CN105008346A - 作为磷酸二酯酶10（pde-10）抑制剂的新型嘧啶衍生物 - Google Patents

作为磷酸二酯酶10（pde-10）抑制剂的新型嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型嘧啶衍生物——作为磷酸二酯酶10(PDE-10)的抑制剂、包括有效量的这些化合物的药物组合物、和该化合物在制备治疗可通过抑制磷酸二酯酶改善的病理状态或疾病如神经系统疾病、精神病、呼吸系统疾病或代谢疾病的药物中的应用。

Description

作为磷酸二酯酶10（PDE-10）抑制剂的新型嘧啶衍生物
发明领域
本发明涉及被简便地取代的、作为磷酸二酯酶10(PDE-10)抑制剂的新型嘧啶衍生物。本发明的其他目的是提供制备这些化合物的程序；包括有效量的这些化合物的药物组合物；该化合物在制备治疗可通过抑制磷酸二酯酶10来改善的病理状态或疾病如神经系统疾病、精神病、呼吸系统疾病或代谢疾病的药物中的应用。
技术背景
磷酸二酯酶(PDE)是一个超家族的代谢重要胞内信使如环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的酶。PDE由21个基因编码，该21个基因基于氨基酸序列相似性、催化特征和调控性质被分成11个不同家族。一些PDE特异性地降解cGMP(PDE5、6和9)，一些特异性地降解cAMP(PDE4、7和8)，一些具有双重特异性(PDE1、2、3、10和11)(Bender AT,Beavo JA.Cyclic nucleotide phosphodiesterases:molecular regulation to clinical use.Pharmacol Rev 2006；58:488-520)。
PDE家族基于基因编码(例如，PDE4A-D)和同种型剪接(例如，PDE4D1、PDE4D9)被划分同种型；总共超过100种PDE同种型已被鉴定。PDE同种型具有不同的细胞组织中位置和亚细胞水平，其中具有常规而非例外的宽泛重叠。因此，PDE对于在空间和时间方面协调cAMP或cGMP的最佳浓度至关重要；并且抑制PDE提供了具体操控环核苷酸信号传导以获得治疗效益的手段(Francis SH,Blount MA,Corbin JD.Mammalian cyclic nucleotide phosphodiesterase:molecularmechanisms and physiological functions Physio Rev 201 1；91:651-90)。
环核苷酸在突触可塑性的调控中具有重要作用，因此，PDE抑制剂作为认知障碍的治疗唤起了相当大的关注(Halene TB,Siegel SJ.PDE inhibitors in psychiatry-future options for dementia,depression and schizophrenia？Drug Discovery Today2007；12:870-8)。
认知功能是大脑吸收信息然后在当时的环境下分析该信息以做出响应和安排未来的过程。这些复杂得难以置信的计算被突触强度的连续调控介导。
用于治疗中枢神经系统疾病的记忆障碍的PDE-10抑制：
PDE同种型在不同脑区域中的位置的获知在用于各种神经精神病治疗的抑制剂的设计中至关重要，虽然这仅仅是第一步。脑内PDE表达的若干详细的和提供信息的比较分析最近已被公开(Lakics V,Karran EH,Boess FG.Quantitativecomparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brain and peripheraltissues.Neuropharmacology 2010；59:367-74；Xu Y,Zhang HT,O′Donnell JM.Phosphodiesterases in the central nervous system:implications in mood and cognitivedisorders.Handb Exp Pharmacol 201 1；204:447-85)。
PDE家族具有有限的分布，包括PDE10A，其在纹状体中的中型棘神经元(medium spiny neurons)中高度表达。在PDE10A的情况下，其位置，对于PDE10A抑制剂用于治疗神经精神病和神经变性疾病如精神分裂症和亨廷顿病的记忆问题的评价来说，是重要的线索和方向指引(Phosphodiesterase 10A inhibitors:a novelapproach to the treatment of the symptoms of schizophrenia.Curr Opin research Drugs2007；8:54-9；Carmela Giampa et to the；PLoSONE；2010；Volume 5；Issue 10；Robin J.Kleiman et al；2010；J.Pharmacol.Experimental Therapeutic；Vol.336,No.1)。
若干最近的出版物显示，PDE-10抑制剂可逆转大鼠的NMDA受体抑制引起的运动缺陷。该测试可充当精神分裂症患者的执行功能缺陷的模型(Rodefer JS,Saland SK,Eckrich SJ.Selective phosphodiesterase inhibitors improve performance onthe ED/ID cognitive task in rats；Neuropharmacology 2012；62:1 182-1 190)。
最近，PDE-10抑制剂成为了中枢神经系统疾病研究的治疗目标，特别是与精神分裂症相关的认知缺陷有关(Schmidt CJ.Phosphodiesterase inhibitors as potentialcognition enhancing agents；Curr Top Med Chem 2010；10:222-30)。
例如，罂粟碱，一种已知的磷酸二酯酶10抑制剂，在接受了苯基环己基哌啶(PCP)的亚慢性治疗的大鼠——精神分裂症模型——的任务变化中已得到更多关注(Rodefer J,Murphy E,Baxter M；PDE10A inhibition reverses subchronicPCP-induced deficits in attentional set-shifting in rats.Eur J Neurosci,2005,21:1070-1076)。
另一方面，各种敲除小鼠模型已有效用于研究PDE10在认知障碍中的作用(M.Kelly et al；PNAS；May 4,2010；vol.107；No.18；8457-8462)。显示基于DBA1 LacJ系的PDE10A敲除(KO)小鼠需要更多训练来达到野生型动物的表现。在另一研究中，具有C57BL/6N本底的KO PDE10A小鼠也不能达到野生型小鼠的表现(Siuciak,J.A.,et al；Behavioral characterization of mice deficient in thephosphodiesterase-10A(PDE10A)enzyme on C57/BI6N congenic background.Neuropharmacology 2008,54:417-427)。
PDE10抑制剂在过去两年被最多报道并且被授予专利权用于治疗认知缺陷(欧洲专利局：www.epo.org)。这些出版物的综合评价揭示，PDE10抑制主要与精神分裂症认知缺陷的治疗相关(Blokland et al；Expert Opin.Ther.Patents；2012；22(4):349-354)。
用于治疗认知缺陷的磷酸二酯酶-10(PDE-10)抑制剂的研发得到强烈关注。临床前研究已清楚显示了各种PDE抑制剂在学习、记忆和精神分裂症模型中的有益效果。当前，关于PDE-10抑制剂，Pfizer的PF-2545920，正在进行临床试验，(Patrick R.Verhoest et al；J.Med.Chem.2009,52,5188-5196)。
用于治疗其他疾病的PDE-10抑制：
除了这种酶在中枢神经系统疾病中的所述作用外，磷酸二酯酶10(PDE-10)还在肺中大量表达，并且最近的文章显示，其抑制可有益于治疗疾病如高血压或慢性阻塞性肺病(COPD)(Pulmanseti et al；PLoS ONE；201 1；Vol.6；Issue 4；18136)。
发明概述
在其中一方面，本发明涉及式(I)的嘧啶衍生物：
其中：
R1选自氢、卤素、具有3或4个碳原子的直链或支链环烷基和烷基；
Y选自C-R2和氮原子；
R2选自：
(a)芳基或杂芳基，任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基取代；
(b)式(-CO(R7))的烷氧基羰基，其中R7独立地是羟基或[-N(R8)(R9)]基团；
R8和R9独立地选自氢原子、具有3至6个碳原子并且任选地被卤素原子或芳基或杂环基团取代的直链或支链环烷基和烷基；
或者，R8和R9可与其所连接的氮原子一起形成饱和5-或6-元环，该环任选地进一步包括选自氧和氮的杂原子，该环任选地被低级烷基取代；
R3选自氢、卤素、任选地被卤素原子取代的直链或支链环烷基和低级烷基；
或者R2和R3可与其所连接的碳原子一起形成6-元芳基或杂芳基环，该环任选地被一个或多个卤素原子或选自环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的一个或多个基团取代；
X选自卤素原子和氰基；
R4、R5和R6独立地选自：
(a)氢原子；
(b)具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、环烷基、或环烷基烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、甲氧基或杂芳基取代，所述杂芳基任选地被卤素原子或低级烷基取代；
(c)烯丙基或炔丙基，其任选地被一个或多个卤素原子或选自环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的一个或多个基团取代；和
(d)四氢吡喃基；
或者R5和R6可与其所连接的氮原子一起形成吡唑或三唑环，该环任选地被卤素原子取代。
本发明的其他方面是：a)所述化合物的药学上可接受的盐；b)包括有效量的所述化合物的药物组合物；c)所述化合物在制备治疗可通过抑制磷酸二酯酶10改善的疾病如亨廷顿病、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、抑郁、肺动脉高血压、哮喘和COPD的药物中的应用；d)治疗可通过抑制磷酸二酯酶10改善的疾病如亨廷顿病、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、抑郁、肺动脉高血压、哮喘和COPD的方法，所述方法包括将本发明的化合物给予有需要的对象；和e)包括根据本发明的式(I)化合物和另一药物的组合产品，该另一药物选自有效用于治疗诸如精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、或抑郁的中枢神经系统疾病、或诸如肺动脉高血压、哮喘和COPD的疾病的药物。
附图简述
附图显示了PDE[3H]闪烁迫近分析法(scintillation proximity assay，SPA)的示意图。
发明详述
如本文所用，术语低级烷基包括具有1至8个，优选1至6个，并且更优选1至4个碳原子的任选地被取代的直链或支链自由基。
实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、正己基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基自由基。
如本文所用，术语低级烷氧基包括包含氧基团的，直链或支链的，任选地被取代的，各烷基部分具有1至8，优选1至6，并且更优选1至4个碳原子的自由基。
优选的烷氧基自由基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基和2-羟基丙氧基。
如本文所用，术语低级烷硫基包括包含1至8，优选1-6，并且更优选1至4个碳原子的任选地被取代的直链或支链烷基自由基的自由基。
优选的烷硫基自由基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羟基甲硫基、2-羟基乙硫基和2-羟基丙硫基。
如本文所用，除非另外指明，术语环基团包括碳环和杂环自由基。环自由基可包含一个或多个环。碳环自由基可以是芳族的或脂环族的，例如，环烷基自由基。杂环自由基还包括杂芳基自由基。
如本文所用，术语芳基自由基一般包括单环或多环C5-C14芳基自由基，如例如，苯基或萘基、蒽基或菲基，优选苯基。当芳基具有两个或更多个取代基时，所述取代基可以相同或不同。
如本文所用，术语杂芳基自由基一般包括含有至少一个杂芳族环并且包含至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元环系统。杂芳基自由基可以是单个环或两个或更多个稠合的环，其中至少一个环包含杂原子。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、二唑基、唑基、咪唑基、1,3-噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并-1,3-噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、吲哚满基、异吲哚满基、异吲哚基、咪唑烷基和吡唑基。优选的自由基是任选地被取代的吡啶基、1,3-噻唑基和呋喃基。
当杂芳基自由基具有两个或更多个取代基时，所述取代基可以相同或不同。
如本文所用，本发明的通用结构中存在的原子、自由基、部分、链或环其中一些是"任选地被取代的"。这表示这些原子、自由基、部分、链或环可以是未取代的，或任意位置被一个或多个(例如，1、2、3或4个)取代基取代，其中所述未取代的原子、自由基、部分、链或环所连接的氢原子被化学上可接受的原子、自由基、部分、链或环取代。当存在两个或更多个取代基时，各取代基可以相同或不同。
如本文所用，术语卤素原子包括氯、氟、溴和碘原子，优选氟、氯和溴，更优选溴和氯原子。术语卤在作为前缀使用时具有相同含义。
