1.42g,95%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 10.50(s,2H),7.70-7.65(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.15-7.11(m,1H).

第二步：將53B(200mg，2.02mmol)加入三氟乙醯乙酸乙酯(6mL)中，於130℃反應4h，隨後將反應溫度調節至100℃反應過夜。16h後冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到目標化合物53C(246mg,56%)。LC-MS(ESI)：m/z=220.1[M+H]⁺.

第三步：氮氣氛圍下，向53C(246mg，1.12mmol)緩慢加入三氯氧磷(5mL)，於100℃反應3h。冷卻至室溫，濃縮除去部分溶劑，向殘留物緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=40：1)得到目標化合物53D(203mg,76%)。LC-MS(ESI)：m/z=238.0[M+H]⁺.

第四步：將6A(250mg，0.85mmol)及53D(203mg，0.85mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(78mg,0.085mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(104mg,0.17mmol)及碳酸鉀(235mg，1.70mmol)，氮氣換氣保護，於95℃反應過夜。16h後冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物53E(170mg,40%)。LC-MS(ESI)：m/z=493.1[M+H]⁺.

第五步：將53E(170mg，0.35mmol)溶於四氫呋喃(3mL)及甲醇(3mL)之混合溶劑中，加入10%鈀碳(30mg)，氫氣氛圍下，於60℃反應過夜。16h後冷卻至室溫，過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗濾餅，合併濾液，濃縮後得到目標化合物53F(132mg,95%)，未經進一步純化，直接進行下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=403.1[M+H]⁺.

第六步：以53F(132mg，0.33mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺 (54mg，0.33mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到目標化合物53G(144mg,80%)。LC-MS(ESI)：m/z=548.2[M+H]⁺.

第七步：以53G(144mg，0.26mmol)為原料，參考實例6第五步操作目標化合物53H(115mg,77%)。LC-MS(ESI)：m/z=565.2[M+H]⁺.

第八步：以53H(115mg，0.20mmol)為原料，參考實例6第六步操作得到化合物53(35mg,23%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.75(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.17-7.12(m,1H),5.08(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.38-4.35(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=525.1[M+H]⁺.

實例54：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-4-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯基)-3,4-二羥基-N-(甲基-d3)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯氨(化合物54)

(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-4-(2,2-difluorocyclopropyl)-2-fluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N-(methyl-d3)-1-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide

第一步：室溫下將54A(1.3g,5.79mmol)溶解於甲苯(20 mL)中，向溶液中加入2,5-己二酮(3.31g,28.98mmol)，攪拌均勻後加入對甲苯磺酸(0.3g,1.74mmol)，100℃反應3小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應體系加入EA(20mL)，用飽和食鹽水(15mL)洗滌有機相3次，乾燥有機相，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=50：1)單離提純得到產物54B(420mg,23.97%)。

第二步：室溫下將54B(420mg,1.39mmol)溶解於二氧六環(10mL)中，依次加入乙烯基三氟硼酸鉀(220mg,1.64mmol),Pd(dppf)Cl₂(150mg,0.21mmol),Na₂CO₃(0.44g,4.15mmol)，水(2mL)，氮氣氣氛下，100℃反應16小時，TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應體系中加入EA(10mL)，用水洗滌有機相(10mL×3)，再用飽和食鹽水(10mL)洗滌有機相一次，乾燥有機相，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=50：1)單離提純得到產物54C(250mg,72.03%)。LC-MS(ESI)：m/z=250.1[M+H]⁺.

第三步：室溫下將54C(250mg,1.0mmol)溶解於乾燥之THF(20mL)中，向溶液中加入二氟溴甲基三甲基矽烷(2.03g,10.0mmol)，攪拌均勻，加入碘化鈉(75mg,0.5mmol),65℃反應24h，TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應體系中加入EA(10mL)，有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌兩次，乾燥有機相，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=50：1)單離提純得到產物54D(220mg,73.40%)。LC-MS(ESI)：m/z=300.1[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將54D(220mg,0.73mmol)溶解於乙醇當中，向其中加入鹽酸羥胺(540mg,7.77mmol)，再向其中加入水(2mL)，80℃反應20小時，TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，濃縮反應液，用EA(10mL)萃取反應液三次，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌兩次，乾燥有機相，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到產物54E(80mg,49.18)。LC-MS(ESI)：m/z=222.1[M+H]⁺.

第五步：室溫下，將6C(100mg,0.28mmol)溶解於吡啶(5mL)中，加入54E(74mg,0.34mmol)，攪拌均勻，向溶液中滴加T3P(1.42g,2.24mmol)，50℃反應16小時，TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(15mL)，用飽和食鹽水洗滌有機相(10mL×3)，乾燥有機相，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到54F異構體1(Rf=0.5(PE：EA=4：1),35mg,22.36%)和54F異構體2(Rf=0.3(PE：EA=4：1),55mg,35.14%)。LC-MS(ESI)：m/z=564.1[M+H]⁺.

第六步：室溫下，將54F異構體1(35mg,0.06mmol)溶解於乾燥之DMF(5mL)中，冰水浴下，加入NaH(4.7mg,0.2mmol)，攪拌10min後，向反應體系中加入CD₃I(28mg,0.2mmol)，升溫至室溫，繼續反應30min，TLC監測原料消失，停止反應。將反應液滴入1M之鹽酸(10mL)淬滅反應，加入EA(15mL)萃取，分液，水相用EA(10mL×2)萃取，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌兩次，乾燥有機相，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到產物54G異構體1(35mg,97.07%)。LC-MS(ESI)：m/z=581.1[M+H]⁺.

以54F異構體2為原料參考上述合成方法得到54G異構體2。LC-MS(ESI)：m/z=581.1[M+H]⁺.

第七步：室溫下將54G異構體1(35mg,0.06mmol)溶解於乾燥之DCM(8mL)中，降溫至-20℃，向反應體系中滴加BCl₃之二氯甲烷溶液(1.5mL,1mol/L)，滴加完畢後，升溫至室溫，繼續反應1小時，TLC監測原料消失，停止反應。將反應液滴加入冰之飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)中，二氯甲烷(15mL)萃取，分液，水相用DCM(10mL×2)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌一次，乾燥有機相，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物54，異構體1(25mg,76.72%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.62-8.46(m,1H),8.09-7.78(m,1H),7.46(m,1H),7.25(m,1H),4.94(d,1H),4.60-4.50(m,1H),4.28(d,1H),3.07(m,1H),2.73-2.45(m,3H),2.09-1.86(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=541.2[M+H]⁺.

以54G異構體2為原料參考上述合成方法得到化合物54，異構體2。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58-8.49(m,1H),8.04-7.78(m,1H),7.42(d,1H),7.24(m,1H),4.93(d,1H),4.60-4.48(m,1H),4.28(d,1H),3.10-2.98(m,1H),2.63(m,3H),2.04(m,1H),1.97-1.81(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=541.2[M+H]⁺.

實例55：

以化合物21F為原料，參考實例17操作(第一到第四步)，得到化合物55。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.59-8.53(m,1H),7.76-7.58(m,1H),7.31-7.24(m,1H),6.68-6.44(m,1H),5.07-5.00(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.31-4.28(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.14-3.08(m,2H),2.76-2.54(m,5H).LC-MS(ESI)：m/z=564.1[M+H]⁺.

實例56：

以化合物55A為原料，參考實例34操作(第一，二，三步)，得到化合物56。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.64-8.45(m,1H),8.09-7.77(m,1H),7.68-7.50(m,1H),4.91(s,1H),4.65-4.52(m,1H),4.36-4.22(m,1H),4.18-3.98(m,1H),3.26-2.75(m,4H),2.35-2.11(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=515.2[M+H]⁺.

實例57：

第一步：以化合物17B(0.15g,0.26mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物57A(0.10g，收率56.59%)。LC-MS(ESI)：m/z=543.4[M+H]⁺.

第二步：在單口瓶中，依次加入化合物57A(0.10g,0.18mmol)，3-氧雜環丁胺(0.011g,0.15mmol)，Pd₂(dba)₃(0.017g,0.018mmol)，BINAP(0.028g,0.045mmol)，碳酸銫(0.15g,0.45mmol)，甲苯(10mL)，氮氣置換三次，升溫至100℃攪拌反應過夜。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% MeOH/DCM)純化得到目標化合物57(0.05g，收率62.20%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.63-8.48(m,1H),7.79-7.56(m,1H),7.34-7.23(m,1H),6.57-6.25(m,1H),5.10-4.95(m,3H),4.78-4.60(m,3H),4.57-4.25(m,2H),2.74-2.50(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=536.3[M+H]⁺.

實例58：

以50A和1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸為原料，參考實例50操作(第一、二、三步)得到化合物58。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d ₄)δ 9.16(d,1H),9.04-8.70(m,3H),8.55-8.22(m,2H),6.56(d,1H),6.43(d,1H),6.16-5.60(m,1H),5.30-5.08(m,1H),4.74-4.57(m,4H).LC-MS(ESI)：m/z=549.0[M+H]⁺.

實例59：

以59A為原料，參考實例53操作(第一步到第八步)，得到化合物59。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.75(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.18-7.14(m,1H),5.10(s,1H),4.74-4.48(m,1H),4.38-4.34(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=525.1[M+H]⁺.

實例60：

以17B和三丁基丙炔錫烷為原料，參考實例34實驗操作(第一、二步)，得到化合物60。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.55(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.14(s,1H),5.05(s,1H),4.70-4.67(m,1H),4.41-4.38(m,1H),2.64(s,3H),2.15(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=503.4[M+H]⁺.

實例61：

第一步：在50mL單口瓶中，依次加入化合物29B(0.23g,1.11mmol)，1,3-噻唑-2-硼酸頻哪醇酯(0.28g,1.33mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.081g,0.11mmol)，氟化銫(0.51g,3.36mmol)，DMF(10mL)，水(1mL)，氮氣置換三次，升溫至100℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物61A(70mg，收率29.72%)。LC-MS(ESI)：m/z=213.1[M+H]⁺.

第二步：以化合物6C(80mg,0.22mmol)和化合物61A(70mg,0.33mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到化合物61B(80mg，收率65.58%)。LC-MS(ESI)：m/z=555.3[M+H]⁺.

第三步：以化合物61B(83mg,0.15mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到目標化合物61C(80mg，收率93.32%)，未經進一步純化可直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=572.4[M+H]⁺.

第四步：以化合物61C(80mg,0.14mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物61(6mg，收率8.06%)。

LC-MS(ESI)：m/z=532.4[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.12-9.08(m,1H),8.55-8.53(m,1H),8.38-8.28(m,1H),8.20-8.16(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.57-4.94(m,1H),4.70-4.29(m,2H),2.62-2.54(m,3H)。

實例62：

以6C(200mg,0.56mmol)和62A為原料，參考實例8操作(第三，四，五步)，得到化合物62。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.47-7.99(m,1H),7.19-7.17(m,1H),6.93-6.84(m,2H),5.54-5.43(m,1H),5.33-5.23(m,1H),4.48-4.26(m,2H),3.26-2.68(m,4H),2.46-2.38(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=459.2[M+H]⁺.

實例63：

第一步：在50mL封管中，依次加入化合物63A(4.3g,50mmol)，三氟乙醯乙酸乙酯(9.21g,50mmol)，乙酸銨(3.85g,50mmol)，升溫至100℃攪拌反應18小時。緩慢攪拌冷卻至室溫，析出固體，過濾，用乙醚洗滌固體，固體再用乙醇重結晶純化得到化合物63B(0.9g，收率8.77%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),6.70(s,1H),5.00-4.99(m,2H),4.87-4.86(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=205.9[M+H]⁺.

第二步：在單口瓶中，依次加入化合物63B(0.9g,4.39mmol)，三氯氧磷(25mL)，然後升溫至100℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，減壓濃縮掉大量反應液，得到粗品倒入水中，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至中性，乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用柱層析單離純化(溶離劑：EA/PE=1/10)得到化合物63C(0.78g，收率78.78%)。

第三步：在單口瓶中，依次加入化合物6A(0.21g,0.72mmol)，化合物63C(0.18g,0.81mmol)，Pd₂(dba)₃(0.074g,0.081mmol)，XantPhos(0.14g,0.24mmol)，碳酸鉀(0.17g,1.22mmol)，二氧六環(10mL)，氮氣置換三次，然後升溫至95℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-25% EA/PE)純化得到化合物63D(0.34g，收率87.74%)。LC-MS(ESI)：m/z=479.2[M+H]⁺.

第四步：在單口瓶中，將63D(0.34g，0.71mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入10%鈀碳(100mg)，氫氣氛圍，室溫下攪拌反應2小時。矽藻土過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗濾餅，合併濾液，濃縮後得到目標化合物63E(0.25g,90.68%)，無需進一步純化直接進行下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=389.1[M+H]⁺.

第五步：以63E(0.25g,0.64mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(0.16g,0.98mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到化合物63F(0.21g，收率61.47%)。LC-MS(ESI)：m/z=534.1[M+H]⁺.

第六步：以化合物63F(0.07g,0.13mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到目標化合物63G(70mg，收率97.75%)，未經進一步純化可直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=551.1[M+H]⁺.

第七步：以化合物63G(70mg,0.13mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物63(36mg，收率54.21%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58-8.53(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.48-7.18(m,1H),5.42-4.88(m,4H),4.75-4.67(m,1H),4.51-4.20(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=511.1[M+H]⁺.

實例64：

第一步：將64A(2g,3.93mmol)溶於DMF(40mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl₂(0.29g,0.39mmol)，dppf(0.33g,0.60mmol)，五水合硫代硫酸鈉(4.88g,19.66mmol)，碳酸銫(3.84g,11.79mmol)。氮氣氛圍，反應升溫至140℃反應6小時，繼續在100℃攪拌16小時。待反應冷至室溫，加水(100mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(24g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到產物64B(0.49g，收率24.51%)。LC-MS(ESI)：m/z=168.1[M+H]⁺.

第二步：以64B(0.23g,1.38mmol)和6C(0.25g,0.69mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到產物64C(0.18g，收率51.20%)。LC-MS(ESI)：m/z=510.1[M+H]⁺.

第三步：以64C(0.18g,0.35mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到產物64D(0.1g，收率59.69%)。LC-MS(ESI)：m/z=527.1[M+H]⁺.

第四步：以化合物64D(0.11g,0.21mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物64(21.0mg，收率20.56%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d ₄)：δ 8.56-8.50(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.56(s,1H),7.46-7.08(m,2H),5.60-5.22(m,1H),4.59-4.53(m,2H),2.69-2.44(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=487.0[M+H]⁺.

實例65：

以化合物65A為原料，參考實例64操作(第一到第四步)，得到化合物65。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.48(s,1H),7.76-7.75(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.35(s,1H),7.21-7.16(m,1H),7.13(s,1H),5.36(s,1H),4.72-4.71(m,1H),4.56-4.55(m,1H),2.64(s,3H),2.42(s,1H),1.26(s,1H).LC-MS(ESI)：m/z=487.1[M+H]⁺.

實例66：

以6C和4-溴-3氯-5-氟苯胺為原料，參考實例17實驗操作(第一到第四步)，得到化合物66。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58(s,1H),7.50-7.49(d,1H), 7.40-7.36(m,1H),7.30(s,1H),5.03(s,1H),4.77(d,1H),4.74-4.73(d,2H),4.71-470(d,1H),4.54-4.53(d,1H),4.44-4.43(d,1H),2.66(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=556.1[M+H]⁺.

實例67：

以66B為原料，參考實例34實驗操作(第一到第三步)，得到化合物67。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58(s,1H),7.77(s,1H),7.59-7.56(d,1H),7.31(s,1H),5.04(s,1H),4.56-4.55(d,1H),4.47-4.46(s,1H),2.66(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=489.10[M+H]⁺.

實例68：

第一步：以化合物55B(0.15g,0.25mmol)為原料，參考實例13第二步操作得到目標化合物68A(0.08g，收率70.74%)。LC-MS(ESI)：m/z=622.2[M+H]⁺.

第二步：以化合物68A(0.11g,0.18mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物68(0.02g，收率19.09%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.62-8.42(m,1H),7.87-7.67(m,1H),6.84-6.64(m,1H),5.50(s,1H),4.98-4.89(m,1H),4.60-4.25(m,5H),3.23-2.90(m,4H),2.33-2.15(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=582.2[M+H]⁺.

實例69：

以6C和化合物69A為原料，參考實例17實驗操作(第一到第四步)，得到化合物69。LC-MS(ESI)：m/z=538.6[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.55(s,1H),7.65-7.64(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.28(s,1H),6.87-6.84(m,1H),4.98(s,1H),4.53-4.40(m,6H),2.65(s,3H).

實例70：

第一步：將化合物70A(3g,20.49mmol)溶於乙醇(20mL)中，加入硝酸鐵(4.96g,20.49mmol)，升溫至50℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得到粗品，粗品溶於甲苯(15mL)中，加熱到50℃攪拌10分鐘，緩慢滴加正己烷直至渾濁，然後緩慢冷卻至室溫攪拌析出大量固體，過濾，減壓乾燥得到化合物70B(1.2g，收率30.58%)。

第二步：將化合物70B(0.20g,1.04mmol)，3,3-二氟環丁-1-醇 (0.11g,1.04mmol)，溶於DMF(5mL)中。降溫至0℃，加入三苯基膦(0.25g,1.25mmol)，攪拌30分鐘後，加入DIAD(0.33g,1.25mmol)，升至室溫反應過夜。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到目標化合物70C(0.21g，收率71.70%)。

第三步：將化合物70C(0.21g,0.75mmol)，鋅粉(0.24g,3.71mmol)溶於甲醇(10mL)，隨後加入氯化銨(0.20g,3.71mmol)，室溫攪拌1小時。過濾，將濾液減壓濃縮，向殘餘物中加入乙酸乙酯，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮得到化合物70D(0.14g，收率74.18%)。LC-MS(ESI)：m/z=252.1[M+H]⁺.

第四步：以化合物70D(0.14g,0.56mmol)和6C(0.19g,0.56mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到目標化合物70E(0.14g，收率42.09%)。LC-MS(ESI)：m/z=594.5[M+H]⁺.

第五步：以化合物70E(0.14g,0.24mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到目標化合物70F(0.11g，收率75.02%)。LC-MS(ESI)：m/z=611.6[M+H]⁺.

第六步：以化合物70F(0.11g,0.18mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物70(0.04g，收率38.93%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.70-8.54(m,1H),8.06-7.79(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.18-6.93(m,1H),5.06-4.88(m,2H),4.61-4.31(m,2H),3.33-3.22(m,2H),2.93-2.78(m,2H),2.75-2.57(m,3H)^LC-MS(ESI)：m/z=571.5[M+H]⁺.

實例71：

以6C為原料，參考實例17實驗操作(第一到第四步)，得到化合物71。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.55-8.52(m,1H),7.66-7.43(m,1H),7.29-7.24(m,1H),6.72-6.58(m,1H),5.01-4.89(m,1H),4.59-4.20(m,6H),2.69-2.49(d,3H).LC-MS(ESI)：m/z=556.5[M+H]⁺.

實例72：

以化合物71B為原料，參考實例34實驗操作(第一、二、三步)，得到化合物72。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.57-8.49(m,1H),7.86-7.39(m,2H),7.31-7.23(m,1H),4.99-4.83(M,1H),4.60-4.45(m,2H),4.29-4.00(m,1H),2.69-2.49(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=489.1[M+H]⁺.

實例73：

第一步：將6A(0.5g，1.72mmol)及73A(0.35g，1.89mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(162mg,0.17mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(206mg,0.34mmol)及碳酸鉀(0.48g，3.44mmol)，氮氣氛圍，於95℃反應過夜。16h後冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物73B(0.51g,68%)。LC-MS(ESI)：m/z=438.1[M+H]⁺.

第二步：將73B(0.51g,1.17mmol)溶於甲醇(10mL)中，冰浴下加入氫氧化鋰(42mg,1.75mmol)，室溫反應30min。加入20mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到目標化合物73C(102mg,25%)。LC-MS(ESI)：m/z=348.1[M+H]⁺.

第三步：以73C(102mg,0.29mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(47mg,0.29mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到目標化合物73D(110mg,77%)。LC-MS(ESI)：m/z=493.4[M+H]⁺.

第四步：以73D(110mg,0.22mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到目標化合物73E(94mg,84%)。LC-MS(ESI)：m/z=510.0[M+H]⁺.

第五步：以73E(94mg,0.18mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到化合物73(40mg,47%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.53(s,1H),8.02-7.97(m,1H),7.30-7.24(m,2H),5.19(s,1H),4.66-4.63(m,1H),4.51-4.88(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=470.0[M+H]⁺.

實例74：

第一步：將74A(1g,4.79mmol)及硫氰酸鉀(1.39g,14.34mmol)溶於DMSO(10mL)中，60℃反應2h。冷卻至室溫，加入20mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：1)得到目標化合物74B(0.81g,91%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 7.71(d,J=5.6Hz,1H),7.36(d,J=5.6Hz,1H).

第二步：將74B(0.81g,4.35mmol)溶於乙酸(10mL)中，加入鐵粉(100mg)後，室溫反應過夜。16h後，加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)= 5：1)得到目標化合物74C(316mg,46%)。LC-MS(ESI)：m/z=157.1[M+H]⁺.

第三步：以6C(450mg,1.25mmol)及74C(200mg,1.25mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到目標化合物74D(280mg,45%)。LC-MS(ESI)：m/z=499.0[M+H]⁺.

第四步：以74D(280mg,0.56mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到目標化合物74E(215mg,74%)。LC-MS(ESI)：m/z=516.1[M+H]⁺.

第五步：以74E(215mg,0.42mmol)為原料，參考實例6第六步操作得到化合物74(60mg,30%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.34(s,1H),7.18-7.15(m,1H),7.04(s,1H),7.00-6.97(m,1H),5.39(s,1H),4.41-4.39(m,1H),4.38-4.35(m,1H),2.18(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=476.4[M+H]⁺.

實例75：

以化合物69C為原料，參考實例34實驗操作(第一、二、三步)，得到化合物75。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.57(s,1H),7.88(s,1H),7.78-7.76(d,1H),7.59-7.62(d,1H),7.30(s,1H),4.99(s,1H),4.56-4.55(d,1H),4.45(s,1H),4.01(s,1H),2.66(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=471.4[M+H]⁺.

實例76：

第一步：依次將化合物76A(0.31g,1.22mmol)，(1-氟乙烯基)甲基二苯基矽烷(0.24g,1.01mmol)，四三苯基磷鈀(0.12g,0.1mmol)，氟化銫(0.31g,2.01mmol)，CuI(0.019g,0.1mmol)加入DMF(15mL)中，氮氣氛圍，室溫下攪拌反應18小時。反應液經矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-5% EA/PE)純化得到化合物76B(0.2mg，收率90.2%)。

第二步：室溫下，將76B(0.2g,0.91mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入鋅粉(0.6g,9.1mmol)，攪拌均勻，向反應體系中分批加入氯化銨(0.49g,9.1mmol)，室溫反應2小時。過濾，濃縮濾液，向殘餘物中加入EA(50mL)，有機相用水洗(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-5% EA/PE)純化得到化合物76C(0.16g，收率92.74%)。LC-MS(ESI)：m/z=190.1[M+H]⁺.

第三步：以化合物6C(0.12g,0.33mmol)和化合物76C(0.063g,0.33mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到化合物76D(0.16g，收率91.16%)。LC-MS(ESI)：m/z=532.1[M+H]⁺.

第四步：以化合物76D(0.16g,0.30mmol)為原料，參考實例6第五步操作得到化合物76E(60mg，收率36.44%)。LC-MS(ESI)：m/z=549.2 [M+H]⁺.

第五步：以化合物76E(0.060g,0.11mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物76(36mg，收率64.32%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.47-8.42(m,1H),8.01-7.76(m,1H),7.58-7.33(m,1H),7.25-7.14(m,1H),5.44-4.77(m,2H),4.49-4.19(m,2H),2.60-2.42(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=509.5[M+H]⁺.

實例77：

以6C(200mg,0.56mmol)和77A為原料，參考實例8操作(第三，四，五步)，得到化合物77。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.48-8.37(m,2H),8.14-7.96(m,1H),7.58-7.33(m,2H),7.16(s,1H),7.12-6.93(m,1H),5.54-5.18(m,1H),4.51-4.44(m,2H),2.52-2.31(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=453.1[M+H]⁺.

