TW202416971A - 甲醯胺取代的雜三環類衍生物、其製備方法及其應用 - Google Patents

甲醯胺取代的雜三環類衍生物、其製備方法及其應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種式（I）所示的甲醯胺取代的雜三環類衍生物、其製備方法及其應用。本發明還涉及包含所述化合物作為活性成分的藥物組合物以及所述化合物或藥物組合物用於治療和／或預防由PRMT5介導的相關疾病的用途。

Description

甲醯胺取代的雜三環類衍生物、其製備方法及其應用
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種甲醯胺取代的雜三環類衍生物、其製備方法及其應用。
表觀遺傳所調控的基因表現在蛋白成熟和細胞分化方面有著重要的生物學作用，並在許多人類疾病中扮演著重要的角色。蛋白質精胺酸甲基轉移酶（PRMT）催化的精胺酸胍基甲基化，是一種常見的真核生物細胞翻譯後修飾，影響細胞信號傳導、基因轉錄、mRNA翻譯、DNA重組和修復等多種生物學過程（Cell Mol. Life Sci. 2015. 72(11): 2041-2059）。
PRMT5是PRMT家族的成員之一，其介導的甲基化在維持正常細胞內環境平衡中發揮重要作用。然而，越來越多的研究表明，PRMT5的異常表現與多種腫瘤發生相關，它在多種腫瘤中過表現，並在不同腫瘤中發生機制不同（Cell Mol. Life Sci. 2015. 72(11): 2041-2059）。
抑癌基因的純合缺失是腫瘤發生的一個關鍵驅動因素。位於人類染色體9p21上的抑癌基因CDKN2A缺失是腫瘤中突變頻率最高的基因之一，發生率為15%。由於與CDKN2A非常接近，甲硫腺苷磷酸化酶基因（MTAP）在腫瘤中經常伴隨缺失，其在甲硫胺酸和腺嘌呤挽救途徑中起著重要的作用（Cell Reports, 2016,15: 574–587）。MTAP的缺失可導致其底物甲基硫腺苷（MTA）的積累，由於MTA與S-腺苷甲硫胺酸（SAM）結構上相似，其能選擇性地與SAM競爭結合到PRMT5，抑制PRMT5部分活性，敏化了PRMT5的進一步抑制，即合成致死（Science, 2016, VOL 351 ISSUE 6278: 1214-1217）。
然而，PRMT5是一種已知的、必須的基因，在正常組織中敲除或siRNA沉默PRMT5，會導致異常的生理功能，如血液細胞減少、不孕症、骨骼肌喪失、心肌肥厚等（Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(9):3532-44）。當前，在臨床階段的PRMT5抑制劑，均不能與MTAP缺失導致合成致死。因此，需要新的策略來利用MTAP缺失造成的代謝脆弱性。
開發靶向於PRMT5·MTA的小分子抑制劑，可優先作用於MTAP缺失的腫瘤細胞，由於正常細胞MTAP未缺失，MTA濃度較低，對正常細胞沒有明顯的抑制作用，從而能增加治療指數（AACR Annual Meeting ,2021, Abstract LB003），為腫瘤的治療提供了新的策略。
發明要解決的問題：
儘管目前已公開了一些PRMT5抑制劑的專利申請，然而，基於MTAP-/-癌症患者的龐大市場需求，而現有PRMT5抑制劑的臨床效果不夠理想且存在血液毒性的風險，新的化合物仍需進一步開發。經過不斷努力，本申請發明人設計了具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的PRMT5抑制效果和作用，具有巨大的應用前景。
用於解決問題的方案：
為了解決上述問題，本申請發明人已經嘗試進行了深入研究並發現特定的甲醯胺取代的雜三環類衍生物能達到期望的目的，結果完成本發明。
為實現上述發明目的，本發明提供下述技術方案：
一種式(I)所示的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物： （I） 其中， 選自單鍵或雙鍵； X，Y，Z獨立選自CR 4R 5，NR 6，O，N，S，CR 4； W選自CR 7或N； R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，鹵素，腈基，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；其中，n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R i取代；所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代；所述4-10員雜環基任選地被一個或多個R k取代；所述5-10員芳基、5-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R l取代； R 2選自H，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； 優選地，R 2選自H或甲基； 優選地，R 2為 H； R 3選自下述基團時： 、 、 、 、 、5-10員雜環基、9-10員雜芳基，其中，E為4-6員雜環基，A，B各自獨立選自CH或N，y=0,1或2；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述5-10員雜環基、9-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R s取代，且當R 3為 時，其至少有一個取代基R s； 其中， R 8選自H，C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基各自任選被1個或多個R m取代； R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基可任選地被1個或多個R n取代； R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-，4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，r=0或1，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基各自任選被1個或多個R v取代； R 11和R 12各自獨立地選自H、腈基、C 1-C 6烷基、含有1-4個選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-8員環烯基； R 13選自C 1-C 6烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代； 每個R 14各自獨立地選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基； 每個R s各自獨立地選自 、 、鹵素、腈基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-8員雜芳基，所述4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R i各自獨立地選自C 3-C 6環烷基，C 1-C 3烷氧基，C 1-C 3烷基，鹵素或腈基； 每個R j各自獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基、羥基，鹵素，腈基，或任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基； 每個R k各自獨立地選自羥基，鹵素，腈基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個C 1-C 3烷基取代的5-10員雜芳基，任選被1個、2個或3個腈基、鹵素、羥基取代C 1-C 3烷基-C(O)-，所述5-10員雜芳基含有1-4個選自N、O、S的雜原子； 每個R l各自獨立地選自鹵素，羥基，腈基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、-NR’R’’、C 1-C 3烷氧基的取代基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，鹵素，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素、羥基、腈基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R n各自獨立地選自C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 每個R v各自獨立地選自：C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基，腈基，-NR’R’’，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 6烷基。
或者本發明提供下述技術方案：
一種式(I)所示的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物： （I） 其中， 選自單鍵或雙鍵； X，Y，Z獨立選自CR 4R 5，NR 6，O，N，S，CR 4； W選自CR 7或N； R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，鹵素，腈基，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；其中，n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R i取代；所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代；所述4-10員雜環基任選地被一個或多個R k取代；所述5-10員芳基、5-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R l取代； R 2選自H，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； R 3選自下述基團時： 、 、 、 、 、5-10員雜環基、9-10員雜芳基，其中，E為4-6員雜環基，A，B各自獨立選自CH或N；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述5-10員雜環基、9-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R s取代，且當R 3為 時，其至少有一個取代基R s； 其中， R 8選自H，C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基各自任選被1個或多個R m取代； R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基可任選地被1個或多個R n取代； R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-，4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，r=0或1，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基各自任選被1個或多個R v取代； R 11和R 12各自獨立地選自H、腈基、C 1-C 6烷基、含有1-4個選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-8員環烯基； R 13選自C 1-C 6烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代； R 14選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基； 每個R s各自獨立地選自 、 、鹵素、腈基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-8員雜芳基，所述4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R i各自獨立地選自C 3-C 6環烷基，C 1-C 3烷氧基，C 1-C 3烷基，鹵素或腈基； 每個R j各自獨立地選自C 1-C 3烷基、羥基，鹵素，腈基，或任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基； 每個R k各自獨立地選自羥基，鹵素，腈基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個C 1-C 3烷基取代的5-10員雜芳基，任選被1個、2個或3個腈基、鹵素、羥基取代C 1-C 3烷基-C(O)-，所述5-10員雜芳基含有1-4個選自N、O、S的雜原子； 每個R l各自獨立地選自鹵素，羥基，腈基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、-NR’R’’、C 1-C 3烷氧基的取代基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，鹵素，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素、羥基、腈基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R n各自獨立地選自C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 每個R v各自獨立地選自：C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基，腈基，-NR’R’’，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 6烷基。
或者本發明提供下述技術方案：
一種式(I)所示的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物： （I） 其中， 選自單鍵或雙鍵； X，Y，Z獨立選自CR 4R 5，NR 6，O，N，S，CR 4； W選自CR 7或N； R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，鹵素，腈基，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；其中，n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R i取代；所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代；所述4-10員雜環基任選地被一個或多個R k取代；所述5-10員芳基、5-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R l取代； R 2選自H，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； 優選地，R 2選自H或甲基； 優選地，R 2為 H； R 3選自下述基團時： 、 、 、 、 、5-10員雜環基、9-10員雜芳基，其中，E為4-6員雜環基，A，B各自獨立選自CH或N；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述5-10員雜環基、9-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R s取代，且當R 3為 時，其至少有一個取代基R s； 其中， R 8選自H，C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基各自任選被1個或多個R m取代； R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基可任選地被1個或多個R n取代； R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-，4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，r=0或1，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基各自任選被1個或多個R v取代； R 11和R 12各自獨立地選自H、腈基、C 1-C 6烷基、含有1-4個選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-8員環烯基； R 13選自C 1-C 6烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代； R 14選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基； 每個R s各自獨立地選自 、 、鹵素、腈基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-8員雜芳基，所述4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R i各自獨立地選自C 3-C 6環烷基，C 1-C 3烷氧基，C 1-C 3烷基，鹵素或腈基； 每個R j各自獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基、羥基，鹵素，腈基，或任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基； 每個R k各自獨立地選自羥基，鹵素，腈基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個C 1-C 3烷基取代的5-10員雜芳基，任選被1個、2個或3個腈基、鹵素、羥基取代C 1-C 3烷基-C(O)-，所述5-10員雜芳基含有1-4個選自N、O、S的雜原子； 每個R l各自獨立地選自鹵素，羥基，腈基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、-NR’R’’、C 1-C 3烷氧基的取代基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，鹵素，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素、羥基、腈基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R n各自獨立地選自C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 每個R v各自獨立地選自：C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基，腈基，-NR’R’’，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 6烷基。
在一些具體實施方案中，R 2選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在一些具體實施方案中，R 2選自H、甲基。
在一些具體實施方案中，R 2選自H。
在一些具體實施方案中，R 1選自C 1-C 4烷基、C 3-C 5烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 6單環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、C 4-C 5單環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、C 5-C 6單環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、C 5-C 7雙環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、C 9-C 10雙環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、5-6員單環雜環基-(C 1-C 4烷基) m-、9-10員雙環雜環基-(C 1-C 4烷基) m-、5-6員單環雜芳基-(C 1-C 4烷基) n-、9-10員雙環雜芳基-(C 1-C 4烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 4烷基) p-；n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；優選地，所述雜環基和雜芳基各自含有1-3個選自O或N 的雜環原子；其中，所述C 1-C 4烷基、C 3-C 5烷基、C 4-C 6烷基各自任選地被一個或多個R i取代；所述C 3-C 6單環環烷基、C 4-C 5單環環烷基、C 5-C 6單環環烷基、C 5-C 7雙環環烷基、C 9-C 10雙環環烷基各自任選地被一個或多個R j取代；所述5-6員單環雜環基、9-10員雙環雜環基各自任選地被一個或多個R k取代；所述5-6員單環雜芳基、9-10員雙環雜芳基、5-10員芳基各自任選地被一個或多個R l取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述C 1-C 6烷基選自甲基或亞甲基、乙基或伸乙基、丙基或伸丙基、異丙基或伸異丙基、異丁基或伸異丁基、二級丁基或伸二級丁基 ，其各自任選地被1個、2個或3個R i取代；所述C 3-C 10環烷基選自 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其各自任選地被1個、2個或3個R j取代；所述5-10員雜環基選自 ；其各自任選地被1個、2個或3個R k取代；所述5-10員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、 ，其各自任選地被1個、2個或3個R l取代；所述5-10員芳基選自苯基、萘基，其各自任選地被1個、2個或3個R l取代。
在一些具體實施方案中，每個R i各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、腈基。
在一些具體實施方案中，每個R i各自獨立地選自甲基、乙基、環丙基、甲氧基、腈基。
在一些具體實施方案中，每個R j各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、F、Cl、Br、腈基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
在一些具體實施方案中，每個R j各自獨立地選自甲基、羥基、腈基、-OCHF 2。
在一些具體實施方案中，每個R j各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、F、Cl、Br、腈基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
在一些具體實施方案中，每個R j各自獨立地選自甲基、羥基、腈基、-OCHF 2、-CF 3。
在一些具體實施方案中，每個R k各自獨立地選自羥基，鹵素，腈基，任選被1個、2個或3個F取代的C 1-C 3烷氧基。
在一些具體實施方案中，每個R k各自獨立地選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、F、Cl、Br。
在一些具體實施方案中，每個R k各自獨立地選自甲氧基、F。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自F，Cl，Br，羥基，腈基，任選被1個、2個或3個選自F、Cl、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基，任選被1個、2個或3個選自F、腈基、羥基、甲氧基、乙氧基的取代基取代的C 1-C 3烷氧基。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自F，Cl，Br，羥基，腈基，任選被1個、2個或3個F取代的甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自F、Cl、甲基。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自F、Cl、甲基、-CHF 2。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自甲基、-CHF 2。
在一些具體實施方案中，R 1選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、 。
在一些具體實施方案中，R 1選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、 、 。
在一些具體實施方案中，R 1選自甲基、乙基、環丙基、 。
在一些具體實施方案中，R 1選自環丙基或 。
在一些具體實施方案中，R 1選自環丙基或乙基。
在一些具體實施方案中，R 1選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、 。
在一些具體實施方案中，R 1選自乙基、環丙基或 。
在一些具體實施方案中，R 1選自5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-，n=0或1；所述雜芳基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子；所述5-10員芳基任選地被一個或多個R l取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自5-6員單環雜芳基-(C 1-C 4烷基) n-，n=0或1；所述雜芳基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子；所述5-6員單環雜芳基任選地被一個或多個R l取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自5-6員單環雜芳基-(C 1-C 4烷基) n-，n=0或1；所述雜芳基含有1-3個選自O或N 的雜環原子；所述5-6員單環雜芳基任選地被一個或多個R l取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、 ，其各自任選地被1個、2個或3個R l取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自 ，其任選地被1個、2個或3個R l取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自 ，其任選地被1個、2個或3個R l取代。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自任選被1個、2個或3個選自F、Cl、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自任選被1個、2個或3個F取代的甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自C 1-C 3烷基。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，每個R l各自獨立地選自甲基。
在一些具體實施方案中，R 1選自 。
在一些具體實施方案中，R 1選自C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-，m=0或1，所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自C 3-C 10環烷基，所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自C 3-C 6單環環烷基，所述C 3-C 6單環環烷基任選地被一個或多個R j取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其各自任選地被1個、2個或3個R j取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在一些具體實施方案中，R 1選自環丙基。
在一些具體實施方案中，R 1選自C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R i取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基任選地被1個、2個或3個R i取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、二級丁基，其各自任選地被1個、2個或3個R i取代。
在一些具體實施方案中，R 1選自C 1-C 4烷基。
在一些具體實施方案中，R 1選自選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、二級丁基。
在一些具體實施方案中，R 1選自甲基或乙基。
在一些具體實施方案中，R 1選自甲基。
在一些具體實施方案中，R 1選自乙基。
在一些具體實施方案中，R 8選自H，C 1-C 3烷基，C 2-C 4烷基，C 3-C 6烷基，C 4-C 6烷基，C 5-C 6烷基，C 2-C 5烷基，C 3-C 5環烷基，C 4-C 6環烷基，C 4-C 5環烷基，C 5-C 6環烷基；所述烷基、環烷基各自任選被1個、2個、3個或4個R m取代。
在一些具體實施方案中，R 8選自H，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基，環丙基，C 4環烷基，C 5環烷基，C 6環烷基；所述烷基、環烷基各自任選被1個、2個、3個或4個R m取代。
在一些具體實施方案中，R 8選自H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，三級丁基，二級丁基，戊基，己基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基；所述甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，三級丁基，二級丁基，戊基，己基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基各自任選被1個、2個或3個R m取代。
在一些具體實施方案中，R 8選自H，甲基，乙基，環丙基；所述甲基，乙基，環丙基各自任選被1個、2個或3個R m取代。
在一些具體實施方案中，R 8選自H，甲基，乙基，異丙基，環丙基；所述甲基，乙基，異丙基，環丙基各自任選被1個、2個或3個R m取代。
在一些具體實施方案中，每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-7員雜環基，所述4-7員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代。
在一些具體實施方案中，每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，N,N二甲基胺基，任選被1個、2個或3個F取代的C 1-C 3烷氧基。
在一些具體實施方案中，每個R m各自獨立地選自甲氧基、羥基、腈基、N,N二甲基胺基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3。
在一些具體實施方案中，每個R m各自獨立地選自甲氧基、羥基、腈基、N,N二甲基胺基、-OCHF 2、-OCF 3。
在一些具體實施方案中，每個R m各自獨立地選自鹵素、羥基，腈基，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-7員雜環基，所述4-7員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代。
在一些具體實施方案中，每個R m各自獨立地選自鹵素、羥基，腈基，N,N二甲基胺基，任選被1個、2個或3個F取代的C 1-C 3烷氧基。
在一些具體實施方案中，每個R m各自獨立地選自F、Cl、Br、甲氧基、羥基、腈基、N,N二甲基胺基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3。
在一些具體實施方案中，每個R m各自獨立地選自F、甲氧基、羥基、腈基、N,N二甲基胺基、-OCHF 2、-OCF 3。
在一些具體實施方案中，R 8選自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、羥基甲基、環丙基、 。
在一些具體實施方案中，R 8選自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、羥基甲基、-CH 2F、-CF 3、環丙基、 、 。
在一些具體實施方案中，R 8選自H、羥基甲基、-CH 2F、-CF 3、環丙基、 。
在一些具體實施方案中，R 8選自H、羥基甲基、-CH 2F、-CF 3、 。
在一些具體實施方案中，R 8選自H。
在一些具體實施方案中，R 8選自 。
在一些具體實施方案中，R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基選自 ，所述雜芳基可任選地被1個、2個或3個R n取代。
在一些具體實施方案中，R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基選自 ，所述雜芳基可任選地被1個、2個或3個R n取代。
在一些具體實施方案中，每個R n各自獨立地選自甲基、乙基、C 3烷基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基，環丙基，C 4環烷基，C 5環烷基，C 6環烷基；所述烷基，環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代。
在一些具體實施方案中，每個R n各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基；所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代。
在一些具體實施方案中，每個R n各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基；所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基各自任選地被一個或多個選自鹵素、C 1-C 3烷氧基的取代基取代。
在一些具體實施方案中，每個R n各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基；所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基各自任選地被一個或多個選自甲氧基、乙氧基的取代基取代。
在一些具體實施方案中，每個R n各自獨立地選自甲基、環丙基、甲氧基甲基。
在一些具體實施方案中，R 9選自 。
在一些具體實施方案中，R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-，4-7員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，r=0或1，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 3-C 6環烷基、4-7員雜環基各自任選被1個或多個R v取代。
在一些具體實施方案中，R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，4-7員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述4-7員雜環基可以任選被1個或多個R v取代。
在一些具體實施方案中，R 10選自C 1-C 4烷基，C 2-C 4烷基，C 3-C 5烷基，C 4-C 6烷基，5-6員雜環基-(C 1-C 3烷基) q-,其中，q=0或1，所述5-6員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述烷基被一個或多個R v取代，所述雜環基任選被1個或多個R v取代。
在一些具體實施方案中，R 10選自甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基，5-6員雜環基-(C 1-C 3烷基) q-,其中，q=0或1，所述5-6員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基被一個或多個R v取代，所述雜環基任選被1個或多個R v取代。
在一些具體實施方案中，R 10選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基、戊基、己基，5-6員雜環基-(C 1-C 3烷基) q-,其中，q=0或1，所述5-6員雜環基選自 ；所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基、戊基、己基被1個或多個R v取代，所述 各自任選被1個、2個或3個R v取代。
在一些具體實施方案中，每個R v各自獨立地選自：C 1-C 3烷基，C 2-C 4炔基，C 1-C 3烷氧基，鹵代C 1-C 3烷氧基，腈基，-NR’R’’；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-7員雜環基，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 3烷基。
在一些具體實施方案中，每個R v各自獨立地選自：C 1-C 3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-C 3烷氧基、腈基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3，-NR’R’’；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成 ；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 3烷基。
在一些具體實施方案中，每個R v各自獨立地選自：甲基、乙炔基、甲氧基、腈基、-OCHF 2、-OCF 3、胺基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、 ；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為甲基。
在一些具體實施方案中，R 10選自： 。
在一些具體實施方案中，R 11和R 12各自獨立地選自H、腈基、C 1-C 3烷基，C 2-C 4烷基，C 3-C 6烷基，C 4-C 6烷基，含有1-3個選自O、N或S雜環原子的5-6員雜芳基；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-6員環烯基，所述5-6員環烯基選自 。
在一些具體實施方案中，R 11和R 12各自獨立地選自H，腈基，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基，吡啶基，吡唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、 ；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-6員環烯基，所述5-6員環烯基選自 。
在一些具體實施方案中，R 11和R 12各自獨立地選自甲基、H、腈基、 ；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-6員環烯基，所述5-6員環烯基選自 。
在一些具體實施方案中，E選自4-6員雜環基，所述雜環基和雜芳基各自含有1-2個選自O、N或S的雜環原子。
在一些具體實施方案中，E選自 。
在一些具體實施方案中，E選自 。
在一些具體實施方案中，R 13選自C 1-C 4烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 5烷基、C 2-C 4烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代。
在一些具體實施方案中，R 13選自C 1-C 4烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 5烷基、C 2-C 4烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代；所述C 1-C 6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、C 3烷氧基、C 4烷氧基、C 5烷氧基、C 6烷氧基；所述C 3-C 6環烷氧基選自環丙基氧基、環丁基氧基、C 5環烷氧基、C 6環烷氧基；所述4-7員雜環烷氧基選自 。
在一些具體實施方案中，R 13選自甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，C 3-C 6環烷氧基，4-7員雜環烷氧基的取代基取代，所述C 1-C 6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、C 3烷氧基、C 4烷氧基、C 5烷氧基、C 6烷氧基；所述C 3-C 6環烷氧基選自環丙基氧基、環丁基氧基、C 5環烷氧基、C 6環烷氧基；所述4-7員雜環烷氧基選自 。
在一些具體實施方案中，R 13選自-CH 2CH 2F、-CH 2F。
在一些具體實施方案中，R 3選自5-6員雜環基，所述5-6員雜環基含有1-2個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、腈基、任選被F取代的甲基、任選被F取代的乙基、任選被F取代的丙基、任選被F取代的異丙基。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、甲基、-CF 3。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、腈基、任選被F取代的甲基、任選被F取代的乙基、任選被F取代的丙基、任選被F取代的異丙基、任選被F取代的甲氧基、任選被F取代的乙氧基、任選被F取代的丙氧基、任選被F取代的異丙氧基。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、甲氧基、-CF 3。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、甲氧基、-CF 3、-OCH 2F。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、甲氧基。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自氫、F、甲基。
在一些具體實施方案中，每個R 14各自獨立地選自Cl、甲基。
在一些具體實施方案中， R 14選自Cl。
在一些具體實施方案中， R 14選自甲基。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自 、鹵素、腈基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基，所述雜環基、雜環烯基、雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自 、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 4烷基、C 2-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷氧基、C 3-C 4烷氧基、C 2-C 3烷氧基、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基，所述雜環基、雜環烯基、雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環烯基、雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自 、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 4烷基、C 2-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷氧基、C 3-C 4烷氧基、C 2-C 3烷氧基、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基，所述雜環基、雜環烯基、雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環烯基、雜芳基各自任選地被一個或多個選自F、Cl、腈基、羥基、C 3-C 4環烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3鹵代烷氧基、C 1-C 3烷基-C(O)-、C 1-C 3烷基，C 2-C 4炔基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基C 1-C 3烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 3烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自 、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 4烷基、C 2-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷氧基、C 3-C 4烷氧基、C 2-C 3烷氧基、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基，所述雜環基、雜環烯基、雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環烯基、雜芳基各自任選地被一個或多個選自F、Cl、腈基、羥基、環丙基、環丁基、-CH 2CH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、 、甲基、乙炔基、甲氧基、甲氧基甲基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、 的取代基取代。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自 、F、Cl、腈基、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 ，所述甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 各自任選地被一個或多個選自F、Cl、腈基、羥基、環丙基、環丁基、-CH 2CH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、 、甲基、乙炔基、甲氧基、甲氧基甲基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、 的取代基取代。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自 、F、Cl、腈基、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 ，所述甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 各自任選地被一個或多個選自F、Cl、腈基、羥基、環丙基、環丁基、-CH 2CH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、 、甲基、乙炔基、甲氧基、甲氧基甲基、胺基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、 的取代基取代。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自Cl、腈基、甲基、-CF 3、-CHF 2、-OCF 3、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自F、Cl、腈基、甲基、-CF 3、-CHF 2、-OCF 3、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 ； 。
在一些具體實施方案中，每個R s各自獨立地選自F、Cl、甲基、甲氧基、 。
在一些具體實施方案中，R 3選自： 。
在一些具體實施方案中，R 3選自： ； 、 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 ，其中y=0,1或2。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 或 ，其中y=0,1或2。
在一些具體實施方案中，R 3選自 ，其中y=0,1或2。
在一些具體實施方案中，R 3選自 ，其中y=0,1或2。
在一些具體實施方案中，R 3選自 或 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 ；
一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中，R 3選自 。
在一些具體實施方案中， 選自： ；其中W、R 4、R 5、R 6各自定義如式I中所述定義。
在一些具體實施方案中， 選自： ；其中W、R 4、R 6各自定義如式I中所述定義。
在一些具體實施方案中，R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，鹵素，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基。
在一些具體實施方案中，R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，環丙基，環丁基，環己基。
在一些具體實施方案中，R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，F，Cl，甲基，環丙基。
在一些具體實施方案中，R 7選自H，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，環丙基，環丁基，環己基；R 4，R 5，R 6各自獨立選自H，甲基，乙基，丙基。
在一些具體實施方案中，R 7選自H，F，Cl，甲基，環丙基；R 4，R 5，R 6各自獨立選自H，甲基。
在一些具體實施方案中，R 7選自H，F，Cl，甲基；R 4，R 5，R 6各自獨立選自H，甲基。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中， 選自： 。
在一些具體實施方案中，式I具有下述通式結構IA： ；其中R 1、R 2、R 3定義如式I所述定義。
在一些具體實施方案中，式I具有選自下述任意通式結構IA-1、IA-2、IB： ；其中R 1、R 3、X、Y、Z、W定義如式I所述定義。
在一些具體實施方案中，式I具有選自下述任意通式結構： ；其中R 1、R 3、R 7各自定義如式I中所述定義。
在一些具體實施方案中，R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，F，Cl，甲基。
在一些具體實施方案中，R 7獨立選自H，F，Cl；R 4，R 5，R 6獨立選自H，甲基。
在一些具體實施方案中，W為CH、N、CF、CCl。
在一些具體實施方案中，式I具有選自下述任意通式結構： ；式中，A、B、R 7、R 8各自定義如式I中所述定義。
在一些具體實施方案中，式I具有選自下述任意通式結構： ；式中，A、B、R 7、R 8各自定義如式I中所述定義。
在一些具體實施方案中，式I具有選自下述任意通式結構： ；式中，A、B、R 7、R 8各自定義如式I中所述定義。
在一些具體實施方案中，式I具有選自下述任意通式結構： ；式中，A、B、R 7、R 8各自定義如式I中所述定義。
本文中，涉及標示基團個數的m、n、p、y、r，每次出現，其個數是相互獨立，互不影響的。例如定義，R 1選自C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；其中，n=0或1，m=0或1，p=0或1……方案可以包括以下幾種或更多： 1）R 1選自C 3-C 10環烷基、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基)-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基)-、5-10員芳基； 2）R 1選自C 3-C 10環烷基、4-10員雜環基、5-10員雜芳基、5-10員芳基； 3）R 1選自C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基)-、4-10員雜環基、5-10員雜芳基、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基)-。