如本文所用，术语药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；和有机酸，如柠檬酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如，钠或钾)、碱土金属(例如，钙或镁)的氢氧化物和有机碱(例如，烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺)。
其他优选的根据本发明的盐是季铵化合物，其中阴离子(X-)的等同形式与N原子的正电荷相关。X-可以是不同矿物酸的阴离子，如例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选是选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根、和三氟乙酸根的阴离子。更优选地，X-是氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
根据本发明的优选实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5基团是氢原子，X是溴原子，和Y是氮原子。
根据本发明的更优选实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5基团是氢原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6是炔丙基或烷基，其任选地被5元杂芳基环取代，该5元杂芳基环进而可任选地被低级烷基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R1、R4和R5基团是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2和R3基团与其所连接的碳原子一起形成吡啶或苯基环。
根据本发明的更优选实施方式，在式(I)化合物中，R1、R4和R5基团是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3基团与其所连接的碳原子一起形成苯基或吡啶环，和R6是炔丙基或低级烷基，其任选地被甲氧基或5元杂芳基环取代，该甲氧基或5元杂芳基环进而可任选地被低级烷基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5基团是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2基团是任选地被卤素原子取代的6元杂芳基环。
根据本发明的更优选实施方式，在式(I)化合物中，R4是氢原子。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，和Y是氮原子。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自任选地被甲氧基或杂芳基取代的烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，该甲氧基或杂芳基进而可任选地被低级烷基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自乙基、丙基、和环丙基甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基进而可任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，其全部任选地被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2是任选地被卤素原子取代的杂芳基。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，Y是C-R2，其中R2选自吡啶、喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任选地被卤素原子取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其全部任选地被甲氧基或杂芳基取代，该甲氧基或杂芳基进而任选地被低级烷基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自乙基、丙基、和环丙基甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自任选地被卤素原子取代的烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，并且R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的芳基或杂芳基环。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被卤素原子取代的苯基环或吡啶环。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其任选地被甲氧基或杂芳基取代，该甲氧基或杂芳基进而任选地被低级烷基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，其任选地被甲氧基或5元杂芳基环取代，该甲氧基或5元杂芳基环任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R6选自任选地被取代的烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成苯基环或吡啶环，和R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，其任选地被噻唑环取代，该噻唑环任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6选自乙基、丙基、炔丙基、环丙基甲基，其任选地被噻唑基环取代，该噻唑基环进而任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5是氢原子，X是溴原子，和Y是氮原子。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其任选地被甲氧基或杂芳基取代，该甲氧基或杂芳基进而可任选地被低级烷基取代；优选地，R6选自乙基、丙基、和环丙基甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基进而可任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，其全部任选地被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2是任选地被卤素原子取代的杂芳基；优选地，R2选自吡啶、喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任选地被卤素原子取代。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2选自吡啶、喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任选地被卤素原子取代，和R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其全部任选地被甲氧基或杂芳基取代，该甲氧基或杂芳基进而任选地被低级烷基取代；优选地，R6选自乙基、丙基、和环丙基甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2选自吡啶、喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任选地被卤素原子取代，和R6选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，其任选地被卤素原子取代。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的芳基或杂芳基环。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的芳基或杂芳基环；优选R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被卤素原子取代的苯基环或吡啶环。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成苯基环或吡啶环，其任选地被卤素原子取代，和R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其任选地被甲氧基或杂芳基取代，该甲氧基或杂芳基进而任选地被低级烷基取代；优选R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，其任选地被甲氧基或5元杂芳基环取代，该甲氧基或5元杂芳基环任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被卤素原子取代的苯基环或吡啶环，和R6选自任选地被取代的烯丙基、炔丙基、和四氢吡喃基。
根据本发明的另一实施方式，在式(I)化合物中，R1、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成苯基环或吡啶环，和R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，其任选地被噻唑环取代，该噻唑环任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的另一优选实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6选自乙基、丙基、炔丙基、环丙基甲基，其任选地被噻唑基环取代，该噻唑基环进而任选地被一个或多个甲基取代。
根据本发明的优选实施方式，在式(I)化合物中，R1、R3、R4和R5是氢原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6选自乙基、丙基、和环丙基甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基进而可任选地被一个或多个甲基取代；和烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，其全部任选地被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代。
本发明的具体的个体化合物包括下列和其他化合物：
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]-N4-乙基嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]-N4-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
1-[4-氨基-5-溴-6-(丙-2-炔基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-[4-氨基-5-溴-6-(乙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-{4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基]-6-氨基-5-溴嘧啶-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸；
{1-[4-氨基-5-溴-6-(乙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(吗啉基)甲酮；
5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺；
5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺；
5-溴-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺；
5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺；
1-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-氨基-5-溴嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-[4-氨基-5-溴-6-(环丙基甲基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-[4-氨基-5-溴-6-(异丙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
5-溴-2-(1H-吲哚-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
5-溴-N4-乙基-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-氯-N4-乙基-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-氯-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-氯-N4-乙基-2-(5-氟-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-N6-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；和
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-N6-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺。
