BR112021015007A2

BR112021015007A2 - Derivados de heteroarilmetileno como inibidores de dna polimerase teta

Info

Publication number: BR112021015007A2
Application number: BR112021015007-2A
Authority: BR
Inventors: Hilary Plake BECK; Michael Dillon; Brian Jones; Luisruben P. MARTINEZ
Original assignee: Ideaya Biosciences, Inc.
Priority date: 2019-01-31
Filing date: 2020-01-30
Publication date: 2021-10-05
Also published as: EP3917919A1; WO2020160213A1; JP2022519535A; CA3127642A1; US20210387968A1; AU2020215042A1

Abstract

derivados de heteroarilmetileno como inibidores de dna polimerase teta. são revelados no presente documento certos derivados de acetamida que inibidores de dna polimerase teta (pol0) de fórmula (i). ademais, são reveladas composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de tratamento de doenças tratáveis por inibição de pol0, como câncer, incluindo cânceres deficientes de recombinação homóloga (hr).

Description

“DERIVADOS DE HETEROARILMETILENO COMO INIBIDORES DE DNA POLIMERASE TETA” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. 119(e) do Pedido Provisório n° US 62/799.500, depositado em 31 de janeiro de 2019, que é incorporado em sua totalidade a título de referência no presente documento para todos os propósitos.

DECLARAÇÃO SOBRE DIREITOS ÀS INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS FEDERALMENTE NÃO APLICÁVEL REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQUÊNCIA", A UMA TABELA OU A UM ANEXO DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR ENVIADO EM UM DISCO COMPACTO

[002] Este pedido contém uma Listagem de Sequência que foi apresentada eletronicamente em formato ASCII e é incorporada em sua totalidade a título de referência pelo presente documento. A dita cópia em ASCII, criada em 27 de janeiro de 2020, é denominada 052326-519WO_SL_ST25.txt e tem 998 bytes de tamanho.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] Alvejar deficiências de reparo de DNA tem se tornado uma estratégia comprovada e eficaz em tratamento de câncer. Entretanto, cânceres com deficiência de reparo de DNA se tornam frequentemente dependentes de vias de reparo de DNA de reserva, que apresentam um “calcanhar de Aquiles” que pode ser alvejado para eliminar células cancerosas, e é a base de letalidade sintética. A letalidade sintética é exemplificada pelo sucesso de inibidores de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) no tratamento de cânceres de mama e ovário deficientes de BRCA (Audeh M. W., et al., Lancet (2010); 376 (9737): 245-51).

[004] Os processos de reparo de dano ao DNA são críticos para manutenção e estabilidade de genoma, dentre os quais, quebras de fita dupla (DSBs) são reparadas predominantemente pela via de junção de extremidade não homóloga (NHEJ) na fase G1 do ciclo celular e por recombinação homóloga (HR) em fases S- G2. Uma junção de extremidade alternativa menos abordada (alt-EJ), também conhecida como via de junção de extremidade mediada por micro-homologia (MMEJ), é considerada comumente como uma via de repara de DSB “reserva” quando NHEJ ou HR estão comprometidas. Inúmeros estudos genéticos destacaram um papel para polimerase teta (Pol, codificada por POLQ) em MMEJ de estimulação em organismos superiores (Chan S. H., et al., PLoS Genot. (2010); 6: e1001005; Roerink S. F., et al., Genome research. (201424) 954 a 962; Ceccaldi R., et. al., Nature (2015); 518: 258 a 62; e Mateos-Gomez P. A., et al., Nature (2015); 518: 254 a 57).

[005] A identificação de POLQ de mamífero surgiu inicialmente do interesse no produto gênico Mus308 ortólogo de POLQ de Drosophila melanogaster. Mutantes de Mus308 são hipersensíveis a agentes que causam reticulações entre fitas de DNA (ICL) (Aguirrezabalaga I., et al., Genotics. (1995); 139:649 a 658), o que implica que Mus308 pode desempenhar um papel específico no reparo de ICLs em DNA. A caracterização do gene de POLQ mostrou que o mesmo codifica uma configuração de domínio não usual, com uma porção central ampla que flanqueia por um domínio de DNA helicase de terminal N e um domínio de DNA polimerase de terminal C (Harris P. V., et al., Mol Cell Biol. (1996); 16: 5764 a 5771). Os mecanismos pelos quais polimerase Pol funciona em alt-EJ foram constatados como promovendo eficientemente a junção de extremidade quando saliências que continham >2 bp de micro-homologia estavam presentes (Kent T., et al., Elife (2016); 5: e13740) e Kent T., et al., Nat. Struct. Mol. Biol. (2015); 22: 230 a 237. Por outro lado, o domínio de helicase de Pol contribui para hibridação de micro-homologia (Chan SH et al., PLoS Genot. (2010); 6: e1001005; e Kawamura K et al., Int. J. Cancer (2004); 109: 9 a 16).

[006] A expressão de Pol é amplamente ausente em células normais, mas regulada ascendentemente em cânceres de mama, pulmonar e ovariano (Ceccaldi R., et al., Nature (2015); 518, 258 a 62). Adicionalmente, o aumento de expressão de Pol se correlaciona com mau prognóstico em câncer de mama (Lemee F et al., Proc Natl Acad Sci EUA. (2010) ;107: 13390 a 5). Foi mostrado que células cancerosas com deficiência em HR, NHEJ ou ATM são altamente dependentes de expressão de Pol (Ceccaldi R., et al., Nature (2015); 518: 258 a 62, Mateos-Gomez PA et al., Nature (2015); 518: 254 a 57, e Wyatt D.W., et al., Mol. Cell (2016); 63: 662 a 73). Portanto, Pol é um alvo atrativo para terapia letal sintética inovadora em cânceres que contêm defeitos de reparo de DNA.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] São revelados no presente documento certos derivados de heteroarilmetileno que são inibidores de DNA Polimerase Teta (Pol), em particular, inibidores de domínio de polimerase de Pol. Ademais, são reveladas composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de tratamento e/ou prevenção de doenças tratáveis por inibição de Pol, como câncer, incluindo cânceres deficientes de recombinação homóloga (HR).

[008] Em um primeiro aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I): (I)

[009] em que:

[010] X1 é -NH- ou -O-;

[011] A é:

[012] (i) um anel de heteroarila de cinco membros em que X é C ou N, Y é O ou N, e a heteroarila pode conter um átomo de nitrogênio adicional; ou

[013] (ii) um anel de heteroarila de seis membros em que X é C, Y é N, e a heteroarila pode conter um ou dois átomos de nitrogênio adicionais;

[014] Ar1 é fenila, heteroarila ou heterociclila, em que cada anel supracitado é substituído com Ra, Rb e Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano e -CONH2;

[015] Ar2 é fenila ou heteroarila, em que as ditas fenila e heteroarila são substituídas com Rd e substituídas adicionalmente com Re e Rf, em que Rd é haloalquila, e Re e Rf são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano, cianometila, aminocarbonilmetila, heteroarila ou heterociclila, em que as ditas heteroarila e heterociclila de Re e/ou Rf são não substituídas ou substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, haloalquila e hidróxi;

[016] R1 é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila ou fenalquila, em que fenila em fenalquila é substituída com Rg, Rh e Ri, em que Rg, Rh e Ri são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi e ciano; e

[017] R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano ou -CONH2; ou

[018] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; desde que o composto de Fórmula (I) não seja:

[019] 2-piridinamina, N-[(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(trifluorometil)-;

[020] 5-(((5-bromo-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)-3-(clorometil)-4-(6- cloropiridin-3-il)isoxazol;

[021] 2-pirimidinamina, N-[(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4-(trifluorometil)-;

[022] 2-piridinamina, N-[(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(trifluorometil)-;

[023] pirimidina, 4-[[[3-fluoro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]metil]-5-fenil-;

[024] 1,4'-bi-1H-pirazol, 4-iodo-1'-metil-5'-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]-;

[025] 3H-1,2,4-triazol-3-ona, 2,4-di-hidro-5-metoxi-2-metil-4-[2-[1-[[4- (trifluorometil)-2-piridinil]oxi]etil]-3-piridinil]-;

[026] 3(2H)-isoxazolona, 5-metoxi-2-metil-4-[2-[1-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil]- 3-piridinil]-;

[027] 3H-1,2,4-triazol-3-ona, 2,4-di-hidro-5-metoxi-2-metil-4-[2-[[[4- (trifluorometil)-2-piridinil]oxi]metil]-3-piridinil]-;

[028] 3(2H)-isoxazolona, 5-metoxi-2-metil-4-[2-[[3-(trifluorometil)fenoxi]metil]- 3-piridinil]-;

[029] 3(2H)-isoxazolona, 5-metoxi-2-metil-4-[2-[1-[[4-(trifluorometil)-2- piridinil]oxi]etil]-3-piridinil]-;

[030] 3(2H)-isoxazolona, 5-metoxi-2-metil-4-[2-[[[4-(trifluorometil)-2- piridinil]oxi]metil]-3-piridinil]-;

[031] 3H-1,2,4-triazol-3-ona, 2,4-di-hidro-5-metoxi-2-metil-4-[2-[1-[3- (trifluorometil)fenoxi]etil]-3-piridinil]-;

[032] 3H-1,2,4-triazol-3-ona, 2,4-di-hidro-5-metoxi-2-metil-4-[2-[[3- (trifluorometil)fenoxi]metil]-3-piridinil]-; ou

[033] 4-pirimidinamina, N-[(5-fenil-4-oxazolil)metil]-2-(2-piridinil)-6- (trifluorometil)-;

[034] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[035] Em um segundo aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[036] Em um terceiro aspecto, é fornecido um método para tratar e/ou prevenir uma doença caracterizada por superexpressão de Pol em um paciente que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de:

[037] um composto de Fórmula (II): (II)

[038] em que:

[039] X1 é -NH- ou -O-;

[040] A é:

[041] (i) um anel de heteroarila de cinco membros em que X é C ou N, Y é O ou N, e a heteroarila pode conter um átomo de nitrogênio adicional; ou

[042] (ii) um anel de heteroarila de seis membros em que X é C, Y é N, e a heteroarila pode conter um ou dois átomos de nitrogênio adicionais;

[043] Ar1 é fenila, fenilalquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila em que cada anel supracitado é substituído com Ra, Rb e Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano e -CONH2;

[044] Ar2 é fenila, heteroarila ou heteroarila fusionada em que cada anel supracitado é substituído com R, Rd, Re e Rf, em que R é hidrogênio ou halogênio, e Rd, Re e Rf são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano, cianometila, aminocarbonilmetila, heteroarila ou heterociclila em que as ditas heteroarila e heterociclila de Rd, Re e Rf não são substituídas ou substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, haloalquila e hidróxi;

[045] R1 é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila ou fenalquila, em que a fenila em fenalquila é substituída com Rg, Rh e/ou Ri, em que Rg, Rh e Ri são selecionados independentemente a partir de alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi e ciano; e

[046] R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano ou -CONH2 (preferencialmente, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano ou - CONH2) ou

[047] (b) um composto de Fórmula (I); ou

[048] um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento).

[049] Na primeira modalidade do terceiro aspecto, o paciente está em necessidade reconhecida de tal tratamento. Na segunda modalidade do terceiro aspecto e na primeira modalidade contidas no mesmo, o composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelado no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado na composição farmacêutica.

Na terceira modalidade do terceiro aspecto e nas primeira e segunda modalidades contidas no mesmo, a doença é um câncer.

[050] Em um quarto aspecto, é fornecido um método de tratamento e/ou prevenção de um câncer deficiente recombinante homólogo (HR) em um paciente que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na primeira modalidade do quarto aspecto, o paciente está em necessidade reconhecida de tal tratamento. Na segunda modalidade do quarto aspecto e na primeira modalidade contidas no mesmo, o composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma composição farmacêutica.

[051] Em um quinto aspecto, é fornecido um método para inibir o reparo de DNA por Pol em uma célula cancerosa compreendendo colocar a célula em contato com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma primeira modalidade, o câncer é câncer deficiente de HR.

[052] Em um sexto aspecto, é fornecido um método para tratar e/ou prevenir a câncer em um paciente, em que o câncer é caracterizado por uma redução ou ausência de expressão de gene de BRCA, a ausência do gene de BRAC, ou função reduzida de proteína de BRCA, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo opcionalmente em uma composição farmacêutica.

[053] Em um sétimo aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para inibir o reparo de DNA por Pol em uma célula. Em uma primeira modalidade, a célula é célula deficiente de HR.

[054] Em um oitavo aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de um a doença em um paciente, em que a doença é caracterizada por superexpressão de Pol.

[055] Em um nono aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de um câncer em um paciente, em que o câncer é caracterizado por uma redução ou ausência de expressão de gene de BRAC, pela ausência do gene de BRAC ou por função reduzida de proteína de BRAC.

[056] Em um décimo aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (II) (ou uma modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de um câncer deficiente de HR em um paciente.

[057] Em um décimo primeiro aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou (II) (ou qualquer modalidade do mesmo revelada no presente documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de um câncer que é resistente à terapia de inibidor de poli(ADP-ribose)polimerase (PARP) em um paciente. Exemplos de cânceres que são resistentes a inibidores de PARP incluem, mas sem limitação a, câncer de mama, câncer ovariano, câncer pulmonar, câncer de bexiga, câncer hepático, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pâncreas, câncer gastrointestinal e câncer colorretal.

[058] Em qualquer um dentre o terceiro ao décimo primeiro aspectos, o câncer é linfoma, tecido mole, rabdoide, mieloma múltiplo, útero, gástrico, sistema nervoso periférico, rabdomiossarcoma, ósseo, colorretal, mesotelioma, mama, ovário, pulmão, fibroblasto, sistema nervoso central, trato urinário, aerodigestivo superior, leucemia, rim, pele, esôfago e pâncreas (dados de triagem negativa em grande escala em linhas de células cancerosas indicam que algumas linhas de células dos cânceres acima são dependentes da polimerase teta para proliferação, consulte https://depmap.org/portal/).

[059] Na primeira modalidade, um câncer deficiente de HR é câncer de mama.

O câncer de mama inclui, mas sem limitação a, carcinoma lobular in situ, um carcinoma ductal in situ, um carcinoma ductal invasivo, triplo negativo, HER positivo, receptor de estrogênio positivo, receptor de progesterona positivo, HER e receptor de estrogênio positivo, HER e receptor de estrogênio e progesterona, câncer de mama inflamatório positivo, doença de Paget de mamilo, tumor Phyllodes, angiossarcoma, carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenoescamoso de baixo grau, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma papilar, carcinoma tubular, carcinoma metaplásico, carcinoma micropapilar e carcinoma misto. Na segunda modalidade, o câncer deficiente de HR é câncer ovariano. O câncer ovariano pode incluir, mas sem limitação a, carcinomas epiteliais do ovário, teratomas em maturação, disgerminomas, tumores do seio endodérmico, tumores da granulosa-teca, tumores da célula de Sertoli-Leydig e carcinoma peritoneal primário.

[060] Em um décimo segundo aspecto, é fornecido no presente documento um método de identificação de atividade inibitória de domínio de polimerase Pol em um composto de teste, o dito método compreendendo

[061] colocar o composto de teste e o domínio de polimerase Pol em contato (resíduos 1819-2590) em um tampão de ensaio para formar uma pré-mistura de reação;

[062] colocar a pré-mistura de reação de (i) em contato com (a) uma mistura de substrato de dNTP e com (b) um DNA de sinalização molecular iniciado para formar uma solução de teste,

[063] em que o DNA de sinalização molecular iniciado compreende um modelo marcado hibridizado para um iniciador, em que o modelo marcado é SEQ ID NO: 1 (5′-CCTTCCTCCCGTGTCTTGTACCTTCCCGTCAGGAGGAAGG-3’) que tem um ou mais marcadores fluorescentes, e o iniciador é SEQ ID NO: 3 (5′- GACGGGAAGG-3’); e

[064] medir intensidade de fluorescência da mistura de reação de teste, em que o dito método compreende adicionalmente realizar etapas (i) a (iii) com uma amostra de controle positivo representada por Fórmula (I) ou (II) (ou quaisquer modalidades da mesma).

[065] Em algumas modalidades, a concentração final de domínio de polimerase Pol na mistura de reação de teste é 4 nM.

[066] Em algumas modalidades, o tampão de ensaio é 20 mM de TRIS, pH 7,80, 50 mM de KCl, 10 mM de MgCl2, 1mM de DTT, 0,01% de BSA, 0,01% de Tween20.

[067] Em algumas modalidades, a mistura de substrato de dNTP é uma mistura igual de cada dNTP natural (dTTP, dATP, dCTP e dGTP). Em algumas modalidades, o dNTP na mistura de substrato é 48 µM.

