ES2611170T3 - Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) - Google Patents

Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en el que: - R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, cicloalquilo y alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado - Y se selecciona del grupo que consiste en C-R2 y un átomo de nitrógeno; - R2 se selecciona del grupo que consiste en: a) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), alquiltio (C1-C8), amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo. b) un grupo alcoxicarbonil de fórmula (-CO(R7), donde R7 representa un grupo hidroxilo o un grupo [-N(R8)(R9)]; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, cicloalquilo, y alquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado y opcionalmente sustituido por halógeno o un grupo arilo o heterocíclico; o R8 y R9 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo saturado de cinco o seis miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo (C1-C8); - R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, grupo cicloalquilo y un grupo alquilo (C1-C8), lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; o R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono a que están unidos, un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), alquiltio (C1-C8), amino, monoo dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo; - X se selecciona entre el grupo que consiste en átomo de halógeno o grupo ciano; - R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: a) átomo de hidrógeno b) un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo que tiene un máximo de cinco átomos de carbono, lineal o ramificado sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos metoxi, o grupo heteroarilo, dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o grupos alquilo (C1-C8); c) un grupo alilo o propargilo opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), alquiltio (C1-C8), amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo; y d) un grupo tetrahidropiranilo o R5 y R6 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo pirazol o triazol opcionalmente sustituido por átomos de halógeno y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de pirimidina convenientemente sustituidos como inhibidores de la enzima fosfodiestereasa 10 (PDE-10). Otros objetivos de la presente invencion son proporcionar un procedimiento para preparar estos compuestos; composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de estos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricacion de un medicamento para tratar afecciones patologicas o enfermedades que pueden mejorar por la inhibicion de la fosfodiesterasa 10 como son enfermedades neurologicas, psiquiatricas, metabolicas o respiratorias.
Estado de la tecnica
Las fosfodiesterasas (PDE) son una superfamilia de enzimas que metabolizan mensajeros intracelulares importantes tal como adenosina monofosfato dclico (AMPc) y guanosina monofosfato cfclico (GMPc). Las PDE estan codificadas por 21 genes que se clasifican en 11 familias diferentes basadas en la similitud de secuencia de aminoacidos, caractensticas cataltticas y propiedades reguladoras. Algunas PDE espedficamente degradan GMPc (PDE5, 6 y 9), algunas espedficamente degradan AMPc (PDE4, 7 y 8) y algunas tienen una especificidad dual (PDE1,2, 3, 10 y 11) (Bender AT, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev 2006; 58:488-520)
Las familias de PDE se dividen en isoformas basandose en la codificacion genetica (por ejemplo, PDE4A-D) y ayuste de isoformas (por ejemplo, PDE4D1, PDE4D9); en total, mas de 100 isoformas de PDE se han identificado. Las isoformas de PDE tienen distinta localizacion a niveles celular tisular y subcelular, con una amplia superposicion siendo la norma mas que la excepcion. Asf, las PDE son esenciales para coordinar concentraciones optimas de AMPc o GMPc en dimensiones espaciales y temporales; y la inhibicion de la PDE ofrece un medio para la manipulacion espedfica de senalizacion de nucleotidos dclicos para beneficio terapeutico (Francis SH, Blount MA, Corbin JD. Mammalian cyclic nucleotide phosphordiesterase: molecular mechanisms and physiological functions Physio Rev 2011; 91:651-90).
Los nucleotidos dclicos desempenan un papel critico en la regulacion de la plasticidad sinaptica y, por consiguiente, inhibidores de las PDE son de considerable interes como tratamientos para la disfuncion cognitiva (Halene TB, Siegel SJ. PDE inhibitors in psychiatry - future options for dementia, depression and schizophrenia? Drug Discov Today 2007; 12:870-8).
La funcion cognitiva es el proceso mediante el cual el cerebro absorbe informacion y, a continuacion, analiza esta informacion en el contexto actual para responder y planificar para el futuro. Estos calculos increfblemente complejos son mediados por la regulacion continua de la fuerza de las sinapsis.
Inhibicion de PDE-10 para el tratamiento de trastornos de memoria en enfermedades del sistema nervioso central:
El conocimiento de la localizacion de las isoformas de PDE en diferentes regiones cerebrales es esencial en el diseno de inhibidores para diferentes tratamientos neuropsiquiatricos, aunque es solo un primer paso. Varios analisis comparativos detallados e informativos de expresion PDE en el cerebro se han publicado recientemente (Lakics V, Karran EH, Boess FG. Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brain and peripheral tissues. Neuropharmacology 2010; 59:367-74; Xu Y, Zhang HT, O'Donnell JM. Phosphodiesterases in the central nervous system: implications in mood and cognitive disorders. Handb Exp Pharmacol 2011; 204:447-85).
Las familias de PDE tienen distribuciones restringidas, incluyendo PDE10A, que se expresa mucho en las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado. En el caso de la PDE10A, su localizacion ha sido una pista importante y grna en la direccion de la evaluacion de los inhibidores de la PDE10A para el tratamiento de problemas de memoria en enfermedades neuropsiquiatricas y neurodegenerativas tal como esquizofrenia y enfermedad de Huntington (Phosphodiesterase 10A inhibitors: a novel approach to the treatment of the symptoms of schizophrenia. Curr Opin research Drugs 2007; 8:54-9; Carmela Giampa et al; PLoSONE; 2010; Volumen 5; Numero 10; Robin J. Kleiman et al; 2010; J. Pharmacol. Experimental Therapeutic; Vol. 336, No. 1).
Varias publicaciones recientes demuestran que los inhibidores de PDE-10 pueden revertir una deficiencia de movimiento inducido por inhibicion de receptores NMDA en ratas. Este ensayo puede servir de modelo de la deficiencia de funcion ejecutiva en los pacientes con esquizofrenia (Rodefer JS, Saland SK, Eckrich SJ. Selective phosphodiesterase inhibitors improve performance on the ED/ID cognitive task in rats; Neuropharmacology 2012; 62:1182-1190).
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Recientemente, los inhibidores de PDE-10 se han convertido en una diana terapeutica para la investigacion de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente en relacion con las deficiencias cognitivas relacionadas con la esquizofrenia (Schmidt CJ. Phosphodiesterase inhibitors as potential cognition enhancing agents; Curr Top Med Chem 2010; 10; 222-30).
Por ejemplo, papaverina, un conocido inhibidor de la fosfodiesterasa 10, ha mejorado la atencion en el cambio de tarea en ratas que estaban afectadas por tratamiento subcronico de fenilciclohexilpiperidina (PCP), un modelo de la esquizofrenia (Rodefer J, Murphy E, Baxter M; PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced deficits in attentional set-shifting in rats. Eur J Neurosci 2005, 21: 1070-1076.).
Por otro lado, varios modelos de ratones knock-out han sido utiles para estudiar la funcion de PDE10 en trastornos cognitivos (M. Kelly et al; PNAS; 4 Mayo, 2010; vol. 107; no. 18; 8457-8462). Se demostro que los ratones deficientes (KO) en PDE10A en una lmea de DBA1LacJ requieren mas entrenamiento para alcanzar el rendimiento de los animales de tipo salvaje. En otro estudio, ratones KO de PDE10A con antecedentes C57BL/6N tambien fueron incapaces de alcanzar el rendimiento de los ratones de tipo salvaje (Siuciak, J.A., et al; Behavioral characterization of mice deficient in the phosphodiesterase-10A (PDE10A) enzyme on a C57/Bl6N congenic background. Neuropharmacology 2008, 54: 417-427).
Los inhibidores de PDE10 han sido los mas descritos y patentados para el tratamiento de deficiencias cognitivas durante los ultimos dos anos (Oficina Europea de Patentes:
www.epo.org). La evaluacion exhaustiva de estas publicaciones revela que la inhibicion de PDE10 se asocia principalmente con el tratamiento de deficiencias cognitivas en esquizofrenia (Blokland et al; Expert Opin. Ther. Patents; 2012; 22(4):349-354).
