JP7406691B2 - トリアゾロピリミジン系化合物の結晶形、塩のタイプおよびその調製方法 - Google Patents
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Description
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。
約10~20mgのサンプルをXRPD分析に使用した。
詳細なXRPDパラメータは以下の通りである。
ライトチューブ:Cu、kα、(λ=1.54056Å)
ライトチューブ電圧:40kV、ライトチューブ電流:40mA
発散スリット:0.60mm
検出器スリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:3または4~40deg
ステップサイズ:0.02deg
ステップ長さ:0.12秒
サンプルディスクの回転速度:15rpm
サンプル(0.5~1mg)を採取し、DSCアルミニウムポットに入れて試験を行った。方法は、10℃/minの昇温速度で25℃から300℃または350℃にサンプルを加熱した。
サンプル(2~5mg)を採取し、TGAプラチナポットに入れて試験を行った。25mL/minのN2の条件下、室温から300℃または20%の重量損失まで、10℃/minの昇温速度でサンプルを加熱した。
無水テトラヒドロフラン(24L)を50Lの高/低温ジャケット付き反応釜に投入し、化合物a(2464.84g、13.58mol、1当量)を秤量し、バッチで反応釜に加えた。窒素流の保護下で、反応系の温度を0℃まで冷却した。真空で減圧し、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液(6.79L、20.37mol、3.0M、1.50当量)を1Lの等圧滴下ロートに加え、窒素ガスの保護下で反応釜にゆっくりと滴下し、反応液の内部温度を0~5℃に制御した。Pd(PPh3)4(315.25g、271.54mmol、0.02当量)を秤量し、バッチで反応釜に加えた。窒素流の保護下で、反応液の温度を70±5℃に加熱して、攪拌して16時間反応させた。HPLCおよびLCMSで反応の完了をモニタリングした。反応液を室温まで冷却し、1500mLの氷水にゆっくりと注ぎ、さらに氷水に200gの塩化アンモニウムを添加し、30分間攪拌した後、濾過させ、濾液を減圧下で濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。ウォーターポンプを使用して減圧し、生成物を減圧蒸留(110℃)して、黄色の液体として化合物b(1832.91g、収率:69.48%)を得た。
LCMS(5-95AB):m/z:162.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.73(t,J=7.6Hz,1H),7.48-7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.31(d,J=8.0Hz,1H),2.62(s,3H)
MTBE(4000mL)を5Lの反応フラスコに投入し、ビス(ピナコラート)ジボロン(385.81g、1.52mol、0.6当量)を秤量して反応フラスコに加え、4-4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(6.73g、25.07mmol、0.01当量)およびジ(1,5-シクロオクタジエン)ジ-μ-メトキシジイリジウム(I)(6.73g、10.15mmol、0.004当量)を秤量して反応フラスコに加え、反応フラスコ内の空気を窒素ガスで置換し、反応液を70±5℃で0.5時間攪拌した。1Lの等圧滴下ロートで化合物b(408.00g、2.53mol、1当量)を反応釜にゆっくりと加えた後、反応フラスコ内の空気を窒素ガスで置換し、反応液を70±5℃で攪拌して16時間反応させた。HPLCおよびLCMSで反応の完了をモニタリングした。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、残留物をn-ヘプタン:酢酸エチル=10:1(3L)の混合物で溶解した。シリカゲル(100-200メッシュ、2.5Kg)で充填したクロマトグラフィーカラムに注ぎ、減圧下で吸引濾過した。シリカゲルフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濾液を濃縮して、白色固体として化合物c(567.11g、収率:78.01%)を得た。
LCMS(5-95AB):m/z:288.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.83(s,1H),7.70(s,1H),2.65(s,3H),1.37(s,12H).
メタノール(30L)を50Lの反応釜に投入し、35℃で化合物d(3300.08g、20.12mol、1.0当量)を加え、メタノール(3L)で反応釜の周囲の壁の固体を濯いだ後、純度98%のヒドラジン水和物(2.99L、60.37mol、3.0当量)を加え、35℃で反応系を22.55時間攪拌し、LCMSおよびHPLCで反応の完了をモニタリングした。反応液を濾過し、フィルターケーキを回収、乾燥して、黄色固体の化合物として化合物e(3402.84g、粗生成物)を得た。
LCMS(5-95AB):m/z:160.1[M+1].
1HNMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.13(br s,1H),6.35(br s,2H),5.96(s,1H),4.24(br s,2H)
化合物ベンジルオキシ酢酸(1.97L、13.74mol、1.02当量)を50Lの反応釜に投入した後、テトラヒドロフラン(6L)を加え、N,N-カルボニルジイミダゾール(2230.00g、13.74mol、1.02当量)をバッチでゆっくりと加え、気泡が発生した。反応フラスコを大気に開放したままにして、テトラヒドロフラン(3L)を追加し、19℃で3.17時間攪拌した後、30℃に保ちながら、化合物e(2150.00g、13.47mol、1当量)をバッチでゆっくりと添加し、最後にテトラヒドロフラン(1.75L)で周囲の壁の化合物を濯いだ。15~16℃で攪拌して19.78時間反応させた。LCMSおよびHPLCで反応がほぼ完了したことをモニタリングした。反応液を濃縮乾固した後、調製したクエン酸水溶液(300gのクエン酸を8Lの水に溶解)を加え、16℃で攪拌し、混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノール(10L)でスラリー化した後、濾過した。フィルターケーキを回収し、乾燥させて、黄色の固体として化合物f(2876.00g、収率:69.37%)を得た。
LCMS (5-95AB):m/z:308.2[M+1].
1H NMR(400MHz,d4-MeOH):δ 7.47-7.27(m,5H),5.96(s,1H),4.67(s,2H),4.12(s, 2H)
20℃で化合物ヘキサメチルジシラザン(18.9L、90.09mol、13.21当量)およびN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(16.8L、67.93mol、9.96当量)を50Lの反応釜に投入した後、化合物f(2100.00g、6.82mol、1当量)を加え、120℃で攪拌して22.77時間反応させ、LCMSおよびHPLCで反応の完了をモニタリングした。反応液を20℃に冷却した後、攪拌を停止し、反応液を排除した。内部温度を15~25℃に保ちながら、排除された反応液をバッチでゆっくりと反応釜内の水(16.8L)とメタノール(16.8L)との混合溶液に添加した。反応のグエンチによって黄色の固体が生成された。濾過して、フィルターケーキを回収し、乾燥させ、黄色の固体として化合物g(1480.72g、収率:74.90%)を得た。
LCMS (5-95AB):m/z:290.0[M+1].
1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ 8.38(br s,2H),7.43-7.23(m,5H),7.03(s,1H),4.68(s,2H),4.61(s,2H).
化合物g(1080.00g、3.73mol、1.0当量)を1,4-ジオキサン(10.8L)および水(2.16L)に加えた後、フェニルボロン酸(350.78g、2.88mol、1.05当量)および炭酸カリウム(757.34g、5.48mol、2.0当量)を添加し、窒素ガス保護下で触媒であるPd(dppf)Cl2(30.07g、0.04mol、0.015当量)を加え、窒素ガス保護下で外部温度を110℃に設定し、16.72時間攪拌した。LCMSおよびHPLCで反応の完了をモニタリングした。濃縮して溶媒を除去した後、酢酸エチル:n-ヘプタン:水(600ml:600ml:600ml)を添加して、攪拌しながらスラリー化させ、濾過し、500mlの水でフィルターケーキを1回洗浄し、フィルターケーキを乾燥した。黒褐色の固体として化合物h(1501.41g、粗生成物)を得た。
LCMS (5-95AB):m/z:332.2[M+1].
