JP6254194B2 - ホスホジエステラーゼ１０阻害剤（ｐｄｅ−１０）としての新規ピリミジン誘導体 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ１０阻害剤（ｐｄｅ−１０）としての新規ピリミジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6254194B2
JP6254194B2 JP2015554139A JP2015554139A JP6254194B2 JP 6254194 B2 JP6254194 B2 JP 6254194B2 JP 2015554139 A JP2015554139 A JP 2015554139A JP 2015554139 A JP2015554139 A JP 2015554139A JP 6254194 B2 JP6254194 B2 JP 6254194B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bromo
diamine
pyrimidine
pyrazol
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015554139A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016505059A (ja
JP2016505059A5 (ja
Inventor
フアン、カマチョ、ゴメス
フリオ、カストロ、パロミノ、ラリア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Palobiofarma SL
Original Assignee
Palobiofarma SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palobiofarma SL filed Critical Palobiofarma SL
Publication of JP2016505059A publication Critical patent/JP2016505059A/ja
Publication of JP2016505059A5 publication Critical patent/JP2016505059A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6254194B2 publication Critical patent/JP6254194B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

本発明は、酵素ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ−１０）の阻害剤として都合よく置換される新規ピリミジン誘導体に関する。本発明の他の目的は、これらの化合物を製造する方法；これらの化合物の有効量を含んでなる医薬組成物；神経系、精神系、呼吸性または代謝性疾患等の酵素ホスホジエステラーゼ１０の阻害により改善することができる病的状態または疾患を処置するための医薬を製造するための化合物の使用を提供することである。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアニン一リン酸（ｃＧＭＰ）等の重要な細胞内メッセンジャーを代謝する酵素のスーパーファミリーである。ＰＤＥは２１の遺伝子によりコードされ、アミノ酸配列の類似性、触媒の特徴および調節特性に基づいて１１の異なるファミリーに分類される。ＰＤＥはｃＧＭＰを特異的に分解するものもあれば（ＰＤＥ５、６および９）、ｃＡＭＰを特異的に分解するものもあれば（ＰＤＥ４、７および８）、二重特異性を有するものもある（ＰＤＥ１、２、３、１０および１１）（Ｂｅｎｄｅｒ ＡＴ，Ｂｅａｖｏ ＪＡ．Ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００６；５８：４８８−５２０）。
ＰＤＥファミリーは、遺伝的コード化（例えば、ＰＤＥ４Ａ−Ｄ）やアイソフォームスプライシング（例えば、ＰＤＥ４Ｄ１、ＰＤＥ４Ｄ９）に基づいてアイソフォームに分類され、全体で１００を超えるＰＤＥアイソフォームが同定されている。ＰＤＥアイソフォームは細胞組織および細胞下レベルにおいて異なる位置を有し、広範囲での重複は例外的ではなくむしろ常態である。よって、ＰＤＥは、空間的および時間的次元においてｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの最適濃度の協調に重要であり、ＰＤＥの阻害は治療的有用性のために環状ヌクレオチドのシグナル伝達を特異的に操作するための手段を提供する（Ｆｒａｎｃｉｓ ＳＨ，Ｂｌｏｕｎｔ ＭＡ，Ｃｏｒｂｉｎ ＪＤ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ Ｐｈｙｓｉｏ Ｒｅｖ ２０１１；９１：６５１−９０）。
環状ヌクレオチドは、シナプス可塑性の調節において重要な役割を果たしており、それゆえ、ＰＤＥの阻害剤は認知機能障害の処置として大きな関心が持たれている（Ｈａｌｅｎｅ ＴＢ，Ｓｉｅｇｅｌ ＳＪ．ＰＤＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ−ｆｕｔｕｒｅ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ？Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００７；１２：８７０−８）。
認知機能は、脳が情報を吸収し、その後、この情報を現在の状況において分析し、応答して将来の計画を立てるプロセスである。これらの非常に複雑な計算はシナプス強度の連続的な調節により媒介される。
中枢神経系疾患における記憶障害の処置のためのＰＤＥ−１０の阻害：
異なる脳の領域におけるＰＤＥアイソフォームの位置についての知識は、第一段階に過ぎないが、種々の神経精神医学的処置のための阻害剤の設計に重要である。脳におけるＰＤＥ発現の詳細かつ有益な比較分析のいくつかが近年発行されている（Ｌａｋｉｃｓ Ｖ，Ｋａｒｒａｎ ＥＨ，Ｂｏｅｓｓ ＦＧ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｍＲＮＡ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０；５９：３６７−７４；Ｘｕ Ｙ，Ｚｈａｎｇ ＨＴ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ＪＭ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｏｏｄ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１１；２０４：４４７−８５）。
線条体における中型有棘ニューロンにおいて高度に発現するＰＤＥ１０Ａを含め、ＰＤＥファミリーは分布が限定されている。ＰＤＥ１０Ａの場合、その位置は、統合失調症およびハンチントン病等の神経精神および神経変性疾患における記憶障害の処置のためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤を評価する方向への重要な鍵および指針となっている（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ １０Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｒｕｇｓ ２００７；８：５４−９；Ｃａｒｍｅｌａ Ｇｉａｍｐａ ｅｔ ｔｏ ｔｈｅ； ＰＬｏＳＯＮＥ；２０１０；Ｖｏｌｕｍｅ ５；Ｉｓｓｕｅ １０；Ｒｏｂｉｎ Ｊ．Ｋｌｅｉｍａｎ ｅｔ ａｌ；２０１０；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ；Ｖｏｌ．３３６，Ｎｏ．１）。
最近のいくつかの刊行物は、ＰＤＥ−１０阻害剤がラットにおいてＮＭＤＡ受容体の阻害により誘導される運動障害を食い止めることができることを示している。この試験は統合失調症を有する患者における実行機能の障害のモデルとしての機能を果たす（Ｒｏｄｅｆｅｒ ＪＳ，Ｓａｌａｎｄ ＳＫ，Ｅｃｋｒｉｃｈ ＳＪ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｍｐｒｏｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ＥＤ／ＩＤ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｔａｓｋ ｉｎ ｒａｔｓ；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２；６２：１１８２−１１９０）。
近年、ＰＤＥ−１０の阻害剤は、中枢神経系疾患、特には統合失調症に関連する認知障害に関するものの研究の治療標的となっている（Ｓｃｈｍｉｄｔ ＣＪ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ；Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１０；１０：２２２−３０）。
例えば、既知のホスホジエステラーゼ１０阻害剤であるパパベリンは、統合失調症のモデルである、フェニルシクロへキシルピペリジン（ＰＣＰ）の亜慢性処置による影響を受けたラットにおいて、タスク変化における注意力を改善した（Ｒｏｄｅｆｅｒ Ｊ，Ｍｕｒｐｈｙ Ｅ，Ｂａｘｔｅｒ Ｍ；ＰＤＥ１０Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ ＰＣＰ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌ ｓｅｔ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，２１：１０７０−１０７６）。
一方で、ノックアウトマウスの種々のモデルは認知障害におけるＰＤＦ１０の役割の研究に有用となっている（Ｍ．Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ；ＰＮＡＳ；Ｍａｙ ４，２０１０；ｖｏｌ．１０７；Ｎｏ．１８；８４５７-８４６２）。ＤＢＡ１ＬａｃＪ系上のＰＤＥ１０Ａノックアウト（ＫＯ）マウスは、野生型動物の性能を達成するのにより訓練を要することが示された。別の研究において、Ｃ５７ＢＬ／６Ｎのバックグラウンドを有するＫＯ ＰＤＥ１０Ａマウスも野生型マウスの性能に到達できなかった（Ｓｉｕｃｉａｋ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ；Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ） ｅｎｚｙｍｅ ｏｎ Ｃ５７／Ｂｌ６Ｎ ｃｏｎｇｅｎｉｃ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，５４：４１７-４２７）。
ＰＤＥ阻害剤は、過去二年間に認知障害の処置について最も報告され、特許された（欧州特許庁：www.epo.org）。これらの刊行物の総合的評価から、ＰＤＥ１０阻害剤は統合失調症における認知障害の処置と主に関連していることが明らかにされる（Ｂｌｏｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ；２０１２；２２（４）：３４９-３５４）。
認知障害の処置のためのホスホジエステラーゼ−１０（ＰＤＥ−１０）阻害剤の開発に強い関心が持たれている。前臨床試験では種々のＰＤＥ阻害剤の学習、記憶および統合失調症モデルにおける有益な効果が明確に示されている。現在、ＰＤＥ−１０阻害剤であるファイザーのＰＦ−２５４５９２０について既に臨床試験が進行している（Ｐａｔｒｉｃｋ Ｒ．Ｖｅｒｈｏｅｓｔ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，５１８８−５１９６）。
他の疾患の処置のためのＰＤＥ−１０阻害剤：
中枢神経系の疾患におけるこの酵素の言及された役割に加えて、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ−１０）は肺においても有意に発現しており、最近の記事ではその阻害が高血圧または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の疾患の処置に有益であり得ることが示されている（Ｐｕｌｍａｎｓｅｔｉ ｅｔ ａｌ；ＰＬｏＳ ＯＮＥ；２０１１；Ｖｏｌ．６；Ｉｓｓｕｅ ４；１８１３６）。
１つの面において、本発明は式（Ｉ）のピリミジン誘導体に関する：
Figure 0006254194
 ［式中、
−Ｒ１は、水素、ハロゲン、シクロアルキルおよび直鎖または分岐の３または４個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；
−Ｙは、Ｃ−Ｒ２および窒素原子からなる群から選択され；
−Ｒ２は、
（ａ）１もしくは複数のハロゲン原子で、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基の１もしくは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基、
（ｂ）式（−ＣＯ（Ｒ７））（式中、Ｒ７は、ヒドロキシル基または［−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）］基を表す。）のアルコキシカルボニル基
からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素原子、シクロアルキルおよび直鎖または分岐の３または４個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、かつ、ハロゲンまたはアリールまたは複素環式基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、低級アルキル基で置換されていてもよい、酸素および窒素からなる群から選択される異種原子をさらに含んでいてもよい飽和５または６員環を形成し；
−Ｒ３は、水素、ハロゲン、シクロアルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐の低級アルキル基からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子とともに、１もしくは複数のハロゲン原子で、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し；
−Ｘは、ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選択され；
−Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、
（ａ）水素原子；
（ｂ）１または複数のハロゲン原子、メトキシ基またはヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基はハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、最大５個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；
（ｃ）１もしくは複数のハロゲン原子で、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよいアリルまたはプロパルギル基；および
（ｄ）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子とともに、ハロゲン原子で置換されていてもよいピラゾールまたはトリアゾール環を形成する。］。