[068] Em algumas modalidades, o modelo marcado é marcado fluorescentemente com uma ou mais marcadores fluorescentes. Diversos marcadores fluorescentes (e silenciadores) são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, as uma ou mais marcadores fluorescentes compreendem 5´-TAMRA e 3´-BHQ. Em algumas modalidades, a sequência do modelo marcado é SEQ ID NO 2: 5′- CCTTCCTCCCGTGTCTTGTACCTTCCCGTCAGGAGGAAGG-3’ com 5´-TAMRA e 3´-BHQ.

[069] Em algumas modalidades, o DNA de sinalização molecular iniciado compreende adicionalmente um tampão de iniciação. Em algumas modalidades, o tampão é 10 mM de Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM de tampão de NaCl e a concentração do DNA de sinalização molecular iniciado é 96 nM.

[070] Um versado na técnica reconhecerá que a fluorescência medida dependerá dos marcadores que são usados no ensaio. Em algumas modalidades, a absorbância ( ex = 485 nm, em=535 nm) da mistura de reação de Pol teta.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS NÃO APLICÁVEL DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[071] Antes de a presente invenção ser descrita adicionalmente, deve ser entendido que a invenção não se limita às modalidades particulares apresentadas no presente documento, e também deve ser entendido que a terminologia usada no presente documento tem o propósito de descrever apenas modalidades particulares, e não se pretende que seja limitante.

[072] As formas no singular “um”, “uma” e “o/a” conforme usado no presente documento e nas reivindicações anexas incluem referentes no plural, salvo se o contexto ditar claramente de outro modo. Observa-se adicionalmente que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, pretende-se que essa apresentação sirva como base antecedente para uso de tal terminologia exclusiva, como “somente”, “apenas” e similares em conjunto com a menção de elementos reivindicados ou uso de uma limitação “negativa”.

[073] Quando uma faixa de valores é fornecida, deve ser entendido que cada valor intermediário, até o décimo da unidade do limite inferior, salvo se o contexto ditar claramente de outro modo, entre os limites superiores e inferiores daquela faixa e qualquer outro valor apresentado ou valor intermediário naquela faixa apresentada, é abrangido na invenção. Os limites superiores e inferiores dessas faixas menores podem ser incluídos independentemente nas faixas menores, também são abrangidos na invenção, submetidos a qualquer limite especificamente excluído na faixa apresentada. Quando a faixa apresentada inclui um ou ambos os limites, faixas que excluem um ou ambos daqueles limites incluídos também são incluídas na invenção.

Salvo de definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um elemento de habilidade comum na técnica à qual essa invenção pertence.

[074] Quando necessário, qualquer definição no presente documento pode ser usada em combinação com qualquer outra combinação para descrever um grupo estrutural compósito. Por convenção, o elemento final de qualquer tal definição é aquele que se liga à fração original. Por exemplo, o grupo compósito alcoxialquila significa que um grupo alcóxi é ligado à molécula original através de um grupo alquila.

[075] As publicações discutidas no presente documento são fornecidas apenas para sua revelação antes da data de depósito do presente pedido.

Adicionalmente, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais, o que pode precisar ser confirmado independentemente.

Definições:

[076] Salvo se apresentado de outro modo, os seguintes termos usados no relatório descritivo e nas reivindicações são definidos para os propósitos deste Pedido e têm o seguinte significado:

[077] “Alquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila, pentila e similares. Será reconhecido por um versado na técnica que o termo “alquila” pode incluir grupos “alquileno”.

[078] “Alquileno” significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono salvo se apresentado de outro modo, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno e similares.

[079] “Alcóxi” significa um radical -OR em que R é alquila conforme definido acima, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi ou 2-propóxi, n, iso ou terc-butóxi e similares.

[080] “Alcoxialquila” significa uma radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificada de três a seis carbonos substituídos com um grupo alcóxi, conforme definido acima, por exemplo, 2-metoxietila,1, 2 ou 3-metoxipropila, 2-etoxietila e similares.

[081] “Alquilcarbonila” significa um radical –C(O)R em que R é alquila conforme definido no presente documento, por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila e similares.

[082] “Amino” significa um –NH2.

[083] “Alquilamino” significa um radical -NHR em que R é alquila conforme definido acima, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino ou 2-propilamino e similares.

[084] “Aminoalquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificada de três a seis carbonos substituído com –NR’R” em que R’ e R” independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila ou alquilcarbonila, cada um conforme definido no presente documento, por exemplo, aminometila, aminoetila, metilaminometila e similares.

[085] “Aminocarbonilalquila” significa um radical –(alquileno)-CONH2 em que alquileno conforme definido no presente documento, por exemplo, aminocarbonilmetila, aminocarboniletila, aminocarboniletila e similares. Quando o grupo é –CH2CONH2, o mesmo pode ser referido como aminocarbonilmetila no presente documento.

[086] “Arila” significa um radical aromático hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos no anel por exemplo, fenila ou naftila.

[087] “Fenalquila” ou “fenilalquila” significa um radical –(alquileno)-R em que R é fenila, por exemplo, benzila, fenetila e similares.

[088] “Cicloalquila” significa a radical hidrocarboneto monovalente monocíclico de três a seis átomos de carbono que pode ser saturado ou contém uma ligação dupla. Cicloalquila pode ser não substituída ou substituída com um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, alcóxi, hidróxi ou ciano. Exemplos incluem, mas sem limitação a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila,1-cianocicloprop-1-ila,1-cianometilcicloprop-1-ila,3-fluorociclo-hexila e similares. Quando cicloalquila contém uma ligação dupla, a mesma pode ser referida como cicloalquenila no presente documento.

[089] “Cicloalquilóxi ou Cicloalcóxi” significa um radical -O-R em que R é cicloalquila conforme definido acima. Exemplos incluem, mas sem limitação a, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi e similares.

[090] “Heteroarila fusionada” significa um anel de heteroarila de seis membros fusionado em uma cicloalquila saturada de três a seis membros, cada anel conforme definido no presente documento.

[091] “Halo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente, flúor ou cloro.

[092] “Haloalquila” significa radical alquila conforme definido acima, que é substituído com um a cinco átomos de halogênio, como flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos com diferentes halogênios, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, - CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 e similares. Quando a alquila é substituída apenas com flúor, a mesma pode ser referida como fluoroalquila neste Pedido.

[093] “Haloalcóxi” significa um radical –OR em que R é haloalquila conforme definido acima, por exemplo, -OCF3, -OCHF2 e similares. Quando R é haloalquila em que a alquila é substituída apenas com flúor, a mesma é referida como fluoroalcóxi neste Pedido.

[094] “Hidroxialquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificada de três a seis carbonos substituído com um ou dois grupos hidróxi, desde que, se dois grupos hidróxi estiverem presentes, os mesmos não estejam ambos no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas sem limitação a, hidroximetila, 2- hidroxi-etila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2- hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2- hidroxietila,2, 3-di-hidroxibutila,3, 4-di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, preferencialmente, 2-hidroxietila,2, 3-di-hidroxipropila e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila.

[095] “Heteroarila” significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel, salvo de apresentado de outro modo, em que um ou mais (em uma modalidade, um, dois ou três) átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, os átomos restantes no anel sendo carbono, salvo se apresentado de outro modo. Exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e similares. Conforme definido no presente documento, os termos “heteroarila” e “arila” são mutuamente exclusivos. Quando o anel de heteroarila contém 5 ou 6 átomos no anel, o mesmo também é referido como heteroarila de 5 ou 6 membros no presente documento.

[096] “Heteroaralquila” significa um radical –(alquileno)-R em que R é heteroarila, cada grupo conforme definido no presente documento.

[097] “Heterociclila” significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos no anel em que um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(O)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, os átomos restantes no anel sendo C. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono no anel de heterociclila podem ser substituídos opcionalmente por um grupo –CO-. Mais especificamente, o termo heterociclila inclui, mas sem limitação a, azetidinila, oxetanila, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, 2-oxopirrolidinila, 2- oxopiperidinila, morfolino, piperazina, tetra-hidro-piranila, tiomorfolino e similares.

Quando o anel de heterociclila é insaturado, o mesmo pode conter um ou dois ligações duplas no anel desde que o anel não seja aromático.

[098] “Heterociclilalquila” significa um radical –(alquileno)-R em que R é heterociclila, cada grupo conforme definido no presente documento.

[099] “Oxo” conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, se refere a =(O).

[0100] “Sais farmaceuticamente aceitáveis" conforme usado no presente documento deve significar incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos no presente documento.

Quando os compostos revelados no presente documento contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos ao colocar a forma neutra de tais compostos em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, puros ou em um solvente inerte adequado.

Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrica, ferroso,

lítio, magnésio, mangânica, manganosa, potássio, sódio, zinco e similares.

Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas,

aminas de ocorrência natural e similares, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-

dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol,

etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina,

histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina,

piperidina, poliamina resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina,

tripropilamina, trometamina e similares.

Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição básica podem ser obtidos ao colocar em contato a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da ácido desejada, pura ou em um solvente inerte adequado.

Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-

hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico,

sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, iodídrico ou fosforoso e similares bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético,

propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico,

ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e similares. Ademais, são incluídos sais de aminoácidos, como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e similares (consulte, por exemplo, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 a 19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm tanto funcionalidades básicas quanto ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição básica ou ácida.

[0101] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas ao colocar o sal em contato com uma base ou ácido e isolar o composto original da maneira convencional. A forma original do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares, mas, de outro modo, os sais são equivalentes à forma original do composto para os propósitos da presente invenção.

[0102] A presente revelação também inclui derivados protegidos de compostos da presente revelação. Por exemplo, quando os compostos da presente revelação contêm grupos, como hidróxi, carbóxi, tiol ou qualquer grupo contendo um átomo (ou átomos) de nitrogênio, esses grupos podem ser protegidos com um grupo de proteção adequado. Uma lista abrangente de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5ª Ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014), cuja revelação é incorporada em sua totalidade a título de referência no presente documento. Os derivados protegidos de compostos da presente revelação podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.

[0103] A presente revelação também inclui pró-fármacos do composto de Fórmula (I) ou (II) (e qualquer modalidade dos mesmos revelada no presente documento incluindo compostos específicos) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento são o composto que sofre facilmente alterações químicas em condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Um exemplo, sem limitação, de um pró- fármaco seria um composto que é administrado como um éster (o "pró-fármaco"), mas, então, é hidrolisado metabolicamente no ácido carboxílico, a entidade ativa.

Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser convertidos lentamente nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.

[0104] Certos compostos de Fórmulas (I) e (II) (e qualquer modalidade dos mesmos revelada no presente documento incluindo compostos específicos) podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e são destinadas a serem abrangidas no escopo da presente invenção. Certos compostos de Fórmulas (I) e (II) podem existir em múltiplas formas cristalinas e amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para usos contemplados pela presente revelação e são destinadas a estarem incluídas no escopo da presente revelação.

[0105] Certos compostos de Fórmulas (I) e (II) (e qualquer modalidade dos mesmos revelada no presente documento incluindo compostos específicos) possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; pretende-se que os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) sejam abrangidos no escopo da presente invenção. Quando uma retratação estereoquímica é mostrada, a mesma significa que se refere ao composto em que um dos isômeros está presente ou substancialmente livre do outro isômero. "Substancialmente livre de" outro isômero indica pelo menos uma razão de 80/20 dos dois isômeros, mais preferencialmente,

90/10 ou 95/5 ou mais. Em algumas modalidades, um dos isômeros estará presente em uma quantidade de pelo menos 99%.

[0106] Os compostos de Fórmulas (I) e (II) (e qualquer modalidade dos mesmos revelada no presente documento incluindo compostos específicos) também podem conter quantidades não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Quantidades não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando da quantidade encontrada na natureza para uma quantidade 100% do átomo em questão. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção, como um composto de Fórmulas (I) e (II) (e qualquer modalidade do mesmo revelada no presente documento incluindo compostos específicos) incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32 33 35 18 36 123 125 P, P, S, F, Cl, I e 1, respectivamente. Compostos isotopicamente marcados (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) podem ser úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto ou substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) e de 14 carbono-14 (isto é, C) podem ser úteis a título de facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H) pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, vida útil in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida). Em algumas modalidades, em compostos revelados no presente documento, incluindo na Tabela 1 abaixo, de um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por 2H ou 3H ou um ou mais átomos de carbono são substituídos por carbono enriquecido com 13C- ou 14C. Isótopos emissores de pósitron, como 15O, 13N, 11 15 Ce F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Compostos isotopicamente marcados podem ser, em geral, preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas ou nos Exemplos no presente documento, ao substituir um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.

[0107] “Carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um carreador ou um excipiente que é útil no preparo de uma composição farmacêutica que é, em geral, segura, não tóxica e nem biologicamente nem, de outro modo, indesejável, e inclui um carreador ou um excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. “Um carreador/excipiente farmaceuticamente aceitável” conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações inclui tanto um quanto mais de um tal excipiente.

[0108] Pretende-se que “cerca de” conforme usado no presente documento qualifique os valores numéricos que o mesmo modifica, denotando tal valor como variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro particular, como um desvio padrão para um valor médio em um gráfico ou tabela de dados, é mencionada, o termo “cerca de” deve ser entendido como significando aquela faixa que abrangeria ± 10%, preferencialmente, ± 5%, o valor mencionado e a faixa é incluída.

[0109] Pretende-se que “doença” conforme usado no presente documento seja, em geral, sinônimo, e seja usada de modo intercambiável com os termos “transtorno”, “síndrome” e “condição” (como em condição médica), em que todos refletem uma condição anormal do corpo humano ou animal ou de uma de suas partes que prejudica o funcionamento normal, se manifesta tipicamente ao distinguir sinais e sintomas, e faz com que o ser humano ou animal tenha uma duração ou qualidade de vida reduzida.

[0110] “Paciente” é, em geral, sinônimo do termo “indivíduo” e, conforme usado no presente documento, inclui todos os mamíferos incluindo seres humanos.

Exemplos de pacientes incluem seres humanos, gado como vacas, cabras, ovelha,

porcos e coelhos, e animais de companhia, como cães, gatos, coelhos e cavalos.

Preferencialmente, o paciente é um ser humano.

[0111] “Em necessidade de tratamento” conforme usado no presente documento significa que o paciente está sendo tratado por um médico ou outro cuidador após o diagnóstico da doença. Por exemplo, o paciente foi diagnosticado como tendo uma doença ligada à superexpressão de Pol ou um câncer deficiente de recombinação homóloga (HR).

[0112] “Administração”, “administrador” e similares, como se aplicam a, por exemplo, um paciente, célula, tecido, órgão ou fluido biológico, se referem ao contato de, por exemplo, um composto de Fórmula (I), uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, ou um agente diagnóstico para o indivíduo, célula, tecido, órgão ou fluido biológico. No contexto de uma célula, a administração inclui o contato (por exemplo, in vitro ou ex vivo) de um reagente com a célula bem como o contato de um reagente com um fluido, em que o fluido está em contato com a célula.

[0113] “Quantidade terapeuticamente eficaz” conforme usado no presente documento significa a quantidade de um composto de Fórmula (I) ou (II) (e qualquer modalidade do mesmo revelada no presente documento incluindo compostos específicos) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que, quando administrado a um paciente para tratar uma doença sozinho ou como parte de uma composição farmacêutica e em uma dose única ou como parte de uma série de doses, é suficiente para afetar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da doença e de sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada pela medição dos efeitos fisiológicos relevantes, e pode ser ajustada em conjunto com o regime de dosagem e análise diagnóstica da afecção do indivíduo e similares. A título de exemplo, a medição do nível sérico de um composto de Fórmula

(I) (ou, por exemplo, um do mesmo) em um momento particular após administração pode ser indicativa de se uma quantidade terapeuticamente eficaz foi usada.

[0114] “Tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui:

[0115] (1) inibir a doença, isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou

[0116] (2) aliviar a doença, isto é, causar regressão da doença ou seus sintomas clínicos.

[0117] “Inibir”, “reduzir” ou qualquer variação desses termos em relação de Pol inclui qualquer diminuição mensurável ou inibição completa para alcançar um resultado desejado. Por exemplo, pode haver uma diminuição de cerca de, no máximo cerca de ou pelo menos cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou mais ou qualquer faixa derivável da mesma, redução de atividade de Pol em comparação à atividade normal.

[0118] O termo “prevenir” se refere a fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que pode ser exposto ou predisposto à doença, mas ainda não experimentou ou exibe sintomas da doença.

[0119] O termo “recombinação homóloga” se refere ao processo celular de recombinação genética em que as sequências de nucleotídeos são trocadas entre dois DNAs similares ou idênticos.

