本発明では、用語「アルキル」は、特に断りがない限り、1~6個の炭素原子を有する直鎖又は分子鎖、飽和炭化水素脂肪族基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル又はペンチル基を挙げることができる。
本発明では、用語「ヘテロアルキル」は、特に断りがない限り、1~6個の炭素原子を有し、少なくとも1つのヘテロ原子を含む直鎖又は分子鎖、飽和炭化水素脂肪族基を意味する。例として、(C1~C6)アルコキシ基、又はアミン基を挙げることができ、これらの基も場合により置換されている。これらの基の中で、O-A2-O-A’2-NH2又は-NH-A2-NH2基を挙げることができ、ラジカルA2及びA’2は1~4個の炭素原子を有するアルキレンラジカルである。
本発明では、用語「シクロアルキル」は、特に断りがない限り、3~6個の炭素原子を有する炭素環を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を挙げることができる。
本発明では、用語「ヘテロアリール」は、5~10個の炭素原子を有し、O、S又はNから選択される1~4個のヘテロ原子を含む芳香族単環式又は二環式基を意味する。
例として挙げることができる基は、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノレイニル、イソキノレイニルである。
1~4個の窒素原子を含む5~6個の原子を有するヘテロアリールとして、次の代表的な基を特に挙げる:ピロリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル及び1,2,3-トリアジニル。
ヘテロアリールとして、チオフェニル、オキサゾリル、フラザニル、1,2,4-チアジアゾリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、シンノリニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、1,2,4-トリアジニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、カルバゾリル、及びその縮合又はフェニル核との縮合から誘導される対応する基も挙げることができる。
本発明では、用語「ヘテロシクロアルキル」は、O、S又はNの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有する4~10員飽和又は部分飽和単環式又は二環式基を意味し、ヘテロシクロアルキル基は炭素原子又はヘテロ原子によって分子の残部と場合により結合している。
5~6個の原子を有する飽和ヘテロシクロアルキルとして、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニル、又はイソオキサゾリジニルを挙げることができる。
上記「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクロアルキル」ラジカルは、1つ以上の置換基によって置換されていてもよい。これらの置換基の中で、次の基を挙げることができる:アミノ、ヒドロキシ、チオール、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ又はカルボキシアルキル。
アルキルラジカルがアリール基によって置換されている場合、用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」ラジカルを使用する。「アリールアルキル」又は「アラルキル」ラジカルは、アリール-アルキルラジカルであり、アリール基及びアルキル基は上記定義の通りである。アリールアルキルラジカルの中で、ベンジル又はフェネチルラジカルを特に挙げることができる。
本発明では、用語「カルボキシアルキル」は、HOOC-アルキル-基を意味し、アルキル基は上記定義の通りである。カルボキシアルキル基の例として、カルボキシメチル基又はカルボキシエチル基を特に挙げることができる。
したがって、本発明は、特にSK3及び/又はSK2のイオンチャネル阻害剤としてのその使用のための、上記定義された式(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VII)、(VII-1)又は(VI-2)の化合物にも関する。
したがって、別の態様では、本発明は、式(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VII)、(VII-1)若しくは(VI-2)の化合物、又はその薬剤的に許容可能な酸付加塩を含む医薬品にも関する。
別の態様では、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物、又は薬剤的に許容可能な塩の効果用量、及び少なくとも1つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所(topical)、局所(local)、気管内、鼻内、経皮又は直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上式(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VII)、(VII-1)若しくは(VI-2)の有効成分、又はその塩を従来の医薬用賦形剤と混合して単位投与形態で、上記疾病若しくは障害の治療をする動物及びヒトに投与することができる。
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質又は硬質カプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口用液剤又は懸濁剤などの経口経路による形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻内又は吸入投与形態、局所用、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、直腸投与形態及び移植を含む。局所塗布のため、本発明の化合物を、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤又はローション剤に使用することができる。
本発明は、がん治療におけるその使用のための、本発明の式(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VII)、(VII-1)又は(VI-2)の化合物に関する。
本発明は、医薬品としてのその使用のための、上記定義された式(V)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VII)、(VII-1)又は(VI-2)の化合物、又はこの化合物の薬剤的に許容可能な酸付加塩に関する。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物を下記スキーム1~5に従って製造する:
スキーム5
1.中間体化合物の製造
ピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(1)
CAS番号[37538-68-4]
3-アミノピコリン酸(1g、7.2mmol)及び尿素(3g、50mmol、7当量)を念入りに混合し、乳鉢で粉砕した。混合物を100mL丸底フラスコに入れ、砂浴で20分間210℃まで加熱した。残渣が固形化したとき、反応は完了した。得られた塊を2N水酸化ナトリウム4mL中に加熱して溶解した。冷却後、混合物をろ過し、濃塩酸を添加して、ろ液をpH8まで酸性化した。生成した沈殿物をろ過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥してベージュ色固体の表題生成物42(711mg、60%)を得た。
2,4-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(2)
CAS番号[39551-54-7]
生成物1(1g、6.1mmol)をPOCl3(10mL)中の懸濁液中に入れ、その後、PCl5を添加した(5.1g、24.5mmol、4.0当量)。全部を6時間還流し、過剰のPOCl3を減圧下蒸発した。得られた残渣を20mLジクロロメタンに溶解し、30mLの水/氷混合物上に注いだ。30分撹拌後、水相を20mLジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発して、黄色固体の表題生成物2(673mg、55%)を得た。
2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン(3)
CAS番号[915302-21-5]
無水トルエン(30mL)中の生成物2(540mg、2.7mmol)の溶液に、アルゴン下、トリブチルスズヒドリド(0.8mL、3.0mmol、1.1当量)及びPd(PPh3)4(156mg、0.135mmol、0.05当量)を逐次添加した。混合物を1時間で100℃にした。トルエンを蒸発し、得られた残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、フッ化カリウム飽和溶液(20mL)で加水分解させた。混合物を30分間激しく撹拌させてから、ジクロロメタン(2×20mL)で洗浄しながらセライト(登録商標)によりろ過した。水相をジクロロメタン(20mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。反応生成物をシリカゲル(勾配EPからEP/AcOEt 80:20)クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の表題生成物3(180mg、40%)を得た。
4-ヒドロキシピリド[3,2-d]ピリミジン(9)
CAS番号[37538-67-3]
3-アミノピコリン酸(1g、7.2mmol)を、100mL丸底フラスコに入れ、ホルムアミド(2.3mL、57.6mmol、8.6当量)をこの酸上に注いだ。得られたペーストを2時間半で170℃にした;反応の間、系は透明になり、冷却後固化する。固形物を15mLの水中で再結晶化し、ろ過後、結晶を冷水(10mL)で洗浄して、褐色結晶の表題生成物9(500mg、47%)を得た。
4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン(10)
CAS番号[51674-77-2]
生成物9(1g、6.80mmol)を100mL丸底フラスコに入れ、オキシ塩化リン(30mL)を生成物上に注いだ。堆積物を、マグネティックスターラーで撹拌しながら4時間還流し、媒体は直ぐに黒くなった。過剰のオキシ塩化物を減圧下蒸発しると、黒色シロップ状の残渣が残った。残渣を0℃で入れて、約20mLの水/氷混合物及び20mLのジクロロメタンを注意深く添加した。固形の炭酸ナトリウムの添加により、混合物をpH9/10にした。水相を迅速にジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し溶媒を蒸発して、紫色の固体の表題生成物10(310mg、28%)を得て、そのまま直ぐに使用した。
7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(15)
CAS番号[865472-04-4]
エタノール(1mL)中の7-ブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン(100mg、0.44mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(514mg、6.66mmol、15.0当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(33mg、0.52mmol、1.2当量)を逐次添加した。混合物を、2分間マイクロ波照射下130℃にし、それから、真空で濃縮した。pH>10になるまで、2N水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、無色油状の表題生成物a(100mg、定量的)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:05): 0.25。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 143.5, 135.8, 130.9, 130.8, 129.7, 119.6, 49.4, 33.5, 29.1, 19.6。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3359, 2927, 2858, 1590, 1477, 1266, 1169, 1083, 801。HRMS (EI-MS) m/z C10H12BrN [M+H]+計算値: 226.022588、実測値: 226.022470。
5,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(24)
CAS番号[59376-79-3]
エタノール(1.3mL)中の5,7-ジメチル-1-テトラロン(100mg、0.57mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(664mg、8.61mmol、15.0当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(43mg、0.68mmol、1.2当量)を逐次添加した。混合物を、2分間マイクロ波照射下130℃にし、それから、真空で濃縮した。pH>10になるまで、2N水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、白色固体の表題生成物24(100mg、定量的)を得た。
1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-4-アミン(27)
CAS番号[101561-96-0]
エタノール(2mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-4-オン(150mg、0.96mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(1.1g、14.4mmol、15.0当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(72mg、1.15mmol、1.2当量)を逐次添加した。混合物を、2分間マイクロ波照射下130℃にし、それから、真空で濃縮した。pH>10になるまで、2N水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、褐色油状物の表題生成物27(140mg、定量的)を得た。
2,4,7-トリクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(36)
CAS番号[1260663-38-4]
POCl3(10mL)中生成物1(1.0g、6.1mmol)の溶液に、PCl5(7.65g、36.8mmol、6.0当量)を添加した。マイクロ波照射下、混合物を150℃まで2時間加熱した。過剰のPOCl3を蒸発し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、それから、水/氷混合物50mLに注いだ。全部を30分間激しく撹拌させて、その後、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色固体の表題生成物36(1g、70%)を得た。
2,4-ジヒドロキシピリド[2,3-d]ピリミジン(42)
CAS番号[21038-66-4]
2-アミノニコチン酸(5.0g、36mmol)及び尿素(11.0g、180mmol、5当量)を念入りに混合し、乳鉢で粉砕した。混合物を250mL丸底フラスコに入れ、砂浴で20分間280℃まで加熱した。残渣が固形化したとき、反応は完了した。得られた塊を2N水酸化ナトリウム100mL中に加熱して溶解した。冷却後、混合物をろ過し、濃塩酸を添加してろ液をpH8まで酸性化した。沈殿物をろ過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥してベージュ色固体の表題生成物42(3.7g、63%)を得た。
2,4-ジクロロ[2,3-d]ピリミジン(43)
CAS番号[126728-20-9]
生成物42(10.5g、65mmol)を500mL丸底フラスコに入れ、オキシ塩化リン(250mL)を生成物上に注いだ。混合物をマグネティックスターラーで撹拌しながら150℃で一夜放置した。過剰のオキシ塩化物を減圧下蒸発して、残渣を0℃で入れて、約200mLの水/氷混合物及び300mLのジクロロメタンを注意深く添加した。固形の炭酸ナトリウムを使用して、混合物をpH8/9にした。水相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、その後、溶媒を蒸発して、ベージュ色の固体の表題生成物43(8.42mg、65%)を得て、そのまま直ぐに使用した。
4-ヒドロキシピリド[2,3-d]ピリミジン(44)
CAS番号[24410-19-3]
2-アミノニコチン酸(1g、7.2mmol)を、100mL丸底フラスコに入れ、ホルムアミド(2.3mL、57.6mmol、8.6当量)をこの酸上に注いだ。得られたペーストを2時間半で170℃とし、反応中、透明になった。冷却後、系は固化した。固形物を、水15mL中で再結晶化し、ろ過後に冷水中で洗浄して、ベージュ色結晶の表題生成物44(787mg、74%)を得た。
4-クロロピリド[2,3-d]ピリミジン(45)
CAS番号[28732-79-8]
生成物44(787mg、5.35mmol)を100mL丸底フラスコに入れ、オキシ塩化リン(12mL)を生成物上に注いだ。混合物を、マグネティックスターラーで撹拌しながら1時間半還流し、媒体は直ぐに黒くなった。過剰のオキシ塩化物を減圧下蒸発しると、黒色シロップ状の残渣が残った。残渣を0℃で入れて、約10mLの水/氷混合物及び10mLのジクロロメタンを注意深く添加した。固形の炭酸ナトリウムを使用して、混合物をpH9/10にした。水相を迅速にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発して、非常に不安定な橙色固体の表題生成物45(855mg、97%)を得て、そのまま直ぐに使用した。
1-ニトロソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(50)
CAS番号[5825-44-5]
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(0.94mL、7.50mmol)及び10%HCl溶液(3.01mL、9.76mmol、1.3当量)を、丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下0℃で撹拌した。水(5mL)中NaNO2(829mg、12mmol、1.6当量)の溶液を滴下した。周囲温度で2時間撹拌後、反応混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮したが、生成物が感受性であるので乾固しなかった。残渣を精製しないで次工程に直接使用した。
3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-アミン(51)
CAS番号[5825-45-6]
生成物50(1.21g、7.51mmol)をアルゴン雰囲気下0℃において無水THF(30mL)で希釈した。水素化アルミニウムリチウム(1.14g、30mmol、4.0当量)を分けて添加した。反応混合物を冷水浴(15℃)中で1時間撹拌した。0℃に戻した後、水(2mL)をゆっくり添加した。媒体をセライト(登録商標)によりろ過し、ろ液を水で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。反応生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液:EPからEP/ACOEt 80:20)により精製して、黄色/橙色固体の表題生成物51(800mg、2工程で70%)を得た。
6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-アミン(54)
CAS番号[17910-26-8]
エタノール(1.3mL)中の1-ベンゾスベロン(0.62mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸アンモニウム(721mg、0.93mmol、15.0当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(47mg、0.75mmol、1.2当量)を逐次添加した。混合物を、2分間マイクロ波照射下130℃にし、それから、真空で濃縮した。pH>10になるまで、2N水酸化ナトリウム溶液を添加し、その後、生成物を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色油状物の表題生成物54(119mg、定量的)を得た。
7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(57)
CAS番号[211372-31-5]
エタノール(1.3mL)中の7-ニトロ-テトラロン(0.52mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸アンモニウム(605mg、7.8mmol、15.0当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、0.63mmol、1.2当量)を逐次添加した。混合物を、2分間マイクロ波照射下130℃にし、それから、真空で濃縮した。pH>10になるまで、2N水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をEP/AE(80:20)で溶離して精製した。褐色固体の生成物を99%の収率で得た(100mg)。
3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-アミン(60)
CAS番号[53981-38-7]
エタノール(5.0mL)中の4-クロマノン(3.57mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸アンモニウム(4.0g、50.6mmol、15当量)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(269mg、4.3mmol、1.2当量)を逐次添加した。混合物を、2分間マイクロ波照射下130℃にし、それから、真空で濃縮した。pH>10になるまで、2N水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。残渣をEP/AE(80:20)で溶離して精製した。褐色固体の生成物60を94%の収率で得た(500mg)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-アミン(63)
CAS番号[389795-57-7]
アルゴン下の丸底フラスコに、100mgの6,7-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4(5H)-オンを5mLのMeOH中に溶解した。1gの酢酸アンモニウム(0.014mol、15.0当量)、122mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.94mol、1.2当量)及び2gのモレキュラーシーブを混合物に添加した。4時間還流後、混合物をセライト(登録商標)によりろ過してシーブを除去した。過剰のMeOHを蒸発した。溶液のpHを2N NaOHで10超に上昇させた。それから、水相をEtOAc(25mL)で3回抽出した。有機相を合わせて、MgSO4で乾燥し、綿によりろ過して、真空で蒸発した。215mgの褐色油状物の化合物63を99%の収率で得た(215mg)。
7-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオール(68)
二酸化炭素雰囲気下、20mLバイアル中、400mgの3-アミノ-5-メチルピリジン-2-カルボニトリル(3.0mmol、1当量)を、8mLの無水DMF中に溶解した。448μLの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(3.0mmol、1当量)を添加した。溶液を15分間脱気して、このバイアルを密封した。混合物を6時間105℃まで加熱した(生成物の沈殿)。0℃において、2mLの1MのHClを添加した。沈殿物を真空ろ過して、ベージュ色固体を90%の収率で単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.07 (bs, 2H); 7.93 (s, 1H) 7.34 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 161.7, 150.5, 146.2 139.7, 138.5, 129.7, 123.4, 18.6。HRMS (EI-MS): C8H7N3O2 [M+H]+, 計算値 m/z 178.0617、実測値 m/z 178.0611。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3052, 1673, 1410, 1127, 846, 820, 686。Tm: >260℃。
2,4-ジクロロ-7-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン(69)
50mL丸底フラスコ中で、1gの化合物68(6.65mmol;1.0当量)を、10mLのオキシ塩化リン及び4.7gのPCl5(22.60mmol;4.0当量)の懸濁液中に入れた。混合物を130℃まで加熱した。12時間の反応後、過剰POCl3を減圧下で蒸発した。得られた残渣を、氷浴を用いて0℃にしてから、ジクロロメタン(150mL)に溶解して、混合物を塩基性化しないで水/氷混合物(200mL)中に注いだ。周囲温度まで戻した後、水相をジクロロメタン(100mL)で1回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。得られた残渣を圧下シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AE/EP、2:8)により精製して、白色固体物69を70%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.99 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8.08 (m, 1H), 2.68 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 166.7, 157.0, 156.6, 150.4, 143.2, 136.4, 135.8, 20.7。HRMS (EI-MS): C7H2Cl3N3 [M+H]+, 計算値 m/z 213.9939、実測値 m/z 213.9933; IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν1539, 1439, 1398, 1255, 1137, 1004, 869, 698, 690 Tm: 146-168℃。
2,4,7-トリクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(77)
無水トルエン(15mL)中の生成物36(310mg、1.32mmol)の溶液に、アルゴン下、トリブチルスズヒドリド(0.4mL、1.45mmol、1.1当量)及びPd(PPh3)4(76mg、0.06mmol、0.05当量)を逐次添加した。混合物を1時間の間に100℃にした。その後、トルエンを蒸発し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、フッ化カリウム飽和溶液で加水分解させた。混合物を30分間激しく撹拌させてから、ジクロロメタンで洗浄しながらセライト(登録商標)によりろ過した。水相をジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。反応生成物をシリカゲル(勾配:石油エーテル→石油エーテル/AcOEt 95:05)クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の表題生成物77(90mg、34%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.0, 157.0, 152.7, 148.8, 138.5, 135.1, 134.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3048, 2167, 1579, 1531, 1430, 1324, 1253, 1136, 1001, 872。HRMS (EI-MS) m/z C7H2Cl3N3 [M+H]+計算値: 232.9314、実測値: 232.9323。Tm: 166℃。
2,4-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン(80)
CAS番号[1060816-71-8]
無水トルエン(25mL)中の生成物43(450mg、2.2mmol)の溶液に、アルゴン下、トリブチルスズヒドリド(0.67mL、2.5mmol、1.1当量)及びPd(PPh3)4(130mg、0.113mmol、0.05当量)を逐次添加した。混合物を1時間の間に100℃にした。その後、トルエンを蒸発し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、フッ化カリウム飽和溶液で加水分解させた。混合物を30分間激しく撹拌させてから、ジクロロメタンで洗浄しながらセライト(登録商標)によりろ過した。水相をジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。反応生成物をシリカゲル(勾配石油エーテル→石油エーテル/AcOEt 80:20)クロマトグラフィーにより精製して、不安定な白色固体の表題生成物80(100mg、27%)を得て、そのまま直ぐに使用した。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.4, 8.3 Hz, 1H)。Tm: 134-136℃。
4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン(85)
100mL丸底フラスコ中で、1,2,4-トリアゾール(3.15g;45.6mmol)を22mLのCH3CN中に溶解し、フラスコを氷浴に浸した。0℃でPOCl3(1.4mL;15mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(6.34mL;45.6mmol)を滴下した。溶液は白色不透明になった。溶液を0℃で40分間撹拌してから、周囲温度で30分間撹拌した。そして、化合物9(1g;6.8mmol)を添加し、黄色がかった溶液を周囲温度で一夜撹拌した。反応を、出発化合物の消失を確認するためにTLC(溶媒系:98%CH2Cl2及び2%MeOH)によりモニターした。反応が完了したら、溶液を50mLの水で希釈して、生成物を酢酸エチル60mLで5回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、黄色粉体物を得た。シリカ上で固体析出物を得た後、生成物を、98%CH2Cl2及び2%MeOHの溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。黄色固体の生成物を得た(920mg;69%)。Rf (EP/AE 50:50): 0.52。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (1H; s), 9.38 (s, 1H), 9.18 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.4, 153.4, 153.2, 152.5, 149.2, 149.1, 137.6, 132.2, 129.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3109, 1514, 1410, 1336, 1197, 1121, 969, 832, 661。HRMS (EI-MS) m/z C9H7N6 [M+H]+計算値: 199.0726、実測値: 199.0728。Tm: 184-186℃。
基本手順A(アミン類の合成):密封した10mLチューブ中で、ケトンを6mLのエタノール中に溶解し、NH4OAc(15当量)及びNaBH3CN(1.2当量)を逐次添加する。激しく撹拌しながら、130℃においてマイクロ波反応器中で反応を行う。反応が完了したら、出発のケトンの消失をTLCにより確認して、エタノールを蒸発する。2M水酸化ナトリウム溶液を添加してpH10とし、それから、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発し、生成物をシリカカラムで精製する。
1-インダンアミン(96)
インダノン(200mg;1.5mmol)、NH4OAc(1.75g;28mmol)及びNaBH3CN(114mg;1.8mmol)を用いて手順Aに従って化合物96を得た。生成物を、90%CH2Cl2及び10%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(108mg;54%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.22。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.90 (br s, 2H, NH2), 1.70 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.3, 143.0, 127.2, 126.5, 124.6, 123.3, 57.2, 37.2, 30.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3280, 2966, 1613, 1477, 1356, 1289, 1258, 1050, 813, 745, 579。HRMS (EI-MS) m/z C9H12N [M+H]+計算値: 134.0964、実測値: 134.0962。Tm: 102-104℃。
5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(97)
5-メトキシテトラロン(400mg;2.3mmol)、NH4OAc(2.6g;34mmol)及びNaBH3CN(174mg;2.8mmol)を用いて手順Aに従って化合物97を得た。生成物を、97%CH2Cl2及び3%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(352mg;88%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:2): 0,35。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 158.4, 142.3, 127.4, 126.5, 121.1, 108.9, 55.7, 50.1, 32.7, 24.1, 19.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3396, 2920, 2840, 1549, 1245, 1066, 780, 717, 640。HRMS (EI-MS) m/z C11H16NO [M+H]+計算値: 178.1226、実測値: 178.1221。Tm: 115-117℃。
7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(98)
7-メトキシテトラロン(150mg;0.85mmol)、NH4OAc(986mg;12.8mmol)及びNaBH3CN(64mg;1.02mmol)を用いて手順Aに従って化合物98を得た。生成物を、90%CH2Cl2及び10%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(150mg;99%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.21。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.48 (br s, 2H; NH2), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.6, 141.4, 129.6, 128.5, 112.8, 112.3, 54.9, 49.3, 33.1, 28.4, 19.6。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3341, 2928, 1575, 1470, 1252, 1035, 815, 702。HRMS (EI-MS) m/z C11H16NO [M+H]+計算値: 178.1226、実測値: 178.1223。Tm: 99-101℃。
7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(99)
7-フルオロテトラロン(400mg;2.4mmol)、NH4OAc(2.8g;56.5mmol)及びNaBH3CN(181mg;2.88mmol)を用いて手順Aに従って化合物99を得た。生成物を、97%CH2Cl2及び3%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(271mg;68%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:2): 0.20。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.08 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 161.1 (J = 243.0 Hz), 142.9 (J = 6.0 Hz), 132.1 (J = 3.0 Hz), 130.1 (J = 7.0 Hz), 114.0 (J = 20.0 Hz), 113.6 (J = 20.0 Hz), 49.4, 33.3, 28.7, 19.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 2944, 1551, 1471, 1372, 1250, 807, 705。HRMS (EI-MS) m/z C10H13NF [M+H]+計算値: 166.1026、実測値: 166.1033。Tm: 95-97℃。