本発明の他の面としては、ａ）前記化合物の薬学的に許容可能な塩；ｂ）前記化合物の有効量を含んでなる医薬組成物；ｃ）ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、肺高血圧、喘息およびＣＯＰＤ等のホスホジエステラーゼ１０の阻害により改善することができる疾患の処置のための医薬の製造における前記化合物の使用；ｄ）ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、肺高血圧、喘息およびＣＯＰＤ等のホスホジエステラーゼ１０の阻害により改善することができる疾患の処置方法であって、本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる方法；およびｅ）本発明による式（Ｉ）の化合物と、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病もしくはうつ病等の中枢神経系の疾患または肺高血圧、喘息およびＣＯＰＤ等の疾患の処置に有用な薬剤から選択される他の薬剤とを含んでなる組み合わせ物である。
図１は、ＰＤＥ［３Ｈ］シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）の略図を示す。
発明の具体的説明
本明細書のおいて用いられる低級アルキルという用語は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐の基を含む。
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ｉｓｏペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、ｎ−へキシル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびｉｓｏ−へキシル基が挙げられる。
本明細書において用いられる低級アルコキシという用語は、オキシ基と、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する置換されていてもよい直鎖または分岐のアルキル部分とを含有する基を含む。
好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシメトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
本明細書において使用される低級アルキルチオという用語は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子の、置換されていてもよい直鎖または分岐のアルキル基を含有する基を含む。
好ましいアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオおよび２−ヒドロキシプロピルチオが挙げられる。
本明細書において用いられる環状基という用語は、特に定めがない限り、炭素環式基および複素環式基を含む。環状基は１または複数の環を含み得る。炭素環式基は、芳香族、脂環式、例えばシクロアルキル基とすることができる。複素環式基はまたヘテロアリール基を含む。
本明細書において用いられるアリール基という用語は、典型的には、単環式または多環式Ｃ５−Ｃ１４アリール基、例えば、フェニルまたはナフチル、アントラニルまたはフェナントリル、好ましくはフェニルを含む。アリールが２以上の置換基を有する場合、前記置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書において用いられるヘテロアリール基という用語は、典型的には、少なくとも複素芳香環を含んでなり、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される異種原子を少なくとも含有する５〜１４員の環系を含む。ヘテロアリール基は単環であっても、２以上の縮合環（ここで、少なくとも１つの環が異種原子を含有する）であってもよい。
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、１，３−チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾ−１，３−チアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニルおよびピラゾリルが挙げられる。好ましい基は、置換されていてもよいピリジニル、１，３−チアゾリルおよびフラニルである。
ヘテロアリール基が２以上の置換基を有する場合、前記置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書において用いられるように、本発明の一般構造中に存在する原子、基、部分、鎖または環のいくつかは「置換されていてもよい」。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が非置換であってもよく、あるいは、前記非置換の原子、基、部分、鎖または環に結合している水素原子が化学的に許容可能な原子、基、部分、鎖または環によって置き換えられて、いずれかの位置において１または複数、例えば、１、２、３または４個の置換基により置き換えられていてもよいことを意味する。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書において用いられるハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を含み、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくは臭素および塩素原子である。接頭辞として用いる場合のハロという用語は同じ意味を有する。
本明細書において用いられる薬学的に許容可能な塩という用語は、薬学的に許容可能な酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容可能な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸等の無機酸ならびにクエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。薬学的に許容可能な塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基（例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環アミン）が挙げられる。
本発明による他の好ましい塩は、陰イオン（Ｘ−）の等価体がＮ原子の正電荷と結合される第４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の種々の鉱酸の陰イオンであってよく、あるいは、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸の陰イオンであってもよい。Ｘ−は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩およびトリフルオロ酢酸塩から選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、かつ、Ｙが窒素原子を表す。
本発明のより一層好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、Ｙが窒素原子を表し、かつ、Ｒ６が低級アルキル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール環で置換されていてもよいプロパルギルまたはアルキル基を表す。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５基が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、かつ、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともにピリジンまたはフェニル環を形成する。
本発明のより好ましい態様によれば、、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５基が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子とともにフェニルまたはピリジン環を形成し、かつ、Ｒ６がメトキシ基または低級アルキル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール環で置換されていてもよいプロパルギルまたは低級アルキルを表す。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、かつ、Ｒ２基がハロゲン原子で置換されていてもよい６員ヘテロアリール環を表す。
本発明のより好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ４が水素原子を表す。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、かつ、Ｙが窒素原子を表す。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６がメトキシ基または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキルからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６がエチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され、これらのいずれもがメトキシ基または１または複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基で置換されていてもよい。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６がアリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのいずれもが最大３個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基で置換されていてもよい。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、かつ、Ｒ２がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、ＹがＣ−Ｒ２（式中、Ｒ２はピリジン、キノリン、ピリミジンまたはピラジンからなる群から選択され、これらのいずれもがハロゲン原子により置換されていてもよい）を表す。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６がアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル基からなる群から選択され、これらのいずれもがメトキシ基または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよい。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６がエチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され、これらのいずれもがメトキシ基または１もしくは複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基で置換されていてもよい。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６がハロゲン原子で置換されていてもよい、アリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、かつ、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成する。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともにハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル環またはピリジン環を形成する。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６がメトキシ基または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキルからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６がメトキシ基または１もしくは複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール環で置換されていてもよい、エチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ６が置換されていてもよい、アリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環またはピリジン環を形成し、かつ、Ｒ６が１または複数のメチル基で置換されていてもよいチアゾール環で置換されていてもよい、エチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、Ｙが窒素原子を表し、かつ、Ｒ６が１または複数のメチル基で置換されていてもよいチアゾリル環で置換されていてもよい、エチル、プロピル、プロパルギルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、かつ、Ｙが窒素原子を表す。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、Ｙが窒素原子を表し、かつ、Ｒ６がメトキシ基または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ６がエチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され、これらのいずれもがメトキシ基または１または複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基で置換されていてもよい。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、Ｙが窒素原子を表し、かつ、Ｒ６がアリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのいずれもが最大３個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基で置換されていてもよい。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、かつ、Ｒ２がハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；好ましくは、Ｒ２がピリジン、キノリン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択され、これらのいずれもがハロゲン原子により置換されていてもよい。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、Ｒ２がピリジン、キノリン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択され、これらのいずれもがハロゲン原子により置換されていてもよく、かつ、Ｒ６がアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル基からなる群から選択され、これらのいずれもがメトキシ基または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ６がエチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され、これらのいずれもがメトキシ基または１もしくは複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基で置換されていてもよい。