JP2022535227A - Ｄｎａポリメラーゼシータ阻害剤としてのチアジアゾリル誘導体 - Google Patents

Ｄｎａポリメラーゼシータ阻害剤としてのチアジアゾリル誘導体 Download PDF

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Abstract

本明細書に開示されるのは、ＤＮＡポリメラーゼシータ（Ｐｏｌθ）活性を阻害する、特にＰｏｌθのＡＴＰ依存性ヘリカーゼドメイン活性を阻害することによりＰｏｌθ活性を阻害する、式（Ｉ）：TIFF2022535227000795.tif52140の特定のチアジアゾリル誘導体である。また、上記化合物を含む医薬組成物、並びにＰｏｌθの阻害によって治療可能な疾患、例えば、癌、例えば、相同組換え欠損（ＨＲＤ）癌を治療及び／又は予防する方法が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／８５５，４９５号及び２０２０年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９９０，２３９号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、それぞれの内容は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府が支援する研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する声明
該当なし。
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラムリストの付録への参照
該当なし。
分野
本明細書に開示されるのは、ＤＮＡポリメラーゼシータ（Ｐｏｌθ）活性を阻害する、特にＰｏｌθのＡＴＰ依存性ヘリカーゼドメイン活性を阻害することによりＰｏｌθ活性を阻害する特定のチアジアゾリル誘導体である。また、上記化合物を含む医薬組成物、並びにＰｏｌθの阻害によって治療可能な疾患、例えば、癌、例えば、相同組換え欠損（ＨＲＤ）癌を治療及び／又は予防する方法が開示される。
ＤＮＡ修復不全を標的にすることは、癌治療において実績のある効果的な戦略になっている。しかしながら、ＤＮＡ修復不全の癌は、バックアップＤＮＡ修復経路に依存するようになることが多く、これは癌細胞を排除するために標的とすることができる「アキレス腱」を示し、合成致死性の基礎となる。合成致死性は、ＢＲＣＡ欠損乳癌及び卵巣癌の治療におけるポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤の成功によって例示されている（Audeh M. W., et al., Lancet (2010); 376 (9737): 245-51）。
ＤＮＡ損傷修復プロセスは、ゲノムの維持及び安定性にとって重要である。その中で、二本鎖切断（ＤＳＢ）は、細胞周期のＧ１期における非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路によって、及びＳ－Ｇ２期における相同組換え（ＨＲ）によって主に修復される。マイクロホモロジー媒介末端結合（ＭＭＥＪ）経路としても知られる、あまり注意が向けられていない代替的末端結合（ａｌｔ－ＥＪ）は、ＮＨＥＪ又はＨＲが障害された場合の「バックアップ」ＤＳＢ修復経路として一般に見なされている。多数の遺伝学的研究により、高等生物においてＭＭＥＪを刺激する際のＤＮＡポリメラーゼシータ（Ｐｏｌθ、ＰＯＬＱによってコードされている）の役割が強調されている（Chan S. H., et al., PLoS Genet. (2010); 6: e1001005; Roerink S. F., et al., Genome research. (2014); 24: 954-962; Ceccaldi R., et. al., Nature (2015); 518: 258-62; 及び Mateos-Gomez P. A., et al., Nature (2015); 518: 254-57）。
Ｐｏｌθは、ヒトＤＮＡポリメラーゼの中で独特であり、Ｃ末端のＤＮＡポリメラーゼドメインだけでなく、Ｎ末端ヘリカーゼドメインも示し、Ｎ末端ヘリカーゼドメインは、あまり保存されていない長い中央ドメインであって、Ｒａｄ５１との結合以外の機能が未知である中央ドメインによって分離されている(Seki et. al, 2003, Shima et al 2003; Yousefzadeh and Wood 2013)。Ｎ末端ＡＴＰアーゼ／ヘリカーゼドメインは、ＳＦ２ヘリカーゼスーパーファミリーのＨＥＬＱクラスに属する。相同組換え欠損（ＨＲＤ）細胞において、Ｐｏｌθは、ＤＮＡ損傷部位でａｌｔ－ＥＪ経路を介して、誤りがちなＤＮＡ合成を実行することができる。Ｐｏｌθのヘリカーゼドメインは、電離放射後のＨＲ依存性ＤＮＡ修復反応の開始に関与するＲａｄ５１核タンパク質複合体形成の破壊を介してＨＲ経路の抑制を引き起こすことが示されている。Ｐｏｌθのこの抗リコンビナーゼ活性は、ａｌｔ－ＥＪ経路を促進する。さらに、Ｐｏｌθのヘリカーゼドメインは、マイクロホモロジー媒介性の鎖のアニーリングに寄与する(Chan SH et al., PLoS Genet. (2010); 6: e1001005;及びKawamura K et al., Int. J. Cancer (2004); 109: 9-16)。Ｐｏｌθは、ｓｓＤＮＡオーバーハングに２ｂｐ超のマイクロホモロジーが含まれている場合に、このアニーリング活性を使用してａｌｔ－ＥＪ経路における末端結合を促進する(Kent T., et al., Elife (2016); 5: e13740), and Kent T., et al., Nat. Struct. Mol. Biol. (2015); 22: 230-237)。この再アニーリング活性は、Ｒａｄ５１との相互作用と、それに続くＤＳＢ損傷部位からのＡＴＰアーゼを介したＲａｄ５１の置換との連動する作用によって達成される。アニーリングされると、ＤＮＡのプライマー鎖はＰｏｌθのポリメラーゼドメインによって伸長され得る。
Ｐｏｌθの発現は、正常細胞ではほとんど見られないが、乳癌、肺癌及び卵巣癌において上方制御されている（Ceccaldi R., et al., Nature (2015); 518, 258-62）。さらに、Ｐｏｌθ発現の増加は、乳癌における予後不良と相関している（Lemee F et al., Proc Natl Acad Sci USA. (2010) ;107: 13390-5）。ＨＲ、ＮＨＥＪ又はＡＴＭが欠損している癌細胞は、Ｐｏｌθの発現に大きく依存していることが示されている（Ceccaldi R., et al., Nature (2015); 518: 258-62, Mateos-Gomez PA et al., Nature (2015); 518: 254-57, 及び Wyatt D.W., et al., Mol. Cell (2016); 63: 662-73）。したがって、Ｐｏｌθは、ＤＮＡ修復欠陥を含む癌における新規の合成致死療法の魅力的なターゲットである。
本明細書に開示されるのは、Ｐｏｌθ活性を阻害する、特にＰｏｌθのＡＴＰ依存性ヘリカーゼドメイン活性を阻害することによりＰｏｌθ活性を阻害する特定のチアジアゾリル誘導体である。また、上記化合物を含む医薬組成物、並びにＰｏｌθの阻害によって治療可能な疾患、例えば、癌、例えば、相同組換え欠損（ＨＲＤ）癌を治療及び／又は予防する方法が開示される。
第１の態様では、式（Ｉ）：
Figure 2022535227000002
 ［式中、
Ｘは、－Ｎ－又は－Ｃ－であり、
ａｌｋは、アルキレンであり、
環Ａは、フェニルであるか、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、Ｘを含めて５～１０員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル又はスピロヘテロシクリルであり、
Ａｒ１で表される前記環のそれぞれは、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、
Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、シアノ及びヒドロキシから独立して選択されるか、或いは、Ｒａ及びＲｂは、環の隣接する頂点上に存在する場合には、一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成しているか、或いは、Ｒａ及びＲｂは、環の同一の頂点上に存在する場合には、一緒になってオキソを形成しており、
Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニルから選択され、
Ａｒ２は、フェニル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、
Ａｒ２で表される前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、Ｒｄ、Ｒｅ及び／又はＲｆで置換されており、
Ｒｄ及びＲｅは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選択され、
Ｒｆは、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒｆで表される前記ヘテロアリール及び前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されており、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルホニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノである。］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
第２の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
第３の態様では、患者におけるＰｏｌθの過剰発現を特徴とする疾患を治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（又は本明細書に開示されるその実施形態）を前記患者に投与することを含む、前記方法が提供される。第３の態様の第１の実施形態において、前記患者は、前記治療を必要とすることが認識されている。第３の態様の第２の実施形態及びそこに含まれる第１の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物に含まれて投与される。第３の態様の第３の実施形態並びにそこに含まれる第１及び第２の実施形態において、疾患は癌である。
第３の態様では、患者における相同組換え（ＨＲ）欠損癌を治療及び／又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与することを含む、前記方法が提供される。第４の態様の第１の実施形態において、前記患者は、前記治療を必要とすることが認識されている。第４の態様の第２の実施形態及びそこに含まれる第１の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物に含まれて投与される。
第５の態様では、有効量の式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩と細胞を接触させることを含む、癌細胞においてＰｏｌθによるＤＮＡ修復を阻害する方法が提供される。第１の実施形態において、癌はＨＲ欠損癌である。
第６の態様では、患者の癌を治療又は予防する方法であって、前記方法が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩（場合により医薬組成物に含まれる）を対象に投与することを含み、前記癌が、ＢＲＣＡ遺伝子発現の低下若しくは欠如、ＢＲＣＡ遺伝子の欠如、又はＢＲＣＡタンパク質の機能低下を特徴とする、前記方法が提供される。
第７の態様では、細胞においてＰｏｌθによるＤＮＡ修復を阻害するための式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。第１の実施形態において、細胞はＨＲ欠損細胞である。
第８の態様では、患者において疾患の治療及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩であって、上記疾患がＰｏｌθの過剰発現を特徴とする、上記化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
第９の態様では、患者において癌の治療及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩であって、上記癌がＢＲＣＡ遺伝子発現の低下若しくは欠如、ＢＲＣＡ遺伝子の欠如、又はＢＲＣＡタンパク質の機能低下を特徴とする、上記化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
第１０の態様では、患者においてＨＲ欠損癌の治療及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
第１１の態様において、患者において、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤療法に耐性のある癌の治療及び／又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に開示されるその実施形態）又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。ＰＡＲＰ阻害剤に耐性のある癌の例には、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、肝臓癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃腸癌及び結腸直腸癌が含まれるが、これらに限定されない。
第３～第１１の態様のいずれかにおいて、癌は、リンパ腫、軟部組織癌、ラブドイド腫瘍、多発性骨髄腫、子宮癌、胃癌、末梢神経系の癌、横紋筋肉腫、骨癌、結腸直腸癌、中皮腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、線維芽細胞の癌、中枢神経系の癌、尿路癌、上部気道消化器癌、白血病、腎臓癌、皮膚癌、食道癌及び膵臓癌である（癌細胞株における大規模なドロップアウトスクリーニングからのデータは、上記の癌由来の一部の細胞株が増殖のためにポリメラーゼシータに依存していることを示す。https://depmap.org/portal/）。
第１の実施形態において、ＨＲ欠損癌は乳癌である。乳癌には、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、上皮内乳管癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、炎症性乳癌、乳頭のパジェット病、フィロデス腫瘍、血管肉腫、腺様嚢胞癌、低悪性度腺扁平上皮癌、髄質癌、粘液性癌、乳頭癌、管状腺癌、化生癌、微小乳頭癌（micropapillary carcinoma）、混合癌又は別の乳癌（トリプルネガティブ乳癌、ＨＥＲポジティブ乳癌、エストロゲン受容体ポジティブ乳癌、プロゲステロン受容体ポジティブ乳癌、ＨＥＲ及びエストロゲン受容体ポジティブ乳癌、ＨＥＲ及びプロゲステロン受容体ポジティブ乳癌、エストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体ポジティブ乳癌、並びにＨＥＲ及びエストロゲン受容体及びプロゲステロン受容体ポジティブ乳癌を含むが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。第２の実施形態において、ＨＲ欠損癌は卵巣癌である。卵巣癌には、上皮性卵巣癌（ＥＯＣ）、成熟奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、顆粒膜－莢膜細胞腫（granulosa-theca tumor）、セルトリ－ライディッヒ細胞腫瘍及び原発性腹膜癌が含まれるが、これらに限定されない。
図面の簡単な説明
該当なし。
詳細な説明
本発明をさらに説明する前に、本発明は本明細書に記載の特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は特定の実施形態のみを説明することを目的としており、制限することを意図したものではないことも理解されたい。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。特許請求の範囲は、任意のオプションの要素を除外するために起草される場合があることにさらに留意されたい。したがって、この声明は、請求要素の記載に関連して排他的な用語、例えば、「単独」、「のみ」等を使用するための、又は「否定的な」制限を使用するための先の記載として機能することを目的としている。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限～下限の各介在値及びその記載された範囲内のその他のいかなる記載された値又は介在値は、文脈が明確に別段の指示をしない限り下限の単位の１０分の１まで本発明に含まれる。これらのより小さな範囲の上限及び下限は、独立してより小さな範囲に含まれ得、また、記載された範囲における特に除外された限度を条件として、本発明に含まれる。記載された範囲が一方又は両方の限度を含む場合には、それらの含まれる限度のいずれか又は両方を除外する範囲も本発明に含まれる。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
必要に応じて、本明細書の任意の定義を任意のその他の定義と組み合わせて使用して、複合的な構造群を説明することができる。慣例により、任意のそのような定義の末尾の要素は、親部分に付加する要素である。例えば、複合的な基であるアルコキシアルキルは、アルコキシ基がアルキル基を介して親分子に結合していることを意味する。
本明細書で論じられている刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供されている。さらに、提供される発行日は実際の発行日と異なる場合があり、個別に確認する必要がある場合がある。
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
「アルキル」は、炭素原子１～６個の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は炭素原子３～６個の一価の分岐飽和炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ブチル、ペンチル等を意味する。「アルキル」という用語が「アルキレン」基を含み得ることが、当業者によって認識される。
「アルキレン」は、特に明記しない限り、炭素原子１～６個の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は炭素原子３～６個の分岐飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルプロピレン、２－メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
「アルキルスルホニル」は、Ｒが上記で定義されるアルキルである－ＳＯ２Ｒラジカル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、２－プロピルスルホニル等を意味する。
「アルコキシ」は、Ｒが上記で定義されるアルキルである－ＯＲラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は２－プロポキシ、ｎ－、ｉｓｏ－又はｔｅｒｔ－ブトキシ等を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが上記で定義されるアルキルである－ＣＯＯＲラジカル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ、２－プロポキシカルボニル、ｎ－、ｉｓｏ－又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等を意味する。
「アルコキシアルキル」は、上記で定義される１個のアルコキシ基により置換されている、炭素原子１～６個の直鎖一価炭化水素ラジカル又は炭素原子１～３個の分岐一価炭化水素ラジカル、例えば、２－メトキシエチル、１－、２－又は３－メトキシプロピル、２－エトキシエチル等を意味する。
「アシル」は、Ｒが本明細書で定義されるアルキルである－Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等を意味する。
「アシルアミノ」は、Ｒが本明細書で定義されるアルキルである－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒラジカル、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等を意味する。
「アミノ」は－ＮＨ２を意味する。
「アミノアルキル」は、－ＮＲ’Ｒ”により置換されている、炭素原子１～６個の直鎖一価炭化水素ラジカル又は炭素原子１～３個の分岐一価炭化水素ラジカル、例えば、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル等を意味し、ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して、それぞれ本明細書で定義される、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルカルボニルである。
「アミノカルボニル」は、Ｒ及びＲ’が、独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである－ＣＯＮＲＲ’ラジカル、例えば、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル等を意味する。
「アミノカルボニルアルキル」は、Ｒ及びＲ’が、独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである－ＣＯＮＲＲ’ラジカルで置換されている上記のアルキルラジカル、例えば、－（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルエチル等を意味する。
「アミノカルボニルメチル」は、Ｒ及びＲ’が、独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである－ＣＨ２ＣＯＮＲＲ’ラジカル、例えば、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル等を意味する。
「アミノスルホニルアルキル」は、Ｒ及びＲ’が、独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである－ＳＯ２ＮＲＲ’ラジカルで置換されている上記のアルキルラジカル、例えば、－（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２、メチルアミノスルホニルメチル、ジメチルアミノスルホニルエチル等を意味する。
「アリール」は、環原子６～１０個の一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニル又はナフチルを意味する。
「二環式ヘテロシクリル」は、４～７個の環炭素環原子を有する飽和の単環であって、１個又は２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子で置換され、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル（それぞれ本明細書で定義される）と縮合している飽和の単環を意味する。例示的な二環式ヘテロシクリル基には、
Figure 2022535227000003
 等が含まれるが、これらに限定されない。
「架橋ヘテロシクリル」は、５～７個の環炭素環原子を有する飽和の単環であって、２つの隣接しない環原子が（ＣＲＲ’）ｎ基（式中、ｎは１～３であり、各Ｒは独立してＨ又はメチルである：本明細書では「架橋」基と呼ばれる場合もある）によって連結されており、さらに、１個又は２個の環炭素原子（架橋基の原子を含む）が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０～２の整数）から選択されるヘテロ原子で置き換えられている飽和の単環を意味する。架橋ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。例には、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、キヌクリジン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、飽和していてもよいか、又は１個の二重結合を含み得る、炭素原子３～６個の単環式一価炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルは、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ若しくはシアノから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シアノシクロプロプ－１－イル、１－シアノメチルシクロプロプ－１－イル、３－フルオロシクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルが二重結合を含む場合には、本明細書においてシクロアルケニルと呼ばれることがある。
「シクロアルキルオキシ」は、Ｒが上記で定義されたシクロアルキルである－Ｏ－Ｒラジカルを意味する。例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
「シアノアルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素ラジカル又は上記で定義される１個のシアノで置換されている、３～６個の炭素を有する分岐の一価炭化水素ラジカル、例えば、シアノメチル、２－シアノエチル等を意味する。
「重アルキル」は、アルキルラジカル中の１～６個の水素原子が、重水素によって置き換えられている、上記で定義されるアルキルラジカル、例えば、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＤ３等を意味する。
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が独立して本明細書で定義されるアルキルである－ＮＲＲ’ラジカルを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、１～５個のハロゲン原子、例えば、フッ素又は塩素により置換されている、上記で定義されるアルキルラジカル（異なるハロゲンにより置換されているものを含む）、例えば、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）２等を意味する。アルキルがフルオロのみにより置換されている場合には、本出願ではフルオロアルキルと呼ばれる場合がある。
「ハロアルコキシ」は、Ｒが上記で定義されるハロアルキルである－ＯＲラジカル、例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２等を意味する。Ｒがハロアルキルであり、アルキルがフルオロのみで置換されている場合には、本出願ではフルオロアルコキシと呼ばれる。
「ヒドロキシアルキル」は、１個又は２個のヒドロキシ基で置換されている、１～６個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素ラジカル又は３～６個の炭素を有する分岐の一価炭化水素ラジカルを意味し、ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合には、それらは両方ともは同じ炭素原子上に存在しない。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピル、好ましくは２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル及び１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシアルキニル」は、三重結合を含み、ヒドロキシ基で置換されている、２～６個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素ラジカル又は３～６個の炭素原子を有する分岐の一価炭化水素ラジカルを意味する。
「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、５～１０個の環原子を有する一価の単環式又は二環式芳香族ラジカルであって、１個又は２個以上（一実施形態では、１個、２個又は３個）の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子であり、特に明記しない限り、残りの環原子が炭素である、一価の単環式又は二環式芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が含まれる。ヘテロアリール環が５個又は６個の環原子を含む場合には、本明細書において５員又は６員ヘテロアリールとも呼ばれる。
「ヘテロシクリル」は、４～８個の環原子を有する飽和又は不飽和の一価単環式基であって、１個又は２個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである飽和又は不飽和の一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクリル環中の１個又は２個の環炭素原子は、場合により－ＣＯ－基により置き換えられてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２－オキソピロリジニル、２－オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ－ピラニル、チオモルホリノ等を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合には、環が芳香族でない限り、１個又は２個の環二重結合を含むことができる。
「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｒが上記で定義されるヘテロシクリルである－Ｏ－Ｒラジカルを意味する。
「ヘテロシクリルアルキル」は、－（アルキレン）－Ｒラジカルを意味し、ここで、Ｒはヘテロシクリルであり、各基は本明細書で定義される。
「モノアルキルアミノ」は、Ｒが上記で定義されるアルキルである－ＮＨＲラジカル、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又は２－プロピルアミノ等を意味する。
本明細書で単独又は組み合わされて使用される「オキソ」は、＝（Ｏ）を指す。
「置換されていてもよいヘテロアラルキル」は、それぞれ上記で定義される－（アルキレン）－ヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、特に明記しない限り、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びシアノから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい－（アルキレン）－ヘテロアリールを意味する。
「置換されていてもよいヘテロシクリル」は、それぞれ上記で定義される－（アルキレン）－ヘテロシクリルであって、ヘテロシクリルが、特に明記しない限り、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい－（アルキレン）－ヘテロシクリルを意味する。
「スルホニルアルキル」は、Ｒが上記で定義されるアルキルである－ＳＯ２Ｒラジカルで置換されている、上記で定義されたアルキルラジカル、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル等を意味する。
「スピロヘテロシクリル」は、６～１０個の環原子を有する飽和二環式環であって、１個、２個又は３個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、環が１個の原子のみを介して接続されている飽和二環式環を意味する。接続している原子はまたスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合、４級炭素（「スピロ炭素」）である。例には、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン、２－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．５］－ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基を使用して調製される有効化合物の塩を含むことを意味する。本明細書に開示される化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒（neat）又は適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩の例には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（manganic）塩、マンガン（manganous）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミンの塩（置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む）、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒又は適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又はリン酸等に由来する塩に加えて、比較的無害な有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等に由来する塩が含まれる。アミノ酸、例えば、アルギニン酸等の塩、及び有機酸、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸等の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。
塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法において親化合物を単離することによって、中性形態の化合物を再生することができる。化合物の親形態は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒への溶解度において様々な塩形態とは異なり得るが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
本開示はまた、本開示の化合物の保護された誘導体も含む。例えば、本開示の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意の基等の基を含む場合に、これらの基は、適切な保護基により保護され得る。適切な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014)に見出され得、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示の化合物の保護された誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製され得る。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物（及び特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）又はその薬学的に許容可能な塩のプロドラッグも含む。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を形成する化合物である。プロドラッグの非限定的な例は、エステルとして投与されるが、次いで、活性実体（active entity）であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物（「プロドラッグ」）である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬とともに経皮パッチリザーバーに配置された場合、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
式（Ｉ）の特定の化合物（並びに特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態、例えば、水和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。式（Ｉ）の特定の化合物は、複数の結晶形態又はアモルファス形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本開示によって企図される使用に対して等価であり、本開示の範囲内にあることが意図されている。
式（Ｉ）の特定の化合物（並びに特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び別個の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。立体化学的描写が示されている場合、それは、異性体のうちの１種が存在し、その他の異性体を実質的に含まない化合物を指すことを意味する。別の異性体が「実質的に含まれていない」ということは、２種の異性体の比率が少なくとも８０／２０、より好ましくは９０／１０、又は９５／５以上であることを示す。いくつかの実施形態において、異性体のうちの１種は、少なくとも９９％の量で存在する。
本開示の特定の化合物は、互変異性体及び／又は幾何異性体として存在することができる。別個の形態及びそれらの混合物としてのすべての可能な互変異性体並びにシス及びトランス異性体は、本開示の範囲内にある。例えば、式（Ｉ）の特定のヒドロキシ置換化合物は、以下に示すように互変異性体として存在し得る：
Figure 2022535227000004
式（Ｉ）の化合物（並びに特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）はまた、そのような化合物を構成する１種又は２種以上の原子に非天然量の同位体を含み得る。同位体の非天然量は、対象の原子の天然に見られる量から１００％の量までの範囲として定義され得、１種又は２種以上の同位体が富化された原子の存在においてのみ異なる。本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（並びに特定の化合物を含む本明細書に開示されるその任意の実施形態）に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃにより標識された化合物）は、化合物又は基質の組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化（Tritiated）同位体（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さと検出容易性のために有用であり得る。さらに、重同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要な投与量の減少）から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。いくつかの実施形態では、以下の表１を含む本明細書に開示される化合物において、１個又は２個以上の水素原子が２Ｈ又は３Ｈにより置き換えられるか、或いは１個又は２個以上の炭素原子が、１３Ｃ又は１４Ｃが富化されている炭素により置き換えられる。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１５Ｆは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立つ。同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、本明細書のスキーム又は実施例に開示される手順と類似の手順に従うことによって調製され得る。
「薬学的に許容可能な担体又は賦形剤」は、一般に安全で、毒性がなく、生物学的にもその他の方法でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用な担体又は賦形剤を意味し、ヒトへの薬学的な使用と同様に獣医学用として許容可能な担体又は賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」は、１種及び２種以上のそのような賦形剤の両方を含む。
本明細書で使用される「約」は、それが修飾する数値を、そのような値を許容誤差内の変数として示すように修飾することを意図している。特定の許容誤差、例えば、データのチャート又は表に示されている平均値に対する標準偏差が記載されていない場合、「約」という用語は、±１０％、好ましくは±５％を含む範囲、記載されている値及びその範囲が含まれることを意味すると理解される必要がある。
本明細書で使用される「疾患」は、「障害」、「症候群」及び「状態」（病状としての状態）という用語と一般に同義であることが意図され、交換可能に使用される。これは、すべてがヒト若しくは動物の身体の異常な状態又はそれらの部分のうちの１つの異常な状態を反映し、これらの異常な状態は、正常な機能を損ない、通常、際立った兆候及び症状によって現れ、ヒト又は動物の生存期間又は生活の質を低下させる。
「患者」は一般に「対象」という用語と同義であり、本明細書で使用される場合、ヒトを含むすべての哺乳動物が含まれる。患者の例には、ヒト；家畜、例えば、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギ；並びにコンパニオンアニマル、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ及びウマが含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
本明細書で使用される「治療を必要とする」とは、患者が疾患の診断後に医師又はその他の介護者によって治療されていることを意味する。例えば、患者は、Ｐｏｌθの過剰発現に関連する疾患又は相同組換え（ＨＲ）欠損癌を患っていると診断されている。
「投与」、「投与する」等は、例えば、患者、細胞、組織、器官又は生体液に適用される場合、例えば、対象、細胞、組織、器官又は生体液に対する式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物又は診断薬の接触を指す。細胞という観点において、投与は、試薬の細胞への接触（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｅｘ ｖｉｖｏ）、並びに流体が細胞と接触している場合には流体への試薬の接触を含む。
本明細書で使用される「治療有効量」は、式（Ｉ）の化合物（及び特定の化合物を含む本明細書に開示されるそれらの任意の実施形態）又はそれらの薬学的に許容可能な塩の量であって、単独で又は医薬組成物の一部としてのいずれかにより、単回投与又は一連の投与の一部としてのいずれかで疾患を治療するために患者に対して投与される場合に、疾患に対する治療に影響を与えるのに十分である量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重等によって異なる。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認され得、投与レジメン及び対象の状態の診断上の分析等に関連して調整され得る。例として、投与後の特定の時点における式（Ｉ）の化合物（又は、例えば、その代謝産物）の血清レベルの測定は、治療上有効な量が使用されたか否かを示し得る。
疾患を「治療する」又は疾患の「治療」には、
（１）疾患を阻害すること、すなわち、疾患若しくはその臨床症状の発症を阻止若しくは軽減すること、又は
（２）疾患を和らげること、すなわち、疾患若しくはその臨床症状の退行を引き起こすこと
が含まれる。
「阻害する」、「減少させる」又はＰｏｌθに関連するこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための測定可能な減少又は完全な阻害が含まれる。例えば、通常の活性と比較したＰｏｌθ活性の減少において、約、最大で約又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこれらから導き出せる任意の範囲の減少があり得る。
「予防する」という用語は、疾患にさらされている可能性があるか、或いは疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していない又は示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発症させないことを指す。
「相同組換え」という用語は、ヌクレオチド配列が２つの類似又は同一のＤＮＡ間で交換される遺伝子組換えの細胞プロセスを指す。
「相同組換え（ＨＲ）欠損癌」という用語は、機能的なＨＲ修復経路の減少又は欠如を特徴とする癌を指す。ＨＲの欠損は、１種若しくは２種以上のＨＲ関連遺伝子の欠如、又は１種若しくは２種以上のＨＲ関連遺伝子における１又は２以上の変異の存在から生じる可能性がある。ＨＲ関連遺伝子の例には、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＲＡＤ５４、ＲＡＤ５１Ｂ、ＣｔｌＰ（コリントランスポーター様タンパク質）、ＰＡＬＢ２（ＢＲＣＡ２のパートナー及びローカライザー（Partner and Localizer of BRCA2））、ＸＲＣＣ２（チャイニーズハムスター細胞２の欠陥修復を補完するＸ線修復（X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells 2））、ＲＥＣＱＬ４（ＲｅｃＱ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｌｉｋｅ ４）、ＢＬＭ（Ｂｌｏｏｍ症候群、ＲｅｃＱ ｈｅｌｉｃａｓｅ－ｌｉｋｅ）、ＷＲＮ（Ｗｅｒｎｅｒ症候群、１種又は２種以上のＨＲ関連遺伝子）、Ｎｂｓ１（ニブリン）、及びファンコニ貧血（ＦＡ）タンパク質をコードする遺伝子又はＦＡ様遺伝子（例えば、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１（ＢＲＣＡ２）、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＪ（ＢＲＩＰ１）、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＡＮＣＮ（ＲＡＬＢ２）、ＦＡＮＣＰ（ＳＬＸ４）、ＦＡＮＣＳ（ＢＲＣＡ１）、ＲＡＤ５１Ｃ及びＸＰＦ）が含まれる。
「Ｐｏｌθ過剰発現」という用語は、正常細胞（例えば、同じ種類の非罹患細胞）におけるＰｏｌθの発現又は活性と比較して、罹患細胞、例えば、癌細胞におけるＰｏｌθの発現又は活性の増加を指す。Ｐｏｌθの量は、正常細胞におけるＰｏｌθ発現と比較して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍又はそれ以上であり得る。Ｐｏｌθ癌の例には、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、膀胱癌及び前立腺癌が含まれるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の代表的な化合物を以下の表１に列挙する。
Figure 2022535227000005
Figure 2022535227000006
Figure 2022535227000007
Figure 2022535227000008
Figure 2022535227000009
Figure 2022535227000010
Figure 2022535227000011
Figure 2022535227000012
Figure 2022535227000013
Figure 2022535227000014
Figure 2022535227000015
Figure 2022535227000016
Figure 2022535227000017
Figure 2022535227000018
Figure 2022535227000019
Figure 2022535227000020
Figure 2022535227000021
Figure 2022535227000022
Figure 2022535227000023
Figure 2022535227000024
Figure 2022535227000025
Figure 2022535227000026
Figure 2022535227000027
Figure 2022535227000028
Figure 2022535227000029
Figure 2022535227000030
Figure 2022535227000031
Figure 2022535227000032
Figure 2022535227000033
Figure 2022535227000034
Figure 2022535227000035
Figure 2022535227000036
Figure 2022535227000037
Figure 2022535227000038
実施形態
以下のさらなる実施形態１～１６において、本開示は以下の実施形態を含む。
実施形態１
実施形態１において、提供されるのは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ａｌｋ、環Ａ、Ａｒ１及びＡｒ２は、上記の発明の概要に記載される通りである。実施形態１の第１の下位実施形態において、ａｌｋはメチレン又はエチレンである。実施形態１の第２の下位実施形態において、ａｌｋはＣ１－３アルキレンである。実施形態１の第３の下位実施形態において、ａｌｋはメチルメチレンである。
実施形態２
実施形態２において、提供されるのは、化合物が、式（Ｉａ）：
Figure 2022535227000039
 の構造を有する実施形態１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
実施形態３
実施形態３において、提供されるのは、環Ａがフェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール環である、実施形態１若しくは２（又はそこに含まれる実施形態）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態３の第１の下位実施形態において、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルである。実施形態３の第２の下位実施形態において、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１，６－ナフチリジニル又は１，７－ナフチリジニルである。実施形態３の一下位実施形態において、環Ａは、９員又は１０員のヘテロアリール環である。実施形態３の一下位実施形態において、環Ａはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１，６－ナフチリジニル又は１，７－ナフチリジニルである。
実施形態４
実施形態４において、提供されるのは、環Ａが５員又は６員のヘテロアリール環である、実施形態１若しくは２（又はそこに含まれる実施形態）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態４の第１の下位実施形態において、環Ａは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルである。実施形態４の第２の下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000040
 である。
実施形態４の第３の下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000041
 である。
第３の下位実施形態の一下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000042
 である。
実施形態４の第４の下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000043
 である。
第４の下位実施形態の一下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000044
 である。
第４の下位実施形態の一下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000045
 である。
第４の下位実施形態の一下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000046
 である。
第４の下位実施形態の一下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000047
 である。
実施形態４の第５の下位実施形態において、環Ａは、
Figure 2022535227000048
 である。
実施形態５
実施形態５において、提供されるのは、環Ａがフェニルである、実施形態１～４及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
実施形態６