本发明的化合物可通过利用下述程序来制备。为有助于程序的描述，使用了具体实例，但其不限制本发明的范围。
当式(I)化合物中R4是氢原子时，通过反应方案1所示的反应顺序合成相应的衍生物。
方案1
反应剂和条件：R4＝H；Y＝N或C-R2；(a)X＝Cl、Br或I、N-氯代、N-溴代或N-碘代琥珀酰亚胺(1.05eq)，DCM，RT；(b)间氯过苯甲酸(1.1eq)，DCM，RT；(c)吡唑或吲唑衍生物(1eq)，碳酸铯，DMF，RT；(d)胺(4eq)，碳酸铯，DMSO，80℃。
首先，利用相应的卤代琥珀酰亚胺衍生物，在市售的式(II)嘧啶衍生物的嘧啶环5位引入卤素原子，给出式(III)衍生物。随后利用间氯过苯甲酸进行化合物(III)的嘧啶环2位所结合的硫代甲基的一氧化，获得式(IV)衍生物。
通过市售吡唑、三唑、吲唑或氮杂吲唑衍生物进行式(IV)衍生物的亚硫酰基的亲核取代，提供式(V)中间体。最后，可使这些式(V)中间体的嘧啶环6位的氯原子在80℃下在溶剂DMSO中被伯胺或仲胺取代，生成式(VI)化合物，该式(VI)化合物构成本发明所请求保护的化合物类型的实例。
方案2所示的反应顺序也给出了前述化合物，只是改变了引入取代基的顺序，基于此目的采用了与上文方案1所述相同的反应。
方案2
反应剂和条件：R4＝H；Y＝N或C-R2；(e)胺(6eq)，碳酸铯，DMSO，80℃；(f)x＝Cl、Br或I、N-氯代、N-溴代或N-碘代琥珀酰亚胺(1.05eq)，DCM，RT；(g)间氯过苯甲酸(1.1eq)，DCM，RT；(h)吡唑或吲唑衍生物(1eq)，碳酸铯，DMSO。
反应方案3所述的程序可用于合成嘧啶衍生物，其中R4、R5和R6分别不是氢原子。
方案3
反应剂和条件：Y＝N或C-R2；(i)胺(6eq)，碳酸铯，DMSO，80℃；(j)x＝Cl、Br或I、N-氯代、N-溴代或N-碘代琥珀酰亚胺(1.05eq)，DCM，RT；(k)间氯过苯甲酸(1.1eq)，DCM，RT；(I)吡唑或吲唑衍生物(1eq)，碳酸铯，DMSO；(m)胺(6eq)，碳酸铯，DMSO，80℃。
通过在60和80℃之间的温度下在极性非质子溶剂如乙腈或二甲基亚砜中加热，使市售4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(Aldrich)选择性地被伯胺、仲胺取代，或任选地被吡唑或三唑环取代，生成式(XI)的单取代中间体。
根据本发明，通过利用相应的卤代琥珀酰亚胺衍生物，在嘧啶环5位引入卤素原子，提供式(XII)化合物。随后利用间氯过苯甲酸氧化这些式(XII)衍生物的硫醚基团，生成式(XIII)化合物。这些中间体包含甲基亚硫酰基，该甲基亚硫酰基可容易在非常温和的反应条件中被任选地被取代的吡唑、三唑、吲唑和氮杂吲唑的衍生物取代，得到式(XIV)化合物。最后，使式(XIV)化合物6位与伯胺或仲胺反应，形成式(XV)化合物，式(XV)化合物即是本发明的目标。
药理活性
“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA活性分析”(Perkin Elmer#7090TRKQ)试剂盒用于磷酸二酯酶10的研究。该试剂盒包含：
·小珠中的钇闪烁迫近分析(SPA)：包含18mM硫酸锌的MiliQ水中的微球硅酸钇重悬浮的小球。
·10x PDE分析缓冲剂：500mM Tris/HCI；83mM MgCl2；17mM EGTA；pH7.5。
·示踪剂[3H]cAMP：酶促反应底物。
测试基于在硫酸锌存在的情况下线性核苷酸优先结合于SPA小珠，相对而言环核苷酸的结合几乎察觉不到。因此，在最佳条件下，酶促反应的产物直接结合于SPA，而酶底物则不。
放射性标记的产物结合于小珠使得同位素足够接近，以使放射性氚辐射激励小珠的闪烁部分。任何独立的放射性标记都不接近闪烁部分到足以允许能量转移，因此无信号生成。另外，由于环底物没有被有效连接小珠，生成的背景信号很低。
线性核苷酸结合于小珠基于复杂的螯合机制。微球溶液中的硫酸锌增强了小珠和[3H]cAMP之间的结合。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)活性抑制测试
测试在96孔Flexiplates(Perkin Elmer#1450-401)中进行，每个样品测试两遍。各分析板中还需要阳性和阴性对照来评价酶活性。
各化合物的抑制值在10μΜ的浓度下测量两遍，并且将板在30℃下培育20分钟，然后添加50μΙ试剂盒小珠，"磷酸二酯酶SPA小珠"(Perkin-Elmer#RPNQ0150)。
将板在室温下搅拌1小时。然后，使小珠静置1小时，然后在β闪烁计数器中读取活性。
表1：测试条件
样品 阳性对照 阴性对照
10x分析缓冲剂 10μL 10μL 10μL
H2O 60μL 60μL 70μL
化合物 10μL - -
1％DMSO - 10μL 10μL
cAMP[3H] 10μL 10μL 10μL
PDE10A(0.002U/μl) 10μL 10μL -
为构建剂量-响应曲线，为了计算PDE10A的抑制效力(以IC50表示)，实施各化合物在测试中在1X缓冲剂中100μΜ至1nM的一系列1：10稀释。
结果
表2显示本发明其中一些化合物的PDE10A活性(IC50值)的下降百分比。
表2
式(I)化合物已按照上述分析测试，并显示为有效的磷酸二酯酶10抑制剂。
本发明的衍生物有效用于治疗或预防已知通过磷酸二酯酶10抑制剂治疗而改善的疾病。
首先，这些疾病涉及中枢神经系统疾病中的认知障碍，该中枢神经系统疾病如例如：精神病疾病，如精神分裂症或抑郁；或神经变性疾病，如帕金森病、亨廷顿病和阿尔茨海默氏病。
其次，这些疾病涉及呼吸系统障碍，如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺动脉高血压。
因此，本发明的另一方面涉及以上限定的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或包括所述式(I)化合物的和/或其药学上可接受的盐的用于医药的药物组合物。
另一方面涉及以上限定的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或包括所述式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物在医药中的应用。
另一方面涉及治疗已知通过磷酸二酯酶10抑制剂而改善的疾病的方法，如上限定，包括给予有需要的对象有效量的根据本发明的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、和/或包括所述化合物和/或其盐的药物组合物。优选地，已知通过磷酸二酯酶10抑制剂改善的疾病选自精神分裂症、抑郁、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、肺动脉高血压、哮喘和COPD。
另一方面涉及根据本发明的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、和/或包括所述化合物和/或其盐的药物组合物的应用，用于制备治疗和/或预防通过磷酸二酯酶10抑制剂改善的疾病的药物，如上限定，优选用于制备治疗和/或预防选自精神分裂症、抑郁、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、肺动脉高血压、哮喘和COPD的疾病的药物。
另一方面涉及用于下列的根据本发明的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、和/或包括所述化合物和/或其盐的药物组合物：用于治疗和/或预防已知通过磷酸二酯酶10抑制剂改善的疾病，如上限定，优选地，用于治疗和/或预防选自精神分裂症、抑郁、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、肺动脉高血压、哮喘和COPD的疾病。
本发明还提供药物组合物，其包括作为活性成分的式(I)或(II)的至少一种衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，如载体或稀释剂。活性成分可占组合物重量的0.001％至99％，优选组合物重量的0.01％至90％，取决于配方的性质和是否在施用前进一步稀释。优选地，组合物以适于口服、局部、鼻部、直肠、经皮或注射给予的形式制备。
与活性化合物或该化合物的盐混合形成本发明组合物的药学上可接受的赋形剂本身是公知的，并且所用的具体赋形剂取决于给予组合物的既定程序等。
本发明的组合物优选适于注射给予、肺给予和口服。在这种情况下，组合物可采用片剂、长效片剂、舌下片剂、胶囊、吸入用气溶胶、吸入用溶液、吸入用干粉或液体制剂如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液的形式，其全部包括根据本发明的化合物。这些制剂可利用本领域已知的程序制备。
可用于制备组合物的稀释剂包括可与活性成分以及着色剂和调味剂(如需)相容的液体和固体稀释剂。片剂或胶囊可方便地包含2和500mg之间的活性成分或等同量的其盐。
适于口服使用的液体组合物可以是溶液或悬浮液形式。溶液可以是活性化合物的可溶性盐或其他衍生物连同例如蔗糖形成糖浆的水溶液。悬浮液可包括不溶性的本发明的活性化合物或其药学上可接受的盐，以及水和悬浮剂或调味剂。
胃肠外注射用组合物可由可溶性盐制备，该可溶性盐可以是干燥或不干燥的——通过冷冻，并且可溶解于无热原的水介质或另一适于胃肠外注射的流体。
有效剂量通常在每日2-2000mg活性成分的范围内。日剂量可以一次或多次治疗来给予，优选每日1至4次治疗。
本发明通过下列实施例被进一步示例。实施例仅以示例为目的，而非意图限制。
下列实施例(1至78)示例本发明化合物和其中所用中间体的合成，包括制备中间体，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
概述：反应剂、溶剂和起始产物从商业来源获得。术语“浓缩”指代利用Buchi旋蒸仪真空蒸发。在标示时，反应产物利用标示溶剂系统通过在硅胶(40-63μm)上的“快速”层析被纯化。光谱数据在Varian Mercury 400光谱仪中测量。熔点在Buchi 535仪器中测量。HPLC-MS在配备有Gilson 321活塞泵、Gilson 864真空脱气装置、Gilson 189注射组件、1/1000Gilson分流器、Gilson 307泵、Gilson 170检测器和Thermoquest Fennigan aQa检测器的Gilson仪器上进行。
中间体1：5-溴-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺：
向10g(52.2mmol)6-氯-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4-胺在450ml DCM中的冷搅拌溶液，添加10g(56.2mmol)N-溴琥珀酰亚胺，并在室温下继续搅拌1小时，提供5-溴-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺，其不经进一步纯化用于下一步(参见中间体3)。反应结束后进行薄层色谱。
利用关于中间体1描述的程序，但利用N-氯琥珀酰亚胺，合成下列中间体。
中间体2：5,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.40(s,3H),7.46(s,1H),7.98(s,1H)。
中间体3：5-溴-6-氯-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4-胺：
向5-溴-6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(中间体1)(52.2mmol)在450ml DCM中的搅拌溶液，缓慢添加12.9g(57.4mmol)间氯过苯甲酸(77％)(Sigma-Aldrich)的100ml DCM溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将形成的白色沉淀过滤，用DCM洗涤数次，并干燥。获得13,96g的5-溴-6-氯-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4-胺(98.9％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.78(s,3H),8.17(d,2H)。
HPLC-MS:Rt 2.058m/z 270.8(MH+)。
利用关于中间体3描述的程序，但从中间体2开始，合成下列中间体。
中间体4：5,6-二氯-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.79(s,3H),8.58(s,2H)。
中间体5：5-溴-6-氯-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺：
向2g(7.4mmol)5-溴-6-氯-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4-胺(中间体3)在40mlDMF中的剧烈搅拌悬浮液，添加0.87g(7.4mmol)吲唑和1.4g(4.4mmol)碳酸铯。使反应混合物在室温下搅拌20分钟。将溶液倒在200ml冰水上。将所得沉淀过滤，用冷水洗涤，并干燥。获得期望的产物，为白色固体1.31g(54.6％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.34(t,1H),7.46(s,1H),7.56(t,1H),7.87(d,1H),8.41(s,1H),8.46(s,1H),8.71(d,1H)。
HPLC-MS:Rt 4.228m/z 325.0(MH+)。
利用关于中间体5描述的程序，但从相应的吡唑开始，合成下列中间体。
中间体6：5-溴-6-氯-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.56(t,1H),7.81(d,1H),8.44(d,1H),8.15(d,2H)。
HPLC-MS:RRt 3.113m/z 307.9(MH+)。
