TW202110834A - 作為ＤＮＡ聚合酶θ抑制劑之噻二唑基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文揭露了某些噻二唑基衍生物，式 (I)：

Description

作為DNA聚合酶θ抑制劑之噻二唑基衍生物
本文揭露了某些噻二唑基衍生物，其抑制DNA聚合酶θ（Polθ）活性，特別是藉由抑制Polθ的ATP依賴性解旋酶結構域活性來抑制Polθ活性。另外，揭露了包含此類化合物的藥物組成物以及治療和/或預防藉由抑制Polθ而可治療的疾病（例如癌症，包括同源重組缺陷型（HRD）癌症）之方法。
靶向DNA修復缺陷已成為癌症治療中經證實並且有效的策略。但是，DNA修復缺陷型癌症通常變得依賴於備用DNA修復途徑，該等途徑使「致命弱點」呈現出來，該「致命弱點」可以被靶向以消除癌細胞並且是合成致死性的基礎。合成致死性的例子係聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制劑在治療BRCA缺陷型乳癌和卵巢癌中的成功（Audeh M. W.等人, Lancet (2010); 376 (9737): 245-51）。
DNA損傷修復過程對於基因組的維護和穩定性至關重要，其中雙股斷裂（DSB）主要藉由細胞週期G1期中的非同源末端連接（NHEJ）途徑和S-G2期中的同源重組（HR）進行修復。當NHEJ或HR受到損害時，較少提及的替代性末端連接（alt-EJ），也稱為微同源介導的末端連接（MMEJ）途徑，通常被視為「備用」DSB修復途徑。眾多遺傳學研究強調了DNA聚合酶θ（Polθ，由POLQ 編碼）在刺激高等生物中的MMEJ中的作用（Chan S. H.等人, PLoS Genet. [科學公共文庫遺傳學] (2010); 6: e1001005；Roerink S. F.等人, Genome research. [基因組研究] (2014); 24: 954-962；Ceccaldi R.等人, Nature [自然] (2015); 518: 258-62；以及Mateos-Gomez P. A.等人, Nature [自然] (2015); 518: 254-57）。
Polθ在人類DNA聚合酶之中是截然不同的，不僅表現出C端DNA聚合酶結構域，而且還表現出N端解旋酶結構域（該結構域被一個長且保守程度較低的超出Rad51結合的未知功能的中央結構域隔開）（Seki eta. Al, 2003, Shima等人 2003; Yousefzadeh和Wood 2013）。N端ATP酶/解旋酶結構域屬於SF2解旋酶超家族的HELQ類。在同源重組缺陷型（HRD）細胞中，Polθ可藉由alt-EJ途徑在DNA損傷位點處進行易錯DNA合成。已經顯示，電離輻射後，Polθ的解旋酶結構域藉由破壞與HR依賴性DNA修復反應的激活有關的Rad51核蛋白複合物形成而抑制HR途徑。Polθ的這種抗重組酶活性促進了alt-EJ途徑。另外，Polθ的解旋酶結構域有助於微同源性介導的股退火（Chan SH等人, PLoS Genet. [科學公共文庫遺傳學] (2010); 6: e1001005；和Kawamura K等人, Int. J. Cancer [國際癌症雜誌]: (2004); 109: 9-16）。當ssDNA突出端包含 ＞ 2 bp的微同源性時，Polθ藉由利用這種退火活性有效地促進alt-EJ途徑中的末端連接（Kent T.等人, Elife (2016); 5: e13740), 以及Kent T.等人, Nat. Struct. Mol. Biol. [自然結構與分子生物學] (2015); 22: 230-237）。藉由Rad51相互作用的耦合作用，然後是ATP酶介導的Rad51從DSB損傷位點的置換，實現了這種重退火活性。一旦退火，DNA的引物股即可藉由Polθ的聚合酶結構域延伸。
Polθ的表現在正常細胞中基本不存在，但在乳癌、肺癌和卵巢癌中卻上調（Ceccaldi R.等人, Nature [自然] (2015); 518, 258-62）。另外，Polθ表現的增加與乳癌的不良預後相關（Lemee F等人, Proc Natl Acad Sci USA. [美國國家科學院院刊] (2010) ;107: 13390-5）。已經顯示，HR、NHEJ或ATM缺乏的癌細胞高度依賴於Polθ表現（Ceccaldi R.等人, Nature [自然] (2015); 518: 258-62, Mateos-Gomez PA等人, Nature [自然] (2015); 518: 254-57, 以及Wyatt D.W.等人, Mol. Cell [分子細胞] (2016); 63: 662-73）。因此，在含有DNA修復缺陷的癌症中，Polθ係新型合成致死療法的有吸引力的靶標。
本文揭露了某些噻二唑基衍生物，其抑制Polθ活性，特別是藉由抑制Polθ的ATP依賴性解旋酶結構域活性來抑制Polθ活性。另外，揭露了包含此類化合物的藥物組成物以及治療和/或預防藉由抑制Polθ而可治療的疾病（例如癌症，包括同源重組（HR）缺陷型癌症）之方法。
在第一方面，提供了式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中： X係-N-或-C-； alk係伸烷基； 環A係苯基或五至十員雜芳基環，其含有一至四個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，包括X； Ar1 係苯基、雜芳基、雜環基、雙環雜環基、橋連雜環基或螺雜環基，其中前述環中的每一者被Ra 、Rb 和/或Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、醯基、醯基胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基、氰基和羥基；或者Ra 和Rb ，當位於相鄰環頂點上時，組合以形成C3-6 環烷基，或者Ra 和Rb ，當位於相同環頂點上時，組合以形成側氧基，並且Rc 選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基、雜環基氧基、胺基羰基； Ar2 係苯基、雜芳基或環烷基，其中所述苯基和雜芳基被Rd 、Re 和/或Rf 取代，其中Rd 和Re 獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基和氰基，並且Rf 選自氫、烷基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、氰基甲基、胺基羰基甲基、雜芳基和雜環基，其中Rf 的所述雜芳基和雜環基未被取代或者被一、二或三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基的取代基取代； R1 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、氰基烷基、羧基、烷氧基羰基、醯基胺基、胺基羰基；視需要取代的雜芳基、羥基烷基、環烷基、羥基炔基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、磺醯基烷基、胺基磺醯基烷基、視需要取代的雜芳烷基或視需要取代的雜環基烷基；並且 R2 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基；或者 其藥學上可接受的鹽。
在第二方面，提供了包含式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的以及至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。
在第三方面，提供了用於治療和/或預防患者中的以Polθ過表現為特徵的疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（或本文揭露的其實施方式）。在第三方面的第一實施方式中，該患者被認為需要這種治療。在第三方面的第二實施方式和其中包含的第一實施方式中，式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽以藥物組成物投與。在第三方面的第三實施方式和其中包含的第一和第二實施方式中，該疾病係癌症。
在第四方面，提供了用於治療和/或預防患者中的同源重組（HR）缺陷型癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽。在第四方面的第一實施方式中，該患者被認為需要這種治療。在第四方面的第二實施方式和其中包含的第一實施方式中，式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽以藥物組成物投與。
在第五方面，提供了用於在癌細胞中藉由Polθ抑制DNA修復之方法，該方法包括使該細胞與有效量的式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽接觸。在第一實施方式中，該癌症係HR缺陷型癌症。
在第六方面，提供了用於治療和/或患者中的癌症之方法，其中該癌症的特徵在於BRCA基因表現的減少或缺乏、BRCA基因的缺乏或BRCA蛋白的功能降低，該方法包括向該受試者投與治療有效量的式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽，視需要以藥物組成物投與。
在第七方面，提供了用於在細胞中藉由Polθ抑制DNA修復的式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽。在第一實施方式中，該細胞係HR缺陷型細胞。
在第八方面，提供了用於治療和/或預防患者中的疾病的式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽，其中該疾病的特徵在於Polθ的過表現。
在第九方面，提供了用於治療和/或預防患者中的癌症的式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽，其中該癌症的特徵在於BRCA基因表現的減少或缺乏、BRCA基因的缺乏或BRCA蛋白的功能降低。
在第十方面，提供了用於治療和/或預防患者中的HR缺陷型癌症的式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽。
在第十一方面，提供了用於治療和/或預防患者中的對聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制劑療法具有抗性的癌症的式 (I) 之化合物（或本文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽。對PARP抑制劑具有抗性的癌症的實例包括但不限於乳癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、肝癌、頭頸癌、胰臟癌、胃腸道癌和結腸直腸癌。
在第三至第十一方面中的任一項中，該癌症係淋巴瘤、軟組織瘤、橫紋肌瘤、多發性骨髓瘤、子宮癌、胃癌、外周神經系統瘤、橫紋肌肉瘤、骨癌、大腸直腸癌、間皮瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、成纖維細胞瘤、中樞神經系統瘤、泌尿道癌、上呼吸消化道癌、白血病、腎癌、皮膚癌、食道癌和胰臟癌（根據癌細胞系中大規模脫落篩查的數據表明，來自上述癌症的某些細胞系依賴於聚合酶θ進行增殖https://depmap.org/portal/）。
在第一實施方式中，HR缺陷型癌症係乳癌。乳癌包括但不限於小葉原位癌（LCIS）、導管原位癌（DCIS）、浸潤性導管癌（IDC）、炎性乳癌、乳頭的佩吉特病（Paget disease of the nipple）、葉狀瘤、血管肉瘤、腺樣囊性癌、低分級腺鱗癌、髓樣癌、黏液癌、乳頭狀癌、腎小管癌、化生性癌、微乳頭狀癌、混合癌或其他乳癌、包括但不限於三陰性、HER陽性、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性、HER和雌激素受體陽性、HER和孕激素受體陽性、雌激素和孕激素受體陽性以及HER和雌激素和孕激素受體陽性乳癌。在第二實施方式中，HR缺陷型癌症係卵巢癌。卵巢癌包括但不限於上皮性卵巢癌（EOC），成熟畸胎瘤，無性細胞瘤，內胚層竇瘤，顆粒一卵泡膜瘤，卵巢支持-間質細胞瘤和原發性腹膜癌。
相關申請的交叉引用
本申請根據35 U.S.C. 119(e)要求於2019年5月31日提交的美國臨時申請案號62/855,495和於2020年3月16日提交的美國臨時申請案號62/990,239的權益，出於所有目的，將每個申請的內容藉由引用以其全部內容特此併入。在聯邦資助的研究和開發下完成的有關發明的權利的聲明
不適用對以光碟遞交的「序列表」、表格或電腦程式清單附件的引用
不適用
在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於本文所闡述的具體實施方式，並且還應理解，本文所用的術語僅用於描述特定實施方式的目的，並非旨在進行限制。
如本文所用的以及所附申請專利範圍中的單數形式「一個/種（a/an）」和「該（the）」包括複數個指示物，除非上下文中另外明確指明。另外指出的是，申請專利範圍可以撰寫以排除任何視需要的要素。因此，這種陳述旨在作為使用與申請專利範圍要素的敘述有關的排他性術語例如「單獨」、「僅」等或利用「否定型」限定的前提基礎。
在提供取值範圍的情況下，應理解在該範圍的上限與下限之間的每個插入值（到下限的十分之一單位，除非上下文清楚地另外指明）以及在所陳述範圍內的任何其他所陳述的值或插入值均被涵蓋在本發明之內。該等較小範圍的上限和下限可以獨立地包括在該等較小範圍內，並且也包括在本發明內，服從所陳述範圍中任何特別排除的限值。在所陳述的範圍包括一個或兩個限值時，排除了那些被包括的限值的任一個或兩者的範圍也被包括在本發明之內。除非另外定義，否則本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域普通技術人員通常所理解的意義相同的意義。
當需要時，本文中的任何定義可以與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。按照慣例，任何這樣的定義的後繼元素係附接至親本部分的元素。例如，複合基團烷氧基烷基係指烷氧基基團藉由烷基基團附接至親本分子。
僅提供本文所討論的出版物在本申請的提交日期之前的揭露內容。此外，所提供的公開日期可能與實際公開日期不同，實際公開日期可能需要獨立地確認。定義：
除非另外說明，在本說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請的目的定義的並且具有以下含義：
「烷基」係指具有一個至六個碳原子的直鏈飽和單價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。熟悉該項技術者將認識到，術語「烷基」可包括「伸烷基」基團。
除非另作說明，「伸烷基」係指具有一個至六個碳原子的直鏈的飽和的二價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈的飽和的二價烴基，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。
「烷基磺醯基」係指-SO2 R基，其中R係如上所定義的烷基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、2-丙基磺醯基等。
「烷氧基」係指-OR基（其中R係如上所定義的烷基），例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、或三級丁氧基等。
「烷氧基羰基」係指-COOR基，其中R係如上所定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基或2-丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、或三級丁氧基羰基等。
「烷氧基烷基」係指被一個如上所定義的烷氧基基團取代的、具有一個至六個碳原子的直鏈的單價烴基或具有三個至六個碳的支鏈的單價烴基，例如，2-甲氧基乙基，1-、2-、或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。
「醯基」係指如本文所定義的、其中R係烷基的-C(O)R基，例如甲基羰基、乙基羰基等。
「醯基胺基」係指如本文所定義的、其中R係烷基的-NHC(O)R基，例如甲基羰基胺基、乙基羰基胺基等。
「胺基」係指-NH2 。
「胺基烷基」係指被-NR’R”取代的、具有一個至六個碳原子的直鏈的單價烴基或三個至六個碳原子的支鏈的單價烴基，其中R’和R”獨立地是各自如本文所定義的氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或醯基，例如，胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基甲基等。
「胺基羰基」係指-CONRR’基，其中R和R’獨立地是如本文所定義的氫或烷基，例如-CONH2 、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基等。
「胺基羰基烷基」係指被-CONRR’基取代的如上所定義的烷基，其中R和R’獨立地是如本文所定義的氫或烷基，例如-(CH2 )2 CONH2 、甲基胺基羰基甲基、二甲基胺基羰基乙基等。
「胺基羰基甲基」係指-CH2 CONRR’基，其中R和R’獨立地是如本文所定義的氫或烷基，例如-CH2 CONH2 、甲基胺基羰基甲基、二甲基胺基羰基甲基等。
「胺基磺醯基烷基」係指被-SO2 NRR’基取代的如上所定義的烷基，其中R和R’獨立地是如本文所定義的氫或烷基，例如-(CH2 )2 SO2 NH2 、甲基胺基磺醯基甲基、二甲基胺基磺醯基乙基等。
「芳基」係指具有6個至10個環原子的單價單環或雙環芳香族烴基，例如苯基或萘基。
「雙環雜環基」係指具有4個至7個環碳環原子的飽和單環，其中一個或兩個環碳原子被選自N、O或S(O)n （其中n為從0至2的整數）的雜原子替代，該雜原子稠合至苯基、五或六員雜芳基或雜環基，各自如本文所定義。示例性雙環雜環基基團包括但不限於
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
等。
「橋連雜環基」係指具有5個至7個環碳環原子的飽和單環，其中兩個不相鄰的環原子藉由(CRR’)n基團（在本文中也可稱為「橋接」基團）連接，其中n為1至3，並且每個R獨立地為H或甲基，並且另外地，其中一個或兩個環碳原子（包括橋接基團中的原子）被選自N、O或S(O)n 的雜原子替代，其中n係從0至2的整數。橋連雜環基視需要被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。實例包括但不限於2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、口昆啶、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷等。
「環烷基」係指具有三個至六個碳原子的單環單價烴基，其可以是飽和的或含有一個雙鍵。環烷基可以是未取代的或者被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-氰基環丙-1-基、1-氰基甲基環丙-1-基、3-氟環己基等。當環烷基含有雙鍵時，其在本文中可以稱為環烯基。
「環烷基氧基」係指-O-R基，其中R係如上所定義的環烷基。實例包括但不限於環丙基氧基、環丁基氧基等。
「氰基烷基」係指被一個如上所定義的氰基取代的、具有一個至六個碳原子的直鏈的單價烴基或具有三個至六個碳的支鏈的單價烴基，例如，氰基甲基、2-氰基乙基等。
「氘代烷基」係指如上所定義的烷基，其中該烷基中的一個至六個氫原子被氘替代，例如-CD3 、-CH2 CD3 等。
「二烷基胺基」係指-NRR’基，其中R和R’獨立地是如本文所定義的烷基。
「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，較佳的是氟或氯。
「鹵代烷基」係指被一個至五個鹵素原子（如氟或氯）取代的如上所定義的烷基，包括被不同鹵素取代的那些，例如-CH2 Cl、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CF(CH3 )2 等。當烷基僅被氟取代時，在本申請中其可以被稱作氟烷基。
「鹵代烷氧基」係指如上所定義的、其中R係鹵代烷基的-OR基，例如-OCF3 、-OCHF2 等。當R係鹵代烷基（其中該烷基僅被氟取代）時，在本申請中其可被稱作氟烷氧基。
「羥基烷基」係指被一個或兩個羥基基團取代的、具有一個至六個碳原子的直鏈的單價烴基或具有三個至六個碳的支鏈的單價烴基，其條件係如果存在兩個羥基基團，它們兩個不在同一個碳原子上。代表性實例包括但不限於，羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基以及2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，較佳的是2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基以及1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
「羥基炔基」係指包含三鍵並且被羥基基團取代的具有兩個至六個碳原子的直鏈的單價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈的單價烴基。
除非另外說明，「雜芳基」係指5個至10個環原子的單價單環的或二環的芳香族基，其中除非另外說明，一個或多個（在一個實施方式中，一個、兩個或三個）環原子係選自N、O或S的雜原子，剩餘的環原子係碳。雜芳基基團的非限制性實例包括吡啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、嘧啶基（pyrimindinyl）、三𠯤基、喹啉基（quinolinyl）、喹㗁啉基、喹唑啉基、口辛啉基、酞𠯤基（phthalazinyl）、苯并三𠯤基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲口巾基（indolizinyl）、苯并三𠯤基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基（benzothiaxolyl）、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基（quinolyl）、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。當該雜芳基環含有5個或6個環原子時，在本文其也被稱為五員或六員雜芳基。
「雜環基」係指具有4個至8個環原子的飽和的或不飽和的單價的單環基團，其中一個或兩個環原子係選自N、O或S(O)n （其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C。另外，在該雜環基環中的一個或兩個環碳原子可以視需要被-CO基團替代。更具體地，術語雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶代、哌啶代、高哌啶代、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、𠰌啉代、哌𠯤代、四氫-哌喃基、硫代𠰌啉代等。當該雜環基環係不飽和的時，其可以含有一個或兩個環雙鍵，其條件係該環不是芳香族的。
「雜環基氧基」係指如上所定義的、其中R係雜環基的-O-R基。
「雜環基烷基」係指-(伸烷基)-R基，其中R係雜環基，每個基團如本文所定義。
「單烷基胺基」係指-NHR基，其中R係如上所定義的烷基，例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基或2-丙基胺基等。
如本文所用的「側氧基」，單獨或組合情況下，係指=(O)。
除非另有說明，否則「視需要取代的雜芳烷基」係指-(伸烷基)-雜芳基，各自如上所定義，其中雜芳基視需要被一個、兩個或三個獨立地選自烷基、烷基磺醯基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基和氰基的取代基取代。
除非另有說明，否則「視需要取代的雜環基」係指-(伸烷基)-雜環基，各自如上所定義，其中雜環基視需要被一個、兩個或三個獨立地選自烷基、烷基磺醯基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的取代基取代。
「磺醯基烷基」係指被-SO2 R基取代的、如上所定義的烷基，其中R係如本文所定義的烷基，例如甲基磺醯基甲基、乙基磺醯基乙基等。
「螺雜環基」係指具有6個至10個環原子的飽和雙環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、O或S(O)n 的雜原子，其中n係從0至2的整數，其餘的環原子為C，且該等環僅藉由一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為季碳（「螺碳」）。實例包括但不限於2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜螺[3.5]-壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷等。
如本文所用的「藥學上可接受的鹽」係指包括活性化合物的鹽，該等活性化合物根據本文所述之化合物上發現的特定取代基用相對無毒的酸或鹼製備。當本文揭露的化合物含有相對酸性的官能基時，可以藉由使此類化合物的中性形式與足夠量的純淨的或在適合的惰性溶劑中的所需鹼接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自藥學上可接受的無機鹼的鹽的實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅等。衍生自藥學上可接受的有機鹼的鹽的實例包括一級胺、二級胺和三級胺的鹽，該等胺包括取代的胺、環狀胺、天然存在的胺等，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基𠰌啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴明鹽（hydrabamine）、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、𠰌啉、哌𠯤、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因（procaine）、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇等。當本發明的化合物含有相對鹼性的官能基時，酸加成鹽可以藉由使中性形式的此類化合物與足夠量的所希望的酸純淨地或於適合的惰性溶劑中接觸來獲得。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括衍生自以下無機酸的那些，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等；以及衍生自以下相對無毒的有機酸的鹽，如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等。還包括胺基酸的鹽，例如精胺酸鹽等；和以下有機酸的鹽，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸（galactunoric acid）等（參見，例如，Berge, S. M.等人，「Pharmaceutical Salts [藥物鹽]」Journal of Pharmaceutical Science [藥物科學雜誌],1977 ,66 , 1-19）。本發明的某些具體化合物含有允許該等化合物轉化為鹼或酸加成鹽的鹼性和酸性官能基兩者。
化合物的中性形式可以藉由使該鹽與鹼或酸接觸並且以常規方式分離母體化合物而再生。化合物的母體形式在某些物理特性（例如在極性溶劑中的溶解度）方面可能不同於各種鹽形式，但在其他方面，該等鹽出於本發明的目的等效於化合物的母體形式。
本揭露還包括本揭露之化合物的受保護的衍生物。例如，當本揭露之化合物含有基團（如羥基、羧基、硫醇或任何含有一個或多個氮原子的基團）時，該等基團可以被適合的保護基團保護。適合的保護基團的綜合列表可以發現於T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第5版, 約翰·威利父子出版公司（John Wiley & Sons，Inc.）(2014)中，將其揭露藉由引用以其整體併入本文。本揭露之化合物的受保護的衍生物可以藉由本領域熟知之方法製備。
本揭露還包括式 (I) 之化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）或其藥學上可接受的鹽的前驅藥。本文所述之化合物的前驅藥係指在生理條件下容易發生化學變化以提供本發明的化合物的那些化合物。前驅藥的實例（但不限於）係作為酯（該「前驅藥」）投與的化合物，但是然後代謝水解為羧酸，活性實體。另外，可以在離體環境中藉由化學或生物化學方法將前驅藥轉化為本發明的化合物。例如，當將前驅藥置於具有適合的酶或化學試劑的透皮貼劑儲庫中時，可以將前驅藥緩慢轉化為本發明的化合物。
某些式 (I) 之化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式（包括水合形式）存在。一般來講，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，並且旨在涵蓋在本發明的範圍內。某些式 (I) 之化合物可以以多種結晶或無定形形式存在。一般而言，所有物理形式對於本揭露所設想到的用途係等效的，並且旨在屬於本揭露之範圍內。
某些式 (I) 之化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）具有不對稱碳原子（光學中心）或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、區域異構物和單個異構物（例如，單獨的鏡像異構物）均旨在涵蓋在本發明的範圍內。當示出立體化學描繪時，它係指其中存在一種異構物並且基本上不含另一種異構物的化合物。「基本上不含」另一種異構物指示兩種異構物的至少80/20比率、更較佳的是90/10、或95/5或更大。在一些實施方式中，一種異構物將以至少99%的量存在。
本揭露之某些化合物可以作為互變異構物和/或幾何異構物存在。所有可能的互變異構物以及順式和反式異構物（作為單獨的形式及其混合物）都在本揭露之範圍之內。例如，某些羥基取代的式 (I) 之化合物可以作為互變異構物形式存在，如下所示：
Figure 02_image009
式 (I) 之化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）也可在構成此類化合物的一個或多個原子處包含非天然量的同位素。非天然量的同位素可以定義為從自然中所發現的量至100%所考慮原子的量。不同之處僅在於存在一個或多個同位素富集的原子。可摻入本發明化合物（例如式 (I) 之化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物））中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分別為例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I和125 1。同位素標記的化合物（例如，用3 H和14 C標記的化合物）可用於化合物或基質組織分佈測定中。氚化的（即3 H）和碳-14（即14 C）同位素因其容易製備和可檢測性而是有用的。此外，較重的同位素如氘（即2 H）的取代可以賦予由更好的代謝穩定性引起的某些治療優勢（例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求）。在一些實施方式中，在本文揭露的化合物中，包括在下表1中，一個或多個氫原子被2 H或3 H替代，或者一個或多個碳原子被13 C-或14 C-富集的碳替代。正電子發射同位素（例如15 O、13 N、11 C和15 F）可用於正電子發射斷層掃描（PET）研究，以檢查基質受體的佔有率。藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑，通常可以藉由以下程序來製備同位素標記化合物，該等程序類似於本文方案或實例中揭露的那些。
「藥學上可接受的載體或賦形劑」係指在製備藥物組成物中有用的載體或賦形劑，其通常是安全、無毒的並且不是生物學上或其他方面不希望的，並且包括對於獸用連同人類藥用係可接受的載體或賦形劑。如在本說明書和申請專利範圍中使用的「藥學上可接受的載體/賦形劑」包括一種和超過一種此類賦形劑兩者。
如本文使用的「約」旨在限定它所修飾的數值，表示這個值為在誤差界限之內的變數。當沒有列舉出特定的誤差範圍（例如，數據圖或表中給出的平均值的標準差）時，術語「約」應理解為表示涵蓋 ± 10%，較佳的是 ± 5%的範圍，包括所列舉的值和範圍。
如本文使用的「疾病」旨在為一般同義的，並且可以與術語「障礙」、「綜合症」和「病症」（在醫學病症時）互換使用，其中所有該等都反映了人類或動物體的或者損害了其正常功能的部分之一的異常情況，典型表現為區別的體征和症狀，並且使人或動物有減少的壽命期限或生活品質。
「患者」通常與術語「受試者」同義，並且如本文所用，包括所有哺乳動物，包括人。患者的實例包括人，牲畜（例如牛、山羊、綿羊、豬和兔），和寵物例如，狗、貓、兔和馬。較佳的是，患者係人。
如本文所用，「需要治療」係指在診斷出疾病之後正在由醫生或其他護理人員對患者進行治療。例如，該患者已被診斷為患有與Polθ過表現相關的疾病或同源重組（HR）缺陷型癌症。
「投與（administration/administer）」等在它們應用於例如患者、細胞、組織、器官或生物流體時係指例如式 (I) 之化合物、包含該式 (I) 之化合物的藥物組成物、或診斷劑與該受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。在細胞的背景下，投與包括試劑與細胞的接觸（例如，體外或離體），以及試劑與流體的接觸，其中流體與細胞接觸。
如本文所用，「治療有效量」係指當單獨或作為藥物組成物的一部分並以單劑量或一系列劑量的一部分投與於患者以治療疾病時，足以影響這種疾病的治療的式 (I) 之化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物）或其藥學上可接受的鹽的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病和它的嚴重性以及所要治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。治療有效量可以藉由測量相關的生理效應來確定，並且可以結合給藥方案和受試者病症的診斷分析等進行調整。以舉例的方式，在投與後的特定時間處測量式 (I) 之化合物（或例如其代謝物）的血清水平可以指示是否已使用治療有效量。
「治療（treating或treatment）」疾病包括： (1) 抑制該疾病，即，阻滯或減少該疾病或其臨床症狀的發展；或者 (2) 緩解該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。
與Polθ相關的「抑制」、「減輕」或該等術語任何變體包括任何可測量的減少或完全抑制以達到期望的結果。例如，減少可以是與正常活性相比，Polθ活性降低約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或其中可衍生的任何範圍。
術語「預防」係指使疾病的臨床症狀在可能暴露於或易患該疾病，但尚未經歷或顯示該疾病的症狀的哺乳動物中不發展。
術語「同源重組」係指基因重組的細胞過程，其中核苷酸序列在兩個相似或相同的DNA之間交換。
術語「同源重組（HR）缺陷型癌症」係指特徵在於功能性HR修復途徑減少或缺乏的癌症。HR缺陷可能是由於缺乏一種或多種HR相關基因或者一種或多種HR相關基因中存在一種或多種突變所致。HR相關基因的實例包括BRCA1、BRCA2、RAD54、RAD51B、Ct1P（膽鹼轉運蛋白樣蛋白）、PALB2（BRCA2的定位協作因子（Partner and Localizer of BRCA2））、XRCC2（中國倉鼠細胞中的X射線修復互補缺陷修復2（X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 2））、RECQL4（RecQ蛋白樣4）、BLM（布魯姆綜合症、RecQ解旋酶樣）、WRN（沃納綜合症、一種或多種HR相關基因）Nbs 1（Nibrin）和編碼Fanconi貧血（FA）蛋白的基因或FA樣基因（例如FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1（BRCA2）、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANJ（BRIP1）、FANCL、FANCM、FANCN（RALB2）、FANCP（SLX4）、FANCS（BRCA1）、RAD51C和XPF）。
術語「Polθ過表現」係指相對於正常細胞（例如，相同類型的未患病細胞）中Polθ的表現或活性，患病細胞例如癌細胞中Polθ的表現或活性增加。相對於正常細胞中的Polθ表現，Polθ的量可以為至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍或更多。Polθ癌症的實例包括但不限於乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、膀胱癌和前列腺癌。
代表性式 (I) 之化合物在下表1中列出：
Cpd # 結構 名稱
1
Figure 02_image011
 N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
2
Figure 02_image013
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
3
Figure 02_image015
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
4
Figure 02_image017
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲醯胺
5
Figure 02_image019
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺
6
Figure 02_image021
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)菸醯胺
7
Figure 02_image023
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基𠰌啉代)菸醯胺
8
Figure 02_image025
 N-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
9
Figure 02_image027
 (R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺
10
Figure 02_image029
 (S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺
11
Figure 02_image031
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1H-四唑-1-基)菸醯胺
12
Figure 02_image033
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
13
Figure 02_image035
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代嘧啶-5-甲醯胺
14
Figure 02_image037
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺
15
Figure 02_image039
 N-(5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
16
Figure 02_image041
 2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺
17
Figure 02_image043
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
18
Figure 02_image045
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
19
Figure 02_image047
 N-(5-((5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
20
Figure 02_image049
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)菸醯胺
21
Figure 02_image051
 N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺
22
Figure 02_image053
 (R)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺
23
Figure 02_image055
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)菸醯胺
24
Figure 02_image057
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺
25
Figure 02_image059
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺
26
Figure 02_image061
 1-(2-氯苯基)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
27
Figure 02_image063
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺-6-d
28
Figure 02_image065
 4-(3-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺
29
Figure 02_image067
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
30
Figure 02_image069
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺
31
Figure 02_image071
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
32
Figure 02_image073
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺
33
Figure 02_image075
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺
34
Figure 02_image077
 N-(5-((4-氯-3-甲氧基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
35
Figure 02_image079
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-𠰌啉代菸醯胺
36
Figure 02_image081
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-𠰌啉代菸醯胺
37
Figure 02_image083
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,1-二氧化硫代𠰌啉代)菸醯胺
38
Figure 02_image085
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
39
Figure 02_image087
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)菸醯胺
40
Figure 02_image089
 N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
41
Figure 02_image091
或者
Figure 02_image093
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其互變異構物 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-羥基-4-𠰌啉代菸醯胺
42
Figure 02_image095
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
43
Figure 02_image097
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
44
Figure 02_image099
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺
45
Figure 02_image101
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺
46
Figure 02_image103
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺
47
Figure 02_image105
  		 N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
48
Figure 02_image107
 N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺
49
Figure 02_image109
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
50
Figure 02_image111
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
51
Figure 02_image113
 2-(2-氯苯基)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺
52
Figure 02_image115
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺
53
Figure 02_image117
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)菸醯胺
54
Figure 02_image119
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)菸醯胺
55
Figure 02_image121
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
56
Figure 02_image123
 2-𠰌啉代-N-(5-((4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺-6-d
57
Figure 02_image125
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基-8a-d)菸醯胺
58
Figure 02_image127
 6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺
59
Figure 02_image129
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-𠰌啉代異菸醯胺
60
Figure 02_image131
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺
61
Figure 02_image133
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸醯胺
62
Figure 02_image135
 N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
63
Figure 02_image137
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸醯胺
64
Figure 02_image139
 N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺
65
Figure 02_image141
 2-𠰌啉代-N-(5-((4-(㗁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺
66
Figure 02_image143
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)菸醯胺
67
Figure 02_image145
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
68
Figure 02_image147
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(2-羥基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺
69
Figure 02_image149
 (S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基-8a-d)菸醯胺
70
Figure 02_image151
 (R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基-8a-d)菸醯胺
71
Figure 02_image153
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
72
Figure 02_image155
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氰基-2-𠰌啉代苯甲醯胺
73
Figure 02_image157
 N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2,N2-二甲基-4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺
74
Figure 02_image159
或者   
Figure 02_image161
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺或其互變異構物N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-羥基-[2,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺
75
Figure 02_image163
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-𠰌啉代菸醯胺
76
Figure 02_image165
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺
77
Figure 02_image167
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
78
Figure 02_image169
 6-乙醯胺基-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代菸醯胺
79
Figure 02_image171
或者
Figure 02_image173
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺或其互變異構物N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-羥基-[2,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
80
Figure 02_image175
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
81
Figure 02_image177
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)-異菸醯胺
82
Figure 02_image179
 N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺
83
Figure 02_image181
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(2-𠰌啉代乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺
84
Figure 02_image183
 5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸
85
Figure 02_image185
 N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺
86
Figure 02_image187
 N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
87
Figure 02_image189
 N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2,5-二甲醯胺
88
Figure 02_image191
 N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺
89
Figure 02_image193
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
90
Figure 02_image195
 N-(5-(環丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
91
Figure 02_image197
 2-(2-氯苯基)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]- 1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-
92
Figure 02_image199
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
93
Figure 02_image201
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-環丙氧基苯基)菸醯胺
94
Figure 02_image203
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基菸醯胺
95
Figure 02_image205
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
96
Figure 02_image207
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
97
Figure 02_image209
 N-(5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
98
Figure 02_image211
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸醯胺
99
Figure 02_image213
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
100
Figure 02_image215
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異菸醯胺
101
Figure 02_image217
 N-[5-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
102
Figure 02_image219
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
103
Figure 02_image221
 3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺
104
Figure 02_image223
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羥基甲基)菸醯胺
105
Figure 02_image225
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(氰基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
106
Figure 02_image227
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
107
Figure 02_image229
 N-(5-((7-氯-1H-吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
108
Figure 02_image231
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)異菸醯胺
109
Figure 02_image233
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸醯胺
110
Figure 02_image235
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺
111
Figure 02_image237
 3-(苯并[d]㗁唑-7-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺
112
Figure 02_image239
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺
113
Figure 02_image241
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
114
Figure 02_image243
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
115
Figure 02_image245
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
116
Figure 02_image247
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
117
Figure 02_image249
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
118
Figure 02_image251
 N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1H -吡唑-5-基)異菸醯胺
119
Figure 02_image253
 N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1H -吲唑-4-基)異菸醯胺
120
Figure 02_image255
 N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸醯胺
121
Figure 02_image257
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)異菸醯胺
122
Figure 02_image259
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4'-聯吡啶]-3'-甲醯胺
123
Figure 02_image261
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)異菸醯胺
124
Figure 02_image263
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)異菸醯胺
125
Figure 02_image265
 3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺
126
Figure 02_image267
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氰基苯基)異菸醯胺
127
Figure 02_image269
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)異菸醯胺
128
Figure 02_image271
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)菸醯胺
129
Figure 02_image273
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-3'-甲醯胺
130
Figure 02_image275
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)菸醯胺
131
Figure 02_image277
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-4-甲醯胺
132
Figure 02_image279
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)菸醯胺
133
Figure 02_image281
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4'-甲氧基-[3,3'-聯吡啶]-4-甲醯胺
134
Figure 02_image283
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-4-甲醯胺
135
Figure 02_image285
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-乙基苯基)吡啶-4-甲醯胺
136
Figure 02_image287
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)吡啶-4-甲醯胺
137
Figure 02_image289
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
138
Figure 02_image291
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
139
Figure 02_image293
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)吡啶-4-甲醯胺
140
Figure 02_image295
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-甲醯胺
141
Figure 02_image297
 N-(5-[[4-(1-氰基環丙基)苯基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
142
Figure 02_image299
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲醯胺
143
Figure 02_image301
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)異菸醯胺
144
Figure 02_image303
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺
145
Figure 02_image305
 N-[5-(1H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
146
Figure 02_image307
 N-[5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
147
Figure 02_image309
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲醯胺
148
Figure 02_image311
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
149
Figure 02_image313
 N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
150
Figure 02_image315
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-氯苯基)菸醯胺
151
Figure 02_image317
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
152
Figure 02_image319
 5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸
153
Figure 02_image321
 N-[5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
154
Figure 02_image323
 6-氰基-N-(5-(2-環丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
155
Figure 02_image325
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
156
Figure 02_image327
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺
157
Figure 02_image329
 N-(5-((3-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
158
Figure 02_image331
 N-[5-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
159
Figure 02_image333
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氰基-2-甲氧基苯基)異菸醯胺
160
Figure 02_image335
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
161
Figure 02_image337
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺
162
Figure 02_image339
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)異菸醯胺
163
Figure 02_image341
 6-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
164
Figure 02_image343
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
165
Figure 02_image345
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(3-羥基環丁氧基)苯基)異菸醯胺
166
Figure 02_image347
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
167a
Figure 02_image349
 (R)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(1-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
167b
Figure 02_image351
 (S)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(1-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
168
Figure 02_image353
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]咪唑-4-甲醯胺
169
Figure 02_image355
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡啶-4-甲醯胺
170
Figure 02_image357
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
171
Figure 02_image359
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(2-羥基乙基)苯基)異菸醯胺
172
Figure 02_image361
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基) -3-(5-氰基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)異菸醯胺
173
Figure 02_image363
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-4-甲醯胺
174
Figure 02_image365
 N-(5-(苄基氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
175a
Figure 02_image367
 3-((1R,6S)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺
175b
Figure 02_image369
 3-((1S,6R)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺
176
Figure 02_image371
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]吡啶-4-甲醯胺
177
Figure 02_image373
 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氰基-4-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-3-甲醯胺
178a
Figure 02_image375
 3-((1R,6S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺
178b
Figure 02_image377
 3-((1S,6R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺
179a
Figure 02_image379
 (S)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)異菸醯胺
179b
Figure 02_image381
 (R)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)異菸醯胺
180
Figure 02_image383
 N-[5-(3H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
181
Figure 02_image385
 N-[5-(1H-吲唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺
182
Figure 02_image387
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸醯胺
183
Figure 02_image389
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6- 甲基菸醯胺
184
Figure 02_image391
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基) -4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
185
Figure 02_image393
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)菸醯胺
186
Figure 02_image395
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)菸醯胺
187
Figure 02_image397
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺
188
Figure 02_image399
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺
189
Figure 02_image401
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-甲基菸醯胺
190
Figure 02_image403
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-甲基菸醯胺
191
Figure 02_image405
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺
192
Figure 02_image407
 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)菸醯胺
193
Figure 02_image409
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基) 菸醯胺
194
Figure 02_image411
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺
195
Figure 02_image413
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
196
Figure 02_image415
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6甲基菸醯胺
197
Figure 02_image417
 N-(5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
198
Figure 02_image419
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)-6-甲基菸醯胺
199
Figure 02_image421
 N-(5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
200
Figure 02_image423
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
201
Figure 02_image425
 N -[5-[(1R )-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
202
Figure 02_image427
 N -[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
203
Figure 02_image429
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(羥基甲基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
204
Figure 02_image431
 6-(胺基甲基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
205
Figure 02_image433
 4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺
206
Figure 02_image435
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲醯胺
207
Figure 02_image437
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
208
Figure 02_image439
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-甲基菸醯胺
209
Figure 02_image441
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺
210
Figure 02_image443
 N-[5-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
211
Figure 02_image445
 N-[5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
212
Figure 02_image447
 N-[5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
213
Figure 02_image449
 N-[5-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
214
Figure 02_image451
 N-(5-((5-環丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
215
Figure 02_image453
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
216
Figure 02_image455
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-環丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺
217
Figure 02_image457
 N-(5-((5-(1-氰基環丙基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
218
Figure 02_image459
 N-(5-[[5-(1-氰基環丙基)吡啶-2-基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
219
Figure 02_image461
 N-(5-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺
220
Figure 02_image463
 N-(5-[[5-(1-氰基環丙基)吡啶-2-基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
221
Figure 02_image465
 N-[5-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺
222
Figure 02_image467
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
223
Figure 02_image469
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
224
Figure 02_image471
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
225
Figure 02_image473
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲醯胺
226
Figure 02_image475
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺
227
Figure 02_image477
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺
228
Figure 02_image479
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
229
Figure 02_image481
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺
230
Figure 02_image483
 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
231
Figure 02_image485
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,6-口奈啶-3-甲醯胺
232
Figure 02_image487
 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,7-口奈啶-3-甲醯胺
實施方式：
在以下另外的實施方式1至16中，本揭露包括：
1.     在實施方式1中，提供了式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 、X、alk、環A、Ar1 和Ar2 如以上發明內容中所述。在實施方式1的第一子實施方式中，alk係亞甲基或伸乙基。在實施方式1的第二個子實施方式中，alk係C1-3 伸烷基。在實施方式1的第三個子實施方式中，alk係甲基亞甲基。
2.     在實施方式2中，實施方式1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物具有式 (Ia) 之結構：
Figure 02_image489
(Ia)。
3.     在實施方式3中，實施方式1或2或者其中包含的實施方式的化合物，或其藥學上可接受的鹽係其中環A係苯基或者五員或六員雜芳基環。在實施方式3的第一子實施方式中，環A係苯基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。在實施方式3的第二個子實施方式中，環A係苯基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,6-口奈啶基或1,7-口奈啶基。在實施方式3的子實施方式中，環A係九或十員雜芳基環。在實施方式3的子實施方式中，環A係咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,6-口奈啶基或1,7-口奈啶基。
4.     在實施方式4中，實施方式1或2或者其中包含的實施方式的化合物，或其藥學上可接受的鹽係其中環A係五員或六員雜芳基環。在實施方式4的第一個子實施方式中，環A係吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或三唑基。在實施方式4的第二個子實施方式中，環A係：
Figure 02_image491
在實施方式4的第三個子實施方式中，環A係：
Figure 02_image493
在第三個子實施方式的子實施方式中，環A為：
Figure 02_image495
在實施方式4的第四個子實施方式中，環A係：
Figure 02_image497
在第四個子實施方式的子實施方式中，環A為：
Figure 02_image499
。
在第四個子實施方式的子實施方式中，環A為：
Figure 02_image501
。
在第四個子實施方式的子實施方式中，環A為：
Figure 02_image503
。
在第四個子實施方式的子實施方式中，環A為：
Figure 02_image505
。
在實施方式4的第五個子實施方式中，環A為：
Figure 02_image507
5.     在實施方式4中，實施方式1至4中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環A係苯基。
6.     在實施方式6中，實施方式1至5中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的雜環基。在實施方式6的第一個子實施方式中，Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、高𠰌啉基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基高哌𠯤基、四氫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶基、硫代𠰌啉基或1,1-二側氧基硫代𠰌啉基。在實施方式6的第二個子實施方式中，Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基、高𠰌啉-4-基、3-側氧基哌𠯤-1-基、3-側氧基高哌𠯤-1-基、5-側氧基高哌𠯤-1-基、四氫哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-4-基、硫代𠰌啉-4-基或1,1-二側氧基硫代𠰌啉-4-基。在實施方式6的子實施方式中，Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的𠰌啉-4-基。在實施方式6的第三個子實施方式和其中包含的第一個和第二個子實施方式中，Ra 係氫或烷基，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。在實施方式6的子實施方式中，Ra 和Rb ，當位於相鄰環頂點上時，組合以形成環丙基或環丁基環，並且Rc 係氫。在實施方式6的子實施方式中，Ra 和Rb ，當位於相鄰環頂點上時，組合以形成環丙基環，並且Rc 係氫。在實施方式6的第四個子實施方式和其中包含的第一個和第二個子實施方式中，Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。在實施方式6的第五個子實施方式中，Ar1 係𠰌啉-4-基、高𠰌啉-4-基、2-甲基𠰌啉-4-基、3-甲基𠰌啉-4-基、3R-甲基𠰌啉-4-基、3S-甲基𠰌啉-4-基、3-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基-哌𠯤-1-基、2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、6-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、5-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、3-側氧基高哌𠯤-1-基、5-側氧基高哌𠯤-1-基、4-二甲基胺基羰基哌𠯤-1-基、四氫哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、4-(2-羥基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、4-(2-𠰌啉-4-基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基羰基哌𠯤-1-基、4-甲基磺醯基哌𠯤-1-基、1,1-二側氧基硫代𠰌啉-4-基或4,4-二氟哌啶-1-基。