実施形態６において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているヘテロシクリルである、実施形態１～５及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態６の第１の下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル又は１，１－ジオキソチオモルホリニルである。実施形態６の第２の下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イル、ホモモルホリン－４－イル、３－オキソピペラジン－１－イル、３－オキソホモピペラジン－１－イル、５－オキソホモピペラジン－１－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－４－イル、チオモルホリン－４－イル又は１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イルである。実施形態６の一下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているモルホリン－４－イルである。実施形態６の第３の下位実施形態並びにそこに含まれる第１及び第２の下位実施形態において、Ｒａは、水素又はアルキルであり、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、Ｒｃは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される。実施形態６の一下位実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、環の隣接する頂点上に存在する場合には、一緒になってシクロプロピル環又はシクロブチル環を形成しており、Ｒｃは、水素である。実施形態６の一下位実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、環の隣接する頂点上に存在する場合には、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、Ｒｃは、水素である。実施形態６の第４の下位実施形態並びにそこに含まれる第１及び第２の下位実施形態において、Ａｒ１が、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、Ｒｂが、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、Ｒｃが、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである。実施形態６の第５の下位実施形態において、Ａｒ１は、モルホリン－４－イル、ホモモルホリン－４－イル、２－メチルモルホリン－４－イル、３－メチルモルホリン－４－イル、３Ｒ－メチルモルホリン－４－イル、３Ｓ－メチルモルホリン－４－イル、３－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル、２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、６－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、５－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、３－オキソホモピペラジン－１－イル、５－オキソホモピペラジン－１－イル、４－ジメチルアミノカルボニルピペラジン－１－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、４－（２－ヒドロキシエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、４－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル、４－メチルカルボニルピペラジン－１－イル、４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル又は４，４－ジフルオロピペリジン－１－イルである。
実施形態７
実施形態７において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている二環式ヘテロシクリルである、実施形態１～６及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態７の第１の下位実施形態において、Ａｒ１は、６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル又は２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イルであり、Ａｒ１で表される環のそれぞれはＲａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている。実施形態７の下位実施形態において、Ａｒ１は、６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル、３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－８－イル）、［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－イル］及び２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イルからなる群から選択され、Ａｒ１で表される環のそれぞれはＲａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている。実施形態７の第２の下位実施形態及びそこに含まれる第１の下位実施形態において、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、Ｒｃは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される。実施形態７の第３の下位実施形態並びにそこに含まれる第１及び第２の下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、Ｒｂは、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、Ｒｃは、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである。
実施形態８
実施形態８において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているスピロヘテロシクリルである、実施形態１～７及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態８の第１の下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである。実施形態８の第２の下位実施形態及びそこに含まれる第１の下位実施形態において、Ｒａは、水素であり、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、Ｒｃは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される。実施形態８の第３の下位実施形態並びにそこに含まれる第１及び第２の下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、Ｒｂは、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、Ｒｃは、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである。
実施形態９
実施形態９において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているフェニルである、実施形態１～８及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態９の一下位実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2022535227000049
 である。実施形態９の第１の下位実施形態において、Ｒａは、水素又はアルキルであり、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、Ｒｃは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される。実施形態９の第２の下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、Ｒｂは、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、Ｒｃは、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである。実施形態９の一下位実施形態において、Ａｒ１は、
Figure 2022535227000050
 である。実施形態９の第３の下位実施形態において、Ａｒ１は、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２－クロロフェニル、２－シアノフェニル又は２－シクロプロピル－オキシフェニルである。実施形態９の第３の下位実施形態において、Ａｒ１は２－メトキシフェニルである。実施形態９の第４の下位実施形態において、Ａｒ１は３－メトキシフェニルである。実施形態９の第５の下位実施形態において、Ａｒ１は２，４－ジメトキシフェニルである。
実施形態１０
実施形態１０において、提供されるのは、Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているヘテロアリールである、実施形態１～９及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態１０の一下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ－インダゾリルであり、Ｒａは、水素又はアルキルであり、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される。実施形態１０の第１の下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル又はトリアゾリルであり、Ｒａは、水素又はアルキルであり、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、Ｒｃは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される。実施形態１０の第２の下位実施形態において、Ａｒ１は、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、Ｒｂは、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、Ｒｃは、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである。
実施形態１１
実施形態１１において、提供されるのは、Ａｒ２が、Ｒｄ、Ｒｅ及び／又はＲｆで置換されているフェニルである、実施形態１～１０及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態１１の第１の下位実施形態において、Ｒｄは、水素であり、Ｒｅは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ又はシアノであり、Ｒｆは、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、Ｒｆで表されるヘテロアリール及びヘテロシクリルは、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されている。実施形態１１の一下位実施形態において、Ｒｆは、シアノで置換されていてもよいシクロアルキルである。実施形態１１の第１の下位実施形態において、Ａｒ２は、フェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－メトキシフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、４－シアノフェニル、４－ブロモフェニル、４－オキセタン－３－イルフェニル、４－クロロ－３－メトキシフェニル、４－シクロプロピルフェニル又は４－オキサゾール－２－イルフェニルである。実施形態１１の一下位実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2022535227000051
 である。実施形態１１の第３の下位実施形態において、Ａｒ２は４－フルオロフェニルである。実施形態１１の第４の下位実施形態において、Ａｒ２は４－クロロフェニルである。
実施形態１２
実施形態１２において、提供されるのは、Ａｒ２が、Ｒｄ、Ｒｅ及び／又はＲｆで置換されているヘテロアリールである、実施形態１～１１及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態１２の第１の下位実施形態において、Ｒｄは、水素であり、Ｒｅは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ又はシアノであり、Ｒｆは、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、Ｒｆで表されるヘテロアリール及びヘテロシクリルは、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されている。実施形態１２の一下位実施形態において、Ｒｆは、シアノで置換されていてもよいシクロアルキルである。実施形態１２の第２の下位実施形態及びそこに含まれる第１の下位実施形態において、Ａｒ２は、ピリジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールである。実施形態１２の一下位実施形態及びそこに含まれる下位実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2022535227000052
 である。実施形態１２の一下位実施形態及びそこに含まれる下位実施形態において、Ａｒ２は、
Figure 2022535227000053
 である。実施形態１２の第３の下位実施形態において、Ａｒ２は、６－クロロピリジン－３－イル、６－ブロモピリジン－３－イル又は５－クロロピアジン－２－イルである。
実施形態１３
実施形態１３において、提供されるのは、Ａｒ２が、シクロアルキルである、実施形態１～１２及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態１３の第１の下位実施形態において、Ａｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択されるシクロアルキルである。
実施形態１４
実施形態１４において、提供されるのは、Ａｒ２が、シクロアルキルである、実施形態１～１３及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。実施形態１４の下位実施形態では、Ｒ１は、水素、シアノ、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、イミダゾール－２－イル、メトキシ、ヒドロキシ、ブロモ、カルボキシ又はフルオロである。
実施形態１５
実施形態１５において、提供されるのは、Ｒ１が、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルホニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである、実施形態１～１４及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
実施形態１６
実施形態１６において、提供されるのは、Ｒ２が、水素、シアノ又はフルオロ、好ましくは、水素である、実施形態１～１４及びそこに含まれる下位実施形態のいずれか１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。
上記の実施形態は、そこに記載された実施形態及び／又はサブ実施形態のうちの１又は２以上の組み合わせを含むことが理解される。例えば、実施形態１０及びその中の下位実施形態に記載されたＡｒ１基は、実施形態１～９及び１１～１６並びに／又はそれらに含まれる下位実施形態のうちの１又は２以上と独立して組み合わせることができる。
アッセイ
Ｐｏｌθを阻害する本開示の化合物の能力は、以下の生物学的試験例１に記載されるように測定可能である。
医薬組成物
本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、対象への投与に適した組成物の形態であり得る。一般に、そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩と、１種又は２種以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は生理学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、治療有効量で存在する。医薬組成物は、本明細書に開示される方法において使用され得る。したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の治療方法及び使用を実施するために、ｅｘ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにおいて対象に投与され得る。
医薬組成物は、意図された投与方法又は投与経路に適合するように調合され得る。例示的な投与経路が本明細書に記載されている。さらに、医薬組成物は、本開示によって企図される疾患、障害及び状態を治療するために、本明細書に記載されるその他の治療的に有効な薬剤又は化合物と組み合わせて使用され得る。
有効成分（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩）を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、シロップ、溶液、マイクロビーズ又はエリクシルであり得る。経口使用を目的とする医薬組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている任意の方法に従って調製可能である。そのような組成物は、薬学的に洗練された（elegant）口当たりの良い（palatable）調製物を提供するために、１種又は２種以上の作用物質、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含み得る。錠剤、カプセル等は、錠剤、カプセル等の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。
経口投与に適した錠剤、カプセル等は、コーティングされていなくてもよく、又は既知の技術によってコーティングされて、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって持続的な作用を提供してもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを使用することができる。錠剤はまた、当技術分野で知られている技術によってコーティングされ、制御放出のための浸透圧性の治療錠剤を形成させることができる。追加の作用物質には、投与された組成物の送達を制御するための、生分解性若しくは生体適合性の粒子、又はポリマー物質（例えば、ポリエステル、ポリアミン酸、ヒドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、ラクチド及びグリコリド共重合体、ポリラクチド及びグリコリド共重合体、又はエチレン酢酸ビニル共重合体）が含まれる。例えば、経口剤は、それぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル又はポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルを使用するコアセルベーション技術又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、又はコロイド薬物送達システムに封入され得る。コロイド分散システムには、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、マイクロビーズ及び脂質ベースのシステム（例えば、水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル及びリポソーム）が含まれる。上記の製剤の調製方法は当技術分野で知られている。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン又は微結晶性セルロース）と混合されるハードゼラチンカプセルとして、或いは有効成分が水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン又はオリーブオイル）と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提示され得る。
水性懸濁液は、その製造に適した賦形剤と混合された有効物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤又は湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプトデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルとヘキシトールの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート（polyoxyethylene sorbitol monooleate））、又はエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルとヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液はまた、１種又は２種以上の防腐剤を含み得る。
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油）又は鉱油（例えば、液体パラフィン）に懸濁することによって調合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上記のような甘味剤及び香味料を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は２種以上の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤が本明細書に例示されている。
医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油若しくは落花生油）、又は鉱油（例えば、液体パラフィン）、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム；天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸に由来するエステル又は部分エステル；ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；並びに部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
医薬組成物は、典型的には、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、１種又は２種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。適切な薬学的に許容可能な賦形剤には、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチル又はｎ－プロピル，ｐ－ヒドロキシ安息香酸）、乳化剤、懸濁剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、洗浄剤、バッファー、ビヒクル、希釈剤及び／又はアジュバントを含むが、これらに限定されない。例えば、適切なビヒクルは、生理食塩水又はクエン酸緩衝生理食塩水であり得、場合により非経口投与用の医薬組成物において一般的なその他の物質が補充されていてもよい。中性緩衝生理食塩水又は血清アルブミンと混合された生理食塩水は、さらなる例示的なビヒクルである。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物及び剤形で使用され得る様々なバッファーを容易に認識するであろう。典型的なバッファーには、薬学的に許容可能な弱酸、弱塩基又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一例として、バッファー成分は、水溶性物質、例えば、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸及びそれらの塩であり得る。許容可能なバッファーには、例えば、トリスバッファー、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）及びＮ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が含まれる。
医薬組成物が調合された後、それは、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体又は脱水若しくは凍結乾燥粉末として滅菌バイアルに保存され得る。このような製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に再構成が必要な凍結乾燥形態、使用前に希釈が必要な液体形態又はその他の許容可能な形態のいずれかで保存され得る。医薬組成物は、いくつかの実施形態において、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ又は自動注射器（例えば、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）に類似））で提供されるが、その他の実施形態において、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）で提供される。
製剤はまた、急速な分解又は身体からの排出に対して組成物を保護するための担体を含み得、例えば、制御放出製剤（リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグ及びマイクロカプセル化送達システムを含む）である。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はステアリン酸グリセリルを単独で、又はワックスと組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を送達するために、任意の薬物送達装置を使用することができ、これには、インプラント（例えば、埋め込み型ポンプ）及びカテーテルシステム、低速注入ポンプ及びデバイスが含まれ、これらのすべてが当業者によく知られている。
一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射もまた、所定の期間にわたって、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を放出するために使用され得る。デポー注射は、通常、固体ベース又は油ベースのいずれかであり、一般に、本明細書に記載の製剤成分の少なくとも１種を含む。当業者は、デポー注射の可能な調合及び使用に精通している。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であり得る。懸濁液は、本明細書に記載のそれらの適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液若しくは懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール溶液であり得る。使用され得る許容可能な希釈剤、溶媒及び分散媒体には、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）及びそれらの適切な混合物が含まれる。さらに、無菌の固定油（fixed oil）は、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、任意の無菌性の（bland）固定油、例えば、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを使用することができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の調製に使用されている。特定の注射可能な製剤の持続的吸収は、吸収を遅らせる作用物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン）を含めることによって達成可能である。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩はまた、直腸投与用の坐剤の形態又は鼻若しくは吸入用のスプレーの形態で投与され得る。坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって調製可能である。そのような物質には、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
投与経路
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらを含む組成物は、任意の適切な方法で投与され得る。適切な投与経路には、経口、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下（例えば、注射又はインプラント）、腹腔内、槽内（intracisternal）、関節内、腹腔内、脳内（脳実質内）及び脳室内）、鼻、膣、舌下、眼内、直腸、局所（例えば、経皮）、頬側及び吸入が含まれる。一般に皮下又は筋肉内に投与されるデポー注射もまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を所定の期間にわたって投与するために利用され得る。本発明の特定の実施形態は、経口投与を企図する。
併用療法
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１種若しくは２種以上の有効治療薬（例えば、化学療法剤）又はその他の予防的若しくは治療的モダリティ（例えば、放射線）と組み合わせて使用することを企図する。このような併用療法では、様々な有効成分が異なる補完的な作用機序を有することが多い。そのような併用療法は、１種又は２種以上の薬剤の用量を減らすことを可能にし、それによって１種又は２種以上の薬剤に関連する副作用を低減又は排除することによって特に有利であり得る。さらに、そのような併用療法は、基礎となる疾患、障害又は状態に対して相乗的な治療効果又は予防効果をもたらす可能性がある。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」は、別個に投与され得る治療、例えば、別個の投与のために別個に調合され得る（例えば、キットで提供され得る）治療、及び単一の調合で一緒に投与され得る治療（すなわち、「合剤（co-formulation）」）を意味する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、例えば、１種の薬剤が１種又は２種以上のその他の薬剤の前に投与される場合、順次に投与又は適用される。その他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は同時に投与され、例えば、２種又は３種以上の薬剤が同時に又はほぼ同時に投与される。２種又は３種以上の薬剤は、２種又は３種以上の別個の製剤で存在し得るか、又は単一の製剤（すなわち、合剤）に組み合わされ得る。２種又は３種以上の薬剤が順次に又は同時に投与されるか否かに関係なく、それらは、本開示の目的のために組み合わせて投与されると見なされる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、現場では適切な任意の方法で、少なくとも１種のその他の（有効）成分との組み合わせにおいて使用され得る。一実施形態では、少なくとも１種の有効成分及び少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩による治療が、ある期間にわたって維持される。別の実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療が、（例えば、対象が安定している場合に）減少又は停止されるが、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩による治療は、一定の投与レジメンにおいて維持される。さらなる実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療が、（例えば、対象が安定している場合に）減少又は停止され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩による治療は、（例えば、より低い用量、より少ない頻度の投薬又はより短い治療レジメンに）減少される。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療が、（例えば、対象が安定している場合に）減少又は停止され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩による治療は、（例えば、より高い用量、より頻繁な投薬又はより長い治療レジメンに）増加される。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療が維持され、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩による治療が、（例えば、より低い用量、より少ない頻度の投薬又はより短い治療レジメンに）減少又は停止される。さらに別の実施形態では、少なくとも１種の有効成分による治療及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩による治療は、（例えば、より低い用量、より少ない頻度の投薬又はより短い治療レジメンに）減少又は停止される。
本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の追加の治療薬又は診断薬とを使用して癌を治療するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、テモゾロミド、ペメトレキセド、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキシル）、エリブリン（ハラヴェン）、イキサベピロン（イクセンプラ）、タンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン）、オキサリプラチン、イリノテカン、ベネトクラクス（Venatoclax）（ｂｃｌ２阻害剤）、５－アザシチジン（5-azacytadine）、抗ＣＤ２０治療薬（例えば、リツキサン及びオビヌツズマブ）、ホルモン剤（アナストロゾール、エキセメスタン（exemestand）、レトロゾール、ゾラデックス、ルポン（Lupon）、エリガード）、ＣＤＫ４／６阻害剤、パルボシクリブ、アベマシクリブ、ＣＰＩ（アベルマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ及びベバシズマブ）から選択される少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせて投与される。
特定の実施形態において、本開示は、癌を治療するための方法であって、腫瘍増殖の相加的又は相乗的抑制を達成するためにシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）と組み合わせて本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。本明細書で使用される場合、「シグナル伝達阻害剤」という用語は、シグナル伝達経路の１又は２以上のステップを選択的に阻害する薬剤を指す。本明細書に記載の方法に有用なシグナル伝達阻害剤（ＳＴＩ）の例には、以下の阻害剤：（ｉ）ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）；（ｉｉ）上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤及びキナーゼ抗体；（ｉｉｉ）ｈｅｒ－２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、ハーセプチン）；（ｉｖ）Ａｋｔファミリーキナーゼ又はＡｋｔ経路の阻害剤（例えば、ラパマイシン）；（ｖ）細胞周期キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール）；及び（ｖｉ）ホスファチジルイノシトールキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。免疫調節に関与する薬剤はまた、癌患者における腫瘍増殖の抑制のために、本明細書に記載の１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態において、本開示は、癌を治療するための方法であって、化学療法剤と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メチュレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）；エチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamine）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオラミド（triethylenethio-phosphaoramide）及びトリメチロールメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン酸化物（mechlorethamine oxide hydrochloride）、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（olivomycin）、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フォリン酸（frolinic acid）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（mopidamol）；ニトラクリン（nitracrine）；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ポドフィリン酸（podophyllinic acid）；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン（mannomustine）；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（Ａｒａ－Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル（doxetaxel）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金及び白金配位錯体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール及びマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制性の化合物と同時投与される。特定の実施形態において、細胞増殖抑制性の化合物は、ドキソルビシンである。
化学療法剤には、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害剤である４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン及びトレミフェン）；及び抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸アビラテロン、リュープロリド及びゴセレリン）；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が含まれる。特定の実施形態において、併用療法は、ホルモン剤又は関連するホルモン剤の投与を含む。
本開示はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた使用も企図する。すべての癌に特徴的な膨大な数の遺伝的変化及びエピジェネティックな変化は、免疫系が腫瘍細胞を正常な対応細胞から区別するために使用することができる多様な抗原のセットを提供する。Ｔ細胞の場合、細胞受容体（ＴＣＲ）による抗原認識を通じて開始される応答の最終的な大きさ（例えば、サイトカイン産生レベル又は増殖レベル）及び質（例えば、生じる免疫応答のタイプ、例えば、サイトカイン産生のパターン）は、共刺激シグナル及び抑制シグナル（免疫チェックポイント）のバランスによって調節される。通常の生理学的条件下において、免疫チェックポイントは、自己免疫の予防（すなわち、自己寛容の維持）に重要であり、免疫系が病原性感染に応答しているときの損傷から組織を保護するためにも重要である。免疫チェックポイントタンパク質の発現は、重要な免疫抵抗メカニズムとして腫瘍によって異常調節され得る。免疫チェックポイント阻害剤の例には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＯＸ４０、４１ＢＢ、ＶＩＳＴＡ、ＣＤ９６、ＴＧＦβ、ＣＤ７３、ＣＤ３９、Ａ２ＡＲ、Ａ２ＢＲ、ＩＤＯ１、ＴＤＯ２、アルギナーゼ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４が含まれる。抗癌免疫の細胞ベースのモジュレーターも企図されている。そのようなモジュレーターの例には、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、腫瘍浸潤性Ｔ細胞及び樹状細胞が含まれるが、これらに限定されない。
本開示は、上記の免疫チェックポイント受容体及びリガンドの阻害剤、例えば、イピリムマブ、アバタセプト、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、ニボルマブ及びデュルバルマブと組み合わせた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を企図する。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る追加の治療モダリティには、放射線療法、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体及び毒素の複合体、Ｔ細胞アジュバント、骨髄移植又は抗原提示細胞（例えば、樹状細胞療法）が含まれる。
本開示は、単独で、或いは放射線及び／又はテモゾロミド（ＴＭＺ）、アバスチン若しくはロムスチンと組み合わせて神経膠芽腫を治療するために、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を使用することを企図する。
本開示は、上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体を包含する。
投薬
本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、例えば、投与の目的（例えば、所望の回復の程度）；製剤が投与される予定の対象の年齢、体重、性別、健康状態及び体調；投与経路；並びにその疾患、障害、状態又は症状の性質に依存する量で対象に投与され得る。投薬レジメンはまた、投与される予定の薬剤に関連する副作用の存在、性質及び程度を考慮に入れる場合もある。有効な投与量及び投与レジメンは、例えば、安全性及び用量漸増試験、ｉｎ ｖｉｖｏ試験（例えば、動物モデル）並びに当業者に知られているその他の方法から容易に決定され得る。
一般に、投薬パラメータは、投与量が、対象に不可逆的に毒性を有し得る量（最大耐量（ＭＴＤ））より少なく、対象に測定可能な効果をもたらすのに必要な量以上であることを指示する。そのような量は、例えば、投与経路及びその他の要因を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態学的及び薬力学的パラメータによって決定される。
有効用量（ＥＤ）は、それを服用している対象のいくらかの割合において治療反応又は所望の効果を生み出す薬剤の用量又は量である。薬剤の「中央値有効用量（median effective dose）」又はＥＤ５０は、それが投与される集団の５０％において治療反応又は所望の効果を生み出す薬剤の用量又は量である。ＥＤ５０は、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として一般的に使用されるが、関連するすべての要因を考慮して、臨床医が適切と見なすことができる用量である必要はない。したがって、ある状況では、有効量が算出されたＥＤ５０よりも多く、その他の状況では、有効量が算出されたＥＤ５０よりも少なく、さらにその他の状況では、有効量が算出されたＥＤ５０と同じである。
さらに、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効用量は、対象に１回又は２回以上の用量で投与された場合に、健康な対象と比較して所望の結果を生み出す量であり得る。例えば、特定の障害を経験している対象の場合、有効用量は、その障害の診断パラメータ、測定値、マーカー等を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％又は９０％超で改善するものであり得、ここで、１００％は、正常な対象が示す診断パラメータ、測定値、マーカー等として定義される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１日１回又は２回以上で、１日あたり対象の体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ又は約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルにおいて（例えば、経口的に）投与されて、所望の治療効果を得ることができる。
経口剤の投与のために、組成物は、１．０～１０００ミリグラムの有効成分、特に１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムの有効成分を含む錠剤、カプセル等の形態で提供され得る。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与量は、「単位剤形」に含まれる。「単位剤形」という語句は、物理的に別個の単位を指し、各単位は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、所望の効果を生み出すのに十分な所定量を、単独で、又は１種若しくは２種以上の有効成分と組み合わせて含む。単位剤形のパラメータは、特定の薬剤及び達成される効果に依存することが理解されよう。
キット
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及びそれらの医薬組成物を含むキットを企図する。キットは、一般に、以下に説明するように、様々な構成要素を収容する物理的構造の形態であり、例えば、上記の方法を実施する際に利用可能である。
キットは、本明細書に記載の１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、滅菌容器で提供される）を含むことができ、これは、対象への投与に適した医薬組成物の形態であり得る。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、すぐに使用できる形態（例えば、錠剤又はカプセル）で、又は例えば、投与前に再構成若しくは希釈を必要とする形態（例えば、粉末）で提供可能である。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が使用者による再構成又は希釈を必要とする形態である場合には、キットはまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と一緒又は別個に包装された希釈剤（例えば、滅菌水）、バッファー、薬学的に許容可能な賦形剤等も含み得る。併用療法が企図される場合には、キットは、いくつかの薬剤を別個に含み得るか、又はそれらはキット内で予め組み合わされ得る。キットの各構成要素は個別の容器に収めることができ、様々な容器のすべてを１つのパッケージに収めることができる。本発明のキットは、そこに収容された構成要素を適切に維持するために必要な条件（例えば、冷蔵又は冷凍）用に設計され得る。
キットには、その中の構成要素の識別情報及びそれらの使用説明書（例えば、投与パラメータ、有効成分の臨床薬理学（例えば、作用機序、薬物動態学、薬力学、副作用、禁忌等））を含むラベル又は添付文書を含めることができる。ラベル又は添付文書には、製造情報、例えば、ロット番号及び有効期限を含めることができる。ラベル又は添付文書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造に統合されていてもよく、物理的構造内に別個に含まれていてもよく、或いは、キットの構成要素（例えば、アンプル、チューブ又はバイアル）に貼り付けられていてもよい。
ラベル又は添付文書は、コンピュータに読み込み可能な媒体、例えば、ディスク（例えば、ハードディスク、カード、メモリディスク）、光ディスク（例えば、ＣＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ）、ＭＰ３、磁気テープ、又は電気記憶媒体（例えば、ＲＡＭ及びＲＯＭ）、又はこれらのハイブリッド（例えば、磁気／光学記憶媒体）、ＦＬＡＳＨ媒体又はメモリタイプのカードをさらに含むか、或いはそれらに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、実際の説明書がキット中に存在しないが、遠隔ソースから（例えば、インターネットを介して）説明書を取得するための手段が提供される。
以下の実施例及び参考例（中間体）は、当業者に本発明を実施及び使用する方法の完全な開示及び説明を提供するために提示されているものであり、本発明者が本発明と見なす範囲を制限することを意図するものではなく、また、以下の実験が実施されたこと、又は実施され得るすべての実験であることを表すことも意図されていない。現在形で書かれた例示的な記述は、必ずしも実施されたわけではなく、記述は、本明細書に記載された性質のデータ等を生成するためになされ得ることが理解される必要がある。使用される数値（例えば、量、温度等）に関して正確さを保証するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差及び偏差を考慮する必要がある。
特に明記されていない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏温度（℃）、圧力は大気圧又はそれに近い圧力である。以下を含む標準的な略語が使用されている：μｇ＝マイクログラム；μｌ又はμＬ＝マイクロリットル；ｍＭ＝ミリモル；μＭ＝マイクロモル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピリジン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム－（ＩＩ）メタンスルホナート；ＬｉＣｌ＝塩化リチウム；ＰＯＣｌ３＝塩化ホスホリル；ＰＥ＝石油エーテル；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＣｌ＝塩酸；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＰＣｌ５＝五塩化リン；ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム；Ｅｔ２Ｏ＝エーテル；ＨＯＡｃ＝酢酸；Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム；Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｚｎ（ＣＮ）２＝シアン化亜鉛；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＣｕＣＮ＝シアン化銅；ｔ－ＢｕＯＮＯ＝亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル；ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン；ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム；ＮＨ３＝アンモニア；Ｈ２ＳＯ４＝硫酸；Ｈ２Ｏ２＝過酸化水素；ＥＤＣＩ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＤＨＰ＝ジヒドロピラン；ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸；ＦＡ＝ギ酸；ＴＣＦＨ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート；ＮＭＩ＝Ｎ－メチルイミダゾール；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体。
合成例
一般手順
一般手順Ａ
ＨＡＴＵを使用したアミド形成
Figure 2022535227000054
カルボン酸（１当量）及びアミン（１当量）のＤＭＦ（０．５Ｍ）溶液に、ＤＩＥＡ（２当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を加えた。混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。
一般手順Ｂ
２－クロロピリジンのアミノ化
Figure 2022535227000055
２－クロロピリジン－３－カルボン酸（１当量）のＮＭＰ（０．６Ｍ）溶液に、窒素下、室温で式１のヘテロシクリル（１当量）及びＤＩＥＡ（３当量）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。
一般手順Ｃ
２－フルオロエベンゼン及び２－フルオロピリジンのアミノ化
Figure 2022535227000056
アリールカルボン酸（１当量）のＭｅＣＮ（０．７Ｍ）溶液に、窒素下、室温で上記式Ｉのヘテロシクリル（１．５当量）及びＤＩＥＡ（２当量）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。
