EA020731B1 - Аминоазагетероциклические карбоксамиды - Google Patents

Аминоазагетероциклические карбоксамиды Download PDF

Info

Publication number
EA020731B1
EA020731B1 EA201101182A EA201101182A EA020731B1 EA 020731 B1 EA020731 B1 EA 020731B1 EA 201101182 A EA201101182 A EA 201101182A EA 201101182 A EA201101182 A EA 201101182A EA 020731 B1 EA020731 B1 EA 020731B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
quinazoline
amide
carboxylic acid
phenyl
ethylamino
Prior art date
Application number
EA201101182A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101182A1 (ru
Inventor
Аманда Э. Саттон
Томас Э. Ричардсон
Бейярд Р. Хак
Сриниваса Р. Карра
Сяолин Чэнь
Уюфан Сяо
Андреас Гоутопоулос
Руокси Лань
Дейвид Перри
Харолд Джордж Вандевеер
Лесли Лю-Буджалски
Франк Штибер
Брайан Л. Ходоус
Сюй Цю
Рейналдо С. Джонс
Брайан Хисли
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42199208&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020731(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201101182A1 publication Critical patent/EA201101182A1/ru
Publication of EA020731B1 publication Critical patent/EA020731B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает новые замещенные аминоазагетероциклические карбоксамидные соединения в соответствии с формулой (II)их приготовление и применение для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование.

Description

Изобретение относится к семейству замещенных аминоазагетероциклических карбоксамидных соединений, которые пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование, у млекопитающих. Также настоящим изобретением охватывается применение таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.
Краткое изложение известного уровня техники
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно сходных ферментов, которые отвечают за регулирование многих путей передачи сигналов в клетках (НагФе С. и Наикк 8. (1995) ТНе Рго1еш Κίиаке Еас!к Воок. I аиб II, Асабеш1с Ргекк, Сан-Диего, СА). Киназы могут подразделяться на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и т.д.). Были идентифицированы последовательности, которые в целом соответствуют каждому из этих семейств киназ (например, Наикк 8.Κ., Нийег Т., РА8ЕВ 1., 9: 576-596 (1995); Κηίβΐιΐοη и др., 8аеисе, 253:407-414 (1991); И1е8, и др., Се11, 70:419-429 (1992); Тип/ и др., Се11, 73: 585-596 (1993); СагааВикЮк, и др., ЕМВО 1., 13:2352-2361 (1994)).
Протеинкиназы могут быть охарактеризованы с помощью механизмов, регулирующих их активность. Эти механизмы включают, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование с помощью других киназ, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия и белокполинуклеотидные взаимодействия. Некоторые протеинкиназы могут регулироваться более чем одним механизмом. Киназы регулируют различные процессы в клетках, включая, но не ограничиваясь только ими, пролиферацию, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие сигнальные процессы, путем добавления фосфатных групп к белкам-мишеням. Такое фосфорилирование действует в качестве молекулярных «включающих»/«выключающих» «переключателей», которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на действие различных внеклеточных сигналов (гормонов, нейромедиаторов, факторов роста и дифференциации, и т.д.), событий клеточного цикла, факторов окружающей среды или пищевых стрессов и т.д. Характерной функцией протеинкиназ в путях передачи сигналов является активирование или инактивирование (непосредственно или косвенно), например, метаболического фермента, регуляторного белка, рецептора, белка цитоскелета, ионного канала или насоса, или фактора транскрипции. Неконтролируемая передача сигналов вследствие нарушения контроля фосфорилирования белков вовлечена в различные заболевания, включая, например, воспаление, злокачественное новообразование, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояний центральной нервной системы и ангиогенез.
Хорошо известно, что путь передачи сигналов, в который вовлечены, в частности, ферменты фосфатидилинозитол 3-киназа (Р13К), ΡΌΚ1 и РКВ, опосредует во многих клетках повышенную устойчивость к апоптозу или ответные реакции выживания. Существует много данных, указывающих на то, что этот путь является важным механизмом выживания, используемым многими факторами роста для подавления апоптоза. Фермент ΡΙ3Κ активируется многими факторами роста и выживания, например, ЕСР, РИСЕ и, путем образования полифосфатидилинозитолов, инициирует активацию нижерасположенных событий передачи сигналов, включая активирование киназ ΡΌΚ1 и протеинкиназы В (РКВ), также известной как Акт Это также происходит в тканях хозяина, например в клетках эндотелия сосудов, а также в новообразованиях. Протеинкиназа 7086Κ, киназа 70 кДа рибосомного белка ρ7086Κ (также известна как 8Κ6, р70/р85 86 киназа, р70/р85 рибосомная 86 киназа и ρρ7086Κ), является представителем АСС субсемейства протеинкиназ. ρ7086Κ является серин-треонин киназой, которая является компонентом фосфатидилинозитол 3 киназа (РВЮ/АЮТ пути. ρ7086Κ расположена ниже ΡΙ3Κ, и активация происходит путем фосфорилирования в различных сайтах в ответ на действие различных митогенов, гормонов и факторов роста. Активность ρ7086Κ также находится под контролем тТОК-содержащего комплекса (ТОКС1), поскольку рапамицин действует путем ингибирования ρ7086Κ активности. ρ7086Κ регулируется с помощью ΡI3Κ нижерасположенных мишеней АКТ и ΡΚΟζ. Ак1 непосредственно фосфорилирует и инактивирует Т8С2, таким образом активируя тТОК. Дополнительно, исследования с мутантными аллелями ρ7086Κ, которая ингибируется вортманнином, но не рапамицином, свидетельствует о том, что ΡI3Κ путь может проявлять влияния на ρ7086Κ независимо от регуляции активности тТОК. Фермент ρ7086Κ модулирует синтез белка путем фосфорилирования 86 рибосомного белка. 86 фосфорилирование коррелирует с повышенной трансляцией мРНК, кодирующих компоненты трансляционного аппарата, включая рибосомные белки и факторы элонгации трансляции, повышенная экспрессия которых является важной для роста и пролиферации клеток. Эти мРНК содержат олигопиримидиновый участок на их 5' транскрипционном начале (обозначаемом 5'ТОР), который, как было показано, является важным для их регуляции на трансляционном уровне.
Дополнительно к его вовлечению в трансляцию, активация ρ7086Κ также задействована в контролирование клеточного цикла, дифференциацию нейронных клеток, регуляцию подвижности клеток и клеточную ответную реакцию, что является важным при метастазировании опухолей, иммунном ответе и
- 1 020731 восстановлении ткани. Антитела к р7086К отменяют митогенный ответ, запускающий вхождение фибробластов крыс в 8 фазу, указывая на то, что р7086К функция является важной для прохождения из 01 в 8 фазу в клеточном цикле. Кроме того, ингибирование пролиферации клеточного цикла с 01 в 8 фазу клеточного цикла с помощью рапамицина было идентифицировано в виде следствия ингибирования продукции гиперфосфорилированной, активированной формы р7086К.
Роль для р7086К в пролиферации опухолевых клеток и защите клеток от апоптоза основывается на его участии в передаче сигналов рецепторов факторов роста, сверхэкспрессии и активации в опухолевых тканях. Например, при нозерн- и вестерн-анализах было установлено, что амплификация Р86К гена сопровождается соответствующими повышениями мРНК и экспрессии белка, соответственно (Сапсег Кек. (1999) 59: 1408-11-косаП/айоп о£ Р86К 1о СЬготокота1 Кедюп 17ц23 апб ОеЮгпппаБоп о£ Йк Лшрййсайоп ίη Вгеак! Сапсег).
Хромосома 17с|23 амплифицирована во вплоть до 20% первичных опухолей молочной железы, в 87% опухолей молочной железы, содержащей ВКСА2 мутации и в 50% опухолей, содержащих ВКСА1 мутаций, а также при других типах злокачественных новообразований, таких как поджелудочной железы, мочевого пузыря и нейробластомы (см. М. Ваг1ипб, О. Мопш, 1. Копопеп, К. Сотпейкоп 1. ТотЬотк!, 0. 8аи1ет, О.-Р. Ка1йошет1 апб Ка11ютет1 А., Сапсег Кек., 2000, 60:5340-5346). Было показано, что 17ц23 амфлификации при раке молочной железы вовлечены РАЛ, КАЭ51С, Р86К, и 810МА1В гены (Сапсег Кек. (2000): 60, сс. 5371-5375).
Ген р7086К был идентифицирован в качестве мишени амплификации и сверхэкспрессии в этом участке, и наблюдается статистически достоверная связь между амплификацией и плохим прогнозом.
Клиническое ингибирование р7086К активации наблюдается у пациентов с раком почки, которых лечили с помощью СС1-779 (сложный эфир рапамицина), ингибитора вышерасположенной киназы тТОК. Описана достоверная линейная ассоциация между прогрессированием заболевания и ингибированием активности р7086К.
В ответ на энергетический стресс, опухолевый супрессор ЬКВ1 активирует АМРК, который фосфорилирует Т8С1/2 комплекс и предоставляет ему возможность инактивировать тТОК/р7086К путь. Мутации в ЬКВ1 вызывают синдром Пейтца-Егерса (Р18), где у пациентов Р18 в 15 раз больше вероятность развития рака, чем у общей популяции. Дополнительно, 1/3 аденокарциномы легких заякоривают инактивирующие ЬКВ1 мутации. р7086К вовлечен в метаболические заболевания и нарушения. Было описано, что отсутствие р7086К защищает от возрастного и индуцированного питанием ожирения, в то время как усиливает чувствительность к инсулину. Роль для р7086К при метаболических заболеваниях и нарушениях, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия и гиперлипидемия подтверждается этими наблюдениями.
Соединения, описанные в качестве пригодных для ингибирования р7086К, раскрыты в АО 03/064397, АО 04/092154, АО 05/054237, АО 05/056014, АО 05/033086, АО 05/117909, АО 05/039506, АО 06/120573, АО 06/136821, АО 06/071819, АО 06/131835 и АО 08/140947.
Другими молекулярными мишенями соединений согласно изобретению являются Аурора киназы (А, В и С). Аурора семейство консервативных серин/треониновых киназ осуществляет важные функции при делении клеток. Три паралога млекопитающих имеют очень сходную последовательность, однако существенно отличаются по их локализации, функции, субстратах и регуляторных партнерах. Аурора А главным образом связана с полюсом веретена деления при митозе, который необходим для разделения и созревания центросомы (8аикуй1е ЕА. Аигога кшакек ба\\п ак сапсег бгид 1атде1к, Ν;·ιΙ. Меб., (2004)10: 234235 (2004)). Для сборки веретена необходимо, чтобы целевые белки для ХКЬР 2, ТРХ2, нацеливали Аурора А на микротрубочки полюса веретена деления с помощью механизма, для которого необходим Кап0ТР (Магато1о Т., 2Ьапд Ό., 8ауа Н. Аигога А-А диатЛап о£ ро1ек, №1иге, (2005) 5 42-50 (2005). Аурора А также действует при мейозе путем стимуляции созревания ооцитов, вытеснения полярного тельца, расположения веретена и выхода из метафазы I. Регуляция Аурора А осуществляется посредством фосфорилирования /дефосфорилирования и деградации. Протеин фосфатаза 1 отрицательно регулирует Аурора А и это взаимодействие модулируется посредством ТРХ2. Аурора В представляет собой хромосомнопассажирский белок с различными функциями при митозе. Внутренний центромерный белок (ГОСЕ№) и сурвивин, два других компонента пассажирского комплекса, функционируют в качестве нацеливающих и регуляторных факторов для киназы (Вййор ГО и 8йцтасйег 1М. Рйокрйоту1айоп о£ 1йе СатЬоху1 Тетттик о£ 1ппег СеШтотете Рто1еш (ГОСЕ№) Ьу 1йе аигога В Кшаке 8йти1а1ек аигога В Кшаке АсЙУЙу, 1. Вю1. СЬет. (2002) 277:27577-27580). Аурора В необходима для фосфорилирования гистона Н3, нацеливания конденсина, и уплотнения нормальных хромосом. Недавно было показано, что она является важной для биориентации хромосом, взаимодействий кинетохор-микротрубочки и контрольной точки сборки веретена. Аурора В является важной для завершения цитокинеза. Регуляторная цепь миозина II, виментин, дезмин и глиальный фибриллярный кислый белок являются, в частности, ее субстратами расщепления по борозде. Аурора В фосфорилирует МдсКасОАР, трансформируя его в активатор КЬоА для сокращающегося кольца (МшокЫта Υ., Ка\уак1Ыпа Т., Нпоке К., Топо/ика Υ., Ка\уарп А., Вао Υ., Эепд X., Та1кика М, №и1иЫуа 8., Мау А. РйокрЬогу1а1юп Ьу аигога В сопуейк МдсКасОАР 1о а КЬоОАР бигЫд суЮкЫекЫ Эеу. Се11, (2003) 4:549-560). Значительно менее изучена киназа Аурора С, в остальном пола- 2 020731 гают, что она предпочтительно экспрессируется в мейотических клетках. При осуществлении клеточного цикла, Аурора киназы перемещаются к их субклеточным мишеням с помощью их связывающих партнеров-субстратов, ΙΝί'ΈΝΡ. сурвивина и ТРХ2. Это обеспечивает дополнительный уровень регуляции, который может быть важным для хореографии митотических явлений.
Аурора А и В киназы часто повышены при злокачественных новообразованиях у людей, что делает их привлекательными мишенями для терапевтических вмешательств. Недавно были описаны низкомолекулярные ингибиторы Аурора киназ, однако их действие на цитокинез еще не изучено. Например, высокоселективный и эффективный низкомолекулярный ингибитор Аурора киназ, УХ-680, блокирует осуществление клеточного цикла и индуцирует апоптоз в различных типах опухолей человека. Это соединение вызывает сильное ингибирование роста опухоли на различных моделях ксенотрансплантатов в условиях ίη νίνο, что приводит к регрессии лейкоза, опухолей ободочной кишки и поджелудочной железы при хорошо переносимых дозах (НапгпдТоп Е.А., ВеЪЪшдТоп Ό., Мооге 1., Кактиккеп К.К., А)оке-Абеодип А.О., Nакауата Т.. Огакат 1.А., Эетиг С., Негсепб Т., Эш-Негсепб А., §и М., Со1ес ЕМ., МШег КМ УХ-680, а роТепТ апб кексбуе кта11-то1еси1е тЫЬПог о! 1Пе аигога ктакек, кирргеккек (итог дго\у1к ш угуо, Ν;·ιΙ. Меб., (2004) 10: 262-267). Другой новый ингибитор клеточного цикла, ΕΝ.Τ-7706621, проявляет потенциальное ингибирование некоторых циклин-зависимых киназ (СИК) и Аурора киназ, и селективно блокируя пролиферацию опухолевых клеток различного происхождения, но является приблизительно в 10 раз менее эффективным при ингибировании роста нормальных клеток человека в условиях ш νίΙΐΌ. В раковых клетках человека лечение с помощью ΕΝ.Τ-7706621 ингибирует рост клеток независимо от р53, ретинобластомы, или статуса Р-гликопротеина; активированного апоптоза; и уменьшенного образования колоний. При низких концентрациях, ΕΝ.Τ-7706621 замедляет рост клеток и при более высоких концентрациях индуцирует цитотоксичность. Ингибирование активности СИК1 киназы, изменение статуса фосфорилирвоания СИК1, и интерференция с нижерасположенными субстратами, такими как ретинобластома, также показаны в опухолевых клетках человека после лечения лекарственным средством. ΕΝ.Τ-7706621 замедляет прохождение через 01 и останавливает клеточный цикл в О2-М фазе (Етапие1 8., Кидд С.А., Огитпдег К.Н., Ьш К., Риетек-Рекдиега А., Соппо11у Р.Е, УеТТег 8.К., НоШкТег В., Кгидег У.У., Шрюг С., 1оШГГе Ь., М1бб1еТоп 8.А., ТНе ш У11го апб ш угуо еГГесТк о! 1Ν1-7706621: А биа1 тЫЬПог о! сусйп-берепбепТ ктакек апб аигога к1пакек, Сапсег Кек., (2005) 65:9038-9046). Дополнительные клеточные действия вследствие ингибирования Аурора киназ включают внутриядерную полиплоидию и ингибирование фосфорилирования гистона НЗ. На модели ксенотрансплантированной опухоли человека, были индентифицировано несколько прерывистых режимов дозирования, которые обеспечивают существенную противоопухолевую активность.
Еще другой мишенью соединений согласно изобретению является фосфоинозитид-зависимая киназа 1 (РИК1). РИК1 фосфорилирует и активирует подгруппу протеинкиназ семейства АОС, включающего РКВ, 8ОК, 86К и РКС изоформы. Эти киназы задействованы в Р13К путь передачи сигналов и регуляцию основных клеточных функций, таких как выживание, рост и дифференциация. Следовательно, РИК1 является важным регулятором различных метаболических, пролиферативных и поддерживающих жизнь эффектов.
Заболевания, вызываемые протеинкиназами, такими как РИК1, характеризуются аномальной активностью или гиперактивностью таких протеинкиназ. Аномальная активность относится к любому из явлений: (1) экспрессии в клетках, в которых обычно не экспрессируются такие протеинкиназы; (2) повышенной экспрессии киназы, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, такой как злокачественное новообразование; (3) повышенной активности киназы, которая приводит к нежелательной пролиферации клеток, такой как злокачественное новообразование, и/или к гиперактивности соответствующих протеинкиназ. Гиперактивность относится либо к амплификации гена, кодирующего определенную протеинкиназу, либо к генерации уровня активности, который может коррелировать с клеточным пролиферативным заболеванием (то есть тяжесть одного или более симптомов клеточного пролиферативного заболевания повышается при повышении уровня киназы) на биодоступность протеинкиназы также может оказывать влияние наличие или отсутствие набора связывающих белков этой киназы.
В случае РИК1, аномальная активность субстратов РКВ и 86К этой киназы наблюдается при многих типах злокачественных новообразований, которые проявляют точечную мутацию РТЕИ гена, что приводит к неконтролированной пролиферации и повышению коэффициента выживаемости. Следовательно, ингибиторы РИК1 должны обеспечивать преимущества при лечении злокачественных клеток с конститутивно активированными АОС киназами.
Описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых р7086К, Аурора киназа и/или РИК1 ингибиторов, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в особенности тех, которые связаны с гиперактивностью вышеуказанных протеинкиназ, таких как злокачественное новообразование у млекопитающих, с улучшенными фармакологическими свойствами как относительно их активностей, так и относительно их растворимости, метаболического клиренса и характеристик биодоступности.
В результате этого, настоящее изобретение обеспечивает новые, замещенные азагетероциклические карбоксамидные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, кото- 3 020731 рые являются ингибиторами киназы и пригодны для лечения вышеуказанных заболеваний. Соединения определяются формулой (II)
и их фармацевтически приемлемые соли, где
К1 представляет собой Е1-К4-Е2-К5-Ь3-К6, А-А-А-К5 или Ь1-К4,
К2 представляет собой Н, А, На1, ОН, ОА, 8Н, СЫ, ΝΗ2, ΝΟ2, ΝΗΑ, ΝΗ-Α-Αγ, ННСОА, ННСО-Ь1Аг, ЫН8О2А, ЫН8О2-Ь1-Аг, ЫНСОЫНА или ЫНСОЫН-Л-Аг, Ь1-Аг, О-Л-Аг, Ь1-К4,
Ь1, Ь3 каждый, независимо друг от друга, представляют собой простую связь, неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, который может быть незамещен или одно- или двухзамещен с помощью На1, ОН, СЫ, ЫН2, ЫН(ЬА), Ы(ЬА)2, ЫО2, СООН, Ν3, этенила или этинила, и/или однозамещен с помощью К4, и в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены атомом О или 8 или - ИН-, -К(РА)-, -СОХН-, -К(РА)СОО-, -8О2- или -МНСО-группой,
К4, К5, К6 каждый, независимо друг от друга, представляют собой Аг, или моноциклический алкил, который имеет 3, 4, 5, 6 или 7 кольцевых атомов, в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены атомом О или 8 и/или -ХН-, -КА-, -СНА-, -СО-, -СН=№ или -СН=СНгруппой, и/или в котором связующая СН группа может быть заменена атомом Ν, и который может быть одно- или двухзамещен с помощью На1 или РА,
I.' представляет собой -КНСО-, -ННСОО-, -КНСОКН-, -ШСОМА-, -КНСОА-, -О-, -8-, -КН-, Ш8О2-, -8О2НН- -СОКН-, -СОННСОНН-, -NΗСΟNΗСΟ-, или -А-,
Аг представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, содержащий 0, 1, 2, 3 или 4 Ν, О и/или 8 атомов и 5, 6, 7, 8, 9, или 10 скелетных атомов, который может быть незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехзамещен с помощью На1, А, ОН, 8Н, ОА, ΝΙ Р, ХНА, \А·. \О·. 0Ν, ОСХ, 80Ν, СООН, СООА, СОХН^ СОХНА, СОт2, NΗСΟΑ, NΗСΟNΗΑ, ΝΙ ΙίΌΝΙ Р, НН8О2А, СНО, СОА, 8О2КН2, 8О2А и/или 8О2На1, и в котором кольцевой Ν-атом может быть замещен с помощью О-атома с образованием Ν-оксидной группы, и в котором в случае бициклического ароматического цикла на двух кольцах может быть частично насыщенным,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный или циклический алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены атомом О или 8 и/или -Ш-, -СО-, -ЯНСОО-, -КНСОКН-, -К(ЬА)-, -СОКН-, -КНСО- или -СН=СН-группой, и в котором 1-3 Н атомов могут быть заменены На1, и в котором одна или две СН3 группы могут быть заменены ОН, 8Н, ΝΙ12, МН(ЕА), К(ЬА)2, ННСООН, ΝΙ ΙίΌΝΙ 12 или ΟΝ,
РА представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный алкил, который имеет 1, 2, 3 или 4 атомов углерода,
На1 представляет собой Р, С1, Вг или I.
В целом, все остатки, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или разными, то есть они являются независимыми друг от друга.
Выше и ниже остатки и параметры имеют значения, указанные для формулы (II), если специально не указано иначе.
Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (II), в которых по меньшей мене один из указанных остатков имеет одно из предпочтительных значений, указанных ниже.
На1 представляет собой фтор, хлор, бром или йод, в частности фтор или хлор.
А представляет собой, например, метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-или 1,2,2триметилпропил.
А дополнительно представляет собой алкил, как определено выше, в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены О или 8 атомов и/или КН, К(ЬА), СОКН, ΝΙ ΙίΌ или -СН=СН-группами и/или дополнительно 1-3 Н атома могут быть заменены Р и/или С1, такой как, например, трифторметил, пентафторэтил, 1,1-дифторметил, 1,1,1-трифторэтил, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.
В других примерах А, одна или две СН3 группы заменены ОН, 8Н, ΝΙ12, ^ЬА)! МфА^ или ΟΝ, такой как, например, Ν,Ν'-диметиламиноалкил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 5аминопентил, 3-аминометилциклобутил или цианоалкил.
- 4 020731
Циклический А предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
ЬА представляет собой неразветвленный или разветвленный, линейный алкил, который имеет 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, то есть метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
Аг представляет собой, например, незамещенный фенил, нафтил или бифенил, кроме того, предпочтительно, например, фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых одно-, двух- или трехзамещен А, фтором, хлором, бромом, йодом, гидроксилом, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, нитро, циано, формилом, ацетилом, пропиопилом, трифторметилом, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, бензилокси, сульфонамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, бутилсульфонамидо, диметилсульфонамидо, фенилсульфонамидо, карбоксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, аминокарбонилом.
Аг, кроме того, представляет собой фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или лпропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м-или п-аминофенил, о-, м- или п-(Ы-метиламино)фенил, о-, м- или п-(Ыметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или пэтоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(Ы,М-диметиламино)фенил, о-, м- или п(М,Ы-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(Ы-этиламино)фенил, о-, м- или υ-(Ν,Νдиэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п- хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3.4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6хлорфенил, 2-нитро-4-^^диметиламино- или 3-нитро-4-^^диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил,
2.3.4- , 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил, (4метоксифенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-метоксифенил)этил, (3-метоксифенил)этил.