在一些具體實施方案中，式I選自下述任意一個具體化合物： ; 。
如本文所使用，術語式(Ⅰ)所示的化合物的「藥學上可接受的鹽」是指由所述化合物與藥學上可以接受的有機酸／有機鹼形成的有機加合鹽或有機錯鹽，或者由所述化合物與藥學上可接受的陰離子／陽離子的形成的單鹽，包括所述化合物的正鹽、酸式鹽或鹼式鹽。
藥學上可以接受的鹽可使用本領域熟知的標準程式獲得，例如，通過將足量的鹼性化合物／酸性化合物和提供藥學上可以接受的陰離子／陽離子的合適的酸／鹼反應。
製備方法：
本發明還提供製備所述化合物的方法。本發明式(Ⅰ)所述化合物的製備可通過以下示例性方法和實施例完成，但這些方法和實施例不應以任何方式被認為是對本發明範圍的限制。也可通過本領域技術人員所知的合成技術合成本發明所述的化合物，或者綜合使用本領域已知的合成方法和本發明所述方法。每步反應所得的產物用本領域已知的分離技術得到，包括但不限於萃取、過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等。合成所需的起始原料和化學試劑 可以根據文獻常規合成(如 Scifinder 提供的)或購買。
合成工藝路線一： 步驟一：在本領域所熟知的偶聯條件下，用 所示化合物處理式IA’-1所示化合物可得到式IA’-2所示化合物； 步驟二：在本領域所熟知的還原胺化條件下，用 所示化合物處理式IA’-2所示化合物可得到式IA’-3所示化合物； 步驟三：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式IA’-3所示化合物可得到式IA’所示化合物； 其中，Q為鹵素，M為H、鹵素、硼酸或硼酸酯，R為R 9、-OR 10、 、 、 ，X、Y、Z、W、A、B、E、R 1、R 2、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線二： 步驟一：在本領域所熟知的偶聯條件下，用 所示化合物處理式 IA’-1所示化合物可得到式 IA’-2所示化合物； 步驟二：用鹽酸羥胺處理 IA’-2所示化合物可得到式 IA’-5所示化合物； 步驟三：用鋅粉處理 IA’-5所示化合物可得到式 IA’-6所示化合物； 步驟四：在本領域所熟知的還原胺化條件下，用 所示化合物處理式 IA’-6所示化合物可得到式 IA’-3所示化合物； 步驟五：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式 IA’-3所示化合物可得到式IA’所示化合物； 其中，Q為鹵素，M為H、鹵素、硼酸或硼酸酯，R定義為R 9、-OR 10、 、 、 ，X、Y、Z、W、A、B、E、R 1、R 2、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線三： 步驟一：在本領域所熟知的還原胺化條件下，用 所示化合物處理式I-1所示化合物可得到式I-2所示化合物； 步驟二：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式I-2所示化合物可得到式I所示化合物； 其中X、Y、Z、W、R 1、R 2、R 3定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線四： 步驟一：用鹽酸羥胺處理 I-1所示化合物可得到式 I-3所示化合物； 步驟二：用鋅粉處理I-3所示化合物可得到式I-4所示化合物； 步驟三：在本領域所熟知的還原胺化條件下，用 所示化合物處理式I-4所示化合物可得到式I-2所示化合物； 步驟四：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式I-2所示化合物可得到式I所示化合物； 其中X、Y、Z、W、R 1、R 2、R 3定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線五： 步驟一：在本領域所熟知的還原胺化條件下，用 所示化合物處理式IA’-1所示化合物可得到式IA’-7所示化合物； 步驟二：在本領域所熟知的偶聯條件下，用 所示化合物處理式IA’-7所示化合物可得到式IA’-3所示化合物； 步驟三：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式IA’-3所示化合物可得到式IA’所示化合物； 其中，Q為鹵素，M為H、鹵素、硼酸或硼酸酯，R為R 9、-OR 10、 、 、 ，X、Y、Z、W、A、B、E、R 1、R 2、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線六： 步驟一：在本領域所熟知的還原胺化條件下，用 所示化合物處理式 IA’-6所示化合物可得到式 IA’-7所示化合物； 步驟二：在本領域所熟知的偶聯條件下，用 所示化合物處理式 IA’-7所示化合物可得到式 IA’-3所示化合物； 步驟三：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式 IA’-3所示化合物可得到式IA’所示化合物； 其中，Q為鹵素，M為H、鹵素、硼酸或硼酸酯，R定義為R 9、-OR 10、 、 、 ，X、Y、Z、W、A、B、E、R 1、R 2、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線七： 步驟一：在本領域所熟知的偶聯條件下，用 所示化合物處理式 IA’-7所示化合物可得到式 IA’-3-1所示化合物； 步驟二：IA’-3-1所示化合物經過本領域所熟知的脫TMS保護基條件處理得IA’-8所示化合物； 步驟三：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式 IA’-8所示化合物可得到式IA’所示化合物； 其中，Q為鹵素，X、Y、Z、W、A、B、R 1、R 2、R 14定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線八： 步驟一：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式 IA’-7所示化合物可得到式IA’-9所示化合物； 步驟二：在本領域所熟知的偶聯條件下，用 所示化合物處理式 IA’-9所示化合物可得到式 IA’所示化合物； 其中，Q為鹵素，M為H、鹵素、硼酸或硼酸酯，R定義為R 9、-OR 10、 、 、 ，X、Y、Z、W、A、B、E、R 1、R 2、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線九： 步驟一：在本領域所熟知的偶聯條件下，用 所示化合物處理式 IA’-9所示化合物可得到式 IA’-10所示化合物； 步驟二：IA’-10所示化合物經過本領域所熟知的脫TMS（四甲基矽烷） 保護基條件處理得IA’-X所示化合物； 步驟三：式 IA’-X所示化合物經本領域所熟知的氟化條件處理可得到式 IA’’所示化合物； 其中，Q為鹵素，M為H、鹵素、硼酸或硼酸酯，R 15、R 16獨立選自氫或甲基，X、Y、Z、W、A、B、R 1、R 2、R 14定義如本文式（I）中所定義。
合成工藝路線十： 步驟一：在本領域所熟知的偶聯條件下，用 所示化合物處理式 IA’-8所示化合物可得到式 IA’-11所示化合物； 步驟二：在本領域所熟知的縮合條件下，用IA’-4所示的化合物處理式 IA’-11所示化合物可得到式IA’所示化合物； 其中，M為鹵素、硼酸或硼酸酯，X、Y、Z、W、A、B、R 1、R 2、R 8、R 14定義如本文式（I）中所定義。
藥物組合物：
本發明還提供了一種治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包括治療和／或預防有效量的如前所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，以及任選藥用輔料。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常相關的疾病為腫瘤或癌症。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的與PRMT5表現異常相關的疾病。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的腫瘤或癌症。
製備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據本發明的公開內容對於本領域技術人員是顯而易見的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed.(1995)所述，製備所述藥物組合物的方法包括摻入適當的藥學賦形劑、載體、稀釋劑等。
本發明還提供了一種PRMT5抑制劑，所述PRMT5抑制劑包括治療和／或預防有效量的如前所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物。
醫藥用途：
本發明還提供了如前所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，或者如前所述的藥物組合物，在製備PRMT5抑制劑中的應用。
本發明還提供了如前所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，或者如前所述的藥物組合物，在製備治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病的藥物中的應用。
本發明還提供了如前所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，或者如前所述的藥物組合物，在治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病中的應用。
本發明還提供了如前所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，或者如前所述的藥物組合物，其用於治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常相關的疾病為腫瘤或癌症。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常相關的疾病是指MTAP缺失的與PRMT5表現異常相關的疾病。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的腫瘤或癌症。
本發明還提供了一種治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病的方法，其包括給予有需要的個體治療和／或預防有效量的如前所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽形式，或其氘代化合物，或者如前所述的藥物組合物。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常相關的疾病為腫瘤或癌症。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的與PRMT5表現異常相關的疾病。
在一些實施方案中，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的腫瘤或癌症。
在本發明中，「治療」一般是指獲得需要的藥理和／或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和／或根據部分或完全穩定或治癒疾病和／或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的「治療」涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
在本發明中，「受試者」、「有需要的個體」指脊椎動物。在某些實施方案中，脊椎動物指哺乳動物。哺乳動物包括，但不限於，牲畜（諸如牛）、寵物（諸如貓、犬、和馬）、靈長類動物、小鼠和大鼠。在某些實施方案中，哺乳動物指人。
在本發明中，「有效量」指在必需的劑量和時間上有效實現期望的治療或預防效果的量。本發明的物質／分子的「治療有效量」可根據諸如個體的疾病狀態、年齡、性別和體重及該物質／分子在個體中引發期望應答的能力等因素而變化。治療有效量還涵蓋該物質／分子的治療有益效果勝過任何有毒或有害後果的量。「預防有效量」指在必需的劑量和時間上有效實現期望的預防效果的量。通常而非必然，由於預防劑量是在疾病發作之前或在疾病的早期用於受試者的，因此預防有效量會低於治療有效量。在癌症的情況中，藥物的治療有效量可減少癌細胞數；縮小腫瘤體積；抑制（即一定程度的減緩，優選停止）癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制（即一定程度的減緩，優選停止）腫瘤轉移；一定程度的抑制腫瘤生長；和／或一定程度的減輕與癌症有關的一種或多種症狀。
術語定義：
根據本領域的慣例， 在本文結構式中用於描述為該部分或取代基與母核或主結構的連接點的鍵。
不是出現在兩個字母或符號間的連接號「-」用於指示取代基的連接點。例如，C1-C3烷基-C(O)-通過-C(O)-中的C原子連接到分子的其餘部分。
在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語「C 1-6烷基」特別指獨立公開的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基，或者獨立公開的「C 1-4烷基」，或者獨立公開的「C 1-3烷基」。
此處使用的術語「烷基」是指包括具有指定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，「C 1- 6烷基」是指C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6。另外，例如「C 1-6烷基」是指具有1至6個碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，從而使它的一或多個氫被另一化學基團替代。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基（例如正丙基和異丙基）、丁基（例如，正丁基、異丁基、三級丁基）、戊基（例如正戊基、異戊基、新戊基）等。本領域技術人員應當理解，此處C 1-6烷基包含一價的C 1-6烷基、二價的C 1-6亞烷基。
術語「烷氧基」指的是任意上述烷基（例如C 1- 6烷基、C 1- 4烷基、C 1- 3烷基等），其通過氧原子（-O-）連接到分子的其餘部分。
術語「鹵代C 1-6烷基」或「鹵代C 1-6烷氧基」，是指所述烷基或烷氧基中一個或多個（如2個、3個）氫原子被鹵素原子，如氟、氯、溴取代。所述烷基或烷氧基的定義如上所述。在一些實施方案中，術語「鹵代C 1-6烷基」優選氟代，例如可以為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3等。在一些實施方案中，術語「鹵代C 1-6烷氧基」優選氟代，例如可以為-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3等。
術語「羥基取代的C 1-6烷基」 是指所述烷基中的一個氫原子被羥基所取代，所述烷基的定義如上所述。作為示例，所述「羥基取代的C 1-6烷基」可以為羥甲基。
「烯基」是指包括直鏈或支鏈構型並具有一或多個可存在於沿該鏈的任一穩定點處的碳-碳雙鍵的烴基。例如，「C 2-6烯基」是指包括C 2、C 3、C 4、C 5和C 6。烯基的實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
「炔基」是指包括直鏈或支鏈構型並具有一或多個可存在於沿該鏈的任一穩定點處的碳-碳三鍵的烴基。例如「C 2-6炔基」是指包括C 2、C 3、C 4、C 5和C 6炔基。炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本領域技術人員應該理解，當本文使用「-CO-」時，這是指基團「 」。
本文所用術語「被取代的」是指指定原子或基團上的任一或多個氫被指定基團的選擇替代，條件為不超過指定原子的正常價態。
術語「環烷基」是指環化的烷基，包括單環、雙環或多環體系。如，C 3-10環烷基是指包括C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9和C 10環烷基。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。「環烷基」包括除如下所述定義的芳基以外的所有碳環基團。包括但不限於當環烷基為雙環或三環時，其至少有一個環為飽和的碳環或碳環殘基，另一個或兩個環可以是芳香的、非芳香的、飽和的或不飽和的碳環，例如 。本文所用「碳環」或「碳環殘基」是指任何穩定的3-員、4-員、5-員、6-員或7-員單環或二環或7-員、8-員、9-員、10-員、11-員、12-員二環或三環，其中任一個可為飽和、部分飽和、不飽和或芳香族。這些碳環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚烯基、環庚基、金剛烷基、環辛基、苯基、萘基等。如上文所顯示，橋接環亦包括在碳環的定義內，例如[2,2,2]二環辛烷。除非另有指明，否則優選的碳環是環丙基、環丁基、環戊基和苯基。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。優選的橋是一個或兩個碳原子。應當注意，橋總是將單環轉化為二環。在環橋接時，針對環所述的取代基也可存在於橋上。本文所有術語 「環烷基」不包括如下文所定義的「芳基」，但包括如下所述的「螺環烷基」、「橋環烷基」。
術語「芳基」是指環部分中具有5至14個碳原子的單環、二環或三環芳香族烴基，二環芳基兩個環可以的連接方式包括橋接、稠合、螺環。例如苯基和萘基，他們每一個均可被取代。本文所述「芳基」是指，當「芳基」為二環或三環時，其每一個環都是完全芳香環。
術語「雜環」、「雜環的」或「雜環基」可互換使用並且是指被取代的和未被取代的4-員至8-員單環基團、8-員至10-員二環基團和10-員至14-員三環基團，其中至少一個環具有至少一個雜原子（O、S或N），該含雜原子環優選具有1個、2個或3個選自O、S和N的雜原子。該基團中的每一含有雜原子的環皆可含有1或2個氧或硫原子和／或1至4個氮原子，限制條件為每一環中的雜原子總數是4或更小，並且進一步的限制條件為該環含有至少一個碳原子，在一些優選方案中，所述雜原子僅指N或O，且其總數不超過3個，優選僅含1-2個雜原子。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被四級銨化，當化合價允許時，雜環上的環原子可以任選被=O（側氧）取代。（例如： ）。完成二環和三環基團的稠環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或完全不飽和，芳香或非芳香的。雜環基團可在任何可用氮或碳原子上連接。本文所有術語「雜環」、「雜環烷基」、「雜環的」和「雜環基」不包括如下文所定義的「雜芳基」，但包括如下所述的「螺雜環烷基」、「雜橋環烷基」和「雜環烯基」。特別的，本申請的雜環烷基可以包括單環雜環烷基、雙環雜環烷基、三環雜環烷基、環烷基并雜芳基、雜環基并芳基、雜環基并雜芳基、環烷基并雜環基等基團，即包括除下述定義雜芳基以外的所有含雜原子的環狀基團。
示例性單環雜環基包括吖呾基、㗁呾基、吡咯啶基、咪唑啉基、㗁唑啶基、異㗁唑啉基、噻唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌𠯤基、2-側氧哌𠯤基、2-側氧哌啶基、2-側氧吡咯啶基、2-側氧吖呯基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、𠰌啉基、1,3-二㗁𠷬基等。示例性二環雜環基團包括喹啉環基。其他單環雜環基包括：
術語「飽和雜環基」指的是上述的「雜環基」中，所述的單環基團、或二環基團、或三環基團為完全飽和狀態。所述「雜環基」如上所述。作為示例，所述飽和雜環基可以為𠰌啉基（如 ）、哌啶基（如 ）、哌𠯤基（ ）等等。
術語「雜環烷基」是指如上所述定義的雜環中，所有環原子均為完全飽和狀態的雜環基，例如 。
術語「雜環烯基」是指如上所述定義的雜環中，至少有一個碳碳雙鍵的雜環基，例如 。
術語「雜芳基」是指在至少一個環中具有至少一個雜原子（O、N或S）的被取代的和未被取代的上述芳基，包括芳香族5-員或8-員單環基團、8-員或10-員二環基團和10-員至14-員三環基團，該含雜原子環優選具有1個、2個或3個選自O、N或S的雜環原子。雜芳基的每一含有雜原子的環皆可含有1或2個氧或硫原子和／或1至4個氮原子，限制條件為每一環中的雜原子總數是4或更少並且每一環具有至少一個碳原子。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被四級銨化。為二環或三環的雜芳基每一個環都是完全芳香族環。
術語「螺環烷基」是指具有一個共用環原子的雙環結構，且每個單環具有 3-7 個碳原子。 示例性的螺環烷基包括但不限於：螺[4.5]癸烷、螺[3.4]辛烷、螺[2.3]己烷。
術語「螺雜環基」或「螺雜環烷基」是指具有一個共用環碳原子的雙環結構，且每個單環是具有 4 至 8 個環原子的飽和或不飽和單價單環基團，其中 1 或 2 個環原子是選自 N、O 或 S(O) n的雜原子，其 中 n 是 0 至 2 的整數，剩餘的環原子為 C。另外，雜環基環中的 1 或 2 個環碳原子可以任選地被‑CO‑基團替換。示例性的螺雜環基包括但不限於：5-吖螺[2.3]己烷、 6-㗁螺[3.4]-7-辛酮。
術語「橋環基」或「橋環烷基」是指飽和的單環 4至 7 員烴基，其中兩個不相鄰的環原子通過(CRR) n基團或鍵連接，其中 n 為 1 至 3的整數，且每個R獨立地為 H 或甲基（其中，(CRR) n基團在本申請中也稱為橋聯基）。橋環烷基任選地被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、羥基或腈基的取代基取代，其中烷基、烷氧基各自如上所述定義。橋環烷基的實例包括但不限於雙環 [2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。此處應當理解，當單環 4至 7員烴基的兩個不相鄰的環原子通過鍵連接時，該「橋環烷基」可稱為「並環烷基」或「稠環烷基」。
術語「雜橋環基」或「雜橋環烷基」是指具有 4 至 7 個環碳環原子的飽和單環，其中兩個不相鄰的環原子通過 (CRR) n基團或鍵連接，其中 n 為 1 至 3的整數，且每個 R獨立地為 H 或甲基（其中，(CRR) n基團在本申請中也稱為「橋聯」基）；並且進一步地，其中一個或兩個環碳原子（包括橋聯基團中的碳原子）被選自 N、O 或 S(O)n的雜原子替代，其中 n 為 0 至 2 的整數。橋雜環基可任選地被一個或兩個獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、羥基或腈基的取代基取代，其中烷基、烷氧基各自如上所述定義。實例包括但不限於2‑吖雙環[2.2.2]辛烷，喹啉環，7‑㗁雙環 [2.2.1]庚烷等。此處應當理解，當單環 4至 7 員烴基的兩個不相鄰的環原子通過鍵連接時，該「雜橋環烷基」可稱為「雜并環烷基」或「雜稠環烷基」。
除非另有指明，否則當提及明確命名的芳基（如苯基）、環烷基（如環己基）、雜環（如吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基）或雜芳基（如咪唑基、吡唑基、三唑基）時，所述提及是指包括具有0至3個，優選0至2個取代基的環，所述取代基視需要選自上文針對芳基、環烷基、雜環和／或雜芳基所述的取代基。
術語「雜原子」應包括氧、硫和氮。
術語「鹵素」應包括「F、Cl、Br、I」。
當術語「不飽和」在文中用於指環或基團時，該環或基團可為完全不飽和或部分不飽和。
從所有上述描述中，對本領域技術人員顯而易見的是，其名稱是複合名稱的任意基團，例如「C 3-10環烷基-C(O)-」，應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被C 3-10環烷基取代的羰基來構建，其中環烷基如上文所定義。其他類似的複合名稱可以參照前述內容進行理解。
術語「任選」表示可以選，也可以不選。例如，「任選被1至3個R d取代的C 1-6烷基」，其表示，所述C 1-6烷基可以被1至3個R d所取代，也可以不被1至3個R d所取代。其他類似的定義可以參照前述內容進行理解。
術語「所述5-10員雜環基的環原子可以任選地被側氧取代」是指雜環上的環原子可以任選被=O（側氧）取代（例如： 的環原子CH 2發生側氧取代後得到基團 ）。
在整個說明書中，基團和其取代基可由本領域技術人員選擇以提供穩定部分和化合物和可用作醫藥上可接受的化合物的化合物和／或可用於製備醫藥上可接受的化合物的中間體化合物。
本文中，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇採用的描述方式「……各自獨立地選自」既可以是指在不同基團中，相同或不同的符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同或不同的符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。
術語「XXX被一個或多個選自YYY的取代基取代在任意可取代的位置」指的是，XXX可以被一個或多個取代基在任意可被取代的位置進行取代，所述取代基選自YYY。當XXX被多個選自YYY的取代基在任意可取代的位置進行取代時，多個取代基可以相同，也可以不同。其中，多個為2個或更多，優選2個、3個或4個，更優選2個或3個。例如，C 1-6烷基被一個或多個選自腈基和羥基的取代基取代在任意可取代的位置，其表示，C 1-6烷基可以被一個或多個腈基在任意可取代的位置取代，也可以被一個或多個羥基在任意可取代的位置取代，還可以被一個或多個腈基和羥基（例如一個腈基和一個羥基，或者兩個腈基和一個羥基，或者兩個腈基和兩個羥基等）在任意可取代的位置同時取代。
本文中，化合物名稱與化合物結構不一致時，以化合物結構為準。
發明效果：
本發明的式(Ⅰ)所示的化合物顯示具有良好的PRMT5抑制作用，尤其對MTAP缺失的腫瘤的PRMT5具有優異的PRMT5抑制活性；能夠作為與該作用有關的疾病的治療和／或預防有關的藥物。進一步的，本發明提供的化合物在肝微粒體穩定性試驗中、小鼠PK藥代試驗，其資料均顯著優於現有化合物，顯示出優異的成藥性能。
應該理解，此處採用的術語目的在於描述具體的實施方案，並非意在限制。此外，儘管類似或者等價於此處描述的任何方法、裝置和材料均可用於實施或者測試本發明，但是現在描述的是優選的方法、裝置和材料。
化合物的結構是通過核磁共振（NMR）或質譜（MS）來確定的。NMR的測定是用Bruker ASCENA-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO-d6）、氘代氯仿（CDCl 3）、氘代甲醇（CD 3OD），內標為四甲基矽烷（TMS），化學位移是以10 -6（ppm）作為單位給出。
反應監控及MS的測定使用Thermofisher ESQ(ESI)質譜儀。
HPLC的測定使用賽默飛U3000 DAD高壓液相色譜儀（GL Sciences ODS-HL HP 3μm 3.0*100mm管柱層析）。
薄層層析矽膠板使用青島海洋GF254矽膠板，薄層色譜法（TLC）使用的矽膠板採用的規格是0.15～0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.9～1.0mm的高效薄層色譜製備板。管柱層析使用青島海洋200～300目矽膠為載體，展開劑所使用的體系有A：二氯甲烷和甲醇體系；B：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。中壓製備液相純化時使用的是biotage isera one型製備液相。
以下實施例中，如無特別說明，所有反應原料可以從scifinder資料庫中供應商處購得，如本發明各實施例中部分試劑從薩恩化學技術（上海）有限公司、上海韶遠試劑有限公司、南京藥石科技股份有限公司、江蘇艾康生物醫藥研發有限公司、上海畢得醫藥科技有限公司等廠家購買獲得。進一步的，如無特別說明，本發明各實施例中所用原料均為分析純。
本文中，下述實施例中，若無特殊說明，涉及固體物質的溶液百分比為質量百分比；涉及兩種液體的比例為體積百分比。
簡寫釋義
簡寫 釋義 簡寫 釋義
THF 四氫呋喃 DMSO 二甲基亞碸
TMS 四甲基矽烷 EA 乙酸乙酯
實施例 1 ： 4- 胺基 - N-(2,3- 二氫 -1 H- 茚基 )- N-{[5-(3- 甲氧基丙 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺（ 1c ）的製備
向(5-溴吡啶-2-基)甲胺（200 mg，1.07 mmol）和2,3-二氫-1H-茚1-酮（212.1 mg，1.60 mmol）的THF（10 mL）溶液中，加入鈦酸四異丙酯（607.9 mg，2.14 mmol），反應液於25°C攪拌12小時，0°C條件下加入硼氫化鈉（60.6 mg，1.60 mmol），隨後再室溫攪拌2小時。反應液加入2N鹽酸溶液淬滅，pH = 3~5。加入乙酸乙酯（5 mL）和水（5 mL）稀釋，分液，水相用飽和碳酸鈉溶液調pH = 8~9，加入乙酸乙酯（10 mL）萃取，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 15: 1）得化合物 1c（380 mg，純度70%）。ESI-MS (m/z): 303.07[M+H] +。
N -((5-(3- 甲氧基丙 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -1- 胺（ 1d ）的製備
將化合物 1c（200 mg，0.66 mmol），3-甲氧基丙-1-炔（92.5 mg，1.32 mmol），碘化亞銅（62.8 mg，0.33 mmol），四(三苯基膦)鈀（152.5 mg，0.13 mmol），三乙胺（0.44 mL，2.64 mmol）溶於N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換3次，反應液在70°C微波反應3小時後，反應液加入乙酸乙酯（5 mL）和水（5 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）得到 1d（170 mg）。ESI-MS (m/z): 293.15 [M+H] +。
4- 胺基 - N-(2,3- 二氫 -1 H- 茚基 )- N-{[5-(3- 甲氧基丙 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 1 ）的製備
向化合物 1d（50 mg，0.17 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入中間體 1e（39.1 mg，0.17 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.08 mL，0.60 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（103.6 mg，0.22 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得化合物 1（10 mg）。ESI-MS (m/z): 505.28 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.96 – 7.13 (m, 9H), 6.94 (s, 2H), 5.51 – 5.38 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.69 – 4.64 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.08 – 4.05 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.87 – 2.81 (m, 2H), 2.04 – 1.97 (m, 2H).
實施例 2 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- 1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙胺 （ 2b ）的製備
將5-溴吡啶-2-甲醛（186 mg，1.0 mmol），環丙胺（62 mg，1.1 mmol）和乙酸（7.2 g, 38.7 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（10.2 g, 48.4 mmol），反應液於25 ℃下反應18小時。反應液加水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到化合物 2b （227 mg）。ESI-MS (m/z): 227.03 [M+H] +。
N -((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙胺 （ 2c ）的製備
將化合物 2b（227 g, 1 mmol），乙炔基三甲基矽烷（186 mg，2.0 mmol），碘化亞銅（38 mg，0.2 mmol），四(三苯基膦)鈀（115 mg，0.1 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（645 mg，5.0 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL）。氮氣置換3次， 微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 2c（160 mg）。ESI-MS (m/z): 245.22 [M+H] +。
N -((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙胺 （ 2d ）的製備
將化合物 2c（160 mg，0.65 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），反應液於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（5 mL*3），有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 2d（115 mg）。ESI-MS (m/z): 173.14 [M+H] +。
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- 1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 2 ）的製備
向化合物 2d（50 mg，0.17 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中依次加入化合物 1e（39.1 mg，0.17 mmol），三乙胺（0.08 mL，0.6 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（103.6 mg，0.22 mmol）。反應液於25 ℃下反應18小時，過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 2（10 mg）。ESI-MS (m/z): 385.21 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz,1H), 7.70 (s, 2H), 7.56 – 7.54 (m, 1H), 7.40 – 7.39 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 2.94 – 2.91 (m, 1H), 0.52 – 0.46 (m, 4H).
實施例 3 ： 4- 胺基 - N-(2- 腈基環戊基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
2-(((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 環戊烷 -1- 腈 （ 3a ）的製備
將(5-溴吡啶-2-基)甲醯胺（187 mg，1.0 mmol），2-腈基環戊酮（109 mg，1.0 mmol）和乙酸（72 mg，1.2 mmol）, 溶於二氯甲烷（5 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（424 mg，2.0 mmol）。反應液於25 ℃下反應18小時，加入水（10 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，二氯甲烷萃取（100 mL*3），有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到中間體 3a（110 mg）。ESI-MS (m/z): 279.92 [M+H] +。
2-(((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 環戊烷 -1- 碳腈 （ 3b ）的製備
將化合物 3a（110 mg，0.39 mmol），乙炔基三甲基矽烷（ 77.2 mg，0.785 mmol），碘化亞銅（15.23 mg，0.08 mmol），四(三苯基膦)鈀（46.2 mg，0.04 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（258 mg，0.08 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換3次， 微波70°C反應3小時，反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 3b（130 mg）。ESI-MS (m/z): 298.20 [M+H] +。
2-(((5- 乙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 環戊烷 -1- 碳腈 （ 3c ）的製備
將化合物 3b（130 mg，0.44 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 3c（65 mg）。ESI-MS (m/z): 226.12 [M+H] +。
4- 胺基 - N-(2- 腈基環戊基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 3 ）的製備
向化合物 3c（22.5 mg，0.10 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 1e（23 mg，0.10 mmol），三乙胺（0.03 mL，0.30 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（57.15 mg，0.15 mmol），反應液於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 3（10 mg）。ESI-MS (m/z): 438.2 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 – 8.65 (m, 1H), 7.89 – 7.87 (m, 1H), 7.56 – 7.34 (m, 4H), 6.70 -6.68 (m, 2H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 5.01 - 4.98 (m, 2H), 4.73 – 4.66 (m, 2H), 4.64 – 4.56 (m, 1H), 4.43 – 4.42(m, 1H), 2.01 – 1.57 (m, 6H)。
實施例 4 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )- N-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺 （ 4a ）的製備
將化合物 2a （187 mg，1.0 mmol），(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醯胺（127 mg，1.1 mmol）和乙酸（72 mg，1.2 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（424 mg，2.0 mmol），反應液於25 ℃下反應18小時。加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到 4a（252 mg）。ESI-MS (m/z): 287.21 [M+H] +。
1-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 )- N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 （ 4b ）的製備
將化合物 4a（252 mg，0.88 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（173.7 mg，1.77 mmol），碘化亞銅（33.52 mg，0.18 mmol），四(三苯基膦)鈀（102 mg，0.09 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（568 mg，4.40 mol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 4b（163 mg）。ESI-MS (m/z): 303.17 [M+H] +。
1-(5- 乙基吡啶 -2- 基 )- N-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺 （ 4c ）的製備
將化合物 4b（163 mg，0.54 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 4c（150 mg）。ESI-MS (m/z): 231.17 [M+H] +。
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 4 ）的製備
將化合物 4c（50 mg，0.22 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中，加入化合物1e（50 mg，0.22 mmol），三乙胺（0.08 mL，0.60 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（152 mg，0.22 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 4（25 mg）。ESI-MS (m/z): 443.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 – 8.66 (m, 1H), 7.94 – 7.83 (m, 1H), 7.68 – 7.22 (m, 4H), 6.66 (s, 2H), 5.35 – 4.99 (m, 4H), 4.78 – 4.68 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.85 – 3.13 (m, 6H), 1.99 – 1.44 (m, 5H).
實施例 5 ： 4- 胺基 - N- 環丁基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丁胺 （ 5a ）的製備
將化合物 2a（186 mg，1.0 mmol），環丁胺（71.12 mg，1.1 mmol）和乙酸（72 mg，1.2 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（424 mg，2.0 mmol）。反應液於25 ℃下反應18小時，加水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，二氯甲烷萃取（100 mL*3），有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到 5a（240 mg）。ESI-MS (m/z): 242.94 [M+H] +。
N -((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丁胺 （ 5b ）的製備
將化合物 5a（240 mg，1.0 mmol）溶於N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（196 mg，2.0 mmol），碘化亞銅（38 mg，0.2 mmol），四(三苯基膦)鈀（116 mg，0.1 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（645 mg，5.0 mol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 5b（136 mg）。ESI-MS (m/z): 259.18 [M+H] +。
N -((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丁胺 （ 5c ）的製備
化合物 5b（136 mg，0.53 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（5 mL*3），有機相濃縮後粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 5c（90 mg）。ESI-MS (m/z): 187.15 [M+H] +。
4- 胺基 - N- 環丁基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 5 ）的製備
向化合物 5c（50 mg，0.27 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 1e（61 mg，0.27 mmol），三乙胺（54.5 mg，0.54 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（189 mg，0.41 mmol），反應液於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 5（31 mg）。ESI-MS (m/z): 399.3 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.45 -4.35 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.96 – 1.95 (m, 2H), 1.51 – 1.31 (m, 2H).
實施例 6 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 異丁基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -1- 胺 （ 6a ）的製備
將化合物 2a（186 mg，1.0 mmol），2-甲基丙烷-1-胺（80 mg，1.1 mmol）和乙酸（72 mg，1.2 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（424 mg，2.0 mmol）。反應液於25 ℃下反應18小時，加水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到 6a（229 mg）。ESI-MS (m/z): 245.08 [M+H] +。
2- 甲基 - N-((5-(( 三甲矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烷 -1- 胺 （ 6b ）的製備
將化合物 6a（229 mg，0.94 mmol）溶於N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（185 mg，1.88 mmol），碘化亞銅（36 mg，0.19 mmol），四(三苯基膦)鈀（109 mg，0.09 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（606 mg，4.7 mol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 6b（155 mg）。ESI-MS (m/z): 261.21 [M+H] +。
N -((5- 乙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -1- 胺 （ 6c ）的製備化合物 6b（155 mg，0.6 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 6c（85 mg）。ESI-MS (m/z): 189.14 [M+H] +。
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 異丁基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 6 ）的製備
向化合物 6c（23 mg，0.12 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 1e（28 mg，0.12 mmol），三乙胺（24.2 mg，0.24 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（84 mg，0.18 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 6（16 mg）。ESI-MS (m/z): 401.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.86 – 7.46 (m, 5H), 6.69 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.52 – 4.48 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.85 – 3.81 (m, 2H), 1.38 – 0.67 (m, 7H).
實施例 7 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲基三級丁基胺基甲酸酯 （ 7b ）的製備
將化合物 7a（200 mg，0.66 mmol）溶於N-甲基吡咯啶酮（2 mL）中，加入乙炔基三甲基矽烷（130.4 mg，1.33 mmol），碘化亞銅（63.2 mg，0.33 mmol），四(三苯基膦)鈀（152.5 mg，0.13 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.44 mL，2.64 mmol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（5 mL）和水（5 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 7b（180 mg）。ESI-MS (m/z): 319.2 [M+H] +
1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )- N- 甲基甲胺 （ 7c ）的製備
化合物 7b（180 mg，0.57 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入4M的鹽酸二㗁𠮿（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液旋乾，粗品溶於四氫呋喃（2 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 7c（250 mg）。ESI-MS (m/z): 147.09 [M+H] +
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 甲基 -1, 3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 7 ）的製備
向化合物 7c（50 mg，0.17 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物1e（39.1 mg，0.17 mmol），三乙胺（0.08 mL，0.60 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（103.6 mg，0.22 mmol），反應液在25 ℃下反應18小時。過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 7（10 mg）。ESI-MS (m/z): 359.13 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.51 – 6.88 (m, 3H), 5.38 – 5.17 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.78 – 4.62 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.00 (s, 3H).