Existe un fuerte interes en el desarrollo de inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) para el tratamiento de deficiencias cognitivas. Estudios preclmicos han mostrado efectos claramente beneficiosos de diversos inhibidores de PDE en modelos de aprendizaje, memoria y esquizofrenia. En la actualidad, ensayos clmicos ya estan en curso con un inhibidor de PDE-10, el PF-2545920 de Pfizer (Patrick R. Verhoest et al; J. Med. Chem. 2009, 52, 5188-5196).
Inhibicion de PDE-10 para el tratamiento de otras enfermedades:
Ademas del mencionado papel de esta enzima en enfermedades del sistema nervioso central, la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) tambien se expresa significativamente en los pulmones y artfculos recientes muestran que su inhibicion puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades tales como la hipertension o la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) (Pulmanseti et al; PLoS ONE; 2011; Vol. 6; Numero 4; 18136).
Compendio de la invencion
En uno de sus aspectos, la presente invencion se refiere a nuevos derivados de pirimidina de formula (I):
imagen1
R6
imagen2
1
(I)
en los que:
- R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, cicloalquilo y alquilo de tres o cuatro
atomos de carbono, lineal o ramificado;
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- Y se selecciona del grupo que consiste en C-R2 y atomo de nitrogeno;
- R2 se selecciona del grupo que consiste en:
(a) un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno o por uno o mas grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo
(b) un grupo alcoxicarbonilo de formula (-CO(R7)), donde R7 representa independientemente un grupo hidroxilo o un grupo [-N(R8)(R9)];
R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en atomo de hidrogeno, cicloalquilo y alquilo de tres a seis atomos de carbono, lineal o ramificado y opcionalmente sustituido por atomos de halogeno o por un grupo arilo o heterodclico;
o R8 y R9, pueden formar junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado del grupo que consiste en oxfgeno y nitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior;
- R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, cicloalquilo y alquilo inferior, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por atomos de halogeno;
o R2 y R3 pueden formar junto con los atomos de carbono a que estan unidos, un anillo arilo o heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno o por uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
- X se selecciona entre el grupo que consiste en atomo de halogeno y grupo ciano;
- R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
(a) atomo de hidrogeno;
(b) alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo que tiene un maximo cinco atomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, grupos metoxi, o un grupo heteroarilo, dicho grupo heteroarilo a su vez esta opcionalmente sustituido con atomos de halogeno o grupos alquilo inferiores;
(c) grupo alilo o propargilo opcionalmente sustituidos por uno o mas atomos de halogeno o por uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo; y
(d) grupo tetrahidropiranilo;
o R5 y R6 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo pirazol o triazol opcionalmente sustituido por atomos de halogeno
Otros aspectos de la presente invencion son: a) sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos; b) composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; c) el uso de dichos compuestos en la preparacion de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por inhibicion de la fosfodiesterasa 10, tales como la enfermedad de Huntington, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresion, hipertension pulmonar, asma o EPOC; d) metodos de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por una inhibicion de la fosfodiesterasa 10, tales como la enfermedad de Huntington, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, depresion, hipertension pulmonar, asma o EPOC, dichos metodos comprenden la administracion de los compuestos de la invencion a un sujeto en necesidad de ello; y e) los productos de combinacion que comprenden un compuesto de formula (I) segun la invencion y otro farmaco que se selecciona de farmacos que son utiles para tratar enfermedades del sistema nervioso central tal como la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, o depresion o enfermedades tal como la hipertension pulmonar, asma y EPOC.
Descripcion de la figura
La figura muestra la representacion esquematica del ensayo de centelleo de proximidad (SPA) de PDE [3H]. Descripcion detallada de la invencion
Como se usa en el presente documento, el termino alquilo inferior incluye radicales lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y mas preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, Z-propilo, n-butilo, sec-butilo y ferf-butilo, n-pentilo, 1-
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metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, n- hexilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3- metilpentilo e /so-hexilo.
Como se usa en el presente documento, el termino alcoxi inferior incluye radicales que contienen el grupo oxi, y lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno fracciones alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y mas preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, f-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi.
Como se usa en el presente documento, el termino alquiltio inferior incluye radicales que contienen radicales alquilo opcionalmente sustituidos, lineales o ramificados de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y mas preferiblemente de 1 a 4 atomos de carbono.
Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, /-propiltio, n- butiltio, sec-butiltio, f-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio y 2-hidroxipropiltio.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el termino grupo dclico incluye, a menos que se especifique otra cosa, radicales carbodclicos y heterodclicos. Los radicales dclicos pueden contener uno o mas anillos. Los radicales carbodclicos pueden ser aromaticos o alidclicos, por ejemplo, radicales cicloalquilo. Los radicales heterodclicos incluyen tambien radicales heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, el termino radical arilo incluye, tfpicamente, un radical arilo de C5-C14 monodclico o polidclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo, preferiblemente fenilo. Cuando un arilo tiene dos o mas sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, el termino radical heteroarilo incluye, tfpicamente, un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un anillo heteroaromatico y que contiene, al menos, un heteroatomo seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o mas anillos condensados, en donde al menos uno de los anillos contiene un heteroatomo.
Los ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 1,3- tiazoliio, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzo-1,3-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos son piridinilo, 1,3-tiazolilo y furanilo opcionalmente sustituidos.
Cuando un radical heteroarilo tiene dos o mas sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, algunos de los atomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invencion estan “opcionalmente sustituidos”. Esto significa que estos atomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posicion por uno o mas, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, en los que los atomos de hidrogeno unidos a dichos atomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos no sustituidos estan sustituidos por atomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos qmmicamente aceptables. Cuando estan presentes dos o mas sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Como se usa en el presente documento, el termino atomo de halogeno incluye atomos de cloro, fluor, bromo o yodo, preferiblemente un atomo de fluor, cloro o bromo, mas preferiblemente atomos de bromo o cloro. El termino halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Como se usa en el presente documento, el termino sal farmaceuticamente aceptable engloba sales con un acido o base farmaceuticamente aceptable. Los acidos farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos, tal como acidos clorhfdrico, sulfurico, fosforico, difosforico, bromhfdrico, yodhfdrico y mtrico y acidos organicos, tal como acidos dtrico, maleico, malico, mandelico, ascorbico, oxalico, sucdnico, tartarico, acetico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico y p-toluenosulfonico. Las bases farmaceuticamente aceptables incluyen hidroxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases organicas (por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterodclicas.
Otras sales preferidas segun la invencion son compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente de un anion (X-) con la carga positiva del atomo de N. X- puede ser un anion de diversos acidos minerales tal como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anion de un acido organico, tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un anion seleccionado
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de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato y trifluoracetato. Mas preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o metanosulfonato.
Segun una realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), los grupos R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo e Y representa un atomo de nitrogeno.
Segun una realizacion aun mas preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), los grupos R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo de nitrogeno y R6 representa un grupo propargilo o alquilo opcionalmente sustituido por un anillo heteroarilo de cinco miembros que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), los grupos R1, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y los grupos R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo de fenilo o piridina.
Segun otra realizacion mas preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), los grupos R1, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, los grupos R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo de fenilo o piridina, y R6 representa un propargilo o un alquilo inferior opcionalmente sustituido por un grupo metoxi o por un anillo heteroarilo de cinco miembros que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), los grupos R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y el grupo R2 representa un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por atomos de halogeno.
