CN117946138A - 并环含氮化合物、其中间体、制备方法和应用 - Google Patents

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刘颂
施松
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract

本发明公开了一种并环含氮化合物、其中间体、制备方法和应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。本发明的化合物的ATPase活性和对蛋白的抑制效果较现有技术有较大改善。

Description

并环含氮化合物、其中间体、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种并环含氮化合物、其中间体、制备方法和应用。
背景技术
DNA损伤是许多化疗药物发挥抗肿瘤作用的重要机制。DNA双链断裂(Doublestrand breaks,DSBs)是细胞中一种最常见的损伤类型，可由电离辐射直接造成，也可以由紫外线、活性氧(Reactive oxygen species,ROS)或其他诱变剂诱导产生，如常见的化疗药物顺铂、5-FU、依托泊苷等。未修复的DNA损伤会导致细胞转录复制等功能阻滞，诱发细胞凋亡或坏死，被免疫细胞清除。肿瘤细胞中存在高效的损伤修复或替代修复途径，靶向DNA损伤修复途径关键蛋白，使未修复的DNA损伤不断累积，最终导致细胞死亡，是癌症治疗的重要策略之一。
DNA双链断裂通常由非同源重组末端连接(Non-homologous end joining,NHEJ)、同源重组(homologous recombination，HR)和替代性非同源重组末端连接(Alt-NHEJ,又称为微同源末端连接MMEJ或TMEJ)3种方式进行修复。其中，HR修复途径只发生在G2和S期，在姐妹染色单体存在的条件下，完成无错修复(error free)。哺乳动物中，超过90％的DSB损伤由NHEJ途径修复。它是一种易错修复(error prone)，形成<30bp的缺失突变或<5bp的插入突变或<2bp的微同源序列。最新研究表明，当HR和/或NHEJ缺陷时，细胞高度依赖于第三种方式，即MMEJ修复断裂的DNA。抑制MMEJ会导致细胞凋亡。MMEJ也是一种易错修复途径，它依赖于DNA聚合酶theta连接微同源末端序列(Theta mediated end joining,TMEJ)，完成DNA双链断裂的修复。
DNA聚合酶theta(Polymerase theta,Pol theta或Polθ)是MMEJ修复途径的关键蛋白，它是一个独特的多功能聚合酶，由N端的解旋酶结构域(helicase domain)，中间区域(central domain)以及一个C端的聚合酶结构域(polymerase domain)组成。基础研究发现，聚合酶结构域对DSB损伤修复位点的DNA延伸是必须的，而解旋酶结构域和中间结构域则对Polθ与底物的识别和结合起到关键作用。通过Polθ能够解除DNA与损伤修复复合物的相互作用(如与RAD51竞争性结合单链DNA)，抑制HR修复途径。此外，Polθ的解旋酶结构域还参与DNA复制阻滞，其功能缺失将导致肿瘤细胞复制压力增强而进入凋亡。
Polθ在正常组织细胞中不表达或表达水平低，但是在肺癌、乳腺癌、HR缺陷型卵巢癌、胃癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，并且与较差的预后相关联。其中约有超过70％的乳腺癌中Polθ过表达。这些现象表明Polθ在这些癌症中可能具有重要的作用，是潜在的肿瘤特异性靶点。
肿瘤细胞中敲降或敲除Polθ的研究发现，Polθ缺陷能够使这些细胞对放射线增敏，诱导DSB的产生，增强复制叉不稳定性，使肿瘤细胞对诱变剂(genotoxic agents)敏感，可能增强放疗、化疗的效果，是潜在的药物靶点。研究还发现，Polθ与HR缺陷存在联合致死效应，其小分子抑制剂在体内外能够杀伤HR缺陷的肿瘤细胞。特别是在HR缺陷回复突变的PARP抑制剂(Olaparib等)耐药性肿瘤中，Polθ抑制剂能够使细胞再度对PARPi增敏，提供宝贵的治疗机会。此外，鉴于Polθ是MMEJ途径关键蛋白，其功能缺损也会导致癌细胞的基因组不稳定性增强，增加体细胞突变，利于产生肿瘤新抗原(neoantigen)，此外已经有报道显示Polθ参与cGAS-STING介导的免疫激活，因此靶向Polθ也具有增强免疫疗法的潜力。
总之，Polθ是极具潜力的癌症治疗靶点，设计靶向Polθ蛋白的ATPase活性抑制剂，抑制细胞内MMEJ，单独用药或与其他化疗、放疗、抗体治疗、免疫疗法等联合试用，达到杀死肿瘤细胞的目的，在肺癌、乳腺癌、HR缺陷型卵巢癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌等肿瘤的治疗中大有可为。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中具有聚合酶theta抑制剂类化合物的结构较为单一，为此，本发明提供一种并环含氮化合物、其中间体、制备方法和应用。该类化合物的ATPase活性和对蛋白的抑制效果较现有技术有较大改善。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，
其中：
m为0、1、2或3；n为1、2或3；
L为-CO-或/>
环A为6-12元芳环或5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1 -1-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R1-1-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-1-5取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-6取代的4-6元杂环基、-COOR1-1-7、-C(O)R1-1-8、-C(O)NR1-1-9R1-1-9、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-1-7、R1-1-8和R1-1-9独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R1-1-10和R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R2-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R2-5取代的3-6元环烷基或未取代或被一个或多个R2-6取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5和R2-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个；
各个Rb-1独立地为氘、氧代基(＝O)、卤素、氰基、羟基、未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Rb-1-2取代的C1-C6烷氧基、-NRb-1-3Rb-1-3、-C(O)NRb -1-4Rb-1-4、-COORb-1-5、
各个Rb-1-1和Rb-1-2独立地为羟基、卤素或-NRb-1-1-1Rb-1-1-1；
各个Rb-1-3、Rb-1-4、Rb-1-5和Rb-1-7独立地为氢或C1-C6烷基；
各个Rb-1-6独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个Rb-1-1-1独立地为氢、C1-C6烷基或-C(O)Rb-1-1-1-1；
Rb-1-1-1-1为C1-C6烷基；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为1、2或3；
各个R3-1、R3-2、R3-3、R3-4、R3-7和R3-8独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3 -2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4-2R3-4-2、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基、-S(O)2R3 -4-1、-NR3-4-2R3-4-2、/>所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-2-1和R3-4-2独立地为氢、-S(O)2R3-4-1、未取代或被一个或多个R3-2-1-1取代的3-6元环烷基或C1-C6烷基；
各个R3-2-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-3和R3-5-1独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘、羟基或卤素(例如各个R3-2-2独立地为羟基或卤素)；
R3-4-1为羟基、氨基或C1-C6烷基；
R3-9为C1-C6烷基；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；
各个R4-1独立地为羟基；
R5为未取代或被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基、-S(O)2R5-2、未取代或被一个或多个R5-3取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
R5-2为C1-C6烷基；
各个R5-3独立地为-S(O)2R5-3-1；各个R5-3-1独立地为C1-C6烷基；
R6为未取代或被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R5-1和R6-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基。
在某一优选方案中，所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物里；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一优选方案中”)：
其中：
m为0、1、2或3；n为1、2或3；
L为-CO-或/>
环A为6-12元芳环或5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1 -1-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R1-1-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-1-5取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-6取代的4-6元杂环基、-COOR1-1-7、-C(O)R1-1-8、-C(O)NR1-1-9R1-1-9、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-1-7、R1-1-8和R1-1-9独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R1-1-10和R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R2-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R2-5取代的3-6元环烷基或未取代或被一个或多个R2-6取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5和R2-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5或6个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个；
各个Rb-1独立地为氘、氧代基(＝O)、卤素、氰基、羟基、未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Rb-1-2取代的C1-C6烷氧基、-NRb-1-3Rb-1-3、-C(O)NRb -1-4Rb-1-4、-COORb-1-5、
各个Rb-1-1和Rb-1-2独立地为羟基、卤素或-NRb-1-1-1Rb-1-1-1；
各个Rb-1-3、Rb-1-4、Rb-1-5和Rb-1-7独立地为氢或C1-C6烷基；
各个Rb-1-6独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个Rb-1-1-1独立地为氢、C1-C6烷基或-C(O)Rb-1-1-1-1；
Rb-1-1-1-1为C1-C6烷基；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为1、2或3；
各个R3-1、R3-2、R3-3、R3-4、R3-7和R3-8独立地为氘、羟基、卤素、氰基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4-2R3-4-2、 所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4-2R3-4-2、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-2-1和R3-4-2独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R3-2-3、R3-5-1和R3-5-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为羟基或卤素；
R3-4-1为羟基、氨基或C1-C6烷基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；
R5为未取代或被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基；
R6为未取代或被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基；
各个R5-1和R6-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基。
在某一优选方案中，所述式I’所示的化合物为如式I’所示的化合物，
在某一优选方案中，环A中，所述5-12元杂芳环可为5-10元杂芳环，所述5-10元杂芳环中的杂原子可选自N、O和S中的一种或2种；所述5-10元杂芳环优选5-6元杂芳环、五元并六元杂芳环或六元并六元杂芳环；优选 例如/>
在某一优选方案中，R1中，所述6-12元芳基可为6-10元芳基，又可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一优选方案中，R1中，所述5-12元杂芳基可为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基中的杂原子可为N和/或O，杂原子个数可为1或2个；所述5-12元杂芳基优选为5-6元杂芳基或五元并六元杂芳基；更优选例如/>
在某一优选方案中，各个R1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一优选方案中，各个R1-1中，所述C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R1-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，各个R1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R1-2中，所述C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R1-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一优选方案中，各个R1-1-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，环B中，所述5-20元并环杂芳环中的杂原子个数可为1、2、3或4个；所述5-20元并环杂芳环优选为五元并五元杂芳环、五元并六元杂芳环、六元并六元杂芳环、五元并六元并六元并六元杂芳环或五元并六元并七元并六元杂芳环，更优选
例如/> (还例如/>
)。
在某一优选方案中，各个Rb-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个Rb-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个Rb-1中，所述C1-C6烷氧基可为C1-C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个Rb-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。
在某一优选方案中，各个Rb-1-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。
在某一优选方案中，各个Rb-1-2-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个Rb-1-4和Rb-1-5中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，R3中，所述3-12元环烷基可为3-6元环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丁基或环己基，例如环己基。
在某一优选方案中，R3中，所述3-12元环烷基为7-10元环烷基，所述7-10元环烷基中的环可为单环、螺环、并环或桥环，所述螺环、并环或桥环中的环的数量可为2个，所述螺环可为4元螺4元环烷基、4元螺5元环烷基或4元螺6元环烷基，所述并环可为5元并5元环烷基或5元并6元环烷基，所述桥环可为5元桥7元环烷基，优选
在某一优选方案中，R3中，所述4-12元杂环基中的环可为单环、螺环、并环或桥环，所述螺环、并环或桥环中的环的数量可为2个，所述螺环可为3元螺5元杂环基、3元螺6元杂环基、4元螺5元杂环基、4元螺6元杂环基、4元螺4元杂环基，4元螺7元杂环基，5元螺4元杂环基，5元螺7元杂环基、5元螺5元杂环基或5元螺6元杂环基，所述并环可为3元并5元杂环基、4元并5元杂环基或5元并5元杂环基，所述桥环可为5元桥6元杂环基，所述4-12元杂环基中的杂原子个数可为1或2个；优选
例如/>又例如/>
在某一优选方案中，R3中，所述4-12元杂环基中，所述单环优选为4-7元杂环基，杂原子个数可为1或2个；杂原子优选为N和/或O。
在某一优选方案中，R3中，所述4-10元环烯基中的环可为单环、螺环、并环或桥环，所述螺环、并环或桥环中的环的数量可为2个，所述螺环可为4元螺4元环烯基、4元螺5元环烯基或4元螺6元环烯基，所述并环可为5元并5元环烯基或5元并6元环烯基，所述桥环可为5元桥7元环烯基，优选 例如/>
在某一优选方案中，R3中，所述4-10元杂环烯基中的环可为单环或螺环，所述螺环中的环的数量可为2个，所述螺环可为4元螺4元杂环烯基、4元螺5元杂环烯基或4元螺6元杂环烯基，所述4-10元杂环烯基中的杂原子个数可为1个；优选 例如/>
在某一优选方案中，R3中，所述6-10元芳基可为芳基或萘基，优选芳基。
在某一优选方案中，R3中，所述5-10元杂芳基中的杂原子可为N，杂原子个数可为1个，2个或3个。
在某一优选方案中，R3中，所述5-10元杂芳基可为单环或并环的杂芳基，所述并环中的环的数量可为2个，所述并环可为5元并5元杂芳基或5元并6元杂芳基(优选为并环中两个环都具有芳香环)，所述5-10元杂芳基中的杂原子可为N和/或O，杂原子个数可为1个；优选
例如/> 又例如/>
在某一优选方案中，R3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或异丙基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一优选方案中，各个R3-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R3-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R3-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或异丙基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R3-2中，所述C2-C6烯基可为C2-C4烯基，又可为 优选/>
在某一优选方案中，各个R3-2中，所述C2-C6炔基可为C2-C4炔基，又可为 优选/>
在某一优选方案中，各个R3-2中，所述3-6元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丁基。
在某一优选方案中，各个R3-2中，所述4-6元杂环基中杂原子个数可为1或2个，优选
在某一优选方案中，R3-2-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R3-2-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一优选方案中，各个R3-2-1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R3-2-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R3-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一优选方案中，各个R3-4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R3-4中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。
在某一优选方案中，各个R3-4中，所述4-6元杂环基中的杂原子个数可为1或2个，又可为
优选/>
在某一优选方案中，R3-4-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R3-4-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，R3-5-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，R3-5-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一优选方案中，R3-5-2中，所述1-10元杂烷基可为1-4元杂烷基。
在某一优选方案中，R3-5-2中，所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N和/或O。
在某一优选方案中，R3-5-2中，所述1-10元杂烷基的杂原子个数为3。
在某一优选方案中，R3-5-2中，所述4-10元杂环基可为4-8元杂烷基，例如
在某一优选方案中，R3-5-2中，所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N和/或O。
在某一优选方案中，R3-5-2中，所述4-10元杂环基的杂原子个数为1个或3。
在某一优选方案中，各个R3-6中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氯。
在某一优选方案中，各个R3-6中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R3-6中，所述4-6元杂环基中的杂原子可选自N，杂原子个数可为1或2个，例如
在某一优选方案中，各个R3-6中，所述3-6元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。
在某一优选方案中，各个R3-6-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R3-7中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘。
在某一优选方案中，各个R3-7中，所述4-6元杂环基中的杂原子可选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数可为1或2个，又可为 例如/>
在某一优选方案中，各个R3-9中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，R4中，所述4-6元杂环基中的杂原子个数可为1或2个，又可为
例如/>
在某一优选方案中，R5中，所述3-6元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丁基。
在某一优选方案中，R5中，所述4-6元杂环基中的杂原子可选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数可为1或2个，例如
在某一优选方案中，各个R5-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，各个R5-3-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一优选方案中，R6中，所述4-6元杂环基中的杂原子个数可为1或2个。
在某一优选方案中，R6中，所述3-6元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环己基。
在某一优选方案中，R7中，所述3-6元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环己基。
某一优选方案中，所述药学上可接受的盐可为三氟盐酸盐。
某一优选方案中，所述药学上可接受的盐可为三氟乙酸盐或甲酸盐。
某一优选方案中，所述如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物为如式Ia、Ib、Ic、Id或Ie所示的化合物
某一优选方案中，环A为5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个。
某一优选方案中，各个R1-1独立地为氘、卤素、氰基、氨基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个R1-1-1独立地为氘或卤素。
某一优选方案中，各个R1-1-2独立地为氘或卤素。
某一优选方案中，各个R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷。
某一优选方案中，各个R2独立地为氘或C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R2独立地为未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷。
某一优选方案中，各个R2-1独立地为氘。
某一优选方案中，m为0、1、2或3。
某一优选方案中，各个Rb-1独立地为氘、氧代基(＝O)、卤素、氰基、羟基、未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个Rb-1-2取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个Rb-1-1独立地为羟基、卤素或未取代或被1个或2个Rb-1-2-1取代的氨基。
某一优选方案中，各个Rb-1-2独立地为羟基、卤素或未取代或被1个或2个Rb-1-2-1取代的氨基。
某一优选方案中，各个Rb-1-2-1独立地为氢或C1-C6烷基。
某一优选方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-10元杂环烯基或5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个。
某一优选方案中，各个R3-1独立地为氘、羟基、卤素或C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-1独立地为羟基或氘。
某一优选方案中，各个R3-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2。
某一优选方案中，各个R3-2独立地为羟基、氘或C1-C6烷基。
某一优选方案中，R3-2-1为C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-2-2独立地为羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R3-2-2独立地为氘、羟基或卤素。
某一优选方案中，各个R3-2-2独立地为氘。
某一优选方案中，各个R3-2-3独立地为C1-C6烷基或羟基。
某一优选方案中，各个R3-3独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-S(O)2R3-4-1或-NR3 -4-2R3-4-2。
某一优选方案中，各个R3-3独立地为羟基或氘。
某一优选方案中，各个R3-4独立地为氘、羟基、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、氰基、卤素、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1或-NR3-4-2R3-4-2。
某一优选方案中，R3-4-1为C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-4-2独立地为氢或C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-5独立地为氘或
某一优选方案中，各个R3-5独立地为氘、
某一优选方案中，各个R3-5独立地为
某一优选方案中，R3-5-1为C1-C6烷基。
某一优选方案中，R3-5-1和R3-5-2独立地为C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-6独立地为氘、卤素或C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-6独立地为氘、卤素或未取代或被一个或多个R3-2-2取代C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-7独立地为氘、羟基、卤素或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，R3-8为羟基。
某一优选方案中，R5为被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基。
某一优选方案中，R6为被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基。
某一优选方案中，环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子选自N、O或S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个。
某一优选方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个。
某一优选方案中，各个R1-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个R1-1-2独立地为卤素。
某一优选方案中，各个R2独立地为C1-C6烷基。
某一优选方案中，m为0或1。
某一优选方案中，环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的单个杂芳基环为5-7元杂芳环，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个，优选为 优选地，环B为/>
某一优选方案中，各个Rb-1独立地为卤素或C1-C6烷基。
某一优选方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个。
某一优选方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2个或3个。
某一优选方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环基或4-6元杂环烯基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；或所述5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2个或3个。
某一优选方案中，各个R3-1独立地为羟基。
某一优选方案中，各个R3-2独立地为羟基或C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-3独立地为羟基。
某一优选方案中，各个R3-4独立地为C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-5独立地为
某一优选方案中，各个R3-6独立地为卤素或C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-7独立地为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，环A为6-12元芳环或5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个。
某一优选方案中，R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个。
某一优选方案中，各个R1-1和R1-2独立地为卤素或C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为3或4个。
某一优选方案中，各个Rb-1独立地为氘、氰基、卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基。
某一优选方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个。/>
某一优选方案中，各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基。
某一优选方案中，各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基。
某一优选方案中，R3-4-1为C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-5独立地为氘、
某一优选方案中，各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4。
某一优选方案中，各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个。
某一优选方案中，各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-2-2独立地为氘或羟基。
某一优选方案中，各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2个或3个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个。
某一优选方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2个或3个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个。
某一优选方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基或4-10元杂环烯基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2、3或4个。
某一优选方案中，环B为被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个。
某一优选方案中，环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个，所述未取代的5-20元并环杂芳环为
某一优选方案中，环A为5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4-2R3-4-2、/>所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2。
某一方案中，
L为
环A为5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为氘或卤素；
各个R2独立地为氘或C1-C6烷基；
m为0、1、2或3；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5或6个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳基环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个；
各个Rb-1独立地为氘、氧代基(＝O)、卤素、氰基、羟基、未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个Rb-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个Rb-1-1和Rb-1-2独立地为羟基、卤素或未取代或被1个或2个Rb-1-2-1取代的氨基；
各个Rb-1-2-1独立地为氢或C1-C6烷基；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-10元杂环烯基或5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
p为0、1、2或3；
q为1、2或3；
各个R3-1独立地为氘、羟基、卤素或C1-C6烷基；
各个R3-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
R3-2-1为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为羟基或卤素；
各个R3-2-3独立地为C1-C6烷基或羟基；
各个R3-3独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-S(O)2R3-4-1或-NR3-4-2R3-4-2；
各个R3-4独立地为氘、羟基、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、氰基、卤素、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1或-NR3-4-2R3-4-2；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘或
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素或C1-C6烷基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、卤素或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R3-8为羟基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；
R5为未取代或被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基；
各个R5-1独立地为羟基；
R6为未取代或被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基；
各个R6-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基。
某一方案中，
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为氘、氰基、卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，
杂原子个数为1个；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；
R5为未取代或被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基；
各个R5-1独立地为羟基；
R6为未取代或被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基；
各个R6-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基。
某一方案中，
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为氘、卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、羟基或C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘或羟基；
各个R3-4独立地为氘或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘或
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素或C1-C6烷基；
各个R3-7独立地为氘、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一方案中，
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为氘、氰基、卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基或5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一方案中，
L为/>
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素；
R2独立地为C1-C6烷基；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的单个杂芳基环为5-7元杂芳环，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基或-C(O)R4；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为羟基；
各个R3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为卤素或C1-C6烷基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一方案中，
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为氘或卤素；
各个R2独立地为未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷；
各个R2-1独立地为氘；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的单个杂芳基环为5-7元杂芳环，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基或-C(O)R4；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为羟基或氘；
各个R3-2独立地为羟基、氘或C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为羟基或氘；
各个R3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-2-2取代；
各个R3-2-2独立地为氘；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一方案中，
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素；
R2独立地为C1-C6烷基；
m为0或1；
环B为五元并六元杂芳环(五元和六元都为芳香环)；所述五元并六元杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2或3个；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基或未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基；所述4-6元杂环基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为羟基。
某一方案中，
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素或氘；
R2独立地为未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷；
各个R2-1独立地为氘；
m为0或1；
环B为五元并六元环杂芳环；所述五元并六元杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3个或4个；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基；所述4-6元杂环基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为2个；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-3独立地为羟基；
各个R3-5独立地为
R3-5-1和R3-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-2-2取代；
各个R3-2-2独立地为氘。
某一方案中，
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素；
R2独立地为C1-C6烷基；
m为0或1；
环B为五元并六元环杂芳环；所述五元并六元杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2或3个；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基或未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-3独立地为羟基。
某一方案中，
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素或氘；
R2独立地为未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷；
各个R2-1独立地为氘；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；
所述5-12元并环杂芳环为
各个Rb-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基；所述4-6元杂环基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为2个；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-3独立地为羟基
各个R3-5独立地为
R3-5-1和R3-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-2-2取代；
各个R3-2-2独立地为氘。
某一方案中，
L为
环A为6-12元芳环或5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或C1-C6烷氧基；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为3或4个；
R3为氢。
某一方案中，
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基或4-10元杂环烯基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2、3或4个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R3-8独立地为氘或羟基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R7为3-6元环烷基。
某一方案中，
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基或4-10元杂环烯基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2、3或4个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R3-8独立地为氘或羟基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R7为3-6元环烷基。
某一方案中，
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基；所述4-9元杂环基或4-6元杂环烯基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子选自N，杂原子个数为1、2、3或4个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基。
某一方案中，
L为/>
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基；所述4-9元杂环基或4-6元杂环烯基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子选自N，杂原子个数为1、2、3或4个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基。
在某一方案中，
m为0或1；n为1；
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C2-C6烯基、或未取代或被一个或多个R1-1-4取代的C2-C6炔基；
各个R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3和R1-1-4独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R2-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R2-5取代的3-6元环烷基、或未取代或被一个或多个R2-6取代的4-6元杂环基；所述4-12元杂环基中的杂原子选自N，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5和R2-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2或3个；且当所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2时，所述环B为被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；
各个Rb-1独立地为卤素、或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为羟基或卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基、或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-1、R3-2、R3-3和R3-4独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3 -4-2R3-4-2、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
各个R3-7独立地为氘、羟基、卤素、氰基或氨基；
各个R3-8独立地为羟基或4-6元杂环基；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-2-1和R3-4-2独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R3-2-3和R3-5-1独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘、羟基或卤素；
R3-4-1为羟基、氨基或C1-C6烷基；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N，杂原子个数为1或2个；
各个R4-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基。
某一方案中，
m为0或1；n为1；
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-2独立地为氘、卤素、或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R2独立地为氘、或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2或3个；且当所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2时，所述环B为被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；
各个Rb-1独立地为卤素或C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-1、R3-2、R3-3和R3-4独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、
各个R3-8独立地为羟基或4-6元杂环基；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基、/>所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-2-1独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R3-2-3和R3-5-1独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘、羟基或卤素；
R7为3-6元环烷基。
某一方案中，
m为0或1；n为1；
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-2独立地为氘、卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R2独立地为氘、或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环，所述5-12元并环杂芳环中的杂原子选自N和S，杂原子个数为1、2、3或4个；(例如 )；
各个Rb-1独立地为卤素或C1-C6烷基(例如氟或甲基)；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基；所述4-6元杂环基或4-6元杂环烯基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；
各个R3-1、R3-2、R3-3和R3-4独立地为氘、羟基或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为卤素、或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘。
某一方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基或-C(O)R4；所述4-12元杂环基、4-10元杂环烯基或5-10元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个。
某一方案中，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-10元杂环烯基或5-10元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个。
某一方案中，R1为/>
某一方案中，为/>/>
某一方案中，为/>/>
某一方案中，为/>
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某一方案中，R3为氢、甲基、
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在某一方案中，所述式I所示的化合物为如下任一化合物：
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本发明提供了一种如式I’所示化合物的制备方法，其包括方案a、方案b或方案c；
所述的方案a包括如下步骤：溶剂中，将式II化合物与式III化合物进行如下所示的缩合反应，得到所述的式I’化合物，即可，
所述方案b包括如下步骤：(a)溶剂中，将式II化合物与式III’化合物进行如下所示的缩合反应，得到如下所示的式I”化合物，
其中，X为二甲基叔丁基硅醚基(OTBS)或叔丁氧羰基(Boc)；
(b)溶剂中，在酸的存在下，将由步骤(a)制得的式I”化合物进行如下所示的脱保护反应，得到所述的式I’化合物，即可，
所述的方案c包括如下步骤：溶剂中，在缩合剂的存在下，将式IV化合物与式V化合物进行如下所示的缩合反应，得到所述的式I’化合物，即可，
Y为氢或羰基；
其中，R1、R2、m、环A、L、环B和R3如前所述。
方案a或b中，所述缩合反应中，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比可为1:(0.5～1.5)，例如1:1、1:1.35或1:0.83。
方案a或b中，所述缩合反应中，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比可为1:(0.5～1.5)，例如1:1或0.67。
方案a或b中，所述缩合反应中，所述溶剂为本领常规的有机溶剂，优选酰胺类溶剂和/或氰类溶剂；所述酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述氰类溶剂优选乙腈。
方案a或b中，所述缩合反应中，所述缩合剂为本领域常规的缩合剂，例如N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐和N-甲基咪唑。
方案a或b中，所述缩合反应中，所述式II化合物与缩合剂的摩尔比可为1:(2～5)，例如1:4或1:4.3、1:3.7或1:4.1。
方案a或b中，所述缩合反应中，所述缩合反应的反应温度为本领域此类反应的常规温度，例如室温。
方案a或b中，所述缩合反应还可包括后处理，所述后处理步骤为本领域常规的有机反应的后处理步骤，其可以包括以下步骤：浓缩、水洗、萃取、干燥、柱层析和制备色谱中的一种或多种。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述式IV化合物与式V化合物的摩尔比可为1:(0.3～0.6)，例如1:0.46。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述溶剂为本领常规的有机溶剂，优选醇类溶剂，例如甲醇。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述缩合剂为本领域常规的缩合剂，例如氰基硼氢化钠和钛酸四乙酯。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述式IV化合物与缩合剂的摩尔比可为1:(2～5)，例如1:3.2。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述缩合反应的反应温度为本领域此类反应的常规温度，例如室温。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述缩合反应还可包括后处理，所述后处理步骤可为本领域常规的有机反应的后处理步骤，其可以包括以下步骤：过滤、浓缩和制备色谱中的一种或多种。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述式IV化合物与式V化合物的摩尔比可为1:(1～1.5)，例如1:1.49。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述溶剂为本领常规的有机溶剂，优选酰胺类溶剂和/或氰类溶剂；所述酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述氰类溶剂优选乙腈。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述缩合剂为本领域常规的缩合剂，例如N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐和N-甲基咪唑。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述式IV化合物与缩合剂的摩尔比可为1:(2～5)，例如1:4.2。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述缩合反应的反应温度为本领域此类反应的常规温度，例如室温。
方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述缩合反应还可包括后处理，所述后处理步骤可为本领域常规的有机反应的后处理步骤，其可以包括以下步骤：萃取、干燥、浓缩和制备色谱中的一种或多种。
本发明还提供了一种如式VI下所示的化合物
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5或6个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为3或4个；R3和n如前所述。
本发明还提供了如下所示的化合物
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本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)(治疗有效量的)物质A，所述物质A为如前所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，及
(2)药学可接受的辅料。
本发明提供了一种物质A在制备聚合酶theta抑制剂的应用，所述物质A为如前所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
本发明提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述物质A为如前所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；所述药物可用于治疗肺癌、乳腺癌、HR缺陷型卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌或结肠癌。
术语解释
术语“未取代或被多个基团A取代的基团B”是指基团B中的一个或多个氢原子独立地被基团A替代或B未被取代。当同时出现多个A基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。例如，“被3个卤素取代的C6～C10芳基”是指C6～C10芳基会被3个卤素取代，3个卤素的定义互相独立、互不影响，包括但不限于：等。
术语“多个”是指2个及2个以上，例如2个，3个，4个，5个。
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐等。具体可参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.HeinrichStahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)。
基团中的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，CH3-C(＝O)-是指乙酰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。本发明中的卤素取代包括但不限于，被一个卤素取代、被两个卤素取代，被三个卤素取代，通常多个取代发生在用一个碳原子上。
术语“氧代”是指＝O，氧原子替代同一碳原子上的两个氢，也即，以羰基替代亚甲基。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1～C6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，RX的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
术语“烯基”是指具有指定碳原子数(例如，C2～C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键。烯基包括但不限于：乙烯基、等。
术语“炔基”是指具有指定碳原子数(例如，C2～C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp3三键。炔基包括但不限于：乙炔基、等。
如本发明中未做特别说明，术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，3～10元)的、环状的、饱和的一价烃基，其为单环。单环包括但不限于：等。
如本发明中未做特别说明，术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，6～10元)的、环状的、不饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个)，为多环时，单环之间共用两个原子和一根键，且(至少一个环/每个环均)具有芳香性。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。芳基包括但不限于：苯基、萘基、等。
如本发明中未做特别说明，术语“环烯基”是指具有指定碳原子数(例如，4～10元)的、环状的、不饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个，桥环，螺环，并环)。单环环烯基包括但不限于：等。桥环环烯基包括但不限于：等。螺环环烯基包括但不限于/>等。并环环烯基包括但不限于/>等。/>
如本发明中未做特别说明，术语“杂环基”是指具有指定环原子数(例如，3～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的单环，桥环，螺环，并环。单环杂环基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。单环杂环基包括但不限于：
等。螺环杂环基包括但不限于：/>
等。桥环杂环基包括但不限于：/>等。并环杂环基包括不限于/>等。
如本发明中未做特别说明，术语“杂环烯基”是指是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，(例如，2个或3个，螺环)。单环杂环烯基包括但不限于：等。螺环杂环烯基包括但不限于/>等。
如本发明中未做特别说明，术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，单环之间共用两个原子和一根键，且至少一个环具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于： />
等。
如本发明中未做特别说明，术语“并环杂芳环”是指“杂芳环”与其他环形成并环，“并环杂芳环”中只少包含两个环，其中至少一个为杂芳环。其中，“杂芳环”其余定义与“杂芳基”的定义相同。
术语“同位素化合物”是指其中的一个或多个原子的同位素丰度与其自然丰度不同的化合物。例如，化合物中的一个或多个原子被在自然界中占比较低的质量数的原子替代——化合物中的一个氢原子被氘替代，或C被13C替换。
本发明中，“室温”指“20～40℃”。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物的ATPase活性和对蛋白的抑制效果较现有技术有较大改善。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明的所有化合物可通过有机化学领域技术人员通过不同的方法合成。下文描述了制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是通用性的，但并不意味着限制本领域技术人员用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以得到所需的一种或多种化合物。下文所述的制备和示例部分给出了通过一般方案中所述方法制备本发明化合物的示例。含手性中心实施例的化合物的制备可通过本领域技术人员掌握的技术进行。例如，可以通过HPLC进行手性拆分分离外消旋产物来制备手性化合物；或者，可通过已知的方法制备示例化合物，以得到手性化合物。
本文所述的化学反应和合成技术是在文中描述的试剂和对应的溶剂中进行的，并且对应的反应产率也会受所使用的试剂和溶剂影响。此外，应当理解，在下文描述的合成方法的中，所有提及的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和反应投料顺序，都应视为该反应的操作条件标准，这应该是本领域技术人员容易识别的。同时，也是有机合成领域的技术人员可以理解。分子各部分上存在的官能团必须与所使用的试剂和反应本身是相兼容的。对分子各部分上存在的部分官能团与反应条件不兼容的这种限制，必须使用替代方法，对于本领域技术人员来说将是显而易见的。对于需要判断以调整合成步骤的顺序，或选择一种特定的合成工艺方案，以获得本发明所需的化合物是显而易见的。这是有机合成领域的技术人员可以理解和容易识别的。还应认识到，在该领域中设计的任何合成路线的另一个主要考虑因素是合理的选择保护基用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团容忍性。具体可以参考化学领域权威人士Greene等著作的(Protective Groups in OrganicSynthesis,Third Edition,Wiley and Sons(1999))。
示例
化合物的制备和化合物制备中使用的中间体可以使用以下示例和相关程序中所示的程序进行制备。这些实施例中使用的方法和条件以及在这些实施例中制备的实际化合物并不意味着受到限制，而是意味着阐述如何制备相关化合物。在这些示例中使用的起始原料和试剂，当不是通过本文所述的程序制备时，通常可以在市场上购买到，或者在相关化学文献中报告，或者可以通过使用化学文献中所述的程序制备。
在本文给出的示例中，“干燥和浓缩”一词通常是指在有机溶剂中加入无水硫酸钠或硫酸镁干燥溶液，然后过滤并从滤液中去除溶剂(通常在减压和适合所制备化合物稳定性的温度下进行)。色谱柱法通常使用常规柱层析色谱法或快速柱层析色谱法进行柱分离提纯，或使用中压色谱仪(Biotage Isola One)预装硅胶柱，在指定的溶剂或溶剂混合物进行洗脱。在某些情况下，在适当溶剂系统中使用20cm x 20cm x 0.5mm或20cm x 20cm x1mm硅胶板，通过制备性薄层色谱法快速纯化最终产物。制备高效液相色谱(HPLC)使用尺寸适合于被分离化合物量的反相柱(Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18或类似的反相柱)进行，通常使用水相中加入甲醇或乙腈浓度的梯度进行洗脱，洗脱剂中含有0.05％或0.1％甲酸，三氟乙酸或10mM乙酸铵，洗脱速度匹配所使用的反相柱的尺寸和所制备物的分离度。
缩略语列表
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中间体1:2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸
步骤1：2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶
将6-氯-5-氟吡啶-3-醇(10g，67.8mmol)溶于乙腈(100mL)，加入碳酸钾(32.7g,237mmol)，然后加入碘甲烷(33.7g,237mmol)，混合物室温下反应18小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10％-40％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色液体,7.1g,产率64.8％)。LC/MS(ESI)m/z:161.8[M+H]+.