實例78：

第一步：向DMF(30mL)中依次加入氯化鋰(0.70g,16.52mmol)，氯化亞銅(1.65g,16.67mmol)，室溫下攪拌1小時，向體系中加入醋酸鉀(1.63g,16.64mmol)，聯硼酸頻那醇酯(4.23g,16.64mmol)和78A(1g,15.13mmol)，室溫攪拌20小時。反應完全後，加入飽和食鹽水(200mL)攪拌30分鐘，墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(30ml×3)洗滌，濾液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-25% EA/PE)純化得到化合物78B(686mg，收率23.36%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.66-5.51(m,1H),5.50-5.46(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.26(s,12H),0.70-0.64(m,2H),0.60-0.53(m,2H).

第二步：將化合物78B(50mg,0.26mmol)溶於二氧六環(5mL)，依次向其中加入化合物17B(182mg,0.31mmol)，碳酸鉀(90mg,0.65mmol)，Pd(dppf)Cl₂(9mg,0.013mmol)，氮氣氛圍，升溫至85℃攪拌12小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，墊矽藻土過濾，乙酸乙酯(10mL×3)洗滌濾餅，合併有機相，減壓濃縮得到粗品，粗品用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-25% EA/PE)純化得到化合物78C(60mg，收率40.42%)。LC-MS(ESI)：m/z=571.1[M+H]⁺.

第三步：以78C(60mg)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物78(17mg，收率29.11%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.50-8.40(m,1H),7.89-7.31(m,1H),7.21(s,1H),7.19-6.94(m,1H),5.45-4.78(m,3H),4.51-4.17(m,2H),2.62-2.40(m,3H),1.65-1.56(m,1H),0.74-0.61(m,2H),0.53-0.35(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=531.1[M+H]⁺.

實例79：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羥基-N-(甲基-d3)-5-側氧基-1-(7-(三氟甲基)呋喃並[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯啶-2-醯氨(化合物79)

(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N-(methyl-d3)-5-oxo-1-(7-(trifluoromethyl)furo[3,2-b]pyridin-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide

第一步：依次將化合物79A(5.0g,27.29mmol)，三氟乙醯乙酸乙酯(12.5g,68.22mmol)溶於冰乙酸(100mL)，升溫至100℃反應16小時。反應完全後冷至室溫，減壓濃縮，得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(80g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物79B(4.2g,收率75.77%)。LC-MS(ESI)：m/z=204.0[M+H]⁺.

第二步：將化合物79B(4.2g,20.68mmol)溶於三氯氧磷(25mL)，升溫至100℃反應8小時。待反應冷至室溫，減壓濃縮，得到之殘餘物溶於DCM(50mL)，加入碳酸氫鈉冰水溶液攪拌10分鐘，萃取，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到化合物79C(1.7g，收率37.10%)。LC-MS(ESI)：m/z=222.4[M+H]⁺.

第三步：向乾燥之1,4-二氧六環(10mL)中依次加入化合物79C(120.0mg,0.33mmol)，化合物1A(110.0mg,0.49mmol)，碳酸鉀(91.0mg,0.66mmol)，Pd₂(dba)₃(30.0mg,0.033mmol)，Xantphos(76.0mg,0.13mmol)，氮氣氛圍，升溫至95℃反應過夜。待反應冷至室溫，加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，墊矽藻土過濾，將濾液濃縮得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物79D(104.0mg，收率57.42%)。LC-MS(ESI)：m/z=549.0[M+H]⁺.

第四步：將化合物79D(104.0mg,0.19mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，氮氣氛圍，降溫至-40℃，滴加三氯化硼(1M，二氯甲烷溶液，1.0 mL)，滴加完畢，反應20分鐘，自然升至室溫反應3h。將反應液緩慢滴入碳酸氫鈉冰水溶液中，攪拌30分鐘，分出有機相，水相用二氯甲烷(30mL)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物79(32.0mg，收率33.10%)。LC-MS(ESI)：m/z=509.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.49-8.46(m,1H),8.17-8.11(m,1H),8.09-7.80(m,1H),7.48-7.35(m,1H),7.15-6.92(m,1H),5.80-5.04(m,1H),4.26-4.17(m,2H).

實例80：

第一步：室溫下，將17B(100mg,0.17mmol)溶解於乾燥之甲苯(10mL)中，向其中依次加入胺基甲酸第三丁酯(24mg,0.21mmol)，Pd₂(dba)₃(31mg,0.034mmol)，BINAP(32mg,0.051mmol)，CS₂CO₃(170mg,0.51mmol)，攪拌均勻後，氮氣氛圍，100℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應液中加入EA(10mL)，有機相用水(15mL)洗滌兩次，飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到產物80A(95mg,90.13%)。LC-MS(ESI)：m/z=620.2[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將80A(95mg,0.15mmol)溶解於乾燥之二氯甲烷(5mL)中，向溶液中滴加鹽酸之甲醇溶液(10mL,4mol/L)，滴加完畢後，室溫反應4小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液濃縮，殘餘物用二氯甲烷(10mL)溶解，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節為鹼性，萃取分液，有機相用飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到產物80B(45mg,62.52%)。LC-MS(ESI)：m/z=480.5[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將80B(45mg,0.094mmol)溶解於乙腈(5mL)中，冰浴下，滴加亞硝酸第三丁酯(15mg,0.14mmol)，攪拌1分鐘，滴加迭氮基三甲基矽烷(16mg,0.14mmol)，滴加完畢後，室溫反應1小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液濃縮，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物80(15mg,31.55%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.50-8.38(m,1H),7.87-7.70(m,1H),7.39-7.36(d,1H),7.26-7.14(m,1H),4.88-4.79(d,1H),4.46-4.42(m,1H),4.19-4.18(d,1H),2.60-2.40(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=506.1[M+H]⁺.

實例81：

第一步：在單口瓶中，依次加入化合物29A(0.3g,1.45mmol)，4-異噁唑硼酸頻那醇酯(0.43g,2.2mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.11g,0.14mmol)，碳酸鉀(0.6g,4.34mmol)，二氧六環(10mL)，去離子水(2mL)，氮氣置換三次，升溫至85℃攪拌反應過夜。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到目標化合物81A(0.07g，收率24.61%)。LC-MS(ESI)：m/z=197.1[M+H]⁺.

第二步：以化合物81A(0.07g,0.36mmol)和6C(0.15g,0.43mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到目標化合物81B(0.05g，收率25.80%)。LC-MS(ESI)：m/z=539.1[M+H]⁺.

第三步：以化合物81B(0.05g,0.093mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到目標化合物81C(0.045g，收率87.11%)。LC-MS(ESI)：m/z=556.6[M+H]⁺.

第四步：以化合物81C(0.045g,0.08mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到目標化合物81(6mg，收率14.37%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 9.09-8.95(m,1H),8.88-8.74(m,1H),8.49-8.38(m,1H),8.10-7.93(m,1H),7.45-7.30(m,1H),7.23-7.09(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.62-4.40(m,2H),2.55-2.39(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=516.2[M+H]⁺.

實例82：

第一步：將82A(1g,4.32mmol)、碳酸氫鉀(0.48g,4.75mmol)及碳酸鉀(0.66g,4.75mmol)溶於水(10mL)中，冰浴下滴加三光氣(0.64g,2.16mmol)之甲苯(10mL)溶液，冰浴下繼續反應2h。向反應液中加入20mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到82B(0.93g,97%)。LC-MS(ESI)：m/z= 222.2[M+H]⁺.

第二步：將82B(0.93g,4.20mmol)及2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(0.90g,4.62mmol)溶於1,4-二氧六環(25mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(380mg,0.42mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(490mg,0.84mmol)及碳酸鉀(1.16g，8.40mmol)，氮氣氛圍，95℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到82C(583mg,36%)。LC-MS(ESI)：m/z=381.1[M+H]⁺.

第三步：將82C(583mg，1.53mmol)溶於甲醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)之混合溶劑中，加入10%鈀碳粉末(40mg)，氫氣氛圍下反應過夜。待反應完全後，過濾，少量甲醇洗濾餅，將濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到82D(415mg,93%)。LC-MS(ESI)：m/z=291.2[M+H]⁺.

第四步：以82D(415mg,1.43mmol)及4-溴-5-氯-2-氟苯胺(0.32g,1.43mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到標題化合物82E(502mg,71%)。LC-MS(ESI)：m/z=496.0[M+H]⁺.

第五步：以82E(502mg,1.01mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到82F(318mg,61%)。LC-MS(ESI)：m/z=513.0[M+H]⁺.

第六步：以82F(150mg,0.29mmol)和3,3-二氟環丁胺(32mg,0.35mmol)為原料，參考實例13第二步操作得到化合物82(77mg,50%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.34(s,1H),7.56-7.54(m,1H),7.09(s,1H),6.37-6.35(m,1H),5.16-5.12(m,1H),4.52-4.45(m,4H),4.36-4.31(m, 2H),2.59(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=526.4[M+H]⁺.

實例83：

第一步：以82F(130mg,0.25mmol)為原料，參考實例34第一步操作得到83A(93mg,69%)。LC-MS(ESI)：m/z=531.0[M+H]⁺.

第二步：以83A(93mg,0.17mmol)為原料參考實例34第三步操作得到化合物83(35mg,44%)。LC-MS(ESI)：m/z=459.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.53(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.15(s,1H),7.12-7.10(m,1H),5.66(s,1H),4.84-4.80(m,1H),4.56(s,1H),4.07(s,1H),2.40(s,3H).

實例84：

以6C(200mg,0.56mmol)和84A為原料，參考實例17操作(第一到第四步反應)，得到化合物84。LC-MS(ESI)：m/z=518.6[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.40(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.29(s,1H),6.77-6.75(m,1H),5.13-5.12(m,1H),4.36-4.30(m,4H),4.23-4.19(m,2H),2.65(s,3H),2.31(s,3H).

實例85：

第一步：將6A(600mg,2.06mmol)及85A(667mg,3.09mmol)溶於1,4-二氧六環(50mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(377mg,0.41mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(477mg,0.82mmol)及碳酸鉀(854mg,6.18mmol)，氮氣氛圍，於100℃反應3小時。反應完全後，冷卻至室溫，減壓濃縮除去反應溶劑，殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物85B(738mg,76%)。LC-MS(ESI)：m/z=471.1[M+H]⁺.

第二步：將85B(738mg,1.57mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，加入氫氧化鈀炭(375mg)，氫氣氛圍下反應1小時。過濾，EA(30mL×2)洗滌濾餅，濾液減壓濃縮後得到粗品，粗品經柱層析矽膠單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到85C(463mg,77%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.60(s,1H),7.33(s,1H),5.28(d,1H),5.12(t,1H),4.92(d,1H),1.47(s,3H),1.45(s,3H).

第三步：以85C(551mg，1.45mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(356mg,2.17mmol)為原料，參考實例6第四步操作得到85D(283mg,37%)。LC-MS(ESI)：m/z=523.8[M-H]^-.

第四步：以85D(283mg,0.54mmol)及三甲基乙炔基矽(424 mg,4.32mmol)為原料，參考實例34第一步操作得到85E(213mg,67%)。LC-MS(ESI)：m/z=588.5[M+H]⁺.

第五步：以85E(150mg，0.26mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到85F(120mg,87%)。LC-MS(ESI)：m/z=533.5[M+H]⁺.

第六步：以85F(106mg,0.2mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到化合物85(70mg,71%)。LC-MS(ESI)：m/z=493.5[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.77(s,1H),8.35(m,1H),7.61(s,1H),7.49(m,1H),4.83(s,1H),4.57(d,1H),4.30(d,1H),4.17(s,1H).

實例86：

第一步：將86A(1g,4.31mmol)溶於吡啶(20mL)，降溫至0℃，加入HATU(3.28g,8.62mmol)，攪拌20min。加入4-溴-5-氯-2-氟苯胺(2.42g,10.77mmol)，攪拌5min，隨後升溫至75℃反應過夜。冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分吡啶，加入乙酸乙酯稀釋，有機相用鹽酸(0.5M)多次洗滌，並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到目標化合物86B(0.74g，收率39.23%)。LC-MS(ESI)：m/z=337.0[M-Boc+H]⁺.

第二步：將86B(0.74g,1.49mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，降溫至0℃，加入咪唑(0.34g,5.04mmol)，第三丁基二甲基氯矽烷(1.27g,8.43mmol)，自然升至室溫反應過夜。減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀 Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到目標化合物86C(0.63g，收率67.54%)。LC-MS(ESI)：m/z=451.1[M-Boc+H]⁺.

第三步：以化合物86C(0.63g,1.14mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到目標化合物86D(0.61g，收率94.04%)。LC-MS(ESI)：m/z=468.1[M-Boc+H]⁺.

第四步：以化合物86D(0.2g,0.35mmol)為原料，參考實例13第二步操作得到目標化合物86E(0.17g，收率83.58%)。LC-MS(ESI)：m/z=481.3[M-Boc+H]⁺.

第五步：將86E(0.17g,0.29mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，降溫至0℃，加入第三丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯(0.23g,0.87mmol)，攪拌5min，加入盧剔啶(0.09g,0.84mmol)，隨後升溫至室溫反應1小時。反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到目標化合物86F(0.12g，收率86.02%)。LC-MS(ESI)：m/z=481.3[M+H]⁺.

第六步：以86F(0.12g,0.25mmol)和2-氯-6-甲基-4-三氟甲基煙腈(0.08g,0.36mmol)為原料，參考實例1第一步操作得到目標化合物86G(0.09g，收率54.12%)。LC-MS(ESI)：m/z=665.3[M+H]⁺.

第七步：將化合物86G(0.09g,0.14mmol)溶於THF(50mL)，加入TBAF四氫呋喃溶液(1M,0.2mL,0.2mmol)，室溫攪拌2小時。濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯(20mL)，有機相用飽和食鹽水多次洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到棕色粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% MeOH/DCM)純化得到目標化合物86(0.045g，收率57.76%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 7.86-7.63(M,1H),7.02-6.89(m,1H),6.74-6.49(m,1H),5.01-4.76(m,1H),4.54-4.39(M,4H),4.30-4.20(m,1H),3.29-3.22(m,2H),2.62-2.42(m,3H),2.13-1.93(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=551.6[M+H]⁺.

實例87：

第一步：以化合物86D(0.25g,0.44mmol)為原料，參考實例34第一步操作得到目標化合物87A(0.18g，收率69.78%)。LC-MS(ESI)：m/z=414.6[M-Boc-TMS+H]⁺.

第二步：向化合物87A(0.18g,0.31mmol)中加入4M鹽酸-二氧六環(10mL)溶液，室溫反應2小時。減壓濃縮，得到目標化合物87B之鹽酸鹽(0.15g)。LC-MS(ESI)：m/z=486.3[M+H]⁺.

第三步：將87B之鹽酸鹽(0.15g,0.29mmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(5mL)，依次加入2-氯-6-甲基-4-三氟甲基煙腈(0.1g,0.45mmol)，DIPEA(0.08g,0.62mmol)，隨後升溫至65℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(8g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到目標化合物87C(0.12g，收率61.73%)。LC-MS(ESI)：m/z=670.3[M+H]⁺.

第四步：以化合物87C(0.12g,0.18mmol)為原料，參考實例 34第三步操作得到目標化合物87(0.01g，收率11.48%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.06-7.78(m,1H),7.53-7.23(m,1H),6.96-6.74(m,1H),5.28-5.06(m,1H),4.65-4.51(m,1H),4.27-3.73(m,3H),2.53-2.13(m,3H),2.12-1.87(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=484.4[M+H]⁺.

實例88：

第一步：室溫下，將88A(4.0g,17.93mmol)溶解於乾燥之THF(40mL)中，氮氣氛圍，-78℃下向反應液中滴加LDA(10mL,2mol/L)，滴加完畢後，-78℃反應1.5小時。向反應液中滴加1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物(2.67g,21.52mmol)之THF(5mL)溶液，滴加完畢後，自然升溫至室溫反應16小時。TLC監測原料消失，冷至0℃，向反應體系中滴加鹽酸(8mL,80mmol)，滴加完畢後，自然升溫至室溫反應3小時。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中淬滅反應，用EA(40mL×2)萃取水相，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到化合物88B(3.3g,68.92%)。LC-MS(ESI)：m/z=267.9[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將88B(3.3g,12.36mmol)溶解於1,4-二氧六環(30mL)中，加入碳酸銫(8.05g,24.73mmol)，升溫至100℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應，冷至室溫。向反應液中加入EA(30mL)，有機相用水(40mL×2)洗滌，飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到化合物88C(2.6g,85.15%)。LC-MS(ESI)：m/z=248.0[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將88C(2.6g,10.53mmol)溶於乾燥之DMSO(15mL)中，依次加入(三氟甲基)三甲基矽烷(4.49g,31.59mmol)，硼酸三甲酯(3.28g,31.59mmol)，碘化亞銅(200mg,1.05mmol)，1,10-菲羅啉(190mg,1.05mmol)，氟化鉀(1.84g,31.59mmol)。氮氣氛圍下，升溫至60℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應並冷至室溫。向反應液中加入EA(20mL)，有機相用水(30mL×2)洗滌，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到化合物88D(1.9g,95.40%)。LC-MS(ESI)：m/z=190.1[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將88D(1.9g,10.05mmol)溶於乾燥之DCM(20mL)。冰浴，氮氣氛圍下，分批加入間氯過氧苯甲酸(2.08g,12.07mmol)，加入完畢，自然升至室溫反應1.5小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入DCM(20mL)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)洗滌，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物88E(1.3g,63.06%)。LC-MS(ESI)：m/z=206.1[M+H]⁺.

第五步：室溫下，將88E(1.3g,6.34mmol)溶於三氯氧磷(20mL)中，升溫至100℃反應6小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷至室溫後，濃縮反應液，殘餘物用EA(20mL)稀釋，倒入冰水(20mL)中，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH為鹼性，萃取，分液，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸納乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=50：1)單離純化得到化合物88F(150mg,10.85%)。

第六步：室溫下，將6A(150mg,0.51mmol)溶於乾燥之二氧六環(10mL)，依次加入88F(0.14g,0.63mmol)，Pd₂(dba)₃(93mg,0.1mmol)，XantPhos(89mg,0.15mmol)，碳酸鉀(210mg,1.53mmol)，氮氣氛圍，升溫至100℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。待反應冷至室溫，向反應液中加入EA(20mL)，有機相用水(20mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到化合物88G(150mg,61.48%)。LC-MS(ESI)：m/z=479.3[M+H]⁺.

第七步：室溫下，將88G(150mg,0.31mmol)溶於甲醇(20mL)，向反應液中加入鈀碳(66mg,0.062mmol)，氫氣氛圍下，室溫反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物88H(88mg,73.11%)。LC-MS(ESI)：m/z=389.3[M+H]⁺.

第八步：以88H(88mg,0.23mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(45mg,0.28mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到88I(60mg,48.87%)。LC-MS(ESI)：m/z=534.5[M+H]⁺.

第九步：以88I(60mg,0.11mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到產物88J(55mg,90.76%)。LC-MS(ESI)：m/z=551.5[M+H]⁺.

第十步：以88J(55mg,0.1mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到化合物88(25mg,48.94%)。LC-MS(ESI)：m/z=511.4[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.11-8.08(m,1H),8.06(s,1H), 7.37-7.32(m,1H),4.69-4.66(m,2H),4.56(s,1H),4.49-4.48(d,1H),4.15-4.14(d,1H),3.34-3.30(m,2H).

實例89：

第一步：以6C(650mg,1.80mmol)和89A(330mg,1.80mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到化合物89B(500mg，收率52.6%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),8.36(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.32-7.29(m,1H),5.31-5.28(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.00-4.97(m,1H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),1.34-1.28(m,6H).

第二步：以89B(500mg,0.95mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到目標化合物89C(423mg，收率81.65%)。LC-MS(ESI)：m/z=545.6[M+H]⁺.

第三步：以89C(423mg,0.77mmol)為原料，參考實例34第一步操作得到目標化合物89D(80mg，收率15.45%)。

第四步：將89D(80mg)溶於乾燥之二氯甲烷(2mL)，氮氣氛圍下，冷卻至-30℃，滴加BCl₃(0.4mL，1M in DCM)，滴加完畢後，自然升至室溫，反應2小時。反應完畢後，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到89E粗品，無需進一步純化直接進行下一步。

第五步：

將89E粗品溶於乾燥之四氫呋喃(2mL)，加入TBAF(284mg,1.09mmol)，室溫攪拌1小時。反應完畢，加入飽和食鹽水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水洗三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-5%MeOH/DCM)純化得到目標化合物89(6mg，兩步收率9.3%)。LC-MS(ESI)：m/z=451.2[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.41(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.56(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.30(s,1H),5.17-5.12(m,1H),4.27-4.18(m,2H),3.86(s,1H),2.65(s,3H),2.54(s,3H).

實例90：

第一步：將化合物79C(0.5g,2.26mmol)溶於二氧六環(20mL)，依次加入化合物82B(0.55g,2.49mmol)，Pd₂(dba)₃(0.21g,0.23mmol)，XantPhos(0.26g,0.45mmol)，碳酸鉀(0.62g,4.52mmol)，氮氣氛圍，升溫至95℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物90A(0.8g，收率87.12%)。LC-MS(ESI)：m/z=407.0[M+H]⁺.

第二步：將化合物90A(0.22g,0.54mmol)溶於甲醇(10mL)，冷卻至0℃，滴加6mol/L氫氧化鈉水溶液(0.27mL,1.62mmol)，升溫至室溫攪拌反應1小時。冰浴下，向反應液滴加到5%檸檬酸水溶液調節pH至弱酸性。用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物90B(0.16g，收率93.71%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=317.1[M+H]⁺.

第三步：以90B(0.16g,0.51mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(0.1g,0.61mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到化合物90C(0.12g，收率50.96%)。LC-MS(ESI)：m/z=462.5[M+H]⁺.

第四步：以化合物90D(0.12g,0.26mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到化合物90(70mg，收率56.23%)。LC-MS(ESI)：m/z=479.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.37-8.32(m,1H),8.17-8.10(m,1H),8.07-7.65(m,1H),7.50-7.36(m,1H),7.18-6.92(m,1H),5.15-5.08(m,1H),4.30-4.24(m,2H).

實例91：

第一步：將化合物91A(3g,11.36mmol)溶於甲醇(14mL)，冰浴下滴加二氯亞碸(1mL)，滴加完畢升至70℃攪拌3小時。反應完全後，冷至室溫，減壓濃縮，向殘餘物中加入二氯甲烷(30mL)，水(10mL)，萃取，水相用二氯甲烷反萃(10mL×2)，合併後之有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，飽和食鹽水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到標題化合物91B粗品(2.81g,89%)。LC-MS(ESI)：m/z=279.2[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將化合物91B(2.81g,10.10mmol)溶於二碳酸二第三丁酯(6mL)中，加入DMAP(123mg,1.01mmol)，升溫至60℃，反應1小時。濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1-5：1)得到標題化合物91C(3.01g，79%)。LC-MS(ESI)：m/z=379.2[M+H]⁺.

第三步：將化合物91C(3.01g，8.01mmol)溶於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)之混合溶劑，加入10%鈀碳(300mg)，氫氣氛圍下反應3h。過濾，除去不溶物，乙酸乙酯洗濾餅，合併濾液，濃縮後得到目標化合物91D粗品(1.79g,92%)，未經進一步純化，直接進行下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=245.1[M+H]⁺.

第四步：將化合物91D(1.79g,7.32mmol)及2-溴-6-甲基-4- 三氟甲基吡啶(1.75g,7.32mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)，依次加入Pd₂(dba)₃(668mg,0.73mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(828mg,1.46mmol)及碳酸銫(7.14g,21.96mmol)，氮氣氛圍，於95℃反應4h。冷卻至室溫，向反應液中加入100mL水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物91E(2.21g,75%)。LC-MS(ESI)：m/z=404.0[M+H]⁺.

第五步：依次將化合物91E(2.21g,5.50mmol)、氫氧化鋰(1.16g,27.52mmol)加入四氫呋喃(8mL)和水(8mL)之混合溶劑中，室溫下攪拌12h。反應完全後，加入檸檬酸水溶液調pH至4-5，向反應液中加入100mL水，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物91F之粗品(1.5g,98%)。不需要進一步純化直接進行下一步反應。

LCMS m/z=290.2[M+H]⁺.