1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ 8.12-8.15(m,2H),8.00(br s,2H),7.58-7.43(m,4H),7.42-7.27(m,5H),4.73(s,2H),4.66(s,2H)
化合物h(1500.00g、4.53mol、1.0当量)に塩酸(10.5L)を加え、40℃で29.13時間攪拌し、LCMSおよびHPLCで反応がほぼ完了したことをモニタリングした。反応液を濾過し、フィルターケーキを乾燥させ、氷水浴で水酸化ナトリウムの固体によって母液をpH7-8に調整し、攪拌しながら固体を析出し、濾過し、フィルターケーキを乾燥した。フィルターケーキを合わせて、黄色の固体として化合物i(1160.00g、粗生成物)を得た。
LCMS (5-95AB):m/z:242.2[M+1].
1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ 8.10-8.14(m,2H),7.94(br s,2H),7.54-7.39(m,4H),5.60(br s,1H),4.66(s,2H)
化合物i(400.90g、1.66mol、1.0当量)をN,N-ジメチルホルムアミド(2L)に加えた後、N-ヨードスクシンイミド(560.00g、2.49mol、1.5当量)を3Lの三つ口フラスコに添加し、10℃で44.47時間攪拌し、LCMSおよびHPLCで反応の完了をモニタリングした。反応液を水(6L)に加え、撹拌しながら大量の固体を析出させ、濾過して、フィルターケーキを水(1L)で1回洗浄した。フィルターケーキを乾燥して、黄褐色の固体として化合物j(652.22g、粗生成物)を得た。
LCMS (5-95AB):m/z:368.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.11(br s,2H),7.61-7.56(m,2H),7.51-7.43(m,3H),5.63(brs,1H),4.66(s,2H)。
化合物j(250.00g、680.94mmol、1.0当量)を1,4-ジオキサン(2.5L)および水(0.5L)に溶解した後、化合物c(254.98g、888.15mmol、1.2当量)およびリン酸カリウム(289.08g、1.36mol、2当量)を順次に加え、窒素ガス保護下で1,1-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン二塩化パラジウム(13.31g,20.42mmol,0.03当量)を加え、110℃に昇温して16時間反応させた。サンプルを採取して、LCMSおよびHPLCで反応の完了をモニタリングした。反応液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル(2.0L)および水(3.0L)で固体を抽出し、毎回酢酸エチル(2.0L)を加えて抽出し、4回抽出し、有機相を合わせた後、5.0Lのn-ヘプタンを添加して均一に攪拌し、化合物の溶液をシリカゲル(3Kg、200~300メッシュ)で濾過し、20Lの洗浄剤(酢酸エチル:15L、n-ヘプタン:5L)を調製してフィルターケーキを洗浄し、濾液を合わせ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。乾固された固体を1.0Lの酢酸エチルに加え、75℃に加熱し、完全に溶解させ、温度を保ちながら、n-ヘプタン(3.0L)をゆっくりと滴下し、白色の固体を析出させ、20℃に冷却し、濾過した。固体を0.5Lのエタノールに加え、75℃に加熱し、完全に溶解させ、温度を保ちながら、水(3.6L)をゆっくりと滴下し、白色の固体を析出させ、30℃に冷却し、濾過し、固体を0.9Lのエタノールに加え、75℃に加熱し、完全に溶解させ、温度を保ちながら、水(2.0L)をゆっくりと滴下し、白色の固体を析出させ、30℃に冷却し、濾過し、固体をオーブンで乾燥して、化合物1の結晶形A(150.09g,収率:55%)を得た。
LCMS (10-80AB):m/z:401.2[M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.29(br s,2H),7.56(s,1H),7.24-7.44(m,6H),5.56(t,J=6.0Hz,1H),4.66(d,J=6.0Hz,2H),2.48(3H,s)
約2.0mgの化合物1の結晶形Aを並行して秤量し、ガラスバイアルに入れた。表2に記載される様々な単一溶媒または混合溶媒を少量ずつに加え、化合物の溶解を観察しながら振とうした。化合物の溶解度は、秤量した化合物の重量および添加した対応の溶媒の体積に基づいて計算した。詳細な結果を表2に示す。
ヒトアデノシンA2a受容体のカルシウムフラックスアッセイ
A2aを安定して発現する細胞株は、Shanghay WuXi AppTecによって構築され、宿主細胞はCHO細胞であった。
Fluo-4 Directキット(Invitrogen、カタログ番号F10471)。キットに含まれる蛍光検出試薬(カルシウムイオンに特異的に結合して蛍光シグナルを増加させることができる)を細胞と適切な時間でインキュベートした後、化合物を添加して細胞を刺激し、細胞内カルシウムフラックスを変化させることで、蛍光シグナルの変化を引き起こし、化合物のアゴニスト活性または阻害活性の強さを反映した。