實施例 8 ： 4- 胺基 - N-(1- 腈基丙 -2- 基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1, 3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
3-(((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丁腈 （ 8a ）的製備
將化合物1a（300 mg，1.60 mmol）和3-側氧丁腈（200 mg，2.41 mmol）溶於THF（10 mL），加入鈦酸四異丙酯 (911.9 mg，3.21 mmol），反應於25°C攪拌12小時。冷卻至0°C，加入腈基硼氫化鈉（131 mg，2.09 mmol），隨後室溫攪拌2小時，反應液加入1 mL氨水淬滅，5 mL甲醇攪拌過濾，二氯甲烷沖洗濾餅，母液濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 15: 1）得到 8a（120 mg）。ESI-MS (m/z): 255.95 [M+H] +
N -(((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丁腈 （ 8b ）的製備
將化合物 8a（120 mg，0.47 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（92.8 mg，0.94 mmol），碘化亞銅（45.0 mg，0.24 mmol），四(三苯基膦)鈀（109.1 mg，0.09 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.31 mL，1.89 mmol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時後，反應液加入乙酸乙酯（5 mL）和水（5 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 8b（150 mg）。ESI-MS (m/z): 272.15 [M+H] +
3-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丁腈 （ 8c ）的製備
將化合物 8b（150 mg，0.44 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 8c （90 mg）。ESI-MS (m/z): 200.12 [M+H] +
4- 胺基 - N- (1- 腈基丙 -2- 基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1, 3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 8 ）的製備
向化合物 8c（51.9 mg，0.26 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物1e（50 mg，0.22 mmol），三乙胺（0.11 mL，0.76 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（131.6 mg，0.28 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 8（5 mg）。ESI- MS(m/z): 412.13 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.68 – 4.64 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.06 – 3.01 (m, 2H), 2.88 – 2.76 (s, 1H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 9 ： 4- 胺基 - N-( 環丙基甲基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )- N-( 環丙基甲基 ) 甲胺 （ 9a ）的製備
將化合物2a（400 mg，2.15 mmol），環丙基甲胺（229 mg，3.23 mmol），乙酸（481.5 mg，2.58 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（680 mg，3.23 mmol），於25°C攪拌12小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到9a（400 mg）。ESI-MS (m/z): 255.95 [M+H]+
1- 環丙基 - N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 （ 9b ）的製備
化合物9a（400 mg，1.66 mmol）溶於N-甲基吡咯啶酮（4 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（325.8 mg，3.32 mmol，碘化亞銅（158.0 mg，0.83 mmol），四(三苯基膦)鈀（383.4 mg，0.33 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（1.10 mL，6.64 mmol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（10 mL）和水（10 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 9b（600 mg）。ESI-MS (m/z): 259.19 [M+H] +
1- 環丙基 -N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 （ 9c ）的製備
化合物9b（600 mg，1.63 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 9c（120 mg）。ESI-MS (m/z): 187.14 [M+H] +
4- 胺基 - N-( 環丙基甲基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 9 ）的製備
向化合物 9c（48.6 mg，0.26 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物1e（50 mg，0.22 mmol），三乙胺（0.11 mL，0.76 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（131.6 mg，0.28 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 9（17 mg）。ESI-MS (m/z): 399.16 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.67 (s, 1H), 8.82 – 8.48 (m, 3H), 7.87 – 7.73 (m, 4H), 7.49 – 7.31 (m, 1H), 5.48 –5.33 (m, 2H), 5.10 – 5.08 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.30 – 3.16 (m, 2H), 1.09 – 0.87 (m, 1H), 0.46 – 0.29 (m, 2H), 0.18 – 0.01 (m, 2H).
實施例 10 ： 4- 胺基 - N- 乙基 - N-((5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺
乙基三級丁酯 ((5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸酯 （ 10b ）的製備
將化合物 10a（140 mg，0.44 mmol ）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入丙炔（35.6 mg，0.89 mmol），碘化亞銅（42.3 mg，0.22 mmol），四(三苯基膦)鈀（102.7 mg，0.09 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.29 mL，1.78 mmol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（5 mL）和水（5 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 10b（100 mg）。ESI-MS (m/z): 275.17 [M+H] +
N-((5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺 （ 10c ）的製備
化合物 10b（100 mg，0.36 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入4M的鹽酸二㗁𠮿（1 mL），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 10c（50 mg）。ESI-MS (m/z): 175.13 [M+H] +
4- 胺基 - N- 乙基 - N-((5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺 （ 10 ）的製備
向化合物 10c（46 mg，0.26 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物1e（50 mg，0.22 mmol），三乙胺（0.11 mL，0.76 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（131.6 mg，0.28 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 10（15 mg）。ESI-MS (m/z): 387.39 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 – 8.31 (m, 3H), 7.80 – 7.69 (m, 4H), 7.41 –7.27 (m, 1H), 5.46 – 5.29 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.75 – 4.55 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.11 – 1.05 (m, 3H).
實施例 11 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 異丙基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙 -2- 胺（ 11a ）的製備
將化合物 2a（400 mg，2.15 mmol），丙-2-胺鹽酸鹽（308.4 mg，3.23 mmol），乙酸(481.5 mg，2.58 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（680.3 mg，3.23 mmol），於25°C攪拌12小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到 11a（400 mg）。ESI-MS (m/z): 229.01 [M+H] +
N -((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙 -2- 胺 （ 11b ）的製備
將化合物 11a（150 mg，0.65 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（128.6 mg，1.31 mmol），碘化亞銅（62.4 mg，0.33 mmol），四(三苯基膦)鈀（151.3 mg，0.13 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.43 mL，2.62 mmol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（5 mL）和水（5 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 11b（80 mg）。ESI-MS (m/z): 247.18 [M+H] +
N -((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙 -2- 胺 （ 11c ）的製備
化合物 11b（80 mg，0.32 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 11c（50 mg）。ESI-MS (m/z): 175.14 [M+H] +
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 異丙基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 11 ）的製備
向化合物 11c（46 mg，0.26 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 1e（50 mg，0.22 mmol），三乙胺（0.11 mL，0.76 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（131.6 mg，0.28 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 11（10 mg）。ESI-MS (m/z): 387.13 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 4H), 6.68 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.01 – 2.94 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
實施例 12 ： 4- 胺基 - N- 異丙基 - N-((5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺
N -((5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙 -2- 胺 （ 12a ）的製備
將化合物11a（100 mg，0.44 mmol）溶於N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入丙炔（35 mg，0.87 mmol），碘化亞銅（41.6 mg，0.22 mmol），四(三苯基膦)鈀（100.9 mg，0.09 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.29 mL，1.78 mmol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（5 mL）和水（5 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到12a（50 mg）。ESI-MS (m/z): 189.18 [M+H] +
4- 胺基 - N- 異丙基 - N-((5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺 （ 12 ）的製備
向化合物12a（50 mg，0.26 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物1e（50 mg，0.22 mmol），三乙胺（0.11 mL，0.76 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（131.6 mg，0.28 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物12（23 mg）。ESI-MS (m/z): 401.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.78 –7.67 (m, 4H), 7.39 – 7.23 (m, 1H), 5.42 – 5.24 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.65 – 4.58 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
實施例 13 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 異丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物11c（43 mg，0.25 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入13a（50 mg，0.21 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.10 mL，0.72 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（125.1 mg，0.27 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物13（10 mg）。ESI-MS (m/z): 399.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.40 – 4.37 (m, 5H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
實施例 14 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 胺（ 14a ）的製備
化合物2a（372 mg，2.00 mmol），1-甲基吡唑-4-胺（194.2 mg，2.00 mmol），乙酸(144 mg，2.4 mmol），溶於二氯甲烷（20 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（884 mg，4.0 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到14a（320 mg）。ESI-MS (m/z): 269.06 [M+H] +.
1- 甲基 - N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 胺（ 14b ）的製備
化合物14a（267 mg，1 mmol），乙炔基三甲基矽烷（196 mg，2 mmol），碘化亞銅（38 mg，0.2 mmol），四(三苯基膦)鈀（116 mg，0.1 mmol） N,N-二異丙基乙胺（645 mg，5.0 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換3次，反應液在70°C微波反應3小時後，反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到14b（180 mg）。ESI-MS (m/z): 285.2 [M+H] +.
N -((5- 乙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 胺（ 14c ）的製備
化合物14b（151 mg，0.53 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL）,反應液25°C攪拌1小時，反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到14c（85 mg）。ESI-MS (m/z): 213.09 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 14 ）的製備
向化合物14c（53.5 mg，0.21 mmol）的N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入 13a（50 mg，0.21 mmol），三乙胺（73.1 mg，0.72 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（125.1 mg，0.27 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物14 （ 5 mg ）。ESI-MS (m/z): 437.16 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.92 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
實施例 15 ： 4- 胺基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N - 甲基 -1-(5-(( 三甲基甲矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 胺 （ 15b ）的製備
化合物1-(5-溴吡啶-2-基)- N-甲基乙-1-胺（230 g, 1.07 mmol）溶於N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（210 mg，2.14 mmol），碘化亞銅（40.7 mg，0.21 mmol），四(三苯基膦)鈀（123.6 mg，0.11 mmol）和三乙胺（0.74 mL，5.35 mmol），氮氣置換3次，於70°C微波反應3小時後。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到15b（184 mg）。ESI-MS (m/z): 233.23 [M+H] +。
1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )- N- 甲基乙 -1- 胺 （ 15c ）的製備
將化合物15b（184 mg，0.79 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到15c（120 mg）。ESI-MS (m/z): 161.19 [M+H] +。
4- 胺基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 乙基 )- N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 15 ）的製備
將化合物15c（32 mg，0.20 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液，加入13a（48.4 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.07 mL，0.50 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（156 mg，0.30 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物15（5 mg）。ESI-MS (m/z): 385.24 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.96 (dd, J= 8.0 2.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.41 – 4.32 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 16 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物2d（52 mg，0.3 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物13a（73 mg，0.3 mmol），三乙胺（106 mg，1.05 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（182 mg，0.39 mmol），加畢在室溫下反應4小時。待反應完畢，加水（10mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100%-40%:60%）純化得到化合物16（26 mg）。ESI-MS (m/z): 397.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.06 – 3.02 (s, 1H), 0.56 – 0.51 (m, 4H).
實施例 17 ： 4- 胺基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-7- 氟 -N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物15c（18.5 mg，0.12 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入17a（31 mg，0.12 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.04 mL，0.29 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（90.0 mg，0.17 mmol），於25 ℃下反應18小時，反應液加入乙酸乙酯（10 mL）和水（10 mL）稀釋，分液，有機相濃縮獲得粗品，經高壓液相管柱層析純化得到化合物17（8 mg）。ESI-MS (m/z): 403.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.27 – 8.19 (m, 2H), 7.99 – 7.92 (m, 1H), 7.49 – 7.27 (m, 2H), 5.96 – 5.93 and 5.09 –5.05 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.40 – 4.25 (m, 3H), 2.83 – 2.75 (m, 3H), 1.65 – 1.60 (m, 3H)
實施例 18 ： 4- 胺基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 -N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物7c（17.5 mg，0.12 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入17a（31 mg，0.12 mmol），三乙胺（0.04 mL，0.29 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（90.0 mg，0.17 mmol），反應液於25 ℃下反應18小時。加入乙酸乙酯（10 mL）和水（10 mL）稀釋，分液，有機相濃縮後經高壓液相管柱層析純化得到化合物18（12.3 mg）。ESI-MS (m/z): 389.23 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.28 – 8.16 (m, 2H), 8.00 – 7.88 (m, 1H), 7.44 – 7.26 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.40 and 4.18 (s, 3H), 3.04 and 3.00(s, 3H).
實施例 19 ： 4- 胺基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 - N- 異丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物11c（40 mg，0.23 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入17a（31 mg，0.12 mmol），三乙胺（0.04 mL，0.29 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（90.0 mg，0.17 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應液加入乙酸乙酯（10 mL）和水（10 mL）稀釋，分液，有機相濃縮後經高壓液相管柱層析純化得到化合物19（28.3 mg）。ESI-MS (m/z): 417.17 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 – 8.59 (m, 1H), 8.30 – 7.75 (m, 3H), 7.44 – 7.23 (m, 4H), 4.78 – 4.55 (m, 2H), 4.42 -4.40 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 4.06 – 3.99 (m, 1H), 1.20 – 1.12 (m, 6H).
實施例 20 ： 4- 胺基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 -1- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物14c（40.8 mg，0.19 mmol）的 N, N- 二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物17a（50 mg，0.19 mmol），三乙胺（0.07 mL，0.48 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（150 mg，0.29 mmol），反應液於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物20（20 mg）。ESI-MS (m/z): 455.24 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 –8.63 (m, 1H), 8.27 – 8.20 (m, 2H), 7.98 – 7.85 (m, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 2H), 7.31 – 7.12 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 5.09 – 5.03 (m, 2H), 4.45 and 4.36 (s, 3H), 3.80 and 3.58 (s, 3H).
實施例 21 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 - N- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物7c（18.3 mg，0.12 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物21a（31 mg，0.12 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.04 mL，0.31 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（97.5 mg，0.19 mmol），應液於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物21（11.4 mg）。ESI-MS (m/z): 377.14 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 – 8.65 (m, 1H), 7.97 and 7.88 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.65 and 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 – 7.21 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.39 – 5.17 (m, 2H), 5.03 – 4.97 (m, 2H), 4.82 and 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.04 and 2.95 (s, 3H).
實施例 22 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物2d（20.7 mg，0.12 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物21a（31 mg，0.12 mmol），三乙胺（0.04 mL，0.31 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（97.5 mg，0.19 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物22（4.7 mg）。ESI-MS (m/z): 403.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 – 8.66 (m, 3H), 7.97 – 7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 2.87 – 2.84 (m, 1H), 0.57 – 0.44 (m, 4H).
實施例 23: 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物14c（51.3 mg，0.24 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物21a（50 mg，0.20 mmol），三乙胺（71.4 mg，0.71 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（122.1 mg，0.26 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物23（10 mg）。ESI-MS (m/z): 443.16 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 – 8.62 (m, 1H), 7.97 – 7.94 (m, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 – 7.09 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.58 (s, 3H).
實施例 24 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 - N- 異丙基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物11c（41.8 mg，0.24 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物21a（50 mg，0.20 mmol），三乙胺（71.4 mg，0.71 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（122.1 mg，0.26 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物24（10 mg）。ESI-MS (m/z): 404.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 and 8.57 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65 – 7.16 (m, 4H), 6.84 and 6.76 (s, 2H), 5.36 – 5.16 (m, 2H), 5.02 – 4.95 (m, 2H), 4.76 – 4.52 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.96 – 3.89 (m, 1H), 1.18 and 1.09 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
實施例 25 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 異丁基 -3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物6c（37.0 mg，0.20 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物25a（48 mg，0.20 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.06 mL，0.40 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（153.4 mg，0.29 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物25（22mg）。ESI-MS (m/z): 415.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 –8.63 (m, 1H), 7.89 – 7.86 (m, 1H), 7.59 – 7.48 (m, 4H), 6.60 (s, 2H), 5.43 – 5.25 (m, 3H), 4.78 – 4.74 (m, 1H), 4.52 – 4.48 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.85 – 3.82 (m, 1H), 1.65 – 1.58 (m, 1H), 1.42 – 1.38 (m, 3H), 1.15 – 1.09 (m, 3H), 0.83 – 0.68 (m, 3H).
實施例 26 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基環丙基 ) 乙基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )- N-((1- 甲基環丙基 ) 甲基 ) 甲胺（ 26a ）的製備
將化合物2a（186 mg，1.0 mmol），(甲基環丙基)甲胺（85.2 mg，1.0 mmol），乙酸(224 mg，1.2 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（422 mg，2 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，二氯甲烷萃取（100 mL*3），有機相合併，濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到化合物26a（228mg）。ESI-MS (m/z): 257.1 [M+H] +。
1-(1- 甲基環丙基 )- N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺（ 26b ）的製備
將化合物26a（228 mg，0.89 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（175.5 mg，1.79 mmol），碘化亞銅（34 mg，0.18 mmol），四(三苯基膦)鈀（103.2 mg，0.09 mmol）和三乙胺（0.62 mL，4.47 mmol），氮氣置換3次，於微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到化合物26c（180 mg）。ESI-MS (m/z): 273.17 [M+H] +。
1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 )- N-(1- 甲基環丙基 ) 甲基 ) 甲胺（ 26c ）的製備
化合物26b（180 mg，0.74mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（0.6 mL），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到化合物26c（110 mg）。
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基環丙基 ) 乙基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 26 ）的製備
向化合物26c（49.7 mg，0.25 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物25a（60.4 mg，0.25 mmol），三乙胺（0.07 mL，0.50 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（194 mg，0.37 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物26（36 mg）。 ESI-MS (m/z): 427.25 [M+H] +. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 – 7.24 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 5.41 – 5.11 (m, 3H), 4.91 – 4.73 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.37 – 3.24 (m, 2H), 1.42 – 1.38 (m, 3H), 1.01 – 0.86 (m, 3H), 0.29 – 0.20 (m, 4H).
實施例 27 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物14c（42.4 mg，0.20 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物25a（48.9 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.06 mL，0.40 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（156 mg，0.30 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物27（24mg). ESI-MS (m/z): 439.21 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (s, 1H), 7.93 – 7.90 (m, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.50 – 7.36 (m, 3H), 7.25 – 7.12 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.44 – 5.14 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 28 ： 4- 胺基 - N- 乙基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )- N- 乙基乙 -1- 胺（ 28b ）的製備
將化合物28a（200 mg，1.0 mmol），乙胺（45.1 mg，1.0 mmol）和乙酸(186.6, 1 mmol），溶於二氯甲烷（10 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（210.9 mg，1 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到28b（150mg）。ESI-MS (m/z): 229.06 [M+H] +
N - 乙基 -1-(5-(( 三甲基甲矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 胺（ 28c ）的製備
將化合物28b（150 mg，0.65 mmol）溶於N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（128.6 mg，1.31 mmol），碘化亞銅（24.9 mg，0.13 mmol），四(三苯基膦)鈀（75.7 mg，0.07 mmol）和三乙胺（0.45 mL，3.27 mmol），氮氣置換3次，微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到化合物28c（120 mg）。ESI-MS (m/z): 247.19 [M+H] +
N - 乙基 -1-(5- 乙基吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 胺（ 28d ）的製備
化合物28c（110 mg，0.45mmol）溶於四氫呋喃（3 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（0.7 mL），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到化合物28d（70 mg）。ESI-MS (m/z): 175.16 [M+H] +
4- 胺基 - N- 乙基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4-c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 28 ）的製備
向化合物28d（34.8 mg，0.20 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物25a（48.8 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.06 mL，0.40 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（156 mg，0.30 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液濃縮後經高壓液相管柱層析純化得到化合物28（32 mg）。ESI-MS (m/z): 401.14 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.93 – 7.90 (m, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.45 – 5.21 (m, 4H), 4.45 (s, 1H), 3.45 – 3.39 (m, 1H), 3.14 – 3.03 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.42 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.99 – 0.92 (m, 3H).
實施例 29 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 異丙基 -3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物11c（42.8 mg，0.25 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物25a（50 mg，0.21 mmol），三乙胺（0.10 mL，0.72 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（125.1 mg，0.27 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物29（5 mg）。ESI-MS (m/z): 401.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 – 7.42 (m, 4H), 6.56 (s, 2H), 5.56 – 5.04 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.27 – 4.05 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
實施例 30 ： 4- 胺基 -5-( 環丙基乙炔基 ) 吡啶 -2- 甲基 )-3- 甲基 -1- 甲基吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
5- 環丙基乙炔基吡啶 -2- 基甲基 -1- 甲基 -4- 胺基吡唑（ 30a ）的製備
在氮氣保護下，向化合物5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-胺基吡唑（267 mg，1 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（5 mL）溶液中依次加入乙炔基環丙烷（132 mg，2 mmol），碘化亞銅（95 mg，0.5 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（0.70 mL，4 mmol）和四(三苯基膦)鈀（230 mg，0.2 mmol）。加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物30a（150 mg）。ESI-MS (m/z): 253.1 [M+H] +.
4- 胺基 -5-( 環丙基乙炔基 ) 吡啶 -2- 甲基 )-3- 甲基 -1- 甲基吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 30 ）的製備
向化合物30a（54 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入化合物25a（49 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（121 mg，0.26 mmol），於室溫下反應4小時。反應液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL*3）, 有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 40%:60%）純化得到化合物30（19 mg）。ESI-MS (m/z): 479.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)) δ 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60 – 7.39 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.42 – 5.40 (m, 2H), 5.23 – 5.17 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.61 – 1.57 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.96 – 0.90 (m, 2H), 0.80 – 0.75 (m, 2H).
實施例 31 ： 4- 胺基 - N-((-5-(3- 甲氧基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺的製備
N -((5-(3- 甲氧基 -1- 炔基 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 胺基的（ 31a ）製備
在氮氣保護下，向化合物5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-胺基吡唑（267 mg，1 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（5 mL）溶液中依次加入3-甲氧基丙炔（140 mg，2 mmol），碘化亞銅（95 mg，0.5 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（0.70 mL，4 mmol）和四(三苯基膦)鈀（230 mg，0.2 mmol），加畢，微波70℃反應3小時，反應結束，用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:10）得到化合物31a（115 mg）。ESI-MS (m/z): 257.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((-5-(3- 甲氧基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 -3- 甲基 -N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 31 ）的製備
向化合物31a（51 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入化合物25a（49 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（121 mg，0.26 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（20 mL）用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 40 %:100%）純化得到化合物31(17 mg）。ESI-MS (m/z): 483.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)) δ 8.64 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 – 7.18 (m, 6H), 6.64 (s, 2H), 5.42 – 5.40 (m, 1H), 5.23 – 5.14 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
實施例 32 ： 4- 胺基 -3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )- N-(5- 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺的製備
5- 丙炔基吡啶 -2- 甲基 -4- 胺（ 32a ）的製備
在氮氣保護下，向化合物5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-胺基吡唑（267 mg，1 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（5 mL）溶液中依次加入丙炔（80 mg，2 mmol），碘化亞銅（95 mg，0.5 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（0.70 mL，2 mmol）和四(三苯基膦)鈀（230 mg，0.2 mmol），加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物5-丙炔基吡啶-2-甲基-4-胺32a（2.1 g ) 。ESI-MS (m/z): 227.1 [M+H] +.
4- 胺基 -3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )- N-(5- 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 32 ）的製備
向化合物32a（45 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入化合物25a（49 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（121 mg，0.26 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（20 mL）用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 40 %:60%）純化得到化合物32（22 mg）。ESI-MS (m/z): 453.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)) δ 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.44 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.42 – 5.39 (m, 1H), 5.23 – 5.13 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 33 ： 4- 胺基 - N-((5-(3- 羥基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 33a ）的製備
向化合物5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-胺基吡唑（133 mg，0.5 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物25a（123 mg，0.5 mmol），三乙胺（177 mg，1.75 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（303 mg，0.65 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（10 mL）用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:15）得到化合物33a（110 mg）。ESI-MS (m/z): 493.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5-(3- 羥基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 33 ）的製備
在氮氣保護下，向化合物33a（74 mg，0.15 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（3 mL）溶液中依次加入(丙炔氧基)三甲基矽烷（20 mg， 0.15 mmol），碘化亞銅（15 mg，0.075 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（0.1 mL，0.6 mmol）和四(三苯基膦)鈀（34 mg，0.03 mmol），加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 30 %:70%）純化得到化合物33（18 mg）。ESI-MS (m/z): 469.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 – 7.35 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.44 – 5.41 (m, 2H), 5.27 – 5.14 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.35 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 34 ： 4- 胺基 - N- 乙基 - N-(1-(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-7- 氟 -3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物28d（23 mg，0.13 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物34a（34.1 mg，0.13 mmol），三乙胺（0.04 mL，0.26 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（103.1 mg，0.20 mmol），於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物34（9.5 mg）。ESI-MS (m/z): 419.22 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 – 8.69 (m, 1H), 7.97 – 7.92 (m, 1H), 7.63 – 7.57 (m, 1H), 7.53 – 7.28 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 5.68 – 6.65 (m, 0.4 H), 5.46 – 5.26 (m, 3H), 4.94 – 4.89 (m, 0.6H), 4.47 and 4.46 (m, 1H) 3.53 – 3.17 (m, 2H), 1.73 – 1.69 (m, 3H), 1.43 – 1.40 (m, 3H), 1.06 – 0.80 (m, 3H).
實施例 35: 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-N-(1- 甲氧基丙基 -2- 基 ]-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1- 甲氧基丙烷 -2- 酮 -(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲醯胺 - N-((5- 溴嘧啶 -2- 甲基 )-1- 甲氧基丙胺 -2- 胺（ 35a ）的製備
向化合物1a（200 mg，1.07 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中依次加入1-甲氧基丙酮 (113.1 mg，1.28 mmol）和醋酸（0.01 mL，0.21mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（451.1 mg，2.14 mmol），加畢於25℃反應4小時。反應完成後，碳酸鈉溶液調pH = 7 左右，經正相管柱層析（石油醚／乙酸乙酯 = 0:100% - 50 %:50%）得到化合物35a（180 mg），ESI-MS (m/z): 261.1 [M+H] +。
1- 甲氧基 - N-((5-(( 三甲矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 丙 -2- 胺（ 35b ）的製備
向化合物35a（180 mg，0.69 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮(6 mL）溶液中依次加入三甲基矽乙炔（136.4 mg，1.39 mmol），碘化亞銅（52.9 mg，0.28 mmol），四三苯基磷鈀（160.6 mg，0.14 mmol）和三乙胺（0.48 mL，3.47 mmol），置換氮氣，微波90℃反應3小時，反應完成後，矽藻土過濾，加入水（15 mL），乙酸乙酯萃取（3 * 10 mL），合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，經正相管柱層析（二氯甲烷／甲醇 = 0:100% - 6%:94%）得到產物35b（140 mg）， ESI-MS (m/z): 277.2 [M+H] +。
N -((5- 乙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲氧基丙烷 -2- 胺（ 35c ）的製備
向化合物35b（135 mg，0.49 mmol）的二氯甲烷／甲醇（2／1，5 mL）溶液中加入氫氧化鉀（54.8 mg，0.98 mmol），加畢於25℃反應2小時，反應完成後，稀鹽酸調pH = 5左右，濃縮，加入二氯甲烷（20 mL）攪拌，過濾，濃縮濾液得到產物35c（80 mg）， ESI-MS (m/z): 205.1 [M+H] +。
4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]- N-(1- 甲氧基丙基 -2- 基 ]-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 35 ）的製備
向化合物35c（40 mg，0.20 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中依次加入化合物1e（35.9 mg，0.16 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（91.3 mg，0.20 mmol）和三乙胺（0.11 mL，0.78 mmol），加畢於25℃反應3小時，反應完成後，濃縮反應液，經反相管柱層析（乙腈／0.05%甲酸水溶液 = 0:100%– 50%:50%）得到化合物35 (0.8 mg）。ESI-MS (m/z): 417.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 – 7.87 (m, 1H), 7.67 – 7.42 (m, 4H), 6.67 (s, 2H), 5.35 – 5.32 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.68 – 4.61 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.22 – 4.17 (m, 1H), 3.21 – 3.07 (m, 5H), 1.09 – 1.07 (m, 3H).
實施例 36 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 )-3 H- 吡唑 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1-( 嘧啶 -2- 基 )-N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙 -1- 胺 （ 36b ）的製備
將化合物36a（300 mg，0.82 mmol） N-甲基吡咯啶酮（3 mL），加入乙炔基三甲基矽烷（321.5 mg，3.27 mmol），碘化亞銅（78 mg，0.41 mmol），四(三苯基膦)鈀（189.2 mg，0.16 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（0.54 mL，3.27 mmol），氮氣置換3次，於70°C微波反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（5 mL）和水（5 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到36b（200 mg）。ESI-MS (m/z): 311.13 [M+H] +
N -((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙 -1- 胺 （ 36c ）的製備
化合物36b（150 mg，0.44 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到36c（80 mg）。ESI-MS (m/z): 239.15 [M+H] +
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 )-3 H- 吡唑 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 36 ）的製備
向化合物36c（52.1 mg，0.21 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物36d（50 mg，0.21 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（74.3 mg，0.73 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（127.2 mg，0.27 mmol），反應液於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物36（5 mg）。ESI-MS (m/z): 463.23 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.57 – 8.51 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.34 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.46 – 5.42 (m, 1H), 4.98 – 4.37 (m, 6H), 1.62 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例 37 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 -3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3 H- 吡唑 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物14c（58.7 mg，0.28 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 37a（60 mg，0.23 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（81.7 mg，0.81 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（139.8 mg，0.30 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物37（12 mg）。ESI-MS (m/z): 455.19 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 – 8.59 (m, 1H), 8.55 – 8.34 (m, 1H), 8.25 – 8.11 (m, 2H), 8.01 – 7.79 (m, 1H), 7.62 – 7.47 (m, 2H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.10 – 4.99 (m, 2H), 4.49 – 4.35 (m, 4H), 3.57 (s, 3H).
實施例 38 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 㖠啶 -8- 甲醯胺
向化合物 2d（42.1 mg，0.24 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物38a（50 mg，0.20 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（74.3 mg，0.73 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（123.6 mg，0.27 mmol），於在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物38（5 mg）。ESI-MS (m/z): 400.17 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 – 7.86 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.48 – 5.25 (m, 3H), 4.86 – 4.82 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.12 – 3.09 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.46 – 0.41 (m, 4H).
實施例 39 ： 4- 胺基 - N-(1-( 二氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1-( 二氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 胺（ 39a ）的製備
將5-溴吡啶-2-甲醛（558 mg，3.00 mmol），（二氟甲基)吡唑-4-胺（399.3 mg，3.00 mmol）和乙酸（671.8 mg，3.6 mmol），溶於二氯甲烷（10 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（1.27 g, 6 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到 39a（850 mg）。ESI-MS (m/z): 303.07 [M+H] +.
1-( 二氟甲基 )- N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 胺（ 39b ）的製備
將化合物 39a（303 mg，1.00 mmol），乙炔基三甲基矽烷（196.3 mg，2.00 mmol），碘化亞銅（38.1 mg，0.20 mmol），四(三苯基膦)鈀（115.5 mg，0.10 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（0.69 mL，5.00 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換3次，反應液在70°C微波反應3小時後，反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到化合物 39b（250 mg）。ESI-MS (m/z): 321.18 [M+H] +.
1-( 二氟甲基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 胺（ 39c ）的製備
化合物 39b（200 mg，0.62 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (0.94 mL，0.94 mmol），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 39c（120 mg）。ESI-MS (m/z): 249.17 [M+H] +.
4- 胺基 - N-(1-( 二氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 39 ）的製備
向化合物 39c（47.6 mg，0.19 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入中間體 13a（46.4 mg，0.19 mmol），三乙胺（0.07 mL，0.60 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（149.7 mg，0.29 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 39（19 mg）。ESI-MS (m/z): 473.28 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.32 – 8.25 (m, 3H), 7.94 – 7.91 (m, 1H), 7.86 – 7.58 (m, 3H), 7.53 – 7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.18 (s, 3H).