步骤2：2-氯-3-氟-4-碘-5-甲氧基吡啶
氮气保护下，将2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶(11g，68.1mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，降温至-60℃，控温-60℃以下缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L，40.8mL,102.1mmoL)，保持-60℃反应半小时后加入碘单质(19.0g，74.9mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，混合物-60℃反应1小时。反应完全后，缓慢加入饱和氯化铵淬灭，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10％-40％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,12.5g,产率6.4％).LC/MS(ESI)m/z:288.1[M+H]+.
步骤3：2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯
氮气保护下，将2-氯-3-氟-4-碘-5-甲氧基吡啶(288mg,1.0mmol)，6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸-2-基)烟酸甲酯(277mg,1.0mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(164mg,0.20mmol)，碳酸钾(415mg,3.0mmol)，溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中。混合液在氮气保护下65℃搅拌反应2小时。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:20％-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,50mg,产率16.1％)。LC/MS(ESI)m/z:311.0[M+H]+.
步骤4：2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸
将2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯(500mg，1.60mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂单水合物(67mg，1.60mmol)。混合物室温反应5小时，减压浓缩得到标题化合物(白色固体，445mg,产率93.1％).LC/MS(ESI)m/z:296.9[M+H]+.
中间体2:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸
步骤1：(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸
将2-氯-5-甲氧基吡啶(10.0g,69.5mmol)溶于250mL四氢呋喃中，氮气保护下冷却至65℃，保持温度低于-60℃缓慢滴加2mol/L二异丙基氨基锂(70mL)。加完后，保持上述低温反应2小时。然后在-65℃缓慢滴加硼酸三异丙酯(26.2g,139mmol)，继续保持-65℃搅拌1小时，然后升温至室温过夜。反应液在冰水浴下小心加入100mL水进行淬灭，得到的水溶液用乙酸乙酯萃取两边，有机相舍弃，水相用2M盐酸水溶液调节pH至5-6，有大量固体析出，减压过滤并干燥固相得到标题化合物(11.4g，白色固体，产率：88.1％)。LC/MS(ESI)m/z:188.0[M+H]+.
步骤2：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯
将4-溴-6-甲基烟酸甲酯(5g,21.7mmol)、(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(4.07g,21.7mmol)、碳酸钾(9g,65.2mmol)溶于180mL1,4-二氧六环与36mL水的混合溶液中，氮气保护下加入双(三苯基膦)二氯化钯(1.59g，2.17mmol)，加热至80℃反应2小时。反应液冷却至常温，过滤后用水与乙酸乙酯分液萃取，有机相浓缩后用硅胶柱层析法(石油醚乙酸乙酯体系：0–50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(5.20g，白色固体，产率：81.7％)。LC/MS(ESI)m/z:293.0[M+1]+.
步骤3：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸
将2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯(5.2g，17.7mmol)溶于50mL四氢呋喃和50mL水中，加入氢氧化锂(0.64g，26.6mmol)，常温搅拌过夜，减压浓缩除去四氢呋喃后，用氯化氢调节pH至5-6，有大量白色固体析出，减压抽滤，所得滤饼干燥后得到标题化合物(4.82g，白色固体，产率：96.7％)。LC/MS(ESI)m/z:279.1[M+H]+.
中间体3：6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺
步骤1:N-((3,5-二溴吡啶-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺
向3,5-二溴吡啶-2-胺(100g,397mmol)的丙酮(1.2L)溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(130g,794mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(淡黄色固体,149g,产率：90.4％)。
步骤2:1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲
将N-((3,5-二溴吡啶-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺(149g,359mmol)溶于氢氧化钠(598mL,3M)水溶液，在100℃下反应2小时。反应完全后，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤，干燥得到标题化合物(黄色固体,101g,产率90.5％)。
步骤3:6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺
向1-(3,5-二溴吡啶-2-基)硫脲(101g,325mmol)的N,N二甲基甲酰胺(600mL)溶液中加入60％氢化钠(26g,650mmol)。反应混合物在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭，过滤，滤饼用水和乙醇洗涤。干燥得到标题化合物(棕色固体,56g,产率74.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.27(s,1H),8.12(s,2H).LC/MS(ESI)m/z:229.9[M+H]+.
步骤4:N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联 吡啶]-3-甲酰胺
将6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(10g，43.4mmol)和2-氯-5-甲氧基-6-甲基-4，4-联吡啶-3-羧酸(13.3g,47.8mmol)溶于300mL乙腈和180mL DMF中，加入N-甲基咪唑(10.4mL,130.4mmol)，升温至75℃搅拌30分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(12.2g,43.4mmol)，保持温度75℃反应3小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:3％-5％甲醇)纯化得到标题化合物(淡黄色固体,8g,产率37.5％)。LC/MS(ESI)m/z:491[M+H]+.
实施例1：2'-氯-N-(5-((1r,4r)-4-羟基环己基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺和2'-氯-N-(5-((1s,4s)-4-羟基环己基)噻唑[5, 4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己烷-1-酮
将4-羟基环己酮(25.0g,219mmol)溶于450mL二氯甲烷中，加入咪唑(14.9g,219mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(33.0g,219mmol)，室温反应18小时。反应液用水和饱和食盐水洗涤，旋蒸除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1,V/V)纯化得到4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己烷-1-酮(42.0g,无色油状液体,产率84％)。
步骤2:4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
将4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己烷-1-酮(20.0g,87.6mmol)溶于400mL无水四氢呋喃中，氮气保护下进行无水操作，冷却至-65℃，缓慢滴加1mol/L双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(175mL,175mmol)，加完后在-65℃反应一小时。随后在-65℃下滴加200mL N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的四氢呋喃溶液(62.6g,175mmol)，将反应液缓慢升至-20℃，用时一小时。之后向反应中加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1,V/V)纯化得到4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(24.0g,黄色固体,产率76.1％)。
步骤3:叔丁基二甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己基-3- 烯-1-基)氧基硅烷
将4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(22.0g,61.0mmol)、联硼酸频那醇酯(18.6g,73.2mmol)溶于286mL无水1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(44.9g,458mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.50g,1.83mmol)，氮气保护下进行无水操作，升温至80℃，反应18小时。反应液降温至室温，旋蒸除去1,4-二氧六环，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1,V/V)纯化得到叔丁基二甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己基-3-烯-1-基)氧基硅烷(7.60g,黄色油状液体,产率79.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45-6.41(m,1H),3.93–3.76(m,1H),2.41–2.24(m,2H),2.19–1.99(m,2H),1.86–1.73(m,1H),1.58–1.45(m,1H),1.25(s,12H),0.88(s,9H),0.05(s,6H).
步骤4:5-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基乙酰胺
向100mL的反应瓶中加入5-溴-2-氨基噻唑[5,4-B]并吡啶(1.40g,6.09mmol)、4-二甲氨基吡啶(850mg,7.00mmol)、乙酸酐(710mg,7.00mmol)和20mL二氯甲烷，室温反应18小时，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1,V/V)纯化得到5-溴噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基乙酰胺(800mg,黄色固体,产率48.3％)。LC/MS(ESI)m/z:272.2[M+H]+.
步骤5:N-(5-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶- 2-基)乙酰胺
将5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基乙酰胺(300mg,1.10mmol)、叔丁基二甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己基-3-烯-1-基)氧基硅烷(410mg,1.21mmol)溶于27mL 1,4-二氧六环和9mL水中，加入碳酸钾(305mg,2.21mmol)、1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(80.7mg,0.110mmol)，氮气保护下进行无水操作，升温至90℃，反应2小时。反应液降温至室温，旋蒸除去1,4-二氧六环，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1,V/V)纯化得到N-(5-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(380mg,黄色固体,产率85.4％)。LC/MS(ESI)m/z:404.2[M+H]+.
步骤6:5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2- 胺
将N-(5-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(380mg,0.941mmol)、氢氧化钠(377mg,9.42mmol)溶于15mL甲醇和5mL水中，85℃反应三小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1,V/V)纯化得到5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺(220mg,黄色固体,产率65％)。LC/MS(ESI)m/z:362.2[M+H]+.
步骤7:N-(5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶- 2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺(120mg,0.332mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(92.5mg,0.332mmol)、甲基咪唑(81.8mg,0.996mmol)溶于5mL乙腈和2mL N,N-二甲基甲酰胺中，滴加1mL的N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的乙腈溶液(93.1mg,0.332mmol)，室温反应18小时。反应液减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1,V/V)纯化得到N-(5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(80.2mg,黄色固体,产率38.7％)。LC/MS(ESI)m/z:622.2[M+H]+.
步骤8:2'-氯-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将N-(5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(80.1mg,0.129mmol)溶于3mL二氯甲烷和3mL三氟乙酸中，室温反应18小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，分层，减压浓缩得到残余物，经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝25％～90％,V/V)纯化得到2'-氯-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(40.1mg,黄色固体，产率61.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.85(s,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),6.66-6.60(m,1H),4.71(d,J＝3.9Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.62(s,3H),2.75-2.64(m,1H),2.61(s,3H),2.54-2.50(m,1H),2.47(s,1H),2.17–2.05(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.65-1.58(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:508.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例1的合成步骤合成表1中实施例化合物.
表1：
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实施例26和实施例27:2'-氯-N-(6-((1s，4s)-4-羟基环己基)噻唑[4,5-b]吡啶- 2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺和2'-氯-N-(6-((1r，4r)-4-羟基环己 基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2'-氯-N-(6-((1s，4s)-4-羟基环己基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺和2'-氯-N-(6-((1r，4r)-4-羟基环己基)噻唑[4,5- b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(40mg,78.7μmol)溶于甲醇(10mL)，加入氧化铂(40mg,176μmol)，在氢气球下反应6小时，过滤，滤液减压浓缩，经制备HPLC后得到两个异构体，分别冻干后得到2'-氯-N-(6-((1s，4s)-4-羟基环己基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(白色粉末,2.8mg,产率7.0％).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.47(s,1H),8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),3.70(s,3H),3.68-3.64(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.71(s,3H),2.14-2.08(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.43-1.45(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:510.2[M+H]+，以及2'-氯-N-(6-((1r，4r)-4-羟基环己基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(白色粉末，5.6mg,产率13.9％).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),8.04(s,1H),7.50(s,1H),7.43(s,1H),4.11-4.07(m,1H),3.70(s,3H),2.78-2.74(m,1H),2.69(s,3H),2.05-1.90(m,4H),1.78-1.68(m,4H).LC/MS(ESI)m/z:510.1[M+H]+
参照实施例26和27的合成步骤合成表2中实施例化合物.
表2：
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实施例38:2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-[4,4'- 联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-[4,4'-联 吡啶]-3-甲酰胺
将4-(2-氯-3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-羧酸(40.0mg，0.135mmol)与苯并[d][1,3]噻唑-2-胺(20.4mg，0.135mmol)溶于乙腈(2mL)中。加入N-甲基咪唑(33.21mg,0.404mmol)，搅拌下N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(37.83mg,0.135mmol)溶于乙腈(1mL)于室温条件下反应1小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相C18柱层析得到2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),9.03(s,1H),8.48(d,J＝3.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),3.73(s,3H),2.61(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:430.1[M+H]+.
以市售原料参照实施例38的合成步骤合成表3中实施例化合物.
表3：
实施例40：2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5, 6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(2g,10.1mmol)、氰胺(844mg,20.2mmol)、硫粉(684mg,20.2mmol)溶于10mL吡啶中，加热至130℃反应2小时。反应液冷却至常温，过滤后用水与乙酸乙酯萃取，旋干有机相得到标题化合物(2.11g，黑褐色固体，产率：82.3％)。LC/MS(ESI)m/z:256.1[M+H]+.
步骤2：4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺盐酸盐
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(2g,7.83mmol)、4mol/L氯化氢1,4-二氧六环溶液(20mL)溶于10mL的1,4二氧六环中，常温反应2小时。反应液减压过滤，用乙酸乙酯洗涤固相并减压干燥后得到标题化合物(1.5g，白色固体，产率：100％)。LC/MS(ESI)m/z:156.1[M+H]+.
步骤3：5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺
将4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺盐酸盐(500mg，2.61mmol)溶于10mL甲醇中，滴入氨水使其游离，减压旋干溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后依次加入(四氢呋喃-3-基)甲基-4-甲苯磺酸酯(668mg,2.61mmol)、碳酸钾(1.08g,7.82mmol)、N,N-二异丙基乙胺(674mg,5.22mmol)、碘化钠(78.2mg,0.522mmol)。混合液升温至60℃反应24小时。反应液过滤后减压浓缩，滤液浓缩，残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷甲醇体系，梯度：0-5％甲醇)纯化得到标题化合物(133mg，白色固体，产率：26.7％)。LC/MS(ESI)m/z:240.1[M+H]+.
步骤4：2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5,6, 7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺(80mg，0.270mmol)，2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(70.1mg，0.2mmol)，N-甲基咪唑(44.1mg，0.539mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(90.1mg，0.324mmol)溶于乙腈(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)混合溶剂中，常温搅拌反应24小时。反应液用少量水洗，乙酸乙酯萃取后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩旋干，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(30mg，淡黄色固体，产率：20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),7.97(s,1H),7.47(s,1H),4.52–4.40(m,2H),3.99–3.89(m,2H),3.81–3.76(m,2H),3.75(s,3H),3.59-3.51(m,2H),3.27-3.24(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.84(s,3H),2.81–2.72(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.75-1.71(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:518.2[M+H]+.
实施例41：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)- [4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻 唑[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
将2-氨基-6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.783mmol)和2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(190mg,0.783mmol)溶于乙腈(5mL)中，在氮气保护下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(219mg,0.783mmol)和N-甲基咪唑(193mg,2.35mmol)，于室温条件下反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(石油醚乙酸乙酯体系)得到2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(100mg,黄色油状)，产率：28.4％。LC/MS m/z(ESI):244.0[M+H]+.
步骤2：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4, 4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.194mmol)溶于乙腈(1mL)中加入2mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(1mL),于室温条件下搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用反相C18柱层析得到2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(16.9mg,白色固体，产率：21.0％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.05(s,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),4.29(s,2H),3.68(s,3H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(s,3H).LC/MS m/z(ESI):290.2[M+H]+.
实施例42：2'-氯-N-(5-(4-羟基环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)- 5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2'-氯-N-(5-(4-羟基环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(170mg,0.447mmol)和钛酸四乙酯(0.043mL,0.205mmol)溶于甲醇(5mL)中后加入(4-羟基环己烷-1-酮(0.043mL,0.205mmol)，在室温下搅拌半小时。后将氰基硼氢化钠(77.2mg,1.23mmol)加入并在室温下反应16小时。将反应液过滤，母液减压浓缩，得到残余物用反相C18柱反相制备(乙腈水体系)得到2'-氯-N-(5-(4-羟基环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(3.5mg,白色固体)，产率：1.6％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.05(s,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),4.34(s,2H),4.02-3.97(m,1H),3.67(s,3H),3.55-3.48,(m,2H),3.20-3.16(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.67(s,3H),2.01-1.92,(m,4H),1.91-1.85,(m,2H),1.69-1.59(m,2H).LC/MS m/z(ESI):559.8[M+H]+.
实施例43:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑[5,4-b]吡 啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-溴噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,0.367mmol)和1-甲基哌嗪(55mg,0.551mmol)，叔丁醇钠(106mg,1.101mmol)溶于二氧六环(8mL)中，在氮气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg,0.037mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(42mg,0.073mmol)，在氮气保护下加热至100℃反应10小时。反应完全后，过滤反应液，滤液浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇，梯度:0-10％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色油状，70mg,产率：65.5％)。LC/MS(ESI)m/z:292[M+H]+.
步骤2:5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺
将N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(65mg,0.223mmol)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)中，向混合物中加入氢氧化钠(18mg,0.446mmol),于60℃条件下搅拌10小时。反应液冷却至室温，用1N盐酸酸化至pH～7，得到的残留物用反相C18柱层析纯化得到标题化合物(黄色固体,40mg,产率70.9％)。LC/MS(ESI)m/z:250[M+H]+.
步骤3:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2- 基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺(40mg,0.161mmol)和2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(54mg,0.193mmol)溶于乙腈(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在氮气保护下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(68mg,0.241mmol)和N-甲基咪唑(40mg,0.481mmol)，于室温条件下反应10小时。反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,11mg,产率13.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.08(s,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.53(s,1H),7.07(d,J＝9.1Hz,1H),4.56-4.53(m,2H),3.71(s,3H),3.62-3.60(m,2H),3.26-3.20(m,4H),2.96(s,3H),2.71(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:510.1[M+H]+.
实施例44:2'-氯-N-(5-(5-氯吡啶-2-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6- 甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：N-(5-(5-氯吡啶-2-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-烷基)乙酰胺
将N-(5-溴噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,0.367mmol)和5-氯-2-(三丁基锡基)吡啶(148mg,0.367mmol)溶于二氧六环(8mL)中，在氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(42mg,0.037mmol)，于120℃条件下反应10小时。反应完全后，过滤反应液，滤液浓缩。残余物经反相C18柱层析纯化得到标题化合物(黄色固体，80mg,产率：71.4％)。LC/MS(ESI)m/z:305[M+H]+.
步骤2:5-(5-氯吡啶-2-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺
向N-(5-(5-氯吡啶-2-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-烷基)乙酰胺(80mg,0.263mmol)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)的混合物中加入氢氧化钠(21mg,0.526mmol),于60℃条件下搅拌10小时。将混合物用1N盐酸酸化至pH～7，得到的残留物用反相C18柱层析纯化得到标题化合物(黄色固体,50mg,产率72.5％)。LC/MS(ESI)m/z:263[M+H]+.
步骤3:2'-氯-N-(5-(5-氯吡啶-2-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲 基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将5-(5-氯吡啶-2-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺(50mg,0.191mmol)和2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(64mg,0.228mmol)溶于乙腈(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在氮气保护下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(80mg,0.285mmol)和N-甲基咪唑(47mg,0.571mmol)，于室温条件下反应10小时。反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,10mg,产率10.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.88(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),3.63(s,3H),2.62(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:523[M+H]+.
实施例45:2-氯-5-甲氧基-6-甲基-N-(6-吗啉基苯并噻唑-2-基)-4，4'-联吡啶- 3-甲酰胺
步骤1:N-(6-吗啉基苯并噻唑-2-基)乙酰胺
将6-溴-2-乙酰胺基苯并噻唑(500mg，1.84mmol)、吗啉(0.18mL，2.03mmol)、叔丁醇钠(354mg,3.69mmol)、2-二环己基磷-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(86.1mg，0.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(84.4mg，0.09mmol)溶于10mL无水1,4-二氧六环中，混合液用氮气置换三次，在氮气保护下，升温至100℃反应3小时。反应液冷却到室温后减压浓缩，得到的残留物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:3％-5％甲醇)纯化得到标题化合物(白色固体,360mg,产率70.4％)。LC/MS(ESI)m/z:278.0[M+H]+.
步骤2:6-吗啉苯并[d]噻唑-2-胺
将得到N-(6-吗啉基苯并噻唑-2-基)乙酰胺(360mg，1.3mmol)溶于3mL水和9mL甲醇中，加入氢氧化钠(519mg，13.0mmol)，升温至90℃反应3小时，反应液减压浓缩。反应液减压下浓缩，得到的残留经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:3％-5％甲醇)纯化得到标题化合物(白色固体,240mg,产率：78.5％)。LC/MS(ESI)m/z:236.0[M+H]+.
步骤3:5-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬二烯-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基-2-氯-5-甲氧 基-6-甲基-4，4'-联吡啶-3-甲酰胺
将6-吗啉苯并[d]噻唑-2-胺(240mg，1.02mmol)和2-氯-5-甲氧基-6-甲基-4，4-联吡啶-3-羧酸(284mg,1.02mmol)溶于10mL乙腈和3mL DMF中，加入N-甲基咪唑(0.24mL,3.06mmol)，搅拌10分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(286mg,1.02mmol)，室温反应18小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经制备HPLC(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(黄色固体,175mg,产率：34.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.82(s,1H),8.16(s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.15(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.78–3.75(m,4H),3.60(s,3H),3.15–3.12(m,4H),2.60(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:496.1[M+H]+.
以市售原料参照实施例45合成步骤合成表4中实施例化合物.
表4：
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实施例54：2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-(四氢呋喃-3-羰基)-4,5,6,7- 四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2-(2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-6,7- 二氢噻唑[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
向2-氨基-6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(50mg,0.196mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙腈(1mL)混合溶液中依次加入2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(58mg,0.195mmol)，N-甲基咪唑(48mg,0.585mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(66mg,0.235mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(淡黄色油状,20mg,产率19.1％)。LC/MS(ESI)m/z:534.2[M+H]+.