第六步：將化合物91F(1.0g,3.34mmol)溶於DMF(25mL)，加入碳酸鉀(2.06g,14.91mmol)，緩慢滴加苄溴(0.64g,3.78mmol)，室溫反應1.5h。向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗品標題化合物91G(1.16g,69%)。LC-MS(ESI)：m/z=380.1[M+H]⁺.

第七步：室溫下，將化合物91G(1.16g,3.10mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，依次加入二碳酸二第三丁酯(14.20g,65.10mmol)，DMAP(38mg,0.31mmol)，60℃反應1小時。冷至室溫後，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1-5：1)得到標題化合物91H(1.30g,87%)。LC-MS(ESI)：m/z=480.2[M+H]⁺.

第八步：將化合物91H(1.30g，2.71mmol)溶於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)之混合溶劑，加入10%鈀碳(200mg)，氫氣氛圍下反應3h。過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗濾餅，合併濾液，濃縮後得到目標化合物91I(1.0g,94%)，未經進一步純化，直接進行下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=390.1[M+H]⁺.

第九步：以化合物91I(1.0g,2.56mmol)及4-溴-5-氯-2-氟苯胺(630mg,2.81mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到目標化合物91J(700mg,46%)。LC-MS(ESI)：m/z=595.1[M+H]⁺.

第十步：以化合物91J(700mg,1.18mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到目標化合物91K(600mg,83%)。LC-MS(ESI)：m/z=612.2[M+H]⁺.

第十一步：以化合物91K(200mg,0.33mmol)為原料，參考實例13第二步操作得到標題化合物91L(110mg,54%)。LC-MS(ESI)：m/z=625.1[M+H]⁺.

第十二步：依次將化合物91L(60mg,0.1mmol)，2,6二甲基吡啶(23mg,0.21mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下，加入第三丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯(40mg,0.15mmol)，反應4小時。TLC監測原料消失，加入飽和氯化銨水溶液淬滅。向反應液中加入水(15mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用高效液相製備純化得到目標化合物91(20mg，收率38%)。

製備方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含1%TFA)，梯度溶離，流動相A含量從10%-55%，流量12mL/min。溶離時間 15min。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.44-8.14(m,1H),7.61(d,1H),6.98(d,1H),6.62-6.52(m,1H),4.96-4.87(m,1H),4.54-4.24(m,4H),3.58-3.32(m,2H),2.45(d,3H).LC-MS(ESI)：m/z=525.2[M+H]⁺.

實例92：

第一步：以化合物91F(300mg,1.04mmol)及4-溴-5-氯-2-氟苯胺(233mg,1.04mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到目標化合物92A(267mg,52%)。LC-MS(ESI)：m/z=495.1[M+H]⁺.

第二步：以92A(267mg，0.54mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到92B(230mg,81%)。LC-MS(ESI)：m/z=529.3[M+H]⁺.

第三步：以92B(230mg,0.44mmol)及三甲基乙炔基矽(214mg,2.18mmol)為原料，參考實例34第一步操作得到標題化合物92C(145mg,61%)。LC-MS(ESI)：m/z=547.5[M+H]⁺.

第四步：將化合物92C(145mg,0.27mmol)溶於甲醇(8mL)，加入碳酸鉀(110mg,0.8mmol)，室溫攪拌2小時。濃縮除去大部分溶劑，加入20mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水多次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到棕色粗品，使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% MeOH/DCM)純化得到目標化合物92(25mg，收率19%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.23(d,1H),7.87(d,1H),7.51(d,1H),6.97(d,1H),5.07-4.77(m,1H),3.63-3.23(m,3H),2.44(d,3H).LC-MS(ESI)：m/z=475.4[M+H]⁺.

實例93：

以化合物91K為原料，參考實例34操作(第一，二，三步)，得到化合物93。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.23(d,1H),7.87(d,1H),7.77(d,1H),6.98(d,1H),5.00-4.83(m,1H),4.21-3.37(m,3H),2.45(d,3H).LC-MS(ESI)：m/z=458.4[M+H]⁺.

實例94：

第一步：將17B(250mg,0.43mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(75mg,0.56mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)及水(1mL)之混合溶劑，隨後加入二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(31mg,0.043mmol)及碳酸鉀(120mg,0.86mmol)，氮氣氛圍，90℃反應過夜。待反應冷至室溫，向反應液中加入30mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=8：1)得到94A(170mg,74%)。LC-MS(ESI)：m/z=531.6[M+H]⁺.

第二步：將94A(170mg,0.32mmol)溶於四氫呋喃(3mL)及水(3mL)之混合溶劑中，隨後加入二水合鋨酸鉀(12mg,0.032mmol)及高碘酸鈉(140mg，0.64mmol)，室溫反應過夜。待反應完全後，向反應液中加入15mL水，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到94B(95mg,56%)。LC-MS(ESI)：m/z=533.5[M+H]⁺.

第三步：將94B(95mg,0.18mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入3,3-二氟吖呾(25mg,0.27mmol)、三乙胺(91mg,0.90mmol)及5滴冰醋酸，室溫攪拌2h，隨後加入氰基硼氫化鈉(23mg,0.37mmol)，室溫反應過夜。待反應完全後，向反應液中加入15mL水，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到94C(70mg,64%)。LC-MS(ESI)：m/z=610.2[M+H]⁺.

第四步：以94C(70mg，0.12mmol)為原料，參考實例1第二步操作得到標題化合物94(32mg,37%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.48(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.07(s,1H),4.96(s,1H),4.62-4.60(m,1H),4.35-4.32(m,1H),3.85(s,2H),3.75-3.68(m,4H),2.58(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=570.0[M+H]⁺.

實例95：

第一步：以55B(270mg,0.44mmol)為原料，參考實例94第一步操作得到95A(176mg,72%)。LC-MS(ESI)：m/z=557.6[M+H]⁺.

第二步：以95A(176mg，0.32mmol)為原料，參考實例6第六步操作得到化合物95(68mg,41%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.49(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.09-7.01(m,1H),5.85-5.80(m,1H),5.56-5.52(m,1H),5.01(s,1H),4.76-4.74(m,1H),4.44-4.42(m,1H),3.18-3.01(m,4H),2.27-2.18(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=517.7[M+H]⁺.

實例96：

以化合物55B為原料，參考實例95操作(第一，二步)，得到化合物96。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.47(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.19-7.16(m,1H),5.33-5.31(m,1H),5.09(s,1H),5.01(s,1H),4.78-4.76(m,1H),4.45-4.43(m,1H),3.15-3.05(m,4H),2.26-2.20(m,2H),2.13(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=531.8[M+H]⁺.

實例97：

第一步：將82B(0.6g,2.71mmol)及21D(0.72g,3.25mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)，依次加入Pd₂(dba)₃(250mg,0.27mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(310mg,0.54mmol)及碳酸鉀(1.77g,5.42mmol)，氮氣氛圍，95℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到97A(780mg,71%)。LC-MS(ESI)：m/z=407.4[M+H]⁺.

第二步：將97A(780mg，1.92mmol)溶於甲醇(8mL)及四氫呋喃(8mL)之混合溶劑，加入10%鈀碳粉末(50mg)，氫氣氛圍下反應過夜。待反應完全後，過濾，少量甲醇洗濾餅，將濾液減壓濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到97B(557mg,92%)。LC-MS(ESI)：m/z=317.1[M+H]⁺.

第三步：以97B(557mg,1.76mmol)及4-溴-5-氯-2-氟苯胺(0.40g,1.76mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到標題化合物97C(640mg,70%)。LC-MS(ESI)：m/z=522.4[M+H]⁺.

第四步：以97C(640mg,1.22mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到97D(560mg,85%)。LC-MS(ESI)：m/z=539.0[M+H]⁺.

第五步：以97D(200mg,0.37mmol)和3-氟環丁胺(36mg, 0.48mmol)為原料，參考實例13第二步操作得到化合物97(65mg,33%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.19(s,1H),7.44-7.41(m,1H),6.26-6.22(m,1H),5.42-5.32(m,1H),5.28-5.22(m,1H),4.45-4.35(m,2H),4.28-4.25(m,2H),4.18-4.08(m,2H),3.01-2.96(m,4H),2.19-2.10(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=534.2[M+H]⁺.

實例98：

第一步：依次將化合物6A(2.9g,9.96mmol)，化合物79C(2.65g,11.95mmol)溶於乾燥二氧六環(45mL)，向其中依次加入Pd₂(dba)₃(0.91g,1.0mmol)，XantPhos(1.73g,2.99mmol)，碳酸鉀(2.75g,19.90mmol)，氮氣氛圍下，升溫至100℃反應16小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，過濾，濾液減壓濃縮後得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物98A(2.8g，收率59.01%)。LC-MS(ESI)：m/z=477.1[M+H]⁺.

第二步：依次將醋酸鈀(1.40g,6.24mmol)，三乙胺(2.29g,22.62mmol)加入二氯甲烷(30mL)中，滴加三乙基矽烷(9.89g,85.05mmol)，滴加完畢後室溫下攪拌攪拌5分鐘。滴加化合物98A(2.7g,5.67mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完畢，室溫攪拌1小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮後得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物98B(1.7g，收率77.62%)。LC-MS(ESI)：m/z=387.3[M+H]⁺.

第三步：依次將化合物98B(0.5g,1.29mmol)，4-溴-5-氯-2-氟苯胺(0.43g,1.94mmol)溶於吡啶(10mL)，滴加T3P(4.12g,50% in EA,6.46mmol)，滴加完畢後攪拌30分鐘，然後升溫至50℃攪拌過夜。反應完畢，減壓濃縮除去大部分吡啶，然後加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，有機相用硫酸氫鉀水溶液(1M,30mL)洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物98C(0.49g，收率64.09%)。LC-MS(ESI)：m/z=592.5[M+H]⁺.

第四步：將化合物98C(0.47g,0.79mmol)溶於DMF(10mL)，氮氣氛圍，0℃下，加入氫化鈉(60%)(48.0mg,1.2mmol)，攪拌5分鐘後，滴加氘代碘甲烷(0.23g,1.59mmol)，滴加完畢後繼續反應30分鐘。加入冰之稀鹽酸(1M,30mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物98D(0.45g，收率93.42%)。LC-MS(ESI)：m/z=609.5[M+H]⁺.

第五步：將化合物98D(100mg,0.16mmol)溶於甲苯(15mL)，依次加入3,3-二氟三甲叉亞胺鹽酸鹽(41.0mg,0.32mmol)，Pd₂(dba)₃(29.0mg,0.032mmol)，BINAP(30.0mg,0.048mmol)，碳酸銫(0.31g,0.96mmol)，氮氣氛圍，升溫至100℃反應16小時。待反應冷至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，過濾，濾液減壓濃縮後得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物98E (31.0mg，收率31.15%)。LC-MS(ESI)：m/z=622.2[M+H]⁺.

第六步：將化合物98E(31.0mg,0.050mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，氮氣氛圍下，降溫至-40℃，滴加三氯化硼(1M in DCM,0.10mmol,0.10mL)，滴加完畢，繼續攪拌30分鐘。然後自然升至室溫反應2小時。將反應液滴入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，攪拌10分鐘，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL)，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物98(5.1mg，收率17.53%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.80-8.75(m,1H),8.29-8.22(m,1H),7.92-7.61(m,1H),7.28-7.08(m,1H),6.86-6.75(m,1H),5.62-4.97(m,1H),4.64-4.62(m,1H),4.59-4.42(m,4H),4.39-4.32(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=582.2[M+H]⁺.

實例99：

以化合物98D為原料，參考實例95操作(第一，二步)，得到化合物99。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69-8.64(m,1H),8.18-8.11(m,1H),7.99-7.65(m,1H),7.34-7.23(m,1H),7.19-6.96(m,1H),5.52-4.98(m,1H),4.89-4.71(m,2H),4.55-4.24(m,2H),2.04-2.03(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=531.5[M+H]⁺.

實例100：

第一步：向化合物100A(3g,32.2mmol)中加入三氟乙醯乙酸乙酯(8.89g,48.32mmol)，升溫至110℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去未反應之原料，隨後加入75% H₂SO₄溶液，升溫至90℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，將反應液緩慢倒入冰塊中，攪拌有白色固體析出，過濾，收集濾餅得到目標化合物100B(3.2g，收率46.62%)。LC-MS(ESI)：m/z=214.0[M+H]⁺.

第二步：向化合物100B(1.8g,8.44mmol)中加入三氯氧磷(10mL)，升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，減壓濃縮，將殘餘物逐滴滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(40g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到目標化合物100C(1.3g，收率66.51%)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.16-8.08(m2H),7.89-7.80(m,1H),7.75-7.66(m,2H).

第三步：以化合物100C(1g,4.32mmol)為原料，參考實例98第一步操作得到目標化合物100D(1.2g，收率57.1%)。LC-MS(ESI)：m/z=487.4[M+H]⁺

第四步：以化合物100D(1.2g,2.47mmol)為原料，參考實例 98第二步操作得到目標化合物100E(0.9g,91.94%)。無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=397.1[M+H]⁺.

第五步：以化合物100E(0.9g,2.27mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(0.45g,2.72mmol)為原料，參考實例98第三步操作得到目標化合物100F(0.17g，收率13.82%)。LC-MS(ESI)：m/z=542.5[M+H]⁺.

第六步：以化合物100F(0.12g,0.31mmol)為原料，參考實例98第四步操作得到目標化合物100G(0.12g，收率69.26%)。LC-MS(ESI)：m/z=559.5[M+H]⁺.

第七步：以化合物100G(0.12g,0.21mmol)為原料，參考實例13第三步操作得到目標化合物100(7mg，收率6.42%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 9.04-8.82(m,1H),8.30-7.79(m,4H),7.75-7.47(m,2H),5.58-5.15(m,1H),4.47-4.19(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=519.2[M+H]⁺.

實例101：

第一步：-78℃，氮氣氛圍下，向LDA(2M,7.5mL,15mmol)中滴加101A(1.28g,10mmol)之四氫呋喃(25mL)溶液，滴加完畢，繼續攪拌反應1小時。滴加3-氧雜環丁酮(1.44g,20mmol)之四氫呋喃(25mL)溶液，滴加完畢，繼續攪拌反應1小時。TLC監測原料消失，停止反應。滴加飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應，加入EA(50mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到之粗品經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到化合物101B(1.25g,62.62%)。LC-MS(ESI)：m/z=200.1[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將6A(150mg,0.51mmol)溶於乾燥之二氧六環(10mL)，依次加入101B(0.11g,0.55mmol)，Pd₂(dba)₃(93mg,0.1mmol)，Xantphos(93mg,0.15mmol)，碳酸鉀(210mg,1.53mmol)，氮氣氛圍，100℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。待反應冷至室溫，加入EA(20mL)稀釋，有機相用水(20mL×2)洗，飽和食鹽水(20mL×2)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=1：1)單離純化得到化合物101C(180mg,79.21%)。LC-MS(ESI)：m/z=455.3[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將101C(180mg,0.4mmol)溶於DCM(10mL)，氮氣氛圍，降溫至-78℃，滴加DAST(77mg,0.48mmol)，滴加完畢後，-78℃下反應兩小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中淬滅，加入DCM(30mL)，萃取，分液，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到化合物101D(120mg,65.72%)。LC-MS(ESI)：m/z=457.8[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將101D(120mg,0.26mmol)溶於甲醇(15mL)，加入鈀碳(40mg)，氫氣氛圍，室溫反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液過濾，濾液減壓濃縮後，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物101E(90mg,94.49%)。LC-MS(ESI)：m/z=367.1[M+H]⁺.

第五步：以101E(90mg,0.25mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺 (61mg,0.37mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到101F(80mg,62.51%)。LC-MS(ESI)：m/z=512.7[M+H]⁺.

第六步：以101F(80mg,0.16mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到產物101G(70mg,82.72%)。LC-MS(ESI)：m/z=529.1[M+H]⁺.

第七步：以101G(70mg,0.13mmol)為原料，參考實例8第五步操作得到化合物101(15mg,23.60%)。LC-MS(ESI)：m/z=489.4[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.84-7.80(t,1H),7.48-7.46(d,1H),7.41-7.39(d,1H),7.35-7.31(m,1H),4.76-4.75(d,1H),4.73(s,1H),4.65(s,4H),4.56-4.55(d,1H),4.50-4.47(m,3H).

實例102：

第一步：將102A(5g,24.25mmol)、甲基硼酸(1.59g,26.62mmol)、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(1.77g,2.43mmol)及碳酸銫(15.80g,48.49mmol)溶於1,4-二氧六環(150mL)中，氮氣氛圍，於100℃反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入水(200mL)，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)= 4：1)得到102B(2.66g,59%)。LC-MS(ESI)：m/z=186.1[M+H]⁺.

第二步：將102B(2.66g,14.33mmol)及丙烯酸甲酯(12.34g,143mmol)溶於DMF(50mL)中，隨後依次加入Pd₂(dba)₃(1.31g,1.43mmol)、N,N-二環己基甲胺(5.60g,28.66mmol)及三第三丁基膦(1.16g,5.74mmol)，氮氣氛圍，於100℃反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入水(100mL)，以乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=3：1)得到102C(0.86g,25%)。LC-MS(ESI)：m/z=236.1[M+H]⁺.

第三步：將102C(0.86g,3.66mmol)溶於無水乙醇(10mL)中，加入10%鈀碳(100mg)，氫氣氛圍下，於60℃反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗濾餅，合併濾液，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到102D(0.7g,81%)。LC-MS(ESI)：m/z=238.1[M+H]⁺.

第四步：將102D(0.7g,2.95mmol)溶於四氫呋喃(20mL)及甲醇(1mL)之混合溶劑中，氮氣氛圍下，分批加入60%氫化鈉(474mg,11.84mmol)，隨後升溫至60℃反應4h。冷卻至室溫，將反應液濃縮後得到之殘留物102E粗品(0.97g)，未經進一步純化，直接用於下一步反應。

第五步：將上一步得到之102E粗品置於圓底燒瓶中，冰浴下緩慢加入濃鹽酸(10mL)，隨後升溫至115℃反應1h。冷卻至室溫，冰浴下緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=3：1)得到102F(0.22g，兩步收率51%)。LC-MS(ESI)：m/z=148.1[M+H]+.

第六步：將102F(0.22g,1.65mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加二乙胺基三氟化硫(0.96g,5.92mmol)，氮氣氛圍下，於45℃反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，以二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到102G(178mg,70%)。LC-MS(ESI)：m/z=170.1[M+H]⁺.

第七步：將102G(178mg,1.05mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入間氯過氧苯甲酸(0.36g,2.1mmol)，室溫反應過夜。待反應完全後，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到102H(144mg,74%)。

第八步：氮氣氛圍下，向102H(0.26g,0.63mmol)緩慢加入三氯氧磷(4mL)，於100℃反應3h。冷卻至室溫，減壓濃縮，向殘留物中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到102I(80mg,51%)。LC-MS(ESI)：m/z=204.1[M+H]⁺.

第九步：以1A(0.14g,0.39mmol)及102I(80mg,0.39mmol)為原料，參考實例1第一步操作得到102J(98mg,46%)。LC-MS(ESI)：m/z=531.1[M+H]⁺.

第十步：以102J(98mg，0.19mmol)為原料，參考實例13第三步操作得到化合物102(35mg,39%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.45(s,1H),7.98-7.94(m,1H),7.67-7.61(m,1H),5.97-5.94(m,1H),5.70-5.67(m,1H),5.15(s,1H),2.97-2.82(m, 2H),2.50(s,3H),2.15-2.07(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=491.1[M+H]⁺.

實例103：

第一步：將103A(1.8g,11.04mmol)溶於濃硫酸(20mL)中，冰浴下緩慢滴加硝酸(3mL)，於室溫反應過夜。待反應完全後，將反應液緩慢加入冰水(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8左右，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到103B(0.87g,38%)。LC-MS(ESI)：m/z=209.2[M+H]⁺.

第二步：將103B(0.87g,4.18mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入10%鈀碳(200mg)，氫氣氛圍下，於60℃反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，過濾除去不溶物，以乙酸乙酯洗濾餅，合併濾液，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到103C(0.61g,82%)。LC-MS(ESI)：m/z=179.1[M+H]⁺.

第三步：將103C(0.61g,3.43mmol)溶於原甲酸三乙酯(15mL)，隨後加入對甲苯磺酸(60mg，0.35mmol)，氮氣氛圍，150℃反應24h。冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到103D(84mg,13%)。LC-MS(ESI)：m/z=189.2[M+H]⁺.

第四步：將103D(84mg,0.45mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入間氯過氧苯甲酸(0.12g,0.9mmol)，室溫反應過夜。待反應完全後，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到103E(56mg,61%)。

第五步：氮氣氛圍下，向103E(56mg,0.27mmol)緩慢加入三氯氧磷(3mL)，於100℃反應2h。冷卻至室溫，濃縮除去部分溶劑，向殘留物緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到103F(35mg,57%)。LC-MS(ESI)：m/z=223.0[M+H]⁺.

第六步：以1A(57mg,0.16mmol)及103F(35mg,0.16mmol)為原料，參考實例1第一步操作得到103G(60mg,69%)。LC-MS(ESI)：m/z=550.1[M+H]⁺.

第七步：以103G(60mg，0.11mmol)為原料，參考實例13第三步操作得到化合物103(24mg,43%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.82(s,1H),8.01-7.93(m,2H),7.24-7.19(m,1H),5.15(s,1H),4.80-4.77(m,1H),4.46-4.43(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=510.1[M+^-H]⁺.

實例104：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-4-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯基)-3,4-二羥基-N-(甲基-d3)-5-側氧基-1-(7-(三氟甲基)呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯啶-2-甲醯氨(化合物104)

(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-4-(2,2-difluorocyclopropyl)-2-fluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N-(methyl-d3)-5-oxo-1-(7-(trifluoromethyl)furo[3,2- b]pyridin-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide

第一步：將98B(200mg,0.52mmol)及54E(115mg,0.52mmol)溶於吡啶(5mL)中，室溫緩慢滴加50% T3P之乙酸乙酯溶液(2.6mmol)，然後升溫至50℃反應過夜。待反應冷至室溫，向反應液中加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和檸檬酸溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到104A(195mg,64%)。LC-MS(ESI)：m/z=590.2[M+H]⁺.

第二步：將104A(195mg,0.34mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(20mg,0.50mmol)，隨後滴加氘代碘甲烷(0.1g,0.68mmol)，繼續攪拌1h，隨後緩慢升溫至室溫反應1h。加入1M氯化氫溶液淬滅反應，加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到104B(170mg,85%)。LC-MS(ESI)：m/z=607.6[M+H]⁺.

第三步：將104B(170mg,0.28mmol)溶於4M氯化氫之1,4- 二氧六環溶液(5mL)中，室溫反應過夜。待反應完全後，減壓濃縮，向殘留物加入15mL水，以乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物經矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)後，進一步經過高效液相製備進行純化單離得到化合物104，異構體1(35mg,22%，滯留時間：21.420min)和化合物104，異構體2(18mg,11%，滯留時間：22.175min)。

高效液相製備單離條件：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含5mmol/L乙酸銨)，梯度溶離，流動相A含量從30%-80%，流量12mL/min。溶離時間25min。)

化合物104，異構體1：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.68(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.04-7.00(m,1H),5.01(s,1H),4.76-4.73(m,1H),4.41-4.38(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.64-1.57(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=567.6[M+H]⁺.

化合物104，異構體2：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.69(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.14-7.11(m,1H),7.04-7.02(m,1H),5.01(s,1H),4.75-4.73(m,1H),4.41-4.37(m,1H),2.93-2.83(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.68-1.61(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=567.6[M+H]⁺.

實例105：

第一步：將化合物91K(150mg,0.25mmol)溶於1,4-二氧六環(8mL)，滴入鹽酸1,4-二氧六環溶液(4M,8mL)。室溫攪拌至原料消失，將反應液濃縮得到化合物105A(115mg,92%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=512.1[M+H]⁺.

第二步：將化合物105A(115mg，0.23mmol)溶於DMF(5mL)，冰浴下，加入氫化鈉(9mg,0.46mmol)，攪拌10分鐘，加入溴甲基環丙烷(62mg,0.46mmol)，室溫反應30分鐘。倒入冰水(20mL)淬滅，EA(30mL×2)萃取，合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到之粗品經矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=6：1)得到標題化合物105B(110mg,85%)。LC-MS(ESI)：m/z=566.3[M+H]⁺.