實施例 40 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 胺（ 40b ）的製備
將5-溴-4-甲基吡啶-2-甲醛（400 mg，2.00mmol），甲基吡唑-4-胺（213.6 mg，2.20 mmol）和乙酸（447.8 mg，2.40 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（843.6 mg，4 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到 40b（358 mg）。ESI-MS (m/z): 283.04 [M+H] +.
1- 甲基 - N-((4- 甲基 -5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 胺（ 40c ）的製備
將化合物 40b（100 mg，0.36 mmol），乙炔基三甲基矽烷（69.8 mg，0.71 mmol），碘化亞銅（13.5 mg，0.07 mmol），四(三苯基膦)鈀（41.1 mg，0.04 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（0.25 mL，1.78 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換3次，反應液在70°C微波反應3小時後，反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 40c（80 mg）。ESI-MS (m/z): 299.26 [M+H] +.
N -((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 胺（ 40d ）的製備
化合物 40c（120 mg，0.40 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (0.60 mL，0.60 mmol），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 40d（60 mg）。ESI-MS (m/z): 227.17 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 40 ）的製備
向化合物 40d（40 mg，0.18 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入中間體 25a（43.2 mg，0.18 mmol），三乙胺（0.05 mL，0.35 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（138.0 mg，0.27 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 40（5 mg）。ESI-MS (m/z): 453.28 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.60 – 7.19 (m, 5H), 6.64 (s, 2H), 5.48 – 5.14 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.72 – 3.60 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 41 ： 4- 胺基 -3- 氯 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 -3- 氯 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲酸甲酯（ 41b ）的製備
將化合物41a（128 mg，0.50 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL），加入N-氯代丁二醯亞胺（73.3 mg，0.55 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液加入水（10 mL），析出固體，過濾，得到 41b（125mg）。ESI-MS (m/z): 291.14[M+H] +.
4- 胺基 -3- 氯 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲酸（ 41c ）的製備
將化合物 41b（125 mg，0.43 mmol）溶於甲醇（3 mL）、四氫呋喃（3 mL）和水（6 mL）的混合溶液，加入氫氧化鋰（72.2 mg，2.46 mmol），加畢，然後緩慢升溫至50 ℃，並在該溫度下反應2小時，反應完畢，旋出溶劑，加水（10 mL），用稀鹽酸調節pH至6.5左右，有固體析出，過濾並用水洗，乾燥得到化合物 41c（100 mg）。ESI-MS (m/z): 277.16 [M+H] +.
4- 胺基 -3- 氯 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 4 1 ）的製備
向化合物 14c（40 mg，0.19 mmol）的 N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 41c（14.6 mg，0.05 mmol），三乙胺（0.06 mL，0.40 mmol）和六氟磷酸-2-(7-吖苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（107.5 mg，0.28 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 41（7 mg）。ESI-MS (m/z): 471.24 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 – 7.81 (m, 4H), 7.72 – 7.45 (m, 3H), 7.30 – 7.16 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
實施例 42 ： 4- 胺基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -(4- 溴苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 胺（ 4 2b ）的製備
4-溴苯-1-甲醛（370 mg，2.00mmol），甲基吡唑-4-胺（213.6 mg，2.20 mmol），乙酸（447.8 mg，2.40 mmol），溶於二氯甲烷（10 mL），加入三乙醯基硼氫化鈉（843.6 mg，4 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，用二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 95:5）得到 42b（470 mg）。ESI-MS (m/z): 268.12 [M+H] +.
1- 甲基 - N-(4-( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-1 H- 吡唑 -4- 胺（ 4 2c ）的製備
將化合物 42b（470 mg，1.77 mmol），乙炔基三甲基矽烷（346.9 mg，3.53 mmol），碘化亞銅（67.3 mg，0.35 mmol），四(三苯基膦)鈀（204.1 mg，0.18 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（1.22 mL，8.83 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換3次，反應液在70°C微波反應3小時後，反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 4 2c（488 mg）。ESI-MS (m/z): 284.23 [M+H] +.
N -(4- 乙基苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 胺（ 4 2d ）的製備
化合物 4 2c（488 mg，1.72 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (2.58 mL，2.58 mmol），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 4 2d（280 mg）。ESI-MS (m/z): 212.18 [M+H] +.
4- 胺基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 4 2 ）的製備
向化合物 4 2d（42.4 mg，0.20 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 25a（49.0 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.06 mL，0.40 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（156.6 mg，0.30mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 42（28 mg）。ESI-MS (m/z): 438.18 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.57 – 7.53 (m, 2H), 7.48 – 7.46 (m, 3H), 7.40 – 7.12 (m, 4H), 6.64 (s, 2H), 5.43 – 5.40 (m, 1H), 5.27 – 5.14 (m, 2H), 4.98 and 4.94 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.41 and 1.40 (s, 3H).
實施例 43 ： 4- 胺基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-1- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向中間體 42d（42.4 mg，0.20 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入中間體 13a（48.4 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.07 mL，0.50 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（156.0 mg，0.30 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 43(17 mg）。ESI-MS (m/z): 436.32 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.20 –8.19 (m, 1H), 7.62 – 7.58 (m, 2H), 7.50 – 7.47 (m, 3H), 7.37 – 7.32 (m, 3H), 7.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.20 – 4.18 (m, 4H), 3.66 (s, 3H).
實施例 44 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(3- 氟苯基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
3- 氟 - N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 苯胺（ 4 4b ）的製備
將化合物 44a（500 mg，1.78 mmol），乙炔基三甲基矽烷（349.3 mg，3.56 mmol），碘化亞銅（67.8 mg，0.36 mmol），四(三苯基膦)鈀（205.5 mg，0.18 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（1.23 mL，8.89 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換3次，反應液在70°C微波反應3小時後，反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 44b（380 mg）。ESI-MS (m/z): 299.24 [M+H] +.
N -((5- 乙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯胺（ 4 4c ）的製備
將化合物 44b（300 mg，1.01 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (1.51 mL，1.51 mmol），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 4 4c（210 mg）。ESI-MS (m/z): 227.20 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(3- 氟苯基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 4 4 ）的製備
向化合物 1e（40.7 mg，0.18 mmol）加入4M HCl 的二㗁𠮿溶液（2 mL）, 室溫攪拌10分鐘，濃縮後得到鹽酸鹽，加入二氯甲烷（3 mL），加入草醯氯 (0.02 mL，0.27 mmol），室溫攪拌1小時，直接濃縮獲得醯氯粗品，加入二氯甲烷（3 mL）, 化合物 44c（40 mg，0.18 mmol）和三乙胺（53.6  mg，0.53 mmol），反應室溫攪拌過夜，反應液加入水（10 mL）和二氯甲烷（10 mL）稀釋，分液，有機相濃縮獲得粗品，經高壓液相管柱層析純化得到化合物 44（5 mg）。ESI-MS (m/z): 439.27 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.64 – 8.63 (m, 1H), 7.91 – 7.86 (m, 1H), 7.54 – 7.51 (m, 2H), 7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.26 – 7.19 (m, 2H), 7.04 – 6.96 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.17 – 5.15 (m, 2H), 4.99 – 4.97 (m, 2H), 4.43 (s, 1H).
實施例 45 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c][1,7] 㖠啶 -8- 甲醯胺
向化合物 14c（41.9 mg，0.20 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 45a（40 mg，0.16 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.08 mL，0.58 mmol和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（99.7 mg，0.21mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應結束後,經高壓液相管柱層析純化得化合物 45（12 mg）。ESI-MS (m/z): 438.21 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 – 8.67 (m, 2H), 8.42 – 8.24 (m, 2H), 8.08 – 7.86 (m, 1H), 7.61 – 7.43 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 5.27 – 5.12 (m, 2H), 4.43 – 4.39 (m, 4H), 3.81 – 3.59 (m, 3H).
實施例 46 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c][1,7] 㖠啶 -8- 甲醯胺
向化合物 2d（31.0 mg，0.18 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 46a（35 mg，0.15 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.07 mL，0.53 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（91.7 mg，0.20 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應結束後,經高壓液相管柱層析純化得化合物 46（5 mg）。ESI-MS (m/z): 386.19 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 2.36 – 2.32 (m, 1H), 0.49 – 0.42 (m, 4H).
實施例 47 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 2d（41.3 mg，0.24 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 21a（50 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.10 mL，0.71 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（122.1 mg，0.26 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應結束後，經高壓液相管柱層析純化得化合物 47（18 mg）。ESI-MS (m/z): 403.33 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.40 – 8.15 (m, 2H), 7.96 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 – 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 2.88 – 2.82 (m, 1H), 0.57 – 0.39 (m, 4H).
實施例 48 ： 4- 胺基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 48a ）的製備
向化合物 14a（106 mg，0.4 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（4 mL）溶液中加入化合物 25a（98 mg，0.4 mmol），三乙胺（142 mg，1.4 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（243 mg，0.52 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（10 mL）用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：10）得到化合物 48a（105 mg）。ESI-MS (m/z): 493.1 [M+H] +.
4- 胺基 -3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )- N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 48b ）的製備
在氮氣保護下，向化合物 48a（105 mg，0.24 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（3 mL）溶液中依次加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基矽烷（113 mg，0.72 mmol），碘化亞銅（22 mg，0.12 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（124 mg，0.96 mmol）和四(三苯基膦)鈀（58 mg，0.05 mmol），加畢於微波70℃條件下反應3小時，反應結束，加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：20）得到化合物 48b（65 mg）。ESI-MS (m/z): 569.3 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 48 ） 的製備
在0℃下，向化合物 48b（65 mg，0.11 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中緩慢加入鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液（1 mL，4M），加畢，室溫下反應30分鐘後加入飽和碳酸鈉溶液，調pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 60%:40%）純化得到化合物 48（19 mg）。ESI-MS (m/z): 497.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 – 7.42 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.45 – 5.36 (m, 1H), 5.24 – 5.18 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.41 (d, J= 6.2 Hz, 3H).
實施例 49 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺
向化合物 14c（43 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入化合物 1e（46 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（122 mg，0.26 mmol），加畢於室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（10 mL）用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0：100% – 50 %：50%）純化得到化合物 49（15 mg）。ESI-MS (m/z): 425.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.51 – 7.35 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.01 – 4.99 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.66 (s, 3H).
實施例 50 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(2-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 50a ） 的製備
向化合物2-(三氟甲基)環丙烷-1-胺（250 mg，2 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入 N,N-二異丙基乙胺（0.42mL，2.4 mmol），室溫攪拌10分鐘，加入2a（368 mg，2 mmol），乙酸(0.15 mL，2.6 mmol），30分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（848 mg，4 mmol），加畢繼續反應3小時，待反應完畢，加入水（20 mL），用二氯甲烷萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（乙酸乙酯：石油醚 =4：1）得到化合物 50a（350 mg）。ESI-MS (m/z): 295.1 [M+H] +.
2-( 三氟甲基 )- N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷 -1- 胺（ 50b ） 的製備
在氮氣保護下，向化合物 50a（294 mg，1 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（4 mL）溶液中依次加入乙炔基三甲基矽烷（200 mg，2 mmol），碘化亞銅（95 mg，0.5 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（0.7 mL，4 mmol）和四(三苯基膦)鈀（230 mg，0.2 mmol），加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（15 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：20）得到化合物 50b（152 mg）。ESI-MS (m/z): 313.1 [M+H] +.
N -((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 胺（ 50c ） 的製備
向化合物 50c（150 mg，0.48 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中緩慢加入四丁基氟化銨(207 mg，0.96 mmol），室溫攪拌15分鐘，待反應完畢，加入水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（15 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：20）得到化合物 50c（110 mg）。ESI-MS (m/z): 241.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-甲基 - N-(2-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 50 ） 的製備
向化合物 50c（48 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 25a（46 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（121 mg，0.26 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 40%:60%）純化得到化合物 50（14 mg）。ESI-MS (m/z): 467.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 – 7.42 (m, 4H), 6.64 (s, 2H), 5.43 – 5.21 (m, 3H), 4.82 – 4.70 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 2.32 – 2.27 (m, 1H), 1.42 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.16 – 1.03 (m, 2H).
實施例 51 ： 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]- N-[1-(3- 氟吡啶 -2- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
2-(1-{[(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 乙基 )-3- 氟吡啶 （ 51a ） 的製備
將化合物 1a（200 mg，1.07 mmol），1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(178.5 mg，1.28 mmol）和醋酸(0.08 mL，1.39 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），反應於25°C攪拌0.5小時後，加入三乙醯基硼氫化鈉（338.3 mg，1.60 mmol），反應室溫攪拌2小時，反應液加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取（10 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品並經薄層製備色譜(石油醚:乙酯 = 6: 1）得到 51a（220 mg）。ESI-MS (m/z): 311.99 [M+H] +.
3- 氟 -2-{1-[({5-[( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ] 吡啶 -2- 基 } 甲基 ) 胺基 ] 乙基 } 吡啶 （ 51b ） 的製備
將化合物 51a（220 mg，0.71 mmol），乙炔基三甲基矽烷（208.9 mg，2.13 mmol），碘化亞銅（67.6 mg，0.35 mmol），四(三苯基膦)鈀（163.9 mg，0.14 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（0.47 mL，2.84 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（3 mL），氮氣置換3次，於70°C微波反應3小時後，反應液加入乙酸乙酯（10 mL）和水（10 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 51b（150 mg）。ESI-MS (m/z): 328.23 [M+H] +.
2-(1-{[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 乙基 )-3- 氟吡啶 （ 51c ） 的製備
將化合物 51b（150 mg，0.46 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL）,反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 51c（45 mg）。ESI-MS (m/z): 256.23 [M+H] +.
4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]- N-[1-(3- 氟吡啶 -2- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 51 ） 的製備
向化合物 51c（40 mg，0.16 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 25a（38.3 mg，0.16 mmol），三乙胺（0.08 mL，0.55 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（103.6 mg，0.22 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 51（20 mg）。ESI-MS (m/z): 482.18 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 – 8.43 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.08 – 7.50 (m, 5H), 7.44 – 6.29 (m, 2H), 558 – 5.27 (m, 3H), 4.77 – 4.65 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 1.63 – 1.42 (m, 6H).
實施例 52 ： 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-7- 氟 -3- 甲基 - N-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 14c（48.6 mg，0.23 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 34a（50 mg，0.19 mmol），三乙胺（0.09 mL，0.67 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（115.6 mg，0.25 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 52（10 mg）。ESI-MS (m/z): 457.19 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 – 8.65 (m, 1H), 8.14 – 8.10 (m, 1H), 7.97 – 7.94 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.12 (m, 3H), 5.46 – 5.24 (m, 3H), 5.07 – 4.96 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.81 – 3.59 (m, 3H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 53 ： 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 甲基 - N-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
5- 溴 -3- 氟 -2-{[(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 吡啶 （ 53b ） 的製備
將1-甲基吡唑-4-胺鹽酸鹽（392.9 mg，2.94 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中加入 N,N-二異丙基乙胺（0.49 mL，2.94 mmol），25°C攪拌0.5小時後，加入53a（500 mg，2.45 mmol）和醋酸(0.21 mL，3.68 mmol），於25°C攪拌0.5小時後，加入三乙醯基硼氫化鈉（930.4 mg，4.41 mmol），反應液室溫攪拌12小時，加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，二氯甲烷萃取（10 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品並經薄層製備色譜(石油醚:乙酯 = 6: 1）得到化合物 53b（450 mg）。ESI-MS (m/z): 285.04 [M+H] +.
3- 氟 -2-{[(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 胺基 ] 甲基 }-5-[( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ] 吡啶 （ 53c ） 的製備
將化合物 53b（450 mg，1.58 mmol），乙炔基三甲基矽烷（465.0 mg，4.74 mmol），碘化亞銅（150.3 mg，0.79 mmol），四(三苯基膦)鈀（364.8 mg，0.32 mmol）和 N,N-二異丙基乙胺（1.05 mL，6.31 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（5 mL），氮氣置換3次，反應液在70°C微波反應3小時後，加入乙酸乙酯（10 mL）和水（10 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 92:8）得到 53c（440 mg）。ESI-MS (m/z): 303.2 [M+H] +.
5- 乙炔基 -3- 氟 -2-{[(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 胺基 ] 甲基 } 吡啶 （ 53d ） 的製備
將化合物 53c（440 mg，1.46 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（15 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到化合物 53d（120 mg）。ESI-MS (m/z): 231.16 [M+H] +.
4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 甲基 - N-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 53 ） 的製備
向化合物 53d（51.8 mg，0.23 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 25a（50 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.10 mL，0.72 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（124.0 mg，0.27 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 53（3 mg）。ESI-MS (m/z): 457.22 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.62 – 7.38 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.42 – 5.39 (m, 1H), 5.27 – 5.10 (m, 4H), 4.58 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
實施例 54 ： 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,7- 二甲基 - N-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 14c（49.7 mg，0.23 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 54a（60 mg，0.23 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.11 mL，0.82 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（141.9 mg，0.30 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應液旋乾，經高壓液相管柱層析純化得化合物 54（15 mg）。ESI-MS (m/z): 451.22 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 – 8.64 (m, 1H), 8.25 – 7.86 (m, 3H), 7.59 – 7.32 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.11 – 4.95 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.32 – 4.12 (m, 3H), 3.82 – 3.53 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
實施例 55 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,7- 二甲基吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 2d（39.6 mg，0.23 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 54a（60 mg，0.23 mmol），三乙胺（0.11 mL，0.82 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（141.9 mg，0.30 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應液旋乾，經高壓液相管柱層析純化得化合物 55（15 mg）。ESI-MS (m/z): 411.18 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.27 – 8.20 (m, 2H), 8.99 – 7.92 (m, 1H), 7.49 – 7.42 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.53 – 4.12 (m, 4H), 2.89 – 2.82 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.85 – 0.32 (m, 4H).
實施例 56 ： 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,7, N- 三甲基吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 7c（41.9 mg，0.23 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 54a（60 mg，0.23 mmol），三乙胺（0.11 mL，0.82 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（141.9 mg，0.30 mmol），反應液於25 ℃下攪拌18小時。反應液旋乾，經高壓液相管柱層析純化得化合物 56（7 mg）。ESI-MS (m/z): 385.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.24 – 8.19 (m, 1H), 8.08 – 7.87 (m, 2H), 7.49 – 7.28 (m, 2H), 7.05 – 7.01 (m, 2H), 4.86 – 4.55 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.39 – 4.26 (m, 3H), 3.05 – 2.90 (m, 3H), 2.36 (s, 3H).
實施例 57 ： 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二甲基 - N-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 14c（49.3 mg，0.23 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 57a（60 mg，0.23 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.11 mL，0.81 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（140.8 mg，0.30 mmol），隨後反應液在25 ℃下反應18小時。反應結束後,經高壓液相管柱層析純化得化合物 57（23 mg）。ESI-MS (m/z): 453.17 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 – 8.62 (m, 1H), 8.12 – 7.08 (m, 6H), 6.51 – 6.47 (m, 2H), 5.38 – 4.82 (m, 5H), 4.44 (s, 1H), 3.84 – 3.50 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.41 – 1.38 (m, 3H).
實施例 58 ： 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1- 甲基 - N-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺
向化合物 53d（40 mg，0.17 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 13a（38.3 mg，0.16 mmol），三乙胺（0.08 mL，0.55 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（95.7 mg，0.21 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應結束後,經高壓液相管柱層析純化得化合物 58（15 mg）。ESI-MS (m/z): 455.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 – 8.57 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (dd, J= 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 2H), 7.23 – 7.17 (m, 3H), 5.16 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
實施例 59 ： 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 - N-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8 羧醯胺
向化合物 14c（52.1 mg，0.25 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（1 mL）溶液中加入化合物 59a（60 mg，0.25 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.12 mL，0.86 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（148.8 mg，0.32 mmol），隨後反應液在25℃下反應18小時。反應結束後,經高壓液相管柱層析純化得化合物 59（25 mg）。ESI-MS (m/z): 439.44 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 – 8.62 (m, 1H), 8.12 – 7.08 (m, 6H), 6.60 – 6.56 (m, 2H), 5.28 – 4.91 (m, 6H), 4.46 (s, 1H), 3.81 – 3.53 (m, 3H), 2.37 (s, 3H).
實施例 60 ： 4- 胺基 - N- 乙基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c][1,7] 㖠啶 -8- 甲醯胺
4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苯甲醛（ 60b ）的製備
向化合物60a（1.0 g, 5.41 mmol）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入碘化亞銅（103.1 mg，0.54 mmol），三乙胺（5 mL，36.07 mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（379.7 mg，0.54 mmol）和三甲基矽乙炔（1.06 g, 10.82 mmol）, 加畢於氮氣保護下75℃微波反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL），矽藻土過濾，濃縮濾液，經正相管柱層析（甲醇／二氯甲烷 = 1:20）得到產物 60b（500 mg）。ESI-MS (m/z): 203.1 [M+H] +.
N -(4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苄基 ) 乙胺（ 60c ）的製備
向化合物 60b（200 mg，0.99 mmol）的二氯甲烷／甲醇(2 mL/2 mL）混合溶液中加入乙胺鹽酸鹽（161.1  mg，1.98 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（0.33 mL，2 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（417.0 mg，1.98 mmol）,  加畢於25℃反應3 小時。反應完成液加水（15 mL），二氯甲烷（3 * 15 mL）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經正相管柱層析（乙酸乙酯／石油醚 = 1:5）得到化合物 60c（160.0 mg）。ESI-MS (m/z): 232.1 [M+H] +.
N -(4- 乙炔基苄基 ) 乙胺（ 60d ）的製備
向化合物 60c（160 mg，0.69 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中加入四丁基氟化銨（180.8 mg，0.69 mmol），25℃反應2小時。反應液濃縮，經正相管柱層析（乙酸乙酯／石油醚 = 0 - 25%）得到化合物 60d（80 mg）。ESI-MS (m/z): 160.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 [4,3- c][1,7] 㖠啶 -8- 甲醯胺（ 60 ）的製備
向化合物 60d（91.7 mg，0.38 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 45a（50 mg，0.31 mmol），三乙胺（0.13 mL，0.94 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（219.5 mg，0.47 mmol），加畢於25℃反應過夜。反應完成後，加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 * 3 ml）萃取，飽和食鹽水洗滌有機相三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經反相管柱層析（乙腈／0.5%碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 50%:50%）得到化合物 60（17.0 mg）。ESI-MS (m/z): 385.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 – 8.79 (m, 1H), 8.37 – 8.34 (m, 2H), 7.53 – 7.38 (m, 6H), 4.80 – 4.78 (m, 2H), 4.46 – 4.38 (m, 3H), 4.20 – 4.18 (m, 1H), 3.45 – 3.42 (m , 2H), 1.16 – 1.11 (m, 3H).
實施例 61 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 14c（42.4 mg，0.20 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 61a（55.7 mg，0.20 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.06 mL，0.40 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（156.6 mg，0.30mmol），於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 61 （ 10 mg）。ESI-MS (m/z): 473.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 – 8.60 (m, 1H), 7.98 – 7.81 (m, 1H), 7.60 – 7.43 (m, 4H), 7.28 – 7.13 (m, 1H), 6.78 – 6.74 (s, 2H), 5.41 – 5.17 (m, 3H), 5.06 – 4.97 (m, 2H), 4.45 – 4.43 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.41 – 1.39 (m, 3H).
實施例 62 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )- N-(2- 氟苄基 ) 甲胺（ 62a ） 的製備
在室溫下，向化合物(2-氟苯基)甲胺（250 mg， 2 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入 N,N-二異丙基乙胺（0.42mL，2.4 mmol），攪拌10分鐘，加入2a（368 mg， 2 mmol），乙酸(0.15 mL，2.6 mmol），30分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（848 mg，4 mmol），加畢繼續反應3小時，待反應完畢，加入水（20 mL），用二氯甲烷萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（乙酸乙酯：石油醚 = 1：3）得到化合物 62a（365 mg）。ESI-MS (m/z): 295.1 [M+H] +.
N -(2- 氟苄基 )-1-(5-(( 三甲基矽基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲胺（ 62b ） 的製備
在氮氣保護下，向化合物 62a（294 mg，1 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（4 mL）溶液中依次加入乙炔基三甲基矽烷（200 mg，2 mmol），碘化亞銅（95 mg，0.5 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（0.7 mL，4 mmol）和四(三苯基膦)鈀（230 mg，0.2 mmol），加畢於微波70℃反應3小時。反應液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（15 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1：20）得到化合物 62b（152 mg）。ESI-MS (m/z): 313.1 [M+H] +.
1-(5- 乙基吡啶 -2- 基 )- N-(2- 氟苄基 ) 甲胺（ 62c ） 的製備
在室溫下，向化合物 62b（150 mg，0.48 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中緩慢加入四丁基氟化銨(207 mg，0.96 mmol），攪拌15分鐘，待反應完畢，加入水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（15 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：20）得到化合物 62c（110 mg）。ESI-MS (m/z): 241.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 62 ） 的製備
向化合物 62c（48 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 25a（46 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（121 mg，0.26 mmol），加畢於室溫反應4小時。反應液加水（10 mL），乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100%– 40%:60%）純化得到化合物 62（9 mg）。ESI-MS (m/z): 468.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 – 8.15 (m, 2H), 7.91 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 – 7.37 (m, 6H), 6.62 (s, 2H), 5.42 – 5.40 (m, 1H), 5.16 – 5.10 (m, 2H), 4.84 – 4.78 (m, 4H), 4.45 (s, 1H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 63 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 - N-(1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 36c（48 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入 25a（49 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（122 mg，0.26 mmol），加畢於室溫反應4小時。反應液加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0 :100%– 50 %:50%）純化得到化合物 63（11 mg）。ESI-MS (m/z): 465.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 – 8.80 (m, 2H), 8.61 – 8.55 (m, 1H), 7.84 – 7.35 (m, 6H), 6.63 (s, 2H), 5.42 – 4.41 (m, 7H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.43 – 1.39 (m, 3H).
實施例 64 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(1-( 嘧啶 -2- 基 ) 乙基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 36c（48 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入化合物 1e（46 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（122 mg，0.26 mmol），加畢於室溫反應4小時。反應液加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 50%:50%）純化得到化合物 64（14 mg）。ESI-MS (m/z): 451.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61 – 8.56 (m, 1H), 7.83 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 – 7.36 (m, 5H), 6.71 (s, 2H), 5.40 – 4.41 (m, 8H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例 65 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 2d（52 mg，0.3 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入 25a（73 mg，0.2 mmol），三乙胺（106 mg，1.05 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（182 mg，0.39 mmol），加畢在室溫下反應4小時。反應液加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 50%:50%）純化得到化合物 65（10 mg）。ESI-MS (m/z): 399.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 – 7.72 (m, 2H), 7.58 – 7.56 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.45 – 5.27 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.04 – 2.98 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.54 – 0.48 (m, 4H).
實施例 66 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-(4- 溴苄基 )- N- 環丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 66b ） 的製備
向化合物 66a（225 mg，1 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 13a（242 mg，0.2 mmol），三乙胺（354 mg，3.5 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（606 mg，1.3 mmol），加畢在室溫下反應4小時。反應液加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：20）得到化合物 66b（235 mg）。ESI-MS (m/z): 450.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -1- 甲基 - N-(4-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 66c ） 的製備
在氮氣保護下，向化合物 66b（108 mg，0.24 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（3 mL）溶液中依次加入 ((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基矽烷（113 mg，0.72 mmol），碘化亞銅（22 mg，0.12 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（124 mg，0.96 mmol）和四(三苯基膦)鈀（58 mg，0.05 mmol），加畢於微波70℃條件下反應3小時。反應液加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1：20）得到化合物 66c（53 mg）。ESI-MS (m/z): 526.3 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 66 ） 的製備
在0℃下，向化合物 66c（53 mg，0.1 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中緩慢加入鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液（1 mL，4M），加畢於室溫下反應30分鐘。反應液加入飽和碳酸鈉溶液，使體系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 60%:40%）純化得到化合物 66（17 mg）。ESI-MS (m/z): 454.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 – 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 – 7.27 (m, 4H), 7.17 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.55 – 0.49 (m, 4H).
實施例 67 ： 4- 胺基 - N-(1-(4- 乙炔基苯基 ) 乙基 )-N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c][1,7] 㖠啶 -8- 甲醯胺
甲基 (1-(4-( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯（ 67b ）的製備
參照化合物 15b的製備過程，用 67a（2.0 g）替換 15a替換，得到化合物 67b（1.7 g), ESI-MS (m/z): 332.1 [M+H] +。
1-(4- 乙炔基苯基 )- N- 甲基乙烷 -1- 胺（ 67c ）的製備
參照化合物 15c的製備過程，用 67b（1.7 g）替換 15b，得到化合物 67c（1.0 g), ESI-MS (m/z):160.15[M+H] +。
4- 胺基 - N-(1-(4- 乙炔基苯基 ) 乙基 )-N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c][1,7] 㖠啶 -8- 甲醯胺（ 67 ）的製備
向化合物 67c（39 mg，0.25 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入化合物 45a（50 mg，0.21 mmol），三乙胺（64 mg，0.63 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（117 mg，0.25 mmol），於25 ℃反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 67（11 mg）。ESI-MS (m/z): 385.23 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.36 – 8.34 (m, 2H), 7.55 – 7.41 (m, 6H), 5.99 – 5.44 (m, 1H), 4.45 – 4.42 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 2.77 – 2.69 (m, 3H), 1.61 – 1.59 (m, 3H).
實施例 68 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -(4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苄基 ) 環丙烷胺（ 68b ）的製備
在30 mL微波管中加入反應物 68a（1000 mg，4.42 mmol），碘化亞銅（168.5 mg，0.88 mmol），四(三苯基膦)鈀（511.1 mg，0.44 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（5 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（2.2 mL，13.27 mmol），三甲基乙炔基矽（868.6 mg，8.85 mmol）。反應液於微波70 ºC攪拌3 小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯（30 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）分離得到化合物 68b（840 mg）。ESI-MS(m/z): 245.0 [M+H] +.
N -(4- 乙基苄基 ) 環丙胺（ 68c ）的製備
將化合物 68b（800 mg，3.29 mmol）溶於溶劑四氫呋喃（5 ml），緩慢加入1 M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（6.58 mL）。加畢於25 ºC下攪拌半個小時。反應液加水淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，併合有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相色譜管柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得到化合物 68c（460 mg）。ESI-MS(m/z): 172.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 68 ）的製備
將化合物 68c（30 mg，0.18 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）中，加入化合物 13a（42.4 mg，0.18 mmol）、三乙胺（72.88 μL，0.53 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（122.5 mg，0.26 mmol），於25 ºC下攪拌過夜。反應液加水淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，併合有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，反相管柱層析純化（乙腈：水=0:100% – 35%:65%）得到化合物 68（16.2 mg）。ESI-MS(m/z): 396.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 2.89 – 2.86 (m, 1H), 0.53 - 0.48 (m, 4H).
實施例 69 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3-c][1,7] 㖠啶 -8- 甲醯胺
將化合物68c（30 mg，0.18 mmol）和45a（42.6 mg，0.18 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL），加入三乙胺（72.88 μL，0.53 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（122.5 mg，0.26 mmol）。於25 ºC下攪拌過夜。反應液加水淬滅，加入乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，反相管柱層析純化（乙腈：水=0:100% – 35%:65%）得到化合物69（2.6 mg）。ESI-MS(m/z): 397.2 [M+H] +.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 2H), 7.44 (s, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 2.96 – 2.93 (m, 1H), 0.46 - 035 (m, 4H).