Segun otra realizacion mas preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R4 representa un atomo de hidrogeno.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo e Y representa un atomo de nitrogeno
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo, opcionalmente sustituidos con un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o por un grupo heteroarilo de cinco miembros, que a su vez puede estar sustituido opcionalmente por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo, lineal o ramificado, de maximo 3 atomos de carbono.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2 y R2 representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por atomos de halogenos.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), Y es C-R2, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en piridina, quinolina, pirimidina y pirazina todos ellos estan opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo todos ellos estan opcionalmente sustituidos con un grupo metoxi o con un grupo heteroarilo que a su vez esta opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o por un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
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Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo de fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxi o un grupo heteroarilo que a su vez esta opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o por un anillo heterodclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo fenilo o un anillo piridina y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo opcionalmente sustituido por un anillo tiazol opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo nitrogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propargilo, propilo y ciclopropilmetilo opcionalmente sustituido por un anillo tiazolilo que a su vez esta sustituido opcionalmente por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo nitrogeno.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo nitrogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo metoxi o un grupo heteroarilo que a su vez esta opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior; preferiblemente R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o un grupo heterioarilo de cinco miembros, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo nitrogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo, todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene un maximo de 3 atomos de carbono.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y R2 representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por atomos de halogeno; preferiblemente R2 se selecciona del grupo que consiste en piridina, quinolina, pirimidina y pirazina, todos ellos estan opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, R2 se selecciona del grupo que consiste en piridina, quinolina, pirimidina y pirazina, todos ellos estan opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo, todos ellos estan opcionalmente sustituidos con un grupo metoxi o un grupo heteroarilo que a su vez esta opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior; preferiblemente R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o un grupo heterioarilo de cinco miembros, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, R2 se
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selecciona del grupo que consiste en piridina, quinolina, pirimidina y pirazina, todos ellos estan opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; preferiblemente R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno, y y R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo, opcionalmente sustituidos con un grupo metoxi o un grupo heteroarilo que a su vez esta opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior; preferiblemente R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o un grupo heterioarilo de 5 miembros, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno, y y R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, y R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un anillo tiazol opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo de nitrogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un anillo tiazolilo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
Segun otra realizacion preferida de la presente invencion, en los compuestos de formula (I), R1, R3, R4 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo de nitrogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o un grupo heteroarilo de 5 miembros, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo, y alilo, propargilo y tetrahidropiranilo, todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene un maximo de 3 atomos de carbono.
Los compuestos particulares individuales de la invencion incluyen entre otros:
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
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5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidine-4,6-diamina
5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pinmidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-1-il]pinmidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-[4-(4-dorofeml)-1H-pirazoM-il]-N4-(prop-2-iml)pinmidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazoM-il]pinmidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-imlammo)pinmidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico
acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pi^midin-2-il]-1H-pirazol-4-carbox^lico
acido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopi^midin-2-il}-1H-pirazol-4-carbox^lico
{1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona
5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-bromo-6-(lH-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina
acido 1-[4-(2-metoxietilamino)-6-amino-5-bromopiridm-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico
acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(ddopropilmetilamino)pi^midin-2-il]-1H-pirazol-4-carbox^lico
acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(isopropilamino)pinmidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico
2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pinmidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-cloro-N4-etil-2-(lH-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-
diamina
5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina 5-bromo-N4-(ddopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazoM-il]pinmidina-4,6-diamina 5-bromo-N4-etil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazoM-il]pirimidina-4,6-diamina y N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
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Los compuestos de esta invencion se pueden preparar usando los procedimientos descritos a continuacion. Para facilitar la descripcion de los procedimientos se han utilizado ejemplos concretos, pero no limitan el ambito de la presente invencion.
Cuando R4 representa un atomo de hidrogeno en los compuestos descritos por la formula (I), los derivados correspondientes se han sintetizado mediante la secuencia de reacciones representada en el Esquema 1.
Esquema 1
imagen3
Reactivos y Condiciones: R4 = H; Y = N o C-R2; (a) X = Cl, Br o I, N-cloro-, N-bromo- o N-yodosuccinimida (1,05 eq), DCM, RT; (b) acido m-cloroperbenzoico (1,1 eq), DCM, RT; (c) derivado de pirazol o indazol (1 eq), carbonato de cesio, DMF, RT; (d) amina (4 eq), carbonato de cesio, DMSO, 80 °C.
Primeramente, a un derivado comercialmente disponible de pirimidina de formula (II) se le introduce un atomo de halogeno en la posicion 5 del anillo de pirimidina utilizando el correspondiente derivado de halo-succinimida, para dar los derivados de formula (III). Seguidamente se realiza la monoxidacion del grupo tiometilo unido a la posicion 2 del anillo de pirimidina del compuesto (III) con acido metacloroperbenzoico, obteniendose los derivados de formula (IV).
La sustitucion nucleofilica del grupo sulfinilo en los derivados de formula (IV) por los derivados comercialmente disponibles de pirazol, triazol, indazol o azaindazol, da los intermedios de formula (V). Por ultimo, el atomo de cloro en la posicion 6 del anillo de pirimidina de estos intermedios de formula (V) puede ser sustituido por aminas primarias o secundarias a 80°C en DMSO como disolvente para dar los compuestos de formula (VI), que constituyen un ejemplo del tipo de compuestos reivindicados por la presente invencion.
La secuencia de reacciones mostrada en el esquema II da igualmente a compuestos como los descritos anteriormente, solo cambiando la seceuncia en que se introducen los sustituyentes, utilizando para este fin las mismas reacciones descritas anteriormente en el esquema I.
Esquema 2
imagen4
Reactivos y Condiciones: R4 = H; Y = N o C-R2; (e) amina (6 eq), carbonato de cesio, DMSO, 80 °C; (f) X = Cl, Br o I, N-cloro-, N-bromo- o N-yodosuccinimida (1,05 eq), DCM, RT; (g) acido m-cloroperbenzoico (1,1 eq), DCM, RT; (h) derivado de pirazol o indazol (1 eq), carbonato de cesio, DMSO.
Para sintetizar los derivados de pirimidina en los que R4, R5 y R6 respectivamente no son un atomo de hidrogeno, pueden utilizarse los procedimientos descritos en el esquema de reaccion III.
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Esquema 3
imagen5
Reactivos y Condiciones: Y = N o C-R2; (i) amina (6 eq), carbonato de cesio, DMSO, 80 °C; (j) X = Cl, Br o I, N- cloro-, N-bromo- o N-yodosuccinimida (1,05 eq), DCM, RT; (k) acido m-cloroperbenzoico (1,1 eq), DCM, RT; (l) derivado de pirazol o indazol (1 eq), carbonato de cesio, DMSO; (m) amina (6 eq), carbonato de cesio, DMSO, 80°C.
El 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina (Aldrich) comercialmente disponible se sustituye selectivamente con aminas primarias, secundarias, o anillos de pirazol o triazol opcionalmente sustituidos, calentendo a temperaturas entre 60 y 80°C en disolventes polares aproticos tal como acetonitrilo o dimetilsulfoxido para dar el intermedio monosustituido de formula (XI).
La introduccion de un atomo de halogeno en la posicion 5 del anillo de pirimidina se realiza utilizando los correspondientes derivados de halo-succinimida y da los compuestos de formula (XII), segun la presente invencion. Seguidamente la oxidacion de grupo tioeter de estos derivados de formula (XII) con acido metacloroperbenzoico da los compuestos de formula (XIII). Estos intermedios contienen el grupo metilsulfinilo, que se puede sustituir facilmente en condiciones de reaccion muy suaves por derivados de pirazol, triazol, indazol y azaindazol opcionalmente sustituidos para dar los compuestos de formula (XIV). Por ultimo, los compuestos de formula (XIV) se hacen reaccionar en la posicion 6 con una amina primaria o secundaria para formar los compuestos de formula (XIV), que son el objeto de la presente invencion.
Actividad Farmacologica
Para el estudio de fosfodiesterasa 10 se utilizo el kit "analisis de la actividad de la enzima fosfodiesterasa [3H]cAMP SPA" (Perkin Elmer # TRKQ 7090). El kit contiene:
• Ensayo de proximidad de centelleo de itrio (SPA) en granos: silicato de itrio en microesferas resuspendido en agua MiliQ que contiene sulfato de cinc 18 mM.
• Tampon de ensayo de PDE 10 x: Tris/HCl500 mM; MgCl2 83 mM; EGTA17 mM; pH 7,5.
• Indicador [3H] AMPc: sustrato para la reaccion enzimatica.