一般手順Ｄ
プロピルホスホン酸無水物を使用したアミド形成
Figure 2022535227000057
カルボン酸（１当量）及びアミン（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液に、窒素下でＴ３Ｐ（１．５当量）及びＤＩＥＡ（２当量）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。
一般手順Ｅ
鈴木カップリングを使用したアリールアミノ化
Figure 2022535227000058
アリールハロゲン（１当量）のジオキサン：水（５：１、０．４Ｍ）溶液に、ボロン酸又はボロン酸エステル（１．５ｅｑ。）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２当量）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。
一般手順Ｆ
エステルの加水分解
Figure 2022535227000059
エステル（１当量）のメタノール：水（１：１、０．２Ｍ）溶液に、ＮａＯＨ（５当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。
中間体Ａ
５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000060
ステップ１：Ｏ－（４－フルオロベンジル）Ｓ－メチルカルボノジチオエートの調製
Figure 2022535227000061
０℃の（４－フルオロフェニル）メタノール（２．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．６３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、６０％で油に分散）を加えた。ＣＳ２（１．２１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下し、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（２．２５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。混合物を０℃でさらに６時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥで溶出して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ステップ２：５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000062
Ｏ－（４－フルオロベンジル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート（１．２０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（２．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）混合液を、窒素下、室温で３時間撹拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＢｒＣＮ（０．８８ｇ、８．３０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を赤色の固体として得た。
中間体Ｂ
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000063
ステップ１：Ｏ－（４－クロロベンジル）Ｓ－メチルカルボノジチオエートの調製
Figure 2022535227000064
窒素下の（４－クロロフェニル）メタノール（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＯＨ（１１．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＣＳ２（１２．８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２３．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ２：５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000065
窒素下のＯ－（４－クロロベンジル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート（１５ｇ、６４ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液に、０℃でヒドラジン水和物（３．２ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物を黄色の固体として得た。
中間体Ｂの別の合成
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000066
ステップ１：５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
ＮａＨ（４２．０ｇ、１．０５ｍｏｌ、純度６０．０％）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に、（４－クロロフェニル）メタノール（１００ｇ、７０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を５℃で滴下した。混合物を５℃で４時間撹拌した。次いで、２－アミノ－５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（１５２ｇ、８４２ｍｍｏｌ）を５℃で混合物に加えた。混合物を５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９％～６６％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出して、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨで希釈し、スラリーを２５℃で０．５時間撹拌した。固形物を収集し、ＭｅＯＨで希釈した。スラリーを８０℃で１６時間撹拌した。固体を収集して、表題化合物（６１．０ｇ、収率１８％）を灰色の固体として得た。
中間体Ｃ
５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000067
ステップ１：Ｏ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート
Figure 2022535227000068
０℃の（５－クロロピリジン－２－イル）メタノール（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素下でＮａＯＨ（１．３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＣＳ２（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温めた。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出して、Ｏ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエートを黄色の油として得た。
ステップ２：５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000069
Ｏ－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート（１．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、窒素下でヒドラジン水和物（３８７ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＢｒＣＮ（８１９ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１６３８ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。固体が形成され、固体を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄して、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを灰色の固体として得た。
中間体Ｃの別の合成
中間体Ｃ
５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000070
ステップ１：（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールの調製
Figure 2022535227000071
５－クロロピコリン酸メチル（９５ｇ、５５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（４２．０ｇ、１．１１ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注いだ。混合物を０℃に冷却し、溶液のｐＨが１～２になるまで６ＮＨＣｌを加えた。溶液の温度は０～１０℃であった。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。溶液のｐＨが８～１０になるまで６Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１５８ｇ）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000072
ＮａＨ（６５．７ｇ、１．６４ｍｏｌ、純度６０．０％）のＴＨＦ（１．２０Ｌ）溶液に、（５－クロロピリジン－２－イル）メタノール（１５８ｇ、１．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を５℃で滴下した。混合物を５℃で１時間撹拌した。次いで、２－アミノ－５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（２３７ｇ、１．３１ｍｏｌ）を５℃で少しずつ加えた。混合物を５℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、スラリーを２５℃で０．５時間撹拌した。固形物を収集し、ＭｅＯＨで希釈した。スラリーを８０℃で２時間撹拌した。固体を収集して、表題化合物（５７．６ｇ、収率２１％）を灰色の固体として得た。
中間体Ｄ
Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－フルオロピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000073
２－フルオロピリジン－３－カルボン酸（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０５２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下でＤＭＦ（５１．８０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１６７９ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）及びＥｔ３Ｎ（１４３４ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：水（１０：１）から再結晶化して、Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－フルオロピリジン－３－カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。
中間体Ｅ
Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－クロロピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000074
２－クロロピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。
中間体Ｆ
Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－クロロニコチンアミド
Figure 2022535227000075
２－クロロピリジン－３－カルボン酸及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水で希釈した。混合物を濾過し、固体を氷水で洗浄して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
中間体Ｇ
Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロニコチンアミド
Figure 2022535227000076
２－クロロピリジン－３－カルボン酸を２－フルオロピリジン－３－カルボン酸で置き換える、中間体Ｆと同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
中間体Ｈ
３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2022535227000077
Figure 2022535227000078
 ３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、２－メトキシフェニルボロン酸（２．３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。形成された固体及び混合物を濾過して、表題化合物を白色の固体として得た。
中間体Ｈの別の合成
中間体Ｈ
３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2022535227000079
ステップ１：３－（２－メトキシフェニル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000080
３－ブロモイソニコチン酸メチル（１５０ｇ、６９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９５．９ｇ、６９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及び化合物２－メトキシフェニルボロン酸（１２６ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９～１００％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出して、残渣を得た。残渣をＭＴＢＥで希釈し、スラリーを室温で０．５時間撹拌して、表題化合物（９４．０ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。
ステップ２：３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000081
３－（２－メトキシフェニル）イソニコチン酸メチル（１０８ｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６４８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６４８ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（５３．２ｇ、１．３３ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ｐＨが２～３になるまで残渣を２Ｎ ＨＣｌで希釈した。混合物を濾過した。固体をＨ２Ｏ（３×）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、表題化合物（７０．０ｇ、収率７９％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
合成例１：Ｎ－（５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000082
２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ａ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：１）により精製して、Ｎ－（５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ3.21-3.24 (t, 4H), 3.65-3.68 (t, 4H), 5.49 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 12.87 (s, 1H). m/z 416 (M+H+).
合成例２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000083
２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして（triturate）、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 3.17-3.25 (m, 4H), 3.65- 3.68 (t, 4H), 5.51 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 12.89 (s, 1H) ppm. m/z 432 (M+H+).
合成例３：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（モルホリン－４－イル）ベンズアミドの合成
Figure 2022535227000084
２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 3.21-3.24 (t, 4H), 3.64-3.68 (t, 4H), 5.61 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.62-7.64 (d, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H), 8.66-8.69 (m, 1H), 12.91 (s, 1H) ppm. m/z 433 (M+H+).
合成例４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000085
１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸及び中間体Ｂを使用する一般手順Ｄに従って、表題化合物を調製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、収率６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 7H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H) ppm. m/z 412 (M+H+).
合成例５：（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000086
撹拌棒を備えたバイアルに、２－クロロ－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミド中間体Ｅ（１００ｍｇ、１当量）を加え、次いで、ラセミ体の３－メチルモルホリン（７９ｍｇ、３当量）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２７４ｍＬ、６当量）を加え、反応物を７５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）により精製して、（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアミドのラセミ混合物を白色の固体として得た（１２ｍｇ、収率１０％）。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 3.27 (td, J = 11.4, 10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm. m/z 446 (M+H+).
合成例６：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000087
ステップ１：２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ニコチン酸の調製
Figure 2022535227000088
１，４－オキサゼパンを使用する一般手順Ｂを使用して、表題化合物を調製した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラムＣ１８シリカゲル；移動相、５－１００％ＭｅＣＮ水溶液）により精製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム；２～１５％ＡＣＮの０．１６％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でグラジエント溶出］を使用してさらに精製し、２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ニコチン酸を淡黄色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000089
２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ニコチン酸及び５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ａ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製し、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 4H), 3.73-3.74 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 12.82 (s, 1H) ppm. m/z 446 (M+H+).
合成例７：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチルモルホリノ）ニコチンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチルモルホリノ）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000090
ステップ１：ラセミ体の２－（２－メチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000091
ラセミ体の２－メチルモルホリンを使用する一般手順Ｃを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、ラセミ体の２－（２－メチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチルモルホリノ）ニコチンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチルモルホリノ）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000092
ラセミ体の２－（２－メチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３５：１）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチルモルホリノ）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチルモルホリノ）ニコチンアミドのラセミ混合物を白色の固体として得た。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ 1.27 (s, 3H), 2.96-3.33 (m, 4H), 4.03-4.15 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 8.52-8.60 (m, 2H), 13.51 (s, 1H) ppm. m/z 446 (M+H+).
合成例８：Ｎ－（５－（（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000093
ステップ１：［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの調製
Figure 2022535227000094
（４－クロロフェニル）メタノールを（６－クロロピリジン－３－イル）メタノールで置き換える、中間体Ｂのステップ１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンを黄色の油として得た。
ステップ２：５－［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000095
Ｏ－（４－クロロベンジル）Ｓ－メチルカルボノジチオエートを［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］－（メチルスルファニル）メタンチオンで置き換える、中間体Ｂのステップ２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、５－［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000096
５－［（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３５：１）により精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８；移動相 １５－２５％ＡＣＮの０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液］によりさらに精製して、Ｎ－（５－（（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.23 (t, 4H), 3.66 (t, 4H), 5.56 (s, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.90 (s, 1H) ppm. m/z 433 (M+H+).
合成例９：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000097
撹拌棒を備えたバイアルに、２－クロロ－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミド中間体Ｅ（２００ｍｇ、１当量）を加え、次いで、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１５９ｍｇ、３当量）及びＴＨＦ（２．６ｍＬ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．５４８ｍＬ、６当量）を加え、反応物を７５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル０～１００％）により精製して、表題化合物（２８ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 3H), 3.28 (td, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 23.0, 12.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm. m/z 446 (M+H+).
合成例１０：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000098
上記の合成例９に記載されたのと同様に進めるが、（Ｒ）－３－メチルモルホリンを（Ｓ）－３－メチルモルホリンで置き換えて、表題化合物を白色の固体として得た。
［LC/MS [M+H]+ 445.92.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 3H), 3.26 (td, J = 11.4, 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm. m/z 446 (M+H+).
合成例１１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000099
ステップ１：２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000100
０℃のテトラゾール（０．６８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液に、窒素下でＮａＨ（０．５８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、６０％で油に分散）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、メチル２－フルオロピリジン－３－カルボキシレート（１．５０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、５－１００％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチン酸メチルを白色の固体として得た。
ステップ２：２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチン酸の調製
Figure 2022535227000101
２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチン酸メチル（６２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２３４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物のｐＨが５になるまでＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、５－１００％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチン酸を白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000102
２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチン酸（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ＥＤＣＩ（３０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３０：１）から再結晶化して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 5.50 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.82-7.93 (m, 1H), 8.39-8.49 (m, 1H), 8.83-8.88 (m, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H) ppm. m/z 415 (M+H+).
合成例１２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000103
ステップ１：１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000104
窒素下のｐ－アニシジン（３．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及びグリオキシル酸エチル（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、５０％のトルエン溶液）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、硫酸ナトリウム（１７．３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、窒素でパージした。次いで、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（６×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸エチルを黄色の固体として得た。
ステップ２：３－（４－メトキシフェニル）イミダゾール－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000105
３－（４－メトキシフェニル）イミダゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＯＡｃでｐＨ６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４－メトキシフェニル）イミダゾール－４－カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000106
３－（４－メトキシフェニル）イミダゾール－４－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを褐色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 4H), 8.04-8.16 (m, 2H), 12.63-12.80 (br s, 1H) ppm. m/z 442 (M+H+).
合成例１３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノピリミジン－５－カルボキサミドの合成
ステップ１：２－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000107
０℃の２，４－ジクロロピリミジン－５－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下でＤＩＥＡ（１．２５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、モルホリン（０．４２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、２－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸メチルを黄色の固体として得た。
ステップ２：４－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000108
２－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）及びＮａＯＨ（３１１ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）を加えた。Ｈ２（ｇ）下で、混合物を室温で３時間撹拌した。セライトを通じて混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノピリミジン－５－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000109
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）及び４－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（３×）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）により精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.48-3.50 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.01 (s, 1H) ppm. m/z 433 (M+H+).
合成例１４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000110
ステップ１：６－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸の調製
Figure 2022535227000111
６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－カルボン酸（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下でモルホリン（４．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、５－４０％ＭｅＣＮ水溶液）により残渣を精製して、６－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸を褐色の固体として得た。
ステップ２：６－シアノ－２－モルホリノニコチン酸の調製
Figure 2022535227000112
６－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸（３．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３２ｍＬ）溶液に、窒素下でＣｕＣＮ（５．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、５－３０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、６－シアノ－２－モルホリノニコチン酸を黄緑色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000113
６－シアノ－２－モルホリノニコチン酸（１７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２１１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、窒素下でＥＤＣＩ（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を１ｍＬのＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－モルホリノニコチンアミドを淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.31-3.32 (m, 4H), 3.61-3.63 (m, 4H), 5.46-5.51 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 5H), 8.00-8.02 (m, 1H), 13.03 (s, 1H) ppm. m/z 457 (M+H+).
合成例１５：Ｎ－［５－［（５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000114
ステップ１：５－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000115
ステップ１の（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノールで置き換える、中間体Ｃと同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－［５－［（５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000116
５－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び２－モルホリノニコチン酸を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）により精製して、Ｎ－［５－［（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.22-3.24 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 5.55 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H), 12.90 (s, 1H) ppm. m/z 479 (M+H+).
合成例１６：２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000117
合成例９に記載されているのと同様に進めるが、（Ｒ）－３－メチルモルホリンを１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンで置き換えて、粗生成物を得た。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、両方の溶離液に０．１％ＦＡを含む４５－８５％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC/MS [M+H]+ 472.95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.00 (s, 3H) ppm. m/z 473 (M+H+).
合成例１７：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000118
ステップ１のｐ－アニシジンを３－アミノピリジンで置き換える、合成例１２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製し、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 5.47 (s, 2H), 7.45-7.58 (m, 5H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.66-8.67 (m, 2H), 12.87-12.95 (br s, 1H) ppm. m/z 413 (M+H+).
合成例１８：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000119
ステップ１：３－（ピリジン－４－イル）イミダゾール－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000120
ステップ１のｐ－アニシジンを４－アミノピリジンで置き換える、合成例１２のステップ１及び２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000121
３－（ピリジン－４－イル）イミダゾール－４－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、室温において水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 5.47 (s, 2H), 7.45-7.57 (m, 6H), 8.15-8.25 (m, 2H), 8.69-8.71 (m, 2H), 12.81-13.15 (br s, 1H) ppm. m/z 413 (M+H+).
合成例１９：Ｎ－［５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000122
ステップ１：５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000123
ステップ１の（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを（５－クロロピラジン－２－イル）メタノールで置き換える、中間体Ｃと同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－［５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000124
５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び２－モルホリノニコチン酸を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｎ－［５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.86-8.87 (m, 1H), 12.92 (s, 1H) ppm. m/z 434 (M+H+).
合成例２０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000125
合成例２２に記載されているのと同様に進めるが、（Ｒ）－３－メチルモルホリンを４－ピペリジノールで置き換えて、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水（０．１％ギ酸）及びＭｅＣＮ（０．１％ギ酸））によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.81 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 2.98 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 2H) ppm. m/z 447 (M+H+).
合成例２１：Ｎ ５ －（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022535227000126
Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－モルホリノニコチンアミド（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、合成例１４）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．５ｍＬ、３０％水溶液）、水（０．６ｍＬ）及びＮａＯＨ（３．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）により精製した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｎ５－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.62 (s, 4H), 5.36-4.82 (m, 6H), 6.08 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 5H), 7.86-7.76 (m, 2H) ppm. m/z 475 (M+H+).
合成例２２：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチルモルホリノ）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000127
撹拌棒を備えたバイアルに、２－クロロ－Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミド中間体Ｆ（２００ｍｇ、１当量）を加え、次いで、（Ｒ）－３－メチルモルホリン（１５８ｍｇ、３当量）及びＴＨＦ（２．６ｍＬ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．５４６ｍＬ、６当量）を加え、反応物を７５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー条件（４０％～８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率１２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.10 - 3.98 (m 3H), 3.27 (td, J = 11.3, 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 22.2, 12.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm. m/z 447 (M+H+).
合成例２３：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000128
（メチルスルホニル）ピペラジン、塩化水素及びＮ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロニコチンアミド（中間体Ｇ）を使用して合成例２２に記載されているのと同様に進めて、粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、両方の溶離液に０．１％ＦＡを含む４５％－８５％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.85 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (d, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 5.57 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.89 (s, 3H) ppm. m/z 510 (M+H+).
合成例２４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000129
１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカ；移動相 両方の溶離液に０．１％ＦＡ水を含む０－１００％ＭｅＣＮ水溶液）で精製して、Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 15.8, 14.5, 10.2 Hz, 7H), 5.55 (s, 2H) ppm. m/z 413 (M+H+).
合成例２５：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000130
１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ｄを使用して表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカ；移動相 両方の溶離液に０．１％ＦＡ水を含む０－１００％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 6H), 5.55 (s, 2H) ppm. m/z 414 (M+H+).
合成例２６：３－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］イミダゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000131
ステップ１で４－アミノピリジンを２－クロロアニリンで置き換え、ステップ２で５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する合成例１８と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１５：１）で精製して、３－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］イミダゾール－４－カルボキサミドを黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 5.53 (s, 2H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.63-8.64 (m, 1H),12.85 (s, 1H) ppm. m/z 447 (M+H+).
合成例２７：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000132
ピペラジン－２－オンを使用する一般手順Ｃを使用し、次いで、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２×）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＧＶＰＭｅＯＨ、２０：１）によって精製した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.22 (s, 2H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.87-7.89 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm. m/z 445 (M+H+).
合成例２８：４－（３－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000133
Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを使用する一般手順Ｃ、次いで、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製した。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、５０－６３％ＡＣＮの０．１６％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液］により精製して、４－（３－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.76 (s, 6H), 3.19-3.26 (m, 8H), 5.51 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.91-7.93 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H),12.87 (s, 1H) ppm. m/z 502 (M+H+).