實施例 70 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 70b ）的製備
依次將化合物 70a（500 mg，2.45 mmol）、環丙胺（279.9 mg，4.90 mmol）、乙酸（522.69 μL，2.94 mmol）加入二氯甲烷（5 mL），加畢於20°C下攪拌半個小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1033.8 mg，4.90 mmol），室溫攪拌過夜。反應液加入冰的碳酸鉀溶液，二氯甲烷（15 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，正相管柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=1:1）後得到化合物 70b（180 mg）。ESI-MS(m/z): 245.0 [M+H] +。
N -((3- 氟 -5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 70c ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 70b（200 mg，0.82 mmol），碘化亞銅（31.1 mg，0.16 mmol），四(三苯基膦)鈀（94.3 mg，0.08 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（405.49 μL，2.45 mmol）和三甲基乙炔基矽（160.3 mg，1.63 mmol）。於微波70ºC攪拌3 小時。反應液加水淬滅反應，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。正相柱純化（石油醚：乙酸乙酯=1:1）分離得到 70c（102 mg，0.39 mmol）。ESI-MS(m/z): 263.2 [M+H] +
N -((5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 70d ）的製備
將化合物 70c（200 mg，0.76 mmol）溶於四氫呋喃（2 ml），緩慢加入1 M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1143.29 μL，1.14 mmol）。加畢於25 ºC反應半個小時。反應液加水淬滅反應，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，正相色譜管柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得到化合物 70d（105 mg，0.55 mmol）。ESI-MS(m/z): 191.1 [M+H] +
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 70 ）的製備
將化合物 70d（30 mg，0.16 mmol）、 13a（38.2 mg，0.16 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL），再加入三乙胺（65.60 μL，0.47 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（110.3 mg，0.24 mmol）。加畢於25 ºC下反應過夜。反應液加水淬滅，加入乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，反相色譜管柱層析純化（乙腈：水=0:100% – 35%:65%）得到化合物 70（6.4 mg，0.02 mmol）。ESI-MS(m/z): 415.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.00 – 2.96 (m, 1H), 0.58 - 0.52 (m, 4H).
實施例 71 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 71b ）的製備
參照化合物 70b的製備過程，用 71a（500 mg，2.50 mmol）替換 70a，得到化合物 71b（547 mg）， ESI-MS(m/z): 241.1 [M+H] +。
N -((4- 甲基 -5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 71c ）的製備
參照化合物 70c的製備過程，用 71b（400 mg，1.66 mmol）替換 70b，得到化合物 71c（265 mg）。ESI-MS(m/z): 259.0 [M+H] +
N -((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 71d ）的製備參照化合物 70d的製備過程，用 71c（265 mg，1.03 mmol）替換 70c，得到化合物 71d（176 mg）。ESI-MS(m/z): 187.2 [M+H] +
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 71 ）的製備
將化合物 71d（30 mg，0.16 mmol）、13a（39.0 mg，0.16 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL），加入三乙胺（66.97 μL，0.48 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（112.6 mg，0.24 mmol）。加畢於25 ºC下攪拌過夜。反應液加水淬滅，加入乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，反相色譜管柱層析純化（乙腈：水=0:100% – 35%:65%）得到化合物 71（13.5 mg）。ESI-MS(m/z): 411.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.02 – 2.98 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 0.54 – 0.51 (m, 4H).
實施例 72: 4- 胺基 - N-( 環丙基甲基 )- N-[(4- 乙炔基苯基 ) 甲基 ]-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 㖠啶 -8- 甲醯胺
1- 環丙基 - N-(4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苄基 ) 甲胺（ 72a ）的製備
參照化合物 60c的製備過程，用環丙基甲基胺（0.13 mL，1.48 mmol）替換乙胺，得到化合物 72a（136 mg）。ESI-MS (m/z): 258.2 [M+H] +.
1- 環丙基 - N-(4- 乙炔基苄基 ) 甲胺（ 72b ）的製備
參照化合物 60d的製備過程，用72a（136 mg，0.53 mmol）替換 60c，得到化合物 72b（70 mg）。ESI-MS (m/z): 186.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N-( 環丙基甲基 )- N-[(4- 乙炔基苯基 ) 甲基 ]-3- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 㖠啶 -8- 甲醯胺（ 72 ）的製備
向化合物 38a（40.0 mg，0.16 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入化合物 72b（30.2 mg，0.16 mmol），三乙胺（0.07 mL，0.49 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（114.0 mg，0.24 mmol），加畢於25℃反應過夜。反應液加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 * 3 ml）萃取，飽和食鹽水洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經反相管柱層析純化（乙腈／0.5%碳酸氫銨水溶液= 0:100% – 50%:50%）得到化合物 72（2.84 mg）。ESI-MS (m/z): 413.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 – 8.80 (m, 1H), 7.79 – 7.76 (m, 1H), 7.51 – 7.32 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 5.49 – 5.26 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.28 – 3.26 (m, 2H), 1.45 – 1.41 (m, 3H), 1.29 – 0.81 (m, 2H), 0.47 – 0.21 (m, 3H).
實施例 73: 4- 胺基 - N-[(4- 乙炔基苯基 )- N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [3,4- d] 㖠啶 -8- 甲醯胺
N - 甲基 -1-(4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苯基 ) 甲胺（ 73a ）的製備
向 60b（100 mg，0.49 mmol）的二氯甲烷／甲醇（4／1，5 mL）溶液中加入甲胺,鹽酸鹽（66.7 mg，0.99 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（0.20 mL，1.24 mmol），三乙醯氧基硼氫化鈉（208.5 mg，0.99 mmol）和醋酸（0.01 mL，0.24 mmol）, 加畢於25℃反應過夜。反應液加水（15 mL）淬滅，二氯甲烷（10 * 3 mL）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經正相管柱層析（乙酸乙酯／石油醚 = 1:3）得到產物 73a（80.0 mg）。ESI-MS (m/z): 218.1 [M+H] +.
1-(4- 乙基苯基 )- N- 甲基甲胺（ 73b ）的製備
向化合物 73a（80 mg，0.37 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中加入四丁基氟化銨（192.5 mg，0.74 mmol），加畢於25℃反應2小時。反應液濃縮，經正相管柱層析（乙酸乙酯／石油醚 = 0:100%- 30%:100%）得到化合物 73b（30 mg）。ESI-MS (m/z): 146.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-[(4- 乙炔基苯基 )- N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [3,4- d] 㖠啶 -8- 甲醯胺（ 73 ）的製備
向化合物 73b（20 mg，0.14 mmol）的 N,N-二甲基乙胺（3 mL）溶液中加入化合物 45a（40 mg，0.16 mmol），三乙胺（0.06 mL，0.41 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（96.3 mg，0.21 mmol），加畢於25℃反應過夜。反應液加入水（10 mL），用乙酸乙酯（10 * 3 ml）萃取，飽和食鹽水洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經反相管柱層析（乙腈／0.5%碳酸氫銨 = 0:100% – 50%:50%）得到化合物 73（5.14 mg）。ESI-MS (m/z): 371.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 – 881 (m, 1H), 8.37 – 8.35 (m, 2H), 7.57 – 7.33 (m, 6H), 4.81 – 4.77 (m, 2H), 4.46 – 4.39 (m, 3H), 4.20 – 4.18 (m, 1H), 3.05 – 2.96 (m, 3H).
實施例 74: 4- 胺基 - N-(4-(3- 氟丙基 -1 炔 -1- 基 ) 苄基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-(4- 溴苄基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 74a ）的製備
向 42b（800 mg，3.01 mmol）的 N,N-二甲基乙胺（10 mL）溶液中加入化合物 25a（489.6 mg，2.00 mmol），三乙胺（0.83 mL，6.01 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（1.40 g, 3.01 mmol），加畢於25℃反應過夜。反應液加水（20 mL），過濾，濾餅用水洗，乾燥後得到化合物 74a（600.0 mg). ESI-MS (m/z): 492.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-(4-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 74b ）的製備
向 74a（200 mg，0.41 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（5 mL）溶液中加入2,2,3,3-四甲基-4-氧-3-矽庚-6-炔（0.16 mL，0.81 mmol），四(三苯基膦)鈀（46.9 mg，0.04 mmol），碘化亞銅（15.5 mg，0.08 mmol），三乙胺（0.17 mL，1.23 mmol）, 加畢，氮氣保護下70℃微波反應3小時。反應完成後，矽藻土過濾，加入水（15 mL），乙酸乙酯萃取（3 * 10 mL），合併有機相，水洗三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經正相管柱層析（乙酸乙酯／石油醚 = 1:2）得到化合物 74b（50.0 mg）。ESI-MS (m/z): 582.4 [M+H] +.
4- 胺基 - N-(4-(3- 羥基丙基 -1- 基 ) 苄基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 74c ）的製備
向 74b（50 mg，0.09 mmol）的四氫呋喃（5 mL）溶液中加入四丁基氟化銨（33.7 mg，0.13 mmol），25℃反應1小時。反應完成後，濃縮，經正相管柱層析（甲醇／二氯甲烷 = 1:10）得到化合物 74c（26.0 mg）。ESI-MS (m/z): 468.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-(4-(3- 氟丙基 -1 炔 -1- 基 ) 苄基 )-3- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 74 ）的製備
向 74c（25 mg，0.05 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入二乙胺基三氟化硫（25.9 mg，0.16 mmol），於25℃反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH = 8左右，乙酸乙酯萃取（3 * 15 mL），有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經反相管柱層析（乙腈／0.5%碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 50%:50%）得到化合物 74（1.23 mg）。ESI-MS (m/z): 470.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.57 – 7.13 (m, 8H), 6.64 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.29 – 5.14 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 3H).
實施例 75: 4- 胺基 - N- 環丙基 -1- 甲基 - N-{[5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 75a ）的製備
向化合物 2b（200 mg，0.88 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（4 mL）溶液中加入丙炔（0.18 mL，2.64 mmol），四(三苯基膦)鈀（101.8 mg，0.09 mmol），碘化亞銅（33.6 mg，0.18 mmol）和三乙胺（0.49 mL，3.52 mmol），鼓氮氣3次，於80℃微波反應3小時。矽藻土過濾，濾液加入水（15 mL），乙酸乙酯萃取（3 * 10 mL），合併有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，經正相管柱層析（乙酸乙酯／石油醚 = 1:4）得到化合物 75a（60.0 mg）。ESI-MS (m/z): 187.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -1- 甲基 - N-{[5-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 75 ）的製備
向化合物 13a（40 mg，0.17 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 75a（30.8 mg，0.17 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（65.9 mg，0.25 mmol）和三乙胺（0.07 mL，0.50 mmol）。加畢於25℃反應2小時。反應完成後，加水（15 mL），用乙酸乙酯（15 mL * 3）萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經反相管柱層析（乙腈／0.5%碳酸氫銨水 =0:100% – 50%:50%）得到化合物 75（2.0 mg）。ESI-MS (m/z): 411.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.74 – 7.72 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 3.05 – 3.00 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.56 – 0.52 (m, 4H).
實施例 76: 4- 胺基 - N-[(5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]- N-(1- 甲氧基丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 13a（19.8 mg，0.08 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（5 mL）溶液中加入四氟化硼-O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基異脲（39.3 mg，0.12 mmol），化合物 35c（19.6 mg，0.096 mmol）, N,N-二異丙基乙胺（0.04 mL，0.24 mmol），25℃反應過夜。反應液加水（15 mL），用乙酸乙酯（10 * 3 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經正相管柱層析（甲醇／二氯甲烷 = 1:20）得到化合物 76(0.9 mg）。ESI-MS (m/z): 429.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)  δ 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 – 7.48 (m, 3H), 7.13 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.45 – 4.38 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
實施例 77 ： 4- 胺基 -7- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N, 1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 -7- 環丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲酸甲酯（ 77b ）的製備
將化合物 77 a（200 mg，0.69 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1）溶於1,4-二㗁𠮿/水的混合溶劑 (8 mL/2 mL），依次加入環丙基硼酸(88.6 mg，1.03 mmol）、碳酸鉀（237.7 mg，1.72 mmol）和四(三苯基膦)鈀（79.5 mg，0.07 mmol），加畢氮氣置換三次，氮氣保護下120°C下反應過夜。反應結束後，過濾，濾液旋乾，正相色譜管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=10:1）後得到化合物 77 b（12 mg，0.04 mmol）。ESI-MS(m/z): 297.1 [M+H] +。
4- 胺基 -7- 環丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲酸（ 77c ）的製備
將化合物 77 b（15 mg，0.05 mmol）溶於甲醇/四氫呋喃/水（2 mL/2 mL/2 mL）的混合溶劑中，加入氫氧化鋰（6.4 mg，0.15 mmol），於50°C下反應18小時。反應液濃縮除去大部分有機溶劑，再加入1 N的鹽酸溶液調pH至5~7，全部旋乾得到產物 77c的粗品直接用於下一步。ESI-MS(m/z): 283.1 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 77 ）的製備
將上一步所得粗品 77c溶於 N, N-二甲基乙醯胺（1 mL）中，加入化合物 7c（11.7 mg，0.08 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（26.40 μL，0.16 mmol）和六氟磷酸-O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲（30.3 mg，0.08 mmol）。加畢於25 ºC下攪拌過夜。反應液加水淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮經反相色譜管柱層析純化（乙腈：水=0:100% – 35%:65%）得到化合物 77（5.4 mg，0.01 mmol）。ESI-MS(m/z): 410.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 – 8.16 (m, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.47 - 7.27 (m, 1H), 7.07 – 6.96 (m, 2H), 4.87 – 4.54 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.36 - 4.12 (m, 3H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 0.95 - 0.63 (m, 4H).
實施例 78 ： 4- 胺基 - N-(4- 乙炔基苄基 )- N,1,7- 三甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N,1,7- 三甲基 - N-(4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苄基 )-1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 78a ）的製備
將化合物 73a（50 mg，0.23 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL），加入化合物 54a（58.9 mg，0.23 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（114.29 μL，0.69 mmol）和六氟磷酸-O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲（131.2 mg，0.34 mmol，加畢於25 ºC下攪拌過夜。反應液加水淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，正相管柱層析（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物 78a（50 mg）。ESI-MS(m/z): 456.3 [M+H] +.
4- 胺基 - N-(4- 乙炔基苄基 )- N,1,7- 三甲基 -1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 78b ）的製備
將化合物 78a（50 mg，0.11 mmol）溶於溶劑四氫呋喃（1 mL），緩慢加入1 M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（164.62 μL，0.16 mmol），加畢於25 ºC下攪拌半個小時。反應液加水淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，反相管柱層析（乙腈：水=0:100% – 35%:65%）得到化合物 78b（12 mg）。ESI-MS(m/z): 384.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.36 – 4.08 (m, 4H), 3.04 - 2.73 (m, 3H), 2.33 - 2.29 (m, 3H).
實施例 79 ： 4- 胺基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-3,7- 二甲基 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
將化合物 42d（50 mg，0.24 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）中，加入 57a（61.1 mg，0.24 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（117.59 μL，0.71 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（165.5 mg，0.35 mmol），加畢於25 ºC下攪拌過夜。反應液加水淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，反相色譜管柱層析（乙腈：水=0:100% – 35%:65%）得到化合物 79（24.3 mg，0.05 mmol）。ESI-MS(m/z): 452.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 – 8.12 (m, 1H), 7.55 – 7.00 (m, 7H), 6.45 (s, 2H), 5.36 – 5.15 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
實施例 80 ： 4- 胺基 - N-(4- 乙炔基苄基 )-7- 甲基 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
將化合物 42d（50 mg，0.24 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）中，加入 59a（46.2 mg，0.19 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（94.07 μL，0.57 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（132.4 mg，0.28 mmol），加畢於25 ºC下攪拌過夜。反應液加水淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，反相色譜管柱層析（乙腈：水=0:100% – 40%:60%）得到化合物 80（10 mg）。ESI-MS(m/z): 438.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 – 7.11 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 6.62 – 6.49 (m, 2H), 5.26 – 4.95 (m, 6H), 4.18 (s, 1H), 3.81 – 3.52 (m, 3H), 2.31 (s, 3H).
實施例 81 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 甲氧基丙基 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4, 3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5-(3- 甲氧基丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙基胺（ 81a ） 的製備
氮氣保護下，向化合物 2b（114 mg，0.5 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（3 mL）溶液中依次加入3-甲氧基丙-1-炔(105 mg，1.5 mmol），碘化亞銅（10 mg，0.05 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（258 mg，2 mmol）和四(三苯基膦)鈀（23 mg，0.02 mmol），加畢於微波70℃反應3小時。反應液加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:20）得到化合 81a（92 mg）。ESI-MS (m/z): 217.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 甲氧基丙基 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4, 3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 81 ） 的製備
室溫下，向化合物 81a（49.9 mg，0.23 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 17a（50 mg，0.19 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（95.49 μL，0.58 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（134.4 mg，0.29 mmol）。加畢於25 ºC下攪拌過夜。反應液加水淬滅，加入乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，反相色譜管柱層析純化（乙腈：水=0:100% – 40%:60%）得到化合物 81（6.5 mg）。ESI-MS(m/z): 459.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.29 – 8.25 (m, 2H), 7.93 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.39 – 4.37 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 2.91 – 2.87 (m, 1H), 0.56 – 0.44 (m, 4H).
實施例 82 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 82a ）的製備
將化合物 2b（104.7 mg，0.46 mmol）和 17a（100 mg，0.38 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（3 mL），加入 N, N-二異丙基乙胺（190.98 μL，1.15 mmol）和六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（219.2 mg，0.58 mmol），加畢於25 ºC下攪拌3小時。反應液加水淬滅，加入乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，正相色譜管柱層析（二氯甲烷：甲醇=20:1）得到化合物 82a（90 mg，0.19 mmol）。ESI-MS(m/z): 469.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 82b ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 82a（(90 mg，0.19 mmol），碘化亞銅（7.2 mg，0.04 mmol），四(三苯基膦)鈀（22.0 mg，0.02 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（94.42 μL，0.57 mmol）和((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基矽烷（55.27 μL，0.28 mmol）。反應液於微波70ºC攪拌3 小時。反應液加水淬滅反應，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，反相柱管柱層析（乙腈：水=25%：75%）得到 82b（53 mg，0.10 mmol）。ESI-MS(m/z): 545.3 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 82 ）的製備
將化合物 82b（50 mg，0.09 mmol）溶於二氯甲烷（5 ml），再加入4M的鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液（114.74 μL，0.46 mmol），室溫攪拌1小時，反應液濃縮後經反相管柱層析（乙腈：水=25%：75%）得到產物分離得到 82（35 mg）。ESI-MS(m/z): 473.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.26 – 8.15 (m, 2H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.40 – 7.27 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.89 – 2.84 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.55 – 0.43 (m, 4H).
實施例 83 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 -1,7- 二甲基 - N-((5-(3,3,3- 三氟丙基 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N- 環丙基 -N-((5- 乙炔吡啶 -2- 基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 83a ） 的製備
向化合物 2d（85 mg，0.5 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 54a（128 mg，0.5mmol），三乙胺（177mg，1.75 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（303 mg，0.65 mmol），加畢在室溫下反應4小時。反應液加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：20）得到化合物 83a。ESI-MS (m/z): 411.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -1,7- 二甲基 - N-((5-(3,3,3- 三氟丙基 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 83 ） 的製備
向化合物 83a的 N,N-二甲基基甲醯胺（3 mL）中加入三氟甲磺酸二苯基(三氟甲基)鋶（128 mg，0.5mmol），碘化亞銅（177mg，1.75 mmol）和碳酸鉀（303 mg，0.65 mmol），加畢於80℃反應2小時。反應液加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 60%:40%）得到化合物 83(12 mg）。ESI-MS (m/z): 479.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.26 – 8.20 (m, 3H), 7.59 – 7.46 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 2.92 – 2.88 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.53 – 0.41 (m, 4H).
實施例 84 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-(4-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-(4- 溴苄基 )- N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 84a ） 的製備
向化合物 66a（113 mg，0.5 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 17a（130 mg，0.5mmol），三乙胺（177 mg，1.75 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（303 mg，0.65 mmol），加畢在室溫下反應4小時。反應液加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾後經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：15）得到化合物 84a（82 mg）。ESI-MS (m/z): 468.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 - N-(4-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 84b ） 的製備
在氮氣保護下，向化合物 84a（82 mg，0.18 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（3 mL）溶液中依次加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基矽烷（85 mg，0.54 mmol），碘化亞銅（17 mg，0.09 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（93 mg，0.72 mmol）和四(三苯基膦)鈀（46 mg，0.04 mmol），加畢於微波70℃反應3小時。反應液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：15）得到化合物 84b（32 mg）。ESI-MS (m/z): 544.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-(4-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 84 ） 的製備
在0℃下，向化合物 84b（32 mg，0.06 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中緩慢加入鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液（1 mL，4M），加畢，在室溫下反應30分鐘，送樣檢測，待反應完畢，加入飽和碳酸鈉溶液，使體系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 60%:40%）純化得到化合物 84（3 mg）。ESI-MS (m/z): 472.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.66 – 7.54 (m, 1H), 7.48 – 7.38 (m, 4H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.70 – 2.68 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 054 – 0.42 (m, 4H).
實施例 85 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-(4- 溴苄基 )- N- 環丙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 85a ） 的製備
向化合物 66a（113 mg，0.5 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 54a（128 mg，0.5mmol），三乙胺（177mg，1.75 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（303 mg，0.65 mmol），加畢在室溫下反應4小時。反應液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：15）得到化合物 85a（75 mg）。ESI-MS (m/z): 464.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -1,7- 二甲基 - N-(4-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 85b ） 的製備
在氮氣保護下，向化合物 85a（75 mg，0.16 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（3 mL）溶液中依次加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基矽烷（80 mg，0.49 mmol），碘化亞銅（15 mg，0.08 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（83 mg，0.64 mmol）和四(三苯基膦)鈀（34 mg，0.03 mmol），加畢於微波70℃反應3小時。反應液加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:15）得到化合物 85b（41 mg）。ESI-MS (m/z): 540.3 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 85 ） 的製備
在0℃下，向化合物 85b（41 mg，0.07 mmol）的二氯甲烷（1 mL）溶液中緩慢加入鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液(1 mL，4M），加畢於室溫下反應30分鐘。反應液用加入飽和碳酸鈉溶液調pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0：100% – 60%：40%）純化得到化合物 85（12 mg）。ESI-MS (m/z): 468.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 – 8.03 (m, 1H), 7.47 – 7.41 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.35 (s, 3H), 2.70 – 2.68 (m, 1H), 2.34 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 0.50 – 0.38 (m, 4H).
實施例 86 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 甲氧基丙基 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 81a（45 mg，0.21 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 54a（54 mg，0.5mmol），三乙胺（74mg，0.74 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（127 mg，0.27 mmol），加畢在室溫下反應4小時。反應液加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾後經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0：100% – 60%：40%）純化得到化合物 86（4 mg）。ESI-MS (m/z): 455.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.24 – 8.21 (m, 2H), 7.95 – 7.92 (m, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.42 – 4.36 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 2.88 – 2.84 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.52 – 0.39 (m, 4H).
實施例 87 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 甲氧基丙基 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 81a（46 mg，0.21 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 13a（54 mg，0.5mmol），三乙胺（74mg，0.74 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（127 mg，0.27 mmol），加畢在室溫下反應4小時。待反應完畢，加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0：100% – 60%：40%）純化得到化合物 87（7 mg）。ESI-MS (m/z): 441.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.40 – 4.38 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 0.56 – 0.52 (m, 4H).
實施例 88 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 氟丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 88a ） 的製備
向化合物 2b（452 mg，2 mmol）的 N,N-二甲基基乙醯胺（8 mL）溶液中加入化合物 13a（284 mg，2 mmol），三乙胺（707 mg，7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（1.21 g, 2.6 mmol），加畢在室溫下反應4小時。反應液加水（50 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:15）得到化合物 88a（380 mg）。ESI-MS (m/z): 451.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 羥基丙基 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 88b ） 的製備
氮氣保護下，向化合物 88a（95 mg，0.21 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（3 mL）溶液中加入(丙炔氧基)三甲基矽烷（81 mg，0.63 mmol），碘化亞銅（8 mg，0.04 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（108 mg，0.84 mmol）和四(三苯基膦)鈀（23 mg，0.02 mmol），加畢於微波70℃反應3小時。反應液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:15）得到化合物 88b（56 mg）。ESI-MS (m/z): 427.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 氟丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 88 ） 的製備
在-78℃下，向化合物 88b（56 mg，0.13 mmol）二氯甲烷（3 mL）溶液中緩慢滴加二乙胺基三氟化硫(42 mg，0.26mmol），加畢於該溫度下反應2小時。反應液加飽和碳酸氫鈉（5 mL），用二氯甲烷萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0：100% – 60%：40%）純化得到化合物 88（3 mg）。ESI-MS (m/z): 429.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.73 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 – 8.26 (m, 2H), 7.97 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 5.41 (d, J= 46.8 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.07 – 3.04 (m, 1H), 0.56 – 0.52 (m, 4H).
實施例 90 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
在氮氣保護下，向化合物 88a（50 mg，0.11 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（3 mL）溶液中依次加入 N ， N-二甲基丙-2-烯-1-胺（27 mg，0.33 mmol），碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（57 mg，0.44 mmol）和四(三苯基膦)鈀（12 mg，0.01 mmol），加畢於微波70℃反應3小時。反應液加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 60%:40%）純化得到化合物 90（12 mg）。ESI-MS (m/z): 454.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.04 – 3.02 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 0.56 – 0.45 (m, 4H).
實施例 91 ： 4- 胺基 - N- 乙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺（ 91a ）的製備
將2a（300 mg，1.61 mmol）和乙胺鹽酸鹽（80 mg，1.1 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL），加入 N, N-二異丙基乙胺（0.32 mL，1.94 mmol），攪拌5分鐘後加入冰乙酸（0.09 mL，1.61 mmol），室溫攪拌1小時。加入醋酸硼氫化鈉（340.3 mg，1.61 mmol），繼續攪拌1小時。反應液加入水（50 mL）淬滅，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8，二氯甲烷萃取（100 mL*3），合併有機相，濃縮，正相管柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得到 91a（270 mg，1.26 mmol）。ESI-MS (m/z): 215.1 [M+H] +.
N -((5-(( 三甲矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺（ 91b ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 91a（270 mg，1.26 mmol），碘化亞銅（47.8 mg，0.25 mmol），四(三苯基膦)鈀（145.1 mg，0.13 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（3 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（0.83 mL，5.02 mmol），三甲基乙炔基矽（246.5 mg，2.51 mmol）。反應液於微波70ºC攪拌3小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1：1）分離得到 91b（220 mg）。ESI-MS(m/z): 233.2 [M+H] +.
N -((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺（ 91c ）的製備
化合物 91b（220 mg，0.95 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（1 mL），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 93:7）得到 91c（120 mg）。ESI-MS (m/z): 161.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 91 ）的製備
向化合物 91c（30 mg，0.19 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 13a（45.4 mg，0.19 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（0.03 mL，0.19 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（87.3 mg，0.19 mmol），加畢於25 ℃下反應2小時。反應液加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，反相色譜管柱層析（乙腈：水=0:100% – 35%:65%）得到化合物 91（24.5 mg）。ESI-MS(m/z):385.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.26 – 8.24 (m, 2H), 7.90 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.43 - 4.15 (m, 4H), 3.43 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J= 6.4 Hz, 3H).
實施例 92 ： 4- 胺基 - N-(4-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-N,1,7- 三甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-(4- 溴苄基 )-N,1,7- 三甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 92b ）的製備
向化合物 92a（209.9 mg，1.05 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（5 mL）溶液中化合物 54a（256 mg，1.00 mmol），三乙胺（0.42 mL，3.00 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（698.2 mg，1.50 mmol），加畢於25 ℃下反應18小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，分液，有機相濃縮獲得粗品，經管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 30 : 1)獲得 92b（195 mg）。ESI-MS (m/z): 438.17 [M+H] +.
4- 胺基 -N,1,7- 三甲基 - N-(4-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 羧醯胺 （ 92c ）的製備
將化合物 92b（140 mg，0.32 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基矽烷（99.8 mg，0.64 mmol），碘化亞銅（12.2 mg，0.06 mmol），四(三苯基膦)鈀（36.9 mg，0.03 mmol），三乙胺（0.18 mL，1.28 mmol），氮氣置換3次，於70°C微波反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 30 : 1）得到 92c（60 mg）。ESI-MS (m/z): 514.4 [M+H] +.
4- 胺基 - N-(4-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 苄基 )-N,1,7- 三甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺 （ 92 ）的製備
化合物 92c（15 mg，0.03 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），加入4M的鹽酸二㗁𠮿溶液 (0.04 mL，0.15 mmol），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用飽和碳酸鈉溶液調pH至8，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到 92 （ 5 mg ）。ESI-MS (m/z): 442.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 – 8.20 (m, 1H), 8.00 – 7.93 (m, 1H), 7.46 – 7.36 (m, 4H), 7.20 – 7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.75 – 4.15 (m, 5H), 3.05 – 2.76 (s, 3H), 2.34 – 2.32 (s, 3H), 1.48 – 1.47 (s, 6H).
實施例 93 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4- 乙炔基 -2- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -(2- 甲氧基 -4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苄基 ) 環丙烷胺 （ 93b ）的製備
將化合物 93a（500 mg，1.95mmol），乙炔基三甲基矽烷（383.4 mg，3.90mmol），碘化亞銅（74.4 mg，0.39 mmol），四(三苯基膦)鈀（225.6 mg，0.20mmol）， N,N-二異丙基乙胺（1.35 mL，9.76 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換3次，於微波70°C反應3小時。反應液加入乙酸乙酯（20 mL）和水（20 mL）稀釋，析出固體，過濾，濾液分液，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）得到 93b（254 mg）。ESI-MS (m/z): 274.2 [M+H] +.
N -(4- 乙炔基 -2- 甲氧基苄基 ) 環丙烷胺 （ 93c ）的製備
化合物 93b（254 mg，0.93 mmol）溶於四氫呋喃（3 mL），加入1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (1.86 mL，1.86 mmol），於25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮後經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）得到 93c（110 mg）。ESI-MS (m/z): 202.20 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-(4- 乙炔基 -2- 甲氧基苄基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3-c] 喹啉 -8- 甲醯胺 （ 93 ）的製備
向化合物 93c（40.2 mg，0.20 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 13a（48.4 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.06 mL，0.40 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（156.6 mg，0.30mmol），加畢於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到 93（6 mg）。ESI-MS (m/z): 426.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72 – 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 – 7.12 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.89 – 2.82 (m, 1H), 0.60 – 0.42 (m, 4H).