[0120] O termo “câncer deficiente de recombinação homóloga (HR)” se refere a um câncer que é caracterizado por uma redução ou ausência de uma via de reparo de HR funcional. A deficiência de HR pode surgir da ausência de um ou mais genes associados a HR ou presença de uma ou mais mutações em um ou mais genes associados a HR. Exemplos de genes associados a HR incluem BRCA1, BRCA2, RAD54, RAD51B, Ct1P (Proteína Semelhante ao Transportador de Colina), PALB2 (Padrão e Localizador de BRCA2), XRCC2 (reparo de raios-X que complementam o reparo defeituoso em células de hamster chinês 2), RECQL4 (RecQ Protein-Like 4), BLM (síndrome de Bloom, RecQ helicase-like), WRN (síndrome de Werner, um ou mais genes associados a HR) Nbs 1 (Nibrin) e genes que codificam proteínas de anemia de Fanconi (FA) ou FA- como genes, por exemplo, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (RALB2), FANCP (SLX4), FANCS (BRCA1), RAD51C e XPF.

[0121] O termo “superexpressão de Pol" se refere à expressão ou atividade aumentada de Pol em uma célula doente, por exemplo, célula cancerosas, em relação à expressão ou atividade de Pol em uma célula de controle (por exemplo, célula não doente do mesmo tipo). A quantidade de superexpressão de Pol pode ser pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 500 vezes ou pelo menos 1000 vezes em relação à expressão de Pol em uma célula de controle. Exemplos de cânceres que superexpressam Pol incluem, mas sem limitação a, certos cânceres ovarianos, de mama, cervicais, pulmonares, colorretais, gástricos, de bexiga e de próstata.

[0122] Compostos representativos de Fórmulas (I) e (II) são listados na Tabela 1 abaixo: Composto Estrutura Nome n° 1 5-cloro-4,6-dimetil-2-((1-fenil- 1H-imidazol-2-il)metoxi)- nicotinonitrila 2 5-cloro-4,6-dimetil-2-((1-fenil- 1H-imidazol-2-il)metilamino)- nicotinonitrila

3 5-cloro-2-(((1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il)metil)amino)-4,6- dimetil-nicotinonitrila

4 3-cloro-N-((1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il)metil)-5- (trifluorometil)-benzenamina

5 2-([[1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)-piridina-3- carbonitrila

6 2-([[1-(4-metoxifenil)-1H- imidazol-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)-piridina-3- carbonitrila

7 2-[([1-[(4-fluorofenil)metil]-1H- imidazol-2-il]metil)amino]-4,6- bis-(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila

8 2-[[1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]metoxi]-4,6- bis(trifluorometil)-piridina-3- carbonitrila

9 2-([[1-(4-fluorofenil)-4- (trifluorometil)imidazol-2- il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)benzonitrila

10 2-((3-(4-fluorofenil)pirazin-2- il)metilamino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila 11 2-((5-(4-fluorofenil)pirimidin-4- il)metilamino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila 12 F 2-((4-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)metilamino)-4,6- CF3 bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

N

N N CF3

H

N N CN 13 2-([1-[1-(4-fluorofenil)imidazol- 2-il]etil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila 14 2-(((4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-3-il)metil)amino)-4,6- bis(trifluorometil)nicotinonitrila 15 2-(((4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol- 3-il)metil)amino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

16 2-(((3-(4-fluorofenil)piridin-2- il)metil)amino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

17 2-([[3-(2–cloro–4–fluorofenil) pirazin-2-il] metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila

18 2-([[5-(piridin-4-il)pirimidin-4- il]metil]amino)-4,6-bis(trifluoro- metil)piridina-3-carbonitrila

19 2-[[3-(4-fluorofenil)piridin-2- il]metoxi]-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila

20 2-([[3-(4-fluorofenil)-6- metilpiridin-2-il]metil]amino)- 4,6-bis(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila

21 2-(((3-(piridin-2-il)pirazin-2- il)metil)amino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

22 2-[[2,3'-bipiridina]-2'- carboximidoil]-4,6- bis(trifluorometil)-1,2-di- hidropiridina-3-carbonitrila

23 2-([[3-(4-fluorofenil)-6-oxo-1H- piridin-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluoro-metil)piridina-3- carbonitrila

24 6-([[3-ciano-4,6- bis(trifluorometil)piridin-2- il]amino]metil)-5-(4- fluorofenil)piridina-2-carbonitrila

25 2-([[3-(4-bromofenil)piridin-2- il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)-piridina-3- carbonitrila

26 2-(((1-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)metil)amino)-4,6- bis(trifluoro-metil)nicotinonitrila

27 2-([[3-(4-fluorofenil)-6- metoxipiridin-2-il]metil]amino)- 4,6-bis(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila

Modalidades:

[0123] Nas modalidades adicionais 1 a 10 abaixo, a presente revelação inclui:

[0124] 1. Na modalidade 1, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, X1, anel A, Ar1 e Ar2 são conforme descrito no Sumário acima.

[0125] 2. Na modalidade 2, é fornecido um composto de Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, X1, anel A, Ar1 e Ar2 são conforme descrito no Sumário acima.

[0126] 3. Na modalidade 3, o composto da modalidade 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é em que Ar2 é uma heteroarila de seis a dez membros substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é haloalquila.

[0127] 4. Na modalidade 4, o composto da modalidade 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é em que Ar2 é a heteroarila de seis membros substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é haloalquila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 4, Ar2 [e piridinila substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é haloalquila. Em uma segunda submodalidade da modalidade 4, Ar2 é piridinila substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é difluorometila ou trifluorometila. Em uma terceira submodalidade da modalidade 4, Ar2 é piridin-2-ila substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é difluorometila ou trifluorometila, Re é haloalquila, alcóxi, halo, haloalcóxi, hidróxi ou ciano, e Rf é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano, cianometila, aminocarbonilmetila, heteroarila e heterociclila, em que as ditas heteroarila e heterociclila de Rf não substituídas ou substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, haloalquila e hidróxi. Em uma quarta submodalidade da modalidade 4, Ar2 é 4,6- di-trifluorometilpiridin-2-ila, 3-ciano-4,6-di-trifluorometilpiridin-2-ila ou 4,6-di- trifluorometilpirimidin-2-ila.

[0128] 5. Na modalidade 5, o composto da modalidade 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que Ar2 é fenila substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é haloalquila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 5, Ar2 é fenila substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é difluorometila ou trifluorometila. Em uma segunda submodalidade da modalidade 5, Ar2 é fenila substituída com Rd e Re e/ou Rf, em que Rd é difluorometila ou trifluorometila, Re é haloalquila, alcóxi, halo, haloalcóxi, hidróxi ou ciano, e Rf é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano, cianometila, aminocarbonilmetila, heteroarila e heterociclila em que as ditas heteroarila e heterociclila de Rf não substituídas ou substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, haloalquila e hidróxi. Em uma quarta submodalidade da modalidade 5, Ar2 é 3- cloro-5-trifluorometilfenila, 3-cloro-6-ciano-5-trifluorometilfenila ou 3,5- ditrifluorometilfenila.

[0129] 6. Na modalidade 6, o composto da modalidade 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que Ar2 é fenila, heteroarila fusionada ou heteroarila de seis a dez membros, em que cada um dos anéis supracitados é substituído com R, Rd, Re e Rf. Em uma primeira submodalidade da modalidade 6, Ar2 é fenila substituída com R, Rd, Re e Rf. Em uma segunda submodalidade da modalidade 6, Ar2 é heteroarila de seis a dez membros substituída com R, Rd, Re e Rf.

Em uma terceira submodalidade da modalidade 6, Ar2 é 4-cloro-2-ciano-3,6- dimetilfenila, 4-ciano-1-metilisoquinolin-3-ila, 3-bromo-5-clorofenila, 5-cloro-3-ciano- 4,6-dimetilpiridin-2-ila, 3,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-2-ila, 4-ciano-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridina-2-ila, 3-ciano-4-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ila, 4- ciano-1-metil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta-[c]piridin-2-ila,3-ciano-4-metilquinolin-2-ila, 3,5-diclorofenila,5-cloro-4,6-dimetilpiridin-2-ila, 3-ciano-5-cloro-4-metilpiridin-2-ila, 3- ciano-5-cloro-6-metilpiridin-2-ila ou 3-ciano-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-2-ila.

[0130] 7. Na modalidade 7, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 6 (e modalidades e submodalidades contidas nas mesmas) ou 0um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R1 é hidrogênio, metila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 4-hidroxibenzila ou aminocarbonilmetila. Em uma primeira submodalidade da modalidade 7, R1 é hidrogênio.

[0131] 8. Na modalidade 8, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7 (e modalidades e submodalidades contidas nas mesmas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que o anel A é um anel de heteroarila de cinco membros. Em uma primeira submodalidade da modalidade 8, anel A é um anel de fórmulas (i) a (v): .

[0132] Na primeira modalidade da primeira submodalidade, o anel A tem fórmula (i). Na segunda modalidade da primeira submodalidade, o anel A tem fórmula (ii). Na terceira modalidade da primeira submodalidade, o anel A tem fórmula (iii). Na quarta modalidade da primeira submodalidade, o anel A tem fórmula (iv). Na quinta modalidade da primeira submodalidade, o anel A tem fórmula (v).

[0133] 9. Na modalidade 9, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 7 (e modalidades e submodalidades contidas nas mesmas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que o anel A é um anel de heteroarila de seis membros. Em uma primeira submodalidade da modalidade 9, o anel A é um anel de fórmulas (ia) a (ic):

[0134] Na primeira modalidade da primeira submodalidade, o anel A tem fórmula (ia). Na segunda modalidade da primeira submodalidade, o anel A tem fórmula (ib). Na terceira modalidade da primeira submodalidade, o anel A tem fórmula (ic).

[0135] 10. Na modalidade 10, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 9 (e modalidades e submodalidades contidas nas mesmas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que Ar1 é fenila, em que a dita fenila é substituída com Ra, Rb e Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano e -CONH2. Em uma primeira submodalidade da modalidade 10, Ar1 é substituído com Ra, Rb e Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -CONH2, fluoro, cloro, bromo, ciano, metóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi. Em uma segunda submodalidade da modalidade 10, Ar1 é fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 3,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 4-metoxifenila, 4-ciclopropoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 3- ou 4-CONH2fenila ou 4-cianofenila.

[0136] 11. Na modalidade 11, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 9 (e modalidades e submodalidades contidas nas mesmas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que Ar1 é heteroarila, em que a dita heteroarila é substituída com Ra, Rb e Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano e -CONH2. Na primeira submodalidade da modalidade 11, Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -CONH2, fluoro, cloro, bromo, ciano, metóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi.

[0137] 12. Na modalidade 12, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 10 (e modalidades e submodalidades contidas nas mesmas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que X1 é NH.

[0138] 13. Na modalidade 13, o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 10 (e modalidades e submodalidades contidas nas mesmas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que X1 é O.

[0139] 14. Na modalidade 14, o composto de qualquer uma das modalidades 1 to 13 (e modalidades e submodalidades contidas nas mesmas) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é em que R2 e R3 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, metila, metóxi, hidróxi, fluoro, cloro, trifluorometila, trifluorometóxi ou ciano. Em uma primeira submodalidade da modalidade 14, em que R2 é hidrogênio e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, fluoro, cloro, trifluorometila, trifluorometóxi ou ciano.

[0140] Deve ser entendido que as modalidades apresentadas acima incluem combinações de uma ou mais dentre as modalidades e/ou submodalidades listadas no presente documento. Por exemplo, o grupo Ar1 listado na modalidade 9 e na submodalidade da mesma pode combinar independentemente com um ou mais dentre as modalidades 1 a 8 e 14 e/ou submodalidades contidas nas mesmas.

Esquemas Sintéticos Gerais

[0141] Compostos desta revelação podem ser feitos pelos métodos retratados nos esquemas de reação mostrados abaixo.

[0142] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação desses compostos estão disponíveis junto a fornecedores comerciais, como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparado por métodos conhecidos para aqueles técnicos no assunto seguindo os procedimentos apresentados em referências, como Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 a 17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compostos, Volumes 1 a 5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1 a 40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª Edição) e Larock’s

Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Esses esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta revelação podem ser sintetizados, e várias modificações nesses esquemas podem ser feitas e serão sugeridas para um versado na técnica ao ler esta revelação.

Os materiais de partida e os intermediários e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, mas sem limitação a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

[0143] Salvo se especificado em contrapartida, as reações descritas no presente documento ocorrem em pressão atmosférica ao longo de uma faixa de pressão de cerca de –78 °C a cerca de 150 °C, como de cerca de 0 °C a cerca de 125 °C e, adicionalmente, como em cerca de temperatura do ambiente (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20 °C.

[0144] Compostos de Fórmulas (I) e (II) em que X1 é NH e outros grupos são conforme definido no Sumário podem ser preparados pelo método ilustrado e descrito no Esquema 1 abaixo.

[0145] Esquema 1

[0146] A reação de um álcool de fórmula 1 em que Ar1, anel A, e R2 e R são conforme definido no Sumário com um agente de halogenação, como cloreto de sulfonila, cloreto de oxalila (quando o halogênio é cloro) sob um agente de halogenação adequado conhecido na técnica fornece um composto de fórmula 2.

Álcoois 2 podem ser preparados pelo método bem conhecido na técnica. Alguns tais métodos são descritos em exemplos sintéticos abaixo. O composto 2 é convertido em uma amina de fórmula 3, diretamente ao reagir 2 com amônia em um solvente alcoólico por exemplo, metanol ou indiretamente ao converter primeiramente 2 em um derivado de ftalimida correspondente ao reagir 2 com sal de ftalimida, como potássio ftalimida, seguido por hidrólise do derivado de ftalimida por métodos bem conhecidos na técnica.

[0147] Compostos de Fórmulas (I) e (II) podem ser preparados ao reagir uma amina de fórmula 3 ou seu sal com um haleto de arila de fórmula 4 em que Ar2 é conforme definido no Sumário sob condições de reação de SNAr, isto é, na presença de uma base, como N-metilpiridina, dietilisopropilamina, piridina e similares, ou sob condições de reação de Paládio bem conhecidas na técnica.

[0148] Compostos de fórmula 4 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.

[0149] Compostos de Fórmulas (I) e (II) em que X1 é O e outros grupos são conforme definido no Sumário podem ser preparados ao reagir um composto de fórmula 1 com um haleto de arila de fórmula 4 sob condições de reação de SNAr.

[0150] Alternativamente, compostos de Fórmula (I) e (II) em que X é NH e outros grupos são conforme definido no Sumário podem ser preparados pelo método ilustrado e descrito no Esquema 2 abaixo.

[0151] Esquema 2

[0152] Compostos de Fórmulas (I) e (II) também podem ser preparados ao reagir o composto 2 com uma arilamina de fórmula 5 aqui, Ar2 é conforme definido no Sumário sob condições de reação de acoplamento de SNAr ou Paládio bem conhecidas na técnica.

Ensaio

[0153] A capacidade de compostos da revelação de inibir Pol pode ser medida conforme descrito no Exemplo Biológico 1 abaixo.

Composição Farmacêutica

[0154] Os compostos de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo fornecidos no presente documento podem estar na forma de composições adequadas para administração a um indivíduo. Em geral, tais composições são composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. As composições farmacêuticas podem ser usadas nos métodos revelados no presente documento; assim, por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser administradas ex vivo ou in vivo a um indivíduo a fim de praticar os métodos e usos terapêuticos descritos no presente documento.

[0155] As composições farmacêuticas podem ser formuladas para serem compatíveis com o método ou via de administração pretendida; vias de administração exemplificativas são apresentadas no presente documento. Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem ser usadas em combinação com outros agentes ou compostos terapeuticamente ativos descritos no presente documento a fim de tratar as doenças, transtornos e condições contemplados pela presente revelação.

[0156] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo (por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou (II), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras e macias ou xaropes, soluções, microesferas ou elixires. As composições farmacêuticas destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes como, por exemplo, agentes adoçantes, agentes saborizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente adequadas e palatáveis. Comprimidos, cápsulas e similares contêm o ingrediente ativo na mistura por adição com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos, cápsulas e similares. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

[0157] Os comprimidos, cápsulas e similares adequados para administração oral podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, por meio disso, fornecer uma ação sustentada. Por exemplo, um material de retardamento de tempo, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Os comprimidos também podem ser revestidos por técnicas conhecidas no assunto para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. Agentes adicionais incluem partículas biodegradáveis ou biocompatíveis ou uma substância polimérica, como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinilpirrolidona, polianidridos, ácido poliglicólico, acetato de etileno-vinila, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina ou lactídeo e copolímeros de glicolídeo, polilactídeo e copolímeros de glicolídeo ou copolímeros de acetato de etileno vinila a fim de controlar entrega de uma composição administrada. Por exemplo, o agente oral pode ser aprisionado em microcápsulas preparadas por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, pelo uso de hidroximetil celulose ou microcápsulas de gelatina ou microcápsulas de poli(metacrilato de metila), respectivamente, ou em um sistema de entrega de fármaco coloide. Os sistemas de dispersão coloidais incluem complexos de macromolécula, nanocápsulas, microesferas, microcápsulas, e sistemas à base de lipídio, incluindo emulsões de óleo em água, micelas, micelas misturadas e lipossomas. Métodos para a preparação das formulações mencionadas acima são conhecidos na técnica.