Аг также предпочтительно представляет собой 2-, 3- или 4-фенил, 2-, 3- или 4-фенилметил, 2-, 3- или 4фенилэтил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или
4- пиридил, 2-, 3- или 4-пиридилметил, 2-, 3- или 4-пиридилэтил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 5-, или 6пиразин-1- или 4-ил, также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7индолил, 2-, 3-, 4- или 5-изоиндолил, 2-, 6, -или 8-пуринил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-изохинолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, хиноксалин-2-, 3-, 4или 5-ил, 4-, 5-, или 6-фталазинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3бензодиоксол-2-, 4- или 5-ил, тиофен-2- или 3-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, фуран-2- или 3-ил, 2,3-дигидро-бензофуран-2-, 3-, 4- или 5-ил, каждый из которых не замещен или может быть одно-, двух- или трехзамещен, например, карбонильным кислородом, Е, С1, Вг, метилом, этилом, пропилом, фенилом, бензилом, -СН2-циклогексилом, гидроксилом, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, нитро, циано, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, ацетамино, уреидо, метилсульфониламино, формилом, ацетилом, аминосульфонилом и/или метилсульфонилом.
Гетероциклические Аг остатки также могут быть частично или полностью гидрированы и также представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, 2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил,
1.4- дигидро-1-, -2-, -3-или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3-, 1-,
5- или 6-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил,
1.2.3.4- тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-или 8-3,4-дигидро-2Нбензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7ил, также предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, индан-1-, 2-, 4- или 5-ил, 1,2,3,4-тетрагидро- 5 020731 нафталинил, тетрагидрофуран-2- или 3-ил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил, каждый из которых незамещен или может быть одно-, двух- или трехзамещен, например, карбонильным кислородом, Р, С1, Вг, метилом, этилом, пропилом, фенилом, бензилом, -СН2-циклогексилом, гидроксилом, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, нитро, циано, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, ацетамино, уреидо, метилсульфониламино, формилом, ацетилом, аминосульфонилом и/или метилсульфонилом.
В тех случаях, если К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5 или Ь1-К4-Ь2-К5-Ь3-К6, то остаток К4 очевидно имеет мостиковую функцию, и замещен линкерами Ь1 и Ь2, независимо от любых других замещений, которые он может иметь. Аналогичное применяется к остатку К5 в тех случаях, где К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5-Ь3-К6. В этом случае К5 замещен линкерами Ь2 и Ь3, независимо от любых других замещений, которые он может иметь ауе. Таким образом, при этих значениях К4 и К5, Аг (= арил) становится ариленом, и моноциклический алкил становится моноциклическим алкиленом. Например, фенил будет становиться фениленом, пиридил будет становиться пиридиленом, и циклогексил циклогексиленом.
Термин замещенный предпочтительно относится к замещению с помощью вышеуказанных заместителей, где возможно множество различных степеней замещения, если специально не указано иначе.
Все физиологически приемлемые соли также охватываются настоящим изобретением.
Соединения формулы (II) могут иметь один или несколько центров хиральности. Следовательно, они могут встречаться в различных энантиомерных формах и могут быть в рацемической или оптически активной форме. Таким образом, изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.
Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе.
В случае рацемических аминов, диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как К и δ формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих Ν-защищенных аминокислот (например, Ν-бензоилпролина или Ν-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.
Хорошим методом разделения рацематов, содержащих сложноэфирные группы (например, ацетиловых сложных эфиров) является применение ферментов, в частности эстераз.
Предпочтительными являются соединения формулы (II), и их фармацевтически приемлемые соли, где
К1 представляет собой Т1-К4-Ь2-К5 или Ь'-К'1.
Ь1 представляет собой связь, или
Ь1 представляет собой метилен, или
Ь1 представляет собой метилен,
К2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
Ь1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью метила, аминометила, метоксиметила, азидометила или триазолилметила
К2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
Ь1 представляет собой метилен, который замещен с помощью аминометила, или
Ь1 представляет собой метилен, который замещен с помощью аминометила,
К2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
К1 представляет собой Ь1-К4,
Ь1 представляет собой метилен, который замещен с помощью аминометила,
К2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
К1 представляет собой Т1-К4-Ь2-К5 или Ь1-К4,
- 6 020731
Ь1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью аминометила,
К2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5 или А-К1,
Ь1 представляет собой метилен,
К2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5 или Ь1-К4,
Ь1 представляет собой метилен,
К2 представляет собой Н, метокси или амино, или
К1 представляет собой Ь1-К4,
Ь1 представляет собой метилен,
К2 представляет собой Н, метокси или амино, или
К1 представляет собой Ь1-К4,
Ь1 представляет собой метилен,
К4 представляет собой фенил, который не замещен или однозамещен с помощью На1 или СР3, или двухзамещен с помощью На1,
К2 представляет собой Н, метокси или амино, или
К1 представляет собой Ь1-К4,
Ь1 представляет собой метилен,
К4 представляет собой фенил, который не замещен или однозамещен с помощью На1 или СР3, или двухзамещен с помощью На1,
К2 представляет собой Н, или
К1 представляет собой Р1-К4-Ь2-К5,
Ь1 представляет собой метилен,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой ΝΗίΌ или ΝΗίΌΝΗ,
К2 представляет собой Н или метокси, или
К1 представляет собой Р1-К4-Ь2-К5,
Ь1 представляет собой метилен,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой ΝΗίΌ или ΝΗίΌΝΗ,
К5 представляет собой фенил, который не замещен или одно- или двухзамещен с помощью На1,
К2 представляет собой Н или метокси, или
К1 представляет собой Р1-К4-Ь2-К5,
Ь1 представляет собой метилен,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой ΝΗίΟ,
К5 представляет собой фенил, который не замещен или одно- или двухзамещен с помощью На1,
К2 представляет собой Н или метокси, или
К1 представляет собой Р1-К4-Ь2-К5,
Ь1 представляет собой метилен,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой ΝΗίΟ или ΝΗίΟΝΗ,
К5 представляет собой фенил, который незамещен, или одно- или двухзамещен с помощью На1,
К2 представляет собой Н, или
К1 представляет собой Р1-К4-Ь2-К5,
К4 представляет собой фенилен,
К5 бензо-1,3-диоксолил, или
Ь1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью аминометила, (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила, этила, 2-гидроксиэтила, метоксиметила, 2-(диметиламино)этила, (этиламино)метила, 2-(метокси)этила, 2-(аллилметиламино)этила, ((трет.бутил-оксикарбонил)метиламино)метила, 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(азетидин-1-ил)этила, 2-(пиперидин-1- 7 020731 ил)этила или 2-(пиперазин-1-ил)этила, или
Ь1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой -ΝΗΟΟ-, -ΝΗ-, -\НСН2-.\НСООСН2- или -ΝΗΟΟΝΗ-, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой -ΝΗΟΟ-, -ΝΗ-, -ΝΗΟΗ2-,ΝΗΟΟΟΟΗ2- или -ΝΗΟΟΝΗ-,
К5 представляет собой Аг, который незамещен или замещен, как определено для Аг в п.1, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой -ΝΗΟΟ-, -ΝΗ-, -ΝΗΟΗ2-,ΝΗΟΟΟΟΗ2- или -ΝΗΟΟΝΗ-,
К5 представляет собой фенил, пиридил, бензо-1,3-диоксолил, пиразолил или тиазолил, все из которых не замещены или замещены, как определено для Аг в п.1, или
Ь1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью аминометила, (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила, этила, 2-гидроксиэтила, метоксиметила, 2-(диметиламино)этила, (этиламино)метила, 2-(метокси)этила, 2-(аллилметиламино)этила, ((трет.бутил-оксикарбонил)метиламино)метила, 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(азетидин-1-ил)этила, 2-(пиперидин-1ил)этила или 2-(пиперазин-1-ил)этила,
К2 представляет собой Н или метокси, или
Ь1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила,
К2 представляет собой Н или метокси, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой -ΝΗΟΟ-, -ΝΗ-, -ΝΗΟΗ2-,ΝΗΟΟΟΟΗ2- или -ΝΗΟΟΝΗ-,
К2 представляет собой Н или метокси, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой -ΝΗΟΟ-, -ΝΗ-, -ΝΗ0Η2-, ΝΗΟΟΟΟΗ2- или -ΝΗΟΟΝΗ-,
К5 представляет собой Аг, который не замещен или замещен, как определено для Аг в п.1,
К2 представляет собой Н или метокси, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой -ΝΗΟΟ-, -ΝΗ-, -ΝΗΟΗ2-,ΝΗΟΟΟΟΗ2- или -ΝΗΟΟΝΗ-,
К5 представляет собой фенил, пиридил, бензо-1,3-диоксолил, пиразолил или тиазолил, все из которых незамещены или замещены, как определено для Аг в п.1,
К2 представляет собой Н или метокси, или
К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
Ь1 представляет собой метилен, который не замещен или замещен с помощью (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила,
К4 представляет собой фенилен,
Ь2 представляет собой -ΝΗΟΟ-, -ΝΗ-, -ΝΗΟΗ2-,ΝΗΟΟΟΟΗ2- или -ΝΗΟΟΝΗ-,
К5 представляет собой Аг, который не замещен или замещен, как определено для Аг в п.1,
К2 представляет собой Н или метокси, или
К1 представляет собой Ь^К4,
К2 представляет собой Ь1-Аг, или
К1 представляет собой Ь^К4,
Ь1 представляет собой связь,
- 8 020731 или
К1 представляет собой Ь1-К4,
К4 представляет собой пиперидинил, или
К1 представляет собой Ь1-К4,
К4 представляет собой пиперидинил,
К2 представляет собой Ь1-Аг,
Ь1 представляет собой связь, и все оставшиеся остатки имеют значения, указанные для формулы (II) выше.
В более предпочтительных соединениях формулы (II) К4 представляет собой мета-фенилен. Особенно предпочтительные соединения в соответствии с формулой (II) включают те соединения, которые перечислены в табл. 1, 2 и 3 ниже, или их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 1
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ1 Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
1 .,^Ν / Η Ν Ν\ Ч н 0 М2М\ \ •’ΌΤ ΝΗ °53ζ ο\ амид 4-[2- метансульфониламино -1 -(2-метокси-фенил) этиламино]-хиназолин8-карбоновой кислоты 416 >10 0,91
2 νη2 /=\ ν, />—Ν 4-( η2ν η ~ α амид 4-[2-амино-1-(3,4дихлор-фенил)этиламино] хиназолин8-карбоновой кислоты 376 0,0005 0,43
- 9 020731
- 10 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ1 Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
10 <Α/ΝΗ2 Да -ΝΗ ό Η амид 4-[(пиперидин-4илметил)-амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 286 2,58 1
11 °<ч/МН2 Да /- ΛΝΗ он 0' Η 8-карбамоил-4-((3)пиперидин-3иламино)-хинолин-3карбоновая кислота 315 0,218 1,3
12 νη2 /=\ /ЧА Ν /)—Ν \ Η2Ν 0 „Ш ' амид 4-[2-амино-1-(3метокси-фенил)этиламино]-хиназолин8-карбоновой кислоты 338 0,0034 0,77
13 Η /? νη2 ν-# Η,Ν ΛΑ Μ А амид 4-{2-амино-1-[3(4-фторбензоиламино)фенил]-этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 445 0,0012 0,0012
14 \ ΝΗ /=\ До η,ν Α η 0Η7 амид 4-(2-метиламино1 -фенил-этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 322 0,0038 0,45
15 ν) Η>Ν ά« ч амид 4-((Р)-2-циано-1фенил-этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 318 0,0031 0,28
- 11 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7056 К связы- вание 1С50 ГмкМ] Аурора А связы- вание 1С50 ГмкМ] Аигога В связы- вание 1С50 ГмкМ] РОК1 связы- вание 1С50 [мкМ]
16 Вг ф амид 4-(4-бромбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 357 0,0066 0,23
ΗΙΨ
ΆΧΑ хх
о' ^νη2
17 /°уу°\ нгХ амид 4-(3,5-диметокси бензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 339 0,111 0,0072 0,0082
( ΧΆ АД
0' ^νη2
18 ί хоо ХХ амид 4-[(фуран-2илметил)-амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 269 0,262 0,0066 0,005
о' ί>ΧΝΗ2
19 (Г хСО XX амид 4-[(тиофен-2илметил)-амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 285 0,145 2,6
0' ^νη2
20 σ' нкг амид 4-(3-бромбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 357 0,0112 0,19
( АХХ Х>
о* ^νη2
21 ( АТА А) Ά'Χ 'Ά'-'σ/ X амид 4-(4-феноксибензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 371 0,230 4,4
О* ^νη2
22 η2ν 0 γλ χΓΑ X Χγ ρζ амид 4-{3-[3-(2-фторфенил)-уреидо]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 431 0,0783 0,31 0,2
- 12 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7056 К связы- вание 1С50 (мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 (мкМ1 Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
23 /луР А М н к /=\ оНЭ м-р С! амид 4-{3-[3-(2-хлорфенил)-уреидо]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 447 0,0910 0,13 0,091 4,8
24 у ухО о уо Ху С! амид 4-{3-[3-(3-хлорфенил)-уреидо]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 447 0,135 1
25 0 Уо Ху О \ амид 4-{3-[3-(2метокси-фенил)уреидо]-бензилам ино}хиназолин-8карбоновой кислоты 443 0,156 0,0026 0,0025
26 /Ун N у—N /=\ Αθ у /= ир Р амид 4-{3-[3-(3-фторфенил)-уреидо]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 431 0,0559 0,0011 0,0056
27 УУН Ηχ_Η_νΡ о ° У /“ч и-уу-р амид 4-{3-[3-(4-фторфенил)-уреидо]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 431 0,199 4,9
28 луА н Р о7 \=/ амид 4-(3,5-дифторбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 315 0,0922 0,0008 6 0,0039
29 /=\ Нг\хч му о ° X амид 4-(3-(3изопропил-уреидо)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 379 0,142 0,16
30 Ν χυΙ- Ν7 нхК о' амид 4-(4метансульфонилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 357 0,0137 0,58
31 X Η Ν У- N /=\ Н2уАх О \=/ о К амид 6-ацетиламино4-бензиламинохиназолин-8карбоновой кислоты 336 29,2 1,4
32 Вг Ν ρ-Ν 4=7 πχΗ н (/ амид 4-(2-бромбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 357 0,245 1,5
- 13 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7056 К связы- вание 1С50 [мкМ1 Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ1 Аигога В связы- вание 1С50 ГмкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
33 Нн N Ди /=х Н2аН> чу ъ амид 4,6-бисбензиламинохиназолин-8карбоновой кислоты 384 3,00 0,34
34 НИн ην /=\ о / амид 4-{3-[3-(3метокси-фенил)уреидо]-бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 443 0,0976 0,72 6,3
35 Н N /“Ч /=\ О \=/ Ν—<7 0 ч амид 4-[3-(3-бензоилуреидо)-бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 441 0,110 0,83 0,42
36 н>уН НУ о О Н=/ Ν— нЛ^ Н \ амид 4-[3-(3-этилуреидо)-бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 365 0,0676 1,8
37 А НАЧ ЧЧ 0 - а Р амид 4-{3-[3-(3трифторметил-фенил)уреидо]-бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 481 0,190 7,8
38 А\ N /-N 4=7 Нг\)Н Н о \=/ амид 4-[(К)-(1,2,3,4тетрагидро-нафталин1-ил)амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 319 1,03 7,9
39 ηοΉ^Η Ν^~ 4ν -И Н о7 \=/ амид 4-((15,2К)-2гидрокси-индан-1 иламино)-хиназолин-8 карбоновой кислоты 321 3,09 4,6
40 АНН N χ—N НЛ}Ч Н о7 ^=7 амид 4-((В)-1нафталин-1-илэтиламино)-хиназолин8-карбоновой кислоты 343 0,0421 0,0006 6 0,011
- 14 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7086 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
41 <_н нтоН> о ΝΗ & амид 4-бензиламино6-[(пиридин-3илметил)-амино]хиназолин 8карбоновой кислоты 385 2,69 6,9
42 я аЛ /.....\ N Я— N ОН н О7 амид 4-((Р)-2-гидрокси1 -фенил-этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 309 20,3 1,9
43 Ото Η2Ν —/ '— НТО Η^=Ν ην^Α амид 4-бензиламино6-[(1 Н-имидазол-2илметил)-амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 374 8,40 0,7
44 ν/=\ н оТО> О,/ н вАЮ амид 4-{3-[3-(4-хлорфенил)-уреидо]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 447 0,149 0,72
45 тоИЭ О Ν ТОN ^—\ ТО7 н Ото н сЛ О7 \=/ амид 4-(3фенилкарбамоилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 398 0,131 9,1
46 ТО,л<> η2ν ЯЧ Н Χ-νη2 а—с у 0 о7 амид 4-(3-карбамоилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 0 0,0482 0,013 0,0041
47 /Г\ Ν V- N У—У / Н2ТОТО Н /8 о7 амид 4-(3метилкарбамоилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 336 0,176 1,2 1,8
48 /=\ н о ' он (8)-(8-карбамоил- хиназолин-4-иламино)- фенил-уксусная кислота 323 9,18 5,2
- 15 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ1 Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ1 Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ1 ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
49 Λ Ρ? амид 4-((3)-2-гидрокси1 -фенил-этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 309 0,541 0,54
50 рря нл у~\~Άρ УД /оА 4 0 Υ—Ζ он (Р)-(8-карбамоил- хиназолин-4-иламино)- фенил-уксусная кислота 323 7,91
51 Ν V- N \=/ нлН н о7 А=/ амид 4-[(3)-(1,2,3,4тетрагидро-нафталин1-ил)амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 319 1,57 1,6 0,5
52 „ СуОл Ал и-/ Р Ад амид 4-[3-(3трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 466 0,0307 1,2
53 у% N у—N /=\ /“Д. /) Η’Υ_θ в амид 4-[4-(3трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 466 1,31 0,21
54 ην О%/=\ °/? ''Хр Р Р амид 4-{3-[3-(2трифторметил-фенил)уреидо]-бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 481 0,0469 0,0047 0,022
55 ν/=\ и оНУ ^Ч%° =. Н \|_/ \ м V? амид 4-[3-(3-м-толилуреидо)-бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 427 0,0830 0,0021 0,0043
56 А ΝΖ А—ГГ \_/ Н η2ν /О. 0>А_( νη2 амид 6-амино-4бензиламинохиназолин-8карбоновой кислоты 294 3,20 0,14
- 16 020731
- 17 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 (мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
66 уужр о ХИН и оАА θ амид 4-{3-[(пиперидин1 -карбонил )-амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 405 0,174 0,0084 0,0022
67 Ανϋ О аК чад 0^4=/ н амид 4-(2бензиламиноэтиламино)-хиназолин8-карбоновой кислоты 322 0,896 0,029 0,023
68 Г ·> н 4чч 0 ж чу амид 4-[3-(4-метокси бензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 428 0,0202 0,0002 9 0,0003 5
69 Г Νν\Η /Вг 04 \чч чл МЧ 00 ч=/ 0 00 н л амид 4-[3-(4-бромбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 477 0,0090 0,0006 5 0,0007 1
70 гн /°АР Ач Ч ж чад амид 4-(3-(4трифторметоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 482 0,111 1,9
71 Лн _Ж 00Ό 0 ж чу амид 4-(3-(4диметиламинобензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 441 0,0117 0,0001 1 0,0005 2
72 нАк чэ ж ° 0 00 нЛ амид 4-{3- [(бензо[1,3]диоксол-5карбонил)- амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 442 0,0097 0,0005 1 0,0012
73 000 ч=\ Η,ΝЧУН амид 4-(3- фенилацетиламинобензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 412 0,0817 0,0026 0,0021
74 <00 0 н0\ 00 00 00 40 н л амид 4-(3-(3,4-дифтор бензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 434 0,0146 0,0011 0,003
75 <Η/-\ 0 Ол 00 О 00 00 нЛ амид 4-(3-(4- трифторметипсульфан ил-бензоиламино)- бензиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты 498 0,123 0,0003 9 0,0012
76 н ЧЧ\ г\ чч И’Жх 00 \=/ о00 «Л амид 4-(3бензоиламино -бензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 398 0,0546 1,9
- 18 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7086 К связы- вание 1С50 ГмкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
77 и / А А / амид 4-[3-(4-φτορбензоиламино)бензиламино]-6метокси-хиназолин-8карбоновой кислоты 446 0,0017 0,0004 0,0017
78 н /Р Ан _7 ДАЧ/Ц д г, НАЧ ча А-* о амид 4-[3-(3- морфопин-4-илметил- бензоиламино)- бензиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты 497 0,0462 0,2
79 А н N э—ν /=\ гС=Ч амид 4-{3-[2-(4-хлорфенил)-ацетиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 446 0,0917 0,0084 0,0016
80 •аИ η, Ό 0 амид 6-этокси-4-[3-(4фтор-бензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 460 0,0118 0,0006 3 0,0078
81 амид 4-{3-[2-(4- метокси-фенил)- ацетиламино]- бензиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты 442 0,0337 2,1
82 /-8-^ Ч\ /Ай ν~ν ηλ ΗΓ V амид 4-((8)-1-фенил2[1,2,3]триазол-1-илэтиламино)-хиназолин8-карбоновой кислоты 360 0,0292 4,2