實施例 94 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 94a ）的製備
參照化合物 82a的製備過程，用 54a替換 17a，得到化合物 94a（150 mg）。ESI-MS (m/z): 465.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -1,7- 二甲基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 94b ）的製備
參照化合物 82b的製備過程，用 94a（150 mg，0.30 mmol） 替換 82a，得到化合物 94b（80 mg）。ESI-MS (m/z): 541.27 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 94 ）的製備
將 化合物 94b（80 mg，0.15 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL），加入4M的鹽酸二㗁𠮿溶液 (0.04 mL，0.15 mmol），反應液25°C攪拌1h。反應液加入水（5 mL）淬滅，用飽和碳酸鈉溶液調pH至8，用乙酸乙酯萃取（5 mL*3），合併有機相，有機相濃縮獲得粗品經薄層製備色譜（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）得到化合物 94（30 mg）。ESI-MS (m/z): 469.29 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.23 – 8.17 (m, 2H), 7.86 – 7.81 (m, 1H), 7.47 – 7.44 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 2.87 – 2.80 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 0.52 – 0.39 (m, 4H).
實施例 95 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基 4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )--1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 40d（45 mg，0.20 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 59a（48.6 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.07 mL，0.50 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（139.0 mg，0.30 mmol），隨後於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 95（17.4 mg）。ESI-MS (m/z): 453.27 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 – 8.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 – 7.28 (m, 3H), 7.16 – 7.07 (m, 1H), 6.56 – 6.53 (m, 2H), 5.28 – 4.98 (m, 6H), 4.60 (s, 1H), 3.82 – 3.55 (m, 3H), 2.45 – 2.38 (m, 6H)
實施例 96 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N-((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物化合物 40d（45 mg，0.20 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 96a（52.6 mg，0.20 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1），三乙胺（0.07 mL，0.50 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（139.0 mg，0.30mmol）。隨後於25 ℃下反應18小時。反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 96（15.5 mg）。ESI-MS (m/z): 473.17 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 – 8.51 (m, 1H), 8.61 – 7.45 (m, 4H), 7.16 – 7.12 (m, 1H), 6.85 – 6.81 (m, 2H), 5.33 – 5.31 (m, 2H), 5.02 – 4.90 (m, 4H), 4.61 – 4.59 (m, 1H), 3.82 – 3.56 (m, 3H), 2.45 – 2.31 (s, 3H).
實施例 97 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 14c（45 mg，0.20 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 96a（52.4 mg，0.20 mmol），三乙胺（0.07 mL，0.50 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（139.0 mg，0.30mmol），加畢於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到化合物 97（14 mg）。ESI-MS (m/z): 459.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 – 8.61 (m, 1H), 7.98 – 7.82 (m, 1H), 7.61 – 7.12 (m, 5H), 6.86 – 6.82 (m, 2H), 5.34 – 5.32 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.01 – 4.97 (m, 2H), 4.45 – 4.43 (m, 1H), 3.82 – 3.56 (m, 3H).
實施例 98 ： 4- 胺基 - N-(1-( 二氟甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )- N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺
向化合物 39c（40 mg，0.16 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL）溶液中加入化合物 59a（39.4 mg，0.16 mmol），三乙胺（0.06 mL，0.40 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（125.8 mg，0.24 mmol），隨後於25 ℃下反應18小時。反應結束後，反應液過濾，濾液經高壓液相管柱層析純化得到 98（8 mg）。ESI-MS (m/z): 475.21 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 – 8.64 (m, 1H), 8.60 and 8.15 (s, 1H), 8.02 – 7.65 (m, 2H), 7.53 – 7.40 (m, 3H), 7.30 – 7.24 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.26 – 4.98 (m, 6H), 4.44 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
實施例 100 ： 4- 胺基 - N-((4- 氯 -5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1- 氧化 -5- 溴 -2- 甲基吡啶（ 100b ）的製備
在0℃下，向化合物5-溴-2-甲基吡啶(1.72 g, 10 mmol）的二氯甲烷（20 mL）溶液中加入化合物間氯過氧苯甲酸（3.45 g, 20 mmol），加畢於25 ℃下反應4小時。反應液緩慢加入飽和碳酸鈉溶液，乙酸乙酯萃取（50 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:99）得到化合物 100b（1.60 g）。ESI-MS (m/z): 188.0 [M+H] +.
1- 氧化 -5- 溴 -2- 甲基 -4- 硝基吡啶（ 100c ）的製備
在0℃下，向化合物 100b（1.60 g, 8.60 mmol）的濃硫酸（4 mL）溶液中緩慢加入濃硝酸（4 mL）和濃硫酸（6.5 mL）的混合溶液，加畢於80 ℃反應12小時，待反應結束，冷卻至室溫，將反應體系倒入冰水中，然後緩慢加入氫氧化鈉溶液（6 N）使溶液的pH至8左右，二氯甲烷萃取（50 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:99）得到化合物 100c（1.59 g）。ESI-MS(m/z):233.0 [M+H] +.
1- 氧化 -5- 溴 -4- 氯 -2- 甲基吡啶（ 100d ）的製備
在0℃下，向化合物 100c（1.59 g, 6.88 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中緩慢加入三氯氧磷（3.17 g, 20.65 mmol）與二氯甲烷（5 mL）的混合溶液，加畢於25℃下反應12小時。待反應結束，將反應體系倒入冰水中，然後緩慢加入稀氫氧化鈉溶液使溶液的pH至8左右，二氯甲烷萃取（50 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 2:98）得到化合物 100d（1.22 g）。ESI-MS(m/z):223.9 [M+H] +.
（ 5- 溴 -4- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲醇（ 100e ）的製備
在0℃下，向化合物 100d（1.22 g, 5.50 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中緩慢加入三氟乙酸酐 (3.46 g, 16.5 mmol），加畢，將反應體系升溫至25℃，並在該溫度下反應12小時，待反應結束，將反應體系緩慢倒入氫氧化鈉溶液（6 N）使溶液的pH至8左右，二氯甲烷萃取（50 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1:99）得到化合物 100e（580 mg）。ESI-MS(m/z):223.9 [M+H] +.
5- 溴 -4- 氯 -2-( 氯甲基 ) 吡啶（ 100f ）的製備
在0℃下，向化合物 100e（222 mg，1 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中緩慢加入氯化亞碸（357 mg，3 mmol），加畢，將反應體系升溫至25℃，並在該溫度下反應2小時，待反應結束，將反應體系的溶劑旋出得到化合物 100f（240 mg) ，直接用於下一步反應。ESI-MS(m/z):241.9 [M+H] +.
5- 溴吡啶 -2- 甲基 -1- 甲基 -4- 胺基吡唑（ 100g ）的製備
向化合物 100f（240 mg，1 mmol）的 N,N-二甲基基甲醯胺（10 mL）溶液中依次加入碳酸銫（650 mg，2 mmol）、環丙胺（114 mg，2 mmol），加畢，在25℃下反應4小時，待反應結束，將反應體系加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 2：1）得到化合物 100g（192 mg）。ESI-MS(m/z):263.0 [M+H] +.
N -((4- 氯 -5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 100h ）的製備
在氮氣保護下，向化合物 100g（192 mg，0.74 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（2 mL）溶液中依次加入三甲基乙炔基矽（145 mg，1.48 mmol），碘化亞銅（29 mg，0.15 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（269 mg，2.22 mmol）和四(三苯基膦)鈀（80 mg，0.07 mmol）。加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（石油醚：乙酸乙酯 = 3:1）得到化合物 100h（140 mg）。ESI-MS(m/z):279.1 [M+H] +.
N -((4- 氯 -5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙烷胺（ 100i ）的製備
將化合物 100h（140 mg，0.5 mmol）溶於溶劑四氫呋喃（2 mL），緩慢加入1 M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液（100 μL，1 mmol），加畢於25 ºC下攪拌半個小時。反應液加水（10 mL）淬滅，乙酸乙酯（10 mL*3）萃取，合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經管柱層析（石油醚：乙酸乙酯 = 2:1）得到化合物 100i（90 mg）。ESI-MS (m/z): 207.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((4- 氯 -5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 100 ）的製備
向化合物 100i（41 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入化合物13a（49 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（121 mg，0.26 mmol），於室溫下反應4小時。反應液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL*3）, 有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 40%:60%）純化得到化合物100（4 mg）。ESI-MS (m/z): 431.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.11 – 3.03 (m, 1H), 0.59 – 0.52(m, 4H).
實施例 114 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 ， 7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4, 3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 114a ）的製備
將化合物 71b（200 mg，0.83 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（5 mL），加入 54a（212.7 mg，0.83 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（411.39 μL，2.49 mmol）和六氟磷酸-O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲（484.6 mg，1.24 mmol）。加畢反應液在25ºC下攪拌過夜，反應結束後，加水淬滅反應，再加入乙酸乙酯（50 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相管柱層析（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物 114a（272 mg。 ESI-MS(m/z): 479.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -1,7- 二甲基 - N-((4- 甲基 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 114b ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 114a（50 mg，0.10 mmol），碘化亞銅（4.0 mg，0.02 mmol），四(三苯基膦)鈀（12.1 mg，0.01 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（51.83, 0.31 mmol），3-甲基-3-三甲基矽氧基-1-丁炔（48.9 mg，0.31 mmol）。反應液在微波70ºC攪拌3小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯（25 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。製備板分離（二氯甲烷：甲醇=10:1）純化得到化合物 114b（31 mg ), ESI-MS(m/z): 555.4 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 ， 7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 114 ）的製備
向化合物 114b（31 mg，0.06 mmol）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入4M鹽酸二㗁𠮿（69.84 μL，0.28 mmol），加畢於25ºC下攪拌5分鐘，反應液濃縮，反相色譜管柱層析（乙腈:0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 35%:65%）得到化合物 114（10.4 mg）， ESI-MS(m/z): 483.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.24 – 8.21 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 2.88 – 2.81 (m, 1H), 2.47 – 2.33 (m, 6H), 1.53 (s, 6H), 0.62 – 0.27 (m, 4H).
實施例 115 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 115a ）的製備
將化合物 71b（200 mg，0.83 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（5 mL），加入 17a（216.0 mg，0.83 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（411.39 μL，2.49 mmol）和六氟磷酸-O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲（484.6 mg，1.24 mmol）。加畢反應液在25ºC下攪拌過夜，反應結束後，加水淬滅反應，再加入乙酸乙酯（50 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相管柱層析（二氯甲烷：甲醇=10:1）得到化合物 115a（254 mg）， ESI-MS(m/z): 483.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 - N-((4- 甲基 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 115b ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 115a（50 mg，0.10 mmol），碘化亞銅（3.9 mg，0.02 mmol），四(三苯基膦)鈀（12.0 mg，0.01 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（51.41, 0.31 mmol），3-甲基-3-三甲基矽氧基-1-丁炔（48.5 mg，0.31 mmol）。反應液在微波70ºC攪拌3小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯（25 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。製備板分離（二氯甲烷：甲醇=10:1）純化得到化合物 115b（23 mg ), ESI-MS(m/z): 559.4 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 115 ）的製備
室溫下，依次加入 115b（24 mg，0.04 mmol）和溶劑二氯甲烷（5 mL），再加入4M鹽酸二㗁𠮿溶液（53.70 μL，0.21 mmol），加畢反應液在25ºC下攪拌5分鐘，反應結束後，濃縮，反相色譜管柱層析（乙腈:0.05%碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 35%:65%）得到化合物 115（10.4 mg）， ESI-MS(m/z): 487.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.28 – 8.25 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 0.56 - 0.35 (m, 4H).
實施例 116 ： 4- 胺基 - N-((4- 氯 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴 -4- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 116a ）的製備
向化合物 100g（208 mg，0.8 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 17a（208 mg，0.8 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（206 mg，1.6 mmol）和六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（456 mg，1.2 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 116a（180 mg）。ESI-MS (m/z): 503.0 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((4- 氯 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 116b ）的製備
在氮氣保護下，向化合物 116a（51 mg，0.1 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（1 mL）溶液中依次加入 (丙炔氧基)三甲基矽烷（31 mg，0.2 mmol），碘化亞銅（4 mg，0.02mmol）， N,N-二異丙基乙胺（26 mg，0.2 mmol）和四 (三苯基膦)鈀（12 mg，0.01 mmol）。加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 116b（39 mg）。 ESI-MS (m/z): 579.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((4- 氯 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 116 ）的製備
在0℃下，向化合物 116b（39 mg，0.07 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中緩慢加入鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液（2 mL，4M）。加畢於室溫下反應30分鐘，反應液加入飽和碳酸鈉溶液，調pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 =0:100% – 40%:60%）純化得到化合物 116（19 mg）。ESI-MS (m/z): 507.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 –8.26 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 2.98 – 2.86 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 0.69 – 0.39 (m, 4H).
實施例 117 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 117a ）的製備
向含有攪拌子的50 mL茄形瓶中依次加入 70b（50 mg，0.20 mmol）、 17a（62 mg，0.24 mmol）、 N,N-二異丙基乙胺（52 mg，0.40 mmol）和 N,N-二甲基乙醯胺（2 mL），向其中加入 N,N,N′,N′-四甲基- O-(7-吖苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲（114 mg，0.30 mmol）。加畢於室溫攪拌反應過夜。反應液加水，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），飽和食鹽水洗，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，所得殘渣經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇 = 15:1）得到 117a（56 mg）。ESI-MS (m/z): 487.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((3- 氟 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 117b ）的製備
向含有攪拌子的10 mL微波管中依次加入 117a（50 mg，0.10 mmol）和 N-甲基吡咯啶酮（2 mL）。鼓吹氮氣5分鐘，向其中加入4-乙炔-1-甲基-1 H-吡唑3-甲基-3-三甲基矽基氧基-1-丁炔（80 mg，0.51 mmol）、三乙胺（52 mg，0.51 mmol）、碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol）和四(三苯基膦)鈀（16 mg，0.01 mmol）。鼓吹氮氣1分鐘，反應液微波加熱至75℃攪拌3小時。反應混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，所得殘渣經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇 = 15:1），得到 117b（49 mg）。ESI-MS (m/z): 563.3 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 117 ）的製備
向含有攪拌子的10 mL茄形瓶中依次加入 117b（49 mg，0.09 mmol）和二氯甲烷（5 mL）。向其中緩慢滴加4 M HCl 1,4-二㗁𠮿溶液 (0.2 mL）。加完於室溫攪拌5分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），所得有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，所得殘渣經反相矽膠管柱層析純化（洗脫劑：乙腈: 0.05 %碳酸氫銨水溶液= 0:100% - 40%:60%），得到 117（26 mg）。ESI-MS (m/z): 491.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.29 – 8.26 (s, 2H), 7.84 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.35 – 7.22 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 2.93 – 2.81 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.71 – 0.57 (m, 2H), 0.54 – 0.38 (m, 2H).
實施例 118 ： 4- 胺基 - N-((4- 氯 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴 -4- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 118a ）的製備
向化合物 100g（208 mg，0.8 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 54a（256 mg，0.8 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（206 mg，1.6 mmol）和六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（456 mg，1.2 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（20 mL）用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 118a（164 mg）。ESI-MS (m/z): 499.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((4- 氯 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 118b ）的製備
在氮氣保護下，向化合物 118a（51 mg，0.1 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（1 mL）溶液中依次加入(丙炔氧基)三甲基矽烷（31 mg， 0.2 mmol），碘化亞銅（4 mg，0.02mmol）， N,N-二異丙基乙胺（26 mg，0.2 mmol）和四 (三苯基膦)鈀（12 mg，0.01 mmol）。加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 118b（21 mg）。 ESI-MS (m/z): 575.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((4- 氯 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 118 ）的製備
在0℃下，向化合物 118b（21 mg，0.03 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中緩慢加入鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液（2 mL，4M）。加畢於室溫下反應30分鐘，反應液入飽和碳酸鈉溶液，調pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 =0:100% – 40%:60%）純化得到化合物 118（7 mg）。 ESI-MS (m/z): 503.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.26 – 8.15 (m, 2H), 7.73 – 7.65 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 2.95 – 2.80 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 0.60 – 0.35 (m, 4H).
實施例 119 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 環丙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 119a ）的製備
向含有攪拌子的50 mL茄形瓶中依次加入 70b（50 mg，0.20 mmol）、 54a（63 mg，0.24 mmol）、 N,N-二異丙基乙胺（52 mg，0.40 mmol）和 N,N-二甲基乙醯胺（5 mL），隨後加入 N,N,N′,N′-四甲基- O-(7-吖苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲（114 mg，0.30 mmol）。加完於室溫攪拌過夜。反應液加水，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，所得殘渣經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇 = 15:1）得到 119a（53 mg）。ESI-MS (m/z): 483.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((3- 氟 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 119b ）的製備
向含有攪拌子的10 mL微波管中依次加入 119a（50 mg，0.10 mmol）和 N-甲基吡咯啶酮（2 mL）。鼓吹氮氣5分鐘，向其中加入4-乙炔-1-甲基-1 H-吡唑3-甲基-3-三甲基矽基氧基-1-丁炔（81 mg，0.52 mmol）、三乙胺（51 mg，0.50 mmol）、碘化亞銅（4 mg，0.02 mmol）和四(三苯基膦)鈀（16 mg，0.01 mmol）。鼓吹氮氣1分鐘，反應液於微波75℃攪拌3小時。反應液加水，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，所得殘渣經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇 = 15:1），得到 119b（32 mg）。ESI-MS (m/z): 559.5 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 119 ）的製備
向含有攪拌子的10 mL茄形瓶中依次加入 119b（32 mg，0.06 mmol）和二氯甲烷（5 mL）。隨後緩慢滴加含4 M HCl的1,4-二㗁𠮿溶液 (0.2 mL）。加畢於室溫攪拌5分鐘。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘渣經反相矽膠管柱層析純化（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 =0:100% – 40%:60%），得到化合物 119（16 mg）。ESI-MS (m/z): 487.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 – 8.05 (m, 2H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.90 – 2.84 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 0.68 – 0.53 (m, 2H), 0.48 – 0.30 (m, 2H).
實施例 132 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺
將 2d（34.4 mg，0.20 mmol）和 132a（58.1 mg，0.20 mmol，製備方法參考WO 2022/115377 A1)溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL），加入 N, N-二異丙基乙胺（0.07 mL，0.50 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（139.8 mg，0.3 mmol），加畢反應液在25ºC下攪拌過夜，反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相管柱層析（二氯甲烷：甲醇=50:1）得到化合物 132（5.2 mg），ESI-MS(m/z): 431.09 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.33 – 8.29 (m, 2H), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.45 – 4.43 (m, 4H), 2.91 – 2.86 (m, 1H), 0.66 – 0.35 (m, 4H).
實施例 133 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3,7- 二甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺
將化合物 53d（46 mg，0.20 mmol）和 57a（51.6 mg，0.20 mmol）溶於 N, N-二甲基乙醯胺（2 mL），加入 N, N-二異丙基乙胺（0.07 mL，0.50 mmol），六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（139.8 mg，0.3 mmol），加畢反應液在25ºC下攪拌過夜，反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相管柱層析（二氯甲烷：甲醇=50:1）得到化合物 133(12.7 mg）， ESI-MS(m/z): 471.13 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 – 7.92 (m, 1H), 7.56 – 7.08 (m, 4H), 6.48 – 6.43 (m, 2H), 5.40 – 5.13 (m, 5H), 4.57 (s, 1H), 3.81 and 3.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.41 and 1.40 (s, 3H).
實施例 135 ： 4- 胺基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )- N- 甲基甲胺（ 135a ）的製備
向化合物5-溴吡啶甲醛（1 g, 5.38 mmol）的二氯甲烷／甲醇（10／1, 10 mL）溶液中加入甲胺鹽酸鹽（1.8 g, 26.88 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（4.9 mL，29.57 mmol）三乙醯氧基硼氫化鈉（2.3 g , 10.75 mmol），加畢於 25℃ 反應過夜。向反應液中加入水（30 mL），用二氯甲烷萃取（20 mL*3），有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮獲得粗品經正相矽膠管柱層析（甲醇／二氯甲烷 = 0:100% – 50%:50%）得到 135a（400 mg）。ESI-MS (m/z): 201.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 -N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 135b ）的製備
向化合物 135a（150 mg，0.75 mmol）的 N, N-二甲基乙醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 17a（232.9 mg，0.90 mmol），六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（370.4 mg，0.97 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.37 mL，2.24 mmol），加畢於 25 ℃ 下反應 2 小時。向反應液中加入水（20 mL），過濾，濾餅用水洗滌，乾燥後經正相矽膠管柱層析（二氯甲烷／甲醇 = 0:100% – 15%:85%）得到 135b（110 mg）。ESI-MS (m/z): 443.1 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氟 -N,1- 二甲基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 135c ）的製備
將化合物 135b（50 mg，0.11 mmol）, 3-甲基-3-三甲基矽基氧基-1-丁炔（88.1 mg，0.56 mmol），碘化亞銅（8.4 mg，0.04 mmol），四(三苯基膦)鈀（25.2 mg，0.02 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（96 μL，0.55 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（5 mL），氮氣置換空氣3次，於微波 70°C 反應 3小時。反應液經矽藻土過濾，向濾液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），飽和食鹽水洗滌三次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經正相矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）得到 135c（40 mg）。ESI-MS (m/z): 519.2 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氟 - N-{[5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1, N- 二甲基吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 135 ）的製備
向化合物 135c（50 mg，0.11 mmol）的1,4-二㗁𠮿（5 mL）溶液中加入鹽酸（23.85 μL，0.77 mmol），加畢於 25℃ 反應 10 分鐘。濃縮反應液，加入水（20 mL），飽和碳酸氫鈉溶液調 pH = 8 ，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥，經反相管柱層析（乙腈／0.05%甲酸水溶液 = 0:100% – 50%:50%）得到 135（9.75 mg）。ESI-MS (m/z): 447.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 – 8.49 (m, 1H), 8.26 – 8.08 (m, 2H), 7.85 – 7.71 (m, 1H), 7.38 – 7.13 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 4.80 and 4.57 (s, 2H), 4.35 and 4.13 (s, 3H), 2.99 and 2.93 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
實施例 136 ： 4- 胺基 - N- 乙基 - N-{[3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1,7- 二甲基吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺（ 136a ）的製備
向化合物5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛（280 mg，1.37 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入化合物乙胺鹽酸鹽（559.3 mg，6.86 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（1.13 mL，6.85 mmol），三乙醯氧基硼氫化鈉（866.8 mg，4.11 mmol），醋酸（0.02 mL，0.27 mmol），加畢於 25℃ 下反應過夜。向反應液中加入水（20 mL），二氯甲烷萃取（20 mL * 3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品，經正相矽膠管柱層析（甲醇／二氯甲烷 =1:20）得到 136a（150 mg）。ESI-MS (m/z): 233.0 [M+H] +.
N -((3- 氟 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺（ 136b ）的製備
將化合物 136a（150 mg，0.64 mmol）, 3-甲基-3-三甲基矽基氧基-1-丁炔（0.62 mL，3.22 mmol），碘化亞銅（24.4 mg，0.13 mmol），四(三苯基膦)鈀（74.0 mg，0.06 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（0.53 mL，3.20 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（5 mL），氮氣置換空氣3次，於微波 75°C 反應 3小時。反應液經矽藻土過濾，向濾液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），飽和食鹽水洗滌三次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到粗品經正相矽膠管柱層析（乙酸乙酯／石油醚 = 1:2）得到 136b（130 mg）。ESI-MS (m/z): 309.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 - N-{[3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1,7- 二甲基吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 136 ）的製備
向化合物 136b（40 mg，0.13 mmol）的 N, N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 54a（26.7 mg，0.10 mmol），六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（74.5 mg，0.20 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.11 mL，0.65 mmol），加畢於 25℃ 下反應過夜。向反應液中加入水（20 mL），過濾，濾餅用水洗滌，乾燥，經反相管柱層析（乙腈／0.05%甲酸水溶液 = 0:100%– 50%:50%）得到 136（12 mg）。ESI-MS (m/z): 475.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 – 8.43 (m, 1H), 8.25 – 8.18 (m, 1H), 8.06 – 7.88 (m, 1H), 7.87 – 7.66 (m, 1H), 7.46 – 7.43 (m, 1H), 7.04 – 6.97 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.91 – 4.60 (m, 2H), 4.38 and 4.16 (s, 3H), 3.29 – 3.26 (m, 2H), 2.37 – 2.32 (m, 3H), 1.52 – 1.48 (m, 6H), 1.17 and 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例 138 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((4-( 二氟甲氧 基 )-5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 羥基吡啶甲酸甲酯 （ 138b ）的製備
將化合物 138 a（5 g, 35.95 mmol）溶於甲醇（100 mL），滴加濃硫酸(1.95 mL，35.95 mmol），反應液在80 ºC下反應18小時，反應完成後將反應液冷卻至室溫，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液調至中性，加入乙酸乙酯 (100 mL*3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，正相管柱層析（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）得到 138b（500 mg）。ESI-MS (m/z): 154.04 [M+H] +.
4- 羥基 -5- 碘吡啶甲酸甲酯（ 138c ）的製備
將化合物 138b（1000 mg，6.53 mmol）和碳酸鉀（992.9 mg，7.18 mmol）溶於甲醇（15 mL）中，冰浴下加入碘 (1823.5 mg，7.18 mmol）​，再移至25 ºC下反應3小時，反應完畢加入20%亞硫酸氫鈉溶液淬滅，2M的鹽酸酸化，濃縮過濾得到產物 138c（920 mg）。ESI-MS (m/z): 279.95 [M+H] +.
4-( 二氟甲氧基 )-5- 碘吡啶甲酸甲酯（ 138d ）的製備
將化合物 138c（1.5 g, 5.38 mmol）和碳酸鉀（1.1 g, 8.06 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，加入二氟氯乙酸鈉（2.5 g, 16.13 mmol）​，再移至90 ºC下反應18小時，反應完畢加水淬滅反應，乙酸乙酯（50 mL*3）萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，正相管柱層析（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）得到產物 138d（800mg）。ESI-MS (m/z): 329.93 [M+H] +.
4-( 二氟甲氧基 )-5- 碘吡啶甲醛（ 138e ）的製備
將化合物 138d（600.0 mg，1.82 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中，氮氣置換三次，氮氣保護下移至-78 ºC，攪拌下慢慢滴加1M的二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液，加畢繼續在-78 ºC下反應1小時，反應完畢恢復至室溫加水淬滅反應，再加入氫氧化鈉溶液，攪拌30分鐘，過濾，濃縮除去大部分四氫呋喃，再加入乙酸乙酯（30 ml*3） 萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，正相管柱層析（石油醚：乙酸乙酯 = 1:1）得到產物 138e（365mg）。ESI-MS (m/z): 300.05 [M+H] +.
N -((4-( 二氟甲氧基 )-5- 碘代吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 環丙胺（ 138f ）的製備
將化合物 138e（150 mg，0.50 mmol），環丙胺（52.40 μL，0.75 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中，再加入乙酸（28.71 μL，0.50 mmol），三乙醯基硼氫化鈉（211.6 mg，1.00 mmol），加畢在25 ºC下反應18小時，反應完畢加飽和碳酸氫鈉溶液調至pH至8，二氯甲烷（2×25ml）萃取並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 138f（120 mg）。ESI-MS (m/z): 340.94 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((4-( 二氟甲氧基 )-5- 碘吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 138g ）的製備
將化合物 138f（80 mg，0.24 mmol）， 13a（57.0 mg，0.24 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，再加入 N, N-二異丙基乙胺（0.10 mL，0.59 mmol），六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（134.1 mg，0.35 mmol），加畢在25 ºC下反應18小時，反應完畢加水淬滅反應，乙酸乙酯（2×25ml）萃取並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 138g（87 mg）。ESI-MS (m/z): 565.19 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((4-( 二氟甲氧基 )-5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 138h ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 138 g（50 mg，0.09 mmol），碘化亞銅（3.4 mg，0.02 mmol），四(三苯基膦)鈀（10.2 mg，0.01 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（44.03 μL，0.27 mmol），三甲基乙炔基矽（26.1 mg，0.27 mmol）。反應液在微波:70ºC攪拌3小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯（30 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 138h（32 mg）。ESI-MS (m/z): 535.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((4-( 二氟甲氧基 )-5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 138 ）的製備
向化合物 138h（30 mg，0.06 mmol）的四氫呋喃（3 mL）溶液中加入化合物1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液 (120.00 μL，0.12 mmol），加畢於25 ℃下反應30分鐘。加水淬滅反應，乙酸乙酯（2×25ml）萃取並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。反相柱管柱層析（乙腈:0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 35%:65%) 分離得到產物 138（8.4 mg）。ESI-MS (m/z): 463.12 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4, 1H), 7.58 (t, J=72.4, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.07 – 3.00 (m, 1H), 0.60 – 0.39 (m, 4H).
實施例 139 ： 4- 胺基 - N- 乙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
N -((5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 乙胺（ 139a ）的製備
將化合物 71a（300 mg，1.50 mmol），乙胺鹽酸鹽（1222.5 mg，15.00 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，再加入 N, N-二異丙基乙胺（2484.62 μL，15.00 mmol），室溫攪拌30分鐘，再加入乙酸（85.86 μL，1.50 mmol），三乙醯基硼氫化鈉（790.9 mg，3.75 mmol），加畢在25ºC下反應18小時，反應完畢加飽和碳酸氫鈉溶液調至pH至8，二氯甲烷（3×50ml）萃取並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 139a（250 mg）。ESI-MS (m/z): 229.11 [M+H] +.
4- 胺基 - N-((5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 乙基 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 139b ）的製備
將化合物 139a（50 mg，0.22 mmol）， 54a（55.9 mg，0.22 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，再加入 N, N-二異丙基乙胺（90.38 μL，0.55 mmol），六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（124.5 mg，0.33 mmol），加畢在25ºC下反應18小時，反應完畢加水淬滅反應，乙酸乙酯（2×25ml）萃取並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 139b（80 mg）。ESI-MS (m/z): 467.12 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 -1,7- 二甲基 - N-((4- 甲基 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 139c ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 139b（80 mg，0.17 mmol），碘化亞銅（6.5 mg，0.03 mmol），四(三苯基膦)鈀（19.6 mg，0.02 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（84.48 μL，0.51 mmol），3-甲基-3-三甲基矽氧基-1-丁炔（66.9 mg，0.43 mmol）。反應液在微波：70ºC攪拌3小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯（30 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。製備板（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 139c（40 mg）。ESI-MS (m/z): 543.20 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 139 ）的製備
向化合物 139c（30 mg，0.06 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入化合物4M氯化氫-二㗁𠮿溶液 (87.50 μL，0.35 mmol），加畢於25 ℃下反應10分鐘。低溫濃縮，反相柱管柱層析（乙腈:0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 35%:65%) 分離得到產物 139（25 mg）。ESI-MS (m/z): 471.26 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 and 8.43 (s, 1H), 8.22 and 8.17 (s, 1H), 8.03 and 7.95 (s, 1H), 7.46 and 7.42 (s, 1H), 7.36 and 7.16 (s, 1H), 7.00 – 6.97 (m, 2H), 5.53 and 5.52 (s, 1H), 4.78 and 4.42 (s, 2H), 4.37 and 4.10 (s, 3H), 2.41 –2.27 (m, 6H), 1.50 – 1.49 (m, 6H), 1.17 and 1.01 (t, J= 6.8Hz, 3H).