El ensayo se basa en la union preferente de los nucleotidos lineales a los granos SPA en presencia de sulfato de cinc, frente a la union de los nucleotidos ciclicos, que es casi imperceptible. Por lo tanto, en condiciones optimas, el producto de la reaccion enzimatica se une directamente a SPA, y el sustrato de la enzima no.
La union del producto marcado radiactivamente a los granos trae al isotopo lo suficientemente cerca para permitir que la radiacion del tritio radiactivo excite la parte centellante en el grano. Cualquier radiomarcador independiente no esta lo suficientemente cerca de la parte centellante para permitir la transferencia de energia,
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por lo que no se genera ninguna senal. Ademas, como el sustrato dclico no se une eficazmente con el grano, la senal de fondo generada es muy baja.
La union de los nucleotidos lineales con el grano se basa en un complejo mecanismo de quelacion. El sulfato de cinc en la solucion de microesferas mejora la union entre el grano y el [3H] AMPc.
Ensayo de inhibicion de la actividad fosfodiesterasa 10A (PDE 10A)
El ensayo se realiza en placa de 96 pocillos Flexiplates (Perkin Elmer #1450-401) con duplicados para cada muestra. Controles positivos y negativos tambien son necesarios en cada placa analizada para evaluar la actividad de la enzima.
Los valores de inhibicion para cada uno de los compuestos se miden por duplicado a una concentracion de 10 |jM y la placa se incuba durante 20 minutos a 30°C y despues se anaden 50 jl de granos del kit “Bolas de fosfodiesterasa SPA” (Perkin-Elmer # RPNQ0150).
La placa se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego los granos se dejan reposar durante una hora antes de leer la actividad en un contador de centelleo beta.
Tabla 1: Condiciones del ensayo.
Muestra Control positivo Control negativo
Tampon de ensayo 10X
10 jl 10 jl 10 jl
H2O
60 jl 60 jl 70 jl
Compuesto
10 jl - -
DMSO al 1%
- 10 jl 10 jl
AMPc [3H]
10 jl 10 jl 10 jl
PDE10A (0,002 U/jl)
10 jl 10 jl -
Para construir una curva de dosis respuesta, con el fin de calcular la potencia de inhibicion (expresada como CI 50) para PDE10A, se realizan una serie de diluciones 1:10 en tampon de ensayo 1X desde 100 jM hasta 1 nM para cada compuesto.
Resultados
La tabla 2 muestra el porcentaje de disminucion de la actividad PDE10A (valores de CI50) de algunos de los co9mpuestos de la presente invencion:
Tabla 2
Compuestos
Ejemplo CI50 de PDE10 (nM)
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina
1 52,5
5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6- diamina
2 21,9
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina- 4,6-diamina
3 40,9
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4- il)metillpirimidina-4,6-diamina
6 18,8
5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina
7 21,9
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil]pirimidina-4,6-diamina
8 74,1
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5- il)metillpirimidina-4,6-diamina
9 1,6
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5- il)metillpirimidina-4,6-diamina
10 2,9
5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina- 4,6-diamina
11 25,9
5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1- illpirimidina-4,6-diamina
17 18
5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5- il)metil]pirimidina-4,6-diamina
20 7
5
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15
20
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5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(qumolm-2-il)- 1H-pirazol-1-N]pirimidma-4,6-diamma
23 9,6
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazm-2-il)- 1H-pirazol-1-illpirimidina-4,6-diamina
29 16,5
5-bromo-N4-(prop-2-iml)-2-[4-(pirazm-2-il)-1H-pirazol-1- il]pirimidina-4,6-diamina
30 4,5
5-bromo-N4-(prop-2-iml)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridm-1- il)pirimidina-4,6-diamina
33 3,2
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4- c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
34 0,4
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4- c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
35 1,8
5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridm-1-il)-N4-[(tiazol-5- il)metil]pirimidina-4,6-diamina
36 0,06
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3- c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
39 0,3
5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3- b]piridm-1-il)pirimidma-4,6-diamma
41 0,6
5-bromo-N4-(prop-2-iml)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina
42 5,8
5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina
45 1,3
5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)pirimidina-4,6-diamina
46 3,4
acido 1-[4-amino-5-bromo-6- (ciclopropilmetilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4- carboxilico
51 29,9
{1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H- pirazol-4-il}(morfolino)metanona
53 8,2
5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol- 1-il]pirimidina-4-amina
55 90,7
5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pirimidina-4,6-diamina
61 37,0
5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
64 12,4
5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2- inil)pirimidina-4,6-diamina
66 120
N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2- [4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
77 29,3
Los compuestos de de formula (I) se han ensayo segun el ensayo descrito anteriormente y se ha mostrado que son inhibidores potentes de la fosfodiesterasa 10.
Los derivados de la invencion son utiles en el tratamiento o prevencion de enfermedades que se sabe que mejoran por tratamiento con un inhibidor de la fosfodiesterasa 10.
En primer lugar, dichas enfermedades estan relacionadas con trastornos cognitivos en enfermedades del sistema nervioso central tal como, por ejemplo, enfermedades psiquiatricas como esquizofrenia o depresion o enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad Parkinson, enfermedad de Huntington, y enfermedad de Alzheimer.
En segundo lugar, dichas enfermedades estan relacionadas con trastornos respiratorios tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) o hipertension pulmonar.
En consecuencia, otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I) y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en medicina.
Otro aspecto se refiere al uso de un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica que comprende dicho compuesto de formula (I) y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en medicina.
Otro aspecto se refiere a un metodo de tratamiento de enfermedades que se sabe mejoran por inhibidores de fosfodiesterasa 10, como se ha definido anteriormente, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de
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ello una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) segun la invencion, sales farmaceuticamente aceptables del mismo, y/o composiciones farmaceuticas que comrpenden dicho compuesto y/o sales del mismo. Las enfermedades que se saben mejoran por inhibidores de fosfodiesterasa 10 se seleccionan del grupo que consiste en esquizofrenia, depresion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, hipertension pulmonar, asma y EPOC.
Otro aspectro se refiere al uso de un compuesto de formula (I) segun la invencion, sales farmaceuticamente aceptables del mismo y/o composiciones farmaceuticas que comprenden dicho compuesto y/o sales del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia, depresion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, hipertension pulmonar, asma y EPOC.
Otro aspectro se refiere al uso de un compuesto de formula (I) segun la invencion, sales farmaceuticamente aceptables del mismo y/o composiciones farmaceuticas que comprenden dicho compuesto y/o sales del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que se sabe que mejoran por inhibidores de fosfodiesterasa 10, como se ha definido anteriormente, preferiblemente, para uso en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia, depresion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, hipertension pulmonar, asma y EPOC.
La presente invencion proporciona tambien composiciones farmaceuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de formula (I) o (II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, un vetuculo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composicion, dependiendo de la naturaleza de la formulacion y de si se realiza una dilucion adicional antes de la aplicacion. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administracion oral, topica, nasal, rectal, percutanea o inyectable.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invencion se conocen bien per se y los excipientes particulares que se van a usar dependen entre otros del procedimiento pretendido de administracion de las composiciones.
Las composiciones de esta invencion se adaptan, preferiblemente, para administracion inyectable, administracion pulmonar y oral. En este caso, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de accion prolongada, comprimidos sublinguales, capsulas, aerosoles para inhalacion, disoluciones para inhalacion, polvo seco para inhalacion o preparaciones lfquidas, tal como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, todos ellos contienen un compuesto segun la invencion. Dichas preparaciones se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la tecnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparacion de las composiciones incluyen diluyentes lfquidos y solidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si asf se desea. Los comprimidos o capsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composicion lfquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con agua, y un agente de suspension o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyeccion parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelacion y que se pueden disolver en un medio acuoso sin pirogenos u otro fluido adecuado para inyeccion parenteral.
Las dosis eficaces estan, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo al dfa. La dosis diaria se puede administrar en uno o mas tratamientos, preferiblemente de 1a 4 tratamientos, al dfa.
La presente invencion se ilustra ademas mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos solo tienen proposito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.