步骤2:2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2- 基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向2-(2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(20mg,0.037mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入4M盐酸乙酸乙酯溶液(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完全后，将混合物减压浓缩得到标题化合物(淡黄色油状,16mg,产率100.0％)。该产物不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z:434.1[M+H]+.
步骤3:2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-(四氢呋喃-3-羰基)-4,5,6,7-四 氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向2'-氯-3'-氟-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(16mg,0.037mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和乙腈(1mL)混合溶液中依次加入3-四氢呋喃甲酸(6mg,0.055mmol)，N-甲基咪唑(9mg,0.111mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(12mg,0.044mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,4.4mg,产率23.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.95(s,1H),8.17(s,1H),7.45(s,1H),4.76-4.52(m,2H),3.94-3.78(m,3H),3.74–3.64(m,6H),3.52-3.42(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.59(s,3H),2.11-1.92(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:532.2[M+H]+.
实施例55：7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑 [5,4-b]吡啶-2-基)-3-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
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步骤1:4-溴-5-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶-1-氧化物
在0℃向4-溴-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(2.00g，8.69mmol)存于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加3-氯苯过氧苯甲酸(2.65g，13.0mmol)。然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时。反应完全后，冷却至室温。通过硅藻土过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤溶液。合并的有机相用无水硫酸钠上干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，1.60g，产率：74.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.57(s,1H),3.96(s,3H),2.53(s,3H).
步骤2:4-溴-6-(羟甲基)烟酸甲酯
在0℃下向4-溴-5-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物(1.6g，6.50mmol)存于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(3.41g，16.3mmol)。在回流条件下搅拌溶液。在完成TLC监测的反应后(PE:EA＝1:1)，将溶液浓缩在旋转蒸发器上。将残留物溶解在甲醇(30mL)中，向其中逐滴添加三乙胺，直到溶液呈中性，并将溶液在室温下搅拌4小时。甲醇、三氟乙酸甲酯、三氟醋酸和三乙胺均通过旋转蒸发去除。通过快速色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体1.35g，84.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.66(s,1H),4.80(s,2H),3.98(s,3H),3.18(s,1H).
步骤3:2'-氯-6-(羟甲基)-5'-甲氧基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯
向4-溴-6-(羟甲基)吡啶-3-羧基甲酸甲酯(1.35g，5.49mmol)和(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)硼二醇(1.08g，5.76mmol)溶解于二氧六环/水(24mL)(V:V＝5:1)中的溶液中加入碳酸钾(2.27g，16.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.20g，0.274mmol)，反应混合物在氮气保护下80℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩，以去除大部分溶剂。将残余物倒入水中(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-40％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，1.50g，88.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.05(s,1H),7.22(s,1H),7.19(s,1H),4.87(s,2H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.42(s,1H).
步骤4:2'-氯-6-甲酰基-5'-甲氧基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯
在室温下向4-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-(羟甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g，4.859mmol)存于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加活性二氧化锰(0.841mL，48.6mmol)并在50℃下搅拌1小时。反应完成后，过滤反应混合物并浓缩滤液。通过快速色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体，1.20g，3.91mmol，80.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),9.27(s,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.23(s,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).
步骤5:甲基(E)-2'-氯-6-((羟基亚氨基)甲基)-5'-甲氧基-[4,4'-联吡啶]-3-羧 酸盐
在室温下将乙酸钠(0.960g，11.7mmol)溶于甲醇(20mL)中加入盐酸羟胺(0.820g，11.7mmol),混合物搅拌0.5小时。通过过滤除去形成的沉淀物，并将滤液滴入存于甲醇(20mL)中的4-溴-6-甲酰基吡啶-3-羧酸甲酯(135mg，0.553mmol)溶液中。然后在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩并溶解在乙酸乙酯(60mL)中。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(白色固体，1.10g，87.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,2H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.23(s,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H).
步骤6:6-(氨基甲基)-2-氯-5'-甲氧基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯
在室温下向4-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]吡啶-3-羧酸甲酯(1g，3.108mmol)溶于甲醇(30mL)中的，加入二氧化铂(0.021mL，0.932mmol)。然后在室温下将混合物用氢气气球置换三次，在氢气下搅拌4小时。反应完成后，过滤反应混合物并浓缩滤液，得到标题化合物(黄色固体，950mg，99.32％)。LC/MS(ESI)m/z:308[M+H]+.
步骤7:7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯
在室温下向6-(氨基甲基)-4-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)吡啶-3-羧酸甲酯(0.95g，3.09mmol)存于乙酸酐(20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(0.497mL，3.087mmol)。然后将反应混合物在110℃下搅拌12小时。反应完成后，反应液浓缩。通过快速色谱法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，680mg，66.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.98(s,1H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),7.28(s,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),2.76(s,3H).
步骤8:7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸
在室温下向7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯(280mg，0.844mmol)存于乙腈(9mL)和水(3mL)的溶液中添加1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶[1,2-a]嘧啶(235mg，1.69mmol。然后在50℃搅拌1小时。反应完成后，浓缩反应混合物。通过快速色谱法(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯(乙酸乙酯中加入0.3％的醋酸),梯度:0-80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，160mg，59.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(m,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.52(s,1H),7.45(s,1H),3.83(s,3H),2.74(s,3H).
步骤9：N-(5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶- 2-基)-7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
将7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸(80mg，0.252mmol)和5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-胺(91mg，0.252mmol)和N-甲基咪唑(62.1mg,0.756mmol)溶于乙腈(5mL)，40℃下搅拌5分钟，最后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(77.7mg,0.277mmol)溶于乙腈(2mL)。混合液在氮气保护下40℃搅拌反应1小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-8％甲醇)纯化得到标题化合物目标化合物(白色粉末,56mg,产率33.6％)。LC/MS(ESI)m/z:661.3[M+H]+.
步骤10：7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[5, 4-b]吡啶-2-基)-3-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
将N-(5-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-7-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(40mg，0.061mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，缓慢加入4M盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL),室温反应一小时后减压浓缩，残留物加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残余物经制备HPLC后冻干得到目标化合物(白色粉末,12mg,产率36.3％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),6.62-6.57(m,1H),4.74-4.66(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.60(s,3H),2.71(s,3H),2.71–2.63(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.17-2.05(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.65-1.55(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:547.2[M+H]+.
实施例56：2’-氯-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2- 基)-5’-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：6-溴-N-(4-甲氧基苄基)-3-硝基吡啶-2-胺
将2,6-二溴-3-硝基吡啶(1.0g，3.55mmol)溶于乙醇(15mL)，加入三乙胺(0.718g,7.09mmol)，然后加入对甲氧基苄胺(0.487g,3.55mmol)，混合物室温下反应18小时。反应完全后，减压浓缩，固体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(黄色固体,0.58g,产率48.3％)。LC/MS(ESI)m/z:338[M+H]+.
步骤2：6-溴-N2-(4-甲氧基苄基)吡啶-2,3-二胺
将6-溴-N-(4-甲氧基苄基)-3-硝基吡啶-2-胺(4.8g，14.19mmol)溶于乙醇(50mL)，加入氯化亚锡二水合物(16.0g,70.95mmol)，混合物在50℃下反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入10％的碳酸氢钠溶液后出现大量白色固体，直至固体不再增加，过滤并用乙醇洗涤，减压浓缩滤液，并加入硅藻土过滤，并用乙醇洗涤，再次减压浓缩滤液，得到标题化合物(深黄色固体,1.2g,产率27.5％)。LC/MS(ESI)m/z:308[M+H]+.
步骤3：5-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将6-溴-N2-(4-甲氧基苄基)吡啶-2,3-二胺(1.2g，3.89mmol)溶于乙醇(20mL)，加入溴化腈二氯甲烷溶液(0.493g,4.65mmol)，混合物在室温下反应过夜。反应完全后，反应液用氨的甲醇溶液调至碱性，然后减压浓缩拌样过柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1,V/V)得到标题化合物(淡黄色固体,720mg,产率55.4％)。LC/MS(ESI)m/z:333[M+H]+.
步骤4:N-(5-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酰胺
向100mL的反应瓶中加入5-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(0.72g,2.16mmol)、4-二甲氨基吡啶(290mg,2.38mmol)、乙酸酐(243mg,2.38mmol)和20mL二氯甲烷，室温反应18小时，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1,V/V)纯化得到N-(5-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酰胺(600mg,黄色固体,产率74.0％)。LC/MS(ESI)m/z:375[M+H]+.
步骤5:N-(5-(4-(叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄 基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酰胺(600mg,1.60mmol)、叔丁基二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氧基)硅烷(812.1mg,2.40mmol)溶于27mL 1,4-二氧六环和9mL水中，加入碳酸钾(663.4mg,4.80mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(51.7mg,0.08mmol)，氮气保护下，升温至90℃，反应3小时。反应液降温至室温，旋蒸除去1,4-二氧六环，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩得到粗品N-(5-(4-(叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酰胺(1.0g,黄色固体)直接投下一步。LC/MS(ESI)m/z:507[M+H]+.
步骤6:5-(4-((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄 基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将粗品N-(5-(4-(叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酰胺(1.0g)、氢氧化钠(400mg,10mmol)溶于15mL甲醇和5mL水中，50℃反应三小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1,V/V)纯化得到粗品5-(4-((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(600mg,黄色固体)。LC/MS(ESI)m/z:465[M+H]+.
步骤7:N-(5-(4-(叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄 基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(200mg,0.430mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(179.8mg,0.645mmol)、甲基咪唑(105.8mg,1.29mmol)溶于10mL乙腈并在70℃下搅拌10分钟，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(361.9mg,1.29mmol)，70℃反应18小时。反应液减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1,V/V)纯化得到N-(5-(4-(叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(200mg,黄色固体,产率64.1％)。LC/MS(ESI)m/z:725[M+H]+.
步骤8:4-(2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺)-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-5-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸酯
将N-(5-(4-(叔丁基二甲基甲硅基)氧基)环己-1-烯-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(150mg,0.207mmol)溶于5mL三氟乙酸中，75℃反应2小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷并浓缩，反复3次得到粗品4-(2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸酯(121.5mg,黄色固体，产率100％)。LC/MS(ESI)m/z:587[M+H]+.
步骤9:2'-氯-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)- 5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将粗品4-(2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸酯(121.5mg,0.207mmol)溶于3mL甲醇和1mL氢氧化锂(49.6mg,2.07mmol)的水溶液中，室温反应10分钟。反应液加入5mL水，并用乙酸乙酯萃取，分层，减压浓缩得到残余物，经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝0％～70％,V/V)纯化得到2'-氯-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(63.9mg,灰白色固体，产率62.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50–12.05(m,2H),8.90(s,1H),8.17(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.50–6.44(m,1H),4.70–4.63(m,1H),3.85–3.75(m,1H),3.65(s,3H),2.76–2.65(m,1H),2.59(s,3H),2.49–2.41(m,2H),2.15–2.05(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.68–1.51(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:491.2[M+H]+.
实施例57：N-(6-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：N-(6-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
氮气保护下，将N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(120mg，0.245mmol),N-(哌啶-4-基)乙酰胺(34.8mg，0.245mmol),叔丁醇钠(66mg，0.735mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(69mg，0.15mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(137mg，0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)溶剂中。氮气保护下100℃反应2小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残留物用残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷，甲醇,梯度:0％-8％甲醇)纯化得到标题化合物粗品，将粗品送制备HPLC后冻干得到目标化合物(黄色固体,15mg,产率24％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.85(s,1H),8.35(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),3.77-3.73(m,1H),3.73-3.65(m,2H),3.61(s,3H),2.87(t,J＝11.3Hz,2H),2.60(s,3H),1.88-1.84(m,2H),1.80(s,3H),1.55-1.45(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:552.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例57合成步骤合成表5中实施例化合物。
表5：
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实施例75：2'-氯-N-(6-(4-(二甲基磷酰基)苯基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2'-氯-N-(6-(4-(二甲基磷酰基)苯基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(150mg,0.306mmol)，二甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧化膦(85.6mg,0.306mmol)，二氯[1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁钯(II)(19.9mg,0.031mmol)和磷酸钾(194mg,0.917mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，氮气保护下90℃反应2小时。反应结束后，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:50-70％乙酸乙酯)纯化，得到2'-氯-N-(6-(4-(二甲基磷酰基)苯基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(白色固体,50mg,产率:29.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),8.91(d,J＝18.9Hz,2H),8.83(s,1H),8.18(s,1H),7.95–7.85(m,4H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),3.61(s,3H),2.62(s,3H),1.71(s,3H),1.68(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:564.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例75合成步骤合成表6中实施例化合物.
表6：
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实施例88:2'-氯-N-(6-(7-羟基-2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2- 基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
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步骤1:2'-氯-N-(6-(7-羟基-2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)- 5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
在氧气和0℃条件下，向N-(6-(2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg，0.19mmol)在异丙醇(18mL)和二氯甲烷(2mL)的溶液中加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(34mg，0.06mmol),保持在0℃的条件下，反应10min，再向反应液中滴加苯基硅烷(0.1mL,0.94mmol)，然后保持在0℃的条件下，反应3小时，通过LCMS检测，反应结束后。加入水和二氯甲烷，然后浓缩有机相，得到粗产物。粗产物通过制备的到标题化合物(白色固体，11.7mg，11.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.86(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),5.08(s,1H),4.41(s,2H),4.26(s,2H),3.59(s,3H),2.61(s,3H),1.98-1.88(m,4H),1.82-1.76(m,2H),1.67-1.64(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:552.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例88合成步骤合成表7中实施例化合物.
表7：
实施例90：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2-基)-[4,4'- 联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-氨基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-4-羧酸叔丁酯
将1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(5.00g,27.0mmol)，氰胺(2.27g,54.0mmol)，硫磺(1.84g,54.0mmol)溶于吡啶(50mL)中，氮气保护下100℃反应2小时。反应结束，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:40-60％乙酸乙酯)纯化，得到2-氨基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-4-羧酸叔丁酯(黄色固体,1.80g,产率：27.9％)。LC/MS(ESI)m/z:240.1[M+H]+.
步骤2：2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-4H-吡咯并 [3,2-d]噻唑-4-羧酸叔丁酯
将2-氨基-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-4-羧酸叔丁酯(100mg,0.418mmol)，2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(116mg,0.418mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(117mg,0.418mmol)和N-甲基咪唑(103mg,1.25mmol)溶于DMF(10mL)中，室温反应12小时。反应结束后，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:50-70％乙酸乙酯)纯化，得到2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-4-羧酸叔丁酯(白色固体,70mg,产率:33.5％)。LC/MS(ESI)m/z:500.1[M+H]+.
步骤3：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2-基)-[4,4'-联吡 啶]-3-甲酰胺
向2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-4-羧酸叔丁酯(70mg,0.140mmol)中加入盐酸二氧六环溶液(4.0M,10mL)，室温反应3小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用prep-HPLC(SilaSepTMC18 silica flashcartridge,25％-85％ MeCN in H2O with 0.01％ FA)纯化得到2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(白色固体,20mg,产率:35.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),11.13(s,1H),8.78(s,1H),8.16(s,1H),7.53(s,1H),7.42(s,1H),7.00(t,J＝2.7Hz,1H),6.31(dd,J＝2.9,1.8Hz,1H),3.60(s,3H),2.58(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:400.0[M+H]+.
实施例91：2'-氯-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:5-氯噻唑[5,4-d]嘧啶-2-胺
向2,4-二氯嘧啶-5-胺(5g,30.5mmol)的醋酸(30mL)溶液中加入硫氰化钾(3.11g,32.0mmol)。然后将混合物在110℃下搅拌3小时。反应完全后，加水过滤，滤饼用水和冷乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(橙色固体,5g,产率87.9％)。LC/MS(ESI)m/z:187.0[M+H]+.
步骤2:N-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)乙酰胺
向5-氯噻唑[5,4-d]嘧啶-2-胺(4.6g,24.6mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入醋酸酐(3.5mL,37.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.60g,4.93mmol)。然后将混合物80℃下反应5小时。反应完全后，加入甲醇过滤，用10％甲醇打浆，干燥得到标题化合物(白色固体,5.2g,产率92.3％)。LC/MS(ESI)m/z:229.0[M+H]+.
步骤3:N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并[5,4- d]嘧啶-2-基)乙酰胺
向N-(5-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(1g,4.37mmol)的1,4二氧六环(100mL)和水(25mL)的混合溶液中加入叔丁基二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氧基)硅烷(4.44g,13.1mmol),碳酸铯(1.71g,5.25mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.71g,0.875mmol)。反应混合物在氮气保护下90℃搅拌反应16小时。反应完全后，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,900mg,产率50.9％)。LC/MS(ESI)m/z:405.1[M+H]+.
步骤4:5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧 啶-2-胺
向N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(900mg,2.22mmol)的甲醇(12mL)和水(4mL)的混合溶液中加入氢氧化钠(890mg,22.3mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应3小时。反应完全后，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-70％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,220mg,产率:27.3％)。LC/MS(ESI)m/z:363.2[M+H]+.
步骤5:N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并[5,4- d]嘧啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(220mg,0.607mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和乙腈(5mL)混合溶液中依次加入2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(254mg,0.911mmol)和N-甲基咪唑(149mg,1.82mmol)。然后在70℃下向混合物中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(187mg,0.666mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-70％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,200mg,产率52.9％)。LC/MS(ESI)m/z:623.2[M+H]+.
步骤6:2'-氯-N-(5-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-5'-甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg,0.160mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入4M盐酸二氧六环溶液(2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完全后，将混合物减压浓缩,残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,35.1mg,产率43.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),9.12(s,1H),8.86(s,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),7.17-7.13(m,1H),4.72(d,J＝4.0Hz,1H),3.87-3.78(m,1H),3.62(s,3H),2.83-2.73(m,1H),2.61(s,3H),2.57-2.53(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.66-1.56(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:509.2[M+H]+.
实施例92:2'-氯-N-(5-(5-氯吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-)- 5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
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步骤1:2'-氯-N-(5-(5-氯吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(480mg,1.154mmol)和5-氯-2-氟吡啶(455.41mg,3.462mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.572mL,3.462mmol)，反应液在120℃下搅拌16小时。反应完全后，将混合物过滤，过滤后的母液用制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,75mg,产率12.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.76(s,1H),8.20-8.00(m,2H),7.63(d,J＝9.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.98-3.86(m,2H),3.60(s,3H),2.78-2.70(m,2H),2.58(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:527[M+H]+.
实施例93:2'-氯-N-(6-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)乙酸乙酯
将6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶(500mg，1.62mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入醋酸钯(27.0mg,0.16mmol)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(77.3mg,0.16mmol)然后加入(2-乙氧基-2-氧乙基)溴化锌(II)(15mL,16.22mmol)，在氮气保护下混合物回流反应18小时。反应完全后，在反应液中缓慢加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，过柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/8,V/V)，得到标题化合物(白色固体,500mg,产率97.7％)。LC/MS(ESI)m/z:316.2[M+H]+.
步骤2：1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-2- 醇
将2-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)乙酸乙酯(500mg，1.59mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氮气保护下，在冰浴下滴加1M甲基溴化镁(16mL,16mmol)，混合物在室温下反应18小时。在反应液中缓慢加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，过柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20,V/V)，得到粗品标题化合物(黄色固体,250mg,产率52.3％)。LC/MS(ESI)m/z:302.2[M+H]+.
步骤3：1-(2-氨基噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-2-醇
将粗品1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-2-醇(250mg,0.83mmol)溶于三氟乙酸(10mL)，加入2滴水，混合物回流反应2h。反应完全后，直接旋干，加入二氯甲烷，并旋干反复三次直接得到粗品标题化合物(黄色油状物，250mg)。LC/MS(ESI)m/z:224.2[M+H]+.
步骤4:2'-氯-N-(6-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将粗品1-(2-氨基噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲基丙-2-醇(125mg,0.56mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(171.7mg,8.4mmol)、甲基咪唑(229.9mg,2.8mmol)溶于10mL乙腈并在室温下搅拌10分钟，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.785g,2.8mmol)，室温反应5小时。反应液减压浓缩，经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝0％～70％,V/V)纯化得到2'-氯-N-(6-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(3.7mg,白色固体，产率1.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.86(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),4.45(s,1H),3.60(s,3H),2.76(s,2H),2.60(s,3H),1.09(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:484.2[M+H]+.
实施例94：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(甲基磺酰基)噻唑[4,5-b]吡啶-2- 基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(甲基磺酰基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)- [4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向N-(6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(200mg,0.408mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中依次加入甲磺酸钠(166mg,0.816mmol)，L-脯氨酸(94mg,0.816mmol)，碘化亚铜(116mg,0.609mmol)和碳酸铯(266mg,0.816mmol)。然后将混合物在100℃下搅拌16小时。反应完全后，加入水，用10％的甲醇/二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(淡黄色固体,74.2mg,产率37.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),9.04(s,2H),8.90(s,1H),8.17(s,1H),7.62(s,1H),7.49(s,1H),3.59(s,3H),3.34(s,3H),2.62(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:490.1[M+H]+.
实施例95：2'-氯-N-(6-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基- 6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶
将6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺(2.0g，8.69mmol)溶于无水甲苯(15mL)，加入己烷-2,5-二酮(2.04mL)和对甲苯磺酸(165mg,0.958mmol)然后在氮气保护下混合物120℃反应24小时。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，过柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5,V/V)，得到标题化合物(白色固体,1.3g,产率48.5％)。LC/MS(ESI)m/z:308.2[M+H]+.
步骤2：2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯
将6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶(500mg，1.62mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(15mL)/无水乙醇(5mL)，加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(116.1mg,0.16mmol)和三乙胺(491.8mg,4.86mmol)然后在一氧化碳保护下混合物100℃反应24小时。冷却至室温，在反应液中缓慢加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，过柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5,V/V)，得到标题化合物(白色固体,300mg,产率61.4％)。LC/MS(ESI)m/z:302.1[M+H]+.
步骤3：2-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)丙-2-醇
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(300mg，0.995mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氮气保护下，在冰浴下滴加甲基溴化镁(10mL,9.95mmol)，混合物在室温下反应18小时。在反应液中缓慢加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，过柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/20,V/V)，得到粗品标题化合物(黄色固体,100mg,产率35.0％)。LC/MS(ESI)m/z:288.2[M+H]+.
步骤4：2-(2-氨基噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)丙-2-醇
将2-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)丙-2-醇(100mg,0.478mmol)溶于三氟乙酸(10mL)，加入2滴水，混合物回流反应2小时。反应完全后，直接旋干，加入二氯甲烷，并旋干反复三次直接得到粗品标题化合物(黄色油状物，263.2mg)。LC/MS(ESI)m/z:210.2[M+H]+.
步骤5：2'-氯-N-(6-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6- 甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将粗品2-(2-氨基噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)丙-2-醇(263.2mg,0.56mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(171.7mg,8.4mmol)、甲基咪唑(229.9mg,2.8mmol)溶于10mL乙腈并在室温下搅拌10分钟，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.785g,2.8mmol)，室温反应5小时。反应液减压浓缩，经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的三氟乙酸水溶液＝0％～70％,V/V)纯化得到2'-氯-N-(6-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(13.9mg,黄色固体，产率2.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.90(s,1H),8.71(s,1H),8.63(s,1H),8.16(s,1H),7.60(s,1H),7.52(s,1H),3.59(s,3H),3.04(s,1H),2.62(s,3H),1.52(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:470.2[M+H]+.
实施例96：2'-氯-N-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(160mg，0.531mmol)溶于甲醇(3mL)/四氢呋喃(3mL)/水(3mL)，加入一水合氢氧化锂(111.4mg,2.65mmol)在30℃下反应3小时。反应完全后，在反应液中加入饱和氯化铵淬灭至中性，直接旋干得到粗品标题化合物(黄色固体,300mg)。LC/MS(ESI)m/z:274.2[M+H]+.
步骤2：(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯- 1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮
将粗品2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(300mg,按0.531mmol计)、4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶(228.8mg,1.06mmol)、甲基咪唑(229.9mg,2.8mmol)溶于10mL乙腈并在室温下搅拌10分钟，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.785g,2.8mmol)，室温反应5小时。反应液减压浓缩，拌样过柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10,V/V)纯化得到标题化合物(黄色固体,150mg,产率60.0％)。LC/MS(ESI)m/z:471.2[M+H]+.
步骤3：1-(2-氨基噻唑[4,5-b]吡啶-6-羰基)哌啶-4-基2,2,2-三氟乙酸盐
将(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基)(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮(150mg,0.319mmol)溶于三氟乙酸(10mL)，加入2滴水，混合物回流反应2小时。反应完全后，直接旋干，加入二氯甲烷，并旋干反复三次，直接得到粗品标题化合物(黄色油状物，150mg)。LC/MS(ESI)m/z:375.2[M+H]+.
步骤4：2'-氯-N-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基- 6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将粗品1-(2-氨基噻唑[4,5-b]吡啶-6-羰基)哌啶-4-基2,2,2-三氟乙酸盐(150mg,0.401mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(55.7mg,2.00mmol)、甲基咪唑(164.2mg,2.00mmol)溶于10mL乙腈并在室温下搅拌10分钟，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(560.7mg,2.0mmol)，室温反应5小时.反应液减压浓缩，拌样过柱(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10,V/V)纯化得到粗品标题化合物，后经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝0％～70％,V/V)纯化得到2'-氯-N-(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(34.3mg,白色固体，产率15.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.51(s,1H),8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),4.85–4.77(m,1H),4.00(m,1H),3.76(m,1H),3.60(s,3H),2.87(m,3H),2.61(s,3H),1.76(m,2H),1.40(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:539.2[M+H]+.
实施例97：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(吡啶-2-基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻 二唑-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：6-(吡啶-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-胺
将2-溴-1-(2-吡啶基)-1-乙酮氢溴酸(200mg，0.712mmol)和2,5-二氨基-1,3,4-噻二唑(82.5mg,0.712mmol)溶于无水乙醇(10mL),混合物在氮气保护下搅拌回流过夜。反应完全后，将反应液浓缩后，残余物用水溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至碱性。用乙酸乙酯萃取，有机相干燥过滤后旋干，残余物经柱层析分离(二氯甲烷/甲醇体系)得到粗品标题化合物(黄色固体,100mg)。LC/MS(ESI)m/z:218.0[M+H]+.
步骤2：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(吡啶-2-基)咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二 唑-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(141mg,0.507mmol)、6-(吡啶-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-胺(100mg,0.46mmol)、甲基咪唑(188mg,2.3mmol)溶于10mL乙腈并在70℃下搅拌5分钟，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(142mg,0.507mmol)。混合液在70℃反应2小时。反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋干。残余物直接用反相HPLC制备(乙腈水体系)纯化得到标题化合物(白色固体,3.4mg,产率1.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),8.87(s,1H),8.54(d,J＝4.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),7.31-7.21(m,1H),3.68(s,3H),2.61(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:478.1[M+H]+.
实施例98：2'-氯-N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶
向哌啶-4-基甲醇(1g,8.68mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入咪唑(1.77g,26.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.31g,8.68mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。反应完全后，加水，用二氯甲烷萃取，有机相用水反复洗涤直至咪唑完全去除，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(淡黄色油状,1.35g,产率67.8％)。LC/MS(ESI)m/z:230.3[M+H]+.
步骤2:N-(6-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡 啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向N-(6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(300mg,0.611mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中依次加入4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶(285mg,1.22mmol)，叔丁醇钠(117mg,1.22mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(57mg,0.122mmol)和三二亚苄基丙酮二钯(112mg,0.122mmol)。反应混合物在氮气保护下90℃搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度:0-5％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体,190mg,产率28.0％)。LC/MS(ESI)m/z:639.3[M+H]+.
步骤3:2'-氯-N-(6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向N-(6-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(190mg,0.297mmol)中加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完全后，将混合物减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,30.2mg,产率19.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.85(s,1H),8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),4.49(t,J＝5.0Hz,1H),3.75–3.72(m,2H),3.61(s,3H),3.31-3.23(m,2H),2.78-2.67(m,2H),2.60(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.60-1.47(m,1H),1.36-1.22(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:525.3[M+H]+.
以市售原料参照实施例98合成步骤合成表8中实施例化合物.
表8：
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实施例105：(R)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4- 基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
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步骤1：(R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-溴-2-氟吡啶(1.00g,5.68mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.71g,8.52mmol)和碳酸钾(2.36g,17.0mmol)溶于二甲亚砜(8mL)中，室温下搅拌反应3小时。反应完全后，反应液用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，然后将有机相用饱和食盐水洗涤，残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(1.6g，白色固体)，产率：79.0％。LC/MS(ESI)m/z:356.2[M+H]+.