實施例 140 ： 4- 胺基 - N- 乙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 乙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 140a ）的製備
將化合物 139a（50 mg，0.22 mmol）， 17a（57.2 mg，0.22 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，再加入 N, N-二異丙基乙胺（90.38 μL，0.55 mmol），六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（124.5 mg，0.33 mmol），加畢在25 ºC下反應18小時，反應完畢加水淬滅反應，乙酸乙酯（2×25ml）萃取並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 140a（100 mg）。ESI-MS (m/z): 471.03 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 -7- 氟 -1- 甲基 - N-((4- 甲基 -5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 140b ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 140a（100 mg，0.21 mmol），碘化亞銅（8.1 mg，0.04 mmol），四(三苯基膦)鈀（24.5 mg，0.02 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（3 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（105.44 μL，0.64 mmol），3-甲基-3-三甲基矽氧基-1-丁炔（82.9 mg，0.53 mmol）。反應液在微波:70ºC攪拌3小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯（30 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。製備板（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 140b（55 mg）。ESI-MS (m/z): 547.30 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 140b ）的製備
向化合物 140b（30 mg，0.06 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入化合物4M氯化氫-二㗁𠮿溶液 (112.50 μL，0.45 mmol），加畢於25 ℃下反應10分鐘。低溫濃縮，反相柱管柱層析（乙腈:0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 35%:65%) 分離得到產物 140（27 mg）。ESI-MS (m/z): 475.24 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 and 8.43 (s, 1H), 8.26 – 8.11 (m, 2H), 7.38 – 7.18 (m, 4H), 5.53 and 5.51 (s, 1H), 4.79 and 4.52 (s, 2H), 4.39 and 4.15 (s, 3H), 2.41 and 2.27 (s, 3H), 1.50 – 1.49 (m, 6H), 1.14 and 1.04 (t, J= 6.8Hz, 3H).
實施例 141 ： 4- 胺基 - N- 乙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N- 乙基 -7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 141a ）的製備
向化合物 91a（215 mg，1.0 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 17a（260 mg，1.0 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（258 mg，2.0 mmol）和六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（570 mg，1.5 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（20 mL）用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 141a（284 mg）。ESI-MS (m/z): 457.1 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 -7- 氟 -1- 甲基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 141b ）的製備
在氮氣保護下，向化合物 141a（91 mg，0.2 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（2 mL）溶液中依次加入 (丙炔氧基)三甲基矽烷（62 mg，0.4 mmol），碘化亞銅（8 mg，0.04mmol）， N,N-二異丙基乙胺（52 mg，0.4 mmol）和四 (三苯基膦)鈀（24 mg，0.02 mmol）。加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 141b（52 mg）。 ESI-MS (m/z): 533.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 乙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 141 ）的製備
在0℃下，向化合物 141b（52 mg，0.1 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中緩慢加入鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液（2 mL，4M），加畢，在室溫下反應30分鐘，送樣檢測，待反應完畢，加入飽和碳酸鈉溶液，使體系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 =0:100% – 50%:50%）純化得到化合物 141（28 mg）。ESI-MS (m/z): 461.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 and 8.56 (s, 1H), 8.29 – 8.14 (m, 2H), 7.88 and 7.78 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.46 – 7.25 (m, 4H), 5.56 and 5.55 (s, 1H), 4.85 and 4.61 (s, 2H), 4.39 and 4.20 (s, 3H), 3.61 – 3.35 (m, 2H), 1.51 – 1.49 (s, 6H), 1.17 – 1.06 (m, 3H).
實施例 142 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 -1- 甲基 - N-((5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 142a ）的製備
在氮氣保護下，向化合物 82a（85 mg，0.18 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（2 mL）溶液中依次加入乙炔基三甲基矽烷（36 mg，0.36 mmol），碘化亞銅（8 mg，0.04 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（47 mg，0.36 mmol）和四(三苯基膦)鈀（23 mg，0.02 mmol），加畢於微波70℃反應3小時，反應結束，加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 1：20）得到化合物 142a（48 mg）。ESI-MS (m/z): 487.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 - N-((5- 乙炔基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 142 ）的製備
在室溫下，向化合物 142a（48 mg，0.1 mmol）的四氫呋喃（2 mL）溶液中緩慢加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(0.2 mL，1M），攪拌15分鐘，待反應完畢，加入水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 50%:50%) 純化得到化合物 142（16 mg）。ESI-MS (m/z): 415.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.35 – 8.24 (m, 2H), 7.97 (s, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.55 – 4.24 (m, 4H), 2.93 – 2.88 (m, 1H), 0.59 – 0.46 (m, 4H).
實施例 143 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 53d（46 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入 21a（50 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（121 mg，0.26 mmol），加畢在室溫下反應4小時。反應液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 50%:50%）純化得到化合物 143（9 mg）。ESI-MS (m/z): 461.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.99 – 7.75 (m, 1H), 7.60 – 7.44 (m, 2H), 7.00 – 7.36 (m, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.01 – 4.95 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.81 and 3.58 (s, 3H).
實施例 144 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 - N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 53d（46 mg，0.2 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入 59a（49 mg，0.2 mmol），三乙胺（71 mg，0.7 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（121 mg，0.26 mmol），加畢在室溫反應4小時。反應液加水（20 mL），乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 50%:50%）純化得到化合物 144（6 mg）。ESI-MS (m/z): 457.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (s, 1H), 7.96 – 7.76 (m, 1H), 7.54 – 7.07 (m, 4H), 6.53 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.81 and 3.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
實施例 145 ： 4- 胺基 - N-((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3 ,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 -7- 氟 -1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯氯鹽酸鹽（ 145a ）的製備
將化合物 21a（100 mg，0.40 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入4 M的鹽酸-二㗁𠮿溶液 (250 μL，1 mmol），室溫攪拌30分鐘，濃縮後再溶於二氯甲烷（5 mL）中，加入1滴 N, N-二甲基甲醯胺和草醯氯 (102.26 μL，1.21 mmol），室溫攪拌1小時，反應完畢，濃縮得到產物 145a（100 mg）。
4- 胺基 - N-((5- 乙炔基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氟 - N-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [3 ,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 145 ）的製備將化合物 145a（50 mg，0.19 mmol）和 40d（42.4 mg，0.19 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中，加入 N, N-二異丙基乙胺（77.63 μL，0.47 mmol），加畢於25 ºC反應1小時。反應液濃縮，反相柱管柱層析（乙腈:0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 35%:65%) 分離得到化合物 145（10 mg）。ESI-MS (m/z): 457.14 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.55 – 8.50 (m, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.11 – 7.08 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 5.30 – 4.93 (m, 6H), 4.59 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
實施例 146 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N-[(5- 乙炔基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 甲基 - N-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 53d（69 mg，0.3 mmol）的 N,N-二甲基乙醯胺（3 mL）溶液中加入 61a（84 mg，0.3 mmol），三乙胺（91 mg，0.9 mmol）和六氟磷酸三吡咯啶基溴化鏻（210 mg，0.45 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（20 mL）用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 50%:50%）純化得到化合物 146（21 mg）。ESI-MS (m/z): 490.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 and 8.55 (s, 1H), 8.07 – 7.12 (m, 5H), 6.77 – 6.71 (m, 2H), 5.41 – 5.22 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.58 and 4.57 (s, 1H), 3.82 and 3.57 (s, 3H), 1.41 – 1.40 (m, 3H).
實施例 147 ： 4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 -N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N- 環丙基 -7- 氟 -1,3- 二氫呋喃 [3,4-c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 147a ）的製備
向含有攪拌子的50 mL茄形瓶中依次加入 21a（123.5 mg，0.5 mmol）、 2b（113 mg，0.5 mmol）、 N,N-二異丙基乙胺（129 mg，1.0 mmol）和 N,N-二甲基乙醯胺（5 mL）。向其中加入 N,N,N′,N′-四甲基- O-(7-吖苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲（286 mg，0.75 mmol）。加完後，反應液在室溫攪拌過夜。反應混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，飽和食鹽水水洗，所得有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，所得殘渣經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇 = 15:1）得到 147a（60 mg）。ESI-MS (m/z): 457.0 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 147b ）的製備
將化合物 147a（60 mg，0.13 mmol）, 3-甲基-3-三甲基矽基氧基-1-丁炔（41.0 mg，0.26 mmol），碘化亞銅（5.0 mg，0.03 mmol），四(三苯基膦)鈀（15.2 mg，0.01 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（96 μL，0.66 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），置換氮氣3次，於微波 70°C 反應 3小時。反應液經矽藻土過濾，向濾液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），飽和食鹽水洗滌三次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經正相矽膠管柱層析（二氯甲烷／甲醇 = 0:100%– 10%:90%）得到化合物 147b（40 mg）。ESI-MS (m/z): 533.2 [M+H] +.
4- 胺基 - N- 環丙基 -7- 氟 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 147 ）的製備
向化合物 147b（40 mg，0.08 mmol）的1,4-二㗁𠮿（2 mL）溶液中加入鹽酸（0.09 mL，0.38 mmol），加畢於 25℃ 反應 10 分鐘。濃縮反應液，加入水（20 mL），用飽和碳酸氫鈉溶液調 pH = 8 左右，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥濾餅，經反相管柱層析（乙腈／0.05%甲酸水溶液 = 0:100% – 50%:50%）得到化合物 147（28 mg）。ESI-MS (m/z): 461.21 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.86 – 2.80 (m, 1H), 0.51 – 0.42 (m, 4H).
實施例 148 ： 4- 胺基 - N- 乙基 -7- 氟 - N-{[3- 氟 -5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1- 甲基吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
向化合物 136b（40 mg，0.13 mmol）的 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）溶液中加入化合物 17a（40.5 mg，0.16 mmol），六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（73.9 mg，0.19 mmol）和 N, N-二異丙基乙胺（0.11 mL，0.65 mmol），加畢於 25℃ 下反應過夜。反應液濃縮後經反相管柱層析（乙腈／0.05%甲酸水溶液 = 0:100% – 50%:50%）得到化合物 148（13 mg）。ESI-MS (m/z): 479.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 – 8.45 (m, 1H), 8.26 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 8.17 – 8.07 (m, 1H), 7.83 – 7.68 (m, 1H), 7.37 – 7.22 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.91 and 4.69 (s, 2H), 4.39 and 4.20 (s, 3H), 3.60 – 3.44 (m, 2H), 1.54 – 1.47 (m, 6H), 1.18 – 1.10 (m, 3H).
實施例 149 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氯 - N- 環丙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 149a ）的製備
向含有攪拌子的50 mL茄形瓶中依次加入 132a（41.4 mg，0.15 mmol）、 2b（34 mg，0.15 mmol）、 N,N-二異丙基乙胺（0.05 mL，0.37 mmol）和 N,N-二甲基甲醯胺（2 mL）。向其中加入 N,N,N′,N′-四甲基- O-(7-吖苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲（85.73 mg，0.23 mmol）。加完後，反應液在室溫攪拌過夜。反應混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗滌有機相三次，所得有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，所得殘渣經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇 = 15:1）得到 149a（45 mg）。ESI-MS (m/z): 484.89 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N- 環丙基 -1- 甲基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 149b ）的製備
將化合物 149a（50 mg，0.10 mmol）, 3-甲基-3-三甲基矽基氧基-1-丁炔（32.2 mg，0.21 mmol），碘化亞銅（3.9 mg，0.02 mmol），四(三苯基膦)鈀（11.9 mg，0.01 mmol）， N, N-二異丙基乙胺（0.07 mL，0.51 mmol）溶於 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣置換空氣3次，於微波70°C 反應 3小時。反應液經矽藻土過濾，向濾液中加入水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），飽和食鹽水洗滌三次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經正相矽膠管柱層析（二氯甲烷／甲醇 = 0:100% – 10%: 90%）得到 149b（40 mg）。ESI-MS (m/z): 562.2 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 149 ）的製備
向化合物 149b（35 mg，0.06 mmol）的1,4-二㗁𠮿（2 mL）溶液中加入鹽酸（0.08 mL，0.31 mmol），加畢於 25℃反應10分鐘。濃縮反應液，加入水（20 mL），用飽和碳酸氫鈉溶液調 pH = 8左右，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥濾餅，經反相管柱層析（乙腈/0.05%甲酸水溶液=0:100% – 50%: 50%）得化合物 149（24 mg）。ESI-MS (m/z): 488.99 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.31 – 8.29 (m, 2H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 2.89 – 2.84 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.62 – 0.55 (m, 2H), 0.43 – 0.36 (m, 2H).
實施例 150 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N- 環丙基 - N-{[5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氯 - N- 環丙基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4-c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 150a ）的製備
向化合物 2b（113 mg，0.5 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 96a（132 mg，0.5 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（129 mg，1 mmol）和六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（285 mg，0.75 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 150a（140 mg）。ESI-MS (m/z): 474.9 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N- 環丙基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 150b ）的製備
在氮氣保護下，向化合物 150a（140 mg，0.3 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（2 mL）溶液中依次加入3-甲基-3-三甲基矽基氧基-1-丁炔（234 mg，1.5 mmol），碘化亞銅（12 mg，0.06mmol）， N,N-二異丙基乙胺（78 mg，0.6 mmol）和四 (三苯基膦)鈀（34.7 mg，0.03 mmol）。加畢於微波70℃反應3小時，反應結束，加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 150b（71 mg）。ESI-MS (m/z): 549.0 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N- 環丙基 - N-{[5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 150 ）的製備
在0℃下，向化合物 150b（71 mg，0.13 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中緩慢加入鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液 (2 mL，4M），加畢於室溫下反應30分鐘，加入水（5 mL），滴加飽和碳酸鈉溶液，使體系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 40%:60%）純化得到化合物 150（18 mg）。ESI-MS (m/z): 476.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.40 – 5.33 (m, 2H), 5.05 – 5.00 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.84 – 2.76 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.60 – 0.31 (m, 4H).
實施例 151 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N- 乙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氯 - N- 乙基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 151a ）的製備
將化合物 91a（50 mg，0.23 mmol）， 132a（50 mg，0.18 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，再加入 N, N-二異丙基乙胺（89.79 μL，0.54 mmolmmol），六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（103.1 mg，0.27 mmol），加畢在25 ºC下反應18小時，反應完畢加水淬滅反應，乙酸乙酯（2×25ml）萃取並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 151a（80 mg）。ESI-MS (m/z): 472.89 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N- 乙基 -1- 甲基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 151b ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 151a（80 mg，0.17 mmol），碘化亞銅（6.4 mg，0.03 mmol），四(三苯基膦)鈀（19.5 mg，0.02 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（3 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（83.90 μL，0.51 mmol），3-甲基-3-三甲基矽氧基-1-丁炔（132.0 mg，0.84 mmol）。反應液在微波70ºC攪拌3小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯（30 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。製備板（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 151b（50 mg）。ESI-MS (m/z): 549.22 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N- 乙基 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 151 ）的製備
向化合物 151b（50 mg，0.09 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入化合物4M氯化氫-二㗁𠮿溶液 (112.50 μL，0.45 mmol），加畢於25 ℃下反應10分鐘。低溫濃縮，反相柱管柱層析（乙腈:0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 35%:65%) 分離得到產物 151（23.4 mg）。ESI-MS (m/z): 477.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 and 8.52 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.28 and 8.23 (s, 1H), 8.18 and 8.05 (s, 1H), 7.86 and 7.73 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 and 7.58 (s, 1H), 7.51 – 7.24 (m, 3H), 5.53 and 5.50 (s, 1H), 5.09 – 4.43 (m, 2H), 4.39 and 4.18 (s, 3H), 3.29 – 3.05 (m, 2H), 1.49 and 1.46 (s, 6H), 1.16 and 1.02 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例 152 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N- 乙基 - N-{[5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 -N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氯 -N- 乙基 -1,3- 二氫呋喃 [3,4-c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 152a ）的製備
向化合物 91a（108 mg，0.5 mmol）的 N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）溶液中加入化合物 96a（132 mg，0.5 mmol）， N,N-二異丙基乙胺（129 mg，1 mmol）和六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（275 mg，0.75 mmol），加畢在室溫下反應4小時，待反應完畢，加水（20 mL），用乙酸乙酯萃取（20 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 152a（138 mg）。ESI-MS (m/z): 462.8 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N- 乙基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二氫呋喃 [3,4- c] 喹啉 -8- 羧醯胺（ 152b ）的製備
在氮氣保護下，向化合物 152a（138 mg，0.3 mmol）的 N-甲基吡咯啶酮（1 mL）溶液中依次加入3-甲基-3-三甲基矽氧基-1-丁炔（234 mg，1.5 mmol），碘化亞銅（12 mg，0.06mmol）， N,N-二異丙基乙胺（78 mg，0.6 mmol）和四 (三苯基膦)鈀（34.7 mg，0.03 mmol）。加畢，在微波70℃條件下反應3小時，反應結束，加水（10 mL），用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經管柱層析（甲醇：二氯甲烷 =1:10）得到化合物 152b（83 mg）。ESI-MS (m/z): 537.1 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N- 乙基 - N-{[5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 }-1,3- 二氫呋喃 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 152 ）的製備
在0℃下，向化合物 152b（83 mg，0.15 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液中緩慢加入4M的鹽酸1,4-二㗁𠮿溶液（2 mL），加畢於室溫下反應30分鐘，送樣檢測，待反應完畢，加入水（5 mL），滴加飽和碳酸鈉溶液，使體系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取（10 mL*3），合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋出溶劑，經反相色譜管柱層析（乙腈：0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% – 40%:60%）純化得到化合物 152（46 mg）。ESI-MS (m/z): 465.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 and 8.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.87 and 7.74 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.65 – 7.20 (m, 1H), 6.85 and 6.80 (s, 2H), 5.55 and 5.54 (s, 1H), 5.42 – 4.30 (m, 6H), 3.22 – 3.01 (m, 2H), 1.51 and 1.49 (s, 6H), 1.18 and 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例 153 ： 4- 胺基 -7- 氯 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [ 4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺
4- 胺基 - N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 氯 - N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 153a ）的製備
將化合物 135a（50 mg，0.25 mmol）， 132b（60 mg，0.22 mmol）溶於 N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，再加入 N, N-二異丙基乙胺（107.75 μL，0.65 mmol），六氟磷酸-2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲（123.7 mg，0.33 mmol），加畢在25 ºC下反應18小時，反應完畢加水淬滅反應，乙酸乙酯（2×25ml）萃取並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。正相柱管柱層析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 153a（52 mg）。ESI-MS (m/z): 460.85 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N,1- 二甲基 - N-((5-(3- 甲基 -3-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 [4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 153b ）的製備
在10 mL微波管中加入反應物 153a（50 mg，0.11 mmol），碘化亞銅（4.1 mg，0.02 mmol），四(三苯基膦)鈀（12.6 mg，0.01 mmol）和溶劑 N-甲基吡咯啶酮（2 mL），氮氣鼓泡3分鐘，加入 N, N-二異丙基乙胺（54.05 μL，0.33 mmol），3-甲基-3-三甲基矽氧基-1-丁炔（85.0 mg，0.54 mmol）。反應液在微波70ºC攪拌3小時。反應結束後，加水淬滅反應，乙酸乙酯（30 ml）萃取三次並合併有機相，飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。製備板（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分離得到產物 153b（30 mg）。ESI-MS (m/z): 535.16 [M+H] +.
4- 胺基 -7- 氯 - N-((5-(3- 羥基 -3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- N,1- 二甲基 -1 H- 吡唑 [ 4,3- c] 喹啉 -8- 甲醯胺（ 153 ）的製備
向化合物 153b（30 mg，0.06 mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入化合物4M氯化氫-二㗁𠮿溶液 (75.0 μL，0.30 mmol），加畢於25 ℃下反應10分鐘。低溫濃縮，反相柱管柱層析（乙腈:0.05 %碳酸氫銨水溶液 = 0:100% - 35%:65%) 分離得到產物 153(16.8 mg）。ESI-MS (m/z): 463.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 and 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 and 8.23 (s, 1H), 8.17 and 8.10 (s, 1H), 7.87 and 7.75 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 and 7.58 (s, 1H), 7.48 – 7.23 (m, 3H), 5.53 and 5.51 (s, 1H), 4.83 and 4.52 (s, 2H), 4.39 and 4.18 (s, 3H), 3.05 and 2.88 (s, 3H), 1.49 and 1.47 (s, 6H).
參考例 1 ： 製備工藝參考WO2022115377A1。
參考例 2 ： 製備工藝參考WO2022115377A1。
參考例 3 ： 製備工藝參考WO2022115377A1。
AM-9747 ： 製備工藝參考WO2021163344A1。
生物學評價
試驗例 1 酶學 assay 評價
通過測定IC 50值來評價化合物對人的PRMT5的抑制活性。使用BioTek Precision自動移液分液系統用DMSO將化合物進行4x梯度稀釋（起始濃度為20 μM，4X稀釋，共計8個濃度點），採用PRMT5 TR-FRET Assay Kit（BPS bioscience Catalog # 52171），測試化合物在終濃度為5 ng/µL的重組人PRMT5/MEP50蛋白（BPS bioscience Catalog # 51048）、3μM S-腺苷甲硫胺酸（BPS bioscience Catalog # 52120）、1x 組蛋白H4多肽（BPS bioscience Catalog # 52171）和1 μM MTA（Sigma Catalog #D5011）的 10 μL反應體系中孵育。在25℃條件下培育120分鐘後，加入10 μL檢測試劑（BPS bioscience Catalog # 52171），檢測試劑為用檢測緩衝液稀釋的Eu標記的抗體和染料標記的抗體，在恒溫培養箱（25℃）培育60分鐘，然後通過Tecan Spark用時間分辨螢光模式讀取反應體系在620 nm 和 665 nm下的螢光信號, 以時間分辨螢光法並根據公式TR-FRET= （Em665nm／Em620nm）確定螢光（TR-FRET）信號，如下所示：
抑制率%={1- [(最大螢光組螢光比值-化合物組螢光比值）/（最大螢光組螢光比值-最小螢光組螢光比值）] }*100%
最小螢光組螢光比值：該對照組沒有添加酶和化合物，其他與化合物組一致； 最大螢光組螢光比值：該對照組沒有添加化合物，其他與化合物組一致；
使用GraphPad Prism 8.0分析IC 50資料。使用非線性回歸分析（Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))) 來擬合S形反應（可變斜率）曲線，實施例1的化合物活性資料如表1所示。其中Y為抑制率，X為化合物濃度對數值，Top 是指最大響應（化合物濃度最大時抑制率），Bottom 是指基線響應（化合物濃度為0時的抑制率），Hill Slope 是指IC 50曲線的坡度，IC 50為半數抑制時的化合物濃度。
表1
化合物編號 IC 50（nM）
化合物1 23
結論：結果顯示，本發明化合物對人PRMT5酶具有很強的抑制活性。
試驗例 2 本發明化合物人結腸癌細胞的增殖抑制活性
1 、構建 MTAP -/-HCT-116 細胞株
採用基因編輯工具CRISPR/Cas9和sgRNA共轉染結腸癌細胞株HCT-116（南京科佰），通過Western Blotting、Sanger測序等檢測方法，獲得MTAP雙等位基因失活的MTAP -/-HCT-116細胞株。MTAP -/-HCT-116細胞株用於基於MTAP缺失與PRMT5協同機制的化合物選擇性篩選評價，包括對稱性二甲基精胺酸（SDMA）水平測試、細胞增殖測試等。
細胞增殖
採用完全培養基McCoy’s 5A（Gibco, 16600082）/10% FBS（Gibco, 10099141C）/1% p/s（Gibco, 15140122）培養MTAP -/-HCT-116 和野生型 HCT-116細胞株，評價化合物對MTAP -/-HCT-116 細胞增殖選擇性的抑制增強作用。Day 0, 在96孔細胞培養板（Corning，3599）上，每孔加入100個MTAP -/-HCT-116細胞或野生型 HCT-116細胞，放置在37 ℃、5 % CO 2培養箱中培養。用DMSO（Sigma，D5879）對化合物進行3x梯度稀釋（起始濃度20 μM，3X稀釋，共計8個濃度點）。Day 1, 化合物稀釋為多個濃度點並分別處理細胞，在37 ℃、5 % CO 2培養箱繼續培養10天；Day 11，每孔加入20 μL MTS（CellTiter 96® A QueousOne Solution Cell Proliferation Assay）（Promega，G3581）, 在37 ℃、5 % CO 2培養箱繼續培養2 hr後， 通過Tecan Spark讀數（OD=490 nM），之後使用資料分析軟體GraphPad Prism 8，採用方程 「log(inhibitor) vs. normalized response -- variable slope 」（公式 Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))）進行資料分析，得到化合物的IC 50值。其中Y為抑制率，X為化合物濃度對數值，Top 是指最大響應（化合物濃度最大時抑制率），Bottom 是指基線響應（化合物濃度為0時的抑制率），Hill Slope 是指IC 50曲線的坡度，IC 50為半數抑制時的化合物濃度。
表2 IC 50(μM)
化合物 HCT116 WT HCT116 MTAP-/- 化合物 HCT116 WT HCT116 MTAP-/-
AM-9747 630 27 化合物88 5.562 0.016
化合物1 1.176 0.017 化合物2 8.048 0.159
化合物6 0.215 0.008 化合物7 14.08 0.309
化合物10 8.547 0.239 化合物11 1.834 0.045
化合物12 4.73 0.137 化合物13 0.805 0.012
化合物14 2.359 0.018 化合物15 6.168 0.027
化合物16 1.61 0.013 化合物17 0.789 0.004
化合物18 0.734 0.003 化合物19 0.041 0.002
化合物20 0.122 0.002 化合物21 1.158 0.033
化合物22 1.564 0.033 化合物23 0.237 0.003
化合物24 0.321 0.006 化合物25 0.346 0.010
化合物26 1.561 0.013 化合物27 2.752 0.018
化合物28 12.36 0.052 化合物30 1.622 0.009
化合物31 2.063 0.016 化合物32 2.68 0.010
化合物33 15.56 0.104 化合物37 0.813 0.007
化合物38 20.16 0.176 化合物39 1.721 0.0105
化合物40 1.435 0.0085 化合物41 1.243 0.009
化合物42 2.49 0.0115 化合物43 1.674 0.0136
化合物44 0.865 0.015 化合物45 1.433 0.023
化合物46 ＞20 0.356 化合物47 3.78 0.043
化合物48 7.155 0.0341 化合物49 2.102 0.024
化合物50 6.224 0.545 化合物51 0.502 0.214
化合物52 0.181 0.006 化合物53 1.395 0.009
化合物54 0.216 0.002 化合物55 0.546 0.004
化合物56 0.83 0.006 化合物57 0.325 0.005
化合物58 1.457 0.015 化合物59 0.263 0.004
化合物60 0.994 0.011 化合物61 0.069 0.0025
化合物62 0.252 0.006 化合物63 0.211 0.015
化合物64 0.179 0.007 化合物65 15.7 0.081
化合物66 2.093 0.129 化合物67 1.237 0.015
化合物68 8.698 0.043 化合物69 3.125 0.021
化合物70 15.59 0.092 化合物71 5.749 0.043
化合物72 15.43 0.115 化合物73 1.469 0.0156
化合物74 2.358 0.0411 化合物75 12.47 0.056
化合物76 0.288 0.0116 化合物77 15.78 0.234
化合物78 2.563 0.024 化合物79 0.677 0.007
化合物80 0.679 0.008 化合物81 0.584 0.005
化合物82 1.823 0.016 化合物83 1.361 0.264
化合物84 1.949 0.032 化合物85 1.367 0.034
化合物86 2.942 0.014 化合物87 4.409 0.026
化合物90 12.49 0.052 化合物91 0.692 0.006
化合物92 3.681 0.031 化合物93 11.86 0.126
化合物94 1.403 0.0217 化合物95 0.154 0.0035
化合物96 0.081 0.0027 化合物97 0.055 0.0027
化合物98 1.389 0.0321 化合物100 4.162 0.125
化合物114 5.501 0.0283 化合物115 2.811 0.0126
化合物116 0.609 0.0067 化合物117 8.164 0.0594
化合物118 0.989 0.008 化合物119 12.94 0.036
化合物132 0.208 0.0027 化合物133 0.188 0.0045
化合物135 6.958 0.0814 化合物136 3.100 0.022
化合物138 16.46 0.2795 化合物139 3.093 0.0262
化合物140 1.98 0.0244 化合物141 0.929 0.0106
化合物142 0.196 0.0031 化合物143 0.159 0.0037
化合物144 0.249 0.0044 化合物145 0.179 0.0027
化合物146 0.055 0.0031 化合物147 5.975 0.0948
化合物148 1.247 0.021 化合物149 - ＜ 0.1
化合物150 - ＜ 0.1 化合物151 - ＜ 0.1
化合物152 - ＜ 0.1 化合物153 - ＜ 0.1
結論：結果顯示，本發明各實施例中，化合物1~153對人MTAP缺失的結腸癌細胞具有很強的增殖抑制活性，均小於或接近0.1uM，且相對MTAP野生型（WT）的結腸癌細胞，化合物1~153對人MTAP缺失的結腸癌細胞具有優異的抑制選擇性，選擇性均大於10倍，其中化合物14~18、26~28、30~31、33、37~43、48、53、55~56、58、60、65、68~71、73、75、79、81~82、86~88、90~92、114~119、136、139等選擇性達100倍左右或更高。
試驗例 3 人肝微粒體穩定性實驗
實驗材料：實驗所用為人肝微粒體（購於BIOIVT）；
試劑配製：PBS：0.1M KH 2PO 4和K 2HPO 4緩衝液，pH 7.4。 MgCl 2：稱取一定量的MgCl 2，用PBS配製成16 mM的MgCl 2溶液。 NADPH（中文名還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，購於sigma，貨號：481973-500mg）：稱取一定量的NADPH，用16 mM的MgCl 2溶液將NADPH配製到4 mM，最終孵育濃度為1 mM。 化合物：用PBS將待測化合物和陽性化合物配製到4 μΜ，最終孵育濃度為1 μM。 肝微粒體（購於BIOIVT，貨號：X008070）：用PBS將肝微粒體稀釋到1 mg/mL，最終孵育濃度為0.5 mg/mL。
實驗步驟：試管中加入配製好的待測化合物或陽性化合物，隨後加入配好的NADPH，混合均勻。置於37°C，220 rpm恒溫箱預孵，預孵5 min後加入配製好的肝微粒體起始反應，複孔操作。在0 min、5 min、15 min、30 min、60 min時，對應管中加入一定體積含內標的冰乙腈溶液沉澱蛋白，振盪渦旋5 min，隨後4000 rpm離心10 min，取上清液於96孔板中。放入LC-MS/MS進行分析。通過LC-MS/MS測定實施例化合物的濃度（峰面積比），在Excel中以「Ln（化合物殘餘量%）」對「孵育時間」作圖獲得速率常數，從而計算藥物的半衰期與內在清除率，為體內清除率的預測提供依據。
資料分析：CL int=（0.693/t 1/2，微粒體）×[孵化液體積（m L）/微粒體蛋白質量（mg）] ×[微粒體蛋白質量（mg）/肝質量（g）] ×[肝質量（g）/體重（kg）] [1]CL H= CL int×f u×Q h/（CL int×f u+Q h） 式中， CL int--固有清除率（ml/min/kg） CL H--肝清除率（ml/min/kg） f u--血漿蛋白結合率為1 Q h--肝血流量
表3
化合物 T 1/2min CL Hml/min/kg 化合物 T 1/2min CL Hml/min/kg
AM-9747 17.7 16.8 參考例1 12.1 17.9
參考例2 10.5 18.2 化合物144 38.2 13.9
化合物2 44.8 13.1 化合物7 75.5 10.5
化合物11 32 12.7 化合物14 79.8 10.2
化合物16 42.2 13.4 化合物23 39.2 13.7
化合物27 41.2 13.5 化合物33 83.9 9.93
化合物38 49.3 12.7 化合物39 43.7 13.23
化合物45 98.6 9.1 化合物46 85.9 9.81
化合物48 70.1 10.9 化合物49 66.9 11.1
化合物54 93.2 9.39 化合物56 49.6 12.6
化合物57 38.3 13.8 化合物58 62.9 11.4
化合物59 60.1 11.7 化合物66 131 7.68
化合物70 45.6 13 化合物74 49.8 12.6
化合物82 382 3.49 化合物83 93.2 9.39
化合物84 54.6 12.1 化合物85 41.7 13.5
化合物91 34.9 14.3 化合物94 78.2 10.3
化合物95 29 15.1 化合物97 39.1 13.8
化合物114 67.3 11.1 化合物115 133 7.62
化合物116 143 7.28 化合物118 89.1 9.63
化合物143 35.1 14.2         
結論：試驗結果表明，本發明各實施例中，化合物1~153具有良好的人肝微粒體穩定性，T 1/2均在29~140 min之間，相比於現有化合物AM-9747和參考例1、2顯著延長。
試驗例 4 小鼠 PK 實驗
實驗材料：實驗動物為健康成年BALB/c雌性小鼠（由北京華阜康生物科技股份有限公司提供）；
試驗過程：小鼠給藥方式及樣品採集：對BALB/c雌性小鼠口服灌胃給藥（10 mg/kg，溶媒：0.5%MC/0.2%Tween 80），分別於給藥後0.25，0.5，1，2，4，6，8，24 h收集小鼠不同時間點眼底靜脈叢全血60 μL，4000 rpm 離心10 min取血漿。
樣品分析：取小鼠血漿樣品10 μL，分別加入190 μL含內標的乙腈溶液沉澱蛋白，渦旋10 min，隨後4000 rpm離心10 min，取上清液於96孔板中。放入LC-MS/MS進行分析。應用LC-MS/MS法測定小鼠灌胃給予實施例化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度，並計算相關藥動學參數，研究化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
表4
化合物 AUC INF （ h*ng/ml ） C max （ ng/ml ）
AM-9747 2818±240 1643±446
參考例1 716±264 799±330
參考例2 523±325 532±200
參考例3 2925±738 501±135
化合物23 19924±2005 8547±1648
化合物52 5426±1052 4717±1850
化合物57 13096±5103 10700±6596
化合物59 4649±538 1916±891
化合物61 21191±1950 8470±1623
化合物82 4382±1190 2293±658
化合物85 5100±3003 1328±536
化合物91 5178±1341 2173±729
化合物95 11879±2507 9180±5093
化合物96 20252±1067 11260±3183
化合物97 5926±2795 2073±673
結論：試驗結果表明，本發明各實施例中，化合物1~153具有良好的藥代屬性，AUC INF 均4000~25000之間，顯著優於AM-9747、參考例1、參考例2、參考例3等現有化合物。
產業利用性本發明的化合物具有優異的PRMT5抑制活性，對人MTAP缺失的結腸癌細胞具有很強的增殖抑制活性，且相對MTAP野生型（WT）的結腸癌細胞，本發明化合物對人MTAP缺失的結腸癌細胞具有較好的抑制選擇性，可成為治療或預防與該作用相關的疾病的藥物。進一步的，本發明提供的化合物在肝微粒體穩定性試驗中、小鼠PK藥代試驗，顯示出優異的藥代屬性、成藥性，AUC、C max等藥代數據顯著優於 AM-9747 、參考例 1 、參考例 2 、參考例 3等現有化合物。
參考文獻 [1]：Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm Res. 1993; 10: 1093-5.