[0158] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulim ou celulose microcristalina ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[0159] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura por adição com excipientes adequados para a fabricação dos mesmos. Tais excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo, arboximetilcelulose de ódio, metilcelulose, (hidroxipropil)metilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de poli- oxietileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa (por exemplo, para heptdecaetilenoxicetanol), ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol), ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, polietileno sorbitol mono-oleato). As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes.

[0160] As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, como esses apresentados acima, e os agentes saborizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável.

[0161] Os pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo na mistura por adição com um agente dispersante ou umectante, um agente suspensor e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados no presente documento.

[0162] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo, goma arábica ou goma tragacanto; fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, feijão de soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano.

[0163] As composições farmacêuticas compreendem tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo e um ou mais excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas sem limitação a, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico e bissulfato de sódio), conservantes (por exemplo, álcool benzílico, metil parabenos, etila ou n-propila, p-hidroxibenzoato), agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes, solventes, cargas, agentes avolumadores, detergentes, tampões, veículos, diluentes e/ou adjuvantes.

Por exemplo, um veículo adequado pode ser solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com citrato, possivelmente, suplementada com outros materiais comuns em composições farmacêuticas para administração parenteral. A solução salina tamponada neutra ou solução salina misturada com albumina sérica são veículos exemplificativos adicionais. Os elementos versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de tampões que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem contempladas no presente documento. Os tampões típicos incluem, porém sem limitação, ácidos fracos ou bases fracas farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos. Como um exemplo, os componentes de tampão podem ser materiais solúveis em água como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e sais dos mesmos. Os agentes de tamponamento adequados incluem, por exemplo, um tampão Tris; ácido N-(2- hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanossulfônico) (HEPES); ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico (MES); sal de sódio de ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico (MES); ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS); ácido e N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanossulfônico (TAPS).

[0164] Após uma composição farmacêutica ter sido formulada, a mesma pode ser armazenada em frascos estéreis como uma solução, suspensão, gel, emulsão, sólido ou pó desidratado ou liofilizado. Tais formulações podem ser armazenadas em uma forma pronta para uso, uma forma liofilizada que requer reconstituição antes do uso, uma forma líquida que requer diluição antes do uso ou outra forma aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é fornecida em um recipiente de uso único (por exemplo, um frasco de uso único, ampola, seringa ou autoinjetor (similar a, por exemplo, um EpiPen®)), enquanto um recipiente de múltiplo uso (por exemplo, um frasco de múltiplo uso) é fornecido em outras modalidades.

[0165] As formulações também podem incluir carreadores para proteger a composição contra rápida degradação ou eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo lipossomas, hidrogéis, pró-fármacos e sistemas de entrega microencapsulados. Por exemplo, um material de retardamento de tempo como monoestearato de glicerila ou estearato de glicerila em separado ou em combinação com uma cera, pode ser empregado. Qualquer aparelho de entrega de fármaco pode ser usado para entregar um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo, incluindo implantes (por exemplo, bombas implantáveis) e sistemas de cateter, bombas de injeção lenta e dispositivos, todos os quais são bem conhecidos para os técnicos no assunto.

[0166] Injeções de depósito, que são, em geral, administrados subcutânea ou intramuscularmente, também podem ser utilizadas para liberar o composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo revelado no presente documento em um período de tempo definido. As injeções de depósito são usualmente sólidas ou à base de óleo e em geral compreendem pelo menos um dentre os componentes de formulação apresentados no presente documento. Um elemento de conhecimento comum na técnica está familiarizado com possíveis formulações e usos de injeções de depósito.

[0167] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. A suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Os diluentes, solventes e meios de dispersão aceitáveis que podem ser empregados incluem água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônica, Cremophor® EL (BASF, Parsippany, NJ, EUA) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), e misturas adequadas dos mesmos. Além disso, óleos fixos estéreis são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Com esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oleico têm utilidade na preparação de produtos injetáveis. A absorção prolongada de formulações injetáveis particulares pode ser alcançada através da inclusão de um agente que retarda a absorção (por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina).

[0168] Um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo também pode ser administrado na forma de supositórios para administração retal ou aspersões para uso nasal ou por inalação. Os supositórios podem ser preparados pela mistura do fármaco com um excipiente adequado não irritante que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem, porém sem limitação, manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Vias de Administração

[0169] Compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo e composições contendo o mesmo podem ser administrados de qualquer maneira apropriada. As vias de administração adequadas incluem orais, parenterais (por exemplo, intramusculares, intravenosas, subcutâneas (por exemplo, injeção ou implante), intraperitoneais, intracisternais, intra-articulares, intraperitoneais, intracerebrais (intraparenquimatosas) e intracerebroventriculares), nasais, vaginais, sublinguais, intraoculares, retais, tópicas (por exemplo, transdérmicas), bucais e de inalação.

Injeções de depósito, que são, em geral, administrados subcutânea ou intramuscularmente, também podem ser utilizadas para administrar os compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo em um período de tempo definido. Modalidades particulares da presente invenção contemplam oral administração.

Terapia de Combinação

[0170] A presente invenção contempla o uso de compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo em combinação com um ou mais agentes terapêuticos ativos (por exemplo, agentes quimioterápicos) ou outras modalidades profiláticas ou terapêuticas (por exemplo, radiação). Em tal terapia de combinação, os vários agentes ativos têm frequentemente diferentes mecanismos de ação complementares. Tal terapia de combinação pode ser especialmente vantajosa ao permitir uma redução de dose de um ou mais dos agentes, reduzindo ou eliminando, desse modo, os efeitos adversos associados a um ou mais dos agentes. Adicionalmente, tal terapia de combinação pode ter um efeito terapêutico ou profilático sinérgico na doença, transtorno ou condição subjacente.

[0171] Conforme usado no presente documento, “combinação” significa incluir terapias que podem ser administradas separadamente, por exemplo, formuladas separadamente para administração separada (por exemplo, como pode ser fornecido em um kit), e terapias que podem ser administradas em conjunto em uma única formulação (isto é, uma “coformulação”).

[0172] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo são administrados ou aplicados sequencialmente, por exemplo, em que um agente é administrado antes de um ou mais outros agentes. Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo são administrados simultaneamente, por exemplo, em que dois ou mais agentes são administrados ao mesmo tempo ou quase ao mesmo tempo; os dois ou mais agentes podem estar presentes em duas ou mais formulações separadas ou combinados em uma única formulação (isto é, uma coformulação). Independentemente de se os dois ou mais agentes são administrados sequencial ou simultaneamente, os mesmos são considerados como sendo administrados em combinação para propósitos da presente revelação.

[0173] Os compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo podem ser usados em combinação com pelo menos um outro agente (ativo) de qualquer maneira apropriada sob as circunstâncias. Em uma modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo e pelo menos um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo é mantido em um período de tempo. Em outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo está estável), enquanto o tratamento com o composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo é mantido em um regime de dosagem constante. Em uma modalidade adicional, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo está estável), enquanto o tratamento com um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo é reduzido (por exemplo, dose inferior, dosagem menos frequente ou regime de tratamento mais curto). Ainda em outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, quando o indivíduo está estável), e o tratamento com o composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo é aumentado (por exemplo, dose superior, dosagem mais frequente ou regime de tratamento mais longo). Ainda em outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo é mantido e o tratamento com o composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo é reduzido ou descontinuado (por exemplo, dose inferior, dosagem menos frequente ou regime de tratamento mais curto). Ainda em outra modalidade, o tratamento com o pelo menos um agente ativo e o tratamento com o composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo são reduzidos ou descontinuados (por exemplo, dose inferior, dosagem menos frequente ou regime de tratamento mais curto).

[0174] A presente revelação fornece métodos para tratar câncer com um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo e pelo menos um agente terapêutico ou diagnóstico adicional.

[0175] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, é administrado em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, selecionado de Temozolomida, Pemetrexedo, Doxorrubicina lipossomal peguilada (Doxil), Eribulina (Halaven) Ixabepilona (Ixempra), Paclitaxel ligado à proteína (Abraxane), Oxaliplatina, Irinotecano, Venatoclax (inibidor de bcl2), 5- azacitadina, elementos terapêuticos de anti-CD20, como Rituxan e obinutuzumabe, Agentes hormonais (anastrozol, exemestand, letrozol, zoladex, lupon eligard), inibidores de CDK4/6, Palbociclibe, Abemaciclibe, CPI (Avelumabe, Cemiplimabe-rwlc e Bevacizumabe.

[0176] Em certas modalidades, a presente revelação fornece métodos para tratar câncer compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo descrito no presente documento em combinação com um inibidor de transdução de sinal (STI) para alcançar a supressão aditiva ou sinérgica de crescimento tumoral. Conforme usado no presente documento, o termo “inibidor de transdução de sinal” se refere a um agente que inibe seletivamente uma ou mais etapas em uma trajetória de sinalização. Exemplos de inibidores de transdução de sinal (STIs) úteis em métodos descritos no presente documento incluem, mas sem limitação a: (i) inibidores da quinase bcr/abl (por exemplo, GLEEVEC); (ii) inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF), incluindo inibidores da quinase e anticorpos; (iii) inibidores do receptor her-2/neu (por exemplo, HERCEPTINA); (iv) inibidores das quinases da família Akt ou da via Akt (por exemplo, rapamicina); (v) inibidores da quinase do ciclo celular (por exemplo, flavopiridol); e (vi) inibidores da fosfatidil inositol quinase. Agentes envolvidos na imunomodulação também podem ser usados em combinação com um ou mais compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo descritos no presente documento para a supressão de crescimento tumoral em pacientes com câncer.

[0177] Em certas modalidades, a presente revelação fornece métodos para tratar câncer compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo descritos no presente documento em combinação com agentes quimioterápicos. Exemplos de agentes quimioterápicos include, mas sem limitação a, agentes alquilantes como tiotepa e ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo, como bussulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas, como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamima; mostardas de nitrogênio, como clorambucila, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias, como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, como aclacinomisinas, actinomicina, auttramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, lorrubicina, 6-diazo-zubicina-eubicinolubicina-eubicinolubicina- eubicinolubicina-5-doubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina,

rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina,

zorubicina; antimetabólitos, como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico, como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina,

didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos, como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona;

antiadrenais, como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforçador de ácido fólico,

como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido aminolevulínico;

amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona;

elformitina; acetato de eliptínio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano;

lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina;

fenameto; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; razoxano;

sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2''-triclorotrietilamina;

uretano; vindesine; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman;

gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo,

paclitaxel e doxetaxel; clorambucila; gencitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina;

metotrexato; complexos de coordenação de platina e platina, como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona;

vincristina; vinorelbina; navelbine; novantrona; teniposídeo; daunomicina;

aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT11; inibidores da topoisomerase;

difluorometilornitina (DMFO); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; Inibidores de PARP, como olaparibe, rucaparibe, niraparibe, talazoparibe, veliparibe e pamiparibe, inibidores de reparo de danos ao DNA, como inibidores de ATM [como

AZ: (AZD1390) AZD0156, AZ31, AZ32 da Astrazeneca; Kudos 'KU-55933, KU-60019 e KU-59403; e CP-466722 da Pfizer]; ATR [como Ceralasertibe da Astrazeneca

(AZD6738); RP-3500 da Repare; Berzosertibe da Vertex/EMD Serono (VX-

970/M6620); e M4344 da EMD Serono; e DNA-PK (como AZD7648 da Astrazeneca; NU7441; NU7026; Kudos 'KU-0060648; VX-984 da Vertex; e Nedisertibe (M3814) da EMD Serono] e inibidor Cyteir Therapeutics RAD51 CYT-0851 e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer uma das anteriores.

Em uma modalidade particular, os compostos da presente revelação são coadministrados com um composto citostático selecionado a partir do grupo que consiste em cisplatina, doxorrubicina, taxol, taxotere e mitomicina C. Em uma modalidade particular, o composto citostático é doxorrubicina.

[0178] Agentes quimioterápicos também incluem agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores, como antiestrogênios, incluindo, por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno,imidazóis 4 (5) inibidores da aromatase, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queroxifeno, onapristona e toremifeno; e antiandrogênios, como flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, acetato de abiraterona, leuprolida e goserelina; e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Em certas modalidades, a terapia de combinação compreende a administração de um hormônio ou agente hormonal relacionado.

[0179] A presente revelação também contempla o uso dos compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo descrito no presente documento em combinação com inibidores de ponto de verificação imune. O enorme número de alterações genéticas e epigenéticas que são características de todos os cânceres fornece um conjunto diversificado de antígenos que o sistema imunológico pode usar para distinguir as células tumorais de suas contrapartes normais. No caso das células T, a amplitude final (por exemplo, níveis de produção ou proliferação de citocinas) e qualidade (por exemplo, o tipo de resposta imune gerada, como o padrão de produção de citocinas) da resposta, que é iniciada através do reconhecimento do antígeno pelo receptor de células T (TCR), é regulado por um equilíbrio entre os sinais coestimuladores e inibitórios (pontos de controle imunológicos). Sob condições fisiológicos normais, os pontos de verificação imune são cruciais para a prevenção de autoimunidade (isto é, a manutenção de autotolerância) e também para a proteção de tecidos de dano quando o sistema imune está respondendo à infecção patogênica. A expressão de ponto de verificação imune pode ser desregulada por tumores como um mecanismo de resistência imune. Exemplos de inibidores de ponto de verificação imune incluem, mas sem limitação a, CTLA-4, PD-1, PD-L1, BTLA, TIM3, LAG3, OX40, 41BB, VISTA, CD96, TGF , CD73, CD39, A2AR, A2BR, IDO1, TDO2, Arginase, B7- H3, B7-H4. Os moduladores com base em célula de imunidade anticâncer também são contemplados. Exemplos de tais moduladores incluem, mas sem limitação a, células T receptoras de antígenos quiméricos, células T infiltrantes de tumor e células dendríticas

[0180] A presente revelação contempla o uso de compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo descrito no presente documento em combinação com inibidores dos receptores e ligantes de ponto de controle imunológico mencionados acima, por exemplo ipilimumabe, abatacept, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, nivolumabe e durvalumabe.

[0181] Modalidades de tratamento adicionais que podem ser usadas em combinação com um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo revelado no presente documento incluem radioterapia, um anticorpo monoclonal contra um antígeno tumoral, um complexo de um anticorpo monoclonal e toxina, um adjuvante de célula T, transplante de medula óssea ou células que apresentam antígeno (por exemplo, terapia de célula dendrítica).

[0182] A presente revelação contempla o uso de compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo descrito no presente documento para o tratamento de glioblastoma sozinha ou em combinação com radiação e/ou temozolomida (TMZ), avastina ou lomustina.

[0183] A presente revelação abrange sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

Dosagem

[0184] Os compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo fornecidos no presente documento podem ser administrados a um indivíduo em uma quantidade que é dependente, por exemplo, do objetivo de administração (por exemplo, o grau de resolução desejado); da idade, peso, sexo e saúde e condição física do indivíduo ao qual a formulação está sendo administrado; da via de administração; e da natureza da doença, transtorno, condição ou sintoma do mesmo. O regime de dosagem pode considerar também a existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos adversos associados ao agente (ou agentes) que é administrado. As quantidades de dosagem e os regimes de dosagem eficazes podem ser determinados prontamente a partir, por exemplo, de testes de segurança e escalonamento de dose, estudos in vivo (por exemplo, modelos animais) e outros métodos conhecidos pelo elemento versado.

[0185] Em geral, os parâmetros de dosagem ditam que a quantidade de dosagem seja menor que uma quantidade que pode ser irreversivelmente tóxica ao indivíduo (a dose máxima tolerada(MTD)) e não menor que uma quantidade exigida para produzir efeito mensurável no indivíduo. Tais quantidades são determinadas, por exemplo, pelos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos associados a ADME, considerando a via de administração e outros fatores.

[0186] Uma dose eficaz (ED) é a dose ou quantidade de um agente que produz uma resposta terapêutica ou efeito desejado em alguma fração dos indivíduos que tomam a mesma. A “dose eficaz média” ou ED50 de um agente é a dose ou quantidade de um agente que produz uma resposta terapêutica ou efeito desejado em 50% da população à qual é administrada. Embora a ED50 seja usada comumente como uma medida de expectativa razoável de um efeito de agente, não é necessariamente a dose que um médico pode considerar apropriada, levando em consideração todos os fatores relevantes. Assim, em algumas situações, a quantidade eficaz é maior que a ED50 calculada, em outras situações, a quantidade eficaz é menor que a ED50 calculada, e, ainda em outras situações, a quantidade eficaz é igual à ED50 calculada.