La smtesis de los compuestos de la invencion y de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante los siguientes Ejemplos (1 al 78), incluyendo la preparacion de los intermedios, que no limitan en modo alguno el ambito de la presente invencion.
Ejemplos
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General. Reactivos, disolventes y productos de partida se adquirieron de fuentes comerciales. El termino “concentracion” se refiere a la evaporacion a vado usando un rotavapor Buchi. Cuando se indica, los productos de reaccion se purificaron por cromatograffa rapida en gel de sflice (40-63 pm) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscopicos se midieron en un espectrometro Varian Mercury 400. Los puntos de fusion se midieron en un equipo Buchi 535. Los HPLC-MS se realizaron en un instrumento Gilson equipado con una bomba de piston Gilson 321, un degasificador a vado Gilson 864, un modulo de inyeccion Gilson 189, un repartidor Gilson 1/1000, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.
Intermedio 1: 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina:
A una disolucion fffa en agitacion de 10 g (56,2 mmol) de 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina en 450 ml de DCM se anadieron 10 g (52,2 mmol) de N-bromosuccinimida, y se siguio agitando a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina, que se uso en el siguiente paso (vease intermedio 3). El final de la reaccion se sigue a traves de cromatograffa de capa fina.
El siguiente intermedio se sintetizo utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1, pero usando N- clorosuccinimida.
Intermedio 2: 5,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 0 2,40 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,98 (s, 1H).
Intermedio 3: 5-Bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina:
A una disolucion de 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina (intermedio 1) (52,2 mmol) en 450 ml de DCM se anadio lentamente una disolucion de 12,9 g (57,4 mmol) de acido m-cloroperbenzoico (77%) (Sigma- Aldrich) en 100 ml de DCM. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado blanco formado se filtro, se lavo varias veces con DCM y se seco. Se obtuvieron 13,96 g de 5-bromo- 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina (98,9%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,78 (s, 3H), 8,17 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,058 m/z 270,8 (MH+)
El siguiente intermedio se sintetizo utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 3, pero empezando del intermedio 2.
Intermedio 4: 5,6-dicloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,79 (s, 3H), 8,58 (s, 2H).
Intermedio 5: 5-Bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina:
A una suspension en agitacion vigorosa de 2 g (7,4 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina (intermedio 3) en 40 ml de DMF, se anadieron 0,87 g (7,4 mmol) de indazol y 1,4 g (4,4 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La disolucion se echo sobre 200 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua fffa y se seco. El producto deseado se obtiene como un solido blanco 1,31 g (54,6%)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,34 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,71 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 4,228 m/z 325,0 (MH+)
Los siguientes intermedios se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 5, pero empezando de los pirazoles correspondientes.
Intermedio 6: 5-Bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,56 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,15 (d, 2H)
HPLC-MS: Rt 3,113 m/z 307,9 (MH+).
Intermedio 7: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,58 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,12 (s, 1H).
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,25 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,96 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,360 m/z 351,9 (MH+).
Intermedio 9: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,56 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,39 (d,
1H), 8,49 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 4,172 m/z 401,9 (MH+).
Intermedio 10: 5-bromo-6-cloro-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,26 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,82 (s, 1H) HPLC-MS: Rt 4,250 m/z 351,0 (MH+).
Intermedio 11: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,44 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,86 (s, 1H) HPLC-MS: Rt 4,646 m/z 385,9 (MH+).
Intermedio 12: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,58 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,18 (d, 1H) HPLC-MS: Rt 3,057 m/z 353,0 (MH+).
Intermedio 13: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,17 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,11 (d, 1H). HPLC-MS: Rt 3,003 m/z 325,9 (MH+).
Intermedio 14: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,58 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,08 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,971 m/z 326,0 (MH+).
Intermedio 15: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,57 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,19 (s, 1H)
HPLC-MS: Rt 2,973 m/z 326,0 (MH+).
Intermedio 16: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,56 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,02 (d, 1H)
HPLC-MS: Rt 3,179 m/z 326,0 (MH+).
Intermedio 17: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,66 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,17 (s, 1H)
HPLC-MS: Rt 2,410 m/z 276,9 (MH+).
Intermedio 18: 1-(4-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,28 (t, 3H), 4,25 (c, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) HPLC-MS: Rt 3,638 m/z 347,9 (MH+)
Intermedio 19: N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina:
Una mezcla de 1,00 g (5,69 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina y 4,5 ml (57 mmol) de etilamina (al 70% en agua) en 3 ml de DMSO se agito durante 48 horas a 65°C en un tubo de vidrio cerrado. La solucion se echo sobre 20 ml de agua fna. El precipitado formado se filtro, se lavo varias veces con agua fna y se seco. Se obtuvieron 0,79 g (75,3%) de un solido blanco.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 1,06 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 6,03 HPLC-MS: Rt 3,912 m/z 204,0 (MH+)
El siguiente intermedio se sintetizo utilizando el procedimiento descrito para el intermedio pirazol.
Intermedio 20: 2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 3,136 m/z 208,0 (MH+).
Intermedio 21: 5-bromo-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina:
A una disolucion en agitacion de 0,774 g (4,2 mmol) de N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina (intermedio 19) en 10 ml de DCM se anadieron 0,75 g (4,2 mmol) de N-bromosuccinimida, y se sihue agitando durante 4 horas a temperatura ambiente para generar 5-bromo-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina, que se uso sin purificacion adicional en el paso siguiente (vease el intermedio 24). El final de la reaccion se sigue a traves de cromatograffa de capa fina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 1,08 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,50 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt 3,668 m/z 263,9 (MH+)
El siguiente intermedio se sintetizo utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 21.
Intermedio 22: 5-bromo-2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
Este intermedio se uso sin purificacion adicional en el paso siguiente (vease, intermedio 25).
El siguiente intermedio se sintetizo utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 21, pero con N- clorosuccinimida.
Intermedio 23: 5-cloro-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina
Este intermedio se uso sin purificacion adicional en el siguiente paso (vease, intermedio 26).
Intermedio 24: 5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina:
A una disolucion en agitacion de 5-bromo-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina (intermedio 19) (4,2 mmol) en 10 ml de DCM se anadieron gota a gota 1,04 g (4,6 mmol) de acido m-cloroperbenzoico (77%) (Aldrich) en 3 ml de DCM. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de eliminar el disolvente a presion reducida, el solido restante se lavo primero con DCM frio y despues varias veces con agua, se filtro y se seco. Se obtuvieron 1,11 g (95 %) de 5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,08 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 6,90 (m, 3H)
HPLC-MS: Rt 2,172 m/z 280,9 (MH+)
Los siguientes intermedios se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 24.
Intermedio 25: 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 1,906 m/z 303,9 (MH+).
Intermedio 26: 5-chloro-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,08 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,05 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt 2,079 m/z 235,0 (MH+).
Intermedio 27: 6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina:
Una mezcla de 1,00 g (5,13 mmol) de 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina y 0,7 ml (10,3 mmol) de propargilamina en 10 ml de acetonitrilo se agito durante 12 horas a 60°C. La solucion de reaccion se echo sobre agua fna. A continuacion, el precipitado formado, se filtro, se lavo varias veces con agua fna y se seco. Se obtuvieron 1,09 g de un solido amarillo claro.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,43 (s, 3H), 3,16 (s, 1H), 4,11 (d, 2H), 6,26 (s, 1H), 8,14 (t, 1H)
(s, 2H), 6,52 (t, 1H) 19, pero usando 1H-
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HPLC-MS: Rt 3,815 m/z 213,9 (MH+).
El siguiente intermedio se sintetizo utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 27, pero empezando de la amida correspondiente.
Intermedio 28: 6-cloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 1,09 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 7,74 (t, 1H)
HPLC-MS: Rt 3,912 m/z 204,0 (MH+).