83 ρ\ Γ Η Г-У'* N Ό—N /=/ Η2ΝΑ=\ \_АС| 0 / амид 4-(4-хлор-3трифторметилбензиламино)-6метокси-хиназолин-8карбоновой кислоты 411 0,0018 0,378
84 /=\_ Η Όλ 4} 0Ά7 А '—Ο \ амид 4-[3-(2-метоксиэтокси)-бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 353 0,653 6,2
85 Ν /=\_Η Ηί0Η> μ \—N 0 νΑ амид 4-[3-(2морфолин-4-илэтокси)-бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 408 5,88 1,3
- 19 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7056 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
86 Η /? Лн _/ΝΤ_ Ν\ / \ λλ Τ, Η’Νν_χ4 μρ а <Э С1 амид 4-{3-[(6-хлорпиридин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 433 0,0115 0,0006 5 0,0004 6
87 гр Ν V—Ν /=\ Ρ ΑΑ ρ 0 / амид 6-метокси-4-(4трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 377 0,0046 0,59
88 амид 4-{3-[(6-хлорпиридин-2-карбонил)амино]-бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 433 0,199 0,005 0,0029
89 Η Н2\К / ντ сАЧ 0 / амид 6-метокси-4-((Р)1 -фенил-этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 323 0,0489 0,033
90 / 0 РИн ? О7 \=/ амид 4-(2,5-диметокси бензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 339 0,0336 0,341
91 О«Т ид Ы / о \=/ \ амид 4-(3-(2диметиламиноэтокси)бензиламино]хиназолин-8 карбоновой кислоты 366 1,65 1,6
92 дтО он нл УЧ н °-\ Т λ—ς э ОН амид 4-(3-{2-[бис-(2гидрокси-этил)-амино]этокси}-бензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 426 1,20 0,058 0,088
93 <уА 0 О-\ этиловый эфир 4-(2-(3- [(8-карбамоил- хиназолин-4-иламино)- метил]-фенокси}-этил)- пиперазин-1- карбоновой кислоты 479 3,93 0,92
94 н /Р Т А ρΡΡАл СА о' \=/ амид 4-{3-[(2-хлорпиридин-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты 433 0,0250 0,029 0,025
- 20 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7056 К связы- вание 1С50 [мкМ1 Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ1 Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание Ю50 [мкМ]
95 ΖΛ й Α' амид 4-(3,4-дихлор- 378 0,0027 0,22
η2ν Ν γ- МЗЙс| бензиламино)-6- метокси-хиназолин-8
о г~\_/ 0 / карбоновой кислоты
96 ΝΗ, амид 4-[2-амино-1-(4- 338 0,0007 2
αν νλ метокси-фенил)этиламино] хиназолин-
η2ν Η 8-карбоновой кислоты
о7 XX
97 η2ν Η Ν амид 6-бензилокси-4(4 трифторметил- 453 0,432 2,6 2,5
οζ ΑΧ Ад, бензиамино)- хиназолин-8-
Ρ Э карбоновой кислоты
98 / Ν у—Ν амид 4-{3-[(6- 442 0,0148 0,0009 0,0009
диметиламино- 7 4
η2ν и А пиридин-3-карбонил)-
ο \=/ О амино]-бензиламино}-
хиназолин-8-
/ карбоновой кислоты
199 /Г \ г Ν Ν \ / Η АЛ о амид 4-{3-[(6- 442 0,136 0,0063 0,0007
диметиламино- 3
Ан пиридин-2-карбонил)-
ϋ амино]-бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
100 Λ Ν Э—Ν Ά амид 4-{3-[(2диметиламино- 442 0,0121 0,0015 0,0026
ДА А / пиридин-4-карбонил)-
οζ Ск амино]-бензиламино}- хиназолин-8-
карбоновой кислоты
101 Ό н ~Ν амид 6-гидрокси-4-(4- 363 0,0231 0,0003 0,0002
Η2Ν трифторметил- 2 4
οζ ΑΧ Ад, бензиламино)- хиназолин-8-
он Р карбоновой кислоты
102 Ν Э— ΝΗ- _/ 2 амид 4-[2-амино-2-(4- 410 0,0291 1
хлор-3-трифторметил-
НД χχ н фенил)-этиламино]-
А р хиназолин-8-
0 С1 карбоновой кислоты
103 η2ν Λ н ~Ν амид 6-(2-морфолин-4ил-этокси)-4-(4- 476 0,541 0,36 3,5
οζ ΑΧ Ад, трифторметил- бензиламино)-
ζ° Р хиназолин-8-
0- 3 Ν карбоновой кислоты
- 21 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ1 Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
104 η2ν о -й амид 6-(2- диметиламино-этокси)- 434 0,233 10
А 4-(4-трифторметил- бензиламино)-
/° Р хиназолин-8-
\ карбоновой кислоты
105 у о ч амид 6-(2-пирролидин1-ил-этокси)-4-(4- 460 0,219
У V трифторметил бензиламино)-
г Р хиназолин-8карбоновой кислоты
О
106 Чу- амид 6-{3-[(2-метоксиэтил)-метил-амино]- 492 0,195 0,0035 0,001
Л К пропокси}-4-(4-
Ч) трифторметил-
О 0 л . / бензиламино)- хиназолин-8-
Ν-У / карбоновой кислоты
107 /=\_ /=г\ Р амид 6-{3-[4-(2- 533 0,144 0,0034 0,004
_Ν444ρ гидрокси-этил)-
А /г н пиперазин-1-ил]-
пропокси}-4-(4-
О трифторметил-
бензиламино)- хиназолин-8-
о карбоновой кислоты
Ά
он
108 г\ амид 6-(3-морфолин-4ил-пропокси)-4-(4- 490 0,250 0,088 0,6
Η-Ν К трифторметил-
чэ бензиламино)-
о- хиназолин-8карбоновой кислоты
109 /=\ Ул -,ИЗНР амид 6-{3-[(2-гидроксиэтил)-метил-амино]- 478 0,288 1,1
Η2Ν н пропокси}-4-(4
ЧА трифторметил-
О о- А^-°н / бензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
- 22 020731
- 23 020731
- 24 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7056 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
123 ? ΗΝ η2ν^ο амид 4-бензиламинохиназолин-8карбоновой кислоты 279 0,0615 4,3
124 V от Η/Ι^Ο амид 4-(3-этинилфениламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 289 1,12 1
125 ΟΊ ΗΝ^^Βγ Η2Ν^Χ) амид 4-(3-бромфениламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 343 0,671 1,48
126 ΗΝ'''^^''ΧΙ θύΝ Η.,Ν'Ό) амид 4-(3-хлор-4-фтор фениламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 318 3,48 6
127 X ΗΝ об η2ν^ο амид 4-(3-фторбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 297 0,0316 0,76 0,0015
128 НЬГ амид 4-[2-(4-метоксифенил)-этиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 323 0,242 10
129 С1 ά“ ηργ ςύ Η,νΌ> амид 4-(3,4-дихлорбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 348 0,0016 0,13
- 25 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7056 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 ГмкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
130 θ'' ί ΗΝ Αν Η2ΝΧΥ> амид 4-(4-метоксибензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 309 0,0300 0,23
131 со ΗΝ^ θό Η2Ν'4ο амид 4-[(нафталин-1илметил)-амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 329 0,0615 0,34 0,388
132 9 ΗΙΨ V Η2ΝΆ амид 4-((3)-1 -фенилэтиламино)-хиназолин8-карбоновой кислоты 293 2,84 0,41
133 'ί1 ΗΝ об Η2ΝΧ) амид 4-(4-фторбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 297 0,0431 0,092
134 V ΗΝ^ Αν η2ν^υο амид 4-(3трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 347 0,0133 0,0207 0,58
135 У ΗΝ Ον η2ν^χ> амид 4-(2-метилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 293 0,321 8,8
- 26 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
136 0 Ν А η2ν^ο амид 4-морфолин-4ил-хиназолин-8карбоновой кислоты 259 7,28 7,4
137 0 ΗΙΨ ΑΑι Ν 0 Η,Ν^Χ) амид 4-(2-метоксибензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 309 0,183 0,032
138 ΗΝ^^ 0 Η2Αθ амид 4-(индан-1иламино) иназолин-8карбоновой кислоты 305 1,98 4,3
139 у ΗΝ Α амид 4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-хиназолин-8карбоновой кислоты 273 4,31 5,8
140 ά, Н8Г Α Κ,Ν^Υο 4-(2,4-дифторбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты амид 315 0,101 0,0022 0,0005 9
141 α нт 0Τι ν 0 η2ν^ο амид 4-(2-хлорбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 314 0,243 0,74
- 27 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7056 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
142 О нгг X Н/Ао амид 4-[(пиридин-2илметил)-амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 280 2,45 10
143 у нД р ΧγΑΝ ЧАД н/Хо амид 4-(2трифторметил ензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 347 0,469 0,0081 0,0076
144 е? ΗΝ У η2νχο амид 4- [(бензо[1,3]диоксол-5 1метил)-амино]хиназолин-8карбоновой кислоты 323 0,0272 0,0003 7 0,0039
145 σ°' ΗΙ< Учту ОХ амид 4-(3-метоксибензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 309 0,0237 0,35
146 УЕ р~р О ΗΝΓ ΑΑι N X η2ν^ο амид 4-(4трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 347 0,0025 0,55 0,7
147 ‘7 ΗΝ X Η2νΧ> амид 4-(3-метилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 293 0,534 0,1
- 28 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] РОК1 связы- вание 1С50 [мкМ]
148 X ΗΝ А н/гд) амид 4-(2-φτορбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 297 0,101 1
149 0 I ηνΆΑ ί ΗΝ ο5 Н/ΓΙ) трет-бутиловый эфир {4-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]-фенил}карбаминовой кислоты 394 5,01 7,5
150 ОН 13 ΗΝ А Η2Ν^Χ) амид 4-(4-гидроксибензиламино)хиназопин-8карбоновой кислоты 295 0,0769 0,58
151 νη2 ΗΝ А η2ν^ο амид 4-(4-аминобензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 294 0,210 9,3
152 λ ΗΝ^ Αν Η2νΆ> амид 4-[4-(4-фторбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 416 1,67 1,7
153 сг ΗΝ^ ΑγΑ А Η2Ν^Χ) амид 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 294 0,247 1,8
- 29 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7086 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
154 σ“ ΗΙΨ Μ- ιΧ амид 4-(3-гидроксибензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 295 0,0243 1,9 2,5
155 σΥν НГГ ου Η/Ι^Ύ) трет-бутиловый эфир {3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]-фенил}карбаминовой кислоты 394 0,256 0,57
156 С1 Ρ Α ньг Л/Д ΟΥ Η2νΆ> амид 4-(4-хлор-3трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 382 0,0012 0,74 0,5
157 X/ Η№ ΑΛν ΟΥ η2ν^^ο амид 4-(3,5-бистрифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 415 0,268 1,5
158 ΡΛ С' ΗΝ У η2ν^ο амид 4- [(бензо[1,3]диоксол-5илметил)-амино]хинолин-8-карбоновой кислоты 322 0,706 5,2
159 αΥ нк ΛγΆ У η2ν^ο амид 4-[3-(4-фторбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 416 0,0143 0,58 0,33
- 30 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
160 л нА Ον η2ν^ο амид 4-(4- бензолсульфониламин о-бензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 434 0,285 4,2
161 н ГР ОТ о'о нгг А Η2νΆ) амид 4-(3- бензолсульфониламин о-бензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 434 0,524 4,9
162 οΎό нА А. ν ох η2ν^ο амид 4-[3-(3-фенилуреидо)-бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 413 0,152 0,0016 0,0015
163 ° Ад А </ ΗΝ Μρ Η2Ν'Ά> амид 4-[4-(3-фенилуреидо)-бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты 413 > 18,5 0,41
164 ο β ΗΝ Ά Η2νΆ амид 6-нитро-4-(3трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 392 16,8 5,9
- 31 020731
- 32 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7036 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
170 А ΗΝΓ ¢0 Η2Ν^Χ) амид 4-(3трифторметилбензиламино)хинолин-8-карбоновой кислоты 346 0,132 0,0039 0,012
171 АА, Ν η2νΌ> амид 4-((Р)-1-фенилэтиламино)-хиназолин8-карбоновой кислоты 293 0,0850 0,002 0,0008 2
172 С1 ρ Я: ΗΙΨ Η,Ν. Α, Ο Η2νΌ) амид 6-амино-4-(4хлор-3-трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 397 0,0723 0,0049 0,013
173 С1 Ρ ο А нА ηνυχ5 η2ν^Ά> амид 6-ацетиламино4-(4-хлор-3трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 439 0,141 3,6
174 ?Ορ А „7 ΗΝ. Α. Τ> ^Ν 1 Ν Η2Ν^Χ) амид 6- бензолсульфониламин о-4-(4-хлор-3трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 537 3,13 3,4
- 33 020731
№ Структура Химическое название МС (М+1) р7086 К связы- вание 1С50 [мкМ] Аурора А связы- вание 1С50 [мкМ] Аигога В связы- вание 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание 1С50 [мкМ]
175 ς ΗΝ Υ° Ττ η С1 ρ φ ΗΙΝ Ам < амид 4-(4-хлор-3- трифторметил- бензиламино)-6-(3- фенил-уреидо)- хиназолин-8- карбоновой кислоты 516 >36,4 6,8
V
Н2ЫО
176 С С1 ΗΝ Ίι 7 V амид 4-(4-хлор-3- трифторметил- бензиламино)-6- [(пиридин-4-карбонил)- амино]-хиназолин-8- карбоновой кислоты 502 0,356 0,95 0,68
χ V
η2ν^ Ό
177 Ίΐ ΗΝ\^ χ С1 τ ΗΝ^ X Ρ \.Р '''Д амид 4-(4-хлор-3трифторметилбензиламино)-6-(3фенилпропиониламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 529 16,2 3,4
Н-ЛГ %
178 ζ нг®^ С1 ΗΝ V амид 6-бензиламино4-(4-хлор-3трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты 487 1,65 1,2
ό Ν
η2ν^ Ό
179 гГ 0' До ΗΝ.γ>. С! 4 ΗΝ ό Ν V амид 4-(4-хлор-3- трифторметил- бензиламино)-6- [(изоксазол-5- карбонил)-амино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты 492 5,55 0,34
η2ν^ 0
180 ί ο<8> ύφ ΗΝ. Λ. Ύί ^Ν υν 4-[8-карбамоил-4-(4- хлор-3-трифторметил- бензиламино)- хиназолин-6- илкарбамоил]- бензолсульфонил фторид 583 4,46 0,11
н2ьГ 'χ)
- 34 020731
Таблица 2
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
184 352 0,2300 0,00012 амид 6метокси-4-(2метиламино1-фенилэтиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты у-. 8 ΝΗ2 $-;< '—ΝΗ О /
185 404 1 0,00014 амид 4-[2диметиламин о-1-(4- трифтормети л-фенил)- этиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты 0' уХ Т Ал Ν\ ΰ \=/
- 35 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
186 322 0,2200 0,00028 амид 4-((В)-2метиламино1-фенилэтиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты О ΝΗ 4= ' ΝΗ к А
νη/Γ
187 391 0,5400 0,00036 амид 4-[1(3,4-дихлорфенил)-2метиламиноэтиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты ΝΗζ οζ ,,-ν ί N ΑΝΗ \ α У>— α -ΝΗ
188 338 0,0480 0,00039 амид 4-((5)-2- амино-1- фенил- этиламино)-6- метокси- хиназолин-8- карбоновой кислоты νη2 с/ N 4— ΝΗ — Ο / хиральное ΑΑ νη2
189 477 0,00044 0,00042 амид 4-{1-[3(3,4-дифторбензоиламино )-фенил]-2метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты X ΝΗ ° ΝΗ *
Οο
190 370 0,4800 0,00042 амид 4-[1-(3фтор-фенил)2- метиламино- этиламино]-6- метокси- хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗ, οζ А А N Д-ΝΗ—( ΪΑΡ -νΧ
- 36 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] РОК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
193 307 0,00053 амид 4-(3,4диметилбензиламино) -хиназолин-8карбоновой кислоты Ο.ΝΗ, ίιΓ X ΝΗ X
194 523 0,00026 0,00055 амид 4-{2- диметиламин о-1-[3-(4- трифтормети л- бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты ,—к о
195 473 0,00076 0,00058 амид 4-{2диметиламин о-1-[3-(2фторбензоиламино )-фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты г/ ΝΗ—Ζ ! Г Э ΝΗ3 V/ / «=/
196 519/ 520 0,00017 0,00061 амид 4-{1-[3(4-бромбензоиламино )-фенил]-2метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты Вг ΝΗ 1 ιΧύΑι иди νηΧο
197 533- 535 0,00058 0,00065 амид 4-{1-[3- (4-бром- бензоиламино )-фенил]-2- диметиламин о-этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты η.»ΚΧ А-У ΝΗ, >-( *-*Ν ш χ & \=/
- 37 020731
- 38 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
206 539 0,00061 0,0008 амид 4-(2- диметиламин о-1-{3- [(3,4,5,6- тетрагидро- 2Н- [1,2']бипириди нил-4'- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты γ 'А—ΝΗ ч7 Му ΝΗ, А-ы Ν—\ „ш ' 0
207 491 0,0013 0,00081 амид 4-(1-{3- [(2-хлор- пиридин-4- карбонил)- амино]- фенил}-2- диметиламин о-этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты 0-2А А 9-ΝΗ-/ ! А ΰ /=/
208 441 0,00074 0,00082 амид 4-[1-(3бензоиламино -фенил)-2метиламиноэтиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты ч ΝΗ нАуЧ Чу
209 477 0,0010 0,00084 амид 4-{1-[3(2,6-дифторбензоиламино )-фенил]-2метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты о ч ΝΗ 1 ннЧо
210 416 0,4800 0,00089 амид 4-[1-(3- бром-фенил)- 2- диметиламин о-этиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты ν^2 Υ^Χ-'-ΝΗ N '\ / \ 8г
- 39 020731
- 40 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
215 471 0,00024 0,0011 амид 4-{1-[3(4-метоксибензоиламино )-фенил]-2метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
216 525 0,00084 0,0011 амид 4-(2- диметиламин о-1-{3-[(5- пирролидин- 1-ил-пиридин- 3-карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты .^8 Ко
217 370 0,3800 0,0011 амид 4-[1-(3хлор-фенил)2- диметиламин о-этиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты А-а у...........' N О-ΝΗ-/ у аН \ о \=/
219 485 0,00067 0,0013 амид 4-{2диметиламин о-1-[3-(4метоксибензоиламино )-фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты О ΝΗ I ио
221 353 0,6700 0,0013 амид 5метокси-4-(2метиламино1-фенилэтиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты О Ы Ч—МН —< МН 2 >---7 \ О \х=/ \ \
- 41 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
222 352 2,4000 0,0013 амид 4-(1-(4метоксифенил)-2метиламиноэтиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты -V Р ΝΗ^ ......\-~ΝΗ О ' X—У
223 525 0,000178 00 0,0014 амид 4-{2- метиламино- 1-(3-(4- трифторметок си- бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты
224 400 0,38000 0,0014 амид 4-(1-(4хлор-фенил)2- диметиламин о-этиламино]- 6-метокси- хиназолин-8- карбоновой кислоты С1 0 Ν 0ΝΗ —/ у ΝΗ э \\ λ— N \ 00 \ о /
225 445 0,00120 0,0015 амид 4-{2амино-1-(3-(4фторбензоиламино )-фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты о ΝΗ, ΝΗ-0 гурХ О МН3 /~А V
228 489 0,00034 0,0021 амид 4-(1-(3(2-фтор-4метоксибензоиламино )-фенил]-2метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты У, 0. ΝΗ I цЭ ΝΗ0Ο
- 42 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
229 539 0,00110 0,0021 амид 4-[2диметиламин о-1-(3-((2-(2метил- пирролидин- 1-ил)- пиридин-4- карбонил]- амино}- фенил)- этиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты Чн-Р ΗΪ# ΝΗ4 У—/ '—Ν „ш х о
230 352 0,0022 амид 6- метокси-4- ((5)-2- метиламино- 1-фенил- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное -V 9 N р— ΝΗ / ΝΗζ\-/ X— ΝΗ οζ о /
231 596 0,01900 0,0024 амид 4-(1-(3{[2-(3- диэтиламино- пирролидин- 1-ил)- пиридин-4- карбонил]- амино}- фенил)-2- диметиламин о-этиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты г: Хю
233 503 0,00130 0,0019 0,0026 амид 4-{2диметиламин 0-1-(3-(3фтор-4метоксибензоиламино )-фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты ΝΗ I и хз νηΑ^ο
234 498 0,00025 0,0027 амид 4-{(Р)-1[3-(2-фтор-4трифтормети л- бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное φ-Ίτ4' мкА, Сч
- 43 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
235 384 0,18000 0,0028 амид 4-((3)-2этиламино-1- хиральное
фенил- О
этиламино)-6- метокси- — ΝΗ Аг
хиназолин-8- Νι V
карбоновой \=/
кислоты о /
236 384 0,11000 0,0028 амид 4-[(3)-2- хиральное
диметиламин о-1-(3-фтор- АА—р
фенил)-
этиламино]-6- -ΝΗ-
метокси- ΝΗ > X? \—N
хиназолин-8- \
карбоновой οζ
кислоты /°
237 354 0,31000 0,0029 амид 4-[(3)-2этиламино-1- хиральное
(3-фтор- фенил)- этиламино]- Ар
хиназолин-8- карбоновой N у- '^=Г
кислоты νη2 ΝΗ-н *-ΝΗ
о
238 574 0,00040 0,0032 4-{3-(алл иламид метил- О
амино)-1-[3- (4-бром- ΝΗ ί Вг
бензоиламино Γί
)-фенил]- А/- А
пропиламино} т
-хиназолин-8- МН
карбоновой
кислоты У Дух 3
О
239 443 7,0000е- 0,0033 амид 4-((К)-1- хиральное
05 {3-1(6-
метокси- -А
пиридин-3- карбонил)- нн ίΧ
амино]-
фенил}-
этиламино)- (Лт Άν
хиназолин-8- -Ζ
карбоновой
кислоты
- 44 020731
№ МС Аурора А Аурора В р7086К ΡϋΚ1 Химическое Структура
(М+1) связыва- связыва- связыва- связы- название
ние, 1С50 ние, 1С50 ние, 1С50 вание,
[мкМ] [мкМ] [мкМ] 1С50 [мкМ]
240 456 0,01500 0,000430 0,0033 амид 4-(1-(3- О-д
00 [(бензо[1,3]ди
оксол-5- XI
карбонил)-
амино]-
фенил}- этиламино)- у
хиназолин-8- Рж
карбоновой
кислоты N Ο Ρθ
241 445 З.ООООе- 0,0034 амид 4-((Р)-1- хиральное
05 {3-((5изопропил1 Н-пиразол-3-
\—
карбонил)-
амино]- фенил}- $ §
этиламино)- ΝΗ4
хиназолин-8- •Арр
карбоновой А
кислоты νηυΑ
242 338 0,77000 0,0034 амид 4-[2- νη2
амино-1-(3-
метокси- /—Ν
фенил)- ΝΖ λνη2
этиламино]- \ ο
хиназолин-8- карбоновой /
кислоты
243 467 1 0,0034 трет-бутил [2- ΡΡ— —N02
{[8- V ,4
(аминокарбон ил)хиназолин- ΝΗ Ρ
4-ил]амино}- 2-(3- нитрофенил)э Ν Ρν σ
тил]метилкар
бамат
244 434 0,00016 0,00025 0,0035 амид 4-[3(2,4-дифтор- ΡΡ
бензоиламино „ ΝΗ Α,. 1)
)- бензиламино] γυ η
-хиназолин-8- карбоновой I
кислоты
245 336 0,13000 0,0024 0,0035 амид 4-((3)-2- диметиламин ο-1-фенил- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой Ν ρ- хиральное Ρ —ΝΗ—< у V—Ν \
кислоты
Ο ν=Ζ
- 45 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
246 444 9,0000е- 0,0037 амид 4-{1-[3- Р
05 (З-фтор-4- : X
метил-
бензоиламино )-фенил]- этиламино}- О
хиназолин-8- /X
карбоновой Ага
кислоты куХ
247 446 0,00097 0,0004 0,0037 амид 4-{1-[3-
(4-фтор-З-
гидрокси- бензоиламино
)-фенил]- оХг
этиламино}- V
хиназолин-8- /X
карбоновой
кислоты όθ
ЫИу^О
248 321, 0,45000 0,0038 амид 4-(2- \
4 метиламино- 1-фенил- этиламино)- ΝΗ Ν ζ)—ΝΗ —Х'
хиназолин-8- νη2 -У
карбоновой А у
кислоты
249 505 0,00230 0,0043 0,0039 амид 4-{1-[3- о р
(2,4-дифтор- бензоиламино
)-фенил]-3- ίϊΊ )
диметиламин
о- ΝΗ
пропиламино} „Х#/
-хиназолин-8- и. ии. ίΐ
карбоновой Ν X
кислоты ΝΗζΧΧ)
250 467 0,00012 0,00035 0,0040 амид 4-[3-
(2,4-дихлор-
бензоиламино )- χγνγν X/ θ °
бензиламино] -хиназолин-8- См
карбоновой
кислоты
251 457 0,00033 0,0040 амид 4-(1-{3- ММММ
[(6-метокси- Г II
пиридин-3-
карбонил)-
амино]- О
фенил }пропиламино) т
-хиназолин-8- „ж.
карбоновой хХЗ
кислоты N
мнуХ>
- 46 020731
- 47 020731
- 48 020731
- 49 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
267 477/ 0,0059 амид 4-((Р)-1- хиральное
479 {3-[(5-хлор-6-
метокси- Г и
пиридин-3- °ν ЧАС,
карбонил)- ΝΚ,
амино]- фенил}- у?