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、Ｒ２がピリジン、キノリン、ピリミジンおよびピラジンからなる群から選択され、これらのいずれもがハロゲン原子により置換されていてもよく、かつ、Ｒ６がハロゲン原子により置換されていてもよいアリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、かつ、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成する。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、かつ、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともに置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環を形成し；好ましくは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともにハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル環またはピリジン環を形成する。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともにハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル環またはピリジン環を形成し、かつ、Ｒ６がメトキシ基または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキルからなる群から選択され；好ましくは、Ｒ６がメトキシ基または１もしくは複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール環で置換されていてもよい、エチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともにハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル環またはピリジン環を形成し、かつ、Ｒ６が置換されていてもよいアリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、ＹがＣ−Ｒ２部分を表し、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともにフェニル環またはピリジン環を形成し、かつ、Ｒ６が１または複数のメチル基で置換されていてもよいチアゾール環で置換されていてもよい、エチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
本発明の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、Ｙが窒素原子を表し、かつ、Ｒ６が１または複数のメチル基で置換されていてもよいチアゾリル環で置換されていてもよい、エチル、プロピル、プロパルギル、シクロプロピルメチルからなる群から選択される。
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子を表し、Ｘが臭素原子を表し、Ｙが窒素原子を表し、かつ、Ｒ６がエチル、プロピルおよびシクロプロピルメチル（これらのいずれもがメトキシ基または１または複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）ならびにアリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニル（これらのいずれもが最大３個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選択される。
本発明の特定の個別の化合物としては、特に：
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−エチルピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジンピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（プロパ−２−イニルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−｛４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ］−６−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
｛１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（モルホリノ）メタノン；
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン；
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン；
５−ブロモ−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン；
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
１−［４−（２−メトキシエチルアミノ）−６−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
５−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ６−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；および
Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−Ｎ６−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
が挙げられる。
本発明の化合物は以下に記載される手順を用いて調製することができる。手順の記載を容易にするために具体的な例を用いたが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
式（Ｉ）の化合物においてＲ４が水素原子を表す場合は、対応する誘導体は反応スキーム１で表される一連の反応を経て合成される。
Figure 0006254194
 試薬および条件：Ｒ４＝Ｈ；Ｙ＝ＮまたはＣ−Ｒ２；（ａ）Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、Ｎ−クロロ−、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードスクシンイミド（１．０５ｅｑ）、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｂ）ｍ−クロロ過安息香酸（１．１ｅｑ）、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｃ）ピラゾールまたはインダゾール誘導体（１ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＦ、ＲＴ；（ｄ）アミン（４ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＳＯ、８０℃。
初めに、市販の式（ＩＩ）のピリミジン誘導体に対し、対応するハロ−スクシンイミド誘導体を用いてピリミジン環の５位にハロゲン原子を導入し、式（ＩＩＩ）の誘導体が生じる。その後、メタ−クロロ過安息香酸を用いて、化合物（ＩＩＩ）のピリミジン環の２位に結合しているチオメチル基の一酸化を行い、式（ＩＶ）の誘導体を得る。
市販のピラゾール、トリアゾール、インダゾールまたはアザインダゾール誘導体による式（ＩＶ）の誘導体中のスルフィニル基の求核置換により式（Ｖ）の中間体が提供される。最後に、溶媒としてのＤＭＳＯ中、８０℃にて、式（Ｖ）のこれらの中間体のピリミジン環の６位の塩素原子を第一級または第二級アミンにより置換し、式（Ｖ）の化合物を得ることができ、これは本発明により請求される化合物の種類の例を構成する。
スキーム２に示される反応の順序もまた、置換基を導入する順序のみ変更するものであり、この目的で上述のスキーム１と同じ反応を用いて、前述の化合物が生じる。
Figure 0006254194
 試薬および条件：Ｒ４＝Ｈ；Ｙ＝ＮまたはＣ−Ｒ２；（ｅ）アミン（６ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＳＯ、８０℃；（ｆ）ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、Ｎ−クロロ−、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードスクシンイミド（１．０５ｅｑ）、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｇ）ｍ−クロロ過安息香酸（１．１ｅｑ）、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｈ）ピラゾールまたはインダゾール誘導体（１ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＳＯ。
反応スキーム３に記載される手順は、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素原子ではないピリミジン誘導体を合成するのに用いることができる。
Figure 0006254194
 試薬および条件：Ｙ＝ＮまたはＣ−Ｒ２；（ｉ）アミン（６ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＳＯ、８０℃；（ｊ）ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、Ｎ−クロロ−、Ｎ−ブロモ−またはＮ−ヨードスクシンイミド（１．０５ｅｑ）、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｋ）ｍ−クロロ過安息香酸（１．１ｅｑ）、ＤＣＭ、ＲＴ；（ｌ）ピラゾールまたはインダゾール誘導体（１ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＳＯ；（ｍ）アミン（６ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＳＯ、８０℃。
アセトニトリルまたはジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒において６０および８０℃の間の温度で加熱することにより、市販の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（アルドリッチ）を、第一級、第二級アミンまたは置換されていてもよいピラゾールもしくはトリアゾール環で選択的に置換し、式（ＸＩ）の一置換中間体を得る。
ピリミジン環の５位におけるハロゲン原子の導入は対応するハロ−スクシンイミド誘導体を用いて行われ、本発明による式（ＸＩＩ）の化合物が提供される。その後、メタ−クロロ過安息香酸を用いて、式（ＸＩＩ）のこれらの誘導体のチオエーテル基の酸化を行い、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。これらの中間体はメチルスルフィニル基を含有し、非常に緩やかな反応条件において置換されていてもよいピラゾール、トリアゾール、インダゾールおよびアザインダゾールで容易に置換することができ、式（ＸＩＶ）の化合物が提供される。最後に、式（ＸＩＶ）の化合物は６位で第一級または第二級アミンと反応し、本発明の目的である式（ＸＶ）の化合物を形成する。
薬理活性
ホスホジエステラーゼ１０の検討に「酵素ホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡの活性の分析」（パーキンエルマー ＃７０９０ ＴＲＫＱ）キットを使用した。キットは：
−ビーズにおけるイットリウムシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）：１８ｍＭ硫酸亜鉛を含有するミリＱ水にペレットが再懸濁されたミクロスフェア中のケイ酸イットリウム
−１０ｘＰＤＥアッセイ緩衝液。５００ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ；８３ｍＭ ＭｇＣｌ２；１７ｍＭ ＥＧＴＡ；ｐＨ７．５。
−トレーサー［３Ｈ］ｃＡＭＰ：酵素反応のための基質。
を含有する。
試験は、硫酸亜鉛の存在下で直鎖ヌクレオチドのＳＰＡビーズへの結合が、ほとんど感知されない環状ヌクレオチドの結合に対し優先的であることに基づく。従って、最適条件において、酵素反応の生成物はＳＰＡに直接結合し、酵素の基質は結合しない。
放射活性物質で標識された生成物のビーズへの結合が、放射性トリチウムの放射がビーズ中の閃光部分の励起を可能にするのに十分な程度にアイソトープを近接させる。任意の独立した放射性標識は、エネルギー移動を可能にするほど十分に閃光部分に近くないのでシグナルは発生しない。加えて、環状基質は事実上ビーズとは結合しないため、発生するバックグラウンドシグナルが極めて低い。
直鎖ヌクレオチドのビーズとの結合は複雑なキレートメカニズムに基づく。ミクロスフェア溶液における硫酸亜鉛はビーズと［３Ｈ］ｃＡＭＰとの間の結合を向上させる。
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）活性阻害試験
試験は、９６穴フレキシプレート（パーキンエルマー ＃１４５０−４０１）において各試料について二重に行った。酵素の活性を評価するために、各分析プレートにおいて陽性および陰性対照も要求される。
各化合物についての阻害値は１０μＭの濃度で二重に測定し、プレートを３０℃で２０分間インキュベートし、その後、５０μＬのキットビーズを「ホスホジエステラーゼＳＰＡビーズ」（パーキン−エルマー ＃ＲＰＮＱ０１５０）に加える。
プレートを室温で１時間撹拌する。その後、βシンチレーションカウンターで活性を読む前にビーズを１時間放置する。
Figure 0006254194
ＰＤＥ１０Ａについての阻害能力（ＩＣ５０で表される）を計算するための用量反応曲線を作成するために、各化合物について１００μＭ〜１ｎＭの１×緩衝液において試験における一連の１：１０希釈を行った。
結果
表２は、本発明の化合物のいくつかのＰＤＥ１０Ａ活性（ＩＣ５０値）の低下率を示す。
Figure 0006254194
Figure 0006254194
Figure 0006254194
式（Ｉ）の化合物について上述のアッセイに従って試験したところ、ホスホジエステラーゼ１０の阻害能力を示した。
本発明の誘導体は、ホスホジエステラーゼ１０阻害剤での処置により改善されることが知られている疾患の処置または予防に有用である。
第一に、これらの疾患は、例えば、統合失調症もしくはうつ病等の精神疾患またはパーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病等の神経変性疾患等の中枢神経系疾患における認知障害に関する。
第二に、これらの疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺高血圧等の呼吸器障害に関する。
従って、本発明の別の面としては、医薬に使用するための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または前記式（Ｉ）の化合物および／もしくはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。
別の面としては、上記で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または前記式（Ｉ）の化合物および／もしくはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物の医薬における使用に関する。
別の面としては、本発明による式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、ならびに／または前記化合物および／もしくはその塩を含んでなる医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、上記で定義されるようなホスホジエステラーゼ１０阻害剤により改善されることが知られている疾患の処置方法に関する。