4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b」チオフェン-4-アミン(100)
6,7-ジヒドロ-4-ベンゾ[b]チオフェノン(200mg;1.32mmol)、NH4OAc(1.52g;19.8mmol)及びNaBH3CN(100mg;1.58mmol)を用いて手順Aに従って化合物100を得た。生成物を、95%CH2Cl2及び5%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。黄色固体の生成物を得た(157mg;79%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.28。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.72 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 139.0, 138.2, 127.1, 123.7, 48.1, 32.4, 25.7, 21.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3307, 2931, 1607, 1474, 1307, 1152, 870, 814, 674。HRMS (EI-MS) m/z C8H12NS [M+H]+計算値: 154.0685、実測値: 154.0683。Tm: 102-104℃。
4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(101)
4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オン(500mg;2.9mmol)、NH4OAc(3.32g;43.1mmol)及びNaBH3CN(217mg;3.45mmol)を用いて手順Aに従って化合物101を得た。生成物を、95%CH2Cl2及び5%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(240mg;48%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.24。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 2.65 (br s, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 145.3, 139.4, 127.9, 127.00, 126.6, 125.8, 50.0, 35.1, 33.9, 31.7, 29.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3414, 3303, 2957, 2860, 1636, 1574, 1456, 1291, 1153, 1042, 762, 545, 508。HRMS (EI-MS) m/z C12H18N [M+H]+計算値: 176.1433、実測値: 176.1434。Tm: 70-72℃。
6-(メトキシメトキシ)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(102)
25mL丸底フラスコ中で、6-ヒドロキシテトラロン(200mg、1.23mmol、1.0当量)を3mLのDMFに溶解し、フラスコを0℃の氷浴に浸した。撹拌しながら、水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol、1.2当量)を添加し、10分後、クロロメチルメチルエーテル(0.14mL、1.85mmol、1.5当量)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を90mLのAcOEtで希釈し、水70mLで3回洗浄した。有機相をNaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配100から70%PE及び0から30%AE)により精製した。無色油状物の生成物102を得た(248mg;98%)。Rf (石油エーテル/AcOEt 50:50) 0.90。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 790 (d, J = 87 Hz 1H), 685 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.3 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02 (quin, J = 6.0 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.9, 161.0, 146.7, 129.3, 126.9, 114.7, 114.6, 93.8, 56.1, 38.8, 29.9, 23.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 2942, 2828, 1672, 1570, 1491, 1080, 920, 826。HRMS (EI-MS) m/z C12H14N4NaO3 [M+Na]+計算値: 229.0835、実測値: 229.0833。
6-(メトキシメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(103)
化合物102(225mg;1.1mmol、1.0当量)、NH4OAc(1.27g;16.5mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(83mg;1.32mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物103を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒系CH2Cl2/MeOH 90:10)により精製した。白色固体の生成物を得た(78mg;35%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.21。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7 and 2,5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.8, 138.2, 134.7, 129.3, 116.0, 114.5, 94.5, 56.0, 48.9, 33.7, 29.9, 19.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : 3326, 2937, 2841, 1500, 1318, 1150, 1007, 824, 718。HRMS (EI-MS) m/z C12H17NNaO2 [M+Na]+計算値: 230.1148、実測値: 230.1151。Tm: 99-101℃。
1-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール(105)
1,2-ジヒドロナフタレン(1g、7.7mmol)及びN-ブロモコハク酸イミド(1.51g、8.47mmol)を、7mLのTHF及び4MLの水に溶解し、混合物を周囲温度で一夜撹拌した。出発製品は消失し、コハク酸イミドは白色固体の形態で沈殿した。混合物を60mLのAcOEtで希釈し、水50mLで2回洗浄した。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、ペンタンを添加することにより、化合物105を沈殿させた。白色固体の生成物を得た(1.7g;98%)。f (PE/AE 60:40): 0.82。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 5.85 (br s, 1H, OH), 4.67 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.11 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 136.6, 134.9, 129.4, 128.1, 127.3, 125.9, 71.8, 56.3, 27.7, 26.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3242, 2910, 1693, 1434, 1188, 949, 878, 749, 652。HRMS (EI-MS) m/z C19H21N4O2 [M+H]+計算値: 337.1659、実測値: 337.1660。Tm: 104-106℃。
1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール(106)
化合物105(770mg、3.4mmol)を2mLのMeOHに溶解し、その後、水酸化アンモニウム水溶液(4mL、29mmol)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。TLCにより出発製品の消失を確認して、MeOHを蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配系0から10%MeOH/100から90%CH2Cl2)により直接精製した。白色固体の生成物106を得た(423mg;76%)。Rf (AE 100): 0.19。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5.46 (br s, 1H, OH), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 136.6, 132.9, 128.7, 128.0, 127.7, 126.1, 68.5, 55.3, 28.2, 26.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 2929, 1598, 1493, 1043, 774, 742, 552。HRMS (EI-MS) m/z C10H14NO [M+H]+計算値: 164.1069、実測値: 164.1070。Tm: 155-160℃。
7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(109)
7-フルオロテトラロン(400mg;24mmol、1.0当量)、NH4OAc(2.8g;56.5mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(181mg;2.88mmol、1.2当量)を用いて手順Bに従って化合物109を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 97:3で溶離)により精製した。白色固体の生成物を得た(271mg;68%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:2): 0.20。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8 et 6 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 8 et 3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.86 (br s, 2H, NH2), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.1 (J = 243.0 Hz), 142.9 (J = 6.0 Hz), 132.1 (J = 3.0 Hz), 130.1 (J = 7.0 Hz), 114.0 (J = 20 Hz), 113.6 (J = 20.0 Hz), 49.4, 33.3, 28.7, 19.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 2944, 1551, 1471, 1372, 1250, 807, 705。HRMS (EI-MS) m/z C10H13NF [M+H]+計算値: 166.1026、実測値: 166.1033。Tm: 94-96℃。
7-ブロモピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オール(113)
3-アミノ-5-ブロモピコリン酸(500mg、2.3mmol)を、5mLのホルムアミドに溶解し、混合物を12時間170℃まで加熱した。反応が完了したら、溶液を周囲温度まで冷却し、氷水20mLを添加した。褐色固体の生成物が沈殿し、ろ過及び乾燥機で乾燥することにより単離した(303mg、58%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.25。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.66 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.2, 149.7, 147.5, 146.5, 138.0, 137.3, 124.6。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3025, 2820, 1719, 1568, 1222, 866, 737, 630, 540。HRMS (EI-MS) m/z C7H5BrN3O [M+H]+計算値: 225.9610、実測値: 225.9614。Tm: > 260℃。
6-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オール(114)
3-アミノ-6-クロロピコリン酸(500mg、2.9mmol)を、5mLのホルムアミドに溶解し、混合物を12時間170℃まで加熱した。反応が完了したら、溶液を周囲温度まで冷却し、氷水20mLを添加した。褐色固体の生成物が沈殿し、ろ過及び乾燥機で乾燥することにより単離した(186mg、35%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.28。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.6, 148.6, 146.9, 145.3, 139.6, 139.1, 130.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3038, 2907, 1651, 1465, 1275, 1096, 843, 633。HRMS (EI-MS) m/z C7H5ClN3O [M+H]+計算値: 182.0115、実測値: 182.0116。Tm: > 260℃。
4-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロインドール-1-カルボン酸tert-ブチル(115)
4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg;0.85mmol、1.0当量)、NH4OAc(983mg;12.8mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(64mg;1.02mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物115を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90:10で溶離)により精製した。褐色油状物の生成物を得た(85mg;42%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.28。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 3.0, 7.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (br s, 2H, NH2), 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1,48 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.6, 130.2, 126.1, 120.0, 109.3, 83.3, 46.1, 33.3, 28.1, 24.7, 20.6。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) 2976, 2933, 2400, 1732, 1583, 1368, 1318, 1299, 1141, 1126, 1015, 851, 706。HRMS (EI-MS) m/z C13H20N2NaO2 [M+Na]+計算値: 259.1417、実測値: 259.1415。
N-(1-アミノテトラリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(116)
N-(1-オキソテトラリン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチル(150mg;0.57mmol、1.0当量)、NH4OAc(658mg;8.55mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(44mg;0.69mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物116を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90:10で溶離)により精製した。褐色固体の生成物を得た(90mg;60%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.25。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H, NH), 7.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.57 (br s, 2H, NH2), 1.97 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.0, 137.7, 137.0, 134.9, 128.7, 118.7, 116.8, 80.4, 49.0, 33.1, 29.7, 28.4, 19.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3305, 2929, 1698, 1529, 1239, 1155, 871, 770。HRMS (EI-MS) m/z C15H22N2NaO2 [M+Na]+計算値: 285.1573、実測値: 285.1575。Tm: 77-79℃。
テトラリン-2-アミン(117)
2-テトラロン(0.45mL;3.1mmol、1.0当量)、NH4OAc(3.58g;46.5mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(234mg;3.72mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物117を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90:10で溶離)により精製した。褐色固体の生成物を得た(325mg;71%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.22。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 16.0, 9.0 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.81 (br s, 2H), 1,59 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 135.6, 135.0, 129.1, 128.5, 125.7, 125.6, 47.1, 39.1, 32.6, 27.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3420, 3255, 3018, 2917, 1570, 1394, 738。HRMS (EI-MS) m/z C10H14N [M+H]+計算値: 148.1120、実測値: 148.1121。Tm: 100-102℃。
8-メトキシテトラリン-1-アミン(124)
8-メトキシテトラロン(300mg;1.7mmol、1.0当量)、NH4OAc(1.97g;25.5mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(129mg;2.84mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物124を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90:10で溶離)により精製した。橙色油状物の生成物を得た(211mg;71%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.19。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (m, 2H), 4.,18 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.97 (br s, 2H, NH2), 1.83 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.6, 137.6, 129.3, 126.8, 121.4, 107.3, 54.9, 43.4, 31.3, 29.6, 17.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3366, 2930, 2835, 1581, 1467, 1438, 1249, 1093, 1077, 767, 741, 521。HRMS (EI-MS) m/z C11H16NO [M+H]+計算値: 178.1226、実測値: 178.1226。
6,7-ジメトキシテトラリン-1-アミン(125)
6,7-ジメトキシテトラロン(300mg;1.45mmol、1.0当量)、NH4OAc(1.68g;21.8mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(110mg;1.7mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物125を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90:10で溶離)により精製した。橙色油状物の生成物を得た(211mg;71%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.19。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.00 (br s, 2H, NH2) 1.95 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.8, 147.4, 132.6, 128.9, 111.5, 111.1 56.1, 55.9, 49.2, 34.1, 29.2, 19.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3351, 2930, 2835, 1508, 1252, 1216, 1111, 1015, 861, 794。HRMS (EI-MS) m/z C12H17NO2Na [M+Na]+計算値: 230.1151、実測値: 230.1149。
5-(メトキシメトキシ)テトラリン-1-オン(128)
25mL丸底フラスコ中で、5-ヒドロキシテトラロン(300mg、1.85mmol、1.0当量)を、3mLの無水THFに溶解し、フラスコを0℃の氷浴に浸した。撹拌しながら、水素化ナトリウム(90mg、2.22mmol、1.2当量)を添加し、10分後、クロロメチルメチルエーテル(0.21mL、2.77mmol、1.5当量)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を90mLのAcOEtで希釈し、それから、水70mLで3回洗浄した。有機相をNaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配0から20%AcOEt/100から80%PE)により精製した。無色油状物の生成物128を得た(334mg;85%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.35。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (quin, J = 6.0 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 198.3, 155.9, 138.3, 133.6, 130.1, 122.8, 113.3, 94.6, 56.2, 39.1, 29.1, 23.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : 2945, 1680, 1606, 1492, 1427, 1322, 1274, 1151, 921, 821。HRMS (EI-MS) m/z C12H15O3 [M+H]+計算値: 207.1015、実測値: 207.1018。
5-(メトキシメトキシ)テトラリン-1-アミン(129)
化合物128(200mg;0.97mmol、1.0当量)、NH4OAc(1.125g;14.6mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(74mg;1.16mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物129を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 90:10で溶離)により精製した。橙色油状物の生成物を得た(134mg;67%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.24。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 5.14 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 6.0, 5.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.5, 142.1, 130.2, 129.9, 115.3, 115.2, 94.6, 55.9, 49.6, 33.4, 28.8, 19.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) 2929, 1681, 1608, 1440, 1315, 1273, 1229, 1149, 999, 920, 814。HRMS (EI-MS) m/z C12H18NO2 [M+H]+計算値: 208.1332、実測値: 208.1333。
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(132)
化合物114(190mg、1.1mmol、1.0当量)をCHCl310mLに溶解し、DMF数滴を添加した。それから、丸底フラスコを0℃の氷浴に浸し、塩化オキサリル(0.24mL、2.76mmol、2.5当量)を滴下した。激しく撹拌しながら、溶液を4~5時間、65℃まで加熱した。TLCにより出発試薬が消失するのをモニターして、反応が終了したらCHCl3及び過剰の塩化オキサリルを蒸発した。得られた析出物を、30mLのジクロロメタン中に溶解し、生成物を30mLのNa2CO3飽和水溶液で洗浄した。有機相をNaCl飽和水溶液(40mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲル(CH2Cl2/アセトン 98:2で溶離)で精製した。褐色固体の生成物を得た(107mg;51%)。Rf (PE/AcOEt 60:40): 0.40。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.1, 154.7, 153.7, 146.7, 139.9, 138.1, 131.6。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3068, 1728, 1643, 1552, 1413, 1306, 1133, 1010, 859, 688。HRMS (EI-MS) m/z C7H4Cl2N3 [M+H]+計算値: 199.9777、実測値: 199.9776。Tm: 161-163℃。
7-ブロモ-4-クロロ-ピリド[3,2-d]ピリミジン(134)
113(1.00g、4.44mmol、1.0当量)及び塩化オキサリル(0.953mL、11.1mmol、2.5当量)を用いた132について記載されているように化合物134を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン 98:2で溶離)により精製した。白色固体の生成物を得た(946mg、86%)。Rf (PE/AcOEt 60:40): 0.82。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.6, 155.5, 154.5, 147.9, 138.7, 136.7, 126.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3037, 1553, 1533, 1430, 1361, 1317, 1074, 999, 921, 838, 677, 656。HRMS (EI-MS) m/z C7H4ClBrN3 [M+H]+計算値: 243.9271、実測値: 243.9270。Tm: 188-190℃。
4-アミノテトラリン-1-オール(141)
4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロナフタレノン(100mg、0.62mmol、1.0当量)、NH4OAc(716mg、9.3mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(47mg、0.74mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物141を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒系CH2Cl2/MeOH 85:15)により精製した。橙色油状物の生成物を得た(82mg、81%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.12。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.33 (br s, 2H, NH2), 2.22 (m, 1H), 1.86 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 140.5, 139.1, 128.4, 128.0, 127.4, 68.2, 49.4, 29.5, 28.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3268, 2861, 1567, 1448, 1330, 1043, 750, 583。HRMS (+ESI) m/z C10H14NO [M+H]+計算値: 164.1069、実測値: 164.1070。
7-メチルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オール(146)
3-アミノ-5-メチルピリジン-2-カルボン酸アミド(200mg、1.33mmol)を、7.5mLのオルトギ酸トリメチル(68.6mmol)に溶解し、混合物を120℃まで16時間加熱した。反応が完了したら、溶液を周囲温度まで冷却し、氷水20mLを添加した。褐色固体の生成物が沈殿し、ろ過及び乾燥機で乾燥することにより単離した(192mg、90%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.22。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.44 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.5, 150.4, 146.2, 145.6, 139.2, 136.0, 134.6, 18.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3440, 3276, 3033, 2789, 1715, 1595, 1303, 1284, 1212, 1184, 922, 898, 706, 687。HRMS (EI-MS) m/z C8H8N3O [M+H]+計算値: 162.0661、実測値: 162.0663。Tm: > 260℃。
4-クロロ-7-メチル-ピリド[3,2-d]ピリミジン(148)
146(130mg、0.81mmol、1.0当量)及び塩化オキサリル(0.18mL、2.13mmol、2.5当量)を用いた132について記載されているように化合物148を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/アセトン 99:1で溶離)により精製した。白色固体の生成物を得た(946mg、86%)。Rf (CH2Cl2/アセトン 99:01): 0.52。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.9, 155.2, 154.5, 147.7, 140.7, 136.4, 135.5, 19.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 2624, 1715, 1558, 1371, 1322, 1223, 999, 900, 837, 673。HRMS (EI-MS) m/z C8H7ClN3 [M+H]+計算値: 180.0323、実測値: 180.0322。Tm: > 260℃。
ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(150)
3-アミノベンゾフラン-2-カルボン酸アミド(100mg、0.56mmol)を、5mLのオルトギ酸トリメチル(45.7mmol)に溶解し、混合物を150℃まで2時間加熱した。反応が完了したら、溶液を周囲温度まで冷却し、氷水20mLを添加した。黄色固体の生成物が沈殿し、ろ過及び乾燥機で乾燥することにより単離した(100mg、86%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.33。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.8, 152.5, 146.7, 143.1, 139.1, 129.9, 124.4, 122.1, 121.3, 112.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3326, 2577, 1646, 1444, 1360, 1279, 1230, 1189, 1113, 1081, 959, 864, 743。HRMS (EI-MS) m/z C10H7N2O2 [M+H]+計算値: 187.0502、実測値: 187.0503。Tm: > 260℃。
7-フルオロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オール(153)
3-アミノ-5-フルオロピコリン酸メチル(100mg、0.59mmol)を、6mLのホルムアミド(151.0mmol)に溶解し、混合物を12時間150℃まで加熱した。反応が完了したら、溶液を周囲温度まで冷却し、氷水10mLを添加した。褐色固体の生成物が沈殿し、ろ過及び乾燥機で乾燥することにより単離した(90mg、93%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.25。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.1, 159.5, 158.7, 147.6, 144.6, 139.1, 138.8, 136.3, 120.1, 119.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3044, 2847, 1678, 1593, 1463, 1376, 1301, 1208, 892, 733, 651。HRMS (EI-MS) m/z C7H5FN3O [M+H]+計算値: 166.0411、実測値: 166.0413。Tm: > 260℃。
6-フルオロテトラリン-1-アミン(154)