中间体7：5-溴-6-氯-2-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.58(s,1H),7.78(d,2H),8.43(s,1H),8.47(s,1H),8.58(d,2H),9.12(s,1H)。
中间体8：5-溴-6-氯-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.25(t,1H),7.57(s,1H),7.84(m,2H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.56(d,1H),8.96(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3,360m/z 351.9(MH+)。
中间体9：5-溴-6-氯-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.56(m,2H),7.75(t,1H),7.95(d,1H),7.99(d,1H),8.05(d,1H),8.39(d,1H),8.49(s,2H),8.54(s,1H),9.15(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 4.172m/z 401.9(MH+)。
中间体10：5-溴-6-氯-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.26(t,1H),7.40(t,2H),7.56(s,1H),7.70(d,2H),8.18(s,1H),8.82(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 4,250m/z 351.0(MH+)。
中间体11：5-溴-6-氯-2-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.44(d,2H),7.52(s,1H),7.78(d,2H),8.31(s,1H),8.42(s,1H),8.86(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 4.646m/z 385.9(MH+)。
中间体12：5-溴-6-氯-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.58(s,2H),8.45(s,1H),8.50(d,1H),8.62(s,1H),9.10(s,1H),9.18(d,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.057m/z 353.0(MH+)。
中间体13：5-溴-6-氯-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.17(t,1H),7.69(s,1H),8.28(d,1H)8.64(s,1H),8.72(s,1H),9.11(d,1H)。
HPLC-MS:Rt 3,003m/z 325.9(MH+)。
中间体14：5-溴-6-氯-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.58(s,1H),7.88(d,1H),8.47(d,1H),8.54(s,1H),8.56(s,1H),10.08(d,1H)。
HPLC-MS:Rt 2.971m/z 326.0(MH+)。
中间体15：5-溴-6-氯-2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.57(s,1H),8.58(d,1H),8.60(s,1H),9.19(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 2.973m/z 326.0(MH+)。
中间体16：5-溴-6-氯-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.56(m,2H),8.51(s,1H),8.62(s,1H),8.67(d,1H),9.02(d,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.179m/z 326.0(MH+)。
中间体17：5-溴-6-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.66(s,1H),8.24(s,1H),8.57(s,1H),9.17(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 2.410m/z 276.9(MH+)。
中间体18：1-(4-氨基-5-溴-6-氯嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.28(t,3H),4.25(c,2H),7.63(s,1H),8.14(s,1H)8.49(s,1H),8.79(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.638m/z 347.9(MH+)。
中间体19：N4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺：
将1.00g(5.69mmol)6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺和4.5ml(57mmol)乙基胺(70％，在水中)在3ml DMSO中的混合物在65℃下在封闭的玻璃管中搅拌48小时。将溶液倒在20ml冷水上。将形成的沉淀过滤，用冷水洗涤数次，并干燥。获得0.79g(75.3％)白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.06(t,3H),2.31(s,3H),3.13(m,2H),5.07(s,1H),6.03(s,2H),6.52(t,1H)。
HPLC-MS:Rt 2.355m/z 185.0(MH+)。
利用关于中间体19描述的程序，但利用1H-吡唑，合成下列中间体。
中间体20：2-(甲硫基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 3.136m/z 208.0(MH+)。
中间体21：5-溴-N4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺：
向0.774g(4.2mmol)N4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺(中间体19)在10mlDCM中的搅拌溶液，添加0.75g(4.2mmol)N-溴琥珀酰亚胺，并在室温下继续搅拌4小时，生成5-溴-N4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺，其不经进一步纯化用于下一步(参见中间体24)。通过薄层色谱监控反应完成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(t,3H),2.35(s,3H),3.33(m,2H),6.38(s,2H),6.50(t,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.668m/z 263.9(MH+)。
利用关于中间体21描述的程序，合成下列中间体。
中间体22：5-溴-2-(甲硫基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
此中间体不经进一步纯化用于下一步(参见中间体25)。
利用关于中间体21描述的程序，但利用N-氯琥珀酰亚胺，合成下列中间体。
中间体23：5-氯-N4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺
此中间体不经进一步纯化用于下一步(参见中间体26)。
中间体24：5-溴-N4-乙基-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4,6-二胺：
向5-溴-N4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,6-二胺(中间体19)(4.2mmol)在10mlDCM中的搅拌溶液，滴加3ml DCM中的1.04g(4.6mmol)间氯过苯甲酸(77％)(Aldrich)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，然后剩余固体先用冷DCM洗涤，然后用冷水洗涤数次，过滤，并干燥。获得1.11g(95％)5-溴-N4-乙基-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4,6-二胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(t,3H),2.72(s,3H),3.36(m,2H),6.90(m,3H)。
HPLC-MS:Rt 2.172m/z 280.9(MH+)。
利用关于中间体24描述的程序，合成下列中间体。
中间体25：5-溴-2-(甲基亚硫酰基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 1.906m/z 303.9(MH+)。
中间体26：5-氯-N4-乙基-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(t,3H),2.72(s,3H),3.34(m,2H),6.93(s,2H),7.05(t,1H)。
HPLC-MS:Rt 2.079m/z 235.0(MH+)。
中间体27：6-氯-2-(甲硫基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺：
使1.00g(5,13mmol)4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶和0.7ml(10.3mmol)炔丙基胺在10ml乙腈中的混合物在60℃下搅拌12小时。将反应溶液倒在冷水上。然后，将形成的沉淀过滤，用冷水洗涤数次，并干燥。获得1.09g浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.43(s,3H),3.16(s,1H),4.11(d,2H),6.26(s,1H),8.14(t,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.815m/z 213.9(MH+)。
利用关于中间体27描述的程序，但从相应的酰胺开始，合成下列中间体。
中间体28：6-氯-N-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.09(t,3H),2.40(s,3H),3.31(m,2H),6.16(s,1H),7.74(t,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.912m/z 204.0(MH+)。
中间体29：5-溴-6-氯-2-(甲硫基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺：
向1.16g(5.45mmol)6-氯-2-(甲硫基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺(中间体27)在6ml DCM中的搅拌溶液，添加1.07g(6.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺，并在室温下继续搅拌4小时，给出5-溴-6-氯-2-(甲硫基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺，其不经进一步纯化用于下一步(参见中间体31)。通过薄层色谱监控反应的完成。
利用关于中间体29描述的程序，合成下列中间体。
中间体30：5-溴-6-氯-N-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
此中间体不经进一步纯化用于下一步(参见中间体32)。
中间体31：5-溴-6-氯-2-(甲基亚硫酰基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺：
向5-溴-6-氯-2-(甲硫基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺(中间体29)(5.45mmol)在6ml DCM中的搅拌溶液，滴加8ml DCM中的1.34g(6mmol)间氯过苯甲酸(77％)(Aldrich)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将沉淀过滤，用冷DCM洗涤数次，并干燥。获得1.52g(90.5％)5-溴-6-氯-2-(甲基亚硫酰基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺，为浅褐色固体。
HPLC-MS:Rt 2.506m/z 308.9(MH+)。
利用关于中间体31描述的程序，合成下列中间体。
中间体32：5-溴-6-氯-N-乙基-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 2.605m/z 299.9(MH+)。
中间体33：5-溴-6-氯-2-(1H-吲唑-1-基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺：
向0.5g(1.62mmol)5-溴-6-氯-2-(甲基亚硫酰基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺(中间体31)在2ml DMSO中的悬浮液，添加0.19g(1.62mmol)吲唑和0.32g碳酸铯。将该微黄色溶液在室温下搅拌20分钟。将反应混合物倒在10ml冷水上。将所得沉淀过滤，用冷水洗涤，并干燥。获得期望的产物，为白色固体0.31g(52.8％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.11(s,1H),4.23(d,2H),7.27(t,1H),7.38(t,1H),7.56(t,1H),7.89(d,1H),8.38(s,1H),8.93(d,1H)。