好ましくは、ホスホジエステラーゼ１０阻害剤により改善されることが知られている疾患は、統合失調症、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、肺高血圧、喘息およびＣＯＰＤからなる群から選択される。
別の面としては、上記で定義されるようなホスホジエステラーゼ１０阻害剤により改善されることが知られている疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための、好ましくは、統合失調症、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、肺高血圧、喘息およびＣＯＰＤからなる群から選択される疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための、本発明による式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、ならびに／または前記化合物および／もしくはその塩を含んでなる医薬組成物の使用に関する。
別の面としては、上記で定義されるようなホスホジエステラーゼ１０阻害剤により改善されることが知られている疾患の処置および／または予防に用いるための、好ましくは、統合失調症、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、肺高血圧、喘息およびＣＯＰＤからなる群から選択される疾患の処置および／または予防に用いるための、本発明による式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、ならびに／または前記化合物および／もしくはその塩を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明によれば、また、有効成分として少なくとも１つの式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）または希釈剤等の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる医薬組成物が提供される。有効成分は、処方物の性質やさらなる希釈が適用の前に行われるか否かにより、組成物の０．００１重量％〜９９重量％、好ましくは０．０１重量％〜９０重量％とすることができる。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮または注射の投与に適した形態で調製される。
本発明の組成物を形成するために活性化合物または該化合物の塩と混合される薬学的に許容可能な賦形剤は、それ自体は周知であり、使用される特定の賦形剤はとりわけ意図された組成物の投与方法に依存する。
本発明の組成物は、好ましくは注射投与、経肺投与および経口に適合される。この場合、組成物は、錠剤、長時間作用型錠剤、舌下錠、カプセル、吸入用エアゾール、吸入用溶液、吸入用乾燥粉末、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁液等の液体製剤の形態をとり得、いずれも本発明の化合物を含むものである。これらの製剤は当技術分野において公知の方法を用いて調製することができる。
組成物の調製に使用可能な希釈剤は、必要に応じて着色剤または香味剤とともに、有効成分と相溶性のある液体および固体の希釈剤を含む。錠剤またはカプセルは、簡便には、２〜５００ｍｇの間の有効成分または等量のその塩を含有することができる。
経口用途に適合された液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であってよい。溶液は、例えば、シロップを形成するスクロースとあわせる、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水性溶液とすることができる。懸濁液は、水とあわせる本発明の不溶活性化合物または薬学的に許容可能なその塩と、懸濁化剤または香味剤を含んでなることができる。
注射剤用の組成物は、可溶性塩から調製することができ、凍結乾燥してもしなくてもよく、パイロジェンフリー水媒体または他の注射剤に適した流体に溶解させてもよい。
有効量は、通常、１日当たり有効成分２〜２０００ｍｇの範囲である。１日投与量は、１日当たり１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与することができる。
本発明は以下の実施例でさらに説明される。実施例は単に例示を目的としており限定を意図するものではない。
本明細書で用いられる本発明の化合物および中間体の合成については、中間体の調製を含む以下の実施例（１〜７８）により説明するが、本発明の範囲をいかなるようにも限定するものではない。
一般
試薬、溶媒および出発物質は市販業者から得た。「濃縮」との用語は、Buchi Rotavaporを用いる真空蒸発をいう。必要に応じて、記載の溶媒系を用いたシリカゲル（４０〜６３μｍ）での「フラッシュ」クロマトグラフィーにより反応生成物を精製した。分光分析データは、バリアンマーキュリー４００分光計で測定した。融点は、ビュッヒ５３５装置で測定した。ＨＰＬＣ−ＭＳは、ギルソン３２１ピストンポンプ、ギルソン８６４真空脱ガス装置、ギルソン１８９インジェクションモジュール、ギルソン１／１０００スプリッター、ギルソン３０７ポンプ、ギルソン１７０検出器およびサーモクエスト・フィニガンａＱａ検出器を備えるギルソン装置で行った。
中間体１：５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン：
４５０ｍｌのＤＣＭ中の１０ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミンの冷撹拌溶液に、１０ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、室温で１時間撹拌を継続し、５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミンを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体３参照）。反応が終了した後、薄層クロマトグラフィーを行った。
以下の中間体は、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いる以外は中間体１について記載される手順を用いて合成した。
中間体２：５，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４０（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
中間体３：５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミン：
４５０ｍｌのＤＣＭ中の５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（中間体１）（５２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１００ｍｌのＤＣＭ中、１２．９ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸（７７％）（シグマ−アルドリッチ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。形成された白色沈殿物を濾過し、ＤＣＭで数回洗浄し、乾燥させた。１３．９６ｇの５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミンを得た（９８．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７８（ｓ，３Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．０５８ ｍ／ｚ ２７０．８（ＭＨ＋）。
以下の中間体は、中間体２から開始する以外は中間体３について記載される手順を用いて合成した。
中間体４：５，６−ジクロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７９（ｓ，３Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ）。
中間体５：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン：
４０ｍｌのＤＭＦ中、２ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミン（中間体３）の激しく撹拌された懸濁液に、０．８７ｇ（７．４ｍｍｏｌ）インダゾールおよび１．４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。反応混合物を２０分間室温で撹拌した。溶液を２００ｍｌの氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。１．３１ｇ（５４．６％）の白色固体として所望の生成物を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３４（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．２２８ ｍ／ｚ ３２５．０（ＭＨ＋）。
以下の中間体は、対応するピラゾールから開始する以外は中間体５について記載される手順を用いて合成した。
中間体６：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５６（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＲＲｔ ３．１１３ ｍ／ｚ ３０７．９（ＭＨ＋）。
中間体７：５−ブロモ−６−クロロ−２−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）。
中間体８：５−ブロモ−６−クロロ−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２５（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３，３６０ ｍ／ｚ ３５１．９（ＭＨ＋）．
中間体９：５−ブロモ−６−クロロ−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．１７２ ｍ／ｚ４０１．９（ＭＨ＋）。
中間体１０：５−ブロモ−６−クロロ−２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．２６（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４，２５０ ｍ／ｚ ３５１．０（ＭＨ＋）。
中間体１１：５−ブロモ−６−クロロ−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４４（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．６４６ ｍ／ｚ ３８５．９（ＭＨ＋）。
中間体１２：５−ブロモ−６−クロロ−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．０５７ ｍ／ｚ ３５３．０（ＭＨ＋）。
中間体１３：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．１７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３，００３ ｍ／ｚ ３２５．９（ＭＨ＋）。
中間体１４：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｄ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．９７１ ｍ／ｚ ３２６．０（ＭＨ＋）。
中間体１５：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．９７３ ｍ／ｚ ３２６．０（ＭＨ＋）。
中間体１６：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５６（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．１７９ ｍ／ｚ ３２６．０（ＭＨ＋）。
中間体１７：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ， １Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．４１０ ｍ／ｚ ２７６．９（ＭＨ＋）。
中間体１８：１−（４−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２８（ｔ，３Ｈ），４．２５（ｃ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．６３８ ｍ／ｚ ３４７．９（ＭＨ＋）。
中間体１９：Ｎ４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン：
３ｍｌのＤＭＳＯ中、１．００ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミンおよび４．５ｍｌ（５７ｍｍｏｌ）のエチルアミン（水中７０％）の混合物を密閉ガラス管において６５℃にて４８時間撹拌した。溶液を２０ｍｌの冷水に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、冷水で数回洗浄し、乾燥させた。０．７９ｇ（７５．３％）の白色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｔ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．３５５ ｍ／ｚ １８５．０（ＭＨ＋）。
以下の中間体は、１Ｈ−ピラゾールを使用する以外は中間体１９について記載される手順を用いて合成した。
中間体２０：２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．１３６ ｍ／ｚ ２０８．０（ＭＨ＋）。
中間体２１：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン：
１０ｍｌのＤＣＭ中、０．７７４ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＮ４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１９）の撹拌溶液に、０．７５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、室温で４時間撹拌を継続し、５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミンを生成し、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体２４参照）。反応の完了は薄層クロマトグラフィーで監視する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｔ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．６６８ ｍ／ｚ ２６３．９ （ＭＨ＋）。
以下の中間体は、中間体２１について記載される手順を用いて合成した。
中間体２２：５−ブロモ−２−（メチルチオ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
この中間体はさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体２５参照）。
以下の中間体はＮ−クロロスクシンイミドを用いる以外は中間体２１について記載される手順を用いて合成した。