Intermedio 29: 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina:
A una disolucion en agitacion de 1,16 g (5,45 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina (intermedio 27) en 6 ml de DCM se anadieron 1,07 g (6,0 mmol) de N-bromosuccinimida, y se siguio agitando durante 4 horas a temperatura ambiente para dar 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina, que se uso sin purificacion adicional en el siguiente paso (vease el intermedio 31). El final de la reaccion se sigue a traves de cromatograffa de capa fina.
El siguiente intermedio se sintetizo utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 29.
Intermedio 30: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidina-4-amina
Este intermedio se uso sin purificacion adicional para el siguiente paso (vease el intermedio 32).
Intermedio 31: 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina:
A una disolucion con agitacion de 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina (intermedio 29) (5,45 mmol) en 6 ml de DCM se anadieron gota a gota 1,34 g (6 mmol) de acido m-cloroperbenzoico (77%) (Aldrich) en 8 ml de DCM. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtro el precipitado, se lavo varias veces con DCM fno y se seco. Se obtuvieron 1,52 g (90,5%) de 5-bromo-6-cloro-2- (metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina como un solido marron claro.
HPLC-MS: Rt 2,506 m/z 308,9 (MH+)
El siguiente intermedio se sintetizo utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 31.
Intermedio 32: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 2,605 m/z 299,9 (MH+).
Intermedio 33: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina:
A una suspension de 0,5 g (1,62 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina (intermedio 31) en 2 ml de DMSO se anadieron 0,19 g (1,62 mmol) de indazol y 0,32 g de carbonato de cesio. La disolucion ligeramente amarilla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se echo sobre 10 ml de agua fna. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua fna y se seco. El producto deseado se obtuvi como solido blanco 0,31 g (52,8%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,11 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,93 (d, 1H).
Los siguientes intermedios se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 33.
Intermedio 34: 5-bromo-6-cloro-N-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,09 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,11 (s, 1H).
Intermedio 35: 5-bromo-6-cloro-N-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 3,605 m/z 381,0 (MH+).
Ejemplos
Derivados del intermedio 5
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Br
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Br
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NH2
+
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nh2
Ejemplo 1: 5-bromo-N-(ciclopropilmetil)-2-(1H-mdazol-1-il)pmmidma-4,6-diamma
|4
Una mezcla de 0,1 g (0,31 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina (intermedio 5) y 160 pl (1,85 mmol) de ciclopropilmetilamina en 0,5 ml de DMSO en un tubo de vidrio cerrado se agito durante 5h a 65°C. La mezcla de reaccion se echo en 20 ml de agua fna. El precipitado blanco formado se filtro, se lavo varias veces con agua y se seco. Se obtucieron 0,088 g (79,7%) del compuesto deseado.
HPLC-MS: Rt 4,521 m/z 361.,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 0,31 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 1,17 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,72 (d, 1H).
Los compuestos de los ejemplos del 2 al 11 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir del 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) y las aminas o pirazoles correspondientes:
Ejemplo 2: 5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,077 m/z 335,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 1,20 (t, 3H), 3,51 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,88 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,50 (m,
1H), 7,83 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,70 (d, 1H).
Ejemplo 3: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,765 m/z 345,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,09 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,83 (d, 1H).
Ejemplo 4: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 3,679 m/z 356,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,61 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,42 (m, 3H), 8,73 (d, 1H).
Ejemplo 5: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,962 m/z 435,0 (MH+).
Ejemplo 6: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,744 m/z 416,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,65 (s, 3H), 4,71 (d, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,37 (d, 1H).
Ejemplo 7: 5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,714 m/z 389,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,72 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 6,35 (t, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,66 (d, 1H).
Ejemplo 8: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
5
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50
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60
HPLC-MS: Rt 3,270 m/z 402,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 4,86 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 10: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,402 m/z 416,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,45 (s, 3H), 4,78 (d, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,72 (s, 1H).
Ejemplo 11: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,633 m/z 365,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,28 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,68 (d, 1H).
Los compuestos de los ejemplos del 12 al 46 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de los intermedios y las aminas o pirazoles correspondientes:
Derivados del intermedio 6
Ejemplo 12: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,44 (s, 3H), 4,71 (d, 2H), 6,48 (t, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,74 (s, 1H)
HPLC-MS: Rt 2,919 m/z 366,0 (MH+).
Ejemplo 13: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,30 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 6,46 (t, 1H), 6,61 (t, 1H), 6,76 (s, 2H),
7,69 (d, 1H), 8,43 (d, 1H)
HPLC-MS: Rt 2,787m/z 315,0 (MH+).
Ejemplo 14: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,75 (d, 2H), 6,47 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,37 (d, 1H).
Derivados del intermedio 7
Ejemplo 15: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,06 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,47 (s, 1H),
8.59 (d, 2H), 9,16 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,343 m/z 370,0 (MH+)
Ejemplo 16: 5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,85 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,33 (s, 1H),
8.60 (d, 2H), 8,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,124 m/z 429,0 (MH+)
Derivados del intermedio 8
Ejemplo 17: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,06 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,03 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,236 m/z 370,0 (MH+).
Ejemplo 18: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 0,31 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 3,32 (t, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,82 (t,
1H), 7,24 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,870 m/z 386,0 (MH+).
Ejemplo 19: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,46 (s, 3H), 4,77 (d, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
HPLC-MS: RRt 3.157 m/z 445.0 (MH+).
Ejemplo 20: 5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,85 (d, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,88 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,056 m/z 42,.0 (MH+).
Ejemplo 21: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,28 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,97 (s, 1H),
HPLC-MS: Rt 3,212 m/z 391,0 (MH+).
Derivados del intermedio 9
Ejemplo 22: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,903 m/z 420,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,08 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 23: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,863 m/z 468,1 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,69 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 24: 5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,025 m/z 493,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,69 (s, 3H), 4,73 (d, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,09 (s, 1H).
Ejemplo 25: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,810 m/z 493,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,51 (s, 3H), 4,80 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
Derivados del intermedio 10
Ejemplo 26: 5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,227 m/z 361,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,16 (t, 3H), 3,49 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,69 (d, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Derivados del intermedio 11
Ejemplo 27: 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
HPLC-MS: Rt 4,352 m/z 403,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,06 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Derivados del intermedio 12
Ejemplo 29: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,891 m/z 444,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,46 (s, 3H), 4,78 (d, 2H), 6,93 (s, 2H), 7,55 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 30: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,878 m/z 371,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,06 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,49 (d, 1H),
8,62 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).
Derivados del intermedio 13
Ejemplo 31: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,889 m/z 344,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,08 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,27 (m, 1H),
8,69 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 32: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,874 m/z 418,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,47 (s, 3H), 4,80 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,18 (s, 1H)
Derivados del intermedio 14
Ejemplo 33: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,710 m/z 344,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,08 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,40 (d, 1H),
8.47 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Ejemplo 34: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,794 m/z 417,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,47 (s, 3H), 4,80 (d, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,40 (d, 1H),
8.47 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).
Ejemplo 35: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,349 m/z 362,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,32 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).
Ejemplo 36: 5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,682 m/z 403,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,87 (d, 2H), 7,03 (s, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,05 (s, 1H)
Ejemplo 37: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Derivados del intermedio 15
HPLC-MS: Rt 2,707 m/z 346,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,08 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,53 (s, 1H),
8.62 (d, 1H), 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 39: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,710 m/z 417,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,45 (s, 3H), 4,78 (d, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,56 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,53 (s, 1H),
8.62 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
Derivados del intermedio 16
Ejemplo 40: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,897 m/z 346,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,08 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,54 (d, 1H),
8.60 (s, 1H), 8,71 (d, 1H).
Ejemplo 41: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,847 m/z 417,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,45 (s, 3H), 4,78 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,54 (d, 1H),
8.60 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,87 (s, 1H)
Derivados del intermedio 17
Ejemplo 42: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,307 m/z 296,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,03 (s, 1H), 4,18 (d, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,27 (t, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). Ejemplo 43: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,454 m/z 367,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,43 (s, 3H), 4,73 (d, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
Ejemplo 44: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,307 m/z 316,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,31 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,92 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 45: 5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,265 m/z 353,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,73 (d, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H),
9,28 (s, 1H).