步骤2：(R)-(2-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硼酸
将(R)-4-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g,2.807mmol)、乙酸钾(1.10g,11.2mmol)、联硼酸频那醇酯(2.14g,8.42mmol)和DPPF二氯化钯络合物(0.410g,0.561mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，混合物85℃下反应2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(300mg，棕色固体)，产率：33.3％。LC/MS(ESI)m/z:322.1[M+H]+.
步骤3：(R)-4-(4-(2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺)噻唑 [4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(R)-(2-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硼酸(235.60mg,0.734mmol)、N-(6-溴噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(360mg,0.734mmol)、碳酸钾(304.13mg,2.201mmol)和DPPF二氯化钯络合物(107.35mg,0.147mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)中，在氮气保护下，加热至85℃下反应3小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(110mg，棕色固体)，产率：3.3％。LC/MS(ESI)m/z:687.4[M+H]+.
步骤4：(R)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基) 噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将(R)-4-(4-(2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺)噻唑[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.205mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入盐酸-二氧六环溶液(3mL)，室温下反应3小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经反相制备纯化得到标题化合物(25mg，淡黄色固体)，产率：29.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.85(s,1H),8.64(s,1H),8.21-8.18(m,2H),8.15(s,1H),7.49(s,1H),7.33(s,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),4.43-4.35(m,2H),3.62(s,3H),3.22-3.17(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.98-2.90m,2H),2.75-2.62(m,1H),2.58(s,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:587.3[M+H]+.
实施例106：2'-氯-N-(6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2- 基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡 啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将N-(6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(500mg,1.02mmol)，4-亚甲基哌啶盐酸盐(136mg,1.02mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(93.3mg,0.102mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(95.1mg,0.204mmol)和叔丁醇钠(391mg,4.08mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下100℃反应4小时。反应结束后，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:50-70％乙酸乙酯)纯化，得到2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(黄色固体,110mg,产率:21.3％)。LC/MS(ESI)m/z:507.0[M+H]+.
步骤2：2'-氯-N-(6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)- 5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(4-甲氧基-哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg,0.197mmol)，四氧化锇(0.50mg,0.002mmol)(0.25mLof a 4％aqueous solution,0.04mmol)和N-甲基吗啉氧化物(69.3mg,0.592mmol)溶于丙酮(4mL)和水(1mL)中，室温反应12小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用prep-HPLC(SilaSepTMC18 silica flash cartridge,25％-85％ MeCN in H2O with 0.01％ FA)纯化得到2'-氯-N-(6-(4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基)噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(黄色固体,28.0mg,产率:26.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),4.58(s,1H),4.20(s,1H),3.61(s,3H),3.51–3.45(m,2H),3.22(s,2H),3.10(t,J＝11.3Hz,2H),2.60(s,3H),1.80–1.63(m,2H),1.45(d,J＝13.1Hz,2H).LC/MS(ESI)m/z:541.2[M+H]+.
实施例107：2'-氯-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-氘代甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-氯-5-氘代甲氧基吡啶
将6-氯吡啶-3-醇(1g,7.72mmol)和碳酸钾(2.13g，15.4mmol)溶于40mL N，N-二甲基甲酰胺中，滴加氘代碘甲烷(1.34g,9.26mmol)，常温反应18小时后，反应液用乙酸乙酯和水进行萃取，有机相用硅胶柱层析法(石油醚乙酸乙酯体系：0–25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(670mg，白色固体，产率：59.3％)。LC/MS(ESI)m/z:147.2[M+H]+.
步骤2：(2-氯-5-氘代甲氧基吡啶-4-基)硼酸
将2-氯-5-氘代甲氧基吡啶(670mg,4.57mmol)溶于15mL四氢呋喃中，氮气保护下冷却至-65℃后缓慢滴加二异丙基氨基锂(4.57mL,2mol/L)，保持上述低温反应2小时后缓慢滴加硼酸三异丙酯(1.72g,9.14mmol)，继续保持低温搅拌1小时，然后缓慢升温至室温过夜。反应液在冰水浴下加入15mL水进行淬灭，乙酸乙酯洗涤后用1M稀盐酸水溶液调节水相pH至(5～6)，减压过滤并干燥固相后得到标题化合物(740mg，白色固体，产率：85.1％)。LC/MS(ESI)m/z:191.1[M+H]+.
步骤3：2'-氯-5'-氘代甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯
将4-溴-6-甲基烟酸甲酯(700mg,3.04mmol)、(2-氯-5-氘代甲氧基吡啶-4-基)硼酸(579mg,3.04mmol)、碳酸钾(1.26g,9.12mmol)溶于30mL1,4-二氧六环与6mL水的混合溶液中，氮气保护下加入催化剂双(三苯基膦)二氯化钯(111.3mg，0.152mmol)，加热至80℃反应2小时。反应液冷却至常温，过滤后用水与乙酸乙酯萃取，有机相用硅胶柱层析法(石油醚乙酸乙酯体系：0–50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(720mg，白色固体，产率：80％)。LC/MS(ESI)m/z:296.1[M+H]+.
步骤4：2'-氯-5'-氘代甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸
将2'-氯-5'-氘代甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸甲酯(720mg，2.44mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL水中，加入氢氧化锂(87.5mg，3.65mmol)，常温搅拌过夜，反应液旋蒸除去大部分四氢呋喃后用乙酸乙酯萃取，水相用1M盐酸溶液调节PH至5～6，有白色固体析出，减压过滤并干燥滤饼得到标题化合物(420mg，白色固体，产率：60.9％)。LC/MS(ESI)m/z:282.1[M+H]+.
步骤5：2'-氯-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-氘代甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2'-氯-5'-氘代甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(100mg，0.355mmol)，1-(2-氨基噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(88.8mg,0.355mmol)和N-甲基咪唑(87.4mg,1.07mmol)溶于5mL乙腈和1mL N，N-二甲基甲酰胺中，在70℃下搅拌15分钟后，加入N,N,N,N-四甲基氯代脲六氟磷酸酯(99.6mg,0.355mmol)，保持上述温度搅拌回流2小时，反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经制备HPLC纯化得到标题化合物(71mg，黄色固体，产率：31.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.81(s,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.70(d,J＝4.4Hz,1H),4.08-3.98(m,2H),3.78-3.67(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.58(s,3H),1.86-1.74(m,2H),1.43-1.33(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:514.2[M+H]+.
实施例108：2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'- 氘代甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：4-(2-(2'-氯-5'-氘代甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)噻唑 [4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸酯
将2'-氯-5'-氘代甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(200mg，0.71mmol)，4-(2-氨基噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸酯(243mg,0.355mmol)和N-甲基咪唑(174mg,2.13mmol)溶于7mL乙腈和2mL N，N-二甲基甲酰胺中，在70℃下搅拌15分钟后，加入N,N,N,N-四甲基氯代脲六氟磷酸酯(199mg,0.71mmol)，保持上述温度搅拌回流2小时，反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到粗品标题化合物(200mg，黄色固体，产率：27.8％)。LC/MS(ESI)m/z:607.2[M+H]+.
步骤2：2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'-氘代 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将4-(2-(2'-氯-5'-氘代甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸酯(200mg，0.329mmol)，氢氧化锂(138mg,3.29mmol)溶于7mL甲醇中，常温搅拌30分钟后，反应液经制备HPLC纯化得到标题化合物(34.2mg，黄色固体，产率：21.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),9.01(s,1H),8.92(s,1H),8.22(s,1H),8.19(s,1H),7.65(s,1H),7.53(s,1H),6.72(s,1H),4.76(d,J＝3.6Hz,1H),3.91-3.82(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.67(s,3H),2.60-2.57(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.23-2.06(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.72-1.63(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:511.2[M+H]+.
实施例109:2-氯-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-氘代甲基-[4，4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:4-氯-6-氘代甲基烟酸乙酯
将4，6-二氯烟酸乙酯(2g，9.1mmol)、乙酰丙酮铁(320mg，0.91mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，氮气保护下，控温室温下，缓慢滴入1mol/L氘代甲基碘化镁(10.5mL，10.5mmol)。室温反应1小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥，残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-17％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(淡黄色固体,410mg,产率：22.3％)。LC/MS(ESI)m/z:203.0[M+H]+.
步骤2:2-氯-5-甲氧基-6-氘代甲基-[4，4'-联吡啶]-3-羧酸乙酯
将4-氯-6-氘代甲基烟酸乙酯(410mg,2.02mmol)、2-氯-5-甲氧基吡啶-4-硼酸(380mg,2.02mmol)、碳酸钾(838mg，6.06mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环和2mL水中，再加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(148mg,0.2mmol)，氮气保护下，升温至80℃反应1小时。反应液通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得到的残留物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:10％-40％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(黄色固体,175mg,产率：27.7％)。LC/MS(ESI)m/z:631.0[M+H]+.
步骤3:2-氯-5-甲氧基-6-氘代甲基-[4，4'-联吡啶]-3-羧酸
将2-氯-5-甲氧基-6-氘代甲基-[4，4'-联吡啶]-3-羧酸乙酯(175mg，0.56mmol)溶于2mL水和2mL四氢呋喃中，加入氢氧化锂(34mg，0.84mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残留物用2N盐酸调pH到4～5，有固体析出，过滤后，固体减压干燥除水得标题化合物(白色固体,140mg,产率：87.5％)。LC/MS(ESI)m/z:282.0[M+H]+.
步骤4:2-氯-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6- 氘代甲基-[4，4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2-氯-5-甲氧基-6-氘代甲基-[4，4'-联吡啶]-3-羧酸(20mg，0.07mmol)和1-(2-氨基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(19mg，0.07mmol)溶于5mL乙腈和3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基咪唑(17mg,0.21mmol)，搅拌20分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(20mg,0.07mmol)，室温反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物经柱色谱反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,12.7mg,产率：34.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.82(s,1H),8.16(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.70(d,J＝4.0Hz,1H),4.07-3.98(m,2H),3.76-3.65(m,1H),3.62(s,3H),3.17-3.09(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.44-1.34(m,2H)。LC/MS(ESI)m/z:514.2[M+H]+.
实施例110：2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'- 甲氧基-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：4-(2-氨基噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-醇
将4-(2-氨基噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸酯(500mg,1.46mmol)溶于无水甲醇(10mL)，加入氢氧化锂(35mg,1.46mmol),室温下反应18小时。反应完全后，减压浓缩得到纯化得到标题化合物目标化合物(白色粉末,350mg,产率97％)。LC/MS(ESI)m/z:247.9[M+H]+.
步骤2：6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡 啶-2-胺
将4-(2-氨基噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-醇)(350mg,1.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入咪唑(483mg,7.1mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(642mg,4.26mmol).混合物室温反应过夜。往反应液中加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)得到目标化合物(白色粉末,350mg,产率68.4％).LC/MS(ESI)m/z:362.1[M+H]+.
步骤3:N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡 啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基-1-烯-1-基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(50mg，0.14mmol)和2'-氯-5'-甲氧基-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(39mg，0.14mmol)溶于3mL乙腈和1mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基咪唑(43mg,0.52mmol)，搅拌10分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(39mg,0.14mmol)，室温反应18小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：30％～50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,35mg,产率：40.5％)。LC/MS(ESI)m/z:625.3[M+H]+.
步骤4:2-氯-6-(4-羟基环己基-1-烯-1-基)噻唑并吡啶-5，4-b-吡啶-2-基-5'-甲 氧基-6-甲基-4，4'-联吡啶-3-甲酰胺
将N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(40mg,0.064mmol)溶于2mL二氧六环，加入2mL4M盐酸二氧六环溶液，室温反应3小时。反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,25mg,产率：76.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.93(s,1H),8.87(s,1H),8.16(s,1H),8.10(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.67-6.63(m,1H),4.69(d,J＝3.6Hz,1H),3.85-3.78(m,1H),3.60(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.14-2.06(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.67-1.57(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:511.2[M+H]+.
实施例111：2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基-4-d)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)- 5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(1,4-二氧乙酰基[4.5]癸-7-烯-8-基) 噻唑[4,5-c]吡啶
将6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(1.7g，6.45mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)/水(4mL)，加入4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧嘧啶[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(2.57g,9.68mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(94.4mg,0.129mmol)和叔丁醇钠(1.86g,19.35mmol)然后在氮气保护下混合物95℃反应3小时。冷却至室温，在反应液中缓慢加入饱和氯化铵，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，过柱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1,V/V)，得到标题化合物(黄色固体,1.2g,产率50.6％)。LC/MS(ESI)m/z:368.2[M+H]+.
步骤2：4-(2-氨基噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-酮
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(1,4-二氧乙酰基[4.5]癸-7-烯-8-基)噻唑[4,5-c]吡啶(1.2g,3.27mmol)溶于三氟乙酸(15mL)，加入2滴水，混合物回流反应30分钟。反应完全后，直接旋干，过反相(洗脱剂：乙腈/水＝1/1,V/V)得到标题化合物(黄色固体，500mg，产率62.5％)。LC/MS(ESI)m/z:246.1[M+H]+.
步骤3：4-(2-氨基噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-氘-1-醇
将4-(2-氨基噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-酮(250mg,1.02mmol)溶于氘代甲醇(1mL)，加入5mL四氢呋喃，混合物在冰浴下搅拌5分钟后加入硼氘化钠(51.4mg,1.22mmol)，室温反应30分钟。反应完全后，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，干燥，直接旋干得到粗品标题化合物(黄色固体，50mg)。LC/MS(ESI)m/z:249.1[M+H]+.
步骤4：2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基-4-d)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将粗品4-(2-氨基噻唑[4,5-c]吡啶-6-基)环己-3-烯-1-氘-1-醇(50mg,0.20mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(84.2mg,0.30mmol)、甲基咪唑(0.5mL)溶于10mL乙腈并在室温下搅拌10分钟，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(280.6mg,1.0mmol)，室温反应1小时。加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的三氟乙酸水溶液＝0％～70％,V/V)纯化得到标题化合物(1.7mg,白色固体，产率1.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.98(s,1H),8.86(s,1H),8.18(s,1H),8.17(s,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),6.67-6.63(m,1H),3.60(s,3H),2.71–2.66(m,1H),2.61(s,3H),2.47–2.42(m,2H),2.18–2.05(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.69–1.57(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:509.3[M+H]+.
实施例112：2'-氯-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基-4-氘)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯-4-氘
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(5g,25.1mmol)溶于50mL甲醇中，氮气保护，冷却至0～10℃，分批加入硼氘化钠(1.58g,37.6mmol)，加完撤冰浴，室温搅拌两个小时。水淬灭反应，将反应液减压浓缩干，加水和二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得到4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯-4-氘(4.5g,黄色液体,产率88.6％)。LC/MS(ESI)m/z:203.1[M+H]+.
步骤2:哌啶-4-氘-4-醇盐酸盐
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯-4-氘(4.5g,22.2mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，加入盐酸乙酸乙酯(30mL,60.0mmol)，室温搅拌18小时。将反应液过滤，乙酸乙酯淋洗，50℃真空干燥一小时得到哌啶-4-氘-4-醇盐酸盐(3g,白色固体,产率38.9％)。LC/MS(ESI)m/z:103.1[M+H]+.
步骤3:N-(5-(4-羟基哌啶-1-基-4-氘)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-氟噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(250mg,1.18mmol)、哌啶-4-氘-4-醇盐酸盐(328mg,2.37mmol)溶于7mL N-甲基吡咯烷酮中，加入N,N-二异丙基乙胺(765mg,5.92mmol)，120℃搅拌48小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1,V/V)纯化得到N-(5-(4-羟基哌啶-1-基-4-氘)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(135mg,黄色固体,产率38.9％)。LC/MS(ESI)m/z:294.2[M+H]+.
步骤4:1-(2-氨基噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-氘-4-醇
将1-(2-氨基噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-氘-4-醇(135mg,0.460mmol)、氢氧化钠(184mg,4.60mmol)溶于6mL甲醇和2mL水中，80℃搅拌三小时。反应液冷却至0℃，用1N的盐酸调pH至8～9，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1,V/V)纯化得到1-(2-氨基噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-氘-4-醇(100mg,黄色固体,产率86.5％)。LC/MS(ESI)m/z:252.2[M+H]+.
步骤5:2'-氯-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基-4-氘)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将1-(2-氨基噻唑[5,4-b]吡啶-5-基)哌啶-4-氘-4-醇(100mg,0.398mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(111mg,0.398mmol)、甲基咪唑(98.1mg,1.20mmol)溶于16mL乙腈和4mL N,N-二甲基甲酰胺中，70℃搅拌20分钟，滴加4mL的N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的乙腈溶液(112mg,0.398mmol)，70℃搅拌两小时。反应液减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗盐水洗，减压浓缩，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝25％～90％,V/V)纯化得到2'-氯-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基-4-氘)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg,黄色固体,产率49.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.81(s,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.68(s,1H),4.04-4.00(m,2H),3.33(s,3H),3.22–3.06(m,2H),2.60(s,3H),1.82-1.76(m,2H),1.45–1.32(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:512.1[M+H]+.
实施例113:2'-氯-N-(7-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基-4-氘)苯并[d]噻唑-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-4-氘
将哌啶-4-氘-4-醇(300mg,2.94mmol)溶于20mL二氯甲烷中，室温下加入咪唑(600.0mg,8.81mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(443.1mg,2.94mmol)，室温搅拌18小时。加入200mL二氯甲烷，然后用水反复洗涤8次，将有机相干燥，减压浓缩得到标题化合物(350mg,无色油状物,产率55.1％)。LC/MS(ESI)m/z:217.1[M+H]+.
步骤2:N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基-4-氘)-7-氟苯并[d]噻 唑-2-基)乙酰胺
在室温下，将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-4-氘(250mg,1.16mmol)，N-(6-溴-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(400.8mg,1.39mmol),双(二亚苄基丙酮)钯(II)(106.2mg,0.116mmol),2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(108.3mg,0.232mmol),叔丁醇钠(334.4mg,3.48mmol)溶于无水1，4-二氧六环(20mL)溶液中并氮气置换3次，在100℃下搅拌1小时。反应完后直接减压浓缩柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1,V/V)得到标题化合物(淡黄色固体,380mg,产率77.5％)。LC/MS(ESI)m/z:425.1[M+H]+.
步骤3:6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基-4-氘)-7-氟苯并[d]噻 唑-2-胺
将N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)哌啶-1-基-4-氘)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(380mg,0.895mmol)、氢氧化钠(179mg,4.47mmol)溶于20mL甲醇和8mL水中，80℃搅拌三小时。加入100mL乙酸乙酯，用水洗涤2次，有机相干燥，减压浓缩得到标题化合物(300mg,黄色固体，产率88.7％)。LC/MS(ESI)m/z:383.2[M+H]+.
步骤4:N-(6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基-4-氘)-7-氟苯并[d] 噻唑-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基-4-氘)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(300mg,0.784mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(327.8mg,1.18mmol)、甲基咪唑(321.8mg,3.92mmol)溶于16mL乙腈和2mL N,N-二甲基甲酰胺中，75℃搅拌5分钟，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(1.1g,3.92mmol)，75℃搅拌30分钟。加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐水洗，减压浓缩柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)得到标题化合物(淡黄色固体,300mg,产率59.5％)。LC/MS(ESI)m/z:643.2[M+H]+.
步骤5:2'-氯-N-(7-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基-4-氘)苯并[d]噻唑-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将N-(6-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基-4-氘)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(300mg,0.466mmol)溶于2mL甲醇，冰浴下加入4M的盐酸-1，4二氧六环溶液(10mL)并在室温下搅拌30分钟，反应完全后浓缩，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝20％～90％,V/V)纯化得到2'-氯-N-(7-氟-6-(4-羟基哌啶-1-基-4-氘)苯并[d]噻唑-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg,淡黄色固体,产率40.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.84(s,1H),8.17(s,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.22(t,J＝8.7Hz,1H),4.67(s,1H),3.60(s,3H),3.30–3.22(m,2H),2.83(t,J＝9.5Hz,2H),2.59(s,3H),1.90–1.80(m,2H),1.61–1.50(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:529.2[M+H]+.
实施例114和实施例115:(R)-2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c] 吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(实施例114)和(S)-2'-氯-N- (6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡 啶]-3-甲酰胺(实施例115)
步骤1:(R)-N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5- c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺和(S)-N-(6-(4-((叔 丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6- 甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(160mg,0.257mmol)通过手性拆分(OX色谱柱，30％甲醇(含0.05％二乙基胺：70％超临界二氧化碳，8分钟)分开，分别浓缩得到(R)-N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(60mg,0.193mmol，Rt＝4.046min，产率37.5％)LC/MS(ESI)m/z:623.2[M+H]+和(S)-N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(60mg,0.193mmol，Rt＝4.789min,产率37.5％)LC/MS(ESI)m/z:623.2[M+H]+.
步骤2:(R)-2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺和(S)-2'-氯-N-(6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噻 唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将(R)-N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(50mg,0.18mmol)溶于2mL乙腈，加入2mL乙酸乙酯-盐酸溶液，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,25mg,产率：61.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.94(s,1H),8.86(s,1H),8.18(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),6.66–6.62(m,1H),4.74–4.62(m,1H),3.85–3.78(m,1H),3.61(s,3H),2.72–2.65(m,1H),2.61(s,3H),2.52–2.43(m,2H),2.15–2.05(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.69-1.57(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:508.2[M+H]+.
将(S)-N-(6-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(50mg,0.18mmol)溶于2mL乙腈，加入2mL乙酸乙酯-盐酸溶液，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,25mg,产率：61.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.93(s,1H),8.85(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),6.67–6.63(m,1H),4.73–4.62(m,1H),3.84–3.78(m,1H),3.60(s,3H),2.72–2.65(m,1H),2.61(s,3H),2.52–2.43(m,2H),2.16–2.06(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.67-1.57(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:508.2[M+H]+.
实施例116：2'-氯-N-(5-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2- 基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：N-(5-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-氟噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(500mg,2.37mmol)和3,3-二甲基哌啶-4-醇(459mg,3.55mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.14g,16.6mmol)，混合物在120℃下反应48小时。反应完全后，反应液用水和乙酸乙酯萃取，然后将有机相用饱和食盐水洗涤，残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(400mg，白色固体)，产率：52.6％。LC/MS(ESI)m/z:321.0[M+H]+。
步骤2：N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(5-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(300mg,0.936mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入咪唑(637mg,9.36mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.13g,7.49mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应完全后，反应液用水和乙酸乙酯萃取，然后将有机相用饱和食盐水洗涤，残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10％-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(200mg，白色固体)，产率：49.1％。LC/MS(ESI)m/z:435.3[M+H]+。
步骤3：5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑并[5, 4-b]吡啶-2-胺
将N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(200mg,0.460mmol)和氢氧化钠(184mg,4.60mmol)溶于甲醇/水(6/2mL)，加热至80℃下反应2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(150mg，白色固体)，产率：83.0％。LC/MS(ESI)m/z:393.3[M+H]+。
步骤4：N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(17.2mg,0.062mmol)、5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(29.0mg,0.074mmol)和1-甲基咪唑(22.2mg,0.277mmol)溶于乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(3/0.5mL)中，75℃下搅拌15分钟。然后，加入溶于乙腈(0.5mL)中的N，N，N'，N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(25.9mg,0.092mmol)，混合物75℃下搅拌1小时。反应完全后，加入水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱((洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(30mg，黄色固体)，产率：74.6％。LC/MS(ESI)m/z:653.3[M+H]+。
步骤4：2'-氯-3'-氟-N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二甲基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(30mg,0.046mmol)溶于盐酸的二氧六环溶液(3mL)中，混合物室温下反应2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经反相制备纯化得到标题化合物(18mg，黄色固体)，产率：72.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.81(s,1H),8.16(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.00-6.96(m,1H),4.66-4.62(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.62(s,3H),3.30–3.27(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.59(s,3H),1.77–1.65(m,1H),1.58–1.45(m,1H),0.93(s,3H),0.82(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:539.2[M+H]+。
以市售原料参照实施例116合成步骤合成表9中实施例化合物.
表9：
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实施例147：2'-氯-N-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[5,4-b]吡 啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,2,3-三 唑
在-78℃条件下向1，4-二甲基-1，2，3-三唑(100mg，1.030mmol)的THF(10mL)溶液中加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(0.5mL)，将反应保持在-78℃下搅拌1小时。将4，4，5，5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1，3，2-二氧杂硼烷(210mg，1.13mmol)在-78℃下加入反应溶液中，将反应物在25℃下搅拌过夜。缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，得到的混合液用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，得到的粗品(粗品棕色油状物，100mg，产率43.54％)直接进行下一步反应。
步骤2:2'-氯-N-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2- 基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，2，3-三唑(100mg，0.448mmol)和N-(5-溴[1,3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(220.0mg，0.448mmol)在1,4-二氧六环(30mL)和H2O(6mL)中的混合溶液中加入K2CO3(186mg，1.35mmol)和Pd(dppf)Cl2(33mg，0.045mmol)。混合物在氮气保护下升温至90℃搅拌反应3h。反应完全后，向反应液中加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取三遍。浓缩有机相得到粗产物，粗产物通过反向制备分离纯化(乙腈/水体系)，得到标题化合物(白色固体，3mg，产率1.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),8.82(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),4.15(s,3H),3.63(s,3H),2.62(s,3H),2.39(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:507.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例147合成步骤合成表10中实施例化合物.
表10：
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实施例175：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡 啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑
在-78℃下，向1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑(300mg,3.09mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(2.3mL,3.71mmol，1.6mol/L)。反应混合物在氮气保护下-78℃搅拌1小时后加入三丁基氯化锡(0.922mL,3.40mmol)。反应混合物在氮气保护下-78℃搅拌0.5小时。反应完全后，将反应混合物恢复至室温，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-10％乙酸乙酯)纯化，得到1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑(黄色油状物,1100mg,产率：92.2％)。LC/MS(ESI)m/z:388.2[M+H]+.
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻 唑[4,5-c]吡啶
向1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑(1000mg,2.59mmol)和6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(683mg,2.59mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(355.7mg,0.39mmol),三环己基膦(217.9mg,0.78mmol)和碳酸铯(1687mg,5.18mmol)。反应混合物在氮气保护下110℃搅拌反应5小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-30％乙酸乙酯)纯化，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶(黄色固体,140mg,产率：16.7％)。LC/MS(ESI)m/z:325.1[M+H]+.
步骤3：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶(140mg,0.432mmol)中加入三氟乙酸(5.0mL)和水(one drop)，70℃搅拌反应1小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到的粗产物6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(黄色固体,43.0mg,产率：40.5％)直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:247.1[M+H]+.
步骤4：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2- 基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(30.0mg,0.12mmol)，2'-氯-5'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-4-羧酸(34.0mg,0.12mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(34.2mg,0.12mmol)和N-甲基咪唑(30.0mg,0.36mmol)溶于乙腈(10mL)中，反应混合物在70℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，得到的残留物用制备HPLC纯化得到2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(白色固体,12.2mg,产率:19.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),9.20(s,1H),8.88(s,1H),8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),4.14(s,3H),3.60(s,3H),2.62(s,3H),2.39(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:507.2[M+H]+.
实施例176:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-5- 基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑[4, 5-c]吡啶将6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺(602mg，1.69mmol)、丙酮基丙酮(482mg,4.2mmol)、对甲苯磺酸(58.1mg,3.4mmol)溶于10mL无水甲苯中，120℃反应18小时。反应液减压下浓缩，得到的残留物残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度：5％-25％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(棕色色固体,440mg,产率：60％)。LC/MS(ESI)m/z:436.1[M+H]+.
步骤2:2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基) 噻唑并[4,5-c]吡啶
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶(350mg,0.80mmol)溶于10mL四氢呋喃和1Ml N-甲基吡咯烷酮中，氮气保护下，加入乙酰丙酮铁(56.5mg,0.16mmol)，然后缓慢滴加1M/L氘代甲基碘化镁(2.4mL)。室温反应2小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到的残留物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：5％～30％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物粗品(棕色固体,50mg，产率：15.2％)。LC/MS(ESI)m/z:327.1[M+H]+.