利用关于中间体33描述的程序，合成下列中间体。
中间体34：5-溴-6-氯-N-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.09(s,1H),4.23(d,2H),7.27(t,1H),7.29(t,1H),7.84(s,1H),7.88(s,1H),8.32(s,1H),8.65(d,1H),9.11(s,1H)。
中间体35：5-溴-6-氯-N-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 3.605m/z 381.0(MH+)。
实施例
中间体5的衍生物
实施例1：5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
将0.1g(0.31mmol)5-溴-6-氯-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺(中间体5)和160μΙ(1.85mmol)环丙基甲基胺在0.5ml DMSO中的混合物在65℃下在封闭的玻璃管中搅拌5h。将反应混合物倒在20ml冷水上。将形成的白色沉淀过滤，用水洗涤数次，并干燥。获得0.088g(79.7％)期望的化合物。
HPLC-MS:Rt 4.521m/z 361.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.31(m,2H),0.41(m,2H),1.17(m,1H)3.34(m,2H),6.77(s,2H),7.27(m,2H),7.49(t,1H),7.83(d,1H),8.31(s,1H),8.72(d,1H)。
利用关于实施例1描述的程序，从5-溴-6-氯-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺(中间体5)和相应的胺或吡唑开始，合成实施例2至11的化合物：
实施例2：5-溴-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.077m/z 335.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20(t,3H),3.51(m,2H)6.75(s,2H),6.88(t,1H),7.27(m,1H),7.50(m,1H)7.83(d,1H),8.31(s,1H)8.70(d,1H)。
实施例3：5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.765m/z 345.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-6):δ＝3.09(s,1H),4.21(d,2H),6.88(s,2H),7.18(t,1H),7.28(t,1H),7.48(t,1H),7.83(d,1H),8.32(s,1H),8.83(d,1H)。
实施例4：5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 3.679m/z 356.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.61(s,1H),7.34(t,1H),7.51(s,1H),7.56(t,1H),7.88(m,2H),8.42(m,3H),8.73(d,1H)。
实施例5：N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.962m/z 435.0(MH+)。
实施例6：5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.744m/z 416.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.65(s,3H),4.71(d,2H),6.83(s,2H),7.19(s,1H),7.23(t,1H),7.27(t,1H),7.34(t,1H),7.79(d,1H),8.29(s,1H),8.37(d,1H)。
实施例7：5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.714m/z 389.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.72(m,2H),1.85(m,2H),3.43(m,2H),3.91(m,2H),4.25(m,1H),6.35(t,1H),6.81(s,2H),7.28(m,1H),7.51(m,1H),7.84(d,1H),8.32(s,1H),8.66(d,1H)。
实施例8：5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.321m/z 401.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.72(s,3H),4.47(d,2H),6.77(s,2H),7.06(s,1H),7.28(t,1H),7.44(s,1H),7.46(t,1H),7.66(1H),7.83(d,1H),8.34(s,1H),8.66(d,1H)。
实施例9：5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.270m/z 402.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.86(d,2H),6.88(s,2H),7.08(t,1H),7.28(t,1H),7.47(t,1H),7.83(d,1H),7.88(d,1H),8.34(s,1H),8.62(d,1H),8.88(s,1H)。
实施例10：5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.402m/z 416.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.45(s,3H),4.78(d,2H),6.87(s,2H),7.07(t,1H),7.26(t,1H),7.49(t,1H),7.82(d,1H),8.31(s,1H),8.51(d,1H),8.72(s,1H)。
实施例11：5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.633m/z 365.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.28(s,3H),3.54(t,2H),3.64(m,2H),6.62(t,1H),6.79(s,2H),7.27(t,1H),7.48(t,1H),7.84(d,1H),8.31(s,1H),8.68(d,1H)。
利用关于实施例1描述的程序，从相应的中间体和胺或吡唑开始，合成实施例12至46的化合物：
中间体6的衍生物
实施例12：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.44(s,3H),4.71(d,2H),6.48(t,1H),6.52(t,1H),6.84(s,2H),7.48(t,1H),7.70(d,1H),8.49(d,1H),8.74(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 2.919m/z 366.0(MH+)。
实施例13：5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.30(s,3H),3.48(t,2H),3.57(m,2H),6.46(t,1H),6.61(t,1H),6.76(s,2H),7.69(d,1H),8.43(d,1H)。
HPLC-MS:Rt 2.787m/z 315.0(MH+)。
实施例14：N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.75(d,2H),6.47(t,1H),6.90(s,1H),7.11(m,2H),7.47(m,2H),7.60(s,1H),7.80(s,1H),8.37(d,1H)。
中间体7的衍生物
实施例15：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.06(s,1H),4.22(d,2H),6.90(s,2H),7.19(t,1H),7.79(d,2H),8.47(s,1H),8.59(d,2H),9.16(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.343m/z 370.0(MH+)。
实施例16：5-溴-2-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.85(d,2H),6.92(s,2H),7.56(t,1H),7.80(d,2H),7.88(s,1H),8.33(s,1H),8.60(d,2H),8.88(s,1H),9.21(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.124m/z 429.0(MH+)。
中间体8的衍生物
实施例17：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.06(s,1H),4.22(d,2H),6.90(s,2H),7.19(t,1H),7.24(t,1H),7.80(s,1H),7.81(s,1H),8.29(s,1H),8.57(d,1H),9.03(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.236m/z 370.0(MH+)。
实施例18：5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.31(m,2H),0.42(m,2H),1.14(m,1H),3.32(t,2H),6.78(s,2H),6.82(t,1H),7.24(t,1H),7.80(s,1H),7.81(s,1H),8.28(s,1H),8.56(d,1H),8.95(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.870m/z 386.0(MH+)。
实施例19：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.46(s,3H),4.77(d,2H),6.91(s,2H),7.26(t,1H),7.53(t,1H),7.81(s,1H),7.88(s,1H),8.30(s,1H),8.56(d,1H),8.76(s,1H),8.90(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.157m/z 445.0(MH+)。
实施例20：5-溴-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.85(d,2H),6.91(s,2H),7.24(t,1H),7.53(t,1H),7.81(s,2H),7.88(s,1H),8.31(s,1H),8.55(d,1H),8.88(s,1H),9.11(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.056m/z 429.0(MH+)。
实施例21：5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.28(s,3H),3.51(t,2H),3.62(m,2H),6.64(t,1H),6.81(s,2H),7.24(t,1H),7.80(s,2H),8.28(s,1H),8.56(d,1H),8.97(s,1H)。
HPLC-MS:Rt 3.212m/z 391.0(MH+)。
中间体9的衍生物
实施例22：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.903m/z 420.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.08(s,1H),4.27(d,2H),6.94(s,2H),7.21(t,1H),7.55(t,1H),7.74(t,1H),7.94(d,1H),7.98(d,1H),8.02(d,1H),8.38(d,1H),8.46(s,1H),9.22(s,1H)。
实施例23：5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.863m/z 468.1(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.69(m,2H),1.82(m,2H),3.47(m,2H),3.90(m,2H),4.30(m,1H),6.39(d,1H),6.85(s,2H),7.55(t,1H),7.75(t,1H),7.94(d,1H),7.98(d,1H),8.02(d,1H),8.39(d,1H),8.45(s,1H),9.13(s,1H)。
实施例24：5-溴-N4-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4,025m/z 493.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.69(s,3H),4.73(d,2H),6.87(s,2H),7.39(s,1H),7.63(m,1H),7.72(t,1H),8.00(d,1H),8.33(s,1H),8.36(d,1H),8.44(d,1H),8.49(d,1H),9.06(s,1H),9.09(s,1H)。