化合物6-フルオロテトラロン(500mg、3.0mmol、1.0当量)、NH4OAc(3.46g、45.0mmol、15.0当量)及びNaBH3CN(227mg、3.6mmol、1.2当量)を用いて手順Aに従って化合物154を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5で溶離)により精製した。黄色粉末の生成物を得た(498mg、81%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.18。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.50 (br s, 2H, NH2)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.3, 159.9, 138.8, 138.7, 136.6, 129.6, 129.5, 114.7, 114.5, 112.8, 112.6, 48.7, 33.5, 29.5, 19.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) 2929, 1617, 1473, 1357, 813, 572。HRMS (EI-MS) m/z C10H13FN [M+H]+計算値: 166.1026、実測値: 166.1029。Tm: 104-106℃。
4-クロロ-7-フルオロ-ピリド[3,2-d]ピリミジン(155)
153(100mg、0.61mmol、1.0当量)及び塩化オキサリル(0.13mL、1.52mmol、2.5当量)を用いた132について記載されているように化合物155を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配0から40%AcOEt/100から60%PE)により精製した。ベージュ色固体の生成物を得た(5mg、5%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.91。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 9.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.0, 160.9 (d, J = 270.0 Hz), 155.4, 148.7 (d, J = 10.0 Hz), 144.7 (d, J = 28.0 Hz), 135.4 (d, J = 2.0 Hz), 119.9 (d, J = 17.0 Hz)。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3025, 2582, 1678, 1646, 1411, 1301, 1076, 867, 732, 584。HRMS (EI-MS) m/z C7H4ClFN3 [M+H]+計算値: 184.0072、実測値: 184.0073。Tm: 148-150℃。
4-クロロベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン(156)
150(75mg、0.40mmol、1.0当量)及び塩化オキサリル(0.10mL、1.0mmol、2.5当量)を用いた132について記載されているように化合物156を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配0から20%AcOEt/100から80%PE)により精製した。白色固体の生成物を得た(56mg、68%)。Rf (PE/AcOEt 70:30): 0.49。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.54 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.1, 153.1, 151.4, 144.5, 142.8, 132.7, 125.0, 122.9, 121.6, 113.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3059, 1626, 1538, 1488, 1380, 1213, 1187, 1141, 1066, 874, 635。HRMS (EI-MS) m/z C10H6ClN2O [M+H]+計算値: 205.0163、実測値: 205.0163。Tm: 133-135℃。
2.本発明の式(I)化合物の製造
実施例1:N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2-アミン(4)
生成物3(100mg、0.60mmol)を1,4-ジオキサン(7mL)に溶解し、3,4-ジクロロベンジルアミン(0.10mL、0.75mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol、1.5当量)を逐次添加し、混合物を撹拌しながら一夜還流した。1,4-ジオキサンを蒸発し、得られた残渣を水(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。反応生成物をシリカゲル(勾配EPからEP/AcOEt 50:50)クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の表題生成物4(110mg、60%)を得た。Rf (EP/AcOEt 60:40): 0.13。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.7, 159.3, 148.3, 147.5, 139.5, 137.2, 133.9, 132.8, 131.4, 130.7, 129.6, 128.5, 127.0, 44.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3231, 3034, 2862, 1585, 1541, 1465, 1397, 1351, 1250, 1142, 1035, 936, 821。HRMS (EI-MS) m/z C14H10Cl2N4 [M+H]+計算値: 305.035528、実測値: 305.035355。Tm: 163-165℃。
実施例2:N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2-アミン(5)
4を得るのと同じ操作方法に従って、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.12mL、0.83mmol、1.2当量)から生成物5を得て、黄色固体の表題生成物5(190mg、定量的)を得た。Rf (EP/AcOEt 60:40): 0.18。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.08 (m, 3H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164,7, 163.6, 148.6, 146.9, 137.7, 137.4, 137.1, 133.8, 129.5, 129.3, 128.9, 128.4, 127.4, 126.3, 47.5, 29.5, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3238, 3046, 2927, 2858, 1607, 1585, 1536, 1407, 1313, 1248, 1099, 916, 821。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4 [M+H]+計算値: 277.144773、実測値: 277.144824。Tm: 120-122℃。
実施例3:2-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(6)
生成物2(673mg、3.36mmol)を、THF(32mL)に溶解し、混合物を0℃にした。1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.48mL、3.36mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.50mL、3.53mmol、1.05当量)を逐次添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌した。THFを蒸発し、得られた残渣を水(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。反応生成物をシリカゲル(勾配EPからEP/AcOEt 80:20)クロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物6(869mg、83%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 99:01): 0.55。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.63 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.3, 158.7, 148.4, 145.9, 137.9, 135.9, 135.2, 130.8, 129.5, 129.0, 128.5, 127.8, 126.6, 49.0, 29.7, 29.3, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3388, 2944, 1574, 1542, 1466, 1397, 1375, 1283, 1127, 1033, 957, 826。HRMS (EI-MS) m/z C17H15ClN4 [M+H]+計算値: 311.105801、実測値: 311.105823。Tm: 146-148℃。
実施例4:N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(7)
アルゴン雰囲気下、生成物6(100mg、0.32mmol)を無水THF(1mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(0.13mL、0.97mmol、3.0当量)及びギ酸(0.02mL、0.64mmol、2.0当量)をそれぞれ添加した。周囲温度で5分間撹拌した後、酢酸パラジウム(7mg、0.032mmol、0.1当量)及びキサントホス(37mg、0.064mmol、0.2当量)を添加し、混合物をマイクロ波放射下15分間150℃にした。反応混合物を蒸発し、得られた残渣を水(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH 99.5:0.5)により精製して、黄色固体の表題生成物7(70mg、79%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:02): 0.28。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.08 (m, 3H), 5.63 (dd, J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.2, 156.6, 148.2, 144.5, 137.8, 136.5, 135.9, 132.1, 129.4, 129.0, 127.8, 127.6, 126.4, 48.7, 29.8, 29.4, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3213, 2938, 1577, 1538, 1480, 1388, 1313, 1268, 1153, 917, 899。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4 [M+H]+計算値: 277.144773、実測値: 277.145010。Tm: 96-98℃。
実施例5:2-クロロ-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(8)
6について記載されているように、2及び3,4-ジクロロベンジルアミン(0.10mL、0.75mmol、1.0当量)から出発して生成物8を得て、白色固体の表題生成物8(163mg、64%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:05): 0.65。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.9, 158.4, 148.7, 145.9, 137.6, 135.3, 133.0, 132.2, 130.9, 130.6, 130.0, 128.7, 127.5, 43.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3372, 1587, 1546, 1427, 1375, 1279, 1209, 1130, 1028, 922, 869, 822。HRMS (EI-MS) m/z C14H9Cl3N4 [M+H]+計算値: 338.996556、実測値: 338.996507。Tm: 120-122℃。
実施例6:N-(4-クロロベンジル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(11)
生成物10(43mg、0.26mmol)を、ジオキサン(2mL)に溶解し、混合物を0℃にした。4-クロロベンジルアミン(0.03mL、0.26mmol、1.0当量)次いでトリエチルアミン(0.04mL、0.26mmol、1.0当量)を逐次添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌した。ジオキサンを蒸発し、得られた残渣を水(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。反応生成物をシリカゲル(勾配EPからEP/AcOEt 40:60)クロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物11(35mg、50%)を得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.18。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74-8.58 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 4.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.8, 156.4, 148.5, 144.5, 136.6, 136.1, 133.6, 132.1, 129.3 (x2), 129.0 (x2), 127.9, 44.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3399, 3253, 2923, 1585, 1551, 1490, 1362, 1312, 1112, 1011, 920, 803。HRMS (EI-MS) m/z C14H11ClN4 [M+H]+計算値: 271.074501、実測値: 271.074754。Tm: 141-143℃。
実施例7:N-(3-クロロベンジル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(12)
11について記載されているように、10及び3-クロロベンジルアミン(0.03mL、0.22mmol、1.0当量)を使用して生成物12を得て、無色油状物の表題生成物12(30mg、50%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.13。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77-8.60 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 4.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.8, 156.4, 148.5, 144.5, 140.1, 136.1, 134.8, 132.0, 130.2, 128.0 (x2), 126.0, 44.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3248, 1581, 1553, 1482, 1416, 1310, 1196, 1077, 991, 894, 825。HRMS (EI-MS) m/z C14H11ClN4 [M+H]+計算値: 271.074501、実測値: 271.074641。Tm: 87-89℃。
実施例8:N-ベンジルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(13)
11について記載されているように、10(100mg、0.37mmol)、ベンジルアミン及び3-クロロベンジルアミン(0.03mL、0.37mmol、1.0当量)を使用して生成物13を得て、黄色固体の生成物13(30mg、34%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 99:01): 0.13。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 1H) 8.67 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 5H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.9, 156.6, 148.5, 144.5, 138.1, 136.1, 132.3, 129.0 (x2), 128.1 (x2), 128.0, 127.9, 45.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3257, 3057, 1578, 1483, 1421, 1382, 1352, 1312, 1142, 1023, 890, 825, 800。HRMS (EI-MS) m/z C14H12N4 [M+H]+計算値: 237.113473、実測値: 237.113550。Tm: 84-86℃。
実施例9:N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(14)
11について記載されているように、10(110mg、0.66mmol)及び3,4-ジクロロベンジルアミン(0.18mL、1.33mmol、2当量)を使用して生成物14を得て、白色固体の表題生成物14(59mg、30%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 97:03): 0.33。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dt, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.5, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.81 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.8, 156.3, 148.5, 144.5, 138.5, 136.1, 132.8, 132.0, 131.7, 130.7, 129.7, 128.0, 127.1, 43.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3257, 3066, 1578, 1551, 1469, 1371, 1310, 1127, 1027, 897, 827, 804。HRMS (EI-MS) m/z C14H10Cl2N4 [M+H]+計算値: 305.035528、実測値: 305.035598。Tm: 140-142℃。
実施例10:N-(7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(16)
11について記載されているよう、アミン15(217mg、0.96mmol、1当量)から生成物16を得て、無色油状物の表題生成物16(149mg、43%)を得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.33。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 15.5, 4.9 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 14.4, 6.2 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.2, 156.5, 148.3, 144.5, 138.8, 136.7, 136.0, 132.0, 131.5, 131.0, 130.7, 127.9, 119.8, 48.3, 29.6, 28.9, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3380, 2930, 2858, 1672, 1578, 1531, 1478, 1360, 1299, 1119, 1001, 873, 828, 802。HRMS (EI-MS) m/z C17H15BrN4 [M+H]+計算値: 355.055285、実測値: 355.055432。
実施例11:(R)-2-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(17)
6について記載されているように、2(150mg、0.75mmol)及び(R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.10mL、0.75mmol、1.0当量)から生成物17を得て、白色固体の表題生成物17(150mg、64%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 99:01): 0.55。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.12(m, 3H), 5.61 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.99-2.68 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.1, 158.6, 148.3, 145.7, 137.7, 135.8, 135.0, 130.7, 129.4, 128.9, 128.4, 127.7, 126.4, 48.9, 29.6, 29.2, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3256, 2927, 1578, 1466, 1394, 1377, 1321, 1270, 1192, 1127, 958, 873, 824。HRMS (EI-MS) m/z C17H15ClN4 [M+H]+計算値: 311.105801、実測値: 311.106246。[α]D = +67.2 (c 1.0, CHCl3)。Tm: 180-182℃。
実施例12:(R)-N-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(18)
7について記載されているように、アミン17(100mg、0.32mmol)から生成物18を得て、黄色固体の生成物18(60mg、67%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:02): 0.28。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 5.63 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 3.05-2.65 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.10-1.84 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.2, 156.6, 148.2, 144.4, 137.8, 136.5, 135.9, 132.1, 129.4, 129.0, 127.8, 127.6, 126.4, 48.8, 29.8, 29.4, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3373, 2934, 1582, 1536, 1365, 1311, 1137, 1111, 1001, 928, 830。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4 [M+H]+計算値: 277.144773、実測値: 277.145111。[α]D = +8.3 (c 1.1, CHCl3)。Tm: 85-87℃。
実施例13:(S)-2-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(19)
6について記載されているように、2(200mg、1.00mmol)及び(S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.15mL、1.05mmol、1.0当量)から生成物19を得て、白色固体の表題生成物19(165mg、53%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 99:01): 0.55。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.62 (dd, J = 14.2, 5.9 Hz, 1H), 2.98-2.71 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.12-1.80 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.2, 158.7, 148.3, 145.8, 137.8, 135.8, 135.1, 130.8, 129.5, 129.0, 128.4, 127.8, 126.5, 49.0, 29.6, 29.3, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3256, 2927, 1578, 1533, 1394, 1321, 1270, 1127, 958, 873, 824。HRMS (EI-MS) m/z C17H15ClN4 [M+H]+計算値: 311.105801、実測値: 311.106098。[α]D = -68.0 (c 1.0, CHCl3)。Tm: 179-181℃。
実施例14:(S)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(20)
7について記載されているように、19(100mg、0.32mmol)から生成物20を得て、黄色固体の表題生成物20(70mg、79%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:02): 0.28。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 5.64 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H), 3.03-2.65 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.11-1.89 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.3, 156.7, 148.3, 144.5, 137.9, 136.6, 136.0, 132.2, 129.4, 129.0, 127.8, 127.6, 126.5, 48.8, 29.8, 29.4, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3373, 2934, 1582, 1536, 1365, 1311, 1137, 1111, 1001, 928, 830。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4 [M+H]+計算値: 277.144773、実測値: 277.145203。[α]D = -8.1 (c 1.2, CHCl3)。Tm: 80-82℃。
実施例15:N-ベンジル-2-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(21)
6について記載されているように、2(200mg、1.00mmol)及びベンジルアミン(0.11mL、1.00mmol、1当量)から出発して生成物21を得て、白色固体の表題生成物21(181mg、67%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.40。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 5H), 4.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.8, 158.5, 148.4, 145.7, 137.2, 135.1, 130.7, 129.0 (x2), 128.5, 128.2 (x2), 128.0, 45.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3401, 3036, 1578, 1543, 1456, 1377, 1323, 1282, 1220, 1132, 956, 873, 808。HRMS (EI-MS) m/z C14H11ClN4 [M+H]+計算値: 271.074501、実測値: 271.074680。Tm: 130-132℃。
実施例16:2-クロロ-N-シクロヘキシルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(22)
6について記載されているように、2(100mg、0.50mmol)及びシクロヘキシルアミン(0.06mL、0.50mmol、1.0当量)から生成物22を得て、白色固体の表題生成物22(94mg、72%)を得た。Rf (EP/AcOEt 80:20): 0.44。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.31-4.07 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.57-1.23 (m, 5H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.0, 158.7, 148.1 (x2), 145.6, 135.1 (x2), 130.8, 128.3 (x2), 49.5, 32.7, 25.61, 24.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3267, 2924, 2854, 1585, 1538, 1470, 1381, 1323, 1272, 1133, 1066, 951, 871, 820。HRMS (EI-MS) m/z C13H15ClN4 [M+H]+計算値: 263.105801、実測値: 263.106066。Tm: 80-82℃。
実施例17:N-シクロヘキシルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(23)
7について記載されているように、22(70mg、0.27mmol)から生成物23を得て、黄色油状物の表題生成物23(30mg、50%)を得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.23。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.63 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 14.5, 8.4 Hz, 1H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 1.59-1.29 (m, 5H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.0, 156.5, 148.0 (x2), 144.2, 135.8, 132.2, 127.7 (x2), 49.4, 32.9, 25.7, 24.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 386, 2929, 2853, 1581, 1541, 1438, 1364, 1317, 1276, 914, 836, 828。HRMS (EI-MS) m/z C13H16N4 [M+H]+計算値: 229.144773、実測値: 229.145034。
実施例18:2-クロロ-N-(5,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(25)
6について記載されているように、2(200mg、1.00mmol)及びアミン24(175mg、1.0mmol、1.0当量)から生成物25を得て、白色固体の表題生成物25(230mg、68%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.55。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 4.2, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.9, 158.6, 148.2, 145.6, 136.7, 135.4, 135.3, 134.9, 133.0, 130.7, 130.2, 128.2, 127.2, 49.3, 28.9, 26.2, 20.9, 19.6, 19.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3271, 2930, 2861, 1577, 1537, 1466, 1389, 1322, 1271, 1190, 1127, 1035, 956, 873, 822。HRMS (EI-MS) m/z C19H19ClN4 [M+H]+計算値: 339.137101、実測値: 339.137019。Tm: 55-57℃。
実施例19:N-(5,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(26)
7について記載されているように、25(100mg、0.30mmol)から生成物26を得て、無色油状物の表題生成物26(52mg、58%)を得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.32。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.7, 148.2, 144.4, 136.8, 136.2, 135.9, 135.5, 133.2, 132.2, 130.2, 127.8, 127.3, 49.1, 29.2, 26.4, 21.0, 19.8, 19.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 2929, 2861, 1578, 1533, 1478, 1439, 1360, 1305, 1192, 1112, 908, 857, 827, 802。HRMS (EI-MS) m/z C19H20N4 [M+H]+計算値: 305.176073、実測値: 305.176343。
実施例20:2-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(28)
6について記載されているように、2(200mg、1.00mmol)及びアミン27(197mg、1.0mmol、1.0当量)から生成物28を得て、白色固体の表題生成物28(240mg、67%)を得た。Rf (EP/AcOEt 80:20): 0.43。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.4, 158.7, 148.3, 145.8, 136.3, 135.1, 132.6, 132.4, 130.8, 129.2, 128.7, 128.7, 128.4, 128.1, 127.0, 125.4, 123.0, 45.0, 30.1, 28.7, 18.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3383, 2930, 1575, 1534, 1466, 1435, 1389, 1324, 1273, 1190, 1127, 959, 874, 805。HRMS (EI-MS) m/z C21H17ClN4 [M+H]+計算値: 361.121451、実測値: 361.121633。Tm: 70-72℃。
実施例21:N-(1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(29)
7について記載されているように、28(100mg、0.28mmol)から生成物29を得て、黄色油状物の表題生成物29(70mg、77%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.18。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.14 - 2.87 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.4, 156.7, 148.3, 144.5, 136.3, 135.9, 132.6, 132.5, 132.2, 129.9, 128.6, 128.5, 128.1, 127.8, 127.0, 125.3, 123.1, 44.6, 30.2, 28.8, 18.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3384, 3049, 2930, 1575, 1533, 1466, 1436, 1389, 1325, 1273, 1190, 1126, 959, 874, 805。HRMS (EI-MS) m/z C21H18N4 [M+H]+計算値: 327.160423、実測値: 327.160571。
実施例22:2-メチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(30)