步骤3:6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(40mg，0.12mmol)溶于2M盐酸溶液中，80℃反应1小时。反应完全后反应液减压浓缩得到标题化合物(白色固体,30mg,产率：99％)。LC/MS(ESI)m/z:248.8[M+H]+.
步骤4:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(30mg，0.12mmol)和2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(34mg，0.12mmol)溶于5mL乙腈和1mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基咪唑(39mg,0.48mmol)，搅70℃拌10分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(50mg,0.18mmol)，70摄氏度反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物经残留物经制备HPLC(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,5.1mg,产率：8.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.86(s,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J＝0.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.26(s,1H),7.22(s,1H),3.98(s,3H),3.77(s,3H),2.69(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:509.2[M+H]+
实施例177：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b] 吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺
向2-氨基-6-甲氧基吡啶(10.0g,80.55mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(7.17g,40.28mmol)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。再次向反应混合液中加入N-溴代丁二酰亚胺(7.17g,40.278mmol)的乙腈(80mL)溶液，反应混合物在室温下继续搅拌1.5小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-10％乙酸乙酯)纯化，得到5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(黄色固体,7.5g,产率：45.8％)。LC/MS(ESI)m/z:203.0[M+H]+.
步骤2：N-((5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺
向5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(7.50g,36.94mmol)的丙酮(80mL)溶液中加入氧苯甲酰基异硫氰酸酯(9.04g,55.41mmol)。混合液在氮气保护下室温搅拌2小时。反应完全后，反应液过滤，滤饼经丙酮洗涤后得到N-((5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺(黄色固体,12.6g,产率：93.1％)。LC/MS(ESI)m/z:366.0[M+H]+.
步骤3：1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)硫脲
向氢氧化钠(6.88g,172.0mmol)的水(86mL)溶液中加入N-((5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺(12.6g,34.40mmol)。混合液在100℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液过滤，滤饼经水洗涤后得到1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)硫脲(黄色固体,9.0g,产率：99.8％)。LC/MS(ESI)m/z:262.0[M+H]+.
步骤4：6-溴-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
向1-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)硫脲(9.00g,34.33mmol)的氯仿(90mL)溶液中加入液溴(3.5mL,68.66mmol)。混合液在60℃下搅拌12小时。反应完全后，混合液减压浓缩。残余物经二氯甲烷打浆后得到6-溴-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(黄色固体,6.0g,产率：67.2％)。LC/MS(ESI)m/z:260.0[M+H]+.
步骤5：6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶
向6-溴-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(3.00g,11.53mmol)的甲苯(80mL)溶液中加入2,5-己二酮(2.63g,23.07mmol)和对甲苯磺酸(0.20g,1.15mmol)，反应混合物在120℃下搅拌12小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-30％乙酸乙酯)纯化，得到6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶(白色固体,0.5g,产率：12.8％)。LC/MS(ESI)m/z:338.1[M+H]+.
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲氧 基噻唑并[4,5-b]吡啶
向6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶(500.0mg,1.48mmol)和1,4-二甲基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(393.9mg,1.77mmol)的1,4-二氧六环/水(50mL/10mL)溶液中加入[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(95.5mg,0.15mmol)和磷酸钾(941.4mg,4.44mmol)。反应混合物在氮气保护下90℃搅拌反应4小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:20-60％乙酸乙酯)纯化，得到6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶(黄色固体,330.0mg,产率：63.2％)。LC/MS(ESI)m/z:354.2[M+H]+.
步骤7：6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺
向6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶(200mg,0.566mmol)中加入盐酸溶液(2.0M,10mL)，90℃搅拌1小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到的粗产物6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺(黄色固体,150.0mg,产率：96.3％)直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:276.1[M+H]+.
步骤8：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶- 2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺(150mg,0.545mmol)，2'-氯-5'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-4-羧酸(151.83mg,0.545mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(152.86mg,0.545mmol)和N-甲基咪唑(134.20mg,1.634mmol)溶于乙腈(20mL)中，反应混合物在70℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，得到的残留物用制备HPLC纯化得到2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(白色固体,193.6mg,产率:66.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.86(s,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.49(s,1H),7.32(s,1H),3.95(s,3H),3.61(s,3H),3.59(s,3H),2.62(s,3H),1.88(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:536.1[M+H]+.
实施例178：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氧代-4,5-二氢噻唑[4, 5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg,0.187mmol)中加入溴化氢溶液(10mL,33％wt.in acetic acid)，50℃搅拌2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到的残留物用制备HPLC纯化得到2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氧代-4,5-二氢噻唑[4,5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(白色固体,60.0mg,产率:61.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),8.90(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.60(s,1H),7.57(s,1H),7.31(s,1H),3.64(s,3H),3.62(s,3H),2.64(s,3H),1.91(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:522.1[M+H]+.
实施例179：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑[4, 5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：6-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺
将6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(10g,49.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入N-氯代丁二酰亚胺(6.58g,49.2mmol)，室温下搅拌3小时。反应完全后，用水、乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残余物经柱色谱得到标题化合物(8.4g，米白色固体)，产率：71.8％。LC/MS(ESI)m/z:239.0[M+H]+。
步骤2：N-((6-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺
将6-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(7.30g,30.7mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入异硫氰酸苯甲酰酯(7.52g,46.1mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。反应完全后，过滤洗涤干燥得到标题化合物(8.9g，白色固体)，产率：72.3％。LC/MS(ESI)m/z:400.0[M+H]+。
步骤3：1-(6-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硫脲
将N-((6-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺(8.70g,32.1mmol)溶于甲醇/水(30/30mL)中，加入氢氧化钠(6.41g,160mmol)，混合物在60℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物调节pH＝5，过滤洗涤干燥得到标题化合物(6.0g，粉色固体)，产率：93.3％。LC/MS(ESI)m/z:296.0[M+H]+。
步骤4：6-溴-4-甲氧基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺
将1-(6-溴-4-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)硫脲(3.00g,10.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(4.22g,29.1mmol)，混合物在60℃下搅拌2小时。反应完全后，过滤干燥洗涤纯化得到标题化合物(2.0g，粉色固体)，产率：76.0％。LC/MS(ESI)m/z:260.0[M+H]+。
步骤5：N-(6-溴-4-甲氧基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙酰胺
将6-溴-4-甲氧基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺(2g,7.69mmol)溶于二氯乙烷(15mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(0.190g,1.54mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.18g,11.5mmol)，加热至50℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:30％-70％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(1.3g，粉色固体)，产率：55.9％。LC/MS(ESI)m/z:302.0[M+H]+。
步骤5：N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)乙 酰胺
将N-(6-溴-4-甲氧基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)乙酰胺(500mg,1.65mmol)、1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(404mg,1.82mmol)、碳酸钾(915mg,6.62mmol)和二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(242mg,0.331mmol)溶于1,4-二氧六环/水(15/3mL)中，氮气保护下加热至95℃下反应2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(120mg，白色固体)，产率：47.6％。LC/MS(ESI)m/z:318.2[M+H]+。
步骤6：N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑[4,5-c]吡啶- 2-基)乙酰胺
将N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,0.379mmol)溶于氢溴酸的醋酸溶液(5mL)中，加热至100℃下搅拌4小时。反应完全后，反应液过滤洗涤干燥得到标题化合物(70mg，黄色固体)，产率：53.4％。LC/MS(ESI)m/z:304.1[M+H]+。
步骤7：2-氨基-6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
将N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)乙酰胺(170mg,0.231mmol)溶于溶于甲醇/水(3/1mL)中，加入氢氧化钠(46.2mg,1.15mmol)，加热至60℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(30mg，白色固体)，产率：49.8％。LC/MS(ESI)m/z:262.2[M+H]+。
步骤8：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑[4,5-c] 吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(30mg,0.108mmol)、2-氨基-6-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮(28.1mg,0.108mmol)和1-甲基咪唑(35.4mg,0.431mmol)溶于乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(4/1mL)中，75℃下搅拌15分钟。然后，加入溶于乙腈(1mL)中的N，N，N'，N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(33.2mg,0.118mmol)，混合物75℃下搅拌1小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经反相制备纯化得到标题化合物(4mg，白色固体)，产率：7.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),11.70(s,1H),8.89(s,1H),8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),6.90(s,1H),3.75(s,3H),3.62(s,3H),2.59(s,3H),2.00(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:522.2[M+H]+。
实施例180:2’-(二氟甲基)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-2-基)-5’-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺
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步骤1:2-二氟甲基-5-甲氧基-6-甲基-3-羧酸甲酯
将4-溴-6-甲基烟酸甲酯(500mg,2.17mmol)、2-二氟甲基-5-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼喃-2-基)吡啶(681.6mg,2.39mmol)、磷酸三钾(1.4g,6.52mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(140.3mg,0.22mmol)溶于4mL水和20mL 1,4-二氧六环中，在氮气保护下升温至90℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,600mg,产率89.6％)。LC/MS(ESI)m/z:309[M+H]+.
步骤2:2-二氟甲基-5-甲氧基-6-甲基-4，4-联吡啶-3-羧酸
将2-二氟甲基-5-甲氧基-6-甲基-3-羧酸甲酯(400mg，1.3mmol)溶于5mL水和5mL四氢呋喃中，加入氢氧化锂(77.9mg，1.95mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，残留物用2N盐酸调pH到4～5，有固体析出，过滤后，固体减压干燥除水得标题化合物(白色固体,200mg,产率：52.4％)。LC/MS(ESI)m/z:295[M+H]+.
步骤3:2’-(二氟甲基)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c] 吡啶-2-基)-5’-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)噻唑并[4，5-c]吡啶-2-胺(50mg，0.2mmol)和2-二氟甲基-5-甲氧基-6-甲基-4，4-联吡啶-3-羧酸(59.7mg,0.2mmol)溶于5mL乙腈，加入N-甲基咪唑(50mg,0.61mmol)，升温至75℃搅拌20分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(113.9mg,0.41mmol).将所得混合液升温至75℃搅拌2小时。向反应液中加入水淬灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩，残留物经反相制备(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,7mg,产率：6.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),9.20(d,J＝0.7Hz,1H),8.90(s,1H),8.47(s,1H),8.40(d,J＝0.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.52(s,1H),7.01(t,J＝55.0Hz,1H),4.14(s,3H),3.68(s,3H),2.64(s,3H),2.39(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:523.2[M+H]+.
实施例181：N-(6-(1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-腈
在室温下，将6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(1.0g,3.79mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，加入氰化亚铜(0.68g,7.58mmol),在微波200℃下反应5小时。反应完后加水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相直接减压浓缩拌样过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1,V/V)得到标题化合物(淡黄色固体,500mg,产率46.7％)。LC/MS(ESI)m/z:255.2[M+H]+.
步骤2:3-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-恶 二唑
在室温下，将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-腈(170mg,0.668mmol)溶于乙醇(2mL)，加入羟胺(4mL),回流2小时，直接旋干，然后加入无水二氯甲烷，原甲酸三乙酯(396mg,2.67mmol)，在氮气保护下加入三氟化硼乙醚溶液(9.49mg,0.067mmol)并在室温下继续反应2小时，反应完后加水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相直接减压浓缩拌样过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1,V/V)得到标题化合物(淡黄色固体,150mg,产率75.5％)。LC/MS(ESI)m/z:298.1[M+H]+.
步骤3:三乙氧基甲烷6-(1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺
将3-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-恶二唑(50mg,0.106mmol)溶于5mL三氟乙酸和1mL水中，75℃反应1小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷并浓缩，反复3次得到粗品标题化合物(50mg,黄色油状物)。LC/MS(ESI)m/z:220.0[M+H]+
步骤4:N-(6-(1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将三乙氧基甲烷6-(1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(50mg,0.228mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(95.3mg,0.342mmol)、甲基咪唑(56.2mg,0.684mmol)溶于20mL乙腈和1mL N,N-二甲基甲酰胺中，75℃反应5分钟，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(96.0mg,0.342mmol)，75℃反应60分钟。加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，盐水洗，减压浓缩，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝20％～90％,V/V)纯化得到N-(6-(1,2,4-恶二唑-3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(7.5mg,白色固体,产率6.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.75(s,1H),9.18(s,1H),8.88(d,J＝12.3Hz,2H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),7.51(s,1H),3.60(s,3H),2.62(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:480.1[M+H]+.
实施例182：N-(6-(1,4-二恶烷-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:5-(5,6-二氢-1,4-二氧代-2-基)-2-硝基吡啶
将5-溴-2-硝基吡啶(500mg,2.46mmol)，2-(5,6-二氢-1,4-二氧-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷，碳酸钾(1021mg,7.39mmol)溶于25mL 1,4-二氧六环和5mL水中，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(180mg,0.246mmol)，氮气保护，90℃搅拌三小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，分层，水相用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、盐水洗，减压浓缩得到残余物，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20,V/V)纯化得到5-(5,6-二氢-1,4-二氧代-2-基)-2-硝基吡啶(550mg粗品,黄色固体,产率107％)。LC/MS(ESI)m/z:209.1[M+H]+.
步骤2:5-(1,4-二恶烷-2-基)吡啶-2-胺
将5-(5,6-二氢-1,4-二氧代-2-基)-2-硝基吡啶(600mg,2.88mmol)溶于50mL甲醇中，加入二氧化铂(300mg,0.096mmol)，氢气球保护下，50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液减压浓缩得到5-(1,4-二恶烷-2-基)吡啶-2-胺(500mg,黄色油状物,产率96.3％)。LC/MS(ESI)m/z:181.3[M+H]+.
步骤3:3-溴-5-(1,4-二恶烷-2-基)吡啶-2-胺
将5-(1,4-二恶烷-2-基)吡啶-2-胺(400mg,2.22mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺(435mg,2.44mmol)，室温搅拌半小时。将反应液减压浓缩得到残余物，经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50,V/V)纯化得到3-溴-5-(1,4-二恶烷-2-基)吡啶-2-胺(420mg,黄色固体,产率73％)。LC/MS(ESI)m/z:261.1[M+H]+.
步骤4:2-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)硫脲基)-3-溴-5-(1,4-二恶烷-2-基) 吡啶
将3-溴-5-(1,4-二恶烷-2-基)吡啶-2-胺(420mg,1.62mmol)溶于50mL丙酮中，加入9-芴甲氧基羰酰异硫氰酸酯(684mg,2.43mmol)，室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩得到残余物，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30,V/V)纯化得到2-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)硫脲基)-3-溴-5-(1,4-二恶烷-2-基)吡啶(430mg,黄色固体,产率30.4％)。LC/MS(ESI)m/z:540.1[M+H]+.
步骤5:6-(1,4-二恶烷-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将2-(3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)硫脲基)-3-溴-5-(1,4-二恶烷-2-基)吡啶(420mg,0.777mmol)、L-脯氨酸(89.5mg,0.777mmol)、碳酸钾(322mg,2.33mmol)溶于50mL无水1,4-二氧六环中，加入碘化亚铜(74.00mg,0.389mmol)，氮气保护，80℃搅拌三小时。反应液减压浓缩得到残余物，经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10,V/V)纯化得到6-(1,4-二恶烷-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(50mg,黄色固体,产率27.1％)。LC/MS(ESI)m/z:238.3[M+H]+.
步骤6:N-(6-(1,4-二恶烷-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基- 6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(1,4-二恶烷-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(50mg,0.211mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(64.6mg,0.232mmol)、甲基咪唑(51.9mg,0.632mmol)溶于4mL乙腈和1mL N,N-二甲基甲酰胺中，70℃搅拌五分钟，滴加1mL的N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐的乙腈溶液(65mg,0.232mmol)，70℃搅拌一小时。将反应液经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝0～50,V/V)纯化得到N-(6-(1,4-二恶烷-2-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(60mg,白色固体,产率57.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),8.87(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),4.78-4.75(m,1H),3.94-3.87(m,2H),3.84–3.75(m,2H),3.66-3.60(m,1H),3.59(s,3H),3.44-3.39(m,1H),2.61(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:498.4[M+H]+.
实施例183：2'-氯-N-(3-(4-羟基环己基-1-烯-1-基)噻唑并[4,5-c]哒嗪-6-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:3-溴噻唑[4,5-c]哒嗪-6-胺
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(5g,24.0mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入硫氰化钾(23.3g,240mmol)和液溴(3.1mL,60.5mmol)。然后将混合物在70℃下搅拌64小时。反应完全后，过滤，滤饼用50％甲醇冲洗，滤液减压浓缩得到标题化合物(橙黄色固体,2.5g,产率45.1％)。LC/MS(ESI)m/z:231.0[M+H]+.
步骤2:(3-溴噻唑并[4,5-c]哒嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯
向3-溴噻唑[4,5-c]哒嗪-6-胺(2.5g,10.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.72g,21.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.26g,2.16mmol)。然后将混合物室温下反应2小时。反应完全后，减压浓缩，残余物经反相(洗脱剂：水/乙腈，梯度:0-100％乙腈)纯化得到标题化合物(黄色固体,800mg,产率22.4％)。LC/MS(ESI)m/z:333.0(M+2H)+.
步骤3:叔丁基(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并 [4,5-c]哒嗪-6-基)氨基甲酸酯
向(3-溴噻唑并[4,5-c]哒嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.302mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL)的混合溶液中依次加入叔丁基二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氧基)硅烷(123mg,0.364mmol)，叔丁醇钠(116mg,1.21mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.060mmol)。然后将混合物在氮气下95℃搅拌2小时。反应完全后，过滤后减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度:0-5％甲醇)纯化得到标题化合物(淡黄色固体,75mg,产率53.7％)。LC/MS(ESI)m/z:463.2[M+H]+.
步骤4:4-(6-氨基噻唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸盐
向叔丁基(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯-1-基)噻唑并[4,5-c]哒嗪-6-基)氨基甲酸酯(75mg,0.162mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL,26.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度:0-5％甲醇)纯化得到标题化合物(淡黄色固体,55mg,产率98.5％)。LC/MS(ESI)m/z:345.1[M+H]+.
步骤5:2'-氯-N-(3-(4-羟基环己基-1-烯-1-基)噻唑并[4,5-c]哒嗪-6-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向4-(6-氨基噻唑并[4,5-c]哒嗪-3-基)环己-3-烯-1-基2,2,2-三氟乙酸盐(55mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和乙腈(5mL)混合溶液中依次加入2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(67mg,0.240mmol)和N-甲基咪唑(39mg,0.475mmol)。然后在70℃下向混合物中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(54mg,0.192mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,10.9mg,产率13.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.90(s,1H),8.52(s,1H),8.17(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),6.64(t,J＝3.6Hz,1H),4.74(d,J＝4.0Hz,1H),3.91-3.81(m,1H),3.62(s,3H),2.87-2.76(m,1H),2.62(s,3H),2.60-2.52(m,2H),2.21-2.10(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.73-1.61(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:509.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例183合成步骤合成表11中实施例化合物.
表11：
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实施例186:2-氯-N-(6-(4-(二乙基磷酸基)苯基)噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4，4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:(4-溴苯基)二乙基氧化膦
将对溴碘苯(1g，3.55mmol)、氧化二乙基膦(450mg，4.24mmol)、碳酸铯(1.6g，4.95mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(150mg，0.27mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg，0.09mmol)溶于50mL无水1,4-二氧六环中，在氮气保护下升温至105℃搅拌2～2.5小时。反应液冷却至室温，加水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0-7％甲醇,220nm监测吸收峰)纯化得到标题化合物(黄色固体,900mg,产率97.5％)。LC/MS(ESI)m/z:262.2[M+H]+.
步骤2:二乙基(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氧化膦
将(4-溴苯基)二乙基氧化膦(850mg，3.26mmol)、联硼酸频那醇酯(1.65g，6.51mmol)、乙酸钾(638.9mg，6.51mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(285.9mg，0.39mmol)溶于40mL无水1,4-二氧六环中，在氮气保护下升温至100℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0-5％甲醇,220nm监测吸收峰)纯化得到标题化合物(黄色固体,550mg,产率：55％)。LC/MS(ESI)m/z:309.0[M+H]+.
步骤3:2-氯-N-(6-(4-(二乙基磷酸基)苯基)噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4，4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将N-(6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4，4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg,0.2mmol)、二乙基(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氧化膦(69mg,0.22mmol)、磷酸三钾(129mg,0.60mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(13.1mg,0.02mmol)溶于2mL水和10mL 1,4-二氧六环中，在氮气保护下升温至100℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水淬灭反应。混合液用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。残留物经反相制备(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,42mg,产率：34.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),8.94(s,1H),8.90(s,1H),8.81(s,1H),8.18(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.88–7.83(m,2H),7.60(s,1H),7.47(s,1H),3.62(s,3H),2.61(s,3H),2.03–1.92(m,4H),1.01-0.92m,6H)。LC/MS(ESI)m/z:592.4[M+H]+.
以市售原料参照实施例186合成步骤合成表12中实施例化合物.
表12：
实施例191：N-(5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲 氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2-氨基-6,7-二氢噻唑[5,4]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,25.1mmol)的吡啶(40mL)溶液中加入氰胺(2.11g,50.2mmol)和硫磺粉(1.61g,6.27mmol)。反应混合物在130℃下搅拌反应1.5小时。反应完全后，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯冲洗得到标题化合物(白色固体,1.34g,产率20.9％)。LC/MS(ESI)m/z:256.1[M+H]+.
步骤2:2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻 唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯
向2-氨基-6,7-二氢噻唑[5,4]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(500mg,1.96mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)和乙腈(20mL)混合溶液中依次加入2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(655mg,2.35mmol)和N-甲基咪唑(482mg,5.87mmol)。然后在70℃下向混合物中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(659mg,2.35mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度:0-10％甲醇)纯化得到标题化合物(淡黄色固体,1g,产率99.0％)。LC/MS(ESI)m/z:516.3[M+H]+.
步骤3:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)- [4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2-(2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(1g,1.938mmol)的盐酸二氧六环(10mL,4M)的溶液在室温搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体,800mg,产率99.3％)。LC/MS(ESI)m/z:416.1[M+H]+.
步骤4:N-(5-苯甲酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg,0.240mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.721mmol)，然后在0℃下向混合物中加入苯甲酰氯(51mg,0.363mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。反应完全后，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,106.7mg,产率85.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.77(s,1H),8.16(s,1H),7.53(s,1H),7.51-7.43(m,5H),7.42(s,1H),4.88-4.48(m,2H),4.10-3.62(m,2H),3.61(s,3H),2.82-2.71(m,2H),2.58(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:520.2[M+H]+.
实施例192：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-(吡啶-4-基甲基)-4,5,6,7-四氢噻 唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-(吡啶-4-基甲基)-4,5,6,7-四氢噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(100mg,0.240mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(186mg,1.44mmol)和4-(溴甲基)吡啶盐酸盐(62mg,0.360mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应5小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,8.2mg,产率6.83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.77(s,1H),8.52(d,J＝6.0Hz,2H),8.16(s,1H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,2H),3.61(s,3H),3.60-3.53(m,2H),2.83-2.75(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.58(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:507.2[M+H]+.
实施例193:2'-氯-N-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶
氮气氛围下，向5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(2g,11.8mmol)和2,5-己二酮(2.77mL,23.6mmol)的干燥甲苯(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸(0.20g,1.18mmol)，反应液在分水器下120℃搅拌16小时。反应完全后，反应液冷却至室温，加入碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-10％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(棕色油状,2.1g,产率71.8％)。LC/MS(ESI)m/z:248[M+H]+
步骤2:2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-苯氧基噻唑并[5,4-b]吡啶
向2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟噻唑并[5,4-b]吡啶(0.50g,2.02mmol)和碳酸铯(1.98g,6.07mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中加入苯酚(0.27mL,3.03mmol)，反应液在100℃下搅4小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-10％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状,600mg,产率92.3％)。LC/MS(ESI)m/z:322[M+H]+
步骤3:6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺
向2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-苯氧基噻唑并[5,4-b]吡啶(600mg,1.867mmol)的水(3mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。混合液在80℃搅拌反应2小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:30-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(棕色固体,400mg,产率88.0％)。LC/MS(ESI)m/z:244[M+H]+
步骤4:2'-氯-N-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧 基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(230mg,0.825mmol)和5-苯氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(200.78mg,0.825mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入N-甲基咪唑(203mg,2.48mmol)，反应混合物在70℃下搅拌10分钟。而后将N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(232mg,0.83mmol)加入到反应液中，在70℃下搅拌16小时。反应完全后，反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩。残余物经C18制备纯化得到标题化合物(白色固体,69.3mg,产率16.7％)。LC/MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.83(s,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.57(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),3.60(s,3H),2.60(s,3H).
实施例194：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7,8-二氢- 6H-噻唑并[5',4':4,5]苯并[1,2-b][1,4]噁嗪-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
向7-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并异噁嗪(1.00g,5.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入碘化亚铜(0.53g,2.78mmol),L-脯氨酸(0.64g,5.55mmol)和磷酸钾(3.53g,16.65mmol)。反应混合物在氮气保护下120℃搅拌反应12小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-50％乙酸乙酯)纯化，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(黄色固体,0.60g,产率：41.7％)。LC/MS(ESI)m/z:261.1[M+H]+.
步骤2：4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-胺
向4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(600.0mg,2.31mmol)的甲醇溶液中加入钯碳(490.7mg,0.46mmol)，反应混合物在氢气氛围下室温搅拌5小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到的粗产物4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-胺(黄色固体,470.0mg,产率：88.5％)直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:231.1[M+H]+.
步骤3：8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7,8-二氢-6H-噻唑[5',4':4,5]苯并[1,2-b] [1,4]噁嗪-2-胺
在0℃下，向硫氰酸钾(211.0mg,2.17mmol)的醋酸(5mL)溶液中加入4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-胺(100mg,0.43mmol)后缓慢滴加液溴(138.8mg,0.87mmol)的醋酸(5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:10-30％甲醇)纯化，得到8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7,8-二氢-6H-噻唑[5',4':4,5]苯并[1,2-b][1,4]噁嗪-2-胺(黄色固体,60.0mg,产率：48.1％)。LC/MS(ESI)m/z:288.0[M+H]+.
步骤4：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7,8-二氢-6H- 噻唑并[5',4':4,5]苯并[1,2-b][1,4]噁嗪-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7,8-二氢-6H-噻唑[5',4':4,5]苯并[1,2-b][1,4]噁嗪-2-胺(50.0mg,0.17mmol)，2'-氯-5'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-4-羧酸(48.5mg,0.17mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(48.8mg,0.17mmol)和N-甲基咪唑(42.8mg,0.52mmol)溶于乙腈(20mL)中，反应混合物在70℃搅拌反应4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，得到的残留物用制备HPLC纯化得到2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7,8-二氢-6H-噻唑并[5',4':4,5]苯并[1,2-b][1,4]噁嗪-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(白色固体,22.6mg,产率:23.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),7.54(s,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),6.69(s,1H),6.20(d,J＝1.9Hz,1H),4.41–4.33(m,2H),3.68(s,3H),3.64–3.59(m,2H),3.57(s,3H),2.59(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:548.1[M+H]+.
实施例195：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:N-(1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)哌啶-4- 基)甲磺酰胺
向6-氯-2-(2,5-二甲基吡咯-1-基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶(200mg，0.758mmol)和N-(六氢吡啶-4-基)甲磺酰胺(270.4mg，1.517mmol)的1,4-二氧六环(60mL)溶液中加入Pd2(dba)3(138.9mg，0.152mmol)，Ruphos(142mg，0.303mmol)和叔丁醇钠(364mg，3.79mmol)，反应在100℃下搅拌3小时。反应完全后，浓缩反应液得到粗产物。粗品柱层析色谱法(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-50％甲醇)纯化得到标题化合物(棕色固体，350mg，产率91.1％)。
步骤2:N-(1-(2-氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺
向N-(1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(100mg，0.247mmol)的溶液中加入三氟乙酸(5mL)和H2O(5mL)，反应在80℃下搅拌2小时。反应完全后，浓缩反应液得到粗产物，将粗产物溶解在甲醇中加入三乙胺，并浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱法(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0％-50％甲醇)纯化，得到标题化合物(棕色固体，70mg，产率86.7％)。
步骤3:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向N-(1-(2-氨基噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺(70mg，0.214mmol)和4-(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基吡啶-3-羧酸(65.5mg，0.235mmol)在乙腈(5mL)和DMF(3mL)中的溶液中加入1-甲基咪唑(52.7mg，0.641mmol)，将反应在70℃下搅拌5分钟，再加入TCFH(60mg，0.214mmol),将反应在70℃下搅拌过夜。反应完全后，加入水、乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，得到的残留物用反相制备纯化(乙腈/水体系)得到标题化合物(黄色固体,10mg，产率8.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.83(s,1H),8.60(s,1H),8.17(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),4.20(d,J＝13.3Hz,2H),3.61(s,3H),3.46–3.38(m,1H),3.01–2.93(m,5H),2.60(s,3H),1.94-1.86(m,2H),1.51-1.39(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:588.2[M+H]+.