合成例２９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000134
ステップ１：６－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000135
６－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸（合成例１４のステップ１）及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）でトリチュレーションして、６－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000136
６－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に、窒素下で２－メチル－３－ブチン－２－オール（３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５０）、ＰＰｈ３（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０％）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.47 (s, 6H), 3.21-3.23 (d, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 5.50-5.62 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.84-7.87 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm. m/z 433 (M+H+).
合成例３０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000137
４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタンを使用する一般手順Ｃを使用し、次いで、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0.50-0.55 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 13.00 (s, 1H) ppm. m/z 458 (M+H+).
合成例３１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000138
ステップ１で４－アミノピリジンを２，４－ジメトキシアニリンで置き換え、ステップ２で（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する、合成例１８と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２，４－ジメトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.65 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 12.68 (s, 1H) ppm. m/z 472 (M+H+).
合成例３２：Ｎ－｛５－［（５－クロロ（２－ピリジル））メトキシ］（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）｝（６－シアノ－２－モルホリン－４－イルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000139
６－シアノ－２－モルホリノニコチン酸（合成例１４のステップ３）及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、Ｎ－｛５－［（５－クロロ（２－ピリジル））メトキシ］（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）｝（６－シアノ－２－モルホリン－４－イル（３－ピリジル））カルボキサミドを黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 13.04 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 4H), ppm. m/z 458 (M+H+).
合成例３３：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－シアノ－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000140
ステップ１：５－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000141
５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下でモルホリン（０．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出して、５－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸メチルを黄色の油として得た。
ステップ２：５－シアノ－２－モルホリノニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000142
５－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸メチル（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、窒素下でＺｎ（ＣＮ）２（０．８４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出して、５－シアノ－２－モルホリノニコチン酸メチルをオフホワイトの固体として得た。
ステップ３：５－シアノ－２－モルホリノニコチン酸の調製
Figure 2022535227000143
５－シアノ－２－モルホリノニコチン酸メチル（７７０．ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．７ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）及びＬｉＯＨ（１７９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ｐＨが３になるまでギ酸を水層に加えた。水相を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－４０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、５－シアノ－２－モルホリノニコチン酸を白色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－シアノ－２－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000144
５－シアノ－２－モルホリノニコチン酸（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素下で５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（７１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）、ＥＤＣＩ（５６７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。固体をＭｅＯＨ（１×３ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－シアノ－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.46-3.49 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.63-8.67 (m, 2H), 12.99 (s, 1H) ppm. m/z 458 (M+H+).
合成例３４：Ｎ－（５－（（４－クロロ－３－メトキシベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000145
ステップ１：５－［（４－クロロ－３－メトキシフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000146
ステップ１の（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを（４－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノールで置き換える、中間体Ｃと同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロ－３－メトキシベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000147
５－［（４－クロロ－３－メトキシフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び２－モルホリノニコチン酸を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３５：１）により精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロ－３－メトキシベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 12.88 (s, 1H) ppm. m/z 462 (M+H+).
合成例３５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000148
ステップ１：６－クロロ－４－モルホリノニコチン酸エチルの調製
Figure 2022535227000149
モルホリン（８７１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下で４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３０：１）でトリチュレーションして、６－クロロ－４－モルホリノニコチン酸エチルを白色の固体として得た。
ステップ２：６－シアノ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000150
６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、窒素下でＺｎ（ＣＮ）２（３８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（３２３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をＤＭＦ（２×２ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－１００％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、６－シアノ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸を黄色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000151
６－シアノ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－モルホリノニコチンアミドを黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.26 (s, 4H), 3.64 (s, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.04 (s, 1H) ppm. m/z 457 (M+H+).
合成例３６：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000152
ステップ１：６－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000153
０℃の６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（８１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、合成例３５、ステップ１）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下でナトリウムメトキシド（１９９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨＯＡｃでｐＨ６に酸性化した。混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１０－５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、６－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000154
６－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノニコチンアミドを茶色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.02-3.05 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 12.65 (s, 1H) ppm. m/z 463 (M+H+).
合成例３７：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000155
撹拌棒を備えたバイアルに、Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロニコチンアミド中間体Ｇ（１００ｍｇ、１当量）を加え、次いで、チオモルホリン１，１－ジオキシド（１１０ｍｇ、３当量）及びＤＭＦ（１．２ｍＬ）を加えた。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２８０ｍＬ、６当量）を加え、反応物を７５℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、１０重量％のＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、両方の溶離液に０．１％ＦＡを含む４０－８０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、表題化合物（７ｍｇ、収率５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.72 (bs, 4H), 3.18 (bs, 4H) ppm. m/z 481 (M+H+).
合成例３８：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000156
１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、両方が０．１％ギ酸を含む０－１００％ＭｅＣＮ水溶液、）によって精製して、Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 - 8.44 (m, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 8.09 - 7.87 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.52 (s, 2H) ppm. m/z 414 (M+H+).
合成例３９：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000157
合成例２２に記載されているのと同様に進めるが、Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロニコチンアミド中間体Ｇ及び４，４－ジフルオロピペリジンを使用して、粗生成物を得た。逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、両方の溶離液に０．１％ＦＡを含む４０－８０％ＭｅＣＮ水溶液）による精製により、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.31 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 4H) ppm. m/z 467 (M+H+).
合成例４０：Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000158
ステップ１：５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000159
ステップ１の（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールをｐ－ブロモベンジルアルコールで置き換える、中間体Ｃと同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000160
５－（（４－ブロモベンジル）－オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び２－モルホリノニコチン酸を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドをピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H),12.88 (s, 1H) ppm. m/z 476 (M+H+).
合成例４１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド又はその互変異性体Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－ヒドロキシ－４－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000161
ステップ１：４－（モルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000162
６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、合成例３５のステップ１）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－（モルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸エチルを白色固体として得た。
ステップ２：４－モルホリノ－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000163
４－（モルホリン－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸エチル（４３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び水（１．７ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で４８時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、両方の溶離液に０．０５％ＴＦＡを含む０－５０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、分取Ｔ３ ＯＢＤカラム；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水を含む２－１０％ＭｅＣＮ水溶液）によりさらに精製して、４－モルホリノ－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000164
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。窒素下で混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２５：１）により精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 2.92 (s, 4H), 3.65-3.69 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 12.38 (s, 1H) ppm. m/z 448 (M+H+).
合成例４２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000165
ステップ１で４－アミノピリジンを２－クロロアニリンで置き換え、ステップ２で５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する、合成例１８と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３５：１）により精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 5.44-5.47 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 7H), 7.65-7.68 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm. m/z 446 (M+H+).
合成例４３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－シアノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000166
ステップ２でｐ－アニシジンを２－アミノベンゾニトリルで置き換え、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する、合成例１２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－シアノフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを薄黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 5.47 (s, 2H), 7.46-7.54 (m, 4H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.83-7.93 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.27-8.32 (m, 2H), 12.96-13.04 (br s, 1H) ppm. m/z 437 (M+H+).
合成例４４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000167
ステップ１：６－シアノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチン酸の調製
Figure 2022535227000168
ステップ１でモルホリンを４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタンで置き換える、合成例１４のステップ１～２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000169
６－シアノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチンアミドを黄緑色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 0.53-0.56 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 2H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 2H), 8.00-8.02 (m, 1H), 13.04 (s, 1H) ppm. m/z 483 (M+H+).
合成例４５：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000170
Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－フルオロピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、窒素下で１－メチルピペラジン－２－オン（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.82-2.85 (m, 3H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.88-7.90 (m, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 12.74 (s, 1H) ppm. m/z 459 (M+H+).
合成例４６：（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000171
Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－フルオロピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、窒素下でラセミ体の６－メチルピペラジン－２－オン（１２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でトリチュレーションして、（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.00-1.02 (m, 3H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.65-3.79 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm. m/z 459 (M+H+).
合成例４７：Ｎ－（５－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000172
ステップ１：５－［（４－シクロプロピルフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000173
ステップ１の（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを（４－シクロプロピルフェニル）メタノールで置き換える、中間体Ｃと同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000174
５－［（４－シクロプロピルフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び２－モルホリノニコチン酸を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0.61-0.71 (m, 2H), 0.96-0.99 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 3.21-3.24 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm. m/z 438 (M+H+).
合成例４８：Ｎ ５ －（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022535227000175
Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－モルホリノニコチンアミド（合成例３５）を使用する、合成例２１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３５：１）によって精製して、Ｎ５－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドを黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.20 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.49-7.58 (m, 5H), 7.70-7.73 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 12.92-13.00 (br s, 1H) ppm. m/z 475 (M+H+).
合成例４９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000176
ステップ１で４－アミノピリジンを３－メトキシアニリンで置き換え、ステップ２で５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する、合成例１８と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.36-7.53 (m, 5H), 8.12-8.16 (m, 2H), 12.80 (s, 1H) ppm. m/z 442 (M+H+).
合成例５０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000177
ステップ１で４－アミノピリジンを２－メトキシアニリンで置き換え、ステップ２で５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する、合成例１８と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、濾過した。固体をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.64-3.66 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.71 (s, 1H) ppm. m/z 442 (M+H+).
合成例５１：２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000178
ステップ１：２－（２－クロロフェニル）ピリジン－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000179
２－ブロモピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－クロロフェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。１６％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（２－クロロフェニル）ピリジン－３－カルボン酸メチルを黄色の固体として得た。
ステップ２：２－（２－クロロフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000180
２－（２－クロロフェニル）ピリジン－３－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）により精製して、２－（２－クロロフェニル）ピリジン－３－カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ３：２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000181
２－（２－クロロフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液に、室温で塩化オキサリル（９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１４９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）で精製して、２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 5.54 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.64-8.65 (m, 1H), 8.81-8.83 (m, 1H), 13.00 (s, 1H) ppm. m/z 458 (M+H+).
合成例５２：（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000182
ステップ１：（Ｒ）２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び（Ｓ）２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000183
２－フルオロピリジン－３－カルボン酸（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ラセミ体の３－メチルピペラジン－２－オン（１６１８ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４３４ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でトリチュレーションして、（Ｒ）２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び（Ｓ）２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸のラセミ混合物を黄色の固体として得た。
ステップ２：（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000184
（Ｒ）２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び（Ｓ）２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸のラセミ混合物と、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）とを使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。結合された有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドのラセミ混合物を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.24-1.32 (m, 3H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.86-7.89 (m, 2H), 8.32-8.35 (m, 1H), 12.97 (s, 1H) ppm. m/z 459 (M+H+).
合成例５３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000185
ステップ１：２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000186
２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチルを黄色の油として得た。
ステップ２：２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ニコチン酸の調製
Figure 2022535227000187
２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。水層をＨＯＡｃでｐＨ６に中和し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、両方の溶離液に０．０５％ＴＦＡを含む１０－５０％ＭｅＣＮ水溶液）を使用して残渣を精製し、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ニコチン酸を淡黄色の油として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000188
２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.51-2.54 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.06-4.07 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 4H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.66-8.69 (m, 1H), 12.89 (s, 1H) ppm. m/z 429 (M+H+).
合成例５４：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000189
ステップ１：２－（オキサン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000190
２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ニコチン酸（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、合成例５３、ステップ２）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に、２０％ Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ）を加えた。混合物を水素下、室温で９時間撹拌した。セライトを通じて混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（オキサン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸を淡黄色の油として得た。
ステップ２：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000191
２－（オキサン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：１）により精製して、Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（オキサン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.62-1.65 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.68-8.71 (m, 1H), 12.98 (s, 1H) ppm. m/z 431 (M+H+).
合成例５５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000192
ステップ１：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000193
ステップ１のｐ－アニシジンをオキサン－４－アミンで置き換える、合成例１２のステップ１～２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000194
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（４．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素下で塩化オキサリル（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。添加後、混合物を減圧下で濃縮した。黄色の固体をＤＣＭ（１．２ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３Ｎ（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を窒素下、室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.89-1.98 (m, 4H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 5.05-5.10 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.67-12.79 (br s, 1H) ppm. m/z 420 (M+H+).
合成例５６：２－モルホリノ－Ｎ－（５－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000195
ステップ１：（（４－ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランの調製
Figure 2022535227000196
ｐ－ブロモベンジルアルコール（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下でイミダゾール（１８２．０ｍｇ、０．２６８８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（８．０８ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、（（４－ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランを固体として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ジフェニルシランの調製
Figure 2022535227000197
（（４－ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３－ヨードオキセタン（７３２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ｄｔｂｂｐｙ）（ｐｐｙ）２］［ＰＦ６］（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（５３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素でパージした。次いで、ＤＭＥ（２０ｍＬ）を加えた。別のバイアルに、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジン（１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素でパージし、ＤＭＥ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、Ｉｒ溶液に加えた。混合物をバブリング窒素で１０分間脱気し、次いで、密封した。混合物を５０Ｗの青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離れて、２５℃を維持するための冷却ファンを備えている）下で３．５日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）ジフェニルシランを淡黄色の固体として得た。
ステップ３：（４－（オキセタン－３－イル）フェニル）メタノールの調製
Figure 2022535227000198
ｔｅｒｔ－ブチル（［［４－（オキセタン－３－イル）フェニル］メトキシ］）ジフェニルシラン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（５６４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、（４－（オキセタン－３－イル）フェニル）メタノールを無色の油として得た。
ステップ４：Ｓ－メチルＯ－（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）カルボジチオエートの調製
Figure 2022535227000199
０℃の（４－（オキセタン－３－イル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、６０％で油に分散）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、ＣＳ２（４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。９％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｓ－メチルＯ－（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）カルボノジチオエートを白色の固体として得た。
ステップ５：５－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000200
Ｏ－（４－クロロベンジル）Ｓ－メチルカルボノジチオエートをＳ－メチルＯ－（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）カルボノジチオエートで置き換える、中間体Ｂのステップ２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ６：２－モルホリノ－Ｎ－（５－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000201
２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を分取ＨＰＬＣ［カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８；移動相、２０－４０％ＭｅＣＮの０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液］により精製して、２－モルホリノ－Ｎ－（５－（（４－（オキセタン－３－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.22-3.25 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 2H), 4.94-4.97 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 12.88 (s, 1H) ppm. m/z 454 (M+H+).
合成例５７：（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000202
ラセミ体のヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６－オン（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＮ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－フルオロピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液に、窒素下でＤＩＥＡ（２０２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミドのラセミ混合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.52-1.59 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm. m/z 485 (M+H+).
合成例５８：６－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000203
６－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸（合成例１４のステップ１）及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）でトリチュレーションして、６－ブロモ－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－モルホリノニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.26-3.32 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.72-7.75 (m, 1H), 12.83 (s, 1H) ppm. m/z 512 (M+H+).
合成例５９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－モルホリノイソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000204
ステップ１：３－モルホリノイソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000205
－７８℃の３－フルオロイソニコチン酸（１当量）及びモルホリン（１．２当量）のＴＨＦ溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３当量、１ＭのＴＨＦ溶液）の溶液をゆっくりと加えた。混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに１８時間撹拌した。混合物を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。０－１２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３－モルホリノイソニコチン酸をオレンジ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.11 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.16 - 3.03 (m, 4H).
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－モルホリノイソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000206
３－モルホリノイソニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残逆相ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、両方の溶離液が０．１％ＦＡを含む０－１００％ＭｅＣＮ水溶液）により残渣を精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－モルホリノイソニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 - 8.36 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 4.2 Hz, 4H) ppm. m/z 432 (M+H+).
合成例６０：（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000207
ステップ１でラセミ体の２－メチルモルホリンをラセミ体の５－メチルピペラジン－２－オン塩酸塩で置き換える、合成例７のステップ１～２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）によって精製して、（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドのラセミ混合物を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.09-1.11 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 2H), 4.08-4.10 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.31-8.38 (m, 1H), 12.86 (s, 1H) ppm. m/z 459 (M+H+).
合成例６１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000208
Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－フルオロピリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液に、窒素下で１，４－ジアゼパン－５－オン（６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.56-2.58 (m, 4H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm. m/z 459 (M+H+).
合成例６２：Ｎ－（５－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000209
ステップ２で５－［（４－シクロプロピルフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（合成例４７のステップ１）を使用する合成例５０と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.62-12.71 (br s, 1H) ppm. m/z 448 (M+H+).
合成例６３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000210
１，４－ジアゼパン－５－オンを１，４－ジアゼパン－２－オンで置き換える、合成例６１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）により精製した。残渣をさらにＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（３－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.90 (s, 2H), 2.96-2.97 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 6.82-6.86 (m , 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 12.74 (s, 1H) ppm. m/z 459 (M+H+).
合成例６４：Ｎ ５ －（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２－メチル－４－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022535227000211
ステップ１：６－（メチルカルバモイル）－４－モルホリノニコチン酸エチルの調製
Figure 2022535227000212
６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、合成例３５のステップ１）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２．８０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ（２０気圧）下、１１０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）により精製して、６－（メチルカルバモイル）－４－モルホリノニコチン酸エチルを赤色の固体として得た。
ステップ２：６－（メチルカルバモイル）－４－モルホリノニコチン酸の調製
Figure 2022535227000213
６－（メチルカルバモイル）－４－モルホリノニコチン酸エチル（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２０４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１０－５０％ＭｅＯＨ水溶液）により精製して、６－（メチルカルバモイル）－４－モルホリノニコチン酸を無色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ５－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２－メチル－４－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドの調製
Figure 2022535227000214
６－（メチルカルバモイル）－４－モルホリノニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ５－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２－メチル－４－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.81-2.82 (m, 3H), 3.18-3.21 (m, 4H), 3.60-3.69 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 7.49-7.58 (m, 5H), 8.46 (s, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H), 12.93 (s, 1H) ppm. m/z 489 (M+H+).
合成例６５：２－モルホリノ－Ｎ－（５－（（４－（オキサゾール－２－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000215
ステップ１：２－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）オキサゾールの調製
Figure 2022535227000216
（（４－ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、合成例５６の工程１）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で２－（トリブチルスタンニル）－１，３－オキサゾール（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。９％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、２－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）オキサゾールを黄色の油として得た。
ステップ２：５－（（４－（オキサゾール－２－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000217
ステップ３でｔｅｒｔ－ブチル（［［４－（オキセタン－３－イル）フェニル］メトキシ］）ジフェニルシランを２－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）フェニル）オキサゾールで置き換える、合成例５６のステップ３、４及び５と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ３：２－モルホリノ－Ｎ－（５－（（４－（オキサゾール－２－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000218
２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－（オキサゾール－２－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、混合物を濾過した。固体をＭｅＯＨでトリチュレーションして、２－モルホリノ－Ｎ－（５－（（４－（オキサゾール－２－イル）ベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.18-3.25 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 12.89 (s, 1H) ppm. m/z 465 (M+H+).
合成例６６：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000219
中間体Ｂと、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを使用する一般手順Ｃに従って調製した２－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ニコチン酸とを使用する一般手順Ｄに従って、表題化合物を調製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）ニコチンアミド（１４ｍｇ、１５％収率）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.81 (s, 2H) ppm. m/z 480 (M+H+).
合成例６７：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000220
ステップ１：２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000221
２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸メチルを白色固体として得た。
ステップ２：２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000222
２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸を白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000223
２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションした。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）によりさらに精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミド（９０．８ｍｇ、２２．９８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.49 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.93-6.95 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 6H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm. m/z 453 (M+H+).
合成例６８：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000224
ステップ１：４－（２－アセトキシエチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000225
３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、窒素下で２－ブロモエチルアセテート（２．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＮａＨ（１．３ｇ、３２ｍｍｏｌ、６０％で油に分散）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。０．５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４－（２－アセトキシエチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを黄色の固体として得た。
ステップ２：１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－２－オンの調製
Figure 2022535227000226
４－［２－（アセチルオキシ）エチル］－３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３（２４ｍＬ）で希釈した。
混合物をブライン（３×）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を水素下、室温で２時間撹拌した。セライトを通じて混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－２－オンを白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000227
１，４－ジアゼパン－５－オンを１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－２－オンで置き換える、合成例６１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（３×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－（２－ヒドロキシエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.35-3.38 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.68-4.71 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 12.82 (s, 1H) ppm. m/z 489 (M+H+).
合成例６９：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミド又は（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミド
Figure 2022535227000228
ラセミ混合物（Ｒ）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミド（合成例５７）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３；移動相Ａ：２５％ＤＣＭの０．１％Ｅｔ２ＮＨ含有ヘキサン溶液、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ、アイソクラティック ３０％ＢのＡ溶液）を使用して精製した。最初の溶出異性体として、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.51-1.58 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 12.82 (s, 1H) ppm. m/z 485 (M+H+).
合成例７０：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミド又は（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000229
合成例６９のさらなる溶出により、第２の溶出異性体として表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.52-1.59 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 12.82 (s, 1H) ppm. m/z 485 (M+H+).
合成例７１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000230
ステップ１：２－クロロ－６－シアノニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000231
６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（５１６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をバブリング窒素で３分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で３分間バブリングしながら脱気した。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×）で洗浄し、減圧下で濃縮した。３－９％のＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－クロロ－６－シアノニコチン酸メチルを淡黄色の油として得た。
ステップ２：６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000232
２－クロロ－６－シアノピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をブライン（２×）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸メチルを白色の固体として得た。
ステップ３：６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸の調製
Figure 2022535227000233
６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（２１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の水（０．８ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２×）で洗浄した。合わせた水層をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸を白色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000234
６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８０：１）により精製した。ＭｅＯＨを使用するトリチュレーションにより残渣をさらに精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.51 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 6H), 8.15-8.18 (m, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 13.00 (s, 1H) ppm. m/z 478 (M+H+).
合成例７２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－シアノ－２－モルホリノベンズアミドの合成
Figure 2022535227000235
ステップ１：４－シアノ－２－モルホリノ安息香酸の調製
Figure 2022535227000236
４－シアノ－２－フルオロ安息香酸を使用する一般手順Ｃを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。０．９－２％ＭｅＯＨの０．０５％ＡｃＯＨ含有ＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムにより残渣を精製した。残渣をＤＣＭでトリチュレーションすることによりさらに精製して、４－シアノ－２－モルホリノ安息香酸を白色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－シアノ－２－モルホリノベンズアミドの調製
Figure 2022535227000237
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、室温で５分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を水（２×）で洗浄した。固体をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－シアノ－２－モルホリノベンズアミドを淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.00-3.03 (m, 4H), 3.70-3.73 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.77-7.78 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 13.38 (s, 1H) ppm. m/z 456 (M+H+).
合成例７３：Ｎ ５ －（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－４－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022535227000238
ステップ１：６－（ジメチルカルバモイル）－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000239
ステップ１でメチルアミンをジメチルアミンに置き換える、合成例６４のステップ１～２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ５－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－４－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドの調製
Figure 2022535227000240
６－（ジメチルカルバモイル）－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。次いで、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）及びＥｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でトリチュレーションした。以下の条件［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８；移動相、１３－３３％ＭｅＣＮの０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液］での分取ＨＰＬＣにより残渣をさらに精製して、Ｎ５－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－４－モルホリノピリジン－２，５－ジカルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 2.92 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 8.41 (s, 1H), 12.85 (s, 1H) ppm. m/z 503 (M+H+).
合成例７４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２’－ヒドロキシ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキサミド又はその互変異性体Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキサミド
Figure 2022535227000241
ステップ１：２’－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000242
２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－メトキシピリジン－４－イルボロン酸を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（３×）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２’－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸メチルを白色固体として得た。
ステップ２：２’－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000243
２’－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸メチル（１．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下０℃でＢＢｒ３（１９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下で濃縮した。１７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２’－メトキシ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸を白色固体として得た。
ステップ３：２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000244
２－メトキシ－［２，４－ビピリジン］－３－カルボン酸（７８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（８８６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＬｉＣｌ（２１８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８；移動相、０－１００％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000245
２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 5.49 (s, 2H), 6.30-6.37 (m, 2H), 7.41-7.61 (m, 6H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H), 11.58-11.73 (br s, 1H), 13.01-13.11 (br s, 1H) ppm. m/z 440 (M+H+).
合成例７５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000246
ステップ１：６－メトキシ－４－モルホリノニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000247
６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、合成例３５のステップ１）のＤＭＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（９９８ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、６－メトキシ－４－モルホリノニコチン酸メチルをオフホワイトの油として得た。
ステップ２：６－メトキシ－４－モルホリノニコチン酸の調製
Figure 2022535227000248
６－メトキシ－４－モルホリノニコチン酸メチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８；移動相、両方の溶離液が０．０５％ＴＦＡを含む１０－５０％ＭｅＣＮ及び水）によって精製して、６－メトキシ－４－モルホリノニコチン酸をオフホワイトの油として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000249
６－メトキシ－４－モルホリノニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－メトキシ－４－モルホリノニコチンアミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.02-3.05 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 8.26 (s, 1H), 12.62 (s, 1H) ppm. m/z 462 (M+H+).
合成例７６：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000250
ステップ１でモルホリンをピペラジン－２－オンに置き換える、合成例１４のステップ１～３と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を分取ＨＰＬＣ［カラムＣ１８ Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ；移動相、３５－５５％ＭｅＣＮの０．１６％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液］により精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.24 (s, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.46-7.56 (m, 5H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 13.11 (s, 1H) ppm. m/z 470 (M+H+).
合成例７７：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000251
ステップ１で２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチルを４－クロロピリジン－３－カルボン酸メチルで置き換える、合成例６７のステップ１～３と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１５：１）で精製して、Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.52 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 4H), 8.75-8.79 (m, 2H), 12.78 (s, 1H) ppm. m/z 453 (M+H+).
合成例７８：６－アセトアミド－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000252
ステップ１：６－アセトアミド－４－モルホリノニコチン酸エチルの調製
Figure 2022535227000253
６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、合成例３５のステップ１）のジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、アセトアミド（４３６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６－アセトアミド－４－モルホリノニコチン酸エチルをオフホワイトの固体として得た。
ステップ２：６－アセトアミド－４－モルホリノニコチン酸の調製
Figure 2022535227000254
６－アセトアミド－４－モルホリノニコチン酸エチル（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、窒素下、室温でＢＢｒ３（５１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－５％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、６－アセトアミド－４－モルホリノニコチン酸を白色固体として得た。
ステップ３：６－アセトアミド－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000255
６－アセトアミド－４－モルホリノニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションすることによりさらに精製して、６－アセトアミド－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチンアミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 2.11(s, 3H), 3.05 (s, 4H), 3.69 (s, 4 H), 5.50 (s, 2H), 7.47-7.57 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 12.59 (s, 1H) ppm. m/z 489 (M+H+).