7.     在實施方式7中，實施方式1至6中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的雙環雜環基。在實施方式7的第一個子實施方式中，Ar1 係6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基或2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基，每個環被Ra 、Rb 和/或Rc 取代。在實施方式7的子實施方式中，Ar1 選自由以下各項組成之群組：6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、(3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)、[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]和2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基，每個環被Ra 、Rb 和/或Rc 取代。在實施方式7的第二個子實施方式和其中包含的第一個子實施方式中，Ra 係氫，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。在實施方式7的第三個子實施方式和其中包含的第一個和第二個子實施方式中，Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
8.     在實施方式8中，實施方式1至7中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的螺雜環基。在實施方式8的第一個子實施方式中，Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基。在實施方式8的第二個子實施方式和其中包含的第一個子實施方式中，Ra 係氫，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。在實施方式8的第三個子實施方式和其中包含的第一個和第二個子實施方式中，Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
9.     在實施方式9中，實施方式1至8中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的苯基。在實施方式9的子實施方式中，其中Ar1 係
Figure 02_image509
。 在實施方式9的第一個子實施方式中，Ra 係氫或烷基，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。在實施方式9的第二個子實施方式中，Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。在實施方式9的子實施方式中，其中Ar1 係
Figure 02_image511
。 在實施方式9的第三個子實施方式中，Ar1 係苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基或2-環丙基-氧基苯基。在實施方式9的第三個子實施方式中，Ar1 係2-甲氧基苯基。在實施方式9的第四個子實施方式中，Ar1 係3-甲氧基苯基。在實施方式9的第五個子實施方式中，Ar1 係2,4-二甲氧基苯基。
10.   在實施方式10中，實施方式1至9中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的雜芳基。在實施方式10的子實施方式中，Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]㗁唑基、1H -吲唑基，其中Ra 係氫或烷基，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自氫烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。在實施方式10的第一個子實施方式中，Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基或三唑基，其中Ra 係氫或烷基，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。在實施方式10的第二個子實施方式中，Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
11.   在實施方式11中，實施方式1至10中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ar2 係被Rd 、Re 和/或Rf 取代的苯基。在實施方式11的第一個子實施方式中，Rd 係氫，Re 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基或氰基，並且Rf 選自氫、烷基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、氰基甲基、胺基羰基甲基、雜芳基和雜環基，其中Rf 的所述雜芳基和雜環基未被取代或者被一、二或三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基的取代基取代。在實施方式11的子實施方式中，Rf 係視需要被氰基取代的環烷基。在實施方式11的第一個子實施方式中，Ar2 係苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-溴苯基、4-氧雜環丁烷基—3-基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-環丙基苯基或4-㗁唑-2-基苯基。在實施方式11的子實施方式中，Ar2 係
Figure 02_image513
。 在實施方式11的第三個子實施方式中，Ar2 係4-氟苯基。在實施方式11的第四個子實施方式中，Ar2 係4-氯苯基。
12.   在實施方式12中，實施方式1至11中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ar2 係被Rd 、Re 和/或Rf 取代的雜芳基。在實施方式12的第一個子實施方式中，Rd 係氫，Re 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基或氰基，並且Rf 選自氫、烷基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、氰基甲基、胺基羰基甲基、雜芳基和雜環基，其中Rf 的所述雜芳基和雜環基未被取代或者被一、二或三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基的取代基取代。在實施方式12的子實施方式中，Rf 係視需要被氰基取代的環烷基。在實施方式12的第二個子實施方式和其中包含的第一個子實施方式中，Ar2 係選自吡啶基或嘧啶基的雜芳基。在實施方式12的子實施方式和其中包含的子實施方式中，Ar2 係
Figure 02_image515
。 在實施方式12的子實施方式和其中包含的子實施方式中，Ar2 係
Figure 02_image517
。 在實施方式11的第三個子實施方式中，Ar2 係6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基或5-氯吡𠯤-2-基。
13.   在實施方式13中，實施方式1至12中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ar2 係環烷基。在實施方式13的第一個子實施方式中，Ar2 係選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基的環烷基。
14.   在實施方式14中，實施方式1至13中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R1 係氫、氰基、-CONH2 、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、咪唑-2-基、甲氧基、羥基、溴、羧基或氟。在實施方式14的子實施方式中，R1 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基或氰基。
15.   在實施方式15中，實施方式1至14中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R1 係羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、磺醯基烷基、胺基磺醯基烷基、視需要取代的雜芳烷基或視需要取代的雜環基烷基。
16.   在實施方式16中，實施方式1至14中任一項和其中包含的子實施方式的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R2 係氫、氰基或氟，較佳的是氫。
應當理解，以上闡述的實施方式包括實施方式和/或其中列出的子實施方式中的一個或多個的組合。例如，實施方式10和其中的子實施方式中列出的Ar1 基團可以獨立地與實施方式1-9和11-16和/或其中包含的子實施方式中的一個或多個組合。測定
可以如以下生物學實例1中所述測量本發明化合物抑制Polθ的能力。藥物組成物
本文提供的式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以呈適合於投與至受試者的組成物的形式。通常，此類組成物係包含式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受或生理學上可接受的賦形劑的藥物組成物。在某些實施方式中，式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以治療有效量存在。藥物組成物可以用於本文揭露之方法中；因此，例如，可以將藥物組成物離體或體內投與至受試者，以實踐本文所述之治療性方法和用途。
可以將藥物組成物配製成與預期的投與方法或途徑相容；本文闡述了示例性投與途徑。此外，藥物組成物可以與如本文所述之其他治療活性劑或化合物組合使用，以治療本揭露所設想的疾病、障礙和病症。
含有活性成分（例如，式 (I) 之化合物、其藥學上可接受的鹽）的藥物組成物可以呈適於口服使用的形式，例如，作為片劑、膠囊、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿、溶液、微珠或酏劑。旨在用於口服使用的藥物組成物可以根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且為了提供藥學上精緻且適口的製劑，此類組成物可以包含一種或多種試劑，例如例如，甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑。片劑、膠囊等含有與適於製造片劑、膠囊等的無毒的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑可以是例如稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。
適於口服投與的片劑、膠囊等可以是未包衣的或藉由已知技術包衣，以延遲在胃腸道中的崩散和吸收並且從而提供持續作用。例如，可以採用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片劑也可以藉由本領域已知的技術包衣以形成用於控制釋放的滲透性治療片劑。另外的試劑包括生物可降解或生物相容性顆粒或聚合物質，例如聚酯、聚胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、硫酸魚精蛋白、或丙交酯和乙交酯共聚物、聚丙交酯和乙交酯共聚物、或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以控制所投與組成物的遞送。例如，可以將口服劑包埋在藉由凝聚技術或藉由介面聚合製備的微膠囊中（分別藉由使用羥甲基纖維素或明膠-微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊），或者包埋在膠體藥物遞送系統中。膠體分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球、微珠和基於脂質的系統，包括水包油乳液、膠束、混合膠束和脂質體。用於製備上述配製物之方法係本領域已知的。
用於口服使用的配製物還可以以硬明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素）混合，或者以軟明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與水或油介質（例如花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。
水性懸浮液含有與適於製造水性懸液的賦形劑混合的活性物質。此類賦形劑可以是助懸劑，例如，羧甲纖維素鈉，甲基纖維素，(羥丙基)甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯基吡咯啶酮，黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或潤濕劑，例如天然磷脂（如卵磷脂），或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯），或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物（例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇），或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物（例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯），或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇脫水物的偏酯的縮合產物（例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯）。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑。
可以藉由將活性成分懸浮於植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油、或椰子油中；或礦物油，例如液體石蠟中來配製油性懸浮液。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑例如以上所闡述的那些，和調味劑來提供適口的口服製劑。
藉由添加水，適於製備水性懸浮液的可分散粉和顆粒提供了與分散劑或濕潤劑、助懸劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。本文舉例說明了適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑。
藥物組成物還可以處於水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液態石蠟，或該等物質的混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如，脫水山梨糖醇單油酸酯；以及偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
藥物組成物通常包含治療有效量的式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。適合的藥學上可接受的賦形劑包括但不限於抗氧化劑（例如，抗壞血酸和硫酸氫鈉）、防腐劑（例如苄醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯）、乳化劑、助懸劑、分散劑、溶劑、填充劑、增量劑、洗滌劑、緩衝劑、媒介物、稀釋劑和/或佐劑。例如，適合的媒介物可以是生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝鹽水，可能補充有用於腸胃外投與的藥物組成物中常見的其他物質。中性緩衝鹽水或與血清白蛋白混合的鹽水係另外的示例性媒介物。熟悉該項技術者將容易地認識到可以用於本文所設想的藥物組成物和劑型的多種緩衝劑。典型的緩衝劑包括但不限於藥學上可接受的弱酸、弱鹼或其混合物。例如，緩衝組分可以是水溶性物質，例如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受的緩衝劑包括例如Tris緩衝劑、N-(2-羥乙基)哌𠯤-N'-(2-乙磺酸)（HEPES）、2-(N-𠰌啉代)乙磺酸（MES）、2-(N-𠰌啉代)乙磺酸鈉鹽（MES）、3-(N-𠰌啉代)丙磺酸（MOPS）和N-三[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸（TAPS）。
在配製了藥物組成物之後，可以將它作為溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體、或脫水或凍乾粉末儲存在無菌小瓶中。此類配製物可以以即用形式、需要在使用前重構的凍乾形式、需要在使用前稀釋的液體形式或其他可接受的形式儲存。在一些實施方式中，藥物組成物提供在一次性容器（例如，一次性小瓶、安瓿、注射器或自動注射器（類似於例如EpiPen®））中，而在其他實施方式中提供了多次使用容器（例如，多次使用小瓶）。
配製物還可以包含載體以保護組成物免於從體內快速降解或消除，例如控制釋放配製物，包括脂質體、水凝膠、前驅藥和微膠囊化遞送系統。例如，可以單獨地或與蠟組合地採用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。任何藥物遞送設備可以用於遞送式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽，包括植入物（例如，可植入泵）和導管系統、慢速注射泵和裝置，所有該等皆為熟悉該項技術者熟知的。
通常皮下或肌肉內投與的儲庫式注射劑也可用於在限定的時間段內釋放本文所揭露的式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽。儲庫式注射劑通常是基於固體或油的，並且通常包含至少一種本文所闡述的配製組分。熟悉該項技術者熟悉儲庫式注射劑的可能配製物和用途。
藥物組成物可以呈無菌的可注射水性或油性懸浮液的形式。懸浮液可以根據使用本文提到的那些適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑的已知技術來配製。無菌可注射的製劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。可以採用的可接受的稀釋劑、溶劑和分散介質包括水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液、Cremophor EL™（新澤西州帕西帕尼市（Parsippany, NJ）的巴斯夫公司）或磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇）及其適合的混合物。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可以採用任何溫和的非揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，發現脂肪酸（例如油酸）可用於注射劑的製備中。可以藉由包括延遲吸收的試劑（例如單硬脂酸鋁或明膠）來實現特定的可注射配製物的吸收延長。
式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽也可以用於經直腸投與的栓劑形式或者用於經鼻或吸入使用的噴霧劑形式投與。可以藉由將藥物與適合的非刺激性賦形劑混合來製備栓劑，該賦形劑在常溫下是固體並且在直腸溫度下是液體並且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料包括但不限於可可脂和聚乙二醇。投與途徑
式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和包含它們的組成物可以任何適當的方式投與。適合的投與途徑包括口服、腸胃外（例如，肌肉內、靜脈內、皮下（例如，注射或植入物）、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內（實質內）和腦室內）、鼻、陰道、舌下、眼內、直腸、局部（例如，透皮）、口腔和吸入。通常皮下或肌肉內投與的儲庫式注射劑也可用於在限定的時間段內投與式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽。本發明的特定實施方式設想了口服投與。組合療法
本發明設想了將式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽與一種或多種活性治療劑（例如化學治療劑）或其他預防性或治療性方式（例如放射）的組合使用。在這種組合療法中，各種活性劑經常具有不同的互補作用機制。這種組合療法可以藉由允許一種或多種藥劑的劑量減少，從而減少或消除與一種或多種藥劑相關的不利影響而是特別有利的。此外，這種組合療法可以對潛在的疾病、障礙或病症具有協同的治療性或預防性效果。
如本文所用，「組合」意圖包括可以單獨投與，例如單獨配製用於單獨投與（例如，如可以提供在套組（kit）中的）的療法，和可以在單一配製物（即，「共同配製物」）中一起投與的療法。
在某些實施方式中，式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽係依序投與或應用的，例如，其中一種藥劑在一種或多種其他藥劑之前投與。在其他實施方式中，式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽被同時投與，例如，當兩種或更多種藥劑同時或大約同時投與時；兩種或更多種試劑可以存在於兩種或更多種分開的配製物中或組合成單一配製物（即，共同配製物）。無論兩種或更多種藥劑係依序投與還是同時投與，它們被認為係出於本揭露之目的而組合投與。
式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽可以在適當的情況下以任何適當的方式與至少一種其他（活性）劑組合使用。在一個實施方式中，在一段時間內維持用至少一種活性劑和至少一種式 (I) 化合物或其藥學上可接受的鹽的治療。在另一個實施方式中，將用至少一種活性劑的治療減少或中斷（例如，當受試者穩定時），而將用式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽的治療以恒定的給藥方案維持。在進一步的實施方式中，將用至少一種活性劑的治療減少或中斷（例如，當受試者穩定時），而將用式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽的治療減少（例如，較低的劑量、較低頻率的給藥或較短的治療方案）。在又另一個實施方式中，將用至少一種活性劑的治療減少或中斷（例如，當受試者穩定時），而將用式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽的治療增加（例如，較高的劑量、較高頻率的給藥或較長的治療方案）。在又另一個實施方式中，將用至少一種活性劑的治療維持，並且將用式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽的治療減少或中斷（例如，較低的劑量、較低頻率的給藥或較短的治療方案）。在又另一個實施方式中，將用至少一種活性劑的治療和將用式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽的治療減少或中斷（例如，較低的劑量、較低頻率的給藥或較短的治療方案）。
本揭露提供了用式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種其他治療劑或診斷劑治療癌症之方法。
在一些實施方式中，式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種其他治療劑組合投與，該治療劑選自替莫唑胺、培美曲塞、聚乙二醇化的脂質體多柔比星（Doxil）、艾日布林（Halaven）、伊沙匹隆（Ixempra）、蛋白結合的紫杉醇（Abraxane）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）、伊立替康（Irinotecan）、Venatoclax（bcl2抑制劑）、5-氮雜胞苷、抗CD20治療藥物（例如利妥昔單抗和奧比妥珠單抗）、激素藥物（阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、諾雷德、lupon eligard）、CDK4/6抑制劑、帕博西尼、阿貝西利、CPI (阿利庫單抗、塞普利單抗-rwlc和貝伐單抗。
在某些實施方式中，本揭露提供了用於治療癌症之方法，該方法包括與訊息傳導抑制劑（STI）組合投與本文所述之式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以實現腫瘤生長的累加或協同抑制。如本文所用，術語「訊息傳導抑制劑」係指選擇性抑制信號傳導途徑中的一個或多個步驟的藥劑。可用於本文所述之方法中的訊息傳導抑制劑（STI）的實例包括但不限於：(i) bcr/abl激酶抑制劑（例如，GLEEVEC）；(ii) 表皮生長因子（EGF）受體抑制劑，包括激酶抑制劑和抗體；(iii) her-2/neu受體抑制劑（例如，HERCEPTIN）；(iv) Akt家族激酶或Akt途徑的抑制劑（例如，雷帕黴素）；(v) 細胞週期激酶抑制劑（例如，夫拉平度（flavopiridol））；和 (vi) 磷脂醯肌醇激酶抑制劑。參與免疫調節的藥劑也可以與本文所述之一種或多種式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽組合用於抑制癌症患者中的腫瘤生長。
在某些實施方式中，本揭露提供了用於治療癌症之方法，該方法包括與化學治療劑組合投與本文所述之式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。化學治療劑的實例包括但不限於烷基化劑，例如噻替哌和環磷醯胺；磺酸烷基酯，例如白消安（busulfan）、英丙舒凡（improsulfan）及哌泊舒凡（piposulfan）；氮丙啶，例如苯并多巴（benzodopa）、卡波醌（carboquone）、米得哌（meturedopa）及烏得哌（uredopa）；乙撐亞胺和甲基蜜胺（methylamelamine），包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺、三乙撐磷醯胺、三乙撐硫代磷醯胺（triethylenethio-phosphaoramide）和三羥甲基蜜胺（trimethylolomelamine）；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、膽磷醯胺（cholophosphamide）、雌氮芥、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、鹽酸甲氧氮芥、美法侖、新恩比興（novembichin）、膽甾醇對苯乙酸氮芥、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲（nitrosurea），例如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，例如阿克拉黴素（aclacinomysin）、放線菌素、安麯黴素（authramycin）、重氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素（cactinomycin）、卡奇黴素（calicheamicin）、卡柔比星（carabicin）、洋紅黴素（caminomycin）、嗜癌菌素、色黴素、更生黴素、道諾黴素、地托比星（detorubicin）、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊達比星、麻西羅黴素、絲裂黴素、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素（potfiromycin）、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲黴素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，例如胺甲喋呤（methotrexate）及5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）；葉酸類似物，例如二甲葉酸（denopterin）、胺甲喋呤、蝶羅呤（pteropterin）、曲美沙特（trimetrexate）；嘌呤類似物，例如氟達拉濱（fludarabine）、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤（thiamiprine）、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱（ancitabine）、阿紮胞苷（azacitidine）、6-阿紮尿苷（6-azauridine）、卡莫氟（carmofur）、阿糖胞苷（cytarabine）、二去氧尿苷、去氧氟尿苷（doxifluridine）、依諾他濱（enocitabine）、氟尿苷（floxuridine）、5-FU；雄激素，例如卡普睾酮（calusterone）、丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）、環硫雄醇（epitiostanol）、美雄烷（mepitiostane）、睾內酯酮（testolactone）；抗腎上腺素，例如胺魯米特（aminoglutethimide）、米托坦（mitotane）、曲洛司坦（trilostane）；葉酸補充劑，例如亞葉酸；乙醯葡醛酸內酯（aceglatone）；醛磷醯胺糖苷（aldophosphamide glycoside）；胺基乙醯丙酸（aminolevulinic acid）；安吖啶（amsacrine）；百思布希（bestrabucil）；比生群（bisantrene）；依達曲沙（edatraxate）；地磷醯胺（defofamine）；秋水仙胺（demecolcine）；地吖醌（diaziquone）；依氟鳥胺酸（eflornithine）；依利乙銨（elliptinium acetate）；依託格魯（etoglucid）；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖（lentinan）；氯尼達明（lonidamine）；米托胍腙（mitoguazone）；米托蒽醌（mitoxantrone）；莫哌達醇（mopidamol）；尼群克林（nitracrine）；噴司他汀（pentostatin）；蛋胺氮芥（phenamet）；吡柔比星（pirarubicin）；鬼臼酸（podophyllinic acid）；2-乙基醯肼；丙卡巴肼（procarbazine）；雷佐生（razoxane）；西佐喃（sizofiran）；鍺螺胺（spirogermanium）；細交鏈孢菌酮酸（tenuazonic acid）；三亞胺醌（triaziquone）；2,2',2''-三氯三乙胺；烏拉坦（urethan）；長春地辛（vindesine）；達卡巴𠯤（dacarbazine）；甘露莫司汀（mannomustine）；二溴甘露醇（mitobronitol）；二溴衛矛醇（mitolactol）；哌泊溴烷（pipobroman）；噶薩托辛（gacytosine）；阿拉伯糖苷（arabinoside）（Ara-C）；環磷醯胺、噻替派；紫杉烷，例如紫杉醇和多西他賽（doxetaxel）；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑和鉑配位化合物，例如順鉬和卡鉬；長春鹼；依託泊苷（VP-16）；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；去甲長春鹼；諾肖林（novantrone）；替尼泊苷；道諾黴素；胺喋呤；希羅達；伊班膦酸鹽；CPT11；拓撲異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸（DMFO）；視黃酸；埃斯波黴素（esperamicin）；卡培他濱；以及上述任何一種的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。在特定的實施方式中，本揭露之化合物與選自以下群組的細胞生長抑制化合物共同投與，該群組由以下組成：順鉑、多柔比星、紫杉醇、多西他賽和絲裂黴素C。在特定的實施方式中，細胞生長抑制化合物係多柔比星。
化學治療劑還包括用於調控或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素劑，例如抗雌激素劑，包括例如，他莫昔芬、雷洛西芬（raloxifene）、芳香化酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬（keoxifene）、奧那司酮和托瑞米芬；以及抗雄激素，例如氟他米特、尼魯米特、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺（apalutamide）、醋酸阿比特龍（abiraterone acetate）、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任何一種的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。在某些實施方式中，組合療法包括投與激素或相關的激素劑。
本揭露還設想將本文所述之式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽與免疫檢查點抑制劑組合使用。所有癌症特有的大量遺傳和表觀遺傳改變提供了一系列不同的抗原，免疫系統可以使用該等抗原來將腫瘤細胞與正常對應物區分開來。在T細胞的情況下，藉由T細胞受體（TCR）進行抗原識別激活的應答的最終幅度（例如，細胞介素產生或增殖的水平）和品質（例如，產生的免疫應答的類型，例如細胞介素產生的模式）藉由共刺激信號與抑制信號（免疫檢查點）之間的平衡來調控。在正常生理條件下，免疫檢查點對於預防自體免疫（即，維持自身耐受性）以及對於當免疫系統對病原性感染有應答時保護組織免受損傷係至關重要的。免疫檢查點蛋白的表現可以被腫瘤異常調節以作為重要的免疫抗性機制。免疫檢查點抑制劑的實例包括但不限於CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、TIM3、LAG3、OX40、41BB、VISTA、CD96、TGFβ、CD73、CD39、A2AR、A2BR、IDO1、TDO2、精胺酸酶、B7-H3、B7-H4。還設想了基於細胞的抗癌免疫調節劑。此類調節劑的實例包括但不限於嵌合抗原受體T細胞、腫瘤浸潤性T細胞和樹突狀細胞。
本揭露設想了本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受的鹽與前述免疫檢查點受體和配位基的抑制劑例如伊匹木單抗、阿巴西普、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、納武單抗和度伐魯單抗組合的用途。
可以與本文揭露的式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽組合使用的其他治療方式包括放射療法、針對腫瘤抗原的單株抗體、單株抗體和毒素的複合物、T細胞佐劑、骨髓移植物或抗原呈遞細胞（例如，樹突狀細胞療法）。
本揭露設想了本文所述之式 (I) 化合物或其藥學上可接受的鹽單獨或與放射和/或替莫唑胺（TMZ）、阿瓦司汀或洛莫司汀組合用於治療膠質母細胞瘤的用途。
本揭露涵蓋上述任何一種的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物。給藥
本文提供的式 (I) 化合物或其藥學上可接受的鹽可以以取決於如下因素的量投與於受試者：例如，投與目的（例如所需的分辨度）；接受配製物投與的受試者的年齡、體重、性別、健康和身體狀況；投與途徑；以及疾病、障礙、病症或症狀的性質。給藥方案還可以考慮與所投與的一種或多種藥劑相關的任何不利影響的存在、性質和程度。有效劑量量和劑量方案可以容易地從例如安全性和劑量遞增試驗、體內研究（例如動物模型）和熟悉該項技術者已知的其他方法確定。
一般來講，給藥參數規定劑量量小於對受試者可能具有不可逆毒性的量（最大耐受劑量（MTD））並且不小於對受試者產生可測量的效果所需的量。考慮到投與途徑和其他因素，例如藉由與ADME相關的藥物動力學和藥效學參數來確定此類量。
有效劑量（ED）係在服用它的一部分受試者中產生治療應答或所希望效果的藥劑的劑量或量。藥劑的「中值有效劑量」或ED50 係在50%的給藥群體中產生治療應答或所希望效果的藥劑的劑量或量。儘管ED50 常用作藥劑效果的合理預期的量度，但考慮到所有相關因素，臨床醫生可能不一定認為該劑量係適當的。因此，在一些情況下，有效量大於計算的ED50 ，在其他情況下，有效量小於計算的ED50 ，並且在仍其他情況下，有效量與計算的ED50 相同。
此外，如本文提供的式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽的有效劑量可以是當以一個或多個劑量投與至受試者時相對於健康受試者產生所希望結果的量。例如，對於經歷特定障礙的受試者，有效劑量可以是將該障礙的診斷參數、量度、標記物等改善至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或超過90%的劑量，其中將100%定義為正常受試者表現出的診斷參數、量度、標記物等。
在某些實施方式中，本文揭露的式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽可以以約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、或約1 mg/kg至約25 mg/kg的受試者體重/天的劑量水平（一天一次或一天多次）投與（例如口服），以獲得所希望的治療效果。
對於口服劑的投與，組成物可以以片劑、膠囊等形式提供，該等片劑、膠囊等含有從1.0至1000毫克的活性成分，特別是1.0、3.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分。
在某些實施方式中，式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量包含在「單位劑型」中。短語「單位劑型」係指物理上離散的單元，每個單元含有足以產生所希望效果的預定量的式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽，單獨地或與一種或多種另外的藥劑組合。應理解，單位劑型的參數將取決於特定的藥劑和要實現的效果。套組
本發明還設想了如下套組，其包含：式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及其藥物組成物。套組通常是呈容納各種組分的物理結構的形式（如下所述），並且可以用於例如實踐上述方法。
套組可以包括一種或多種本文所揭露的式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽（提供在例如無菌容器中），其可以是呈適於投與至受試者的藥物組成物的形式。式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽可以以易於使用的形式（例如，片劑或膠囊）提供，或者以在投與前需要例如重構或稀釋的形式（例如，粉末）提供。當式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽呈需要由使用者重構或稀釋的形式時，套組還可以包括與式 (I) 化合物、或其藥學上可接受的鹽一起包裝或分開包裝的稀釋劑（例如，無菌水）、緩衝劑、藥學上可接受的賦形劑等。當設想組合療法時，套組可以單獨含有若干種藥劑，或者它們可以已經在套組中組合。套組的每個組分可以封裝在單獨的容器內，並且所有各種容器可以在單個包裝內。本發明的套組可以針對用於適當保持容納於其中的組分所需的條件（例如冷藏或冷凍）進行設計。
套組可以含有標籤或包裝插頁（包括其中組分的識別資訊），以及其使用說明書（例如，劑量參數、一種或多種活性成分的臨床藥理學，包括作用機制、藥物動力學和藥效動力學、不良影響、禁忌症等）。標籤或插頁可以包括製造商資訊，例如批號和有效期。標籤或包裝插頁可以例如整合到容納組分的物理結構中，單獨地包含在物理結構內，或附接到套組的元件（例如安瓿、管或小瓶）上。
標籤或插頁可以另外包括電腦可讀介質或結合到電腦可讀介質中，該電腦可讀介質例如盤（例如，硬碟、卡、存儲盤）、光碟（例如CD或DVD-ROM/RAM、DVD）、MP3、磁帶、或電存儲介質（例如RAM和ROM）或該等的混雜體，例如磁/光存儲介質、FLASH介質或存儲型卡。在一些實施方式中，實際說明書不存在於套組中，而是提供了用於從遠端來源例如藉由互聯網獲得說明書的方式。實例
提出以下實例和參考（中間體）以便為熟悉該項技術者提供如何製造和使用本發明的完整揭露和描述，並且不旨在限制諸位發明人考慮作為其發明的範圍，它們也不旨在表示以下實驗係進行的或者它們係可以進行的所有實驗。應理解用現在時書寫的示例性描述不一定係進行的，而是可以進行該等描述以產生本文所述之性質的數據等。雖然已盡力確保所用數字（例如量、溫度等）的準確性，但仍應考慮一些實驗誤差和偏差。
除非另外指明，否則份數係重量份，分子量係重量平均分子量，溫度係攝氏度（°C），並且壓力係在或接近大氣壓。使用了標準縮寫，包括以下：µg = 微克；µl或µL = 微升；mM = 毫莫耳；µM = 微莫耳；THF= 四氫呋喃；DIEA = 二異丙基乙胺；EtOAc = 乙酸乙酯；NMP = N-甲基吡啶；TFA = 三氟乙酸；DCM = 二氯甲烷；Cs2 CO3 = 碳酸銫；XPhos Pd G3 = 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-二苯基)]鈀-(II) 甲磺酸酯；LiCl = 氯化鋰；POCl3 = 磷醯氯；PE = 石油醚；DMSO = 二甲亞碸；HCl = 鹽酸；Na2 SO4 = 硫酸鈉；DMF = 二甲基甲醯胺；NaOH = 氫氧化鈉；K2 CO3 = 碳酸鉀；MeCN= 乙腈；BOC= 三級丁氧基羰基；MTBE = 甲基三級丁基醚；MeOH = 甲醇；NaHCO3 = 碳酸氫鈉；NaBH3 CN = 氰基硼氫化鈉；EtOH = 乙醇；PCl5 = 五氯化磷；NH4 OAc = 乙酸銨；Et2 O = 醚；HOAc = 乙酸；Ac2 O = 乙酸酐；i -PrOH = 異丙醇；NCS = N-氯琥珀醯亞胺；K3 PO4 = 磷酸鉀；Pd(dtbpf)Cl2 =1,1′-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)；Zn(CN)2 = 氰化鋅；Pd(PPh3 )4 =四(三苯基磷)鈀(0)；Et3 N = 三乙胺；CuCN = 氰化銅；t -BuONO = 亞硝酸三級丁酯；HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸酯；DBU= 1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯；LiAlH4 = 氫化鋁鋰；NH3 = 氨；H2 SO4 = 硫酸；H2 O2 = 過氧化氫；EDCI = N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HOBT = 1-羥基苯并三唑水合物；DHP = 二氫哌喃；TsOH = 對甲苯磺酸；FA = 甲酸；TCFH = N,N,N,N’-四甲基氯仿脒鎓六氟磷酸鹽；NMI = N-甲基咪唑；Pd(dppf)Cl2 = [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；Pd(dppf)Cl2 -DCM = [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷複合。合成實例 通用程序 通用程序A 使用HATU形成醯胺
Figure 02_image519
向羧酸（1當量）和胺（1當量）在DMF（0.5 M）中的溶液中添加DIEA（2當量）和HATU（1.5當量）。將混合物在氮氣下在室溫下攪拌過夜。 通用程序B 2-氯吡啶的胺化
Figure 02_image521
在氮氣下，在室溫下，向2-氯吡啶-3-甲酸（1當量）在NMP（0.6 M）中的溶液中添加式1的雜環基（1當量）和DIEA（3當量）。將混合物在80°C下攪拌5 h。 通用程序C 2-氟苯和2-氟吡啶的胺化
Figure 02_image523
在氮氣下，在室溫下，向芳基-甲酸（1當量）在MeCN（0.7 M）中的溶液中添加上述式1的雜環基（1.5當量）和DIEA（2當量）。將混合物在80°C下攪拌過夜。 通用程序D 使用丙基膦酸酐形成醯胺
Figure 02_image519
在氮氣下，向羧酸（1當量）和胺（1當量）在THF（0.5 M）中的溶液中添加T3P（1.5當量）和DIEA（2當量）。將混合物在50°C下攪拌過夜。 通用程序E 使用鈴木偶合芳胺化
Figure 02_image526
向芳基鹵素（1當量）在二㗁𠮿 : 水（5 : 1，0.4 M）中的溶液中添加硼酸或硼酸酯（1.5當量）、Pd(dppf)Cl2 （0.2當量）和K2 CO3 （2當量）。將混合物在100°C下攪拌過夜。 通用程序F 酯水解
Figure 02_image528
向酯（1當量）在甲醇 : 水（1 : 1，0.2 M）中的溶液中添加NaOH（5當量）。將混合物在室溫下攪拌1 h。 中間體A 5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image530
步驟1.O-(4-氟苄基) S-二硫代碳酸甲酯的製備
Figure 02_image532
向在0°C下的(4-氟苯基)甲醇（2.0 g，15.9 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加NaH（0.63 g，15.9 mmol，60%分散體，在油中）。在0°C下，經5 min，滴加CS2 （1.21 g，15.9 mmol），並將混合物在0°C下再攪拌30 min。在0°C下，經5 min，滴加CH3 I（2.25 g，15.9 mmol）。將混合物在0°C下再攪拌6 h並且然後用水淬滅。將水層用EtOAc萃取並且將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2.5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image534
將O-(4-氟苄基) S-二硫代碳酸甲酯（1.20 g，5.548 mmol）和水合肼（2.9 g，5.8 mmol）在MeOH（12 mL）中的混合物在氮氣下在室溫下攪拌3 h，並且然後添加Et3 N（1.1 g，11.1 mmol）。添加BrCN（0.88 g，8.308 mmol）並將反應混合物攪拌3 h。將混合物用水稀釋，藉由過濾收集固體，並用MeOH洗滌以提供呈紅色固體的標題化合物。 中間體B 5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image536
步驟1.O-(4-氯苄基) S-二硫代碳酸甲酯的製備
Figure 02_image538
在0°C下，向在氮氣下的(4-氯苯基)甲醇（20 g，140 mmol）在THF（200 mL）中的溶液中添加NaOH（11.2 g，280 mmol）。將混合物在0°C下攪拌30 min並然後添加CS2 （12.8 g，168 mmol）。將混合物在0°C下再攪拌30 min並然後添加MeI（23.9 g，168 mmol）。30 min後，添加水，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層減壓濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2.5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image540
在0°C下，向在氮氣下的O-(4-氯苄基) S-二硫代碳酸甲酯（15 g，64 mmol）在甲醇（450 mL）中的溶液中添加水合肼（3.2 g，64 mmol）。將混合物在0°C攪拌30 min，並且然後減壓濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋並且然後添加Et3N（14 g，139 mmol）和BrCN（8 g，77 mmol）。將混合物在室溫下攪拌30 min。藉由過濾收集固體並用MeOH洗滌以提供呈黃色固體的標題化合物。 中間體B的另外合成 5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image536
步驟1.5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
在5°C下，向NaH（42.0 g，1.05 mol，60.0%純）在THF（750 mL）中的溶液中滴加(4-氯苯基)甲醇（100 g，701 mmol）在THF（250 mL）中的溶液。將混合物在5°C下攪拌4 h。然後在5°C下將2-胺基-5-溴-1,3,4-噻二唑（152 g，842 mmol）添加到混合物中。將混合物在5°C下攪拌3 h。將混合物傾倒入H2 O中並且用EtOAc萃取（3x）。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗製物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9% - 66% EtOAc洗脫以提供殘餘物。將殘餘物用MeOH稀釋，並將漿液在25°C下攪拌0.5 h。收集固體，並用MeOH稀釋。將漿液在80°C下攪拌16 h。收集固體以提供呈灰色固體的標題化合物（61.0 g，18%產率）。 中間體C 5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image543
步驟1.O-((5-氯吡啶-2-基)甲基) S-二硫代碳酸甲酯
Figure 02_image545
在氮氣下，向在0°C下的(5-氯吡啶-2-基)甲醇（3.0 g，21 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中添加NaOH（1.3 g，31.5 mmol）。將混合物在0°C下攪拌15 min。然後添加CS2 （1.8 g，23 mmol），並將混合物在0°C下攪拌30 min。然後添加MeI（3.3 g，23 mmol），並將混合物在0°C下攪拌30 min。然後添加飽和NH4 Cl（30 mL）並將混合物溫熱至室溫。將水層用EtOAc萃取（3 x 30 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的1% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的O-((5-氯吡啶-2-基)甲基) S-二硫代碳酸甲酯。 步驟2.5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image547
在氮氣下，向O-((5-氯吡啶-2-基)甲基) S-二硫代碳酸甲酯（1.8 g，7.7 mmol）在MeOH（18 mL）中的溶液中添加水合肼（387 mg，7.7 mmol）。將混合物在室溫下攪拌15 min。然後添加BrCN（819 mg，7.7 mmol）和Et3 N（1638 mg，15 mmol）。將混合物在室溫下攪拌15 min。形成固體，並藉由過濾收集固體。將固體用MeOH（3 x 5 mL）洗滌以提供呈灰色固體的5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。 中間體C的另外合成 中間體C 5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image543
步驟1.(5-氯吡啶-2-基)甲醇的製備
Figure 02_image549
在0°C下，向5-氯吡啶甲酸甲酯（95 g，554 mmol）在MeOH（950 mL）中的溶液中分批添加NaBH4 （42.0 g，1.11 mol）。然後將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物傾倒入H2 O中。將混合物冷卻至0°C並添加6 N HCl直至溶液的pH為1-2。溶液的溫度為0-10°C。然後將混合物減壓濃縮以去除MeOH。添加6 N NaOH 直至溶液的pH為8-10。將混合物用EtOAc萃取（3x）。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物（ 1 58 g），將其不經進一步純化用於下一步。 步驟2.5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image551
在5°C下，向NaH（65.7 g，1.64 mol，60.0%純）在THF（1.20 L）中的溶液中滴加(5-氯吡啶-2-基)甲醇（158 g，1.10 mol）在THF（400 mL）中的溶液。將混合物在5°C下攪拌1 h。然後在5°C下分批添加2-胺基-5-溴-1,3,4-噻二唑（237 g，1.31 mol）。將混合物在5°C下攪拌4 h。將混合物傾倒入H2 O中並且用EtOAc萃取（4x）。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋，並將漿液在25°C下攪拌0.5 h。收集固體，並用MeOH稀釋。將漿液在80°C下攪拌2 h。收集固體以提供呈灰色固體的標題化合物（57.6 g，21%產率）。 中間體D N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image553
在氮氣下，向2-氟吡啶-3-甲酸（1 g，7.1 mmol）在SOCl2 （1052 mg，7.8 mmol）中的溶液中添加DMF（51.80 mg，0.709 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。減壓濃縮該混合物。將殘餘物用DCM（10 mL）稀釋並添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（1679 mg，6.9 mmol，中間體B）和Et3 N（1434 mg，14.2 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM（10 mL）和水（10 mL）稀釋。將有機層減壓濃縮。將殘餘物從MeOH : 水（10 : 1）重結晶以提供呈灰白色固體的N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲醯胺。 中間體E N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氯吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image555
使用通用程序D，用2-氯吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。 中間體F N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯菸醯胺
Figure 02_image557
使用通用程序D，用2-氯吡啶-3-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用冰水稀釋。過濾混合物，並將固體用冰水洗滌，得到呈灰白色固體的所需產物。 中間體G N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟菸醯胺
Figure 02_image559
使用與中間體F相似的程序，用2-氟吡啶-3-甲酸替代2-氯吡啶-3-甲酸來製備標題化合物。 中間體H 3-(2-甲氧基苯基) 吡啶-4-甲酸
Figure 02_image561
Figure 02_image563
在氮氣下，在室溫下，向3-溴吡啶-4-甲酸（2.0 g，9.9 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和水（10 mL）中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸（2.3 g，14.9 mmol）、Na2 CO3 （1.1 g，9.9 mmol）和Pd(PPh3 )4 （1.1 g，0.99 mmol）。將混合物在100°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將水層用HCl（1 M）酸化至pH 6。固體形成並將混合物過濾以提供呈白色固體的標題化合物。 中間體H的另外合成 中間體H 3-(2-甲氧基苯基) 吡啶-4-甲酸
Figure 02_image561
步驟1.3-(2-甲氧基苯基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image565
向3-溴異菸酸甲酯（150 g，694 mmol）在二㗁𠮿（1.5 L）和H2 O（150 mL）中的溶液中添加K2 CO3 （95.9 g，694 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （25.4 g，34.7 mmol）和化合物2-甲氧基苯基硼酸（126 g，833 mmol）。將混合物在85°C下攪拌16 h。將混合物傾倒入H2 O中並且用EtOAc萃取（3x）。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗製物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9%-100% EtOAc洗脫以提供殘餘物。將殘餘物用MTBE稀釋並將漿液在rt下攪拌0.5 h以提供呈白色固體的標題化合物（94.0 g，83%產率）。 步驟2.3-(2-甲氧基苯基) 吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image567
向3-(2-甲氧基苯基)異菸酸甲酯（108 g，444 mmol）在MeOH（648 mL）和H2 O（648 mL）中的溶液中添加NaOH（53.2 g，1.33 mol）。將混合物在50°C下攪拌2 h。減壓濃縮該混合物。將殘餘物用2 N HCl稀釋直到pH為2-3。將混合物進行過濾。將固體用H2 O洗滌（3x）。將固體真空乾燥以提供呈白色固體的標題化合物（70.0 g，79%產率），將其不經進一步純化用於下一步。 實例1 N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image569
使用通用程序A，用2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體A）來製備標題化合物。將混合物用水（6 mL）稀釋並用EtOAc萃取（2 x 3 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，100 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300MHz; DMSO-d6 ): δ3.21-3.24 (t, 4H), 3.65-3.68 (t, 4H), 5.49 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 12.87 (s, 1H).m/z 416 (M+H+ )。 實例2 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image571
使用通用程序A，用2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300MHz; DMSO-d6 ): δ 3.17-3.25 (m, 4H), 3.65- 3.68 (t, 4H), 5.51 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 12.89 (s, 1H) ppm.m/z 432 (M+H+ )。 實例3 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(𠰌啉-4-基)苯甲醯胺的合成
Figure 02_image015
使用通用程序A，用2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物用水（2 mL）稀釋並將混合物用EtOAc萃取（4 x 2 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用3 mL MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300MHz; DMSO-d6 ): δ 3.21-3.24 (t, 4H), 3.64-3.68 (t, 4H), 5.61 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 8.66-8.69 (m, 1H), 12.91 (s, 1H) ppm.m/z 433 (M+H+ )。 實例4 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image017
根據通用程序D，使用1-苯基-1H -咪唑-5-甲酸和中間體B以得到N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H -咪唑-5-甲醯胺（20 mg，6%產率），來製備標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 7H), 7.41 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H) ppm.m/z 412 (M+H+ )。 實例5 (R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)-菸醯胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺的合成
Figure 02_image574
和
Figure 02_image576
向配備有攪拌棒的小瓶中添加2-氯-N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺中間體E（100 mg，1當量），接著添加外消旋3-甲基𠰌啉（79 mg，3當量）和THF（1.3 mL）。然後添加DIPEA（0.274 mL，6當量）並將反應加熱至75°C並允許攪拌8 h。在反應完成後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。將粗殘餘物藉由柱層析法（矽膠，己烷/乙酸乙酯0 - 100%）純化以得到呈白色固體的(R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺的外消旋混合物，作為外消旋混合物（12 mg，10%產率）。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.55 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.04 (t,J = 8.5 Hz, 3H), 3.27 (td,J = 11.4, 10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.98 (t,J = 11.3 Hz, 1H), 1.23 (d,J = 6.2 Hz, 3H) ppm.m/z 446 (M+H+ )。 實例6 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image021
步驟1.2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)菸酸的製備
Figure 02_image579
使用通用程序B，用1,4-氧雜氮雜環庚烷來製備標題化合物。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由反相層析法（柱C18 矽膠；流動相，用5%-100% MeCN，在水中）純化。使用反相製備型HPLC[XBridge製備型OBD C18 柱；梯度洗脫2%至15% ACN，於（在水中的0.16% NH4 HCO3 ）中]進一步純化殘餘物以提供呈淺黃色固體的2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)菸酸。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2- (1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image581
使用通用程序A，用2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)菸酸和5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體A）來製備標題化合物。將混合物在室溫下攪拌2天。將混合物用水（5 mL）稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x 3 mL）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 己烷，1 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2- (1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)菸醯胺。1 H NMR (300MHz; DMSO-d6 ): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 4H), 3.73-3.74 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 12.82 (s, 1H) ppm.m/z 446 (M+H+ )。 實例7 (R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基𠰌啉代)菸醯胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基𠰌啉代)菸醯胺的合成
Figure 02_image583
和
Figure 02_image585
步驟1.外消旋2-(2-甲基𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image587
使用通用程序C，用外消旋2-甲基𠰌啉來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的外消旋2-(2-甲基𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸。 步驟2.(R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基𠰌啉代)菸醯胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基𠰌啉代)菸醯胺的製備
Figure 02_image589
使用通用程序A，用外消旋2-(2-甲基𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，35 : 1）純化以提供呈白色固體的(R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基𠰌啉代)菸醯胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基𠰌啉代)菸醯胺的外消旋混合物。1 H NMR (300MHz; DMSO-d6 ): δ 1.27 (s, 3H), 2.96-3.33 (m, 4H), 4.03-4.15 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 8.52-8.60 (m, 2H), 13.51 (s, 1H) ppm.m/z 446 (M+H+ )。 實例8 N-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image025
步驟1.[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮的製備
Figure 02_image592
使用與中間體B，步驟1相似的程序，用(6-氯吡啶-3-基)甲醇替代(4-氯苯基)甲醇來製備標題化合物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的1% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮。 步驟2.5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image594
使用與中間體B，步驟2相似的程序，用[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-(甲基氫硫基)甲烷硫酮替代O-(4-氯苄基) S-二硫代碳酸甲酯來製備標題化合物。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。 步驟3.N-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image596
使用通用程序A，用5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，35 : 1）純化。將殘餘物藉由製備型HPLC[柱，XBridge製備型OBD C18 ；流動相，15%-25% ACN，於（在水中的0.05% NH4 OH）中]進一步純化以提供呈白色固體的N-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.23 (t, 4H), 3.66 (t, 4H), 5.56 (s, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.90 (s, 1H) ppm.m/z 433 (M+H+ )。 實例9 (R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺的合成
Figure 02_image027
向配備有攪拌棒的小瓶中添加2-氯-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺中間體E（200 mg，1當量），接著添加(R)-3-甲基𠰌啉（159 mg，3當量）和THF（2.6 mL）。然後添加DIPEA（0.548 mL，6當量）並將反應加熱至75°C並允許攪拌8 h。在反應完成後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗殘餘物藉由柱層析法（矽膠，己烷/乙酸乙酯0-100%）純化以得到呈白色固體的標題化合物（28 mg，12%產率）。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 3H), 3.28 (td, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 23.0, 12.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm.m/z 446 (M+H+ )。 實例10 (S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-𠰌啉代)菸醯胺的合成
Figure 02_image029
與以上實例9中所述類似地進行，但用(S)-3-甲基𠰌啉取代(R)-3-甲基𠰌啉，得到呈白色固體的標題化合物。LC/MS [M+H]+ 445.92。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 3H), 3.26 (td, J = 11.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm.m/z 446 (M+H+ )。 實例11 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1H-四唑-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image031
步驟1.2-(1H-四唑-1-基)菸酸甲酯的製備
Figure 02_image600
在氮氣下，向四唑（0.68 g，9.7 mmol）在NMP（15 mL）中的0°C下的溶液中分批添加NaH（0.58 g，14.5 mmol，60%分散體，在油中）。將混合物在0°C下攪拌30 min，然後添加2-氟吡啶-3-甲酸甲酯（1.50 g，9.7 mmol）。將混合物加熱至80°C並在80°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並且用飽和NH4 Cl淬滅。將混合物用EtOAc萃取（3 x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18 矽膠；流動相，用5%-100% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的2-(1H-四唑-1-基)菸酸甲酯。 步驟2.2-(1H-四唑-1-基)菸酸的製備
Figure 02_image602
向2-(1H-四唑-1-基)菸酸甲酯（620 mg，2.9 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液中添加NaOH（234 mg，5.8 mmol）在H2 O（6 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌4 h。添加HCl（1 M），直到混合物的pH值為5。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18 矽膠；流動相，用5%-100% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的2-(1H-四唑-1-基)菸酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1H-四唑-1-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image604
向2-(1H-四唑-1-基)菸酸（200 mg，1.0 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（253 mg，1.0 mmol，中間體B）、EDCI（301 mg，1.6 mmol）和HOBT（212 mg，1.6 mmol）。將混合物在50°C下攪拌過夜。將混合物用飽和NaCl（20 mL）稀釋並用EtOAc萃取（3 x 5 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物從DCM : MeOH（30 : 1）重結晶以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1H-四唑-1-基)菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.50 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.82-7.93 (m, 1H), 8.39-8.49 (m, 1H), 8.83-8.88 (m, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H) ppm.m/z 415 (M+H+ )。 實例12 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image033
步驟1.1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image606
向在氮氣下的對茴香胺（3.0 g，24.4 mmol）和乙醛酸乙酯（5.0 g，24.4 mmol，50%於甲苯中）在甲苯（30 mL）中的溶液中添加硫酸鈉（17.3 g，122 mmol）。將混合物在120°C攪拌1 h。將混合物過濾並將濾液減壓濃縮。將混合物用EtOH（30 mL）稀釋並用氮氣吹掃。然後添加K2 CO3 （2.2 g，16.2 mmol）和對甲基苯磺醯甲基異腈（2.4 g，12.2 mmol）。將混合物在50°C下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫並且用水（30 mL）淬滅。將混合物用EtOAc萃取（6 x 30 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的2% MeOH洗脫以提供呈黃色固體的1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯。 步驟2.3-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸的製備
Figure 02_image608
向3-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯（400 mg，1.6 mmol）在THF（4 mL）和水（4 mL）中的溶液中添加NaOH（130 mg，3.2 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水（15 mL）稀釋。將混合物用HOAc酸化至pH 6。將混合物用EtOAc萃取（2 x 5 mL）。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥並減壓濃縮以提供呈白色固體的3-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基) -1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的製備
Figure 02_image610
使用通用程序D，用3-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物冷卻至室溫並且用水淬滅。將水層用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮並將殘餘物用MeOH研磨以提供呈棕色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.81 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 4H), 8.04-8.16 (m, 2H), 12.63-12.80 (br s, 1H) ppm.m/z 442 (M+H+ )。 實例13 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- 4-𠰌啉代嘧啶-5-甲醯胺的合成 步驟1.2-氯-4-(𠰌啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image612
在氮氣下，向在0°C下的2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯（1.0 g，4.8 mmol）在NMP（10 mL）中的溶液中添加DIEA（1.25 g，9.7 mmol）。然後分批添加𠰌啉（0.42 g，4.8 mmol）。將混合物在0°C下攪拌3 h。將混合物用EtOAc（10 mL）稀釋，用水洗滌（3 x 10 mL）。將水層用EtOAc萃取（2 x 10 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，2 : 1）純化以提供呈黃色固體的2-氯-4-(𠰌啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯。 步驟2.4-(𠰌啉-4-基)嘧啶-5-甲酸的製備
Figure 02_image614
向2-氯-4-(𠰌啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯（400 mg，1.6 mmol）在MeOH中的溶液中添加10% Pd/C（40 mg）和NaOH（311 mg，7.8 mmol）以及水（4 mL）。將混合物在H2 （g）下在室溫下攪拌3 h。將混合物通過矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮以提供呈白色固體的4-(𠰌啉-4-基)嘧啶-5-甲酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- 4-𠰌啉代嘧啶-5-甲醯胺的製備
Figure 02_image616
使用通用程序D，用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）和4-(𠰌啉-4-基)嘧啶-5-甲酸來製備標題化合物。將混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc稀釋。將混合物用水洗滌（3 x）。將水層用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，50 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- 4-𠰌啉代嘧啶-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.48-3.50 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.01 (s, 1H)  ppm.m/z 433 (M+H+ )。 實例14 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image037
步驟1.6-溴-2-𠰌啉代菸酸的製備
Figure 02_image619
在氮氣下，向6-溴-2-氟吡啶-3-甲酸（5.0 g，22.7 mmol）在MeCN（50 mL）中的溶液中添加𠰌啉（4.0 g，45.5 mmol）和DIEA（5.9 g，45.4 mmol）。將混合物在50°C下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，並將殘餘物藉由反相快速層析法（柱，C18 矽膠；流動相，5% - 40% MeCN，在水中）純化以提供呈棕色固體的6-溴-2-𠰌啉代菸酸。 步驟2.6-氰基-2-𠰌啉代菸酸的製備
Figure 02_image621
在氮氣下，向6-溴-2-𠰌啉代菸酸（3.2 g，11.1 mmol）在DMSO（32 mL）中的溶液中添加CuCN（5.0 g，55.7 mmol）。將混合物在120°C下攪拌4 h。然後將混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc（20 mL）稀釋。將混合物過濾並將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法（柱，C18 矽膠；流動相，5% - 30% MeCN，在水中）純化以提供呈黃綠色固體的6-氰基-2-𠰌啉代菸酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image623
在氮氣下，向6-氰基-2-𠰌啉代菸酸（170 mg，0.73 mmol）和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（211 mg，0.88 mmol，中間體B）在DMF（2 mL）中的溶液中添加EDCI（210 mg，1.09 mmol）和HOBT（148 mg，1.1 mmol）。將混合物在50°C下攪拌過夜。將混合物用水（10 mL）稀釋並用EtOAc萃取（3 x 5 mL）。將合併的有機層減壓濃縮並將殘餘物用1 mL MeOH研磨以提供呈淺黃色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.31-3.32 (m, 4H), 3.61-3.63 (m, 4H), 5.46-5.51 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 5H), 8.00-8.02 (m, 1H), 13.03 (s, 1H) ppm.m/z 457 (M+H+ )。 實例15 N-[5-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image039
步驟1.5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image626
使用與中間體C相似的程序，用(5-溴吡啶-2-基)甲醇替代步驟1中的(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟2.N-[5-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image628
使用通用程序A，用5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-𠰌啉代菸酸來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並過濾。將濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，50 : 1）純化以提供呈白色固體的N-[5-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.22-3.24 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H), 12.90 (s, 1H) ppm.m/z 479 (M+H+ )。 實例16 2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image041
與實例9中所述類似地進行，但1-(哌𠯤-1-基)乙-1-酮取代(R)-3-甲基𠰌啉，得到粗產物。將粗殘餘物經由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，45% - 85% MeCN，在水中，其中兩種洗脫液均含有0.1% FA）純化為呈白色固體的標題化合物。LC/MS [M+H]+ 472.95。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (dd,J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.00 (s, 3H) ppm.m/z 473 (M+H+ )。 實例17 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image043
使用與實例12相似的程序，用3-胺基吡啶替代步驟1中的對茴香胺以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺，來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.47 (s, 2H), 7.45-7.58 (m, 5H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.66-8.67 (m, 2H), 12.87-12.95 (br s, 1H) ppm.m/z 413 (M+H+ )。 實例18 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image045