第三步：以化合物105B(110mg,0.19mmol)為原料，參考實例34第一步操作得到標題化合物105C(80mg,70%)。LC-MS(ESI)：m/z=584.5[M+H]⁺.

第四步：將化合物105C(80mg,0.14mmol)溶於甲醇(8mL)，加入三乙胺(110mg,0.8mmol)，室溫攪拌過夜。待反應完畢濃縮除去大部分溶劑，加入20mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水多次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到棕色粗品，使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% MeOH/DCM)純化得到目標化合物105(35mg，收率50%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.33-8.31(m,1H),8.07-7.34(m,2H),7.07-7.04(m,1H),5.21-4.88(m,1H),4.13-4.11(m,1H),3.87-3.41(m,2H),3.24-2.98(m,2H),2.55-2.53(m,3H),1.16-0.82(m,1H),0.65-0.38(m,2H),0.30-0.20(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=512.4[M+H]⁺.

實例106：

以98B和106A為原料，參考實例8實驗操作(第三、四、五步)，得到化合物106。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.62(s,1H),8.29-8.26(m,1H),7.93-7.88(m,1H),7.69(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.39-5.21(m,1H),4.30-4.25(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=491.1[M+H]⁺.

實例107：

第一步：將化合物107A(3.00g,16.03mmol)溶於二氯甲烷(60mL)，0℃下，加入三乙胺(3.24g,32.06mmol)，攪拌10分鐘後，滴加甲基磺醯氯(2.75g,24.05mmol)，滴加完畢自然至室溫反應2小時。反應結束，加水(50mL)，攪拌10分鐘，萃取分液，水相用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至出現大量固體，向殘餘物中加入石油醚(10mL)，攪拌10分鐘，過濾，乾燥濾餅後得到化合物107B(2.80g，收率65.84%)。LC-MS(ESI)：m/z=266.1[M+H]⁺.

第二步：將化合物107B(2.8g,10.55mmol)溶於乙腈(40mL)，依次加入三甲基氰矽烷(1.26g,12.66mmol)，TBAF(3.31g,12.66mmol)，滴加完畢，升溫至回流反應過夜。反應結束，待反應冷至室溫，減壓濃縮，得到之粗品使用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-5% MeOH/DCM)純化得到化合物107C(1.40g，收率67.84%)。LC-MS(ESI)：m/z=197.1[M+H]⁺.

第三步：依次將化合物107C(1.4g,7.14mmol)，2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(2.09g,10.71mmol)溶於乾燥二氧六環(20mL)，向其中依次加入Pd₂(dba)₃(0.65g,0.71mmol)，XantPhos(1.24g,2.14mmol)，碳酸鉀(1.97g,14.25mmol)，氮氣氛圍下，升溫至100℃反應16小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，過濾，濾液減壓濃縮後得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物107D(1.39g，收率55.19%)。LC-MS(ESI)：m/z=356.30[M+H]⁺.

第四步：將化合物107D(1.4g,3.94mmol)溶於氯化氫甲醇溶液(4M,30mL)，室溫攪拌2天。反應結束後，減壓濃縮，然後向粗品中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物107E粗品(1.5g)，粗品直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=349.1[M+H]⁺.

第五步：將化合物107E(1.5g,4.31mmol)加入甲苯(30mL)中，依次加入2,2-二甲氧基丙烷(4.49g,43.10mmol)，對甲苯磺酸吡啶鹽(0.65g,2.59mmol)，升溫至回流反應過夜。待反應冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，加入水(30mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物107F(0.97g，收率57.95%)。LC-MS(ESI)：m/z=389.1[M+H]⁺.

第六步：將化合物107F(0.97g,2.50mmol)溶於甲醇(10mL)，依次加入水(5mL)，一水合氫氧化鋰(0.21g,5mmol)，然後攪拌過夜。反應完畢，加入1M稀鹽酸調節pH至3-4，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物107G(0.45g，收率48.09%)。LC-MS(ESI)：m/z=375.2[M+H]⁺.

第七步：依次將化合物107G(0.45g,1.20mmol)，5-氯-2,4-二氟苯胺(0.29g,1.78mmol)溶於吡啶(10mL)，滴加T3P(1.91g,50% in EA,5.99mmol)，滴加完畢後攪拌30分鐘，然後升溫至50℃攪拌過夜。反應完畢，減壓濃縮除去大部分吡啶，然後加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，有機相依次用硫酸氫鉀水溶液(1M,20mL)洗滌，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物107H(0.40g，收率64.12%)。LC- MS(ESI)：m/z=520.1[M+H]⁺.

第八步：將化合物107H(0.20g,0.38mmol)溶於DMF(5mL)，氮氣氛圍，0℃下，加入氫化鈉(60%)(22.0mg,0.57mmol)，攪拌5分鐘後，滴加氘代碘甲烷(0.11g,0.76mmol)，滴加完畢後繼續反應30分鐘。加入冰之稀鹽酸(1M,15mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物107I(0.17g，收率83.33%)。LC-MS(ESI)：m/z=537.2[M+H]⁺.

第九步：將化合物107I(170.0mg,0.32mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，氮氣氛圍下，降溫至-40℃，滴加三氯化硼(1M in DCM,0.19mmol,0.19mL)，滴加完畢，繼續攪拌30分鐘，然後自然升至室溫反應2小時。將反應液滴入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，攪拌10分鐘，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL)，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物107(34.0mg，收率21.39%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.49-8.09(m,1H),7.67-7.24(m,3H),5.05-4.93(m,1H),4.54-4.40(m,2H),3.03-2.87(m,1H),2.62-2.50(m,4H).LC-MS(ESI)：m/z=497.5[M+H]⁺.

實例108：

第一步：將化合物108A(10g,39.46mmol)溶於DMF(100mL)，加入碳酸鉀(10.91g,78.94mmol)，0℃下緩慢滴加碘甲烷(10.91g,39.46mmol)，滴加完畢，升至室溫繼續攪拌反應2小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用柱層析單離純化(EA/PE=1/50)得到化合物108B(10.5g，收率99.48%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 7.70-7.68(m,1H),7.64-7.62(m,2H),3.94(s,3H).

第二步：室溫下，將108B(7.7g,28.79mmol)溶於乾燥之甲苯(100mL)，向其中依次加入胺基甲酸第三丁酯(4.05g,34.55mmol)，Pd₂(dba)₃(2.64g,2.88mmol)，BINAP(3.59g,5.76mmol)，Cs₂CO₃(18.76g,57.58mmol)，攪拌均勻後，氮氣氛圍，100℃下反應18小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，乙酸乙酯(100mL)洗滌濾餅，濾液用水(200mL×2)洗滌，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(80g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到化合物108C(8.0g，收率91.5%)。LC-MS(ESI)：m/z=304.1[M+H]⁺.

第三步：將108C(8.0g,1.03mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，緩慢加入三氟乙酸(10mL)，攪拌均勻，室溫下攪拌反應2小時。減壓濃縮除去大部分溶劑，殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8-10，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到之粗品用乙酸乙酯/石油醚(V₁/V₂=1/10)重結晶得到108D(4.0g,74.6%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.55-7.52(d,1H),6.83-6.81(d,1H),6.27(s,2H),3.75(s,3H).

第四步：依次將108D(1.27g,6.24mmol)，2,5-己二酮(3.56g,31.2mmol)，對甲苯磺酸(0.21g,1.25mmol)溶於甲苯(20mL)，升溫至100℃下攪拌反應3小時。待反應冷卻至室溫，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併後之有機相用水(100mL×2)洗，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(10g矽膠柱，溶離劑：0-2% EA/PE)純化得到化合物108E(1.3g，收率74%)。LC-MS(ESI)：m/z=282.3[M+H]⁺.

第五步：將108E(0.8g,2.84mmol)溶於乾燥之四氫呋喃(25mL)，加入鈦酸四異丙酯(2.42g,8.51mmol)，氮氣氛圍，0℃下滴加乙基溴化鎂(2.0M in THF,2.15mL,4.29mmol)，滴加完畢，自然升至室溫，攪拌反應24小時。加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後之有機相依次用水(50mL)，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(10g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物108F(0.15g，收率18.88%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.31-7.25(m,1H),5.92-5.91(m,2H),2.02(s,6H),1.31-1.26(m,2H),1.07-1.04(m,2H).

第六步：依次將108F(0.85g,3.04mmol)，三乙胺(0.46g,4.56mmol)溶於二氯甲烷(25mL)，0℃下滴加三甲基氯矽烷(0.99g,9.12mmol)，滴加完畢，自然升至室溫，攪拌反應2小時。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後之有機相依次用水(50mL)洗，飽和食鹽水(100mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物108G(0.9g，收率84.12%)，無需進一步純化可直接用於下一步反應。

第七步：將108G(0.4g,1.14mmol)溶於二氯甲烷(12mL)，0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(0.22g,1.37mmol)，滴加完畢，攪拌反應30分鐘。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相用水(30mL)，飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物108H(0.36g，收率99.99%)，無需進一步純化可直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=282.2[M+H]⁺.

第八步：依次將108H(0.4g,1.42mmol)，鹽酸羥胺(1.97g,28.34mmol)，三乙胺(0.72g,7.07mmol)溶於乙醇(9mL)和水(3mL)之混合溶劑，升溫至100℃攪拌反應18小時。反應完全後，冷至室溫，將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相用水(30mL)洗，飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物108I(0.3g，收率99.99%)，無需進一步純化可直接用於下一步反應。

第九步：以化合物6C(0.1g,0.28mmol)和108I(0.1g,0.49mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到化合物108J(70mg，收率45.8%)。LC-MS(ESI)：m/z=546.2[M+H]⁺.

第十步：以化合物108J(70mg,0.13mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到化合物108K(70mg，收率95.6%)。LC-MS(ESI)：m/z=563.2 [M+H]⁺.

第十一步：以化合物108K(70mg,0.27mmol)為原料，參考實例13第三步操作得到目標化合物108(30mg，收率47.8%)。

製備方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含1%TFA)，梯度溶離，流動相A含量從10%-70%，流量12mL/min。溶離時間15min。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.57-8.52(m,1H),8.09-7.99(m,1H),7.47-7.22(m,2H),5.74-5.53(m,1H),5.43-5.34(m,1H),5.23-5.17(m,1H),5.11-4.99(m,1H),4.58-4.29(m,3H),2.70-2.25(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=523.2[M+H]⁺.

實例109：

第一步：室溫下，將91A(10.0g,37.85mmol)溶於DMF(50mL)，向其中加入碳酸鉀(26.16g,189.25mmol)，攪拌十分鐘後，加入碘甲烷(26.86g,189.25mmol)，加入完畢，室溫下反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(100mL)，有機相用水(100mL×2)洗滌，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析 (PE：EA=1：1)單離純化得到化合物109A(7.0g,63.27%)。LC-MS(ESI)：m/z=293.3[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將109A(3.0g,10.26mmol)溶於甲醇(20mL)，加入鈀碳(1.1g,1.03mmol)，氫氣氛圍，室溫下反應3小時。TLC監測原料消失，停止反應。過濾，濾液濃縮後得到化合物109B(1.4g,86.27%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=159.2[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將109B(700mg,4.43mmol)溶於乾燥之二氧六環(30mL)，向反應中依次加入79C(1.08g,4.87mmol)，Pd₂(dba)₃(810mg,0.89mmol)，Xantphos(770mg,1.33mmol)，碳酸鉀(1.84g,13.31mmol)，氮氣氛圍下，100℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。待反應冷至室溫，向反應液中加入EA(50mL)，有機相依次用水(50mL×2)洗滌，飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到化合物109C(750mg,49.32%)。LC-MS(ESI)：m/z=344.1[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將109C(750mg,2.18mmol)溶於甲醇(5mL)，依次加入水(5mL)，氫氧化鋰(100mg,4.36mmol)，室溫反應20分鐘。TLC監測原料消失，停止反應。滴加1M之鹽酸調節pH為弱酸性，加入水(20mL)，DCM(50mL)，萃取分液，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物109D(660mg,91.96%)。LC-MS(ESI)：m/z=330.1[M+H]⁺.

第五步：以109D(120mg,0.36mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(65mg,0.40mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到化合物109E(140mg,81.91%)。LC-MS(ESI)：m/z=475.4[M+H]⁺.

第六步：以109E(140mg,0.29mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到化合物109(70mg,49.98%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.61-8.55(m,1H),8.21-8.14(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.20-6.99(m,1H),5.07-4.98(m,1H),3.63-3.61(m,2H),2.92-2.91(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=492.1[M+H]⁺.

實例110：

第一步：將21D(2g,9.02mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，降溫至0℃，分批加入間氯過氧苯甲酸(5.45g,31.57mmol)，然後升至室溫反應過夜。將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到目標化合物110A(2.04g，收率95.18%)。LC-MS(ESI)：m/z=238.1[M+H]⁺.

第二步：將110A(2.04g,8.59mmol)溶於乙酸酐(20mL)，升溫至100℃反應4小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去大部分溶劑，將殘餘物滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取兩次，合併後之有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到目標化合物110B(1.6g，收率66.61%)。LC-MS(ESI)：m/z=280.1[M+H]⁺.

第三步：將化合物110B(1.6g,5.72mmol)溶於甲醇(20mL)和水(5mL)，加入無水碳酸鉀(2.77g,20.04mmol)，室溫條件下攪拌反應4小時。將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取兩次，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品經中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-40% EA/PE)純化得到目標化物110C(1.2g，收率88.29%)。LC-MS(ESI)：m/z=238.1[M+H]⁺

第四步：將110C(1.2g,5.05mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，降溫至0℃，分批加入戴斯-馬丁試劑(3.21g,7.57mmol)，然後升至室溫反應5小時。將反應液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取兩次，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品經中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-40% EA/PE)純化得到目標化合物110D(0.75g,63.04%)。LC-MS(ESI)：m/z=236.1[M+H]⁺.

第五步：將110D(0.75g,3.18mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，降溫至0℃，加入DAST(2.56g,15.87mmol)，然後升至室溫反應4小時。將反應液緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取兩次，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到目標化合物110E(0.36g，收率43.95%)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.63(s,1H),3.27-3.06(m,2H),2.82-2.54(m,2H).

第六步：依次將化合物110E(0.36g,1.4mmol)，6A(0.41g, 1.4mmol)溶於二氧六環(10mL)，依次加入Pd₂(dba)₃(0.13g,0.14mmol)，XantPhos(0.24g,0.42mmol)，碳酸鉀(0.25g,4.2mmol)，氮氣氛圍，升溫至95℃攪拌反應18小時。待反應完全後，冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品經中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-25% EA/PE)純化得到目標化合物110F(0.32g，收率44.61%)。LC-MS(ESI)：m/z=513.4[M+H]⁺

第七步：將化合物110F(0.32g,0.62mmol)溶於甲醇(10mL)，加入10%鈀-碳(0.04g)，氫氣氛圍，室溫下反應2小時。反應結束後，墊矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到目標化合物110G(0.25g,95.48%)。無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=423.5[M+H]⁺.

第八步：以化合物110G(0.25g,0.59mmol)和5-氯-2,4-二氟苯胺(0.14g,0.89mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到目標化合物110H(0.21g，收率62.68%)。LC-MS(ESI)：m/z=568.5[M+H]⁺.

第九步：以化合物110H(0.21g,0.37mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到目標化合物110I(0.17g，收率78.55%)。LC-MS(ESI)：m/z=585.8[M+H]⁺.

第十步：以化合物110I(50mg,0.08mmol)為原料，參考實例6第六步操作得到目標化合物110(20mg，收率43.19%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.87-8.66(m,1H),8.35-7.99(m,1H),7.57-7.38(m,1H),5.21-5.01(m,1H),4.52-4.19(m,2H),3.29-3.12(m,2H),2.87-2.62(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=545.0[M+H]⁺.

實例111：

第一步：將111A(0.5g,3.70mmol)溶於甲苯(20mL)中，依次加入2,5-己二酮(2.11g,18.5mmol)，對甲苯磺酸(0.13g,0.75mmol)，升溫至100℃下攪拌反應3小時。冷卻至室溫，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有機相依次用水(50mL×2)，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(10g矽膠柱，溶離劑：0-2% EA/PE)純化得到化合物111B(0.78g，收率99%)。LC-MS(ESI)：m/z=212.2[M+H]⁺.

第二步：將化合物111B(0.4g,1.89mmol)溶於DMF(10mL)，冷卻至0℃，分批加入氫化鈉(60%)(0.054g,2.25mmol)，攪拌15分鐘，滴加氘代碘甲烷(0.4g,2.82mmol)，滴加完畢後，升溫至室溫攪拌反應1小時。將反應液逐滴滴加到稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物111C(0.29g，收率68.11%)。LC-MS(ESI)：m/z=226.1[M+H]⁺.

第三步：將111C(0.29g,1.29mmol)溶於乙醇(9mL)和水(3mL)，依次加入鹽酸羥胺(1.79g,25.8mmol)，三乙胺(0.65g,6.45mmol)，升溫至100℃攪拌反應18小時。待反應冷至室溫，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併後之有機相依次用水(30mL)洗，飽和食鹽水(30 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物111D(0.2g，收率99.99%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=148.1[M+H]⁺.

第四步：以化合物98B(0.1g,0.26mmol)和化合物111D(0.093g,0.63mmol)為原料，參考實例8第三步操作，得到化合物111E(0.07g，收率52.23%)。LC-MS(ESI)：m/z=516.2[M+H]⁺.

第四步：以化合物111E(0.07g,0.14mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到化合物111F(0.07g，收率93.9%)。LC-MS(ESI)：m/z=533.6[M+H]⁺.

第五步：以化合物111F(70mg,0.13mmol)為原料，參考實例8第五步操作得到目標化合物111(23mg，收率35.93%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.91(s,1H),7.40-7.36(m,2H),6.62-6.61(m,2H),6.29-6.28(m,1H),5.74-5.73(m,1H),4.22(s,1H),3.31(s,1H),3.91-3.90(m,2H),3.13(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=493.2[M+H]⁺.

實例112：

第一步：將111B(0.3g,1.42mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，依次加入四丁基溴化銨(0.046g,0.14mmol)，對甲苯磺醯氯(4.06g,21.3mmol)，室溫下反應18小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併後之有機相依次用水(50mL×2)洗，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(10g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物112A(0.16g，收率30.8%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05-8.03(m,2H),7.93-7.91(m,1H),7.80-7.79(m,1H),7.26-7.24(m,2H),7.08-7.06(m,1H),5.91(s,2H),2.51-2.37(m,3H),2.06-2.01(m,6H).

第二步：將化合物112A(0.16g,0.44mmol)溶於乙醇(9mL)和水(3mL)，依次加入鹽酸羥胺(0.61g,8.8mmol)，三乙胺(0.22g,2.2mmol)，升溫至100℃反應18小時。待反應冷至室溫，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併後之有機相依次用水(30mL)洗，飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物112B(0.12g，收率94.9%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=288.3[M+H]⁺.

第三步：依次將化合物98B(0.1g,0.25mmol)，化合物112B(0.1g,0.49mmol)溶於吡啶(10mL)，攪拌15分鐘後，將反應液冷卻至0℃，滴加1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(1.2g,2.0mmol)，攪拌30分鐘後，升溫至50℃反應18小時。待反應完全後，冷卻至室溫，反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-40% EA/PE)純化得到化合物112C(0.13g，收率76.6%)。LC-MS(ESI)：m/z=654.1[M-H]^-.

第四步：將化合物112C(0.13g,0.2mmol)溶於DMF(10mL)，冷卻至0℃，加入氫化鈉(60%)(0.024g,0.6mmol)，攪拌15分鐘，滴加氘代碘甲烷(0.087g,0.6mmol)，滴加完畢後，升至室溫攪拌反應1小時。將反應液逐滴滴加到稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物112D(0.14g，收率99%)，無需進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=673.2[M+H]⁺.

第五步：將112D(0.14g,0.21mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入四丁基氟化銨(0.27g,1.05mmol)，室溫攪拌反應18小時。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併後之有機相依次用水(30mL)洗，飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-40% EA/PE)純化得到化合物112E(80mg，收率73.5%)。LC-MS(ESI)：m/z=519.0[M+H]⁺.

第六步：將化合物112E(80mg，0.15mmol)溶於二氯甲烷(8mL)，冷卻至-20℃，滴加1.0M三氯化硼二氯甲烷溶液(1.50mL,1.50mmol)，滴加完畢後，自然升至升溫攪拌反應2小時。將反應液滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到之粗品用高效液相製備純化得到目標化合物112(12mg，收率16.72%)。

製備方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMSO溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含1%TFA)，梯度溶離，流動相A含量從10%-70%，流量12mL/min。溶離時間15min。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.75(s,1H),8.24-8.11(m,2H),7.50-7.49(m,2H),7.18-7.17(m,1H),6.59-6.58(m,1H),5.11(s,1H),4.74-4.69(m, 2H).LC-MS(ESI)：m/z=479.1[M+H]⁺.

實例113：

以98B和113A為原料，參考實例8實驗操作(第三、四、五步)，得到化合物113。

LC-MS(ESI)：m/z=509.1[M+H]⁺.

1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.60-8.52(m,1H),8.27-8.22(m,1H),7.99-7.69(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.26-7.05(m,1H),5.28-5.11(m,1H),4.38-4.19(m,2H).

實例114：

以化合物98B和114A為原料，參考實例8實驗操作(第三、四、五步)，得到化合物114。LC-MS(ESI)：m/z=471.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.57(s,1H),8.25-8.23(m,1H),7.61-7.48(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.21-7.19(m,1H),5.21-5.18(m,1H),4.27-4.19(m,2H),2.39-2.35(m,3H).

實例115：

以化合物98D為原料，參考實例98操作(第五，六步)，得到化合物115。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.81-8.75(m,1H),8.29-8.22(m,1H),7.85-7.54(m,1H),7.28-7.09(m,1H),6.74-6.62(m,1H),5.48-5.32(m,1H),5.05-4.98(m,1H),4.64-4.62(m,1H),4.58-4.44(m,3H),4.33-4.16(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=564.1[M+H]⁺.

實例116：

以化合物109D和54E為原料，參考實例8實驗操作(第三、四步)，得到化合物116。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.61-8.54(t,1H),8.21-8.09(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.20-6.99(m,1H),5.07-4.96(m,1H),3.65-3.63(d,2H),3.12-3.03(m,1H),2.93-2.90(m,3H),2.09-1.89(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=550.2[M+H]⁺.

實例117：(2S,3S,4S)-N-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3,4-二羥基-N-(甲基-d3)-5-氧-1-(7-三氟甲基)呋喃並[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯啶-2-甲醯氨(化合物117)

(2S,3S,4S)-N-(3-chloro-4-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3,4- dihydroxy-N-(methyl-d3)-5-oxo-1-(7-(trifluoromethyl)furo[3,2-b]pyridin-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide

第一步：依次將化合物98B(0.12g,0.31mmol)，3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.066g,0.31mmol)溶於吡啶(10mL)，攪拌15分鐘。將反應液冷卻至0℃，滴加1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(1.0g,1.57mmol)，滴加完畢後，攪拌30分鐘，然後升溫至50℃攪拌反應18小時。待反應冷卻至室溫，倒入冰水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物117A(0.16g，收率88.71%)。LC-MS(ESI)：m/z=582.1[M+H]⁺.

第二步：將化合物117A(80mg,0.14mmol)溶於DMF(10mL)。0℃下，加入氫化鈉(60%)(17mg,0.42mmol)，攪拌15分鐘，滴加氘代碘甲烷(61mg,0.42mmol)，滴加完畢後，升溫至室溫攪拌反應1小時。將反應液滴加到稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物117B(80mg，收率95.42%)，無需進一步純化，直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=599.0[M+H]⁺.

第三步：將117B(80mg，0.13mmol)溶於二氯甲烷(8mL)，冷卻至-20℃，滴加1.0M三氯化硼二氯甲烷溶液(1.30mL,1.30mmol)，滴加完畢後，緩慢升溫至室溫攪拌反應2小時。將反應液滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相，依次用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用高效液相製備純化得到目標化合物117(40mg，收率55.06%)。

製備方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含1%TFA)，梯度溶離，流動相A含量從10%-60%，流量12mL/min。溶離時間15min。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.52(s,1H),8.17-8.16(m,1H),8.10(s,1H),7.99-7.98(m,1H),7.08(s,1H),5.11(s,1H),4.19-4.17(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=559.0[M+H]⁺.