[0187] Além disso, uma dose eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo conforme fornecido no presente documento pode ser uma quantidade que, quando administrada em uma ou mais doses a um indivíduo, produz um resultado desejado em relação a um indivíduo saudável. Por exemplo, para um indivíduo que sofre de um transtorno particular, uma dose eficaz pode ser uma dose que aprimore um parâmetro diagnóstico, medida, marcador e similares desse transtorno em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou mais de 90%, em que 100% é definido como o parâmetro diagnóstico, medida, marcador e similares exibidos por um indivíduo normal.

[0188] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou (II) ou a sal do mesmo revelados no presente documento podem ser administrados (por exemplo, oralmente) em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

[0189] Para administração de um agente oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos, cápsulas e similares contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente, 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo.

[0190] Em certas modalidades, a dosagem do composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo está contida em uma “forma de dosagem unitária”. A expressão “forma de dosagem unitária” se refere a unidades fisicamente distintas, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo, sozinha ou em combinação com um ou mais agentes adicionais, suficiente para produzir o efeito desejado. Será observado que os parâmetros de uma forma de dosagem unitária dependerão do agente particular e do efeito a ser alcançado.

Kits

[0191] A presente invenção também contempla kits que compreende um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo e composições farmacêuticas do mesmo. Os kits estão, em geral, na forma de uma estrutura física que aloja vários componentes, conforme descrito abaixo, e podem ser utilizados, por exemplo, na prática dos métodos descritos acima.

[0192] Um kit pode incluir um ou mais dentre o composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo revelados no presente documento (fornecido em, por exemplo, um recipiente estéril), que pode estar na forma de uma composição farmacêutica adequada para administração a um indivíduo. O composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo pode ser fornecido em uma forma que está pronta para uso (por exemplo, um comprimido ou cápsula) ou em uma forma que exige, por exemplo, reconstituição ou diluição (por exemplo, um pó) antes da administração. Quando os compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo estão em uma forma que precisam ser reconstituídos ou diluídos por um usuário, o kit também pode incluir diluentes (por exemplo, água estéril), tampões, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e similares, embalados com ou separadamente dos compostos de Fórmula (I) ou (II) ou um sal do mesmo. Quando a terapia de combinação é contemplada, o kit pode conter separadamente os vários agentes ou os mesmos já podem ser combinados no kit. Cada componente do kit pode ser circundado em um recipiente individual, e todos os vários recipientes podem estar em uma embalagem única. Um kit da presente revelação pode ser projetado para condições necessárias para manter adequadamente os componentes alojados no mesmo (por exemplo, refrigeração ou congelamento).

[0193] Um kit contém um rótulo ou inserto de embalagem incluindo identificar informações para os componentes no mesmo e instruções para seu uso (por exemplo, parâmetros de dosagem, farmacologia clínica do ingrediente (ou ingredientes) ativo, incluindo mecanismo de ação, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, efeitos adversos, contraindicações, etc.). Rótulos ou insertos incluem informações do fabricante, como números de lote e datas de expiração. O rótulo ou inserto de embalagem é integrado na estrutura física que aloja os componentes, contidos separadamente dentro da estrutura física ou afixados a um componente do kit (por exemplo, uma ampola, tubo ou frasco).

[0194] Os rótulos ou insertos incluem adicionalmente ou são incorporados em um meio legível por computador, como um disco (por exemplo, disco rígido, cartão, disco de memória), disco óptico, como CD- ou DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, fita magnética ou um meio de armazenamento elétrico, como RAM e ROM ou híbridos desses, como meios de armazenamento magnético/óptico, meios FLASH ou cartões do tipo memória. Em algumas modalidades, as instruções atuais não estão presentes no kit, mas são fornecidos meios para obter as instruções a partir de uma fonte remota, por exemplo, através da internet.

EXEMPLOS

[0195] Os seguintes exemplos e referências (intermediários) são apresentados com a finalidade de fornecer àqueles técnicos no assunto uma revelação completa e uma descrição de como fabricar e usar a presente invenção, e não são limitados ao escopo do qual os inventores se referem como sua invenção,

nem se pretende que representem que os experimentos abaixo foram realizados ou que os mesmos são todos os experimentos que podem ser realizados. Deve ser entendido que descrições exemplificativas escritas no presente tempo não foram realizadas necessariamente, mas, em vez disso, que as descrições podem ser realizadas para gerar dados e similares de uma natureza descrita no presente documento. Foram feitos esforços para garantir precisão em relação a números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser considerados.

[0196] Salvo se apresentado de outro modo, as partes são parte em peso, o peso molecular é o peso molecular médio em peso, a temperatura está em graus Celsius (°C), e a pressão é atmosférica ou quase atmosférica. Abreviações padrões são usadas, incluindo as seguintes: µg = micrograma; µl ou µl = microlitro; mM = milimolar; µM = micromolar; THF= tetra-hidrofurano; DIEA = di-isopropiletilamina; EtOAc = acetato de etila; NMP = N-metilpiridina, TFA = ácido trifluoroacético; DCM = diclorometano; Cs2CO3= carbonato de césio; XPhos Pd G3 = metanossulfato de 2- diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio-(II); LiCl = cloreto de lítio; POCl3 = cloreto de fosforila; PE = éter de petróleo; DMSO = dimetilsulfóxido; HCl = ácido clorídrico; Na2SO4 = sulfato de sódio; DMF = dimetilformamida; NaOH = hidróxido de sódio; K2CO3 = carbonato de potássio; MeCN= acetonitrila; BOC= terc-butoxicarbonila; MTBE = éter metilterc-butílico; MeOH = metanol; NaHCO3 = bicarbonato de sódio; NaBH3CN = cianoboro-hidreto de sódio; EtOH = etanol; PCl5= pentacloreto de fósforo; NH4OAc = acetato de amônio; Et2O = éter; HOAc = ácido acético; Ac2O = anidrido acético; i-PrOH = isopropanol; NCS = N- clorossuccinimida; K3PO4 = fosfato de potássio; Pd(dtbpf)Cl2 =1,1′-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II); Zn(CN)2 = Cianeto de zinco; Pd(PPh3)4 =tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0); Et3N = trietilamina; CuCN = cianeto de cobre; t- BuONO = terc-butilnitrito; HATU = hexafluoro fosfato de 3-óxido de 1-

[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio; DBU= 1,8- diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; LiAlH4 = hidreto de lítio e alumínio; NH3 = amônia; H2SO4 = ácido sulfúrico; H2O2 = peróxido de hidrogênio; Exemplos Sintéticos

[0197] PROCEDIMENTOS GERAIS

[0198] Procedimento A

[0199] Preparação de Álcool Arílico

[0200] A uma solução de éster (1 eq.) em THF (0,3 M), adicionou-se LiAlH4 (2 eq.) a 0 °C. A mistura foi agitada por 2 h a 0 °C.

[0201] Procedimento B

[0202] Preparação de Cloreto de Alquila

[0203] A uma solução de álcool (1 eq.) em DCM (0,5 M), adicionou-se SOCl2 (2 eq.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0204] Procedimento C

[0205] Preparação de Alquil Amina

[0206] O cloreto de alquila (1 eq.) foi diluído com NH3 em MeOH (8 M, 200 eq.). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 50 °C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida.

[0207] Procedimento D

[0208] Preparação de Alquil Ftalimida

[0209] A uma solução de haleto de alquila (X é halo) (1 eq.) em DMF (0,4 M), adicionou-se ftalimida de potássio (2 eq.). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida.

[0210] Procedimento E

[0211] Desproteção de Alquil Ftalimida

[0212] A uma solução de 1,3-diona (1 eq.) em EtOH (0,25 M), adicionou-se hidrato de hidrazina (2 eq.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 60 °C sob nitrogênio.

[0213] Procedimento F

[0214] Arilação de N através de SNAr

[0215] A uma solução de amina (1 eq.) e cloreto de arila (1 eq.) em NMP (0,1 M), adicionou-se DIEA (2 eq.) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 50 °C sob nitrogênio.

[0216] Procedimento G

[0217] Arilação de N através de Acoplamento de Paládio

[0218] A uma solução de alquilamina (1 eq.) em dioxano (0,4 M), adicionou- se cloreto de arila (2 eq.), Cs2CO3 (2 eq.), e metanossulfato de [(2-Di-terc-butilfosfino- 2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)] paládio(II) (tBuXPhos Pd G3) (0,15 eq.). A mistura foi agitada por 12 h a 100 °C. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida.

[0219] Intermediário A

[0220] Síntese de 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0221]

[0222] A uma solução de 1,1,1,5,5,5-hexafluoropentano-2,4-diona (25 g, 120 mmol) em sulfolano (50 ml), adicionou-se 2-cianoacetamida (10 g, 120 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 150 °C e, então, diluída com EtOAc e lavada com LiCl. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em POCl3 (36 g, 236 mmol) e, após adicionar Et3N (9, 6 g, 94 mmol), a mistura foi agitada de um dia para o outro a 125 °C e, então, extinta com água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 1% EtOAc em PE) para produzir 4,5 g (35% de rendimento) de 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila como óleo amarelo claro. 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H) ppm.

[0223] Exemplo 1

[0224] Síntese de 5-cloro-4,6-dimetil-2-((1-fenil-1H-imidazol-2- il)metoxi)nicotinonitrila

[0225] Etapa 1: Preparação de 1-fenilimidazol-2-carboxilato de metila

[0226] A uma solução de 1H-imidazol-2-carboxilato de etila (5,0 g, 35,7 mmol) em MeOH (100 ml), adicionou-se ácido fenilborônico (8,7 g, 71,4 mmol), piridina (8,47 g, 107,0 mmol) e Cu(OAc)2 (9,7 g, 53,5 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente aberta ao ar e, então, filtrada. O filtrado e concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 33% de EtOAc em hexanos) para gerar 650 mg (9% de rendimento) de 1- fenilimidazol-2-carboxilato de metila como um sólido branco.

[0227] Etapa 2: Preparação de (1-fenilimidazol-2-il)metanol

[0228] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral A que emprega 1-fenilimidazol-2-carboxilato de metila. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 1% de MeOH em DCM) para produzir 320 mg (68% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.

[0229] Etapa 3: Preparação de 5-cloro-4,6-dimetil-2-((1-fenil-1H-imidazol-2- il)metoxi)-nicotinonitrila

[0230] A uma solução de (1-fenil-1H-imidazol-2-il)metanol (150 mg, 0,86 mmol) em éter 2-metoxietílico (1,5 ml), adicionou-se uma solução de 2,5-dicloro-4,6- dimetilpiridina-3-carbonitrila (173 mg, 0,86 mmol) em éter 2-metoxietílico (1,5 ml).

K2CO3 (238 mg, 1,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 130 °C. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (50:1, DCM:MeOH) para produzir 63 mg do composto de título como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz; CDCl3): δ2.36-2,55 (m, 6H), 5,50 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,46-7,54 (m, 5H) ppm. m/z 339 (M+H+).

[0231] Exemplo 2

[0232] Síntese de 5-cloro-4,6-dimetil-2-((1-fenil-1H-imidazol-2- il)metilamino)nicotinonitrila

[0233] Etapa 1: Preparação de 2-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)isoindolina- 1,3-diona

[0234] A uma solução de (1-fenil-1H-imidazol-2-il)metanol (250 mg, 1,4 mmol, Exemplo 1, Etapa 2) em THF (4 ml), adicionou-se 2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona (253 mg, 1,7 mmol), DIAD (580 mg, 2,9 mmol) e PPh3 (753 mg, 2.9 mmol) em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob nitrogênio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 2% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (150 mg, 34% de rendimento) como um sólido branco.

[0235] Etapa 2: Preparação de (1-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina

[0236] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)isoindolina-1,3-diona. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada e o sólido foi lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, 10 a 50% de MeOH em água) para produzir o composto de título (45 mg, 53% de rendimento) como um sólido branco.

[0237] Etapa 3: Preparação de 5-cloro-4,6-dimetil-2-((1-fenil-1H-imidazol-2- il)metilamino-)nicotinonitrila

[0238] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega (1-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina e 2,5-dicloro-4,6-dimetilnicotinonitrila. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (150:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título (2,4 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz; CDCl3): δ 7,46-7,52 (m, 3H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H), 5,95(s, 1H), 4,71 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) ppm. m/z 338 (M+H+).

[0239] Exemplo 3

[0240] Síntese de 5-cloro-2-(((1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)metil)amino)- 4,6-dimetilnicotinonitrila

[0241] Etapa 1: Preparação de 1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila

[0242] A uma solução de 1H-imidazol-2-carboxilato de etila (10 g, 71,3 mmol) em DCM (100 ml), adicionou-se Cu(OAc)2 (19,4 g, 107,0 mmol), piridina (11,3 g, 142,7 mmol) e ácido (4-fluorofenil)borônico (19,3 g, 142,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente aberta ao ar. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 33% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (8,3 g) como um sólido branco.

[0243] Etapa 2: Preparação de [1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]metanol

[0244] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral A que emprega 1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 3% de MeOH em DCM) para produzir o composto de título (5.2 g) como um sólido branco.

[0245] Etapa 3: Preparação de 2-(clorometil)-1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol

[0246] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega [1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]metanol para produzir o composto de título.

[0247] Etapa 4: Preparação de 1-[1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2- il]metanamina

[0248] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral C que emprega 2-(clorometil)-1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 17% de MeOH em DCM) para produzir o composto de título (2,7 g) como óleo marrom.

[0249] Etapa 5: Preparação de 5-cloro-2-(((1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2- il)metil)-amino)-4,6-dimetilnicotinonitrila

[0250] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral G que usa 1-[1-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]metanamina e (2,5-dicloro-4,6- dimetilpiridina-3-carbonitrila). O resíduo foi purificado por Prep-TLC (50:1, DCM:MeOH) para produzir 41 mg do composto de título como um sólido branco. 1H RMN (400MHz; DMSO-d6): δ 7,52-7,55 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ppm. m/z 356 (M+H+).

[0251] Exemplo 4

[0252] Síntese de 3-cloro-N-((1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)metil)-5- (trifluorometil)benzenamina

[0253] O composto de título foi preparado usando 1-[1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-2-il]metanamina (Exemplo 3, Etapa 4) e 1-bromo-3-cloro-5-(trifluorometil)- benzeno do Procedimento Geral G. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (10:1, DCM:MeOH) para produzir 20,9 mg do composto de título como um sólido branco. 1H

RMN (400MHz; DMSO-d6): δ 7,58-7,54 (m, 2H), 7,46(s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,87-6,82 (m, 4H), 4,36 (d, 2H). m/z 370 (M+H+).

[0254] Exemplo 5

[0255] Síntese de 2-([[1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0256] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 1-[1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]metanamina e 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A). A mistura foi agitada por 2 h a 100 °C e, então, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (1:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6): δ 8,61-8,65 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 4,65 (d, 2H) ppm. m/z 430 (M+H+).

[0257] Exemplo 6

[0258] Síntese de 2-([[1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0259] Etapa 1: Preparação de 1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila

[0260] Ao proceder analogicamente conforme descrito no Exemplo 1, Etapa 1, mas substituindo ácido fenilborônico com ácido (4-metoxifenil)borônico obteve o composto de título como um sólido branco.

[0261] Etapa 2: Preparação de [1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]metanol

[0262] Ao preceder analogicamente conforme descrito no Exemplo 1, Etapa 2, mas substituindo 1-fenilimidazol-2-carboxilato de metila com (4-metoxifenil)-1H- imidazol-2-carboxilato obteve o composto de título como um sólido branco.

[0263] Etapa 3: Preparação de 2-(clorometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol

[0264] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega [1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]metanol. A mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente.

[0265] Etapa 4: Preparação de 1-[1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2- il]metanamina

[0266] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral C que emprega 2-(cloro-metil)-1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 16% de MeOH em DCM) para produzir o composto de título como um óleo marrom.

[0267] Etapa 5: Preparação de 2-([[1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2- il]metil]amino)-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0268] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 1-[1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]metanamina e 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil) piridina-3-carbonitrila (Intermediário A). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob nitrogênio, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC 1 (20:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título como um sólido amarelo. H RMN (300 MHz; DMSO-d6): δ 8,69 (t, 1H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,01-6,96 (m, 3H), 4,64 (d, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm. m/z 442 (M+H+).

[0269] Exemplo 7

[0270] Síntese de 2-[([1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol-2-il]metil)amino]-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0271] Etapa 1: Preparação de 1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol-2- carboxilato de etila

[0272] A uma solução de 1H-imidazol-2-carboxilato de etila (5 g, 35,7 mmol) em DMF (50 ml), adicionou-se 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (6,7 g, 36 mmol) e K2CO3 (9,9 g, 71 mmol) e a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi diluída com água e extraída com Et2O e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 15% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (5,3 g, 48% de rendimento) como um óleo laranja.