步驟1.3-(吡啶-4-基)咪唑-4-甲酸的製備
Figure 02_image630
使用與實例12，步驟1和步驟2相似的程序，用4-胺基吡啶替代步驟1中的對茴香胺來製備標題化合物。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的製備
Figure 02_image632
使用通用程序A，用3-(吡啶-4-基)咪唑-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物在50°C下攪拌4 h。在室溫下，將混合物冷卻至室溫並且用水（10 mL）稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x 5 mL）。將合併的有機層減壓濃縮並將殘餘物用MeOH（2 mL）研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.47 (s, 2H), 7.45-7.57 (m, 6H), 8.15-8.25 (m, 2H), 8.69-8.71 (m, 2H), 12.81-13.15 (br s, 1H) ppm.m/z 413 (M+H+ )。 實例19 N-[5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image047
步驟1.5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image635
使用與中間體C相似的程序，用(5-氯吡𠯤-2-基)甲醇替代步驟1中的(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟2.N-[5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image637
使用通用程序A，用5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-𠰌啉代菸酸來製備標題化合物。將混合物用水（10 mL）稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x 10 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH（1 mL）研磨以提供呈黃色固體的N-[5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.86-8.87 (m, 1H), 12.92 (s, 1H) ppm.m/z 434 (M+H+ )。 實例20 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image049
與實例22中所述類似地進行，但用4-哌啶醇替代(R)-3-甲基𠰌啉，得到粗產物。將粗產物藉由反相HPLC（水（0.1%甲酸）和MeCN（0.1%甲酸））純化以提供呈白色固體的標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.81 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 2.98 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 2H) ppm.m/z 447 (M+H+ )。 實例21 N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺的合成
Figure 02_image051
向N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-𠰌啉代-菸醯胺（55 mg，0.12 mmol，實例14）在MeOH（3 mL）中的溶液中添加H2 O2 （1.5 mL，30%在水中）、水（0.6 mL）和NaOH（3.5 mg，0.087 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水（6 mL）稀釋並用EtOAc萃取（2 x 3 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化。將殘餘物用MeOH（1 mL）研磨以提供呈白色固體的N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.62 (s, 4H), 5.36-4.82 (m, 6H), 6.08 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 5H), 7.86-7.76 (m, 2H) ppm.m/z 475 (M+H+ )。 實例22 (R)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基𠰌啉代)菸醯胺的合成
Figure 02_image053
向配備有攪拌棒的小瓶中添加2-氯-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺中間體F（200 mg，1當量），接著添加(R)-3-甲基𠰌啉（158 mg，3當量）和THF（2.6 mL）。然後添加DIPEA（0.546 mL，6當量）並將反應加熱至75°C並允許攪拌8 h。在反應完成後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮。將粗殘餘物經由反相層析法條件（40%-80% MeCN/H2 O）純化以得到呈白色固體的標題化合物（30 mg，12%產率）。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.10 - 3.98  (m 3H), 3.27 (td, J = 11.3, 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 22.2, 12.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm.m/z 447 (M+H+ )。 實例23 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image055
與實例22中所述類似地進行，使用(甲基磺醯基)哌𠯤、氯化氫和N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟菸醯胺（中間體G）得到粗產物。將殘餘物藉由製備型HPLC（柱，C18 矽膠；流動相，在水中的45%-85% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.1% FA）純化以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 12.85 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (d, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 5.57 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.89 (s, 3H) ppm.m/z 510 (M+H+ )。 實例24 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image057
使用通用程序D，用1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC（柱，C18 二氧化矽；流動相，在水中的0 - 100% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.1% FA水）純化以提供呈白色固體的N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.05 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 15.8, 14.5, 10.2 Hz, 7H), 5.55 (s, 2H) ppm.m/z 413 (M+H+ )。 實例25 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image059
使用通用程序D，用1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC（柱，C18 二氧化矽；流動相，在水中的0 - 100% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.1% FA水）純化以提供呈白色固體的N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.38 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 6H), 5.55 (s, 2H) ppm.m/z 414 (M+H+ )。 實例26 3-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image061
使用與實例18相似的程序，用步驟1中的2-氯苯胺替代4-胺基吡啶并使用步驟2中的（5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺，中間體C）來製備標題化合物。將混合物在50°C下攪拌過夜並且然後冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，15 : 1）純化以提供呈黃色固體的3-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑-4-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.53 (s, 2H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.63-8.64 (m, 1H),12.85 (s, 1H) ppm.m/z 447 (M+H+ )。 實例27 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2- (3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image642
使用通用程序C，用哌𠯤-2-酮；然後使用通用程序D，用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌（2 x）。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2- (3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.22 (s, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.87-7.89 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm.m/z 445 (M+H+ )。 實例28 4-(3-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺的合成
Figure 02_image065
使用通用程序C，用N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺來製備標題化合物。接著係通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。將混合物在50°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化。將殘餘物藉由製備型HPLC[柱，C18 矽膠；流動相，50%-63% ACN，於（在水中的0.16% NH4 HCO3 ）中]純化以提供呈白色固體的4-(3-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌𠯤-1-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.76 (s, 6H), 3.19-3.26 (m, 8H), 5.51 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.91-7.93 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H),12.87 (s, 1H) ppm.m/z 502 (M+H+ )。 實例29 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image067
步驟1.6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image645
使用通用程序A，用6-溴-2-𠰌啉代菸酸（步驟1，實例14）和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用DCM : MeOH（10 : 1）研磨以提供呈白色固體的6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4- 噻二唑-2-基)-6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image647
在氮氣下，向6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2- 𠰌啉代菸醯胺（150 mg，0.29 mmol）在DME（5 mL）中的溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇（37 mg，0.44 mmol，1.50）、PPh3 （123 mg，0.47 mmol）、CuI（22 mg，0.12 mmol）和10% Pd/C（15 mg，10%）。將混合物在80°C下攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（EtOAc : 己烷，1 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.47 (s, 6H), 3.21-3.23 (d, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 5.50-5.62 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.84-7.87 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm.m/z 433 (M+H+ )。 實例30 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7- 基)菸醯胺的合成
Figure 02_image069
使用通用程序C，用4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷來製備標題化合物。接著係通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（4 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 0.50-0.55 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 13.00 (s, 1H) ppm.m/z 458 (M+H+ )。 實例31 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image071
使用與實例18相似的程序，用步驟1中的2,4-二甲氧基苯胺替代4-胺基吡啶并使用步驟2中的(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物在50°C下攪拌過夜並且然後冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.65 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 12.68 (s, 1H) ppm.m/z 472 (M+H+ )。 實例32 N-{5-[(5-氯(2-吡啶基))甲氧基](1,3,4-噻二唑-2-基)}(6-氰基-2-𠰌啉-4-基菸醯胺的合成
Figure 02_image073
使用通用程序A，用6-氰基-2-𠰌啉代菸酸（實例14，步驟3）和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物冷卻至室溫並過濾。將固體用EtOAc洗滌以得到呈褐色固體的N-{5-[(5-氯(2-吡啶基))甲氧基](1,3,4-噻二唑-2-基)}(6-氰基-2-𠰌啉-4-基(3-吡啶基))甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 13.04 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 4H), ppm.m/z 458 (M+H+ )。 實例33 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image075
步驟1.5-溴-2-𠰌啉代菸酸甲酯的製備
Figure 02_image652
在氮氣下，向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯（1.0 g，4.0 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加𠰌啉（0.70 g，8.0 mmol）、DIEA（1.0 g，8.0 mmol）。將混合物在100°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的5-溴-2-𠰌啉代菸酸甲酯。 步驟2.5-氰基-2-𠰌啉代菸酸甲酯的製備
Figure 02_image654
在氮氣下，向5-溴-2-𠰌啉代菸酸甲酯（1.1 g，3.6 mmol）在DMF（11 mL）中的溶液中添加Zn(CN)2 （0.84 g，7.2 mmol）和Pd(PPh3 )4 （0.41 g，0.36 mmol）。將混合物在100°C下攪拌過夜。將混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc萃取（2 x 10 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的33% EtOAc洗脫以提供呈灰白色固體的5-氰基-2-𠰌啉代菸酸甲酯。 步驟3.5-氰基-2-𠰌啉代菸酸的製備
Figure 02_image656
向5-氰基-2-𠰌啉代菸酸甲酯（770. mg，3.1 mmol）在THF（7.7 mL）中的溶液中添加水（2 mL）和LiOH（179 mg，7.5 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水（20 mL）稀釋並用EtOAc萃取（2 x 10 mL）。將甲酸添加到水層中，直到pH為3。將水相減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18 矽膠；流動相，用0-40% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的5-氰基-2-𠰌啉代菸酸。 步驟4.N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image658
在氮氣下，向5-氰基-2-𠰌啉代菸酸（460 mg，2.0 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（718 mg，3.0 mmol，中間體C）、EDCI（567 mg，3.0 mmol）和HOBT（400 mg，3.0 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜並且然後用水（20 mL）稀釋。將混合物用EtOAc萃取（5 x 20 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH（10 mL）稀釋，並將混合物過濾。將固體用MeOH洗滌（1 x 3 mL）以提供呈白色固體的N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氰基-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.46-3.49 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.63-8.67 (m, 2H), 12.99 (s, 1H)  ppm.m/z 458 (M+H+ )。 實例34 N-(5-((4-氯-3-甲氧基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image077
步驟1.5-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image660
使用與中間體C相似的程序，用(4-氯-3-甲氧基苯基)甲醇替代步驟1中的(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟2.N-(5-((4-氯-3-甲氧基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image662
使用通用程序D，用5-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-𠰌啉代菸酸來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，35 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯-3-甲氧基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 12.88 (s, 1H) ppm.m/z 462 (M+H+ )。 實例35 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image079
步驟1.6-氯-4-𠰌啉代菸酸乙酯的製備
Figure 02_image664
在氮氣下，向𠰌啉（871 mg，10 mmol）和Et3 N（1.8 g，18 mmol）在MeCN（20 mL）中的溶液中添加4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯（2.0 g，9.1 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用PE:EtOAc（30 : 1）研磨以提供呈白色固體的6-氯-4-𠰌啉代菸酸乙酯。 步驟2.6-氰基-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image666
在氮氣下，向6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸（400 mg，1.6 mmol）在DMF（4 mL）中的溶液中添加Zn(CN)2 （387 mg，3.3 mmol）、Zn粉（323 mg，4.9 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （181 mg，0.25 mmol）。將混合物在100°C下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並過濾。將固體用DMF（2 x 2 mL）洗滌。將濾液減壓濃縮並將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18 矽膠；流動相，0-100% MeCN，在水中）純化以提供呈黃色固體的6-氰基-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image668
使用通用程序A，用6-氰基-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈黃色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.26 (s, 4H), 3.64 (s, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.04 (s, 1H) ppm.m/z 457 (M+H+ )。 實例36 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4- 𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image081
步驟1.6-甲氧基-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image670
在氮氣下，向在0°C下的6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯（810 mg，3.1 mmol，實例35，步驟1）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加甲醇鈉（199 mg，3.7 mmol）。將混合物在60°C下攪拌過夜。然後添加NaOH（1.5 mL，6.1 mmol，4 M）並將混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物用HOAc酸化至pH 6。將混合物濃縮並將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18 矽膠；流動相，用10%-50% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的6-甲氧基-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸。 步驟2.N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4- 𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image672
使用通用程序A，用6-甲氧基-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物在50°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH（2 mL）研磨以提供呈棕色固體的N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4- 𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.02-3.05 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 12.65 (s, 1H) ppm.m/z 463 (M+H+ )。 實例37 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,1-二氧化硫代𠰌啉代)菸醯胺的合成
Figure 02_image083
向配備有攪拌棒的小瓶中添加N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟菸醯胺中間體G（100 mg，1當量），接著添加硫代𠰌啉1,1-二氧化物（110 mg，3當量）和DMF（1.2 mL）。然後添加DIPEA（0.280 mL，6當量）並將反應加熱至75°C並允許攪拌48小時。在反應完成後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用10%（按重量計）的LiCl在H2 O中的溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗殘餘物經由反相層析法條件（柱，C18矽膠；流動相，在水中的40% - 80% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.1% FA）純化以得到呈白色固體的標題化合物（7 mg，5%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.72 (bs, 4H), 3.18 (bs, 4H) ppm.m/z 481 (M+H+ )。 實例38 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image085
使用通用程序D，用1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（柱，C18 矽膠；流動相，在水中的0-100% MeCN，兩者均含有0.1%甲酸）純化以提供呈白色固體的N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.94 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 - 8.44 (m, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 8.09 - 7.87 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.52 (s, 2H) ppm.m/z 414 (M+H+ )。 實例39 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image087
與實例22中所述類似地進行，但使用N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟菸醯胺中間體G和4,4-二氟哌啶，得到粗產物。藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，在水中的40% - 80% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.1% FA）純化得到呈白色固體的標題化合物。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.31 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 4H) ppm.m/z 467 (M+H+ )。 實例40 N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image089
步驟1.5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image675
使用與中間體C相似的程序，用對溴苄醇替代步驟1中的(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟2.N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image677
使用通用程序A，用5-((4-溴苄基)-氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-𠰌啉代菸酸來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈粉色固體的N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H),12.88 (s, 1H) ppm.m/z 476 (M+H+ )。 實例41 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其互變異構物N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-羥基-4-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image091
或其互變異構物形式
Figure 02_image679
步驟1.4-(𠰌啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image681
將6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯（1.0 g，3.7 mmol，實例35，步驟1）在HOAc（10 mL）中的溶液在100°C攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫並減壓濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 （10 mL）稀釋並將混合物用EtOAc萃取（5 x 10 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的5% MeOH洗脫以提供呈白色固體的4-(𠰌啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸乙酯。 步驟2.4-𠰌啉代-6-側氧基-5,6-二氫吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image683
向4-(𠰌啉-4-基)-6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸乙酯（430 mg，1.7 mmol）在MeOH（4.3 mL）中的溶液中添加NaOH（136 mg，3.4 mmol）和水（1.7 mL）。將混合物在100°C下攪拌48 h。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 6。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱C18 矽膠；流動相，用在水中的0-50% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.05% TFA）純化。將殘餘物藉由反相層析法（柱，製備型T3 OBD柱；流動相，用在水中的2%-10% MeCN，其中水含有0.05% TFA）進一步純化以提供呈白色固體的4-𠰌啉代-6-側氧基-5,6-二氫吡啶-3-甲酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image685
使用通用程序A，用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物在氮氣下在50°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，25 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.92 (s, 4H), 3.65-3.69 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 12.38 (s, 1H) ppm.m/z 448 (M+H+ )。 實例42 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image095
使用與實例18相似的程序，用步驟1中的2-氯苯胺替代4-胺基吡啶并使用步驟2中的5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（用DCM : MeOH，35 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.44-5.47 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 7H), 7.65-7.68 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm.m/z 446 (M+H+ )。 實例43 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image097
使用與實例12相似的程序，用2-胺基苯甲腈替代對茴香胺並使用步驟2中的5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物研磨以提供呈淺黃色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.47 (s, 2H), 7.46-7.54 (m, 4H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.83-7.93 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.27-8.32 (m, 2H), 12.96-13.04 (br s, 1H) ppm.m/z 437 (M+H+ )。 實例44 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image099
步驟1.6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸酸的製備
Figure 02_image689
使用與實例14，步驟1-步驟2相似的程序，用步驟1中的4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷替代𠰌啉來製備標題化合物。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image691
使用通用程序A，用6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈黃綠色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 0.53-0.56 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 2H), 8.00-8.02 (m, 1H), 13.04 (s, 1H) ppm.m/z 483 (M+H+ )。 實例45 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image101
在氮氣下，向N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲醯胺（100 mg，0.27 mmol，中間體D）在MeCN（1.0 mL）中的溶液中添加1-甲基哌𠯤-2-酮（34 mg，0.3 mmol）和Et3 N（55 mg，0.55 mmol）。將混合物在80°C下攪拌過夜。將混合物冷卻到室溫並減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈黃色固體的N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.82-2.85 (m, 3H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.88-7.90 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 12.74 (s, 1H) ppm.m/z 459 (M+H+ )。 實例46 (R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image693
和
Figure 02_image695
在氮氣下，向N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲醯胺（100 mg，0.27 mmol，中間體D）在NMP（1 mL）中的溶液中添加外消旋6-甲基哌𠯤-2-酮（125 mg，1.1 mmol）和DIEA（74 mg，0.55 mmol）。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物用EtOAc（2 mL）稀釋並用水洗滌（2 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH（2 mL）研磨以提供呈白色固體的(R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的外消旋混合物。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.00-1.02 (m, 3H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.65-3.79 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm.m/z 459 (M+H+ )。 實例47 N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image105
步驟1.5-[(4-環丙基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image697
使用與中間體C相似的程序，用(4-環丙基苯基)甲醇替代步驟1中的(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟2.N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image699
使用通用程序A，用5-[(4-環丙基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-𠰌啉代菸酸來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈灰白色固體的N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 0.61-0.71 (m, 2H), 0.96-0.99 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 3.21-3.24 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm.m/z 438 (M+H+ )。 實例48 N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺的合成
Figure 02_image107
使用與實例21相似的程序，用N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-𠰌啉代菸醯胺，實例35來製備標題化合物。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC用（DCM : MeOH，35 : 1）純化以提供呈黃色固體的N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.20 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.49-7.58 (m, 5H), 7.70-7.73 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.92-13.00 (br s, 1H) ppm.m/z 475 (M+H+ )。 實例49 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image109
使用與實例18相似的程序，用步驟1中的3-甲氧基苯胺替代4-胺基吡啶并使用步驟2中的5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（2 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈灰白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.78 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.36-7.53 (m, 5H), 8.12-8.16 (m, 2H), 12.80 (s, 1H) ppm.m/z 442 (M+H+ )。 實例50 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image111
使用與實例18相似的程序，用步驟1中的2-甲氧基苯胺替代4-胺基吡啶并使用步驟2中的5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並過濾。將固體用MeOH研磨以提供呈灰白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.64-3.66 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.71 (s, 1H)  ppm.m/z 442 (M+H+ )。 實例51 2-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image113
步驟1.2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image705
使用通用程序E，用2-溴吡啶-3-甲酸甲酯和2-氯苯基硼酸來製備標題化合物。將混合物冷卻至rt，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的16% EtOAc洗脫以提供呈黃色固體的2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸甲酯。 步驟2.2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image707
使用通用程序F，用2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（5 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，50 : 1）純化以提供呈白色固體的2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸。 步驟3.2-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image709
在室溫下，向2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸（140 mg，0.51 mmol）在DCM（1.4 mL）中的溶液中添加草醯氯（98 mg，0.77 mmol）和DMF（4 mg，0.05 mmol）。將混合物攪拌1 h。減壓濃縮該混合物。將殘餘物溶於DCM（1.2 mL）並添加Et3 N（130 mg，1.3 mmol）和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（149 mg，0.62 mmol，中間體C）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用DCM稀釋，用水洗滌。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，50 : 1）純化以提供呈白色固體的2-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.54 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.64-8.65 (m, 1H), 8.81-8.83 (m, 1H), 13.00 (s, 1H) ppm.m/z 458 (M+H+ )。 實例52 (R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image711
和
Figure 02_image713
步驟1.(R) 2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲酸和(S) 2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image715
向2-氟吡啶-3-甲酸（1.0 g，7.1 mmol）在MeCN（10 mL）中的溶液中添加外消旋3-甲基哌𠯤-2-酮（1618 mg，14.2 mmol）和Et3 N（1434 mg，14.2 mmol）。將混合物在80°C下攪拌3天。將混合物冷卻到室溫並減壓濃縮。將殘餘物用MeOH（5 mL）研磨以提供呈黃色固體的(R) 2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲酸和(S) 2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲酸的外消旋混合物。 步驟2.(R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image717
使用通用程序A，用(R) 2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲酸和(S) 2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）的外消旋混合物來製備標題化合物。將混合物在50°C下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈黃色固體的(R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的外消旋混合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.24-1.32 (m, 3H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.86-7.89 (m, 2H), 8.32-8.35 (m, 1H), 12.97 (s, 1H) ppm.m/z 459 (M+H+ )。 實例53 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image117
步驟1.2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image719
使用通用程序E，用2-氯吡啶-3-甲酸甲酯和2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷來製備標題化合物。將混合物在100°C下攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（4 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的33% EtOAc洗脫，以提供呈黃色油狀物的2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯。 步驟2.2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)菸酸的製備
Figure 02_image721
使用通用程序F，用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。將混合物在室溫下攪拌5 h並且然後用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。用HOAc將水層中和至pH 6，並將混合物用EtOAc萃取（5 x）。將合併的有機層減壓濃縮。使用製備型HPLC（柱，C18 矽膠；流動相，在水中的10%-50% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.05% TFA）純化殘餘物以提供呈淺黃色油狀物的2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)菸酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image723
使用通用程序A，用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.51-2.54 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.06-4.07 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 4H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.66-8.69 (m, 1H), 12.89 (s, 1H) ppm.m/z 429 (M+H+ )。 實例54 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(㗁𠮿-4-基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image119
步驟1.2-(㗁𠮿-4-基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image725
向2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)菸酸（180 mg，0.88 mmol，實例53，步驟2）在MeOH（22 mL）中的溶液中添加20% Pd/C（36 mg）。將混合物在氫氣下在室溫下攪拌9 h。將混合物經由矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮以提供呈淺黃色油狀物的2-(㗁𠮿-4-基)吡啶-3-甲酸。 步驟2.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(㗁𠮿-4-基)吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image727
使用通用程序A，用2-(㗁𠮿-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，100 : 1）純化以提供呈白色固體的N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(㗁𠮿-4-基)吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.62-1.65 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.68-8.71 (m, 1H), 12.98 (s, 1H) ppm.m/z 431 (M+H+ )。 實例55 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑- 5-甲醯胺的合成
Figure 02_image121
步驟1.1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸的製備
Figure 02_image729
使用與實例12，步驟1-步驟2相似的程序，用㗁𠮿-4-胺替代步驟1中的對茴香胺來製備標題化合物。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑- 5-甲醯胺的製備
Figure 02_image731
在氮氣下，在室溫下，向1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸（110 mg，0.61 mmol）在DCM（1.1 mL）中的溶液中添加DMF（4.5 mg，0.06 mmol）並且然後滴加草醯氯（85 mg，0.63 mmol）。添加後，將混合物減壓濃縮。將黃色固體用DCM（1.2 mL）稀釋，並在氮氣下，在室溫下，添加Et3 N（113 mg，1.1 mmol）和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（120 mg，0.56 mmol，中間體B）。將混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH（1 mL）研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑- 5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.89-1.98 (m, 4H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 5.05-5.10 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.67-12.79 (br s, 1H) ppm.m/z 420 (M+H+ )。 實例56 2-𠰌啉代-N-(5-((4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image123
步驟1.((4-溴苄基)氧基)(三級丁基)二苯基矽烷的製備
Figure 02_image733
在氮氣下，向對溴苄醇（5 g，26.88 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加咪唑（182.0 mg，0.2688 mmol）和TBDPSCl（8.08 g，29.57 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用DCM萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮以提供呈固體的((4-溴苄基)氧基)(三級丁基)二苯基矽烷。該材料不需進行另外的純化即可用於下一步驟。 步驟2.三級丁基((4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)二苯基矽烷的製備
Figure 02_image735
將((4-溴苄基)氧基)(三級丁基)二苯基矽烷（500 mg，1.2 mmol）、3-碘氧雜環丁烷（732 mg，5.3 mmol）、[Ir(dtbbpy)(ppy)2 ][PF6 ]（43 mg，0.047 mmol）、三(三甲基矽基)矽烷（532 mg，2.4 mmol）和Na2 CO3 （450 mg，4.2 mmol）合併並用氮氣吹掃。然後添加DME（20 mL）。在單獨的小瓶中，將4,4'-二-三級丁基-2,2-聯吡啶（12 mg，0.043 mmol）、氯化鎳(II)（5 mg，0.036 mmol）和1,2-二甲氧基乙烷（9 mg，0.039 mmol）合併並用氮氣吹掃，並且用DME（10 mL）稀釋。將混合物在室溫下攪拌20 min並且然後添加到Ir溶液中。將混合物用鼓泡氮氣脫氣10分鐘，然後密封。將混合物在50 W藍色LED燈（7 cm遠，用冷卻風扇維持25°C）下攪拌3.5天。將混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並用水洗滌（20 mL x 2）。將有機層減壓濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，4 : 1）純化以提供呈淺黃色固體的三級丁基((4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)二苯基矽烷。 步驟3.(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)甲醇的製備
Figure 02_image737
向三級丁基([[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基]甲氧基])二苯基矽烷（300 mg，0.72 mmol）在THF（6 mL）中的溶液中添加TBAF（564 mg，2.2 mmol）。在室溫下將混合物攪拌40分鐘。將混合物用EtOAc（30 mL）稀釋，用鹽水（3 x 5 mL）洗滌並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，1 : 1）純化以提供呈無色油狀物的(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)甲醇。 步驟4.O-(4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基) S-二硫代碳酸甲酯的製備
Figure 02_image739
在0°C下，向(4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基)甲醇（80 mg，0.49 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加NaH（39 mg，0.97 mmol，60%分散體，在油中）。將混合物在0°C下攪拌20 min並然後添加CS2 （45 mg，0.59 mmol）。將混合物在0°C下攪拌10 min並然後添加MeI（83 mg，0.59 mmol）。將混合物用飽和NH4 Cl（5 mL）稀釋並用EtOAc萃取（3 x 5 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的9% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的O-(4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基) S-二硫代碳酸甲酯。 步驟5.5-((4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image741
使用與中間體B，步驟2相似的程序，用O-(4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基) S-二硫代碳酸甲酯替代O-(4-氯苄基) S-二硫代碳酸甲酯來製備標題化合物。 步驟6.2-𠰌啉代-N-(5-((4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image743
使用通用程序A，用2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用DCM萃取（3 x）。將合併的有機層藉由製備型HPLC[柱，XBridge製備型OBD C18 ；流動相，20% - 40% MeCN，於（在水中的0.05% NH4 OH）中]純化以提供呈白色固體的2-𠰌啉代-N-(5-((4-(氧雜環丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 2H), 4.94-4.97 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 12.88 (s, 1H) ppm.m/z 454 (M+H+ )。 實例57 (R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image151
和
Figure 02_image149
在氮氣下，向外消旋六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-6-酮（110 mg，0.78 mmol）和N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲醯胺（200 mg，0.55 mmol，中間體D）在NMP（1.5 mL）中的溶液中添加DIEA（202 mg，1.6 mmol）。將混合物在60°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層用水（2 x）洗滌，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的(R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺的外消旋混合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.52-1.59 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm.m/z 485 (M+H+ )。 實例58 6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image127
使用通用程序A，用6-溴-2-𠰌啉代菸酸（步驟1，實例14）和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用DCM : MeOH（10 : 1）研磨以提供呈白色固體的6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.26-3.32 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.72-7.75 (m, 1H), 12.83 (s, 1H) ppm.m/z 512 (M+H+ )。 實例59 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-𠰌啉代異菸醯胺的合成
Figure 02_image129
步驟1：3-𠰌啉代異菸酸的製備
Figure 02_image749
在-78°C下，向3-氟異菸酸（1當量）和𠰌啉（1.2當量）在THF中的溶液中緩慢添加LiHMDS（3當量，1 M於THF中）的溶液。將混合物緩慢溫熱至室溫並再攪拌18 h。將混合物用於二㗁𠮿中的4M HCl淬滅並將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用於DCM中的0-12% MeOH洗脫，以提供呈橙色固體的3-𠰌啉代異菸酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.11 (s, 1H), 8.55 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (dd,J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 4H)。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-𠰌啉代-異菸醯胺的製備
Figure 02_image751
使用通用程序D，用3-𠰌啉代異菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由反相HPLC（柱，C18矽膠；流動相，在水中的0 - 100% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.1% FA）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-𠰌啉代異菸醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.48 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 - 8.36 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 4.2 Hz, 4H) ppm.m/z 432 (M+H+ )。 實例60 (R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image753
和
Figure 02_image755
使用與實例7，步驟1-步驟2相似的程序，用外消旋5-甲基哌𠯤-2-酮鹽酸鹽替代步驟1中的外消旋2-甲基𠰌啉來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，50 : 1）純化以提供呈白色固體的(R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺和(S) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的外消旋混合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.09-1.11 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 2H), 4.08-4.10 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.31-8.38  (m, 1H), 12.86 (s, 1H) ppm.m/z 459 (M+H+ )。 實例61 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image133
在氮氣下，向N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲醯胺（200 mg，0.55 mmol，中間體D）在MeCN（2.0 mL）中的溶液中添加1,4-二氮雜環庚烷-5-酮（69 mg，0.60 mmol）和Et3 N（111 mg，1.1 mmol）。將混合物在60°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物過濾並將固體用MeOH（2 mL）洗滌以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.56-2.58 (m, 4H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm.m/z 459 (M+H+ )。 實例62 N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image135
使用與實例50相似的程序，用步驟2中的5-[(4-環丙基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（實例47，步驟1）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並且用DCM萃取。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.62-12.71 (br s, 1H) ppm.m/z 448 (M+H+ )。 實例63 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-側氧基-1,4- 二氮雜環庚烷-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image137
使用與實例61相似的程序，用1,4-二氮雜環庚烷-2-酮替代1,4-二氮雜環庚烷-5-酮來製備標題化合物。將混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc稀釋。將混合物用水洗滌。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化。將殘餘物進一步用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-側氧基-1,4- 二氮雜環庚烷-1-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.90 (s, 2H), 2.96-2.97 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.82-6.86 (m , 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 12.74 (s, 1H) ppm.m/z 459 (M+H+ )。 實例64 N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4- 𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺的合成
Figure 02_image139
步驟1.6-(甲基胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸乙酯的製備
Figure 02_image759
向6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯（1.5 g，5.5 mmol，實例35，步驟1）在THF（15 mL）中的溶液中添加Et3 N（1.1 g，11.1 mmol）、甲基胺（2.80 mL，5.6 mmol，2 M於THF中）和Pd(dppf)Cl2 （405 mg，0.55 mmol）。在CO（20 atm）下，將混合物在110°C下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（5 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，50 : 1）純化以提供呈紅色固體的6-(甲基胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸乙酯。 步驟2.6-(甲基胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸的製備
Figure 02_image761
向6-(甲基胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸乙酯（310 mg，1.0 mmol）在MeOH（3 mL）和水（3 mL）中的溶液中添加NaOH（204 mg，5.1 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 6。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18 矽膠；流動相，用在水中的10%-50% MeOH）純化以提供呈無色固體的6-(甲基胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸。 步驟3.N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4- 𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺的製備
Figure 02_image763
使用通用程序A，用6-(甲基胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.81-2.82 (m, 3H), 3.18-3.21 (m, 4H), 3.60-3.69 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 7.49-7.58 (m, 5H), 8.46 (s, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H), 12.93 (s, 1H) ppm.m/z 489 (M+H+ )。 實例65 2-𠰌啉代-N-(5-((4-(㗁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image141
步驟1.2-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)苯基)㗁唑的製備
Figure 02_image766
在氮氣下，向((4-溴苄基)氧基)(三級丁基)二苯基矽烷（1.5 g，3.5 mmol，實例56，步驟1）在甲苯（15 mL）中的溶液中添加2-(三丁基甲錫烷基)-1,3-㗁唑（1.9 g，5.3 mmol）和Pd(PPh3 )4 （0.4 g，0.35 mmol）。將混合物在110°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用DCM萃取（3 x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的9% EtOAc洗脫，以提供呈黃色油狀物的2-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)苯基)㗁唑。 步驟2.5-((4-(㗁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image768
使用與實例56，步驟3、步驟4和步驟5相似的程序，用2-(4-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)苯基)㗁唑替代步驟3中的三級丁基([[4-(氧雜環丁烷-3-基)苯基]甲氧基])二苯基矽烷來製備標題化合物。 步驟3.2-𠰌啉代-N-(5-((4-(㗁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image770
使用通用程序A，用2-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-(㗁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並將混合物過濾。將固體用MeOH研磨以提供呈白色固體的2-𠰌啉代-N-(5-((4-(㗁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.18-3.25 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 12.89 (s, 1H) ppm.m/z 465 (M+H+ )。 實例66 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image143
根據通用程序D，使用中間體B和2-(2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)菸酸（根據通用程序C，用3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤製備）以提供N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基)菸醯胺（14 mg，15%產率）來製備標題化合物。呈白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.81 (s, 2H) ppm.m/z 480 (M+H+ )。 實例67 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image145
步驟1.2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image774
使用通用程序E，用2-氯吡啶-3-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的17% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯。 步驟2.2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image776
使用通用程序F，用2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。將混合物在50°C下攪拌4 h。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 6並且用EtOAc萃取（4 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的33% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image778
使用通用程序A，用2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨。將殘餘物進一步藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)菸醯胺（90.8 mg，22.98%）。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.49 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 6H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm.m/z 453 (M+H+ )。 實例68 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(2-羥基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image147
步驟1.4-(2-乙醯氧基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image781
在氮氣下，向3-側氧基哌𠯤-1-甲酸苄基酯（3.0 g，12.8 mmol）在DMF（30 mL）中的溶液中滴加2-溴乙酸乙酯（2.1 g，12.8 mmol）。然後添加NaH（1.3 g，32 mmol，60%分散體，在油中）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和NH4 Cl稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的0.5% MeOH洗脫以提供呈黃色固體的4-(2-乙醯氧基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸苄基酯。 步驟2.1-(2-羥基乙基)哌𠯤-2-酮的製備
Figure 02_image783
向4-[2-(乙醯基氧基)乙基]-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸苄基酯（2.4 g，7.5 mmol）在MeOH（24 mL）和水（10 mL）中的溶液中添加K2 CO3 （2.1 g，15.0 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用CHCl3 （24 mL）稀釋。
將混合物用鹽水洗滌（3 x）。減壓濃縮該混合物。將殘餘物溶於MeOH（10 mL）並添加10% Pd/C（100 mg）。將混合物在氫氣下在室溫下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮以提供呈白色固體的1-(2-羥基乙基)哌𠯤-2-酮。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(2-羥基-乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image785
使用與實例61相似的程序，用1-(2-羥基乙基)哌𠯤-2-酮替代1,4-二氮雜環庚烷-5-酮來製備標題化合物。將混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc稀釋。將混合物用水洗滌（3 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(2-羥基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.35-3.38 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.68-4.71 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 12.82 (s, 1H) ppm.m/z 489 (M+H+ )。 實例69 (R)- N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺或(S)- N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image151
或
Figure 02_image149
將外消旋混合物(R) N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺和(S)- N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺（實例57）使用製備型HPLC（柱：CHIRALPAK IF-3；流動相A：於己烷中的25% DCM，含有（0.1% Et2 NH），流動相B：EtOH，於A中的等度30% B）純化以提供呈白色固體的標題化合物，作為第一次洗脫的異構物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.51-1.58 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 12.82 (s, 1H) ppm.m/z 485 (M+H+ )。 實例70 (R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并-[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺或(S)- N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image151
或
Figure 02_image149
進一步洗脫實例69得到標題化合物，作為第二次洗脫的異構物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 1.52-1.59 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 12.82 (s, 1H) ppm.m/z 485 (M+H+ )。 實例71 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)-菸醯胺的合成
Figure 02_image153
步驟1.2-氯-6-氰基菸酸甲酯的製備
Figure 02_image789
向6-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯（1 g，4.0 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加Zn(CN)2 （516 mg，4.4 mmol）。將溶液用鼓泡氮氣進行脫氣3分鐘，並且然後添加Pd(PPh3 )4 （461 mg，0.40 mmol）。將溶液用鼓泡氮氣進行脫氣3分鐘。將混合物在80°C下攪拌14 h。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層用鹽水（3 x）洗滌，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化，用於PE中的3%-9% EtOAc洗脫以提供呈淺黃色油狀物的2-氯-6-氰基菸酸甲酯。 步驟2.6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)菸酸甲酯的製備
Figure 02_image791
使用通用程序E，用2-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。將混合物在80°C下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc稀釋。將混合物用鹽水（2 x）洗滌，並且減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，2 : 1）純化以提供呈白色固體的6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)菸酸甲酯。 步驟3.6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)菸酸的製備
Figure 02_image793