Ejemplo 46: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,016 m/z 312,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,28 (m, 2H), 0,38 (m, 2H), 1,11 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 6,93 (t, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
Derivados del intermedio 18
Ejemplo 47: acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se obtuvo el 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1, pero empezando de 1-(4-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilato de etilo (intermedio 18) y propargilamina. El ester se hidrolizo con hidroxido de sodio 1 M (10 eq.). La sal de sodio resultante se extrajo tres veces con 10 ml de DCM para eliminar impurezas organicas. La fase acyuosa se acidifico con HCl 4 M, el precipitado se filtro, se lavo varias veces con agua fna y se seco.
HPLC-MS: Rt 1,313 m/z 337,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,04 (s, 1H), 4,16 (d, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,71 (s, 1H)
Los siguientes acidos de los ejemplos 48 y 52 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 47, pero empezando de los esteres correspondientes:
Ejemplo 48: acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilico
HPLC-MS: Rt 1,660 m/z 329,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,13 (t, 3H), 3,43 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,85 (t, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,78 (s, 1H),
12,69 (s, 1H)
Ejemplo 49: acido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilammo]-6-ammo-5-bromopirimidm-2-il}-1H-pirazol-4-
carboxilico
HPLC-MS: Rt 1,815 m/z 410,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,44 (s, 3H), 4,72 (d, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,58 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,86(s, 1H), 12,71 (s, 1H)
Ejemplo 50: acido 1-[4-(2-metoxietilammo)-6-ammo-5-bromopirimidm-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico
HPLC-MS: Rt 1,652 m/z 357,0 (MH+)
Ejemplo 51: acido 1-[4-ammo-5-bromo-6-(ciclopropilmetilammo)pirimidm-2-il]-1H-pirazol-4-carboxnico
HPLC-MS: Rt 2,240 m/z 355,0 (MH+)
Ejemplo 52: acido 1-[4-ammo-5-bromo-6-(isopropilammo)pirimidm-2-il]-1H-pirazol-4-carboxnico
HPLC-MS: Rt 2,180 m/z 343,0 (MH+)
Ejemplo 53: {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona
Una mezcla de 50 mg (0,15 mmol) de acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4- carboxilico (ejemplo 48), 15 pl (0,17 mmol) de morfolina, 32 pl (0,23 mmol) de trietilamina y 64 mg (0,17 mmol) de HATU en 1 ml de acetonitrilo se agito a temperatura ambiente durante 10 min. El precipitado formado se filtro, se lavo con agua fna y se seco. Se obtuvieron 39 mg (64,4%) de un solido blanco.
HPLC-MS: Rt 2,787 m/z 398,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,13 (t, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,60 (s, 8H), 6,78 (s, 2H), 6,82 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,64 (s, 1H)
Derivados del intermedio 25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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Ejemplo 54: 5-bromo-6-(1H-pirazoM-il)-2-[4-(piridm-4-il)-1H-pirazoM-il]pirimidma-4-amma
Una mezcla de 0,1 g (0,33 mmol) de 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (intermedio 25), 0,05 g (0,33 mmol) de 4-(1H-pirazol-4-il)piridina y 0,06 g (0,2 mmol) de CS2CO3 en 0,5 ml de DMSO se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reaccion se echo en 20 ml de agua fna. El precipitado blanco formado se filtro, se lavo varias veces con agua y se seco. Se obtuvieron 0,082 g (64,4%) de un solido blanco.
HPLC-MS: Rt 2,899 m/z 384,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 6,62 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,66 (d, 1H), 9,26 (s, 1H).
Los compuestos de los ejemplos del 55 al 59 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 54 pero empezando de 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 25) y los pirazoles o aminas correspondientes:
Ejemplo 55: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 3,207 m/z 385,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,61 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,13 (s, 1H).
Ejemplo 56: 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 2,919 m/z 384,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H),
8,62 (m, 2H), 9,20 (s, 1H), 9,29 (s, 1H).
Ejemplo 57: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 2,316 m/z 308,9 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 6,60 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,61 (d, 1H),
9,28 (s, 1H).
Ejemplo 58: 2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 3,640 m/z 358,0 (MH+).
Ejemplo 59: 5-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
HPLC-MS: Rt 3,679 m/z 356,0 (MH+).
Derivados del intermedio 24
Los ejemplos del 60 al 62 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 54 pero empezando de 5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina (intermedio 24) y los pirazoles correspondientes:
5
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25
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35
40
45
50
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N
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Ejemplo 60: 5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,440 m/z 360,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 1,16 (t, 3H), 3,48 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,81 (m, 2H),
8,28 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,96 (s, 1H).
Ejemplo 61: 5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 2,924 m/z 363,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,16 (t, 3H), 3,48 (m, 2H), 6,83 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,14 (s, 1H).
Ejemplo 62: 5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,308 m/z 410,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,18 (t, 3H), 3,51 (m, 2H), 6,79 (m, 3H), 7,54 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Derivados del intermedio 26
Los ejemplos del 63 al 65 se sintetizaron utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 54 pero empezando de 5-cloro-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina (intermedio 26) y los pirazoles correspondientes:
Ejemplo 63: 5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,351 m/z 316,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,16 (t, 3H), 3,47 (m, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 64: 5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,964 m/z 289,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = ,20 (t, 3H), 3,51 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,69 (d, 1H).
Ejemplo 65: 5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,142 m/z 307,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,18 (t, 3H), 3,49 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,71 (m, 1H).
Derivados del intermedio 33
Ejemplo 66: 5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
Una mezcla de 0,1 g (0,28 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina (intermedio 33), 1 ml (exceso) de etilamina al 70% en agua y 0,065 g (0,2 mmol) de Cs2CO3 en 3 ml de acetonitrilo se agito a 80°C durante 8 horas. La mezcla de la reaccion se echo en 20 ml de agua fria. El
5
10
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65
precipitado blanco formado se filtro, se lavo varias veces con agua y se seco. Se obtuvieron 0,064 g (62,3%) de un solido blanco.
HPLC-MS: Rt 4,508 m/z 373,0 (MH+).
Ejemplo 67: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,885 m/z 397,0 (MH+).
Ejemplo 68: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,366 m/z 428,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,72 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 3,08 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,24 (m, 3H), 6,40 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,29 t, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,71 (d, 1H).
Ejemplo 69: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-mdazol-1-il)-N6-(prop-2-iml)pirimidma-4,6- diamina
HPLC-MS: Rt 4,927 m/z 474,1 (MH+).
Derivados del intermedio 34
Los ejemplos 70 a 73 se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el ejemplo 66 pero empezando de 5- bromo-6-cloro-N-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina (intermedio 34), y las
correspondientes aminas
Ejemplo 70: 5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,018 m/z 398,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,16 (t, 3H), 3,05 (s, 1H), 3,49 (q, 2H), 4,22 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 71: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6- diamina
HPLC-MS: Rt 4,369 m/z 426,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,32 (m, 2H), 0,41 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 3,05 (s, 1H), 3,32 (t, 2H), 4,23 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,05 (s, 1H).
Ejemplo_____72: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-iml)-2-[4-(piridm-2-il)-1H-pirazol-1-
il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,795 m/z 456,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,68 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,06 (s, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,04 (s, 1H).
Ejemplo 73: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-iml)-2-[4-(piridm-2-il)-1H-pirazol-1- il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,123 m/z 501,1 (MH+).
Derivados del intermedio 35
Los ejemplos 74 a 77 se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el ejemplo 66 pero empezando de 5- bromo-6-cloro-N-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina (intermedio 35) y las correspondientes aminas:
Ejemplo 74: 5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 3,528 m/z 399,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,15 (m, 2H), 3,05 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,23 (d, 2H), 6,89 (t,
1H), 7,15 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
Ejemplo 75: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
HPLC-MS: Rt 4,176 m/z 417,0 (MH+)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 0,30 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 1,12 (m, 1H), 1,15 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 76: 5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6- diamina
HPLC-MS: Rt 3,589 m/z 445,1 (MH+)
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,15 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,86 (m,
2H), 4,26 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 77: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidm-4-il)-1H-pirazol-1- il]pirimidina-4,6-diamina
15
HPLC-MS: Rt 3,822 m/z 493,1 (MH+).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,20 (t, 3H), 3,56 (m, 2H), 4,82 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,13 (d, 1H), 9,24 (s, 1H).