实施例196：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶- 2-基)-5'-甲氧基-6-(4-甲基-8-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲 酰胺
步骤1:2'，6-二氯-5'-甲氧基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸苄酯
向6-氯-4-碘烟酸苄酯(1.10g,2.94mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶液中依次加入(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(552mg,2.94mmol)，碳酸钾(1.22g,8.82mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(215mg,0.294mmol)。反应混合物在氮气保护下80℃搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,800mg,产率69.6％)。LC/MS(ESI)m/z:389.1[M+H]+.
步骤2:2'-氯-5'-甲氧基-6-(8-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[4,4'-联吡 啶]-3-羧酸苄酯
向2'，6-二氯-5'-甲氧基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸苄酯(250mg,0.642mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中依次加入4,7-二氮杂螺[2.5]辛-8-酮(81mg,0.642mmol)，碳酸铯(628mg,1.927mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(37mg,0.064mmol)和三二亚苄基丙酮二钯(59mg,0.064mmol)。反应混合物在氮气保护下100℃搅拌反应3小时。反应完全后，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,150mg,产率48.8％)。LC/MS(ESI)m/z:479.2[M+H]+.
步骤3:2'-氯-5'-甲氧基-6-(4-甲基-8-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[4, 4'-联吡啶]-3-羧酸苄酯
向2'-氯-5'-甲氧基-6-(8-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸苄酯(150mg,0.313mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中依次加入甲醛水溶液(0.23mL,6.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(198mg,0.939mmol)。反应混合物在50℃下搅拌反应2小时。原料剩余，然后继续补加甲醛水溶液(0.23mL,6.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(198mg,0.939mmol)，反应混合物在50℃下继续搅拌反应2小时。反应完全后，加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(淡黄色油状,100mg,产率64.8％)。LC/MS(ESI)m/z:493.1[M+H]+.
步骤4:2'-氯-5'-甲氧基-6-(4-甲基-8-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[4, 4'-联吡啶]-3-羧酸
向2'-氯-5'-甲氧基-6-(4-甲基-8-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸苄酯(100mg,0.203mmol)的四氢呋喃(3mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中加入氢氧化锂(17mg,0.405mmol)。反应混合物在40℃下搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(白色固体,80mg,产率97.9％)，无须纯化直接进行下一步。LC/MS(ESI)m/z:403.2[M+H]+.
步骤5:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2- 基)-5'-甲氧基-6-(4-甲基-8-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰 胺
向2'-氯-5'-甲氧基-6-(4-甲基-8-氧代-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(80mg,0.199mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和乙腈(2.5mL)混合溶液中依次加入6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(59mg,0.240mmol)和N-甲基咪唑(49mg,0.597mmol)。然后在70℃下向混合物中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(84mg,0.299mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,11.4mg,产率9.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),9.21(s,1H),8.91(s,1H),8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.52(s,1H),4.27(t,J＝5.6Hz,2H),4.14(s,3H),3.62(s,3H),3.46(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.40(s,3H),1.36-1.29(m,2H),1.17-1.05(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:631.4[M+H]+.
以市售原料参照实施例196合成步骤合成表13中实施例化合物.
表13：
实施例198：2'-(二氟甲基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:1-(2-氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-醇
将5-氯噻唑[5,4-d]嘧啶-2-胺(2g,10.7mmol)和哌啶-4-醇(3.25g,32.2mmol)的混合物在130℃下搅拌2小时。反应完全后，残余物经柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇，梯度:0-10％甲醇)纯化得到标题化合物(淡黄色固体,1.15g,产率42.7％)。LC/MS(ESI)m/z:252.2[M+H]+.
步骤2:2'-(二氟甲基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-5- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向1-(2-氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-醇(100mg,0.398mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中依次加入2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(117mg,0.398mmol)和N-甲基咪唑(98mg,1.19mmol)。然后在70℃下向混合物中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(167mg,0.595mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,46.3mg,产率22.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),7.72(s,1H),7.46(s,1H),6.99(t,J＝54.8Hz,1H),4.73(d,J＝4.4Hz,1H),4.32-4.25(m,2H),3.79-3.72(m,1H),3.70(s,3H),3.30-3.26(m,2H),2.61(s,3H),1.82-1.76(m,2H),1.39-1.31(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:528.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例198合成步骤合成表14中实施例化合物.
表14：
实施例201：2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:5-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶
向5-氯[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-胺(5g,26.8mmol)，丙酮基丙酮(6.12g,53.6nmol)的甲苯(150mL)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(1.02g,5.36mmol)，然后将混合物在120℃下搅拌分水过夜。将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10,V/V)纯化得到标题化合物(黄色固体,2.7g,产率38.1％)。LC/MS(ESI)m/z:265.2[M+H]+.
步骤2:1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-2-酮
向5-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶(500mg,1.89mmol)，2-哌啶酮(374mg,3.78mmol)，碳酸铯(1.85g,5.67mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(109mg,0.189mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(173mg,0.189mmol)，混合液在氮气保护下100℃搅拌两小时。将混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30,V/V)纯化得到标题化合物(黄色固体,500mg,产率80.9％)。LC/MS(ESI)m/z:328.4[M+H]+.
步骤3:1-(2-氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-2-酮
将1-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-2-酮(450mg,1.37mmol)溶于三氟乙酸(18mL)和水(0.18mL)中，反应混合物在70℃下搅拌两小时。将混合物减压浓缩得到残余物，再溶解于乙腈中，用氨水中和。将混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/0.1％的氨水甲醇＝10,V/V)纯化得到标题化合物(黄色固体,150mg,产率43.8％)。LC/MS(ESI)m/z:250.0[M+H]+.
步骤4:2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-N-(5-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑并[5, 4-d]嘧啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将1-(2-氨基噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-2-酮(120mg,0.481mmol)、2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(156mg,0.530mmol)、甲基咪唑(237mg,2.89mmol)溶于乙腈(9mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，70℃搅拌五分钟，滴加N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(270mg,0.963mmol)的乙腈溶液(1mL)，70℃搅拌两小时。补加甲基咪唑(118mg,1.44mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(135mg,0.481mmol)的乙腈溶液(1mL)，70℃搅拌两小时。将反应液减压浓缩得到残余物，用乙酸乙酯溶解，有机相水洗、盐水洗，减压浓缩得到产物粗品，粗品经prep-HPLC(洗脱剂：甲醇/0.1％的甲酸水溶液＝0～50,V/V)纯化得到标题化合物(50mg,白色固体,产率19.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.18(s,1H),8.88(s,1H),8.46(s,1H),7.76(s,1H),7.49(s,1H),7.00(t,J＝55.1Hz,1H),3.85-3.78(m,2H),3.69(s,3H),2.63(s,3H),2.47-2.44(m,2H),1.92-1.86(m,4H).LC/MS(ESI)m/z:526.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例201合成步骤合成表15中实施例化合物.
表15：
实施例205:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(恶唑-2-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2- 基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)恶唑
氮气保护下，将6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(200mg，0.79mmol),2-(三丁基锡基)恶唑(299mg，0.83mmol)，四三苯基膦钯(96mg，0.08mmol)溶于二甲苯(5mL)溶剂中。氮气保护下微波140℃反应30分钟。反应完全后，加入饱和氟化钾溶液搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的残留物用残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚，乙酸乙酯,梯度:20％-80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,160mg,产率71.2％)。LC/MS(ESI)m/z:296.9[M+H]+.
步骤2：6-(恶唑-2-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺盐酸盐
将2-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)恶唑(120mg，0.40mmol)溶于2M盐酸(5mL)溶剂中。70℃反应1小时。反应完全后，减压浓缩，加入二氯甲烷(10mL)洗涤，固体旋干得到标题化合物(棕色固体,66mg,产率58.4％)。LC/MS(ESI)m/z:219.1[M+H]+.
步骤3：2'-氯-N-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3'- 氟-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(恶唑-2-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺盐酸盐(46mg，0.18mmol)和2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(50mg，0.18mmol)溶于5mL乙腈和1mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基咪唑(59.1mg,0.72mmol)，搅70℃拌10分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(76mg,0.27mmol)，70摄氏度反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物经制备HPLC(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度：25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,25mg,产率：29％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.34(s,1H),9.12(s,1H),8.89(s,1H),8.82(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),3.61(s,3H),2.62(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:479.1[M+H]+.
以市售原料参照实施例205合成步骤合成表16中实施例化合物.
表16：
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实施例213：N-(6-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶- 2-基)-2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：1-环丙基-4-甲基-1,2,3-三氮唑
将1,1-二甲氧基丙酮(3.00g,25.40mmol)和对甲苯磺酰肼(4.73g,25.40mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，反应混合物在室温搅拌1小时后加入环丙胺(1.52g,26.7mmol)，反应混合物在80℃搅拌1小时。反应完全后，向反应混合物加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的标题化合物(黄色油状物,1.00g,产率：31.9％)粗品，直接用于下一步反应。LC/MS(ESI)m/z:124.2[M+H]+.
步骤2：1-环丙基-4-甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑
在-78℃下，向1-环丙基-4-甲基-1,2,3-三氮唑(1.0g,8.12mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(6.1mL,9.74mmol，1.6mol/L)。反应混合物在氮气保护下-78℃搅拌1小时后加入三丁基氯化锡(2.4mL,8.93mmol)。反应混合物在氮气保护下-78℃搅拌0.5小时。反应完全后，将反应混合物恢复至室温，加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-30％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(黄色油状物,300mg,产率：9.0％)。LC/MS(ESI)m/z:414.2[M+H]+.
步骤3：6-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1- 基)噻唑并[4,5-c]吡啶
向1-环丙基-4-甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑(250mg,0.61mmol)和6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(160mg,0.61mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(83.3mg,0.91mmol),三环己基膦(51.0mg,0.18mmol)和碳酸铯(494mg,1.52mmol)。反应混合物在氮气保护下118℃搅拌反应16小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:20-50％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(黄色固体,50mg,产率：23.5％)。LC/MS(ESI)m/z:351.1[M+H]+.
步骤4：6-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺
向6-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(50.0mg,0.14mmol)中加入三氟乙酸(1.0mL)和水(1滴)，70℃搅拌反应4小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到标题化合物(黄色固体,30.0mg,产率：77.2％)粗品直接用于下一步。LC/MS(ESI)m/z:273.1[M+H]+.
步骤5：N-(6-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2- 基)-2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(1-环丙基-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(30.0mg,0.11mmol)，2'-二氟甲基-5'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-4-羧酸(32.4mg,0.11mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(46.4mg,0.17mmol)和N-甲基咪唑(27.1mg,0.33mmol)溶于乙腈(10mL)中，反应混合物在70℃搅拌反应12小时。反应结束后，反应液减压浓缩，得到的残留物用制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,10.0mg,产率:16.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.33(s,1H),9.20(s,1H),8.89(s,1H),8.46(s,1H),8.43(s,1H),7.76(s,1H),7.49(s,1H),7.00(t,J＝55.1Hz,1H),4.16–4.04(m,1H),3.69(s,3H),2.63(s,3H),2.36(s,3H),1.12–1.00(m,4H).LC/MS(ESI)m/z:549.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例213合成步骤合成表17中实施例化合物.
表17：
实施例215：2'-(二氟甲基)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-氟噻唑 并[4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-3-氟-5-溴吡啶(1.00g,4.75mmol)，氨基甲酸叔丁酯(610mg,5.23mmol)，碳酸铯(3.10g,9.50mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(110mg,0.190mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(130mg,0.143mmol)，混合液在氮气保护下85℃搅拌20小时。将混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4,V/V)纯化得到标题化合物(黄色固体,920mg,产率78.5％)。LC/MS(ESI)m/z:246.9[M+H]+.
步骤2:(4-溴-6-氯-5-氟吡啶)-3-氨基甲酸叔丁酯
将(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(920mg,3.73mmol)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.3g,11.2mmol)溶解于乙醚(20mL)中。氮气保护下，将反应液冷却至-60℃，滴加1.6M正丁基锂(6.99mL,11.2mmol)，滴加完，将混合液升至-20℃，搅拌1.5小时。将反应液冷却至-60℃，滴加1,2-二溴四氟乙烷(3004mg,11.6mmol)，滴加完，将混合物缓慢升温至室温，耗时一小时。用1N HCl(9.2ml)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤。混合物减压浓缩得到标题化合物(黄色固体,1.1g,产率90.6％)。LC/MS(ESI)m/z:270.1(M-56)+.
步骤3:4-溴-6-氯-5-氟吡啶-3-胺
将(4-溴-6-氯-5-氟吡啶)-3-氨基甲酸叔丁酯(1.1g,3.38mmol)溶于三氟乙酸(15mL)和水(7.5mL)中，反应混合物在室温下搅拌一小时。将混合物减压浓缩得到残余物，再溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，混合液用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤。混合物减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物,800mg,产率105％)。LC/MS(ESI)m/z:226.8[M+H]+.
步骤4:(9H-芴-9-基)甲基(6-氯-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)氨基甲酸酯氢溴 酸盐
将4-溴-6-氯-5-氟吡啶-3-胺(800mg,3.55mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入O-((9H-芴-9-基)甲基)碳酸异硫氰酸酯(1200mg,4.26mmol)。50℃搅拌过夜，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮淋洗，固体减压干燥得到标题化合物(1g,白色固体,产率55.6％)。LC/MS(ESI)m/z:425.9[M+H]+.
步骤5:6-氯-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺
向(9H-芴-9-基)甲基(6-氯-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)氨基甲酸酯氢溴酸盐(900mg,1.78mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入哌啶(1.51g,17.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌一小时。将混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30,V/V)纯化得到标题化合物(白色固体,360mg,产率99.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.24(s,2H).LC/MS(ESI)m/z:203.8[M+H]+.
步骤6:6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶
向6-氯-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺(360mg,1.77mmol)，丙酮基丙酮(404mg,3.54mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入对甲苯磺酸水合物(67.3mg,0.354mmol)，然后将混合物在130℃下回流分水两小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10,V/V)纯化得到标题化合物(白色固体,300mg,产率60.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),5.99(s,2H),2.41(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:282.0[M+H]+.
步骤7:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)- 7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶(250mg,0.887mmol)，1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑(514mg,1.33mmol)的二甲苯(10mL)溶液加入四三苯基膦钯(308mg,0.266mmol)，混合液在氮气保护下140℃微波反应半小时。将混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3,V/V)纯化得到标题化合物(白色固体,290mg,产率95.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝1.9Hz,1H),6.05(s,2H),4.06(s,3H),2.40(s,6H),2.29(d,J＝2.0Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:343.0[M+H]+.
步骤8:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺
将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶(270mg,0.789mmol)溶于三氟乙酸(15mL)和水(0.5mL)中，反应混合物在70℃下搅拌三小时。将混合物减压浓缩得到残余物，再溶解于乙腈中，用氨水中和。将混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/0.1％的氨水甲醇＝10,V/V)纯化得到标题化合物(黄色固体,130mg,产率62.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(s,5H),4.01(s,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:265.3[M+H]+.
步骤9:2'-(二氟甲基)-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-氟噻唑并 [4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺(50mg,0.189mmol)、2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(61.2mg,0.208mmol)、甲基咪唑(93.2mg,1.14mmol)溶于乙腈(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，70℃搅拌五分钟，滴加N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(106mg,0.378mmol)的乙腈溶液(1mL)，70℃搅拌两小时。将反应液减压浓缩得到残余物，用乙酸乙酯溶解，有机相水洗、盐水洗，减压浓缩得到产物粗品，粗品经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝0～50,V/V)纯化得到标题化合物(11mg,白色固体,产率10.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),9.14(d,J＝1.7Hz,1H),8.91(s,1H),8.47(s,1H),7.77(s,1H),7.51(s,1H),7.01(t,J＝55.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.69(s,3H),2.63(s,3H),2.26(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:541.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例215合成步骤合成表18中实施例化合物.
表18：
实施例218:2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑- 3-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰肼
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸乙酯(1.5g，4.98mmol),溶于乙醇(20mL)溶剂中。加入80％水合肼(2mL)。85℃反应2小时。反应完全后，将反应液过滤，滤饼用乙醇(10mL)洗涤，烘干得到的得到标题化合物(白色固体,1.2g,产率83.9％)。LC/MS(ESI)m/z:288.1[M+H]+.
步骤2：N'-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-N，N-二 甲基甲酰肼
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰肼(1.2g，4.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5mL)和二氯甲烷(10mL)混合溶剂中。40℃反应2小时。反应完全后，减压浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌半小时。减压过滤，滤饼浓缩蒸干得到标题化合物(白色固体,1.1g,产率76.9％)。LC/MS(ESI)m/z:343.1[M+H]+.
步骤3：2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑 [4,5-c]吡啶
将N'-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-羰基)-N，N-二甲基甲酰肼(1.1g,3.21mmol)溶于10mL乙腈和1mL乙酸混合溶剂中，加入甲胺盐酸盐(433mg,6.42mmol)，60摄氏度反应2小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷，甲醇,梯度:0％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体,650mg,产率65.1％)。LC/MS(ESI)m/z:311.1[M+H]+.
步骤4：2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑 [4,5-c]吡啶盐酸盐
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑[4,5-c]吡啶(1.1g,3.21mmol)溶于10mL 2M盐酸中，70摄氏度反应30分钟。反应完全后减压浓缩，加入5mL二氯甲烷，搅拌半小时后过滤，滤饼减压蒸干得到标题化合物(黄色固体,200mg,产率77.1％)。LC/MS(ESI)m/z:233.1[M+H]+
步骤5：2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基) 噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑[4,5-c]吡啶盐酸盐(75mg，0.28mmol)和2'-(二氟甲基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(3982mg，0.28mmol)溶于5mL乙腈和1mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基咪唑(92mg,1.12mmol)，搅70℃拌10分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(118mg,0.42mmol)，70摄氏度反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物制备HPLC标题化合物(白色固体,35mg,产率24.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.33(s,1H),9.15(d,J＝0.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.82(d,J＝0.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.47(s,1H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.00(t,J＝55.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.69(s,3H),2.63(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:509.2[M+H]+。
实施例219：2'-氯-N-(6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑 并[4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤1:2-(5-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4-甲 基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺
向2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(330mg,0.954mmol),N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐(289mg,1.24mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯Cs2CO3(1.55g,4.77mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌三小时。将混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10,V/V)纯化得到粗产物，粗品经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的三氟乙酸水溶液＝0～50,V/V)纯化得到标题化合物(20mg,黄色固体,产率5.25％)。LC/MS(ESI)m/z:381.1[M+H]+.
步骤2:6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡 啶-2-胺
将2-(5-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(20mg,0.053mmol)溶于三氟乙酸(2mL)中，加入水(0.04mL)。70℃搅拌两小时。反应液减压浓缩干得残余物，再溶解于乙腈中，氨水中和，减压浓缩，残余物经反相色谱柱(C18，洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝0～30,V/V)纯化得到标题化合物(黄色固体,10mg,产率62.9％)。LC/MS(ESI)m/z:303.0[M+H]+.
步骤3:2'-氯-N-(6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺三氟乙酸盐
将6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺(10mg,0.033mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(10.1mg,0.036mmol)、甲基咪唑(16.3mg,0.198mmol)溶于乙腈(3mL)中，70℃搅拌五分钟，滴加N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(27.8mg,0.099mmol)的乙腈溶液(1mL)，70℃搅拌四小时。将反应液减压浓缩得到残余物，用乙酸乙酯溶解，有机相水洗、盐水洗，减压浓缩得到产物粗品，粗品经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的三氟乙酸水溶液＝0～50,V/V)纯化得到标题化合物(2mg,灰色固体,产率10.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),9.55(s,1H),9.20(s,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),4.64(t,J＝6.2Hz,2H),3.64–3.55(m,5H),2.84(s,6H),2.62(s,3H),2.16(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:563.2[M+H]+.
以市售原料参照实施例219合成步骤合成表19中实施例化合物.
表19：
实施例222：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]噻唑-2- 基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1：N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
向N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(500mg,1.84mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑(854mg,2.21mmol)的二甲苯(10mL)溶液中加入四三苯基膦钯(639mg,0.55mmol)。反应混合物在微波反应器中160℃搅拌2小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶层析法(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:30-70％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(黄色固体,180mg,产率：34.0％)。LC/MS(ESI)m/z:288.1[M+H]+.
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺
向N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(180mg,0.63mmol)中加入盐酸溶液(6.0M,10mL)，100℃搅拌2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物经打浆纯化得到标题化合物(黄色固体,120mg,产率：78.1％)。LC/MS(ESI)m/z:246.1[M+H]+.
步骤3：2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-5'- 甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺(50.0mg,0.20mmol)，2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸56.8mg,0.20mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(85.8mg,0.31mmol)和N-甲基咪唑(50.2mg,0.61mmol)溶于乙腈(10mL)中，反应混合物在70℃搅拌4小时。反应结束后，反应液减压浓缩，得到的残留物用制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,12.0mg,产率:11.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),8.86(s,1H),8.17(s,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.48(s,1H),3.95(s,3H),3.61(s,3H),2.61(s,3H),2.25(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:506.1[M+H]+.
以市售原料参照实施例222合成步骤合成表20中实施例化合物.
表20：
实施例225：2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-噻 唑并[4'，5':4,5]苯并[1，2-c]氮杂-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
在室温下，将盐酸羟胺(1.16g,16.7mmol)溶于无水乙醇(25mL)，加入醋酸钠(1.37g,16.7mmol)和6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.5g,11.1mmol),混合液加热回流3小时。反应完全后，冷却至室温，加水，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥固体得到标题化合物(淡黄色固体,2.6g,产率：97.5％)。LC/MS(ESI)m/z:240.0[M+H]+.
步骤2:7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮
在室温下，将6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(2.6g,10.8mmol)溶于氯化亚砜(25mL)，混合液加热至50℃搅拌2小时。反应完后，直接旋干，用乙酸乙酯稀释后倒入饱和碳酸氢钠溶液中，至弱碱性，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，有机相直接减压浓缩拌样过柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)得到标题化合物(淡绿色固体,1.5g,产率：57.7％)。LC/MS(ESI)m/z:239.9[M+H]+.
步骤3:7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮
将7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮(1.4g,5.83mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氮气保护下，在冰浴下分批加入60％钠氢(0.47g,11.7mmol)，并一直保持此温度搅拌30min，然后在此温度下缓慢滴加碘甲烷(1.24g,8.75mmol)，滴加完毕后恢复至室温继续反应2小时。反应完后，反应液用饱和氯化铵淬灭并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，有机相直接减压浓缩拌样过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1,V/V)得到标题化合物(白色固体,1.2g,产率：81.0％)。LC/MS(ESI)m/z:254.0[M+H]+.
步骤4:(2-甲基-1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮(100mg,0.393mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，加入氨基甲酸叔丁酯(69.2mg,0.59mmol)，碳酸铯(385mg,1.18mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(II)(18.0mg,0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23mg,0.039mmol),在氮气保护下，95℃搅拌16小时。反应完后加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相直接减压浓缩拌样过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1,V/V)得到标题化合物(淡黄色固体,100mg,产率：87.5％)。LC/MS(ESI)m/z:291.2[M+H]+.
步骤5:7-氨基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮
在冰浴下，将(2-甲基-1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.344mmol)溶于2M盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)，室温反应16小时。反应完后直接减压浓缩得到标题化合物(淡黄色固体,64mg,产率：98％)。LC/MS(ESI)m/z:191.2[M+H]+.
步骤6:2-氨基-6-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-噻唑并[4'，5':4,5]苯并[1,2-c]氮杂 啉-5-酮
将7-氨基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂-1-酮(300mg,1.58mmol)溶于10ml醋酸中，在室温下加入硫氰酸钾(613mg,6.31mmol)，然后在室温下滴加溶于醋酸的液溴(252mg,1.58mmol)滴完后继续室温反应2小时。反应完后加入饱和碳酸氢钠淬灭，并调节pH至弱碱性，加入乙酸乙酯萃取，旋干有机相，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝20％～90％,V/V)得到标题化合物(70mg,白色固体，产率17.9％)。LC/MS(ESI)m/z:248.1[M+H]+
步骤7:2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-N-(6-甲基-5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-噻唑并 [4'，5':4,5]苯并[1，2-c]氮杂-2-基)-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将2-氨基-6-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-噻唑并[4'，5':4,5]苯并[1,2-c]氮杂啉-5-酮(30mg,0.121mmol)、2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(37.2mg,0.133mmol)、甲基咪唑(29.9mg,0.364mmol)溶于16mL乙腈和1mL N,N-二甲基甲酰胺中，75℃反应5分钟，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(170mg,0.607mmol)，75℃反应60分钟。加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机相直接旋干浓缩，残余物经prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝20％～90％,V/V)得到两个标题化合物(13mg,淡黄色固体,产率21.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.85(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),3.59(s,3H),3.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.07(s,3H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H),2.60(s,3H),2.10–1.92(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:508.2[M+H]+.
实施例226：2'-氯-N-(6-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并 [4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
向1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(2g,18.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入乙二醇(2mL,35.9mmol)和对甲苯磺酸(0.62g,3.60mmol)。反应混合物在120℃下搅拌反应5小时。反应完全后，减压浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,960mg,产率34.4％)。LC/MS(ESI)m/z:156.1[M+H]+.
步骤2:4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑
在-78℃下，向4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(750mg,4.83mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中缓慢滴加二异丙基氨基锂(2.9mL,5.80mmol,2M)。反应混合物在氮气保护下-78℃搅拌反应1小时。然后向反应液中加入三丁基氯化锡(1.4mL,5.16mmol)，搅拌反应半小时。反应完全后，加氯化铵饱和溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状,660mg,产率30.7％)。LC/MS(ESI)m/z:446.2[M+H]+.
步骤3:6-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲 基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶
向6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(350mg,1.33mmol)的二甲苯(5mL)溶液中加入4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑(660mg,1.49mmol)和四三苯基膦钯(460mg,0.398mmol)。反应混合物在氮气保护下160℃微波反应半小时。反应完全后，反应完全后，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状,175mg,产率34.5％)。LC/MS(ESI)m/z:383.2[M+H]+.
步骤4:5-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-甲基- 1H-1,2,3-三唑-4-甲醛
向6-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(150mg,0.392mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1N盐酸水溶液(1.6mL)。反应混合物在室温下搅拌反应半小时。反应完全后，加入碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-40％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,85mg,产率64.0％)。LC/MS(ESI)m/z:339.2[M+H]+.
步骤5:6-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡 咯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶
在0℃下，向5-(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(85mg,0.251mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(121mg,0.751mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完全后，反应混合物倒入碳酸氢钠的冰水中，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,20mg,产率22.2％)。LC/MS(ESI)m/z:361.1[M+H]+.
步骤6:6-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺
将6-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑[4,5-c]吡啶(20mg,0.055mmol)的2N盐酸水溶液(2mL)在80℃下搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩得到标题化合物(淡黄色固体,15mg,产率95.8％)。LC/MS(ESI)m/z:283.1[M+H]+.
步骤7:2'-氯-N-(6-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5- c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
向6-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(15mg,0.053mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)和乙腈(1mL)混合溶液中依次加入2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(16mg,0.057mmol)和N-甲基咪唑(22mg,0.268mmol)。然后在70℃下向混合物中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(30mg,0.107mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。反应完全后，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物prep-HPLC(洗脱剂：乙腈/0.1％的甲酸水溶液＝20～95％,V/V)纯化得到标题化合物(白色固体,3.2mg,产率11.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.39(s,1H),9.21(s,1H),8.90(s,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),7.29(t,J＝53.2Hz,1H),4.19(s,3H),3.60(s,3H),2.62(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:543.2[M+H]+.