生成物6(100mg、0.32mmol)を、アルゴン下、THF(3.5mL)に溶解脂、トルエン中トリメチルアルミニウム溶液(2M、0.35mL、0.70mmol、2.2当量)を滴下した。その後、Pd(PPh3)4(36mg、0.032mmol、0.1当量)を添加し、媒体を一夜還流下加熱した。冷却後、溶媒を蒸発した。反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH 99:01)により精製して、白色固体の表題生成物30(65mg、70%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 99:01): 0.20。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 3H), 5.70 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.0, 158.9, 147.2, 144.7, 137.7, 136.9, 135.0, 130.6, 129.3, 128.9, 127.6, 127.4, 126.3, 48.3, 29.8, 29.4, 27.0, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3385, 2928, 1578, 1530, 1440, 1413, 1366, 1339, 1297, 1162, 1114, 1001, 825。HRMS (EI-MS) m/z C18H18N4 [M+H]+計算値: 291.160423、実測値: 291.160771。Tm: 95-97℃。
実施例23:2-エトキシ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(31)
トルエン:エタノール3:1混合物(4mL)中の生成物6(100mg、0.32mmol)、MeB(OH)2(29mg、0.48mmol、1.5当量)、Pd(PPh3)4(18mg、0.016mmol、0.05当量)及びCs2CO3(313mg、0.96mmol、3当量)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で1時間加熱した。冷却後、水(20mL)を混合物に添加し、生成物をジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配EPからEP/AcOEt 85:15)により精製して、白色固体の表題生成物31(60mg、58%)を得た。Rf (EP/AcOEt 80:20): 0.37。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 5.65 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 2H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.08-1.83 (m, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.9, 160.9, 146.3, 145.3, 137.8, 136.6, 134.2, 130.3, 129.3, 129.1, 127.8, 127.5, 126.4, 63.3, 48.6, 29.9, 29.4, 20.2, 14.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3379, 2939, 1570, 1423, 1333, 1311, 1219, 1059, 825, 807。HRMS (EI-MS) m/z C19H20N4O [M+H]+計算値: 321.170988、実測値: 321.171136。Tm: 187-189℃。
実施例24:4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(32)
アルゴン雰囲気下、密封チューブ中で、生成物6(100mg、0.32mmol)をシーブ乾燥されたDMF(1mL)に溶解し、その後、Zn(CN)2(38mg、0.32mmol、1.0当量)及びPd(PPh3)4(37mg、0.032mmol、0.1当量)を添加した。混合物を、5分間マイクロ波照射下150℃にした。DMFを蒸発し、得られた残渣を水(20mL)に溶解して、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機相をNaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配EPからEP/AcOEt 85:15)により精製して、ベージュ色固体の表題生成物32(70mg、72%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 99:01): 0.55。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.07 (m, 4H), 5.64 (dd, J = 14.3, 5.8 Hz, 1H), 3.04-2.66 (m, 2H), 2.37-2.14 (m, 1H), 2.14-1.84 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.3, 150.4, 144.3, 142.3, 137.9, 136.3, 135.7, 131.9, 129.6, 128.9, 128.7, 127.9, 126.6, 116.6, 49.2, 29.6, 29.3, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3280, 2938, 2359, 1399, 1557, 1467, 1440, 1387, 1324, 1291, 1163, 1116, 1072, 1039, 996, 888, 801。HRMS (EI-MS) m/z C18H15N5 [M+H]+計算値: 302.140022、実測値: 302.139997。Tm: 159-161℃。
実施例25:N4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(33)
密封したチューブ中で、生成物6(100mg、0.32mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、アンモニア(2mL)を添加した。混合物を3日間100℃にした。冷却後、混合物を真空で濃縮した。粗生成物を水(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH 98:02)により精製して、白色固体の表題生成物33(90mg、96%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 97:03): 0.20。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 5.54 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.97-2.75 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.08-1.83 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.7, 159.9, 146.6, 143.7, 137.8, 136.9, 132.6, 129.3 (x2), 129.0, 127.8, 127.5, 126.4, 48.4, 29.9, 29.5, 20.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3311, 3153, 2929, 1600, 1567, 1537, 1447, 1381, 1103, 906, 818。HRMS (EI-MS) m/z C17H17N5 [M+H]+計算値: 292.155672、実測値: 292.155978。Tm: 152-154℃。
実施例26:4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2-オール(34)
生成物6(100mg、0.32mmol)を、密封チューブ中で、エタノール(2mL)に溶解し、ガス状アンモニアを0℃で15分間この溶液全体にバブリングした。混合物を4日間100℃まで加熱した。冷却後、粗生成物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH 96:04)により精製して、白色固体の表題生成物34(62mg、66%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 97:03): 0.10。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.80 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 5.80 (dt, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.7, 159.5, 143.8, 138.0, 137.9, 136.1, 129.0, 129.2, 128.4, 127.6, 126.8, 126.5, 124.4, 48.5, 29.8, 29.4, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3354, 2923, 2857, 1654, 1597, 1535, 1466, 1333, 1160, 1089, 1002, 920, 804。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4O [M+H]+計算値: 293.139688、実測値: 293.139965。Tf: > 260℃。
実施例27:N2ーメチル-N4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(35)
密封したチューブに、生成物6(100mg、0.32mmol)、ジオキサン(1mL)及びメチルアミン(40%水溶液、3mL)を投入した。混合物を3日間100℃まで加熱した。それから混合物を蒸発し、生成物をジクロロメタン(20mL)で2回抽出し;合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配EPからEP/AcOEt 40:60)により精製して、黄色固体の表題生成物35(93mg、95%)を得た。Rf (EP/AcOEt 40:60): 0.33。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 4H), 5.54 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.85 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.02-1.77 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.5, 159.3, 146.8, 142.8, 137.6, 137.1, 132.4, 129.2 (x2), 128.9, 127.5, 127.3, 126.3, 48.3, 29.8, 29.4, 28.6, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3365, 3289, 2919, 2851, 1569, 1476, 1394, 1365, 1320, 1131, 815。HRMS (EI-MS) m/z C18H19N5 [M+H]+計算値: 306.171322、実測値: 306.171542。Tm: 145-147℃。
実施例28:2,7-ジクロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(37)
生成物36(250mg、1.07mmol)をTHF(10mL)に溶解し、混合物を0℃にした。1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.15mL、1.07mmol、1当量)、次いでトリエチルアミン(0.16mL、1.12mmol、1.05当量)を逐次添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌下放置した。THFを蒸発し、得られた残渣を水(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(勾配EPからEP/AcOEt 98:02)クロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物37(378mg、定量的)を得た。Rf (EP/AcOEt 95:05): 0.25。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.61 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 1H), 2.11-1.82 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.8 (x2), 147.6, 146.2, 137.8, 136.2, 135.6, 133.5, 129.5, 128.9, 128.8, 127.9, 126.5, 49.1, 29.6, 29.3, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3384, 3062, 2939, 1564, 1438, 1360, 1318, 1280, 1178, 1126, 1086, 959, 906, 791。HRMS (EI-MS) m/z C17H14Cl2N4 [M+H]+計算値: 345.066828、実測値: 345.066837。Tm: 185-187℃。
実施例29:7-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(38)
7について記載されているように、37(50mg、0.14mmol)から生成物38を得て、黄色油状物の表題生成物38(32mg、76%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:05): 0.50。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 5.63 (dd, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 2.98 - 2.77 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.1, 157.6, 147.6, 144.8, 137.9, 136.2, 135.5, 134.2, 130.1, 129.5, 128.9, 127.8, 126.5, 48.9, 29.7, 29.4, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3393, 2949, 2918, 1574, 1533, 1446, 1350, 1301, 1159, 1079, 936, 890。HRMS (EI-MS) m/z C17H15ClN4 [M+H]+計算値: 311.105801、実測値: 311.105890。Tm: 145-147℃。
実施例30:7-シクロプロピル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(39)
トルエン/水混合物(10:1、0.66mL)中の生成物38(50mg、0.16mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(18mg、0.21mmol、1.3当量)、リン酸カリウム(119mg、0.56mmol、3.5当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(7mg、0.026mmol、0.16当量)及び酢酸パラジウム(3mg、0.013mmol、0.08当量)を逐次添加した。混合物を、マイクロ波照射下45分間140℃にして、セライト(登録商標)によりろ過し、酢酸エチル(20mL)で2回洗浄した。ろ液を水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配EPからEP/AcOEt 60:40)により精製して、白色固体の表題生成物39(30mg、59%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.18。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.05 (td, J = 6.0, 2.8 Hz, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.8, 156.4, 147.9, 144.8, 144.3, 137.6, 136.5, 129.9, 129.8, 129.2, 128.8, 127.4, 126.3, 48.8, 30.1, 29.6, 20.4, 13.9, 10.7 (x2)。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3374, 2952, 2906, 1577, 1463, 1490, 1454, 1441, 1369, 1300, 1215, 1164, 1136, 1020, 968, 910, 874。HRMS (EI-MS) m/z C20H20N4 [M+H]+計算値: 317.176073、実測値: 317.176340。Tm: 135-137℃。
実施例31:7-ヘキシル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(40)
39について記載されているように、38(50mg、0.16mmol)及びn-ヘキシルボロン酸(27mg、0.21mmol、1.3当量)から生成物40を得て、黄色固体の表題生成物40(50mg、78%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.50。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 6H), 1.10 - 0.99 (m, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.9, 156.3, 149.4, 144.2, 143.0, 137.6, 136.4, 133.9, 130.0, 129.2, 128.8, 127.4, 126.3, 48.8, 33.5, 31.9, 31.1, 30.0, 29.6, 29.1, 22.9, 20.4, 14.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3391, 2926, 2856, 1577, 1528, 1445, 1366, 1305, 1203, 1159, 1119, 907, 848。HRMS (EI-MS) m/z C23H28N4 [M+H]+計算値: 361.238673、実測値: 361.238688。
実施例32:7-(ヘキシルオキシ)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(41)
n-ヘキサノール(0.6mL)中のPd2(dba)3(1.4mg、16.10-4mmol、0.005当量)及びビッピーホス(Bippyphos)(3.2mg、0.0064mmol、0.02当量)の溶液を、周囲温度で5分間撹拌し、その後、水酸化カリウム(27mg、0.48mmol、1.5当量)及び生成物38(100mg、0.32mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下1時間150℃にした。水(20mL)を添加して生成物をジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配EPからEP/AcOEt 60:40)により精製して、白色固体の表題生成物41(45mg、37%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.35。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.69 - 5.61 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 1.51 (td, J = 7.0, 3.6 Hz, 4H), 1.10 - 1.05 (m, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 158.1, 156.8, 145.9, 141.8, 137.6, 136.5, 129.2, 128.8, 127.4, 126.2, 125.5, 113.2, 69.0, 48.7, 31.8, 30.1, 29.6, 29.1, 25.9, 22.9, 20.4, 14.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3419, 3050, 2930, 2855, 1577, 1526, 1441, 1389, 1329, 1281, 1136, 1073, 999, 891。HRMS (EI-MS) m/z C23H28N4O [M+H]+計算値: 377.233588、実測値: 377.233647。Tm: 92-94℃。
実施例33:N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(46)
生成物45(200mg、1.20mmol)を1,4-ジオキサン(12mL)に溶解し、次いで、3,4-ジクロロベンジルアミン(0.32mL、2.40mmol、2.0当量)を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌しながら放置した。1,4-ジオキサンを蒸発し、得られた残渣を水(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH 95:05)により精製して、白色固体の表題生成物46(234mg、64%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 97:03): 0.13。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.7, 158.2 (x2), 155.8, 140.3, 132.5, 130.9, 130.5, 129.4, 129.3, 127.6, 121.5, 109.7, 42.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3195, 2972, 2359, 1574, 1472, 1414, 1334, 1276, 1207, 1112, 1032, 977, 897。HRMS (EI-MS) m/z C14H10Cl2N4 [M+H]+計算値: 305.035528、実測値: 305.035763。Tm: > 260℃。
実施例34:N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(47)
46について記載されているように、45(152mg、0.92mmol)から生成物47を合成し、白色固体の表題生成物47(120mg、43%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:02): 0.38。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (dd, J = 4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.85-8.74 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.24-7.06 (m, 4H), 5.79-5.66 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.12-1.73 (m, 4H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.4, 158.5, 158.4, 155.6, 137.4, 137.0, 132.7, 128.9, 128.0, 126.9, 125.9, 121.2, 109.6, 48.5, 29.3, 28.9, 20.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3248, 2929, 1560, 1529, 1416, 1334, 1279, 1110, 924, 848。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4 [M+H]+計算値: 277.144773、実測値: 277.145128。Tm: 254-256℃。
実施例35:(S)-2-メチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(48)
30について記載されているように、19(100mg、0.32mmol)から生成物48を得て、白色固体の表題生成物48(93mg、65%)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.81-1.98 (m, 3H), 2.06-2.25 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.71-2.92 (m, 2H), 5.64 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.0, 158.9, 147.2, 144.7, 137.7, 136.9, 135.0, 130.6, 129.3, 128.9, 127.6, 127.4, 126.3, 48.3, 29.8, 29.4, 27.0, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3385, 2928, 1578, 1530, 1440, 1413, 1366, 1339, 1297, 1162, 1114, 1001, 825。[α]20
D = -31.3 (c=0.003, CH2Cl2)。Tm: 103-105℃。
実施例36:(S)-2-フルオロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(49)
アルゴン雰囲気下、生成物19(200mg、0.64mmol)をNMP(4mL)に溶解し、無水フッ化カリウム(187mg、3.21mmol、5.0当量)及び18-クラウン-6(17mg、0.064mmol、0.1当量)を添加した。混合物を、2分間マイクロ波照射下230℃にした。反応生成物を水(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配EPからEP/ACOEt 80:20)により精製して、白色固体の表題生成物49(95mg、50%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.60 (dt, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 19.9, 29.1, 29.5, 49.0, 126.4, 127.7, 128.3, 128.8, 129.3, 130.5, 130.8, 135.0, 135.0, 135.6, 137.7, 145.9, 146.1, 147.3, 147.3, 159.5, 161.6, 162.2, 162.4。19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -43,33。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3371, 3353, 2929, 1611, 1586, 1568, 1550, 1489, 1438, 1405, 1350, 1328, 1297, 1085, 819, 769, 736。HRMS (EI-MS) m/z C17H16FN4 [M+H]+計算値: 295.135207、実測値: 295.135351。[α]20
D = -25.6 (c=0.003, CH2Cl2)。Tm: 154-156℃。
実施例37:2-クロロ-N-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(52)
6について記載されているように、2(205mg、1.02mmol)から及び化合物50(159mg、1.07mmol、1.05当量)から生成物52を合成して、黄色がかった固体の表題生成物52(191mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 22.2, 27.0, 50.4, 112.5, 118.7, 122.9, 127.1, 129.3, 129.6, 130.2, 135.1, 145.7, 146.2, 149.6, 157.8, 161.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3238, 3063, 2945, 2921, 2888, 2856, 1597, 1577, 1515, 1488, 1473, 1455, 1282, 1233, 1212, 1170, 1091, 803。HRMS (EI-MS) m/z C16H15ClN5 [M+H]+計算値: 312.09、実測値: 312.101050。Tm: 85-87℃。
実施例38:N-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(53)
7について記載されているように、52(67mg、0.21mmol)から生成物53を得て、黄色固体の表題生成物53(40mg、68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.36 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 22.2, 26.9, 51.5, 76.7, 77.0, 77.2, 77.3, 113.1, 119.9, 123.7, 127.1 128.0, 129.3, 131.2, 136.0, 144.5, 145.3, 148.6, 156.6, 159.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3238, 3063, 2945, 2921, 2888, 2856, 1597, 1577, 1515, 1488, 1473, 1455, 1435, 1370, 1282, 1233, 1212, 1170, 1091, 803, 757。HRMS (EI-MS) m/z C16H16N5 [M+H]+計算値: 278.13、実測値: 278.140203。Tm: 179-180℃。
実施例39:2-クロロ-N-{6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(55)
6について記載されているように、2(122mg、0.61mmol)及び化合物54(119mg、0.81mmol、1.05当量)、次いでトリエチルアミン(0.94mL、0.67mmol、1.05当量)から生成物55を合成して、褐色固体の表題生成物55(116mg、60%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.28。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.53 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.03-6.91 (m, 3H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 3.55 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) ppm: 159.7, 158.5, 148.3, 145.6, 141.5, 140.7, 135.0, 130.7, 130.4, 128.3, 127.6, 126.9, 126.4, 55.1, 36.3, 33.3, 27.6, 2159.7, 158.5, 148.3, 145.6, 141.5, 140.7, 135.0, 130.7, 130.4, 128.3, 127.6, 126.9, 126.4, 55.1, 36.3, 33.3, 27.6, 27.5。IR (ダイヤモンド ATR, cm-1) ν 3368, 2919, 2851, 1585, 1544, 1190, 1152, 1129, 976, 871。HRMS (EI-MS) m/z C18H17ClN4 [M+H]+計算値: 325.1213、実測値: 325.1214。Tm: 122-124℃。
実施例40:N-{6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-5-イル}ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(56)
7について記載されているように、55(60mg、0.19mmol)から生成物56を合成して、非晶質黄色固体の表題生成物56(40mg、68%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.3 。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.84-8.72 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24-7.08 (m, 3H), 5.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15-2.87 (m, 2H), 2.24-1.94 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 156.4, 148.0, 144.1, 141.3, 141.2, 135.7, 131.9, 130.1, 127.5, 127.1, 126.2, 125.6, 54.3, 36.0, 33.9, 28.1, 27.4。IR (ダイヤモンド ATR, cm-1) ν 3403, 2923, 1574, 1534, 1359, 827, 747, 685。HRMS (EI-MS) m/z C18H18N4 [M+H]+計算値: 291.1605、実測値: 291.1604。Tm: 104-106℃。
実施例41:2-クロロ-N-(7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(58)
6について記載されているように、2(95mg、0.47mmol)及び化合物57(96mg、0.50mmol、1.05当量)から生成物58を合成して、黄色がかった固体の表題生成物58(132mg、78%)を得た。Rf (EP/AcOEt 70:30): 0.6。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.60 (dt, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05-7.93 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 8.5, 4.3, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 1H), 5.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.90 (dq, J = 14.3, 6.7 Hz, 2H), 2.32-2.16 (m, 1H), 1.28-1.13 (m, 2H), 0.91-0.75 (m, 1H)。13C NMR 100 MHz, CDCl3) δ 165.94, 160.1, 158.1, 155.4, 153.1, 148.8, 148.5, 146.4, 145.7, 145.6, 137.5, 136.8, 136.0, 135.0, 130.4, 128.5, 123.9, 122.3, 48.6, 29.5, 29.4, 29.2, 19.6。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3395, 3059, 3027, 2929, 2907, 2843, 1601, 1556, 1493, 1452, 1376, 1276, 1142, 1128, 1069, 995, 901, 889, 756。Tm: 134-136℃。
実施例42:2N-(7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(59)
7について記載されているように、58(85mg、0.24mmol)から生成物59を合成して、黄色固体の表題生成物59(40mg、68%)を得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.7。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.79-8.65 (m, 2H), 8.30-8.24 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.76 (q, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 3.12-2.88 (m, 2H), 2.29-1.77 (m, 4H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.3, 138.4, 130.2, 127.9, 123.8, 122.2, 48.2, 29.5, 29.4。IR (ダイヤモンド ATR, cm-1) ν 3384, 2951, 2871, 1559, 1537, 1515, 1343, 1311。HRMS (EI-MS) m/z C17H15N5O2 [M+H]+計算値: 322.1299、実測値: 322.1298。Tm: 160-162℃。