合成例７９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－３－カルボキサミド又はその互変異性体Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６’－ヒドロキシ－［２，３’－ビピリジン］－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000256
ステップ１で２－メトキシフェニルボロン酸を６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イルボロン酸に置き換える、合成例６７のステップ１～３と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－３－カルボキサミドを薄緑色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 5.51 (s, 2H), 6.31-6.40 (m, 1H), 7.29-7.65 (m, 7H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 11.65-11.96 (br s, 1H), 12.73-13.11 (br s, 1H) ppm. m/z 440 (M+H+).
合成例８０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１’－メチル－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000257
ステップ１で２－メトキシフェニルボロン酸を１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オンで置き換える、合成例６７のステップ１～３と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１’－メチル－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［２，３’－ビピリジン］－３－カルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.48 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.38-6.40 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.73-8.74 (m, 1H), 12.94 (s, 1H) ppm. m/z 440 (M+H+).
合成例８１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000258
ステップ１：５－ブロモ－２－フルオロイソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000259
５－ブロモ－２－フルオロピリジン－４－カルボン酸（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、ＤＩＡＤ（１．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温め、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５－ブロモ－２－フルオロイソニコチン酸メチルを白色固体として得た。
ステップ２：２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000260
５－ブロモ－２－フルオロイソニコチン酸メチル及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチン酸メチルを白色固体として得た。
ステップ３：２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000261
２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチン酸メチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000262
２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：水（１０：１）から再結晶化して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.51 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 12.97 (s, 1H) ppm. m/z 471 (M+H+).
合成例８２：Ｎ－（５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000263
ステップ１：３－（２－メトキシフェニル）－５－（トリメチルシリル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000264
２－メトキシアニリン（３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（１．９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、アジドナトリウム（１．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（８ｍＬ）で希釈し、３－（トリメチルシリル）プロプ－２－イノ酸エチル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、３－（２－メトキシフェニル）－５－（トリメチルシリル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを褐色の油として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：３－（２－メトキシフェニル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000265
３－（２－メトキシフェニル）－５－（トリメチルシリル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、３－（２－メトキシフェニル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを褐色の油として得た。
ステップ３：３－（２－メトキシフェニル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000266
３－（２－メトキシフェニル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、３－（２－メトキシフェニル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000267
３－（２－メトキシフェニル）－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸及び５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ａ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）により精製した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションすることによりさらに精製して、Ｎ－（５－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.66 (s, 3H), 5.47-5.52 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 4H), 8.57-8.62 (m, 1H), 13.28-13.37 (br s, 1H) ppm. m/z 427 (M+H+).
合成例８３：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－３－オキソピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000268
ステップ１：４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000269
３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃でＮａＨ（０．６８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、６０％で油に分散）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、４－（２－ブロモエチル）モルホリン（１．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを黄色の固体として得た。
ステップ２：１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピペラジン－２－オンの調製
Figure 2022535227000270
４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－３－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を水素下、室温で２時間撹拌した。セライトを通じて混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピペラジン－２－オンを黄色の固体として得た。
ステップ３：４－クロロ－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000271
４－クロロピリジン－３－カルボン酸（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）溶液を窒素下、８５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（３．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）及びＥｔ３Ｎ（２．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレーションして、４－クロロ－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－３－オキソピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000272
１－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］ピペラジン－２－オン（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、ステップ２）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、４－クロロ－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（３２２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、ステップ３）、ＤＩＥＡ（２１８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５：１）により精製して、Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［４－［２－（モルホリン－４－イル）エチル］－３－オキソピペラジン－１－イル］ピリジン－３－カルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 2.35-2.39 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 6H), 3.52 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.80-13.03 (br s, 1H) ppm. m/z 558 (M+H+).
合成例８４：５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－モルホリノピコリン酸の合成
Figure 2022535227000273
 ステップ１：６－クロロ－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000274
６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（合成例３５のステップ１）及び５－（（４－クロロベンジル）－オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／水（１０：１）から再結晶化して、６－クロロ－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミドを白色固体として得た。
ステップ２：５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－モルホリノピコリン酸メチルの調製
Figure 2022535227000275
６－クロロ－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を一酸化炭素の３０気圧下で、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。０．３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－モルホリノピコリン酸メチルを白色固体として得た。
ステップ３：５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－モルホリノピコリン酸の調製
Figure 2022535227000276
５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－モルホリノピコリン酸メチル（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ７に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：水（１２：１）から再結晶化して、５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－モルホリノピコリン酸をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.24-3.26 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 5H), 8.44 (s, 1H) ppm. m/z 476 (M+H+).
合成例８５：Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000277
６－シアノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチン酸（合成例４４のステップ１）及び５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（合成例４０のステップ１）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を、洗浄したＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）ニコチンアミドを黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0.48-0.55 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 4H), 3.68-3.71 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.47-7.49 (m, 3H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.00-8.02 (m, 1H), 13.03 (s, 1H) ppm. m/z 527 (M+H+).
合成例８６：Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000278
ステップ１で４－アミノピリジンを２－メトキシアニリンに置き換え、ステップ２で５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（合成例４０のステップ１）を使用する、合成例１８と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドをピンク色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.68 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.71 (s, 1H) ppm. m/z 486 (M+H+).
合成例８７：Ｎ ５ －（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２－メチル－４－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022535227000279
ステップ１：６－クロロ－４－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチン酸エチルの調製
Figure 2022535227000280
モルホリンを１，４－ジアゼパン－５－オンに置き換える、合成例３５のステップ１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：６－（メチルカルバモイル）－４－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチン酸の調製
Figure 2022535227000281
ステップ１で６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチルを６－クロロ－４－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチン酸エチルに置き換える、合成例６４のステップ１及び２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ３：Ｎ５－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２－メチル－４－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミドの調製
Figure 2022535227000282
６－（メチルカルバモイル）－４－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製して、Ｎ５－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ２－メチル－４－（５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミドを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.62-2.68 (m, 2H), 2.80-2.82 (m, 3H), 3.29-3.34 (m, 4H), 3.50-3.51 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 7.49-7.61 (m, 6H), 8.42 (s, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H), 12.96 (s, 1H) ppm. m/z 516 (M+H+).
合成例８８：Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000283
ステップ１：６－ブロモ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチン酸の調製
Figure 2022535227000284
モルホリンをピペラジン－２－オンで置き換える、合成例１４のステップ１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：６－シアノ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000285
６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸を６－ブロモ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチン酸で置き換える、合成例３５のステップ２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000286
６－シアノ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（合成例４０のステップ１）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ニコチンアミドを黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.24-3.28 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 2H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 13.10 (s, 1H) ppm. m/z 514 (M+H+).
合成例８９：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000287
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）に置き換える、合成例７７と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.52 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.74-8.79 (m, 2H), 12.82 (s, 1H) ppm. m/z 454 (M+H+).
合成例９０：Ｎ－（５－（シクロプロピルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000288
ステップ１：５－（シクロプロピルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000289
ステップ１で（４－フルオロフェニル）メタノールをシクロプロピルメタノールに置き換える、中間体Ａと同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－（５－（シクロプロピルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000290
５－（シクロプロピルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（合成例７７）を使用する一般手順Ａを使用して表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションすることによりさらに精製して、Ｎ－（５－（シクロプロピルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; CD3OD): δ 0.38-0.41 (m, 2H), 0.68-0.69 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.25-4.31 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 8.71-8.72 (m, 1H), 8.79 (s, 1H) ppm. m/z 383 (M+H+).
合成例９１：２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000291
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する合成例５１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 5.54 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 8H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.81-8.83 (m, 1H), 13.00 (s, 1H) ppm. m/z 457 (M+H+).
合成例９２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミド
Figure 2022535227000292
ステップ１：６－ブロモ－４－クロロピリジン－３－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000293
６－ブロモ－４－クロロピリジン－３－カルボン酸（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、８％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、６－ブロモ－４－クロロピリジン－３－カルボン酸ベンジルを白色固体として得た。
ステップ２：４－クロロ－６－シアノピリジン－３－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000294
５－ブロモ－２－モルホリノニコチン酸メチルを６－ブロモ－４－クロロピリジン－３－カルボン酸メチルに置き換える、合成例３３のステップ２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ３：６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000295
ステップ１で２－クロロピリジン－３－カルボン酸メチルを４－クロロ－６－シアノピリジン－３－カルボン酸ベンジルで置き換える、合成例６７のステップ１と同様の手順を使用して、表題化合物調製した。
ステップ４：６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000296
６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸ベンジル（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ）を加えた。混合物を水素下、室温で６時間撹拌した。セライトを通じて混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000297
６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１２：１）により精製して、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドを淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.54 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.02-7.13 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 6H), 8.14 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.07 (s, 1H) ppm. m/z 478 (M+H+).
合成例９３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－シクロプロポキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000298
２－メトキシフェニルボロン酸を２－（２－シクロプロポキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランで置き換える、合成例７７と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0.32-0.55 (m, 4H), 3.49-3.57 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.17-7.66 (m, 8H), 8.70-8.80 (m, 2H), 12.66-12.96 (br s, 1H) ppm. m/z 479 (M+H+).
合成例９４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フェニルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000299
ステップ１で２－メトキシフェニルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換える、合成例６７と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 5.48 (s, 2H), 7.38 (s, 3H), 7.40-7.58 (m, 7H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H), 12.88 (s, 1H) ppm. m/z 423 (M+H+).
合成例９５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000300
Figure 2022535227000301
 ３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体Ｈ）及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.51 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 4H), 7.62-7.63 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.70-8.72 (m, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm. m/z 453 (M+H+).
合成例９６：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000302
６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（合成例９２のステップ４）及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ｄを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１２：１）により精製して、Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドを白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.54 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.64-8.65 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.08 (s, 1H) ppm. m/z 479 (M+H+).
合成例９７：Ｎ－（５－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000303
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を５－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（合成例１５のステップ１）に置き換える、合成例７７と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.52 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.73-8.76 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 12.84 (s, 1H) ppm. m/z 498 (M+H+).
合成例９８：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000304
ステップ１：６－シアノ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000305
６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸を６－クロロ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチルで置き換える、合成例３５のステップ２と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ：６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000306
６－シアノ－４－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＨＯＡｃ（１４７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメトキシエタンアミン（１２８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１３３．９７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、高濃度）を加えた。混合物を５０℃で１３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３０：１）により精製して、６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチン酸メチルを白色固体として得た。
ステップ２：６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチン酸の調製
Figure 2022535227000307
６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチン酸メチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－５０％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチン酸を白色固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000308
６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－モルホリノニコチンアミドを淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.17 (s, 4H), 3.69-3.70 (m, 4H), 5.51 (s, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.48-7.61 (m, 5H), 8.51 (s, 1H), 12.81-12.93 (m, 2H) ppm. m/z 498 (M+H+).
合成例９９：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000309
５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）及び３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体Ｈ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×）でトリチュレーションして、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 12.91 (s, 1H), 8.72-8.61 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 5.55 (s, 2H) , 3.52(s, 3H) ppm. m/z 454 (M+H+).
合成例１００：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000310
ステップ１：３－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000311
３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル及び２－（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（３×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ２：３－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000312
３－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。２Ｍ ＨＣｌを水層に加えて、ｐＨを５～６に調整した。沈殿物を濾過し、固体をオーブンで乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000313
３－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 6H), 6.80-7.35 (m, 3H), 5.47 (s, 2H) ppm. m/z 489 (M+H+).
合成例１０１：Ｎ－［５－［（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000314
ステップ１：（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノールの調製
Figure 2022535227000315
０℃で６－シクロプロピルピリジン－３－カルボン酸メチル（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．８６ｇ、２２．６６０ｍｍｏｌ、２．０１当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．４ｇ、７９％収率）を黄色の液体として得た。
ステップ２：［（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの調製
Figure 2022535227000316
（４－フルオロフェニル）メタノールを（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノールに置き換える、中間体Ａのステップ１と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ３：５－［（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000317
０℃で［（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（９２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１９６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２×）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。固体を０℃に冷却したＭｅＯＨ（７ｍＬ）で希釈した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（６２５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（３９３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２×）で洗浄して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000318
３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体Ｈ）及び５－［（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 - 8.51 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 0.98 -0.90 (m, 4H) ppm. m/z 460 (M+H+).
合成例１０２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000319
ステップ１：４－クロロピリジン－２，５－ジカルボン酸５－ベンジル２－イソプロピルの調製
Figure 2022535227000320
６－ブロモ－４－クロロピリジン－３－カルボン酸ベンジル（８．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のプロパン－２－オール溶液（１．５０Ｌ）を２Ｌ圧力タンク反応器に加えた。混合物をＣＯ（３０気圧）でパージし、ＣＯ（３０気圧）の雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、９％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６．８ｇ、７５％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：５－ベンジル２－イソプロピル４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２，５－ジカルボキシレートの調製
Figure 2022535227000321
５－ベンジル２－イソプロピル４－クロロピリジン－２，５－ジカルボキシレート及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１４％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４．４ｇ、４９％収率）を淡黄色の固体として得た。
ステップ３：６－（イソプロポキシカルボニル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000322
５－ベンジル２－イソプロピル４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２，５－ジカルボキシレート（４．４ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．８０ｇ）を加えた。混合物をＨ２の雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．６ｇ）を淡黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ４：５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピコリン酸イソプロピルの調製
Figure 2022535227000323
反応バイアルに、６－（イソプロポキシカルボニル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）（１５３ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（５０重量％のＥｔＯＡｃ溶液、６０５ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を室温で装入した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でトリチュレーションして、表題化合物（２３０ｍｇ、６３％収率）を白色固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000324
丸底フラスコに、５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピコリン酸イソプロピル（２１０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を室温で装入した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。室温における飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、１７％収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO d6): δ 12.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.47(s, 2H), 4.66 (d, 1H), 3.51 (s, 3H). m/z 483 (M+H+).
合成例１０３：３－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000325
ステップ１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾールの調製
Figure 2022535227000326
窒素雰囲気下の丸底フラスコに、４－ブロモ－２，１，３－ベンゾチアジアゾール（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９１２ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）で精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、４８％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ２：３－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000327
窒素雰囲気下で丸底フラスコに、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール（８３０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８．３０ｍＬ）、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（７５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２．１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（８７５ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を１００℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（４９０ｍｇ、５４％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ３：３－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）イソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000328
３－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）イソニコチン酸メチル（４７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．２５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１３８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、７１％収率）を白色固体として得た。
ステップ４：３－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000329
反応バイアルに、３－（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール－４－イル）イソニコチン酸（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）（１４０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６７ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１８ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１６７ｍｇ、収率５８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO d6): δ 13.19 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 8.15 (dd, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 4H), 5.44 (s, 2H); m/z 481 [M+H+].
合成例１０４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000330
ステップ１：６－クロロ－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチン酸エチルの調製
Figure 2022535227000331
窒素雰囲気下で反応バイアルに、２（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．６０ｍＬ）、４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル（８０７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（６７６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１５９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（７３０ｍｇ、６０％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチルの調製
Figure 2022535227000332
窒素雰囲気下で丸底フラスコに、６－クロロ－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチン酸エチル（６９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＰｈＭｅ（７ｍＬ）、（トリブチルスタニル）メタノール（１．０１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。残渣を分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、２４％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ニコチン酸の調製
Figure 2022535227000333
反応バイアルに、４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ニコチン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、ＮａＯＨ（３７ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｍ）を使用して５に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、８６％収率）を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000334
反応バイアルに、４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）（８２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２５ｍｇ、１４％収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO d6): δ 12.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.24-6.88 (m, 2H), 5.64 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (d, 2H); m/z 520 (M+H+).
合成例１０５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（シアノメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000335
ステップ１：６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000336
４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２当量）をＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）で置き換える一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。６％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ２：６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000337
６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（トリブチルスタニル）メタノール（７９２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のトルエン撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６３％収率）を白色固体として得た。
ステップ３：６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000338
６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（２８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－１００％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、表題化合物（７７ｍｇ、３０％収率）を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000339
６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（５４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２７％収率）を褐色の固体として得た。
ステップ５：メタンスルホン酸（５－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）メチルの調製
Figure 2022535227000340
Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミド（２９０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、窒素雰囲気下、室温でＭｓＣｌ（８２．５４ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、２９％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ６：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（シアノメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000341
メタンスルホン酸［５－（［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］メチル（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（３４ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ、４０％収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.59 - 7.31 (m, 7H), 7.12-7.00 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); m/z: [M+H]+ 492.
合成例１０６：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000342
ステップ１：５－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022535227000343
２－（２－メトキシフェニル）－２－オキソアセトアルデヒド（１．９０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、シアセタシド（１．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（３．２８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素の不活性雰囲気下、室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。混合物を濃縮して、褐色の固体を得た。残渣をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解させた。別のフラスコに、金属ナトリウム（２．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に加え、混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。褐色の混合物をナトリウムエトキシド混合物に０℃で滴下した。次いで、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を減圧下で半分の体積に濃縮した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（１．５ｇ、収率５６％）を灰色の固体として得た。
ステップ２：３－クロロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリダジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022535227000344
丸底フラスコに、５－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を装入した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を０℃に冷却し、氷水を加えた（５０ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、４７％収率）を褐色の固体として得た。
ステップ３：５－（２－メトキシフェニル）ピリダジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022535227000345
３－クロロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリダジン－４－カルボニトリル（７２０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（８８９ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）で精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４５％収率）を灰色の固体として得た。
ステップ４：５－（２－メトキシフェニル）ピリダジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000346
５－（２－メトキシフェニル）ピリダジン－４－カルボニトリル（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１．２０ｍＬ、６０％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、混合物がｐＨ５になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリダジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000347
５－（２－メトキシフェニル）ピリダジン－４－カルボン酸（９０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７９ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）（９４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、表題化合物（２６．７ｍｇ、１４％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO d6): δ 13.17 (s, 1H), 9.41 (dd, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.55 (s, 3H); m/z 455 (M+H+).
合成例１０７：Ｎ－（５－（（７－クロロ－１－インダゾール－４－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000348
ステップ１：４－ブロモ－７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾールの調製
Figure 2022535227000349
４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－インダゾール（１．５０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％で鉱油に分散、５１８ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を４０分間撹拌し、次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．１６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１％ＥｔＯＡＣのＰＥ溶液）で精製して、表題化合物（１．８ｇ、７６％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４－ビニル－１Ｈ－インダゾール
Figure 2022535227000350
４－ブロモ－７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（１．８０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、トリブチル（エテニル）スタンナン（１．８９ｇ、室温で５．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６２ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＤＣＭ）で精製して、表題化合物（１．３ｇ、８４％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：１－（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオール
Figure 2022535227000351
７－クロロ－４－エテニル－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール（１．３０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４（１０７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、ＮＭＯ（９８６ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（６６０ｍｇ、４５％収率）を黄色の油として得た。
ステップ４：７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－カルバルデヒドの調製
Figure 2022535227000352
１－（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオール（６５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＩＯ４（８１０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、８７％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ５：（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノール
Figure 2022535227000353
７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－カルバルデヒド（５６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１３６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、８４％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ６：Ｏ－（（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエートの調製
Figure 2022535227000354
０℃で（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メタノール（５１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％で鉱油に分散、１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２５４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで、ＣＳ２（５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（４４５ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。
ステップ７：Ｏ－（（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）ヒドラジンカルボチオエートの調製
Figure 2022535227000355
０℃でＯ－（（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエート（４４５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（５５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（５×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、８６％収率）を黄色の油として得た。
ステップ８：５－（（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン
Figure 2022535227000356
０℃でＯ－（（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メチル）ヒドラジンカルボチオエート（３７０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＮ（１１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、５２％収率）を黄色の油として得た。
ステップ９：Ｎ－（５－（（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミド
Figure 2022535227000357
３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体Ｈ）及び５－（（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を水（３×）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ１０：Ｎ－（５－（（７－クロロ－１－インダゾール－４－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミド
Figure 2022535227000358
Ｎ－（５－（（７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２ＭのＴＨＦ溶液、０．７２２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（３６５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水（４×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：７％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４２％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 13.76 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); m/z 493 (M+H+).
合成例１０８：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（５－シアノ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000359
ステップ１：３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022535227000360
０℃で３－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（１０．２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（８．５０ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：７５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（４ｇ、６３％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：４－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022535227000361
３－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２．４６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１．５８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ３：３－（５－シアノ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000362
４－（ジフルオロメトキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル及び３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｅに従って、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、３４％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ４：３－（５－シアノ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000363
３－（５－シアノ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチル（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を使用し、ＮａＯＨ（５当量）をＬｉＯＨ（１．５当量）で置き換える一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－１００％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（５－シアノ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチンアミド
Figure 2022535227000364
３－（５－シアノ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 13.12 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.01 (m, 6H), 5.48 (s, 2H); m/z 514 (M+H+).
合成例１０９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000365
ステップ１：２－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゼンの調製
Figure 2022535227000366
２－ブロモ－３－フルオロフェノール（５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）及び（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（１０．６ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（８．８１ｇ、１５７．０ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）で精製して、表題化合物（４ｇ、６３％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：２－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの調製
Figure 2022535227000367
２－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンゼン（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．１６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６１ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）で精製して、表題化合物（９００ｍｇ、３７％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：３－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000368
２－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（９４４ｍｇ、４．３７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０６ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３８０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、１６％収率）を白色固体として得た。
ステップ４：３－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）イソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000369
３－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、０．４４ｍＬ、０．８８０ｍｍｏｌ）水溶液を室温で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ｐＨが５になるまでＨＣｌ（１Ｍ）を水層に加えた。固体を濾過により収集し、水（３×）で洗浄して、表題化合物（６０ｍｇ、４７％収率）を白色固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000370
３－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）イソニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、表題化合物（５３ｍｇ、５９％収率）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz; DMSO d6): δ 13.13 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 -7.46 (m, 5H), 7.38-6.89 (m, 3H), 5.47 (s, 2H); m/z 507 (M+H+).
合成例１１０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000371
ステップ１：３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシドの調製
Figure 2022535227000372
窒素雰囲気下で３－フルオロピリジン－４－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（８５％、１０４７４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。５％ＭｄＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を得た。
ステップ２：３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－４－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシドの調製
Figure 2022535227000373
３－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（７７０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７．７０ｍＬ）溶液に、（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（４０７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、減圧下で半分の体積に濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、８％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000374
３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－４－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（１２０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）及びＨＣＯ２ＮＨ４（１４２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈した。固体を濾過により除去し、ＭｅＯＨ（２×）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）によって精製して、表題化合物（７８ｍｇ、６７％）を無色の油として得た。
ステップ４：３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000375
３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチン酸メチル（７８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８０ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２４ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ｐＨが５になるまでＨＣｌ（１Ｍ）を水層に加えた。水層をＥｔＯＡｃ（８×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、９４％収率）を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチンアミド
Figure 2022535227000376
３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。結果物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。固体を濾過により収集し、水で洗浄した。固体をＭｅＯＨでトリチュレーションすることにより精製して、表題化合物（６１ｍｇ、４３％収率）を淡いピンク色の固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 14.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.81 (s, 3H); m/z [M+H]+ 460.
合成例１１１：３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000377
ステップ１：７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの調製
Figure 2022535227000378
７－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）で精製して、表題化合物（２ｇ、７１％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000379
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１．００ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（１．３２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３０ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）で精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６４％収率）を白色固体として得た。
ステップ３：３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）イソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000380
３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）イソニコチン酸メチルを使用する一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－１０％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、３７％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ４：３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000381
３－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）イソニコチン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、７％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 6H), 5.46 (s, 2H); m/z 464 (M+H+).
合成例１１２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000382
ステップ１：２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソアセトアルデヒドの調製
Figure 2022535227000383
１－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に、ＳｅＯ２（４．４７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）で精製して、表題化合物（３．６ｇ、２６％収率）を無色の油として得た。
ステップ２：５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022535227000384
２－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソアセトアルデヒド（３．６０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０８ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（５．１１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びシアセタシド（１．７８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＨに溶解させて溶液Ａを得た。別のフラスコで、金属ナトリウム（４１３ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。溶液Ａをナトリウムエトキシド混合物に０℃で滴下した。次いで、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を減圧下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により収集し、水、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（１．１４ｇ、２３％収率）を褐色の固体として得た。
ステップ３：３－クロロ－５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022535227000385
５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル（１．１０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１１ｍＬ）で希釈した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、氷水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮中に、固体形態が沈殿した。固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題化合物（７８０ｍｇ、６３％収率）を褐色の固体として得た。
ステップ４：５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－カルボニトリルの調製
Figure 2022535227000386
３－クロロ－５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－カルボニトリル（３４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．７０ｍＬ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）及びＨＣＯ２ＮＨ４（３８０ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３×）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４１％収率）を無色の油として得た。
ステップ５：５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000387
５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（９９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ｐＨが５になるまでＡｃＯＨを水層に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、４５％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ６：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000388
５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピリダジン－４－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）（４０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１９％収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.31 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 6H), 7.41-6.85 (m, 3H), 5.47 (s, 2H); m/z 490 (M+H+).
合成例１１３：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000389
ステップ１：４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000390
４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に、２－メトキシフェニルボロン酸（４９１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、７２％収率）を褐色の油として得た。
ステップ２：４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸の調製
Figure 2022535227000391
４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（２×）で洗浄して、表題化合物（１４０ｍｇ、４１％収率）を白色固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000392
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); m/z 468 (M+H+).
合成例１１４：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000393
ステップ１：４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000394
４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ２：４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000395
４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。ＭｅＯＨを真空により除去した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ３：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000396
４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（８８ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.54 -7.45 (m, 5H), 7.45 -7.43 (m, 1H), 7.42 -7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); m/z 503 (M+H+).
合成例１１５：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000397
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）で置き換える、合成例１１４のステップ３と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (d, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 6.79 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); m/z 504 (M+H+).
合成例１１６：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000398
ステップ１：４－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000399
窒素雰囲気下で反応バイアルに、５－シアノ－２－メトキシフェニルボロン酸（１５２５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１１９１ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ２：４－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000400
４－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル（６００．００ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８：１）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、６０％収率）を褐色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000401
４－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、表題化合物を赤色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08-7.73 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.16 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); m/z 492 (M+H+).
合成例１１７：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000402
Figure 2022535227000403
 ４－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１６のステップ２）及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、表題化合物を赤色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19-7.16 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); m/z 493 (M+H+).