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的具有通常知識者來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。
無
無。

Claims (12)

  1. 一種式(I)所示的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物： （I） 其中， 選自單鍵或雙鍵； X，Y，Z獨立選自CR 4R 5，NR 6，O，N，S，CR 4； W選自CR 7或N； R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，鹵素，腈基，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；其中，n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R i取代；所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代；所述4-10員雜環基任選地被一個或多個R k取代；所述5-10員芳基、5-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R l取代； R 2選自H，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； 優選地，R 2選自H或甲基； 優選地，R 2為 H； R 3選自下述基團時： 、 、 、 、 、5-10員雜環基、9-10員雜芳基，其中，E為4-6員雜環基，A，B各自獨立選自CH或N，y=0,1或2；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述5-10員雜環基、9-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R s取代，且當R 3為 時，其至少有一個取代基R s； 其中， R 8選自H，C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基各自任選被1個或多個R m取代； R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基可任選地被1個或多個R n取代； R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-，4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，r=0或1，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基各自任選被1個或多個R v取代； R 11和R 12各自獨立地選自H、腈基、C 1-C 6烷基、含有1-4個選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-8員環烯基； R 13選自C 1-C 6烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代； 每個R 14各自獨立地選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基； 每個R s各自獨立地選自 、 、鹵素、腈基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-8員雜芳基，所述4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R i各自獨立地選自C 3-C 6環烷基，C 1-C 3烷氧基，C 1-C 3烷基，鹵素或腈基； 每個R j各自獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基、羥基，鹵素，腈基，或任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基； 每個R k各自獨立地選自羥基，鹵素，腈基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個C 1-C 3烷基取代的5-10員雜芳基，任選被1個、2個或3個腈基、鹵素、羥基取代C 1-C 3烷基-C(O)-，所述5-10員雜芳基含有1-4個選自N、O、S的雜原子； 每個R l各自獨立地選自鹵素，羥基，腈基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、-NR’R’’、C 1-C 3烷氧基的取代基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，鹵素，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素、羥基、腈基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R n各自獨立地選自C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 每個R v各自獨立地選自：C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基，腈基，-NR’R’’，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 6烷基。
  2. 一種式(I)所示的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物： （I） 其中， 選自單鍵或雙鍵； X，Y，Z獨立選自CR 4R 5，NR 6，O，N，S，CR 4； W選自CR 7或N； R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，鹵素，腈基，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；其中，n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R i取代；所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代；所述4-10員雜環基任選地被一個或多個R k取代；所述5-10員芳基、5-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R l取代； R 2選自H，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； 優選地，R 2選自H或甲基； 優選地，R 2為 H； R 3選自下述基團時： 、 、 、 、 、5-10員雜環基、9-10員雜芳基，其中，E為4-6員雜環基，A，B各自獨立選自CH或N；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述5-10員雜環基、9-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R s取代，且當R 3為 時，其至少有一個取代基R s； 其中， R 8選自H，C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基各自任選被1個或多個R m取代； R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基可任選地被1個或多個R n取代； R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-，4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，r=0或1，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基各自任選被1個或多個R v取代； R 11和R 12各自獨立地選自H、腈基、C 1-C 6烷基、含有1-4個選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-8員環烯基； R 13選自C 1-C 6烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代； R 14選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基； 每個R s各自獨立地選自 、 、鹵素、腈基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-8員雜芳基，所述4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R i各自獨立地選自C 3-C 6環烷基，C 1-C 3烷氧基，C 1-C 3烷基，鹵素或腈基； 每個R j各自獨立地選自C 1-C 3烷基、羥基，鹵素，腈基，或任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基； 每個R k各自獨立地選自羥基，鹵素，腈基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個C 1-C 3烷基取代的5-10員雜芳基，任選被1個、2個或3個腈基、鹵素、羥基取代C 1-C 3烷基-C(O)-，所述5-10員雜芳基含有1-4個選自N、O、S的雜原子； 每個R l各自獨立地選自鹵素，羥基，腈基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、-NR’R’’、C 1-C 3烷氧基的取代基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，鹵素，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素、羥基、腈基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R n各自獨立地選自C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 每個R v各自獨立地選自：C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基，腈基，-NR’R’’，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 6烷基。
  3. 一種式(I)所示的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物： （I） 其中， 選自單鍵或雙鍵； X，Y，Z獨立選自CR 4R 5，NR 6，O，N，S，CR 4； W選自CR 7或N； R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，鹵素，腈基，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； R 1選自C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；其中，n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R i取代；所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代；所述4-10員雜環基任選地被一個或多個R k取代；所述5-10員芳基、5-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R l取代； R 2選自H，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； 優選地，R 2選自H或甲基； 優選地，R 2為 H； R 3選自下述基團時： 、 、 、 、 、5-10員雜環基、9-10員雜芳基，其中，E為4-6員雜環基，A，B各自獨立選自CH或N；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述5-10員雜環基、9-10員雜芳基各自任選地被一個或多個R s取代，且當R 3為 時，其至少有一個取代基R s； 其中， R 8選自H，C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基各自任選被1個或多個R m取代； R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基可任選地被1個或多個R n取代； R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-，4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，r=0或1，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基各自任選被1個或多個R v取代； R 11和R 12各自獨立地選自H、腈基、C 1-C 6烷基、含有1-4個選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-8員環烯基； R 13選自C 1-C 6烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代； R 14選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基； 每個R s各自獨立地選自 、 、鹵素、腈基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-8員雜芳基，所述4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基、5-8員雜環烯基、5-8員雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R i各自獨立地選自C 3-C 6環烷基，C 1-C 3烷氧基，C 1-C 3烷基，鹵素或腈基； 每個R j各自獨立地選自任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基、羥基，鹵素，腈基，或任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基； 每個R k各自獨立地選自羥基，鹵素，腈基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個C 1-C 3烷基取代的5-10員雜芳基，任選被1個、2個或3個腈基、鹵素、羥基取代C 1-C 3烷基-C(O)-，所述5-10員雜芳基含有1-4個選自N、O、S的雜原子； 每個R l各自獨立地選自鹵素，羥基，腈基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基，任選被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、-NR’R’’、C 1-C 3烷氧基的取代基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，鹵素，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素、羥基、腈基、C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 每個R n各自獨立地選自C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基；所述C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 每個R v各自獨立地選自：C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基，任選被一個或多個鹵素取代的C 1-C 6烷氧基，腈基，-NR’R’’，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 6烷基。
  4. 如請求項1-3任意一項所述的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，其中： R 1選自C 1-C 4烷基、C 3-C 5烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 6單環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、C 4-C 5單環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、C 5-C 6單環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、C 5-C 7雙環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、C 9-C 10雙環環烷基-(C 1-C 4烷基) m-、5-6員單環雜環基-(C 1-C 4烷基) m-、9-10員雙環雜環基-(C 1-C 4烷基) m-、5-6員單環雜芳基-(C 1-C 4烷基) n-、9-10員雙環雜芳基-(C 1-C 4烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 4烷基) p-；n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述雜環基和雜芳基各自含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；優選地，所述雜環基和雜芳基各自含有1-3個選自O或N 的雜環原子；其中，所述C 1-C 4烷基、C 3-C 5烷基、C 4-C 6烷基各自任選地被一個或多個R i取代；所述C 3-C 6單環環烷基、C 4-C 5單環環烷基、C 5-C 6單環環烷基、C 5-C 7雙環環烷基、C 9-C 10雙環環烷基各自任選地被一個或多個R j取代；所述5-6員單環雜環基、9-10員雙環雜環基各自任選地被一個或多個R k取代；所述5-6員單環雜芳基、9-10員雙環雜芳基、5-10員芳基各自任選地被一個或多個R l取代； 優選地，R 1選自C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-、4-10員雜環基-(C 1-C 6烷基) m-、5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-、5-10員芳基-(C 1-C 6烷基) p-；n=0或1，m=0或1，p=0或1；所述C 1-C 6烷基選自甲基或亞甲基、乙基或伸乙基、丙基或伸丙基、異丙基或伸異丙基、異丁基或伸異丁基、二級丁基或伸二級丁基 ，其各自任選地被1個、2個或3個R i取代；所述C 3-C 10環烷基選自 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其各自任選地被1個、2個或3個R j取代；所述5-10員雜環基選自 ；其各自任選地被1個、2個或3個R k取代；所述5-10員雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、 ，其各自任選地被1個、2個或3個R l取代；所述5-10員芳基選自苯基、萘基，其各自任選地被1個、2個或3個R l取代； 優選地，每個R i各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、腈基； 優選地，每個R i各自獨立地選自甲基、乙基、環丙基、甲氧基、腈基； 優選地，每個R j各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、F、Cl、Br、腈基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基； 優選地，每個R j各自獨立地選自甲基、羥基、腈基、-OCHF 2； 優選地，每個R j各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥基、F、Cl、Br、腈基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基； 優選地，每個R j各自獨立地選自甲基、羥基、腈基、-OCHF 2、-CF 3； 優選地，每個R k各自獨立地選自羥基，鹵素，腈基，任選被1個、2個或3個F取代的C 1-C 3烷氧基； 優選地，每個R k各自獨立地選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、F、Cl、Br； 優選地，每個R k各自獨立地選自甲氧基、F； 優選地，每個R l各自獨立地選自F，Cl，Br，羥基，腈基，任選被1個、2個或3個選自F、Cl、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基，任選被1個、2個或3個選自F、腈基、羥基、甲氧基、乙氧基的取代基取代的C 1-C 3烷氧基； 優選地，每個R l各自獨立地選自F，Cl，Br，羥基，腈基，任選被1個、2個或3個F取代的甲基或乙基； 優選地，每個R l各自獨立地選自F、Cl、甲基； 優選地，每個R l各自獨立地選自F、Cl、甲基、-CHF 2； 優選地，每個R l各自獨立地選自甲基、-CHF 2； 優選地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、 ； 優選地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、 ； 優選地，R 1選自甲基、乙基、環丙基、 ； 優選地，R 1選自環丙基或 ； 或者優選地，R 1選自環丙基或乙基； 或者優選地，R 1選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、 ； 進一步優選地，R 1選自乙基、環丙基或 ； 或者優選地，R 1選自5-10員雜芳基-(C 1-C 6烷基) n-，n=0或1；所述雜芳基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子；所述5-10員芳基任選地被一個或多個R l取代； 優選地，R 1選自5-6員單環雜芳基-(C 1-C 4烷基) n-，n=0或1；所述雜芳基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子；所述5-6員單環雜芳基任選地被一個或多個R l取代； 優選地，R 1選自5-6員單環雜芳基-(C 1-C 4烷基) n-，n=0或1；所述雜芳基含有1-3個選自O或N 的雜環原子；所述5-6員單環雜芳基任選地被一個或多個R l取代； 優選地，R 1選自吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、 ，其各自任選地被1個、2個或3個R l取代； 優選地，R 1選自 ，其任選地被1個、2個或3個R l取代； 優選地，R 1選自 ，其任選地被1個、2個或3個R l取代； 優選地，每個R l各自獨立地選自任選被1個、2個或3個選自F、Cl、腈基、羥基的取代基取代的C 1-C 3烷基； 優選地，每個R l各自獨立地選自任選被1個、2個或3個F取代的甲基或乙基； 優選地，每個R l各自獨立地選自C 1-C 3烷基； 優選地，每個R l各自獨立地選自甲基或乙基； 優選地，每個R l各自獨立地選自甲基； 優選地，R 1選自 ； 或者優選地，R 1選自C 3-C 10環烷基-(C 1-C 6烷基) m-，m=0或1，所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代； 優選地，R 1選自C 3-C 10環烷基，所述C 3-C 10環烷基任選地被一個或多個R j取代； 優選地，R 1選自C 3-C 6單環環烷基，所述C 3-C 6單環環烷基任選地被一個或多個R j取代； 優選地，R 1選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基，其各自任選地被1個、2個或3個R j取代； 優選地，R 1選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基； 進一步優選地，R 1選自環丙基； 或者優選地，R 1選自C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基任選地被一個或多個R i取代； 優選地，R 1選自C 1-C 4烷基，所述C 1-C 4烷基任選地被1個、2個或3個R i取代； 優選地，R 1選自選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、二級丁基，其各自任選地被1個、2個或3個R i取代； 優選地，R 1選自C 1-C 4烷基； 優選地，R 1選自選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、二級丁基； 優選地，R 1選自甲基或乙基； 優選地，R 1選自甲基； 優選地，R 1選自乙基。
  5. 如請求項1-3任意一項所述的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，其中： R 8選自H，C 1-C 3烷基，C 2-C 4烷基，C 3-C 6烷基，C 4-C 6烷基，C 5-C 6烷基，C 2-C 5烷基，C 3-C 5環烷基，C 4-C 6環烷基，C 4-C 5環烷基，C 5-C 6環烷基；所述烷基、環烷基各自任選被1個、2個、3個或4個R m取代； 或者， R 8選自H，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基，環丙基，C 4環烷基，C 5環烷基，C 6環烷基；所述烷基、環烷基各自任選被1個、2個、3個或4個R m取代； 優選地，R 8選自H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，三級丁基，二級丁基，戊基，己基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基；所述甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，三級丁基，二級丁基，戊基，己基，環丙基，環丁基，環戊基，環己基各自任選被1個、2個或3個R m取代； 優選地，R 8選自H，甲基，乙基，環丙基；所述甲基，乙基，環丙基各自任選被1個、2個或3個R m取代； 優選地，R 8選自H，甲基，乙基，異丙基，環丙基；所述甲基，乙基，異丙基，環丙基各自任選被1個、2個或3個R m取代； 優選地，每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-7員雜環基，所述4-7員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 優選地，每個R m各自獨立地選自羥基，腈基，N,N二甲基胺基，任選被1個、2個或3個F取代的C 1-C 3烷氧基； 優選地，每個R m各自獨立地選自甲氧基、羥基、腈基、N,N二甲基胺基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3； 最優選地，每個R m各自獨立地選自甲氧基、羥基、腈基、N,N二甲基胺基、-OCHF 2、-OCF 3； 優選地，每個R m各自獨立地選自鹵素、羥基，腈基，-NR’R’’，任選被1個、2個、3個或4個鹵素取代的C 1-C 3烷氧基；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-7員雜環基，所述4-7員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 優選地，每個R m各自獨立地選自鹵素、羥基，腈基，N,N二甲基胺基，任選被1個、2個或3個F取代的C 1-C 3烷氧基； 優選地，每個R m各自獨立地選自F、Cl、Br、甲氧基、羥基、腈基、N,N二甲基胺基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3； 優選地，每個R m各自獨立地選自F、甲氧基、羥基、腈基、N,N二甲基胺基、-OCHF 2、-OCF 3； 優選地，R 8選自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、羥基甲基、環丙基、 ； 優選地，R 8選自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、羥基甲基、-CH 2F、-CF 3、環丙基、 、 ； 優選地，R 8選自H、羥基甲基、-CH 2F、-CF 3、環丙基、 ； 優選地，R 8選自H、羥基甲基、-CH 2F、-CF 3、 ； 優選地，R 8選自H； 優選地，R 8選自 ； 或者， R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基選自 ，所述雜芳基可任選地被1個、2個或3個R n取代； 優選地，R 9選自含有3個及以上選自O、N或S雜環原子的5-8員雜芳基，所述雜芳基選自 ，所述雜芳基可任選地被1個、2個或3個R n取代； 優選地，每個R n各自獨立地選自甲基、乙基、C 3烷基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基，環丙基，C 4環烷基，C 5環烷基，C 6環烷基；所述烷基，環烷基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 優選地，每個R n各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基；所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基各自任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、腈基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 優選地，每個R n各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基；所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基各自任選地被一個或多個選自鹵素、C 1-C 3烷氧基的取代基取代； 優選地，每個R n各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基；所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基，環丙基、環丁基、環戊基各自任選地被一個或多個選自甲氧基、乙氧基的取代基取代； 最優選地，每個R n各自獨立地選自甲基、環丙基、甲氧基甲基； 最優選地，R 9選自 ； 或者， R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-，4-7員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，r=0或1，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 3-C 6環烷基、4-7員雜環基各自任選被1個或多個R v取代； 優選地，R 10選自被一個或多個R v取代的C 1-C 6烷基，4-7員雜環基-(C 1-C 6烷基) q-,其中，q=0或1，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述4-7員雜環基可以任選被1個或多個R v取代； 優選地，R 10選自C 1-C 4烷基，C 2-C 4烷基，C 3-C 5烷基，C 4-C 6烷基，5-6員雜環基-(C 1-C 3烷基) q-,其中，q=0或1，所述5-6員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述烷基被一個或多個R v取代，所述雜環基任選被1個或多個R v取代； 優選地，R 10選自甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基，5-6員雜環基-(C 1-C 3烷基) q-,其中，q=0或1，所述5-6員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基被一個或多個R v取代，所述雜環基任選被1個或多個R v取代； 最優選地，R 10選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基、戊基、己基，5-6員雜環基-(C 1-C 3烷基) q-,其中，q=0或1，所述5-6員雜環基選自 ；所述甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、二級丁基、戊基、己基被1個或多個R v取代，所述 各自任選被1個、2個或3個R v取代； 優選地，每個R v各自獨立地選自：C 1-C 3烷基，C 2-C 4炔基，C 1-C 3烷氧基，鹵代C 1-C 3烷氧基，腈基，-NR’R’’；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-7員雜環基，所述4-7員雜環基含有1-4個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 3烷基； 優選地，每個R v各自獨立地選自：C 1-C 3烷基、C 2-C 4炔基、C 1-C 3烷氧基、腈基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3，-NR’R’’；其中R’和R’’各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成 ；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為C 1-C 3烷基； 最優選地，每個R v各自獨立地選自：甲基、乙炔基，甲氧基，腈基，-OCHF 2，-OCF 3，胺基，N-甲基胺基，N,N-二甲基胺基， ；其中，當R 10為 C 1-C 6烷基時，R v不為甲基； 最優選地，R 10選自 ； 或者， R 11和R 12各自獨立地選自H、腈基、C 1-C 3烷基，C 2-C 4烷基，C 3-C 6烷基，C 4-C 6烷基，含有1-3個選自O、N或S雜環原子的5-6員雜芳基；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-6員環烯基，所述5-6員環烯基選自 ； 優選地，R 11和R 12各自獨立地選自H，腈基，甲基，乙基，丙基，異丙基，C 4烷基，C 5烷基，C 6烷基，吡啶基，吡唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、 ；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-6員環烯基，所述5-6員環烯基選自 ； 優選地，R 11和R 12各自獨立地選自甲基、H、腈基、 ；或者R 11和R 12其連接的碳碳雙鍵基團一起形成5-6員環烯基，所述5-6員環烯基選自 ； 或者， E選自4-6員雜環基，所述雜環基和雜芳基各自含有1-2個選自O、N或S的雜環原子； 優選地，E選自 ； 優選地，E選自 ； 優選地，R 13選自C 1-C 4烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 5烷基、C 2-C 4烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代； 優選地，R 13選自C 1-C 4烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 5烷基、C 2-C 4烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 3-C 6環烷氧基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的4-7員雜環烷氧基的取代基取代；所述C 1-C 6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、C 3烷氧基、C 4烷氧基、C 5烷氧基、C 6烷氧基；所述C 3-C 6環烷氧基選自環丙基氧基、環丁基氧基、C 5環烷氧基、C 6環烷氧基；所述4-7員雜環烷氧基選自 ； 或者優選地，R 13選自甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基，其被一個或多個選自腈基，鹵素，羥基，任選被一個或多個鹵素、腈基、羥基取代的C 1-C 6烷氧基，C 3-C 6環烷氧基，4-7員雜環烷氧基的取代基取代，所述C 1-C 6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、C 3烷氧基、C 4烷氧基、C 5烷氧基、C 6烷氧基；所述C 3-C 6環烷氧基選自環丙基氧基、環丁基氧基、C 5環烷氧基、C 6環烷氧基；所述4-7員雜環烷氧基選自 ； 優選地，R 13選自-CH 2CH 2F、-CH 2F； 或者， R 3選自5-6員雜環基，所述5-6員雜環基含有1-2個選自O、N或S的雜環原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 優選地，R 3選自 ； 或者， R 3選自 ； 優選地，R 3選自 ； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、腈基、任選被F取代的甲基、任選被F取代的乙基、任選被F取代的丙基、任選被F取代的異丙基； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、甲基、-CF 3； 或者優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、Br、腈基、任選被F取代的甲基、任選被F取代的乙基、任選被F取代的丙基、任選被F取代的異丙基、任選被F取代的甲氧基、任選被F取代的乙氧基、任選被F取代的丙氧基、任選被F取代的異丙氧基； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、甲氧基、-CF 3； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、甲氧基、-CF 3、-OCH 2F； 或者優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基、甲氧基； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、Cl、甲基； 優選地，每個R 14各自獨立地選自氫、F、甲基； 優選地，每個R 14各自獨立地選自Cl、甲基； 優選地， R 14選自Cl； 優選地， R 14選自甲基； 優選地，每個R s各自獨立地選自 、鹵素、腈基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、4-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基，所述雜環基、雜環烯基、雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基、4-8員雜環基、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 優選地，每個R s各自獨立地選自 、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 4烷基、C 2-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷氧基、C 3-C 4烷氧基、C 2-C 3烷氧基、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基，所述雜環基、雜環烯基、雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環烯基、雜芳基各自任選地被一個或多個選自鹵素、腈基、羥基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷基-C(O)-、C 1-C 6烷基，C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 6烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 優選地，每個R s各自獨立地選自 、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 4烷基、C 2-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷氧基、C 3-C 4烷氧基、C 2-C 3烷氧基、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基，所述雜環基、雜環烯基、雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環烯基、雜芳基各自任選地被一個或多個選自F、Cl、腈基、羥基、C 3-C 4環烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3鹵代烷氧基、C 1-C 3烷基-C(O)-、C 1-C 3烷基，C 2-C 4炔基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷氧基C 1-C 3烷基、-NR’R’’的取代基取代，其中R’和R’’各自獨立地選自H、C 1-C 3烷基，或者R’和R’’與其連接的氮原子一起形成4-8員雜環基，所述4-8員雜環基含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代； 優選地，每個R s各自獨立地選自 、鹵素、腈基、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、C 3-C 4烷基、C 2-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷氧基、C 3-C 4烷氧基、C 2-C 3烷氧基、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-、C 3-C 4環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 5-C 6環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、C 4-C 5環烷基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-、5-8員雜環基-(C 1-C 6烷基) r-O-、5-6員雜環烯基、5-6員雜芳基，所述雜環基、雜環烯基、雜芳基各自含有1-4個選自N、O、S的雜原子且所述雜環基的環原子可以任選地被側氧取代；所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、雜環烯基、雜芳基各自任選地被一個或多個選自F、Cl、腈基、羥基、環丙基、環丁基、-CH 2CH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、 、甲基、乙炔基、甲氧基、甲氧基甲基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、 的取代基取代； 優選地，每個R s各自獨立地選自 、F、Cl、腈基、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 ，所述甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 各自任選地被一個或多個選自F、Cl、腈基、羥基、環丙基、環丁基、-CH 2CH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、 、甲基、乙炔基、甲氧基、甲氧基甲基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、 的取代基取代； 優選地，每個R s各自獨立地選自 、F、Cl、腈基、甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 ，所述甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 各自任選地被一個或多個選自F、Cl、腈基、羥基、環丙基、環丁基、-CH 2CH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、 、甲基、乙炔基、甲氧基、甲氧基甲基、胺基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、 的取代基取代； 優選地，每個R s各自獨立地選自Cl、腈基、甲基、-CF 3、-CHF 2、-OCF 3、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 ； 優選地，每個R s各自獨立地選自F、Cl、腈基、甲基、-CF 3、-CHF 2、-OCF 3、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丙基氧基、 、 ； ； 優選地，每個R s各自獨立地選自F、Cl、甲基、甲氧基、 ； R 3選自： ； 優選地，R 3選自： ； 、 ； 或者優選地，R 3選自 ，其中y=0,1或2； 優選地，R 3選自 ； 進一步優選地，R 3選自 或 ，其中y=0,1或2； 優選地，R 3選自 或 ； 優選地，R 3選自 ； 優選地，R 3選自 ； 優選地，R 3選自 ； 優選地，R 3選自 ； 優選地，R 3選自 ； 優選地，R 3選自 。
  6. 如請求項1-3任意一項所述的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，其中： 基團 選自： ；其中W、R 4、R 5、R 6各自定義如式I中所述定義； 優選地， 選自： ；其中W、R 4、R 6各自定義如式I中所述定義； 優選地，R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，鹵素，C 1-C 3烷基，C 3-C 6環烷基； 優選地，R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，環丙基，環丁基，環己基； 優選地，R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，F，Cl，甲基，環丙基； 或者優選地，R 7選自H，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，環丙基，環丁基，環己基；R 4，R 5，R 6各自獨立選自H，甲基，乙基，丙基； 優選地，R 7選自H，F，Cl，甲基，環丙基；R 4，R 5，R 6各自獨立選自H，甲基； 優選地，R 7選自H，F，Cl，甲基；R 4，R 5，R 6各自獨立選自H，甲基； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： ； 優選地， 選自： 。
  7. 如請求項1-6任意一項所述的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，其中：式I具有選自下述任意通式結構IA： (IA)；其中R 1、R 2、R 3定義如式I所述定義； 或者，式I具有選自下述任意通式結構IA-1、IA-2、IB： ；其中R 1、R 3、X、Y、Z、W定義如式I所述定義； 優選地，R 4，R 5，R 6，R 7獨立選自H，F，Cl，甲基； 優選地，R 7獨立選自H，F，Cl；R 4，R 5，R 6獨立選自H，甲基； 優選地，W為CH、N、CF、CCl； 或者優選地，式I具有選自下述任意通式結構： ；其中R 1、R 3、R 7各自定義如式I中所述定義； 進一步優選地，式I具有選自下述任意通式結構： ；式中，A、B、R 7、R 8各自定義如式I中所述定義。
  8. 如請求項1或2所述的化合物，或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，其中，式I選自下述任意一個具體化合物： ; 。
  9. 一種治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病的藥物組合物，其特徵在於：所述藥物組合物包括治療和／或預防有效量的如請求項1-8任意一項所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，以及任選地藥用輔料； 優選地，所述與PRMT5表現異常相關的疾病為腫瘤或癌症； 優選地，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的與PRMT5表現異常相關的疾病； 優選地，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的腫瘤或癌症。
  10. 一種PRMT5抑制劑，其特徵在於：所述PRMT5抑制劑包括治療和／或預防有效量的如請求項1-8任意一項所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物。
  11. 如請求項1-8任意一項所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽，或其氘代化合物，或者如請求項8所述的藥物組合物，在製備PRMT5抑制劑中，和／或，在製備治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病的藥物中，和／或，在治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病中的應用；和／或，其用於治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病； 優選地，所述與PRMT5表現異常相關的疾病為腫瘤或癌症； 優選地，所述與PRMT5表現異常相關的疾病是指MTAP缺失的與PRMT5表現異常相關的疾病； 優選地，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的腫瘤或癌症。
  12. 一種治療和／或預防與PRMT5表現異常相關疾病的方法，其包括給予有需要的個體治療和／或預防有效量的如請求項1-8任意一項所述的化合物或其互變異構形式，或其藥學上可接受的鹽形式，或其氘代化合物，或者如請求項9所述的藥物組合物； 優選地，所述與PRMT5表現異常相關的疾病為腫瘤或癌症； 優選地，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的與PRMT5表現異常相關的疾病； 優選地，所述與PRMT5表現異常的相關疾病是指MTAP缺失的腫瘤或癌症。
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