実施例43:2-クロロ-N-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(61)
6について記載されたように、90mLのTHFに溶解した2(3.04mmol、1.0当量)及び化合物60(3.38mmol、1.0当量)から生成物61を合成し、桃色がかった固体の生成物61を62%の収率(615mg)で得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.32。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.35 (tt, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H, NH), 7.78 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.59-7.35 (m, 2H), 7.12-6.87 (m, 2H), 6.73-6.51 (m, 2H), 5.34 (m, 1H, CH), 2.28-1.95 (m, 2H, CH2), 1.31-0.89 (m, 1H, CH)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.0, 158.4, 155.2, 148.5, 145.8, 135.1, 130.6, 129.7, 129.5, 128.5, 121.2, 121.0, 117.4, 63.2, 45.0, 28.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3389, 1573, 1437, 1390, 1278, 1224, 1126, 936, 873。HRMS (EI-MS) m/z C16H13ClN4O [M+H]+計算値: 313.0853、実測値: 313.0851。Tm: 152-154℃。
実施例44:N-(3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(62)
7について記載されているように、61(300mg、0.96mmol)から生成物62を合成して、白色固体の表題生成物62(25mg、10%)を得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.33。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.57 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 2H), 6.94-6.81 (m, 2H), 5.61-5.49 (m, 1H), 2.50-2.16 (m, 1H), 1.35-1.11 (m,2H), 0.93-0.76 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.0, 156.3, 155.2, 148.3, 144.4, 135.9, 131.9, 129.6, 129.5, 127.8, 121.9, 120.9, 117.3, 77.3, 63.3, 44.7, 29.7, 28.6。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3389, 2925, 1577, 1487, 1529, 1453, 1435, 1361, 1304, 1250, 1224, 1115, 1065, 1021, 828。HRMS (EI-MS) m/z C16H14N4O [M+H]+計算値: 279.1240、実測値: 279.1239。Tm: 86-88℃。
実施例45:2-クロロ-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(64)
6について記載されたように、2(0.99mmol、1.0当量)及び化合物63(1.56mmol、1.0当量)から生成物64を合成し、ベージュ色固体の生成物64を62%の収率(185mg)で得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.71。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.61 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H) δ 8.05-7.96 (m, 1H), 7.71-7.55 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.94 (m, 4H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.1, 158.5, 153.0, 148.2, 145.7, 141.3, 135.0, 130.7, 128.3, 117.2, 109.4, 44.8, 30.9, 29.6, 22.9, 19.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3394, 1601, 1576, 1549, 1469, 1398, 1375, 1283, 1137, 1036, 891, 872, 694, 568,510。HRMS (EI-MS): C15H13ClN4O [M+H]+, 計算値 m/z 301.0850、実測値 m/z 301.0851。Tm: 168-170℃。
実施例46:N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(65)
7について記載されているように、64(100mg、0.33mmol)から生成物65を合成して、白色固体の表題生成物65(83mg、95%)を得た。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.42。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.60 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 1H), 6.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J = 7.7, 6.0, 4.1 Hz, 1H), 2.81-2.09 (m, 2H), 2.08-1.71 (m, 2H), 1.44-1.13 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.1, 141.1, 135.8, 132.0, 127.6, 109.4, 44.4, 29.6, 22.9, 19.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 392, 2930, 1579, 1537, 1476, 1362, 1294, 1105, 1026, 828, 686。HRMS (EI-MS): C15H15N4O [M+H]+, 計算値 m/z 267.1240、実測値 m/z 267.1239。Tm: 142-144℃。
実施例47:N-シクロヘキシル-2-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(66)
生成物22(151mg、0.576mmol)をジオキサン10mLに溶解し、次いで、ヒドラジン一水和物(0.976mL、20.7mmol、36当量)を添加した。一夜還流後、反応混合物を真空下乾燥した。粗生成物を10mLの酢酸エチルに溶解した。有機相を水(10mL)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空下蒸発した。粗生成物を10mLのエタノールに溶解し、2,4-ペンダジオン(pendadione)(0.063mL、0.67mmol、1.05当量)を添加した。一夜還流後、溶媒を減圧下蒸発して、石油エーテル/酢酸エチル(50:50)で溶離してシリカでフラッシュ精製を行った。生成物66を無色油状物として72%の収率で得た。Rf (EP/AcOEt 30:70): 0.33。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06-5.98 (m, 1H), 4.12 (sl, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.41 (m, 4H), 1.33-1.19 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.5, 154.5, 150.8, 146.8, 145.7, 142.6, 135.9, 130.3, 127.8, 110.0, 77.4, 77.3, 77.1, 76.7, 50.1, 32.6, 25.5, 24.9, 15.7, 13.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3380, 2924, 2851, 1604, 1584, 1541, 1441, 1412, 1376, 1123, 1035, 972, 946, 873, 822。HRMS (EI-MS): C18H22N6 [M+H]+, 計算値 m/z 345.179815、実測値 m/z 345.179809。
実施例48:2-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-N-テトラリン-1-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(67)
66について記載されているように、6(76mg、0.24mmol)から生成物67を得て、無色油状物の表題生成物67を85%の収率で得た。Rf (DCM/MeOH 96:4): 0.5。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 5.58 (dt, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26-1.82 (m, 5H)。13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 159.8, 154.5, 151.0, 147.0, 145.9, 142.7, 137.7, 2 x 136.0, 130.3, 129.3, 128.8, 127.9, 127.6, 126.4, 110.1, 77.5, 77.2, 77.0, 76.5, 49.2, 29.69, 29.2, 20.0, 15.9, 13.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3356, 2922, 1604, 1583, 1558, 1540, 1469, 1440, 1411, 1385, 1357, 1300, 1158, 1123, 1035, 971, 874。HRMS (EI-MS): C22H22N6 [M+H]+, 計算値 m/z 371.197871、実測値 m/z 371.197768。
実施例49:2-クロロ-N-シクロヘキシル-7-メチル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(70)
生成物69(80mg、0.375mmol)を無水THF(6mL)に溶解し、混合物を0℃にした。シクロヘキサンアミン(0.046mL、0.41mmol、1.1当量)、次いでトリエチルアミン(0.48mL、0.41mmol、1.1当量)を逐次添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌下放置した。THFを蒸発し、得られた残渣をNaHCO3飽和溶液に溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配EPからEP/ACOEt 80:20)により精製して、黄色がかった固体の表題生成物70(70mg、67%)を得た。Rf (EP/AcOEt 30:70): 0.7。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.53 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.84 (m,1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.57-1.23 (m, 5H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.9, 158.6, 149.6, 145.5, 138.9, 133.8, 128.6, 77.3, 77.2, 77.0, 76.7, 49.3, 32.7, 25.5, 24.7, 18.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3381, 2922, 2849, 1578, 1442, 1368, 1329, 1275, 1202, 1156, 1124, 943, 728。HRMS (EI-MS): C14H17ClN4 [M+H]+, 計算値 m/z 277.121451、実測値 m/z 277.121264。Tm: 144-146℃。
実施例50:N-シクロヘキシル-2-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-7-メチル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(71)
生成物70(60mg、0.217mmol)をジオキサン10mLに溶解し、次いで、ヒドラジン一水和物(0.367mL、7.8mmol、36当量)を添加した。一夜還流後、反応混合物を真空下乾燥した。粗生成物を10mLの酢酸エチルに溶解した。有機相を水(10mL)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空下蒸発した。粗生成物を10mLのエタノールに溶解し、2,4-ペンダジオン(pendadione)(0.025mL、0.29mmol、1.05当量)を添加した。一夜還流後、溶媒を減圧下蒸発した。有機相を食塩水(15mL)で5回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空下蒸発した。粗生成物をEP/酢酸エチル(50:50)で溶離してシリカで精製した。生成物71を無色油状物として41%の収率で得た。Rf (EP/AcOEt 30:70): 0.33。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.54-1.22 (m, 5H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.5, 154.6, 150.7, 148.5, 145.6, 142.5, 138.3, 134.9, 128.2, 109.9, 77.4, 77.3, 77.10, 76.8, 50.0, 32.7, 25.6, 24.9, 18.9, 15.6, 13.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3390, 2926, 2852, 1712, 1585, 1538, 1448, 1407, 1376, 1351, 1152, 1104, 972, 940, 888。HRMS (EI-MS): C19H24N6 [M+H]+, 計算値 m/z 337.213521、実測値 m/z 337.213503。
実施例51:2-クロロ-7-メチル-N-テトラリン-1-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(72)
生成物69(80mg、0.375mmol)を無水THF(6mL)に溶解し、混合物を0℃にした。1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.06mL、0.041mmol)、1.1 石油エーテル及びトリエチルアミン(0.48mL、0.41mmol、101当量)を逐次添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌下放置した。THFを蒸発し、得られた残渣をNaHCO3飽和溶液(20mL)に溶解して、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配EPからEP/ACOEt 80:20)により精製して、黄色がかった固体の表題生成物72(70mg、67%)を得た。Rf (EP/AcOEt 30:70): 0.68。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.38 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.06 (m, 4H), 5.59 (dt, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.29-1.81 (m, 4H)。13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ 160.2, 158.7, 150.0, 145.8, 139.2, 137.9, 136.1, 134.0, 129.5, 129.0, 128.7, 127.8, 126.5, 48.9, 29.8, 29.4, 20.1, 19.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3271, 2930, 2861, 1577, 1537, 1466, 1389, 1322, 1271, 1190, 1127, 1035, 956, 873, 822。HRMS (EI-MS): C18H17ClN4 [M+H]+, 計算値 m/z 325.121451、実測値 m/z 325.121362。Tm: 185-166℃。
実施例52:2-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-7-メチル-N-テトラリン-1-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(73)
生成物72(67mg、0.206mmol)をジオキサン10mLに溶解し、次いで、ヒドラジン一水和物(0.357mL、7.4mmol、36当量)を添加した。一夜還流後、反応混合物を真空下乾燥した。粗生成物を10mLの酢酸エチルに溶解した。有機相を水(10mL)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空下蒸発した。粗生成物を10mLのエタノールに溶解し、2,4-ペンダジオン(pendadione)(0.023mL、0.23mmol、1.05当量)を添加した。一夜還流後、溶媒を減圧下蒸発した。有機相を食塩水(15mL)で5回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空下蒸発した。粗生成物をEP/酢酸エチル(50:50)で溶離してシリカで精製した。生成物73を黄色がかった油状物として38%の収率で得た。Rf (EP/AcOEt 30:70): 0.25。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.30-7.13 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.04 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.7, 154.6, 150.8, 148.8, 145.9, 142.6, 138.5, 137.7, 136.2, 134.9, 129.3, 128.9, 128.9, 128.2, 127.6, 126.4, 110.00, 77.4, 77.3, 77.0, 76.7, 49.1, 29.7, 29.3, 20.0, 19.0, 15.9, 13.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3392, 2930, 2862, 1732, 1595, 1568, 1458, 1419, 1380, 1351, 1152, 1104, 972, 940, 890。HRMS (EI-MS): C23H24N6 [M+H]+, 計算値 m/z 385.213521、実測値 m/z 385.213551。
実施例53:7-ヘキソキシ-N-テトラリン-1-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-3-イウム-4-アミン・クロリド(74)
化合物41(26mg、0.069mmol)を、5mLのメタノールに溶解した。メタノール中のHCl溶液(0.056mL、0.069mmol、1.0当量、C=1.27M)を滴下した。周囲温度で一夜撹拌後、溶媒を減圧下蒸発した。粗生成物を5mLのジエチルエーテルに溶解した。粉砕後、真空下溶媒を蒸発した。この操作を3回行い、生成物74を白色固体として定量的収率で得た。Rf (EP/AcOEt 80:20): 0.00。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.87-5.77 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.83 (p, J = 6.9 Hz, 3H), 1.48 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.94-0.86 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.9, 159.6, 143.5, 138,0 136.0, 129.5, 127.8, 127.6, 126.3, 123.0, 69.8, 50.3, 40.6, 40.4, 40.2, 40.0, 39.8, 39.6, 39.4, 31.4, 29.2, 29.1, 28.5, 25.4, 22.5, 21.2, 14.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3330, 2929, 1626, 1606, 1565, 1435, 1417, 1369, 1348, 1268, 1236, 1041, 883。HRMS (EI-MS): C23H29N4O [M+H]+, 計算値 m/z 377,2335、実測値 m/z 377,2334。Tm: 121-123℃。
実施例54:N-テトラリン-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-3-イウム-4-アミン・クロリド(75)
化合物20(42mg、0.151mmol)を、3mLのメタノールに溶解した。メタノール中のHCl溶液(0.122mL、0.151mmol、1.0当量、C=1.27M)を滴下した。周囲温度で一夜撹拌後、溶媒を減圧下蒸発した。粗生成物を5mLのジエチルエーテルに溶解した。粉砕後、真空下溶媒を蒸発した。この操作を3回行い、生成物75を白色固体として定量的収率で得た。Rf (EP/AcOEt 80:20): 0.00。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.02-8.95 (m, 2H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 7.26-7.07 (m, 4H), 5.85 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.81 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.6, 152.6, 150.9, 138.0, 135.8, 130.9, 129.9, 129.5, 128.9, 127.9, 127.6, 126.3, 50.5, 29.2, 28.9, 21.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3330, 2929, 1626, 1606,1565, 1435, 1417, 1369, 1348, 1268, 1236, 1041, 883。HRMS (EI-MS): C17H17N4 [M+H]+, 計算値 m/z 277.1447、実測値 m/z 277.1448。Tm: 121-123℃。
実施例55:N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリミジン-2-アミン(76)
2-クロロピリミジン(200mg、1.75mmol)をエタノール(2.2mL)に溶解した。1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.325mL、2.27mmol、1.05当量)、次いで、トリエチルアミン(0.35mL、2.62mmol、1.05当量)を逐次添加し、混合物をマイクロ波照射下5分間120℃にした。媒体をNaHCO3飽和溶液に溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配:EP/ACOEt 80:20)により精製して、黄色がかった固体の表題生成物76(244mg、62%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.08 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.35 - 5.21 (m, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 19.9, 29.3, 29.9, 49.0, 76.7, 77.0, 77.2, 77.34, 110.5, 126.1, 127.1, 128.8, 129.0, 137.5, 137.6, 158.1, 161.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3227, 3098, 3008, 2923, 1586, 1523, 1421, 1360, 1316, 1270, 1257, 1232, 1106, 1089, 1035, 994, 951, 925, 881。HRMS (EI-MS) m/z C14H16N3 [M+H]+計算値: 225.13、実測値: 226.134048。Tm:94-96℃。
実施例56:2,7-トリクロロピリド[3,2-d]ピリミジン(78)
生成物77(90mg、0.45mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に溶解し、3,4-ジクロロベンジルアミン(0.07mL、0.54mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.68mmol、1.5当量)を逐次添加した。混合物を還流下一夜撹拌した。1,4-ジオキサンを蒸発し、得られた残渣を水に溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(勾配:石油エーテル→石油エーテル/AcOEt 70:30)クロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物78(138mg、90%)を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6) δ 164.9, 157.5, 152.7, 148.0, 137.1, 136.5, 133.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3043, 2167, 1594, 1538, 1433, 1353, 1215, 1117, 1072, 910。HRMS (EI-MS) m/z C7H3Cl2N3 [M+H]+計算値: 198.9704、実測値: 198.9715。Tm: 178-180℃。
実施例57:7-クロロ-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-2-アミン(79)
生成物77(70mg、0.35mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解した。1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.06mL、0.42mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.53mmol、1.5当量)を逐次添加し、混合物を撹拌しながら一夜還流した。1,4-ジオキサンを蒸発し、得られた残渣を水に溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(勾配:石油エーテル→石油エーテル/AcOEt 96:04)クロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の表題生成物79(90mg、83%)を得た。Rf (石油エーテル/AcOEt 80:20): 0.18。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.7, 163.4, 148.6, 146.7, 139.1, 136.3, 135.3, 132.8, 132.2, 131.5, 130.7, 129.6, 127.0, 44.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3266, 3094, 1602, 1584, 1538, 1392, 1269, 1130, 1080, 964, 893, 821。HRMS (EI-MS) m/z C14H9Cl3N4 [M+H]+計算値: 338.996556、実測値: 338.996638。Tm: 154-156℃。
実施例58:2-クロロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン(81)
生成物80(100mg、0.60mmol)を1,4-ジオキサン(7mL)に溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.10mL、0.75mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol、1.5当量)を逐次添加し、混合物を撹拌しながら一夜還流した。1,4-ジオキサンを蒸発し、得られた残渣を水に溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5)により精製して、黄色固体の表題生成物81(116mg、70%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:02): 0.28。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 9.24 (dd, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.0, 161.1, 160.3, 157.5, 138.0, 137.1, 136.7, 129.7, 129.2, 127.3, 126.3, 118.3, 114.2, 49.1, 29.5, 29.3, 19.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3242, 3021, 2919, 1595, 1540, 1402, 1294, 1228, 1094, 932, 883。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4 [M+H]+計算値: 277.144773、実測値: 277.145002。Tm: 180-182℃。
実施例59:2-クロロ-N-(4-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(82)
生成物2(200mg、1.0mmol)を無水THF(15mL)に溶解し、混合物を0℃にし、その後、4-フルオロアニリン(122mg、1.1mmol、1.1当量)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol、1.1当量)を逐次添加し、混合物を周囲温度で撹拌しながら一夜放置した。THFを蒸発し、得られた残渣をNaHCO3飽和溶液に溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配EPからEP/ACOEt 80:20)により精製して、黄色がかった固体の表題生成物82(201mg、73%)を得た。Rf (石油エーテル/AcOEt 30:70): 0.34。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.8, 158.4, 157.9, 157.9, 148.7, 145.8, 135.4, 133.4, 133.4, 130.4, 128.6, 122.3, 122.2, 116.0, 115.8, 77.3, 77.2, 77.0, 76.7。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.05。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3380, 1670, 1640, 1552, 1469, 1398, 1375, 1283, 1237, 1136, 971, 877。HRMS (EI-MS): C13H8ClN4 [M+H]+, 計算値 m/z 275.0494、実測値 m/z 275.0497。Tm: 156-158℃。
実施例60:2-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)-N-(4-フルオロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(83)
生成物82(85、0.576mmol)をジオキサン10mLに溶解し、次いで、ヒドラジン一水和物(0.976mL、20.7mmol、36当量)を添加した。一夜還流後、反応混合物を真空下乾燥した。粗生成物を10mLの酢酸エチルに溶解した。有機相を水(10mL)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空下蒸発した。粗生成物を10mLのエタノールに溶解し、2,4-ペンダジオン(pendadione)(0.063mL、0.67mmol、1.05当量)を添加した。一夜還流後、溶媒を減圧下蒸発した。有機相を食塩水(15mL)で5回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して真空下蒸発した。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(50:50)で溶離してシリカで精製した。生成物83を黄色がかった固体として32%の収率で得た。Rf (石油エーテル/AcOEt 30:70): 0.33。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.0, 158.5, 158.3, 154.0, 151.2, 147.6, 145.9, 142.6, 136.2, 133.5, 133.5, 130.0, 128.3, 123.6, 123.5, 115.8, 115.6, 110.0, 77.3, 77.2, 77.0, 76.7, 29.69, 15.4, 13.9。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.05。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3356, 2922, 1606, 1587, 1567, 1544, 1505, 1470, 1444, 1420, 1380, 1351, 1311, 1283, 1137, 1036, 891。HRMS (EI-MS): C18H15FN6 [M+H]+, 計算値 m/z 335.141499、実測値 m/z 335.141422。Tm: 176-178℃。
実施例61:2-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(84)
生成物43(280mg、1.4mmol)を無水THF(6mL)に溶解し、混合物を0℃にした。1,2,3,4-テトラヒドロナフチルアミン(0.19mL、1.4mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.14mL、1.4mmol、1.0当量)を逐次添加し、混合物を周囲温度で一夜撹拌下放置した。THFを蒸発し、得られた残渣をNaHCO3飽和溶液に溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH 99:1)により精製して、黄色がかった固体の表題生成物84(162mg、40%)を得た。Rf (CH2Cl2/MeOH 99:1): 0.22。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 4H), 5.69 - 5.58 (m, 1H), 2.93 - 2.74 (m, 2H), 2.15 - 1.75 (m, 4H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.0, 160.7, 159.5, 156.7, 137.9, 133.7, 129.4, 128.5, 127.6, 126.5, 122.0, 109.0, 49.5, 29.5, 29.3, 20.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3294, 2942, 2359, 1600, 1559, 1526, 1478, 1452, 1351, 1284, 1240, 1202, 1161, 1047, 955, 942。HRMS (EI-MS): C17H15ClN4 [M+H]+, 計算値 m/z 311.1058、実測値 m/z 311.1060。