中間体２３：５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン
この中間体はさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体２６参照）。
中間体２４：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４，６−ジアミン：
１０ｍｌのＤＣＭ中の５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体１９）（４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３ｍｌのＤＣＭ中、１．０４ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸（７７％）（アルドリッチ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留固体をまず冷ＤＣＭで洗浄し、次に冷水で数回洗浄し、濾過し、乾燥させた。１．１１ｇ（９５％）の５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４，６−ジアミンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．１７２ ｍ／ｚ ２８０．９（ＭＨ＋）。
以下の中間体は中間体２４について記載される手順を用いて合成した。
中間体２５：５−ブロモ−２−（メチルスルフィニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．９０６ ｍ／ｚ ３０３．９（ＭＨ＋）。
中間体２６：５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｔ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．０７９ ｍ／ｚ ２３５．０（ＭＨ＋）。
中間体２７：６−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン：
１０ｍｌのアセトニトリル中、１．００ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンおよび０．７ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）のプロパルギルアミンの混合物を６０℃にて１２時間撹拌した。反応溶液を冷水に注いだ。その後、形成された沈殿物を濾過し、冷水で数回洗浄し、乾燥させた。１．０９ｇの淡黄色固体を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．８１５ ｍ／ｚ ２１３．９（ＭＨ＋）。
以下の中間体は対応するアミドから開始する以外は中間体２７について記載される手順を用いて合成した。
中間体２８：６−クロロ−Ｎ−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０９（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．９１２ ｍ／ｚ ２０４．０（ＭＨ＋）。
中間体２９：５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン：
６ｍｌのＤＣＭ中、１．１６ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン（中間体２７）の撹拌溶液に、１．０７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、室温で４時間撹拌を継続し、５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミンを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体３１参照）。反応の完了は薄層クロマトグラフィーで監視する。
以下の中間体は中間体２９について記載される手順を用いて合成した。
中間体３０：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−エチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン
この中間体はさらに精製することなく次の工程に使用した（中間体３２参照）。
中間体３１：５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン：
６ｍｌのＤＣＭ中の５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン（中間体２９）（５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８ｍｌのＤＣＭ中、１．３４ｇ（６ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸（７７％）（アルドリッチ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷ＤＣＭで数回洗浄し、乾燥させた。１．５２ｇ（９０．５％）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミンを淡褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．５０６ ｍ／ｚ ３０８．９（ＭＨ＋）。
以下の中間体は中間体３１について記載される手順を用いて合成した。
中間体３２：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．６０５ ｍ／ｚ ２９９．９（ＭＨ＋）。
中間体３３：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン：
２ｍｌのＤＭＳＯ中、０．５ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン（中間体３１）の懸濁液に、０．１９ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）インダゾールおよび０．３２ｇの炭酸セシウムを添加した。淡黄色溶液を室温で２０分間撹拌した。反応混合液を１０ｍｌの冷水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。所望の生成物を０．３１ｇ（５２．８％）の白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．１１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ）。
以下の中間体は中間体３３について記載される手順を用いて合成した。
中間体３４：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。
中間体３５：５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．６０５ ｍ／ｚ ３８１．０（ＭＨ＋）。
実施例
中間体５の誘導体
Figure 0006254194
実施例１：５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
密閉ガラス管における０．５ｍｌのＤＭＳＯ中、０．１ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５）および１６０μｌ（１．８５ｍｍｏｌ）のシクロプロピルメチルアミンの混合物を６５℃にて５時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの冷水に注いだ。形成された白色沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥させた。０．０８８ｇ（７９．７％）の所望の化合物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．５２１ ｍ／ｚ ３６１．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．３１（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ）。
実施例２〜１１の化合物は５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５）および対応するアミンまたはピラゾールから実施例１について記載される手順を用いて合成した：
実施例２：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．０７７ ｍ／ｚ ３３５．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄ，１Ｈ）。
実施例３：５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．７６５ ｍ／ｚ ３４５．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−６）：δ＝３．０９（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ）。
実施例４：５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．６７９ ｍ／ｚ ３５６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｍ，３Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ）。
実施例５：Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．９６２ ｍ／ｚ ４３５．０（ＭＨ＋）。
実施例６：５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．７４４ ｍ／ｚ ４１６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６５（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ）。
実施例７：５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．７１４ ｍ／ｚ ３８９．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ）。
実施例８：５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．３２１ ｍ／ｚ ４０１．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．７２（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．６６（１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ）。
実施例９：５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．２７０ ｍ／ｚ ４０２．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．８６（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０：５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．４０２ ｍ／ｚ ４１６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１：５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．６３３ ｍ／ｚ ３６５．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ）。
実施例１２〜４６の化合物は対応する中間体およびアミンまたはピラゾールから実施例１について記載される手順を用いて合成した：
中間体６の誘導体
実施例１２：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．９１９ ｍ／ｚ ３６６．０（ＭＨ＋）。
実施例１３：５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．７８７ ｍ／ｚ ３１５．０（ＭＨ＋）。
実施例１４：Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．７５（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ）。
中間体７の誘導体
実施例１５：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．３４３ ｍ／ｚ ３７０．０（ＭＨ＋）。
実施例１６：５−ブロモ−２−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．８５（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．１２４ ｍ／ｚ ４２９．０（ＭＨ＋）。
中間体８の誘導体
実施例１７：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．２３６ ｍ／ｚ ３７０．０（ＭＨ＋）。
実施例１８：５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．３１（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．８７０ ｍ／ｚ ３８６．０（ＭＨ＋）。
実施例１９：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４６（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．１５７ ｍ／ｚ ４４５．０（ＭＨ＋）。
実施例２０：５−ブロモ−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．８５（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．０５６ ｍ／ｚ ４２９．０（ＭＨ＋）。
実施例２１：５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．２１２ ｍ／ｚ ３９１．０（ＭＨ＋）。
中間体９の誘導体
実施例２２：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．９０３ ｍ／ｚ ４２０．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３：５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．８６３ ｍ／ｚ ４６８．１（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４：５−ブロモ−Ｎ４−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４，０２５ ｍ／ｚ ４９３．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６９（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．８１０ ｍ／ｚ ４９３．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５１（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。
中間体１０の誘導体