实施例25：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.810m/z 493.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.51(s,3H),4.80(d,2H),6.92(s,2H),7.49(t,1H),7.65(m,1H),7.74(t,1H),8.02(d,1H),8.38(d,1H),8.46(d,1H),8.51(d,1H)8.77(s,1H),9.10(s,1H),9.21(s,1H)。
中间体10的衍生物
实施例26：5-溴-N4-乙基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.227m/z 361.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(t,3H),3.49(m,2H),6.75(m,3H),7.25(t,1H),7.39(t,2H),7.69(d,2H),8.17(s,1H),8.81(s,1H)。
中间体11的衍生物
实施例27：5-溴-2-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]-N4-乙基嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.631m/z 395.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.15(t,3H),3.49(m,2H),6.75(m,3H),7.44(d,2H),7.75(d,2H),8.19(d,1H),8.86(s,1H)。
实施例28：5-溴-2-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]-N4-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.352m/z 403.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.06(s,1H),4.25(m,2H),6.89(s,2H),7.15(t,1H)7.46(d,2H),7.76(d,2H),8.21(s,1H),8.95(s,1H)。
中间体12的衍生物
实施例29：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.891m/z 444.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.46(s,3H),4.78(d,2H),6.93(s,2H),7.55(t,1H),8.39(s,1H),8.48(d,1H),8.63(s,1H),8.76(s,1H),9.13(d,1H),9.17(s,1H)。
实施例30：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.878m/z 371.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-6):δ＝3.06(s,1H),4.23(d,2H),6.94(s,2H),7.21(t,1H),8.39(s,1H),8.49(d,1H),8.62(s,1H),9.15(d,1H),9.17(s,1H)。
中间体13的衍生物
实施例31：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.889m/z 344.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.08(s,1H),4.22(d,2H),7.14(s,2H),7.19(t,1H),7.65(t,1H),8.27(m,1H),8.69(d,1H),9.17(s,1H)。
实施例32：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.874m/z 418.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.47(s,3H),4.80(d,2H),7.15(m,3H),7.65(t,1H),8.27(m,1H),8.69(d,1H),8.75(s,1H),9.18(s,1H)。
中间体衍生物14
实施例33：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.710m/z 344.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.08(s,1H),4.23(t,2H),7.00(s,2H),7.27(t,1H),7.84(d,1H),8.40(d,1H),8.47(s,1H),10.15(s,1H)。
实施例34：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.794m/z 417.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.47(s,3H),4.80(d,2H),7.01(s,2H),7.57(t,1H),7.84(d,1H),8.40(d,1H),8.47(s,1H),10.0(s,1H),10.16(s,1H)。
实施例35：5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.349m/z 362.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.32(m,2H),0.41(m,2H),1.18(m,1H)3.35(m,2H),6.87(s,2H)7.01(t,1H),7.85(d,1H),8.39(d,1H)8.46(s,1H),10.09(s,1H)。
实施例36：5-溴-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.682m/z 403.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.87(d,2H),7.03(s,2H),7.56(t,1H),7.84(d,1H),7.89(s,1H),8.40(d,1H),8.50(s,1H),8.86(s,1H),10.05(s,1H)。
实施例37：5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.824m/z 366.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.28(s,3H),3.54(t,2H),3.65(m,2H),6.70(t,1H),6.93(s,2H),7.85(d,1H),8.40(d,1H),8.46(s,1H),10.05(s,1H)。
中间体15的衍生物
实施例38：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.707m/z 346.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.08(s,1H),4.23(d,2H),6.97(s,2H),7.28(t,1H),8.43(d,1H),8.53(s,1H),8.62(d,1H),9.14(s,1H)。
实施例39：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2710m/z 417.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.45(s,3H),4.78(d,2H),6.98(s,2H),7.56(t,1H),8.43(d,1H),8.53(s,1H),8.62(d,1H),8.72(s,1H),9.15(s,1H)。
中间体16的衍生物
实施例40：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.897m/z 346.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.08(s,1H),4.23(d,2H),6.91(s,2H),7.29(t,1H),7.54(m,1H),8.54(d,1H),8.60(s,1H),8.71(d,1H)。
实施例41：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.847m/z 417.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.45(s,3H),4.78(d,2H),6.92(s,2H),7.45(t,1H),7.54(m,1H),8.54(d,1H),8.60(s,1H),8.72(d,1H),8.87(s,1H)。
中间体17的衍生物
实施例42：5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.307m/z 296.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.03(s,1H),4.18(d,2H),7.02(s,2H),7.27(t,1H),8.17(s,1H),9.22(s,1H)。
实施例43：5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.454m/z 367.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.43(s,3H),4.73(d,2H)7.01(s,2H),7.62(t,1H),8.18(s,1H),8.75(s,1H),9.23(s,1H)。
实施例44：5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.307m/z 316.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.31(s,3H),3.48(t,2H),3.58(m,2H),6.75(t,1H),6.92(s,2H),8.15(s,1H),9.17(s,1H)。
实施例45：5-溴-N4-[(噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.265m/z 353.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.73(d,2H),7.01(s,2H),7.62(t,1H),7.87(s,1H),8.18(s,1H),8.88(s,1H),9.28(s,1H)。
实施例46：5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.016m/z 312.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.28(m,2H),0.38(m,2H),1.11(m,1H),3.27(m,2H),6.88(s,2H),6.93(t,1H),8.15(s,1H),9.15(s,1H)。
中间体衍生物18
实施例47：1-[4-氨基-5-溴-6-(丙-2-炔基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
利用关于实施例1描述的程序，但从1-(4-氨基-5-溴-6-氯嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体18)和炔丙基胺开始，获得1-[4-氨基-5-溴-6-(丙-2-炔基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。将该醚用1M氢氧化钠(10eq.)水解。将所得钠盐溶液用10ml DCM萃取三次，以去除有机杂质。水相用4M HCl酸化，将沉淀过滤，用冷水洗涤数次，并干燥。
HPLC-MS:Rt 1.313m/z 337.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.04(s,1H),4.16(d,2H),6.96(s,2H),7.25(t,1H),8.02(s,1H),8.86(s,1H),12.71(s,1H)。
利用关于实施例47描述的程序，但从相应的酯开始，合成下列实施例48和52的酸：
实施例48：1-[4-氨基-5-溴-6-(乙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
HPLC-MS:Rt 1.660m/z 329.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.13(t,3H),3.43(m,2H),6.81(s,2H),6.85(t,1H),8.00(s,1H),8.78(s,1H),12.69(s,1H)。
实施例49：1-{4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基]-6-氨基-5-溴嘧啶-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸
HPLC-MS:Rt 1.815m/z 410.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.44(s,3H),4.72(d,2H),6.95(s,2H),7.58(t,1H),8.02(s,1H),8.76(s,1H),8.86(s,1H),12.71(s,1H)。
实施例50：1-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-氨基-5-溴嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
HPLC-MS:Rt 1.652m/z 357.0(MH+)。
实施例51：1-[4-氨基-5-溴-6-(环丙基甲基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