基本手順B:化合物85を5mLの無水THFに溶解して黄色溶液を得て、これに所望のアミンを添加する。溶液は濁る。トリエチルアミンを添加し、溶液を激しく撹拌しながら周囲温度で2時間放置する。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発しる。得られた析出物を水30mLに溶解し、酢酸エチル20mLで3回抽出する。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発し、生成物をシリカカラムで精製する。
実施例62:N-(1-ナフチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(86)
化合物85(200mg;1mmol)、ナフチルアミン(246mg;1.7mmol)及びトリエチルアミン(0.28mL;2mmol)を用いて手順Bに従って化合物86を得た。生成物を、60%石油エーテル及び40%酢酸エチルの溶媒系を使用してシリカカラムで精製した。黄色固体の生成物を得た(106mg;38%)。Rf (EP/AcOEt 50:50): 0.41。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (1H; br s; NH), 8.99 (1H; m), 8.44 (1H; s), 8.23 (1H; m), 7.95 (4H; m), 7.83 (1H; m), 7.55 (3H; m)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.4, 155.7, 149.4, 144.6, 135.8, 134.1, 134.0, 131.5, 129.2, 128.7, 128.3, 126.4, 126.3, 126.2, 125.8, 123.7, 122.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3347, 3056, 1584, 1538, 1372, 1302, 783, 761, 678, 598。HRMS (EI-MS) m/z C17H13N4 [M+H]+計算値: 273.1134、実測値: 273.1136。Tm: 180-182℃。
実施例63:N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(87)
化合物1-インダンアミン96(60mg;0.45mmol)、85(53mg;0.27mmol)及びトリエチルアミン(0.08mL;0.53mmol)を用いて手順Bに従って化合物87を得た。生成物を、99%CH2Cl2及び1%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。黄色固体の生成物を得た(57mg;81%)。Rf (EP/AE 50:50): 0.52。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.93 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.7, 156.6, 148.3, 144.5, 143.7, 143.1, 135.9, 132.1, 128.3, 127.8, 126.9, 125.0, 124.4, 55.9, 34.1, 30.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3367, 2950, 1581, 1481, 1446, 1379, 1362, 1313, 763, 741, 594。HRMS (EI-MS) m/z C16H15N4 [M+H]+計算値: 263.1291、実測値: 263.1292。Tm: 135-137℃。
実施例64:N-(5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(88)
化合物5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン97(50mg;0.28mmol)、85(33mg;0.17mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL;0.33mmol)を用いて手順Bに従って化合物88を得た。生成物を、99%CH2Cl2及び1%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。黄色固体の生成物を得た(41mg;80%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:2): 0.35。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.94 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.2, 157.3, 156.7, 148.2, 144.5, 137.7, 135.9, 132.2, 127.7, 127.0, 126.7, 120.9, 108.7, 55.5, 48.8, 29.2, 23.1, 19.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3352, 2943, 1578, 1461, 1380, 1309, 1249, 1094, 1014, 764, 656。HRMS (EI-MS) m/z C18H19N4O [M+H]+計算値: 307.1553、実測値: 307.1552。Tm: 135-137℃。
実施例65:N-(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(89)
化合物7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン98(70mg;0.4mmol)、85(47mg;0.24mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL;0.47mmol)を用いて手順Bに従って化合物89を得た。生成物を、99%CH2Cl2及び1%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(65mg;92%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:2): 0.32。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (1H; s), 8.57 (1H; m), 8.06 (1H; m), 7.58 (1H; m), 7.49 (1H; m), 7.11 (1H; m), 6.95 (1H; m), 6.73 (1H; m), 5.59 (1H; m), 3.82 (3H; s), 2.69 (2H; m), 2.13 (1H; m), 2.00 (1H; m), 1.89 (2H; m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 157.2, 156.6, 148.1, 144.4, 137.6, 135.8, 132.1, 127.6, 126.8, 126.6, 120.8, 108.6, 55.4, 48.7, 29.1, 23.0, 19.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3352, 2942, 1577, 1541, 1309, 1094, 797, 720, 527。HRMS (EI-MS) m/z C18H19N4O [M+H]+計算値: 307.1553、実測値: 307.1554。Tm: 143-145℃。
実施例66:N-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(90)
化合物7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレン-1-アミン99(200mg;1.2mmol)、85(142mg;0.72mmol)及びトリエチルアミン(0.2mL;1.44mmol)を用いて手順Bに従って化合物90を得た。生成物を、99%CH2Cl2及び1%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。無色油状物の生成物を得た(196mg;93%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:2): 0.30。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.94 (m, 3H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 161.3 (J = 244.0 Hz), 159.3, 156.5, 148.3, 144.5, 138.5 (J = 6.0 Hz), 135.9, 133.1 (J = 3.0 Hz), 132.0, 130.6 (J = 8.0 Hz), 127.8, 114.9 (J = 20.0 Hz), 114.6 (J = 20.0 Hz), 48.6, 29.6, 28.7, 20.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3249, 2929, 1577, 1531, 1361, 1105, 919, 827, 685。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4F [M+H]+計算値: 295.1354、実測値: 295.1353。
Tm: 79-81℃。
実施例67:N-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェノン-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(91)
化合物4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェノン-4-アミン100(130mg;0.85mmol)、85(99mg;0.5mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL;1mmol)を用いて手順Bに従って化合物91を得た。生成物を、96%CH2Cl2及び4%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(98mg;70%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.77。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (m, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.5, 148.2, 144.4, 139.1, 135.9, 135.2, 132.1, 127.7, 126.8, 122.9, 46.3, 29.5, 25.0, 21.00。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3379, 2924, 1600, 1583, 1364, 1150, 1111, 829, 686, 582。HRMS (EI-MS) m/z C15H15N4S [M+H]+計算値: 283.1012、実測値: 283.1012。Tm: 149-151℃。
実施例68:N-(6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(92)
化合物6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(100mg;0.565mmol)、85(66mg;0.33mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL;0.66mmol)を用いて手順Bに従って化合物92を得た。生成物を、96%CH2Cl2及び4%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(91mg;89%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.62。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.64 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.95 (m, 2H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 159.0, 158.8, 156.5, 148.1, 144.4, 139.1, 135.8, 132.1, 130.2, 128.6, 127.6, 113.6, 112.7, 55.3, 48.2, 29.7, 29.6, 19.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3414, 2956, 2830, 1609, 1575, 1294, 1234, 1111, 920, 838, 685, 632。HRMS (EI-MS) m/z C18H19N4O [M+H]+計算値: 307.1553、実測値: 307.1554。Tm: 104-106℃。
実施例69:N-(4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン90(93)
化合物4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン101(111mg;0.64mmol)、85(74mg;0.37mmol)及びトリエチルアミン(0.11mL;0.74mmol)を用いて手順Bに従って化合物93を得た。生成物を、均一溶媒の100%CH2Cl2系を用いてシリカカラムで精製した。黄色固体の生成物を得た(10mg;9%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.42。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 159.4, 156.7, 148.3, 146.5, 144.5, 136.0, 135.5, 132.2, 128.6, 128.0, 127.8, 127.1, 126.3, 49.6, 35.8, 34.1, 31.8, 31.7, 26.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3227, 2960, 1578, 1479, 1270, 1148, 807, 686, 612。HRMS (EI-MS) m/z C19H21N4 [M+H]+計算値: 305.1760、実測値: 305.1757。Tm: 200-202℃。
基本手順C:化合物19を5mLのジオキサンに溶解して黄色溶液を得て、これに所望のアミン及びトリエチルアミンを添加する。溶液は濁り、2日間90℃まで加熱する。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したら溶液を30mLの酢酸エチルで希釈する。水で2回洗浄後、有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発して、生成物をシリカカラムで精製する。
実施例70:((S)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(94)
化合物19(100mg;0.32mmol)、1,2,4-トリアゾール(30mg;0.4mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL;0.4mmol)を用いて手順Cに従って化合物94を得た。生成物を、97%CH2Cl2及び3%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(62mg;56%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 94:6): 0.38。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 5.69 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.3, 153.5, 151.4, 148.1, 145.3, 144.2, 137.8, 136.1, 135.7, 131.4, 129.5, 128.8, 128.6, 127.9, 126.6, 49.4, 29.5, 29.3, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3500, 2929, 1585, 1503, 1423, 1386, 1000, 940, 870, 734, 670。HRMS (EI-MS) m/z C19H18N7 [M+H]+計算値: 344.1618、実測値: 344.1617。Tm: 171-173℃。
実施例71:(S)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(95)
化合物19(100mg;0.32mmol)、イミダゾール(30mg;0.4mmol)及びトリエチルアミン(0.05mL;0.4mmol)を用いて手順Cに従って化合物95を得た。生成物を、94%CH2Cl2及び6%MeOH溶媒系を用いてシリカカラムで精製した。白色固体の生成物を得た(71mg;65%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.75。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 5.65 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 2H)。13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 160.2, 151.8, 147.4, 145.5, 137.8, 136.7, 136.1, 135.2, 131.0, 130.2, 129.5, 128.9, 128.3, 127.8, 126.5, 117.0, 49.2, 29.6, 29.4, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3340, 2934, 1549, 1426, 1315, 1036, 1014, 819, 737, 649。HRMS (EI-MS) m/z C20H19N6 [M+H]+計算値: 343.1665、実測値: 343.1666。Tm: 187-189℃。
実施例72:N-(6-(メトキシメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(104)
化合物103(70mg、0.34mmol、1.7当量)、85(40mg、0.20mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.40mmol、2.0当量)を用いて手順Bに従って化合物104を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配系0から90%AE/100から10%PE)により精製した。白色固体の生成物を得た(55mg、81%)。Rf (PE/AE 10:90): 0.42。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.7, 156.5, 148.2, 144.5, 139.4, 135.9, 132.2, 130.4, 130.0, 127.7, 116.2, 115.0, 94.5, 56.1, 48.3, 29.8, 29.7, 19.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3405, 2926, 2903, 2869, 1575, 1436, 1317, 1043, 924, 863, 643。HRMS (EI-MS) m/z C19H21N4O2 [M+H]+計算値: 337.1659、実測値: 337.1660。Tm: 109-111℃。
実施例73:5-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール(104’)
化合物104を5mLのMeOHに溶解し、濃HCl溶液(37%)数滴を周囲温度で添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物を20mLのAcOEtで希釈し、Na2CO3飽和水溶液(20mL)で洗浄した。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、白色固体の生成物104’をペンタン中沈殿により得た(91mg、62%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.51。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H, OH), 8.76 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H, NH), 6.52 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.8, 156.1, 156.0, 148.5, 144.1, 138.5, 135.4, 131.3, 129.0, 128.2, 127.3, 114.8, 113.5, 47.7, 29.2, 29.0, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3343, 2929, 1584, 1545, 1439, 1237, 742。HRMS (EI-MS) m/z C17H17N4O [M+H]+計算値: 293.1396、実測値: 293.1397。Tm: 233-235℃。
実施例74:1-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-オール(107)
化合物106(135mg、0.83mmol、1.7当量)、85(100mg、0.50mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol、2.0当量)を用いて手順Bに従って化合物107を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配系0から2%MeOH/100から98%CH2Cl2)により精製した。白色固体の生成物を得た(24mg、16%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.40。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0 , 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 5.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.15 (br s, 1H, OH), 4.,12 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.99 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.6, 155.8, 148.7, 144.5, 137.5, 136.0, 134.9, 131.9, 129.0, 128.4, 128.1, 127.9, 127.0, 73.9, 58.0, 30.2, 27.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) ν 3264, 2928, 1583, 1438, 1304, 1111, 827, 684。HRMS (EI-MS) m/z C17H17N4O [M+H]+計算値: 293.1396、実測値: 293.1398。Tm: 90-92℃。
実施例75:N-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(110)
化合物109(200mg、1.2mmol、1.7当量)、85(142mg、0.72mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.44mmol、2.0当量)を用いて手順Bに従って化合物110を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99:1で溶離)により精製した。無色油状物の生成物を得た(196mg、93%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 98:2): 0.30。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 7.05 (m, 2H), 6.87 (td, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 5.61 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.94 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.3 (J = 244.0 Hz), 159.3, 156.5, 148.3, 144.5, 138.5 (J = 6.0 Hz), 135.9, 133.1 (J = 3.0 Hz), 132.0, 130.6 (J = 8.0 Hz), 127.8, 114.9 (J = 20.0 Hz), 114.6 (J = 20.0 Hz), 48.6, 29.6, 28.7, 20.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3249, 2929, 1577, 1531, 1361, 1105, 919, 827, 685。HRMS (EI-MS) m/z C17H16N4F [M+H]+計算値: 295.1354、実測値: 295.1353。Tm: 78-80℃。
実施例76:(S)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(111)
化合物19(100mg、0.32mmol、1.0当量)、1,2,4-トリアゾール(30mg、0.4mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.4mmol、1.0当量)を用いて手順Cに従って化合物111を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 97:3で溶離)により精製した。白色固体の生成物を得た(62mg;56%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 94:6): 0.38。Tm: 170-172 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.26 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 5.0 Hz, 1H, NH), 7.68 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 5.69 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.3, 153.5, 151.4, 148.1, 145.3, 144.2, 137.8, 136.1, 135.7, 131.4, 129.5, 128.8, 128.6, 127.9, 126.6, 49.4, 29.5, 29.3, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3500, 2929, 1585, 1503, 1423, 1386, 1000, 940, 870, 734, 670。HRMS (EI-MS) m/z C19H18N7 [M+H]+計算値: 344.1618、実測値: 344.1617。
実施例77:(S)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(112)
化合物19(100mg、0.32mmol、1.0当量)、イミダゾール(30mg、0.4mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.4mmol、1.0当量)を用いて手順Cに従って化合物112を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 94:6で溶離)により精製した。白色固体の生成物を得た(71mg;65%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.75。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 4H), 5.65 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.2, 151.8, 147.4, 145.5, 137.8, 136.7, 136.1, 135.2, 131.0, 130.2, 129.5, 128.9, 128.3, 127.8, 126.5, 117.0, 49.2, 29.6, 29.4, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3340, 2934, 1549, 1426, 1315, 1036, 1014, 819, 737, 649。HRMS (EI-MS) m/z C20H19N6 [M+H]+計算値: 343.1665、実測値: 343.1666。Tm: 186-188℃。
実施例78:N-テトラリン-2-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(118)
化合物117(200mg、1.36mmol、1.7当量)、85(158mg、0.8mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.22mL、16.mmol、2.0当量)を用いて手順Bに従って化合物118を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配0から80%AcOEt/100から20%PE)により精製した。白色固体の生成物を得た(205mg、93%)。Rf (PE/AcOEt 20:80): 0.34。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.27 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.14 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.3, 156.5, 148.1, 144.3, 135.9, 135.5, 134.1, 132.1, 129.5, 128.9, 127.7, 126.3, 126.0, 46.5, 35.6, 28.7, 27.5。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3380, 2927, 1586, 1542, 1367, 1311, 1137, 776。HRMS (EI-MS) m/z C17H17N4 [M+H]+計算値: 277.1447、実測値: 277.1448。Tm: 123-125℃。
実施例79:N-[1-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)テトラリン-6-イル]カルバミン酸tert-ブチル(119)
化合物116(80mg、0.35mmol、1.7当量)、85(44mg、0.22mmol、1当量)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.45mmol、2当量)を用いて手順Bに従って化合物119を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配:0から90%AcOEt/100から10%PE)により精製した。無色油状物の生成物を得た(50mg、57%)。Rf (PE/AcOEt 90:10): 0.35。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.6, 152.9, 148.2, 144.5, 138.7, 137.7, 135.9, 132.1, 131.1, 129.6, 127.7, 118.8, 117.0, 80.6, 60.5, 48.4, 29.8, 29.6, 28.4, 20.0, 14.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 2931, 1732, 1537, 1298, 1154, 828, 686。HRMS (EI-MS) m/z C22H26N5O2 [M+H]+計算値: 392.2080、実測値: 392.2081。
実施例80:4-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロインドール-1-カルバミン酸tert-ブチル(120)
化合物115(74mg、0.31mmol、1.7当量)、85(36mg、0.18mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.05mL、0.36mmol、2.0当量)を用いて手順Bに従って化合物120を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配:0から90%AcOEt/100から10%PE)により精製した。無色油状物の生成物を得た(60mg、91%)。Rf (PE/AcOEt 90:10): 0.38。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8.0 , 2.0 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.0, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.58 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.2, 156.5, 149.5, 148.1, 144.4, 135.8, 132.2, 131.8, 127.6, 122.3, 120.3, 109.9, 83.6, 45.1, 29.3, 28.2, 24.6, 20.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3389, 2975, 2937, 1733, 1534, 1297, 1119, 828, 716, 685。HRMS (EI-MS) m/z C20H24N5O2 [M+H]+計算値: 366.1924、実測値: 366.1925。
実施例81:2-ピロリジン-1-イル-N-[(1S)-テトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(121)
化合物19(100mg、0.32mmol、1.0当量)、ピロール(0.03mL、0.4mmol、1当量)及びtert-ブチル酸カリウム(potassium tert-butylate)(45mg、0.4mmol、1.0当量)を用いて手順Cに従って化合物121を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/AcOEt 90:10で溶離)により精製した。白色固体の生成物を得た(24mg、22%)。Rf (PE/AcOEt 90:10): 0.21。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 7.39 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.34 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.0, 153.3, 146.4, 145.9, 137.8, 136.5, 135.0, 130.8, 129.4, 129.1, 128.0, 127.7, 126.5, 119.6, 111.4, 48.9, 31.0, 29.7, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3851, 3743, 3381, 2935, 2853, 1545, 1430, 1064, 855, 758。HRMS (EI-MS) m/z C21H20N5 [M+H]+計算値: 342.1713、実測値: 342.1714。Tm: 131-133℃。
実施例82:N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-4-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(122)