向6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯（215 mg，0.80 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中添加LiOH（19 mg，0.80 mmol）在水（0.8 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌（2 x）。將合併的水層用HCl（1 M）酸化至pH 3。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮以提供呈白色固體的6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)菸酸。 步驟4.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image795
使用通用程序A，用6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌（2 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，80 : 1）純化。將殘餘物藉由用MeOH研磨進一步純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.51 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 6H), 8.15-8.18 (m, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 13.00 (s, 1H) ppm.m/z 478 (M+H+ )。 實例72 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氰基-2-𠰌啉代苯甲醯胺的合成
Figure 02_image155
步驟1.4-氰基-2-𠰌啉代苯甲酸的製備
Figure 02_image798
使用通用程序C，用4-氰基-2-氟苯甲酸來製備標題化合物。將混合物冷卻到室溫並減壓濃縮。將殘餘物藉由用0.9% - 2% MeOH（於0.05% AcOH（於DCM中）中）洗脫的矽膠柱純化。將殘餘物藉由用DCM研磨進一步純化，得到呈白色固體的4-氰基-2-𠰌啉代苯甲酸。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氰基-2-𠰌啉代苯甲醯胺的製備
Figure 02_image800
使用通用程序A，用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並在室溫下攪拌5分鐘。將混合物過濾並將固體用水（2 x）洗滌。將固體用MeOH研磨以提供呈淺黃色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氰基-2-𠰌啉代苯甲醯胺。1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.00-3.03 (m, 4H), 3.70-3.73 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.77-7.78 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 13.38 (s, 1H) ppm.m/z 456 (M+H+)。 實例73 N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2,N2-二甲基- 4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺的合成
Figure 02_image157
步驟1.6-(二甲基胺基甲醯基)-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image803
使用與實例64，步驟1-步驟2相似的程序，用步驟1中的二甲基胺替代甲基胺來製備標題化合物。 步驟2.N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2,N2-二甲基- 4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺的製備
Figure 02_image805
向6-(二甲基胺基甲醯基)-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸（100 mg，0.36 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中添加DMF（5 mg，0.72 mmol）和草醯氯（68 mg，0.54 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮該混合物。然後添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（87 mg，0.36 mmol，中間體B）和Et3 N（72 mg，0.72 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用MeOH（1 mL）研磨。將殘餘物藉由製備型HPLC用以下條件[柱：XBridge製備型OBD C18 ；流動相，13% - 33% MeCN，於（在水中的0.05% NH4 OH）中]進一步純化以提供呈白色固體的N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2,N2-二甲基- 4-𠰌啉代吡啶-2,5-二甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.92 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 8.41 (s, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm.m/z 503 (M+H+ )。 實例74 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-羥基-[2,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺或其互變異構物N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image161
或其互變異構物形式
Figure 02_image808
步驟1.2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image810
使用通用程序D，用2-氯吡啶-3-甲酸甲酯和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸來製備標題化合物。將混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc稀釋。將混合物用水洗滌（3 x）並且將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-甲酸甲酯。 步驟2.2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-甲酸的製備
Figure 02_image812
在氮氣下，在0°C，向2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-甲酸甲酯（1.9 g，7.8 mmol）於DCM（20 mL）中的溶液中添加BBr3 （19 g，78 mmol）。將混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO3 （20 mL）稀釋。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的17% MeOH洗脫以提供呈白色固體的2'-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-3-甲酸。 步驟3.2'-側氧基-1',2'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-3-甲酸的製備
Figure 02_image814
向2-甲氧基-[2,4-聯吡啶]-3-甲酸（780 mg，3.4 mmol）和PTSA（886 mg，5.1 mmol）於DMF中的溶液中添加LiCl（218 mg，5.1 mmol）。將混合物在氮氣下在100°C下攪拌1 h。將混合物冷卻到室溫並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（柱，C18 ；流動相，0 - 100% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的2'-側氧基-1',2'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-3-甲酸。 步驟4.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image816
使用通用程序A，用2'-側氧基-1',2'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（2 x）。將有機層減壓濃縮並將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-側氧基-1',2'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.49 (s, 2H), 6.30-6.37 (m, 2H), 7.41-7.61 (m, 6H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H), 11.58-11.73 (br s, 1H), 13.01-13.11 (br s, 1H) ppm.m/z 440 (M+H+ )。 實例75 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-𠰌啉代-菸醯胺的合成
Figure 02_image163
步驟1.6-甲氧基-4-𠰌啉代菸酸甲酯的製備
Figure 02_image818
向6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯（500 mg，1.8 mmol，實例35，步驟1）於DMF（5 mL）和MeOH（3.8 mL）中的溶液中添加MeONa（998 mg，18.5 mmol）。將混合物在60°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並且用飽和NH4 Cl（15 mL）稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，5 : 1）純化以提供呈灰白色油狀物的6-甲氧基-4-𠰌啉代菸酸甲酯。 步驟2.6-甲氧基-4-𠰌啉代菸酸的製備
Figure 02_image820
使用通用程序F，用6-甲氧基-4-𠰌啉代菸酸甲酯來製備標題化合物。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 3。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（柱，C18 ；流動相，10% - 50% MeCN和水，其中兩種洗脫液均含有0.05% TFA）純化以提供呈灰白色油狀物的6-甲氧基-4-𠰌啉代菸酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image822
使用通用程序A，用6-甲氧基-4-𠰌啉代菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（2 x）。將混合物減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.02-3.05 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 8.26 (s, 1H), 12.62 (s, 1H) ppm.m/z 462 (M+H+ )。 實例76 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image165
使用與實例14，步驟1-步驟3相似的程序，用步驟1中的哌𠯤-2-酮替代𠰌啉來製備標題化合物。將混合物藉由製備型HPLC[柱C18 球形；流動相，35% - 55% MeCN，於（在水中的0.16% NH4 HCO3 ）中]純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.24 (s, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.46-7.56 (m, 5H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 13.11 (s, 1H) ppm.m/z 470 (M+H+ )。 實例77 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image167
使用與實例67，步驟1-步驟3相似的程序，用步驟1中的4-氯吡啶-3-甲酸甲酯替代2-氯吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，15 : 1）純化以提供呈白色固體的N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.52 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 4H), 8.75-8.79 (m, 2H), 12.78 (s, 1H) ppm.m/z 453 (M+H+ )。 實例78 6-乙醯胺基-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image169
步驟1.6-乙醯胺基-4-𠰌啉代菸酸乙酯的製備
Figure 02_image826
在氮氣下，在室溫下，向6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯（1.0 g，3.7 mmol，實例35，步驟1）於二㗁𠮿（10 mL）中的攪拌溶液中添加乙醯胺（436 mg，7.4 mmol）、Pd(OAc)2 （124 mg，0.55 mmol）、dppf（204 mg，0.37 mmol）和Cs2 CO3 （2.4 g，7.4 mmol）。將混合物在100°C下攪拌4 h。將混合物用EtOAc（10 mL）稀釋並用水洗滌（3 x 10 mL）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的3% EtOAc洗脫以提供呈灰白色固體的6-乙醯胺基-4-𠰌啉代菸酸乙酯。 步驟2.6-乙醯胺基-4-𠰌啉代菸酸的製備
Figure 02_image828
在氮氣下，在室溫下，向6-乙醯胺基-4-𠰌啉代菸酸乙酯（300 mg，1.0 mmol）於DCM（3 mL）中的溶液中添加BBr3 （512 mg，2.0 mmol）。將混合物在室溫下攪拌30 min。用飽和NaHCO3 稀釋。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由製備型HPLC（柱，C18 矽膠；流動相，0 - 5% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的6-乙醯胺基-4-𠰌啉代菸酸。 步驟3.6-乙醯胺基-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image830
使用通用程序A，用6-乙醯胺基-4-𠰌啉代菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（3 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，2 : 1）純化。將殘餘物藉由用MeOH研磨進一步純化以提供呈白色固體的6-乙醯胺基-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.11(s, 3H), 3.05 (s, 4H), 3.69 (s, 4 H), 5.50 (s, 2H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.79  (s, 1H), 8.31  (s, 1H), 10.61  (s, 1H), 12.59  (s, 1H) ppm.m/z 489 (M+H+ )。 實例79 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺或其互變異構物N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-羥基-[2,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image171
或其互變異構物
Figure 02_image832
使用與實例67，步驟1-步驟3相似的程序，用步驟1中的6-側氧基-1H-吡啶-3-基硼酸替代2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈淺綠色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.51 (s, 2H), 6.31-6.40 (m, 1H), 7.29-7.65 (m, 7H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 11.65-11.96 (br s, 1H), 12.73-13.11 (br s, 1H) ppm.m/z 440 (M+H+ )。 實例80 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image175
使用與實例67，步驟1-步驟3相似的程序，用步驟1中的1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1'-甲基-6'-側氧基-1',6'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.48 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.38-6.40 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.73-8.74 (m, 1H), 12.94 (s, 1H) ppm.m/z 440 (M+H+ )。 實例81 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image177
步驟1.5-溴-2-氟異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image834
在0°C下，向5-溴-2-氟吡啶-4-甲酸（1.0 g，4.5 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加Ph3 P（2.4 g，9.1 mmol）和MeOH（0.7 g，22.7 mmol）。將混合物在0°C下攪拌5 min，然後添加DIAD（1.8 g，9.1 mmol），並將混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌30 min。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的3% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的5-溴-2-氟異菸酸甲酯。 步驟2.2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image836
使用通用程序E，用5-溴-2-氟異菸酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的3% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸酸甲酯。 步驟3.2-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image838
使用通用程序F，用2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸酸甲酯來製備標題化合物。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 6。將混合物用EtOAc萃取（3 x）並將合併的有機層減壓濃縮以提供呈白色固體的2-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸。 步驟4.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image840
使用通用程序A，用2-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物從MeOH:水（10 : 1）重結晶以提供呈白色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.51 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 12.97 (s, 1H) ppm.m/z 471 (M+H+ )。 實例82 N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image179
步驟1.3-(2-甲氧基苯基)-5-(三甲基矽基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image842
在0°C下，向2-甲氧基苯胺（3 g，24.4 mmol）在4 M HCl（30 mL）中的溶液中滴加NaNO2 （1.9 g，26.8 mmol）在水（10 mL）中的溶液。將混合物攪拌30 min。然後分批添加疊氮基鈉（1.9 g，29.2 mmol）。將混合物緩慢溫熱至室溫並在室溫下攪拌1 h。將混合物用MTBE萃取（3 x）。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物用甲苯（8 mL）稀釋並在氮氣下添加乙基 3-(三甲基矽基)丙-2-炔酸酯（1.0 g，5.9 mmol）。將混合物在80°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並減壓濃縮以提供呈棕色油狀物的3-(2-甲氧基苯基)-5-(三甲基矽基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，將其不經進一步純化用於下一步。 步驟2.3-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image844
在氮氣下，向3-(2-甲氧基苯基)-5-(三甲基矽基)-1, 2, 3-三唑-4-甲酸乙酯（1.7 g，5.3 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加TBAF（2.1 g，8.0 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用水（20 mL）稀釋並用DCM萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC（己烷 : EtOAc，3 : 1）純化以提供呈棕色油狀物的3-(2-甲氧基苯基)-1, 2, 3-三唑-4-甲酸乙酯。 步驟3.3-(2-甲氧基苯基)-1, 2, 3-三唑-4-甲酸的製備
Figure 02_image846
使用通用程序F，用3-(2-甲氧基苯基)-1, 2, 3-三唑-4-甲酸乙酯來製備標題化合物。用水稀釋混合物，並用HCl（1 M）酸化至pH 6。將混合物用EtOAc萃取（2 x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的3-(2-甲氧基苯基)-1, 2, 3-三唑-4-甲酸。 步驟4.N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺的製備
Figure 02_image848
使用通用程序A，用3-(2-甲氧基苯基)-1, 2, 3-三唑-4-甲酸和5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體A）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化。將殘餘物藉由用MeOH研磨進一步純化以提供呈白色固體的N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.66 (s, 3H), 5.47-5.52 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 4H), 8.57-8.62 (m, 1H), 13.28-13.37 (br s, 1H) ppm.m/z 427 (M+H+ )。 實例83 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-3-側氧基哌𠯤-1-基]吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image181
步驟1.4-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image850
在0°C下，在氮氣下，向3-側氧基哌𠯤-1-甲酸苄基酯（2.0 g，8.5 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加NaH（0.68 g，17.1 mmol，60%分散體，在油中）。將混合物在0°C下攪拌1 h並然後添加4-(2-溴乙基)𠰌啉（1.7 g，8.5 mmol）。將混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌3 h。將混合物用飽和NH4 Cl（60 mL）稀釋並用EtOAc萃取（2 x 20 mL）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的25% EtOAc洗脫以提供呈黃色固體的4-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸苄基酯。 步驟2.1-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]哌𠯤-2-酮的製備
Figure 02_image852
向4-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸苄基酯（500 mg，1.4 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加20% Pd/C（100 mg）。將混合物在氫氣下在室溫下攪拌2 h。將混合物經由矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮以提供呈黃色固體的1-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]哌𠯤-2-酮。 步驟3.4-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image854
將4-氯吡啶-3-甲酸（2.0 g，12.7 mmol）在SOCl2 （20 mL）中的溶液在氮氣下在85°C攪拌3 h。將混合物冷卻到室溫並減壓濃縮。將殘餘物溶於DCM（20 mL）並在氮氣下添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（3.1 g，12.7 mmol，中間體B）和Et3 N（2.6 g，25.4 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc研磨以提供呈黃色固體的4-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲醯胺。 步驟4.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-3-側氧基哌𠯤-1-基]吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image856
在氮氣下，向1-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]哌𠯤-2-酮（180 mg，0.84 mmol，步驟2）在MeCN（2 mL）中的溶液中添加4-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲醯胺（322 mg，0.84 mmol，步驟3）、DIEA（218 mg，1.7 mmol）。將混合物在80°C下攪拌6 h。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，5 : 1）純化以提供呈白色固體的N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-[2-(𠰌啉-4-基)乙基]-3-側氧基哌𠯤-1-基]吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.35-2.39 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 6H), 3.52 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.80-13.03 (br s, 1H) ppm.m/z 558 (M+H+ )。 實例84 5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸的合成
Figure 02_image183
步驟1.6-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image859
使用通用程序A，用6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸（實例35，步驟1）和5-((4-氯苄基)-氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（2 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物從MeOH/水（10 : 1）重結晶以提供呈白色固體的6-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺。 步驟2.5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-𠰌啉代吡啶甲酸甲酯的製備
Figure 02_image861
在室溫下向6-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲醯胺（5.0 g，10.7 mmol）在MeOH（300）中的溶液中添加Et3 N（2.2 g，21.4 mmol）、XantPhos（0.3 g，0.54 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.4 g，0.54 mmol）。將混合物在30 atm的一氧化碳下在80°C攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，並且用EtOAc（500 mL）稀釋。將所得混合物用水洗滌（3 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的0.3% MeOH洗脫以提供呈白色固體的5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-𠰌啉代吡啶甲酸甲酯。 步驟3.5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸的製備
Figure 02_image863
向5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-𠰌啉代吡啶甲酸甲酯（1.2 g，2.5 mmol）在MeOH（7 mL）和H2 O（7 mL）中的溶液中添加NaOH（0.2 g，5.1 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 7。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物從MeOH:水（12 : 1）重結晶以提供呈灰白色固體的5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-𠰌啉代菸酸。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.24-3.26 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 5H), 8.44 (s, 1H) ppm.m/z 476 (M+H+ )。 實例85 N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image185
使用通用程序A，用6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸酸（實例44，步驟1）和5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（實例40，步驟1）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌（2 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈黃色固體的N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 0.48-0.55 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 4H), 3.68-3.71 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.47-7.49 (m, 3H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.00-8.02 (m, 1H), 13.03 (s, 1H) ppm.m/z 527 (M+H+ )。 實例86 N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image187
使用與實例18相似的程序，用步驟1中的2-甲氧基苯胺替代4-胺基吡啶并使用步驟2中的5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（實例40，步驟1）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈粉色固體的N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.68 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.71 (s, 1H) ppm.m/z 486 (M+H+ )。 實例87 N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N2-甲基-4-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2,5-二甲醯胺的合成
Figure 02_image189
步驟1.6-氯-4-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸酸乙酯的製備
Figure 02_image865
使用與實例35，步驟1相似的程序，用1,4-二氮雜環庚烷-5-酮替代𠰌啉來製備標題化合物。 步驟2.6-(甲基胺基甲醯基)-4-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸酸的製備
Figure 02_image867
使用與實例64，步驟1和步驟2相似的程序，用6-氯-4-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸酸乙酯替代步驟1中的6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯來製備標題化合物。 步驟3.N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N2-甲基-4-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2,5-二甲醯胺的製備
Figure 02_image869
使用通用程序D，用6-(甲基胺基甲醯基)-4-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（3 x）。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮並將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的N5 -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- N2-甲基-4-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2,5-二甲醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 2.62-2.68 (m, 2H), 2.80-2.82 (m, 3H), 3.29-3.34 (m, 4H), 3.50-3.51 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.49-7.61 (m, 6H), 8.42 (s, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H), 12.96 (s, 1H) ppm.m/z 516 (M+H+ )。 實例88 N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image191
步驟1.6-溴-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸酸的製備
Figure 02_image871
使用與實例14，步驟1相似的程序，用哌𠯤-2-酮替代𠰌啉來製備標題化合物。 步驟2.6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image873
使用與實例35，步驟2相似的程序，用6-溴-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸酸替代6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸來製備標題化合物。 步驟3.N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺的製備
Figure 02_image875
使用通用程序A，用6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（實例40，步驟1）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（2 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈黃色固體的N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-側氧基哌𠯤-1-基)菸醯胺。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.24-3.28 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 2H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 13.10 (s, 1H) ppm.m/z 514 (M+H+ )。 實例89 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image193
使用與實例77相似的程序，用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）替代5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.52 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.74-8.79 (m, 2H), 12.82 (s, 1H) ppm.m/z 454 (M+H+ )。 實例90 N-(5-(環丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image195
步驟1.5-(環丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image878
使用與中間體A相似的程序，用步驟1中的環丙基甲醇替代(4-氟苯基)甲醇來製備標題化合物。 步驟2.N-(5-(環丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image880
使用通用程序A，用5-(環丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（實例77）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化。將殘餘物藉由用MeOH研磨進一步純化以提供呈白色固體的N-(5-(環丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; CD3 OD): δ  0.38-0.41 (m, 2H), 0.68-0.69 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.25-4.31 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 8.71-8.72 (m, 1H), 8.79 (s, 1H) ppm.m/z 383 (M+H+ )。 實例91 2-(2-氯苯基)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]- 1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image197
使用與實例51相似的程序，用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.54 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 8H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.81-8.83 (m, 1H), 13.00 (s, 1H) ppm.m/z 457 (M+H+ )。 實例92 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺
Figure 02_image199
步驟1.6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image882
向6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸（1.5 g，6.3 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加(溴甲基)苯（1.2 g，7.0 mmol）、K2 CO3 （1.8 g，12.7 mmol）。將混合物在60°C下攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層減壓濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用在己烷中的8% EtOAc洗脫，以提供呈白色固體的6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸苄基酯。 步驟2.4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image884
使用與實例33，步驟2相似的程序，用6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸苄基酯替代5-溴-2-𠰌啉代菸酸甲酯來製備標題化合物。 步驟3.6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image886
使用與實例67，步驟1相似的程序，用步驟1中的4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸苄基酯替代2-氯吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。 步驟4.6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image888
向6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄基酯（530 mg，1.5 mmol）在THF（12 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（106 mg）。將混合物在室溫下在氫氣下攪拌6 h。將混合物經由矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮以提供呈灰白色固體的6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸。 步驟5.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image890
使用通用程序D，用6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物在室溫下攪拌過夜並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，12 : 1）純化以提供呈淺黃色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.54 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.02-7.13 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 6H), 8.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.07 (s, 1H) ppm.m/z 478 (M+H+ )。 實例93 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)- 4-(2-環丙氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image201
使用與實例77相似的程序，用2-(2-環丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷替代2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 0.32-0.55 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.17-7.66 (m, 8H), 8.70-8.80 (m, 2H), 12.66-12.96 (br s, 1H) ppm.m/z 479 (M+H+ )。 實例94 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基菸醯胺的合成
Figure 02_image203
使用與實例67相似的程序，用苯基硼酸替代步驟1中的2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6 ): δ 5.48 (s, 2H), 7.38 (s, 3H), 7.40-7.58 (m, 7H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H), 12.88 (s, 1H) ppm.m/z 423 (M+H+ )。 實例95 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image205
Figure 02_image893
使用通用程序A，用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸（中間體H）和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈灰白色固體的N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.51 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 4H), 7.62-7.63 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.70-8.72 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm.m/z 453 (M+H+ )。 實例96 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image207
使用通用程序D，用6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（實例92，步驟4）和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物在室溫下攪拌過夜並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，12 : 1）純化以提供呈白色固體的N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.54 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.64-8.65 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.08 (s, 1H) ppm.m/z 479 (M+H+ )。 實例97 N-(5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image209
使用與實例77相似的程序，用5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（實例15，步驟1）替代5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.52 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.73-8.76 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm.m/z 498 (M+H+ )。 實例98 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸醯胺的合成
Figure 02_image211
步驟1.6-氰基-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image897
使用與實例35，步驟2相似的程序，用6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯替代6-氯-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸來製備標題化合物。 步驟.6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸酸甲酯的製備
Figure 02_image899
向6-氰基-4-(𠰌啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯（360 mg，1.38 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中添加NaOMe（15 mg，0.28 mmol）。將混合物在50°C下攪拌1.5 h，然後添加HOAc（147 mg，2.4 mmol）和2,2-二甲氧基乙胺（1289 mg，1.2 mmol）。將混合物在50°C下攪拌2 h。然後添加HCl（133.97 mg，3.7 mmol，濃縮的）。將混合物在50°C下攪拌13 h。將混合物冷卻至室溫並且用飽和NaHCO3 （10 mL）稀釋。將混合物用EtOAc萃取（4 x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，30 : 1）純化以提供呈白色固體的6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸酸甲酯。 步驟2.6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸酸的製備
Figure 02_image901
使用通用程序F，用6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸酸甲酯來製備標題化合物。將混合物在室溫攪拌過夜，然後用HCl（1M）酸化至pH 6。將混合物濃縮並將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18 矽膠；流動相，0-50% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸酸。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸醯胺的製備
Figure 02_image903
使用通用程序A，用6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（3 x）。將有機層減壓濃縮並將殘餘物用MeOH研磨以提供呈淺黃色固體的N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(1H-咪唑-2-基)-4-𠰌啉代菸醯胺。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 3.17 (s, 4H), 3.69-3.70 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.48-7.61 (m, 5H), 8.51 (s, 1H), 12.81-12.93 (m, 2H) ppm.m/z 498 (M+H+ )。 實例99N -[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image213
使用通用程序A，用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）和3-(2-甲氧基苯基) 吡啶-4-甲酸（中間體H）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3x）。將合併的有機層經Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc研磨（2x），得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 12.91 (s, 1H), 8.72-8.61 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 5.55 (s, 2H) , 3.52(s, 3H) ppm. m/z 454 (M+H+)。 實例100N- (5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2- (二氟甲氧基)苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image215
步驟1.3-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image907
使用通用程序E，用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和2-(二氟甲氧基)苯基硼酸來製備標題化合物。將混合物在80°C下攪拌1 h。將混合物冷卻至rt，並且用EtOAc稀釋。將混合物用水洗滌（3x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用在PE中的50% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2.3-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image909
使用通用程序F，用3-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯來製備標題化合物。將混合物在50°C下攪拌3 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc洗滌。將2 M HCl添加至水層以將pH調節至5-6。將沈澱過濾並將固體在爐中乾燥以提供呈白色固體的標題化合物。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物。 步驟3.N- (5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image911
使用通用程序A，用3-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用EtOAc稀釋並且用水洗滌（2x）。將有機層減壓濃縮。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 13.06 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 6H), 6.80-7.35 (m, 3H), 5.47 (s, 2H) ppm. m/z 489 (M+H+)。 實例101N- [5-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image217
步驟1.(6-環丙基吡啶-3-基)甲醇的製備
Figure 02_image914
向在0°C下的6-環丙基吡啶-3-甲酸甲酯（2.0 g，11.3 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加LiAlH4 （0.86 g，22.660 mmol，2.01當量）。將混合物在0°C下攪拌1 h。將混合物溫熱至rt並添加NH4 Cl（水性）溶液。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的25% EtOAc洗脫以提供呈黃色液體的標題化合物（1.4 g，79%產率）。 步驟2.[(6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮的製備
Figure 02_image916
使用與中間體A，步驟1相似的程序，用(6-環丙基吡啶-3-基)甲醇替代(4-氟苯基)甲醇來製備標題化合物。 步驟3.5-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image918
向在0°C下的[(6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮（920 mg，3.8 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加水合肼（196 mg，3.9 mmol）。將混合物在0°C下攪拌0.5 h。將混合物過濾並將固體用MeOH洗滌（2 x）。將濾液減壓濃縮以提供白色固體。該固體用冷卻至0°C的MeOH（7 mL）稀釋。然後添加Et3 N（625 mg，6.2 mmol）和BrCN（393 mg，3.7 mmol）。將混合物在0°C下攪拌1 h。將混合物過濾並將固體用MeOH洗滌（2 x）以得到呈黃色固體的標題化合物。 步驟4.N- [5-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image920
使用通用程序A，用3-(2-甲氧基苯基) 吡啶-4-甲酸（中間體H）和5-[(6-環丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺來製備標題化合物。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌（2 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6 ): δ 12.87 (s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.51 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 0.98 -0.90 (m, 4H) ppm. m/z 460 (M+H+)。 實例102N- (5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image219
步驟1：5-苄基 2-異丙基 4-氯吡啶-2,5-二甲酸酯的製備
Figure 02_image923
將6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸苄基酯（8.0 g，24.5 mmol）、Et3 N（5.0 g，49.0 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （2.7 g，3.7 mmol）在丙烷-2-醇（1.50 L）中的溶液添加至2L耐壓釜式反應器中。將混合物用CO（30 atm）吹掃並在CO（30 atm）氣氛下在60°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並且用DCM萃取（3x）。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的9% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（6.8 g，75%產率）。 步驟2：5-苄基 2-異丙基 4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,5-二甲酸酯的製備
Figure 02_image925
使用通用程序E，用5-苄基 2-異丙基 4-氯吡啶-2,5-二甲酸酯和2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並且用DCM萃取（3x）。將合併的有機層用1 N NaOH洗滌（2x），經Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的14% EtOAc洗脫以提供呈淺黃色固體的標題化合物（4.4 g，49%產率）。 步驟3：6-(異丙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image927
向5-苄基 2-異丙基 4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,5-二甲酸酯（4.4 g）在THF（180 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（0.80 g）。將混合物在H2 氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物過濾，並將過濾物減壓濃縮以提供呈淺黃色固體的標題化合物（3.6 g），將其不經進一步純化使用。 步驟4：5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸異丙酯的製備
Figure 02_image929
在室溫下，向反應小瓶中裝入6-(異丙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（200 mg，0.634 mmol）、THF（3 mL）、5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）（153 mg，0.634 mmol）、DIEA（163 mg，1.26 mmol）和丙基膦酸酐（50 wt.%在EtOAc中，605 mg，0.951 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌3 h。將所得混合物用水（15 mL）稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x 5 mL）。將合併的有機萃取物真空濃縮。將粗產物用MeOH（5 mL）研磨以提供呈白色固體的標題化合物（230 mg，63%產率）。 步驟5：N- (5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image931
在室溫下，向圓底燒瓶中裝入5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸異丙酯（210 mg，0.390 mmol）、MeOH（2 mL，49 mmol）和NaBH4 （29 mg，0.779 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌30分鐘。藉由在室溫下添加飽和NH4 Cl（水溶液）（25 mL）對反應進行淬滅。將水層用EtOAc萃取（4 x 10 mL）。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：10% MeOH，在DCM中）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（33 mg，17%產率）。1 H NMR (400 MHz; DMSOd 6 ): δ 12.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.47(s, 2H), 4.66 (d, 1H), 3.51 (s, 3H).m/z 483 (M+H+ )。 實例103 3-(苯并[c ][1,2,5]噻二唑-4-基)-N- (5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image221
步驟1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[c ][1,2,5]噻二唑的製備
Figure 02_image934
向在氮氣氛下的圓底燒瓶中裝入4-溴-2,1,3-苯并噻二唑（1.00 g，4.65 mmol）、1,4-二㗁𠮿（10 mL）、雙(皮那醇合（pinacolato）)二硼（1.77 g，6.97 mmol）、KOAc（912 mg，9.29 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （340 mg，0.465 mmol）。將所得溶液在80°C下攪拌4小時。將所得混合物用水（50 mL）稀釋。將水層用EtOAc（50 mL）萃取。將合併的有機萃取物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的3% EtOAc）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（850 mg，48%產率）。 步驟2：3-(苯并[c ][1,2,5]噻二唑-4-基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image936
向在氮氣氛下的圓底燒瓶中裝入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[c ][1,2,5]噻二唑（830 mg，3.16 mmol）、1,4-二㗁𠮿（8.30 mL）、3-溴吡啶-4-甲酸甲酯（752 mg，3.48 mmol）、H2 O（2.10 mL）、K2 CO3 （875 mg，6.33 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （231 mg，0.317 mmol）。將所得溶液在100°C下攪拌1.5小時。將所得混合物用水（30 mL）稀釋。將水層用EtOAc（40 mL）萃取。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：25% EtOAc，在PE中）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（490 mg，54%產率）。 步驟3：3-(苯并[c ][1,2,5]噻二唑-4-基)異菸酸的製備
Figure 02_image938
根據通用程序F，使用3-(苯并[c ][1,2,5]噻二唑-4-基)異菸酸甲酯（470 mg，1.73 mmol）、MeOH（5 mL）、H2 O（1.25 mL）、NaOH（138 mg，3.46 mmol）來製備標題化合物。將所得混合物用水（20 mL）稀釋。將水層用EtOAc（20 mL）萃取。用HCl（1 M）將水溶液的pH調節至5。將水層用EtOAc（20 mL）萃取。將合併的有機萃取物減壓濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物（330 mg，71%產率）。 步驟4：3-(苯并[c ][1,2,5]噻二唑-4-基)-N- (5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image940
向反應小瓶中裝入3-(苯并[c ][1,2,5]噻二唑-4-基)異菸酸（150 mg，0.583 mmol）、DMF（1.50 mL）、5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）（140 mg，0.583 mmol）、EDCI（167 mg，0.875 mmol）、HOBT（118 mg，0.875 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。藉由過濾收集沈澱的固體並用水（3 mL）、接著用MeOH（3 mL）洗滌以提供呈灰白色固體的標題化合物（167 mg，58%產率）。1 H NMR (400 MHz; DMSOd 6 ): δ 13.19 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.15 (dd, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 4H), 5.44 (s, 2H);m/z 481 [M+H+ ]。 實例104N -(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羥基甲基)菸醯胺的合成
Figure 02_image223
步驟1：6-氯-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)菸酸乙酯的製備
Figure 02_image943
向在氮氣氛下的反應小瓶中裝入2(二氟甲氧基)苯基硼酸（460 mg，2.44 mmol）、1,4-二㗁𠮿（4.60 mL）、4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯（807 mg，3.67 mmol）、H2 O（1.10 mL）、K2 CO3 （676 mg，4.89 mmol）、Pd(dtbpf)Cl2 （159 mg，0.245 mmol）。將所得溶液在80°C下攪拌4小時。將所得混合物用水（20 mL）稀釋。將水層用EtOAc（20 mL）萃取。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（40% EtOAc，在PE中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（730 mg，60%產率）。 步驟2：4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羥基甲基)菸酸乙酯的製備
Figure 02_image945
向在氮氣氛下的圓底燒瓶中裝入6-氯-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)菸酸乙酯（690 mg，2.10 mmol）、PhMe（7 mL）、(三丁基甲錫烷基)甲醇（1.01 g，3.15 mmol）、Pd(PPh3 )4 （243 mg，0.211 mmol）。將所得溶液在80°C下攪拌4小時。將所得混合物用水（20 mL）稀釋。將水層用EtOAc（20 mL）萃取。將殘餘物藉由製備型TLC（40% EtOAc，在PE中）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（160 mg，24%產率）。 步驟3：4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羥基甲基)菸酸的製備
Figure 02_image947
向反應小瓶中裝入4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羥基甲基)菸酸乙酯（150 mg，0.464 mmol）、EtOH（1.50 mL）、H2 O（0.4 ml）、NaOH（37 mg，0.928 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。將所得混合物用水（10 mL）稀釋。將水層用EtOAc（10 mL）萃取。用HCl（1 M）將水溶液的pH調節至5。將水層用EtOAc（10 mL）萃取。將所得混合物減壓濃縮以提供呈白色固體的標題化合物（120 mg，86%產率）。 步驟4：N -(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羥基甲基)菸醯胺的製備
Figure 02_image949
向反應小瓶中裝入4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羥基甲基)菸酸（100 mg，0.339 mmol）、DMF（1 mL）、5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）（82 mg，0.339 mmol）、EDCI（97 mg，0.508 mmol）、HOBT（68 mg, 0.508 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。藉由過濾收集沈澱的固體並用水（3 mL）、接著用MeOH（2 mL）洗滌以提供呈灰白色固體的標題化合物（25 mg，14%產率）。1 H NMR (400 MHz; DMSOd 6 ): δ 12.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.24-6.88 (m, 2H), 5.64 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (d, 2H);m/z 520 (M+H+ )。 實例105N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(氰基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image225
步驟1：6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image952
使用通用程序E，用4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯和2-甲氧基苯基硼酸並且用Pd(dtbpf)Cl2 （0.1當量）替代Pd(dppf)Cl2 （0.2當量）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用在PE中的6% EtOAc洗脫以提供呈黃色固體的標題化合物。 步驟2：6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image954
在氮氣氛下，在室溫下，向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（480 mg，1.6 mmol）和(三丁基甲錫烷基)甲醇（792 mg，2.5 mmol）在甲苯中的攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2 （120 mg，0.17 mmol）。將混合物在氮氣氛下在100°C下攪拌2 h。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（3x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE : EtOAc，1 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（300 mg，63%產率）。 步驟3：6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image956
向6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（287 mg，1.0 mmol）在EtOH（5 mL）和水（1 mL）中的溶液中添加LiOH（84 mg，2.0 mmol）。將混合物在rt下攪拌過夜。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 5。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，用0-100% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（77 mg，30%產率）。 步驟4：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image958
根據通用程序A，使用6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（540 mg，2.08 mmol）和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（2 x）。將殘餘物藉由製備型TLC（5% MeOH於DCM中）純化以提供呈棕色固體的標題化合物（300 mg，27%產率）。 步驟5：(5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲磺酸甲酯的製備
Figure 02_image960
在氮氣氛下，在室溫下，向N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺（290 mg，0.600 mmol）和Et3 N（121 mg，1.20 mmol）在DCM中的溶液中滴加MsCl（82.54 mg，0.721 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（5% MeOH在DCM中）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（110 mg，29%產率）。 步驟6：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(氰基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image962
向[5-([5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲磺酸甲酯（100 mg，0.178 mmol）在DMSO（2 mL）中的溶液中添加NaCN（34 mg，0.713 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由製備型TLC（2% MeOH在DCM中）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（37 mg，40%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.59 - 7.31 (m, 7H), 7.12-7.00 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.52 (s, 3H);m/z : [M+H]+ 492。 實例106N -(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image227
步驟1：5-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲腈的製備
Figure 02_image965
向2-(2-甲氧基苯基)-2-側氧基乙醛（1.90 g，11.5 mmol）在EtOH（60 mL）中的溶液中添加氰乙醯肼（1.14 g，11.5 mmol）和Na2 SO4 （3.28 g，23.1 mmol）。將混合物在氮氣惰性氣氛下在室溫下攪拌5小時。將混合物過濾並用EtOAc（3x）洗滌。將混合物濃縮以提供棕色固體。將殘餘物溶於EtOH（60 mL）中。在單獨的燒瓶中，將金屬鈉（2.66 g，11.5 mmol）添加到EtOH（60 mL）中，並將混合物在氮氣氛下冷卻至0°C。在0°C下將棕色混合物滴加到乙醇鈉混合物中。然後將混合物在80°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt，並且用水稀釋。減壓濃縮該混合物至一半體積。藉由過濾收集沈澱物並用水、然後用EtOAc洗滌以提供呈灰色固體的標題化合物（1.5 g，56%產率）。 步驟2：3-氯-5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲腈的製備
Figure 02_image967
向圓底燒瓶中裝入5-(2-甲氧基苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲腈（1.50 g，6.60 mmol）和POCl3 （15 mL）。將混合物在100°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘餘物冷卻至0°C並添加冰水（50 mL）。將水層用EtOAc（50 mL）萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的17% EtOAc）純化以提供呈棕色固體的標題化合物（780 mg，47%產率）。 步驟3：5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲腈的製備
Figure 02_image969
向3-氯-5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲腈（720 mg，2.93 mmol）在THF（72 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（72 mg）和Et3 N（889 mg，8.79 mmol）。將混合物用H2 吹掃並在室溫下在H2 氣氛下攪拌30 min。將混合物過濾並且將濾餅用THF洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：25% EtOAc於PE中）純化以提供呈灰色固體的標題化合物（300 mg，45%產率）。 步驟4：5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲酸的製備
Figure 02_image971
向5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲腈（285 mg，1.34 mmol）在水H2 O（2 mL）中的溶液中添加H2 SO4 （1.20 mL，60% w/w）。將混合物在100°C下攪拌5小時。將混合物冷卻至rt，並添加飽和NaHCO3 （水溶液），直到混合物的pH為5。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：5% MeOH在DCM中）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（100 mg，31%）。 步驟5：N -(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image973
向5-(2-甲氧基苯基)嗒𠯤-4-甲酸（90 mg，0.391 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加EDCI（112 mg，0.586 mmol）、HOBT（79 mg，0.586 mmol）和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）（94 mg，0.391 mmol）。將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的標題化合物（26.7 mg，14%產率）。1 H NMR (300 MHz; DMSOd 6 ): δ 13.17 (s, 1H), 9.41 (dd, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.55 (s, 3H);m/z 455 (M+H+ )。 實例107N -(5-((7-氯-1H -吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image229
步驟1：4-溴-7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑的製備
Figure 02_image976
在0°C下，向4-溴-7-氯-1H -吲唑（1.50 g，6.48 mmol）在DMF（32 mL）中的溶液中分批添加氫化鈉（作為60%分散體，在礦物油中，518 mg，12.9 mmol）。將混合物攪拌40 min，然後將SEM-Cl（2.16 g，12.9 mmol）添加至混合物中，並攪拌4 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：1% EtOAC，在PE中）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（1.8g，76%產率）。 步驟2：7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4-乙烯基-1H -吲唑
Figure 02_image978
在室溫下，向4-溴-7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑（1.80 g，4.97 mmol）在甲苯（15 mL）中的溶液中添加三丁基(乙烯基)錫烷（1.89 g，5.97 mmol）和Pd(PPh3 )4 （862 mg，0.746 mmol）。將混合物在氮氣氛下在110°C下攪拌4 h。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：100% DCM）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（1.3 g，84%產率）。 步驟3：1-(7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇
Figure 02_image980
在室溫下，向7-氯-4-乙烯基-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基] 甲基]吲唑（1.30 g，4.20 mmol）在THF（12 mL）中的溶液中添加OsO4 （107 mg，0.421 mmol）。然後在室溫下添加NMO（986 mg，8.41 mmol）在H2 O（1 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用H2 O水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機萃取物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（5 % MeOH於DCM中）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（660 mg，45%產率）。 步驟4：7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-甲醛的製備
Figure 02_image982
在室溫下，向1-(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇（650 mg，1.89 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中添加NaIO4 （810 mg，3.79 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（5 x）。將合併的有機萃取物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：17% EtOAc於PE中）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（560 mg，87%產率）。 步驟5：(7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲醇
Figure 02_image984
在室溫下，向7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-甲醛（560 mg，1.80 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中添加NaBH4 （136 mg，3.60 mmol）。將混合物在室溫下攪拌30 min。然後添加飽和NH4 Cl（水溶液），並將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機萃取物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：5% MeOH於DCM中）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（520 mg，84%產率）。 步驟6：O -((7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲基)S -二硫代碳酸甲酯的製備
Figure 02_image986
向在0°C下的(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲醇（510 mg，1.63 mmol）在THF（0.5 ml）中的溶液中添加NaH（作為60%分散體，在礦物油中，130 mg，3.25 mmol）。將混合物在0°C下攪拌30 min，然後在0°C下添加MeI（254 mg，1.79 mmol）。將混合物攪拌5 min，然後添加CS2 （5 mg，0.070 mmol）。將混合物溫熱至室溫並攪拌30 min。添加飽和NH4 Cl（水性）溶液並用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：20% EtOAc於PE中）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（445 mg，67%）。 步驟7：O -((7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲基)肼硫代碳酸酯的製備
Figure 02_image988
向在0°C下的O -((7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲基)S -二硫代碳酸甲酯（445 mg，1.10 mmol）在MeOH（5 ml）中的溶液中添加0°C下的水合肼（55 mg，1.10 mmol）。在rt下，將混合物溫熱至室溫並攪拌15 min。將混合物用EtOAc稀釋。將混合物用水洗滌（5 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：50% EtOAc於PE中）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（370 mg，86%產率）。 步驟8：5-((7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure 02_image990
向在0°C下的O -((7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲基)肼硫代碳酸酯（370 mg，0.956 mmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中添加0°C下的Et3 N（193 mg，1.91 mmol）和BrCN（111 mg，1.05 mmol）。將混合物攪拌30 min。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：7% MeOH於DCM中）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（210 mg，52%產率）。 步驟9：N -(5-((7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
Figure 02_image992
根據通用程序A，使用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸（中間體H）和5-((7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺來製備標題化合物。將混合物用EtOAc（25 mL）稀釋。將混合物用水洗滌（3 x）。將有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：於PE中的5% EtOAc）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（260 mg，81%）。 步驟10：N -(5-((7-氯-1H -吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺
Figure 02_image994
在室溫下，向N -[5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺N -(5-((7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺（150 mg，0.241 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加TBAF（2 M於THF中，0.722 mL，1.44 mmol）和CsF（365 mg，2.40 mmol）。將混合物在氮氣氛下在60°C下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋。將混合物用水洗滌（4 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：7% MeOH於DCM中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（50 mg，42%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ 13.76 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.50 (s, 3H);m/z 493 (M+H+ )。 實例108N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image231
步驟1：3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲腈的製備
Figure 02_image997
向在0°C下的3-溴-4-羥基苯甲腈（5.00 g，25.2 mmol）、(溴二氟甲基)三甲基矽烷（10.2 g，50.4 mmol）在DCM（20 mL）中的0°C溶液中添加KOH（8.50 g，151.5 mmol）在水（35 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的75% EtOAc）純化以提供呈白色固體的標題化合物（4 g，63%產率）。 步驟2：4-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈
Figure 02_image999
在室溫下，向3-溴-4-(二氟甲氧基)苯甲腈（2.00 g，8.06 mmol）、雙(皮那醇合)二硼（2.46 g，9.67 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的溶液中添加KOAc（1.58 g，16.1 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （1.18 g，1.61 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的33% EtOAc）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（400 mg，16%）。 步驟3：3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1001
根據通用程序E，用4-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：於PE中的25% EtOAc）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（143 mg，34%產率）。 步驟4：3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)異菸酸的製備
Figure 02_image1003
根據通用程序F，使用3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)異菸酸甲酯（50 mg，0.164 mmol）並用LiOH（1.5當量）替代NaOH（5當量）來製備標題化合物。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 5，並且用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，用0-100% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的標題化合物。 步驟5：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)異菸醯胺
Figure 02_image1005
根據通用程序A，使用3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)異菸酸和5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺 5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：3% MeOH於DCM中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（10 mg，18%）。1 H NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ 13.12 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.01 (m, 6H), 5.48 (s, 2H);m/z 514 (M+H+ )。 實例109N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image233
步驟1：2-溴-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯的製備
Figure 02_image1008
向2-溴-3-氟苯酚（5 g，26.1 mmol）和(溴二氟甲基)三甲基矽烷（10.6 g，52.3 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中滴加KOH（8.81 g，157.0 mmol）在水（35 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水（300 mL）稀釋。將水層用DCM（3x100 mL）萃取。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的10% EtOAc）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（4 g，63%產率）。 步驟2：2-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷的製備
Figure 02_image1010
向2-溴-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯（2.00 g，8.29 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的溶液中添加雙(皮那醇合)二硼（3.16 g，12.4 mmol）、KOAc（1.63 g，16.5 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.61 g，0.830 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的10% EtOAc）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（900 mg，37%產率）。 步驟3：3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1012
在室溫下，向2-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（840 mg，2.91 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）和水（1 mL）中的溶液中添加3-溴吡啶-4-甲酸甲酯（944 mg，4.374 mmol）、K2 CO3 （806 mg，5.83 mmol）和Pd(dtbpf)Cl2 （380 mg，0.583 mmol）。將混合物在氮氣氛下在100°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：10% EtOAc於PE中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（140 mg，16%產率）。 步驟4：3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸酸的製備
Figure 02_image1014
在室溫下，向3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸酸甲酯（130 mg，0.437 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中滴加LiOH（2 M，0.44 mL，0.880 mmol）的水溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc洗滌。將HCl（1 M）添加到水層中，直到pH為5。藉由過濾收集固體並用水（3 x）洗滌以提供呈白色固體的標題化合物（60 mg，47%產率）。 步驟5：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1016
根據通用程序A，使用3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：5% MeOH於DCM中）純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（53 mg，59%產率）。1 H NMR (300 MHz; DMSOd 6 ): δ 13.13 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 -7.46 (m, 5H), 7.38-6.89 (m, 3H), 5.47 (s, 2H);m/z 507 (M+H+ )。 實例110N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺的合成
Figure 02_image235
步驟1：3-氟-4-(甲氧基羰基)吡啶 1-氧化物的製備
Figure 02_image1019
在氮氣氛下，向3-氟吡啶-4-甲酸甲酯（800 mg，5.2 mmol）在氯仿（8 mL）中的溶液中添加m-CPBA（85%，10474 mg，5.2 mmol）。將混合物在室溫下攪拌5 h。添加飽和NH4Cl（水性）溶液，並將混合物用DCM（3x）萃取。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的5% MdOH洗脫以提供標題化合物。 步驟2：3-((3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉代)-4-(甲氧基羰基)吡啶 1-氧化物的製備
Figure 02_image1021
向3-氟-4-(甲氧基羰基)吡啶 1-氧化物（ 7 70 mg，4.50 mmol）在MeCN（7.70 mL）中的溶液中添加(3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽（407 mg，2.70 mmol）和DIEA（1.04 g，8.09 mmol）。將混合物在100°C下攪拌3天。用水稀釋混合物，並減壓濃縮至一半體積。將混合物用EtOAc稀釋並分離各層。將有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：4% MeOH在DCM中）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（130 mg，8%產率）。 步驟3：3-((3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1023
向3-((3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉代)-4-(甲氧基羰基)吡啶 1-氧化物（120 mg，0.451 mmol）在MeOH（1.20 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（12 mg）和HCO2 NH4 （142 mg，2.25 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用MeOH稀釋。藉由過濾除去固體並用MeOH（2 x）洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：20% EtOAc於PE中）純化以提供呈無水油狀物的標題化合物（78 mg，67%）。 步驟4：3-((3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸酸的製備
Figure 02_image1025
向3-((3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸酸甲酯（78 mg，0.312 mmol）在MeOH（0.80 mL）和水（0.20 mL）中的溶液中添加NaOH（24 mg，0.623 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc洗滌。將HCl（1 M）添加到水層中，直到pH為5。將水層用EtOAc萃取（8 x）。將合併的有機層減壓濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物（70 mg，94%產率），將其不經進一步純化使用。 步驟5：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺
Figure 02_image1027
根據通用程序A，使用3-((3S ,5S )-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將所得產物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水稀釋。藉由過濾收集固體並用水洗滌。將固體藉由用MeOH研磨進行純化以提供呈淺粉色固體的標題化合物（61 mg，43%產率）。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.81 (s, 3H);m/z [M+H]+ 460。 實例111 3-(苯并[d ]㗁唑-7-基)-N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image237
步驟1：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[d ]㗁唑的製備
Figure 02_image1030
向7-溴-1,3-苯并㗁唑（2.00 g，10.1 mmol）在1,4-二㗁𠮿（20 mL）中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（3.88 g，15.1 mmol）、KOAc（1.98 g，20.2 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （740 mg，1.01 mmol）。將混合物在80°C下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的2% EtOAc）純化以提供呈白色固體的標題化合物（2 g，71%產率）。 步驟2：3-(苯并[d ]㗁唑-7-基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1032
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并[d ]㗁唑（1.00 g，4.08 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（2 mL）中的溶液中添加3-溴吡啶-4-甲酸甲酯（1.32 g，6.12 mmol）、K2 CO3 （1.13 g，8.16 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （0.30 g，0.408 mmol）。將混合物在80°C下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的3% EtOAc）純化以提供呈白色固體的標題化合物（700 mg，64%產率）。 步驟3：3-(苯并[d]㗁唑-7-基)異菸酸的製備
Figure 02_image1034
根據通用程序F，使用3-(苯并[d ]㗁唑-7-基)異菸酸甲酯來製備標題化合物。將混合物用AcOH酸化至pH 6。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，用0-10% MeCN，在水中）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（270 mg，37%產率）。 步驟4：3-(苯并[d ]㗁唑-7-基)-N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1036
根據通用程序A，使用3-(苯并[d]㗁唑-7-基)異菸酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：5% MeOH於DCM中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（15 mg，7%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 6H), 5.46 (s, 2H);m/z 464 (M+H+ )。 實例112N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image239
步驟1：2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙醛的製備
Figure 02_image1039
向1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酮（5.00 g，26.8 mmol）在1,4-二㗁𠮿（27 mL）和水（3 mL）中的溶液中添加SeO2 （4.47 g，40.2 mmol）。將混合物在100°C攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：於PE中的20% EtOAc）純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（3.6 g，26%產率）。 步驟2：5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲腈的製備
Figure 02_image1041
向2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙醛（3.60 g，17.9 mmol）在EtOH（108 mL）中的溶液中添加Na2 SO4 （5.11 g，35.9 mmol）和氰乙醯肼（1.78 g，17.9 mmol）。將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物過濾並用EtOAc（3 x）洗滌。將濾液真空濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物溶於EtOH，得到溶液A。在單獨的燒瓶中，將金屬鈉在EtOH中的溶液（413 mg，17.9 mmol）在氮氣氛下冷卻至0°C。在0°C下將溶液A滴加到乙醇鈉混合物中。然後將混合物在80°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt，並且用水稀釋。減壓濃縮該混合物。藉由過濾收集沈澱的固體並用水、接著用EtOAc洗滌以提供呈棕色固體的標題化合物（1.14 g，23%產率）。 步驟3：3-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲腈的製備
Figure 02_image1043
將5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3-側氧基-2,3-二氫嗒𠯤-4-甲腈（1.10 g，4.17 mmol）用POCl3 （11 mL）稀釋。將混合物在100°C攪拌過夜。將混合物冷卻至0°C並添加冰水。將混合物用EtOAc萃取並且將有機層減壓濃縮。在濃縮期間，沈澱出固體形式。藉由過濾收集固體並用MeOH洗滌以提供呈棕色固體的標題化合物（780 mg，63%產率）。 步驟4：5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲腈的製備
Figure 02_image1045
向3-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲腈（340 mg，1.20 mmol）在MeOH（3.50 mL）和THF（1.70 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（35 mg）和HCO2 NH4 （380 mg，6.03 mmol）。將混合物在60°C攪拌過夜。將固體過濾並用MeOH（3 x）洗滌。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：3% MeOH於DCM中）純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（130 mg，41%產率）。 步驟5：5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲酸的製備
Figure 02_image1047
向5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲腈（110 mg，0.445 mmol）在EtOH（1.10 mL）中的溶液中添加KOH（99 mg，1.78 mmol）。將混合物在100°C下攪拌3 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc洗滌。將AcOH添加到水層中，直到pH為5。將混合物用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（55 mg，45%產率）。 步驟6：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1049
向5-(2-(二氟甲氧基)苯基)嗒𠯤-4-甲酸（45 mg，0.169 mmol）在DMF（0.50 mL）中的溶液中添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）（40 mg，0.169 mmol）、EDCI（48 mg，0.254 mmol）和HOBT（34 mg，0.254 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：3% MeOH於DCM中）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（16 mg，19%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ13.31 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 6H), 7.41-6.85 (m, 3H), 5.47 (s, 2H);m/z 490 (M+H+ )。 實例113N -(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image241
步驟1：4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1052
向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯（300 mg，1.61 mmol）在1,4-二㗁𠮿（4 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸（491 mg，3.23 mmol）、K2 CO3 （446 mg，3.23 mmol）、Pd(dtbpf)Cl2 （105 mg，0.162 mmol）。將混合物在80°C下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：10% MeOH於DCM中）純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物（330 mg，72%產率）。 步驟2：4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸的製備
Figure 02_image1054
根據通用程序F，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。用水稀釋混合物，並在減壓下除去MeOH。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 5。藉由過濾收集沈澱的固體並用水（2 x）洗滌以提供呈白色固體的標題化合物（140 mg，41%產率）。 步驟3：N -(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的製備
Figure 02_image1056
根據通用程序A，使用4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（洗脫液：3% MeOH於DCM中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（55 mg，27%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.76 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.57 (s, 3H);m/z 468 (M+H+ )。 實例114N -[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image243
步驟1：4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1059
使用通用程序E，用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷來製備標題化合物。將混合物在60°C下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc 5 : 1）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2：4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image1061
根據通用程序F，使用4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯來製備標題化合物。將混合物在50°C下攪拌3 h。將混合物冷卻至rt，並且用水稀釋。真空除去MeOH。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 6。將混合物用EtOAc（3 x 5）進行萃取。將合併的有機層減壓濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物，將其不經進一步純化使用。 步驟3：N -[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image1063
向4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸（100 mg，0.36 mmol）在DMF（1.00 mL）中的溶液中添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）（87 mg，0.36 mmol）、HOBt（73 mg，0.54 mmol）和EDCI（103 mg，0.54 mmol）。將混合物在rt下攪拌12 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（88 mg，47%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.54 -7.45 (m, 5H), 7.45 -7.43 (m, 1H), 7.42 -7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.58 (s, 3H);m/z 503 (M+H+ )。 實例115N -[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image245
使用與實例114，步驟3相似的程序，用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）替代5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (d, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 6.79 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.58 (s, 3H);m/z 504 (M+H+ )。 實例116N- [5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image247
步驟1.4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1067
向在氮氣氛下的反應小瓶中裝入5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸（1525 mg，8.6 mmol）、1,4-二㗁𠮿（8 mL）、4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯（800 mg，4.3 mmol）、H2 O（2 mL）、K2 CO3 （1191 mg，8.6 mmol）、Pd(dtbpf)Cl2 （281 mg，0.43 mmol）。將混合物在80°C下攪拌4 h。將混合物冷卻至rt，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物。 步驟2.4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image1069
向4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯（600.00 mg，2.125 mmol）在THF（20 mL）和水（4 mL）中的溶液中添加LiOH（102 mg，4.3 mmol）。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用HCl（1 M）酸化至pH 5。將混合物用EtOAc萃取（3x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，8 : 1）純化以提供呈棕色固體的標題化合物（360 mg，60%產率）。 步驟3.N- [5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image1071
使用通用程序A，用4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈紅色固體的標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08-7.73 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.16 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);m/z 492 (M+H+ )。 實例117N -[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image249
Figure 02_image1074
使用通用程序A，用4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例116，步驟2）和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物用MeOH研磨以提供呈紅色固體的標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19-7.16 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);m/z 493 (M+H+ )。 實例118N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1H -吡唑-5-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image251
步驟1：3-(4-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1076
向在氮氣氛下的反應小瓶中裝入3-溴異菸酸甲酯（250 mg，1.15 mmol）、4-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吡唑（405 mg，1.38 mmol）、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（128 mg，0.173 mmol）、K2 CO3 （319 mg，2.31 mmol）和6 mL的9 : 1二㗁𠮿/水溶液。將混合物在氮氣下密封並加熱至80ºC持續18 h。將混合物用水（5 mL）稀釋，用EtOAc萃取（3 x 5 mL），經Na2 SO4 乾燥。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物經由矽膠柱層析法（洗脫液：於己烷中的0% - 100% EtOAc）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（125 mg，36%產率）。 步驟2：3-(4-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異菸酸的製備
Figure 02_image1078
根據通用程序F，使用3-(4-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異菸酸甲酯（122 mg，0.404 mmol）來製備標題化合物。將所得混合物用水（5 mL）稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x 8 mL）。用HCl（1 M）將水溶液的pH調節至5。將水層用EtOAc（20 mL）萃取。將合併的有機萃取物減壓濃縮，以提供標題化合物，其作為粗製品無需進一步純化繼續使用。 步驟3：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1080
根據通用程序A，使用3-(4-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)異菸酸（120 mg，0.417mmol）和5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）（100 mg，0.417 mmol）來製備標題化合物。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將混合物用水（5 mL）稀釋並用EtOAc萃取（3 x 5 mL）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。使用矽膠層析法（洗脫液：0 - -100% EtOAc，在己烷中）純化殘餘物以提供呈黃色油狀物的標題化合物（108 mg，50%產率）。 步驟4：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1H -吡唑-5-基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1082
向反應小瓶中裝入N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-基)異菸醯胺（108 mg，211 mmol）、TFA（0.048 mL，0.634 mmol）和DCM（1 mL）。將混合物在室溫下攪拌1小時。減壓濃縮該混合物。將殘餘物經由反相HPLC（C18柱，15%-50% MeCN，在水中）純化以提供呈白色粉末的標題化合物（2 mg，2%產率）。m/z 427 [M+H]+ 實例119N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1H -吲唑-4-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image253
步驟1：3-(1H -吲唑-4-基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1085
向在氮氣氛下的反應小瓶中裝入3-溴異菸酸甲酯（190 mg，0.879 mmol）、1,4-二㗁𠮿（6.9 mL）、(1H -吲唑-4-基)硼酸（170 mg，1.05 mmol）、K2 CO3 （243 mg，1.75 mmol）、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（97 mg，0.131 mmol）。將所得溶液在85°C下攪拌過夜。將混合物用水（10 mL）稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x 10 mL）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：0 - -100% EtOAc，在己烷中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（90 mg，40%產率）。 步驟2：3-(1H -吲唑-4-基)異菸酸的製備
Figure 02_image1087
根據通用程序F，使用3-(1H-吲唑-4-基)異菸酸甲酯（90 mg，0.355 mmol）來製備標題化合物。將所得混合物用水（5 mL）稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x 8 mL）。用HCl（1 M）將水溶液的pH調節至5。將水層用EtOAc（20 mL）萃取。將合併的有機萃取物減壓濃縮，以提供標題化合物，其作為粗製品無需進一步純化繼續使用。 步驟3：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1H -吲唑-4-基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1089
根據通用程序A，使用3-(1H -吲唑-4-基)異菸酸（85 mg，0.355 mmol）和5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）（85 mg，0.355 mmol）來製備標題化合物。將混合物用水（5 mL）稀釋並用EtOAc萃取（3 x 5 mL）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。使用矽膠層析法（洗脫液：0 - 100% EtOAc，在己烷中）純化殘餘物以提供呈澄清油狀物的標題化合物（1 mg，1%產率）。m/z 463 [M+H]+ 實例120N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image255
步驟1：8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤-3(4H )-酮的製備
Figure 02_image1092
向在氮氣氛下的圓底燒瓶中裝入（500 mg，2.19 mmol）、雙(皮那醇合)二硼（1.11 mg，4.38 mmol）、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II). DCM（181 mg，0.219 mmol）、NaOAc（645 mg，6.57 mmol）和1,4-二㗁𠮿（11 mL）。將混合物在氮氣下密封並加熱至100°C持續2 h。將混合物用水（5 mL）稀釋，用EtOAc萃取（3 x 5 mL），經Na2 SO4 乾燥。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物經由矽膠柱層析法（洗脫液：於己烷中的0% - 100% EtOAc）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（536 mg，88%產率）。 步驟2：3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1094
向在氮氣氛下的反應小瓶中裝入3-溴異菸酸甲酯（274 mg，1.27 mmol）、1,4-二㗁𠮿（6.4 mL）、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤-3(4H )-酮（350 mg，1.27 mmol）、K2 CO3 （351 mg，2.54 mmol）、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（141 mg，0.190 mmol）。將所得溶液在85°C下攪拌過夜。將混合物用水（10 mL）稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x 10 mL）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（洗脫液：0 -100% EtOAc，在己烷中）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（176 mg，48%產率）。 步驟3：3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b ][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸酸
Figure 02_image1096
根據通用程序F，使用3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸酸甲酯（88 mg，0.309 mmol）來製備標題化合物。將所得混合物用水（5 mL）稀釋。將水層用EtOAc萃取（3 x 8 mL）。用HCl（1 M）將水溶液的pH調節至5。將水層用EtOAc（20 mL）萃取。將合併的有機萃取物減壓濃縮，以提供標題化合物，其作為粗製品無需進一步純化繼續使用。 步驟4：N -(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1098
根據通用程序A，使用3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸酸（83 mg，0.307 mmol）和5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）（74 mg，0.307 mmol）來製備標題化合物。將混合物用水（5 mL）稀釋並用EtOAc萃取（3 x 5 mL）。將合併的有機萃取物減壓濃縮。使用矽膠層析法（洗脫液：0 - -100% EtOAc，在己烷中）純化殘餘物以提供呈白色固體的標題化合物（15 mg，10%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.10 - 6.89 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.26 (s, 2H)。m/z 494 [M+H]+ 實例121 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image257
使用通用程序E、F和A，在通用程序E中用3-溴異菸酸甲酯和(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸並且在通用程序A中用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.24 (s, 1H), 8.86 - 8.83 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 5.49 (s, 2H).m/z 503 [M+H]+ 實例122 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4'-聯吡啶]-3'-甲醯胺的合成
Figure 02_image259
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中，使用4-氯菸酸甲酯和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，並且在通用程序E中，用Pd(PPh3 )4 替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。m/z 454 [M+H]+ 實例123 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image261
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中，使用3-溴異菸酸甲酯和(5-氰基-2-甲氧基苯基)硼酸。對於通用程序F，用LiOH替代NaOH。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.59 (d, 3H).m/z 478 [M+H]+ 實例124 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image263
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用3-溴異菸酸甲酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸，並且用[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷複合。對於通用程序F，用LiOH替代NaOH。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.03 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (q, 1H), 7.06 - 6.82 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.58 (d, 3H).m/z 471 [M+H]+ 實例125 3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image265
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用3-溴異菸酸甲酯和2-氯-6-甲氧基苯基硼酸，並且用[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷複合。對於通用程序F，用LiOH替代NaOH。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.04 (s, 1H), 8.82 - 8.67 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.58 (d, 3H).m/z 487 [M+H]+ 實例126 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氰基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image267
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用3-溴異菸酸甲酯和2-氰基苯基硼酸，並且用[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷複合。對於通用程序F，用LiOH替代NaOH。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.28 (s, 1H), 8.98 - 8.83 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 5H), 5.47 (d, 2H).m/z 448 [M+H]+ 實例127 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image269
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用3-溴異菸酸甲酯和4-氰基-2-甲氧基氰基苯基硼酸，並且用[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷複合。對於通用程序F，用LiOH替代NaOH。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.00 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.69 (t, 2H), 7.62 - 7.43 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 3.57 (s, 3H).m/z 478 [M+H]+ 實例128 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image271
使用通用程序E和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用4-溴菸酸和2,6-二甲氧基苯基硼酸，並且用Pd(PPh3 )4 替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）並且用丙基膦酸酐替代HATU。m/z 483 [M+H]+ 。 實例129 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-3'-甲醯胺的合成
Figure 02_image273
使用通用程序E和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用4-溴菸酸和2-甲氧基吡啶-3-硼酸，並且用Pd(PPh3 )4 替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）並且用丙基膦酸酐替代HATU。m/z 454 [M+H]+ 。 實例130 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image275
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用4-氯菸酸甲酯和(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸，並且用[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷複合。對於通用程序F，用LiOH替代NaOH。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。m/z 507 [M+H]+ 。 實例131 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3'-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image277
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用3-溴異菸酸甲酯和(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸。在通用程序E中，用[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷複合。對於通用程序F，用NaOH替代LiOH。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。m/z 454 [M+H]+ 。 實例132 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image279
使用通用程序E和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用4-溴菸酸和2-(三氟甲基)苯基硼酸。在通用程序E中，用Pd(PPh3 )4 替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。m/z 491 [M+H]+ 。 實例133 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4'-甲氧基-[3,3'-聯吡啶]-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image281
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中使用3-溴異菸酸甲酯和(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸。在通用程序E中，用Pd(PPh3)4 替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。m/z 454 [M+H]+ 。 實例134 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image283
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。在通用程序E中，使用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和4,4,5,5-四甲基-2-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）並且用T3P（50%於EtOAc中）溶液替代HATU。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ  12.99 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.35 (t, 2H) ppmm/z 495 [M+H]+ 實例135 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-乙基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image285
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和2-乙基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）並且用T3 P溶液（50%於EtOAc中）替代HATU。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ  12.97 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).m/z 451 [M+H]+ 。 實例136 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image287
步驟1.8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤的製備
Figure 02_image1116
向8-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤（94 mg，4.4 mmol）於二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中添加KOAc（867 mg，8.8 mmol）、雙(皮那醇合)二硼（1.7 g，6.6 mmol）和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（323 mg，0.44 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物（930 mg，69%產率）。 步驟2.3-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image1118
在室溫下，向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤（900 mg，3.4 mmol）於二㗁𠮿（8 mL）和水（2 mL）中的溶液中添加K3 PO4 （49 mg，0.23 mmol）、3-溴吡啶-4-甲酸甲酯（745 mg，3.4 mmol）和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（252 mg，0.35 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌4 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的6% EtOAc洗脫，以提供呈黃色油狀物的3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸酸甲酯。根據通用程序F，使用3-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)異菸酸甲酯來製備標題化合物。 步驟3.3-[4-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤-8-基]吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image1120
在室溫下，向3-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)吡啶-4-甲酸（740 mg，2.89 mmol）在水（2 mL）和二㗁𠮿（2 mL）中的溶液中添加NaHCO3 （485 mg，5.8 mmol）和9-氯甲酸茀甲酯（1122 mg，4.3 mmol）。將混合物在氫氣氛下在室溫下攪拌2 h。用水稀釋反應物，並用HCl（2 M）酸化至pH 6。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，用10%-50% MeCN，在水中）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（180 mg，13%產率）。 步驟4.(9H-茀-9-基)8-(4-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1122
向3-[4-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤-8-基]吡啶-4-甲酸（160 mg，0.33 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加EDCI（96 mg，0.50 mmol）、HOBT（50 mg，0.37 mmol）、5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（81 mg，0.33 mmol，中間體B）。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將混合物減壓濃縮並將殘餘物用MeOH研磨以提供呈白色固體的標題化合物（180 mg，77%產率）。 步驟5.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1124
在室溫下，向9H-茀-9-基8-[4-([5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤-4-甲酸甲酯（170 mg，0.24 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加哌啶（41 mg, 0.48 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌2 h。將混合物用DCM稀釋並用水洗滌（4 x）。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（24 mg，21%產率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 2.07 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.67 (d, 4H), 12.85 (s, 1H). m/z 480 [M+H+ ]。 實例137 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image289
步驟1.2-乙烯基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1127
在氮氣氛下，在室溫下，向2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯（1.9 g，6.8 mmol，實例191，步驟1）和三丁基(乙烯基)錫烷（3.3 g，0.010 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加Pd(PPh3 )4 （0.79 g，0.001 mmol）。將混合物在氮氣氛下在100°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的5% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（1.42 g）。 步驟2.4-(甲氧基羰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸的製備
Figure 02_image1129
在室溫下，向2-乙烯基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯（1.4 g，5.2 mmol）在THF（20 mL）和水（4 mL）中的溶液中添加NMO（2.4 g，20.8 mmol）和OsO4（0.40 g，1.6 mmol）。將混合物在rt下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，用0-100% MeCN，在水中）純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（580 mg，39%產率）。 步驟3.2-(羥基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1131
在室溫下，向4-(甲氧基羰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸（540 mg，1.9 mmol）在THF中的溶液中滴加BH3 （1 M於THF中，3.8 mL，3.8 mmol）。將混合物在60°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（320 mg，62%產率）。 步驟4.2-(氯甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1133
向2-(羥基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯（310 mg，1.1 mmol）在DCM中的溶液中添加SOCl2 （675 mg，5.7 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。藉由添加NaHCO3 （水溶液）來淬滅混合物。將各層分離並且將水層用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，15 : 1）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（300 mg，91%產率）。 步驟5.2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1135
在室溫下，向2-(氯甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯（240 mg，0.82 mmol）在DMSO（5 mL）中的溶液中添加NaCN（81 mg，1.6 mmol）。將混合物在60°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（190 mg，82%產率）。 步驟6.2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image1137
在室溫下，向2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯（160 mg，0.57 mmol）在水（0.5 mL）和MeOH（2.00 mL）中的溶液中添加LiOH（47mg，1.1 mmol）。將該混合物在60°C攪拌1 h。將溶液用HCl（2 M）酸化至pH 5。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，用0-30% MeCN，在水中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（65 mg，43%產率）。 步驟7.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1139
使用通用程序A，用2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): ): δ 12.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 -7.46 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 492 [M+H+ ]。 實例138 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image291
使用通用程序A，用4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸（實例113，步驟2）和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 -7.30 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).  m/z 467 [M+H+ ]。 實例139 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image293
步驟1.8-溴-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤的製備
Figure 02_image1142
向在0°C下的8-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤（900 mg，4.2 mmol）在THF（10 ml）中的溶液中添加氫化鈉（60%分散體，在油中，202 mg，5.0 mmol）。將該混合物在0°C下攪拌40 min。然後添加MeI（656 mg，4.63 mmol）。將混合物攪拌40 min，然後溫熱至rt，並用NH4Cl（水溶液）淬滅。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的1% EtOAc洗脫以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（845 mg，88%產率）。 步驟2.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1144
使用與實例136，步驟1、步驟2和步驟4相似的程序，用步驟1中的8-溴-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤替代8-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 2.80 (s, 3H), 3.07- 3.17 (m, 2H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.64-6.74 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 5H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 12.86 (s, 1H).  m/z 494 [M+H+ ]。 實例140 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image295
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ12.82 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 -7.47 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 2.01 (s, 6H)。m/z 441 [M+H+ ]。 實例141 N-(5-[[4-(1-氰基環丙基)苯基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image297
步驟1.1-[4-(羥基甲基)苯基]環丙烷-1-甲腈的製備
Figure 02_image1148
在氮氣氛下，向1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲腈（1.0 g，4.5 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加(三丁基甲錫烷基)甲醇（2.2 g，0.007 mmol）和Pd(PPh3 )4 （0.52 g，0.000 mmol）。將溶液在100°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由製備型TLC（己烷:EtOAc，3 : 1）純化以提供呈灰白色油狀物的標題化合物（150 mg，17%產率）。 步驟2.1-(4-[[(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]苯基) 環丙烷-1-甲腈的製備
Figure 02_image1150
使用與中間體C的合成相似的程序，用步驟1中的1-[4-(羥基甲基)苯基]環丙烷-1-甲腈替代(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟3.N-(5-[[4-(1-氰基環丙基)苯基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1152
使用通用程序A，用1-(4-[[(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]苯基) 環丙烷-1-甲腈和3-(2-甲氧基苯基) 吡啶-4-甲酸（中間體H）來製備標題化合物。1 H NMR (300MHz; DMSO-d6):  δ12.85 (s, 1H), 8.72 - 8.70 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 1.52 (t, 2H). m/z 484 [M+H+ ]。 實例142 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image299
步驟1.3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1155
向用氮氣惰性氣氛吹掃和維持的50-mL 3頸圓底燒瓶中放入。在氮氣氛下，向3-溴吡啶-4-甲酸甲酯（1.0 g，4.6 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶（684 mg，5.6 mmol）、Cs2 CO3 （3016 mg，9.3 mmol）、XantPhos（536 mg，0.93 mmol）和Pd2 (dba)3 CHCl3 （479 mg，0.46 mmol）。將混合物在80°C下攪拌5小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，30 : 1）純化以提供呈黑色油狀物的標題化合物（420 mg，33%產率）。 步驟2.3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image1157
使用通用程序F，用3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯來製備標題化合物。 步驟3.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1159
向3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酸（100 mg，0.41 mmol）在DMF（1.0 mL）中的溶液中添加EDCI（118 mg，0.61 mmol）、HOBT（83 mg，0.61 mmol）和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（99 mg，0.41 mmol，中間體B）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，15 : 1）純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（10.6 mg，6%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.93 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74-7.49 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.39-2.19 (m, 2H). m/z 468 [M+H+ ]。 實例143 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image301
步驟1.3-(2-溴-3-氟苯氧基)氧雜環丁烷的製備
Figure 02_image1162
在氮氣氛下，在室溫下，向2-溴-1,3-二氟苯（5.0 g，25.9 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加氧雜環丁烷-3-醇（2.9g，38.9 mmol）和K2 CO3 （7.2 g，51.8 mmol）。將混合物在氮氣氛下在140°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（4 x）。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的1% EtOAc洗脫以提供呈黃色固體的標題化合物（1.6 g，25%產率）。 步驟2.2-(2-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷的製備
Figure 02_image1164
在氮氣氛下，在室溫下，向3-(2-溴-3-氟苯氧基)氧雜環丁烷（1.5 g，6.1 mmol）和二㗁𠮿（13 mL）的溶液中添加雙(皮那醇合)二硼（1.5 g，6.1 mmol）、KOAc（1.2 g，12.1 mmol）和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（0.89 g，1.2 mmol）。將混合物在氮氣氛下在100°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的17% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物（960 mg，54%產率）。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1166
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用2-(2-氟-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ13.13 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.66 (s, 1H),7.80 (s, 1H),7.54 -7.47 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.49 (t, 2H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H). m/z 513 [M+H+ ]。 實例144 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺的合成
Figure 02_image303
步驟1.3-氟-1-側氧基-1λ5-吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1169
向用氮氣惰性氣氛吹掃和維持的50-mL 3頸圓底燒瓶中放入。在氮氣氛下，向3-氟吡啶-4-甲酸甲酯（800 mg，5.2 mmol）在氯仿（8 mL）中的溶液中添加m-CPBA（85%，1047 mg，5.2 mmol）。將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物在室溫下藉由添加飽和NH4Cl（水溶液）淬滅。將各層分離並且將水層用DCM萃取（3 x）。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的5% MeOH洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（900 mg，99%產率）。 步驟2.3-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉代)-4-(甲氧基羰基)吡啶 1-氧化物的製備
Figure 02_image1171
向3-氟-1-側氧基-1λ5-吡啶-4-甲酸甲酯（1.2 g，7.0 mmol）在MeCN（12 mL）中的溶液中添加(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽（635 mg，4.2 mmol）和DIEA（1631 mg，12.6 mmol）。將混合物在100°C下攪拌3天。將混合物冷卻至rt、用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，25 : 1）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（180 mg，8%產率）。 步驟3.3-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1173
向3-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉代)-4-(甲氧基羰基)吡啶 1-氧化物（170 mg，0.64 mmol）在MeOH（2.00 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，17 mg）和HCOONH4 （201 mg，3.2 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用MeOH稀釋並濾出。將固體用MeOH（2 x）洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，4 : 1）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（110 mg，67%產率）。 步驟4.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1175