實例118：

第一步：將化合物91A(3.0g,11.36mmol)溶於DMF(25mL)，加入碳酸鉀(3.14g,22.72mmol)後，緩慢滴加苄溴(2.40g,13.63mmol)，室溫反應1.5h後，向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到粗品標題化合物118A(3.10g,77%)。LC-MS(ESI)：m/z=355.1[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將化合物118A(3.10g,8.73mmol)溶於二碳酸二第三丁酯(6mL)中，加入DMAP(106mg,0.87mmol)，升溫至60℃下反應2小時。反應完全後，冷至室溫，濃縮，殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1-5：1)得到標題化合物118B(2.58g，65%)。LC-MS(ESI)：m/z=455.3[M+H]⁺.

第三步：將化合物118B(2.58g，5.67mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)之混合溶劑，加入10%鈀碳(300mg)，氫氣氛圍下反應3h。反應完全後，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮後得到目標化合物118C(865mg,66%)，未經進一步純化，直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=231.5[M+H]⁺.

第四步：將化合物118C(865mg,3.75mmol)溶於DMF(25mL)，加入碳酸鉀(1.03g,7.49mmol)，滴加苄溴(792mg,4.5mmol)，室溫反應1.5h。向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到粗品標題化合物118D(250mg,21%)。LC-MS(ESI)：m/z=321.4[M+H]⁺.

第五步：將化合物118D(250mg,0.78mmol)及化合物21D(206mg,0.93mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)，隨後依次加入Pd₂(dba)₃(85mg,0.093mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(107mg,0.186mmol)及碳酸銫(760mg,2.34mmol)，氮氣氛圍，於95℃反應4h。待反應冷卻至室溫，向反應液中加入100mL水，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物118E(276mg,70%)。LC-MS(ESI)：m/z=506.4[M+H]⁺.

第六步：將化合物118E(276mg，0.55mmol)溶於四氫呋喃 (10mL)及甲醇(10mL)之混合溶劑，加入10%鈀碳(100mg)，氫氣氛圍下反應3h。反應完畢後，過濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮後得到目標化合物118F(171g,75%)，未經進一步純化，直接進行下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=416.5[M+H]⁺.

第七步：將化合物118F(171mg,0.41mmol)及5-氯-2,4-二氟苯胺(74mg,0.45mmol)溶於吡啶(8mL)，室溫下滴加T3P(50% in EA,1.64mmol)，滴加完畢後，升溫至50℃反應過夜。反應完全後，加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物118G(161mg,70%)。LC-MS(ESI)：m/z=561.1[M+H]⁺.

第八步：將化合物118G(161mg，0.29mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，氮氣氛圍，冰浴下，分批加入60%氫化鈉(34mg,0.86mmol)，隨後滴加氘代碘甲烷(126mg,0.86mmol)，冰浴下反應1h，隨後緩慢升至室溫反應1h。將反應液倒入冰水中淬滅，加入15mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物118H(129mg,77%)。LC-MS(ESI)：m/z=578.2[M+H]⁺.

第九步：將化合物118H(129mg,0.22mmol)溶於1,4-二氧六環(8mL)，滴入鹽酸1,4-二氧六環溶液(4M,8mL)，室溫攪拌至原料消失，濃縮，向殘餘物中加入20mL乙酸乙酯，有機相用飽和食鹽水多次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% MeOH/DCM)純化得到目標化合物118(58mg，收率55%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.27-8.21(m,1H),8.09-7.37(m,2H),5.00-4.91(m,1H),3.70-3.34(m,2H),3.25-2.81(m,4H),2.33-2.01(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=478.4[M+H]⁺.

實例119：

第一步：將化合物91D(500mg,2.05mmol)及化合物79C(498mg,2.25mmol)溶於1,4-二氧六環(15mL)，隨後加入Pd₂(dba)₃(210mg,0.23mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(265mg,0.46mmol)及碳酸鉀(849mg,6.15mmol)，氮氣換氣保護，於95℃反應4h。待反應冷卻至室溫，向反應液中加入100mL水，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物119A(661mg,75%)。LC-MS(ESI)：m/z=430.4[M+H]⁺.

第二步：將化合物119A(661mg，1.54mmol)溶於乙腈(10mL)，依次加入溴化鋰(1.34g，15.40mmol)，三乙胺(777.7mg，7.70mmol)和水(31mg，1.69mmol)，室溫下反應6h。反應完畢後，加入飽和乙酸銨水溶液(5mL)和水(50mL)，以二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=5：1)得到目標化合物119B(515mg, 80%)。LC-MS(ESI)：m/z=416.5[M+H]⁺.

第三步：將化合物119B(150mg,0.36mmol)及5-氯-2,4-二氟苯胺(88mg,0.40mmol)溶於吡啶(8mL)，室溫下滴加T3P(50% in EA,3.6mmol)，然後升至50℃反應過夜。反應完全後，向反應液中加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物119C(110mg,55%)。LC-MS(ESI)：m/z=561.1[M+H]⁺.

第四步：將化合物119C(110mg，0.20mmol)溶於N,N-二甲基甲醯氨(6mL)。氮氣氛圍，冰浴下，分批加入60%氫化鈉(24mg,0.59mmol)，隨後滴加氘代碘甲烷(86mg,0.59mmol)，冰浴下反應1h，隨後緩慢升至室溫反應1h。倒入冰水中淬滅反應，加入15mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併後之有機層，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物119D(82mg,71%)。LC-MS(ESI)：m/z=578.2[M+H]⁺.

第五步：將化合物119D(82mg,0.14mmol)溶於1,4-二氧六環(8mL)，滴入鹽酸1,4-二氧六環溶液(4M,8mL)，待反應完畢後，濃縮，向殘餘物中加入20mL乙酸乙酯，有機相分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% MeOH/DCM)純化得到目標化合物119(25mg，收率38%)。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.54-8.46(m,1H),8.28-7.65(m,2H),7.58-7.38(m,1H),7.23-6.90(m,1H),5.08-4.98(m,1H),3.75-3.33(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=478.4[M+H]⁺.

實例120：

第一步：將109B(0.8g,5.06mmol)及2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(1.09g,5.57mmol)溶於1,4-二氧六環(30mL)，隨後加入Pd₂(dba)₃(466mg,0.50mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(578mg,1.01mmol)及碳酸鉀(3.30g，10.12mmol)，氮氣氛圍，95℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入50mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到120A(1.33g,83%)。LC-MS(ESI)：m/z=318.33[M+H]⁺.

第二步：將120A(1.33g,4.19mmol)溶於甲醇(6mL)及四氫呋喃(12mL)之混合溶劑中，加入氫氧化鋰(301mg,12.57mmol)之水溶液(10mL)，室溫反應30min。滴加1M氯化氫水溶液調節pH至6左右，加入40mL水，以乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到120B(1.12g,88%)。LC-MS(ESI)：m/z=304.2[M+H]⁺.

第三步：將120B(200mg,0.66mmol)及54E(146mg,0.66mmol)溶於吡啶(6mL)中，室溫緩慢滴加50% T3P之乙酸乙酯溶液(1.32 mmol)，50℃反應過夜。待反應冷至室溫，向反應液中加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和檸檬酸溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到標題化合物120C(260mg,78%)。LC-MS(ESI)：m/z=507.4[M+H]⁺.

第四步：將120C(260mg,0.51mmol)溶於四氫呋喃(6mL)中，冰浴下分批加入60%氫化鈉(31mg,0.77mmol)，隨後滴加氘代碘甲烷(0.15g,1.03mmol)，繼續攪拌1h，隨後緩慢升溫至室溫反應1h。加入1M氯化氫溶液淬滅反應，加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到化合物120(87mg,32%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.45(s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.96(s,1H),4.96-4.91(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.95-2.87(m,4H),2.58(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.69-1.63(m,1H),0.89-0.83(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=524.1[M+H]⁺.

實例121：

第一步：將化合物119B(360mg,0.87mmol)及4-溴-5-氯-2- 氟苯胺(253mg,1.13mmol)溶於吡啶(8mL)中，室溫緩慢滴加T3P(50% in EA,3.48mmol)，50℃反應過夜。反應完全後，向反應液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL×3)，萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到目標化合物121A(400mg,74%)。LC-MS(ESI)：m/z=621.1[M+H]⁺.

第二步：將121A(400mg，0.65mmol)溶於DMF(8mL)中，冰浴下，加入60%氫化鈉(78mg,1.94mmol)，攪拌10分鐘，加入氘代碘甲烷(281mg,1.94mmol)，室溫反應30分鐘。倒入冰水(20mL)淬滅，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到之粗品經矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=6：1)得到121B(380mg,92%)。LC-MS(ESI)：m/z=638.3[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將化合物121B(120mg,0.19mmol)溶於乾燥之甲苯(10mL)中，向其中依次加入3,3-二氟三甲叉亞胺鹽酸鹽(29mg,0.31mmol)，Pd₂(dba)₃(28mg,0.03mmol)，BINAP(39mg,0.063mmol)，CS₂CO₃(195mg,0.60mmol)，攪拌均勻後，氮氣氛圍，100℃下反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應液中加入EA(10mL)，有機相用水(15mL×2)洗滌，飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到標題化合物121C(81mg,66%)。LC-MS(ESI)：m/z=651.1[M+H]⁺.

第四步：將化合物121C(81mg,0.12mmol)，2,6二甲基吡啶(26mg,0.24mmol)溶於無水二氯甲烷(10mL)中，冰浴下，加入第三丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯(48mg,0.18mmol)，反應4小時。TLC監測原料消失，加入飽和氯化銨溶液淬滅。向反應液中加入水(15mL×2)萃取，並用飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用高效液相製備純化得到目標化合物121(20mg，收率30%)。

製備方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含1%乙酸銨)，梯度溶離，流動相A含量從10%-55%，流量12mL/min。溶離時間15min。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.75-8.55(m,1H),8.20-7.57(m,2H),7.11-6.72(m,1H),6.49-6.34(m,1H),5.08-4.93(m,1H),4.54-4.39(m,4H),4.00-3.61(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=551.2[M+H]⁺.

實例122：

以化合物121B為原料，參考實例34操作(第一，二，三步)，得到化合物122。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.45-8.41(m,1H),8.19-7.43(m,3H),7.19-6.80(m,1H),5.13-4.84(m,1H),4.09-3.77(s,1H),3.52-3.43(m,1H),3.41-3.23(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=484.3[M+H]⁺.

實例123：

第一步：將化合物123A(5g,23.84mmol)，鋅粉(15.6g,238.4mmol)溶於甲醇(100mL)，隨後加入氯化銨(12.75g,238.4mmol)，室溫攪拌1小時。過濾，將濾液減壓濃縮，向殘餘物中加入乙酸乙酯(200mL)，有機相依次用水(100mL)，飽和食鹽水(100mL)洗滌，減壓濃縮得到化合物123B(4.29g，收率99.99%)，無需進一步純化，可直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=180.0[M+H]⁺.

第二步：依次將123B(4.3g,23.92mmol)，2,5-己二酮(13.65g,119.6mmol)，對甲苯磺酸(0.82g,4.78mmol)溶於甲苯(120mL)，升溫至100℃下攪拌反應3小時。待反應冷卻至室溫，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併後之有機相用水(100mL×2)洗，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到之粗品用快速柱層析(PE/EA=50/1)純化得到化合物123C(4.3g，收率69.6%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 7.21-7.20(m,2H),5.88(s,2H),2.03(s,6H).

第三步：將化合物123C(0.5g,1.94mmol)溶於甲苯(50mL)中，依次向其中加入3,3-二氟吖啶鹽酸鹽(0.3g,2.31mmol)，Pd₂(dba)₃(0.18g,0.19mmol)，BINAP(0.24g,0.39mmol)，碳酸銫(1.90g,5.83mmol)，氮氣氛圍，升溫至100℃攪拌反應18小時。反應完全後，冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到目標化合物123D(0.5g，收率80.9%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 6.73-6.71(m,1H),6.23-6.20(m,1H),5.89(s,2H),4.38-4.32(m,1H),2.02(s,6H).

第四步：依次將123D(0.35g,1.11mmol)，鹽酸羥胺(1.54g,22.2mmol)，三乙胺(0.56g,5.55mmol)溶於乙醇(9mL)和水(3mL)之混合溶劑，升溫至100℃攪拌反應18小時。反應完全後，冷至室溫，將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相用水(30mL)洗，飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-25% EA/PE)純化得到化合物123E(0.15g，收率57.11%)。LC-MS(ESI)：m/z=237.1[M+H]⁺.

第五步：將化合物98B(0.10g,0.26mmol)，化合物123E(0.062g,0.26mmol)溶於吡啶(10mL)，攪拌15分鐘。將反應液冷卻至0℃，逐滴滴入1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(1.0g,1.57mmol)，攪拌30分鐘後，升溫至50℃攪拌反應18小時。冷卻至室溫，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-40% EA/PE)純化得到化合物123F(0.15g，收率95.38%)。LC-MS(ESI)：m/z=605.1[M+H]⁺.

第六步：將化合物123F(120mg,0.20mmol)溶於DMF(10mL)，冷卻至0℃，緩慢加入氫化鈉(60%)(24mg,0.60mmol)，攪拌15分鐘，緩慢滴加氘代碘甲烷(87mg,0.60mmol)，滴加完畢後，升溫至室溫攪拌反應1小時。將反應液逐滴滴加到稀鹽酸中，然後用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物123G(120mg，收率96.47%)，無需進一步純化，直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=622.2[M+H]⁺.

第七步：將化合物123G(120mg,0.19mmol)溶於二氯甲烷(8mL)，冷卻至-20℃，緩慢滴加1.0M三氯化硼二氯甲烷溶液(1.20mL,1.20 mmol)，滴加完畢後，自然升溫至室溫攪拌反應2小時。將反應液逐滴滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，然後用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相，依次用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品，粗品用高效液相製備純化得到目標化合物123(12mg，收率10.85%)。

製備方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含1%TFA)，梯度溶離，流動相A含量從10%-60%，流量12mL/min。溶離時間15min。LC-MS(ESI)：m/z=582.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.59(s,1H),8.26-8.25(m,1H),7.24(s,1H),7.19-7.18(m,1H),6.90(s,1H),5.30-5.29(m,1H),4.49-4.38(m,4H),4.32-4.27(m,2H).

實例124：

第一步：將化合物123C(0.5g,1.94mmol)溶於1,4-二氧六環(18mL)，依次向其中加入2-噻吩硼酸頻哪醇酯(0.49g,2.33mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.14g,0.19mmol)，碳酸銫(0.76g,2.33mmol)，水(2mL)，氮氣氛圍下，升溫至100℃攪拌反應18小時。反應完全後，冷卻至室溫，反應液經矽藻土過濾，濾液倒入水中，並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到化合物124A(0.25g，收率42.14%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 7.53-7.52(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.21-7.14(m,2H),5.91(s,2H),2.02(s,6H).

第二步：依次將124A(0.25g,0.82mmol)，鹽酸羥胺(1.14g,16.4mmol)，三乙胺(0.41g,4.1mmol)溶於乙醇(9mL)和水(3mL)之混合溶劑，升溫至100℃攪拌反應18小時。反應完全後，冷至室溫，將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相用水(30mL)洗，飽和食鹽水(30mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-40% EA/PE)純化得到化合物124B(0.15g，收率80.34%)。LC-MS(ESI)：m/z=228.1[M+H]⁺.

第三步：將化合物98B(0.10g,0.26mmol)，化合物124B(0.059g,0.26mmol)溶於吡啶(10mL)，攪拌15分鐘。將反應液冷卻至0℃，逐滴滴入1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(1.0g,1.57mmol)，攪拌30分鐘，升溫至50℃反應18小時。反應完畢後，冷卻至室溫，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-40% EA/PE)純化得到化合物124C(0.12g，收率77.45%)。LC-MS(ESI)：m/z=438.0[M+H]⁺.

第四步：將化合物124C(120mg,0.2mmol)溶於DMF(10mL)，冷卻至0℃，緩慢加入氫化鈉(60%)(24mg,0.60mmol)，攪拌15分鐘，緩慢滴加氘代碘甲烷(87mg,0.60mmol)，滴加完畢後，升溫至室溫攪拌反應1小時。將反應液逐滴滴加到稀鹽酸中淬滅，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物124D(120mg，收率97.88%)，無需進一步純化，直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=613.1[M+H]⁺.

第五步：將化合物124D(120mg，0.20mmol)溶於二氯甲烷(8mL)，冷卻至-20℃，緩慢滴加1.0M三氯化硼二氯甲烷溶液(1.20mL,1.20mmol)，滴加完畢後，緩慢升溫至室溫攪拌反應2小時。將反應液逐滴滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用高效液相製備純化得到目標化合物124(35mg，收率30.54%)。

製備方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含1%TFA)，梯度溶離，流動相A含量從10%-55%，流量12mL/min。溶離時間15min。LC-MS(ESI)：m/z=573.1[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.61(s,1H),8.25(s,1H),8.03-8.02(m,1H),7.80(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.21-7.18(m,1H),5.31-5.29(m,1H),4.33-4.27(m,2H).

實例125：

以化合物98B和64B為原料，參考實例8實驗操作(第三、四、五步)，得到化合物125。LC-MS(ESI)：m/z=513.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.73(s,1H),8.26-8.25(d,1H), 7.90-7.86(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.60(s,1H),7.27(d,1H),7.24-7.19(m,1H),5.29(s,1H),4.61-4.60(d,1H),4.57-4.54(t,1H).

實例126：

第一步：將79C(0.21g,0.95mmol)及82B(0.23g,1.04mmol)溶於1,4-二氧六環(20mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(87mg,0.095mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(110mg,0.19mmol)及碳酸鉀(0.26g,1.9mmol)，氮氣氛圍下，於95℃反應過夜。反應完畢後，冷卻至室溫，向反應液中加入水(100mL)，以乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物126A(0.34g,88.08%)。LC-MS(ESI)：m/z=407.1[M+H]⁺.

第二步：依次將醋酸鈀(0.21g,0.93mmol)，三乙胺(0.26g,2.53mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，隨後滴加三乙基矽烷(1.47g,12.64mmol)，攪拌5分鐘，然後滴加化合物126A(0.34g,0.84mmol)之二氯甲烷溶液，滴加完畢，室溫下攪拌反應1小時。將反應液過濾，濾液濃縮後殘留物用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-50% EA/PE)純化得到化合物126B(0.24g,90.36%)。LC-MS(ESI)：m/z=317.0[M+H]⁺.

第三步：以化合物126B(0.24g,0.76mmol)和4-溴-2-氯-5-氟苯胺(0.20g,0.91mmol)為原料，參考實例8第三步操作得到化合物126C(0.26g，收率65.5%)。LC-MS(ESI)：m/z=521.9[M+H]⁺.

第四步：以化合物126C(120mg,0.23mmol)為原料，參考實例8第四步操作得到化合物126D(120mg，收率96.68%)。LC-MS(ESI)：m/z=538.9[M+H]⁺.

第五步：將化合物126D(0.12g,0.22mmol)溶於甲苯(50mL)中，依次向其中加入3,3-二氟吖啶鹽酸鹽(0.042g,0.33mmol)，Pd₂(dba)₃(0.030g,0.033mmol)，BINAP(0.041g,0.066mmol)，碳酸銫(0.22g,0.66mmol)，氮氣氛圍，升溫至100℃攪拌反應18小時。反應完畢後，冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用高效液相製備純化得到目標化合物126(30mg，收率24.71%)。

製備方法：儀器：waters 2767製備液相；層析管柱：SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。樣品用DMF溶解，用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。製備層析條件：流動相A,B組成：流動相A：乙腈流動相B：水(含1%TFA)，梯度溶離，流動相A含量從10%-65%，流量12mL/min。溶離時間15min。LC-MS(ESI)：m/z=552.6[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.36-8.32(m,1H),8.16-8.10(m,1H),7.74-7.32(m,1H),7.11-6.92(m,1H),6.73-6.61(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.48-4.22(m,5H).

實例127：(2S,3S,4S)-N-(3-氯-4,5-二氟苯基)-3,4-二羥基-N-(甲基-d3)-5-側氧基-1-(7-(三氟甲基)呋喃[3,2-b]吡啶-5-基)吡咯啶-2-甲醯氨(化合物127)

(2S,3S,4S)-N-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)-3,4-dihydroxy-N- (methyl-d3)-5-oxo-1-(7-(trifluoromethyl)furo[3,2-b]pyridin-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide

第一步：將127A(200mg,1.07mmol)溶於甲醇(10mL)，加入氯化銨(572mg,10.70mmol)，室溫下，分三次加入鋅粉(700mg,10.70mmol)，每次間隔15分鐘，加畢，室溫攪拌反應12小時。反應完畢，墊矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯(10mL)沖洗，收集濾液並減壓濃縮，殘餘物加入乙酸乙酯(10mL)，溶解後再次墊矽藻土抽濾，用乙酸乙酯(10mL)沖洗濾餅，收集濾液並減壓濃縮，殘餘物用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物127B(124mg，收率70.86%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.51-6.44(m,2H),5.52(s,2H).

第二步：將98B(120mg,0.31mmol)溶於吡啶(5mL)，加入127B(61mg,0.37mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(1mL,50% in EA,1.68mmol)，滴加完畢後，升溫至50℃反應12小時。反應完畢，減壓濃縮，殘餘物加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，溶解後加稀鹽酸(1.5N)調pH至弱酸性，萃取，分出有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物127C(160mg，收率97.05%)。LC-MS(ESI)：m/z=532.0[M+H]⁺.

第三步：將127C(150mg,0.28mmol)溶於DMF(3mL)，0℃下，加入NaH(14mg,0.34mmol,60% Wt)，攪拌5分鐘，滴加氘代碘甲烷(45 mg,0.31mmol)，滴加完畢後，升至室溫反應0.5小時。反應完畢，將反應液滴入水(20mL)中淬滅，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到127D粗品，無需進一步純化，直接進行下一步。LC-MS(ESI)：m/z=549.0[M+H]⁺.

第四步：將上一步127D粗品溶於二氯甲烷(5mL)，冷卻至-30℃，滴加BCl₃(1mL，1M in DCM)，滴加完畢後，自然升至室溫，反應2小時。反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-5% MeOH/DCM)純化得到化合物127(37mg，兩步收率25.97%)。LC-MS(ESI)：m/z=509.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.60(s,1H),8.26-8.24(m,1H),7.79-7.60(m,2H),7.21(s,1H),5.35-5.19(m,1H),4.57-4.23(m,2H).

實例128：

以化合物120B為原料，參考實例17實驗操作(第一、二、三步)，得到化合物128。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.25-8.21(m,1H),7.62-7.28(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.66-6.59(m,1H),4.95-4.81(m,1H),4.43-4.36(m,4H),3.49-3.20(m,2H),2.83-2.76(m,3H),2.51-2.38(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=539.2[M+H]⁺.

實例129：

以化合物128B為原料，參考實例34實驗操作(第一、三步)，得到化合物129。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.25-8.21(m,1H),7.87-7.30(m,2H),7.00-6.95(m,1H),5.59-4.79(m,1H),4.03-3.83(m,1H),3.50-3.22(m,2H),2.83-2.76(m,3H),2.51-2.38(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=472.0[M+H]⁺.

實例130：

第一步：室溫下，將109D(460mg,1.40mmol)溶於吡啶(10mL)，加入5-氯-2,4-二氟苯胺(380mg,1.69mmol)，攪拌均勻後，滴加T3P(3.0mL,5.04mmol)，滴加完畢後升溫至55℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。待反應冷至室溫，向反應液中加入EA(20mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到130A(480mg,64.01%)。LC-MS(ESI)：m/z=535.0[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將130A(480mg,0.90mmol)溶於乾燥之DMF(10mL)，冰水浴下，加入NaH(45mg,1.35mmol)，攪拌10min後，加入CD₃I(190mg,1.34mmol)，隨後升至室溫，繼續反應30min。TLC監測原料消失，停止反應。滴加1M之鹽酸(10mL)淬滅反應，EA(20mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物130B(480mg,96.49%)。LC-MS(ESI)：m/z=552.0[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將130B(120mg,0.22mmol)溶解於乾燥之DMF(5mL)，向其中依次加入三甲基矽基乙炔(65mg,0.66mmol)，Pd(dppf)Cl₂(32mg,0.044mmol)，碘化亞銅(13mg,0.066mmol)，三乙胺(67mg,0.66mmol)，攪拌均勻，氮氣氛圍下，50℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應液中加入EA(15mL)，有機相依次用水(15mL×2)洗滌，飽和食鹽水(15mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物130C(108mg,86.12%)。LC-MS(ESI)：m/z=570.1[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將130C(108mg,0.19mmol)溶於THF(5mL)，向其中滴加四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(0.30mL,1mol/L)，滴加完畢繼續攪拌1小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(15mL)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(15mL×3)洗滌，飽和食鹽水(15mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到化合物130(60mg,63.43%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58-8.53(d,1H),8.20-8.15(m,1H),8.12-8.10(d,1H),7.71-7.61(m,1H),7.17-6.97(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.14(s,1H),3.65-3.61(m,1H),3.41-3.31(m,1H),2.95-2.89(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=498.6[M+H]⁺.