実施例２６：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．２２７ ｍ／ｚ ３６１．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｔ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）。
中間体１１の誘導体
実施例２７：５−ブロモ−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−エチルピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．６３１ ｍ／ｚ ３９５．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｔ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８：５−ブロモ−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．３５２ ｍ／ｚ ４０３．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。
中間体１２の誘導体
実施例２９：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８９１ ｍ／ｚ ４４４．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４６（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８７８ ｍ／ｚ ３７１．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−６）：δ＝３．０６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
中間体１３の誘導体
実施例３１：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８８９ ｍ／ｚ ３４４．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８７４ ｍ／ｚ ４１８．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
中間体誘導体１４
実施例３３：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．７１０ ｍ／ｚ ３４４．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３４：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．７９４ ｍ／ｚ ４１７．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４７（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５：５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．３４９ ｍ／ｚ ３６２．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．３２（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ）８．４６（ｓ， １Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６：５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．６８２ ｍ／ｚ ４０３．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．８７（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７：５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８２４ ｍ／ｚ ３６６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
中間体１５の誘導体
実施例３８：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．７０７ ｍ／ｚ ３４６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２７１０ ｍ／ｚ ４１７．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
中間体１６の誘導体
実施例４０：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８９７ ｍ／ｚ ３４６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。
実施例４１：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８４７ ｍ／ｚ ４１７．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）。
中間体１７の誘導体
実施例４２：５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．３０７ ｍ／ｚ ２９６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０３（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３：５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．４５４ ｍ／ｚ ３６７．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４３（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ）７．０１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４：５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．３０７ ｍ／ｚ ３１６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４５：５−ブロモ−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．２６５ ｍ／ｚ ３５３．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．７３（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４６：５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．０１６ ｍ／ｚ ３１２．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．２８（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
中間体誘導体１８
実施例４７：１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（プロパ−２−イニルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（プロパ−２−イニルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルは、１−（４−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（中間体１８）およびプロパルギルアミンから開始する以外は実施例１について記載される手順を用いて得た。エステルを１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｅｑ．）で加水分解した。得られたナトリウム塩溶液を１０ｍｌのＤＣＭを用いて３回抽出し、有機不純物を除去した。水相を４Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化し、沈殿物を濾過し、冷水で数回洗浄し、乾燥させた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．３１３ ｍ／ｚ ３３７．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８〜５２の以下の酸は、対応するエステルから開始する以外は実施例４７について記載される手順を用いて合成した。
実施例４８：１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．６６０ ｍ／ｚ ３２９．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｔ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９：１−｛４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ］−６−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．８１５ ｍ／ｚ ４１０．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５０：１−［４−（２−メトキシエチルアミノ）−６−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ １．６５２ ｍ／ｚ ３５７．０（ＭＨ＋）。
実施例５１：１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．２４０ ｍ／ｚ ３５５．０（ＭＨ＋）。
実施例５２：１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．１８０ ｍ／ｚ ３４３．０（ＭＨ＋）。
実施例５３：｛１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（モルホリノ）メタノン
１ｍｌのアセトニトリル中、５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例４８）、１５μｌ（０．１７ｍｍｏｌ）のモルホリン、３２μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの混合物を室温で１０分間撹拌した。形成された沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。３９ｍｇ（６４．４％）の白色固体を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．７８７ ｍ／ｚ ３９８．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３（ｔ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，８Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ）。
中間体２５の誘導体
Figure 0006254194
実施例５４：５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
０．５ｍｌのＤＭＳＯ中、０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（メチルスルフィニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体２５）、０．０５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンおよび０．０６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの冷水に注いだ。形成された白色沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥させた。０．０８２ｇ（６４．４％）の白色固体を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．８９９ ｍ／ｚ ３８４．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６２（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５〜５９の化合物は５−ブロモ−２−（メチルスルフィニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体２５）および対応するピラゾールまたはアミンから開始する以外は実施例５４について記載される手順を用いて合成した：
実施例５５：５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．２０７ ｍ／ｚ ３８５．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６１（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５６：５−ブロモ−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．９１９ ｍ／ｚ ３８４．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５７：５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．３１６ ｍ／ｚ ３０８．９（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６０（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５８：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．６４０ ｍ／ｚ ３５８．０（ＭＨ＋）。
実施例５９：５−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．６７９ ｍ／ｚ ３５６．０（ＭＨ＋）。
中間体２４の誘導体
実施例６０〜６２は、５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体２４）および対応するピラゾールから開始する以外は実施例５４について記載される手順を用いて合成した：
Figure 0006254194
実施例６０：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．４４０ ｍ／ｚ ３６０．０（ＭＨ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｔ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６１：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ２．９２４ ｍ／ｚ ３６３．０（ＭＨ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｔ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６２：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．３０８ ｍ／ｚ ４１０．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８（ｔ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
中間体２６の誘導体