этиламино)-
хиназолин-8-
карбоновой ΙΑ
кислоты
268 458 З.ООООе- 0,0063 амид 4-((Р)-1- хиральное
05 {3-[(5-трет-
бутил-2Н- Т 4-Д-
пиразол-3- карбонил)-
амино]-
фенил}- •у
этиламино)- хиназолин-8-
карбоновой
кислоты Ж А
О У
νΗγο
269 443 0,00022 0,0063 амид 4-((К)-1{3-[(2- хиральное УА и
метокси-
пиридин-4- карбонил)- СК аА
амино]- Ж
фенил}- этиламино)- т
хиназолин-8-
карбоновой
КИСЛОТЫ
уд У
ΝΗ0Ο
270 456 0,0065 амид 4-((В)-1- хиральное
{3-
[(бензо[1,3]ди Γί
оксол-5-
карбонил)- Ж)
амино]-
фенил}- т Ж
этиламино)-
хиназолин-8- С
карбоновой
кислоты
- 50 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
271 458 8,0000е- 05 0,0013 0,0066 амид 4-(1-{3- [(5-трет- бутил-2Н- пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты θ'” Ан ν γ
272 491 0,00026 0,00066 0,0066 амид 4-{1-[3- (4-бром- бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты ГУ” сА -ΆΝΗ
273 541 0,01300 0,0066 третбутиловый эфир [2-(3бензоиламино -фенил)-2-(8карбамоилхиназолин-4иламино)этил]-метилкарбаминовой кислоты ΝΙ-^% ΝΗ I ΝηΖ'0
274 366 0,57000 0,0068 амид 4-[2диметиламин 0-1-(3метоксифенил)этиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты ο /7“%. /-' 4 Ν Ό— ΝΗ-/ а
275 492 0,00040 0,0070 амид 4-{1-[3(2,6-дифторбензоиламино )-фенил]-3метоксипропиламино} -хиназолин-8карбоновой кислоты аь ΝΗ Оэ
- 51 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
276 460 0,00038 0,0071 амид 4-{(Р)-1[3-(4-хлор-3- С! 1 хиральное
метил-
бензоиламино и
)-фенил]-
этиламино}- хиназолин-8- У
карбоновой мн''*
кислоты % ΡαΆ
5 Λ
277 398 0,09800 0,0072 амид 4-[2-
диметиламин N А—
о-1-(3-фтор- фенил)- ΝΗ 2 ΝΗ—Ζ у \—N
этиламино]-6- \
этокси-
хиназолин-8- карбоновой о
кислоты
278 473 0,0073 амид 4-((Р)-1- хиральное
{3-[(5,6-
диметокси- 0
пиридин-3- ДА
карбонил)-
амино]- фенил}- 3
этиламино)- хиназолин-8- мН ζ
карбоновой
кислоты им
миао
279 336 0,67000 0,0074 амид 4-((5)-2этиламино-1- хиральное
фенил- этиламино)-
хиназолин-8- Ν Ζ
карбоновой —ΝΗ—Ζ
кислоты о ΝΗ >
ΝΗ3 /
280 509 0,00021 0,0081 амид 4-{1 -[3-
(4-бром-З- А. Вг
фтор- Γ ¥
бензоиламино °ν
)-фенил]-
этиламино}- хиназолин-8- а
карбоновой А
кислоты
νΗ А
- 52 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
281 442 0,00039 0,0081 амид 4-[1-(3бензоиламино о ц
-фенил)-2- У о
метокси- А
этиламино]- (ίι
хиназолин-8-
карбоновой
кислоты
ЧА
νηΓα)
282 448 0,0082 амид 4-{(Р)-1- хиральное
[3-(2,6-
дифтор- У
бензоиламино А у
)-фенил]- т
этиламино}- •ρ
хиназолин-8- карбоновой У
кислоты Νΐί4*
их
ΝΗΑ^Ο
283 478 0,0086 амид 4-{(В)-1- хиральное
[3-(2,6-
дифтор-4- оДХ Ύ
метокси- А
бензоиламино МЦ,
)-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- X У
карбоновой СО
кислоты
ΝΗαΧ
284 322 0,11000 0,0096 0,0087 амид 4-((Р)-3- хиральное
амино-1- фенил- пропиламино) < Л
-хиназолин-8- /Г Να N У =7
карбоновой — ΝΗ—7
КИСЛОТЫ νη2 >
Ό \=/ \ ΝΗ ?
285 354 0,92000 0,0089 амид 4-12диметиламин Р
о-1-(4-фтор- фенил)- N у С ί
этиламино]- хиназолин-8- νη2 — ΝΗ—<
карбоновой -V? А
кислоты о
- 53 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
286 524 0,00018 0,0013 0,0090 амид 4-{3метокси-1-[3- О и.
(4- трифтормети ΝΗ X Уу
л- А Ρ
бензоиламино ЯХч- -Ύ/Υ
)-фенил]- т
пропиламино}
-хиназолин-8- А кк
карбоновой к.
кислоты мнуУ
287 589 0,00220 0,0090 трет- бутиловый 1
эфир {2-(8- А
карбамоил- хиназолин-4- I'
иламино)-2- ΝΗ θ
[3-(2-фтор-4- Уу 0
метокси- бензоиламино ϋψ ΛΑ
)-фенил]- этил}-метил- ΝΗ УУ к]
карбаминовой У
кислоты Ν Λ
288 322 0,13000 0,0090 амид 4-(2- /=\
амино-1- /У / А #
бензил- Ν у— ΝΗ-/ '
этиламино)- хиназолин-8- Τχ ) !ЧНг
карбоновой о У-—'
кислоты
291 481 0,00021 0,0091 амид 4-(1-{3-
[(6-
трифтормети
л-пиридин-3- 0-, у
карбонил)- амино]- (ГУН
фенил}- этиламино)- ?
хиназолин-8- Лн
карбоновой У
кислоты ί ιΓ
к
ΝΗζ У)
292 443 0,00010 0,0092 амид 4-(1-(3-
[(6-метокси- /Γν* ч 1 II
пиридин-3- Οχ . У/
карбонил)- ΝΗ
амино]- Уг
фенил}- этиламино)- у
хиназолин-8- Άη
карбоновой Ν'^Α'*’* У
кислоты и У
νΗ уо
- 54 020731
- 55 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
298 447 0,00073 0,0096 амид 4-((Р)-1{3-[(2,4- хиральное
диметил- тиазол-5- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой ζ ΝΗ > N1- Γ 4 υ4 Ο
кислоты
299 464 0,00020 0,0012 0,0100 амид 4-{1-[3- Ρ
(4-хлор-З- •Ч^г+-С1
фтор- •ί*. β
бензоиламино
)-фенил]- (ΑΧ
этиламино}-
хиназолин-8- --'•''''ήη
карбоновой
кислоты ид νηΑ
300 492 0,00120 0,0100 амид 4-{1-[3-
(2,3-дифтор- ρ
бензоиламино Дм
)-фенил]-3- τ ν
метокси- ίιΐ
пропиламино} -хиназолин-8- •АДу* ΝΗ ТО
карбоновой
КИСЛОТЫ Ν<^
Д То· Η
ΝΗ^
301 447 0,00130 0,0004 0,0100 амид 4-(1-(3- Ν Τ
[(6-хлор- •Й-
пиридин-3-
карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой ΝΗ Сг 1¾ Λ
кислоты
ΝΗζ
302 325 0,0100 амид 4-(1-(3- фтор-фенил)- пропиламино] ας 4
-хиназолин-8- .Ν
карбоновой ΝΗ
кислоты
Ρ' ϊ)
- 56 020731
- 57 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
308 470 0,00020 0,0120 амид 4-(1-(3-
[(5- -Р
трифтормети
л-2Н-пиразол- (К , Л
3-карбонил)- амино]- ιΓΥΗ 'τΙΗ
фенил}- этиламино)-
хиназолин-8- Χ'νη
карбоновой
кислоты ν А
νηΓ
309 427 0,00085 0,00032 0,0120 амид 4-(1-(3- [(6-метил- пиридин-3- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой °-γ Λ X
кислоты
А А
к Д Ά
νΚ Ζ 0
310 490 0,02700 0,0120 амид 4-[2диметиламин о-1-(3-фтор- 4 -/ -г
фенил)- ΝΗ, ΑΑ
этиламино]-6-
(4-метокси- о \=ζ
бензилокси)- хиназолин-8- О
карбоновой с
кислоты \= < О^.
312 497, 0,00230 0,0130 амид 4-(3-((6-
2 (4-метил- пиперазин-1- с Ин г\
ил)-пиридин- П Г -Ν Ν-
3-карбонил]- амино}- бензиламино) -хиназолин-8- карбоновой Ν мн5 Ъл ΰ
кислоты
- 58 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
313 505 0,00390 0,0025 0,0130 амид 4-{1-[3(2,3-дифторбензоиламино )-фенил]-3- О р
диметиламин Ιίι /
о-
пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой т ΝΗ
та чту
кислоты
ΝΗ0Ο
314 531 0,00390 0,0130 амид 4-{1-[3(2,4-дифторбензоиламино Р ά
)-фенил]-3- пирролидин- г
1-ил- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой ΝΗ ° (00
кислоты ΝΗ
γυ
ын/о
316 495 0,00073 0,00069 0,0140 амид 4-[3-(4бром- бензоиламино )-4-фтор- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой 00 ΝΗ
ио
кислоты
ΝΗ00
317 351 1 0,0140 амид 4-[1 -(3-
амино- 00-ΝΗ2
фенил)-2- диметиламин А
о-этиламино]- ΝΗ -
хиназолин-8-
карбоновой кислоты N 000)
Хо νη, °
319 535 5,0000е- 0,0150 амид 4-{1-[3- о
05 (4-бром- бензоиламино
)-фенил]-3- А
метокси-
пропиламино} -хиназолин-8- т ΝΗ
карбоновой кислоты N0000,
ΝηΑ^'Ό
- 59 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
320 481 7,0000е- 0,0150 амид 4-((В)-1- хие&пьное
05 {3-1(6- трифтормети к
л-пиридин-3-
карбонил)амино]- ΝΚ I ]
фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой ГТ АА У
кислоты
ΝΗ^Α0
321 450 0,00035 0,00047 0,0150 амид 4-[3-(4хлор-3-фтор- А а г
бензоиламино /А/
)- бензиламино] Λ ΝΗ
Υ ΝΗ
-хиназолин-8- карбоновой
кислоты
νΑ ίΤ 1
1¾ > о
N Ао
322 492 0,00063 0,0150 амид 4-{1-[3- О Р V
(2,5-дифтор- бензоиламино К ΝΗ 6
)-фенил]-3- гЧ У
метокси- -°ч
пропиламино} ΝΗ
-хиназолин-8-
карбоновой С Т|
кислоты
'о
323 430 0,00094 0,0150 амид 4-{1-[3- Р I
(3-фтор- К
бензоиламино О. чАч·
)-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- о 1 ,ΝΗ
карбоновой А
кислоты „А
ч 30
МНА^О
324 424 0,07300 0,0150 амид 6- /· =\ с
циклобутокси-
4-[2- N Ч_ 7 ΝΗ —( /
диметиламин V ~~Ν
о-1-(3-фтор- фенил)- этиламино]- хиназолин-8- карбоновой \
о >-Ζ о
кислоты
- 60 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
325 386 0,33000 0,0150 амид 4-[1-(3-
хлор-фенил)-
2- Ч Д-ΝΗ—X 2
диметиламин о-этиламино]- 6-гидрокси- хиназолин-8- карбоновой
О ς ОН
кислоты
326 322 2,5000 0,0150 амид 4-((5)-2- хиральное
метиламино-
1-фенил- этиламино)- хиназолин-8- νη „ и
карбоновой
кислоты V ιτΆ
НН 7^0
329 470 0,0150 амид 4-((В)-1- хиральное
{3-((2,3- дигидро- О
бензо[1,4]дио
ксин-6- карбонил)- ΝΊΠ
амино]-
фенил}-
этиламино)-
хиназолин-8- УХ-Д
карбоновой
кислоты
330 525 0,00016 0,0018 0,0160 амид 4-{3- о
(аллил-метил- амино)-1-[3-
(4-метокси- Λ
бензоиламино
)-фенил]- ΝΗ
пропиламино}
-хиназолин-8-
карбоновой
кислоты ΝηΑ^Ο
331 460 0,00056 0,0160 амид 4-{(Р)-1- хиральное
[3-(3-хлор-4- С!
метил- хЬу»
бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой νρΑ* оу
кислоты
О'^ННз
- 61 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
332 559 0,00058 0,0045 0,0160 амид 4-{3азетидин-1- о ΝΗ А -==4
ил-1-[3-(4-
бром- Их
бензоиламино
)-фенил]- ΝΗ
пропиламино} νΑ
-хиназолин-8- к- ДЗЧА
карбоновой
кислоты ΝΗΑΟ
333 450 0,00097 0,0160 амид 4-{2метокси-1-[3(4-метоксибензоиламино О ΝΗ \\ А Α-ο I
)-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой
ЧЧу ΝΗ
кислоты Άϊΐ
О ΛΑ
ΝΗΑ0
334 470 0,00110 0,00089 0,0160 амид 4-(1-(3[(2,3-дигидро- Ο Υ/,
бензо[1,4]дио ксин-6- о- XX
карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- Чн Ч
карбоновой чЧ
кислоты ΝΚ
335 577 0,00373 0,0160 трет-
бутиловый эфир {2-(8- дх
карбамоил- нА
хиназолин-4- 0
иламино)-2- Ιιΐ мЧЧ
[3-(2,6- ΝΗ
дифтор-
бензоиламино а Зч 3
)-фенил]- этил}-метил- карбаминовой ΝΙ-ζ
кислоты
336 370 0,16000 0,0160 амид 4-12диметиламин /=\_
о-1-(3-фтор- --N А
фенил)- ΝΖ/ Υ-ΝΗ—/ .
этиламино]-6- \—N \
гидрокси- οζ \=ц
хиназолин-8- карбоновой он
кислоты
- 62 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
337 382 0,33000 0,0160 амид 4-[(3)-2- хиральное
(2- метилсульфа
нил- ж
этиламино)-1- /ΧΑ =х
фенил- ΝΗ, -ΝΗ
этиламино]- хиназолин-8- карбоновой οζ __у0 5-
кислоты
338 472 9,0000е- 0,0170 амид 4-{3- О
05 гидрокси-1-[3- и.
(4-метокси- т АД —о-
бензоиламино
)-фенил]- СХ^ /ЭН
пропиламино}
-хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой νΑΑ
кислоты х X з
ΝΗ;
339 484 0,00017 0,00017 0,0170 амид 4-[3-(2-
фтор-5- XX
трифтормети А
Л- бензоиламино )- ΝΗ АЖ Р
бензиламино] (Г
-хиназолин-8-
карбоновой ΝΗζ 4-о
кислоты
340 364 0,14000 0,0180 амид 4-((3)-2- хиральное
(изопропил- метил-амино)- 1-фенил- этиламино]- N Э—ΝΗ- < з
Ζ
хиназолин-8- карбоновой ΝΗ X? V Ж
кислоты о'
341 428 0,21000 0,0180 амид 4-[2-
диметиламин о-1-(3-фтор- 0 0
фенил)- N —ΝΗ—< /
этиламино]-6- (2-метокси- ΝΗ Жху N \
этокси)- хиназолин-8- О о /
карбоновой $
кислоты о
\
- 63 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
342 384 0,53000 0,0180 амид 4-[2диметиламин о-1-(4-фтор- Г ί
фенил)- /
этиламино]-6- ΝΗ N у— ΝΗ—-<Г / Ν
метокси- \
хиназолин-8- карбоновой о/ о /
кислоты
343 343 0,0180 амид 4-[1(3,5-дифторфенил)пропиламино] Ο^ΝΗ., όχ
-хиназолин-8-
карбоновой
кислоты χζ
344 470 0,0180 амид 4-((К)-1{3-[(5- трифтормети л-2Н-пиразол- 3-карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- хиральное Р X
карбоновой νΛ*
кислоты
I
νηΑο
345 460 0,0180 амид 4-{(Р)-1[3-(2-фтор-4- хиральное г ζζ
метокси- Ίί Ύ
бензоиламино
)-фенил]-
этиламино}- хиназолин-8- V
карбоновой мн'1**
кислоты Ат
А
347 428 0,00015 0,0190 амид 4-{3-[(2-
метиламино- Ζ-Ъ ΝΗ —
пиридин-4- σ Э-ΝΗ
карбонил)- ζΛ-,η-/ 0Ήχ
амино]- ΝΗ3
бензиламино}
-хиназолин-8- карбоновой кислоты
- 64 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] РОК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
348 484 0,00440 0,0210 0,0190 амид 4-{3-[(5- морфолин-4- ил-пиридин-3- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты 0 а X—9
349 273 0,0190 амид 4-((Р)-1метилпентиламино) -хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное ΝΗ V
350 456 0,0190 амид 4-{(К)-1[3-(4-метокси3-метилбензоиламино )-фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное А А МнЧ [ΑΑν оч
351 367 0,79000 0,0190 амид 4-[(5)-2(2-метоксиэтиламино)-1фенилэтиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное ..........\=/ \—
352 410 8,0000е- 05 0,0200 амид 4-{(К)-1- [3-(4-циано- пиридин-2- иламино)- фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное /ч. ΝΗ N Сг тй ΝΗ'Χ> Ж Λ 1 Ν
- 65 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
353 492 0,00020 0,0031 0,0200 амид 4-(1-(3(3,4-дифторбензоиламино )-фенил]-3метоксипропиламино} -хиназолин-8карбоновой кислоты О Р 4 X «ну^о
355 495 0,0200 амид 4-((Р)-1(3-((2-метил6- трифтормети л-пиридин-3- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное р X νηΧ Ом мИуо
356 496 0,00049 0,0210 амид 4-[3- (аллил-метил- амино)-1-(3- бензоиламино -фенил)- пропиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗ чУ
нну^о
357 472 0,00069 0,0110 0,0210 амид 4-(3-((6- [(2-гидрокси- этил)-метил- амино]- пиридин-3- карбонил}- амино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты д-Ν к Хн-/ 0* « А нн, он
358 412 0,00091 0,0024 0,0210 амид 4-(1-(3- бензоиламино -фенил)- этиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты чуЭ -- ΝΗ Сг Ό*νΗ
- 66 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
359 416 0,00094 0,0210 амид 4-(1-{3[(2-метил- -О
фуран-3-
карбонил)-
амино]- ίίΆ
фенил}- этиламино)- у
хиназолин-8- --ΝΗ
карбоновой
кислоты к АД
о
360 573 0,00100 0,0014 0,0210 амид 4-{1-[3-
(4-бром-
бензоиламино )-фенил]-3- ΝΗ Λ А **Вг
пирролидин- 1-ил- V г\
пропиламино} -хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой
кислоты ||
ΝΗΑ5 43
361 517 0,00140 0,0023 0,0210 амид 4-{3-
диметиламин
0-1-(3-(2- фтор-4- метокси- д' λ
бензоиламино
)-фенил]- ΝΗ
пропиламино}
-хиназолин-8- у
карбоновой
кислоты νηΓ
362 468 0,00180 0,0021 0,0210 амид 4-(3-((2пирролидин- ΝΗ /==\
1-ил-пиридин- Ну
4-карбонил)-
амино]- о
бензиламино} -хиназолин-8- ХИ
карбоновой
кислоты
363 487 0,01900 0,0078 0,0210 4-{3- амид
диметиламин
0-1-(3-(2- фтор- ΝΗ 7 ж
бензоиламино Ок
)-фенил]- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой ΝΗ чХ Э
кислоты
νΚ/ ^’о
- 67 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
364 510 0,00032 0,0220 77 амид 4-(1-(3-
(4- Г¥°А
трифторметок
си-
бензоиламино
)-фенил]- пропиламино} У
-хиназолин-8- -Чн
карбоновой
кислоты 4 I
ΝΗ?Χ>
365 553 0,00042 0,0022 0,0220 амид 4-{3- О
диметиламин о-1-[3-(4- ΝΗ Ч
трифторметок Д 5
си- бензоиламино
)-фенил]- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой ν-Αρρ АО
кислоты
366 442 0,00180 0,0220 амид 4-(1-(3- О
бензоиламино -фенил)-3-
гидрокси- пропиламино]
-хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой
кислоты
367 350 0,50000 0,0220 амид 4-[2- /=\
(этил-метил- ν γ
амино)-1- ур У—'
фенил- Ν Υ—ΝΗ—< /
этиламино]- νη2
хиназолин-8- Α 7 >
карбоновой о
кислоты
368 404 0,0220 4-(2- амид νη2
метиламино- 1
1-фенил- ΓΥ
этиламино)-6- ΡΊ]
тиофен-3-ил-
хиназолин-8- карбоновой 'Ά
кислоты
- 68 020731
- 69 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
375 467 0,00029 0,0003 0,0240 амид 4-[3(3,4-дихлор- ПТ
бензоиламино )-
бензиламино] -хиназолин-8-
карбоновой ΝΙ-ΓΑ'Ό
кислоты
376 482 0,00110 0,0240 амид 4-(3-((2морфолин-4ил-пиридин-4- „ X
карбонил)-
амино]-
бензиламино} ΝΗ, /Κ5\
-хиназолин-8- //
карбоновой
кислоты
377 313 0,14000 0,0240 амид 4-(3-
хлор- X Η
бензиламино) ίι Ά Д
-хиназолин-8- ,/,ν
карбоновой ΝΗ
кислоты ι
ο
379 474 0,00099 0,0250 амид 4-(1-(3(2-фторбензоиламино )-фенил]-3- ο V Λ А
метокси- Γ ι ο
пропиламино}
-хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой
кислоты X XX
ΝΗΑθ
380 395 1,6000 0,0250 амид 4-[3- Ο
диметиламин
о-1-(3-нитрофенил)- ΩΧ λ
пропиламино] -хиназолин-8- ΝΗ 7 X 1
карбоновой кислоты ύο
ΜηΡ
381 481 0,0250 амид 4-((В)-1(3-((5- трифтормети л-пиридин-3- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназопин-8- карбоновой хиральное Ρ Ρ X Ω νιΑ* υυ
кислоты
ΝΗΑ0
- 70 020731
- 71 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
388 311 0,0260 амид 4-(3фтор-5метилбензиламино) -хиназолин-8карбоновой кислоты θ,Α-ΝΗ г
389 444 0,00025 0,0260 амид 4-((Я)-1{3-[(2метоксипиримидин-5карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное хм ____ ΝΗ ХМ От з •/АДА Од ми'у’о
390 440 0,00023 0,00046 0,0270 амид 4-{3[(2,3-дигидробензофуран5-карбонил)амино]бензиламино} -хиназолин-8карбоновой кислоты Си мнуо
391 505 0,00110 0,0059 0,0270 амид 4-{1-[3(2,6-дифторбензоиламино )-фенил]-3диметиламин 0- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты У буч ΝΗ мн'уо
392 545 0,00310 0,0270 амид 4-{1-[3(2,6-дифторбензоиламино )-фенил]-3пиперидин-1ил- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты м ΝΗ 0 Уо ΝΗ идО ину о
- 72 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
394 444 6,0000е- 0,00027 0,0280 амид 4-(1-{3-
05 [(5-изопропил1 Н-пиразол-З- дед
карбонил)- /X ΝΗ
амино]- ί У
фенил}-
этиламино)- хиназолин-8- 1 Хмн
карбоновой
кислоты к д
г О
395 498 0,00290 0,00058 0,0280 амид 4-(1-(3- [(2-этил-б- трифтормети ί ί υ Р
л-2Н-пиразол- Д/ -Д-Р
3-карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой Р
кислоты
и
Νίφ %
396 428 0,40000 0,0280 амид 6- бензилокси-4- (2- метиламино- νη2 -ΝΗ— в ΝΗ
1-фенил- ДД
этиламино)- а' \=/
хиназолин-8- карбоновой О <
кислоты
397 348 0,46000 0,0280 амид 4-((3)-2циклопропила мино-1фенил- хиральное
этиламино)- хиназолин-8- ДУ Р
карбоновой кислоты νη2 <У УД тчн—</|
398 458 0,00500 0,0290 амид 4-(3-(3(2-гидрокси- Г
этокси)- сГ 1
бензоиламино А
]- бензиламино} го ы О
-хиназолин-8- карбоновой о
кислоты инЫо
- 73 020731
- 74 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
405 486 0,00030 0,0300 амид 4-(1-(3[(5- циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}-3- о ΝΗ ' Ч • ΝΗ-Ν χΧγ/'χ-'0·'.. ΝΗ
метокси-
пропиламино) -хиназолин-8- карбоновой к Хк νηΆ“ο
кислоты
406 364 0,39000 0,0300 амид 4-[2- Ζ=\
(метил- N СУ
пропил-
амино)-1- фенил- ΝΗ N У-— ΝΗ —к γ
этиламино]- хиназолин-8- карбоновой О <
кислоты
408 595 0,00610 0,0310 амид 4-(1-(3- Р
(2-фтор-4- трифтормети
Л- Ιΐι
бензоиламино )-фенил]-3-
пиперидин-1- ΝΗ °
ИЛ-
пропиламино} -хиназолин-8- ОучО
карбоновой ΝΗ
кислоты
409 519 0,00820 0,0310 амид 4-(1-(3- (4-бром- бензиламино)
-фенил]-2- диметиламин о У7 \ / Ид /
о-этиламино}- Λ кА \
хиназолин-8- карбоновой с/ \як/
кислоты
411 315 0,43000 0,0310 амид 4-(3,4- ОчЫЩ
дифтор- .У ΧΝΧ
бензиламино) Осу
-хиназолин-8-
карбоновой У
кислоты я
- 75 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
412 368 0,55000 0,0310 амид 4-[2- метокси-1-(3- нитро-фенил)- этиламино]- хиназолин-8- карбоновой Сг V
кислоты
ΝΗ,О
414 443 0,00053 0,0023 0,0320 амид 4-(1-(3-
[(2-метокси-
пиридин-4-
карбонил)- ιΓΎ '
амино]-
фенил}- этиламино)- 1
хиназолин-8- Ν-ДтТО
карбоновой
кислоты ΝΗΑΌ
415 429 0,00093 0,0320 амид 4-{3-[(2- /Α-νη г—(
метокси-
пиридин-4- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой τνа Му νη, V/
кислоты
416 428 0,00310 0,0320 амид 4-((Р)-1- хиральное
(3-[(5-метил-
пиразин-2- ί X
карбонил)-
амино]-
фенил}-
этиламино)- хиназолин-8-
карбоновой
кислоты дУ'У
мкГТО'о
418 531 0,00360 0,0330 амид 4-{1-[3(2,6-дифторбензоиламино )-фенил]-3пирролидин1-ил- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой дх НН5* ΝΗ цхз
кислоты
νηΓ/^ο
- 76 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
419 511 0,04000 0,3700 0,0330 амид 4-(3-(3[4-(4-метилпиперазин-1ил)-фенил]- ΝΗ ΝΗ
уреидо}-
бензиламино)
-хиназолин-8-
карбоновой
кислоты
420 350 0,69000 0,0330 амид 4-(7- о
Нитро-3,4- ν X о
дигидро-1 Н-
изохинолин-2- ил)-
хиназолин-8- карбоновой
кислоты νηΑο
421 415 0,00036 0,0340 амид 4-(1-(3- [(1 -метил-1 Н- пиррол-2- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой СГ Λ·Ν„ ΑΛΑ Ν 0/
кислоты
422 531 0,00061 0,0340 амид 4-(1-(3- Ρ
(3,4-дифтор- ιΗύ
бензоиламино
)-фенил]-3-
пирролидин- γ\
1-ил-
пропиламино} ΝΗ
-хиназолин-8- «000
карбоновой
КИСЛОТЫ N10*0
423 429 0,00066 4,2000е- 0,0340 амид 4-(3-((6-
05 метокси- пиридин-3- θ,-γΧΧ
карбонил)-
амино]- >ΝΗ
бензиламино}
-хиназолин-8- карбоновой ΤΑ
кислоты
424 368 0,52000 0,0340 4-((3- ^- N02
гид рокси-1-(3нитрофенил)п ропил]амино} Ο νη^^Όη
хиназолин-8-
карбоксамид 0
ΝμΥ°
- 77 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
425 460 0,00025 0,000570 00 0,0350 амид 4-{1-[3(З-фтор-4метоксибензоиламино )-фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты Άη
426 483 0,00037 4,6000е- 05 0,0350 амид 4-{1-[3(4- диэтиламино- бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты г σ Άη ΝΗΥ^Ο
427 327 0,60000 0,0350 амид 4-(3фторбензиламино) -5-метоксихиназолин-8карбоновой кислоты N 'У—ΝΗ -Ζ \ ζ—θ\
428 473 0,0350 амид 4-((Р)-1{3-[(2,6диметоксипиридин-3карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное 1 Ά сФ νΗΑ*ο
429 486 0,00450 0,0720 0,0360 амид 4-{3-[3(3-метоксипропокси)бензоиламино ]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты сф 0
- 78 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] Ρ7056Κ связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
430 471 0,02000 0,0130 0,0360 амид 4-{3-[3(2- А 1
метиламино-
этокси)- , ϊ I Т
бензоиламино 1 /чХУ 0 1
бензиламино} -хиназолин-8- МУ
карбоновой ΝΗ% £
КИСЛОТЫ
431 321 0,0360 амид 4-((Р)-1фенил- хиральное
бутиламино)- хиназолин-8- А —
карбоновой
КИСЛОТЫ Г Τί х 1
ХУ7
1ЧнД'>О
432 506 0,0360 амид 4-{(Р)-1- хиральное
[3-(2-хлор-4,5- П п
диметокси- ]ί у
бензоиламино
)-фенил]- • 1
этиламино}-
хиназолин-8-
карбоновой 1 мнЧ
кислоты /Ам
А
νηΓαο
433 605 0,00040 0,0370 амид 4-[1-[3-
(4-бром-
бензоиламино )-фенил]-2-(2-
диметиламин
о-
этилкарбамои ΝΗ Π I
л)-
этиламино]-
хиназолин-8- N
карбоновой ΝΗ, θ
кислоты
434 456 0,00022 0,00051 0,0380 амид 4-{3-[(5трифтормети л-1 Н-пиразол- Ν-ΝΗ ρ чАЧА
3-карбонил)-
амино]- ιΑτ
бензиламино} V
-хиназолин-8- карбоновой Чн
кислоты
к Α4
ΝΗΑΟ
- 79 020731
- 80 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
442 402 0,00056 0,0400 амид 4-(1-{3[(фуран-3-
карбонил)- ΝΗ
амино]- А
фенил}- этиламино)- 1 ΝΜ
хиназолин-8- карбоновой ч то ^•Ν·^ Τ'
кислоты ымдАэ
443 307 0,0400 амид 4-((Р)-1фенилпропиламино) -хиназолин-8- хиральное А _ X XX
карбоновой (Г з Ά Г Ό
кислоты Ύ ''Ν'
1 4НгА' О
444 482 0,00089 0,0023 0,0410 83 амид 4-{3[(3,4,5,6тетрагидро- 0
2Н- /7·^ ί****
[1,2']бипириди нил-4'- ГУ N у-Ν С /Й/
карбонил)- амино]- у
бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой О
кислоты
445 329 0,0410 61 амид 4-[1(3,5-дифторфенил)этиламино]хиназолин-8карбоновой О г ,ΝΗ г
кислоты А,
446 497 0,00038 0,0420 амид 4-{1-[3- (4-морфолин- 4-ил- бензоиламино с О А
)-фенил]-
этиламино}- V
хиназолин-8- •Ά
карбоновой «г*?