化合物120(51mg、0.14mmol)を4mLのCH2Cl2に溶解し、1mLのTFAを丸底フラスコに添加した。周囲温度で激しく一夜撹拌した後、数ミリリットルの2M NaOH溶液を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物をAcOEt 15mLで3回抽出し、有機相を合わせて、MgSO4で乾燥した。ろ過及び蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配:0から5%MeOH/100から95%CH2Cl2)により精製した。橙色固体の生成物を得た(22mg、60%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.22。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.55 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.13-7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 2.67-84 (m, 2H), 2.151.94 (m, 3H), 1.85-1.92 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:.159.0, 156.7, 148.1, 145.8, 139.9, 135.9, 132.2, 130.3, 127.7, 126.5, 114.9, 48.4, 29.8, 28.5; 19.9.IR (Diamond ATR, cm-1) n): 3396, 3190, 2921, 1577, 1541, 1357, 1306, 826, 685。HRMS (+ESI) m/z C15H16N5 [M+H]+計算値: 、実測値:
Tm: 166-168℃。
実施例83:N1-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルテトラリン-1,6-ジアミン(123)
化合物119(60mg、0.15mmol)を4mLのCH2Cl2に溶解し、1mLのTFAを丸底フラスコに添加した。周囲温度で激しく一夜撹拌した後、数ミリリットルの2M NaOH溶液を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物をAcOEt 15mLで3回抽出し、有機相を合わせて、MgSO4で乾燥した。ろ過及び蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配:0から5%MeOH/100から95%CH2Cl2)により精製した。橙色固体の生成物を得た(28mg、68%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 95:5): 0.26。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (br d, 1H, NH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.63 (br s, 2H, NH2), 2,76 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.7, 148.2, 145.8, 144.5, 139.0, 135.9, 132.3, 130.3, 127.7, 126.6, 114.9, 113.9, 48.4, 29.9, 29.6, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3438, 3395, 3306, 3190, 2921, 1541, 1306, 1119, 826, 685, 550。HRMS (EI-MS) m/z C17H18N5 [M+H]+計算値: 292.1556、実測値: 292.1558。Tm: 181-183℃。
実施例84:N-(8-メトキシテトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(126)
化合物124(167mg、0.38mmol、1.7当量)、85(46mg、0.23mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.45mmol、2.0当量)を用いて手順Bに従って化合物126を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配:0から90%AcOEt/100から10%PE)により精製した。橙色固体の生成物を得た(58mg、82%)。Rf (PE/AcOEt 80:20): 0.29。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.26 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.85 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.7, 158.5, 156.7, 147.9, 144.3, 139.5, 135.8, 132.3, 128.6, 127.5, 124.2, 121.5, 107.9, 55.6, 43.2, 29.3, 28.5, 18.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3386, 2927, 1466, 1436, 1250, 977, 892, 780, 585。HRMS (EI-MS) m/z C18H19N4O [M+H]+計算値: 307.1553、実測値: 307.1553。Tm: 147-149℃。
実施例85:N-(6,7-ジメトキシテトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(127)
化合物125(105mg、0.51mmol、1.7当量)、85(60mg、0.30mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.08mL、0.60mmol、2.0当量)を用いて手順Bに従って化合物127を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配:0から90%AcOEt/100から10%PE)により精製した。白色固体の生成物を得た(73mg、72%)。Rf (PE/AcOEt 80:20): 0.32。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7,43 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 6.81 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.0, 156.5, 148.7, 148.2, 147.7, 144.4, 135.9, 132.2, 130.2, 128.0, 127.7, 111.8, 111.6, 56.1, 56.0, 48.4, 29.5, 29.0, 19.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3409, 2828, 1671, 1537, 1437, 1294, 1165, 1020, 942, 870, 789, 685。HRMS (EI-MS) m/z C19H21N4O2 [M+Na]+計算値: 337.1659、実測値: 337.1659。Tm: 117-119℃。
実施例86:N-[5-(メトキシメトキシ)テトラリン-1-イル]ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(130)
化合物129(120mg、0.58mmol、1.7当量)、85(68mg、0.34mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.68mmol、2.0当量)を用いて手順Bに従って化合物130を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離勾配:0から90%AcOEt/100から10%PE)により精製した。無色油状物の生成物を得た(73mg、63%)。Rf (PE/AcOEt 20:80): 0.42。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.95 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.2, 156.6, 155.7, 148.2, 144.5, 137.6, 135.9, 132.1, 131.2, 130.3, 127.7, 116.5, 116.0, 94.7, 56.0, 48.9, 29.6, 28.6, 20.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3384, 2929, 1578, 1477, 1360, 1075, 1000, 920, 828, 803, 686。HRMS (EI-MS) m/z C19H21N4O2 [M+H]+計算値: 337.1659、実測値: 337.1658。
実施例87:1-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)テトラリン-5-オール(131)
化合物130(60mg、0.18mmol)を5mLのMeOHに溶解し、濃HCl(37%水溶液)数滴を周囲温度で添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物を20mLのAcOEtで希釈し、Na2CO3飽和水溶液で洗浄した。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、白色固体の生成物131をペンタン中沈殿により得た(42mg、81%)。Rf (AcOEt 100): 0.29。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (br s, 1H, OH), 8.79 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 8.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (m, 2H), 5.56 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.1, 156.0, 155.3, 148.5, 144.2, 138.1, 135.4, 131.4, 129.7, 128.3, 127.3, 114.4, 113.4, 59.7, 48.4, 29.0, 20.8。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3362, 2928, 2680, 2593, 1584, 1509, 1451, 1361, 1237, 1189, 1158, 1130, 870, 825, 800, 616, 529。HRMS (EI-MS) m/z C12H18NO2 [M+H]+計算値: 293.1396、実測値: 293.1398。Tm: 249-251℃。
実施例88:6-クロロ-N-[(1S)-テトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(133)
化合物132(120mg、0.6mmol)を5mLの無水THFに溶解し、その後、(S)-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.09mL、0.6mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL;0.72mmol)を添加した。溶液を周囲温度で24時間撹拌した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を水30mLに溶解し、酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から40%AcOEt/100から60%PE)で精製した。ベージュ色固体の生成物を得た(154mg、83%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.32。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.64 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.3, 156.9, 148.8, 143.8, 139.1, 137.9, 136.2, 131.5, 129.5, 129.2, 128.9, 127.7, 126.5, 48.9, 29.7, 29.4, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3373, 2922, 2859, 1583, 1540, 1471, 1374, 1342, 1124, 864, 753, 636。HRMS (EI-MS) m/z C17H16ClN4 [M+H]+計算値: 311.1058、実測値: 311.1056。Tm: 115-117℃。
実施例89:7-ブロモ-N-[(1S)-テトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(135)
化合物134(540mg、2.12mmol)を5mLの無水THFに溶解し、(S)-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.31mL、2.12mmol)及びトリエチルアミン(0.35mL、2.54mmol)を添加した。溶液を80℃で一夜撹拌した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から50%AcOEt/100から50%PE)で精製した。黄色固体の生成物を得た(574mg、73%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.51。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 40 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.62 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.93 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.1, 157.6, 149.3, 145.3, 137.8, 137.6, 136.2, 130.3, 129.4, 128.8, 127.7, 126.4, 124.1, 48.8, 29.7, 29.3, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3946, 1571, 1524, 1452, 1531, 1299, 1122, 873, 748。HRMS (EI-MS) m/z C17H16BrN4 [M+H]+計算値: 355.0553、実測値: 355.0552。Tm: 82-84℃。
実施例90:N-テトラリン-1-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(136)
4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(200mg、1.17mmol、1.0当量)を5mLの無水CH3CNに溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.34mL、2.35mmol、2.0当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.25mL;1.41mmol、1.2当量)を添加した。溶液を還流下5時間撹拌した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらCH3CNを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から50%AcOEt/100から50%PE)で精製した。白色固体の生成物を得た(184mg;56%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.25。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 5.69 (m, 1H), 5.07 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 2.87 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.1, 156.8, 155.3, 138.1, 136.8, 130.9, 129.5, 129.1, 127.7, 126.6, 125.7, 115.2, 49.0, 30.2, 29.5, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : 2928, 1578, 1535, 1496, 1442, 1302, 1040, 792, 719。HRMS (EI-MS) m/z C16H16N3S [M+H]+計算値: 282.1059、実測値: 282.1058。Tm: 178-180℃。
実施例91:N-テトラリン-1-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(137)
密封されたチューブ中、4-クロロ-7H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(200mg、1.31mmol、1.0当量)を6mLのイソプロパノールに溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.22mL、1.5mmol、1.2当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.68mL;3.93mmol、3.0当量)を添加した。反応を、160℃で1時間マイクロ波反応器中で開始した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したら溶液を50mLのAcOEtで希釈した。溶液を水50mL、次いで、50mLのNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から80%AcOEt/100から20%PE)で精製した。白色固体の生成物を得た(148mg、43%)。Rf (PE/AcOEt 20:80): 0.20。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.97 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 157.6, 152.2, 150.5, 138.8, 130.0, 129.5, 128.0, 127.0, 122.2, 104.3, 100.2, 31.5, 30.4, 21.6。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3189, 3095, 2931, 2852, 1584, 1473, 1354, 1321, 1160, 1138, 897, 819, 656。HRMS (EI-MS) m/z C16H17N4 [M+H]+計算値: 265.1447、実測値: 265.1445。Tm: 226-228℃。
実施例92:N-テトラリン-1-イルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(138)
4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(200mg、1.18mmol、1.0当量)を6mLの無水THFに溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.25mL、1.77mmol、1.5当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.34mL;1.77mmol、1.5当量)を添加した。溶液を周囲温度で48時間撹拌した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から40%AcOEt/100から60%PE)で精製した。白色固体の生成物を得た(168mg、51%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.32。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.40 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 2.86 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.93 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.8, 156.5, 154.3, 138.0, 136.9, 129.5, 129.1, 127.7, 126.5, 123.2, 117.1, 116.2, 48.8, 30.0, 29.5, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3234, 3052, 2929, 2858, 1578, 1536, 1493, 1437, 1354, 1306, 1079, 1023, 880, 738。HRMS (EI-MS) m/z C16H16N3S [M+H]+計算値: 282.1059、実測値: 282.1055。Tm: 176-178℃。
実施例93:N-[4-[4-[[(1S)-テトラリン-1-イル]アミノ]ピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イル]ブタ-3-イニル]カルバミン酸tert-ブチル(139)
化合物135(200mg、0.56mmol)を10mLのCH3CNに溶解し、ブタ-3-イン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.11mL、0.62mmol)、ヨウ化銅(6.0mg、0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(8.0mg、0.03mmol)及びトリエチルアミン(0.25mL、3.4mmol)を激しく撹拌しながら添加し、そして、酢酸パラジウム(1.5mg、0.0056mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらCH3CNを蒸発した。得られた析出物を水30mLに溶解し、酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から60%AcOEt/100から40%PE)で精製した。無色油状物の生成物を得た(152mg、61%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0,29。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 7.32 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 5.61 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H, NH), 3.41 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (qt, J = 17.0, 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.0, 157.2, 155.9, 150.4, 143.8, 137.9, 137.8, 136.5, 130.5, 129.4, 129.0, 127.7, 126.5, 124.7, 93.6, 79.8, 78.5, 48.8, 39.4, 29.8, 29.4, 28.5, 21.4, 20.2。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3373, 2931, 2231, 1698, 1574, 1525, 1389, 1364, 1319, 1283, 1162, 909, 754。HRMS (EI-MS) m/z C26H30N5O2 [M+H]+計算値: 444.2394、実測値: 444.2394。
実施例94:7-(4-アミノブタ-1-イニル)-N-[(1S)-テトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(140)
化合物139(130mg、0.3mmol)を4mLのCH2Cl2に溶解し、1mLのTFAを丸底フラスコに添加した。周囲温度で激しく一夜撹拌した後、数滴の2M NaOH溶液を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物をAcOEt 15mLで3回抽出し、有機相を合わせて、MgSO4で乾燥した。ろ過及び蒸発後、橙色固体の生成物を得た(98mg、97%)。Rf (CH2Cl2/MeOH 90:10): 0.14。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 7.32 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.60 (m, 1H), 2.91 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2,87 (qt, J = 17.0, 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (br s, 2H, NH2)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.0, 157.1, 150.4, 143.8, 137.8, 137.7, 136.4, 130.4, 129.4, 128.9, 127.6, 126.4, 124.9, 94.4, 78.5, 48.7, 41.0, 29.7, 29.4, 24.7, 20.1。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3367, 2934, 2225, 1577, 1530, 1322, 750, 733。HRMS (EI-MS) m/z C21H22N5 [M+H]+計算値: 344.1869、実測値: 344.1870。Tm: 88-90℃。
実施例95:4-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)テトラリン-1-オール(142)
化合物10(100mg、0.6mmol、1.2当量)を5mLの無水THFに溶解して黄色溶液を得て、これに、アミン141(80mg、0.50mmol、1.0当量)を添加した。溶液は濁った。トリエチルアミン(0.08mL、0.60mmol、1.2当量)を添加し、溶液を激しく撹拌しながら周囲温度で2~12時間放置した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を、3×20mLの酢酸エチル中に溶解し、生成物を30mLのNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機相をNaCl飽和水溶液(40mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から60%AcOEt/100から40%PE)で精製した。白色粉末物の生成物を得た(32mg、22%)。Rf (PE/AcOEt 30:70): 0.22。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, J = 4.0 , 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 5.57 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 2.67 (br s, 1H, OH), 2.29 (m, 1H), 2.16 (m, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.4, 156.5, 148.4, 144.5, 139.6, 136.7, 136.0, 132.1, 128.8, 128.6, 128.3, 128.2, 127.9, 67.9, 48.9, 29.8, 25.3。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3372, 3253, 2925, 2859, 1584, 1436, 1317, 1063, 924, 826, 802, 764, 684, 590。HRMS (EI-MS) m/z C17H17N4O [M+H]+計算値: 293.1396、実測値: 293.1395。Tm: 159-161℃。
4つの鏡像異性体を得て、分離した(スキーム15参照):142-E1、142-E2、142-E3及び142-E4。
実施例96:N-テトラリン-1-イルフロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(143)
4-クロロフロ[2,3-d]ピリミジン(200mg、1.3mmol、1.0当量)を5mLの無水THFに溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.28mL、1.95mmol、1.5当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.35mL;1.95mmol、1.5当量)を添加した。溶液を周囲温度で24時間撹拌した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から30%AcOEt/100から70%PE)で精製した。白色固体の生成物を得た(61mg、18%)。Rf (PE/AcOEt 60:40): 0.33。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.51 (br s, 1H), 5.49 (br s, 1H) 2.85 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.9, 157.1, 154.3, 141.2, 137.9, 136.7, 129.4, 129.1, 127.7, 126.5, 102.9, 100.7, 49.2, 30.2, 29.4, 19.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3281, 3103, 2929, 1589, 1488, 1343, 1143, 760, 739。HRMS (EI-MS) m/z C16H16N3O [M+H]+計算値: 266.1287、実測値: 266.1286。Tm: 166-168℃。
実施例97:N-テトラリン-1-イルフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(144)
4-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン(200mg、1.30mmol、1.0当量)を5mLの無水THFに溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.28mL、1.95mmol、1.2当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.35mL;1.95mmol、1.2当量)を添加した。溶液を周囲温度で24時間撹拌しながら放置した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から40%AcOEt/100から60%PE)で精製した。白色固体の生成物を得た(124mg、36%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.42。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.45 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 2.85 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.97 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.1, 149.7, 148.2, 148.1, 137.8, 136.8, 134.1, 129.4, 129.0, 127.7, 126.5, 108.3, 48.7, 30.4, 29.4, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3169, 3117, 3046, 2923, 2858, 1621, 1330, 1110, 898, 795, 588。HRMS (EI-MS) m/z C16H16N3O [M+H]+計算値: 266.1288、実測値: 266.1287。Tm: 149-151℃。
実施例98:N-テトラリン-1-イルチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-アミン(145)
7-クロロチアゾロ[5,4-d]ピリミジン(200mg、1.16mmol、1.0当量)を6mLの無水THFに溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.33mL、2.32mmol、2.0当量)及びトリエチルアミン(0.97mL、7.0mmol、6.0当量)を添加した。溶液を周囲温度で48時間撹拌しながら放置した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から40%AcOEt/100から60%PE)で精製した。白色固体の生成物を得た(257mg、78%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.38。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.49 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 5,64 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.92 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.3, 155.7, 155.4, 150.4, 137.8, 136.5, 130.9, 129.4, 128.9, 127.6, 126.4, 48.7, 30.0, 29.4, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3438, 3044, 2930, 2860, 1576, 1531, 1422, 1098, 996, 805, 746。HRMS (EI-MS) m/z C15H15N4S [M+H]+計算値: 283.1012、実測値: 283.1010。Tm: 111-113℃。
実施例99:N-テトラリン-1-イルイミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(147)
4-クロロフロ[3,2-d]ピリミジン(200mg、1.30mmol、1.0当量)を5mLの無水THFに溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.37mL、2.6mmol、2.0当量)及びジイソプロピルエチルアミン(0.45mL;2.6mmol、2.0当量)を添加した。溶液は濁り、3時間で固化した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したら溶液を50mLの酢酸エチルで希釈した。溶液を30mLのNaHCO3飽和水溶液、次いで、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から40%AcOEt/100から60%PE)で精製した。白色固体の生成物を得た(335mg、97%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.34。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 7.25 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.90 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.7, 149.4, 137.6, 135.6, 130.9, 129.3, 129.2, 128.7, 127.6, 126.2, 117.8, 48.7, 29.7, 29.2, 20.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3154, 2941, 1603, 1477, 1147, 922, 738, 509。HRMS (EI-MS) m/z C15H16N5 [M+H]+計算値: 266.1400、実測値: 266.1399。Tm: 135-137℃。
実施例100:7-メチル-N-[(1S)-テトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(149)
化合物148(80mg、0.50mmol、1.0当量)を5mLの無水THFに溶解し、(S)-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.1mL、0.67mmol、1.3当量)及びトリエチルアミン(0.1mL、0.67mmol、1.3当量)を添加した。溶液を周囲温度で3時間撹拌した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から50%AcOEt/100から50%PE)で精製した。黄色固体の生成物を得た(110mg、85%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.40。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.39 (br d, J = 3.0 Hz, 1H, NH), 7.33 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 5.62 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.95 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.7, 149.8, 144.4, 138.2, 137.8, 136.6, 134.7, 130.0, 129.3, 128.9, 127.5, 126.4, 48.6, 29.8, 29.4, 20.1, 19.0。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3386, 2926, 1577, 1529, 1312, 882, 684。HRMS (EI-MS) m/z C18H19N4 [M+H]+計算値: 291.1604、実測値: 291.1602。Tm: 129-131℃。