実施例６３〜６５は、５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体−２６）および対応するピラゾールから開始する以外は実施例５４について記載される手順を用いて合成した：
実施例６３：５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．３５１ ｍ／ｚ ３１６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｔ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６４：５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３，９６４ ｍ／ｚ ２８９．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）。
実施例６５：５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．１４２ ｍ／ｚ ３０７．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８（ｔ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ）。
中間体３３の誘導体
実施例６６：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
３ｍｌのアセトニトリル中、０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン（中間体３３）、１ｍＬ（過剰）の水中７０％エチルアミンおよび０．０６５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３の混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの冷水に注いだ。形成された白色沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥させた。０．０６４ｇ（６２．３％）の白色固体を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．５０８ ｍ／ｚ ３７３．０（ＭＨ＋）。
実施例６７〜６９は、５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４−アミン（中間体３３）および４等量の対応するアミンから開始する以外は実施例６６について記載される手順を用いて合成した：
実施例６７：５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．８８５ ｍ／ｚ ３９７．０（ＭＨ＋）。
実施例６８：５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．３６６ ｍ／ｚ ４２８．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。
実施例６９：Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．９２７ ｍ／ｚ ４７４．１（ＭＨ＋）。
中間体３４の誘導体
実施例７０〜７３は、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン（中間体３４）および対応するアミンから開始する以外は実施例６６について記載される手順を用いて合成した：
実施例７０：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．０１８ ｍ／ｚ ３９８．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｔ，３Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｈ２），４．２２（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例７１：５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．３６９ ｍ／ｚ ４２６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．３２（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例７２：５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．７９５ ｍ／ｚ ４５６．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例７３：Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．１２３ ｍ／ｚ ５０１．１（ＭＨ＋）。
中間体３５の誘導体
実施例７４〜７７は、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン（中間体３５）および対応するアミンから開始する以外は実施例６６について記載される手順を用いて合成した：
実施例７４：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．５２８ ｍ／ｚ ３９９．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。
実施例７５：５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ６−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ４．１７６ ｍ／ｚ ４１７．０（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．３０（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
実施例７６：５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．５８９ ｍ／ｚ ４４５．１（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｔ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
実施例７７：Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−Ｎ６−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ３．８２２ ｍ／ｚ ４９３．１（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0006254194
     ［式中、
    −Ｒ１は、水素、ハロゲン、シクロアルキルおよび直鎖または分岐の３または４個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され；
    −Ｙは、Ｃ−Ｒ２および窒素原子からなる群から選択され；
    −Ｒ２は、
    （ａ）１もしくは複数のハロゲン原子で、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、炭素数１〜８のアルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基の１もしくは複数で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基、
    （ｂ）式−ＣＯ（Ｒ ７ ）（式中、Ｒ７は、ヒドロキシル基または［−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）］基を表す。）の基
    からなる群から選択され；
    Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素原子、シクロアルキルおよび直鎖または分岐の３または４個の炭素原子のアルキルからなる群から選択され、かつ、ハロゲンまたはアリールまたは複素環式基で置換されてもよく；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、炭素数１〜８のアルキル基で置換されていてもよい、酸素および窒素からなる群から選択される異種原子をさらに含んでいてもよい飽和５または６員環を形成し；
    −Ｒ３は、水素、ハロゲン、シクロアルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖または分岐の炭素数１〜８のアルキル基からなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子とともに、１もしくは複数のハロゲン原子で、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、炭素数１〜８のアルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよい６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し；
    −Ｘは、ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選択され；
    −Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、
    （ａ）水素原子；
    （ｂ）１または複数のハロゲン原子、メトキシ基またはヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基はハロゲン原子または炭素数１〜８のアルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、最大５個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基；
    （ｃ）１もしくは複数のハロゲン原子で、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜８のアルコキシ、炭素数１〜８のアルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１もしくは複数の基で置換されていてもよいアリルまたはプロパルギル基；および
    （ｄ）テトラヒドロピラニル基
    からなる群から選択されるか、
    あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子とともに、ハロゲン原子で置換されていてもよいピラゾールまたはトリアゾール環を形成する。］
    またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ４が、水素原子を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、水素原子を表し、Ｘが、臭素原子を表し、かつ、Ｙが、窒素原子を表す、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ６が、メトキシ基または炭素数１〜８のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ６が、エチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され、これらのいずれもがメトキシ基または１もしくは複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ６が、アリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、これらのいずれもが最大３個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、水素原子を表し、Ｘが、臭素原子を表し、Ｙが、Ｃ−Ｒ２部分を表し、かつ、Ｒ２が、ハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、ハロゲン原子により置換されていてもよいピリジン、キノリン、ピリミジンまたはピラジンから選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ６が、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキル基からなる群から選択され、これらのいずれもがメトキシ基または炭素数１〜８のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ６が、メトキシ基または１もしくは複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基で置換されていてもよい、エチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ６が、ハロゲン原子で置換されていてもよい、アリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  12. Ｒ１およびＲ５が、水素原子を表し、Ｘが、臭素原子を表し、Ｙが、炭素原子を表し、かつ、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を形成する、請求項２に記載の化合物。
  13. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともに、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルまたはピリジン環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ６が、メトキシ基または炭素数１〜８のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ６が、メトキシ基または１もしくは複数のメチル基で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基で置換されていてもよい、エチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ６が、置換されていてもよい、アリル、プロパルギルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  17. Ｒ１およびＲ５が、水素原子を表し、Ｘが、臭素原子を表し、Ｙが、ＣＲ２部分を表し、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子とともに、フェニルまたはピリジン環を形成し、かつ、Ｒ６が、１または複数のメチル基で置換されていてもよいチアゾール環で置換されていてもよい、エチル、プロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  18. Ｒ１、Ｒ３およびＲ５が、水素原子を表し、Ｘが、臭素原子を表し、Ｙが、窒素原子を表し、かつ、Ｒ６が、１または複数のメチル基で置換されていてもよいチアゾール環で置換されていてもよい、エチル、プロピル、プロパルギルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  19. ５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
    Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）ピ
    リミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ
    −ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４