使用通用程序F和A來製備標題化合物。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ14.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58-7.48 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.10-3.65 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 2H),  1.23 - 0.81 (m, 6H). m/z 460 [M+H+ ]。 實例145 N-[5-(1H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image305
步驟1.1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1178
向在0°C下的1H-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯（3.0 g，17.0 mmol）在DMF（30 mL）中的溶液中添加NaH（60%分散體，在油中，1.0 g，25.5 mmol）。將該混合物在0°C攪拌40 min。然後添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯（2.8 g，17.0 mmol），並將混合物溫熱至rt並攪拌過夜。將混合物藉由NH4Cl（水溶液）淬滅並用EtOAc萃取（5 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，用在水中的5%-80% MeCN）純化以提供呈棕色油狀物的標題化合物（3.1 g，56%產率）。 步驟2.(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇的製備
Figure 02_image1180
在氮氣氛下，在室溫下，向1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯（1.1 g，3.4 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加LiAlH4 （259 mg，6.8 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌1 h。將混合物冷卻至0°C並藉由添加NH4Cl（水溶液）淬滅。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（17% EtOAc，在PE中）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（840 mg，84%產率）。 步驟3.5-[(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image1182
使用與中間體C的合成相似的程序，用步驟1中的(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲醇替代(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟4.3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1184
使用通用程序A，用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸（中間體H）和5-[(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺來製備標題化合物。 步驟5.N-[5-(1H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1186
在室溫下，向3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺（200 mg，0.34 mmol）在THF（3 mL）中的溶液中添加TBAF（1 M在THF中，1.7 mL，1.7 mmol）和CsF（1032 mg，6.80 mmol）。將混合物在氮氣氛下在70°C下攪拌4 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（52 mg，33%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.86-12.61 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.80 (d, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 459 [M+H+ ]。 實例146 N-[5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image307
步驟1.4-溴-7-氯-1-甲基吲唑的製備
Figure 02_image1189
向在0°C下的4-溴-7-氯-1H-吲唑（3.0 g，13.0 mmol）在DMF（30 mL）中的溶液中添加NaH（60%分散體，在油中，1.04 g，26.0 mmol）。將該混合物在0°C下攪拌40 min。然後添加MeI（1840 mg，13.0 mmol），並將混合物溫熱至rt，並在rt下攪拌過夜。將混合物藉由添加NH4 Cl（水溶液）淬滅並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的3% EtOAc洗脫以提供呈灰白色固體的標題化合物（1.8 g，57%產率）。 步驟2.7-氯-4-乙烯基-1-甲基吲唑的製備
Figure 02_image1191
在室溫下，向4-溴-7-氯-1-甲基吲唑（1.8 g，7.3 mmol）在甲苯（20 mL）中的溶液中添加三丁基(乙烯基)錫烷（5813 mg，18.3 mmol）和Pd(PPh3 )4 （847 mg，0.73 mmol）。將混合物在氮氣氛下在110°C下攪拌2 h。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9% EtOAc洗脫以提供呈灰白色固體的標題化合物（1 g，71%產率）。 步驟3.1-(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇的製備
Figure 02_image1193
在室溫下，向7-氯-4-乙烯基-1-甲基吲唑（980 mg，5.1 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加OsO4 （129 mg，0.51 mmol）。然後添加NMO（1192 mg，10.2 mmol）在水（5 mL）中的溶液。將混合物攪拌2 h並且然後用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的50% EtOAc洗脫以提供呈黑色固體的標題化合物（730 mg，63%產率）。 步驟4.7-氯-1-甲基吲唑-4-甲醛的製備
Figure 02_image1195
在室溫下，向1-(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇（710 mg，3.1 mmol）在MeOH（7 mL）中的溶液中添加NaIO4（1340 mg，6.3 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌4 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，5 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（560 mg，92%產率）。 步驟5.(7-氯-1-甲基吲唑-4-基) 甲醇的製備
Figure 02_image1197
在室溫下，向7-氯-1-甲基吲唑-4-甲醛（560 mg，2.9 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加NaBH4 （218 mg，5.8 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌30 min。將混合物在室溫下藉由添加水淬滅。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於DCM中的17% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（530 mg，94%產率）。 步驟6.5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image1199
使用與中間體C的合成相似的程序，用步驟1中的(7-氯-1-甲基吲唑-4-基) 甲醇替代(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟7.N-[5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1201
使用通用程序A，用5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和3-(2-甲氧基苯基) 吡啶-4-甲酸（中間體H）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.86 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.52 (s, 3H). m/z 507 [M+H+ ]。 實例147 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image309
步驟1.2-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1204
使用通用程序E，用5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸甲酯和2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷來製備標題化合物。 步驟2.2-[3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙-1-炔-1-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1206
在室溫下，向2-氯-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯（320 mg，1.0 mmol）在DMF（12 mL）中的溶液中添加二異丙胺（516 mg，5.1 mmol）、CuI（78 mg，0.41 mmol）、Pd/C（10%，64 mg）和三級丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷（869 mg，5.1 mmol）。將混合物用微波輻射在140°C下輻射40 min。將混合物冷卻至室溫。過濾固體，並將濾液用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，2 : 1）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（300 mg，66%產率）。 步驟3.5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image1208
在室溫下，向2-[3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙-1-炔-1-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯（280 mg，0.63 mmol）在MeOH（3.0 mL）和水（1.0 mL）中的溶液中添加NaOH（51 mg，1.3 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌30 min。用水稀釋混合物，並用HCl（1 M）酸化至pH 5。將混合物用EtOAc萃取（5 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（140 mg，71%產率）。 步驟4.2-[3-(乙醯基氧基)丙-1-炔-1-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image1210
在0°C下，向5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲酸（135 mg，0.42 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加DIEA（109 mg，0.85 mmol）和AcCl（33 mg，0.42 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌30 min。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，15 : 1）純化以提供呈白色半固體的（80 mg，52%產率）。 步驟5.3-[4-([5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基乙酸酯的製備
Figure 02_image1212
使用通用程序A，用2-[3-(乙醯基氧基)丙-1-炔-1-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。 步驟6.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1214
在室溫下，向3-[4-([5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基乙酸酯（95 mg，0.16 mmol）在MeOH（2 mL）和水（0.5 mL）中的溶液中添加LiOH.H2 O（14 mg，0.33 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌1 h。用水稀釋混合物，並用HCl（1 M）酸化至pH 5。將混合物用EtOAc萃取（3 x）並且將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（16 mg，19%產率）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.56 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 7H), 7.20 (d, 1H), 6.92-6.43 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.47 (s, 2H). m/z 543 [M+H+ ]。 實例148 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image311
步驟1.5-溴-2-氟異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1217
在0°C下，向5-溴-2-氟吡啶-4-甲酸（1.0 g，4.5 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中添加Ph3 P（2.4 g，9.1 mmol）和MeOH（0.73 g，22.7 mmol）。將混合物攪拌5 min並然後添加DIAD（1.8 g，9.1 mmol）。將混合物溫熱至rt並在rt下攪拌30 min。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的3% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（0.95 g，88%產率）。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1219
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用5-溴-2-氟吡啶-4-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.51 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 12.97 (s, 1H). m/z 471 [M+H+ ]。 實例149 N-(5-((4-環丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image313
使用與實例50的合成相似的程序，用5-[(4-環丙基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（實例47，步驟1）替代5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H). m/z 448 [M+H+ ]。 實例150 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-氯苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image315
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用2-溴吡啶-3-甲酸甲酯和2-氯苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 5.54 (s, 2H), 7.40-7.63 (m, 8H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.81-8.83 (m, 1H), 13.00 (s, 1H). m/z 457 [M+H+ ]。 實例151 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image317
步驟1.5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image1224
在室溫下，向5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸（3 g，12.7 mmol）和苄基溴（2.6 g，15.2 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加K2 CO3 （1.2 g，8.5 mmol）。將該混合物在50°C攪拌2 h。將混合物用EtOAc稀釋並進行洗滌（3 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的14% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（4 g，93%產率）。 步驟2.2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image1226
使用通用程序E，用5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸苄基酯和2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。 步驟3.2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image1228
在室溫下，向2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸苄基酯（3.4 g，9.7 mmol）在DMF（34 ml）中的溶液中添加Zn(CN)2 （5.7 g，48.6 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌2 h。將混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋並且用水洗滌。將有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的17% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（2 g，57%產率）。 步驟4.2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image1230
在室溫下，向2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)異菸酸苄基酯（1 g，2.9 mmol）在MeOH中的溶液中添加Pd/C（10%，0.09 g）。將混合物在氫氣氛下在室溫下攪拌8 h。將混合物過濾並將固體用MeOH洗滌（3 x）。將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，7 : 1）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（140 mg，17%產率）。 步驟5.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1232
使用通用程序A，用2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 3.58 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 7.41 - 7.55 (m, 6H), 8.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 13.05 (s, 1H). m/z 478 [M+H+ ]。 實例152 5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸的合成
Figure 02_image319
步驟1.5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸異丙酯的製備
Figure 02_image1235
使用通用程序A，用6-(異丙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（實例102，步驟3）和5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（實例40，步驟1）來製備標題化合物。 步驟2.5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸的製備
Figure 02_image1237
在室溫下，向5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸異丙酯（2.0 g，3.4 mmol）在MeOH（50 mL）中的溶液中添加LiOH.H2 O（0.57 g，13.8 mmol）和水（10 mL）。將混合物攪拌2小時。用水稀釋混合物，並在減壓下除去MeOH。用甲酸將混合物的pH調節至pH 6-7。藉由過濾收集固體以提供呈灰白色固體的標題化合物（1.1 g，57%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.07-6.93 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 541 [M+H+ ]。 實例153 N-[5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image321
使用與實例77相似的程序，用5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（實例40，步驟1）替代5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 3.52 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.00 (d, 1H) 7.05-7.09 (m, 1H) 7.34-7.40 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 4H), 7.59-7.62 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.79 (s, 1H). m/z 497 [M+H+ ]。 實例154 6-氰基-N-(5-(2-環丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image323
步驟1.5-(2-環丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image1240
使用與中間體C的合成相似的程序，用步驟1中的2-環丙基乙醇替代(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟2.6-氰基-N-(5-(2-環丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image1242
使用通用程序A，用5 -(2-環丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（實例92，步驟4）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45  (d, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 0.89 - 0.74 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m,  2H), 0.13 - 0.10 (m, 2H). m/z 422 [M+H+ ]。 實例155 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image325
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-氯吡啶-3-甲酸甲酯和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.84 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.43 - 7.36, (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 471 [M+H+ ]。 實例156 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image327
步驟1.4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1245
在0°C下，向4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸（480 mg，2.1 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加Ph3 P（2791 mg，10.6 mmol）和MeOH（682 mg，21.3 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2 min，然後添加DIAD（2152 mg，10.6 mmol），並將混合物溫熱至rt並攪拌1 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的2% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（415 mg，81%產率）。 步驟2.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image1247
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 6H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). m/z 521 [M+H+]。 實例157 N-(5-((3-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image329
使用與實例141，步驟2和步驟3的合成相似的程序，用步驟2中的間氯苄醇替代1-[4-(羥基甲基)苯基]環丙烷-1-甲腈來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):  δ12.88 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.09-7.04 (m , 1H), 6.99 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 453 [M+H+ ]。 實例158 N-[5-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image331
使用與實例141，步驟2和步驟3的合成相似的程序，用步驟2中的3,4-二氯苄醇替代1-[4-(羥基甲基)苯基]環丙烷-1-甲腈來製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.86 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 487 [M+H+]。 實例159 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氰基-2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image333
步驟1.2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈的製備
Figure 02_image1252
在室溫下，向3-溴-2-甲氧基苯甲腈（200 mg，0.94 mmol）在二㗁𠮿（3.0 mL）中的溶液中添加雙(皮那醇合)二硼（287 mg，1.1 mmol）、K3 PO4 （400 mg，1.9 mmol）和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（69 mg，0.09 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌4 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，5 : 1）純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（56 mg，23%產率）。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氰基-2-甲氧基苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1254
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.10 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.55 (s, 3H). m/z 478 [M+H+ ]。 實例160 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image335
步驟1.5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1257
在0°C下，向5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲酸（800 mg，3.4 mmol）在THF（8.0 mL）中的溶液中添加MeOH（221 mg，6.9 mmol）、PPh3 （1809 mg，6.9 mmol）和DIAD（1046 mg，5.2 mmol）。將混合物在0°C下攪拌1小時。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（800 mg，94%產率）。 步驟2.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1259
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):  δ12.83 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). m/z 483 [M+H+ ]。 實例161 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺的合成
Figure 02_image337
步驟1.2-胺基-5-溴吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1262
在rt下，向2-胺基吡啶-4-甲酸甲酯（5.0 g，32.9 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加NBS（6.3 g，36.1mmol）。將混合物在氮氣氛下在rt下攪拌2h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用100% CH2 Cl2 洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物（3.5 g，46%產率）。 步驟2.6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1264
在室溫下，向2-胺基-5-溴吡啶-4-甲酸甲酯（3.3 g，14.3 mmol）在EtOH（35 mL）中的溶液中添加NaHCO3 （2.0 g, 24.3 mmol）和氯乙醛（5.05 g，64.3 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用100% CH2 Cl2 洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物（3.9 g，96%產率）。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺的製備
Figure 02_image1266
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ12.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 5.47(s, 2H), 3.49 (s, 3H). m/z 492 [M+H+ ]。 實例162 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image339
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.80 (s, 2H), 8.65 - 8.58 (m, 2H), 7.61 - 7.47 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). m/z 427 [M+H+ ]。 實例163 6-(3-胺基-3-側氧基丙基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image341
Figure 02_image1269
在空氣氣氛下，在室溫下，向N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺（24 mg，0.047 mmol，實例164）在H2 O2 （30%，21 mg，0.190 mmol）和EtOH（2 mL）中的溶液中滴加LiOH（2.3 mg，0.095 mmol）在水（1.0 mL）中的溶液。將混合物在70°C攪拌3h。將混合物冷卻至rt、用水稀釋，並且用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，15 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（12 mg，46%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H). m/z 524 [M+H+ ]。 實例164 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image343
步驟1.6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image1272
在氮氣氛下，向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯（10 g，45.4 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）和水（20 mL）中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸（6.9 g，45.5 mmol）、K2 CO3 （12.6 g，90.9 mmol）和Pd(DTBPF)Cl2 （3.0 g，4.5 mmol）。將該溶液在80°C下攪拌3 hr。將混合物冷卻至rt、用水稀釋，並且用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的6% EtOAc洗脫以提供呈黃色固體的標題化合物（4.5g，32%產率）。 步驟2.6-乙烯基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image1274
在氮氣氛下，向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（2 g，6.9 mmol）在DMF（20 mL）中的溶液中添加三丁基(乙烯基)錫烷（2.6 g，8.2 mmol）和Pd(PPh3 )4 （0.79 g，0.684 mmol）。將該溶液在100°C下攪拌3 hr。將混合物冷卻至rt、用水稀釋，並且用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物（2 g，99.9%產率）。 步驟3.6-(2-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image1276
在室溫下，向6-乙烯基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（2 g，7.1 mmol）在THF中的溶液中滴加BH3 （1 M在THF中，23 mL，23 mmol）。將該混合物加熱至55°C持續1h。將混合物冷卻至0°C並且然後滴加K2 CO3 （1 M在水中，24 mL，24 mmol），接著滴加H2 O2 （30%，20 mL，858 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的17% EtOAc洗脫以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（400 mg，17%產率）。 步驟4.6-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image1278
向6-(2-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（400 mg，1.3 mmol）在DCM中的溶液中添加SOCl2 （1579 mg，13.3 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水淬滅並用DCM萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，30 : 1）純化以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（300 mg，67%產率）。 步驟5.6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image1280
向6-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（300 mg，0.94 mmol）在DMSO（5 mL）中的溶液中添加NaCN（230 mg，4.7 mmol）。將該混合物在90°C攪拌2 hr。將混合物冷卻至rt、用水稀釋，並且用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（己烷:EtOAc，5 : 1）純化以提供呈淺棕色油狀物的標題化合物（180 mg，59%產率）。 步驟6.6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image1282
在室溫下，向6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（150 mg，0.48 mmol）在乙醇（3 mL）中的溶液中滴加LiOH.H2 O（40 mg，0.97 mmol）在水（1 mL）中的溶液。將混合物在60°C攪拌3 hr。將混合物用HCl（2 M）酸化至pH 5。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由反相層析法（柱，C18矽膠；流動相，用10%-30% MeCN，在水中）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（80 mg，56%產率）。 步驟7.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image1284
使用通用程序A，用6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.82 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.00 (t, 2H). m/z 506 [M+H+ ]。 實例165 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(3-羥基環丁氧基)苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image345
步驟1.3-(苄基氧基)環丁-1-醇的製備
Figure 02_image1287
在空氣氣氛下，在0°C下，向3-(苄基氧基)環丁-1-酮（7 g，39.7 mmol）在MeOH（70 mL）中的溶液中分批添加NaBH4 （3.0 g，79.4 mmol）。將混合物在空氣氣氛下在0°C下攪拌過夜。將混合物溫熱至rt並藉由添加NH4 Cl（水溶液）淬滅。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9% EtOAc洗脫，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（4.2 g，59%產率）。 步驟2.1-(3-(苄基氧基)環丁氧基)-2-溴苯的製備
Figure 02_image1289
在氮氣氛下，在0°C下，向3-(苄基氧基)環丁-1-醇（4.2 g，23.6 mmol）在THF（45 mL）中的溶液中添加2-溴苯酚（6.2 g，35.3 mmol）和PPh3 （15.5 g，58.9 mmol）。然後經20 min，在0°C下分批添加DIAD（9.5 g，47.1 mmol）。將混合物在60°C攪拌過夜。將混合物冷卻至rt，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的1% EtOAc洗脫以提供呈淺黃色固體的標題化合物（5.2 g，62%產率）。 步驟3.2-(2-(3-(苄基氧基)環丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷的製備
Figure 02_image1291
在氮氣氛下，向1-(3-(苄基氧基)環丁氧基)-2-溴苯（1 g，31 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的溶液中添加雙(皮那醇合)二硼（1.5 g，6.0 mmol）、KOAc（0.6 g，62 mmol）和[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（0.22 g，0.300 mmol）。將混合物在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的2% EtOAc洗脫以提供呈淺棕色固體的標題化合物（900 mg，79%產率）。 步驟4.3-(2-(3-(苄基氧基)環丁氧基)苯基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1293
使用通用程序E，用2-(2-(3-(苄基氧基)環丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯來製備標題化合物。 步驟5.3-(2-(3-羥基環丁氧基)苯基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1295
在氮氣氛下，向3-(2-(3-(苄基氧基)環丁氧基)苯基)異菸酸甲酯（580 mg，1.5 mmol）在MeOH（150 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，0.119 g）。在氫氣氛下，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液減壓濃縮以提供呈淺黃色固體的標題化合物（430 mg，86%產率）。 步驟6.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(3-羥基環丁氧基)苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1297
使用通用程序F和A來製備標題化合物。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.97 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 4H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 6.69 - 6.67(m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 4H). m/z 509 [M+H+ ]。 實例166 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image347
使用通用程序F和A來製備標題化合物。對於通用程序F，用6-(2-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（實例164，步驟3）。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.97 (t, 2H). m/z 497 [M+H+ ]。 實例167 (R)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(1-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺和(S)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(1-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1300
步驟1.6-(1-乙氧基乙烯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image1302
向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（400 mg，1.4 mmol，實例105，步驟1）在甲苯（4 mL）中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（743 mg，2.1 mmol）和Pd(PPh3 )4 （158 mg，0.14 mmol）。將混合物在100°C下攪拌4小時。
將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，2 : 1）純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（350 mg，73%產率）。 步驟2.6-乙醯基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image1304
向6-(1-乙氧基乙烯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（350 mg，1.1 mmol）在水（3 mL）中的溶液中添加在1,4-二㗁𠮿中的HCl（3 mL）。將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取並將有機層減壓濃縮以提供呈灰白色固體的標題化合物410 mg（92%產率）。 步驟3.6-乙醯基-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image1306
使用通用程序F和A來製備標題化合物。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。 步驟4.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(1-羥基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image1308
在氮氣氛下，向在0°C下的6-乙醯基-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺（95 mg，0.19 mmol）在MeOH（1 mL）中的溶液中添加NaBH4（22 mg，0.58 mmol）在THF（3 mL）中的溶液。將混合物在0°C下攪拌1小時。將混合物溫熱至rt並添加NH4Cl（水溶液）。將混合物用EtOAc萃取並且將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，2 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物，作為外消旋混合物（54 mg，產率56%）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.35-7.56 (m, 7H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.55-5.48 (m, 3H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.43 (d, 3H). m/z 497 [M+H+ ]。 實例168 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]咪唑-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image353
步驟1.2-[[2-(二氟甲氧基)苯基]亞胺基]乙酸乙酯的製備
Figure 02_image1311
在室溫下，向2-(二氟甲氧基)苯胺（2.0 g，12.6 mmol）在MeOH（20 mL）中的溶液中添加乙醛酸乙酯（50%在甲苯中，3.1 g，15. 1 mmol）。將混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物減壓濃縮以提供呈深棕色油狀物的標題化合物（6 g），將其不經進一步純化用於下一步。 步驟2.3-[2-(二氟甲氧基)苯基]咪唑-4-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image1313
在室溫下，向2-[[2-(二氟甲氧基)苯基] 亞胺基]乙酸乙酯（6.0 g，11.1 mmol）在EtOH（20 mL）中的溶液中添加K2 CO3 （3.1 g，22.2 mmol）和對甲基苯磺醯甲基異腈（2.2 g，11.1 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的11% EtOAc洗脫以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（2.5 g，66%產率）。 步驟3.N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]咪唑-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1315
使用通用程序F和A來製備標題化合物。對於通用程序A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ5.53 (s, 2H), 7.07-7.25 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 12.85 (s, 1H). m/z 479 [M+H+ ]。 實例169 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image355
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和1,3-二甲基吡唑-4-基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.98 (s, 1H), 8.66 (d, 2H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 3.78  (s, 3H), 2.14  (s, 3H). m/z 441 [M+H+ ]。 實例170 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image357
使用通用程序A，使用6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（實例105，步驟3）和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.80 (s, 1H), 8.70  (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.99 (d,1H), 5.60 - 5.54 (m, 3H), 4.66 - 4.64 (m, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 484 [M+H+ ]。 實例171 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(2-羥基乙基)苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image359
步驟1.2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇的製備
Figure 02_image1320
在氮氣氛下，在0°C下，向[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙酸（860 mg，3.3 mmol）在THF（9 mL）中的溶液中添加BH3 -THF（1 M，3.3 mL，3.3 mmol）。將混合物在0°C下攪拌1小時。將混合物溫熱至rt且在rt下攪拌過夜。將混合物用MeOH稀釋並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE:EtOAc，5 : 1）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（250 mg，29%產率）。 步驟2.3-[2-(2-羥基乙基)苯基]吡啶-4-甲酸的製備
Figure 02_image1322
使用通用程序E和F來製備標題化合物。對於通用程序E，使用2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。 步驟3.3-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)異菸酸的製備
Figure 02_image1324
向3-[2-(2-羥基乙基)苯基]吡啶-4-甲酸（180 mg，0.74 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加TBSCl（245 mg，1.6 mmol）和咪唑（151 mg，2.2 mmol）。將混合物在50°C下攪拌4小時。將混合物用MeOH稀釋，減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色液體的標題化合物（160 mg，58%產率）。 步驟4.3-(2-[2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基]苯基)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1326
在0°C下，向3-(2-[2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基]苯基)吡啶-4-甲酸（100 mg，0.28 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（74 mg，0.31 mmol，中間體B）、EDCI（80 mg，0.42 mmol）和HOBt（57 mg，0.42 mmol）。將該混合物在0°C下攪拌10 min。然後將混合物溫熱至rt且在rt下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色液體的標題化合物（60 mg，36%產率）。 步驟5.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(2-羥基乙基)苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1328
向3-(2-[2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基]苯基)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺（55 mg，0.095 mmol）在THF（1 mL）中的溶液中添加TBAF（25 mg，0.095 mmol）和CsF（144 mg，0.95 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（5 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（24 mg，54%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ8.75 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H). m/z 467 [M+H+ ]。 實例172 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基) -3-(5-氰基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image361
步驟1.-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲腈的製備
Figure 02_image1331
向3-溴-4-氟苯甲腈（5 g，25.0 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加氧雜環丁烷-3-醇（2.8 g，37.5 mmol）和K2 CO3 （6.9 g，50.0 mmol）。將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌30 min。將混合物在氮氣氛下在100°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的17% EtOAc洗脫以提供呈深黃色油狀物的標題化合物（2.3g，36%產率）。 步驟2.4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈的製備
Figure 02_image1333
向3-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲腈（2.3 g，9.1 mmol）在二㗁𠮿（23 mL）中的溶液中添加雙(皮那醇合)二硼（3.5 g，13.6 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌5 min。然後在氮氣氛下，在室溫下，分批添加KOAc（1.8 g，18.1 mmol）。然後在氮氣氛下，在室溫下，分批添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（0.66 g，0.91 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的17% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物（2 g，73%產率）。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基) -3-(5-氰基-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1335
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.09 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (s, 2H). m/z 520 [M+H+ ]。 實例173 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image363
使用通用程序C和A來製備標題化合物。對於通用程序C，使用3-氟吡啶-4-甲酸和4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷。對於通用程序C，用NMP替代MeCN並且溫度為120°C。對於通用程序A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）並將混合物在70°C下攪拌4 h。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.84 - 3.81 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.56 (t, 2H). m/z 459 [M+H+ ]。 實例174 N-(5-(苄基氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image365
使用與實例141，步驟2和步驟3的合成相似的程序，用步驟2中的苄醇替代1-[4-(羥基甲基)苯基]環丙烷-1-甲腈來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.86 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.09-6.97(m, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 419 [M+H+ ]。 實例175 3-((1R,6S)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺和3-((1S,6R)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image1338
步驟1.2-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷的製備
Figure 02_image1340
在-5°C下，向2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1 g，4.8 mmol）在氟苯（30 mL）中的溶液中添加二乙基鋅（2.94 g，23.8 mmol）和氯碘甲烷（8.4 g，47.6 mmol）。將混合物在-5°C下攪拌10 min。然後以相同方式接著添加二乙基鋅（0.29 g，2.4 mmol）和氯碘甲烷（3.4 g，19.0 mmol）三次。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌過夜。然後添加NH4 Cl的水性溶液，並將混合物用二乙醚萃取（3 x）。將合併的有機層真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於己烷中的5% EtOAc洗脫以提供呈白色固體的標題化合物（450 mg，42%產率）。 步驟2.(3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)三氟硼酸鉀的製備
Figure 02_image1342
在室溫下，向2-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（400 mg，1.8mmol）在MeCN（4 mL）和MeOH（4 mL）中的溶液中添加KF（415 mg，7.1 mmol）在水（1.6 ml）中的溶液。將混合物在rt下攪拌10 min並且然後添加L(+)-過氯酸（536 mg，3.57 mmol）在THF（0.20 mL）中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用二乙醚稀釋並收集沈澱以提供呈白色固體的標題化合物（350 mg，96%產率）。 步驟3.3-(3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)異菸酸甲酯的製備
Figure 02_image1344
在室溫下，向(3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)三氟硼酸鉀（200 mg，0.98 mmol）在甲苯（2 mL）和水（0.20 mL）中的溶液中添加3-溴吡啶-4-甲酸甲酯（254 mg，1.2 mmol）、Cs2 CO3 （639 mg，2.0 mmol）和PdCl2 （17 mg，0.098 mmol）。將混合物在氮氣氛下在110°C下攪拌15 h。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（3 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，10 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（165 mg，72%產率）。 步驟4.3-((1R,6S)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺和3-((1S,6R)-3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺的製備
Figure 02_image1346
使用通用程序F和A來製備作為外消旋混合物的標題化合物。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ12.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.62 (d,1H), 3.51 - 3.49 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.03 - 2 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.02 (d, 1H), 0.77 (d, 1H). m/z 443 [M+H+ ]。 實例176 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image371
使用通用程序C和A來製備標題化合物。對於通用程序C，使用3-氟吡啶-4-甲酸和3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。對於通用程序C，用NMP替代MeCN並且溫度為150°C。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ12.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H). m/z 458 [M+H+ ]。 實例177 N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氰基-4-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image373
步驟1.6-氰基-4-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-3-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image1350
向4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸苄基酯（400 mg，1.47 mmol）在MeCN（5 mL）中的溶液中添加4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽（241 mg，1.6 mmol）、TEA（594 mg，5.9 mmol）。將混合物在室溫下攪拌4 hr。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（己烷:EtOAc，5 : 1）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（360 mg，65%產率）。 步驟2.6-氰基-4-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image1352
在氮氣下，向6-氰基-4-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-3-甲酸苄基酯（340 mg，0.97 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，34 mg）。在氫氣氛下，將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，5 : 1）純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（105 mg，40%產率）。 步驟3.N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氰基-4-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-3-甲醯胺的製備
Figure 02_image1354
使用通用程序A，用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）和6-氰基-4-[4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基]吡啶-3-甲酸來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.11 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.01- 3.98 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.02 (t, 2H), 0.65 (t, 2H). m/z 483 [M+H+ ]。 實例178 3-((1R,6S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺和3-((1S,6R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image1356
使用與實例144相似的程序，用步驟2中的2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷替代(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽來製備標題化合物，作為外消旋混合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.99 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 0.70 - 0.54 (m, 2H). m/z 444 [M+H+ ]。 實例179 (S)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)異菸醯胺和(R)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image1358
使用與實例144相似的程序，用步驟2中的3-甲基哌𠯤-2-酮替代(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽並用步驟3中的5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）替代5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物，作為外消旋混合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.50 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.95 (t, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 1.11 (d, 3H). m/z 460 [M+H+ ]。 實例180 N-[5-(3H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image383
步驟1.3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1360
在氮氣氛下，在0°C下，向3H-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯（5000 mg，28.4 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加NaH（60%分散體，在油中，1.36 g，34.1 mmol）。將混合物在0°C下攪拌30 min。然後添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯（7098 mg，42.5 mmol）。將混合物溫熱至室溫並在室溫下攪拌1 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水（3 x）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的9% EtOAc洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物（5500 mg，63%產率）。 步驟2.(3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲醇的製備
Figure 02_image1362
在氮氣氛下，向在0°C下的3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯（5500 mg，17.9 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中分批添加LiAlH4（1022 mg，26.9 mmol）。將混合物溫熱至rt並在氮氣氛下在rt下攪拌1 h。將混合物用NaHCO3 （水溶液）稀釋並用DCM萃取（3 x）。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於PE中的17% EtOAc洗脫以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（3400 mg，68%產率）。 步驟3.5-[(3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的製備
Figure 02_image1364
使用與中間體C的合成相似的程序，用步驟1中的(3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲醇替代(5-氯吡啶-2-基)甲醇來製備標題化合物。 步驟4.3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1366
使用通用程序A，用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸（中間體H）和5-[(3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺來製備標題化合物。 步驟5.N-[5-(3H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1368
在室溫下，向3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(3-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺（200 mg，0.34 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加TBAF（444 mg，1.7 mmol）、CsF（516 mg，3.4 mmol）。將混合物在70°C下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的標題化合物（14 mg，9%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.34 (s, 1H),12.83 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.16-6.97 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). m/z 459 [M+H+ ]。 實例181 N-[5-(1H-吲唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image385
步驟1.3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1371
使用與實例180，步驟1-步驟4相似的程序，用步驟1中的1H-吲唑-4-甲酸甲酯替代3H-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯來製備標題化合物。 步驟2.N-[5-(1H-吲唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1373
向3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲醯胺（140 mg，0.24 mmol）在THF（1.4 mL）中的溶液中添加CsF（722 mg，4.8 mmol）和TBAF（1 M在THF中，1.2 mL，1.2 mmol）。將該混合物在70°C攪拌2 hr。將混合物冷卻至室溫，並且用水稀釋。將混合物用EtOAc萃取。將有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，15 : 1）純化以提供呈黃色固體的標題化合物（42 mg，38%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.22 (s, 1H), 12.86 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 459 [M+H+ ]。 實例182 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸醯胺的合成
Figure 02_image387
使用通用程序A，用3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)異菸酸（實例109，步驟4）和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。1 HNMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.80 (d, 1H), 8.65-8.62 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.40-6.91 (m, 3H), 5.53 (s, 3H). m/z 508 [M+H+ ]。 實例183 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6- 甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image389
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ2.56 (s, 3H), 3.57(s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 7.32 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.54 (m, 4H), 8.78 (s, 1H), 12.86 (s, 1H). m/z 485 [M+H+ ]。 實例184 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基) -4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image391
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 2.57 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.59 - 7.61 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.90 (s, 1H). m/z 486 [M+H+ ]。 實例185 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image393
步驟1.6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image1379
使用通用程序E，用4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸苄基酯（實例92，步驟2）和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。 步驟2.6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image1381
在氮氣氛下，向6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄基酯（610 mg，1.7 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中添加Pd/C（10%，120 mg）。將混合物在氫氣氛下在rt下攪拌4 h。將混合物通過矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮，以提供標題化合物（580 mg），將其不經進一步純化用於下一步。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image1383
使用通用程序A，用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）和6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.2 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.01 -6.92 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.60 (s, 3H). m/z 496 [M+H+ ]。 實例186 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image395
使用通用程序A，用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）和6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（實例185，步驟2）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.23 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.00 -6.92 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.60 (s, 3H). m/z 497 [M+H+ ]。 實例187 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺的合成
Figure 02_image397
使用與實例144的合成相似的程序，用步驟2中的(3S,5S)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽替代(3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉鹽酸鹽；用步驟4中的5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）替代5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ): δ 14.26 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 4H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 3H). m/z 461 [M+H+ ]。 實例188 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基𠰌啉代)異菸醯胺的合成
Figure 02_image399
使用與實例144的合成相似的程序，用步驟4中的5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）替代5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ):δ 14.27 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 3H). m/z 461 [M+H+ ]。 實例189 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image401