F12+10%ウシ胎児血清+ジェネティシン300μg/ml+ブラストサイジン2μg/ml
毎回使用前に調製されたHanks平衡塩緩衝液(Invitrogen)+20mM HEPES。
NECA(Sigma-E2387)
CGS-15943(シグマ-C199)
試験化合物をDMSOに溶解して、10mMのストック溶液を調製した。DMSOで試験化合物を0.2mMに希釈し、また、DMSOで参照化合物CGS-15943を0.015mMに希釈した。次に、ECHOで3倍の連続勾配希釈し、10個の濃度を得た。得られた希釈液900nlを化合物プレート(Greiner-781280)に移し、化合物希釈用緩衝液30μlを加えた。試験化合物の最終的な開始濃度は1μMであり、CGS-15943の最終的な開始濃度は0.075μMであった。
細胞調製:
凍結保存されたA2A細胞を融解させた後、培養培地に1×106細胞/mlで再懸濁し、20μl/ウェルで384ウェルのポリリジン被覆の細胞プレート(Greiner-781946)に播種し、5%CO2、37℃のインキュベーターで一晩インキュベートした。
前日に調製した細胞プレートをインキュベーターから取り出し、20μlの2X Fluo-4 DirectTMバッファーを各ウェルに加えた。細胞プレートを5%CO2、37℃インキュベーターで50分間インキュベートした後、室温で10分間放置した。
アゴニストNECAの希釈:開始濃度が0.15mMであるNECAを、Echoで3倍の連続勾配希釈させ、10個の濃度を得た。次に、得られた希釈液900nLを対応する化合物プレートに移した後、30μlの化合物希釈用緩衝液を、対応する化合物プレートに添加した。最終的な開始濃度は750nMであった。
FLIPR機器に備えたソフトウェアが実行された。設定したプログラムに従って、10μlの化合物希釈用緩衝液を細胞プレートに加え、蛍光シグナルを読み取った。次に、所定濃度の参照化合物としてのアゴニスト10μlを細胞プレートに加え、蛍光シグナルを読み取った。その後、ソフトウェアの「Max-Min」および「Read 90 to Maximum allowed」メソッドによってデータをエクスポートし、A2A細胞株のEC80を算出し、6X EC80濃度のアゴニストを調製した。対応する細胞の6X EC80濃度の参照化合物としてのアゴニストを緩衝塩溶液で調製し、対応する化合物プレートに30μl/ウェルで添加した。
FLIPR機器に備えたソフトウェアが実行された。設定したプログラムに従って、10μlの所定濃度の試験化合物および参照化合物を細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。さらに、6X EC80濃度の参照化合物としてのアゴニスト10μlを細胞プレートに添加し、蛍光シグナルを読み取った。化合物のアゴニスト検出において、ソフトウェアの「Max-Min」および「Read 1 to 90」メソッドによってデータをエクスポートした。化合物の拮抗薬検出において、ソフトウェアの「Max-Min」および「Read 90 to Maximum allowed」メソッドによってデータをエクスポートした。GraphPad Prism 5.0でデータを解析し、試験化合物のIC50値を算出した。
実験目的:雌Balb/cマウスにおける化合物のインビボでの薬物動態を試験する。
実験材料:
Balb/cマウス(雌、15~30g、7~9週齢、上海霊暢)
実験手順:
げっ歯類動物における静脈内注射および経口投与の後の化合物の薬物動態特徴を、標準的なプロトコルによって試験した。実験において、候補化合物は、単回静脈内注射によってマウスに投与される透明な溶液に調製され、また、単回経口投与によってマウスに投与される均一な懸濁液に調製された。静脈内注射用の溶媒は5%のDMSO/95%の10%Cremophor ELであり、経口投与用の溶媒は1%のTween 80、9%のPEG400、および90%の水であった。24時間以内に全血サンプルを採取し、3000g、4℃で15分間遠心分離し、上澄みを分離して血漿サンプルを得た。内部標準を含む20倍量のアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離し、上澄みを取り出し、それに等量の水を添加して遠心分離した。上澄みを取り出し、サンプルとして注入し、LC-MS/MS分析法により血中薬物濃度を定量分析した。さらに、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、薬物-時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを算出した。
実験の結果:
実験材料:
BALB/cヌードマウス(雌、7週齢、体重約16~20g)を、SPFクラスの動物室の飼育環境において、換気された単一のケージ(ケージあたり5匹のマウス)で飼育した。すべてのケージ、床敷および水は、使用前に消毒された。すべての動物は、標準の認定された市販の実験室用飼料を自由で摂取することができる。合計80匹のマウスをShanghai Slack Laboratory Animal社から購入した。抗PD-1抗体は、BioXcell社から、RMP-14のクローンそして製品番号BP0146で購入した。0.1mLの3×105個のCT26細胞を各マウスの右背側部に皮下接種し、ランダムに群分けして投与した。
実験方法:
CT26細胞を各BALB/cヌードマウスの右背側部に皮下接種して、インビボでの薬力学を試験した。実験において、試験化合物を22日間連続して毎日経口投与し、anti-PD-1抗体を週に1回連続3週間投与した。腫瘍の体積はノギスで週に2回測定され、体積は立方ミリメートルとして、次の式で計算された。V=0.5a×b2、ここで、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処理された動物の腫瘍の平均体積増加を、未処理の動物の腫瘍の平均体積増加で割ることによって決定された。(BIDは1日2回を意味する。)
実験の結果:表5に示した。
化合物1の結晶形A(50mg/Kg、BID)は、単剤として抗腫瘍効果を有する。化合物1の結晶形A(50mg/Kg、BID)とanti-PD-1(5mg/Kg、QW)の併用は、顕著な抗腫瘍効果を示す。
[請求項1]
X線粉末回折パターンが、11.30±0.2°、16.90±0.2°、22.52±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
[化1]
化合物1の結晶形A。
[請求項2]
X線粉末回折パターンが、8.08±0.2°、11.30±0.2°、14.00±0.2°、16.90±0.2°、18.30±0.2°、22.52±0.2°、23.15±0.2°、25.26±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項1に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項3]
図1に示すXRPDパターンを有する、
請求項2に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項4]
示差走査熱量測定曲線が、198.61℃±2℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項5]
図2に示すDSCパターンを有する、
請求項4に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項6]
熱重量分析曲線が、199.80℃±3℃で0.4423%の重量損失を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項7]
図3に示すTGAパターンを有する、
請求項6に記載の化合物1の結晶形A。
[請求項8]
A 2A 受容体関連疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物1の結晶形Aの使用。
Claims (7)
- X線粉末回折パターンが、11.30±0.2°、16.90±0.2°、および22.52±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
- X線粉末回折パターンが、8.08±0.2°、11.30±0.2°、14.00±0.2°、16.90±0.2°、18.30±0.2°、22.52±0.2°、23.15±0.2°、および25.26±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項1に記載の化合物1の結晶体A。 - X線粉末回折パターンが、7.074°、8.083°、11.298°、13.999°、15.105°、16.899°、18.3°、20.706°、22.523°、23.152°、24.237°、24.472°、25.264°、25.992°、26.562°、28.082°、29.444°、31.456°、33.982°、36.702°、36.959°、および38.043°の2θ角に特徴的回折ピーク
を有する、
請求項2に記載の化合物1の結晶体A。 - 示差走査熱量測定曲線が、198.61℃±2℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物1の結晶体A。 - 熱重量分析曲線が、199.80℃±3℃で0.4423%の重量損失を有する、
請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物1の結晶体A。 - A2A受容体関連疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物1の結晶体Aの使用。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物1の結晶体Aを含有する、A 2A 受容体関連疾患を治療するための医薬組成物。
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