实施例227:2'-氯-N-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟噻唑并[5,4- b]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:2,6-二溴-5-氟吡啶-3-胺
在氮气保护下，将2-溴-5-氟吡啶-3-胺(2g,10.5mmol)溶于乙腈(20mL)中，冰浴下缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.05g,11.5mmol)，反应液在室温下搅拌反应2小时。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩。残留物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:15％-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(棕色固体,2.6g,产率92％).LC/MS(ESI)m/z:269[M+H]+.
步骤2:N-((2,6-二溴-5-氟吡啶-3-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺
在室温下，将2,6-二溴-5-氟吡啶-3-胺(2.6g，9.7mmol)溶于丙酮(20mL)中，缓慢分批加入异硫氰酸苯甲酰酯(2.4g，14.5mmol)，反应液在60℃下搅拌反应4小时。反应结束后，将反应液冷却至0℃，过滤，滤饼用丙酮洗涤。滤饼减压干燥得到标题化合物(白色固体,3.5g,产率83.5％).LC/MS(ESI)m/z:432[M+H]+.
步骤3:5-溴-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺
在室温下，将N-((2,6-二溴-5-氟吡啶-3-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺(3.5g，8.1mmol)溶于6M氢氧化钠水溶液(15mL)和甲醇(15mL)中，混合液在70℃下搅拌反应5小时。反应结束后，将反应液冷却至0℃，过滤，滤饼用水洗涤。滤饼减压干燥得到标题化合物(白色固体,1.7g,产率84.8％).LC/MS(ESI)m/z:248[M+H]+.
步骤4:N-(5-溴-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4, 4'-联吡啶]-3-甲酰胺
在室温氮气保护下，将5-溴-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(142.4mg，0.6mmol)和2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(80mg，0.3mmol)溶于乙腈(2mL)，加入N-甲基咪唑(94.3mg,1.1mmol)，混合液在70℃搅拌10分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(88.6mg,0.3mmol)，反应液在70℃下继续搅拌反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇梯度:1％-10％甲醇)纯化得到标题化合物(白色固体,40mg,产率27.4％)。LC/MS(ESI)m/z:508[M+H]+.
步骤5:2'-氯-N-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-氟噻唑并[5,4-b]吡 啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
在氮气保护下，将N-(5-溴-6-氟噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺(40mg，0.08mmol),1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(15.3mg，0.16mmol)，醋酸钾(15.4mg，0.16mmol)，三环己基膦(8.8mg，0.03mmol)和醋酸钯(3.5mg，0.02mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶剂中。混合液用氮气置换三次，在氮气保护下120℃搅拌反应12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,2.47mg,产率:6.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.88(s,1H),8.40(d,J＝10.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),7.50(s,1H),4.03(s,3H),3.63(s,3H),2.62(s,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z:525[M+H]+.
实施例228:2'-氯-N-(7-氰基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4, 5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻 唑并[4,5-c]吡啶-7-腈
在室温下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶(500mg,1.46mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液中加入氰化钾(105mg,1.61mmol)，然后将混合物在100℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0-5％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体,25mg,产率4.9％)。LC/MS(ESI)m/z:350.2[M+H]+.
步骤2:2-氨基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-腈 盐酸盐
在室温下，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-腈(25mg,0.072mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和4N盐酸(2mL)中，反应混合物在80℃下搅拌反应2小时。将混合物减压浓缩得到标题化合物(黄色固体,8mg,产率36.1％)。LC/MS(ESI)m/z:272.2[M+H]+.
步骤3:2'-氯-N-(7-氰基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c] 吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
在室温下，将2-氨基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噻唑并[4,5-c]吡啶-7-腈盐酸盐(8mg,0.026mmol)，2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(8mg,0.029mmol)，N-甲基咪唑(12.8mg,0.16mmol)溶于乙腈(1mL)中，混合液在70℃搅拌五分钟后，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(14.6mg,0.052mmol)的乙腈(1mL)溶液加入到上述溶液中，反应液在70℃搅拌反应2小时。混合液过滤后经制备HPLC纯化得到标题化合物(2.3mg,白色固体,产率16.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.75(s,1H),9.40(s,1H),8.94(s,1H),8.18(s,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),4.03(s,3H),3.62(s,3H),2.62(s,3H),2.32(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:532.1[M+H]+.
实施例229:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-甲氧基噻唑并 [4,5-c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)- 7-甲氧基噻唑并[4,5-c]吡啶
在室温下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-氟噻唑并[4,5-c]吡啶(1g,2.92mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入30％甲醇钠甲醇溶液(10mL)，混合物在80℃搅拌反应两小时。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:0-5％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体,920mg,产率88.9％)。LC/MS(ESI)m/z:355.0[M+H]+.
步骤2:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-甲氧基噻唑并[4,5-c]吡啶-2- 胺盐酸盐
在室温下，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-甲氧基噻唑并[4,5-c]吡啶(920mg,2.596mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和4N盐酸(15mL)中，反应混合物在80℃下搅拌反应一小时。将反应液减压浓缩，残余物用乙腈打浆，减压干燥得到标题化合物(黄色固体,420mg,产率51.7％)。LC/MS(ESI)m/z:276.9[M+H]+.
步骤3:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-甲氧基噻唑并[4,5- c]吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
在室温下，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-甲氧基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-胺盐酸盐(100mg,0.32mmol)，2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(98mg,0.35mmol)，N-甲基咪唑(158mg,1.92mmol)溶于乙腈(3mL)中，混合液在70℃搅拌五分钟后，向反应液中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(153mg,0.54mmol)的乙腈(1mL)溶液，应液在70℃搅拌反应1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,60mg,产率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.44(s,1H),8.94(s,1H),8.89(s,1H),8.19(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.63(s,3H),2.62(s,3H),2.19(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:537.1[M+H]+.
实施例230:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-氟噻唑并[4,5- c]吡啶-2-基)-5'-(甲氧基-d3)-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
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在室温下，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-氟噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(11mg,0.04mol)，2'-氯-5'-(甲氧基-d3)-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(12.8mg,0.045mol)，N-甲基咪唑(16.5mg,0.2mmol)溶于乙腈(2mL)中，混合液在70℃搅拌五分钟后，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(22.4mg,0.08mol)，反应液在70℃下搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温并用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(淡黄色固体,2.2mg,产率11％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.96(s,1H),8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.41(s,1H),4.01(s,3H),2.60(s,3H),2.25(d,J＝1.7Hz,3H).LC/MS(ESI)(m/z):528[M+H]+.
实施例231:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-氟噻唑并[4,5- c]吡啶-2-基)-5'-(甲氧基-d3)-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酰胺
步骤1:4-氯-6-(甲基-d3)烟酸乙酯
在氮气保护下，将4,6-二氯吡啶-3-羧酸乙酯(2g,9.09mmol)，乙酰丙酮铁(320mg,0.91mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中，在室温下，缓慢滴入1M氘代甲基碘化镁(10mL,9.99mmol)溶液。反应液在室温搅拌反应1小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄绿色油状物,440mg,产率23.8％)。LC/MS(ESI)m/z:203.2[M+H]+.
步骤2:2'-氯-5'-(甲氧基-d3)-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸乙酯
在室温氮气保护下，将4-氯-6-氘代甲基烟酸乙酯(410mg,2.02mmol)，(2-氯-5-(甲氧基-d3)吡啶-4-基)硼酸(380mg,2.02mmol)，碳酸钾(838mg，6.06mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，再加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(148mg,0.2mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下，80℃搅拌反应1小时。反应液通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩，残留物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:10％-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,350mg,产率45.3％)。LC/MS(ESI)m/z:313.2[M+H]+.
步骤3:2'-氯-5'-(甲氧基-d3)-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸
在室温下，将2'-氯-5'-(甲氧基-d3)-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸乙酯(350mg,1.12mmol)溶于水(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，然后加入氢氧化锂(94mg,2.24mmol)，反应液在室温下搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，残留水相用2N盐酸调pH到4～5，有固体析出，过滤，滤饼减压干燥得标题化合物(白色固体,280mg,产率87.8％).LC/MS(ESI)m/z:285.0[M+H]+.
步骤4:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-氟噻唑并[4,5-c]吡 啶-2-基)-5'-(甲氧基-d3)-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酰胺
在室温下，将2'-氯-5'-(甲氧基-d3)-6-(甲基-d3)-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(280mg,0.98mmol)和6-(3,5-二甲基-1,2,3-三唑-4-基)-7-氟[1,3]噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(19mg，0.07mmol)溶于10mL乙腈中，加入N-甲基咪唑(726.6mg,8.85mmol)，升温至70℃搅拌5分钟后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(827.7mg,2.95mmol)，将反应液在70℃继续搅拌反应16小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经制备HPLC(洗脱剂:乙腈/0.1％的甲酸水溶液，梯度:25％～90％)纯化得到标题化合物(白色固体,73.19mg,产率14.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),9.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.91(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.52(s,1H),4.03(s,3H),2.27(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:531[M+H]+.
实施例232:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟噻唑并[4,5- b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:3,5-二溴-6-氟吡啶-2-胺
将5-溴-6-氟吡啶-2-胺(3g,15.7mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.08g,17.3mmol)，反应液在室温下搅拌反应2小时。混合液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,3.7g,产率87.3％)。LC/MS(ESI)m/z:270.9[M+H]+.
步骤2:N-((3,5-二溴-6-氟吡啶-2-基)氨基甲硫基)乙酰胺
将硫氰酸铵(0.85g,11.1mmol)溶解于丙酮(20mL)中，加入乙酰氯(0.8mL,11.3mmol)，将反应液在50℃下搅拌半小时。将3,5-二溴-6-氟吡啶-2-胺(2.5g,9.26mmol)在50℃下缓慢加入到上述反应液中，将反应液在50℃下继续搅拌反应16小时。混合液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯,梯度:0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,600mg,产率17.4％)。LC/MS(ESI)m/z:369.9[M+H]+.
步骤3:N-(6-溴-5-氟噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酰胺
在室温氮气保护下，将N-((3,5-二溴-6-氟吡啶-2-基)氨基甲硫基)乙酰胺(600mg,1.62mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入60％氢化钠(129mg,3.23mmol)，将反应液在80℃下搅拌反应3小时。反应液在0℃下用饱和氯化铵溶液淬灭，产物从混合液中析出，过滤，滤饼经硅胶柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇,梯度:10-15％甲醇)纯化得到标题化合物(黄色固体,130mg,产率27.7％)。LC/MS(ESI)m/z:290.0[M+H]+.
步骤4:6-溴-5-氟噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺盐酸盐
在室温下，将N-(6-溴-5-氟噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)乙酰胺(130mg,0.448mmol)溶于6N盐酸(5mL)溶液中，反应液在120℃下搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙腈打浆得到标题化合物(100mg,棕色固体,产率90％).LC/MS(ESI)m/z:248.0[M+H]+.
步骤5:6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟噻唑并[4,5-b]吡啶
在室温下，向6-溴-5-氟噻唑并[4,5-b]吡啶-2-胺盐酸盐(80mg,0.281mmol)的甲苯(5mL)溶液中依次加入2,5-己二酮(64mg,0.562mmol)和对甲苯磺酸水合物(10mg,0.056mmol)，然后将混合物在120℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-10％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(粉色固体,40mg,产率43.6％)。LC/MS(ESI)m/z:326.0[M+H]+.
步骤6:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)- 5-氟噻唑[4,5-b]吡啶
在室温氮气保护下，向6-溴-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟噻唑并[4,5-b]吡啶(40mg,0.123mmol)，1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑(71mg,0.184mmol)的二甲苯(3mL)溶液中加入四三苯基膦钯(43mg,0.037mmol)，将混合液用氮气置换三次，在氮气保护下150℃搅拌反应3小时。将混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:90-100％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(淡黄色固体,35mg,产率83.4％)。LC/MS(ESI)m/z:343.2[M+H]+.
步骤7:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺盐酸 盐
在室温下，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟噻唑[4,5-b]吡啶(35mg,0.102mmol)溶于2N盐酸(3mL)中，反应混合物在80℃下搅拌反应两小时。将反应液减压浓缩，残余物用乙腈打浆得到标题化合物(棕色固体,20mg,产率65.2％)。LC/MS(ESI)m/z:265.2[M+H]+.
步骤8:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
在室温下，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5-氟噻唑[4,5-b]吡啶-2-胺盐酸盐(20mg,0.067mmol),2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(21mg,0.073mmol),N-甲基咪唑(22mg,0.268mmol)溶于乙腈(3mL)中，在70℃搅拌五分钟后，向反应液中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(28mg,0.10mmol)，反应液基本溶清，然后反应液在70℃搅拌反应2小时。反应液过滤，滤液经制备HPLC纯化得到标题化合物(16.63mg,白色固体,产率41.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),8.90(s,1H),8.75(d,J＝9.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),3.93(s,3H),3.61(s,3H),2.62(s,3H),2.20(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:525.2[M+H]+.
实施例233:2’-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-甲基噻唑并[4, 5-c]吡啶-2-基)-5’-甲氧基-6-甲基-[4,4’-联吡啶]-3-甲酰胺
步骤1:3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-胺
在氮气保护下，将3-溴-2-氯吡啶-4-胺(5g,24.1mmol)溶解于浓硫酸(50mL)中，将反应液冷却至0℃，分批加入硝酸钾(4.9g,48.5mmol)，反应液在90℃下继续搅拌3小时。将反应液在降到室温，缓慢倒入冰块中，析出的黄色固体，过滤。将滤饼减压干燥得到标题化合物(黄色固体,4.6g,产率75.6％)。LC/MS(ESI)m/z:252/254[M+H]+.
步骤2:3,4-二溴-2-氯-5-硝基吡啶
在氮气保护下，将3-溴-2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(3.4g,13.5mmol)，溴化铜(4.5g,20.1mmol)溶解于乙腈(50mL)中，将反应液冷却至0℃，缓慢滴加亚硝基叔丁酯(2.0g,19.6mmol)，反应液在氮气保护下65℃继续搅拌反应1小时。将反应液在0℃下用饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯萃取两次，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:3-10％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,2.6g,产率61％)。LC/MS(ESI)m/z:316/318[M+H]+.
步骤3:4,5-二溴-6-氯吡啶-3-胺
在氮气保护下，将3,4-二溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.6g,8.2mmol)溶解于乙醇(30mL)和饱和氯化铵(5mL)中，加入铁粉(1.0g,17.8mmol)，混合液在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:3-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,1.9g,产率80.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),4.30(s,2H).LC/MS(ESI)m/z:286[M+H]+.
步骤4:N-(7-溴-6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺氢溴酸盐
在室温下，向4,5-二溴-6-氯吡啶-3-胺(1.9g,6.6mmol)的丙酮(30mL)溶液中，分批加入苯甲酰基异硫氰酸酯(2.2g,13.5mmol)，将反应液在50℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却至室温，过滤。滤饼用丙酮洗涤后，减压干燥得到标题化合物(2.0g,黄色固体,产率81.8％).LC/MS(ESI)m/z:368/370[M+H]+.
步骤5:N-(6-氯-7-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺
在室温氮气保护下，向N-(7-溴-6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺氢溴酸盐(500mg,1.4mmol),三甲基环三硼氧烷(0.6mL,2.1mol,3.5M四氢呋喃溶液)，碳酸钾(560mg,4.2mol)的1,4-二氧六环(10mL)和(2mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(75mg,0.1mol)，混合液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。将反应液冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次。滤液依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:3-30％乙酸乙酯))纯化得到标题化合物(黄色固体,170mg,产率41.3％)。LC/MS(ESI)m/z:304[M+H]+.
步骤6:6-氯-7-甲基噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺
在室温下，将N-(6-氯-7-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺(170mg,0.55mol)，加入到70％H2SO4(10mL)中，反应液在110℃搅拌反应3小时,反应液先逐渐溶清，后又慢慢析出固体。将反应液冷却至0℃，用6M氢氧化钠水溶液将反应液中和至中性。将混合液过滤，滤饼分别用水和甲醇洗涤两次，减压干燥得到标题化合物(90mg,黄色固体,产率80.5％)。LC/MS(ESI)m/z:200[M+H]+.
步骤7:6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶
在室温下，向6-氯-7-甲基噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(90mg,0.45mol)的甲苯(5mL)溶液中依次加入丙酮基丙酮(0.5mL,5.0mol)和对甲苯磺酸水合物(30mg,0.2mol)，然后将混合物在140℃搅拌反应5小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次。将滤液依次用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:5-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,50mg,产率39.9％)。LC/MS(ESI)m/z:278[M+H]+.
步骤8:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)- 7-甲基噻唑[4,5-c]吡啶
在室温氮气保护下，向6-氯-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-甲基噻唑并[4,5-c]吡啶(50mg,0.2mol)，1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三唑(300mg,0.8mol)的二甲苯(5mL)溶液中加入四三苯基膦钯(15mg,0.1mmol)，将混合液用氮气置换三次，在氮气保护下140℃搅拌反应四小时。将混合物减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:1-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,30mg,产率49.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),6.00(s,2H),3.99(s,3H),2.46(s,3H),2.43(s,6H),2.30(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:339.0[M+H]+.
步骤9:6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-甲基噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺
在室温下，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-7-甲基噻唑[4,5-c]吡啶(30mg,0.1mol)溶于2N盐酸(5mL)中，反应混合物在80℃下搅拌反应两小时。将混合物减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠洗涤，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(淡黄色固体,20mg,产率80％)。LC/MS(ESI)m/z:261[M+H]+.
步骤10:2'-氯-N-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-甲基噻唑并[4,5-c] 吡啶-2-基)-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
在室温下，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-甲基噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺(20mg,0.08mol)，2'-氯-5'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-羧酸(35mg,0.1mol)，N-甲基咪唑(250mg,3.0m mol)溶于乙腈(2mL)中，在70℃搅拌五分钟后，向反应液中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(65mg,0.24mmol)，反应液基本溶清，然后反应液在70℃搅拌反应3小时。反应液过滤后经制备HPLC分离，冻干后得到标题化合物(0.72mg,白色固体,产率1.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),9.07(s,1H),8.89(s,1H),8.18(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),3.85(s,3H),3.62(s,3H),2.62(s,3H),2.36(s,3H),2.14(s,3H).LC/MS(ESI)m/z:521[M+H]+.
对比实施例1:
对比实施例1参照专利WO2023134739中实施例23的合成方法合成。
对比实施例2:
对比实施例2参照专利WO2023134708中Example 47的合成方法合成。
效果实施例
实验方法：
1.Polθ抑制剂生化活性检测(ADP Glo assay)
Polθ蛋白N端包含一个解旋酶结构域，具有ATPase活性，能够将ATP水解为ADP，可通过ADP-Glo检测试剂盒(ADP-GloTMKinase Assay，Promega，V9102)分析Polθ蛋白的ATPase活性及小分子化合物对蛋白的抑制作用。具体检测方法如下：
1)使用昆虫系统纯化Polθ蛋白的解旋酶结构域，获得纯度>90％的蛋白。订购ssDNA(5’-CCAGTGAATTGTTGCTCGGTACCTGCTAAC-3’，杭州友康生物科技有限公司)作为Polθ蛋白的底物；配置含有10mM DTT(Dithiothreitol，二硫苏糖醇),20mM MgCl2,Tris-HClpH7.5的反应缓冲液；
2)配置2x ssDNA-Polθ预混液，在384孔板中进行反应，设置只有缓冲液的对照组，其余各组加入预混液。用自动移液器(Thermo,Multidrop 8)添加化合物，以10μM为起始浓度，1/3稀释比例进行稀释，共设置9个检测点，每组2个重复；
3)配置2xATP溶液，所有孔加入等体积2xATP溶液，室温静置60min；
4)按照Promega试剂说明书，反应体系加入ADP-Glo Detection Reagent,室温静置60min；
5)按照Promega试剂说明书，反应体系加入Kinase Detection Reagent,室温静置60min，使用酶标仪(Thermo,VarioskanLUX)检测化学发光信号，每孔读数时间间隔设置为1000ms；
对测量结果进行数据分析：对照组检测结果的CV％应小于10％，z’值应大于0.5。满足以上质控结果的数据进行化合物的抑制率计算(抑制率(％)＝100*(对照组平均值-实验组)/(对照组平均值-缓冲液对照组平均值)。使用GraphPad Prism8进行非线性回归拟合化合物的抑制率曲线并得出IC50值。
2.Polθ抑制剂细胞存活检测(Cell viability assay)
使用CellTiter Glo试剂(Promega，G7573)对抑制剂的体外有效性进行了细胞存活检测试验，即常用的CTG检测。具体检测方法如下：
1)培养DLD1和DLD1-/-细胞，检测开始前一天用胰酶(0.025％ Trypsin-EDTA,Hyclone)消化细胞，1000rpm离心3min，收集细胞。用计数仪(上海萌薇生物医疗科技有限公司，SmartCell600A.SC1006)对细胞进行计数，按照合适的接种比例接种到96孔白色培养板中
2)细胞铺板后24h进行加药处理，记为Day0，使用自动移液器(Thermo,Multidrop8)进行化合物添加操作，将板设置为96孔板，起始浓度设置为30μM，1/3稀释比例进行稀释，共设置9个检测点，每组2个重复；细胞置于37℃,5％ CO2培养箱进行培养；
3)Day3和Day7分别进行2次换液，并按照步骤2)添加化合物；
4)Day10取出细胞培养板，添加等体积的CTG试剂(需按照试剂说明书提前将CTG试剂恢复温度，进行预混)，在恒温混匀仪(杭州奥盛仪器有限公司，MSC-100)上轻轻混匀10min(speed300)，用酶标仪(Thermo,VarioskanLUX)进行化学发光检测；
5)对测量结果进行数据分析：对照组检测结果的CV％应小于20％，z’值应大于0.5。满足以上质控结果的数据进行细胞存活计算(抑制率(％)＝100*(对照组平均值-实验组)/(对照组平均值-培养液对照组平均值)。使用GraphPad Prism8进行非线性回归拟合化合物的抑制率曲线并得出IC50值。
数据列表：
生化实验：
++++≤50nM，50nM<+++≤200nM，200nM<++≤500nM，+>500nM；
细胞存活检测：
++++≤100nM，100nM<+++≤500nM，500nM<++≤1μM，+>1μM；
NT＝没有检测；
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生化实验和细胞存活检测实验具体数据：
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3.溶解度实验(Solubility Assay)
1)配置0.1M Na2PO4缓冲液(pH 7.4)：
在1L的Mili-Q水中加入11g Na2HPO4(FW:141.96)和3.5g NaH2PO4_2H2O(FW:156.03)，用磷酸或氢氧化钠将pH调至7.4；
2)取10μL的待测化合物(浓度：10mM in DMSO)，加入到990μL步骤1配置的Na2PO4缓冲液(最终DMSO浓度:1％)；
3)在室温下摇动样管2小时(1000rpm/分)；
4)校准曲线准备:
a)制备300μM spiking溶液(SS):
向194μL MeOH/ACN(4:1)中添加6μL(10mM in DMSO)待测化合物储备液；
b)绘制标准曲线:
5)样品进行离心(10分钟，12000rpm)以沉淀不溶解的颗粒。用0.22μm滤膜过滤上清液，然后将上清液转移到一个新的离心管中。
6)上清液用100mM缓冲液稀释10倍
将上清液(10μL)加入缓冲液(100mM，90μL)中，稀释10倍；
7)LC-MS/MS(API 4000)检测样品制备
将10μL样品(10倍稀释)和标准曲线样品加入400μL(MeOH:ACN＝1:1)溶液中，上机检测，根据标准曲线计算溶解度值。
实验结果:
4.小鼠肝微粒体代谢稳定性实验(Metabolic stability of mouse livermicrosome Assay)
1)实验试剂的配制
a)磷酸盐缓冲液(PBS)：100mM，pH＝7.4±0.1。
将73.21g三水合磷酸氢二钾K2HPO4·3H2O(MW＝228.22)和10.78g磷酸二氢钾KH2PO4(MW＝136.09)溶在4000mL纯水中，用磷酸或者氢氧化钾调pH＝7.4±0.1。
b)微粒体工作液；1.0mg/mL。
购买的小鼠肝微粒体(IPHASE，Cat.No.：0121E1.01，Lot.No.：22F001)为20mg/mL(10mg，0.5mL)，取225μL加入4275μL PBS溶液，配成1.0mg/mL微粒体工作液。
c)NADPH再生体系工作液：2mM NADPH溶液和6mM氯化镁混合液
I、称取6.8mg NADPH(MW＝833.35，98％)粉末，加入2000μL PBS溶液，即得到溶度为40mM的NADPH储备液；
II、称取24.64mg六水合氯化镁(MV＝203.3，99％)固体，加入10mL PBS溶液溶解，配成浓度为12mM的氯化镁储备液。(注意是否有析出)
III、取200μL 40mM的NADPH储备液、2.0mL 12mM的氯化镁储备液、1.80mL PBS溶液，配成含2mM NADPH溶液和6mM氯化镁混合液的NADPH再生体系工作液。
d)终止液：含200ng/mL的Tolbutamide乙腈溶液
I、称取6.006mg甲苯磺丁脲(MV＝270.35，99.9％)固体，加入30mL乙腈，即配成200μg/mL的甲苯磺丁脲储备液。
II、取500μL 200μg/mL的甲苯磺丁脲储备液，加入500mL乙腈，即得浓度为200ng/mL的Tolbutamide乙腈溶液。
e)供试品/对照品工作液：100μM供试品/对照品工作液
I、够买的睾酮为1.0mg/mL睾酮(MV＝288.42)溶液1mL，往其中加入155.8μLACN，配成浓度为3mM的睾酮储备液。
II、取50μL3 mM的睾酮储备液，加入1450μL乙腈，配成含100μM的睾酮工作液。
III、称取6.98mg盐酸普罗帕酮，加入1.8433mL乙腈溶解；称取5.67mg双氯芬酸钠，加入1.783mL乙腈溶解。分别配成10mM的普罗帕酮、双氯芬酸的储备液。
IV、分别取10μL普罗帕酮、双氯芬酸的储备液，加入990μL乙腈，配成分别含100μM的普罗帕酮、双氯芬酸工作液。
2实验步骤
a)准备8块孵育板，分别命名T0、T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60。
b)在T0、T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60中分别加入100μL微粒体工作液，其中T0、T5、T15、T30、T45、T60和NCF60再分别加入2μL供试品(对照品)工作液，
Blank60中加入2μL乙腈。
c)将T5、T15、T30、T45、T60、Blank60放入37℃水浴锅中预孵育10分钟。
d)在T0样品中加入600μL终止液以终止反应；NCF60加入98μL磷酸盐缓冲液，不包含NADPH发生系统的NCF60样品作为阴性对照。
e)将上步终止后的T0样品中补加98μL NADPH再生体系工作液，T5、T15、T30、T45、T60、Blank60预孵育结束后加入98μL NADPH再生体系工作液以启动反应。因此，孵育体系共200
μL，供试品(对照品)给药浓度1μM，微粒体浓度0.5mg/mL，NADPH再生液浓度1mM。
f)将上述T5、T15、T30、T45、T60、Blank60以及NCF60样品放入37℃水浴锅中分别孵育相应的时间即：5min、15min、30min、45min、60min、60min、60min。
g)孵育相应时间后，分别在T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60样品后加入600μL终止液以终止反应。
h)终止后的T0、T5、T15、T30、T45、T60、Blank60和NCF60样品，摇匀后在14000rmp 4℃
离心5min。分别取100μL上清用LC-MS/MS分析。
3数据处理：
(1)半衰期计算公式如下：
实验结果:
上表中“∞”表示无穷大。
5.小鼠PK实验(Mouse PK Assay)
本实验的目的是受试化合物经口服给药对ICR小鼠(雄性,18-22g,4～6周龄，北京维通利华)的药动学研究。实验过程如下：
1)将化合物溶解在5％DMSO+40％PEG+20％(10％TPGS)in water+35％water中，浓度为0.5mg/mL，然后口服给药(5mL/Kg)；
2)采集血样，0.25,0.5,1,2,4,8,24小时各采集0.03mL，并加入EDTA-K2。CD1小鼠：每个时间点采集约0.03mL血液。在4℃离心机中4000g离心5分钟收集血浆。血浆样品分装至干净的聚乙烯微量离心管中，然后置于-75±15℃冰箱保存直至分析；
3)样品分析，血浆样品中的化合物浓度将使用LC-MS/MS方法进行分析。对血浆测定结果，将用WinNonlin(PhoenixTM,version 8.3)或其它类似软件进行药代动力学参数计算。
实验结果:
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Claims (18)

1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，
其中：
m为0、1、2或3；n为1、2或3；
L为-CO-或/>
环A为6-12元芳环或5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R1-1-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-1-5取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-6取代的4-6元杂环基、-COOR1-1-7、-C(O)R1 -1-8、-C(O)NR1-1-9R1-1-9、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-1-7、R1-1-8和R1-1-9独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R1-1-10和R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R2-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R2-5取代的3-6元环烷基或未取代或被一个或多个R2-6取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5和R2-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个；
各个Rb-1独立地为氘、氧代基(＝O)、卤素、氰基、羟基、未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Rb-1-2取代的C1-C6烷氧基、-NRb-1-3Rb-1-3、-C(O)NRb-1-4Rb -1-4、-COORb-1-5、
各个Rb-1-1和Rb-1-2独立地为羟基、卤素或-NRb-1-1-1Rb-1-1-1；
各个Rb-1-3、Rb-1-4、Rb-1-5和Rb-1-7独立地为氢或C1-C6烷基；
各个Rb-1-6独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个Rb-1-1-1独立地为氢、C1-C6烷基或-C(O)Rb-1-1-1-1；
Rb-1-1-1-1为C1-C6烷基；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为1、2或3；
各个R3-1、R3-2、R3-3、R3-4、R3-7和R3-8独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、4-6元杂环基、-S(O)2R3 -4-1、-NR3-4-2R3-4-2、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4-2R3-4-2、/>所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-2-1和R3-4-2独立地为氢、-S(O)2R3-4-1、未取代或被一个或多个R3-2-1-1取代的3-6元环烷基或C1-C6烷基；
各个R3-2-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-3和R3-5-1独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基、1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成5-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述5-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘、羟基或卤素(例如各个R3-2-2独立地为羟基或卤素)；
R3-4-1为羟基、氨基或C1-C6烷基；
R3-9为C1-C6烷基；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；
各个R4-1独立地为羟基；
R5为未取代或被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基、-S(O)2R5-2、未取代或被一个或多个R5-3取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
R5-2为C1-C6烷基；
各个R5-3独立地为-S(O)2R5-3-1；各个R5-3-1独立地为C1-C6烷基；
R6为未取代或被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基；
各个R5-1和R6-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，其中：
m为0、1、2或3；n为1、2或3；
L为-CO-或/>
环A为6-12元芳环或5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R1-1-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-1-5取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R1-1-6取代的4-6元杂环基、-COOR1-1-7、-C(O)R1 -1-8、-C(O)NR1-1-9R1-1-9、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R1-1-7、R1-1-8和R1-1-9独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R1-1-10和R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R2-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R2-5取代的3-6元环烷基或未取代或被一个或多个R2-6取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5和R2-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5或6个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个；
各个Rb-1独立地为氘、氧代基(＝O)、卤素、氰基、羟基、未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个Rb-1-2取代的C1-C6烷氧基、-NRb-1-3Rb-1-3、-C(O)NRb-1-4Rb -1-4、-COORb-1-5、
各个Rb-1-1和Rb-1-2独立地为羟基、卤素或-NRb-1-1-1Rb-1-1-1；
各个Rb-1-3、Rb-1-4、Rb-1-5和Rb-1-7独立地为氢或C1-C6烷基；
各个Rb-1-6独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个Rb-1-1-1独立地为氢、C1-C6烷基或-C(O)Rb-1-1-1-1；
Rb-1-1-1-1为C1-C6烷基；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
p为0、1、2或3；
q为1、2或3；
各个R3-1、R3-2、R3-3、R3-4、R3-7和R3-8独立地为氘、羟基、卤素、氰基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4-2R3-4-2、 所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4-2R3-4-2、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-2-1和R3-4-2独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R3-2-3、R3-5-1和R3-5-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为羟基或卤素；
R3-4-1为羟基、氨基或C1-C6烷基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；
R5为未取代或被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基；