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-溴-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯和2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。對於通用程序A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.02 (s, 1H), 8.93 (s 1H), 7.68 - 7.47 (m, 5H), 7.47 - 6.79 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 2.58 (s, 3H). m/z 521 [M+H+ ]。 實例190 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image403
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-溴-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯和2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。對於通用程序A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.03 (s, 1H), 8.98 (s 1H), 8.65 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 6.83 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 2.58 (s, 3H). m/z 522 [M+H+ ]。 實例191 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image405
步驟1.2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1389
使用通用程序E，用5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸酯和2-甲氧基苯基硼酸來製備標題化合物。 步驟2.5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯的製備
Figure 02_image1391
向2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯（1.0 g，3.6 mmol）在二㗁𠮿（30 mL）中的溶液中添加甲基硼酸（1.1 g，18.0 mmol）、K2 CO3 （1.0 g，7.2 mmol）和Pd(dtbpf)Cl2（235 mg，0.36 mmol）。將混合物在氮氣氛下在120°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取（2 x）。將合併的有機層減壓濃縮並且將殘餘物。將殘餘物使用矽膠層析法（洗脫液：25% EtOAc，在PE中）純化以提供呈白色固體的標題化合物（720 mg，78%產率）。 步驟3.N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image1393
使用F和A，在通用程序F中用5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯並且在通用程序A中用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體B）來製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 2.57 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.97 (d,1H), 7.05 (t, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.61  (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 12.80 (s, 1H) ppm. m/z 468 [M+H+ ]。 實例192 N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image407
步驟1.6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸苄基酯的製備
Figure 02_image1396
使用通用程序E，用[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II). CH2 Cl2 替代[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)來製備標題化合物。 步驟2.6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸的製備
Figure 02_image1398
向6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸苄基酯（540 mg，1.4 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（54 mg）。將混合物在室溫下攪拌40 min。將混合物用THF稀釋並過濾。將固體用THF洗滌（2x）。減壓濃縮該混合物。將殘餘物藉由製備型TLC（DCM : MeOH，20 : 1）純化以提供呈白色固體的6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸（270 mg，63%產率）。 步驟3.N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)菸醯胺的製備
Figure 02_image1400
向6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸（100 mg，0.32 mmol）在DMF（1.0 mL）中的溶液中添加HOBT（66 mg，0.49 mmol）、EDCI（93 mg，0.49 mmol）、5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（78 mg，0.32 mmol，中間體B）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並過濾。將固體用EtOAc洗滌。將固體藉由用MeCN研磨進行純化以提供呈淺粉色固體的標題化合物（99 mg，56%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63-7.46 (m, 5H), 7.40-6.92 (m, 3H), 5.48 (s, 2H) ppm. m/z 532 [M+H+ ]。 實例193 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基) 菸醯胺的合成
Figure 02_image409
向6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸（120.00 mg，0.389 mmol，實例192，步驟2）在DCM（1.2 mL）中的溶液中添加吡啶（154 mg，1.9 mmol）。將混合物冷卻至0°C。然後在0°C下經2 min滴加草醯氯（54 mg，0.43 mmol）在DCM（0.5 mL）中的溶液。將該混合物在0°C攪拌30 min。然後在0°C下經5 min分批添加5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（94 mg，0.39 mmol，中間體C）。將該混合物在0°C攪拌1 h。將混合物溫熱至rt並添加水。將各層分離並且將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層減壓濃縮。將殘餘物藉由用MeOH研磨進行純化以提供呈白色固體的標題化合物（29 mg，14%產率）。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ13.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.41 - 6.92 (m, 3H), 5.55 (s, 2H). m/z 533 [M+H+ ]。 實例194 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-聯吡啶]-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image411
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和3-甲氧基吡啶-4-基硼酸。對於通用程序A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.01 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). m/z 469.0 [M+H+ ]。 實例195 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image413
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.50 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). m/z 498.0 [M+H+ ]。 實例196 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image415
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和4-氯吡啶-3-甲酸甲酯。對於通用程序A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.51 (s, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.03 (s, 6H). m/z 456.1 [M+H+ ]。 實例197 N-(5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image417
步驟-1：1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇的合成
Figure 02_image1406
在0°C下，向1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮（3.0 g，19.2 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中分批添加NaBH4 （763 mg，20.1 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物（2.5 g，粗製）。 步驟-2：O-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙基) S-二硫代碳酸甲酯的合成
Figure 02_image1408
在0°C下，向1-(5-氯吡啶-2-基)乙醇（2.28 g，14.4 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中分批添加NaH（0.69 g，28.9 mmol）並在0°C下攪拌30 min。然後在0°C下將CS2 （1.65 g，21.7 mmol）添加至上述混合物中並在0°C下攪拌20 min，然後在氮氣下，在0-5 °C下，將MeI（3.08 g，21.7 mmol）添加至混合物中。在氮氣下將混合物在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-40%乙酸乙酯純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（2.64 g，74%）（粗製）。 步驟-3：O-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙基)肼硫代碳酸酯的合成
Figure 02_image1410
在室溫下，向1-(5-氯吡啶-2-基)氫硫基甲烷硫代乙酯（1 g，4.27 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加N2 H4. H2 O（250 mg，4.27 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮以提供呈紅色油狀物的標題化合物（980 mg，粗製）。 步驟-4：5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1412
向([[1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基]甲烷硫基]胺基)胺（1 g，4.40 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加BrCN（513 mg，4.84 mmol）和TEA（890 mg，8.80 mmol）。將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈紅色固體的標題化合物（749 mg，67%）。 步驟-5：N-(5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1414
向5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（670 mg，2.60 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加DIEA（1.02 g，7.81 mmol）、HATU（1.48 g，3.90 mmol）和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，635 mg，2.60 mmol）。將混合物在室溫下攪拌12 h。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（121 mg，14%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H),  7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 4.65 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.13 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H). m/z 482.1 [M+H+ ]。 實例198 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image419
步驟-1：8-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1417
向8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤（500.0 mg，2.33 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10.0 mL）中的攪拌混合物中添加TEA（709.0 mg，7.00 mmol）、Boc2 O（152.9 mg，0.70 mmol）和DMAP（57.0 mg，0.46 mmol）。將所得混合物在50°C下攪拌過夜然後真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-12%乙酸乙酯純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（549 mg，74%）。 步驟-2：8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1419
在氮氣下，向8-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸三級丁酯（540.0 mg，2.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10.0 mL）中的攪拌溶液中添加(B2 pin)2 （1063.2 mg，5.76 mmol）、KOAc（615.3 mg，6.92 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （153 mg，0.23 mmol）。將所得混合物在80°C下在N2 下攪拌過夜。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-12%乙酸乙酯純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（410 mg，76%）。 步驟-3：8-(5-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1421
在氮氣氛下，向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸三級丁酯（390 mg，1.66 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5.0 mL）和H2 O（1.0 mL）中的脫氣混合物中添加K2 CO3 （690 mg，4.99 mmol）、4-氯-6-甲基菸酸甲酯（463 mg，2.49 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （121 mg，0.16 mmol）。將所得混合物在80°C下在N2 下攪拌4 h。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-37%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（260 mg，40%）。 步驟-4：4-(4-(三級丁氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)-6-甲基菸酸的合成
Figure 02_image1423
向8-(5-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸三級丁酯（235 mg，0.61 mmol）在MeOH（3.0 mL）中的攪拌溶液中添加NaOH（48.9 mg，1.22 mmol）和H2 O（3.0 mL）。將所得混合物在50°C下攪拌2 h。將反應混合物用HCl（1N ）酸化至pH約為6並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以提供呈橙色固體的標題化合物（224 mg，98%）。 步驟-5：8-(5-((5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸三級丁酯的合成
Figure 02_image1425
向4-(4-(三級丁氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)-6-甲基菸酸（200 mg，0.54 mmol）在DMF（4.0 mL）中的攪拌混合物中添加HATU（410 mg，1.08 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌5 min。向上述混合物中添加5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，196 mg，0.81 mmol）和DIEA（209 mg，1.62 mmol）。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥並過濾。收集濾液並且真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-12%乙酸乙酯純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（239 mg，74%）。 步驟-6：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1427
在0°C下，向8-(5-((5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-甲酸三級丁酯（210 mg，0.35 mmol）在DCM（4.0 mL）中的混合物中滴加TFA（4.0 mL）。將所得混合物在室溫下攪拌1 h然後真空濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 7，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥並過濾。收集濾液並且真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 +0.1%NH3 ·H2 O）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（17.9 mg，10%）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.97 - 3.95 (m, 2H), 3.21 - 3.19 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). m/z 495.1 [M+H+ ]。 實例199 N-(5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image421
步驟-1：(4-氟吡啶-2-基)甲醇的合成
Figure 02_image1429
在0°C下，向4-氟吡啶-2-甲酸甲酯（500 mg，3.22 mmol）在MeOH（15 mL）中的溶液中分批添加NaBH4 （245 mg，6.44 mmol）並在室溫下攪拌4 h。然後將反應混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（420 mg，84%）。 步驟-2：5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1431
在0 - 5°C下，向NaH（175 mg，4.36 mmol，60%）在THF（20 mL）中的溶液中分批添加(4-氟吡啶-2-基)甲醇（370 mg，2.91 mmol）並在5°C下攪拌1 h。然後在5°C下，將5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺（629 mg，3.49 mmol）分小份添加至混合物中並在5°C下攪拌5 h。然後將反應混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈白色固體的（198 mg，54%）。 步驟-3：N-(5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1433
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，122 mg，0.502 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加DIEA（195 mg，1.51 mmol）、HATU（382 mg，1.00 mmol）和5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（170 mg，0.752 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（0.1% FA）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（3.9 mg，0.03%）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). m/z 452.1 [M+H+ ]。 實例200 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image423
步驟-1：4-(5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸甲酯的合成
Figure 02_image1436
在氮氣下，向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯（500 mg，2.69 mmol）在二㗁𠮿（25 mL）和H2 O（5 mL）中的溶液中添加5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基硼酸（735 mg，4.04 mmol）、K2 CO3 （1.12 g，8.08 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （197 mg，0.269 mmol）。將所得溶液在氮氣下在80°C攪拌8小時。將水溶液真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-70%乙酸乙酯純化以提供呈白色固體的標題化合物（370 mg，74%）。 步驟-2：4-(2-甲氧基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯基)-6-甲基菸酸甲酯的合成
Figure 02_image1438
向4-[5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯（250 mg，0.870 mmol）在THF（5 mL）中的溶液中添加DHP（147 mg，1.74 mmol）和TsOH（75 mg，0.435 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將水溶液用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，並且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮以提供呈淡黃色固體的標題化合物（230 mg，粗製）。 步驟-3：4-(2-甲氧基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯基)-6-甲基菸酸的合成
Figure 02_image1440
向4-(2-甲氧基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯基)-6-甲基菸酸酯（200 mg，0.563 mmol）在MeOH（10 mL）和H2 O（5 mL）中的溶液中添加NaOH（45 mg，1.12 mmol）。將混合物在50°C下攪拌2小時。用HCl（1N ）中和水溶液至pH約為6。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮以提供呈白色固體的標題化合物（131 mg，粗製）。 步驟-4：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1442
向4-[2-甲氧基-5-[(㗁𠮿-2-基氧基)甲基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸（120 mg，0.336 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物中添加DIEA（130 mg，1.00 mmol）、HATU（191 mg，0.504 mmol）和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，123 mg，0.504 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化以提供呈白色固體的標題化合物（25 mg，21%）。 步驟-5：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1444
向N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-甲氧基-5-[(㗁𠮿-2-基氧基)甲基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺（25 mg，0.043 mmol）在CH2 Cl2 （5 mL）中的混合物中添加TFA（1 mL）。將混合物在室溫下攪拌2 h然後真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（0.1% FA）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（10.2 mg，41%）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 - 7.93 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). m/z 498.1 [M+H+ ]。 實例201和202N -[5-[(1R )-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺（實例201）和N -[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺（實例202）的合成
Figure 02_image425
Figure 02_image427
步驟-1：[1-(4-氯苯基)乙氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮的合成
Figure 02_image1448
在氮氣下，在0°C下，向NaH（153 mg，6.38 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中滴加甲基 1-(4-氯苯基)乙醇（500 mg，3.19 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。將所得溶液在氮氣氛下在0°C下攪拌30 min，然後在0°C下，將CS2 （364 mg，4.78 mmol）和MeI（679 mg，4.78 mmol）依序添加。將所得溶液在氮氣氛下在0°C再攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（403 mg，46%）。 步驟-2：([[1-(4-氯苯基)乙氧基]甲烷硫基]胺基)胺的合成
Figure 02_image1450
在0°C下，向[1-(4-氯苯基)乙氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮（380 mg，1.54 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中添加NH2 NH2 . H2 O（84.8 mg，1.69 mmol）。將所得溶液在0°C下攪拌0.5 h。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（356 mg，粗製）。 步驟-3：甲基 5-[1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1452
在0°C下，向甲基 ([[1-(4-氯苯基)乙氧基]甲烷硫基]胺基)胺（356 mg，1.54 mmol）和Et3 N（298 mg，2.95 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中添加氰基溴（179 mg，1.69 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌30 min。將所得混合物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，提供呈粉色固體的標題化合物（377 mg，86%）。 步驟-4：N -[5-[(1R )-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺和N -[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1454
在氮氣氛下，在0°C下，向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，326 mg，1.34 mmol）在DMF（3 mL）中的溶液中分批添加HATU（765 mg，2.01 mmol）、DIEA（520 mg，4.02 mmol）和5-[1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（343 mg，1.34 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在50°C下攪拌16小時。將混合物藉由反相快速柱層析法用在水中的5%-40%乙腈純化以提供呈白色固體的N -[5-[1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺（213 mg，32%）。將外消旋產物藉由製備型手性HPLC（柱：CHIRALPAK  IG，流動相A：Hex（0.5% 2 M NH3 -MeOH），流動相B：EtOH：DCM=1 : 1）分離以提供呈白色固體的N -[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺（72.1 mg）（保留時間較短）和呈白色固體的N -[5-[(1R )-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺（70.2 mg）（保留時間較長）。
N -[5-[(1R )-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd,J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.64 (d,J = 6.4 Hz, 3H). m/z 481.0 [M+H+ ]。
N -[5-[(1S )-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (td,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (td,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.01 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.64 (d,J = 6.4 Hz, 3H). m/z 481.1 [M+H+ ]。 實例203 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(羥基甲基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image429
步驟-1：2-甲基苯并[5,6]氧雜環庚[3,4-c]吡啶-5(7H)-酮的合成
Figure 02_image1457
在氮氣氛下，向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯（1.0 g，5.38 mmol）和[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲醇（1.26 g，5.38 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H2 O（1 mL）中的脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2 （390 mg，0.533 mmol）和K2 CO3 （2.23 g，16.1 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在80°C攪拌2 h。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於DCM中的0-20% MeOH純化以提供呈棕色固體的標題化合物（563 mg，32%）。 步驟-2：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(羥基甲基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1459
在氮氣下，在0°C下，向5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，116 mg，0.48 mmol）在THF（10 mL）中的脫氣溶液中滴加AlMe3 （2 M在己烷中）（2 mL）。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。在氮氣下，在0°C下，向上述溶液中滴加在THF（5 mL）中的2-甲基苯并[5,6]氧雜環庚[3,4-c]吡啶-5(7H)-酮（90.0 mg，0.400 mmol）。將所得溶液在氮氣下在60°C攪拌過夜。將反應混合物藉由添加H2 O淬滅並用氯仿萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 ）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（34.0 mg，71%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 740 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). m/z 468 [M+H+ ]。 實例204 6-(胺基甲基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image431
步驟1.N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-甲醯基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1462
向N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺（實例170，100 mg，0.207 mmol）在DCM（6.00 mL）中的溶液中添加戴斯馬丁試劑（132 mg，0.310 mmol）。將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮以提供呈淺黃色固體的標題化合物（90 mg，粗製），將其不經進一步純化用於下一步。 步驟2.(E)-N -[5-([5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲亞胺酸的合成
Figure 02_image1464
向N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-甲醯基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺（80 mg，0.166 mmol）在MeOH（2.00 mL）中的溶液中添加NH2 OH.HCl（23 mg，0.332 mmol）和NaHCO3 （14 mg，0.166 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮以提供呈淺黃色固體的標題化合物（76 mg，粗製）。MS (ESI) 針對(C22 H17 ClN6 O4 S) [M+1]+ 計算值, 497.1; 發現值497.0。 步驟3.6-(胺基甲基)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image1466
向(E)-N-[5-([5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲亞胺酸（76 mg，0.153 mmol）在甲醇（3 mL）中的混合物中添加TFA（322 mg，2.82 mmol）和Zn（55 mg，0.841 mmol）。將混合物在室溫下攪拌4小時。將所得混合物過濾，將濾液減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，在水中的15%-45% MeCN，其中兩種洗脫液均含有0.1% FA）純化以提供呈甲酸鹽的標題化合物（20.2 mg，29%，白色固體）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).m/z 483 [M+H+ ]。 實例205 4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image433
步驟-1：5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1468
在5°C下，向(5-甲基吡啶-2-基)甲醇（500.0 mg，4.06 mmol）在乾燥THF（7.0 mL）中的攪拌混合物中分批添加NaH（324.7 mg，8.12 mmol，60%）並在氮氣氛下攪拌30 min。在0-5 °C下，向上述混合物中分批添加5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺（877 mg，4.87 mmol）。將所得混合物在相同溫度下再攪拌4 h。將所得混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-90%乙酸乙酯純化以提供呈灰色固體的標題化合物（430 mg，47%）。 步驟-2：4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)菸醯胺的合成
Figure 02_image1470
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，240 mg，0.99 mmol）在DMF（5.0 mL）中的攪拌混合物中添加HATU（684 mg，1.80 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌5 min。向上述混合物中添加5-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（200 mg，0.90 mmol）和DIEA（348.8 mg，2.69 mmol）。將所得混合物在室溫下再攪拌5 h。將所得混合物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於乙酸乙酯中的0-8%甲醇純化。將產物藉由用甲醇洗滌並真空乾燥進一步純化以提供呈白色固體的標題化合物（38 mg，9%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). m/z 448.1 [M+H+ ]。 實例206 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image435
步驟-1：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1473
向4-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯（200 mg，0.992 mmol）和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸（169 mg，0.992 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）中的混合物中添加K2 CO3 （411 mg，2.97 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （73 mg，0.099 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌2 h。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於DCM中的0-5% MeOH純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（280 mg，96%）。 步驟-2：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(㗁𠮿-2-基氧基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1475
向4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯（355 mg，1.21 mmol）在DCM（5 mL）中的混合物中添加DHP（205 mg，2.43 mmol）和TsOH（21 mg，0.122 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在50°C下攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於CH2 Cl2 中的0-5% MeOH純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（300 mg，65%）。 步驟-3：4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(㗁𠮿-2-基氧基)甲基]吡啶-3-甲酸的合成
Figure 02_image1477
向4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(㗁𠮿-2-基氧基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯（280 mg，0.746 mmol）在THF（5 mL）和水（5 mL）中的混合物中添加NaOH（120 mg，2.98 mmol）。將所得混合物在50°C下攪拌4 h。用HCl（1N ）酸化混合物至pH 2-3。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用0-20%乙腈水溶液純化以提供呈綠色固體的標題化合物（200 mg，74%）。 步驟-4：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1479
向4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲酸（200 mg，0.721 mmol）和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，263 mg，1.08 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物中添加HATU（820 mg，2.16 mmol）和DIEA（140 mg，1.08 mmol）。將產生的混合物在室溫下攪拌2小時。將殘餘物藉由反相快速層析法用10%-40%乙腈水溶液純化並進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（77 mg，21%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.82 (s, 1H), 9.00 - 8.89 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 5.71 - 5.601 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 2H), 3.59 (s, 3H). m/z 502.0 [M+H+ ]。 實例207 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image437
步驟-1：5-([5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸異丙酯的合成
Figure 02_image1482
向6-(異丙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（實例102的步驟3，2 g，6.343 mmol）、HATU（7.2 g，19.0 mmol）和DIEA（1.23 g，9.51 mmol）在DMF（20 mL）中的混合物中添加5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，1.54 g，6.34 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h然後真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於CH2 Cl2 中的0-8% MeOH純化以提供呈黃色固體的標題化合物（2.77 g，81%）。 步驟-2：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image1484
在氮氣下，在-78°C下，向5-((5-((5-氯吡啶-2-基) 甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基甲醯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶甲酸異丙酯（200 mg，0.35 mmol）在THF（5 mL）中的混合物中添加MeMgBr（3 M，0.5 mL）。將混合物在室溫下攪拌8小時。然後藉由添加MeOH淬滅反應，然後真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於甲醇中的0-10%二氯甲烷純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 + 0.1% NH3 .H2 O）和ACN）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（20.2 mg，10%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。m/z 512.1 [M+H+ ]。 實例208 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image439
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2,2-二氟-3a,7a-二氫-1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基硼酸。對於通用程序A，使用5-[(5-氯吡啶-2-基) 甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 - 8.64 (m, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.50 (s, 3H). m/z 518.0 [M+H+ ]。 實例209 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲醯胺的合成
Figure 02_image441
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用5-溴嘧啶-4-甲酸甲酯和(2-甲氧基苯基)硼酸。對於通用程序A，使用5-[(5-氯吡啶-2-基) 甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.07 (s, 1H), 9.33 - 9.34 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.55 (s,3H). m/z 455.0 [M+H+ ]。 實例210 N-[5-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image443
步驟-1：5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1488
在0 - 5°C下，向NaH（0.70 g，17.5 mmol，60%）在THF（10 mL）中的溶液中分批添加(3-氟吡啶-2-基) 甲醇（1.50 g，11.8 mmol）並在氮氣下，在5°C下攪拌1 h。然後在5°C下，將5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺（2.55 g，14.1 mmol）分小份添加至混合物中並在氮氣下，在5°C下攪拌5 h。然後將反應混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈白色固體的標題化合物（1.96 g，74%）。 步驟-2：N-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1490
向5-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（280 mg，1.23 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物中添加DIEA（480 mg，3.71 mmol）、HATU（706 mg，1.85 mmol）和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，302 mg，1.23 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於甲醇中的0-10%二氯甲烷純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（25 mg，5%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). m/z 452.2 [M+H+ ]。 實例211 N-[5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image445
步驟-1：[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮的合成
Figure 02_image1492
在氮氣氛下，在5°C下，向(6-氟吡啶-2-基)甲醇（500 mg，3.93 mmol）在THF（3.0 mL）中的溶液中緩慢添加NaH（188 mg，7.86 mmol），將所得混合物在5°C下攪拌30 min。向上述混合物中添加CS2 （449 mg，5.90 mmol），將所得混合物在5°C下攪拌10 min，然後向上述混合物中添加MeI（837 mg，5.90 mmol），將所得混合物在5°C下再攪拌10 min。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮以得到呈黃色油狀物的標題化合物（300 mg，粗製）。 步驟-2：([[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]甲烷硫基]胺基)胺的合成
Figure 02_image1494
向[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮（300 mg，1.38 mmol）在MeOH（3.0 mL）中的溶液中添加水合肼（80%）（138 mg，2.76 mmol）。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮以得到呈黃色油狀物的標題化合物（280 mg，粗製）。 步驟-3：5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1496
向([[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]甲烷硫基]胺基)胺（280 mg，1.39 mmol）在MeOH（5.0 mL）中的溶液中緩慢添加TEA（211 mg，2.08 mmol）和溴化氫（221 mg，2.08 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌30 min。將所得混合物真空濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物（90 mg，粗製）。 步驟-4：N-[5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1498
在0°C下，向5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（90 mg，0.39 mmol）在DMF（3.0 mL）中的溶液中添加4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，145 mg，0.59 mmol）、DIEA（154 mg，1.19 mmol）、HATU（226 mg，0.59 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（23.9 mg，13%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). m/z 452.1 [M+H+ ]。 實例212 N-[5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image447
步驟-1：[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮的合成
Figure 02_image1501
在氮氣下，向NaH（166.01 mg，6.91 mmol）在THF（2 mL）中的溶液中添加(5-氯吡𠯤-2-基)甲醇（500 mg，3.45 mmol）在THF（5 mL）中的溶液。將所得溶液在氮氣氛下在0°C下攪拌30 min，然後在0°C下，將CS2 （395 mg，5.18 mmol）和MeI（736 mg，5.18 mmol）依序添加至上述混合物中。將所得溶液在氮氣氛下在0°C攪拌1小時。將所得混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於二氯甲烷中的0-10% MeOH純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（450 mg，49%）。 步驟-2：([[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]甲烷硫基]胺基)胺的合成
Figure 02_image1503
在0°C下，向[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮（400 mg，1.70 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中添加NH2 NH2 . H2 O（93.8 mg，1.87 mmol）。將所得溶液在0°C下攪拌0.5 h。將所得混合物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以提供呈無色油狀物的標題化合物（380 mg，粗製）。 步驟-3：5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1505
在氮氣下，在0°C下，向([[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]甲烷硫基]胺基)胺（380 mg，1.73 mmol）和Et3 N（350 mg，3.47 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液中添加BrCN（202 mg，1.91 mmol）。將所得混合物在0°C攪拌30 min。將所得混合物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液真空濃縮以提供呈微紅色固體的標題化合物（240 mg，粗製）。 步驟-4：N-[5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1507
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，99.8 mg，0.410 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中添加HATU（234 mg，0.616 mmol）、DIEA（159 mg，1.23 mmol）和5-[(5-氯吡𠯤-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（100 mg，0.410 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在50°C下攪拌2小時。將殘餘物藉由快速柱層析法用5%-30%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（19 mg，9.8%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.83 (s, 1H), 8.85 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.09 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). m/z 469.1 [M+H+ ]。 實例213 N-[5-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image449
步驟-1：4-溴-7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑的合成
Figure 02_image1510
在0°C下，向4-溴-7-氯-1H-吲唑（4 g，17.2 mmol）在無水DMF（6.0 mL）中的溶液中分批添加NaH（1.03 g，25.9 mmol，60%）。將所得混合物在°C下攪拌20 min。在0°C下，向上述混合物中滴加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯（4.3 g，25.9 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將所得混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-20%乙酸乙酯純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（6 g，96%）。 步驟-2：[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮的合成
Figure 02_image1512
在0°C下，向NaH（250 mg，6.38 mmol，60%）在THF（6.0 mL）中的溶液中滴加(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲醇（1.00 g，3.19 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌30 min。在0°C下，向上述混合物中滴加CS2 （370 mg，5 mmol），並在0°C下攪拌20 min。然後在0°C下，向上述混合物中滴加MeI（680 mg，5 mmol）。將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-30%乙酸乙酯純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（820 mg，64%）。 步驟-3：([[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]甲烷硫基]胺基)胺的合成
Figure 02_image1514
向[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基](甲基氫硫基)甲烷硫酮（820 mg，2.0 mmol）在MeOH（8.0 mL）中的混合物中添加NH2 NH2 .H2 O（102 mg，2.0 mmol）。將混合物在0°C攪拌1小時然後真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈黃色固體的標題化合物（370 mg，47%）。 步驟-4：5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1516
在0°C下，向([[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]甲烷硫基]胺基)胺（115 mg，0.30 mmol）和Et3 N（60.1 mg，0.60 mmol）在MeOH（3 mL）中的混合物中添加BrCN（34.6 mg，0.33 mmol）。將混合物在0°C下攪拌1小時。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（80 mg，粗製）。 步驟-5：N-[5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1518
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，71 mg，0.29 mmol）和HATU（82 mg，0.21 mmol）在DMF（1 mL）中的混合物中添加DIEA（50 mg，0.388 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。向上述混合物中添加5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（80 mg，0.194 mmol）。將混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌16小時。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-5%甲醇純化以提供呈淺黃色固體的標題化合物（110 mg，88%）。 步驟-6：N-[5-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1520
向N-[5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺（100 mg，0.157 mmol）和TBAF（246 mg，0.942 mmol）於THF（5 mL）中的混合物中添加CsF（238 mg，1.56 mmol）。將所得混合物在70°C下攪拌16小時。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-5%甲醇純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 ）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（18 mg，21%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.75 (s, 1H), 12.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). m/z 507 [M+H+ ]。 實例214 N-(5-((5-環丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image451
步驟-1：5-溴-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶的合成
Figure 02_image1523
向(5-溴吡啶-2-基)甲醇（3.00 g，15.9 mmol）在DCM（30 mL）中的攪拌混合物中添加咪唑（3.25 g，47.8 mmol）和三級丁基二甲基氯矽烷（3.60 g，23.9 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在反應完成後，將所得混合物用水淬滅，並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-12%乙酸乙酯純化以提供呈無色油狀物的標題化合物（4.6 g，95%）。 步驟-2：2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-環丙基吡啶的合成
Figure 02_image1525
向5-溴-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)吡啶（1.00 g，3.30 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）和水（1 mL）中的脫氣溶液中添加K2 CO3 （1.37 g，9.92 mmol）、環丙基硼酸（568 mg，6.61 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （242 mg，0.33 mmol）。在N2 下，將所得混合物在100°C下攪拌16 h，然後真空濃縮。將殘餘物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-20%乙酸乙酯純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（840 mg，96%）。 步驟-3：(5-環丙基吡啶-2-基)甲醇的合成
Figure 02_image1527
向2-[[(三級丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-5-環丙基吡啶（500 mg，1.89 mmol）在THF（7.0 mL）中的攪拌混合物中添加TBAF（744 mg，2.84 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於DCM中的0-10%甲醇純化以提供呈黃色固體的標題化合物（200 mg，70%）。 步驟-4：5-((5-環丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的合成
Figure 02_image1529
在氮氣下，在0-5°C，向(5-環丙基吡啶-2-基)甲醇（180 mg，1.20 mmol）在THF（5.0 mL）中的攪拌混合物中添加NaH（96.7 mg，2.41 mmol，60%）。將所得混合物保持在該溫度下，並在氮氣下攪拌1 h。在0°C下，將5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺（260.6 mg，1.44 mmol）添加至上述混合物中。將所得混合物在0-5°C下攪拌3 h。將所得混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法用5%-45%乙腈水溶液純化以提供呈灰色固體的標題化合物（390 mg，50%）。 步驟-5：N-(5-((5-環丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1531
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，108 mg，0.44 mmol）在DMF（4.0 mL）中的攪拌混合物中添加HATU（306 mg，0.80 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌5 min。向上述混合物中添加5-((5-環丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（100 mg，0.40 mmol）和DIEA（156 mg，1.20 mmol）。將所得混合物在室溫下再攪拌3 h。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於乙酸乙酯中的0-10%甲醇純化。將產物用甲醇洗滌並真空乾燥以提供呈白色固體的標題化合物（31.7 mg，16%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.80 - 0.76 (m, 2H). m/z 472.2 [M+H+ ]。 實例215 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image453
步驟-1：4-氯-5-氟-6-甲基菸酸乙酯的合成
Figure 02_image1534
在氮氣下，向4,6-二氯-5-氟菸酸乙酯（1 g，4.237 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和水（1 mL）中的溶液中添加K2 CO3 （1.75 g，12.7 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （0.35 g，0.424 mmol）和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（427 mg，3.39 mmol）。將混合物在氮氣下在80°C攪拌5小時。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-30%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（990 mg，60%）。 步驟-2：5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸乙酯的合成
Figure 02_image1536
在氮氣下，向4-氯-5-氟-6-甲基菸酸乙酯（110 mg，0.507 mmol）在二㗁𠮿（5 mL）和水（1 mL）中的溶液中添加K2 CO3 （220 mg，1.52 mmol）、(2-甲氧基苯基)硼酸（115 mg，0.760 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （44 mg，0.051 mmol）。將混合物在氮氣下在80°C攪拌5小時。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-20%乙酸乙酯純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（80 mg，73%）。 步驟-3：5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸的合成
Figure 02_image1538
向5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸乙酯（80 mg，0.277 mmol）在MeOH（2 mL）和H2 O（1 mL）中的溶液中添加NaOH（22 mg，0.55 mmol）。將混合物在70°C下攪拌2小時。用HCl（1N ）酸化水溶液至pH 5-6。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（60 mg，粗製）。 步驟-4：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1540
向5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸酸（60 mg，0.223 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液中添加DIEA（86 mg，0.669 mmol）、HATU（127 mg，0.334 mmol）和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，54 mg，0.223 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（0.1% FA）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（19 mg，14.4%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.70-2.40 (m, 3H). m/z 486.2 [M+H+ ]。 實例216 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-環丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image455
步驟-1：6-環丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄基酯的合成
Figure 02_image1543
將6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄基酯（200 mg，0.56 mmol）、環丙基硼酸（97.1 mg，1.13 mmol）、Pd(PPh3 )4 （130 mg，0.11 mmol）和碳酸銫（368 mg，1.13 mmol）在二㗁𠮿（2.0 mL）和水（0.2 mL）中的脫氣混合物在氮氣氛下在80°C攪拌2 h。將所得混合物用水淬滅並且將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於石油醚中的0-19%乙酸乙酯洗脫以提供呈無色油狀物的標題化合物（145 mg，71%）。 步驟-2：6-環丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸的合成
Figure 02_image1545
將6-環丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄基酯（350 mg，0.97 mmol）和氫氧化鈉（155 mg，3.89 mmol）在水（3.0 mL）和THF（3.0 mL）中的溶液在70°C下攪拌16 h。用水稀釋殘餘物，並用HCl（2N ）酸化至pH 4-5。將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮以提供呈白色固體的標題化合物（240 mg，粗製），將其不經進一步純化用於下一步。 步驟-3：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-環丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1547
向6-環丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸（180 mg，0.66 mmol）在DMF（4.0 mL）中的溶液中添加5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，243 mg，1.00 mmol）、HATU（381 mg，1.00 mmol）和DIEA（259 mg，2.00 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將所得混合物用水淬滅並且將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-55%乙腈水溶液純化並進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 + 0.1% NH3 .H2 O）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（113 mg，39%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.68 (s, 1H), 8.68 - 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 4H). m/z 494.0 [M+H+ ]。 實例217 N-(5-((5-(1-氰基環丙基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image457
使用通用程序E、F和A來製備標題化合物。對於通用程序E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸。對於通用程序A，使用1-(6-[[(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈（實例220，步驟5）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H). m/z 517.1 [M+H+ ]。 實例218 N-(5-[[5-(1-氰基環丙基)吡啶-2-基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image459
步驟-1和步驟-2：4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基菸酸甲酯的合成
Figure 02_image1551
在氮氣下，向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯（2.0 g, 10.7 mmol）和B2 Pin2 （5.45 g，21.5 mmol）和AcOK（3.17 g，32.3 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2 （2.37 g，3.23 mmol）。將所得溶液在氮氣氛下在80°C攪拌3小時。然後將1-溴-2-(二氟甲氧基)苯（724 mg，3.24 mmol）、K2 CO3 （1.34 g，9.74 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （712 mg，0.974 mmol）和水（1.0 mL）添加至上述混合物中。將所得混合物在氮氣下在80°C攪拌16 h。將固體過濾出並將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（850 mg，90%）。 步驟-3：4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸的合成
Figure 02_image1553
4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸酯（850 mg，2.89 mmol）和NaOH（463 mg，11.5 mmol）在H2 O（1.0 mL）和THF（5.0 mL）中的混合物。將所得溶液在50°C下攪拌16 h。將反應混合物用HCl（1N ）酸化至pH 1-2，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（290 mg，32%）。 步驟-4：N -(5-[[5-(1-氰基環丙基)吡啶-2-基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1555
向4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸（100 mg，0.358 mmol）在DMF（1.5 mL）中的溶液中添加HATU（204 mg，0.573 mmol）、DIEA（138 mg，1.07 mmol）和1-(6-[[(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈（實例220，步驟5，97 mg，0.358 mmol）。將所得混合物在50°C下攪拌16 h。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-30%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（29.3 mg，15%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H). m/z 535.1 [M+H+ ]。 實例219 N-(5-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image461
步驟-1：6-(((5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)煙腈的合成
Figure 02_image1558
在0-5°C下，向6-(羥基甲基)煙腈（500 mg，3.72 mmol）在THF（5.0 mL）中的攪拌混合物中分批添加NaH（298 mg，7.45 mmol，60%）。將所得混合物在氮氣氛下在相同溫度下攪拌1 h。在0°C下，向上述混合物中分批添加5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺（805 mg，4.47 mmol）。將所得混合物在0-5°C下再攪拌4 h。將反應藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法用5%-35%乙腈水溶液純化以提供呈橙色固體的標題化合物（130 mg，14%）。 步驟-2：N-(5-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1560
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，187 mg，0.77 mmol）在DMF（4.0 mL）中的攪拌混合物中添加HATU（391 mg，1.02 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌5 min。向上述混合物中添加6-(((5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)煙腈（120 mg，0.51 mmol）和DIEA（199 mg，1.54 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用在石油醚中的20%-90%乙酸乙酯純化。將產物用MeOH洗滌並真空乾燥以提供呈白色固體的標題化合物（60 mg，24%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.77 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). m/z 459.1 [M+H+ ]。 實例220 N-(5-[[5-(1-氰基環丙基)吡啶-2-基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image463
步驟-1：1-(6-氯吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈的合成
Figure 02_image1563
向NaOH（100 g）在H2 O（100 mL）中的溶液中添加2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈（20 g，131.079 mmol）和二溴乙烷（27 g，142 mmol）。將混合物在50°C下攪拌16小時。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（18 g，77%）。 步驟-2：1-(6-乙烯基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈的合成
Figure 02_image1565