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    Compuesto de formula (I):
    H
    N
    X R5
    R4"
    imagen1
    N
    ^R6
    N^N
    R3
    imagen2
    N
    N
    Y
    R1
    (I)
    en el que:
    - R' se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, cicloalquilo y alquilo de tres o cuatro atomos de carbono, lineal o ramificado
    - Y se selecciona del grupo que consiste en C-R2 y un atomo de nitrogeno;
    - R2 se selecciona del grupo que consiste en:
    a) un grupo arilo o heteroarilo que esta sustituido opcionalmente por uno o mas atomos de halogeno o por uno o mas grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), alquiltio (C1-C8), amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.
    b) un grupo alcoxicarbonil de formula (-CO(R7), donde R7 representa un grupo hidroxilo o un grupo [-N(R8)(R9)];
    I )u \ t I )^ a rlrt « ri m a m i/\ AAnrir+rt a aa a ia rA aaa a
    R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en atomo de hidrogeno, cicloalquilo, y alquilo de tres o cuatro atomos de carbono, lineal o ramificado y opcionalmente sustituido por halogeno o un grupo arilo o heterodclico; o R8 y R9 forman, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo saturado de cinco o seis miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado del grupo que consiste en oxfgeno y nitrogeno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo (C1-C8);
    - R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, grupo cicloalquilo y un grupo alquilo
    (C1-C8), lineal o ramificado opcionalmente sustituido por atomos de halogeno;
    o R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a que estan unidos, un anillo arilo o heteroarilo de seis miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno o por uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), alquiltio (C1-C8), amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo;
    - X se selecciona entre el grupo que consiste en atomo de halogeno o grupo ciano;
    - R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    a) atomo de hidrogeno
    b) un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo que tiene un maximo de cinco atomos de carbono, lineal o ramificado sustituido por uno o mas atomos de halogeno, grupos metoxi, o grupo heteroarilo, dicho grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con atomos de halogeno o grupos alquilo (C1-C8);
    c) un grupo alilo o propargilo opcionalmente sustituidos por uno o mas atomos de halogeno o por uno o mas grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi (C1-C8), alquiltio (C1-C8), amino, mono- o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo; y
    d) un grupo tetrahidropiranilo
    o R5 y R6 pueden formar, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un anillo pirazol o triazol opcionalmente sustituido por atomos de halogeno
    y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
    Un compuesto segun la reivindicacion 1 en el que R4 representa un atomo de hidrogeno.
    Un compuesto segun la reivindicacion 2 en el que R1, R3 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo e Y representa un atomo de nitrogeno.
    5
  2. 5.
    10 6.
  3. 7. 15
  4. 8.
    20
  5. 9.
    25 10.
  6. 11.
    30
  7. 12.
    35
  8. 13.
  9. 14. 40
  10. 15. 45
  11. 16.
    50 17.
    55
  12. 18.
    60
  13. 19.
    Un compuesto segun la reivindicacion 3 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o un grupo heteroarilo que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo (C-i-Cs).
    Un compuesto segun la reivindicacion 4 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o un grupo heteroarilo de cinco miembros, que a su vez esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
    Un compuesto segun la reivindicacion 3 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alilo, propargilo y tetrahidropiranilo todos ellos estan opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo, lineal o ramificado, que tienen un maximo de 3 atomos de carbono.
    Un compuesto segun la reivindicacion 2 en el que R1, R3 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2 y R2 representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por atomos de halogeno.
    Un compuesto segun la reivindicacion 7 en el que R2 se selecciona de piridina, quinolina, pirimidina o pirazina, que estan opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno.
    Un compuesto segun la reivindicacion 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo, todos ellos estan opcionalmente sustituidos con un grupo metoxi o con un grupo heteroarilo que a su vez esta opcionalmente sustituido por un grupo alquilo (C1-C8).
    Un compuesto segun la reivindicacion 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o por un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
    Un compuesto segun la reivindicacion 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno.
    Un compuesto segun la reivindicacion 2 en el que R1 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo de carbono y R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos.
    Un compuesto segun la reivindicacion 12 en el que R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, anillos de fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por atomos de halogeno.
    Un compuesto segun la reivindicacion 13 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo metoxi o un grupo heteroarilo que a su vez esta opcionalmente sustituido por un grupo alquilo (C1-C8).
    Un compuesto segun la reivindicacion 14 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituidos por un grupo metoxi o por un grupo heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
    Un compuesto segun la reivindicacion 13 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos.
    Un compuesto segun la reivindicacion 2 en el que R1 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa una fraccion C-R2, R2 y R3 forman, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un anillo de fenilo o piridina y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo opcionalmente sustituido por un anillo de tiazol, que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
    Un compuesto segun la reivindicacion 2 en el que R1, R3 y R5 representan un atomo de hidrogeno, X representa un atomo de bromo, Y representa un atomo nitrogeno, y R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, propargilo y ciclopropilmetilo opcionalmente sustituido por un anillo de tiazol que a su vez esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos metilo.
    Un compuesto segun la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
    N4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pinmidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-iml)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pinmidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pinmidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-lH-pirazol-1-il]pinmidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-[4-(4-dorofeml)-1H-pirazoM-il]-N4-(prop-2-iml)pinmidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazoM-il]pinmidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(lH-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-imlammo)pi^midin-2-il]-1H-pirazol-4-carbox^lico
    acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pi^midin-2-il]-1H-pirazol-4-carbox^lico
    acido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopinmidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxflico
    {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona
    5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-lH-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
    5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina
    5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina
    5-bromo-6-(lH-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina
    acido 1-[4-(2-metoxietilamino)-6-amino-5-bromopi^din-2-il]-1H-pirazol-4-carbox^lico
    acido 1-[4-(amino-5-bromo-6-(ddopropilmetilammo)pi^midin-2-il]-1H-pirazol-4-carbox^lico
    acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(isopropilamino)pinmidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxflico
    5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-cloro-N4-etil-2-(lH-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5
    10
    15
    20
    25
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazoM-il]pirimidina-4,6-diamina
    N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-
    diamina
    5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazoM-il]pirimidina-4,6-diamina
    5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina
    N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-
    diamina.
    Una composicion farmaceutica qe comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
    Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento de una enfermedad o estado patologico susceptible de mejora por inhibicion de fosfodiesterasa 10, en donde la enfermedad o estado patologico susceptible de mejora por inhibicion de fosfodiesterasa 10 se selecciona del grupo que consiste en enfermedades y estados patologicos del sistema nervioso central tal como esquizofrenia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y depresion, y trastornos respiratorios tal como hipertension pulmonar, asma y EPOC.
    Un producto de combinacion que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y al menos otro farmaco, dicho farmaco se selecciona de farmacos que son utiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tal como esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y depresion y trastornos respiratorios tal como hipertension pulmonar, asma y EPOC.
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CN107286146B (zh) * 2017-07-05 2020-07-31 上海肇钰医药科技有限公司 作为腺苷a2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110891A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Orchid Research Laboratories Limited, New heterocyclic compounds
DK2427454T3 (da) 2009-05-07 2013-06-17 Envivo Pharmaceuticals Inc Heterocykliske phenoxymethylforbindelser
WO2010138430A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
WO2010150156A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Koninklijke Philips Electronics N.V. Establishing a contour of a structure based on image information
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
KR101512548B1 (ko) 2010-03-12 2015-04-15 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
EP2549875B1 (en) * 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
ES2365960B1 (es) 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
EP2576540B1 (en) 2010-05-26 2019-09-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
WO2013052395A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors

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