實例131：

第一步：將79C(0.5g,2.26mmol)溶於四氯化碳(10mL)，於冰浴下加入溴素(0.72g,4.52mmol)，室溫反應過夜。待反應完全後，向反應液中加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到目標化合物131A(0.42g,62%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.05(s,1H),7.54(s,1H).

第二步：依次將131A(0.36g,1.20mmol)、甲基硼酸(79mg,1.32mmol)、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(88mg,0.12mmol)及碳酸銫(0.59g,1.80mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)及水(1mL)之混合溶劑中，氮氣氛圍，100℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入40mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=4：1)得到131B(164mg,58%)。LC-MS(ESI)：m/z=236.1[M+H]⁺.

第三步：將131B(164mg,0.70mmol)及6A(205mg,0.70mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(64mg,0.07mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(81mg,0.14mmol)及碳酸鉀(193mg，1.4mmol)，氮氣氛圍，95℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到131C(249mg,72%)。LC-MS(ESI)：m/z=491.1[M+H]⁺.

第四步：將乙酸鈀(183mg,0.82mmol)及三乙胺(103mg,1.02mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加三乙基矽烷(593mg,5.10mmol)，攪拌30min，緩慢滴加131C(249mg,0.51mmol)之二氯甲烷溶液(3mL)，滴加完畢後，室溫反應1h。過濾除去不溶物，以二氯甲烷(20mL×2)洗濾餅，濾液濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到131D(161mg,79%)。LC-MS(ESI)：m/z=401.1[M+H]⁺.

第五步：將131D(161mg,0.40mmol)及5-氯-2,4-二氟苯胺(72mg,0.44mmol)溶於吡啶(5mL)中，室溫下緩慢滴加50% T3P之乙酸乙酯溶液(1.2mmol)，滴加完畢後，50℃反應過夜。待反應冷至室溫，向反應液中加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和檸檬酸溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到標題化合物131E(171mg,78%)。LC-MS(ESI)：m/z=546.1[M+H]⁺.

第六步：將131E(171mg,0.31mmol)溶於四氫呋喃(6mL)中，冰浴下加入60%氫化鈉(19mg,0.47mmol)，隨後滴加氘代碘甲烷(90mg,0.62mmol)，滴加完畢後，繼續攪拌1h，隨後緩慢升溫至室溫反應1h。加入1M稀鹽酸淬滅反應，加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到131F(124mg,70%)。LC-MS(ESI)：m/z=563.1[M+H]⁺.

第七步：將131F(124mg，0.22mmol)溶於4M氯化氫之1,4-二氧六環溶液(5mL)中，室溫反應過夜。待反應完全後，濃縮，向殘留物加入15mL水，以乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到化合物131(35mg,30%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.46(s,1H),8.03-8.98(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10(s,1H),5.28-5.25(m,1H),4.40-4.36(m,1H),4.30-4.28(m,1H),2.45(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=523.1[M+H]⁺.

實例132：

以化合物98D為原料，參考實例98操作(第五，六步)，得到化合物132。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.75(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.08-7.06(m,1H),6.43-6.39(m,1H),5.17(s,1H),4.82-4.74(m,2H),4.47-4.45(m,1H),3.88(s,1H),3.20-3.09(m,2H),2.63-2.51(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=596.2[M+H]⁺.

實例133：

第一步：將化合物121B(1.05g,1.65mmol)溶於DCM(20mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室溫下反應2小時。反應完全後，加飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)調節溶液pH至8，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得到標題化合物133A(0.88g,100%)。LC-MS(ESI)：m/z=538.1[M+H]⁺.

第二步：室溫下將化合物133A(0.88g,1.65mmol)溶於DMF(20mL)，向其中加入碳酸銫(1.07g,3.3mmol)，溴乙酸乙酯(0.41g,2.47mmol)，升溫至80℃反應2小時。反應完全後冷卻至室溫，加水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(PE：EA(v/v)=2：1)得到目標化合物133B(0.61g,59.3%)。LC-MS(ESI)：m/z=624.1[M+H]⁺.

第三步：將化合物133B(0.55g,0.88mmol)溶於乙醇(20mL)，依次加入硼氫化鈉(50mg,1.32mmol)，氯化鋰(56mg,1.32mmol)，室溫反應2h。反應完全後直接濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(PE：EA(v/v)=1：1)得到化合物133C(0.33g,64.5%)。LC-MS(ESI)：m/z=582.1[M+H]⁺.

第四步：將133C(0.33g,0.57mmol)溶於DCM(20mL)，加入三乙胺(0.17g,1.71mmol)，加完後降溫至0℃，向其中滴加甲基磺醯氯 (0.1g,0.86mmol)，滴加完畢後，升至室溫反應2小時。反應完全後，加水(20mL)，用DCM(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(PE：EA(v/v)=2：1)得到化合物133D(0.33g，收率88%)。LC-MS(ESI)：m/z=660.1[M+H]⁺.

第五步：依次將133D(0.33g,0.5mmol)，嗎啉(87mg,1.0mmol)，DIPEA(0.2g,1.5mmol)，溶於乙腈(20mL)中，升溫至60℃反應2小時。反應完全後冷卻至室溫，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析單離(DCM：MeOH(v/v)=10：1)得到目標化合物133E(230mg，收率70%)。LC-MS(ESI)：m/z=651.1[M+H]⁺.

第六步：室溫下，將化合物133E(100mg,0.15mmol)溶於乾燥之甲苯(10mL)，向其中依次加入3,3-二氟三甲叉亞胺鹽酸鹽(24mg,0.18mmol)，Pd₂(dba)₃(28mg,0.03mmol)，BINAP(37mg,0.06mmol)，CS₂CO₃(146mg,0.45mmol)，攪拌均勻後，氮氣氛圍，100℃下反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應液中加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH(v/v)=10：1)單離純化得到標題化合物133(8mg,7.8%)。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.65-8.57(m,1H),8.02-8.00(m,1H),7.91-7.85(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.47-6.35(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.51-4.45(m,4H),3.72-3.60(m,5H),3.53-3.37(m,3H),2.95(s,2H),2.88(s,2H),2.61-2.52(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=664.2[M+H]⁺.

實例134：

室溫下，將130B(120mg,0.22mmol)，溶解於乾燥之甲苯(10mL)，向其中依次加入3-氟吖呾(20mg,0.27mmol)，Pd₂(dba)₃(40mg,0.044mmol)，BINAP(41mg,0.066mmol)，碳酸銫(280mg,0.87mmol)，氮氣氛圍下，100℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液冷卻至室溫，向其中加入EA(20mL)，有機相用水(20mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到化合物134(45mg,37.40%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.59-8.54(d,1H),8.20-8.13(m,1H),7.80-7.34(m,1H),7.16-6.99(m,1H),6.71-6.59(m,1H),5.50-5.31(m,1H),5.15-5.00(m,1H),4.53-4.43(m,2H),4.24-4.16(m,2H),3.63-3.58(m,1H),2.97-2.90(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=547.0[M+H]⁺.

實例135：

以化合物98D為原料，參考實例34操作(第一，二，三步)，得到化合物135。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ 8.69-8.64(m,1H),8.19-7.75(m,2H),7.65-7.18(m,1H),7.03-6.94(m,1H),5.50-4.85(m,1H),4.53-4.22(m,2H),4.05-3.91(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=515.1[M+H]⁺.

實例136：

以98B(200mg,0.56mmol)和70D為原料，參考實例8操作(第三，四，五步)，得到化合物136。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.79-8.74(m,1H),8.29-8.28(m,1H),8.22-8.05(m,1H),7.29-7.19(m,1H),7.11-7.08(m,1H),5.60-4.90(m,1H),4.63-4.58(m,2H),4.33-4.31(m,1H),3.27-3.13(m,2H),2.87-2.79(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=597.0[M+H]⁺.

實例137：

第一步：室溫下，將137A(2.5g,16.40mmol)溶於乾燥之DMF(10mL)，冰水浴下，分批加入NaH(780mg,19.5mmol)，攪拌10min後，滴加碘甲烷(2.56g,18.04mmol)，滴加完畢後升至室溫，繼續反應30min。TLC監測原料消失，停止反應。滴加1M之鹽酸(10mL)淬滅反應，EA(20mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物137B(2.3g,84.17%)。LC-MS(ESI)：m/z=167.1[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將137B(2.0g,12mmol)溶解於乙腈(12mL)，向其中加入乙醯氯(1.39g,18mmol)，攪拌均勻，再向其中加入碘化鈉(17.99g,120mmol)，80℃微波反應3小時。停止反應，向反應液中加入DCM(20mL)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物137C(2.2g,71.04%)。LC-MS(ESI)：m/z=259.0[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將137C(2.0g,7.75mmol)溶於DMSO(10mL)，依次加入(三氟甲基)三甲基矽烷(3.31g,23.23mmol)，硼酸三甲酯(2.42g,23.25mmol)，碘化亞銅(150mg,0.77mmol)，1,10-菲羅啉(140mg,0.78mmol)，氟化鉀(1.35g,23.24mmol)，氮氣氛圍，60℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。待反應冷至室溫，向反應液中加入EA(20mL)，有機相用水(30mL×2)洗滌，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到化合物137D(1.4g,90.25%)。LC-MS(ESI)：m/z=201.2[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將137D(1.4g,6.99mmol)溶於DCM(20mL)，冰浴下，氮氣氛圍，分批向反應中加入間氯過氧苯甲酸(1.70g,8.39mmol)，加入完畢，自然升溫至室溫反應3小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入DCM(20mL)，有機相依次用飽和碳酸鉀溶液(30mL×2)洗滌，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物137E(1.3g,86.04%)。LC-MS(ESI)：m/z=217.2[M+H]⁺.

第五步：室溫下，將137E(1.3g,6.01mmol)溶於三氯氧磷(20mL)，100℃反應6小時。TLC監測原料消失，停止反應。待反應冷至室溫，濃縮，殘餘物用DCM(20mL)稀釋後倒入冰水(20mL)中，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH為鹼性，萃取，分液，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=10：1)單離純化得到化合物137F(980mg,69.50%)。LC-MS(ESI)：m/z=235.1[M+H]⁺.

第六步：室溫下，將6A(150mg,0.51mmol)溶解於乾燥之二氧六環(10mL)，向反應液中依次加入137F(0.14g,0.60mmol)，Pd₂(dba)₃(93mg,0.1mmol)，Xantphos(89mg,0.15mmol)，碳酸鉀(210mg,1.53mmol)，氮氣氛圍，100℃下反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。待反應冷至室溫，向反應液中加入EA(20mL)，合併後之有機相用水(20mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到化合物137G(170mg,68.11%)。LC-MS(ESI)：m/z=490.2[M+H]⁺.

第七步：室溫下，將137G(170mg,0.35mmol)溶於甲醇(20mL)，向反應液中加入鈀碳(37mg,0.035mmol)，氫氣氣氛下，室溫反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物137H(135mg,96.59%)。LC-MS(ESI)：m/z=400.1[M+H]⁺.

第八步：室溫下，將137H(135mg,0.34mmol)溶於吡啶(5mL)，向反應液中加入5-氯-2,4-二氟苯胺(67mg,0.41mmol)，攪拌均勻，向反應液滴加T3P(1.08g,1.70mmol)，滴加完畢後，50℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(15mL)，有機相用飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析 (PE：EA=2：1)單離純化得到137I(123mg,66.40%)。LC-MS(ESI)：m/z=545.5[M+H]⁺.

第九步：室溫下，將137I(123mg,0.23mmol)溶於乾燥之DMF(5mL)，冰水浴下，加入NaH(11.0mg,0.28mmol)，攪拌10min後，向反應體系中加入CD₃I(50mg,0.35mmol)，升溫至室溫，繼續反應30min。TLC監測原料消失，停止反應。滴加1M之鹽酸(10mL)淬滅反應，EA(20mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物137J(55mg,90.76%)。LC-MS(ESI)：m/z=562.2[M+H]⁺.

第十步：室溫下，將137J(60mg,0.11mmol)溶於DCM(5mL)，降溫至-20℃，向反應體系中滴加BCl₃之二氯甲烷溶液(0.5mL,1mol/L,0.5mmol)，滴加完畢後，升溫至室溫，繼續反應1小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液滴加入冰之飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中淬滅，DCM(10mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物137(30mg,52.26%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.71-8.67(d,1H),8.29-7.91(m,1H),7.66-7.48(m,2H),6.87-6.66(m,1H),4.97-4.91(d,1H),4.61-4.57(m,1H),4.30-4.29(d,1H),3.96-3.94(t,3H).LC-MS(ESI)：m/z=522.0[M+H]⁺.

實例138：

第一步：室溫下，將138A(4.3g,30.13mmol)溶於甲醇(40mL)，冰浴下，向反應液中加入冰醋酸(3.08g,51.22mmol)，攪拌均勻後，向反應液中加入溴素(8.19g,51.22mmol)，0℃繼續反應30分鐘，TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，EA(40mL×3)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(60mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化之到產物138B(4.2g,62.94%)。LC-MS(ESI)：m/z=221.1[M+H]⁺.

第二步：室溫下，依次將138B(4.2g,18.96mmol)，醋酸鉀(3.72g,37.91mmol)，醋酸(36.43g,606.74mmol)溶於甲苯(50mL)，冰浴下，向反應液中滴加亞硝酸異戊酯(3.33g,28.44mmol)，攪拌均勻，氮氣氛圍，30℃反應4小時，TLC監測原料消失，停止反應。濃縮，殘餘物用EA(50mL)溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調為鹼性，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化之到產物138C(1.3g,29.49%)。LC-MS(ESI)：m/z=231.9[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將138C(1.3g,5.59mmol)溶於DMF(10mL)，冰水浴下，加入NaH(140mg,6.0mmol)，攪拌10min後，加入碘甲烷(950mg,6.69mmol)，隨後升至室溫，繼續反應30min。TLC監測原料消失，停止反應。滴加1M之鹽酸(10mL)淬滅反應，EA(20mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物138D(620mg,45.00%)。LC-MS(ESI)：m/z=245.9[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將138D(620mg,2.52mmol)，三氟甲基(1,10-二氮雜菲)銅(950mg,3.05mmol)溶於DMF(5mL)，氮氣氛圍，100℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應，待反應冷卻至室溫，加入EA(20mL)，有機相依次用水(30mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物138E(256mg,43.12%)。LC-MS(ESI)：m/z=236.1[M+H]⁺.

第五步：室溫下，將6A(180mg,0.62mmol)溶於二氧六環(10mL)，向反應液中依次加入138E(0.16g,0.68mmol)，Pd₂(dba)₃(110mg,0.12mmol)，Xantphos(110mg,0.19mmol)，碳酸鉀(260mg,1.86mmol)，氮氣氛圍，100℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應，待反應冷至室溫，向反應液中加入EA(20mL)，有機相依次用水(20mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物138F(236mg,77.61%)。LC-MS(ESI)：m/z=491.40[M+H]⁺.

第六步：室溫下，將138F(236mg,0.48mmol)溶於甲醇(20mL)，加入鈀碳(51mg,0.048mmol)，氫氣氛圍，室溫反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。過濾，濾液濃縮後，殘餘物經柱層析(DCM： MeOH=15：1)單離純化得到產物138G(165mg,85.87%)。LC-MS(ESI)：m/z=401.1[M+H]⁺.

第七步：室溫下，將138G(165mg,0.41mmol)溶於吡啶(5mL)，向反應液中加入5-氯-2,4-二氟苯胺(74mg,0.45mmol)，攪拌均勻後，滴加T3P(1.30g,2.05mmol)，滴加完畢後，55℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(15mL)，有機相用飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到138H(55mg,24.58%)。LC-MS(ESI)：m/z=546.1[M+H]⁺.

第八步：室溫下，將138H(55mg,0.10mmol)溶於DMF(5mL)，冰水浴下，加入NaH(5mg,0.11mmol)，攪拌10min後，向反應體系中加入CD₃I(18mg,0.12mmol)，升溫至室溫，繼續反應30min。TLC監測原料消失，停止反應，滴加1M之鹽酸(10mL)淬滅反應，EA(20mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物138I(20mg,35.53%)。LC-MS(ESI)：m/z=563.1[M+H]⁺.

第九步：室溫下將138I(20mg,0.036mmol)溶於DCM(5mL)，降溫至-20℃，向反應體系中滴加BCl₃之二氯甲烷溶液(0.2mL,1mol/L,0.2mmol)，滴加完畢後，升溫至室溫，繼續反應1小時，TLC監測原料消失，停止反應。將反應液滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中淬滅，DCM(10mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物138(8mg,42.50%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.80-8.79(d,1H),8.39-8.19(m,1H),8.16-7.90(m,1H),7.61-7.45(m,1H),5.26-5.14(m,1H),4.36-4.28(m,2H), 4.23-4.20(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=523.5[M+H]⁺.

實例139：

以110G(200mg,0.56mmol)和3-氯-4-氟苯胺為原料，參考實例8操作(第三，四，五步)，得到化合物139。LC-MS(ESI)：m/z=527.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.90(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.42-7.38(t,1H),4.86(s,1H),4.57-4.56(d,1H),4.47-4.46(s,1H),3.20-3.19(t,2H),2.81-2.71(m,2H).

實例140：

第一步：在100mL封管中，將140A(5g,26.85mmol)溶於DMF(30mL)，滴加三乙胺(10.87g,107.42mmol)，依次加入CuI(1.02g,5.31mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(1.88g,2.69mmol)，三甲基矽基乙炔(7.91g,80.58mmol)，氮氣氛圍，50℃反應72小時。反應完成後，經矽藻土過濾，EA(60mL)沖洗濾餅，向濾液中加入水(60mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯 (20mL×2)萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，粗品用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到目標化合物140B(250mg，收率4.58%)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.05-7.01(m,1H),6.41-6.39(m,1H),6.34-6.30(m,1H),5.42(s,2H),2.20(s,3H),0.19(s,9H).

第二步：將98B(100mg,0.26mmol)溶於吡啶(5mL)，加入140B(63mg,0.31mmol)，滴加1-丙基磷酸酐(1mL,50% in EA,1.68mmol)，滴加完畢後，升溫至50℃反應12小時。反應完畢，減壓濃縮，向殘餘物中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，溶解後加稀鹽酸(1.5N)調pH至弱酸性，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，殘餘物用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物140C(122mg，收率82.09%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.43(s,1H),8.52(s,1H),8.50-8.48(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.20-7.18(m,1H),5.46-5.43(m,1H),5.14-5.10(m,1H),5.04-5.01(m,1H),2.31(s,3H),1.33-1.31(m,6H),0.22(s,9H).

第三步：將140C(122mg,0.21mmol)溶於DMF(5mL)，冰水浴下，加入NaH(10mg,0.25mmol,60% Wt)，攪拌5分鐘厚，滴加CD₃I(34mg,0.23mmol)，滴加完畢後，升至室溫反應0.5小時。反應完畢，將反應液滴加到純化水(20mL)中淬滅，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，得到殘餘物140D粗品，無需進一步純化，直接進行下一步。

第四步：將上一步140D粗品溶於二氯甲烷(5mL)，降溫至-30℃，滴加BCl₃(1mL，1M in DCM)，滴加完畢後，自然升至室溫，反應2小時。反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，得到殘餘物140E粗品，無需進一步純化，直接進行下一步。

第五步：將上一步140E粗品溶解於乾燥四氫呋喃(2mL)，滴加TBAF(0.3mL,1M in THF)，滴加完畢後，室溫攪拌1小時。反應完畢，加入飽和食鹽水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水洗(5mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後，得到殘餘物用Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-5%MeOH/DCM)純化得到得到目標化合物140(17mg，三步收率17.00%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.57(s,1H),8.25-8.23(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.59(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.20-7.18(m,1H),5.24-5.20(m,1H),4.27-4.21(m,2H),3.84(s,1H),2.54(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=477.2[M+H]⁺.

實例141：

第一步：將141A(參考專利WO2021028670中描述方法合成)(500mg,2.67mmol)及2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(520mg,2.67mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(244mg,0.27mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(310mg,0.53mmol)及碳酸鉀(0.73g，5.29 mmol)，氮氣氛圍，95℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到141B(528mg,57%)。LC-MS(ESI)：m/z=347.1[M+H]⁺.

第二步：將141B(528mg,0.82mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(0.31g,3.02mmol)，冰浴下滴加對甲苯磺醯氯(0.31g,1.68mmol)，然後升至室溫反應過夜。待反應完全後，向反應液中加入30mL水，以二氯甲烷(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到141C(493mg,65%)。LC-MS(ESI)：m/z=501.1[M+H]⁺.

第三步：將141C(493mg,0.98mmol)、5-氯-2,4-二氟苯胺(176mg,1.08mmol)及三乙胺(198mg,1.96mmol)溶於乙腈(20mL)中，升溫至80℃反應過夜。待反應完全後，冷至室溫，向反應液中加入40mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到141D(287mg,60%)。LC-MS(ESI)：m/z=492.1[M+H]⁺.

第四步：將141D(287mg,0.31mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(35mg,0.87mmol)，隨後滴加氘代碘甲烷(130mg,0.87mmol)，繼續攪拌1h，隨後緩慢升溫至室溫反應1h。加入1M稀鹽酸淬滅反應，加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=8：1)得到141E(133mg,45%)。LC-MS(ESI)：m/z=509.1[M+H]⁺.

第五步：將141E(133mg，0.22mmol)溶於4M氯化氫之1,4-二氧六環溶液(5mL)中，室溫反應過夜。待反應完全後，濃縮，向殘留物中加入15mL水，以乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到化合物141(35mg,29%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.54(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.13(s,1H),6.44-6.40(m,1H),5.09(s,1H),4.71-4.69(m,1H),4.52-4.40(m,3H),2.64(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=469.0[M+H]⁺.

實例142：

第一步：將79A(1.5g,8.19mmol)及4,4-二氟乙醯乙酸乙酯(4.08g,24.57mmol)溶於冰醋酸(10mL)，氮氣氛圍，95℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，濃縮，向殘留物中加入30mL飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到目標化合物142A(668mg,42%)。LC-MS(ESI)：m/z=186.1[M+H]⁺.

第二步：將142A(668mg，3.61mmol)溶於三氯氧磷(5mL)，氮氣氛圍，100℃下反應3h。反應完全後冷卻至室溫，濃縮，向殘留物中加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：1)得到目標化合物142B(295mg,40%)。LC-MS(ESI)：m/z=204.2[M+H]⁺.

第三步：將142B(295mg,1.45mmol)及6A(422mg,1.45mmol)溶於1,4-二氧六環(10mL)中，隨後加入Pd₂(dba)₃(133mg,0.14mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(168mg,0.29mmol)及碳酸鉀(401mg，2.90mmol)，氮氣氛圍，95℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到142C(315mg,47%)。LC-MS(ESI)：m/z=459.2[M+H]⁺.

第四步：將乙酸鈀(250mg,1.11mmol)及三乙胺(140mg,1.39mmol)溶於二氯甲烷(6mL)，冰浴下滴加三乙基矽烷(802mg,6.88mmol)，攪拌30min，緩慢滴加142C(315mg,0.69mmol)之二氯甲烷溶液(2mL)，滴加完畢後，室溫反應1h。過濾除去不溶物，以二氯甲烷(20mL×2)洗濾餅，合併濾液，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到142D(222mg,87%)。

第五步：將142D(222mg,0.60mmol)及5-氯-2,4-二氟苯胺(110mg,0.66mmol)溶於吡啶(5mL)，室溫下緩慢滴加50% T3P之乙酸乙酯溶液(3.0mmol)，滴加完畢後升溫至50℃反應過夜。反應完全後，冷至室溫，向反應液中加入30mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和檸檬酸溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到142E(176mg,57%)。LC-MS(ESI)：m/z=514.0[M+H]⁺.