合成例１１８：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000404
ステップ１：３－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000405
窒素雰囲気下で反応バイアルに、３－ブロモイソニコチン酸メチル（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びジオキサン／水（９：１）の溶液（６ｍＬ）を装入した。混合物を窒素下で密封し、８０℃に１８時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％－１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、３６％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：３－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000406
３－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソニコチン酸メチル（１２２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、さらに精製することなく粗製で進めた。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000407
３－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソニコチン酸（１２０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）及び５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％－１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１０８ｍｇ、５０％収率）を黄色の油として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000408
反応バイアルにＮ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（４－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソニコチンアミド（１０８ｍｇ、２１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０４８ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を装入し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１５％－５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、表題化合物を白色粉末（２ｍｇ、２％収率）として得た。
m/z 427 [M+H]+
合成例１１９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000409
ステップ１：３－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000410
窒素雰囲気下で反応バイアルに、３－ブロモイソニコチン酸メチル（１９０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６．９ｍＬ）、（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（１７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を８５℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０－１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ、４０％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：３－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000411
３－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソニコチン酸メチル（９０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、さらに精製することなく粗製で進めた。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000412
３－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）イソニコチン酸（８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及び５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）（８５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％－１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１ｍｇ、１％収率）を透明な油として得た。
m/z 463 [M+H]+
合成例１２０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000413
ステップ１：８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの調製
Figure 2022535227000414
窒素雰囲気下で丸底フラスコに、（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ（１８１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（６４５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）を装入した。混合物を窒素下で密封し、１００℃に２時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％－１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、表題化合物（５３６ｍｇ、８８％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：３－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000415
窒素雰囲気下で反応バイアルに、３－ブロモイソニコチン酸メチル（２７４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６．４ｍＬ）、８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を装入した。得られた溶液を８５℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０－１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）で精製して、表題化合物（１７６ｍｇ、４８％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：３－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）イソニコチン酸
Figure 2022535227000416
３－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）イソニコチン酸メチル（８８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、さらに精製することなく粗製で進めた。
ステップ４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000417
３－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）イソニコチン酸（８３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及び５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）（７４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％－１００％ＥｔＯＡｃヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１０％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.10 - 6.89 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.26 (s, 2H). m/z 494 [M+H]+
合成例１２１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000418
一般手順Ｅで３－ブロモイソニコチン酸メチル及び（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ボロン酸を使用し、一般手順Ａで５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.86 - 8.83 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 5.49 (s, 2H). m/z 503 [M+H]+
合成例１２２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－３’－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000419
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して表題化合物を調製した。一般手順Ｅで４－クロロニコチン酸メチル及び１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを使用し、一般手順Ｅで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
m/z 454 [M+H]+
合成例１２３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（５－シアノ－２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000420
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで３－ブロモイソニコチン酸メチル及び（５－シアノ－２－メトキシフェニル）ボロン酸を使用した。一般手順Ｆでは、ＮａＯＨをＬｉＯＨで置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.59 (d, 3H). m/z 478 [M+H]+
合成例１２４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000421
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで３－ブロモイソニコチン酸メチル及び２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸を使用し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体で置き換えた。一般手順Ｆでは、ＮａＯＨをＬｉＯＨで置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (q, 1H), 7.06 - 6.82 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.58 (d, 3H). m/z 471 [M+H]+
合成例１２５：３－（２－クロロ－６－メトキシフェニル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000422
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで３－ブロモイソニコチン酸メチル及び２－クロロ－６－メトキシフェニルボロン酸を使用し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体で置き換えた。一般手順Ｆでは、ＮａＯＨをＬｉＯＨで置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.82 - 8.67 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.58 (d, 3H). m/z 487 [M+H]+
合成例１２６：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－シアノフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000423
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで３－ブロモイソニコチン酸メチル及び２－シアノフェニルフェニルボロン酸を使用し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体で置き換えた。一般手順Ｆでは、ＮａＯＨをＬｉＯＨで置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 8.98 - 8.83 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 5H), 5.47 (d, 2H). m/z 448 [M+H]+
合成例１２７：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000424
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで３－ブロモイソニコチン酸メチル及び４－シアノ－２－メトキシシアノフェニルフェニルボロン酸を使用し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体で置き換えた。一般手順Ｆでは、ＮａＯＨをＬｉＯＨで置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.69 (t, 2H), 7.62 - 7.43 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 3.57 (s, 3H). m/z 478 [M+H]+
合成例１２８：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２，６－ジメトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000425
一般手順Ｅ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで４－ブロモニコチン酸及び２，６－ジメトキシフェニルボロン酸を使用し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用し、ＨＡＴＵをプロピルホスホン酸無水物で置き換えた。
m/z 483 [M+H]+.
合成例１２９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－メトキシ－［３，４’－ビピリジン］－３’－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000426
一般手順Ｅ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで４－ブロモニコチン酸及び２－メトキシピリジン－３－ボロン酸を使用し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用し、ＨＡＴＵをプロピルホスホン酸無水物で置き換えた。
m/z 454 [M+H]+
合成例１３０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000427
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで４－クロロニコチン酸メチル及び（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を使用し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体で置き換えた。一般手順Ｆでは、ＮａＯＨをＬｉＯＨで置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
m/z 507 [M+H]+.
合成例１３１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３’－メトキシ－［３，４’－ビピリジン］－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000428
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで３－ブロモイソニコチン酸メチル及び（３－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸を使用した。一般手順Ｅで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体で置き換えた。一般手順Ｆでは、ＮａＯＨをＬｉＯＨの代わりに使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
m/z 454 [M+H]+.
合成例１３２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000429
一般手順Ｅ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで４－ブロモニコチン酸及び２－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用した。一般手順Ｅで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
m/z 491 [M+H]+.
合成例１３３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000430
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで３－ブロモイソニコチン酸メチル及び（４－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸を使用した。一般手順Ｅで［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４で置き換えた。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
m/z 454 [M+H]+.
合成例１３４：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000431
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅで３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル及び４，４，５，５－テトラメチル－２－［２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロランを使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用し、ＨＡＴＵをＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液）溶液で置き換えた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.35 (t, 2H) ppm m/z 495 [M+H]+
合成例１３５：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－エチルフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000432
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル及び２－エチルフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用し、ＨＡＴＵをＴ３Ｐ溶液（５０％のＥｔＯＡｃ溶液）で置き換えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 0.99 (t, 3H). m/z 451 [M+H]+
合成例１３６：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－８－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000433
ステップ１：８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジンの調製
Figure 2022535227000434
８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（９４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（８６７ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９３０ｍｇ、６９％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－８－イル）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000435
８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（７４５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。６％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）イソニコチン酸メチルを黄色の油として得た。３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）イソニコチン酸メチルを使用する一般手順Ｆに従って、表題化合物を調製した。
ステップ３：３－［４－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－８－イル］ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000436
３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－８－イル）ピリジン－４－カルボン酸（７４０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び９－フルオレニルメチルクロロホルメート（１１２２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１０－５０％ＭｅＣＮ水溶液）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、１３％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ４：８－（４－（（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルの調製
Figure 2022535227000437
３－［４－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－８－イル］ピリジン－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションして、表題化合物（１８０ｍｇ、７７％収率）を白色固体として得た。
ステップ５：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－８－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000438
８－［４－（［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）ピリジン－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ピペリジン（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（４×）で洗浄した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（２４ｍｇ、２１％収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.07 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.67 (d, 4H), 12.85 (s, 1H). m/z 480 [M+H+].
合成例１３７：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（シアノメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000439
ステップ１：２－エテニル－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000440
２－クロロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ、合成例１９１のステップ１）及びトリブチル（エテニル）スタンナン（３．３ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７９ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．４２ｇ）を白色固体として得た。
ステップ２：４－（メトキシカルボニル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000441
２－エテニル－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の溶液に、ＮＭＯ（２．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－１００％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、３９％収率）を無色の油として得た。
ステップ３：２－（ヒドロキシメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000442
４－（メトキシカルボニル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボン酸（５４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＢＨ３（１ＭのＴＨＦ溶液、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、６２％収率）を白色固体として得た。
ステップ４：２－（クロロメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000443
２－（ヒドロキシメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＳＯＣｌ２（６７５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により混合物をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１５：１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、９１％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ５：２－（シアノメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000444
２－（クロロメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＣＮ（８１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
ステップ６：２－（シアノメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000445
２－（シアノメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶液をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０－３０％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、４３％収率）を白色固体として得た。
ステップ７：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（シアノメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000446
２－（シアノメチル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ): δ 12.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 -7.46 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 492 [M+H+].
合成例１３８：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000447
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸（合成例１１３のステップ２）及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 -7.30 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). m/z 467 [M+H+].
合成例１３９：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－８－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000448
ステップ１：８－ブロモ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンの調製
Figure 2022535227000449
０℃で８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（９００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％で油に分散、２０２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（６５６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、次いで、室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合物を真空下で濃縮した。１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８４５ｍｇ、８８％収率）を淡黄色の油として得た。
ステップ２：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－８－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000450
８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジンを８－ブロモ－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジンで置き換える、合成例１３６のステップ１、２及び４と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.80 (s, 3H), 3.07- 3.17 (m, 2H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.64-6.74 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.47-7.60 (m, 5H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 12.86 (s, 1H). m/z 494 [M+H+].
合成例１４０：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000451
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅには、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチルを使用した。一般手順Ａには、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ12.82 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 -7.47 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 2.01 (s, 6H). m/z 441 [M+H+].
合成例１４１：Ｎ－（５－［［４－（１－シアノシクロプロピル）フェニル］メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000452
ステップ１：１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022535227000453
１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（トリブチルスタニル）メタノール（２．２ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．０００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１７％収率）をオフホワイトの油として得た。
ステップ２：１－（４－［［（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）オキシ］メチル］フェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2022535227000454
ステップ１で（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボニトリルで置き換える、中間体Ｃの合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ３：Ｎ－（５－［［４－（１－シアノシクロプロピル）フェニル］メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000455
１－（４－［［（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）オキシ］メチル］フェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル及び３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体Ｈ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300MHz; DMSO-d6): δ12.85 (s, 1H), 8.72 - 8.70 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.78 (t, 2H), 1.52 (t, 2H). m/z 484 [M+H+].
合成例１４２：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000456
ステップ１：３－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000457
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を入れ、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（６８４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（３０１６ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（５３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＧＭ：ＭｅＯＨ、３０：１）で精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、３３％収率）を黒色の油として得た。
ステップ２：３－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000458
３－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｆを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ３：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000459
３－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１１８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１５：１）により精製して、表題化合物（１０．６ｍｇ、６％収率）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.93 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74-7.49 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.39-2.19 (m, 2H). m/z 468 [M+H+].
合成例１４３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－フルオロ－６－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000460
ステップ１：３－（２－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）オキセタンの調製
Figure 2022535227000461
２－ブロモ－１，３－ジフルオロベンゼン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、オキセタン－３－オール（２．９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．２ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．６ｇ、２５％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２－（２－フルオロ－６－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの調製
Figure 2022535227000462
３－（２－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）オキセタン（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１３ｍＬ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９６０ｍｇ、５４％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－フルオロ－６－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000463
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、２－（２－フルオロ－６－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン及び３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチルを使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.13 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.66 (s, 1H),7.80 (s, 1H),7.54 -7.47 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.49 (t, 2H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H). m/z 513 [M+H+].
合成例１４４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000464
ステップ１：３－フルオロ－１－オキソ－１ラムダ５－ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000465
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３－フルオロピリジン－４－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）溶液を入れ、窒素雰囲気下でｍ－ＣＰＢＡ（８５％、１０４７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を室温で加えることにより混合物をクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合物を減圧下で濃縮した。５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９００ｍｇ、９９％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－４－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシドの調製
Figure 2022535227000466
３－フルオロ－１－オキソ－１ラムダ５－ピリジン－４－カルボン酸メチル（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（６３５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１６３１ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２５：１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、８％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000467
３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）－４－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１７ｍｇ）及びＨＣＯＯＮＨ４（２０１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾別した。固体をＭｅＯＨ（２×）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、６７％収率）を黄色の油として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000468
一般手順Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ14.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58-7.48 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.10-3.65 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 1.23 - 0.81 (m, 6H). m/z 460 [M+H+].
合成例１４５：Ｎ－［５－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000469
ステップ１：１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000470
０℃で１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸メチル（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％で油に分散、１．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、５－８０％ＭｅＣＮ水溶液）によって残渣を精製して、表題化合物（３．１ｇ、５６％収率）を褐色の油として得た。
ステップ２：（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メタノールの調製
Figure 2022535227000471
１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸メチル（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２５９ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）により精製して、表題化合物（８４０ｍｇ、８４％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：５－［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000472
ステップ１で（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メタノールで置き換える、中間体Ｃの合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ４：３－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－［５－［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000473
３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体Ｈ）及び５－［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ５：Ｎ－［５－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000474
３－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－［５－［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１０３２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して、表題化合物（５２ｍｇ、３３％収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.86-12.61 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.80 (d, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 459 [M+H+].
合成例１４６：Ｎ－［５－［（７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000475
ステップ１：４－ブロモ－７－クロロ－１－メチルインダゾールの調製
Figure 2022535227000476
０℃で４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－インダゾール（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％で油に分散、１．０４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１８４０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．８ｇ、５７％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ２：７－クロロ－４－エテニル－１－メチルインダゾールの調製
Figure 2022535227000477
４－ブロモ－７－クロロ－１－メチルインダゾール（１．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、トリブチル（エテニル）スタンナン（５８１３ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８４７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１ｇ、７１％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ３：１－（７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオールの調製
Figure 2022535227000478
７－クロロ－４－エテニル－１－メチルインダゾール（９８０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＯｓＯ４（１２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮＭＯ（１１９２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７３０ｍｇ、６３％収率）を黒色の固体として得た。
ステップ４：７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－カルバルデヒドの調製
Figure 2022535227000479
１－（７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－イル）エタン－１，２－ジオール（７１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（１３４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、９２％収率）を白色固体として得た。
ステップ５：（７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－イル）メタノールの調製
Figure 2022535227000480
７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－カルバルデヒド（５６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＢＨ４（２１８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。室温で水を加えることにより混合物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。１７％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、９４％収率）を白色固体として得た。
ステップ６：５－［（７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000481
ステップ１で（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを（７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－イル）メタノールで置き換える、中間体Ｃの合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ７：Ｎ－［５－［（７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000482
５－［（７－クロロ－１－メチルインダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体Ｈ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.86 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.52 (s, 3H). m/z 507 [M+H+].
合成例１４７：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000483
ステップ１：２－クロロ－５－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000484
５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸メチル及び２－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：２－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロプ－１－イン－１－イル］－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000485
２－クロロ－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸メチル（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン（５１６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６４ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチル（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）シラン（８６９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物にマイクロ波放射線を１４０℃で４０分間照射した。混合物を室温で冷却した。固体を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６６％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000486
２－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロプ－１－イン－１－イル］－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の溶液に、室温でＮａＯＨ（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、７１％収率）を白色固体として得た。
ステップ４：２－［３－（アセチルオキシ）プロプ－１－イン－１－イル］－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000487
５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－カルボン酸（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（１０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（３３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１５：１）により精製して、（８０ｍｇ、５２％収率）を白色の半固体として得た。
ステップ５：酢酸３－［４－（［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－２－イル］プロプ－２－イン－１－イルの調製
Figure 2022535227000488
２－［３－（アセチルオキシ）プロプ－１－イン－１－イル］－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ６：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000489
酢酸３－［４－（［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－５－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン－２－イル］プロプ－２－イン－１－イル（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１９％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 7H), 7.20 (d, 1H), 6.92-6.43 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.47 (s, 2H). m/z 543 [M+H+].
合成例１４８：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000490
ステップ１：５－ブロモ－２－フルオロイソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000491
５－ブロモ－２－フルオロピリジン－４－カルボン酸（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．７３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで、ＤＩＡＤ（１．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。３％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（０．９５ｇ、８８％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－フルオロ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000492
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、５－ブロモ－２－フルオロピリジン－４－カルボン酸メチル及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.51 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 12.97 (s, 1H). m/z 471 [M+H+].
合成例１４９：Ｎ－（５－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－１－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000493
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を５－［（４－シクロプロピルフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（合成例４７のステップ１）で置き換える、合成例５０の合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H). m/z 448 [M+H+].
合成例１５０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－クロロフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000494
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、２－ブロモピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－クロロフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.54 (s, 2H), 7.40-7.63 (m, 8H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.81-8.83 (m, 1H), 13.00 (s, 1H). m/z 457 [M+H+].
合成例１５１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－シアノ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000495
ステップ１：５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000496
５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、（３×）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。１４％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４ｇ、９３％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：２－クロロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000497
５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸ベンジル及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ３：２－シアノ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000498
２－クロロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸ベンジル（３．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４ｍＬ）溶液に、室温でＺｎ（ＣＮ）２（５．７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２ｇ、５７％収率）を白色固体として得た。
ステップ４：２－シアノ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000499
２－シアノ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチン酸ベンジル（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（１０％、０．０９ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（３×）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、７：１）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、１７％収率）を黄色の油として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－シアノ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000500
２－シアノ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.58 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 7.41 - 7.55 (m, 6H), 8.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 13.05 (s, 1H). m/z 478 [M+H+].
合成例１５２：５－（［５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000501
ステップ１：５－（［５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボン酸イソプロピルの調製
Figure 2022535227000502
６－（イソプロポキシカルボニル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（合成例１０２のステップ３）及び５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（合成例４０のステップ１）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：５－（［５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000503
５－（［５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボン酸イソプロピル（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。混合物のｐＨをギ酸でｐＨ６～７に調整した。固体を濾過により収集して、表題化合物（１．１ｇ、５７％収率）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.07-6.93 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 541 [M+H+].
合成例１５３：Ｎ－［５－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000504
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を５－（（４－ブロモベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（合成例４０、ステップ１）で置き換える、合成例７７と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.52 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.00 (d, 1H) 7.05-7.09 (m, 1H) 7.34-7.40 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 4H), 7.59-7.62 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.79 (s, 1H). m/z 497 [M+H+].
合成例１５４：６－シアノ－Ｎ－（５－（２－シクロプロピルエトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000505
ステップ１：５－（２－シクロプロピルエトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000506
ステップ１で（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを２－シクロプロピルエタノールに置き換える、中間体Ｃの合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：６－シアノ－Ｎ－（５－（２－シクロプロピルエトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000507
５－（２－シクロプロピルエトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン及び６－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（合成例９２のステップ４）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 0.89 - 0.74 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.13 - 0.10 (m, 2H). m/z 422 [M+H+].
合成例１５５：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000508
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－クロロピリジン－３－カルボン酸メチル及び４－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.84 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.43 - 7.36, (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 471 [M+H+].
合成例１５６：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000509
ステップ１：４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000510
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（４８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３Ｐ（２７９１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６８２ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２分間撹拌し、次いで、ＤＩＡＤ（２１５２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。２％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４１５ｍｇ、８１％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000511
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸メチル及び４－フルオロ－２－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 6H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). m/z 521 [M+H+].
合成例１５７：Ｎ－（５－（（３－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000512
ステップ２で１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボニトリルをｍ－クロロベンジルアルコールで置き換える、合成例１４１のステップ２及び３の合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.88 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.09-7.04 (m , 1H), 6.99 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 453 [M+H+].
合成例１５８：Ｎ－［５－［（３，４－ジクロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000513
ステップ２で１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボニトリルを３，４－ジクロロベンジルアルコールで置き換える、合成例１４１のステップ２及び３の合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.86 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 487 [M+H+].
合成例１５９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（３－シアノ－２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000514
ステップ１：２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022535227000515
３－ブロモ－２－メトキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、表題化合物（５６ｍｇ、２３％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（３－シアノ－２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000516
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、２－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル及び３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチルを使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.10 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.55 (s, 3H). m/z 478 [M+H+].
合成例１６０：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－メトキシ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000517
ステップ１：５－ブロモ－２－メトキシピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000518
５－ブロモ－２－メトキシピリジン－４－カルボン酸（８００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（２２１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１８０９ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１０４６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２０：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、９４％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－メトキシ－５－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000519
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、５－ブロモ－２－メトキシピリジン－４－カルボン酸メチル及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.83 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). m/z 483 [M+H+].
合成例１６１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000520
ステップ１：２－アミノ－５－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000521
２－アミノピリジン－４－カルボン酸メチル（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＮＢＳ（６．３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３．５ｇ、４６％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000522
２－アミノ－５－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（３．３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアルデヒド（５．０５ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。１００％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３．９ｇ、９６％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000523
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 1H), 5.47(s, 2H), 3.49 (s, 3H). m/z 492 [M+H+].
合成例１６２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000524
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル及び３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 2H), 8.65 - 8.58 (m, 2H), 7.61 - 7.47 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). m/z 427 [M+H+].
合成例１６３：６－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000525
Figure 2022535227000526
 Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－シアノエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、合成例１６４）のＨ２Ｏ２（３０％、２１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液を空気雰囲気下、室温で滴下した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１５：１）により精製して、表題化合物（１２ｍｇ、４６％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H). m/z 524 [M+H+].
合成例１６４：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－シアノエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000527
ステップ１：６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000528
４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル（１０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の溶液に、２－メトキシフェニルボロン酸（６．９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．６ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（３．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。６％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４．５ｇ、３２％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ２：６－エテニル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000529
６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリブチル（エテニル）スタンナン（２．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７９ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２ｇ、９９．９％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：６－（２－ヒドロキシエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000530
６－エテニル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＢＨ３（１ＭのＴＨＦ溶液、２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を５５℃に１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１Ｍの水溶液、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、Ｈ２Ｏ２（３０％、２０ｍＬ、８５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。１７％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（４００ｍｇ、１７％収率）を淡黄色の油として得た。
ステップ４：６－（２－クロロエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000531
６－（２－ヒドロキシエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＳＯＣｌ２（１５７９ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３０：１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６７％収率）を淡黄色の油として得た。
ステップ５：６－（２－シアノエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000532
６－（２－クロロエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮ（２３０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、５９％収率）を薄茶色の油として得た。
ステップ６：６－（２－シアノエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000533
６－（２－シアノエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を室温で滴下した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１０－３０％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、５６％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ７：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－シアノエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000534
６－（２－シアノエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸及び５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.00 (t, 2H). m/z 506 [M+H+].
合成例１６５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）フェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000535
ステップ１：３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オールの調製
Figure 2022535227000536
 ３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オン（７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、空気雰囲気下、０℃でＮａＢＨ４（３．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を空気雰囲気下、０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４．２ｇ、５９％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：１－（３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－２－ブロモベンゼンの調製
Figure 2022535227000537
３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－オール（４．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、２－ブロモフェノール（６．２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１５．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。次いで、ＤＩＡＤ（９．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて少しずつ加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。１％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５．２ｇ、６２％収率）を淡黄色の固体として得た。
ステップ３：２－（２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの調製
Figure 2022535227000538
１－（３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）－２－ブロモベンゼン（１ｇ、３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。２％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９００ｍｇ、７９％収率）を薄茶色の固体として得た。
ステップ４：３－（２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000539
２－（２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン及び３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチルを使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ５：３－（２－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000540
３－（２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブトキシ）フェニル）イソニコチン酸メチル（５８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、０．１１９ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライトパッドを通じて混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、８６％収率）を淡黄色の固体として得た。
ステップ６：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（３－ヒドロキシシクロブトキシ）フェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000541
一般手順Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.97 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 4H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 6.69 - 6.67(m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 4H). m/z 509 [M+H+].
合成例１６６：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（２－ヒドロキシエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000542
一般手順Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｆでは、６－（２－ヒドロキシエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（合成例１６４のステップ３）を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.97 (t, 2H). m/z 497 [M+H+].
合成例１６７：（Ｒ）－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000543
ステップ１：６－（１－エトキシエテニル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000544
６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、合成例１０５のステップ１）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、トリブチル（１－エトキシエテニル）スタンナン（７４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。
混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、７３％収率）を無色の油として得た。
ステップ２：６－アセチル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000545
６－（１－エトキシエテニル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物４１０ｍｇ（９２％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ３：６－アセチル－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000546
一般手順Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ａには、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
ステップ４：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000547
０℃で６－アセチル－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、ラセミ混合物として表題化合物（５４ｍｇ、５６％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.35-7.56 (m, 7H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.55-5.48 (m, 3H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.43 (d, 3H). m/z 497 [M+H+].
合成例１６８：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾール－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000548
ステップ１：２－［［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミノ］酢酸エチルの調製
Figure 2022535227000549
２－（ジフルオロメトキシ）アニリン（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温でグリオキシル酸エチル（５０％のトルエン溶液、３．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（６ｇ）を暗褐色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：３－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾール－４－カルボン酸エチルの調製
Figure 2022535227000550
２－［［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミノ］酢酸エチル（６．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。１１％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２．５ｇ、６６％収率）を淡黄色の油として得た。
ステップ３：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾール－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000551
一般手順Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ａでは、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ5.53 (s, 2H), 7.07-7.25 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 3H), 8.00 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 12.85 (s, 1H). m/z 479 [M+H+].
合成例１６９：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000552
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル及び１，３－ジメチルピラゾール－４－イルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.98 (s, 1H), 8.66 (d, 2H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). m/z 441 [M+H+].
合成例１７０：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボオキサミドの合成
Figure 2022535227000553
６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（合成例１０５のステップ３）及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.99 (d,1H), 5.60 - 5.54 (m, 3H), 4.66 - 4.64 (m, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 484 [M+H+].
合成例１７１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000554
ステップ１：２－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノールの調製
Figure 2022535227000555
［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］酢酸（８６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、２９％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ２：３－［２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000556
一般手順Ｅ及びＦを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、２－［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール及び３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチルを使用した。
ステップ３：３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）イソニコチン酸の調製
Figure 2022535227000557
３－［２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン－４－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（２４５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、５８％収率）を白色の液体として得た。
ステップ４：３－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］フェニル）－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000558
３－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］フェニル）ピリジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３６％収率）を白色の液体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000559
３－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］フェニル）－Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（１４４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（２４ｍｇ、５４％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.75 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H). m/z 467 [M+H+].
合成例１７２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000560
ステップ１：－ブロモ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022535227000561
３－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、オキセタン－３－オール（２．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２．３ｇ、３６％収率）を暗黄色の油として得た。
ステップ２：４－（オキセタン－３－イルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2022535227000562
３－ブロモ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンゾニトリル（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２３ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。次いで、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２ｇ、７３％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000563
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.12-5.11 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (s, 2H). m/z 520 [M+H+].
合成例１７３：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－［４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000564
一般手順Ｃ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｃでは、３－フルオロピリジン－４－カルボン酸及び４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタンを使用した。一般手順Ｃでは、ＭｅＣＮをＮＭＰで置き換え、温度は１２０℃であった。一般手順Ａでは、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用し、混合物を７０℃で４時間撹拌した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.84 - 3.81 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 0.75 - 0.71 (m, 2H), 0.56 (t, 2H). m/z 459 [M+H+].