кислоты ч I ] νΑΑ
447 466 0,00049 0,00058 0,0420 амид 4-{3-[(6пирролидин1-ил-пиридин- V Чин /—N -в,
Л
3-карбонил)-
амино]- N Н-/ 0 V?
бензиламино} НН.
-хиназолин-8- карбоновой 0 1/
кислоты
- 81 020731
- 82 020731
- 83 020731
№ МС Аурора А Аурора В р7056К ΡϋΚ1 Химическое Структура
(М+1) связыва- связыва- связыва- связы- название
ние, 1С50 ние, 1С50 ние, 1С50 вание,
[мкМ] [мкМ] [мкМ] 1С50 [мкМ]
461 429 0,04400 0,0510 амид 4-(1-(3[(1-окси- Ж* Ίΐ
пиридин-3- ..Ν* - ж *·ο
карбонил)- ΝΗ
амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой т <ΝΗ к л
кислоты
Ν(-
462 540 5,0000е- 0,0053 0,0520 амид 4-{3- О
05 метокси-1-[3- Г
(4- А 0
трифторметок ‘О Р
си-
бензоиламино )-фенил]- СХу
пропиламино} -хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой N<00 I ж
кислоты м 0.
ΝΗ0 о
463 457 0,00047 0,0021 0,0520 амид 4-(1-(3[(2-этокси- X 'Ν И
пиридин-4-
карбонил)- ΝΗ X
амино]- уд
фенил}- этиламино)- X
хиназолин-8- 0
карбоновой ЧА
кислоты
ΝΗ” г °
464 476 0,00140 0,0015 0,0530 97 амид 4-(3-(4метансульфо
нил-
бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты
- 84 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
465 378 0,05600 0,0540 95 амид 4-((3)-2(этил- хиральное
изопропил- амино)-1-
фенил- этиламино]- /г \ N у
хиназолин-8- ΝΗ2 чч
карбоновой О А
кислоты
466 500 0,05100 0,1800 0,0550 амид 4-(3-{3-
[4-(2- диметиламин \ ΝΗ ΝΗ ЛтП
о-этокси)-
фенил]- Ζ ΝΗ
уреидо}- бензиламино) -хиназолин-8- ОУ
карбоновой ΝηΌυ
кислоты
467 359 0,30000 0,0550 89 4-(2- амид имидазол-1ил-1-фенил- ο
этиламино)- Ν А -ΝΗ-/ /^Ν
хиназолин-8- ΝΗ, чч, ΝΑ
карбоновой
кислоты
469 498 0,00041 0,0560 амид 4-{(Р)-1- хиральное
[3-(3-фтор-4- ί ? Ρ
трифтормети ΑΑ
Л- ЛД
бензоиламино 1
)-фенил]- (Ун
этиламино}-
хиназолин-8- “’Άη
карбоновой Чч ч
кислоты ч 4 Ά
470 444 0,00130 0,0560 амид 4-((К)-1(3-[(1-этил-5- хиральное
метил-1 Нпиразол-3- ( Ν
карбонил)-
амино]- ΑΧ
фенил}- этиламино)- 5
хиназолин-8-
карбоновой 00
кислоты
О* Ан,
- 85 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
471 510 0,00880 0,0570 амид 4-(1-{3- [4-(4-метил- пиперазин-1- ГГ о гг^
ил)-
бензоиламино ΙΓΤΝΗ
]-фенил}- Су
этиламино)- -Ан
хиназолин-8-
карбоновой
кислоты νηΉ°
472 404 0,00012 0,0580 амид 4-{(Р)-1[3- (цикпопентанк арбонил- амино)- фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой хиральное Оу> О νΑ> Оу
кислоты
счХн,
473 485 0,00023 0,0580 этиловый эфир 5-{3- хиральное о
[(5)-1-(8- ___
карбамоил- хиназолин-4- ОуСХ
иламино)- ГГ
этил]-
фенилкарбам оил}-пиридин-
2-карбоновой ιί
кислоты
474 414 0,00120 0,0590 амид 4-((Р)-1- хиральное
{3-
[(пиримидин- 5-карбонил)-
амино]- фенил}- СХ о
этиламино)- хиназолин-8- νηΑ
карбоновой СО
кислоты
νηΠό
475 496 0,00053 0,0600 86 амид 4-{1-ГЗ-
(4- по
трифторметок
си-
бензоиламино пг
)-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой Υ Он
кислоты
ΝηΟο
- 86 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
476 564 0,00340 0,0058 0,0610 82 амид 4-{3-[4(4-метилпиперазин-1ил)-3- трифтормети л- бензоиламино ]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты X 0 г
477 419 0,0610 2-{3-[1-(8- карбамоил- хиназолин-4- иламино)- этил]- фениламино}- оксазол-5- карбоновая кислота ОН к ХА ν ынХХэ
478 432 0,0610 амид 4-((Р)-1- {3-[(4-метил- циклогексанка рбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное X МН4* со νηΧ^ο
482 470 0,00022 0,0640 амид 4-{3-[(2- изобутиламин о-пиридин-4- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты Ζ Ν / Ν ’к-анА ο
483 299 0,0640 амид 4-((Р)-1циклогексилэтиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное ΑγΧ μη ΧΓ ο
- 87 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
484 458 0,00440 0,0180 0,0650 96 амид 4-(3-((2(2-гидроксиэтиламино)пиридин-4карбонил]амино}бензиламино) -хиназолин-8карбоновой кислоты Г >ΝΗ Н Ну N ЧИНН-* 0 ΝΗ, У-/ ΝΗ-\ у МЭН
485 495 0,00440 0,0650 амид 4-{(К)-1(3-(4- пирролидин- 1-илметил- бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное кА сО нРо
486 366 0,82000 0,0650 амид 4-(2диметиламин 0-1-(2метоксифенил)этиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты Ν Υ—ΝΗ—/ / οζ \=ζ
487 486 0,00042 0,00094 0,0660 96 амид 4-{3метокси-1-[3(4-метоксибензоиламино )-фенил]пропиламино} -хиназолин-8карбоновой кислоты о 64 ΝΗ чхр ΝΗΤ°
488 428 0,00069 0,00026 0,0660 амид 4-(3-((6метиламинопиридин-3карбонил)амино]бензиламино} -хиназолин-8карбоновой кислоты Ρ Ч-ЧМН Ν \=Ζ Η_^Ν\ Ν ο μ-* * ΝΗ, ЪЦ σ мУ
489 362 0,15000 0,0660 74 амид 4-((3)-2(цикпопропилметил-амино)1-фенилэтиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное О \=У \ 4-мн-/ А АС
- 88 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
490 589 0,00830 0,0670 трет- '-О
бутиловый А-р
эфир {2-(8карбамоил- X
хиназолин-4- ΝΗI °
иламино)-2- ЙЧ 0 .
[3-(3-фтор-4- ΚΛγΧ,ΛοΑ
метокси- ΝΗ
бензоиламино
)-фенил]- этил}-метил- Ор
карбаминовой МнА°
кислоты
491 510 0,0670 амид 4-{(К)-1- хиральное
[3-(4-метокси-
3- о XX к
трифтормети
л- ΝνΥр
бензоиламино хк
)-фенил]- этиламино}- А
хиназолин-8-
карбоновой хАк
кислоты
492 461 0,00078 0,0680 амид 4-((К)-1{3-[(4- хиральное
изопропил- тиазол-2- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой А сФ νΛο
кислоты
493 517 0,00500 0,0700 амид 4-{3- о Г
диметиламин о-1-[3-(3- ухся
фтор-4- метокси-
бензоиламино )-фенил]- пропиламино} ΝΗ νΑχΑΧ ЧАк
-хиназолин-8- карбоновой ΝηΆο
кислоты
494 421 1,5000 0,0700 амид 4-[3- О
(аллил-метил-
амино)-1-(3- нитро-фенил)- 2Ха
пропиламино] νη '-' ν ^
-хиназолин-8- Дх х-х
карбоновой У АХ
кислоты
нцх°
- 89 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
495 588 0,00042 0,00082 0,0720 амид 4-{1-[3- (4-бром- бензоиламино )-фенил]-3- пиперидин-1- ил- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты О 0До ΝΗ Ά мнг
496 477 0,00057 4,5000е- 05 0,0720 амид 4-{4-[(5- трифтормети л-1 Н-пиразол- 3-карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты О .. % /*νη N у— ЫН 1 г ын2 V/
497 458 0,00077 0,0036 0,0720 амид 4-[3(2,4- диметокси- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты I А/Ч θ си νΗαο
498 336 1 0,0730 амид 4-((5)-1метиламином етил-2- фенил- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное 4 а А Ν \ νΗ—/ мл........ Ζ
499 309 0,30000 0,0740 амид 4- бензиламино- 5-метокси- хиназолин-8- карбоновой кислоты Ρ д Д-МН—7 \ /—θ\
500 545 0,00140 0,0750 амид 4-{1-[3(3,4-дифторбензоиламино )-фенил]-3пиперидин-1ил- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты Ρ (Α,ο ΝΗ
- 90 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
501 420 0,01200 0,0760 амид 4-{3-[(2-
амино-тиазол- 4-карбонил)- амино]-
бензиламино} -хиназолин-8- о
карбоновой
кислоты
502 478 0,30000 0,0760 амид 4-[2- /=\
диметиламин N У-ΝΗ-
о-1-(3-фтор- фенил)- νη2 N А
4
этиламино]-6- \
(4-фтор- бензилокси)- οζ о /
хиназолин-8- карбоновой о
кислоты
503 423 1 0,0770 амид 6-(3- /==\
диметиламин
о-пропокси)-4- Λν™ г
(2- ΝΗ д \—ΝΗ
метиламино-
1-фенил- Ό
этиламино)- хиназолин-8- карбоновой ί
кислоты N- /
505 423 0,0780 амид 6-(4-
циано- фенил)-4-(2- -у
метиламино1 -фенил- Г Ар Х л
этиламино)- хА Ч-Чх
хиназолин-8- Т
карбоновой
кислоты
506 437 0,00340 0,0790 амид 4-{3- —-ΝΗ
[(1 Н-индол-3- уд -ΝΚ хР
карбонил)-
амино]- -Δ-Ν 0
бензиламино} О
-хиназолин-8- карбоновой
кислоты
507 481 0,00740 0,0110 0,0790 амид 4-[3-(4-
пирролидин1-илметил- °Ч о
бензоиламино .ΝΗ
)- бензиламино] -хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой (ХЧ
кислоты . II ЫН
- 91 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
508 499 0,00061 0,0790 амид 6-фтор- Р
4-(1-{3-[(6-
трифтормети АО ^-0
л-пиридин-3-
карбонил)- Τ 1]
амино]-
фенил}- этиламино)- I νΑ λ
хиназолин-8- Ху
карбоновой ч
кислоты 'νη2
510 504 0,00037 0,0830 амид 4-{1-[3-
(З-фтор-4-
метокси- пн У |
бензоиламино
)-фенил]-3- и! /-//•А
метокси- кА
пропиламино) ΝΗ
-хиназолин-8- к
карбоновой χΐ
кислоты т
νηΧΑ
511 362 0,69000 0,0160 0,0840 амид 4-((8)-1- хиральное
фенил-2- пирролидин- у 4
1-ил- л— N >= У
этиламино)- м Ζ X— ΝΗ-Γ
хиназолин-8- ΝΗ А?
карбоновой €» \-===-Ζ
кислоты
512 446 0,00073 0,0005 0,0850 амид 4-[3-(3-
фтор-4- Α
метокси- Γ ¥
бензоиламино
)- ΝΗ
бензиламино] Сг
-хиназолин-8-
карбоновой к 4ΝΗ
кислоты Α»
кА
Аэ
514 472 0,00710 0,0200 0,0860 амид 4-(3-{[2- /
(2-метокси- этиламино)- ο
пиридин-4- ί Ον η /г -<
карбонил]- у =/ Λ
амино}- бензиламино) ΝΗ, Ν у-ΝΗ—* л
-хиназолин-8- Ό
карбоновой
кислоты
- 92 020731
- 93 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
520 484 0,00048 0,0910 амид 4-{3-[(6- морфолин-4- ил-пиридин-3- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты г~Ы )=/ 1—4 /-Ν 0 п 0 </ Ъ/
521 468 0,00048 0,0920 амид 4-{3-[(6- изобутиламин о-пиридин-3- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты # νΝΗ —и ΝΗ, /=\ ' о7 *
524 495 0,01200 0,0025 0,0930 амид 4-(1-(3- бензоиламино -фенил)-3- пирролидин- 1-ил- пропиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты до суо ΝΗ к Хд АУ ΝΗζΑθ
525 496 0,00012 0,0018 0,1000 87 амид 4-(3-(4метокси-3трифтормети л- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты А мнуо
526 453 0,00031 0,1000 амид 4-(1-(3(4- трифтормети л-пиридин-2- иламино)- фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты ухУ ууУ МНуО
- 94 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] РОК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
527 620 0,00589 0,1000 трет- бутиловый В г
эфир [2-(3-(4- Ιίι
бром- бензоиламино
)-фенил]-2-(8- ΝΗ*0
карбамоил- Λ
хиназолин-4- иламино)- Ογ
этил]-метил- ΝΗ 1
карбаминовой Άη
кислоты 4 Ο
ΝΗΆ°0
529 506 0,06100 0,1000 амид 4-{1-[3- ο
(4-бром- бензоиламино ΝΗ
)-фенил]-2-
гидрокси- этиламино}- Ο ·>Ά^ΟΗ
хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой
кислоты
ΝΗΆ^Ο
530 356 1 0,1000 амид 5-(2-
амино- ,_ΆΥ
этокси)-4-(3- фтор- Η- ΝΗ \=τ/
ΝΗ,
бензиламино) »—ο.....
-хиназолин-8- карбоновой (У
кислоты
531 333 1,6000 0,1000 102 амид 4-(3,4,5- Ο -X νη2
трифтор-
бензиламино) γ Υ
-хиназолин-8-
карбоновой
кислоты Λ
Ρ
532 497 0,1000 амид 4-((Р)-1- хиральное
{3-[(2- Ρ
гидрокси-6- он
трифтормети Χά
л-пиридин-3- карбонил)- ΊΓ ΝΗ Ό
амино]- I
фенил}- ΝΗ4
этиламино)-
хиназолин-8- карбоновой Ο, У
кислоты
- 95 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
535 460 0,01400 0,0430 1 амид 4-((8)-1[3-(3-фтор-4метоксибензоиламино )-фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное инТОАэ
537 412 4,0000е- 05 амид 4-((К)-1{3-((2.2дифторциклопропанк арбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное ΝηΌ СО ъл/тоТО
538 472 0,00010 амид 4-(1-(3[(5- циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}-3- гидрокси- пропиламино) -хиназолин-8- карбоновой кислоты сгМ Ад д
539 371 0,00015 0,00094 амид 4-[3- (пиридин-2- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты МН ΝΗ
540 439 0,00015 амид 4-(3-(4- трифтормети л-пиридин-2- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты СО О ИНТО^О
541 449 0,00016 0,0020 этиловый эфир 2-(3-((8- карбамоил- хиназолин-4- иламино)- метил]- фениламино}- тиазол-5- карбоновой кислоты то- ΝΗ АД х то^ то
- 96 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
542 486 0,00016 амид 4-{4гидрокси-1-[3(4-метоксибензоиламино )-фенил]бутиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты уда ου мну5*·©
543 437 0,00017 амид 4-{3- [(1 Н-индол-6- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты 0 ж ΝΗ0Ο
544 412 0,00018 0,1900 амид 4-(1-{3- [(2,2-дифтор- цикпопропанк арбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗ Ан О0 0^
545 377 0,00019 0,0010 амид 4-[3- (тиазол-2- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты 00 νη Ν νηΟο
546 403 0,00019 0,0012 амид 4-{3-[(3- амино-1Н- пиразол-4- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты νη ΪΣ ΝΗ дааЖ СМ ΝηΆο
547 486 0,00021 0,00038 1 амид 4-{(Р)-3метокси-1-[3(4-метоксибензоиламино )-фенил]пропиламино} -хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное 0 σ Ж νΆ%, ιι уО N 0^ ΝΗ; Ο
- 97 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р70В6К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
548 377 0,00022 0,00074 1 амид 4-(3-(5аминометилтиазол-2иламино)бензиламино] -хиназолин-8карбоновой кислоты Ц0Г ίΰ-# ΝΗ, ΝΓΓ Ом ΝηΛ'Ο
549 396 0,00022 б.ООООе- 05 амид 4-(3-(4цианопиридин-2иламино)бензиламино] -хиназолин-8карбоновой кислоты у τ ΝΗ Ν С0
550 446 0,00022 амид 4-[2фтор-3-(4метоксибензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты УГ° ΝΗ ΧΑ Π ΟΑ
551 442 0,00024 0,0003 амид 4-{3- [(4,5,6,7- тетрагидро- 1 Н-индазол-3- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты
552 437 0,00026 амид 4-{3- [(1Н-ИНДОЛ-7- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты νηΑ'ο
553 464 0,00029 0,0010 амид 4-(3-(4(1Н- имидазол-2- ил)- бензоиламино ]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗ·^ Ом νηΑό
- 98 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
554 497 0,00030 0,0022 0,2100 амид 4-(3-(3метил-4морфолин-4ил- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты Ατθ ¢0 0 ΝΙ-ίΑ0
555 485 0,00031 амид 4-(1-(3[(5- циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}-3- метиламино- пропиламино) -хиназолин-8- карбоновой кислоты МН Л \Ν гу ΪΝΗ νηΑ^.^νη^ си ΝΗΑ
556 525 0,00033 амид 4-(1-(3[(5- циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}-3- пирролидин- 1-ил- пропиламино) -хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗ ΰ N α г 4·« ° οο νηαΌ
557 471 0,00037 амид 4-(3-((5- хлор-1Н- индол-2- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты С! ¢0 ΝΗΑ°
558 437 0,00046 амид 4-{3- [(1 Н-индол-5- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты N Η рХСЯА СО νΗα*ο
- 99 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
559 442 0,00049 амид 4-(1-(3[(2,2-дифторциклопропанк арбонил)амино]фенил}-3гидроксипропиламино) -хиназолин-8карбоновой кислоты оУ ΝηΑΆη ОУ νΧ°
560 444 0,00051 амид 4-((К)-1{3-((5метоксипиразин-2карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное У'Х νιΑ ОУ ΝΑΟ
561 456 0,00053 амид 4-{3- [(2,3-дигидро- бензо[1,4]дио ксин-6- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназопин-8- карбоновой кислоты А» До
562 539 0,00054 амид 4-(1-(31(5- циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}-3- пиперидин-1- ил- пропиламино) -хиназолин-8- карбоновой кислоты .А о г-
563 451 0,00056 амид 4-(3-((1- метил-1 Н- индол-5- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты ДА ” До
- 100 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
564 458 0,00058 0,00096 3,1000 амид 6гидроксимети л-4-[3-(4метоксибензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты У “ У мнуЧ
565 380 0,00060 0,23000 этиловый эфир{3-[(К)- 1-(8- карбамоил- хиназолин-4- иламино)- этил]-фенил}- карбаминовой кислоты хиральное А ОС ст νη.