向乙烯基三氟-λ4-硼烷鉀（11.5 g，0.084 mmol）在二㗁𠮿（100 mL）和H2 O（20 mL）中的溶液中添加1-(6-氯吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈（10 g，55 mmol）、K2 CO3 （23.2 g，0.168 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （4.1 g，5.4 mmol）。將所得混合物在氮氣下在80°C攪拌12小時。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（6.84 g，72%）。 步驟-3：1-(6-甲醯基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈的合成
Figure 02_image1567
向1-(6-乙烯基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈（6.84 g，40.1 mmol）在THF（120 mL）和H2 O（40 mL）中的溶液中添加OsO4 （1.02 g，4.01 mmol）和NaIO4 （34.5 g，160 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（2.11 g，40%）。 步驟-4：1-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈的合成
Figure 02_image1569
在0°C下，向1-(6-甲醯基吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈（2.12 g，12.2 mmol）在MeOH（20 mL）中的溶液中添加NaBH4 （0.46 g，12.254 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1 h。然後將反應藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（1.11 g，70%）。 步驟-5：1-(6-(((5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈的合成
Figure 02_image1571
在0 - 5°C下，向NaH（0.73 g，17.5 mmol，60%）在THF（10 mL）中的溶液中分批添加1-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]環丙烷-1-甲腈（2.11 g，12.1 mmol）並在5°C下攪拌1 h。然後在5°C下，將5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺（2.62 g，14.5 mmol）分小份添加至混合物中並在5°C下攪拌5 h。然後將反應混合物藉由添加水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化以提供呈白色固體的標題化合物（1.11 g，33%）。 步驟-6：N-(5-((5-(1-氰基環丙基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基菸醯胺的合成
Figure 02_image1573
向1-(6-[[(5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]吡啶-3-基)環丙烷-1-甲腈（實例220，步驟5，200 mg，0.732 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中添加HATU（418 mg，1.09 mmol）、DIEA（283 mg，2.19 mmol）和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2，178 mg，0.732 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用在二氯甲烷中的0-10%甲醇純化。將產物藉由用甲醇洗滌並真空乾燥進一步純化以提供呈白色固體的標題化合物（50 mg，13%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 2H). m/z 499.2 [M+H+ ]。 實例221 N-[5-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image465
使用來自實例219的程序製備標題化合物。對於步驟1，使用(5-氟吡啶-2-基)甲醇。對於步驟2，使用-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（實例113，步驟2）。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.50 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). m/z 452.1 [M+H+ ]。 實例222 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image467
步驟1.6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)菸酸的合成
Figure 02_image1577
向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)菸酸苄基酯（1.0 g，2.82 mmol）在MeOH（10.0 mL）中的溶液中添加NaOMe（763.4 mg，14.1 mmol）。將所得混合物在70°C下攪拌16 h。將所得混合物真空濃縮。在室溫下將殘餘物溶於四氫呋喃（5 mL）和H2 O（5 mL）中並添加NaOH（565 mg，14.1 mmol）。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。用水稀釋反應混合物，並用HCl（1 N）酸化至pH為約3，將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法用在水中的0-60%乙腈純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（880 mg，82%）。 步驟2.N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)菸醯胺的合成
Figure 02_image1579
使用通用程序A，用6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)菸酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C）來製備標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.67 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). m/z 484.0 [M+H+ ]。 實例223 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image469
步驟-1：4-氯-6-甲烷腙基吡啶-3-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1582
向4-氯-6-甲醯基吡啶-3-甲酸乙酯（600 mg，2.80 mmol）在EtOH（10 mL）中的溶液中添加NH2 NH2 .H2 O（421 mg，8.42 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌1 h。將所得混合物用水淬滅，並且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（450 mg，37%）。 步驟-2：5-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1584
向4-氯-6-甲烷腙基吡啶-3-甲酸乙酯（450 mg，1.97 mmol）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中分批添加PhI(OAc)2 （700 mg，2.17 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，並且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-45%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（310 mg，69%）。 步驟-3：5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1586
在氮氣氛下，向5-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯（150 mg，0.665 mmol）和2-甲氧基苯基硼酸（151 mg，0.997 mmol）在二㗁𠮿（2 mL）和H2 O（0.40 mL）中的混合物中添加K2 CO3 （275 mg，1.994 mmol）和Pd(PPh3 )4 （76 mg，0.066 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在80°C下攪拌2 h。過濾後，收集濾液並且真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-30%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（100 mg，51%）。 步驟-4：5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸的合成
Figure 02_image1588
向5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯（100 mg，0.336 mmol）在THF（1.0 mL）和H2 O（1.0 mL）中的混合物中添加NaOH（54 mg，1.34 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌2 h。用HCl（1N ）酸化水溶液至pH 1-2。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-40%乙腈水溶液純化以提供呈粉色固體的標題化合物（54 mg，59%）。 步驟-5：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image1590
在氮氣氛下，向5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸（20 mg，0.074 mmol）、TCFH（27 mg，0.097 mmol）和NMI（21 mg，0.260 mmol）在MeCN（1.00 mL）中的混合物中添加5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，23 mg，0.097 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌1 h。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-60%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（7.2 mg，20%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.01 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 494.0 [M+H+ ]。 實例224 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image471
步驟-1：6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1593
在氮氣下，向4-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲酸乙酯（2.0 g，9.27 mmol）、2-甲氧基苯基硼酸（1.7 g，11.1 mmol）和K2 CO3 （2.56 g，18.5 mmol）在二㗁𠮿（20 mL）和H2 O（4.0 mL）中的攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2 （680 mg，0.928 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在80°C攪拌2小時。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（2.19 g，70%）。 步驟-2：6-(疊氮基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1595
在氮氣氛下，在0°C下，向6-(羥基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（1.5 g，5.22 mmol）在THF（10 mL）中的混合物中依序添加DPPA（1.7 g，6.26 mmol）和DBU（955 mg，6.26 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-40%乙腈水溶液純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（1.2 g，74%）。 步驟-3：6-(胺基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1597
在氮氣氛下，向6-(疊氮基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（1.2g，3.84 mmol）在乙醇（10 mL）中的混合物中添加Pd/C（150 mg，1.41 mmol）。將所得混合物在氫氣氛下在室溫下攪拌2 h。將懸浮液過濾。將濾液收集並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的標題化合物（1.2 g，粗製）。 步驟-4：6-(甲醯胺基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1599
在0°C下，向6-(胺基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（300 mg，1.04 mmol）在THF（4 mL）中的混合物中添加乙醯甲酸酯（184 mg，2.09 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將所得混合物減壓濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（290 mg，88%）。 步驟-5：7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1601
向6-(甲醯胺基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（270 mg，0.859 mmol）在甲苯（5 mL）中的混合物中添加POCl3 （263 mg，1.71 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌2小時然後真空濃縮。將殘餘物用NH3 . H2 O鹼化至pH 9-10並藉由反相快速柱層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（113 mg，44%）。 步驟-6：7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸的合成
Figure 02_image1603
向7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯（113 mg，0.381 mmol）在THF（1.0 mL）和H2 O（1.0 mL）中的混合物中添加NaOH（61 mg，1.52 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌過夜。用HCl（1N ）酸化水溶液至pH 1-2。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-30%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（77 mg，75%）。 步驟-7：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image1605
在氮氣氛下，在室溫下，向7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸（60 mg，0.224 mmol）、TCFH（82 mg，0.291 mmol）、NMI（64 mg，0.783 mmol）在MeCN（1 mL）中的混合物中添加5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（70 mg，0.291 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌2 h。將殘餘物藉由反相快速柱層析法用5%-60%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（37.5 mg，21%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.76 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). m/z 493.0 [M+H+ ]。 實例225 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image473
步驟-1：1-(苯磺醯基)-6-溴吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure 02_image1608
在0°C下，向NaH（550 mg，22.8 mmol）在THF（30 mL）中的溶液中分小份添加6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（3.0 g，15.2 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌15分鐘。然後在0°C下將苯磺醯氯（4.0 g，22.8 mmol）在THF（24 mL）中的溶液滴加至上述混合物中。然後將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（5 g，粗製）。 步驟-2：1-(苯磺醯基)-6-溴-4λ5-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-酮的合成
Figure 02_image1610
在0°C下，向1-(苯磺醯基)-6-溴吡咯并[3,2-b]吡啶（5.0 g，14.8 mmol）在DCM（70 mL）中的溶液中添加mCPBA（3.3 g，19.3 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將溶液用飽和水性NaHCO3 （20 mL x 3）洗滌並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-15%甲醇純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（3.5 g，67%）。 步驟-3：1-(苯磺醯基)-6-溴-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
Figure 02_image1612
向1-(苯磺醯基)-6-溴-4λ5-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-酮（3.50 g，9.9 mmol）在甲苯（20 mL）中的混合物中添加三氯氧磷（5.0 mL）。將混合物在80°C攪拌3然後真空濃縮。將殘餘物用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和水性NaHCO3 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-5%甲醇純化以提供呈白色固體的標題化合物（1.8 g，49%）。 步驟-4：1-(苯磺醯基)-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸的合成
Figure 02_image1614
向1-(苯磺醯基)-6-溴-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶（1.2 g，3.23 mmol）和草酸水合物（435 mg，4.84 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物中添加乙酸酐（494 mg，4.84 mmol）、DIEA（626 mg，4.84 mmol）和Pd(OAc)2 （72.5 mg，0.323 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C攪拌2小時。將殘餘物藉由反相快速層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈黃色固體的標題化合物（800 mg，73%）。 步驟-5：1-(苯磺醯基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸的合成
Figure 02_image1616
向1-(苯磺醯基)-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸（800 mg，2.37 mmol）和2-甲氧基苯基硼酸（541 mg，3.56 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H2 O（2.0 mL）中的混合物中添加K2 CO3 （985 mg，7.12 mmol）和Pd(PPh3 )4 （274 mg，0.238 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C攪拌2小時。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。用檸檬酸將水溶液酸化至pH 2，然後濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈黃色固體的標題化合物（40 mg，64%）。 步驟-6：1-(苯磺醯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image1618
向1-(苯磺醯基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸（40 mg，0.098 mmol）和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，30.9 mg，0.127 mmol）在MeCN（0.50 mL）和DMF（0.50 mL）中的溶液中添加TCFH（35.7 mg，0.127 mmol）和NMI（40.2 mg，0.490 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水淬滅並且將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮以得到呈黃色固體的標題化合物（40 mg，粗製）。 步驟-7：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image1620
向1-(苯磺醯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲醯胺（40.00 mg，0.063 mmol）在MeOH（1.00 mL）中的混合物中添加NaOH（2 M，1 mL）。將所得混合物在50°C下攪拌30分鐘。將殘餘物用檸檬酸酸化至pH 2。將殘餘物藉由反相快速層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（9.3 mg，29%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.55 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.84 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).m/z 493.0 [M+H+ ]。 實例226 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image475
步驟-1：1-(苯磺醯基)-5-溴-6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶的合成
Figure 02_image1623
在0°C下，向NaH（54.4 mg，2.26 mmol）在THF（3.0 mL）中的溶液中分小份添加5-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（350 mg，1.51 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌15分鐘。然後在0°C下將苯磺醯氯（400 mg，2.26 mmol）在THF（3.0 mL）中的溶液滴加至上述混合物中。然後在氮氣下將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用於石油醚中的0-20%乙酸乙酯純化以提供呈白色固體的標題化合物（500 mg，88%）。 步驟-2：1-(苯磺醯基)-6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸的合成
Figure 02_image1625
向1-(苯磺醯基)-5-溴-6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶（450 mg，1.21 mmol）在DMF（3.0 mL）中的混合物中添加乙酸酐（165 mg，1.81 mmol）、DIEA（234 mg，1.81 mmol）、XantPhos（70.1 mg，1.21 mmol）和Pd(OAc)2 （27.2 mg，1.21 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C攪拌2小時。將殘餘物藉由反相快速層析法用5%-70%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（120 mg，29%）。 步驟-3：1-(苯磺醯基)-6-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸的合成
Figure 02_image1627
向1-(苯磺醯基)-6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸（120.0 mg，0.356 mmol）和2-甲氧基苯基硼酸（81.2 mg，0.535 mmol）在二㗁𠮿（2.00 mL）和H2 O（0.40 mL）中的混合物中添加K2 CO3 （147.7 mg，1.069 mmol）和Pd(PPh3 )4 （41.2 mg，0.036 mmol）。將混合物在氮氣氛下在80°C攪拌2小時。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。用檸檬酸將水溶液酸化至pH 2，然後濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈黃色固體的標題化合物（40 mg，27%）。 步驟-4：1-(苯磺醯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image1629
向1-(苯磺醯基)-6-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸（30 mg，0.073 mmol）和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，23 mg，0.095 mmol）在MeCN（0.50 mL）和DMF（0.50 mL）中的溶液中添加TCFH（26.8 mg，0.095 mmol）和NMI（30.2 mg，0.367 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水淬滅並且將水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並且真空濃縮以得到呈黃色固體的標題化合物（30 mg，641%）。 步驟-5：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image1631
向1-(苯磺醯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺（30 mg，0.047 mmol）在MeOH（1.0 mL）中的溶液中添加NaOH（2 M，0.75 mL）。將所得混合物在50°C下攪拌30分鐘。將殘餘物用檸檬酸酸化至pH 2。將殘餘物藉由反相快速層析法用5%-50%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（8.8 mg，37%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.72 (s, 1H), 8.64 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 1H), 7.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). m/z 493.1 [M+H+ ]。 實例227 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image477
步驟-1：6-氯-4-(2-甲氧基苯基)菸酸乙酯的合成
Figure 02_image1634
在氮氣下，在室溫下，向4,6-二氯菸酸乙酯（5.0 g，22.8 mmol）在二㗁𠮿（50 mL）和H2 O（10 mL）中的脫氣溶液中添加K2 CO3 （9.4 g，68.4 mmol）和Pd(dtbpf)Cl2 （1.48 g，2.28 mmol）。將混合物在氮氣下在80°C攪拌5小時然後真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（3.34 g，50%）。 步驟-2：6-((二苯基亞甲基)胺基)-4-(2-甲氧基苯基)菸酸乙酯的合成
Figure 02_image1636
在氮氣下，向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)菸酸乙酯（1.0 g，3.4 mmol）在甲苯（10 mL）中的脫氣溶液中添加二苯甲酮亞胺（1.24 g，3.4 mmol）、t-BuONa（500 mg，5.1 mmol）、BINAP（656 mg，0.68 mmol）和Pd2 (dba)3 （356 mg，0.34 mmol）。將混合物在氮氣下在100°C攪拌5小時。將混合物真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（550 mg，36%）。 步驟-3：6-胺基-4-(2-甲氧基苯基)菸酸乙酯的合成
Figure 02_image1638
向6-((二苯基亞甲基)胺基)-4-(2-甲氧基苯基)菸酸乙酯（550 mg，1.26 mmol）在MeOH（2 mL）中的溶液中添加H2 NOH.HCl（175 mg，2.52 mmol）和KOAc（371 mg，3.78 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（400 mg，45%）。 步驟-4：7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1640
向6-胺基-4-(2-甲氧基苯基)菸酸乙酯（400 mg，1.46 mmol）在EtOH（2.0 mL）中的溶液中添加NaHCO3 （234 mg，2.92 mmol）和2-氯乙醛（497 mg，6.5 mmol）。將混合物在80°C下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（307 mg，76%）。 步驟-5：7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸的合成
Figure 02_image1642
向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯（307 mg，1.2 mmol）在EtOH（2.0 mL）和水（1.0 mL）中的溶液中添加NaOH（96 mg，2.4 mmol）。將混合物在室溫下攪拌過夜。用HCl（1 N）酸化水溶液至PH約為5。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（245 mg，粗製）。 步驟-6：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image1644
向7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸（245 mg，0.91 mmol）在DMF（2.0 mL）中的溶液中添加DIEA（354 mg，2.73 mmol）、HATU（520 mg，1.35 mmol）和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，431 mg，0.91 mmol）。將混合物在50°C下攪拌12小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（1.3 mg，1%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 493.0 [M+H+ ]。 實例228 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image479
步驟-1：4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯的合成
Figure 02_image1647
將4-氯吡啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽（1.0 g，4.50 mmol）、2-甲氧基苯基硼酸（1.37 g，9.01 mmol）、Pd(PPh3 )4 （0.52 g，0.45 mmol）和碳酸鉀（1.24 g，9.01 mmol）在二㗁𠮿（40.0 mL）和水（8.0 mL）中的脫氣混合物在氮氣氛下，在80°C下攪拌2 h。將反應混合物用水淬滅並且將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於石油醚中的乙酸乙酯（0-30%）洗脫以提供呈黃色油狀物的標題化合物（900 mg，77%）。 步驟-2：6-乙基 3-甲基 5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,6-二甲酸酯的合成
Figure 02_image1649
在0°C下，向4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯（900 mg，3.61 mmol）在DCM（20 mL）中的混合物中添加胺基 2,4,6-三甲基苯磺酸酯（1.16 g，5.42 mmol）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌18 h，之後真空濃縮。將所得混合物用100 mL的Et2 O洗滌以提供呈黃色固體的1-胺基-3-(乙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-1-鎓（1.3.0 g，粗製）。向1-胺基-3-(甲氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-1-鎓（1.30 g，5.014 mmol）和碳酸鉀（2.08 g，15.0 mmol）在DMF（20 mL）中的混合物中添加丙炔酸甲酯（0.63 g，7.49 mmol）並在氮氣氛下在室溫下攪拌18 h。將反應混合物用水淬滅並且將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用於石油醚中的乙酸乙酯（0-35%）洗脫以提供呈黃色固體的標題化合物（200 mg，38%）。 步驟-3：5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸的合成
Figure 02_image1651
將6-乙基 3-甲基 5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,6-二甲酸酯（200 mg）在濃HCl（3.0 mL）中的混合物在100°C下攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋並且將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法用5%-33%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（55 mg，27%）。 步驟-4：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺的合成
Figure 02_image1653
將5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸（55.0 mg，0.20 mmol）、5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，59.7 mg，0.24 mmol）、TCFH（63.2 mg，0.22 mmol）、NMI（35.3 mg，0.43 mmol）在DMF（1.0 mL）中的混合物在室溫下攪拌2 h。將粗混合物藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 ）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（36.5 mg，36%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d,J =  8.4 Hz, 1H) , 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 493.1 [M+H+ ]。 實例229 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺的合成
Figure 02_image481
步驟-1：(E)-5-溴-2-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)異菸酸乙酯的合成
Figure 02_image1656
將2-胺基-5-溴異菸酸甲酯（1.3 g，5.65 mmol）在DMF-DMA（5.0 mL）和異丙醇（5.0 mL）中的混合物在80°C下攪拌8小時。將混合物真空濃縮以提供呈灰白色固體的標題化合物（1.6 g，粗製）。 步驟-2：(E)-5-溴-2-(N'-羥基甲醯胺)異菸酸甲酯的合成
Figure 02_image1658
向(E)-5-溴-2-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)異菸酸乙酯（1.6 g，5.33 mmol）在異丙醇（10 mL）中的混合物中添加羥基胺鹽酸鹽（783 mg，11.1 mmol）。將混合物在50°C攪拌8小時然後真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化以提供呈黃色固體的標題化合物（760 mg，47%）。 步驟-3：6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1660
將(E)-5-溴-2-(N'-羥基甲醯胺)異菸酸甲酯（760 mg，2.78 mmol）在三氟甲烷磺酸酐（10 mL）和THF（10 mL）中的混合物在40°C下攪拌4小時。將混合物真空濃縮並藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化以提供呈黃色固體的標題化合物（588 mg，77%）。 步驟-4：6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1662
在氮氣下，向6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯（588 mg，2.30 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H2 O（1 mL）中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸（445 mg，2.92 mmol）、K2 CO3 （955 mg，6.92 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （189 mg，0.232 mmol）。將所得溶液在氮氣下在80°C攪拌8小時然後真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈白色固體的標題化合物（483 mg，82%）。 步驟-5：6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸
Figure 02_image1664
向6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯（483 mg，1.70 mmol）在MeOH（5 mL）和H2 O（2.5 mL）中的溶液中添加NaOH（136 mg，3.4 mmol）。將混合物在70°C下攪拌2小時。用HCl（1N ）酸化水溶液至pH 5-6。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液真空濃縮以提供呈灰白色固體的標題化合物（236 mg，48%）。 步驟-6：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲醯胺的合成
Figure 02_image1666
向6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸（236 mg，0.874 mmol）在DMF（5.0 mL）中的溶液中添加DIEA（329 mg，2.55 mmol）、HATU（484 mg，1.27 mmol）和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，310 mg，1.27 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（0.1% FA）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（29.8 mg，12%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.77 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). m/z 494.1 [M+H+ ]。 實例230 N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image483
步驟-1：3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1669
在氮氣氛下，將3-溴吡啶-4-甲酸甲酯（1.00 g，4.62 mmol）、2-甲氧基苯基硼酸（1.41 g，9.25 mmol）、Pd(dppf)Cl2 （0.34 g，0.463 mmol）和碳酸鉀（1.28 g，9.25 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）和水（3.0 mL）中的混合物在80°C下攪拌2 h。將反應混合物用水淬滅並且將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將溶液藉由矽膠柱層析法純化，用於石油醚中的乙酸乙酯（0-42%）洗脫以提供呈黃色固體的標題化合物（1.0 g，88%）。 步驟-2：3,5-二甲基 6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸酯的合成
Figure 02_image1671
在氮氣氛下，將3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯（500 mg，2.05 mmol）、胺基 2,4,6-三甲基苯磺酸酯（663 mg，3.08 mmol）在DCM（10 mL）中的混合物在室溫下攪拌18 h。將所得混合物真空濃縮並將殘餘物用100 mL的Et2 O洗滌以提供呈黃色固體的1-胺基-4-(甲氧基羰基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-1-鎓（510 mg，粗製）。向1-胺基-4-(甲氧基羰基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-1-鎓（510 mg，1.96 mmol）和碳酸鉀（815 mg，5.90 mmol）在DMF（15 mL）中的混合物中添加丙炔酸甲酯（248 mg，2.95 mmol）並在氮氣氛下在室溫下攪拌18 h。將反應混合物用水淬滅並且將水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將溶液藉由矽膠柱層析法純化，用於石油醚中的乙酸乙酯（0-24%）洗脫以提供呈黃色固體的標題化合物（160 mg，23%）。 步驟-3：6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸的合成
Figure 02_image1673
將3,5-二甲基 6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸酯（110 mg）在濃HCl（3.0 mL）中的混合物在100°C下攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將所得溶液藉由反相快速柱層析法用5%-39%乙腈水溶液純化以提供呈白色固體的標題化合物（50 mg，57%）。 步驟-4：N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺的合成
Figure 02_image1675
將6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸（50.0 mg，0.18 mmol）、5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，54.2 mg，0.22 mmol）、TCFH（57.5 mg，0.20 mmol）、NMI（42 mg，0.52 mmol）在DMF（1.0 mL）中的混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（35.9 mg，38%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.82 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 2H), 8.14 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (dd,J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J =  8.4 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.05 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 493.0 [M+H+ ]。 實例231 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,6-口奈啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image485
步驟-1：2-側氧基-1,2-二氫-1,6-口奈啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1678
在室溫下，向4-胺基菸鹼醛（4.0 g，32.7 mmol）在MeOH（30.0 mL）中的攪拌溶液中添加丙二酸二乙酯（14.2 g，88.4 mmol）、AcOH（196 mg，3.27 mmol）和哌啶（7.5 g，88.4 mmol）。將所得混合物在N2 下在60°C攪拌18 h。將所得混合物真空濃縮。將沈澱的固體用乙醚洗滌並藉由過濾進行收集。將所得固體真空乾燥以提供呈黃色固體的標題化合物（5.2 g，77%）。 步驟-2：2-氯-1,6-口奈啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1680
將2-側氧基-1,2-二氫-1,6-口奈啶-3-甲酸甲酯（3.0 g）在POCl3 （200 mL）中的攪拌溶液中在N2 下，在130 °C下攪拌48 h。允許將混合物降溫至室溫。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物溶於冰水中。用飽和Na2 CO3 （水溶液）將殘餘物鹼化至pH 9。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由快速層析法用於石油醚中的5%-45%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（292 mg，10%）。 步驟-3：2-(2-甲氧基苯基)-1,6-口奈啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1682
向2-氯-1,6-口奈啶-3-甲酸甲酯（270 mg，1.21 mmol）在1,4-二㗁𠮿（5.0 mL）和H2 O（1.0 mL）中的攪拌溶液中添加(2-甲氧基苯基)硼酸（221 mg，1.45 mmol）、K2 CO3 （502 mg，3.63 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （88.7 mg，0.12 mmol）。將所得混合物在80°C下在N2 下攪拌2 h。將所得混合物用水淬滅並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以提供呈棕色固體的2-(2-甲氧基苯基)-1,6-口奈啶-3-甲酸甲酯（300 mg，粗製）。 步驟-4：2-(2-甲氧基苯基)-1,6-口奈啶-3-甲酸的合成
Figure 02_image1684
向2-(2-甲氧基苯基)-1,6-口奈啶-3-甲酸甲酯（270 mg，0.91 mmol）在EtOH（4.0 mL）中的攪拌溶液中添加H2 O（4.0 mL）和NaOH（183 mg，4.58 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將水溶液用HCl（1N ）酸化至pH 7。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（200 mg，粗製）。 步驟-5：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,6-口奈啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1686
向2-(2-甲氧基苯基)-1,6-口奈啶-3-甲酸（100 mg，0.35 mmol）在乙腈（3.0 mL）中的攪拌溶液中添加TCFH（110.1 mg，0.39 mmol）、5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（中間體C，103 mg，0.42 mmol）和NMI（61.5 mg，0.74 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1.5 h。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物藉由反相快速層析法用0-60%乙腈水溶液純化並進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（10 mM NH4 HCO3 ）和ACN）純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（35 mg，19%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.05 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.86 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.67 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 505.0 [M+H+ ]。 實例232 N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,7-口奈啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image487
步驟-1：2-氯-1,7-口奈啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1689
將2-羥基-1,7-口奈啶-3-甲酸甲酯（500 mg，2.45 mmol）在POCl3 （5.0 mL）中的溶液在120°C攪拌5小時。將反應混合物真空濃縮。將水溶液用水淬滅，並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色固體的標題化合物（500 mg，92%）。 步驟-2：2-(2-甲氧基苯基)-1,7-口奈啶-3-甲酸甲酯的合成
Figure 02_image1691
在氮氣下，向乙基 2-氯-1,7-口奈啶-3-甲酸甲酯（500 mg，2.3 mmol）在二㗁𠮿（5.0 mL）和水（1.0 mL）中的溶液中添加K2 CO3 （932 mg，6.75 mmol）和Pd(dppf)Cl2 （180 mg，0.23 mmol）。將混合物在80°C攪拌5小時然後真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於石油醚中的0-50%乙酸乙酯純化以提供呈黃色油狀物的標題化合物（218 mg，78%）。 步驟-3：2-(2-甲氧基苯基)-1,7-口奈啶-3-甲酸的合成
Figure 02_image1693
向2-(2-甲氧基苯基)-1,7-口奈啶-3-甲酸甲酯（518 mg，1.76 mmol）在MeOH（2.0 mL）和H2 O（2.0 mL）中的溶液中添加NaOH（137 mg，3.52 mmol）。將混合物在室溫下攪拌2小時。用HCl（1N ）酸化水溶液至PH約為5。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮以提供呈黃色固體的標題化合物（341 mg，粗製）。 步驟-4：N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,7-口奈啶-3-甲醯胺的合成
Figure 02_image1695
向2-(2-甲氧基苯基)-1,7-口奈啶-3-甲酸（341 mg，1.21 mmol）在DMF（2.0 mL）中的溶液中添加DIEA（471 mg，3.63 mmol）、HATU（684 mg，1.8 mmol）和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸（294 mg，1.21 mmol）。將混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法用於二氯甲烷中的0-10%甲醇純化並且進一步藉由製備型HPLC（柱，C18矽膠；流動相，水（0.1% FA）和ACN）純化以提供呈白色固體的標題化合物（6.4 mg，0.18%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.09 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 - 8.73 (m, 1H), 8.67 - 8.66 (m, 1H), 8.07 -  8.01 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 505.1 [M+H+ ]。生物學實例 實例1
使用下述測定法確定式 (I) 化合物抑制Polθ（1-899）的ATP酶活性的能力。
Polθ ATP酶活性係藉由在NADH氧化偶合的酶促測定中測量ATP轉換速率來確定的。將化合物的10點稀釋系列以384孔格式用於抑制測定。將測定緩衝液（20 mM Tris HCl（pH 7.80），80 mM KCl，10 mM MgCl2 ，1 mM DTT，0.01% BSA，0.01% Tween，5%甘油）中的Polθ（1-899）（10 nM）轉移至測試孔（20 µL），低對照孔除外（將20 µL測定緩衝液添加至低對照孔）。然後將板在室溫下孵育15 min。將測定緩衝液中的等體積（20 µL）的100 µM ATP、300 nM dT50 （包含50個胸腺嘧啶鹼基的單股DNA（ssDNA））、300 µM NADH、6 mM PEP、10 U/mL乳酸脫氫酶和20 U/mL丙酮酸激酶添加到所有測試孔中。然後將板在1000 rpm下離心1 min。每分鐘在Tecan Spark多模式讀板器中藉由測量吸光度（λ = 340 nm）監測反應30 min。具有低吸光度強度的高對照（含有酶的DMSO）表示沒有抑制ATP酶反應，而具有高吸光度強度的低對照（含有緩衝液的DMSO）表示完全抑制了ATP酶活性。將反應進程曲線的斜率用於計算ATP水解的速率。利用四參數抑制模型使用該等速率來確定抑制百分比以生成IC50 、希爾斜率和最大抑制率。
下表2中列出了上述表1中化合物的IC50 ： IC50 ：10 uM ≥ (+) ＞ 1 uM；1 uM ≥ (++) ＞ 500 nM； 500 nM ≥ (+++) ＞ 200 nM；200 nM ≥ (++++)
Cpd # ATP酶NADH偶合：標準篩選：hPolQ IC50（uM） Cpd # ATP酶NADH偶合：標準篩選：hPolQ IC50（uM）
1 + 113 ++++
2 ++ 114 ++++
3 + 115 ++++
4 ++ 116 ++++
5 +++ 117 ++++
6 +++ 118 +++
7 +++ 119 ++++
8 + 120 ++++
9 +++ 121 ++++
10 ++ 122 ++++
11 + 123 ++++
12 +++ 124 ++++
13 +++ 125 ++++
14 ++++ 126 ++++
15 + 127 ++++
16 + 128 ++
17 ++ 129 +++
18 ++ 130 ++++
19 + 131 ++++
20 + 132 ++++
21 + 133 ++
22 + 134 ++++
23 + 135 ++++
24 + 136 ++++
25 + 137 ++++
26 +++ 138 ++++
27 +++ 139 ++++
28 + 140 ++++
29 + 141 ++++
30 ++++ 142 ++++
31 ++++ 143 ++++
32 +++ 144 ++++
33 ++ 145 ++++
34 + 146 ++++
35 ++++ 147 ++++
36 + 148 ++++
37 + 149 ++++
38 + 150 +++
39 + 151 ++++
40 +++ 152 ++++
41 + 153 ++++
42 ++++ 154 ++++
43 +++ 155 ++++
44 ++++ 156 ++++
45 ++ 157 ++++
46 +++ 158 ++++
47 +++ 159 ++++
48 +++ 160 ++++
49 ++ 161 ++++
50 ++++ 162 ++++
51 + 163 ++++
52 +++ 164 ++++
53 ++ 165 ++++
54 ++ 166 ++++
55 + 167 +++
56 + 168 ++++
57 ++ 169 ++++
58 ++ 170 ++++
59 +++ 171 ++++
60 ++++ 172 ++++
61 ++ 173 +++
62 ++++ 174 ++++
63 + 175 ++++
64 ++ 176 ++++
65 + 177 ++++
66 + 178 ++++
67 + 179 ++++
68 + 180 ++++
69 + 181 ++++
70 ++ 182 ++++
71 ++++ 183 ++++
72 +++ 184 ++++
73 + 185 ++++
74 ++ 186 ++++
75 ++ 187 ++++
76 ++++ 188 ++++
77 ++++ 189 ++++
78 + 190 ++++
79 ++ 191 +++
80 +++ 192 ++++
81 ++++ 193 ++++
82 ++++ 194 ++++
83 ++ 195 ++++
84 + 196 ++++
85 ++++ 197 +++
86 ++++ 198 ++++
87 ++ 199 +++
88 ++++ 200 ++++
89 ++++ 201 ++
90 ++ 202 ++++
91 +++ 203 ++++
92 ++++ 204 +
93 ++++ 205 ++++
94 + 206 ++++
95 ++++ 207 +
96 ++++ 208 ++++
97 ++++ 209 ++++
98 ++ 210 ++++
99 ++++ 211 ++++
100 ++++ 212 ++++
101 ++++ 213 ++++
102 ++++ 214 ++++
103 ++++ 215 ++++
104 ++++ 216 ++++
105 ++++ 217 ++++
106 ++++ 218 ++++
107 ++++ 219 ++++
108 ++++ 220 ++++
109 ++++ 221 ++++
110 ++++ 222 ++++
111 ++++ 223 ++++
112 ++++ 224 ++++
某些實例產生具有至少一個立體中心的化合物的混合物（例如實例167、175、178和179）。上述數據包告了測試具有立體中心的混合物時測量的活性。
本文描述了本發明的特定實施方式，包括發明人已知的用於實施本發明的最佳模式。在閱讀了前述說明之後，所揭露的實施方式的變體對於熟悉該項技術者而言將變得顯而易見，並且期望那些技術人員可以適當地採用這樣的變體。因此，旨在以不同於本文具體描述的方式來實踐本發明，並且本發明包括適用法律允許的所附申請專利範圍中記載的主題的所有修改和等同形式。此外，在所有可能的變體中上述元件的任何組合涵蓋於本發明中，除非本文另外說明或另外與上下文明顯矛盾。
將本說明書中所引用的所有公開、專利申請、登錄號和其他參考文獻藉由引用併入本文，如同每個單獨的公開或專利申請具體地且單獨地指示藉由引用併入。
無
不適用
無
Figure 109118207-A0101-11-0002-3

Claims (72)

  1. 一種式 (I) 之化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 其中： X係-N-或-C-； alk係伸烷基； 環A係苯基或五至十員雜芳基環，其含有一至四個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，包括X； Ar1 係苯基、雜芳基、雜環基、雙環雜環基、橋連雜環基或螺雜環基，其中前述環中的每一者被Ra 、Rb 和/或Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、醯基、醯基胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基、氰基和羥基；或者Ra 和Rb ，當位於相鄰環頂點上時，組合以形成C3-6 環烷基，或者Ra 和Rb ，當位於相同環頂點上時，組合以形成側氧基，並且Rc 選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基、雜環基氧基、胺基羰基； Ar2 係苯基、雜芳基或環烷基，其中所述苯基和雜芳基被Rd 、Re 和/或Rf 取代，其中Rd 和Re 獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基和氰基，並且Rf 選自氫、烷基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、氰基甲基、胺基羰基甲基、雜芳基和雜環基，其中Rf 的所述雜芳基和雜環基未被取代或者被一、二或三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基的取代基取代； R1 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、氰基烷基、羧基、烷氧基羰基、醯基胺基、胺基羰基；視需要取代的雜芳基、羥基烷基、環烷基、羥基炔基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、磺醯基烷基、胺基磺醯基烷基、視需要取代的雜芳烷基或視需要取代的雜環基烷基；並且 R2 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基；或者 其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中： X係-N-或-C-； alk係伸烷基； 環A係苯基或者五或六員雜芳基環，其含有一至三個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，包括X； Ar1 係苯基、雜芳基、雜環基、雙環雜環基、橋連雜環基或螺雜環基，其中前述環中的每一者被Ra 、Rb 和/或Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、醯基、醯基胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基、氰基和羥基，並且Rc 選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基； Ar2 係苯基、雜芳基或環烷基，其中所述苯基和雜芳基被Rd 、Re 和/或Rf 取代，其中Rd 和Re 獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基和氰基，並且Rf 選自氫、烷基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、氰基甲基、胺基羰基甲基、雜芳基和雜環基，其中Rf 的所述雜芳基和雜環基未被取代或者被一、二或三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基的取代基取代； R1 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、氰基烷基、羧基、烷氧基羰基、醯基胺基、胺基羰基；視需要取代的雜芳基、羥基烷基、羥基炔基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、磺醯基烷基、胺基磺醯基烷基、視需要取代的雜芳烷基或視需要取代的雜環基烷基；並且 R2 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基；或者 其藥學上可接受的鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中： X係-N-或-C-； alk係伸烷基； 環A係苯基或者五或六員雜芳基環，其含有一至三個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，包括X； Ar1 係苯基、雜芳基、雜環基、雙環雜環基、橋連雜環基或螺雜環基，其中前述環中的每一者被Ra 、Rb 和/或Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基氧基、醯基、醯基胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基、氰基和羥基，並且Rc 選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基； Ar2 係苯基、雜芳基或環烷基，其中所述苯基和雜芳基被Rd 、Re 和/或Rf 取代，其中Rd 和Re 獨立地選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基和氰基，並且Rf 選自氫、烷基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、氰基甲基、胺基羰基甲基、雜芳基和雜環基，其中Rf 的所述雜芳基和雜環基未被取代或者被一、二或三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基的取代基取代； R1 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羧基、烷氧基羰基、醯基胺基、胺基羰基；視需要取代的雜芳基、羥基烷基、羥基炔基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、磺醯基烷基、胺基磺醯基烷基、視需要取代的雜芳烷基或視需要取代的雜環基烷基；並且 R2 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基；或者 其藥學上可接受的鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (Ia) 之結構：
    Figure 03_image489
    (Ia)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係苯基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,6-㖠啶基或1,7-㖠啶基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係九或十員雜芳基環。
  7. 如請求項6之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,6-㖠啶基或1,7-㖠啶基。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係五或六員雜芳基環。
  9. 如請求項8之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或三唑基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image1698
    。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image1700
    。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image1702
    。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image1704
    。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image1706
    。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image1708
    。
  16. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image503
    。
  17. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image1710
    。
  18. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係：
    Figure 03_image1712
    。
  19. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中環A係苯基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的雜環基。
  21. 如請求項20之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、高𠰌啉基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基高哌𠯤基、四氫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶基、硫代𠰌啉基或1,1-二側氧基硫代𠰌啉基。
  22. 如請求項20之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基、高𠰌啉-4-基、3-側氧基哌𠯤-1-基、3-側氧基高哌𠯤-1-基、5-側氧基高哌𠯤-1-基、四氫哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-4-基、硫代𠰌啉-4-基或1,1-二側氧基硫代𠰌啉-4-基。
  23. 如請求項20之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的𠰌啉-4-基。
  24. 如請求項20至23中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra 係氫或烷基，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。
  25. 如請求項20至23中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra 和Rb ，當位於相鄰環頂點上時，組合以形成環丙基或環丁基環，並且Rc 係氫。
  26. 如請求項20至23中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
  27. 如請求項20之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係𠰌啉-4-基、高𠰌啉-4-基、2-甲基𠰌啉-4-基、3-甲基𠰌啉-4-基、3R-甲基𠰌啉-4-基、3S-甲基𠰌啉-4-基、3-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基-3-側氧基-哌𠯤-1-基、2-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、6-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、5-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基、3-側氧基高哌𠯤-1-基、5-側氧基高哌𠯤-1-基、4-二甲基胺基羰基哌𠯤-1-基、四氫哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、4-(2-羥基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-4-基、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基、4-(2-𠰌啉-4-基乙基)-3-側氧基哌𠯤-1-基、4-甲基羰基哌𠯤-1-基、4-甲基磺醯基哌𠯤-1-基、1,1-二側氧基硫代𠰌啉-4-基或4,4-二氟哌啶-1-基。
  28. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的雙環雜環基。
  29. 如請求項28之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基或2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基，每個環被Ra 、Rb 和/或Rc 取代。
  30. 如請求項28之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 選自由以下各項組成之群組：6-側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-2(1H)-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、(3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基)、[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]和2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-基，每個環被Ra 、Rb 和/或Rc 取代。
  31. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra 係氫，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。
  32. 如請求項28至30中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
  33. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的螺雜環基。
  34. 如請求項33之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基。
  35. 如請求項33或34之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
  36. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的苯基。
  37. 如請求項36之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係
    Figure 03_image509
    。
  38. 如請求項36或請求項37之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra 係氫或烷基，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。
  39. 如請求項36至38中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
  40. 如請求項36之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係
    Figure 03_image511
    。
  41. 如請求項36之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基或2-環丙基-氧基苯基。
  42. 如請求項36之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係2-甲氧基苯基。
  43. 如請求項36之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係3-甲氧基苯基。
  44. 如請求項36之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係2,4-二甲氧基苯基。
  45. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的雜芳基。
  46. 如請求項45之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]㗁唑基、1H -吲唑基，其中Ra 係氫或烷基，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。
  47. 如請求項45之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 係被Ra 、Rb 和/或Rc 取代的吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基或三唑基，其中Ra 係氫或烷基，Rb 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、烷基磺醯基、氰基或羥基，並且Rc 選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、雜環基烷基和胺基羰基。
  48. 如請求項45至47中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1 被Rb 和/或Rc 取代，其中Rb 係氫、甲基、氟、氰基、甲基磺醯基或甲基羰基，並且Rc 係氫、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羥基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-𠰌啉-1-基乙基、-CONH2 、甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係被Rd 、Re 和/或Rf 取代的苯基。
  50. 如請求項49之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Rd 係氫，Re 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基或氰基，並且Rf 選自氫、烷基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、氰基甲基、胺基羰基甲基、雜芳基和雜環基，其中Rf 的所述雜芳基和雜環基未被取代或者被一、二或三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基的取代基取代。
  51. 如請求項49之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Rf 係視需要被氰基取代的環烷基。
  52. 如請求項49之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-溴苯基、4-氧雜環丁烷基-3-基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-環丙基苯基或4-㗁唑-2-基苯基。
  53. 如請求項49至51中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係
    Figure 03_image513
    。
  54. 如請求項49之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係4-氟苯基。
  55. 如請求項49之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係4-氯苯基。
  56. 如請求項1至48中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係被Rd 、Re 和/或Rf 取代的雜芳基。
  57. 如請求項56之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Rd 係氫，Re 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基或氰基，並且Rf 選自氫、烷基、環烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、氰基、氰基甲基、胺基羰基甲基、雜芳基和雜環基，其中Rf 的所述雜芳基和雜環基未被取代或者被一、二或三個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基和羥基的取代基取代。
  58. 如請求項56之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Rf 係視需要被氰基取代的環烷基。
  59. 如請求項56至58中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係選自吡啶基或嘧啶基的雜芳基。
  60. 如請求項56至58中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係
    Figure 03_image515
    。
  61. 如請求項56至58中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係
    Figure 03_image517
    。
  62. 如請求項1至48中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2 係環烷基。
  63. 如請求項1至62中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係氫、氰基、-CONH2 、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、咪唑-2-基、甲氧基、羥基、溴、羧基或氟。
  64. 如請求項1至62中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、磺醯基烷基、胺基磺醯基烷基、視需要取代的雜芳烷基或視需要取代的雜環基烷基。
  65. 如請求項1至64中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係氫、氰基或氟。
  66. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至64中任一項之化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  67. 一種用於治療患者中的以Polθ過表現為特徵的疾病之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物或如請求項66之藥物組成物。
  68. 如請求項67之方法，其中該患者被認為需要這種治療，並且該疾病係癌症。
  69. 一種治療患者中的同源重組（HR）缺陷型癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物或如請求項66之藥物組成物。
  70. 如請求項69之方法，其中該患者被認為需要這種治療。
  71. 一種用於治療患者中的癌症之方法，其中該癌症的特徵在於BRCA基因表現的減少或缺乏、BRCA基因的缺乏或BRCA蛋白的功能降低，該方法包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至64中任一項之化合物或如請求項44之藥物組成物。
  72. 如請求項67至71中任一項之方法，其中該癌症係淋巴瘤、軟組織瘤、橫紋肌瘤、多發性骨髓瘤、子宮癌、胃癌、外周神經系統瘤、橫紋肌肉瘤、骨癌、大腸直腸癌、間皮瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、成纖維細胞瘤、中樞神經系統瘤、泌尿道癌、上呼吸消化道癌、白血病、腎癌、皮膚癌、食道癌和胰臟癌。
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