合成例１７４：Ｎ－（５－（ベンジルオキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000565
ステップ２で１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボニトリルをベンジルアルコールで置き換える、合成例１４１のステップ２及び３の合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.86 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 - 7.50 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.09-6.97(m, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 419 [M+H+].
合成例１７５：３－（（１Ｒ，６Ｓ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミド及び３－（（１Ｓ，６Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000566
ステップ１：２－（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの調製
Figure 2022535227000567
２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のフルオロベンゼン（３０ｍＬ）溶液に、ジエチル亜鉛（２．９４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びクロロヨードメタン（８．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を－５℃で加えた。混合物を－５℃で１０分間撹拌した。次いで、ジエチル亜鉛（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を３回で加え、クロロヨードメタン（３．４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を同じ方法で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、４２％収率）を白色固体として得た。
ステップ２：（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボロン酸カリウムの調製
Figure 2022535227000568
２－（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液にＫＦ（４１５ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の水（１．６ｍＬ）溶液を室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、Ｌ（＋）－酒石酸（５３６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を収集して、表題化合物（３５０ｍｇ、９６％収率）を白色固体として得た。
ステップ３：３－（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）イソニコチン酸メチルの調製
Figure 2022535227000569
（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）トリフルオロボロン酸カリウム（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）の溶液に、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（１７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）により精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、７２％収率）を白色固体として得た。
ステップ４：３－（（１Ｒ，６Ｓ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミド及び３－（（１Ｓ，６Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000570
一般手順Ｆ及びＡを使用して、ラセミ混合物として表題化合物を調製した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.62 (d,1H), 3.51 - 3.49 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.03 - 2 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.02 (d, 1H), 0.77 (d, 1H). m/z 443 [M+H+].
合成例１７６：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000571
一般手順Ｃ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｃでは、３－フルオロピリジン－４－カルボン酸及び３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用した。一般手順Ｃでは、ＭｅＣＮをＮＭＰに置き換え、温度は１５０℃であった。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.88 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H). m/z 458 [M+H+].
合成例１７７：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－シアノ－４－［４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000572
ステップ１：６－シアノ－４－［４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリジン－３－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000573
４－クロロ－６－シアノピリジン－３－カルボン酸ベンジル（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２４１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５９４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、６５％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ２：６－シアノ－４－［４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000574
６－シアノ－４－［４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリジン－３－カルボン酸ベンジル（３４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、３４ｍｇ）を、窒素下で加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。セライトパッドを通じて混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５：１）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、４０％収率）を淡黄色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－［５－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－シアノ－４－［４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000575
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）及び６－シアノ－４－［４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］ピリジン－３－カルボン酸を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.01- 3.98 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.02 (t, 2H), 0.65 (t, 2H). m/z 483 [M+H+].
合成例１７８：３－（（１Ｒ，６Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミド及び３－（（１Ｓ，６Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000576
ステップ２で（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩を２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンで置き換える、合成例１４４と同様の手順を使用して、ラセミ混合物として表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ12.99 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 0.70 - 0.54 (m, 2H). m/z 444 [M+H+].
合成例１７９：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）イソニコチンアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000577
ステップ２で（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩を３－メチルピペラジン－２－オンで置き換え、ステップ３で５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）で置き換える、合成例１４４と同様の手順を使用して、ラセミ混合物として表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.50 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.95 (t, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 1.11 (d, 3H). m/z 460 [M+H+].
合成例１８０：Ｎ－［５－（３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000578
ステップ１：３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000579
３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸メチル（５０００ｍｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％で油に分散、１．３６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７０９８ｍｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（３×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。９％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５５００ｍｇ、６３％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：（３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メタノールの調製
Figure 2022535227000580
０℃で３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸メチル（５５００ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０２２ｍｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少しずつ加えた。混合物を室温に温め、次いで、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１７％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３４００ｍｇ、６８％収率）を淡黄色の油として得た。
ステップ３：５－［（３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの調製
Figure 2022535227000581
ステップ１で（５－クロロピリジン－２－イル）メタノールを（３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メタノールで置き換える、中間体Ｃの合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ４：３－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－［５－［（３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000582
３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸（中間体Ｈ）及び５－［（３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンを使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ５：Ｎ－［５－（３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000583
３－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－［５－［（３－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（４４４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５１６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、表題化合物（１４ｍｇ、９％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.34 (s, 1H),12.83 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.16-6.97 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). m/z 459 [M+H+].
合成例１８１：Ｎ－［５－（１Ｈ－インダゾール－４－イルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000584
ステップ１：３－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－［５－［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000585
ステップ１で３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルボン酸メチルを１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸メチルに置き換える、合成例１８０のステップ１～４と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：Ｎ－［５－（１Ｈ－インダゾール－４－イルメトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000586
３－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－［５－［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（７２２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１５：１）により精製して、表題化合物（４２ｍｇ、３８％収率）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.22 (s, 1H), 12.86 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 459 [M+H+].
合成例１８２：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000587
３－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）イソニコチン酸（合成例１０９のステップ４）及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する、一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (d, 1H), 8.65-8.62 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.40-6.91 (m, 3H), 5.53 (s, 3H). m/z 508 [M+H+].
合成例１８３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000588
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ2.56 (s, 3H), 3.57(s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 7.32 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.54 (m, 4H), 8.78 (s, 1H), 12.86 (s, 1H). m/z 485 [M+H+].
合成例１８４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000589
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.57 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 1H), 7.59 - 7.61 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.90 (s, 1H). m/z 486 [M+H+].
合成例１８５：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000590
ステップ１：６－シアノ－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000591
４－クロロ－６－シアノピリジン－３－カルボン酸ベンジル（合成例９２のステップ２）及び２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：６－シアノ－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000592
６－シアノ－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸ベンジル（６１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１２０ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。セライトを通じて混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000593
５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）及び６－シアノ－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.01 -6.92 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.60 (s, 3H). m/z 496 [M+H+].
合成例１８６：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000594
５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）及び６－シアノ－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（合成例１８５のステップ２）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.23 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.00 -6.92 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.60 (s, 3H). m/z 497 [M+H+].
合成例１８７：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000595
ステップ２で（３Ｒ、５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩を（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩に置き換え、ステップ４で５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）に置き換える、合成例１４４の合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ): δ 14.26 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.94 - 3.70 (m, 4H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 3H). m/z 461 [M+H+].
合成例１８８：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－（（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリノ）イソニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000596
ステップ４で５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）に置き換える、合成例１４４の合成と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 14.27 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 3H). m/z 461 [M+H+].
合成例１８９：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000597
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－ブロモ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸エチル及び２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを使用した。一般手順Ａでは、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.02 (s, 1H), 8.93 (s 1H), 7.68 - 7.47 (m, 5H), 7.47 - 6.79 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 2.58 (s, 3H). m/z 521 [M+H+].
合成例１９０：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000598
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－ブロモ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸エチル及び２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを使用した。一般手順Ａでは、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.03 (s, 1H), 8.98 (s 1H), 8.65 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 6.83 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 2.58 (s, 3H). m/z 522 [M+H+].
合成例１９１：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）－２－メチルピリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000599
ステップ１：２－クロロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000600
５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルボキシレート及び２－メトキシフェニルボロン酸を使用する一般手順Ｅを使用して、表題化合物を調製した。
ステップ２：５－（２－メトキシフェニル）－２－メチルピリジン－４－カルボン酸メチルの調製
Figure 2022535227000601
２－クロロ－５－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（１．１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）を使用して残渣を精製して、表題化合物（７２０ｍｇ、７８％収率）を白色固体として得た。
ステップ３：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）－２－メチルピリジン－４－カルボキサミドの調製
Figure 2022535227000602
一般手順Ｆで５－（２－メトキシフェニル）－２－メチルピリジン－４－カルボン酸メチルを、一般手順Ａで５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｂ）を使用する一般手順Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.57 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.97 (d,1H), 7.05 (t, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 12.80 (s, 1H) ppm. m/z 468 [M+H+].
合成例１９２：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000603
ステップ１：６－シアノ－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］ピリジン－３－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2022535227000604
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２に置き換える一般手順Ｅを使用して表題化合物を調製した。
ステップ２：６－シアノ－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022535227000605
６－シアノ－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］ピリジン－３－カルボン酸ベンジル（５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。固体をＴＨＦ（２×）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、６－シアノ－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］ピリジン－３－カルボン酸（２７０ｍｇ、収率６３％の収率）を白い固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）ニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000606
６－シアノ－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、５－（（４－クロロベンジル）オキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をＭｅＣＮでトリチュレーションすることにより精製して、表題化合物（９９ｍｇ、５６％収率）を淡いピンク色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63-7.46 (m, 5H), 7.40-6.92 (m, 3H), 5.48 (s, 2H) ppm. m/z 532 [M+H+].
合成例１９３：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－シアノ－４－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000607
６－シアノ－４－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１２０．００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、合成例１９２のステップ２）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、ピリジン（１５４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。次いで、塩化オキサリル（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に０℃で２分間かけて滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（９４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）を、０℃で５分間にかけて少しずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に温め、水を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレーションすることにより精製して、表題化合物（２９ｍｇ、１４％収率）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ13.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.41 - 6.92 (m, 3H), 5.55 (s, 2H). m/z 533 [M+H+].
合成例１９４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３’－メトキシ－６－メチル－［４，４’－ビピリジン］－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000608
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル及び３－メトキシピリジン－４－イルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). m/z 469.0 [M+H+].
合成例１９５：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000609
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル及び３－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). m/z 498.0 [M+H+].
合成例１９６：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000610
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び４－クロロピリジン－３－カルボン酸メチルを使用した。一般手順Ａでは、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用した。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (s, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.03 (s, 6H). m/z 456.1 [M+H+].
合成例１９７：Ｎ－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）エトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000611
ステップ１：１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オールの合成
Figure 2022535227000612
１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタノン（３．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（７６３ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ２：Ｏ－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）エチル）Ｓ－メチルカルボノジチオエートの合成
Figure 2022535227000613
１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタノール（２．２８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．６９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＳ２（１．６５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を上記の混合物に０℃で加え、０℃で２０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（３．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を窒素下、０～５℃で混合物に添加した。混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～４０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（２．６４ｇ、７４％）（粗製）を無色の油として得た。
ステップ３：Ｏ－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）エチル）ヒドラジンカルボチオエートの合成
Figure 2022535227000614
１－（５－クロロピリジン－２－イル）エチルスルファニルメタンチオエート（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（２５０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（９８０ｍｇ、粗製）を赤色の油として得た。
ステップ４：５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）エトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000615
（［［１－（５－クロロピリジン－２－イル）エトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミン（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（５１３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８９０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（７４９ｍｇ、６７％）赤色の固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）エトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000616
５－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）エトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（６７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．０２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、６３５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１２１ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H). m/z 482.1 [M+H+].
合成例１９８：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000617
ステップ１：８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022535227000618
８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５００．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＥＡ（７０９．０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（１５２．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５７．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。０～１２％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５４９ｍｇ、７４％）を無色の油として得た。
ステップ２：８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022535227000619
８－ブロモ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素下で（Ｂ２ｐｉｎ）２（１０６３．２ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６１５．３ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。０～１２％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、７６％）を無色の油として得た。
ステップ３：８－（５－（メトキシカルボニル）－２－メチルピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022535227000620
８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の脱気混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチルニコチン酸メチル（４６３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物をＮ２下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。０～３７％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－６－メチルニコチン酸の合成
Figure 2022535227000621
８－（５－（メトキシカルボニル）－２－メチルピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯＨ（４８．９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ約６に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２２４ｍｇ、９８％）をオレンジ色の固体として得た。
ステップ５：８－（５－（（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－２－メチルピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2022535227000622
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－６－メチルニコチン酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。上記の混合物に、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、１９６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、真空下で濃縮した。０～１２％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２３９ｍｇ、７４％）を黄色の油として得た。
ステップ６：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－６－メチルニコチンアミドの調製
Figure 2022535227000623
８－（５－（（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－２－メチルピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）混合物に、にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を収集し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（１７．９ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.97 - 3.95 (m, 2H), 3.21 - 3.19 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). m/z 495.1 [M+H+].
合成例１９９：Ｎ－（５－（（４－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000624
ステップ１：（４－フルオロピリジン－２－イル）メタノールの合成
Figure 2022535227000625
４－フルオロピリジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２４５ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、８４％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：５－（（４－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000626
ＮａＨ（１７５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、６０％）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、（４－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（３７０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を０～５℃で少しずつ加え、５℃で１時間撹拌した。次いで、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（６２９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を混合物に５℃でほんの少しずつ加え、５℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１９８ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（（４－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000627
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、１２２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び５－（（４－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１７０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ）によってさらに精製して、表題化合物（３．９ｍｇ、０．０３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). m/z 452.1 [M+H+].
合成例２００：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000628
ステップ１：４－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸メチルの合成
Figure 2022535227000629
４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニルボロン酸（７３５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた溶液を窒素下、８０℃で８時間撹拌した。水溶液を真空下で濃縮した。０～７０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
ステップ２：４－（２－メトキシ－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－６－メチルニコチン酸メチルの合成
Figure 2022535227000630
４－［５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＨＰ（１４７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（７５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、粗製）をオフイエローの固体として得た。
ステップ３：４－（２－メトキシ－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－６－メチルニコチン酸の合成
Figure 2022535227000631
４－（２－メトキシ－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－６－メチルニコチネート（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ約６に中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（１３１ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシ－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－６－メチルニコチンアミド
Figure 2022535227000632
４－［２－メトキシ－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及び５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、１２３ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（５－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000633
Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［２－メトキシ－５－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ）により、表題化合物（１０．２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 - 7.93 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). m/z 498.1 [M+H+].
合成例２０１及び２０２：Ｎ－［５－［（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（合成例２０１）及びＮ－［５－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（合成例２０２）の合成
Figure 2022535227000634
ステップ１：［１－（４－クロロフェニル）エトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの合成
Figure 2022535227000635
ＮａＨ（１５３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、メチル１－（４－クロロフェニル）エタノール（５００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素下、０℃で滴下した。得られた溶液を窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＣＳ２（３６４ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６７９ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃で順次滴下した。得られた溶液を窒素雰囲気下、０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４０３ｍｇ、４６％）を黄色の油として得た。
ステップ２：（［［１－（４－クロロフェニル）エトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミンの合成
Figure 2022535227000636
［１－（４－クロロフェニル）エトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（３８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（８４．８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３５６ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ３：メチル５－［１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000637
メチル（［［１－（４－クロロフェニル）エトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミン（３５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２９８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、臭化シアン（１７９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３７７ｍｇ、８６％）をピンク色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド及びＮ－［５－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000638
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、３２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７６５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び５－［１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（３４３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつを加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。５～４０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより混合物を精製して、Ｎ－［５－［１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（２１３ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ラセミ生成物を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）により分離して、保持時間が短いＮ－［５－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドを白色固体として、及び保持時間が長いＮ－［５－［（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドを白色固体として得た。
Ｎ－［５－［（１Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H). m/z 481.0 [M+H+].
Ｎ－［５－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）エトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H). m/z 481.1 [M+H+].
合成例２０３：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000639
ステップ１：２－メチルベンゾ［５，６］オキセピノ［３，４－ｃ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンの合成
Figure 2022535227000640
４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及び［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（１．２６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５６３ｍｇ、３２％）を褐色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000641
５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）脱気溶液に、ＡｌＭｅ３（２Ｍのヘキサン溶液、２ｍＬ）を窒素下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記の溶液に、２－メチルベンゾ［５，６］オキセピノ［３，４－ｃ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン（９０．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素下、０℃で滴下した。得られた溶液を窒素下、６０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏの添加により反応混合物をクエンチし、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ）で精製して、表題化合物（３４．０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 740 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). m/z 468 [M+H+].
合成例２０４：６－（アミノメチル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000642
ステップ１：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－ホルミル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000643
Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（合成例１７０、１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）溶液に、デス・マーチン試薬（１３２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：（Ｅ）－Ｎ－［５－（［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］カルバキシミド酸の合成
Figure 2022535227000644
Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－ホルミル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（７６ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。
MS (ESI) calc’d for (C22H17ClN6O4S) [M+1]+, 497.1; found 497.0.
ステップ３：６－（アミノメチル）－Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000645
（Ｅ）－Ｎ－［５－（［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］カルバキシミド酸（７６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３２２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（５５ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、１５－４５％ＭｅＣＮ水溶液、両方の溶離液に０．１％ＦＡを含む）によって精製して、表題化合物をギ酸塩として得た（２０．２ｍｇ、２９％、白色固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 483 [M+H+].
合成例２０５：４－（２－メトキシフェニル）－６－メチル－Ｎ－（５－（（５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000646
ステップ１：５－（（５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000647
（５－メチルピリジン－２－イル）メタノール（５００．０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７．０ｍＬ）撹拌混合物に、ＮａＨ（３２４．７ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、６０％）を５℃で少しずつ加え、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。上記の混合物に、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（８７７ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を０～５℃で少しずつ加えた。得られた混合物を同じ温度でさらに４時間撹拌した。得られた混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。０～９０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、４７％）を灰色の固体として得た。
ステップ２：４－（２－メトキシフェニル）－６－メチル－Ｎ－（５－（（５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000648
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、２４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（６８４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。上記の混合物に、５－［（５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３４８．８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。０～８％メタノールの酢酸エチル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物をメタノールで洗浄することによりさらに精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３８ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). m/z 448.1 [M+H+].
合成例２０６：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000649
ステップ１：４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000650
４－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸（１６９ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。０－５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。
ステップ２：４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－３－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000651
４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（３５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物に、ＤＨＰ（２０５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。０－５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６５％）を黄色の油として得た。
ステップ３：４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000652
４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－［（オキサン－２－イルオキシ）メチル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ（１２０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ２～３に酸性化した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。０－２０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７４％）を緑色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000653
４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及び５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、２６３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に、ＨＡＴＵ（８２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を、１０～４０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によりさらに精製して、表題化合物（７７ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 9.00 - 8.89 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 5.71 - 5.601 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 2H), 3.59 (s, 3H). m/z 502.0 [M+H+].
合成例２０７：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000654
ステップ１：５－（［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボン酸イソプロピルの合成
Figure 2022535227000655
６－（イソプロポキシカルボニル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（合成例１０２のステップ３、２ｇ、６．３４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．２３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物、５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、１．５４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。０－８％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２．７７ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000656
５－（（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）カルバモイル）－４－（２－メトキシフェニル）ピコリン酸イソプロピル（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．５ｍＬ）を窒素下、－７８℃で加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨの添加により反応をクエンチし、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％ジクロロメタンのメタノール溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によりさらに精製して、表題化合物（２０．２ｍｇ、１０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).m/z 512.1 [M+H+].
合成例２０８：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000657
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル及び２，２－ジフルオロ－３ａ、７ａ－ジヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 - 8.64 (m, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.50 (s, 3H). m/z 518.0 [M+H+].
合成例２０９：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000658
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、５－ブロモピリミジン－４－カルボン酸メチル及び（２－メトキシフェニル）ボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 9.33 - 9.34 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.55 (s,3H). m/z 455.0 [M+H+].
合成例２１０：Ｎ－［５－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000659
ステップ１：５－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000660
ＮａＨ（０．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、６０％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を０～５℃で少しずつ加え、次いで、窒素下、５℃で１時間撹拌した。次いで、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２．５５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を５℃でほんの少しずつ混合物に加え、次いで、窒素下、５℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．９６ｇ、７４％）を白色固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000661
５－［（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（４８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、３０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％ジクロロメタンのメタノール溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によりさらに精製して、表題化合物（２５ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). m/z 452.2 [M+H+].
合成例２１１：Ｎ－［５－［（６－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000662
ステップ１：［（６－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの合成
Figure 2022535227000663
（６－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１８８ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、５℃でゆっくりと加え、得られた混合物を５℃で３０分間撹拌した。上記の混合物にＣＳ２（４４９ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５℃で１０分間撹拌し、次いで、上記の混合物にＭｅＩ（８３７ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５℃でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ２：（［［（６－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミンの合成
Figure 2022535227000664
［（６－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（８０％）（１３８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ３：５－［（６－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000665
（［［（６－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミン（２８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２１１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（２２１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［（６－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000666
５－［（６－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、１４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（２３．９ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). m/z 452.1 [M+H+].
合成例２１２：Ｎ－［５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000667
ステップ１：［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの合成
Figure 2022535227000668
ＮａＨ（１６６．０１ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、（５－クロロピラジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素下で加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＣＳ２（３９５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（７３６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で上記の混合物に順次に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、４９％）を淡黄色の固体として得た。
ステップ２：（［［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミンの合成
Figure 2022535227000669
［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（９３．８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３８０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。
ステップ３：５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000670
（［［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミン（３８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮ（２０２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、粗製）を赤みがかった固体として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000671
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、９９．８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び５－［（５－クロロピラジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。５～３０％アセトニトリル水溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１９ｍｇ、９．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75 - 8.69 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). m/z 469.1 [M+H+].
合成例２１３：Ｎ－［５－［（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000672
ステップ１：４－ブロモ－７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾールの合成
Figure 2022535227000673
４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－インダゾール（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．０３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。上記の混合物に、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。０～２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６ｇ、９６％）を無色の油として得た。
ステップ２：［（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオンの合成
Figure 2022535227000674
ＮａＨ（２５０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、６０％）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液に、（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メタノール（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、ＣＳ２（３７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（６８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を上記の混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。０～３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、６４％）を黄色の油として得た。
ステップ３：（［［（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミンの合成
Figure 2022535227000675
［（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］（メチルスルファニル）メタンチオン（８２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、真空下で濃縮した。５－５０％アセトニトリル水溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：５－［（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000676
（［［（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］メタンチオイル］アミノ）アミン（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６０．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）混合物に、０℃でＢｒＣＮ（３４．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ５：Ｎ－［５－［（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000677
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記の混合物に、５－［（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。０～５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、８８％）を淡黄色の固体として得た。
ステップ６：Ｎ－［５－［（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000678
Ｎ－［５－［（７－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］インダゾール－４－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２４６ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に、ＣｓＦ（２３８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。残渣を、０～５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ）によりさらに精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 12.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). m/z 507 [M+H+].
合成例２１４：Ｎ－（５－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000679
ステップ１：５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジンの合成
Figure 2022535227000680
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌混合物に、イミダゾール（３．２５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．６０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。０～１２％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４．６ｇ、９５％）を無色の油として得た。
ステップ２：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピルピリジンの合成
Figure 2022535227000681
５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の脱気溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５６８ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮下。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。０～２０％酢酸エチルの石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８４０ｍｇ、９６％）を黄色の油として得た。
ステップ３：（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノールの合成
Figure 2022535227000682
２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－５－シクロプロピルピリジン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＢＡＦ（７４４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。０～１０％メタノールのＤＣＭ溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：５－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの合成
Figure 2022535227000683
（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノール（１８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌混合物に、ＮａＨ（９６．７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、６０％）を窒素下、０～５℃で加えた。得られた混合物をこの温度に維持し、窒素下で１時間撹拌した。５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２６０．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を上記の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０～５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。５～４５％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、５０％）を灰色の固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000684
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（３０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。上記の混合物に、５－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。０～１０％メタノールの酢酸エチル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３１．７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.80 - 0.76 (m, 2H). m/z 472.2 [M+H+].
合成例２１５：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－フルオロ－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000685
ステップ１：４－クロロ－５－フルオロ－６－メチルニコチン酸エチルの合成
Figure 2022535227000686
４，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸エチル（１ｇ、４．２３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３５ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（４２７ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を窒素下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。０～３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９９０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：５－フルオロ－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸メチルの合成
Figure 2022535227000687
４－クロロ－５－フルオロ－６－メチルニコチン酸エチル（１１０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（２－メトキシフェニル）ボロン酸（１１５ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を窒素下、８０℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。０～２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８０ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。
ステップ３：５－フルオロ－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸の合成
Figure 2022535227000688
５－フルオロ－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸エチル（８０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５～６に酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－５－フルオロ－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000689
５－フルオロ－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチン酸（６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（８６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、５４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％メタノールのジクロロメタンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ）によってさらに精製して、表題化合物（１９ｍｇ、１４．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.70-2.40 (m, 3H). m/z 486.2 [M+H+].
合成例２１６：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－シクロプロピル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000690
ステップ１：６－シクロプロピル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸ベンジルの合成
Figure 2022535227000691
６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９７．１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の脱気混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～１９％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、７１％）を無色の油として得た。
ステップ２：６－シクロプロピル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000692
６－シクロプロピル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸ベンジル（３５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１５５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。残渣を水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ４～５に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－シクロプロピル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000693
６－シクロプロピル－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２５９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、５～５５％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によってさらに精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 8.68 - 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.12 - 7.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 4H). m/z 494.0 [M+H+].
合成例２１７：Ｎ－（５－（（５－（１－シアノシクロプロピル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000694
一般手順Ｅ、Ｆ及びＡを使用して、表題化合物を調製した。一般手順Ｅでは、４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸を使用した。一般手順Ａでは、１－（６－［［（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）オキシ］メチル］ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（合成例２２０のステップ５）を使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 - 7.81 (m, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H). m/z 517.1 [M+H+].
合成例２１８：Ｎ－（５－［［５－（１－シアノシクロプロピル）ピリジン－２－イル］メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000695
ステップ１及びステップ２：４－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－メチルニコチン酸メチルの合成
Figure 2022535227000696
４－クロロ－６－メチルピリジン－３－カルボン酸メチル（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（５．４５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（３．１７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。次いで、１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（７２４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１２ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）及び水（１．０ｍＬ）を上記混合物に加えた。得られた混合物を窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。５％－５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
ステップ３：４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000697
４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４６３ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１～２に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。５－５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－［［５－（１－シアノシクロプロピル）ピリジン－２－イル］メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000698
４－［２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１－（６－［［（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）オキシ］メチル］ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（合成例２２０のステップ５、９７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。５－３０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（２９．３ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H). m/z 535.1 [M+H+].
合成例２１９：Ｎ－（５－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000699
ステップ１：６－（（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリルの合成
Figure 2022535227000700
６－（ヒドロキシメチル）ニコチノニトリル（５００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌混合物に、ＮａＨ（２９８ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ、６０％）を０～５℃で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で１時間撹拌した。上記の混合物に、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（８０５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を０～５℃でさらに４時間撹拌した。水の添加により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。５～３５％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、１４％）をオレンジ色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000701
４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、１８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（３９１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。上記の混合物に、６－（（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１９９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２０～９０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（６０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). m/z 459.1 [M+H+].