566 437 0,00072 амид 4-{3- [(1 Н-индол-4- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты С
567 404 0,00075 0,1600 амид 4-((Р)-1{3-1(2,2диметилциклопропанк арбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное инуо
568 428 0,00083 0,00073 амид 4-[3-(4гидроксимети л- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты /утС' 00 ° νΑο
- 101 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
569 385 0,00085 0,00039 0,3900 амид 4-(3-(4метилпиридин-2иламино)бензиламино] -хиназолин-8карбоновой кислоты οχ ΝΙ-Γ Оч
570 461 0,00086 0,1500 амид 6-хлор4-(1-(3-((6метилпиридин-3карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты ΝΗχο
571 426 0,00086 0,0065 0,2700 амид 4-(1-(3- [(3,3-дифтор- циклобутанка рбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты т «.Α.ι.ιι ρ суО от Α·ΗΗ ч ΝΗχΟ
572 444 0,00086 0,2900 амид 4-(1-(3[(1- трифтормети л- циклопропанк арбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗ У α Υνη ΝΗχ^Ο
573 482 0,00088 амид 4-((К)-1{3-((5- трифтормети л-пиразин-2- карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное тА ΝΗ**- οο ΝΗχ^Ο
- 102 020731
№ МС Аурора А Аурора В р7036К ΡϋΚ1 Химическое Структура
(М+1) связыва- связыва- связыва- СВЯЗЬ!- название
ние, 1С50 ние, 1С50 ние, 1С50 вание,
[мкМ] [мкМ] [мкМ] 1С50 [мкМ]
574 410 0,00100 0,00076 0,2800 амид 4-[3-(5цианометилпиридин-2иламино)бензиламино] -хиназолин-8карбоновой ΝΗ N Оч г / ν
кислоты
ΝηΑ^Ο
575 438 0,00100 0,0047 амид 4-{3[(1Н- бензоимидазо л-5-
карбонил)- амино]- οχ х
бензиламино} -хиназолин-8- νΥΧο
карбоновой
КИСЛОТЫ
576 392 0,00110 0,3300 амид 4-{(Р)-1[3-(2-метил- хиральное
бутириламино )-фенил]-
этиламино}-
хиназолин-8- | Ι
карбоновой
КИСЛОТЫ ΝΗ**
А
(У ΝΗ;
577 488 0,00120 0,0094 10 амид 6-(1,2-
дигидрокси-
этил)-4-[3-(4-
метокси- бензоиламино υ г
)- ОН ΝΗ
бензиламино] он X___А
-хиназолин-8-
карбоновой νν
кислоты ΝΗρΌ
578 540 0,00120 амид 4-(1-(3[(5-
циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}-3- пиперазин-1- |ГаЧ ΝΗ Ιί ,Ν φΑ ΝηΧ-^-Ν-Ύ 4 Η
ил-
пропиламино) -хиназолин-8- карбоновой А ΝΗ, О
кислоты
- 103 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
579 554 0,00130 амид 4-(1-(3[(5- циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}-3-(4- метил- пиперазин-1- ил)- пропиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты мн 1! ,Ν РГ У 6-%. УД ΝηΎ^Ο
580 551 0,00140 0,0023 0,2100 амид 4-(3-(4морфолин-4ил-3- трифтормети л- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты уу ν νΗΑο
581 433 0,00140 0,9100 этиловый эфир 2-(3-((8- карбамоил- хиназолин-4- иламино)- метил]- фениламино}- оксазол-4- карбоновой кислоты ϊΡΡΓ Υ) У м у I мнуо
582 495 0,00150 0,0170 амид 4-(3-(4(2-оксопиперидин-1ил)- бензоиламино ]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты Сф ’
583 454 0,00150 амид 4-[3- (Г.г'.З'Д'.б'.б'- гексагидро- [3,4']бипириди нил-6- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты л. ΝΗ .Ν. .? А. у Νϊ/уо
- 104 020731
- 105 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
589 453 0,00200 0,3500 амид 4-{(Р)-1- хиральное
[3-(5- трифтормети ГД ^ΝΗ у
л-пиридин-2-
иламино)- фенил]- этиламино}- хиназолин-8- у ΓΑ
карбоновой
кислоты νη/Ά
590 471 0,00200 2,3000 амид 4-[3-(4- ρ
метокси-
бензоиламино ίΝΥ V
)- бензиламино] -6- метиламином У Ά 1 ο
етил-
хиназолин-8- карбоновой А
кислоты
591 428 0,00210 0,2800 фениловый ο..
эфир {3-[(Ю1-(8- карбамоил- хиназолин-4- иламино)- 5 А Г ο
этил]-фенил}-
карбаминовой А Д,
кислоты ι г
592 451 0,00210 амид 4-{3-[(1метил-1 Н- 1
индол-3- .... 1 СО
карбонил)- амино]- ,ΛΛ
бензиламино} -хиназолин-8- А
карбоновой
кислоты
593 488 0,00230 0,4800 амид 4-{(Р)-1 - [3-(3-хлор-5- трифтормети ГД Η хиральное
л-пиридин-2- 11 СГ
иламино)- фенил]- ΝΗ> ρρ Ρ
этиламино}-
хиназолин-8- Га х
карбоновой
кислоты ΝΗΑ^Ο
594 410 0,00230 0,00018 0,6600 амид 4-[3-(4- νη
цианометил- ο Μ
пиридин-2- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой У
кислоты
- 106 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
595 457 0,00230 0,0160 амид 4-[3-(6-
метокси- бензотиазол- 2-иламино)- О х~^>-оч
бензиламино] А
-хиназолин-8-
карбоновой ССх
кислоты
νΗΑο
596 427 0,00230 0,0025 амид 4-[3- (бензотиазол- 2-иламино)- 9 Γ ΧΧλ
бензиламино] -хиназолин-8- N14
карбоновой Лтд
кислоты IX У νηΥ^ο
597 495 0,00240 амид 4-(1-(3[(2,2-дифтор- | Ρ
циклопропанк ΝΗ
арбонил)- амино]- 9 Γ τ
фенил}-3- пирролидин- ά
1-ил-
пропиламино) -хиназолин-8- 9Ак
карбоновой ΝΗΑ^Ο
кислоты
598 426 0,00250 0,00054 0,1300 амид 4-(1-(3- Α ρ
[(2,2-дифтор-
циклопропанк арбонил)- ух ΝΗ
амино]-
фенил}- пропиламино) 1 α/νη
-хиназолин-8- Ν*^
карбоновой
кислоты νι-ΓΑ^ο
599 446 0,00250 0,4100 амид 4-{(Р)-1[3-(4,4,4- хиральное
трифтор-2- метил-
бутириламино
)-фенил]-
этиламино}- хиназолин-8- А
карбоновой
кислоты Α. к
Хн2
- 107 020731
- 108 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
606 433 0,00420 амид 4-((П)-1- (3-((1-этил- пирролидин- 3-карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное 4 дп
607 399 0,00550 0,0089 амид 4-{3- [(пиридин-4- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты роА уСр ΝΗρ^Ο
608 484 0,00620 0,7600 амид 4-{(К)-1[3(5- морфолин-4- илметил- пиридин-2- иламино)- фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное ет у υύΡν ии (У ΝΗ,
609 472 0,00100 0,0180 амид 4-(3-(3(2-метоксиэтокси)бензоиламино ]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты I X А
610 499 0,00660 0,0270 амид 4-(3-(4(3- диметиламин о-пропокси)- бензоиламино ]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты А МН,ЧО
611 412 0,00700 0,2400 амид 4-[3-(9Н- пурин-6- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты Ν-τ=\ ΝΗ ,ΝΗ γρργ γγ γγΡ-Ν XX τν уС χ ΝΗρΟ
- 109 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
612 556 0,00700 5 амид 6-[(2диэтиламиноэтиламино)метил]-4-[3-(4метоксибензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты φΆ ''Ί ΝΗ ыНчэ
613 487 0,00700 амид 4-(3{[(3)-1-(2,2,2трифторацетил)пирролидин2-карбонил]амино}бензиламино) -хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное Ρ' ν Ν—< шЧГЧг Υ θ А А νηΑο
614 472 0,00730 0,0700 амид 4-{3-[2(2-метоксиэтокси)бензоиламино ]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты 4 οΦ °
615 386 0,00760 амид 4-[3-(5аминопиридин-2иламино)бензиламино] -хиназолин-8карбоновой кислоты дуууч χγΛΝ чх
616 425 0,00860 0,1300 амид 4-[3-(2- метил-ЗН- имидазо[4,5- с]пиридин-4- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗ-У гхСО0' иНхДэ
617 443 0,00900 0,0016 0,1730 амид 4-{3- [(4,5,6,7- тетрагидро- пиразоло[1,5- а]пиразин-3- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты рОУУЪ мнуД)
- 110 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
618 442 0,00910 0,0320 амид 4-(5-(4метоксибензоиламино ^-метилбензиламино] -хиназолин-8карбоновой кислоты А' ОС а
ΝΗΑ^Ο
819 372 0,01100 0,0033 0,5000 амид 4-[3- (пиримидин-2- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты .? γζ
620 399 0,01100 0,1700 1,6000 амид 4-(3- {[(пиридин-3- карбонил)- амино]- метил}- фениламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты ΖγΛ ° νηΖ°
621 482 0,01500 0,0015 0,7500 амид 4-{3- пиперидин-1- ил-1-[3- (пиридин-2- иламино)- фенил]- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты νηΆΓ ΝΗ к ΝΗζΆο
622 484 0,01900 0,0044 0,5000 амид 4-{3-(2- (5-метил-З- трифтормети л-пиразол-1- ил)- ацетиламино] УтуД ΝΗ V 9 ΝΗ
бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗΑ^Ο
- 111 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
623 454 0,01900 0,0200 1,4000 амид 4-[7-(4-
метокси- бензоиламино
)-3,4-дигидро- А и °
1Н-
изохинолин-2-
ил]- хиназолин-8- С су
карбоновой э
кислоты
624 472/ 0,02000 0,0050 амид 4-{3-[(5-
474 хлор-1Н- ν-νη Ιι А
индазол-3- карбонил)- пх 3 А Си о 'Ύ
амино]- бензиламино} Υ А С1
-хиназолин-8- карбоновой
КИСЛОТЫ
625 501 0,02500 0,0160 0,8700 4-(1-{3-[(2- амид морфолин-4- 0
илметил-
фуран-3- Αχ/
карбонил)- Τ
амино]- (
фенил}-
этиламино)-
хиназолин-8-
карбоновой 00
кислоты
626 527 0,02700 0,1400 9,9000 амид 4-[3-(4-
метокси-
бензоиламино
)- ί X у
бензиламино] -6-морфолин- 4-илметил- σ ΝΗ
хиназолин-8- Αν
карбоновой оу у
кислоты
627 439 0,02900 0,1400 амид 4-[3-
(2,4-диоксо-
1,4-дигидро- 1 Υ N ΝΗ
2Н- (Г
хиназолин-3- ил)- ΝΗ' Γ °
бензиламино]
-хиназолин-8-
карбоновой N
кислоты ΝηΆ'Ο
- 112 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
628 468 0,02900 0,0050 0,6800 амид 4-{1-[3- (пиридин-2- иламино)- фенил]-3- пирролидин- 1-ил- пропиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты N•^4. ΝΗ-Лу/ ΝΗ С ГЛ мн'уЧэ
629 447 0,03200 0,0019 0,3200 амид 4-{3-[(1- изопропил- пилеридин-4- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты °γΜ сг Чн
630 421 0,03400 1 амид 4-[3- (хинолин-2- иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты усато СХ А ШНу^О
631 419 0,03500 0,0380 0,6900 амид 4-(1-(3- [(5-оксо- пирролидин- 3-карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты _ΝΗ ΝΗ θ' миу^о
632 470 0,03600 0,0130 2,8000 диамид 4-[3(4-метоксибензоиламино )- бензиламино] -хинолин-3,8дикарбоновой кислоты ΝΕΕ О мгуо
- 113 020731
- 114 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
639 444 0,11000 0,0087 амид 6гидрокси-4-{3[(4-метоксибензоиламино )-метил]фениламино}хиназолин-8карбоновой кислоты ОН -Λ-, О
640 477 0,000256 72 амид 4-{(Р)-1- [3-(4-пиррол- 1-ил- бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное О СПС7 мА νηΑ^ο
642 399 0,000392 72 амид 4-{1-[3- (4-метил- пиридин-2- иламино)- фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты СУхх Ди ОО ‘Ν' [ νηΟ^ο
543 514 0,000446 02 амид 4-{(Р)-1[4-фтор-3-(4трифторметок си- бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное Г Υγ-Χ όΎ νηΑ ΑγΟ 40 сАл-Жд
644 475 0,001318 9 амид 4-((Р)-1- {3-[(4-трет- бутил-тиазол- 2-карбонил)- амино]- фенил}- этиламино)- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное А мА* ΟΑν уд мнД^о
645 430 0,00012 0,00033 амид 4-{3-[(5- изопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты Ον х νηΟ°
- 115 020731
646
МС (М+1)
427
Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] 0,01000
Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] 0,0150 р7056К связывание, 1С50 [мкМ]
ΡΩΚ1 связывание,
1С50 [мкМ]
Химическое название амид 4-(3-(3метиламинобензоиламино )бензиламино]
-хиназолин-8карбоновой кислоты амид 6-(2диэтиламиноэтокси)-4-[3(4-метоксибензоиламино )бензиламино]
-хиназолин-8карбоновой кислоты амид 4-(3-((5метил-1Нпиразол-3карбонил)амино]бензиламино}
-хиназолин-8карбоновой кислоты_ амид 4-(3-(2метилбензоиламино )бензиламино]
-хиназолин-8карбоновой кислоты амид 4-(3-(3диметиламин обензоиламино )бензиламино] -хиназолин-8карбоновой кислоты амид 4-(3-(3метилбензоиламино )бензиламино]
-хиназолин-8карбоновой кислоты
Структура
N1
'ΝΗ
О
- 116 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
652 502 б.ООООе- 05 0,0027 1 амид 4-(3-(4метоксибензоиламино )- бензиламино] -6-(2-метокси- этокси)- хиназолин-8- карбоновой кислоты АХ ° ААХ
653 484 0,00012 0,00021 амид 4-(3-(2фтор-4трифтормети л- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты Р тоА АХ ° р ИНДо
654 502 0,00020 0,0120 0,3100 амид 6-(3- гидрокси- пропокси)-4- [3-(4-метокси- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты А „уу/г •«ί°· ΝΗ, О
655 442 0,00013 0,0018 амид 4-(3-(4этоксибензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты ОТО мИТОо
656 404 0,00016 0,0011 амид 4-[3- (циклогексанк арбонил- амино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты то-Ан АД °
657 455 0,00065 0,0005 амид 4-(3-(4ацетиламинобензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты .™·νΟΎ С/О ' МРГТОО
- 117 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] Р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
658 478 6,0000е- 05 0,0002 амид 4-{3- [(2,2-дифтор- бензо[1,3]дио ксол-5- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты СФ 0
559 467 0,00011 0,00038 амид 4-(3-((6- трифтормети л-пиридин-3- карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты Р (РГр си
660 476/ 478 0,00054 0,00079 амид 4-(3-(3бром- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты θΦ 0
661 432/ 434 0,00017 0,00038 амид 4-(3-(3хлорбензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты θΦ 0
562 442 0,00330 0,0130 амид 4-((3-(4метоксибензоиламино )-бензил]метил-амино}хиназолин-8карбоновой кислоты Ν νηΧ^ο
663 405 0,00300 0,0016 амид 4-{3- [(пиперидин- 3-карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой кислоты Ρ αΑ V ° ЦА
ΝΗ2 0
- 118 020731
- 119 020731
- 120 020731
- 121 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
583 486 0,34000 0,0076 0,7800 амид 4-((3)-3метокси-1-[3(4-метоксибензоиламино )-фенил]пропиламино] -хиназолин-8карбоновой кислоты хиральное о-Ч ОО ΝΗ00Ο
584 478 0,01100 0,0050 4-(3-(5- амид трифтормети л-1Н- бензоимидазо л-2-иламино)- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты ΝΗ ΝΗ у χ со
585 388 0,00280 0,0050 амид 4-{3- [(1Н-пиразол- 3-карбонил)- амино]- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты γΛν М ° /0 У ΝΗΑ^Ο
586 428 0,00023 8,9000е- 05 амид 4-(3-((5- циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты лА С 0 Си N0
587 581 0,00120 амид 4-(1-(3- (2-фтор-4- трифтормети Г
бензоиламино )-фенил]-3- пирролидин- 1-ил- пропиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты МН ° «Ж-О ΝΗ 00 N(400
688 458 0,00540 0,0098 амид 4-[3(2,6- диметокси- бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- карбоновой кислоты ζνί·. --Т ° 00 ΝΗ0Ο
- 122 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] РЭК1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
689 416 0,00160 0,0020 амид 4-(3-(2фторбензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- ΝΗ^ СО оЧ
карбоновой ι
кислоты Μ) , о
690 474 0,00046 амид 4-{1-[3- Р
(З-фтор-4- ΓιΤ'0'4·
метокси- бензоиламино О, уМ
)-фенил]- ίΓΧ НН
пропиламино} у
-хиназолин-8- карбоновой 4ΝΗ
кислоты
ч КЗ
νηΑ^ο
691 595 0,00039 амид 4-{1-[3- Р
(2-фтор-5- Αν
трифтормети л- бензоиламино I у
ΝΗ ч
)-фенил]-3- А 1 О
пиперидин-1- X
ИЛ- ΝΗ
пропиламино}
-хиназолин-8- карбоновой
кислоты
692 308 0,02000 0,1200 4-[(К)-1-(3амид амино- 1 Ν^^'Ν ΝΗ2
фенил)-
этиламино]- Г У XX
хиназолин-8- ч
карбоновой
кислоты
693 514 0,00018 0,1500 амид 4-{(Р)-1- [3-(3-фтор-4- трифторметок хипальное
си- бензоиламино ιΓΥΝΗ
)-фенил]-
этиламино}- .Ανη
хиназолин-8-
карбоновой чХ
кислоты ΝΗΓ 2 °
694 495 0,00400 0,0033 0,1500 4-(1-(3-(4- амид Оч. , Ого
пирролидин- т
1-илметил- ιΓΎ
бензоиламино
)-фенил]- 1 Амн
этиламино}- 'Άη
хиназолин-8- ЧА
карбоновой
КИСЛОТЫ ΝΗ
- 123 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
695 509 0,00750 0,0015 0,1900 амид 4-(1-(3- О
бензоиламино -фенил)-3-
пиперидин-1-
ил- -Ν
пропиламино] -хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой N А ч X)
кислоты ΝΗ,
596 500 0,00022 0,0018 0,2000 амид 4-[4фтор-3-(4- Р ζνν:
трифторметок ΙιΤ
си- Ο
бензоиламино )- бензиламино] -хиназолин-8- .7
Ом
карбоновой νγ/'Α*0
кислоты
697 525 0,00077 0,0028 0,2100 амид 4-{1-[3- о
(4-метокси- бензоиламино ΝΗ ’ сх-
)-фенил]-3- (гА
пирролидин-
1-ил- ΝΗ
пропиламино} «А
-хиназолин-8- и Χ.3
карбоновой
кислоты ННСАэ
698 511 0,00590 0,006 0,2100 амид 4-{3азетидин-1- о
ил-1-(3-(4- ΝΗ
метокси- ΛΑ ^.ο
бензоиламино Ογ
)-фенил]-
пропиламино}
-хиназолин-8- ν А ΤΠι
карбоновой 4Ν-
кислоты
699 478 0,00083 0,2300 амид 6-фтор- Ρ
4-{1-(3-(3-
фтор-4- Хд
метокси-
бензоиламино )-фенил]- этиламино}- хиназолин-8- θ' -Дж 0
карбоновой
кислоты ΝΚ ζγο
- 124 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
700 525 0,00078 0,2600 амид 4-{(Р)-1[3-(4-метокси- о- хиральное
бензоиламино Д
)-фенил]-3- чД
пирролИДИН-
1-ил- пропиламино} -хиназолин-8- 0АО
карбоновой
кислоты 6 О
701 495 0,00030 0,3000 амид 6-хлор- Р
4-{1-[3-(3-
фтор-4- ν
метокси- бензоиламино V
)-фенил]- этиламино}- 7
хиназолин-8- Ан
карбоновой у
кислоты ЧА •У
А
702 482 0,00040 0,00081 0,3300 амид 4-{3[(3,4,5,6-
тетрагидро- 2Н- г г
[1,2']бипириди N С >-ΝΗ л—N у—-ι
нил-5'- * /
карбонил)- г/ о \Л \—/
амино]- ΝΗ / \
бензиламино) -хиназолин-8- карбоновой
кислоты
703 539 0,00180 0,0015 0,3400 амид 4-{1-[3(4-метокси- о
бензоиламино )-фенил]-3- пиперидин-1- мн 0ч,
ил-
пропиламино) ΝΗ
-хиназолин-8-
карбоновой к Сз
кислоты А-
ынуМ
704 539 0,00033 0,3600 амид 4-{(Р)-1[3-(4-метокси- хиральное
бензоиламино
)-фенил]-3-
пиперидин-1-
ил- пропиламино) -хиназолин-8- ύν,-ч
карбоновой
кислоты 6 О
- 125 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
705 555 0,00780 0,9100 6-(2- амид диметиламин о-этокси)-4-{3- {Г 4-ΝΗ
[(2- пирролидин- МН2 -ΝΗ-Χ Ό к О
1-ил-пиридин- 47
4-карбонил)- О
амино]- бензиламино} 0 $
-хиназолин-8- карбоновой
кислоты
706 529 0,00110 0,0053 1 амид 6-(3диметиламин I А
о-пропокси)-4- 1 Ир
[3-(4-метокси- νηΛ
бензоиламино 1 и Ϊ
)- κΛν X 0
бензиламино] -хиназолин-8- I А
карбоновой ΝΗ2
кислоты
707 597 0,01200 1 амид 6-(2морфолин-4-
ил-этокси)-4- О
{3-[(2- /X -ΝΗ-Χ $ лк
пирролидин1-ил-пиридин- мн2 А4 о
СУ
4-карбонил)- амино]- бензиламино} -хиназолин-8- карбоновой О
кислоты
708 474 0,01200 1 амид 4-{(Р)-1- хиральное
[3-(3-фтор-4- Ρ 1
метокси- А уу
бензоиламино )-фенил]- 1 (λ е°
пропиламино} Ν
-хиназолин-8- карбоновой и
КИСЛОТЫ
уу а ?
ух и
οΆη.
709 474 0,00240 1 амид 4-{1-[3- Р
(З-фтор-4- А»»
метокси- СгД
бензоиламино )-фенил]- этиламино}-6- метил- хиназолин-8- карбоновой V г X мА Хк )
КИСЛОТЫ I
‘мнг
- 126 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
710 514 0,00380 10 трет- бутиловый .г V. .... /
эфир {3-(1-(6- мнг
бензилокси-8-
карбамоил- хиназолин-4- о' О „Д-
иламино)- этил]-фенил}- Ул
карбаминовой Ч/
кислоты
711 574 0,02400 0,4000 10 амид 6-
бензилокси-4- {3-((2- ГА /=\ —.и \х=/ X—Ζ \
пирролидин- ° 4
1-ил-пиридин- 4-карбонил)- ΝΗ Ή-, 0
амино]- &
бензиламино} а
-хиназолин-8-
карбоновой А
кислоты
712 521 0,00055 мМ амид 4-{1-[3(4-бром- О
бензоиламино ΝΗ
)-фенил]-2- Ат
метокси- 0 ι
этиламино}- 4
хиназолин-8- ΝΗ
карбоновой
кислоты Чг -Ρ
МД0
713 446 1,0000е- амид 4-{(Р)-1- хиральное
05 [3-(4-фтор-3- он 1 г-
гидрокси- гЧг
бензоиламино
)-фенил]- этиламино}- θ' Υ ο
хиназолин-8- νηΑ
карбоновой
кислоты ( ΝΡ αα
714 468 8,0000е- 0,00016 амид 4-(3-(4-
05 хлор-2,6- А XI
дифтор- бензоиламино )- χσττ
бензиламино] (Г А
-хиназолин-8-
карбоновой
кислоты Νίζ
- 127 020731
- 128 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
721 354 0,7000 0,06000 амид 4-((3)- хиральное
пиперидин-3- ΝΗ?