    −［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル］−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−エチルピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（プロパ−２−イニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（２−メトキシエチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−［（チアゾール−５−イル）メチル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    １−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（プロパ−２−イニルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−｛４−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ］−６−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    ｛１−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝（モルホリノ）メタノン；
    ５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン；
    ５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン；
    ５−ブロモ−２−［４−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン；
    ５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン；
    １−［４−（２−メトキシエチルアミノ）−６−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    １−［４−アミノ−５−ブロモ−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−［４−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−クロロ−Ｎ４−エチル−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−２−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（プロパ−２−イニル）−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ６−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ５−ブロモ−Ｎ４−エチル−Ｎ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン；および
    Ｎ４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−５−ブロモ−Ｎ６−エチル−２−［４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４，６−ジアミン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの他の薬剤とを含んでなる組み合わせ物であって、前記薬剤が、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病およびうつ病等の中枢神経系の疾患ならびに肺高血圧、喘息およびＣＯＰＤ等の呼吸器障害の処置に有用な薬剤から選択される、組み合わせ物。
  21. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
  22. ホスホジエステラーゼ１０の阻害により改善が可能な疾患または病的状態の処置に使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. ホスホジエステラーゼ１０の阻害により改善が可能な疾患または病的状態が、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病およびうつ病等の中枢神経系の疾患および病的状態ならびに肺高血圧、喘息およびＣＯＰＤ等の呼吸器障害からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
JP2015554139A 2013-01-24 2014-01-23 ホスホジエステラーゼ１０阻害剤（ｐｄｅ−１０）としての新規ピリミジン誘導体 Active JP6254194B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201330082A ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2013-01-24 Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
ESP201330082 2013-01-24
PCT/EP2014/051290 WO2014114695A1 (en) 2013-01-24 2014-01-23 New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (pde-10)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016505059A JP2016505059A (ja) 2016-02-18
JP2016505059A5 JP2016505059A5 (ja) 2017-12-21
JP6254194B2 true JP6254194B2 (ja) 2017-12-27

Family

ID=50071592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015554139A Active JP6254194B2 (ja) 2013-01-24 2014-01-23 ホスホジエステラーゼ１０阻害剤（ｐｄｅ−１０）としての新規ピリミジン誘導体

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9447095B2 (ja)
EP (1) EP2948443B1 (ja)
JP (1) JP6254194B2 (ja)
KR (1) KR101869144B1 (ja)
CN (1) CN105008346B (ja)
AU (1) AU2014209950B2 (ja)
BR (1) BR112015017678B1 (ja)
CA (1) CA2897260C (ja)
CY (1) CY1118552T1 (ja)
DK (1) DK2948443T3 (ja)
EA (1) EA026330B1 (ja)
ES (2) ES2480341B1 (ja)
HR (1) HRP20161495T1 (ja)
HU (1) HUE031831T2 (ja)
LT (1) LT2948443T (ja)
ME (1) ME02551B (ja)
MX (1) MX361160B (ja)
PL (1) PL2948443T3 (ja)
PT (1) PT2948443T (ja)
RS (1) RS55449B1 (ja)
SI (1) SI2948443T1 (ja)
SM (1) SMT201600428B (ja)
WO (1) WO2014114695A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133657A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
CN107286146B (zh) * 2017-07-05 2020-07-31 上海肇钰医药科技有限公司 作为腺苷a2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080221103A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Orchid Research Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds
CN102459242B (zh) 2009-05-07 2015-08-26 费瑞姆医药有限公司 苯氧基甲基杂环化合物
US8492392B2 (en) 2009-05-27 2013-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy tetrahydro-pyridopyrimidine PDE10 inhibitors
US20120082354A1 (en) 2009-06-24 2012-04-05 Koninklijke Philips Electronics N.V. Establishing a contour of a structure based on image information
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
NZ601967A (en) 2010-03-12 2015-03-27 Omeros Corp Pde10 inhibitors and related compositions and methods
EP2549875B1 (en) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
CN103038229B (zh) 2010-05-26 2016-05-11 桑诺维恩药品公司 杂芳基化合物及其使用方法
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
US9365562B2 (en) 2011-10-06 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3 substituted azetidine PDE10 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT2948443T (pt) 2016-11-15
KR20150126601A (ko) 2015-11-12
JP2016505059A (ja) 2016-02-18
EA026330B1 (ru) 2017-03-31
EA201591369A1 (ru) 2016-01-29
SMT201600428B (it) 2017-01-10
MX361160B (es) 2018-11-28
ES2611170T3 (es) 2017-05-05
EP2948443A1 (en) 2015-12-02
CA2897260A1 (en) 2014-07-31
KR101869144B1 (ko) 2018-07-19
DK2948443T3 (en) 2016-12-12
CA2897260C (en) 2018-11-20
ES2480341B1 (es) 2015-01-22
MX2015009627A (es) 2016-04-25
BR112015017678A2 (pt) 2017-07-11
HRP20161495T1 (hr) 2016-12-16
WO2014114695A1 (en) 2014-07-31
PL2948443T3 (pl) 2017-02-28
CN105008346A (zh) 2015-10-28
EP2948443B1 (en) 2016-08-31
LT2948443T (lt) 2016-12-12
BR112015017678B1 (pt) 2023-02-14
CN105008346B (zh) 2018-11-13
RS55449B1 (sr) 2017-04-28
ME02551B (me) 2017-02-20
AU2014209950B2 (en) 2017-04-20
ES2480341A1 (es) 2014-07-25
AU2014209950A1 (en) 2015-08-27
SI2948443T1 (sl) 2016-12-30
CY1118552T1 (el) 2017-07-12
US20150336953A1 (en) 2015-11-26
HUE031831T2 (en) 2017-08-28
US9447095B2 (en) 2016-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10220030B2 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
US10849881B2 (en) Octahydro-cyclobuta[1,2-c;3,4-c′]dipyrrol-2-yl
KR101441781B1 (ko) 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도
JP5735987B2 (ja) 窒素含有へテロアリール誘導体
US10344026B2 (en) Compositions and methods of targeting mutant K-ras
US20130023534A1 (en) Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
TW200400167A (en) Benzamide derivatives
JP5518902B2 (ja) ヘテロアリール置換ピリダジノン誘導体
US8895571B2 (en) Isoindolinone and pyrrolopyridinone derivatives as Akt inhibitors
BRPI1013999B1 (pt) Composto de azabiciclo e um sal deste, produto farmacêutico e composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para tratar câncer
KR20180118752A (ko) 섬유증의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물
US20110178041A1 (en) Heterocyclic biaryl derivative and pde inhibitor comprising same as active ingredient
US20200190066A1 (en) Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof
TW201309672A (zh) 新穎吲哚、吲唑衍生物或其鹽
JP6254194B2 (ja) ホスホジエステラーゼ１０阻害剤（ｐｄｅ−１０）としての新規ピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20161108

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170824

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170829

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20171108

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20171121

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20171129

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6254194

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250