合成例２２０：Ｎ－（５－［［５－（１－シアノシクロプロピル）ピリジン－２－イル］メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000702
ステップ１：１－（６－クロロピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2022535227000703
ＮａＯＨ（１００ｇ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、２－（６－クロロピリジン－３－イル）アセトニトリル（２０ｇ、１３１．０７９ｍｍｏｌ）及びジブロモエタン（２７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１８ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：１－（６－ビニルピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2022535227000704
エテニルトリフルオロ－ラムダ４－ボランカリウム（１１．５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、１－（６－クロロピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（６．８４ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：１－（６－ホルミルピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2022535227000705
１－（６－エテニルピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（６．８４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＯｓＯ４（１．０２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（３４．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（２．１１ｇ、４０％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：１－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2022535227000706
１－（６－ホルミルピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（２．１２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．４６ｇ、１２．２５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水の添加により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．１１ｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：１－（６－（（（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2022535227000707
ＮａＨ（０．７３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、６０％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］シクロプロパン－１－カルボニトリル（２．１１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を０～５℃で少しずつ加え、５℃で１時間撹拌した。次いで、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２．６２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を混合物に５℃でほんの少しずつ加え、５℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１．１１ｇ、３３％）を白色固体として得た。
ステップ６：Ｎ－（５－（（５－（１－シアノシクロプロピル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000708
１－（６－［［（５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）オキシ］メチル］ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（合成例２２０のステップ５、２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２、１７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物をメタノールで洗浄することによりさらに精製し、真空下で乾燥させて、表題化合物（５０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 2H). m/z 499.2 [M+H+].
合成例２２１：Ｎ－［５－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000709
合成例２１９の手順を使用して、表題化合物を調製した。ステップ１では、（５－フルオロピリジン－２－イル）メタノールを使用した。ステップ２では、－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（合成例１１３のステップ２）を使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). m/z 452.1 [M+H+].
合成例２２２：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－メトキシ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000710
ステップ１：６－メトキシ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸
Figure 2022535227000711
６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸ベンジル（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（７６３．４ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（５６５ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ約３に酸性化し、混合物を真空下で濃縮した。０～６０％アセトニトリル水溶液を使用する逆フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（８８０ｍｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－メトキシ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
Figure 2022535227000712
６－メトキシ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸及び５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ）を使用する一般手順Ａを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). m/z 484.0 [M+H+].
合成例２２３：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000713
ステップ１：４－クロロ－６－メタンヒドラゾノイルピリジン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000714
４－クロロ－６－ホルミルピリジン－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（４２１ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、３７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：５－クロロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000715
４－クロロ－６－メタンヒドラゾノイルピリジン－３－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０－４５％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：５－（２－メトキシフェニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000716
５－クロロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシフェニルボロン酸（１５１ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を収集し、真空下で濃縮した。５～３０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。
ステップ４：５－（２－メトキシフェニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000717
５－（２－メトキシフェニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ（５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１～２に酸性化した。５～４０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（５４ｍｇ、５９％）をピンク色の固体として得た。
ステップ５：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000718
５－（２－メトキシフェニル）－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（２７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（２１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．００ｍＬ）混合物に、５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、２３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。５～６０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（７．２ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 494.0 [M+H+].
合成例２２４：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000719
ステップ１：６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000720
４－クロロ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（２．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェニルボロン酸（１．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６８０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。５～５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（２．１９ｇ、７０％）を淡黄色の油として得た。
ステップ２：６－（アジドメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000721
６－（ヒドロキシメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、ＤＰＰＡ（１．７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（９５５ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で順次に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。５～４０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１．２ｇ、７４％）を黄色の油として得た。
ステップ３：６－（アミノメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000722
６－（アジドメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１．２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾液を収集し、真空下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ４：６－（ホルムアミドメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000723
６－（アミノメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物に、０℃でギ酸アセチル（１８４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000724
６－（ホルムアミドメチル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（２７０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物に、ＰＯＣｌ３（２６３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨ９～１０に塩基性化し、５～５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、４４％）を黄色の油として得た。
ステップ６：７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000725
７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１１３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ（６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１～２に酸性化した。５～３０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（７７ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
ステップ７：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000726
７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（８２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（６４ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液に、５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（７０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。５～６０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（３７．５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). m/z 493.0 [M+H+].
合成例２２５：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000727
ステップ１：１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022535227000728
ＮａＨ（５５０ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を０℃でほんの少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を、上記の混合物に０℃で滴下した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ２：１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－４ラムダ５－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－４－オンの合成
Figure 2022535227000729
１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（３．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。０～１５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（３．５ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ３：１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－５－クロロピロロ［３，２－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022535227000730
１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－４ラムダ５－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－４－オン（３．５０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物に、オキシ塩化リン（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で３の間撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。０～５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１．８ｇ、４９％）を白色固体として得た。
ステップ４：１－（ベンゼンスルホニル）－５－クロロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000731
１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－５－クロロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸水和物（４３５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に、無水酢酸（４９４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６２６ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７２．５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気、８０℃で２時間撹拌した。５～５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：１－（ベンゼンスルホニル）－５－（２－メトキシフェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000732
１－（ベンゼンスルホニル）－５－クロロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び２－メトキシフェニルボロン酸（５４１ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９８５ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。水溶液をクエン酸でｐＨ２に酸性化し、次いで、濃縮した。５～５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６４％）を黄色の固体として得た。
ステップ６：１－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000733
１－（ベンゼンスルホニル）－５－（２－メトキシフェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、３０．９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に、ＴＣＦＨ（３５．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（４０．２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ７：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000734
１－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド（４０．００ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。残渣をクエン酸でｐＨ２に酸性化した。５～５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（９．３ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.84 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). m/z 493.0 [M+H+].
合成例２２６：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000735
ステップ１：１－（ベンゼンスルホニル）－５－ブロモ－６－クロロピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成
Figure 2022535227000736
ＮａＨ（５４．４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、５－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃でほんの少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を、上記の混合物に０℃で滴下した。次いで、得られた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。０～２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
ステップ２：１－（ベンゼンスルホニル）－６－クロロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000737
１－（ベンゼンスルホニル）－５－ブロモ－６－クロロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）混合物に、無水酢酸（１６５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、キサントホス（７０．１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２７．２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。５～７０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
ステップ３：１－（ベンゼンスルホニル）－６－（２－メトキシフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000738
１－（ベンゼンスルホニル）－６－クロロピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（１２０．０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及び２－メトキシフェニルボロン酸（８１．２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１４７．７ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。水溶液をクエン酸でｐＨ２に酸性化し、次いで、濃縮した。５～５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：１－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－メトキシフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000739
１－（ベンゼンスルホニル）－６－（２－メトキシフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、２３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に、ＴＣＦＨ（２６．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（３０．２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、６４１％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000740
１－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－メトキシフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、０．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。残渣をクエン酸でｐＨ２に酸性化した。残渣を、５～５０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．８ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.72 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). m/z 493.1 [M+H+].
合成例２２７：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000741
ステップ１：６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成
Figure 2022535227000742
４，６－ジクロロニコチン酸エチル（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の脱気溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．４ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１．４８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。混合物を窒素下、８０℃で５時間撹拌した後、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（３．３４ｇ、５０％）を黄色の油として得た。
ステップ２：６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成
Figure 2022535227000743
６－クロロ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸エチル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）脱気溶液に、ジフェニルメタンイミン（１．２４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（５００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６５６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を窒素下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。０－５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：６－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸エチルの合成
Figure 2022535227000744
６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸エチル（５５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＮＯＨ．ＨＣｌ（１７５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３７１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000745
６－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ニコチン酸エチル（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２３４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（４９７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（３０７ｍｇ、７６％）を黄色の油として得た。
ステップ５：７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000746
７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（３０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でＰＨ約５に酸性化した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２４５ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ６：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000747
７－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３５４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、４３１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によってさらに精製して、表題化合物（１．３ｍｇ、１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 493.0 [M+H+].
合成例２２８：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000748
ステップ１：４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 2022535227000749
４－クロロピリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩（１．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェニルボロン酸（１．３７ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０．０ｍＬ）及び水（８．０ｍＬ）の脱気混合物を、窒素雰囲気、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル（０～３０％）の石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物（９００ｍｇ、７７％）を黄色の油として得た。
ステップ２：６－エチル３－メチル５－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３，６－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022535227000750
４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－３－カルボン酸エチル（９００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物に、アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（１．１６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた混合物を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄して、１－アミノ－３－（エトキシカルボニル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－１－イウム（１．３０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。１－アミノ－３－（メトキシカルボニル）－４－（２－メトキシフェニル）ピリジン－１－イウム（１．３０ｇ、５．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に、プロピオル酸メチルエステル（０．６３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル（０～３５％）の石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：５－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000751
６－エチル３－メチル５－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３，６－ジカルボキシレート（２００ｍｇ）の濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ）混合物を１００℃で２分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。５～３３％アセトニトリル水溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（５５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－５－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000752
５－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（５５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、５９．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（６３．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（３５．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合物を、室温で２時間撹拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（３６．５ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 493.1 [M+H+].
合成例２２９：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（２－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000753
ステップ１：（Ｅ）－５－ブロモ－２－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）イソニコチン酸エチルの合成
Figure 2022535227000754
２－アミノ－５－ブロモイソニコチン酸メチル（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ－ＤＭＡ（５．０ｍＬ）及びイソプロパノール（５．０ｍＬ）の混合物を、８０℃で８時間撹拌しました。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、粗製）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ２：（Ｅ）－５－ブロモ－２－（Ｎ’－ヒドロキシホルムイミダミド）イソニコチン酸メチルの合成
Figure 2022535227000755
（Ｅ）－５－ブロモ－２－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）イソニコチン酸エチル（１．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（７８３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７６０ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000756
（Ｅ）－５－ブロモ－２－（Ｎ’－ヒドロキシホルムイミダミド）イソニコチン酸メチル（７６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５８８ｍｇ、７７％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：６－（２－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000757
６－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル（５８８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、窒素下で２－メトキシフェニルボロン酸（４４５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５５ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下、８０℃で８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（４８３ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
ステップ５：６－（２－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸
Figure 2022535227000758
６－（２－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル（４８３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の溶液にＮａＯＨ（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５～６に酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（２３６ｍｇ、４８％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップ６：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（２－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000759
６－（２－メトキシフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（２３６ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、３１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ）によりさらに精製して、表題化合物（２９．８ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.52 (s, 3H). m/z 494.1 [M+H+].
合成例２３０：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000760
ステップ１：３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000761
３－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、２－メトキシフェニルボロン酸（１．４１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３４ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル（０～４２％）の石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶液を精製して、表題化合物（１．０ｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：３，５－ジメチル６－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３，５－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022535227000762
３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（６６３ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を１００ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄して、１－アミノ－４－（メトキシカルボニル）－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－１－イウム（５１０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。１－アミノ－４－（メトキシカルボニル）－３－（２－メトキシフェニル）ピリジン－１－イウム（５１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８１５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物に、プロピオル酸メチルエステル（２４８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル（０～２４％）の石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶液を精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：６－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000763
３，５－ジメチル６－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３，５－ジカルボキシレート（１１０ｍｇ）の濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ）混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。５～３９％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、得られた溶液を精製して、表題化合物（５０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000764
６－（２－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５－［（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ］－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、５４．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＣＦＨ（５７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ）によって精製して、表題化合物（３５．９ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 8.69 - 8.62 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). m/z 493.0 [M+H+].
合成例２３１：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000765
ステップ１：２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000766
４－アミノニコチンアルデヒド（４．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）撹拌溶液に、マロン酸ジエチル（１４．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１９６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（７．５ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をＮ２下、６０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。析出した固体をエチルエーテルで洗浄し、濾過により収集した。得られた固体を真空下で乾燥させて、表題化合物（５．２ｇ、７７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２－クロロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000767
２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸メチル（３．０ｇ）のＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２下、１３０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を氷水に溶解させた。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。５～４５％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２９２ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：２－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000768
２－クロロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸メチル（２７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、（２－メトキシフェニル）ボロン酸（２２１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、粗製）を褐色の固体として得た。
ステップ４：２－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000769
２－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸メチル（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１８３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。
ステップ５：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2022535227000770
２－（２－メトキシフェニル）－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＣＦＨ（１１０．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（中間体Ｃ、１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮＭＩ（６１．５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、０～６０％アセトニトリル水溶液を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ）によりさらに精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 505.0 [M+H+].
合成例２３２：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボオキサミドの合成
Figure 2022535227000771
ステップ１：２－クロロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000772
２－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）溶液を１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。水溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（５００ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２－（２－メトキシフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸メチルの合成
Figure 2022535227000773
２－クロロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した後、真空下で濃縮した。０～５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２１８ｍｇ、７８％）を黄色の油として得た。
ステップ３：２－（２－メトキシフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2022535227000774
２－（２－メトキシフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸メチル（５１８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１３７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水溶液をＨＣｌ（１Ｎ）でＰＨ約５に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（３４１ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ４：Ｎ－（５－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボオキサミドの合成
Figure 2022535227000775
２－（２－メトキシフェニル）－１，７－ナフチリジン－３－カルボン酸（３４１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４７１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び４－（２－メトキシフェニル）－６－メチルピリジン－３－カルボン酸（２９４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、０～１０％のメタノールのジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ）によってさらに精製して、表題化合物（６．４ｍｇ、０．１８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.09 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 - 8.73 (m, 1H), 8.67 - 8.66 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.53 (s, 3H). m/z 505.1 [M+H+].
生物学的試験例
試験例１
式（Ｉ）の化合物がＰｏｌシータ（１～８９９）のＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力は、以下に記載されるアッセイを使用して決定された。
ＰｏｌシータのＡＴＰアーゼ活性は、ＮＡＤＨの酸化に共役された酵素アッセイ（NADH oxidation-coupled enzymatic assay）におけるＡＴＰターンオーバーの速度を測定することによって決定された。阻害アッセイには、化合物の１０点希釈系列を３８４ウェルフォーマットで使用した。Ｐｏｌシータ（１－８９９）（１０ ｎＭ）を含むアッセイバッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．８０）、８０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ、５％グリセロール）（２０μＬ）を、試験ウェルに移した（低対照ウェル（２０μＬのアッセイ緩衝液を低対照ウェルに加えた）を除く）。次いで、プレートを室温で１５分間インキュベートした。１００μＭ ＡＴＰ、３００ｎＭ ｄＴ５０（５０個のチミン塩基を含む一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ））、３００μＭ ＮＡＤＨ、６ｍＭ ＰＥＰ、１０Ｕ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ及び２０Ｕ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼを含む、等量（２０μＬ）のアッセイバッファーを、すべての試験ウェルに加えた。次いで、プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心した。Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋマルチモードプレートリーダーで１分ごとに吸光度（λ＝３４０ｎｍ）を測定することにより、反応を３０分間モニターした。吸光度が低強度である高対照（酵素を含むＤＭＳＯ）は、ＡＴＰアーゼ反応の阻害がないことを表し、吸光度が高強度である低対照（バッファーを含むＤＭＳＯ）は、ＡＴＰアーゼ活性の完全な阻害を表す。反応進行曲線の傾きを使用して、ＡＴＰ加水分解の速度を計算した。この速度を使用して、４パラメータ阻害モデルを用いて阻害率を決定し、ＩＣ５０、ヒル勾配及び最大阻害を生成した。
上記の表１の化合物のＩＣ５０は、以下の表２に記載されている。
Figure 2022535227000776
Figure 2022535227000777
Figure 2022535227000778
特定の例は、少なくとも１個の立体中心を有する化合物の混合物をもたらした（例えば、合成例１６７、１７５、１７８及び１７９）。上記のデータは、立体中心の混合物を試験した場合に測定された活性を報告する。
本発明を実施するために本発明者らに知られているベストモードを含む、本発明の特定の実施形態が、本明細書に記載されている。前述の説明を読むと、記載された実施形態の変形は、当技術分野で働く個人に対して明らかであり得、且つ、これらの当業者は、必要に応じて、このような変形を使用することができると予想される。したがって、本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の実施形態でも実施されることが意図され、且つ、本発明は、適用法によって許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正及び同等物を含むことが意図される。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈に明確に矛盾しない限り、本発明に含まれる。
本明細書で引用されているすべての刊行物、特許出願、アクセッション番号、及びその他の参考文献は、各別個の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (72)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022535227000779
     ［式中、
    Ｘは、－Ｎ－又は－Ｃ－であり、
    ａｌｋは、アルキレンであり、
    環Ａは、フェニルであるか、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む、Ｘを含めて５～１０員のヘテロアリール環であり、
    Ａｒ１は、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル又はスピロヘテロシクリルであり、
    Ａｒ１で表される前記環のそれぞれは、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、
    Ｒａ及びＲｂは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、シアノ及びヒドロキシから独立して選択されるか、或いは、Ｒａ及びＲｂは、環の隣接する頂点上に存在する場合には、一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成しているか、或いは、Ｒａ及びＲｂは、環の同一頂点上に存在する場合には、一緒になってオキソを形成しており、
    Ｒｃは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アミノカルボニルから選択され、
    Ａｒ２は、フェニル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、
    Ａｒ２で表される前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、Ｒｄ、Ｒｅ及び／又はＲｆで置換されており、
    Ｒｄ及びＲｅは、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選択され、
    Ｒｆは、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
    Ｒｆで表される前記ヘテロアリール及び前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されており、
    Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルホニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｘが、－Ｎ－又は－Ｃ－であり、
    ａｌｋが、アルキレンであり、
    環Ａが、フェニルであるか、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む、Ｘを含めて５員若しくは６員のヘテロアリール環であり、
    Ａｒ１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル又はスピロヘテロシクリルであり、
    Ａｒ１で表される前記環のそれぞれが、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、
    Ｒａ及びＲｂが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、シアノ及びヒドロキシから独立して選択され、
    Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択され、
    Ａｒ２が、フェニル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、
    Ａｒ２で表される前記フェニル及び前記ヘテロアリールが、Ｒｄ、Ｒｅ及び／又はＲｆで置換されており、
    Ｒｄ及びＲｅが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選択され、
    Ｒｆが、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
    Ｒｆで表される前記ヘテロアリール及び前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されており、
    Ｒ１が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルホニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ２が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｘが、－Ｎ－又は－Ｃ－であり、
    ａｌｋが、アルキレンであり、
    環Ａが、フェニルであるか、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む、Ｘを含めて５員若しくは６員のヘテロアリール環であり、
    Ａｒ１が、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリル又はスピロヘテロシクリルであり、
    Ａｒ１で表される前記環のそれぞれが、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、
    Ｒａ及びＲｂが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、シアノ及びヒドロキシから独立して選択され、
    Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択され、
    Ａｒ２が、フェニル、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり、
    Ａｒ２で表される前記フェニル及び前記ヘテロアリールが、Ｒｄ、Ｒｅ及び／又はＲｆで置換されており、
    Ｒｄ及びＲｅが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選択され、
    Ｒｆが、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
    Ｒｆで表される前記ヘテロアリール及び前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されており、
    Ｒ１が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルホニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであり、
    Ｒ２が、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化合物が、式（Ｉａ）の構造：
    Figure 2022535227000780
     を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１，６－ナフチリジニル又は１，７－ナフチリジニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. 環Ａが、９員又は１０員のヘテロアリール環である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. 環Ａが、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１，６－ナフチリジニル又は１，７－ナフチリジニルである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 環Ａが、５員又は６員のヘテロアリール環である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. 環Ａが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. 環Ａが、
    Figure 2022535227000781
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. 環Ａが、
    Figure 2022535227000782
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. 環Ａが、
    Figure 2022535227000783
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. 環Ａが、
    Figure 2022535227000784
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. 環Ａが、
    Figure 2022535227000785
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. 環Ａが、
    Figure 2022535227000786
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. 環Ａが、
    Figure 2022535227000787
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  17. 環Ａが、
    Figure 2022535227000788
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  18. 環Ａが、
    Figure 2022535227000789
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  19. 環Ａが、フェニルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  20. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているヘテロシクリルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  21. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソホモピペラジニル、テトラヒドロピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニル、チオモルホリニル又は１，１－ジオキソチオモルホリニルである、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イル、ホモモルホリン－４－イル、３－オキソピペラジン－１－イル、３－オキソホモピペラジン－１－イル、５－オキソホモピペラジン－１－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－４－イル、チオモルホリン－４－イル又は１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イルである、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  23. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているモルホリン－４－イルである、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  24. Ｒａが、水素又はアルキルであり、
    Ｒｂが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、
    Ｒｃが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  25. Ｒａ及びＲｂが、環の隣接する頂点上に存在する場合には、一緒になってシクロプロピル環又はシクロブチル環を形成しており、
    Ｒｃが、水素である、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  26. Ａｒ１が、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、
    Ｒｂが、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、
    Ｒｃが、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  27. Ａｒ１が、モルホリン－４－イル、ホモモルホリン－４－イル、２－メチルモルホリン－４－イル、３－メチルモルホリン－４－イル、３Ｒ－メチルモルホリン－４－イル、３Ｓ－メチルモルホリン－４－イル、３－オキソピペラジン－１－イル、４－メチル－３－オキソ－ピペラジン－１－イル、２－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、６－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、５－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル、３－オキソホモピペラジン－１－イル、５－オキソホモピペラジン－１－イル、４－ジメチルアミノカルボニルピペラジン－１－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、４－（２－ヒドロキシエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－４－イル、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル、４－（２－モルホリン－４－イルエチル）－３－オキソピペラジン－１－イル、４－メチルカルボニルピペラジン－１－イル、４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－イル又は４，４－ジフルオロピペリジン－１－イルである、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  28. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている二環式ヘテロシクリルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  29. Ａｒ１が、６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル又は２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イルであり、Ａｒ１で表される前記環のそれぞれが、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  30. Ａｒ１が、６－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル、３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－８－イル）、［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－イル］及び２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イルからなる群から選択され、Ａｒ１で表される前記環のそれぞれがＲａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  31. Ｒａが、水素であり、
    Ｒｂが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、
    Ｒｃが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  32. Ａｒ１が、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、
    Ｒｂが、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、
    Ｒｃが、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  33. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているスピロヘテロシクリルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  34. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである、請求項３３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  35. Ａｒ１が、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、
    Ｒｂが、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、
    Ｒｃが、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、請求項３３又は３４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  36. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているフェニルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  37. Ａｒ１が、
    Figure 2022535227000790
     である、請求項３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  38. Ｒａが、水素又はアルキルであり、
    Ｒｂが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、
    Ｒｃが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される、請求項３６又は３７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  39. Ａｒ１が、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されており、
    Ｒｂが、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、
    Ｒｃが、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  40. Ａｒ１が、
    Figure 2022535227000791
     である、請求項３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  41. Ａｒ１が、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジメトキシフェニル、２－クロロフェニル、２－シアノフェニル又は２－シクロプロピル－オキシフェニルである、請求項３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  42. Ａｒ１が、２－メトキシフェニルである、請求項３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  43. Ａｒ１が、３－メトキシフェニルである、請求項３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  44. Ａｒ１が、２，４－ジメトキシフェニルである、請求項３６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  45. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されているヘテロアリールである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  46. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１Ｈ－インダゾリルであり、
    Ｒａが、水素又はアルキルであり、
    Ｒｂが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、
    Ｒｃが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される、請求項４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  47. Ａｒ１が、Ｒａ、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル又はトリアゾリルであり、
    Ｒａが、水素又はアルキルであり、
    Ｒｂが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、シアノ又はヒドロキシであり、
    Ｒｃが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル及びアミノカルボニルから選択される、請求項４５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  48. Ａｒ１が、Ｒｂ及び／又はＲｃで置換され、
    Ｒｂが、水素、メチル、フルオロ、シアノ、メチルスルホニル又はメチルカルボニルであり、
    Ｒｃが、水素、メチル、エチル、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、２－ヒドロキシエチル、２－メトキシエチル、２－アミノエチル、２－モルホリン－１－イルエチル、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  49. Ａｒ２が、Ｒｄ、Ｒｅ及び／又はＲｆで置換されているフェニルである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  50. Ｒｄが、水素であり、
    Ｒｅが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ又はシアノであり、
    Ｒｆが、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
    Ｒｆで表される前記ヘテロアリール及び前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されている、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  51. Ｒｆが、シアノで置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  52. Ａｒ２が、フェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－メトキシフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、４－シアノフェニル、４－ブロモフェニル、４－オキセタン－３－イルフェニル、４－クロロ－３－メトキシフェニル、４－シクロプロピルフェニル又は４－オキサゾール－２－イルフェニルである、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  53. Ａｒ２が、
    Figure 2022535227000792
     である、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  54. Ａｒ２が、４－フルオロフェニルである、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  55. Ａｒ２が、４－クロロフェニルである、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  56. Ａｒ２が、Ｒｄ、Ｒｅ及び／又はＲｆで置換されているヘテロアリールである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  57. Ｒｄが、水素であり、
    Ｒｅが、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ又はシアノであり、
    Ｒｆが、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、シアノメチル、アミノカルボニルメチル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
    Ｒｆで表される前記ヘテロアリール及び前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、ハロアルキル及びヒドロキシから独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で置換されている、請求項５６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  58. Ｒｆが、シアノで置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項５６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  59. Ａｒ２が、ピリジニル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールである、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  60. Ａｒ２が、
    Figure 2022535227000793
     である、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  61. Ａｒ２が、
    Figure 2022535227000794
     である、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  62. Ａｒ２がシクロアルキルである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  63. Ｒ１が、水素、シアノ、－ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、イミダゾール－２－イル、メトキシ、ヒドロキシ、ブロモ、カルボキシ又はフルオロである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  64. Ｒ１が、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルホニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル又は置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  65. Ｒ２が、水素、シアノ又はフルオロである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  66. 請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  67. 患者におけるＰｏｌθの過剰発現を特徴とする疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６６に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  68. 前記患者が前記治療を必要とすることが認識されており、前記疾患が癌である、請求項６７に記載の方法。
  69. 患者における相同組換え（ＨＲ）欠損癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６６に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  70. 前記患者が前記治療を必要とすることが認識されている、請求項６９に記載の方法。
  71. 患者における癌を治療する方法であって、
    前記方法が、治療有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６６に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含み、
    前記癌が、ＢＲＣＡ遺伝子発現の低下若しくは欠如、ＢＲＣＡ遺伝子の欠如、又はＢＲＣＡタンパク質の機能低下を特徴とする、前記方法。
  72. 前記癌が、リンパ腫、軟部組織癌、ラブドイド腫瘍、多発性骨髄腫、子宮癌、胃癌、末梢神経系の癌、横紋筋肉腫、骨癌、結腸直腸癌、中皮腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、線維芽細胞の癌、中枢神経系の癌、尿路癌、上部気道消化器癌、白血病、腎臓癌、皮膚癌、食道癌及び膵臓癌である、請求項６７～７１のいずれか一項に記載の方法。
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