иламино)-6-
тиофен-2-ил- γΤαΉ
хиназолин-8-
карбоновой г
кислоты
М
722 378 0,9100 0,06200 амид 6-(4- хиральное
метокси- ΝΗ >^О
фенил)-4-((3)- пиперидин-3- иламино)- хиназолин-8- карбоновой
пГ
кислоты θ'
ΝΗ
723 352 0,3700 0,09400 амид 6-(1метил-1Нпиразол-4- хиральное
ил )-4-((5)- X АС А
пиперидин-3- УУ АУ-у
иламино)- хиназолин-8- N Гт'
карбоновой ΝΗ
кислоты
724 428 0,1700 0,09800 амид 6-(6-
метокси- ΝΗ,^Ο
нафталин-2-
ил)-4-((3)- ΓΥ а
пиперидин-3- (ГА /·Ά --уА. -у
иламино)- хиназолин-8- карбоновой '-о-Аа о ΝΗ
кислоты
725 432 0,5300 0,10000 амид 4-((5)пиперидин-3иламино)-6(4- трифторметок си-фенил)- хиназолин-8- карбоновой кислоты хиральное ΝΗ, у РГ с -'ЧгуХхХУ М уУн ЧМ
726 416 1 0,11000 амид 4-((8)пиперидин-3иламино)-6(4- трифтормети л-фенил)- хиназолин-8- карбоновой кислоты Р ί; РЧ Р хиральное ΝΗ0Χθ Λψ АТС
- 129 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7036К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
727 380 0,12000 0,0180 0,3500 0,16000 амид 6-(1изопропил-
1 Н-пиразол-4- X .Ν
ил)-4-((3)- ίίΊ
пиперидин-3- 14
иламино)-
хиназолин-8- карбоновой кислоты Ν~ οΗ
728 391 0,64000 0,1600 0,8800 0,20000 амид 6-(4карбамоил- ο._^νη2
фенил )-4-((3)-
пиперидин-3- Γι ϊ П
иламино)- хиназолин-8- карбоновой ΝΜ а А >
кислоты ΝΗ
729 373 1 0,34000 6-(4- цианофенил)- ΝΗ^^,Ο
4-((33)-
пиперидин-3- ίΓπ *ί
иламино]хина
золин-8- карбоксамид ίί X ΝΗ СУ ΝΗ
730 391 0,74000 0,1100 10 0,39000 амид 6-(3карбамоил- Ο
фенил)-4-((3)- .-''Ту
пиперидин-3- иламино)- хиназолин-8- карбоновой чОсу о
кислоты
731 348 0,9000 0,51000 амид 6- хиральное
фенил-4-((3)- пиперидин-3- <ΚΝΗ2
иламино)- гЛгЧ
хиназолин-8- карбоновой кислоты θ'
ΝΗ
732 415 0,9750 0,52000 6-(3,4- дихлорфенил) ΝΗ<Ρ°
-4-((35)-
пиперидин-3- ΓΥ 6
иламино]хина золин-8- ΊΓ Υ ΛΡ-Ν
карбоксамид Π
- 130 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7086К связывание, 1С50 [мкМ] ΡϋΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
733 339 1 0,61000 6-изоксазол- ΝΗ,
4-ил-4-[(35)- пиперидин-3- иламино]хина золин-8- карбоксамид у А А
СУ ΝΗ
734 391 0,8900 0,75000 амид 4-[1-(3фтор-фенил)- νμ2
этиламино]-6-
(1-метил-1 Н- Г|
пиразол-4- |А,
ил)- хиназолин-8- карбоновой кислоты ν и ч у /
735 373 0,3900 0,79000 амид 4-((8)- пиперидин-3- иламино)-6- ((Е)-стирил)- хиназолин-8- карбоновой Г А хиральное О ΝΗ з
кислоты ΑγΝΗ
X А ΝΗ
736 377 0,5100 0,80000 амид 4-(3-
фтор- бензиламино) ДуА
-6-(1-метил- ААу
1 Н-пиразол-4ил)- хиназолин-8- карбоновой — Ν Г I .νη РХв
кислоты
737 405 0,3800 1,1000 амид 4-[1-(3фтор-фенил)- Оч .ΝΗ·,
пропиламино] Дач
-6-(1-метил1 Н-пиразол-4- 1 -νΖγ Т ' ί Ау* /А.
ил)- хиназолин-8- карбоновой кислоты \ X ΝΗ χ-ΛζΓ'
738 386 0,0002 амид 4-[(3)-1(3-хлор-
фенил)-2- метил амино- этиламино]-6- /=ч Ч / η2ν XX н ΥΚ \ \
метокси- /П\ //
хиназолин Ό
-8-карбоновой о—
кислоты
- 131 020731
№ МС (М+1) Аурора А связывание, 1С50 [мкМ] Аурора В связывание, 1С50 [мкМ] р7056К связывание, 1С50 [мкМ] ΡΩΚ1 связы- вание, 1С50 [мкМ] Химическое название Структура
739 340 0,0006 амид 4-[(3)-1(3-фторфенил)-2метил амино- этиламино]- хиназолин-8- карбоновой кислоты У 4 I η2ν^ο
742 307 0,0140 амид 4-((3)-2амино-1фенилэтиламино) -хинолин-8карбоновой кислоты Ρ гРР— Ν—ζ Η2Ν\ / η \—νη2 Ο
743 442 0,649 амид 4-{3-[(4метоксибензоил)метил-амино]бензиламино} -хиназолин-8карбоновой кислоты ο/Δ ορ
744 541 0,011 амид 4-(1-{3[(5- циклопропил- 2Н-пиразол-3- карбонил)- амино]- фенил}-3- морфолин-4- ил- пропиламино) -хиназолин-8- карбоновой кислоты ОПР Δ η,νΆι
Соединение №№ 191, 192, 198, 200, 203, 218, 220, 226, 227, 232, 260, 289, 290, 311, 318, 327, 328, 346, 354, 378, 393, 402, 407, 410, 413, 417, 439, 451, 455, 460, 5 468, 479, 480, 481, 504, 509, 513, 522, 523,
533, 534, 536, 740 и 741 умышленно пропущены в табл. 2.
- 132 020731
Таблица 3
- 133 020731
- 134 020731
- 135 020731
- 136 020731
- 137 020731
- 138 020731
ОМе
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме пролекарственного соединения. Пролекарственное соединение обозначает производное, которое превращается в биологически активное соединение в соответствии с настоящим изобретением в физиологических условиях в живом организме, например, путем окисления, восстановления, гидролиза или других, каждое из которых осуществляется ферментативно, или без задействования ферментативной среды. Примерами пролекарств являются соединения, где аминогруппа в соединении согласно настоящему изобретению ацилирована, алкилирована или фосфорилирована, например, эйкозаноиламино, аланиламино, пивалоилоксиметиламино или где гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или превращена в борат, например, ацетилокси, пальмитоилокси, пивалоилокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланилокси или где карбоксильная группа эстерифицирована или амидирована, или где сульфгидрильная группа образует дисульфидный мостик с молекулой носителя, например, пептидом, которая доставляет лекарственное средство к мишени и/или в цитозоль клетки. Эти соединения могут быть получены из соединений согласно настоящему изобретению в соответствии с хорошо известными методами. Другими примерами пролекарств являются соединения, где карбоксилат в соединении согласно настоящему изо- 139 020731 бретению, например, превращен в алкил-, арил-, холин-, амино, ацилоксиметиловый сложный эфир, линоленоил-сложный эфир. Метаболиты соединений согласно настоящему изобретению также охватываются объемом настоящего изобретения.
Если встречается таутомерия, например, кето-енольная таутомерия, соединений согласно настоящему изобретению или их пролекарств, то индивидуальные формы, например, кето- или енольная форма, заявляются отдельно и совместно в виде смесей в любом соотношении. Аналогичное применяется для стереоизомеров, например, энантиомеров, цис/транс изомеров, конформеров и т.д.
Если это является желательным, то изомеры могут быть разделены с помощью методов, хорошо известных в данной области техники, например, путем жидкостной хроматографии. Аналогичное применяется для энантиомеров, например, путем применения хиральных неподвижных фаз. Дополнительно, энантиомеры могут быть выделены путем их превращения в диастереомеры, то есть, сочетания в энантиомерно чистым вспомогательным соединением, последующего разделения полученных диастереомеров и отщепления вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения согласно настоящему изобретению может быть получен при стереоселективном синтезе, используя оптически чистые исходные вещества
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата или сольвата соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. В тех случаях, когда соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат одну или несколько кислотных или основных групп, то изобретение также охватывает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически используемые соли. Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат кислотные группы, могут быть представлены в солевой форме, и могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или в виде солей аммония. Более предпочтительные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислотами. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат одну или несколько основных групп, то есть групп, которые могут быть протонированы, могут быть представлены в солевой форме, и могут использоваться в соответствии с изобретением в форме их солей присоединения с неорганическими или органическими кислотами. Примерами подходящих кислот являются соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, салициловая кислота, бензойная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, сульфаминовая кислота, фенилпропионовая кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, изоникотиновая кислота, лимонная кислота, адипиновая кислота, и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если соединения в соответствии с настоящим изобретением одновременно содержат кислотные и основные группы в молекуле, то изобретение также включает, дополнительно к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттер-ионы). Соответствующие соли могут быть получены с помощью обычных методов, которые известны специалисту в данной области техники, например, путем их контактирования с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем обмена анионами или обмена катионами с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений в соответствии с настоящим изобретением которые, вследствие их низкой физиологической совместимости, не могут быть непосредственно пригодны для применения в лекарственных средствах, но которые могут применяться, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для приготовления фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно настоящему изобретению, или его пролекарственное соединение, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного компонента совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтическая композиция обозначает один или несколько активных компонентов, и один или несколько инертных компонентов, которые составляют носитель, а также любой другой продукт, которая образуется, непосредственно или опосредованно, при комбинации, комплексообразовании или агрегации любых двух или более компонентов, или при диссоциации одного или более компонентов, или при других типах реакций или взаимодействий одного или более компонентов. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную при смешивании соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно может содержать
- 140 020731 одно или несколько других соединений в качестве активных компонентов, такие как одно или несколько дополнительных соединений согласно настоящему изобретению, или пролекарственное соединение или другие р7086К ингибиторы.
Фармацевтические композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмического), легочного (назальной или буккальной ингаляции), или назального введения, хотя наиболее подходящий путь для любого данного случая будет зависеть от природы и тяжести состояний, подвергаемых лечению, и природы активного компонента. Они подходяще могут быть представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармацевтики.
В одном варианте осуществления, указанные соединения и фармацевтическая композиция предназначены для лечения злокачественного новообразования, такого как рак головного мозга, легких, ободочной кишки, эпидермоидного, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почки, печени, яичников, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, матки, прямой кишки, пищевода, яичек, женских половых органов, щитовидной железы, меланомы, гемобластозов, таких как острый миелогенный лекойоз, множественная миелома, хронический миелогенный лейкоз, лейкоз миелоидных клеток, глиома, саркома Капоши, или любого другого типа солидных или жидких опухолей. Предпочтительно злокачественное новообразование, подвергаемое лечению, выбирают из рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легких, предстательной железы или поджелудочной железы или глиобластомы.
Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных с гиперактивностью р7086К, а также заболеваний, модулируемых р7086К каскадом у млекопитающих, или нарушений, опосредуемых аберрантной пролиферацией, таких как злокачественное новообразование и воспаление.
Изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенеозом или ангиогенезом у млекопитающего, которая включает терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления, указанное соединение или фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей опухолевый ангиогенез, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, атеросклероз, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема, и склеродерма, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных и возрастную дегенерацию желтого пятна.
Настоящее изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего, которая включает количество соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, в комбинации с количеством другого противоракового терапевтического средства, где количества соединения, соли, сольвата или пролекарства и химиотерапевтического средства совместно эффективны для ингибирования атипичного клеточного роста. В настоящее время в данной области известны многие противораковые терапевтические средства. В одном варианте осуществления, противораковое терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство, выбранное из группы, включающей ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, фермента, ингибиторы типоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антигормональные средства, ингибиторы ангиогенеза и антиандрогены. В другом варианте осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой антитело, выбранное из группы, включающей бевацизумаб, СО40-специфические антитела, сЬТ№Т-1/В, денозумаб, занолимумаб, ΙΟΕΙΚ-специфические антитела, линтузумаб, эдреколомаб, \УХ 0250, ритуксимаб, тицилимумаб, трастузумаб и цетуксимаб. В еще другом варианте осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой ингибитор другой протеинкиназы, такой как Лк!, Ах1, Аурора А, Аурора В, бугк2, ерЬа2, ГдГг3, 1§Г1г, 1КК2, ΊΝΚ3, УедГг1, УедГг2, Уе§Гг3 (также известная как Ρ1ΐ-4), КОК, МЕК, МЕТ, Р1к1, К8К1, 8гс, ТгкА, 2ар70, сКй, ЬКаГ, БОЕК, 1ак2, Р13К, ΝΡΜА1к, с-АЬ1, ВТК, ЕАК, РИОЕК, ТАК1, ЫгаК, Е11-3, Р1Ж1 и Егк.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего или лечения гиперпролиферативного нарушения, который включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, в комбинации с лучевой терапией, где количества соединения, соли, сольвата, или пролекарства, представлены в комбинации с лучевой терапией, эффективны для ингибирования атипичного клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Техники введения лучевой терапии известны из уровня техники, и эти техники можно использовать в комбинированной терапии, раскрытой в настоящей заявке. Введение соединения согласно изобретению в этой комбинированной терапии можно определить, как описано в настоящей заяв- 141 020731 ке. Полагают, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут придавать атипичным клеткам большую чувствительность к лечению с применением лучевой терапии для уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе сенсибилизации атипичных клеток у млекопитающего к лечению с применением лучевой терапии, который включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, где количество является эффективным для сенсибилизации атипичных клеток к лечению с помощью лучевой терапии. Количество соединения, соли, или сольвата в этом методе можно определить в соответствии с методами для установления эффективных количеств таких соединений, описанных в настоящей заявке. Соединения по изобретению могут использоваться в способе ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего, который включает количество соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, его пролекарства, или его производного, меченного радиоактивным изотопом, и количество одного или нескольких веществ, выбранных из антиангиогенных средств, ингибиторов передачи сигналов, и антипролиферативных средств.
При практическом использовании, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно комбинировать в качестве активного компонента в тщательной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми техниками приготовления лекарственных средств. Носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). Для приготовления композиций для пероральных дозированных форм, можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и другие. В случае пероральных жидких препаратов, можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, замасливатели, связующие, дезинтеграторы и другие. В случае твердых пероральных препаратов, композиция может находиться в таких формах, как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные препараты являются преимущественными относительно жидких препаратов.
В связи с простотой их введения таблетки и капсулы являются наиболее благоприятными пероральными дозируемыми единичными формами, в этих случаях обязательно используются твердые фармацевтические носители. Если это является желательным, то таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью стандартных водных или неводных техник. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1 процент активного соединения. Процент активного соединения в этих композициях, очевидно, может изменяться и подходяще может составлять от приблизительно 2 процентов до приблизительно 60 процентов от веса единицы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях будет таким, чтобы получить эффективную дозу. Активные соединения также можно вводить интраназально, например, в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы, и другие формы также могут содержать связующее, такое как трагакантовую камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту; замасливатель, такой как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если единичная дозированная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, дополнительно к материалам вышеописанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие материалы могут быть представлены в виде покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих веществ.
Сироп или эликсир может содержать, дополнительно к активному компоненту, сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут вводиться парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть приготовлены в воде, подходяще смешаны с поверхностно-активным веществом, таким как гидрокси-пропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения, эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпоральных препаратов стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее легко можно было вводить с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэти- 142 020731 ленгликоль), их подходящие смеси, и растительные масла.
Любой подходящий путь введения может применяться для обеспечения млекопитающего, в особенности человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, можно применять пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и другие пути. Дозированные формы включают таблетки, лепешки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и другие. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально.
Эффективная дозировка применяемого активного компонента может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, состояния, подвергаемого лечению, и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Такие дозировки легко могут быть установлены специалистом в данной области техники.
При лечении или предотвращении злокачественного новообразования, воспаления или других пролиферативных заболеваний, для которых показаны соединения согласно настоящему изобретению, обычно удовлетворительные результаты получают, если соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят в суточной дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг на килограмм веса тела животного предпочтительно представлено в виде единичной суточной дозы. Для наиболее крупных млекопитающих, общая суточная доза составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 50 мг. Для взрослого человека весом 70 кг, общая суточная доза обычно будет составлять от приблизительно 0,2 до приблизительно 200 мг. Эта схема дозирования может регулироваться для обеспечения оптимального терапевтического ответа.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:
a) эффективного количества соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли и
b) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
Комплект включает подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может содержать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
Экспериментальный раздел
Некоторые сокращения, которые могут использоваться в настоящей заявке, имеют следующие значения:
- 143 020731
Сокращения
Обозначение
АСЫ ацетонитрил
АТР Аденозин трифосфат
Ь Широкий пик
В5А Бычий сывороточный альбумин
СЭ1 Л/,Л/-Карбонилдиимидазол
б Дублет
ови 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ОСЕ 1,2-дихлорэтан
осм Дихлорметан
ею Дублет дублетов
ϋΙΡΕΑ Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ϋΜΕΜ Среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко
ДМФА Л/,Л/-Диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ОТТ дитиотреитол
ЕОС1 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
ЕОТА Этилендиаминтетрауксусная кислота
экв. эквивалент
Е1 этил
ч час
НЕРЕЗ 4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновой кислоты
НОВ! 1 -гидроксибензотриазол
- 144 020731
вэжх Высокоэффективная жидкостная хроматография
ΙΡΑ Изопропиловый спирт
жх/мс Жидкостная хроматография, связанная с масс- спектрометрией
Ι_ΐΗΜϋ5 Гексаметилдисилазан лития
т мультиплет
М Молекулярный ион
т/ζ Отношение массы к заряду
Ме метил
мин минута
МС Масс-спектрометрия
Н. Нормальность (единица концентрации)
ΝΜΟ 4-метилморфолин Л/-оксид
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
ре Защитная группа
фунтов на кв. дюйм Фунтов на кв. дюйм
А Квартет (или квартетный)
Ρί Фактор удерживания
ΡΡΜΙ Среда из серии Института Розуэлла Парка
КТ Комнатная температура
Р1. Время удерживания
8 Синглет
Трет Третичный
ТРА Трифторуксусная кислота
ТНАВ Тетрагексиламмоний бромид
ТГФ Тетрагидрофуран
ТСХ Тонкослойная хроматография
ΤΡΙ5 трис(гидроксиметил)аминометан
ТзОН л-толуолсульфоновая кислота
УФ ультрафиолет
Вид. видимый
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в соответствии с процедурами из следующих схем и примеров, используя подходящие материалы, и дополнительно иллюстрируются следующими специфическими примерами.
Кроме того, при использовании процедур, описанных в настоящей заявке, в сочетании с типичными знаниями для квалифицированного специалиста в данной области техники, легко могут быть приготовлены дополнительные соединения согласно настоящему изобретению, заявленные в настоящей заявке. Тем не менее, соединения, иллюстрируемые в примерах, не должны рассматриваться как составляющие только класс, охватываемым изобретением. Примеры дополнительно иллюстрируют детали приготовления соединений согласно настоящему изобретению. Для квалифицированных специалистов в данной области техники будет очевидным, что для приготовления этих соединений можно использовать известные модификации условий и процессов следующих препаративных процедур.
Соединения, описанные в настоящей заявке, обычно выделяют в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли, описанные выше. Основания со свободным амином, соответствующие выделенным солям, могут быть получены путем нейтрализации с подходящим основанием, таким как водный гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и экстрагирования выделенного в свободном состоянии основания со свободным амином в органическом растворителе, с последующим упариванием. Основание со свободным амином, выделенное таким образом, в дальнейшем может быть превращено в другую фармацевтически приемлемую соль путем растворения в органическом растворителе, с последующим добавлением подходящей кислоты и последующего упаривания,
- 145 020731 осаждения или кристаллизации.
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, путем ссылки на специфические варианты осуществления, описанные в последующих схемах и примерах. Если специально не указано иначе на схемах, то переменные имеют такие же значения, что и описано выше.
Если специально не указано иначе, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Если специально не указано иначе, все температуры выражали в °С и все реакции осуществляли при комнатной температуре. Соединения очищали либо путем хроматографии на диоксиде кремния или препаративной ВЭЖХ.
Настоящее изобретение также относится к способам приготовления соединений формул (II), а также соединений, описанных в табл. 1, 2 и 3, в соответствии с нижеописанными схемами и примерами обработки.
В частности, настоящее изобретение относится к способу приготовления соединений формулы (II), где заместители имеют значения, как указано в п.1, где соединение карбоновой кислоты формулы ^-Ш)
подвергают реакции с ЬА-ОИ, получая соответствующий карбоксильный ЬЛ сложный эфир формулы (^П)
Общие процедуры синтеза
Схема 1.
Схема 1 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 1 - 49 в соответствии с подформулой (1а):
- 146 020731
Формула (1Ь)
Формула (1а) где К1 имеет значения, как определено для формулы (II) выше.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу приготовления соединений формулы (1а), где сложный эфир формулы (Ы) подвергают реакции с Η2Ν-Κ?, получая аминовое соединение формулы (1с), которое затем омыляют до карбоновой кислоты формулы (1Ь), которую в завершение превращают в карбоксамид формулы (1а).
Схема 2.
Схема 2 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 53-56:
Формула (1д) Формула (Ιί) где К1 имеет значения, как определено для формулы (II) выше.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу приготовления соединений формулы (II), где соединение формулы (1К) подвергают реакции с Η2Ν-Κ1, получая аминовое соединение формулы (1д), которое затем превращают в карбоксамид формулы (II).
Схема 3.
Схема 3 иллюстрирует путь синтеза, используемый для синтеза примеров 57-75:
и А, Ь1, Аг и К1 имеют значения, указанные для формулы (II) выше.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу приготовления соединений формулы (1ΐ), где сложный эфир формулы (1о) подвергают реакции с Η2Ν-Κ1, получая аминовое соединение формулы (1п), которое затем омыляют до карбоновой кислоты формулы (1т), которую после этого превращают в карбоксамид формулы (1к), который затем восстанавливают до соединения формулы (Ц), которое в завершение превращают в соединение формулы (1ΐ).
Схема 4.