[0273] Etapa 2: Preparação de [1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol-2- il]metanol

[0274] Ao preceder analogicamente conforme descrito no Exemplo 3, Etapa 2, mas substituindo 1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila com 1-[(4- fluorofenil)metil]-1H-imidazol-2-carboxilato de etila obteve o composto de título como um sólido laranja.

[0275] Etapa 3: Preparação de 2-(clorometil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1H- imidazol

[0276] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega [1-[(4-fluorofenil) metil]-1H-imidazol-2-il]metanol. A mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente sob nitrogênio.

[0277] Etapa 4: Preparação de 1-[1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol-2- il]metanamina

[0278] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral C que emprega 2-(cloro-metil)-1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 2% de MeOH em DCM) para produzir o composto de título como um óleo marrom escuro.

[0279] Etapa 5: Preparação de 2-[([1-[(4-fluorofenil)metil]-1H-imidazol-2- il]metil)amino]-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0280] Ao proceder conforme descrito no Exemplo 2, Etapa 3, mas substituindo 1-fenil-1H-imidazol-2-il)metanamina com 1-[1-[(4-fluorofenil)metil]-1H- imidazol-2-il]metanamina e 2,5-dicloro-4,6-dimetilnicotinonitrila com 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A), seguido por purificação por Prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) produziu o composto de título como um sólido branco. 1 H RMN (300 MHz; DMSO-d6): δ 8,50-8,59 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,01-

7,10 (m, 2H), 6,97-6,99 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,65 (d, 2H) ppm. m/z 444 (M+H+).

[0281] Exemplo 8

[0282] Síntese de 2-[[1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]metoxi]-4,6- bis(trifluorometil)-piridina-3-carbonitrila

[0283] A uma solução de [1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]metanol (70 mg, 0,36 mmol, Exemplo 3, Etapa 2) em MeCN (2 ml), adicionou-se 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (100 mg, 0,36 mmol, Intermediário A) e K2CO3 (100 mg, 0,73 mmol). A mistura foi agitada por 12 h a 90 °C e, então, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (100:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título (43 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,54-7,59 (m, 3H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 5,59 (s, 2H) ppm. m/z 431 (M+H+).

[0284] Exemplo 9

[0285] Síntese de 2-([[1-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)imidazol-2- il]metil]amino)-4,6-bis(trifluorometil)benzonitrila

[0286] Etapa 1: Preparação de 2-[(benziloxi)metil]-4-(trifluorometil)-1H- imidazol

[0287] A uma solução de 3,3-dibromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (10 g, 37 mmol) em água (22.5 ml), adicionou-se NaOAc (55g, 67 mmol). A mistura foi agitada por 1h a 100 °C sob nitrogênio e, então, uma solução de 2-(benziloxi)acetaldeído (5,1 g, 33,7 mmol) em MeOH (155 ml) foi adicionada. Uma solução de hidróxido de amônio (38,4 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 9% de EtOAc em hexanos) para produzir 3 g do composto de título (30% de rendimento) como sólido esbranquiçado.

[0288] Etapa 2: Preparação de 2-(benziloximetil)-1-(4-fluorofenil)-4- (trifluorometil)-1H-imidazol

[0289] A uma solução de 2-[(benziloxi)metil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (2.0 g, 7,8 mmol) em DCM (20 ml), adicionou-se piridina (1,2 g, 15,6 mmol), ácido 4- fluorofenilborônico (2,2 g, 15,6 mmol) e Cu(OAc)2 (2,1 g, 11,7 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente aberta ao ar. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, 10 a 50% de MeOH em água para produzir 1,1 g (37% de rendimento) do composto de título como óleo amarelo.

[0290] Etapa 3: Preparação de [1-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)imidazol-2- il]metanol

[0291] A uma solução de 2-[(benziloxi)metil]-1-(4-fluorofenil)-4- (trifluorometil)imidazol (1,0 g, 2,9 mmol) em MeOH (250 ml), adicionou-se 10% de Pd/C (500 mg) e a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente sob hidrogênio.

A mistura foi filtrada e sólidos foram lavados com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 770 mg (98% de rendimento) do composto de título como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional.

[0292] Etapa 4: Preparação de 2-(clorometil)-1-(4-fluorofenil)-4- (trifluorometil)imidazol

[0293] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega [1-(4-fluor-ofenil)-4-(trifluorometil)imidazol-2-il]metanol. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente.

[0294] Etapa 5: Preparação de 2-[[1-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)imidazol-2- il]metil]isoindol-1,3-diona

[0295] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral D que emprega 2-(cloro-metil)-1-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)imidazol. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 33% de EtOAc em hexanos) para produzir 1,1 g (97% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.

[0296] Etapa 6: Preparação de 1-[1-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)imidazol-2- il]metanamina

[0297] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-[[1-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)imidazol-2-il]metil]isoindol-1,3-diona.

Após a agitação de um dia para o outro a 50 °C, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) para produzir 630 mg (81% de rendimento) do composto de título como óleo incolor.

[0298] Etapa 7: Preparação de 2-([[1-(4-fluorofenil)-4-(trifluorometil)imidazol- 2-il]metil]amino)-4,6-bis(trifluorometil)benzonitrila

[0299] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e 1-[1-(4- fluorofenil)-4-(trifluorometil)imidazol-2-il]metanamina. A mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas e, então, diluída com EtOAc e lavada com LiCl. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (150:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): δ 8,66-8,69 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 4,68 (d, 2H) ppm. m/z 498 (M+H+).

[0300] Exemplo 10

[0301] Síntese de 2-((3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)metilamino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

[0302] Etapa 1: Preparação de 3-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato de metila

[0303] A uma solução de 3-bromopirazina-2-carboxilato de metila (5,0 g, 23 mmol) em dioxano (50 ml), adicionou-se ácido (4-fluorofenil)borônico (6,5 g, 46 mmol), K2CO3 (6,4 g, 46 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,79 g, 2,3 mmol). A mistura foi agitada por 1 h a 80 °C sob nitrogênio e, então, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 9% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (5,4 g, 99% de rendimento) como sólido branco.

[0304] Etapa 2: Preparação de (3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)metanol

[0305] A uma solução de 3-(4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato de metila (5,0 g, 21,5 mmol) em DCM (50 ml), adicionou-se DIBAL-H (43,1 ml, 1 M em n-hexano) a -78 °C. A mistura foi agitada por 2 h a -78 °C sob nitrogênio e, então, extinta por NH4Cl saturado. A mistura foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 2% de MeOH em DCM) para produzir 620 mg (14% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.

[0306] Etapa 3: Preparação de 2-(clorometil)-3-(4-fluorofenil)pirazina

[0307] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega (3-(4-fluoro-fenil)pirazin-2-il)metanol. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente.

[0308] Etapa 4: Preparação de 2-((3-(4-fluorofenil)pirazin-2- il)metil)isoindolina-1,3-diona

F O N N N O

[0309] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral D que emprega 2-(clorometil)-3-(4-fluorofenil)pirazina. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 0,5% de MeOH em DCM) para produzir o composto de título como um sólido branco.

[0310] Etapa 5: Preparação de (3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)metanamina

[0311] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-((3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)metil)isoindolina-1,3-diona e hidrato de hidrazina (5 eq.). A mistura foi agitada por 2 h a 50 °C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o composto de título como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional.

[0312] Etapa 6. Preparação de 2-((3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)metilamino)-4,6- bis(trifluoro-metil)nicotinonitrila

[0313] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega (3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)metanamina e 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A). A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com LiCl. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (5:1, PE:EtOAc) para produzir 124 mg (57% de rendimento) do composto de título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6): δ 8,71-8,74 (m, 1H), 8,56-8,60 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 3H), 4,82 (d, 2H) ppm. m/z 442 (M+H+).

[0314] Exemplo 11

[0315] Síntese de 2-((5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)metilamino)-4,6- bis(trifluorometil)nicotinonitrila

[0316] Etapa 1: Preparação de 5-(4-fluorofenil)-4-metilpirimidina

[0317] Ao preceder analogicamente conforme descrito no Exemplo 10, Etapa 1, mas substituindo 3-bromopirazina-2-carboxilato de metila com 5-bromo-4- metilpirimidina (2,0 g, 11,6 mmol) produziu 2,1 g (97% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.

[0318] Etapa 2: Preparação de 4-(bromometil)-5-(4-fluorofenil)pirimidina

[0319] A uma solução de 5-(4-fluorofenil)-4-metilpirimidina (2,1 g, 11,2 mmol) em CCl4 (90 ml), adicionou-se N-bromo succinimida (2,2 g, 12,3 mmol) e peróxido de benzoíla (0,57 g, 2,2 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 80 °C sob nitrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 9% de EtOAc em PE) para produzir 0,9 g (30% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.

[0320] Etapa 3: Preparação de 2-((5-(4-fluorofenil)pirimidin-4- il)metil)isoindolina-1,3-diona

F O N N N O

[0321] Ao preceder analogicamente conforme descrito no Exemplo 10, Etapa 4, mas substituindo 2-(clorometil)-3-(4-fluorofenil)pirazina como 4-(bromometil)-5-(4- fluorofenil)pirimidina forneceu produto bruto. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 17% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título como um sólido branco.

[0322] Etapa 4: Preparação de (5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)metanamina

[0323] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-((5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)metil)isoindolina-1,3-diona e hidrato de hidrazina (5 eq.). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob nitrogênio e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 5% de MeOH em DCM) para produzir o composto de título como um sólido branco.

[0324] Etapa 5: Preparação de 2-((5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-il)metilamino)- 4,6-bis(trifluorometil)nicotinonitrila

[0325] Ao preceder analogicamente conforme descrito no Exemplo 10, Etapa 6, mas substituindo (3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il)metanamina com (5-(4- fluorofenil)pirimidin-4-il)metanamina produziu produto bruto. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 20% de EtOAc em PE) e, então, por Prep-HPLC de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, 15 a 60% de ACN em água) para gerar o composto de título como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz; DMSO-d6): δ 4,72 (s, 2H), 6,06(s, 1H), 7,31-7,38 (m, 3H), 7,50-7,54 (m, 2H), 8,66(s, 1H), 9,10 (s, 1H) ppm. m/z 442 (M+H+).

[0326] Exemplo 12

[0327] Síntese de 2-((4-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metilamino)-4,6- bis(trifluorometil)nicotinonitrila

F CF3

N

N N CF3

H N N CN

[0328] Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-N-[1-(metilsulfanil)-2-nitroetenil]anilina

[0329] A uma solução de 1,1-bis(metilsulfanil)-2-nitroeteno (3,4 g, 20,6 mmol) em EtOH (60 ml), adicionou-se 4-fluoroanilina (5,1 g, 45,9 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 3 h a 80 °C e, então, filtrada e o sólido foi seco sob vácuo para produzir 5,1 g do composto de título como um sólido esbranquiçado.

[0330] Etapa 2: Preparação de 4-fluoro-N-[1-hidrazinil-2-nitroetenil]anilina

[0331] A uma solução de 4-fluoro-N-[1-(metilsulfanil)-2-nitroetenil]anilina (5,00 g, 21,9 mmol) em EtOH (60 ml), adicionou-se hidrazina (2,70 g, 84.4 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido foi seco sob vácuo para produzir 4,0 g do composto de título como um sólido esbranquiçado.

[0332] Etapa 3: Preparação de 4-(4-fluorofenil)-3-(nitrometil)-1,2,4-triazol

[0333] A uma solução de 4-fluoro-N-[1-hidrazinil-2-nitroetenil]anilina (3,95 g, 18,6 mmol) em EtOH(60 ml), adicionou-se trietilortoformato (5,5 g, 37,3 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 5 h a 80 °C. A mistura foi filtrada e o sólido foi seco sob vácuo para produzir 2,4 g do composto de título como um sólido.

[0334] Etapa 4: Preparação de 1-[4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3- il]metanamina

[0335] A uma solução de 4-(4-fluorofenil)-3-(nitrometil)-1,2,4-triazol (200 mg, 0,9 mmol) em MeOH (20 ml), adicionou-se HOAc (4 ml) e 10% de Pd/C (10 mg). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob hidrogênio. A mistura foi filtrada e sólidos lavados com MeOH e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa (sílica gel C18; 10 a 50% de MeCN em água) para produzir 100 mg (50% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.

[0336] Etapa 5: Preparação de 2-((4-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)metilamino)-4,6-bis(trifluorometil)nicotinonitrila

F CF3

N

N N CF3

H N N CN

[0337] Ao preceder analogicamente conforme descrito no Exemplo 6, Etapa 5, substituindo 1-[1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]metanamina com 1-[4-(4-fluorofenil)- 1,2,4-triazol-3-il]metanamina gerou o produto bruto. A purificação do produto bruto por Prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) forneceu o composto de título como um sólido branco. 1 H RMN (300 MHz; DMSO-d6): δ 8,76-8,71 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 4,76 (d, 2H) ppm. m/z 431 (M+H+).

[0338] Exemplo 13

[0339] Síntese de 2-([1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0340] Etapa 1: Preparação de 1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etenona

[0341] A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (1,0 g, 4,3 mmol, Exemplo 4, Etapa 1) em THF (20 ml), adicionou-se Et3N (0,86 g, 8,5 mmol sob nitrogênio. Uma solução de MeMgBr em THF (4,3 ml, 4,3 mmol, 1 M) foi adicionada por gotejamento a -78 °C e a mistura foi agitada por 2 h a -78 °C. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para produzir 280 mg (32% de rendimento) do composto de título a sólido branco que foi usado sem purificação adicional.

[0342] Etapa 2: Preparação de 1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etanol

[0343] A uma solução de 1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etanona (260 mg, 1,3 mmol) em MeOH (5 ml), adicionou-se NaBH4 (96 mg, 2,5 mmol). A mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente e, então, extinta com NH4Cl saturado. A foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (30:1, DCM:MeOH) para produzir 80 mg (30% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.

[0344] Etapa 3: Preparação de 2-(1-cloroetil)-1-(4-fluorofenil)imidazol

[0345] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega 1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etanol. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 50 °C e, então, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0346] Etapa 4: Preparação de 2-[1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etil]isoindol- 1,3-diona

[0347] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral D que emprega 2-(1-cloroetil)-1-(4-fluorofenil)imidazol. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, então, diluída com água e extraída com EtOAc.

As camadas orgânicas combinadas foram combinadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 33% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título como um sólido branco.

[0348] Etapa 5: Preparação de 1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etanamina

[0349] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-[1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etil]isoindol-1,3-diona e hidrato de hidrazina (5 eq.). A mistura foi agitada por 3 h a 50 °C e, então, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 55 mg (86% de rendimento) do composto de título como óleo incolor que foi usado sem purificação adicional

[0350] Etapa 6: Preparação de 2-([1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etil]amino)- 4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0351] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 1-[1-(4-fluorofenil)imidazol-2-il]etanamina e 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A). A mistura foi agitada por 4 h a 50 °C e, então, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por Prep-TLC com (1:1, EtOAc:PE) para produzir o composto de título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6): δ 8,40 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,43- 5,47 (m, 1H), 1,52 (d, 3H) ppm. m/z 444 (M+H+).

[0352] Exemplo 14

[0353] Síntese de 2-(((4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)- 4,6-bis(trifluorometil)nicotinonitrila

[0354] Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol-3-carboxilato de metila

[0355] A uma solução de 4-bromo-1-metilpirazol-3-carboxilato de metila (3,0 g, 13,7 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml), adicionou-se ácido 4-fluorofenilborônico (3,8 g, 27,4 mmol), K2CO3 (5,7 g, 41,1 mmol) e Pd(PPh3)4 (2,4 g, 2,1 mmol). A mistura foi agitada por 2 h a 100 °C, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 20% de EtOAc em PE) para gerar o composto de título (2,2 g, 68% de rendimento) como um sólido amarelo claro.

[0356] Etapa 2: Preparação de [4-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol-3-il]metanol

[0357] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral A que emprega 4-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol-3-carboxilato de metila e agitando a mistura a -78 °C. Uma solução saturada de NH4Cl em água foi adicionado e a mistura foi aquecida à ta. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 10% de MeOH em DCM) para gerar o composto de título (1,3 g, 69% de rendimento) como um sólido amarelo claro.

[0358] Etapa 3: Preparação de 3-(clorometil)-4-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol

[0359] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega [4-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol-3-il]metanol.

[0360] Etapa 4: Preparação de 1-[4-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol-3- il]metanamina

[0361] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral C que emprega 3-(cloro-metil)-4-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol. A mistura foi agitada à ta por 1 h e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep- TLC (10:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título (220 mg, 24% de rendimento) como um sólido amarelo claro.

[0362] Etapa 5: Preparação de 2-(((4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)amino)-4,6-bis(trifluorometil)nicotinonitrila

[0363] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e 1-[4-(4- fluorofenil)-1-metilpirazol-3-il]metanamina. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com 1 M de LiCl. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título (208 mg, 88% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz; CDCl3): 8,44-8,41 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,72- 4,73 (d, 2H), 3,82 (s, 3H) ppm. m/z 444 (M+H+).