HPLC-MS:Rt 2.240m/z 355.0(MH+)。
实施例52：1-[4-氨基-5-溴-6-(异丙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
HPLC-MS:Rt 2.180m/z 343.0(MH+)。
实施例53：{1-[4-氨基-5-溴-6-(乙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(吗啉基)甲酮
将50mg(0.15mmol)1-[4-氨基-5-溴-6-(乙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(实施例48)、15μΙ(0.17mmol)吗啉、32μΙ(0.23mmol)三乙基胺和64mg(0.17mmol)HATU在1ml乙腈中的混合物在室温下搅拌10min。将形成的沉淀过滤，用冷水洗涤，并干燥。获得39mg(64.4％)白色固体。
HPLC-MS:Rt 2.787m/z 398.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.13(t,3H),3.43(m,2H),3.60(s,8H),6.78(s,2H),6.82(t,1H),7.91(s,1H),8.64(s,1H)。
中间体25的衍生物
实施例54：5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
将0.1g(0.33mmol)5-溴-2-(甲基亚硫酰基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(中间体25)、0.05g(0.33mmol)4-(1H-吡唑-4-基)吡啶和0.06g(0.2mmol)Cs2CO3在0.5ml DMSO中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在20ml冷水上。将形成的白色沉淀过滤，用水洗涤数次，并干燥。获得0.082g(64.4％)白色固体。
HPLC-MS:Rt 2.899m/z 384.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.62(t,1H),7.58(s,1H),7.78(d,2H),7.89(d,1H),8.45(s,1H),8.47(s,1H),8.57(d,2H),8.66(d,1H),9.26(s,1H)。
利用关于实施例54描述的程序，但从5-溴-2-(甲基亚硫酰基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(中间体25)和相应的吡唑或胺开始，合成实施例55至59的化合物：
实施例55：5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 3.207m/z 385.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.61(t,1H),7.26(t,1H),7.57(s,1H),7.82(t,1H),7.87(m,2H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.56(d,1H),8.58(d,1H),9.13(s,1H)。
实施例56：5-溴-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 2.919m/z 384.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.62(s,1H),7.59(s,1H),7.88(s,1H),8.45(s,1H),8.51(s,1H),8.53(s,1H),8.62(m,2H),9.20(s,1H),9.29(s,1H)。
实施例57：5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 2.316m/z 308.9(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.60(t,1H),7.56(s,1H),7.86(d,1H),8.18(s,1H),8.42(s,1H),8.61(d,1H),9.28(s,1H)。
实施例58：2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 3.640m/z 358.0(MH+)。
实施例59：5-溴-2-(1H-吲哚-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
HPLC-MS:Rt 3.679m/z 356.0(MH+)。
中间体24的衍生物
利用关于实施例54描述的程序，但从5-溴-N4-乙基-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4,6-二胺(中间体24)和相应的吡唑开始，合成实施例60至62：
实施例60：5-溴-N4-乙基-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.440m/z 360.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(t,3H),3.48(m,2H),6.76(s,2H),6.78(t,1H),7.24(t,1H),7.81(m,2H),8.28(s,1H),8.56(d,1H),8.96(s,1H)。
实施例61：5-溴-N4-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 2.924m/z 363.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(t,3H),3.48(m,2H),6.83(m,3H),7.94(d,1H),8.40(s,1H),8.76(d,1H),9.11(s,1H),9.14(s,1H)。
实施例62：5-溴-N4-乙基-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.308m/z 410.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.18(t,3H),3.51(m,2H),6.79(m,3H),7.54(t,1H),7.73(t,1H),7.94(d,1H),7.99(d,1H),8.02(d,1H),8.38(d,1H),8.44(s,1H),9.15(s,1H)。
中间体26的衍生物
利用关于实施例54描述的程序，但从5-氯-N4-乙基-2-(甲基亚硫酰基)嘧啶-4,6-二胺(中间体-26)和相应的吡唑开始，合成实施例63至65：
实施例63：5-氯-N4-乙基-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.351m/z 316.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(t,3H),3.47(m,2H),6.80(s,2H),6.94(t,1H),7.23(s,1H),7.81(m,2H),8.27(s,1H),8.55(d,1H),8.95(s,1H)。
实施例64：5-氯-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3,964m/z 289.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20(t,3H),3.51(m,2H),6.78(s,1H),6.90(s,1H),7.08(m,1H),7.27(m,1H),7.51(m,1H),7.83(d,1H),8.30(s,1H),8.69(d,1H)。
实施例65：5-氯-N4-乙基-2-(5-氟-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.142m/z 307.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.18(t,3H),3.49(m,2H),6.91(s,2H),7.21(t,1H),7.53(m,1H),7.83(d,1H),8.29(s,1H),8.71(m,1H)。
中间体33的衍生物
实施例66：5-溴-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺
将0.1g(0.28mmol)5-溴-6-氯-2-(1H-吲唑-1-基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺(中间体33)、1mL(过量)水中的乙基胺70％和0.065g(0.2mmol)Cs2CO3在3ml乙腈中的混合物在80℃下搅拌8小时。将反应混合物倒在20ml冷水上。将形成的白色沉淀过滤，用水洗涤数次，并干燥。获得0.064g(62.3％)白色固体。
HPLC-MS:Rt 4.508m/z 373.0(MH+)。
利用关于实施例66描述的程序，但从5-溴-6-氯-2-(1H-吲唑-1-基)-N-(丙-2-炔基)嘧啶-4-胺(中间体33)和4当量的相应胺开始，合成实施例67至69：
实施例67：5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.885m/z 397.0(MH+)。
实施例68：5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.366m/z 428.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.72(m,2H),1.83(m,2H),3.08(s,1H),3.43(m,2H),3.90(m,2H),4.24(m,3H),6.40(d,1H),7.17(t,1H),7.29(t,1H),7.73(m,1H),7.85(d,1H),8.38(s,1H),8.71(d,1H)。
实施例69：N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.927m/z 474.1(MH+)。
中间体34的衍生物
利用关于实施例66描述的程序，但从5-溴-6-氯-N-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺(中间体34)和相应的胺开始，合成实施例70至73：
实施例70：5-溴-N4-乙基-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.018m/z 398.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(t,3H),3.05(s,1H),3.49(q,H 2),4.22(d,2H),6.85(t,1H),7.11(t,1H),7.24(t,1H),7.81(t,1H),7.84(t,1H),8.32(s,1H),8.57(d,1H),9.05(s,1H)。
实施例71：5-溴-N4-(环丙基甲基)-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.369m/z 426.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.32(m,2H),0.41(m,2H),1.14(m,1H),3.05(s,1H),3.32(t,2H),4.23(d,2H),6.90(t,1H),7.13(t,1H),7.24(t,1H),7.81(t,1H),7.83(t,1H),8.32(s,1H),8.57(d,1H),9.05(s,1H)。
实施例72：5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.795m/z 456.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.68(m,2H),1.78(m,2H),3.06(s,1H),3.42(t,2H),3.88(m,2H),4.23(m,2H),4.28(m,1H),6.43(d,1H),7.17(t,1H),7.25(t,1H),7.81(d,1H),7.83(t,1H),8.33(s,1H),8.57(d,1H),9.04(s,1H)。
实施例73：N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.123m/z 501.1(MH+)。
中间体35的衍生物
利用关于实施例66描述的程序，但从5-溴-6-氯-N-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺(中间体35)和相应的胺开始，合成实施例74至77：
实施例74：5-溴-N4-乙基-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.528m/z 399.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.15(m,2H),3.05(s,1H),3.49(m,2H),3.90(m,2H),4.23(d,2H),6.89(t,1H),7.15(t,1H),7.97(d,1H),8.44(s,1H),8.77(d,1H),9.13(s,1H),9.24(s,1H)。
实施例75：5-溴-N4-(环丙基甲基)-N6-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 4.176m/z 417.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.30(m,2H),0.40(m,2H),1.12(m,1H),1.15(t,3H),3.31(t,2H),3.49(m,2H),6.76(d,1H),6.78(d,1H),7.97(d,1H),8.42(s,1H),8.76(d,1H),9.12(s,1H),9.18(s,1H)。