第六步：將142E(176mg,0.34mmol)溶於四氫呋喃(6mL)中，冰浴下加入60%氫化鈉(20mg,0.51mmol)，隨後滴加氘代碘甲烷(74mg,0.51mmol)，繼續攪拌1h，隨後緩慢升溫至室溫反應1h。加入1M氯化氫溶液淬滅反應，加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到142F(120mg,66%)。LC-MS(ESI)：m/z=531.5[M+H]⁺.

第七步：將142F(120mg,0.23mmol)溶於4M氯化氫之1,4-二氧六環溶液(5mL)中，室溫反應過夜。反應完全後，濃縮，向殘留物加入15mL水，以乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=20：1)得到化合物142(32mg,28%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.57(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.16-7.10(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.91(s,1H),4.99(s,1H),4.74-4.72(m,1H),4.37-4.35(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=491.0[M+H]⁺.

實例143：

第一步：將110G(500mg,1.18mmol)及4-溴-5-氯-2-氟苯胺(291mg,1.30mmol)溶於吡啶(6mL)，室溫下，滴加50% T3P之乙酸乙酯溶液(5.9mmol)，50℃反應過夜。反應完全後，冷至室溫，向反應液中加入30mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和檸檬酸溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到143A(483mg,65%)。LC-MS(ESI)：m/z=628.5[M+H]⁺.

第二步：將143A(483mg,0.77mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，冰浴下加入60%氫化鈉(46mg,1.16mmol)，隨後滴加氘代碘甲烷(167mg,1.16mmol)，繼續攪拌1h，隨後緩慢升溫至室溫反應1h。加入1M氯化氫溶液淬滅反應，加入20mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到143B(244mg,49%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.94(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.63-7.60(m,1H),5.00(s,1H),4.96-4.94(m,1H),4.65-4.62(m,1H),3.19-3.12(m,2H),2.80-2.66(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=645.0[M+H]⁺.

第三步：將143B(244mg,0.38mmol)、三甲基矽基乙炔(187mg,1.90mmol)、二三苯基膦二氯化鈀(160mg,0.23mmol)及碘化亞銅(72mg,0.38mmol)溶於三乙胺(10mL)，氮氣氛圍，50℃下反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，向反應液中加入30mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到143C(225mg,89%)。LC-MS(ESI)：m/z=663.6[M+H]⁺.

第四步：將143C(225mg,0.34mmol)溶於4M氯化氫之1,4-二氧六環溶液(6mL)中，50℃反應過夜。待反應完全後，冷卻至室溫，濃縮，向殘留物加入15mL水，以乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到143D(166mg,78%)。LC-MS(ESI)：m/z=623.6[M+H]⁺.

第五步：將143D(166mg,0.27mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入1M四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(0.4mL)，室溫反應1h。濃縮，向殘留物加入20mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到化合物143(70mg,47%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.86(s,1H),8.04-8.02(m,1H),7.47-7.44(m,1H),4.94(s,1H),4.76-4.74(m,1H),4.48-4.45(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.50(s,1H),2.80-2.66(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=551.1[M+H]⁺.

實例144：

以143B和3,3-二氟吖呾鹽酸鹽為原料，參考實例17操作(第三，四步反應)，得到化合物144。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.92(s,1H),7.93-7.79(m,1H),6.81-6.67(m,1H),4.95(s,1H),4.58-4.52(m,4H),4.51-4.46(m,2H),3.26-3.03(m,2H),2.84-2.61(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=618.6[M+H]⁺.

實例145：

第一步：室溫下，將79C(2.2g,9.93mmol)溶於乾燥之THF(20mL)，氮氣氛圍，-78℃向反應液中滴加正丁基鋰(8mL,19.86mmol,2.5M)，滴加完畢，繼續反應1小時，向反應液中滴加三甲基氯矽烷(2.16g,19.83mmol)，滴加完畢，繼續反應1小時，TLC監測原料消失，停止反應。-78℃下，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入EA(20mL)，萃取分液，有機相用水(20mL)洗滌，飽和食鹽水(30×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=10：1)單離純化得之產物145A(2.0g,68.57%)。LC-MS(ESI)：m/z=294.1[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將145A(1.0g,3.40mmol)溶於乙腈(10mL)，向反應液中依次加入氟化鉀(240mg,4.08mmol)，N-碘代丁二醯亞胺(7.65g,34mmol)，55℃反應3小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液冷卻至室溫，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅反應，加入EA(20mL)，用飽和碳酸氫鈉調節pH至鹼性，萃取分液，有機相用飽和食鹽水(30×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=10：1)單離純化得之產物145B(650mg,55.02%)。LC-MS(ESI)：m/z=348.0[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將145B(650mg,1.87mmol)溶於乾燥之THF(10mL)，-78℃下，氮氣氛圍下，向反應液中滴加正丁基鋰(1.13mL,2.81mmol,2.5M)，滴加完畢，繼續反應1小時。將碘甲烷(660mg,4.66 mmol)加入乾燥之瓶中，向其中加入無水硫酸鎂，攪拌5分鐘，過濾，-78℃，將濾液滴加到反應液中，滴加完畢，繼續反應3小時。TLC監測原料消失，停止反應。-78℃下，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，加入EA(20mL)，萃取分液，有機相用水(20mL)洗滌，飽和食鹽水(30×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=10：1)單離純化得之產物145C(110mg,24.97%)。LC-MS(ESI)：m/z=236.1[M+H]⁺.

第四步：室溫下，將1A(100mg,0.27mmol)溶於乾燥之二氧六環(5mL)，向反應液中依次加入145C(70mg,0.30mmol)，Pd₂(dba)₃(49mg,0.054mmol)，Xantphos(47mg,0.081mmol)，碳酸鉀(110mg,0.81mmol)，氮氣氛圍，100℃下反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應，冷至室溫。向反應液中加入EA(20mL)，有機相用水(20mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到產物145D(110mg,72.38%)。LC-MS(ESI)：m/z=563.5[M+H]⁺.

第五步：室溫下將145D(110mg,0.20mmol)溶於DCM(5mL)，降溫至-20℃，向反應體系中滴加BCl₃之二氯甲烷溶液(1.0mL,1mol/L,1.0mmol)，滴加完畢後，升溫至室溫，繼續反應1小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液滴加入冰之飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中淬滅，DCM(10mL×2)萃取，合併後之有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物145(35mg,33.47%)。LC-MS(ESI)：m/z=523.5[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.46-8.44(d,1H),8.17-7.90(m,1H),7.58-7.44(m,1H),6.88-6.67(d,1H),5.24-5.12(m,1H),4.35-4.26(m,2H),2.61-2.58(d,3H).

實例146：

第一步：室溫下，將146A(300mg,0.85mmol)溶於THF(10mL)，向其中加入四丁基氟化銨(240mg,0.94mmol)，反應1小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(20mL)，有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=10：1)單離純化得到產物146B(180mg,75.78%)。LC-MS(ESI)：m/z=279.9[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將146B(180mg,0.64mmol)溶於DMF(10mL)，向其中加入氰化亞銅(63mg,0.70mmol)，120℃反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應液中加入EA(20mL)，有機相用水(20mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=10：1)單離純化得到產物146C(79mg,69.12%)。LC-MS(ESI)：m/z=179.1[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將1A(100mg,0.27mmol)溶於乾燥之二氧六環(10mL)，向反應液中依次加入146C(53mg,0.30mmol)，Pd₂(dba)₃(49mg,0.054mmol)，Xantphos(47mg,0.081mmol)，碳酸鉀(110mg,0.81mmol)，氮氣氛圍，100℃下反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。冷卻至室溫，向反應液中加入EA(20mL)，有機相用水(20mL×2)洗滌，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=4：1)單離純化得到產物146D(60mg,43.93%)。LC-MS(ESI)：m/z=506.1[M+H]⁺.

第四步：室溫下將146D(60mg,0.12mmol)溶於DCM(5mL)，降溫至-20℃，滴加BCl₃之二氯甲烷溶液(0.5mL,1mol/L,0.5mmol)，滴加完畢後，升溫至室溫，繼續反應1小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液滴加入冰之飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中淬滅，DCM(10mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(DCM：MeOH=15：1)單離純化得到化合物146(25mg,44.72%)。LC-MS(ESI)：m/z=466.5[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.58-8.57(d,1H),8.30-8.24(m,1H),8.15-7.90(m,1H),7.58-7.45(m,1H),7.27-7.03(m,1H),5.24-5.11(m,1H),4.34-4.24(m,2H).

實例147：

以化合物110G和114A為原料，參考實例8實驗操作(第三、四、五步)，得到化合物147。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.40(s,1H),6.12(s,1H),5.98(s,1H),5.69-5.63(m,1H),3.39(s,1H),3.06-3.04(m,1H),2.94-2.92(m,1H),1.71-1.64(m,2H),1.32-1.18(m,2H),0.84-0.79(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=507.5[M+H]⁺.

實例148：

以化合物110G和140B為原料，參考實例34操作(第一，二，三步)，得到化合物148。

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.48-7.42(m,1H),4.91(s,1H),4.60-4.55(m,1H),4.46-4.43(m,1H),3.81(s,1H),3.22-3.14(m,2H),2.82-2.69(m,2H),2.50(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=513.7[M+H]⁺.

實例149：

第一步：將70B(0.26g,1.32mmol)溶於DMF(5mL)，依次加入碳酸鉀(0.36g,2.64mmol)，二氟碘甲烷(0.36g,2.03mmol)，室溫反應過夜。反應結束，加入20mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到化合物149A(0.31g,94.37%)。LC-MS(ESI)：m/z=242.0[M+H]⁺.

第二步：室溫下，將149A(0.31g,1.28mmol)溶於甲醇(10mL)，加入鋅粉(0.5g,7.64mmol)，攪拌均勻，向反應體系中分批加入氯化銨(0.68g,12.71mmol)，室溫反應2小時。過濾，濃縮濾液，向殘餘物中加入EA(20mL)，有機相用水洗(10mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物149B(0.19g，收率70.16%)。LC-MS(ESI)：m/z=212.1[M+H]⁺.

第三步：依次將化合物110G(0.16g,0.38mmol)，化合物149B(0.16g,0.76mmol)溶於吡啶(5mL)，攪拌15分鐘。將反應液冷卻至0℃，滴加1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(0.72g,1.13mmol)，攪拌30分鐘後，升溫至50℃反應18小時。冷卻至室溫，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物149C(76mg，收率32.05%)。LC-MS(ESI)：m/z=616.6[M+H]⁺.

第四步：將化合物149C(75mg,0.12mmol)溶於DMF(3mL)，冷卻至0℃，緩慢加入氫化鈉(60%)(7.1mg,0.19mmol)，攪拌5分鐘後，滴加氘代碘甲烷(35mg,0.24mmol)，然後升溫至室溫攪拌反應0.5小時。將反應液滴加到稀鹽酸中淬滅，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-20% EA/PE)純化得到化合物149D(65mg，收率85.58%)。LC-MS(ESI)：m/z=633.70[M+H]⁺.

第五步：將化合物149D(65mg,0.10mmol)溶於HCl/二氧六環溶液(10mL)，室溫攪拌30小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7-8，加入乙酸乙酯(20mL)，萃取分液，有機相用飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，乾燥，濃縮得到粗品。粗品用高效液相製備純化得到目標化合物149(35mg，收率59.04%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.93-8.92(d,1H),8.16(d,1H),7.51-6.76(m,2H),5.56-4.89(m,1H),4.57(d,1H),4.33(d,1H),3.22-2.73(m,4H).LC-MS(ESI)：m/z=593.1[M+H]⁺.

實例150：

以化合物98D為原料，參考實例98操作(第五，六步)，得到化合物150。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.78-8.73(m,1H),8.27-8.08(m,1H),7.77-7.46(m,1H),7.25-7.05(m,1H),6.60-6.49(m,1H),5.62-4.96(m,1H),4.69-4.29(m,2H),4.11-4.07(m,4H),2.25-2.01(m,4H),1.92-1.84(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=586.2[M+H]⁺.

實例151：

第一步：依次將4-溴-5-氯-2-氟苯胺(0.22g,0.98mmol)，異丙烯基三氟硼酸鉀(0.17g,1.15mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.072g,0.10mmol)，碳酸鈉(0.16g,1.48mmol)，溶於二氧六環(9mL)和水(1mL)，氮氣氛圍下，升溫至100℃攪拌反應18小時。待反應完全後，冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併後之有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到化合物151B(170mg，收率93.45%)。LC-MS(ESI)：m/z=186.1[M+H]⁺.

第二步：依次將化合物98B(0.15g,0.36mmol)，化合物151B(0.13g,0.70mmol)溶於吡啶(10mL)，攪拌15分鐘。將反應液冷卻至0℃，滴加1-丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液)(1.38g,2.17mmol)，滴加完畢後，攪拌30分鐘，然後升溫至50℃攪拌反應18小時。反應完全後，冷卻至室溫，反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-25% EA/PE)純化得到化合物151C(180mg，收率84.76%)。LC-MS(ESI)：m/z=590.6[M-H]^-.

第三步：將化合物151C(150mg,0.25mmol)溶於DMF(10mL)，0℃下，緩慢加入氫化鈉(60%)(20mg,0.50mmol)，攪拌15分鐘後，滴加氘代碘甲烷(40mg,0.28mmol)，滴加完畢後，升至室溫攪拌反應1小時。將反應液滴加到稀鹽酸中淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併後之有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到化合物151D(60mg，收率39.54%)，無需進一步純化，直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=607.2[M+H]⁺.

第四步：將化合物151D(60mg,0.1mmol)溶於4.0N鹽酸二氧六環溶液(10mL)，室溫攪拌反應18小時。將反應液滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相，依次用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用高效液相製備純化得到目標化合物151(20mg，收率35.64%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.93(s,1H),8.04-8.02(m,1H), 7.34-7.31(m,1H),5.36-5.35(m,1H),5.08-4.93(m,1H),4.58-4.34(m,1H),3.77-3.50(m,1H),3.22-3.15(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.15-2.09(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=567.1[M+H]⁺.

實例152：

第一步：依次將化合物152A(2.0g,18.37mmol)，碳酸鈉(5.84g,55.11mmol)溶於水(15mL)中，冰浴下加入碘單質(4.66g,18.37mmol)，室溫下攪拌18h。滴加稀鹽酸調節pH至酸性，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併後之有機相用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到固體152B(2.2g，收率50.96%)，無需進一步純化可直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)：m/z=236.0[M+H]⁺.

第二步：將化合物152B(1.5g,6.38mmol)溶於二氧六環(20mL)，依次加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.45g,0.64mmol)，CuI(0.24g,1.28mmol)，三乙胺(0.97g,9.57mmol)，三甲基矽乙炔(0.94g,9.57mmol)，氮氣氛圍，100℃反應過夜。反應完全後，冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，乙酸乙酯(15mL×3)洗滌濾餅，濾液用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，然後粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到目標化合物152C(0.40g，收率30.50%)。LC-MS(ESI)：m/z=206.2[M+H]⁺.

第三步：室溫下，將152C(0.40g,1.95mmol)溶於DCM(20 mL)。冰浴，氮氣氛圍下，分批加入間氯過氧苯甲酸(0.50g,2.92mmol)，室溫反應18小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入DCM(20mL)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)洗滌，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% MeOH/DCM)純化得到目標化合物152D(0.41g，收率95%)。LC-MS(ESI)：m/z=222.1[M+H]⁺.

第四步：氮氣氛圍下，將152D(0.41g，1.85mmol)溶於三氯氧磷(8mL)，然後升溫至100℃反應18小時。反應完全後，冷卻至室溫，濃縮除去溶劑，向殘留物中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，滴加完畢後，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併後之有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到之粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(12g矽膠柱，溶離劑：0-10% EA/PE)純化得到目標化合物152E(0.22g，收率49.6%)。LC-MS(ESI)：m/z=240.1[M+H]⁺.

第五步：依次將化合物152E(80mg,0.33mmol)，化合物1A(0.1g,0.27mmol)溶於二氧六環(20mL)，向其中依次加入Pd₂(dba)₃(25mg,0.027mmol)，XantPhos(31mg,0.054mmol)，碳酸鉀(75mg,0.54mmol)，氮氣氛圍下，升溫至95℃反應18小時。反應結束後，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，過濾，濾液減壓濃縮後得到粗品，粗品使用中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-30% EA/PE)純化得到化合物152F(100mg，收率65.31%)。LC-MS(ESI)：m/z=567.1[M+H]⁺.

第六步：室溫下，將152F(100mg,0.18mmol)溶解於THF(6mL)中，向其中滴加四丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(0.27mL,1mol/L)，室溫下繼續攪拌1小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入乙酸乙酯(15mL)，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL×3)洗滌，飽和食鹽水(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經中壓製備儀Biotage Isolera One(20g矽膠柱，溶離劑：0-40% EA/PE)單離純化得到化合物152G(60mg,67.36%)。LC-MS(ESI)：m/z=495.1[M+H]⁺.

第七步：將化合物152G(60mg，0.12mmol)溶於二氯甲烷(8mL)，冷卻至-20℃，滴加1.0M三氯化硼二氯甲烷溶液(1.20mL,1.20mmol)，滴加完畢後，緩慢升溫至室溫攪拌反應2小時。將反應液滴加到冰之飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後之有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，粗品用高效液相製備純化得到目標化合物152(22mg，收率40.31%)。

1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.25-8.06(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.56-7.45(m,1H),7.05-6.85(m,1H),5.25-5.14(m,1H),4.54-4.23(m,2H),2.58-2.54(m,3H).LC-MS(ESI)：m/z=455.5[M+H]⁺.

實例153：

以化合物153A為原料，參考實例110操作(第五步到第十步)，得到化合物153。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.43-8.41(m,1H),8.26-8.22(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.47-7.42(m,1H),5.11-5.07(m,1H),4.29-4.27(m,2H),3.05-3.03(m,2H),2.73-2.63(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=477.1[M+H]⁺.

實例154：(2S,3S,4S)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4-羥基-3-甲氧基-N-(甲基-d3)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯氨(化合物154)

(2S,3S,4S)-N-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-3-methoxy-N-(methyl-d3)-1-(6-methyl-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide

第一步：將6B(1.25g,2.77mmol)溶於4M氯化氫之1,4-二氧六環溶液(25mL)，室溫反應過夜。待反應完全後，減壓濃縮除去溶劑，向殘留物加入25mL水，以乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到154A(805mg,71%)。LC-MS(ESI)：m/z=411.1[M+H]⁺.

第二步：將154A(805mg,1.95mmol)及三乙胺(592mg,5.85mmol)溶於DMF(15mL)，冰浴下緩慢滴加苯甲醯氯(275mg,1.95mmol)，滴加完畢後，室溫反應過夜。待反應完全後，向反應液中加入40mL水，以乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到物154B(300mg,30%)。LC-MS(ESI)：m/z=515.2[M+H]⁺.

第三步：將154B(300mg,0.58mmol)溶於二氯甲烷(14mL)，隨後加入碘甲烷(330mg,2.33mmol)及氧化銀(540mg,2.33mmol)，室溫反應過夜。待反應完全後，過濾，以乙酸乙酯洗濾餅，濾液濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到154C(255mg,83%)。LC-MS(ESI)：m/z=529.2[M+H]⁺.

第四步：將154C(255mg,0.48mmol)溶於甲醇(8mL)，加入10%鈀碳粉末(50mg)，氫氣氛圍，60℃反應過夜。反應完全後，冷卻至室溫，過濾，少量甲醇洗濾餅，將濾液減壓濃縮後，殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到154D(203mg,96%)。LC-MS(ESI)：m/z=439.5[M+H]⁺.

第五步：將154D(203mg,0.46mmol)及5-氯-2,4-二氟-N-氘代甲基苯胺(83mg,0.46mmol)溶於吡啶(10mL)，室溫緩慢滴加50% T3P之乙酸乙酯溶液(2.3mmol)，50℃反應過夜。反應完全後，向反應液中加入30 mL水，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機層，用飽和檸檬酸溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=5：1)得到154E(104mg,38%)。LC-MS(ESI)：m/z=601.2[M+H]⁺.

第六步：將154E(104mg,0.17mmol)溶於甲醇(6mL)，加入碳酸鉀(47mg,0.34mmol)，室溫反應過夜。待反應完全後，向反應液中加入20mL水，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)=40：1)得到化合物154(35mg,41%)。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.55(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.14(s,1H),5.05(s,1H),4.70-4.68(m,1H),4.41-4.39(m,1H),2.64(s,3H),2.15(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=497.1[M+H]⁺.

實例155：

以化合物143B為原料，參考實例98操作(第五，六步)，得到化合物155。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.78(s,1H),7.81-7.78(m,1H),6.49-6.45(m,1H),6.09-5.80(m,1H),4.99(s,1H),4.70-4.67(m,1H),4.56-4.46(m,2H),4.41-4.39(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.08(s,2H),2.72-2.52(m,4H).LC-MS(ESI)：m/z=632.2[M+H]⁺.

實例156：

以化合物98D為原料，參考實例98操作(第五，六步)，得到化合物156。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.65(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.02-7.01(m,1H),6.33-6.29(m,1H),6.14-5.84(m,1H),5.10-4.99(m,1H),4.78-4.73(m,1H),4.48-4.38(m,1H),4.23-4.17(m,2H),4.12-4.03(m,2H),3.10-2.97(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=596.9[M+H]⁺.

實例157：

以化合物98B、2,4-二氟-3,5-二氯苯胺為原料，參照實例117操作(第一到第三步)，合成化合物157。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.78-8.75(m,1H),8.29-7.61(m,2H),7.35-7.06(m,1H),5.60-4.85(m,1H),4.62-4.55(m,1H),4.31-4.29(m,1H).LC-MS(ESI)：m/z=542.9[M+H]⁺.

實例158：

以化合物21F、3-氯-4-氟-5-三氟甲基苯胺為原料，參照實例 117操作(第一到第三步)，合成化合物158。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 8.52(s,1H),8.22-8.19(m,1H),8.02-8.00(m,1H),5.48-4.85(m,1H),4.55-4.53(m,1H),4.46-4.45(m,1H),3.21-3.01(m,4H),2.28-2.20(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=559.5[M+H]⁺.

實例159：

第一步：室溫下，將3-氯-2-氟苯甲酸(5.0g,28.61mmol)溶解於濃硫酸(15mL)，冰浴下，向其中滴加硝酸(1.99g,31.55mmol)，滴加完畢，室溫反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液倒入冰水中，攪拌，析出固體，過濾，用水洗滌濾餅，濾餅用EA(30mL)溶解，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物159B(5.5g,87.56%)。

第二步：室溫下，將159B(5.5g,25.05mmol)溶解於DMF(20mL)，向其中加入碳酸鉀(10.38g,75.07mmol)，攪拌均勻，再加入碘甲烷(7.11g,50.10mmol)，室溫反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(40mL)，有機相用水(40mL×2)洗滌，飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物159C(4.7g,80.33%)。

第三步：室溫下，將159C(2.30g,9.85mmol)溶解於乾燥之 DCM(15mL)，-78℃，氮氣氛圍下，向其中緩慢滴加二異丁基氫化鋁(1.68g,11.82mmol)，滴加完畢，繼續反應10min。TLC監測原料消失，用甲醇淬滅反應，然後升溫至室溫，向反應液中加入飽和酒石酸鉀鈉溶液(10mL)，繼續攪拌4小時，加入DCM(25mL)，萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物159D(1.7g,84.79%)。

第四步：室溫下，將159D(1.7g,8.35mmol)溶解於乾燥之DCM(10mL)，冰浴下，向反應液中滴加DAST(2.69g,16.73mmol)，滴加完畢，室溫反應2小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入DCM(20mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調為鹼性，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物159E(1.7g,90.27%)。

第五步：室溫下，將159E(1.7g,7.54mmol)溶於甲醇(20mL)，向反應液中加入鋅粉(4.93g,75.4mmol)，攪拌均勻後，分批加入氯化銨(4.03g,75.32mmol)，然後在室溫下反應30分鐘。TLC監測原料消失，停止反應。將反應液過濾，濃縮濾液，殘餘物用EA(25mL)溶解，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物159F(470mg,31.87%)。LC-MS(ESI)：m/z=196.2[M+H]⁺.