[0364] Exemplo 15

[0365] Síntese de 2-(((4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)metil)amino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

[0366] Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metila

[0367] A uma solução de metil4-bromo-1H-pirazol-3-carboxilato (5.0 g, 24.3 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml), adicionou-se ácido 4-fluorofenilborônico (6,8 g, 48,6 mmol), K2CO3 (10,1 g, 72,9 mmol) e Pd(PPh3)4 (4,2 g, 3,7 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C por 5 h. A mistura foi resfriada à ta e diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 2 a 50% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar 4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (2,0 g, 37% de rendimento) como um sólido amarelo claro.

[0368] Etapa 2: Preparação de (4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)metanol

[0369] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral A que emprega 4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metila. A mistura foi diluída lentamente com uma solução de NH4Cl saturado em água. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi triturado com DCM para gerar o composto de título (1,1 g, 63% de rendimento) como um sólido branco.

[0370] Etapa 3: Preparação de 3-(clorometil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol

[0371] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega [4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]metanol. A mistura foi diluída com MTBE e agitada à ta por 15 minutos e, então, filtrada para gerar o composto de título como um sólido branco.

[0372] Etapa 4: Preparação de 2-((4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3- il)metil)isoindolina-1,3-diona

[0373] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral D que emprega 3-(clorometil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol. A mistura foi diluída com água e filtrada e o sólido foi purificado por prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título como um sólido branco.

[0374] Etapa 5: Preparação de 1-[4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]metanamina

[0375] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-[[4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]metil]isoindol-1,3-diona. A mistura foi resfriada à ta e diluída com EtOH. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de título como um sólido branco.

[0376] Etapa 6: Preparação de 2-(((4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3- il)metil)amino)-4,6-bis(trifluorometil)nicotinonitrila

[0377] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e 1-[4-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]metanamina. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com 1 M de LiCl (2x). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz; DMSO-d6): 12,78 (d, 1H), 8,62- 8,38 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,49-7,38 (m, 3H), 7,22-7,13 (m, 2H), 4,86-4,76 (m, 2H) ppm. m/z 430 (M+H+).

[0378] Exemplo 16

[0379] Síntese de 2-(((3-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)amino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

[0380] Etapa 1: Preparação de 3-(4-fluorofenil)picolinonitrila

[0381] A uma solução de 3-bromopiridina-2-carbonitrila (2,0 g, 10,9 mmol) e ácido 4-fluorofenil-borônico (4,6 g, 32,8 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml), adicionou-se K2CO3 (3,0 g, 21,9 mmol) e [1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (712 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 80 °C sob nitrogênio.

Uma solução de NH4Cl saturado em água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 100% de DCM) para produzir o composto de título (1,7 g, 83% de rendimento) como um sólido branco.

[0382] Etapa 2: Preparação de cloridrato de 1-[3-(4-fluorofenil)piridin-2- il]metanamina

[0383] A uma solução de 3-(4-fluorofenil)piridina-2-carbonitrila (1,7 g, 9,1 mmol) em MeOH (80 ml) e HCl (12 M, 1,6 ml), adicionou-se 10% de Pd/C (170 mg) e a solução foi agitada à ta de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto de título (2.4 g, 98% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[0384] Etapa 3: Preparação de 2-(((3-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)amino)- 4,6-bis(trifluoro-metil)nicotinonitrila

[0385] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e cloridrato de 1-[3-(4-fluorofenil)piridin-2-il]metanamina usando 3 eq. De DIEA. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com 1 M de LiCl. As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (4:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título (226 mg, 52% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300MHz; DMSO-d6): 8,57-8,52(m, 2H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,50-7,25 (m, 6H), 4,70 (d, 2H) ppm. m/z 441 (M+H+).

[0386] Exemplo 17

[0387] Síntese de 2-([[3- (2 –cloro–4–fluorofenil) pirazin-2-il] metil] amino)-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0388] Etapa 1: Preparação de 3-(2-cloro-4-fluorofenil) pirazina-2-carboxilato de metila

[0389] A uma solução de 3-bromopirazina-2-carboxilato de metila (2,0 g, 9,2 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml), adicionou-se ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico (3,2 g, 18,4 mmol), K2CO3 (2,6 g, 18,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,0 g, 1,34 mmol). A mistura foi agitada por 8 h a 80 °C e, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com água.

A mistura foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 9% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto de título (1,3 g, 50% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[0390] Etapa 2: Preparação de (3-(2-cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)metanol

[0391] A uma solução de 3-(2-cloro-4-fluorofenil)pirazina-2-carboxilato de metila (1,3 g, 4,9 mmol) em DCM (20 ml) a -78 °C, adicionou-se DIBAl-H (1,2 g, 8,6 mmol) e a mistura foi agitada por 3 h a -78 °C. A mistura foi aquecida à ta e uma solução de NH4Cl saturada em água foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 9% de EtOAc em hexanos) para produzir o composto de título (370 mg, 32% de rendimento) como um óleo amarelo.

[0392] Etapa 3: Preparação de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(clorometil) pirazina

[0393] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega [3-(2-cloro-4-fluorofenil) pirazin-2-il] metanol.

[0394] Etapa 4: Preparação de 2- [[3-(2-cloro-4-fluorofenil) pirazin-2-il] metil] isoindol-1, 3-diona

[0395] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral D que emprega 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(clorometil)pirazina. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter de petróleo para produzir o composto de título (600 mg) como um sólido marrom.

[0396] Etapa 5: Preparação de 1-[3-(2-cloro-4-fluorofenil) pirazin-2- il]metanamina

[0397] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-[[3-(2-cloro-4-fluorofenil) pirazin-2-il]metil]isoindol-1,3-diona. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto de título como um óleo marrom.

[0398] Etapa 6: Preparação de 2-([[3- (2 –cloro–4–fluorofenil) pirazin-2-il] metil] amino)-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0399] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e 1-[3-(2- cloro-4-fluorofenil) pirazin-2-il]metanamina. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (1:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título (28 mg, 12% de rendimento) como um sólido laranja claro. 1H RMN (400MHz; DMSO-d6): 8,67 (s, 2H), 8,61 (t, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 4,70 (s, 2H) ppm. m/z 476 (M+H+).

[0400] Exemplo 18

[0401] Síntese de 2-([[5-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metil]amino)-4,6-bis(trifluoro- metil)piridina-3-carbonitrila

[0402] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-4-(bromometil)pirimidina como óleo amarelo

[0403] A uma solução de 5-bromo-4-metilpirimidina em AcOH (2 ml), adicionou-se Br2 (554 mg, 3,5 mmol) e a mistura foi agitada por 40 min a 80 °C. A mistura foi resfriada à ta e uma solução saturada de NaHCO3 em água foi adicionada.

A mistura foi extraída com EtOAc e, então, concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto de título que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0404] Etapa 2: Preparação de 2-[(5-bromopirimidin-4-il)metil]isoindol-1,3- diona

[0405] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral D que emprega 5-bromo-4-(bromometil)pirimidina. A mistura foi diluída com água e a mistura foi filtrada. Os sólidos foram coletados para produzir o composto de título (780 mg, 76% de rendimento) como sólido rosa claro.

[0406] Etapa 3: Preparação de 2-[[5-(piridin-4-il) pirimidin-4-il] metil] isoindol- 1,3-diona

[0407] A uma solução de 2-[(5-bromopirimidin-4-il)metil]isoindol-1,3-diona (780.00 mg, 2,452 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e água (2.5 ml), adicionou-se ácido piridin-4-ilborônico (603 mg, 4,9 mmol), Cs2CO3 (1,6 g, 4,9 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (269 mg, 0,37 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 100 °C e, então, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel (eluente: 33% de EtOAc em hexanos) para produzir o composto de título (650 mg, 80% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[0408] Etapa 4: Preparação de 1-[5-(piridin-4-il) pirimidin-4-il] metanamina

[0409] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-[[5-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metil]isoindol-1,3-diona. A mistura foi resfriada à ta e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto de título como um óleo marrom.

[0410] Etapa 5: Preparação de 2-([[5-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]metil]amino)- 4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0411] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e 1-[5- (piridin-4-il) pirimidin-4-il]metanamina. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, então, diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com 1 M de LiOH e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (10:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título (111 mg, 16% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (300MHz; DMSO- d6): 9,18 (s, 1H), 8,81-8,68 (m, 4H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 4,75 (s, 2H) ppm. m/z 425 (M+H+).

[0412] Exemplo 19

[0413] Síntese de 2-[[3-(4-fluorofenil)piridin-2-il]metoxi]-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0414] Etapa 1: Preparação de 3-(4-fluorofenil)piridina-2-carboxilato de metila

[0415] A uma solução de 3-bromopiridina-2-carboxilato de metila (1,0 g, 4,6 mmol) e ácido 4-fluorofenilborônico (972 mg, 6,9 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) e água (2 ml), adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (334 mg, 0,46 mmol) e K2CO3 (1279 mg, 9,26 mmol).

A mistura foi agitada a 100 °C de um dia para o outro e, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: 100% de DCM) para produzir o composto de título como um sólido amarelo.

[0416] Etapa 2: Preparação de [3-(2-clorofenil)piridin-2-il]metanol

[0417] A uma solução de 3-(2-clorofenil)piridina-2-carboxilato de metila (1,4 g, 5,7 mmol) em MeOH (14 ml), adicionou-se NaBH4 (428 mg, 11,3 mmol) e CaCl2 (1903 mg, 11,3 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com NH4Cl saturado (aq.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, eluído com 9% EtOAc em PE para produzir o composto de título (500 mg, 40% de rendimento) como um sólido amarelo.

[0418] Etapa 3: Preparação de 2-[[3-(4-fluorofenil)piridin-2-il]metoxi]-4,6- bis(trifluorometil)-piridina-3-carbonitrila

[0419] A uma solução de [3-(4-fluorofenil)piridin-2-il]metanol (100 mg, 0,49 mmol) em MeCN (1 ml), adicionou-se 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila (Intermediário A, 135 mg, 0,49 mmol) e K2CO3 (136 mg, 0,98 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C de um dia para o outro, resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (80:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título (43 mg, 20% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300MHz; DMSO-d6): 8,60-8,58 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 2H), 5,68 (s, 2H) ppm. m/z 442 (M+H+).

[0420] Exemplo 20

[0421] Síntese de 2-([[3-(4-fluorofenil)-6-metilpiridin-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0422] Etapa 1: Preparação de 3-(4-fluorofenil)-6-metilpiridina-2-carbonitrila

[0423] A uma solução de 3-bromo-6-metilpiridina-2-carbonitrila (1,0 g, 5.1 mmol) em 1,4-dioxano (16 ml) e água (4 ml), adicionou-se ácido 4-fluorofenilborônico (1,4 g, 10,1 mmol), K2CO3 (1,4 g, 10,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,37 g, 0,51 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 100 °C por 3 h sob atmosfera nitrogênio, então, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: com 9% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (1 g, 93% de rendimento) como um sólido branco.

[0424] Etapa 2: Preparação de 1-[3-(4-fluorofenil)-6-metilpiridin-2- il]metanamina

[0425] A uma solução de 3-(4-fluorofenil)-6-metilpiridina-2-carbonitrila (300 mg, 1,4 mmol) em MeOH (80 ml) e HOAc (20 ml), adicionou-se 10% de Pd/C (60 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). A mistura foi filtrada, a torta de filtro foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de título (300 mg) como um líquido incolor

[0426] Etapa 3: Preparação de 2-([[3-(4-fluorofenil)-6-metilpiridin-2- il]metil]amino)-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0427] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 1-[3-(4-fluorofenil)-6-metilpiridin-2-il]metanamina e 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A). A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc e a mistura resultante foi lavada com água.

A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep- TLC (5:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título (24 mg, 11% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300MHz; DMSO-d6): 8,48 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,58-7,41 (m, 3H), 7,39-7,22 (m, 3H), 4,67 (d, 2H), 2,49 (s, 3H) ppm. m/z 455 (M+H+).

[0428] Exemplo 21 Síntese de 2-(((3-(piridin-2-il)pirazin-2-il)metil)amino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

[0429] Etapa 1: Preparação de 3-(piridin-2-il)pirazina-2-carbonitrila

[0430] A uma solução de 3-cloropirazina-2-carbonitrila (1.0 g, 7.2 mmol) em tolueno (10 ml), adicionou-se 2-(tributilestanil)piridina (2,9 g, 7,9 mmol) e Pd(PPh3)4 (828 mg, 0,72 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 110 °C por 3 horas e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: 13% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (540 mg, 40% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[0431] Etapa 2: Preparação de 1-[3-(piridin-2-il)pirazin-2-il]metanamina

[0432] A uma solução de 3-(piridin-2-il)pirazina-2-carbonitrila (500 mg, 2,7 mmol) em MeOH (20 ml) e HOAc (5 ml), adicionou-se 10% de Pd/C (100 mg, 0,94 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto de título (390 mg, 56% de rendimento) como um óleo preto.

[0433] Etapa 3: Preparação de 2-(((3-(piridin-2-il)pirazin-2-il)metil)amino)-4,6- bis(trifluorometil)-nicotinonitrila

[0434] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 1-[3-(piridin-2-il)pirazin-2-il]metanamina e 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A). A mistura foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e, então, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300MHz; DMSO-d6): 8,78-8,73 (m, 2H), 8,67-8,64 (m, 2H), 8,13-8,02 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,14-5,12 (m, 2H) ppm. m/z 425 (M+H+).

[0435] Exemplo 22

[0436] Síntese de 2-[[2,3'-bipiridina]-2'-carboximidoil]-4,6-bis(trifluorometil)- 1,2-di-hidropiridina-3-carbonitrila

[0437] Etapa 1: Preparação de [2,3'-bipiridina]-2'-carbonitrila

[0438] A uma solução de 3-bromopiridina-2-carbonitrila (1.0 g, 5.5 mmol) em tolueno (10 ml), adicionou-se 3-(tributilestanil)piridina (2,2 g, 6,0 mmol) em porções sob uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (1,3 g, 1,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (5:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título como um sólido amarelo claro (400 mg, 89% de rendimento).

[0439] Etapa 2: Preparação de 1-[[2,3'-bipiridin]-2'-il]metanamina

N NH2

N

[0440] A uma solução de [2,3'-bipiridina]-2'-carbonitrila (200 mg, 1,1 mmol) em MeOH (20 ml) e AcOH (80 ml), adicionou-se 10% de Pd/C (400 mg). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm), então, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) para produzir o composto de título (120 mg, 88% de rendimento) como um sólido amarelo claro.

[0441] Etapa 3: Preparação de 2-[[2,3'-bipiridina]-2'-carboximidoil]-4,6- bis(trifluorometil)-1,2-di-hidropiridina-3-carbonitrila

[0442] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 1-[[2,3'-bipiridin]-2'-il]metanamina e 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3- carbonitrila (Intermediário A). A mistura foi agitada por 2 h a 50 °C e, então, lavada com água. As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (1:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título (70 mg, 99 % de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300MHz; DMSO-d6): 8,70-8,64 (m, 1H), 8,63-8,59 (m, 2H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,89 (d, 2H) ppm. m/z 424 (M+H+).

[0443] Exemplo 23

[0444] Síntese de 2-([[3-(4-fluorofenil)-6-oxo-1H-piridin-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluoro-metil)piridina-3-carbonitrila

[0445] Etapa 1: Preparação de 6-cloro-3-(4-fluorofenil)piridina-2-carbonitrila

[0446] A uma solução de 3-bromo-6-cloropiridina-2-carbonitrila (2,0 g, 9,2 mmol) e ácido 4-fluorofenilborônico (6,43 mg, 0,046 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) e água (10 ml), adicionou-se K2CO3 (2,54 g, 18,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,67 g, 0,92 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 6 h a 80 °C sob uma atmosfera de nitrogênio e, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: 9% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (2,1 g, 90% de rendimento) como um sólido branco.

[0447] Etapa 2: Preparação de 1-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)piridin-2- il]metanamina

[0448] A uma solução de 6-cloro-3-(4-fluorofenil)piridina-2-carbonitrila (2,0 g, 8,6 mmol) em THF (10 ml), adicionou-se BH3 (2 M em THF, 8,6 ml, 17,2 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera nitrogênio. A mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (10:1, DCM:MeOH) para gerar o composto de título (368 mg, 14% de rendimento) como um sólido amarelo.

[0449] Etapa 3: Preparação de 2-([[6-cloro-3-(4-fluorofenil)piridin-2- il]metil]amino)-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0450] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 1-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)piridin-2-il]metanamina e 2-cloro-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, então, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (7:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título (90 mg, 12% de rendimento) como um sólido branco.