R6为未取代或被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基；
各个R5-1和R6-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基。
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物为如式I’所示的化合物，
4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)环A中，所述5-12元杂芳环为5-10元杂芳环，所述5-10元杂芳环中的杂原子可选自N、O或S中的一种或两种；所述5-10元杂芳环优选为5-6元杂芳环、五元并六元杂芳环或六元并六元杂芳环；优选 例如/>
(2)R1中，所述6-12元芳基为6-10元芳基，可为苯基或萘基，例如苯基；
(3)R1中，所述5-12元杂芳基为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基中的杂原子可为N和/或O，杂原子个数可为1或2个；所述5-12元杂芳基优选为5-6元杂芳基或五元并六元杂芳基；更优选
(4)各个R1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(5)各个R1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基；
(6)各个R1-1中，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(7)各个R1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
(8)各个R1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(9)各个R1-2中，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
(10)各个R1-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟；
(11)各个R1-1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(12)各个R2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(13)环B中，所述5-20元并环杂芳环中的杂原子个数为1、2、3或4个；所述5-20元并环杂芳环优选为五元并五元杂芳环、五元并六元杂芳环、六元并六元杂芳环、五元并六元并六元并六元杂芳环或五元并六元并七元并六元杂芳环，更优选
例如/> (还例如/> )；
(14)各个Rb-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(15)各个Rb-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
(16)各个Rb-1中，所述C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基；
(17)各个Rb-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
(18)各个Rb-1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
(19)各个Rb-1-2-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(20)R3中，所述3-12元环烷基为3-6元环烷基，可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丁基或环己基，例如环己基；
(21)R3中，所述4-12元杂环基中的环为单环、螺环、并环或桥环，所述螺环、并环或桥环中的环的数量可为2个，所述螺环可为3元螺5元杂环基、3元螺6元杂环基、4元螺5元杂环基、4元螺6元杂环基、4元螺4元杂环基，4元螺7元杂环基，5元螺4元杂环基，5元螺7元杂环基、5元螺5元杂环基或5元螺6元杂环基，所述并环可为3元并5元杂环基、4元并5元杂环基或5元并5元杂环基，所述桥环可为5元桥6元杂环基，所述4-12元杂环基中的杂原子个数可为1或2个；所述单环优选为4-7元杂环基，杂原子个数可为1或2个；杂原子优选为N和/或O；优选 例如/> 又例如/>
(22)R3中，所述4-10元环烯基中的环为单环、螺环、并环或桥环，所述螺环、并环或桥环中的环的数量可为2个，所述螺环可为4元螺4元环烯基、4元螺5元环烯基或4元螺6元环烯基，所述并环可为5元并5元环烯基或5元并6元环烯基，所述桥环可为5元桥7元环烯基，优选 例如/>
(23)R3中，所述4-10元杂环烯基中的环为单环或螺环，所述螺环中的环的数量可为2个，所述螺环可为4元螺4元杂环烯基、4元螺5元杂环烯基或4元螺6元杂环烯基，所述4-10元杂环烯基中的杂原子个数可为1个；优选
例如
(24)R3中，所述6-10元芳基为芳基或萘基，优选芳基；
(25)R3中，所述5-10元杂芳基为单环或并环的杂芳基，所述并环中的环的数量可为2个，所述并环可为5元并5元杂芳基或5元并6元杂芳基，所述5-10元杂芳基中的杂原子可为N和/或O，杂原子个数可为1个；优选 例如/>又例如/>
(26)R3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或异丙基，例如甲基；
(27)各个R3-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟；
(28)各个R3-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(29)各个R3-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(30)各个R3-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或异丙基，例如甲基；
(31)各个R3-2中，所述C2-C6烯基为C2-C4烯基，可为 优选/>
(32)各个R3-2中，所述C2-C6炔基为C2-C4缺基，可为/>优选/>
(33)各个R3-2中，所述3-6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丁基；
(34)各个R3-2中，所述4-6元杂环基中的杂原子个数可为1或2个，优选
(35)R3-2-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(36)各个R3-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟；
(37)各个R3-2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(38)各个R3-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟；
(39)各个R3-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(40)各个R3-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
(41)各个R3-4中，所述4-6元杂环基中的杂原子个数可为1或2个，又可为 优选
(42)R3-4-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(43)各个R3-4-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(44)R3-5-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(45)各个R3-6中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯；
(46)各个R3-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(47)各个R3-7中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
(48)各个R3-7中，所述4-6元杂环基中的杂原子个数可为1或2个，又可为 />
例如/>
(49)R4中，所述4-6元杂环基中的杂原子个数可为1或2个，又可为 例如/>
(50)R5中，所述3-6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丁基；
(51)R6中，所述3-6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环己基；
(52)R7中，所述3-6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环己基；
(53)各个R3-2-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(54)各个R3-6-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(55)各个R3-9中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(56)R5中，所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数可为1或2个，例如
(57)各个R5-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(58)各个R5-3-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(59)R3-5-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基；
(60)R3-5-2中，所述1-10元杂烷基可为1-4元杂烷基；
(61)R3-5-2中，所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N和/或O；
(62)R3-5-2中，所述1-10元杂烷基的杂原子个数为3；
(63)R3-5-2中，所述4-10元杂环基可为4-8元杂烷基，例如
(64)R3-5-2中，所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N和/或O；
(65)R3-5-2中，所述4-10元杂环基的杂原子个数为1个或3；
(66)R3中，所述3-12元环烷基为7-10元环烷基，所述7-10元环烷基中的环可为螺环、并环或桥环，所述螺环、并环或桥环中的环的数量可为2个，所述螺环可为4元螺4元环烷基、4元螺5元环烷基或4元螺6元环烷基，所述并环可为5元并5元环烷基或5元并6元环烷基，所述桥环可为5元桥7元环烷基，优选
(67)所述药学上可接受的盐为三氟盐酸盐或甲酸盐；
(68)各个R2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(69)各个Rb-1-4和Rb-1-5中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
(70)R3中，所述5-10元杂芳基中的杂原子可为N，杂原子个数可为1个，2个或3个；
(71)各个R3-6中，所述4-6元杂环基中的杂原子可选自N，杂原子个数可为1或2个，例如
和(72)各个R3-6中，所述3-6元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基。
5.如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)环A为5-12元杂芳环；优选地，环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
(2)R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
(3)各个R1-1独立地为氘、卤素、氰基、氨基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；优选地，各个R1-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
(4)各个R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；优选地，各个R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；更优选地，各个R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
(5)各个R1-1-1独立地为氘或卤素；
(6)各个R1-1-2独立地为氘或卤素；优选地，各个R1-1-2独立地为卤素；
(7)各个R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷；优选地，各个R2独立地为氘或C1-C6烷基，或为未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷；优选地，各个R2独立地为C1-C6烷基；
(8)m为0或1；
(9)环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的单个杂芳基环为5-7元杂芳环，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个，优选为/>优选地，环B为/>
(10)各个Rb-1独立地为氘、氧代基(＝O)、卤素、氰基、羟基、未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个Rb-1-2取代的C1-C6烷氧基；优选地，各个Rb-1独立地为卤素或C1-C6烷基；
(11)各个Rb-1-1独立地为羟基、卤素或未取代或被1个或2个Rb-1-2-1取代的氨基；
(12)各个Rb-1-2独立地为羟基、卤素或未取代或被1个或2个Rb-1-2-1取代的氨基；
(13)各个Rb-1-2-1独立地为氢或C1-C6烷基；
(14)R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-10元杂环烯基或5-10元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个；优选地，R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
(15)p为0、1、2或3；q为1、2或3；
(16)各个R3-1独立地为氘、羟基、卤素或C1-C6烷基；优选地，各个R3-1独立地为羟基或氘，例如各个R3-1独立地为羟基；
(17)各个R3-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；优选地，各个R3-2独立地为羟基、氘或C1-C6烷基，例如各个R3-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
(18)R3-2-1为C1-C6烷基；
(19)各个R3-2-2独立地为氘、羟基或卤素，优选地，各个R3-2-2独立地为羟基或卤素；例如各个R3-2-2独立地为氘；
(20)各个R3-2-3独立地为C1-C6烷基或羟基；
(21)各个R3-3独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-S(O)2R3-4-1或-NR3-4-2R3-4-2；优选地，各个R3-3独立地为羟基或氘；例如各个R3-3独立地为羟基；
(22)各个R3-4独立地为氘、羟基、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、氰基、卤素、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1或-NR3-4-2R3-4-2；优选地，各个R3-4独立地为C1-C6烷基；
(23)R3-4-1为C1-C6烷基；
(24)各个R3-4-2独立地为氢或C1-C6烷基；
(25)各个R3-5独立地为氘、优选地，各个R3-5独立地为/> 或各个R3-5独立地为氘或/>优选地，各个R3-5独立地为/>
(26)R3-5-1和R3-5-2独立地为C1-C6烷基，优选地R3-5-1为C1-C6烷基；
(27)各个R3-6独立地为氘、卤素或未取代或被一个或多个R3-2-2取代C1-C6烷基，优选地各个R3-6独立地为氘、卤素或C1-C6烷基；例如，各个R3-6独立地为卤素或C1-C6烷基；
(28)各个R3-7独立地为氘、羟基、卤素或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；优选地，各个R3-7独立地为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
(29)R3-8为羟基；
(30)R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
(31)R5为被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基；
(32)R6为被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基；
和(33)各个R2-1独立地为氘。
6.如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)环A为6-12元芳环或5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个；
(2)R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个；
(3)各个R1-1和R1-2独立地为卤素或C1-C6烷氧基；
(4)环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为3或4个；
(5)各个Rb-1独立地为氘、氰基、卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
(6)R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
(7)各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
(8)各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
(9)各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
(10)R3-4-1为C1-C6烷基；
(11)各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
(12)各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
(13)各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
(14)各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
(15)各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
(16)各个R3-5独立地为氘、
和(17)各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4。
7.如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物中，R3满足如下条件中的一种：
(1)R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2个或3个；
(2)R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环基或4-6元杂环烯基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；或所述5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2个或3个；
(3)R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2个或3个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
(4)R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2个或3个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
和(5)R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基或4-10元杂环烯基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2、3或4个。
8.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或两种：
(1)环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个，所述未取代的5-20元并环杂芳环为优选地，环B为被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个；
(2)环A为5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4-2R3-4-2、/>所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2。
9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式Ia、Ib、Ic、Id或Ie所示的化合物，
10.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物为方案1、方案1’、方案2、方案2’、方案3、方案3’、方案4、方案4’、方案5、方案6、方案7、方案8、方案8’、方案9、方案9’、方案10、方案11或方案12；
方案1、
L为
环A为5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为氘或卤素；
各个R2独立地为氘或C1-C6烷基；
m为0、1、2或3；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5或6个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳基环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2、3或4个；
各个Rb-1独立地为氘、氧代基(＝O)、卤素、氰基、羟基、未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个Rb-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个Rb-1-1和Rb-1-2独立地为羟基、卤素或未取代或被1个或2个Rb-1-2-1取代的氨基；
各个Rb-1-2-1独立地为氢或C1-C6烷基；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、-NH(CH2)pR5、-O(CH2)qR6、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-10元杂环烯基或5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
p为0、1、2或3；
q为1、2或3；
各个R3-1独立地为氘、羟基、卤素或C1-C6烷基；
各个R3-2独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3 -2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
R3-2-1为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为羟基或卤素；
各个R3-2-3独立地为C1-C6烷基或羟基；
各个R3-3独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-S(O)2R3-4-1或-NR3-4-2R3-4-2；
各个R3-4独立地为氘、羟基、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、氰基、卤素、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1或-NR3-4-2R3-4-2；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘或
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素或C1-C6烷基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、卤素或4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R3-8为羟基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；
R5为未取代或被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基；
各个R5-1独立地为羟基；
R6为未取代或被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基；
各个R6-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基；
方案1’、
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为氘、氰基、卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、/>
R3-5-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个；
R5为未取代或被一个或多个R5-1取代的3-6元环烷基；
各个R5-1独立地为羟基；
R6为未取代或被一个或多个R6-1取代的3-6元环烷基；
各个R6-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基；
方案2、
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为氘、卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、羟基或C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘或羟基；
各个R3-4独立地为氘或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘或
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素或C1-C6烷基；
各个R3-7独立地为氘、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
方案2’、
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为氘、氰基、卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4--6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4或未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基；所述4-6元杂环烯基或5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述4-9元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
方案3、
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素；
R2独立地为C1-C6烷基；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的单个杂芳基环为5-7元杂芳环，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基或-C(O)R4；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为羟基；
各个R3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为卤素或C1-C6烷基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
方案3’
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为氘或卤素；
各个R2独立地为未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷；
各个R2-1独立地为氘；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的单个杂芳基环为5-7元杂芳环，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基或-C(O)R4；所述4-6元杂环基、4-6元杂环烯基或5-6元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为羟基或氘；
各个R3-2独立地为羟基、氘或C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为羟基或氘；
各个R3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-2-2取代；
各个R3-2-2独立地为氘；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个
方案4、
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素；
R2独立地为C1-C6烷基；
m为0或1；
环B为五元并六元杂芳环；所述五元并六元杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、或3个；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基或未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基；所述4-6元杂环基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为羟基；
方案4’、
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素或氘；
R2独立地为未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷；
各个R2-1独立地为氘；
m为0或1；
环B为五元并六元环杂芳环；所述五元并六元杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3个或4个；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基；所述4-6元杂环基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为2个；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-3独立地为羟基；
各个R3-5独立地为
R3-5-1和R3-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-2-2取代；
各个R3-2-2独立地为氘；
方案5、
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素；
R2独立地为C1-C6烷基；
m为0或1；
环B为五元并六元杂芳环；所述五元并六元杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1或3个；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基或未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-3独立地为羟基；
方案6、
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的苯基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为卤素或氘；
R2独立地为未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷；
各个R2-1独立地为氘；
m为0或1；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；
所述5-12元并环杂芳环为
各个Rb-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基；所述4-6元杂环基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为2个；
各个R3-1独立地为羟基；
各个R3-3独立地为羟基
各个R3-5独立地为
R3-5-1和R3-5-2独立地为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为卤素或未取代或被一个或多个R3-2-2取代；
各个R3-2-2独立地为氘；
方案7、
L为
环A为6-12元芳环或5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-12元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-1和R1-2独立地为卤素或C1-C6烷氧基；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为3或4个；
R3为氢；
方案8、
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基或4-10元杂环烯基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2、3或4个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R3-8独立地为氘或羟基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R7为3-6元环烷基；
方案8’、
L为
环A为5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
R1为未取代或被一个或多个R1-1取代的6-10元芳基或未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-1和R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-10元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-10元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基或4-10元杂环烯基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1、2、3或4个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
各个R3-7独立地为氘、羟基、-S(O)2R3-4-1、4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
各个R3-8独立地为氘或羟基；
R4为4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子为O，杂原子个数为1个；
R7为3-6元环烷基；
方案9、
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基或
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基；所述4-9元杂环基或4-6元杂环烯基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子选自N，杂原子个数为1、2、3或4个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
方案9’、
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；
各个R1-2独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-1和R1-1-2独立地为卤素或氘；
各个R1-1-11独立地为羟基或C1-C6烷基；
R2独立地为氘或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为卤素或氘；
m为0或1；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环；所述5-12元并环杂芳环中的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1、2、3或4个，所述5-12元并环杂芳环中的环的数量为2个；
各个Rb-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-9元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基；所述4-9元杂环基或4-6元杂环烯基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-10元杂芳基中的杂原子选自N，杂原子个数为1、2、3或4个；
各个R3-1独立地为氘或羟基；
各个R3-2独立地为氘、氧代、卤素、C1-C6烷氧基、-NR3-4-2R3-4-2、-S(O)2R3-4-1、羟基或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-3独立地为氘、氧代、氨基或羟基；
各个R3-4独立地为氘、氧代或C1-C6烷基；
R3-4-1为C1-C6烷基；
各个R3-4-2独立地为-S(O)2R3-4-1、氢或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为氘、
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或两种，杂原子个数为1或2个；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘或羟基；
方案10、
m为0或1；n为1；
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；
各个R1-2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R1-1-3取代的C2-C6烯基、或未取代或被一个或多个R1-1-4取代的C2-C6炔基；
各个R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3和R1-1-4独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R2独立地为氘、卤素、氰基、氨基、羟基、未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3取代的C2-C6烯基、未取代或被一个或多个R2-4取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R2-5取代的3-6元环烷基、或未取代或被一个或多个R2-6取代的4-6元杂环基；所述4-12元杂环基中的杂原子选自N，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1、R2-2、R2-3、R2-4、R2-5和R2-6独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2或3个；且当所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2时，所述环B为被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；
各个Rb-1独立地为卤素、或未取代或被一个或多个Rb-1-1取代的C1-C6烷基；
各个Rb-1-1独立地为羟基或卤素；
R3为氢、未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、-C(O)R4、未取代或被一个或多个R3-7取代的C1-C6烷基、或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-1、R3-2、R3-3和R3-4独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、4-6元杂环基、-S(O)2R3-4-1、-NR3-4- 2R3-4-2、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1或2个；
各个R3-7独立地为氘、羟基、卤素、氰基或氨基；
各个R3-8独立地为羟基或4-6元杂环基；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基、所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-2-1和R3-4-2独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R3-2-3和R3-5-1独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘、羟基或卤素；
R3-4-1为羟基、氨基或C1-C6烷基；
R4为未取代或被一个或多个R4-1取代的4-6元杂环基；所述4-6元杂环基中的杂原子选自N，杂原子个数为1或2个；
各个R4-1独立地为羟基；
R7为3-6元环烷基；
方案11、
m为0或1；n为1；
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-2独立地为氘、卤素、或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R2独立地为氘、或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2或3个；且当所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为2时，所述环B为被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；
各个Rb-1独立地为卤素或C1-C6烷基；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-12元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-12元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-12元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-12元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的6-10元芳基、未取代或被一个或多个R3-6取代的5-10元杂芳基、或未取代或被一个或多个R3-8取代的-OR7；所述4-12元杂环基、4-12元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-1、R3-2、R3-3和R3-4独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、-NHC(O)R3-2-1、未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代基(＝O)、
各个R3-8独立地为羟基或4-6元杂环基；
各个R3-5和R3-6独立地为氘、羟基、卤素、氰基、氨基、未取代或被一个或多个R3 -2-2取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)NH2、未取代或被一个或多个R3-2-3取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-6-1取代的4-6元杂环基、/>所述4-6元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2；
各个R3-2-1独立地为氢或C1-C6烷基；
各个R3-2-3和R3-5-1独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基、C1-C6烷基或1-10元杂烷基，或者两个R3-5-2与形成4-10元杂环基；所述1-10元杂烷基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述4-10元杂环基中的杂原子除磷外还包括选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
各个R3-6-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘、羟基或卤素；
R7为3-6元环烷基；
方案12、
m为0或1；n为1；
L为
环A为5-6元杂芳环；所述5-6元杂芳环中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-2取代的5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-2独立地为氘、卤素或未取代或被一个或多个R1-1-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R1-1-2独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
各个R2独立地为氘、或未取代或被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1独立地为氘、羟基、氰基或卤素；
环B为被一个或多个Rb-1取代的5-12元并环杂芳环，所述5-12元并环杂芳环中的杂原子选自N和S，杂原子个数为1、2、3或4个；(例如 )；
各个Rb-1独立地为卤素或C1-C6烷基(例如氟或甲基)；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的3-6元环烷基、未取代或被一个或多个R3-2取代的4-6元杂环基、未取代或被一个或多个R3-3取代的4-6元环烯基、未取代或被一个或多个R3-4取代的4-6元杂环烯基、未取代或被一个或多个R3-5取代的苯基、或未取代或被一个或多个R3-6取代的5-6元杂芳基；所述4-6元杂环基或4-6元杂环烯基中的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1或2个；所述5-6元杂芳基中的杂原子为N，杂原子个数为1、2或3个；
各个R3-1、R3-2、R3-3和R3-4独立地为氘、羟基或C1-C6烷基；
各个R3-5独立地为
R3-5-1为C1-C6烷基；
各个R3-5-2独立地为羟基或C1-C6烷基；
各个R3-6独立地为卤素、或未取代或被一个或多个R3-2-2取代的C1-C6烷基；
各个R3-2-2独立地为氘。
11.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述的如式I所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
(1)R1为
(2)为/>/>
/>
(3)为/>
(4)为/>
/>
/>
和(5)R3为氢、甲基、
/>
/>
/>
/>
12.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
13.一种如式I’所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括方案a、方案b或方案c；
所述的方案a包括如下步骤：溶剂中，将式II化合物与式III化合物进行如下所示的缩合反应，得到所述的式I’化合物，即可，
所述方案b包括如下步骤：(a)溶剂中，将式II化合物与式III’化合物进行如下所示的缩合反应，得到如下所示的式I”化合物，
其中，X为二甲基叔丁基硅醚基或叔丁氧羰基；
(b)溶剂中，在酸的存在下，将由步骤(a)制得的式I”化合物进行如下所示的脱保护反应，得到所述的式I’化合物，即可，
所述的方案c包括如下步骤：溶剂中，在缩合剂的存在下，将式IV化合物与式V化合物进行如下所示的缩合反应，得到所述的式I’化合物，即可，
Y为氢或羰基；
其中，R1、R2、m、环A、L、环B和R3如权利要求1-10任一项所述；
较佳地，所述如式I所示化合物的制备方法满足如下条件中的一种或多种：
(1)方案a中，所述缩合反应中，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:(0.5～1.5)，例如1:1、1:1.35或1:0.83；
(2)方案b中，所述缩合反应中，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:(0.5～1.5)，例如1:1或0.67；
(3)方案a或b中，所述缩合反应中，所述溶剂为酰胺类溶剂和/或氰类溶剂；所述酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述氰类溶剂优选乙腈；
(4)方案a或b中，所述缩合反应中，所述缩合剂为N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐和N-甲基咪唑；
(5)方案a或b中，所述缩合反应中，所述式II化合物与缩合剂的摩尔比为1:(2～5)，例如1:4或1:4.3、1:3.7或1:4.1；
(6)方案a或b中，所述缩合反应中，所述缩合反应的反应温度为室温；
(7)方案a或b中，所述缩合反应还可包括后处理，所述后处理步骤包括以下步骤：浓缩、水洗、萃取、干燥、柱层析和制备色谱中的一种或多种；
(8)方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1:(0.3～0.6)，例如1:0.46；
(9)方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述溶剂为醇类溶剂，例如甲醇；
(10)方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述缩合剂为氰基硼氢化钠和钛酸四乙酯；
(11)方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述式IV化合物与缩合剂的摩尔比为1:(2～5)，例如1:3.2；
(12)方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述缩合反应的反应温度为室温；
(13)方案c中，所述缩合反应中，当Y为羰基时，所述缩合反应还包括后处理，所述后处理步骤包括以下步骤：过滤、浓缩和制备色谱中的一种或多种；
(14)方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述式IV化合物与式V化合物的摩尔比为1:(1～1.5)，例如1:1.49；
(15)方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述溶剂为酰胺类溶剂和/或氰类溶剂；所述酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺；所述氰类溶剂优选乙腈
(16)方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述缩合剂为N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐和N-甲基咪唑；
(17)方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述式IV化合物与缩合剂的摩尔比为1:(2～5)，例如1:4.2；
(18)方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述缩合反应的反应温度为室温；
和(19)方案c中，所述缩合反应中，当Y为氢时，所述缩合反应还包括后处理，所述后处理步骤包括以下步骤：萃取、干燥、浓缩和制备色谱中的一种或多种。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)(治疗有效量的)物质A，所述物质A为如权利要求1-12任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，及
(2)药学可接受的辅料。
15.一种物质A在制备聚合酶theta抑制剂的应用，所述物质A为如权利要求1-12任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
16.一种物质A在制备药物中的应用，所述物质A为如权利要求1-12任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；所述药物用于治疗肺癌、乳腺癌、HR缺陷型卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌或结肠癌。
17.一种如下任一所示的化合物，
/>
/>
/>
18.一种如式VI下所示的化合物
环B为未取代或被一个或多个Rb-1取代的5-20元并环杂芳环；所述5-20元并环杂芳环中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3、4、5、6、7或8个，所述5-20元并环杂芳环中的单个杂芳环为5-7元杂芳环，所述5-20元并环杂芳环中的环的数量为3或4个；R3和n如权利要求1-11任一项所述。
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