第六步到第八步：

以98B(150mg,0.39mmol)和159F(110mg,0.56mmol)為原料，參考實例117之合成路線得到化合物159(20mg,42.02%)。LC-MS(ESI)：m/z=541.4[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.61(s,1H),8.26(d,1H),8.09- 8.06(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.26-6.99(m,2H),5.21-5.20(d,1H),4.28-4.27(d,2H).

實例160：

第一步：室溫下，將160A(1.5g,6.65mmol)溶於DMF(10mL)，加入碳酸鉀(2.76g,19.87mmol)，攪拌均勻，加入碘甲烷(1.89g,13.3mmol)，室溫反應16小時。TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(30mL)，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=10：1)單離純化得到產物160B(1.25g,78.49%)。

第二步：以160B(1.25g,5.22mmol)為原料，參考實例32之第二步之合成方法得到化合物160C(570mg,39.61%)。

第三步：室溫下，將160C(0.57g,2.07mmol)溶於乾燥之DMF(5mL)，冰浴下，加入NaH(99mg,2.48mmol)，攪拌10min，加入CD₃I(390mg,2.69mmol)，繼續反應30分鐘。TLC監測原料消失，停止反應。加入水淬滅反應，向反應液中加入EA(20mL)，萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=10：1)單離純化得到產物160D(550mg,90.76%)。

第四步：以160D(550mg,1.88mmol)為原料，參考實例32 之第三步之合成方法得到化合物160E(250mg,69.03%)。LC-MS(ESI)：m/z=193.2[M+H]⁺.

第五步：室溫下，將98B(130mg,0.34mmol)溶解於吡啶(5mL)中，加入160E(72mg,0.37mmol)，攪拌均勻，向反應液中滴加T3P(1.09g,1.71mmol)，50℃反應16小時，TLC監測原料消失，停止反應。向反應液中加入EA(10mL)，有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，殘餘物經柱層析(PE：EA=2：1)單離純化得到產物160F(70mg,36.71%)。LC-MS(ESI)：m/z=561.0[M+H]⁺.

第六步：以160F(70mg,0.12mmol)為原料，參考實例8之第五步之合成方法得到化合物160(25mg,40%)。LC-MS(ESI)：m/z=521.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.78(s,1H),8.26(d,1H),7.50-7.48(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.22-7.21(d,1H),5.01(s,1H),4.61-4.59(d,1H),4.52-4.50(d,1H),3.99(s,3H).

實例161：

以160A(1.0g,4.44mmol)和二氟碘甲烷(0.95g,5.33mmol)為原料，參考實例160之合成路線合成化合物161(10mg)。LC-MS(ESI)：m/z=557.5[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.78(s,1H),8.27-8.26(d,1H),7.89-7.87(m,1H),7.74-7.72(d,1H),7.21-7.20(d,1H),7.18-6.82(t,1H),4.97(s,1H),4.60-4.58(d,1H),4.49-4.47(d,1H).

實例162：

第一步：將162A(2g,14.81mmol)溶於1,2-二氯乙烷(50mL)，隨後分批加入三溴氧磷(4.25g,14.81mmol)，氮氣氛圍，80℃反應過夜。待反應待反應完全後，冷至室溫，向反應液中加入100mL水，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後殘留物用矽膠柱層析單離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到162B(1.77g,60%)。LC-MS(ESI)：m/z=198.2[M+H]⁺.

第二步：以162B為原料，參考實例131第二步之合成步驟，合成得到162C。LC-MS(ESI)：m/z=134.1[M+H]⁺.

第三步~第九步：以162C為原料，參考實例88第四步~第十步之合成步驟，合成得到化合物162。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.14-8.13(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.18-7.15(m,2H),6.94-6.92(m,1H),5.29-5.26(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.31-4.28(m,1H),2.64(s,3H).LC-MS(ESI)：m/z=455.1[M+H]⁺.

實例163：

以110G及3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯胺為原料，參考實例117之合成步驟，得到化合物163。

¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ 8.78(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.54-7.51(m,1H),4.87(s,1H),4.70-4.68(m,1H),4.40-4.37(m,1H),3.12-3.00(m,3H),2.72-2.56(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z=595.4[M+H]⁺.

生物測試例

1.Polθ酵素學活性檢測

在DNA範本，引子，dNTP均存在之條件下，Polθ酵素可催化合成DNA雙鏈，藉由PicoGreen dye對DNA雙鏈進行染色，得到之結果與Polθ之酵素活性正相關。試驗總體系為10μl，試驗緩衝液為25m M Tris-HCl pH 7.5，12.5mM NaCl，0.5mM MgCl₂，5%(v/v)glycerol，0.01% v/v Triton x-100，0.01%(w/v)Bovine γ-Globulin，1mM DTT。終止液為25mM Tris-HCl pH 7.5，10mM EDTA。試驗開始時，在384孔板(PerkinElmer 6008269)中加入4nM之Polθ蛋白(aa1792~2590)，50nM DNA範本(5'-GCT ACA TTG ACA ATG GCA TCA AAT CTC AGA TTG CGT CTT A TG ACA GCC GCG-3')，50nM引子(5'-GCG GCT GTC ATA AG-3')，再加入梯度稀釋之受試化合物，室溫孵育30min，加入40μM之dNTP(Takara 4030)，室溫孵育90min，加入4μl PicoGreen dye(lnvitrogen P7581)終止反應(PicoGreen dye：終止液，1：80)，室溫避光孵育90min。使用Enspire^TM Multilabel Reader酵素標儀(PerkinElmer)在激發光485 nM/發射光520nM檢測。應用GraphPad Prism軟體，計算IC₅₀值。

本發明化合物對Polθ具有小於1000nM之IC₅₀值，一些較佳化合物之IC₅₀<500nM，一些更佳化合物之IC₅₀<200nM，一些更佳之化合物之IC₅₀<100nM，一些更佳之化合物之IC₅₀<50nM，一些更佳之化合物之IC₅₀<10nM。部分具體化合物之IC₅₀值如表1所示，其中A代表IC₅₀<100nM，B代表100nM

IC₅₀<500nM，C代表500nM

IC₅₀。

表1 化合物對Polθ酵素抑制活性

化合物DZ-01按照專利WO2021028670 Example 1中描述方法合成；

結論：本發明之化合物對Polθ酵素學活性具有良好之抑制作用；尤其系其中化合物79之IC50<15nM。

2.細胞增殖抑制活性

DLD-1 BRCA2-/-細胞培養基為1640培養基(含10%FBS和1X Penicillin/Streptomycin)。細胞培養於37℃、5% CO₂孵箱中。將細胞以500cells/100μL之密度接種到96孔板(Corning，CAT#3603)中，於37℃、5% CO₂條件下培養過夜。第二天每孔加入1μL 100x含不同濃度受試化合物之培養基，每個濃度設3個複孔。同時設置DMSO溶媒對照組和陰性對照組，均為3個複孔。在37℃、5% CO₂條件下繼續培養10天，分別在第4天和第7天更換含化合物之培養基。10天后，每孔加入60μL檢測試劑(Cell Viability Assay，Promega，G7573)，置於振盪器上避光孵育15分鐘，之後於PHERAstar FSX多功能酵素標儀(BMG LABTECH)測定螢光訊號值。應用GraphPad Prism軟體，計算IC₅₀值。

表2 DLD-1 BRCA2-/-細胞增殖抑制活性

化合物DZ-01按照專利WO2021028670 Example 1中描述方法合成；

結論：本發明之化合物對DLD-1 BRCA2-/-細胞增殖具有良好之抑制作用。

3.大鼠藥代動力學測試

1.1 試驗動物：雄性SD大鼠，220g左右，6~8周齡，6只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。

1.2 試驗設計：試驗當天，24只SD大鼠按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水12~14h，投予後4h給食。

於投予前及投予後異氟烷麻醉經眼眶取血0.10mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

結論：本發明化合物，比如實例化合物對大鼠具有良好之藥代動力學性能。

4.小鼠藥代動力學測試

1.1 試驗動物：雄性ICR小鼠，20~25g，18只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。

1.2 試驗設計：試驗當天，72只ICR小鼠按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水12~14h，投予後4h給食。

於投予前及投予後異氟烷麻醉經眼眶取血0.06mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

結論：本發明化合物，比如實例化合物對小鼠具有良好之藥代動力學性能。

5.比格犬藥代動力學測試

試驗動物：雄性比格犬，8~11kg左右，6只/化合物，購於北京瑪斯生物技術有限公司。

試驗方法：試驗當天，12只比格犬按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水12~14h，投予後4h給食。於投予前及投予後藉由頸靜脈或四肢靜脈取血1ml，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,48,72h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

結論：本發明化合物，比如實例化合物對比格犬具有良好之藥代動力學性能。

6.猴藥代動力學測試

試驗動物：雄性食蟹猴，3~5kg，3~6年齡，6只/化合物。購於蘇州西山生物技術有限公司。

試驗方法：試驗當天，6只猴按體重隨機分組。投予前1天禁食不禁水14~18h，投予後4h給食。

於投予前及投予後藉由四肢靜脈取血1.0mL，置於EDTAK2離心管中。5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為：0,5min,15min,30min,1,2,4,6,8,10,12,24h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。

結論：本發明化合物，比如實例化合物對猴具有良好之藥代動力學性能。

7.hERG鉀離子通道作用測試

實驗平臺：電生理手動膜錠鉗系統

細胞系：穩定表現hERG鉀離子通道之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系

實驗方法：穩定表現hERG鉀通道之CHO(Chinese Hamster Ovary)細胞，在室溫下用全細胞膜錠鉗技術記錄hERG鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚(BF150-86-10，Sutter)經拉制儀拉制而成，灌注電極內液後之尖端電阻為2-5MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜錠鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10軟體藉由電腦控制和記錄，採樣頻率為10kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80mV，誘發hERG鉀電流(I _hERG)之步階電壓從-80mV投予一個2s之去極化電壓到+20mV，再複極化到-50mV，持續1s後回到-80mV。每10s投予此電壓刺激，確定hERG鉀電流穩定後(至少1分鐘)開始投予過程。化合物每個測試濃度至少投予1分鐘，每個濃度至少測試2個細胞(n

2)。

資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel軟體。不同化合物濃度對hERG鉀電流(-50mV時誘發之hERG尾電流峰值)之抑制程度用以下公式計算：

Inhibition %=[1-(I/Io)]×100%

其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流之抑制百分率，I和Io分別表示在加藥後和加藥前hERG鉀電流之幅度。

化合物IC₅₀使用GraphPad Prism 5軟體藉由以下方程擬合計算得出：

Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

其中，X為供試品檢測濃度之Log值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom

和Top分別為最小和最大抑制百分率。

結論：本發明化合物，比如實例化合物對hERG鉀通道電流沒有明顯之抑制作用。

8.肝微粒體穩定性測試

本實驗採用人、犬、大鼠和小鼠五種屬肝微粒體作為活體外模型來評價受試物之代謝穩定性。

在37℃條件下，1μM之受試物與微粒體蛋白、輔酵素NADPH共同孵育，反應至一定時間(5,10,20,30,60min)加入冰冷含內標的乙腈終止反應，採用LC-MS/MS方法檢測樣品中受試物濃度，以孵育體系中醫藥剩餘率之ln值和孵育時間求得T_1/2，並進一步計算肝微粒體固有清除率CL_int(mic)和肝固有清除率CL_int(Liver)。

結論：本發明化合物，比如實例化合物具有良好之肝微粒體穩定性。

9.CYP450酵素抑制測試

本項研究之目的系應用活體外測試體系評價受試物對人肝微粒體細胞色素P450(CYP)之5種同工酵素(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性之影響。CYP450同工酵素之專一性探針受質分別與人肝微粒體以及不同濃度之受試物共同孵育，加入還原型煙醯氨腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)啟動反應，在反應結束後，藉由處理樣品並採用液相層析-串聯質譜聯用(LC-MS/MS)法定量檢測專一性受質產生之代謝產物，測定CYP酵素活性之變化，計算IC₅₀值，評價受試物對各CYP酵素亞型之抑制潛能。

表3 化合物對於CYP2D6酵素之抑制作用參數

化合物DZ-01按照專利WO2021028670 Example 1中描述方法合成。

結論：本發明化合物，比如實例化合物對人肝微粒體細胞色素P450(CYP)之5種同工酵素沒有明顯之抑制活性，其中化合物127對CYP2D6酵素之抑制活性>30μM。

10.Caco2滲透性測試

試驗使用單層Caco-2細胞，在96孔Transwell板中採用三平行孵育。將含有本發明化合物(2μM)或對照化合物地高辛(10μM)、納多洛爾(2μM)和美托洛爾(2μM)之轉運緩衝溶液(HBSS，10mM HEPES，pH 7.4±0.05)加入頂端側或基底側之投予端孔中。對應接收端孔中加入含DMSO之轉運緩衝溶液。在37±1℃條件下孵育2小時後，取出細胞板並從頂端和底端各取出適量樣品至新之96孔板中。隨後加入含內標的乙腈沈澱蛋白。使用LC MS/MS分析樣品並測定本發明化合物和對照化合物之濃度。濃度資料用於計算從單層細胞頂端側向基底側、以及基底側向頂端轉運之表觀滲透係數，從而計算外排率。用螢光黃之滲漏評價孵育2小時後單層細胞之完整性。

結論：本發明化合物，比如實例化合物具有良好之Caco2滲透性。

Claims

一種式(I-c)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

其中，D環選自
、
、
或
；

X₁、X₂各自獨立地選自O或者S，或者X₂不存在；

X₃選自O或者NR^x3；

X₄選自O或者NH或者NR^x4；

R^x3獨立選自COR；

R^x4選自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_s-(含有1-3個選自N、S、O、Si、P雜原子之5-6員雜芳基)、-(CH₂)_s-C_3-6環烷基或-(CH₂)_s-苯基；所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基和苯基視情況之被1-3個選自鹵素、D、OH、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

z選自0或者1；

s選自0、1、2、3、4或者5；

環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、苯基、
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之 5-6員雜環烷基並5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之6員雜芳基並含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基並含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基並苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；

C環為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或者苯基；

R₁和R₂獨立地為N₃、OH或C_1-4烷氧基，所述烷氧基視情況地被1-3個選自D、鹵素、OH、NH₂和CN之基團取代；

作為選擇，R₁或者R₂與各自所連接之碳原子形成4-6員雜環；

R₃為C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基或者C_3-6環烷基，所述烷基、烯基、炔基、雜環烷基和環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

作為選擇，R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

R_4a、R_5a、R₄和R₅各自獨立地選自H、D、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

n、m各自獨立地選自0、1、2或3；

p、q獨立地為0、1、2、3或4；

每個R₆獨立地為鹵素、D、N₃、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-C(O)-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-C(O)-C_3-6環烷基或者苯基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基和苯基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

可選地，相鄰環原子上之兩個R₆及其連接之原子一起形成C_5-6碳環或含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環，所述碳環或雜環視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

每個R₇獨立地為=O、鹵素、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂、-NR^aS(O)₂-R^a，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

每個R^a各自獨立選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基；

r選自0、1、2或3。
根據請求項1所述一種式(I-c)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，

D選自D1或D4，所述化合物滿足以下條件之一：

(a)至少R₁或R₂其中一個為N₃或C_1-4烷氧基，或者R₁或者R₂與各自所連接之碳原子形成4-6員雜環；

(b)R₃為C_2-4烯基、C_2-4炔基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所烯基、炔基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；或者R₃為C_1-4烷基或C_3-6環烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；或者R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(c)m或n為1、2或3；或者X₂不存在；

(d)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並苯基、苯并含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜環烷基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基並含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基並苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5 員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

(i)z選自1；

(j)X₁或X₂選自S。
根據請求項1所述一種式(I-c)所示之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，

D選自D2，所述化合物滿足以下條件之一：

(k)當X₄選自NH或者NR^x4時，至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(l)當X₄選自O時，至少存在一個R₆不為鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、未被取代之C_3-6環烷基、未被取代之含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、 -O-CH₃或OH，且環B不為
；

(m)環A為
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

(n)環B為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並5-6員雜芳基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基並苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、5-6員環烷基並含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基、5-6員環烷基並苯基、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基並5-6員雜環烷基或者苯并4-6員環烷基；(o)當R₆選自R，R選自-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，r選自0時，所述雜環烷基、環烷基進一步被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代。
根據請求項1-3任一項所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-e)、(I-f)之結構：
根據請求項1-3任一項所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式(II)、(II-d)、(II-e)、(I-b-1)之結構：

其中，環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員單環雜芳基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；

環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、吡
基、嗒
基、嘧啶基、
、
、
、

R₁和R₂獨立地為OH；

R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所述烷基、雜環烷基視情況之被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

R₄和R₅獨立地為H、鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基或C_2-4炔基；

m為0、1或2；

每個R₆獨立地為鹵素、D、N₃、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基)、-C(O)-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基)、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基)、-C(O)-C_3-6環烷基或者-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環烷基、雜芳基和環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；或者每個R獨立地為-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之7員雜環烷基)，所述雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代；

可選地，相鄰環原子上之兩個R₆及其連接之原子一起形成C_5-6環烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜環烷基或雜芳基，所述環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH和NH₂之基團取代；

r選自0、1、2；

在式(II)、(II-d)中，所述化合物滿足以下條件之一：

(a)至少R₁或R₂其中一個為N₃或C_1-4烷氧基，或者R₁或者R₂與各自所連接之碳原子形成4-6員雜環；

(b)R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所述烷基並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代，所述雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

(c)m為1或2；或者X₂不存在；

(d)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡
基、嗒
基、嘧啶基、
、
、
、
、

(e)至少存在一個R₆不為鹵素和C1_-4烷基；

(f)環A為
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5 員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

在式(II-e)中，所述化合物滿足以下條件之一：

(i)當X₄選自NH或者NR^x4時，至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(j)當X₄選自O時，至少存在一個R₆不為鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、未被取代之C_3-6環烷基、未被取代之含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、 -O-CH₃或OH，且環B不為
；

(k)環A為
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環并環雜環烷基或雙環并環雜芳基；

(l)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡
基、嗒
基、嘧啶基、
、
、
、
、

(m)當R₆選自R，R選自-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，r選自0時，所述雜環烷基、環烷基進一步被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代。
根據請求項1、2或3所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，

環A為噻唑基、吡唑基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、

環B為苯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
基、嗒
基、
、
、
、

R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4員雜環烷基，所述烷基、雜環烷基視情況之被1-3個選自D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

R₄和R₅獨立地為H或者C_1-4烷基；

m為0或1；

p、q獨立地為1、2、3或4；

每個R₆獨立地為鹵素、N₃、CN、R、N(R)₂、COR、CON(R)₂、OR或NRCOR；

每個R獨立地為H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_2-4炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫呱喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基，所述烷基、烷氧基、炔基、嗎啉基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫呱喃基、環丙基、環丁基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或者異噁唑基視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基和NH₂之基團取代；或者每個R獨立地為 C_2-4烯基、
，所述烯基、
視情況地被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基和NH₂之基團取代；

每個R₇獨立地為=O、CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-CH₂-環丙基、-O-CH₂CH₂-環丙基、-O-CH₂-環丁基、-O-CH₂CH₂-環丁基、-O-氧雜環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-CH₂-嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基、噻吩基、-P(=O)(C_1-4烷基)₂、-NHS(O)₂C_1-4烷基、-N(C_1-3烷基)S(O)₂C_1-4烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基或噻吩基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、 OH、C_1-4烷氧基、環丙基和環丁基之基團取代；或者每個R₇獨立地為鹵素；

D選自D1或D4，所述化合物滿足以下條件之一：

(a)至少R₁或R₂其中一個為N₃或C_1-4烷氧基，或者R₁或者R₂與各自所連接之碳原子形成4-6員雜環；

(b)R₃為C_1-4烷基或含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所述烷基並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代，所述雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；

(c)m為1；

(d)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡
基、嗒
基、
、
、
、
、
、

(e)至少存在一個R6不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)環A為噻唑基、吡唑基、
、
、
、
、
、
、
、
、

(g)至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、環丙基、環丁基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-氧雜環丁基、-O-CH₂-環丙基、-O-CH₂CH₂-環丙基、-O-CH₂-環丁基、-O-CH₂CH₂-環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、-CH₂-嗎啉基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基、噻吩基、-P(=O)(C_1-4烷基)₂、-NHS(O)₂C_1-4烷基、-N(C_1-3烷基)S(O)₂C_1-4烷基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、嗒
基或噻吩基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、環丙基和環丁基之基團取代；

(h)R₃與B環形成5-6員雜環烷基；

D選自D2，所述化合物滿足以下條件之一：

(i)當X₄選自NH或者NR^x4時，至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(j)當X₄選自O時，至少存在一個R₆不為鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、未被取代之C_3-6環烷基、未被取代之含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、 -O-CH₃或OH，且環B不為
；

(k)環A為噻唑基、吡唑基、
、
、
、
、
、
、
、

(l)環B為吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡
基、嗒
基、
、
、
、
、
、

(m)當R₆選自R，R選自-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，r選自0時，所述雜環烷基、環烷基進一步被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代。
根據請求項1-3任一項所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，包含式(II-a)或(II-b)結構：
根據請求項1-3任一項所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，所述化合物具有式(II-a-1)、(II-e-1)之結構：

在式II-a-1中，所述化合物滿足以下條件之一：

(a)、R₃為C_2-4烯基、C_2-4炔基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-6員雜環烷基，所烯基、炔基和雜環烷基視情況地被1-3個選自鹵素、D、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-6環烷基之基團取代；或者R₃為C_1-4烷基或C_3-6環烷基，並進一步被C_2-4烯基、C_2-4炔基或C_3-6環烷基取代；

(b)、至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(c)、環A為
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5 員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

(d)、至少一個R₇為=O、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-COC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CONHC_1-4烷基、-CON(C_1-4烷基)₂、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-OC_3-6環烷基、-O-(CH₂)_r-C_3-6環烷基、-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-O-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5-6員雜芳基、-P(=O)R^a ₂或者-NR^aS(O)₂-R^a，所述炔基、烷氧基、烷基、環烷基、雜環烷基和雜芳基視情況地被1-3個選自鹵素、C_1-4烷基、D、CN、OH、C_1-4烷氧基和C_3-6環烷基之基團取代；

在式II-e-1中，所述化合物滿足以下條件之一：

(e)、當X₄選自NH或者NR^x4時，至少存在一個R₆不為鹵素和C_1-4烷基；

(f)、當X₄選自O時，至少存在一個R₆不為鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、未被取代之C_3-6環烷基、未被取代之含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基、-O-CH₃或OH；

(g)、環A為
、
、
、
、
、含有1-3個選自N、S、O雜原子之5 員雜芳基或者含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環；

(h)、當R₆選自R，R選自-(CH₂)_r-(含有1-3個選自N、S、O雜原子之4-7員雜環烷基)、-(CH₂)_r-C_3-6環烷基，r選自0時，所述雜環烷基、環烷基進一步被1-3個選自鹵素、D、CN、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基和NH₂之基團取代。
根據請求項1-8任一項所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為含有1-3個選自N、S、O雜原子之8-10員雙環雜并環。
請求項1所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，所述化合物選自I組中之結構之一。
根據請求項1所述之化合物，其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，其中，所述化合物選自II組中之結構之一。
一種醫藥組成物，其含有請求項1-11中任意一項所述之化合物，或其立體異構體、氘代化物或醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載體及/或輔料。
請求項1-11中任意一項所述之化合物，其立體異構體、氘代化物、溶劑化物或者醫藥學上可接受之鹽，或者請求項12所述之組成物在製備治療Polθ介導之疾病之醫藥中之用途。
根據請求項13所述之用途，其中，所述Polθ介導之疾病為肝癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰臟癌或頭頸癌。
一種醫藥組成物或醫藥製劑，所述之醫藥組成物或醫藥製劑包含選1-1000mg之請求項1-11任意一項所述之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物或者醫藥學上可接受之鹽和載體及/或輔料。
一種用於治療哺乳動物之疾病之方法，所述方法包括投予受試者治療有效量之請求項1-11任意一項所述之化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物或者醫藥學上可接受之鹽，治療有效量較佳1-1000mg，所述之疾病較佳肝癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、皮膚癌、膀胱癌、胰臟癌或頭頸癌。