[0451] Etapa 4: Preparação de 2-([[3-(4-fluorofenil)-6-oxo-1H-piridin-2- il]metil]amino)-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0452] Uma solução de 2-([[6-cloro-3-(4-fluorofenil)piridin-2-il]metil]amino)- 4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (70 mg) em HOAc (1.0 ml) foi agitada de um dia para o outro a 140 °C e, então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (2:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título (22 mg) como um sólido rosa. 1H RMN (400MHz; DMSO-d6): 11,58 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,23 (t, 2H), 6,36 (d, 1H), 4,53 (d, 2H) ppm. m/z 457 (M+H+).

[0453] Exemplo 24

[0454] Síntese de 6-([[3-ciano-4,6-bis(trifluorometil)piridin-2-il]amino]metil)-5- (4-fluorofenil)piridina-2-carbonitrila

[0455] A uma solução de 2-([[6-cloro-3-(4-fluorofenil)piridin-2-il]metil]amino)- 4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Exemplo 23, Etapa 3, 100 mg, 0,21 mmol) em DMF (1 ml), adicionou-se Zn(CN)2 (49 mg, 0,42 mmol), Et3N (43 mg, 0,42 mmol), Zn (41 mg, 0,63 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C por 3 horas sob atmosfera nitrogênio. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (5:1, PE:EtOAc). O resíduo foi purificado adicionalmente por Prep-HPLC [coluna, XBridge Prep OBD C18; fase móvel 60 a 80% de MeCN em (0,05% NH4OH em água)] para produzir o composto de título (27 mg, 27% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz; DMSO-d6): 8,63 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 3H), 4,74 (s, 2H) ppm. m/z 466 (M+H+).

[0456] Exemplo 25

[0457] Síntese de 2-([[3-(4-bromofenil)piridin-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)-piridina-3-carbonitrila

[0458] Etapa 1: Preparação de 3-(4-bromofenil)piridina-2-carbonitrila

[0459] A uma solução de 3-bromopiridina-2-carbonitrila (915 mg, 5.0 mmol) em 1,4-dioxano (7,2 ml) e H2O (1,8 ml), adicionou-se ácido 4-bromofenilbórico (1,2 mg, 6,0 mmol), K2CO3 (1,4 mg, 10,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0,5 mmol). A mistura foi agitada por 4 h a 80 °C e, então, diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: 17% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (1 g, 64% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[0460] Etapa 2: Preparação de 1-[3-(4-bromofenil)piridin-2-il]metanamina

[0461] A uma solução de 3-(4-bromofenil)piridina-2-carbonitrila (960 mg, 3,7 mmol) em THF (9,6 ml), adicionou-se BH3 (2 M em THF, 7,4 ml, 14,8 mmol). A mistura foi agitada por 0,5 hora a 0 °C e, então, a 40 °C por 2 h. A mistura foi resfriada à ta e MeOH foi adicionado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (30:1, DCM: MeOH) para produzir o composto de título (340 mg, 28% de rendimento) como um óleo preto.

[0462] Etapa 3: Preparação de 2-([[3-(4-bromofenil)piridin-2-il]metil]amino)- 4,6-bis(trifluoro-metil)piridina-3-carbonitrila

[0463] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e 1-[3-(4- bromofenil)piridin-2-il]metanamina. A mistura foi agitada por 4 h à temperatura ambiente e, então, diluída com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC [coluna, XBridge Prep OBD C18; fase móvel 67 a 87% de MeCN em (0,05% de NH4OH em água)] para produzir o composto de título como um sólido branco. 1H RMN (300MHz; DMSO-d6): 8,57-8,52 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 4H), 4,71 (s, 2H) ppm. m/z 501 (M+H+).

[0464] Exemplo 26

[0465] Síntese de 2-(((1-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)amino)-4,6- bis(trifluoro-metil)nicotinonitrila

[0466] Etapa 1: Preparação de tetrafluoroborato de 4-fluorobenzenodiazônio

[0467] A uma solução de 4-fluoroanilina (20 g, 180 mmol) em EtOH (54 ml), adicionou-se uma solução de ácido tetrafluorobórico (40% em água, 79 g, 360 mmol).

A mistura foi agitada 5 min à ta e, então, resfriada a 0 °C. Então, t-BuONO (41 g, 360 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e a mistura foi aquecida à ta e agitada por 1,5 h. A mistura foi diluída com MTBE e agitada à ta por 20 min. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com MTBE e seco para gerar o composto de título (29 g, 75% de rendimento) como um sólido branco.

[0468] Etapa 2: Preparação de 1-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etila

[0469] A uma solução de 2-isocianoacetate de etila (18 g, 161 mmol) em THF (280 ml), adicionou-se Cu(OAc)2 (24 g, 134 mmol) e LiOAc (17,7 g, 269 mmol). A mistura foi resfriada a 0 °C e, então, tetrafluoroborato de 4-fluorobenzenodiazônio (28.2 g, 134 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 6 h e, então, aquecida à ta e agitada à ta por 11 h. A mistura foi vertida em uma solução de salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: 5 a 17% de EtOAc em PE) para gerar o composto de título (1,4 g, 4% de rendimento) como um sólido amarelo.

[0470] Etapa 3: Preparação de (1-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol

[0471] A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etila (1,25 mg, 5,3 mmol) em THF (25 ml), adicionou-se NaBH4 (161 mg, 4,3 mmol) em porções à ta. A mistura foi agitada à ta por 5 h e, então, vertida em uma solução saturada de NH4Cl. A foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi triturado com DCM para gerar o composto de título (442 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco.

[0472] Etapa 4: Preparação de 5-(clorometil)-1-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol

[0473] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral B que emprega [2-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]metanol. A mistura foi diluída com MTBE e filtrada para gerar o composto de título como um sólido branco.

[0474] Etapa 5: Preparação de 2-[[2-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3- il]metil]isoindol-1,3-diona

F O N N N N O

[0475] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral D que emprega 5-(cloro-metil)-1-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol. A mistura foi agitada a 50 °C por 2 h e, então, resfriada à ta e diluída com água. A mistura foi agitada à ta por 30 min e, então, filtrada. O sólido foi seco para gerar o composto de título (630 mg, 94% de rendimento) como um sólido branco.

[0476] Etapa 6: Preparação de 1-[2-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3- il]metanamina

[0477] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral E que emprega 2-[[2-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]isoindol-1,3-diona. A mistura foi resfriada à ta e diluída com EtOH. A mistura foi agitada à ta por 15 minutos e filtrada.

O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (10:1, DCM:MeOH) para gerar o composto de título (288 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco.

[0478] Etapa 7: Preparação de 2-(((1-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5- il)metil)amino)-4,6-bis(trifluorometil)nicotinonitrila

[0479] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e 1-[2-(4- fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]. A mistura foi resfriada à ta e diluída com EtOAc e lavada com 1 M de LiCl. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-TLC (20:1, DCM:MeOH) para gerar o composto de título (80 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300MHz; DMSO-d6): 8,86 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 4,79 (d, 2H). m/z 431 (M+H+).

[0480] Exemplo 27

[0481] Síntese de 2-([[3-(4-fluorofenil)-6-metoxipiridin-2-il]metil]amino)-4,6- bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0482] Etapa 1: Preparação de 3-(4-fluorofenil)-6-metoxipiridina-2-carbonitrila

[0483] A uma solução agitada de 6-cloro-3-(4-fluorofenil)piridina-2-carbonitrila (Exemplo 23, Etapa 1, 2,9 g, 12,3 mmol) em DMF (29 ml), adicionou-se MeONa (2,7 g, 49,2 mmol) à ta. A mistura foi agitada por 4 h a 50 °C e, após o resfriamento à ta, uma solução saturada de NH4Cl (aq.) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente: 16% de EtOAc em PE) para produzir o composto de título (1,3 g, 39% de rendimento) como um sólido branco.

[0484] Etapa 2: Preparação de 1-[3-(4-fluorofenil)-6-metoxipiridin-2- il]metanamina

[0485] A uma solução agitada de 3-(4-fluorofenil)-6-metoxipiridina-2- carbonitrila (500 mg, 2,2 mmol) em MeOH (50 ml), adicionou-se 10% de Pd/C (14 mg, 0,131 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à ta por 1 h sob atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto de título como óleo bruto amarelo claro, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0486] Etapa 3: Preparação de 2-([[3-(4-fluorofenil)-6-metoxipiridin-2- il]metil]amino)-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila

[0487] O composto de título foi preparado usando o Procedimento Geral F que emprega 2-cloro-4,6-bis(trifluorometil)piridina-3-carbonitrila (Intermediário A) e 1-[3-(4- fluorofenil)-6-metoxipiridin-2-il]metanamina. A mistura foi agitada por 1 h à ta e, então, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (5:1, PE:EtOAc) para produzir o composto de título (73 mg, 32% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (300MHz; DMSO- d6): 8,37 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,65 (d, 2H), 3,77 (s, 3H) ppm. m/z 471 (M+H+).

Exemplos Biológicos

[0488] Exemplo 1

[0489] A capacidade dos compostos de Fórmula (I) de inibir atividade de polimerase de Pol teta foi determinada usando o ensaio descrito abaixo.

[0490] A mistura de 20 µl de domínio de polimerase Pol teta (resíduos 1819 a 2590) em uma concentração final de 4 nM em tampão de ensaio (20 mM de TRIS, pH 7,80, 50 mM de KCl, 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0,01% de BSA, 0,01% de Tween20) foi adicionada a compostos de teste (série de diluição de 11 pontos dos compostos de teste), exceto os poços de controle baixo sem compostos de teste. A mistura de enzima e inibidor de composto de teste acima foi, então, incubada à temperatura ambiente por 15 min. Um volume igual (20 µl) de mistura de substrato de dNTP (48 µM) e DNA de sinalização molecular iniciado (obtido ao hibridizar o modelo SEQ ID NO 2: (5′-CCTTCCTCCCGTGTCTTG-TACCTTCCCGTCA-GGAGGAAGG-3’)

com 5´-TAMRA e 3´-BHQ e o DNA de iniciador (SEQ ID NO 3: 5′-GACGGGAAGG-3’) em 10 mM de Tris-HCl de pH 8,0, 100 mM de tampão de NaCl) (96 nM) em tampão de ensaio foi adicionada a todos os poços de teste. A atividade de inibição foi medida ao monitorar a alteração de fluorescência durante 30 min em 535 nm após excitação em 485 nm. O controle alto (DMSO com enzima) com alta intensidade de fluorescência representa nenhuma inibição de reação de polimerase enquanto o controle baixo (DMSO com tampão) com baixa intensidade de fluorescência representa inibição total de atividade de polimerase. A inclinação das curvas de progresso de reação foi usada para calcular a taxa de polimerização. As taxas foram usadas para determinar o percentual de inibição suando um modelo de inibição de quatro parâmetros para gerar IC50, inclinação de Hill e inibição máxima.

[0491] O IC50 dos compostos na Tabela 1 acima são revelados na Tabela 2 abaixo:

[0492] (+) IC50= 10 nM-1 nM ; (++) IC50= 1 nM-500 nM; (+++) IC50= 500 nM- 200 nM; (++++) IC50< 200 nM Composto Ensaio de Ensaio de Composto Ensaio de n° extensão de Composto extensão de n° extensão de iniciador IC50 n° iniciador IC50 iniciador IC50 (nM) (nM) (nM) 1 ++ 10 ++++ 19 ++++ 2 ++++ 11 ++++ 20 ++++ 3 ++++ 12 ++++ 21 +++ 4 ++++ 13 ++++ 22 ++++ 5 ++++ 14 + 23 ++++ 6 ++++ 15 + 24 ++++ 7 ++++ 16 ++++ 25 ++++ 8 ++++ 17 ++ 26 +++ 9 ++++ 18 + 27 +

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de Fórmula (I): (I) CARACTERIZADO pelo fato de que: X1 é -NH- ou -O-; A é: (i) um anel de heteroarila de cinco membros em que X é C ou N, Y é O ou N, e a heteroarila pode conter um átomo de nitrogênio adicional; ou (ii) um anel de heteroarila de seis membros em que X é C, Y é N, e a heteroarila pode conter um ou dois átomos de nitrogênio adicionais; Ar1 é fenila, heteroarila ou heterociclila, em que cada anel supracitado é substituído com Ra, Rb e/ou Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano e -CONH2; Ar2 é fenila ou heteroarila, em que as ditas fenila e heteroarila são substituídas com Rd e substituídas adicionalmente com Re e/ou Rf, em que Rd é haloalquila, e Re e Rf são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano, cianometila, aminocarbonilmetila, heteroarila ou heterociclila, em que as ditas heteroarila e heterociclila de Re e/ou Rf são não substituídas ou substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, haloalquila e hidróxi; R1 é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, aminocarbonilalquila ou fenalquila, em que fenila em fenalquila é substituída com Rg,

Rh e Ri, em que Rg, Rh e Ri são selecionados independentemente a partir de hidrogênio,

alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi e ciano; e

R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila,

haloalcóxi, ciano ou -CONH2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; desde que o composto de

Fórmula (I) não seja:

2-piridinamina, N-[(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(trifluorometil)-;

5-(((5-bromo-6-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)-3-(clorometil)-4-(6-

cloropiridin-3-il)isoxazol;

2-pirimidinamina, N-[(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4-(trifluorometil)-;

2-piridinamina, N-[(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-5-(trifluorometil)-;

pirimidina, 4-[[[3-fluoro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]metil]-5-fenil-;

1,4'-bi-1H-pirazol, 4-iodo-1'-metil-5'-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]-;

3H-1,2,4-triazol-3-ona, 2,4-di-hidro-5-metoxi-2-metil-4-[2-[1-[[4-(trifluorometil)-

2-piridinil]oxi]etil]-3-piridinil]-;

3(2H)-isoxazolona, 5-metoxi-2-metil-4-[2-[1-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil]-3-

piridinil]-;

3H-1,2,4-triazol-3-ona, 2,4-di-hidro-5-metoxi-2-metil-4-[2-[[[4-(trifluorometil)-2-

piridinil]oxi]metil]-3-piridinil]-;

3(2H)-isoxazolona, 5-metoxi-2-metil-4-[2-[[3-(trifluorometil)fenoxi]metil]-3-

piridinil]-;

3(2H)-isoxazolona, 5-metoxi-2-metil-4-[2-[1-[[4-(trifluorometil)-2-

piridinil]oxi]etil]-3-piridinil]-;

3(2H)-isoxazolona, 5-metoxi-2-metil-4-[2-[[[4-(trifluorometil)-2-

piridinil]oxi]metil]-3-piridinil]-;

3H-1,2,4-triazol-3-ona, 2,4-di-hidro-5-metoxi-2-metil-4-[2-[1-[3-

(trifluorometil)fenoxi]etil]-3-piridinil]-;

3H-1,2,4-triazol-3-ona, 2,4-di-hidro-5-metoxi-2-metil-4-[2-[[3- (trifluorometil)fenoxi]metil]-3-piridinil]-; ou 4-pirimidinamina, N-[(5-fenil-4-oxazolil)metil]-2-(2-piridinil)-6-(trifluorometil)-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é uma heteroarila de seis a dez membros substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd e haloalquila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é um heteroarila de seis membros substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é haloalquila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é piridinila substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é haloalquila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é piridin-2-ila substituída com Rd e Re e/ou Rf, em que Rd é difluorometila ou trifluorometila, Re é haloalquila, alcóxi, halo, haloalcóxi, hidróxi ou ciano, e Rf é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano, cianometila, aminocarbonilmetila, heteroarila e heterociclila, em que as ditas heteroarila e heterociclila de Rf não substituídas ou substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, haloalquila e hidróxi.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é fenila substituída com Rd e Re e Rf, em que Rd é haloalquila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é fenila substituída com Rd e Re e/ou Rf, em que Rd é difluorometila ou trifluorometila, Re é haloalquila, alcóxi, halo, haloalcóxi, hidróxi ou ciano, e Rf é hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano, cianometila, aminocarbonilmetila, heteroarila e heterociclila, em que as ditas heteroarila e heterociclila de Rf são não substituídas ou substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, halo, haloalquila e hidróxi.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio, metila, hidroximetila, 2- hidroxietila, 4-hidroxibenzila ou aminocarbonilmetila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é um anel de heteroarila de cinco membros.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é um anel de fórmula (i) a (v): .

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A tem fórmula (i) ou (iii).

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é um anel de heteroarila de seis membros.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A é um anel de fórmula (ia) a (ic):

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A tem fórmula (ib) ou (ic).

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar1 é fenila, em que a dita fenila é substituída com Ra, Rb e Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano e -CONH2.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar1 é substituída com Ra, Rb e Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, -CONH2, flúor, cloro, bromo, ciano, metóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar1 é heteroarila, em que a dita heteroarila é substituída com Ra, Rb e Rc, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalcóxi, halo, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi, ciano e -CONH2.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é NH.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é O.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e R3 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, metila, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometóxi ou ciano.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometóxi ou ciano.