实施例76：5-溴-N4-乙基-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.589m/z 445.1(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.15(t,3H),1.68(m,2H),1.78(m,2H),3.42(m,2H),3.48(m,2H),3.86(m,2H),4.26(m,1H),6.32(d,1H),6.81(t,1H),7.97(d,1H),8.43(s,1H),8.77(d,1H),9.12(s,1H),9.17(s,1H)。
实施例77：N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-N6-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺
HPLC-MS:Rt 3.822m/z 493.1(MH+)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20(t,3H),3.56(m,2H),4.82(d,2H),6.89(t,1H),7.15(t,1H),7.97(d,1H),8.01(d,1H),8.03(d,1H),8.49(s,1H),8.77(d,1H),8.79(d,1H),9.13(d,1H),9.24(s,1H)。

Claims (27)

1.式(I)化合物：
其中：
R1选自氢、卤素、3或4个碳原子的直链或支链环烷基和烷基；
Y选自C-R2和氮原子；
R2选自：
(a)芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基取代；
(b)式-CO(R7)的烷氧基羰基，其中R7是羟基或[-N(R8)(R9)]基团；
R8和R9独立地选自氢原子、具有3或4个碳原子并且任选地被卤素或芳基或杂环基团取代的直链或支链环烷基和烷基；或R8和R9与其所连接的氮原子一起形成饱和5-或6-元环，所述环任选地包括选自氧和氮的进一步的杂原子，所述环任选地被低级烷基取代；
R3选自氢、卤素、任选地被卤素原子取代的直链或支链环烷基和低级烷基；
或R2和R3与其所连接的碳原子一起形成6-元芳基或杂芳基环，所述环任选地被一个或卤素原子或一个或多个选自环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
X选自卤素原子和氰基；
R4、R5和R6独立地选自：
(a)氢原子；
(b)具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、环烷基或环烷基烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、甲氧基、或杂芳基取代，所述杂芳基任选地被卤素原子或低级烷基取代；
(c)烯丙基或炔丙基，其任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个选自环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的基团取代；和
(d)四氢吡喃基；
或者R5和R6能够与其所连接的氮原子一起形成任选地被卤素原子取代的吡唑或三唑环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢原子。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，和Y是氮原子。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其任选地被甲氧基或杂芳基取代，所述甲氧基或杂芳基进而可任选地被低级烷基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，所述甲氧基或5元杂芳基进而任选地被一个或多个甲基取代。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中R6选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，其全部任选地被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2是任选地被卤素原子取代的杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2选自吡啶、喹啉、嘧啶或吡嗪，其任选地被卤素原子取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其全部任选地被甲氧基或杂芳基取代，所述甲氧基或杂芳基进而任选地被低级烷基取代。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R6选自乙基、丙基、和环丙基甲基，其任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，所述甲氧基或5元杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R6选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，其任选地被卤素原子取代。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R5是氢原子，X是溴原子，Y是碳原子，和R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的芳基或杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其任选地被甲氧基或杂芳基取代，所述甲氧基或杂芳基进而任选地被低级烷基取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，其任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，所述甲氧基或5元杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中R6选自任选地被取代的烯丙基、炔丙基、和四氢吡喃基。
17.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R5是氢原子，X是溴原子，Y是CR2部分，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成苯基或吡啶环，和R6选自乙基、丙基和环丙基甲基，任选地被噻唑环取代，所述噻唑环任选地被一个或多个甲基取代。
18.根据权利要求2所述的化合物，其中R1、R3和R5是氢原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6选自乙基、丙基、炔丙基和环丙基甲基，任选地被噻唑环取代，所述噻唑环进而任选地被一个或多个甲基取代。
19.根据权利要求1所述的化合物，选自：
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N4-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]-N4-乙基嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]-N4-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N4-[(噻唑-5-基)甲基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(2-甲氧基乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-[(噻唑-5-基)甲基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
1-[4-氨基-5-溴-6-(丙-2-炔基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-[4-氨基-5-溴-6-(乙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-{4-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基氨基]-6-氨基-5-溴嘧啶-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸；
{1-[4-氨基-5-溴-6-(乙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}(吗啉基)甲酮；
5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺；
5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺；
5-溴-2-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺；
5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-4-胺；
1-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-氨基-5-溴嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-[4-氨基-5-溴-6-(环丙基甲基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
1-[4-氨基-5-溴-6-(异丙基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-溴-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
5-溴-2-(1H-吲哚-1-基)-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺；
5-溴-N4-乙基-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-[4-(喹啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-氯-N4-乙基-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-氯-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-氯-N4-乙基-2-(5-氟-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-2-(1H-吲唑-1-基)-N6-(丙-2-炔基)嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-N6-(丙-2-炔基)-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-(环丙基甲基)-N6-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；
5-溴-N4-乙基-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺；和
N4-[(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5-溴-N6-乙基-2-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4,6-二胺。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，用于药物应用。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，用于治疗容易通过抑制磷酸二酯酶10来改善的疾病或病理状态的应用。
22.根据权利要求21所述的应用的化合物，其中所述容易通过抑制磷酸二酯酶10来改善的疾病或病理状态选自中枢神经系统的疾病和病理状态，如精神分裂症、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默氏病和抑郁；和呼吸系统障碍，如肺动脉高血压、哮喘和COPD。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备治疗容易通过抑制磷酸二酯酶10来改善的疾病或病理状态的药物中的应用。
24.根据权利要求23所述的化合物的应用，其中所述容易通过抑制磷酸二酯酶10来改善的疾病或病理状态选自中枢神经系统的疾病和病理状态，如精神分裂症、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、和抑郁；和呼吸系统障碍，如肺动脉高血压、哮喘和COPD。
25.治疗容易通过抑制磷酸二酯酶10来改善的疾病或病理状态方法，包括给予有需要的对象有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物。
26.根据权利要求25所述的治疗方法，其中所述容易通过抑制磷酸二酯酶10来改善的疾病或病理状态选自中枢神经系统的疾病和病理状态，如精神分裂症、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默氏病和抑郁；和呼吸系统障碍，如肺动脉高血压、哮喘和COPD。
27.组合产品，其包括根据权利要求1至19中任一项所述的化合物和至少另一种药物，所述药物选自有效用于治疗中枢神经系统疾病如精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、和抑郁、和呼吸系统障碍如肺动脉高血压、哮喘和COPD的药物。
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