実施例101:4-[[(1S)-テトラリン-1-イル]アミノ]ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-オール(151)
密封したチューブ中で、化合物133(50mg、0.16mmol)を5mLのDMSOに溶解し、これにTBAF(1mL、1M THF溶液)を添加した。マイクロ波照射下、チューブを120℃まで1時間加熱した。反応が完了したら、溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル30mLを添加した。溶液を水20mL、次いで、20mLのNaCl飽和水溶液で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、黄色固体の生成物を得た(35mg、74%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.25。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (br d, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 7.22 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.89 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.8, 153.5, 151.0, 142.8, 138.6, 138.0, 136.3, 129.6, 129.2, 127.5, 126.6, 126.2, 119.7, 49.2, 29.4, 29.2, 19.4。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3360, 3022, 2931, 2854, 1633, 1591, 1439, 1102, 907, 848, 748。HRMS (EI-MS) m/z C17H17N4O [M+H]+計算値: 293.1396、実測値: 293.1397。Tm: 253-255℃。
実施例102:4-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)テトラリン-1-オン(152)
化合物142(50mg、0.17mmol)を7mLのCH2Cl2に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン(110mg、0.26mmol、1.5当量)を添加した。溶液を周囲温度で2時間撹拌した。反応が完了したら、溶液を10mLのNaHCO3飽和水溶液及び10mLのNa2S2O3飽和水溶液で希釈し、生成物を30mLのCH2Cl2で抽出した。生成物をMgSO4で乾燥し、ろ過後、溶媒を蒸発した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95:5で溶離)により精製した。白色固体の生成物を得た(42mg、84%)。Rf (PE/AcOEt 20:80): 0.23。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 5.88 (td, J = 49.0, 4.0 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.39 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.9, 159.7, 156.4, 148.6, 144.7, 143.3, 136.2, 134.3, 132.3, 131.9, 128.5, 128.1, 127.7, 127.4, 48.7, 36.6, 29.7。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3375, 2872, 1677, 1577, 1356, 1146, 776, 683。HRMS (EI-MS) m/z C17H15N4O [M+H]+計算値: 291.1240、実測値: 291.1239。Tm: 158-160℃。
実施例103:N-(6-フルオロテトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(157)
化合物10(150mg、0.91mmol、1.2当量)を5mLの無水THFに溶解して黄色溶液を得て、これに、154(90mg、0.54mmol、1.0当量)を添加した。溶液は濁った。トリメチルアミン(0.16mL、1.1mmol、2.0当量)を添加し、溶液を激しく撹拌しながら周囲温度で2~12時間放置した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を、3×20mLの酢酸エチル中に溶解し、生成物を30mLのNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機相をNaCl飽和水溶液(40mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から60%AcOEt/100から40%PE)で精製した。黄色固体の生成物を得た(132mg、83%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.31。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.40 (br d, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 7.29 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.0 (d, J = 246.0 Hz), 159.1, 156.5, 148.2, 144.5, 140.0 (d, J = 7.0 Hz), 135.9, 132.3(d, J = 3.0 Hz), 132.0, 130.7 (d, J = 8.0 Hz), 127.8, 115.4 (d, J = 21.0 Hz), 113.6 (d, J = 20.0 Hz), 48.1, 29.7, 29.53 (d, J = 2.0 Hz), 19.8。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.1 (1F)。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3400, 2954, 2928, 1576, 1498, 1356, 1302, 1134, 870, 841, 798, 682。HRMS (EI-MS) m/z C17H16FN4 [M+H]+計算値: 295.1354、実測値: 295.1353。Tm: 135-137℃。
実施例104:7-フルオロ-N-[(1S)-テトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(158)
化合物155(5mg、0.027mmol、1当量)を5mLの無水THFに溶解し、(S)-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.005mL、0.033mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.005mL、0.033mmol、1.2当量)を添加した。溶液を周囲温度で一夜撹拌しながら放置した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から40%AcOEt/100から60%PE)で精製した。白色固体の生成物を得た(5.6mg;70%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.49。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J =9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.36 (br d, J = 7.0 Hz, 1H, NH), 7.33 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 5.63 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.97(m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.3 (d, J = 263.0 Hz), 158.9, 157.8, 146.0 (d, J = 9.0 Hz), 139.0, 138.7, 137.9, 136.4, 129.2 (d, J = 56.0 Hz), 129.0 (d, J = 2.0 Hz), 127.7, 126.5, 119.4 (d, J = 16.0 Hz), 48.8, 29.8, 29.4, 20.2。19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -118,8 (1F)。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) n 3294, 3052, 2922, 2852, 1615, 1527, 1439, 1269, 1119, 942, 890, 748, 674, 557。HRMS (EI-MS) m/z C17H16FN4 [M+H]+計算値: 295.1353、実測値: 295.1354。Tm: 108-110℃。
実施例105:N-テトラリン-1-イルベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(159)
化合物156(50mg、0.25mmol、1.0当量)を5mLの無水THFに溶解し、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(0.042mL、0.3mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.041mL、0.3mmol、1.2当量)を添加した。溶液を周囲温度で12時間撹拌しながら放置した。出発試薬の消失をTLCによりモニターし、反応が完了したらTHFを蒸発した。得られた析出物を30mLのNaHCO3飽和水溶液に溶解し、生成物を酢酸エチル20mLで3回抽出した。有機相を合わせて、NaCl飽和水溶液(20mL)で洗浄し、そして、MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から30%AcOEt/100から70%PE)で精製した。橙色固体の生成物を得た(60mg、78%)。Rf (PE/AcOEt 40:60): 0.42。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.16 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 5.68 (m, 1H), 5.60 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 2.87 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.95 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.5, 153.9, 148.8, 145.9, 137.9, 136.8, 135.0, 129.9, 129.4, 129.1, 127.7, 126.5, 123.9, 121.8, 112.5, 48.7, 30.2, 29.4, 19.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1) : n 3230, 3026, 2932, 1602, 1498, 1400, 1158, 1099, 988, 741。HRMS (EI-MS) m/z C20H18N3O [M+H]+計算値: 316.1444、実測値: 316.1445。Tm: 152-154℃。
実施例106:N-[2-[[4-[[(1S)-テトラリン-1-イル]アミノ]ピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イル]アミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチル(160)
密封したチューブ10mL中で、化合物135(120mg、0.34mmol、1.0当量)を、2.5mLのトルエン及び2.5mLのジオキサンに溶解してから、N-Boc-エチレンジアミン(0.11mL、0.68mmol、2.0当量)、Cs2CO3(221mg、0.68mmol、2.0当量)、キサントホス(40mg、0.06mmol、0.2当量)及びPd2(dba)3(31mg、0.034mmol、0.1当量)を逐次添加した。激しく撹拌しながら、130℃で1時間、マイクロ波反応器中で反応を行った。反応が完了したら、出発の臭素化合物の消失をTLCにより確認し、溶液を酢酸エチル5mLで希釈し、セライト(登録商標)によりろ過した。ろ過後、溶媒を蒸発して、残渣をシリカゲル(溶離勾配0から90%AcOEt/100から10%PE)で精製した。橙色固体の生成物を得た(105mg、72%)。Rf (PE/AcOEt 10:90): 0.24。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.87 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.27 (br s, 1H, NH), 5.08 (br s, 1H, NH), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.7, 157.3, 156.9, 147.6, 146.3, 139.8, 137.8, 137.0, 129.3, 129.0, 127.4, 126.3, 123.4, 108.7, 80.2, 48.4, 44.9, 39.6, 30.0, 29.4, 28.5, 20.2。IR (ダイヤモンド ATR, cm-1) 2929, 1689, 1575, 1515, 1330, 1163, 731。HRMS (EI-MS) m/z C24H31N6O2 [M+H]+計算値: 435.2503、実測値: 435.2502。Tm: 87-89℃。
実施例107:N7-(2-アミノエチル)-N4-[(1S)-テトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4,7-ジアミン(161)
化合物160(80mg、0.18mmol)を4mLのCH2Cl2に溶解し、1mLのTFAをフラスコに添加した。周囲温度で激しく一夜撹拌した後、数ミリリットルの2M NaOH溶液を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物をAcOEt 15mLで3回抽出し、有機相を合わせて、MgSO4で乾燥した。ろ過及び蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0から100%AcOEt/100から0%PE)により精製した。白色固体の生成物を得た(22mg、36%)。Rf (PE/AcOEt 70:30): 0.15。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 6 .0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.9, 156.9, 150.2, 147.0, 141.8, 138.7, 137.8, 130.2, 129.3, 128.3, 127.1, 123.2, 107.3, 49.9, 46.3, 41.0, 31.0, 30.2, 21.5。HRMS (+ESI) m/z C19H23N6 [M+H]+計算値: 335.1979、実測値: 335.1977。
実施例108:6-ヘキソキシ-N-[(1S)-テトラリン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(162)
丸底フラスコ中で、化合物133(100mg、0.32mmol、1.0当量)を1mLのn-ヘキサノールに溶解し、Pd2(dba)3(1.4mg、0.002mmol、0.02当量)、KOH(27mg、0.28mmol、2.0当量)及びビッピーホス(3.2mg、0.006mmol、0.02当量)を逐次添加した。混合物を4時間100℃まで加熱した。反応媒体を水20mLで希釈して、生成物をCH2Cl220mLで3回抽出した。有機相を合わして、MgSO4で乾燥し、ろ過後、溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0から100%AcOEt/100から0%PE)により精製した。橙色がかった油状物の生成物を得た(61mg、51%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.11。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.51 - 1.14 (m, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.4, 158.2, 154.0, 141.2, 138.9, 137.7, 137.2, 129.2, 128.4, 128.3, 127.3, 126.3, 119.3, 77.3, 77.2, 77.0, 76.7, 66.8, 48.5, 31.5, 30.2, 29.7, 29.4, 29.3, 28.6, 25.7, 22.5, 20.5, 13.9。IR (ダイヤモンドATR, cm-1): 3401, 2927, 2857, 1613, 1582, 1526, 1486, 1405, 1348, 1265, 1103, 841, 745。HRMS (+ESI) m/z C23H29N4O [M+H]+計算値: 377.2336 、実測値: 377.2335。
実施例109:N-[2-[2-[4-(テトラリン-1-イルアミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル]オキシエトキシ]エチル]カルバミン酸tert-ブチル(163)
化合物133(110mg、0.35mmol、1.0当量)を0.5mLのN-Boc-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミンに溶解し、その後、Pd2(dba)3(7.3mg、0.008mmol、0.02当量)、KOH(40mg、0.7mmol、2.0当量)及びビッピーホス(3.5mg、0.007mmol、0.02当量)を丸底フラスコに逐次添加した。混合物を4時間100℃まで加熱した。反応媒体を水20mLで希釈して、生成物をCH2Cl220mLで3回抽出した。有機相を合わして、MgSO4で乾燥し、ろ過後、溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0から40%AcOEt/100から60%PE)により精製した。無色油状物の生成物を得た(153mg、90%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.62。1H NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.68 (q, J = 7.2, 6.1, 6.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.34 (q, J =5.4, 5.3, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (m, 2H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) 160.9, 158.1, 154.2, 141.5, 139.2, 137.7, 137.1, 129.2, 128.4, 127.3, 126.3, 119.2, 77.3, 77.2, 77.0, 76.6, 70.3, 68.9, 65.7, 48.5, 30.1, 29.3, 28.3, 20.5。HRMS (+ESI) m/z C26H34N5O4 [M+H]+計算値: 480.2605、実測値: 480.2605。
実施例110:6-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]-N-テトラリン-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(164)
化合物163(150mg、0.31mmol)を4mLのCH2Cl2に溶解し、1mLのTFAを丸底フラスコに添加した。周囲温度で激しく一夜撹拌した後、数ミリリットルの2M NaOH溶液を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物をAcOEt 15mLで3回抽出し、有機相を合わせて、MgSO4で乾燥した。ろ過及び蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0から60%AcOEt/100から40%PE)により精製した。無色油状物の生成物を得た(42mg、36%)。Rf (PE/ AcOEt 50:50): 0.10。
実施例111:N-(5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(165)
5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-アミン(70mg、0.47mmol、1.2当量)、10(60mg、0.37mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.47mmol、1.2当量)を用いて手順Bに従って化合物165を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0から50%AcOEt/100から50%PE)により精製した。灰色固体の生成物を得た(82mg、82%)。Rf (PE/AcOEt 50:50): 0.29。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.92 (m, 4H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.6, 156.4, 155.2, 148.1, 147.5, 144.2, 137.1, 135.7, 133.1, 132.4, 127.5, 122.5, 76.7 51.5, 29.1, 28.4, 19.8。IR (ダイヤモンドスマート iTR, cm-1, ニート): 3402, 2043, 2946, 1574, 1531, 1442, 1380, 1357, 1294, 804, 684。HRMS (+ESI) m/z C16H16N5 [M+H]+計算値: 278.1400、実測値: 278.1398。Tm: 155-157℃。
本発明の化合物の生化学的特性
材料及び方法
SKCaチャネル(小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル;SK1、SK2及びSK3)及びIKCaチャネル(中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル、SK4)の活性に対して分子をスクリーニングするために使用されるセルライン
SC40サルウイルスのT抗原で不死化された胎児の腎臓系統であるHEK293T系統を使用した。これらの細胞をプラスミド又は他のトランスフェクションベクターを用いて容易にトランスフェクトすることができるという理由で、このセルラインは広く使用されている。4つの安定な系統をパッチクランプ実験用に使用した:それぞれ、SK1、SK2、SK3及びSK4チャネルを過剰発現するHEK-hSK1、HEK-rSK2、HEK-rSK3及びHEK-IKCa/SK4。この系統は、安定な形質導入(Girault et al., Current Cancer Drug Targets, 2011, 11, 1111-25)により得られた。この系統は、既にルーチンで、SK3モジュレーターをアッセイするために使用されている(Potier et al. Br J Pharmacol. 2011 Jan;162(2):464-79 ; Sevrain et al., Med. Chem. Commun., 2012, 3, 1471-1478; Sevrain et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 2013 Jul 21;11(27):4479-87, Berthe W, Sevrain CM, Chantome A, Bouchet AM, Gueguinou M, Fourbon Y, Potier-Cartereau M, Haelters JP, Couthon-Gourves H, Vandier C, Jaffres PA.ChemMedChem. 2016 Jul 19;11(14):1531-9)。この系統の更なる利点は、この系統は自然にはSKCaチャネルを発現しないという事実にある。したがって、これらの系統は、本発明者らが容易にSK3チャネルに対する分子の効果、さらにパッチクランプ技術によってその選択性も調査することを可能した。無毒性分子の阻害作用を、SK3チャネルの作用に対してアッセイした。SK3チャネルだけでなく、SK1、SK2、SK3又はIKCa/SK4チャネルも安定に発現するHEK細胞モデルに対するパッチクランプによって、分子の選択性を決定した。
電気生理学/パッチクランプ
パッチクランプは、巨視的(全細胞構成)又は顕微鏡的(例えば、インサイドアウト構成)な細胞膜を貫通するイオン電流の記録によりイオンチャネルの作用の測定を可能とする技術である。SKCa/IKCaチャネルに対する分子の効果をアッセイするために、2つの相補的技術を使用した:従来のマニュアルパッチクランプ及びNanion NPC-16 Patchliner Quattro(4チャネル)を使用した自動パッチクランプ。(Potier et al., Mol Cancer Ther 2006, 5, 2946-53 ; Chantome et al., Exp Cell Res 2009, 315, 3620-30 ; Potier et al., Biochem Biophys Res Commun 2010, 397, 42-7; Girault et al., Current Cancer Drug Targets, 2011, 11, 1111-25 ; Sevrain et al., Med. Chem. Commun., 2012, 3, 1471-1478; Sevrain et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 2013 Jul 21;11(27):4479-87; Chantome et al., Cancer Research, 2013 Aug 1;73(15):4852-61, Gueguinou M, Crottes D, Chantome A, Rapetti-Mauss R, Potier-Cartereau M, Clarysse L, Girault A, Fourbon Y, Jezequel P, Guerin-Charbonnel C, Fromont G, Martin P, Pellissier B, Schiappa R, Chamorey E, Mignen O, Uguen A, Borgese F, Vandier C, Soriani O.Oncogene. 2017 Jan 23. doi: 10.1038/onc.2016.501, Berthe W, Sevrain CM, Chantome A, Bouchet AM, Gueguinou M, Fourbon Y, Potier-Cartereau M, Haelters JP, Couthon-Gourves H, Vandier C, Jaffres PA. ChemMedChem. 2016 Jul 19;11(14):1531-9, Gueguinou M, Harnois T, Crottes D, Uguen A, Deliot N, Gambade A, Chantome A, Haelters JP, Jaffres PA, Jourdan ML, Weber G, Soriani O, Bougnoux P, Mignen O, Bourmeyster N, Constantin B, Lecomte T, Vandier C, Potier-Cartereau M.Oncotarget. 2016 Jun 14;7(24):36168-36184. doi: 10.18632/oncotarget.8786)。
従来のパッチクランプについては、マイクロピペットをピペット内液-IPM(下記組成参照)で満たし、膜電位を維持(電圧固定)させながら、同時にイオン電流の測定を可能とする。実験装置は、倒立顕微鏡(ニコン社、Eclipse TE300)を支持する除振台からなる。細胞を収容するペトリ皿(Corning Incorporated、米国)を、顕微鏡台に取付けられたプレキシガラスプレート上に置いた。電気回路を閉じることを可能とする参照電極として増幅器(Axopatch 200B)と、ピペットを接続した。電流-電圧変換を確実にする増幅器を、それ自体、アナログ-デジタルデジタイザー(Digidata 1322A、Axon Instruments社、米国)と接続した。電位制御並びに電流の記録及びモニタリングはコンピュータ支援されており、PClamp8.1ソフトウェア(Axon Instruments社、米国)によって稼動した。ピペットはバーチカルプーラー(PP-830、Narishige)による硬質ガラス製であり、概して、全細胞構成に対して3~5MΩの抵抗を有した。全細胞構成に対して、細胞を、生理食塩水又は組成(mM):NaCl 140、KCl 4、MgCl2 1、CaCl2 2、D-Glc 11.1、HEPES 10を有するPSS中に保持した。pHをNaOHで7.4に調節し、K-グルタミン酸塩 125、KCl 20、CaCl2 0.37、MgCl2 1、MgATP 1、EGTA 1、HEPES 10の組成(mM)を有するIPMでガラスピペットを満たし、pHをKOHで7.2に調節した。ピペット内液(IPM)は、KCl 140、EGTA 5、HEPES 10及びMgCl2 1(pH7.4/KOH)(mM)を含有する溶液から成った。いくつかのプロトコルに従った:i)10mVにおける矩形波プロトコル(500ミリ秒)は-70mVの保持電位から始まる-100mVから+100mVへの電流-電圧曲線(I/V)の作成を可能とし、ランププロトコルは所与の時間(500ミリ秒)内の-100mVから+100mVまでの印加電位の増分を可能とする。
イオンチャネルの作用を阻害する分子を決定するための選択技術が、パッチクランプ技術である。しかしながら、手動であるこの技術は時間がかかり、低い収率しかない。パッチクランプの自動化はイオンチャネルの研究とスクリーニングに革命をもたらし、ずっと迅速な流速及びずっと高収率であるアッセイを想定することを可能とした。チップの使用に基づいたいくつかの自動パッチクランプ装置がある。「平面」パッチクランプ又は2Dと呼ばれる後者は、Nanion社により開発され、特に、従来使用されていたパッチピペットを穴を有するチップに置き換え、パッチピペットの末端部を模倣するPatchlinerが挙げられる。これはこの自動化装置であり、より特に、NPC-16 Patchliner Quattro(4チャネル)を使用して、SK1/SK2/IKCaチャネルに対する分子をアッセイした。SK3チャネルの作用を、従来のパッチクランプ技術を使用してアッセイした。
インビボ急性及び反復投与毒性
急性毒性のため、化合物20をDMSO/PEG300/水混合物(5:45:50)中に調製し、0、1、5、10、25及び50mg/kgの用量で10ml/kgにおいて腹腔内経路により注射し、各用量群は2匹のマウスを含んだ。試験全体を通して、動物の体重を量り、12日間毎日観察した。12日後、動物を安楽死させて、臓器を顕微鏡観察した。
反復投与毒性のため、試験を4週間にわたって2つのステップに分割した。被験製品を腹腔内注射により6週齢の非腫瘍担持雌NMRIマウス(Janvier、仏国)に投与した。15日間毎日注射した。このステージにおいて、マウスの一部を内臓器官に対する化合物の顕微鏡的効果を観察するために犠牲にした。残りの群を翌2週にわたる動物飼育室内で飼育した。この期間全体を通して、マウスの挙動をモニターした。この第二ステップの最後に、犠牲により内臓器官に対する化合物の効果及び検出された毒性の可逆性又は非可逆性の調査を可能とした。
4マウスから成る6つの群を形成し、化合物20をDMSO/PEG300/水混合物(5:45:50)中に10ml/kgで調製した。
-群20 5:15日間毎週5回、5mg/kgで化合物20の腹腔内注射により治療された群。全注射用量は、50mg/kg(5×10日)であった。
-群20 7.5:15日間毎週5回、7.5mg/kgで化合物20の腹腔内注射により治療された群。全注射用量は、75mg/kg(7.5×10日)であった。
-群20 12.5:15日間毎週5回、12.5mg/kgで化合物20の腹腔内注射により治療された群。全注射用量は、125mg/kg(12.5×10日)であった。
-群20 17.5:15日間毎週5回、17.5mg/kgで化合物20の腹腔内注射により治療された群。全注射用量は、175mg/kg(17.5×10日)であった。
-群20 25:15日間毎週5回、25mg/kgで化合物20の腹腔内注射により治療された群。全注射用量は、250mg/kg(25×10日)であった。
-コントロール群:15日間毎週5回、10ml/kgでDMSO/PEG300/水の腹腔内注射を与えられた群。
2週間後、血液サンプルを半分の動物から採取し、安楽死後、その臓器を肉眼で検査した。4週間後、残りの動物を安楽死させて、臓器を肉眼で検査した。
正所性異種移植のインビボマウスモデル:腫瘍増殖を低下させる分子の能力に対するアッセイ
このモデルは、原発性腫瘍の増殖及び原発性腫瘍増殖と同時の転移形成を有する転移性がんに対する試験を可能とした。このアッセイのため、4週齢の雌NMRIヌードマウスを使用した。移植片を作成するため、マウスの末端終末小体を電気メスで焼灼し、SK3チャネル及びルシフェラーゼ(MDA-MB-435s-Luc)を発現する2百万細胞をその中に移植した。ルシフェラーゼは、光学イメージングにより腫瘍増殖のインビボモニタリングを可能とする(Girault et al., Current Cancer Drug Targets, 2011, 11, 1111-25; Chantome et al., Cancer Research, 2013 Aug 1;73(15):4852-61)。
マウスの2群を形成し、化合物20をDMSO/PEG300/水混合物(5:45:50)中に10ml/kgで調製した。
-群20 1:14週間毎週3回、1mg/kgで化合物20の腹腔内注射により治療された群。
-コントロール群:15週間毎週3回、同じ媒体希釈物(DMSO/エタノールの注射を与えられた群。
原発性腫瘍増殖を2つの方法でモニターした:ノギスを用いたサイズ測定(長さ×幅×厚さ)及びバイオイメージング装置でのバイオルミネセンス測定。
原発性腫瘍が900mm3に達した場合、完全に切除して臨床的状況に最善に取り組み、転移形成に影響を与え得るこの変数を除いた。化合物20の注射及びマウスの全面イメージング及び背面イメージングを含むBLIによる転移形成のモニタリングと共に実験を継続した。
マウスの体重、バイオルミネセンス及び腫瘍サイズ測定を毎週行い、腫瘍変化及び転移をモニターした。イメージングのため、マウスをイソフルランで麻酔した。
約15週間後、マウスを犠牲にした。犠牲前にルシフェリンを注射し、動物全身イメージング及び検査される各臓器(骨、肝臓、リンパ節、脳、結腸)のイメージングを可能とした。
結果
原発性腫瘍の増殖及び転移に対する化合物20の効果。
集められた種々の変数の中で、マウスの体重は、経時での化合物20の無毒性の検証を可能とした。平均の歪みを避けるために原発性腫瘍の切除後、体重はもはや考慮に入れなかった。本発明者らは、群の関数としてマウスにおいて同じ体重経過を得た。10週目において、2つの群の間の体重に有意な差はなかった。異種移植されたマウスにおいて、これにより、1mg/kgでの化合物20の明らかな無毒性が確認される。
原発性腫瘍の体積及びBLIを毎週測定した。BLIは、移植部位におけるMDA-MB-435s細胞数を反映している。原発性腫瘍の緩やかな増殖が、両方のモニタリング方法:BLI及びノギスで、異なる群において見られた。7週目における腫瘍量は、曲線の変曲の原因となる異なるオペレーターによって測定された。原発性腫瘍切除の時点における群間に腫瘍量の差はなかった。
15週間後、動物を安楽死させて、異なる臓器において転移をエキソビボで可視化した。
全マウス(コントロール及び1mg/kgでの化合物20は、肺転移を発症した。
しかしながら、1mg/kgにおける化合物20は、骨転移数を低減し、卵巣及び子宮転移の発症を完全と止めた(図1及び2)。図1及び2は、コントロールマウス及び1mg/kgで化合物20を与えられたマウスにおける転移パーセンテージを示す。