Схема 4 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 255, 275, 281, 286, 300,
- 147 020731
319, 322, 333, 338, 353, 366, 370, 379, 403, 405, 462, 486, 510, 529 и 712:
a) Метиловый эфир 3-амино-3-(3-нитрофенил)пропановой кислоты
К раствору 3-амино-3-(3-нитрофенил)пропановой кислоты (20,00 г; 95,15 ммоль; 1,00 экв.) в МеОН (300 мл) добавляли тионил хлорид (50,00 мл; 761,22 ммоль; 8,00 экв.) при 0°С медленно. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле (МеОН: Ό0Μ = 15:85), получая 20 г указанного в заглавии соединения. ЖХМС [225 (М+1)].
b) Метиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-нитрофенил)пропановой кислоты
К смеси метил 3-амино-3-(3-нитрофенил)пропаноата (1,00 г; 4,46 ммоль; 1,00 экв.) и Ν,Νдиэтилэтанамина (1,88 мл; 13,38 ммоль; 3,00 экв.) в ТГФ (30 мл ) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,17 г; 5,35 ммоль; 1,20 экв.) небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Осажденную ТЕА соль удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали и очищали путем флешхроматографии на силикагеле с 30% ЕЮАс/гексаны в качестве элюента, получая 1,4 г указанного в заглавии соединения. ЖХМС [325 (М+1)].
c) трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пропил 1-карбаминовой кислоты
К раствору метил 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3-нитрофенил)пропаноата (26,00 г; 80,16 ммоль; 1,00 экв.)в безводном ТГФ (200 мл) добавляли гидридо(диизопропил)алюминий (280,58 мл; 1,00 М; 280,58 ммоль; 3,50 экв.) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч. Затем ей позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 15 ч. Реакцию закаливали водой и экстрагировали простым эфиром. Эфирный слой промывали водой, соляным раствором и высушивали над Мд804. Растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали путем флешхроматографии на силикагеле (ЕЮАс:Нех = 20:80 до 50:50), получая 22 г воскообразного продукта. ЖХМС [196 (М-Вос].
й) 3 -Метокси-1 -(3 -нитрофенил)-пропиламин
К раствору трет-бутил [3-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пропил]карбамата (2 г; 6,75 ммоль; 1,00 экв.) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли №Н (567 мг; 14,17 ммоль; 2,10 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли йодметан (1,53 г; 7,42 ммоль; 1,10 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. После осуществления обработки, неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс: Нех = 1:4), получая 1,5 г трет-бутил [3-метокси-1-(3- 148 020731 нитрофенил)пропил]карбамата.
К раствору трет-бутил [3-метокси-1-(3-нитрофенил)пропил]карбамата (1,5 г; 4,83 ммоль; 1,00 экв.) в МеОН (2 мл) добавляли хлористый водород (12,08 мл; 4,00 М; 48,33 ммоль; 10,00 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток разводили с помощью ЕЮАс, промывали с помощью К2СО3 раствора, высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт (1,0 г) использовали как таковой для следующей реакции без очистки. ЖХМС[211 (М+1)].
е) 4-[1-(3-Амино-фенил)-3-метокси-пропиламино]-хиназолин-8-карбоксамид
Смесь метил 4-хлорхиназолин-8-карбоксилата (1,0 г; 4,49 ммоль, 1,0 экв.), 3-метокси-1-(3нитрофенил)пропан-1-амина (1, 038 г; 4,94 ммоль; 1,10 экв.) и триэтиламина (3,16 мл; 22,46 ммоль; 5,00 экв.) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Растворитель удаляли и неочищенный метил 4-{[3-метокси-1-(3-нитрофенил)пропил]амино}хиназолин-8-карбоксилат (1,744 г) использовали для следующей реакции.
К раствору метил 4-{[3-метокси-1-(3-нитрофенил)пропил]амино} хиназолин-8-карбоксилата (1,74 г; 4,40 ммоль) в метаноле добавляли метанольный аммиак (7 н.) (30,00 мл; 7,00 М; 210,00 ммоль) и перемешивали в течение 3 дней. Нерастворимое вещество удаляли путем фильтрации и концентрировали. Неочищенный 4-{[3-метокси-1-(3-нитрофенил)пропил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (1,5 г) использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. К раствору 4-{[3-метокси-1-(3нитрофенил)пропил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (1,5 г) в МеОН (30 мл) добавляли палладий на активированном угле (400 мг) и смесь гидрировали при 40 фунтов на кв. дюйм в течение 4 ч. Фильтровали через слой целита и растворитель удаляли. Неочищенный продукт (1,2 г) использовали как таковой для образования амида. ЖХМС [352 (М+1)].
Схема 5.
Схема 5 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 189, 196, 208, 209, 212, 215, 219, 223, 228, 233, 249, 252, 254, 265, 273, 287, 296, 313, 314, 332, 335, 360, 361, 363, 365, 391, 392, 399, 418, 422, 437, 450, 458, 490, 493, 495, 500, 524, 527, 664, 695, 697, 698, 700, 703, 704:
амид 4-[1 -(3-аминофенил)-3-пирролидин-1 -ил-пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутил [3-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пропил]карбамата (4,00 г; 13,50 ммоль; 1,00 экв.) в безводном ОСМ (15 мл) и Ν,Ν-диэтилэтанамине (2,82 мл; 20,25 ммоль; 1,50 экв.) при 0°С по каплям добавляли 4-метилбензолсульфонил хлорид (3,09 г; 16,20 ммоль; 1,20 экв.). Смесь перемешивали
- 149 020731 при комнатной температуре в течение 15 ч. После осуществления обработки, неочищенный продукт очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс:Нех от 10:90 до 20:80), получая 5,5 г 3[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3-нитрофенил)пропил 4-метилбензолсульфоната.
К раствору 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3-нитрофенил)пропил 4-метилбензолсульфоната (2,00 г; 4,44 ммоль; 1,00 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли пирролидин (3,73 мл; 44,39 ммоль; 10,00 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи. После концентрации маслянистый продукт использовали для следующей реакции без любой очистки.
К раствору трет-бутил [1-(3-нитрофенил)-3-пирролидин-1-илпропил]карбамата (1,4 г,72 мг; 4,00 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли хлористый водород (15,00 мл; 4,00 М; 60,00 ммоль) в диоксане. Смесь перемешивали в течение 2 ч. После удаления растворителя, остаток суспендировали в ЕЮАс и промывали с помощью насыщ. К2СО3. Высушивали, концентрировали. Неочищенный 1-(3-нитрофенил)-3пирролидин-1-илпропан-1-амин (900 мг) использовали как таковой для следующей стадии. ЖХМС [250 (М+Н].
Смесь метил 4-хлорхиназолин-8-карбоксилата (891 мг; 4,00 ммоль; 1,00 экв. в ацетонитриле (20 мл), 1-(3-нитрофенил)-3-пирролидин-1-илпропан-1-амина (997 мг; 4,00 ммоль; 1,00 экв.) и триэтиламина (2,81 мл; 20,00 ммоль; 5,00 экв.) перемешивали в течение ночи. Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали. Неочищенный метил 4-{[1-(3-нитрофенил)-3-пирролидин-1-илпропил]амино}хиназолин-8карбоксилат (1,654 г) использовали для следующей реакции.
Суспензию метил 4-{[1-(3-нитрофенил)-3-пирролидин-1-илпропил]амино}хиназолин-8карбоксилата (1 654,83 мг; 3,80 ммоль; 1,00 экв.) и аммиака (16,29 мл; 7,00 М; 114,00 ммоль; 30,00 экв.) в МеОН перемешивали в течение 2 дней. После концентрации, получали (1,3 г)4-{[1-(3-нитрофенил)-3пирролидин-1-илпропил]-амино}хиназолин-8-карбоксамида.
К раствору 4-{[1-(3-нитрофенил)-3-пирролидин-1-илпропил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (1,22 ; 2,90 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли палладий на активированном угле (200 мг) и смесь гидрировали под Н2 в течение ночи при 40 фунтов на кв. дюйм. Фильтровали через слой целита и растворитель удаляли. Продукт растирали в порошок с ЕЮАс, твердое вещество фильтровали и высушивали, получая 0,95 г чистого указанного в заглавии соединения.
Промежуточный амид 4-[1-(3-аминофенил)-3-пирролидин-1-ил-пропиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты использовали для приготовления примеров 360,418,422,524,697.
Схема 6.
Схема 6 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 240, 244, 246, 247, 250, 261, 266, 272, 280, 291, 292, 294, 299, 301, 308, 309, 321, 323, 331, 334, 339, 358, 359, 371, 383, 385, 386,
390, 394, 395, 402, 404, 414, 421, 425, 426, 429, 430, 434, 440, 442, 446, 452, 456, 461, 463, 464, 471, 472,
475, 476, 496, 497, 498, 501, 506, 507, 512, 525, 543, 544, 546, 551, 552, 553, 554, 557, 558, 561, 563, 566,
567, 568, 570, 572, 575, 580, 582, 585, 587, 588, 592, 600, 601, 605, 606, 610, 617, 622, 624, 625, 629, 629,
631, 636, 637, 645, 646, 649, 650, 651, 653, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 663, 665, 666, 667, 668, 670,
671, 672, 677, 678, 679, 681, 682, 685, 686, 689, 693, 694, 701, 714, 715, 717 и 718:
Амид 4-[1-(3-аминофенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
- 150 020731
К раствору метил 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилата (11,80 г; 57,79 ммоль; 1,00 экв.) в МеСЫ (50,00 мл) добавляли Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (10,37 мл; 57,79 ммоль; 1,00 экв.), затем добавляли хлорид Ы-бензил-Ы,Ы-диэтилэтанаминия (26,33 г; 115,58 ммоль; 2,00 экв.). После этого добавляли оксихлорид фосфора (26,53 мл; 288,95 ммоль; 5,00 экв.) медленно. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 90°С и вливали в 400 мл 2 н. ЫаОН, содержащего дробленый лед. Осажденный метил 4-хлорхиназолин-8-карбоксилат фильтровали, промывали водой и высушивали, получая 10,2 г. Выход 79,28%. МС(М+1) 222/224.
К смеси метил 4-хлорхиназолин-8-карбоксилата (2,0 г; 8,98 ммоль; 1,00 экв.) и Ν-этил-Ыизопропилпропан-2-амина (3,23 мл; 17,97 ммоль; 2,00 экв.) в ацетонитриле (20,00 мл) добавляли третбутил [3-(1-аминоэтил)фенил]карбамат (2,3 г; 9,43 ммоль; 1,05 экв.), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. После концентрации, добавляли метанольный аммиак (12,83 мл; 7,00 М; 89,83 ммоль; 10,00 экв.) перемешивали при КТ в течение 48 ч. трет-Бутиловый эфир {3-[1-(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)этил]фенил}карбаминовой кислоты получали в виде желтого твердого вещества, который использовали как таковой для следующей реакции. МС (М+1) 408.
К раствору неочищенного трет-бутилового эфира {3-[1-(8-карбамоилхиназолин-4иламино)этил]фенил}карбаминовой кислоты в метаноле (20 мл) добавляли метанольный хлористый водород (22,46 мл; 4,00 М; 89,83 ммоль; 10,00 экв.). Перемешивали в течение ночи и полученное твердое вещество фильтровали, получая 2,0 г указанного в заглавии продукта с 64% суммарным выходом МС (М+1) 307.
Схема 7.
Схема 7 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 564, 577, 590, 612, 626,
638:
- 151 020731
Амид 4-(3-аминобензиламино)-6-(1,2-дигидроксиэтил)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Метил 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат (5,00 г; 24,49 ммоль; 1,00 экв.) растворяли в серной кислоте (50,00 мл; 938,01 ммоль; 38,31 экв.), при этом охлаждали на водяной бане. После этого добавляли Ν-йодсукцинамид (44,07 г; 195,90 ммоль; 8,00 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 21 ч, затем нагревали до 40°С и перемешивали при этой же температуре в течение 8 дней. Реакционную смесь вливали в охлажденный раствор 2 н. ΝαΟΗ. Добавляли 50 мл 5% -Να2δ2Ο3 раствора и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Фильтровали продукт метил 6-йод-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат, получая белое твердое вещество (3,5 г, 43,5%).
К смеси метил 6-йод-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилата (1,00 г; 3,03 ммоль; 1,00 экв.) и ^этил-^изопропилпропан-2-амина (0,54 мл; 3,03 ммоль; 1,00 экв.) в ΜοΤ’Ν (5,00 мл) добавляли хлорид ^бензил-^^диэтилэтанаминия (1,38 г; 6,06 ммоль; 2,00 экв.), затем оксихлорид фосфора (1,39 мл; 15,15 ммоль; 5,00 экв.) добавляли медленно. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 90°С, вливали в 2 н. ΝαΟΗ раствор (22 мл), содержащий дробленый лед. Фильтровали, промывали водой и собирали 850 мг метилового эфира 4-хлор-6-йод-хиназолин-8-карбоновой кислоты с 80% выходом.
К раствору метил 4-хлор-6-йодхиназолин-8-карбоксилата (884 мг; 2,54 ммоль; 1,00 экв.) в ацетонитриле (10,00 мл), добавляли ^этил-^изопропилпропан-2-амин (1,14 мл; 6,34 ммоль; 2,50 экв.) и третбутил [3-(аминометил)фенил]карбамат (592 мг; 2,66 ммоль; 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Продукт метил 4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}амино)-6йодхиназолин-карбоксилат фильтровали и промывали с помощью ацетонитрила и простого эфира до 1,08 г с 79% выходом.
Смесь метил 4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}амино)-6-йодхиназолин-8-карбоксилата (110 мг; 0,21 ммоль; 1,00 экв.), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (8,45 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.), ацетата палладия (II) (2,31 мг; 0,01 ммоль; 0,05 экв.) и трибутил(винил)станнана (0,07 мл; 0,25 ммоль; 1,20 экв.) в диоксане нагревали в запечатанной трубке в течение 5 мин под воздействием микроволн при 100°С. Реакционную смесь разводили с помощью ЕЮАс, промывали с помощью 20% КТ раствора, фильтровали, и фильтрат промывали с помощью водн. ΝΗ4Ο1 и соляного раствора. После концентрации, метил 4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}амино)-6-винилхиназолин-8-карбоксилат очищали путем флеш-хроматографии, получая 60 мг с 67% выходом.
К раствору метил 4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}амино)-6-винилхиназолин-8карбоксилата (60,00 мг; 0,14 ммоль; 1,00 экв.) в ацетоне (8,00 мл) и воде (1,00 мл) добавляли 4метилморфолин 4-оксид (48,53 мг; 0,41 ммоль; 3,00 экв.) и 20 мкл тетроксида осмия (2,5 мас.% раствор в 2-метил 2-пропаноле). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, концентрировали и очищали продукт с помощью ВЭЖХ, получая трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-(1,2дигидроксиэтил)хиназолин-4-ил]амино}метил)фенил]карбамат. 62 мг, выход 95%. МС (М+1) 467.
К раствору трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-(1,2-дигидроксиэтил)хиназолин-4ил]амино}метил)фенил]карбамата (25,00 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле добавляли 4,0М хлористый водород в диоксане (0,14 мл; 4,00 М; 0,55 ммоль; 10,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и растворитель упаривали, получая указанное в заглавии соединение МС (М+1) 354 Это промежуточное соединение использовали для приготовления примера 577.
Схема 8.
Схема 8 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 550, 618, 674, 743:
- 152 020731
Стадии (а)-(е) осуществляли, как описано в примере 743.
Схема 9.
Схема 9 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примера 539.
Отдельные стадии осуществляли, как описано в примере 539.
Схема 10.
Схема 10 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 477, 526, 549,569, 574, 594, 603, 611, 616, 621 628 и 642.
Схема 11.
Схема 11 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 427, 540, 581, 595, 602, 615, 619, 630 и 684.
- 153 020731
673.
Схема 12.
Схема 12 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 541, 545 и 548.
Схема 13.
Схема 13 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 398, 609, 614, 634, 635 и
Схема 14.
Схема 14 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 538 и 559.
- 154 020731
Отдельные стадии осуществляли, как описано в примере 538.
Схема 15.
Схема 15 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примеров 555, 556, 562, 578, 579, 597 и 744.
Отдельные стадии осуществляли, как описано в примере 744.
Схема 16.
Схема 16 иллюстрирует общий путь, используемый для синтеза примера 542.
Отдельные стадии осуществляли, как описано в примере 542.
Аналитическая методология
Аналитическую ЖХ/МС осуществляли, используя следующие три метода:
Метод А:
А П1зеоуегу С18, 5 мкм, 3x30 мм колонку использовали при скорости потока 400 мкл/мин, петля образца 5 мкл, подвижная фаза: (А) вода с 0,1% муравьиной кислотой, подвижная фаза, (В) метанол с 0,1% муравьиной кислотой; время удерживания представлены в минутах. Подробности метода: (I) прогон на Сиа1егпагу Ритр С1311А (А§йеп1) с УФ/вид. детектором с диодной матрицей С1315В (А§йеп1) и Етпщап ^С^ Оио Μδ детектором в Ε8Ι + режиме с УФ-обнаружением при 254 и 280 нм с градиентом 15-95% (В) в 3,2 мин линейном градиенте (II) поддерживали в течение 1,4 мин при 95% (В) (III) снижение от 95-15% (В) в 0,1 мин линейном градиенте (IV) поддерживали в течение 2,3 мин при 15% (В).
Метод В:
А Аа1егз 8утте1гу С18, 3,5 мкм, 4,6x75 мм колонка при скорости потока 1 мл/мин, петля образца 10 мкл, подвижная фаза (А) представляла собой воду с 0,05% ТЕА, подвижная фаза (В) представляла собой АСЫ с 0,05% ТЕА; время удерживания представлены в минутах. Подробности метода: (I) прогон на Вй пагу Ритр С1312А (А§йеп1) с УФ/вид. детектором з диодной матрицей С1315В (А§йеп1) и А§йеп1 С1956В (8Ь) МС детектором в ΕδI + режиме с УФ-обнаружением при 254 и 280 нм с градиентом 20-85% (В) в 10 мин линейном градиенте (II) поддерживали в течение 1 мин при 85% (В) (III) снижение от 2085% (В) в 0,2 мин линейном градиенте (IV) поддерживали в течение 3,8 мин при 20% (В).
Метод С:
Градиент: 4,2 мин; поток: 2 мл/мин 99:01 - 0:100 вода + 0,1%(об.) ТЕА; ацетонитрил + 0,1% (вода) ТЕА; 0,0 до 0,2 мин: 99:01; 0,2 до 3,8 мин: 99:01 0:100; 3,8 до 4,2 мин: 0:100; колонка: СйготоНФ РегГогтапсе КР18е; 100 мм длина, 3 мм диаметр; длина волны: 220 нм.
- 155 020731
Аналитическая хиральная ВЭЖХ
Аналитическую хиральную ВЭЖХ осуществляли, используя СЫга1Рак АЭ-И колонку (250x4,6 мм) от Эа1се1 СЬеш1са1 Ιιιάιϊδίπυδ, Ыб. на системе ЛцПеШ 1100 5епе5. В методе использовали инъецируемый объем 5,0 мкл, со скоростью потока 1 мл/мин 100% метанола в течение 15 мин при 25°С и УФобнаружении при 254 и 280 нм.
Препаративная ВЭЖХ
Препаративную ВЭЖХ осуществляли, используя либо У'сИеж АбапЩ бС18 ΘΒΌ ™ 10 мкМ (30 х 250 мм) колонку или \\'а1е1Х 8ипйге Ргер С18 ΘΒΌ 10 мкМ (30 х 250 мм) колонку. Колонки использовали при скорости потока 60 мл/мин на У'сИеж Ргер ЬС 4000 8уз1еш, оборудованной петлей образца (10 мл) и 18СО иА-6 УФ/Вид детектором. Подвижная фаза подавалась из двух резервуаров с растворителями, содержащими (А) воду и (В) ацетонитрил ВЭЖХ-степени. В обычном препаративном прогоне использовали линейный градиент (например, 0-60% растворителя В в течение 60 мин).
Примеры
Примеры обработки, представленные ниже, предназначены для иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения, и не предназначены для какого-либо ограничения объема описания или пунктов формулы изобретения.
Химический синтез
В этом разделе экспериментальные детали представлены для выбранных примеров соединений, перечисленных в таблицах 1 и 2 выше, и промежуточных продуктов их синтеза.
Таблица 1.
1. Метил 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат
4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоновую кислоту (5,0 г, 26,3 ммоль) обрабатывали раствором серной кислоты ((1,2 экв.) в безводном МеОН (100 мл) при нагревании в колбе с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения до кт, к реакционной смеси добавляли 2 н. Х’аОН раствор для доведения значения рН~8. После удаления МеОН, метиловый эфир собирали путем фильтрации, и промывали водой и этилацетатом в виде светло-желтого твердого вещества с 94% выходом. 'ΐΐ ЯМР (в ДМСО): 3,84 (δ, 3Н), 7,42 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 8,20 (б, 1=7,8 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 205.
2. Метил 4-{[3-(трифторметил)бензил]амино)хиназолин-8-карбоксилат
К суспензии метил 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилата (150 мг, 0,73 ммоль) в 4 мл безводного ЭСЕ, добавляли РОС13 (80 мкл, 0,87 ммоль, 1,2 экв.), затем добавляли О1РЕА (630 мкл, 3,6 ммоль, 5,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 1-2 ч. После охлаждения до кт , добавляли 3-(трифторметил)бензиламин (97 мкл, 0,81 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2-4 ч. После осуществления обработки, неочищенное вещество очищали путем хроматографии, получая указанное в заглавии соединение с 66% выходом.
Ή ЯМР (в СЭС1э): 3,19 (δ, 3Н), 4,90 (δ, 2Н), 7,41-7,45 (т, 2Н), 7,53 (1, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,58 (δ, 1Н), 7,97 (бб, 1=1,5 и 8,4 Гц, 1Н), 8,04 (бб, 1=1,5 и 7,3 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 362.
3. 4-{[3-(Трифторметил)бензил]амино)хиназолин-8-карбоновая кислота
- 156 020731
Раствор метил 4-{[3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксилата ( 95 мг, 0,26 ммоль) в 5 мл МеОН обрабатывали с помощью 2 н. ΝαΟΗ (650 мкл, 1,3 ммоль, 5 экв.) при нагревании в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч. После удаления МеОН к остатку добавляли воду и значение рН доводили до ~4 с помощью 2 н. НС1. Осадок собирали в виде желательной кислоты путем фильтрации, и промывали водой с 89% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 4,96 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,56-7,61 (т, 1Н), 7,64 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,74-7,78 (т, 2Н), 8,54 (бб, 1=1,2 и 7,4 Гц, 1Н), 8,63 (бб, 1=1,2 и 7,3 Гц, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 9,68 (б, 1=5,8 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 348.
4. 4-([3-(Трифторметил)бензил]амино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 134)
К раствору 4-{[3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоновой кислоты (68 мг, 0,19 ммоль) в 2 мл безводного ДМСО, СЭ! (47 мг, 0,29 ммоль, 1,5 экв.) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до кт, добавляли ΝΗ4Ο (22 мг, 0,29 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду. Белый осадок собирали в виде желательного продукта путем фильтрации, затем промывали водой с 92% выходом.
!Н ЯМР (в ДМСО): 4,90 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,56-7,69 (т, 4Н), 7,74 (5, 1Н), 7,86 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,51 (бб, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н), 8,58 (бб, 1=1,5 и 7,7 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 9,24 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 10,33 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 347.
5. 4-(Бензиламино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 123)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде твердого вещества с 78% выходом.
!Н ЯМР (в ДМСО): 4,95 (б, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,33-7,43 (т, 5Н), 7,85 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,54 (бб, 1=0,7 и 7,7 Гц, 1Н), 8,66 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,79 (5, 1Н). Масса: М+Н+: 279.
6. 4-[(4-Метоксибензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 130)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде белого твердого вещества с 79% выходом.
!Н ЯМР (в ДМСО): 3,73 (5, 3Н), 4,86 (б, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,91 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (1, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,53 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,62 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н). Масса: М+Н+: 309.
7. 4-[(3-Фторбензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 127)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 81% выходом.
!Н ЯМР (в ДМСО): 4,83 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,05-7,11 (т, 1Н), 7,15-7,22 (т, 2Н), 7,31-7,40 (т, 1Н), 6,67 (1, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,51 (бб, 1=1,4 и 8,4 Гц, 1Н), 8,58 (бб, 1=1,4 и 7,3 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 9,21 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 10,34 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 297.
8. 4-[(3,4-Дихлорбензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 129)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 83% выходом. 'Н ЯМР (в ДМСО): 4,80 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,36 (бб, 1=2,0 и 8,8 Гц, 1Н), 7,59 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64-7,89 (т, 2Н), 7,86 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,49 (бб, 1=1,5 и 7,3 Гц, 1Н), 8,58 (бб, 1=1,5 и 7,4 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 9,21 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 10,32 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 348.
9. 4-{[2-(4-Метоксифенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 128)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде белого твердого вещества с 85% выходом.
!Н ЯМР (в ДМСО): 2,91 (1, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,72 (5, 3Н), 3,70-3,78 (т, 2Н), 6,84-6,88 (т, 2Н), 7,18 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,84 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,41 (бб, 1=1,4 и 8,4 Гц, 1Н), 8,55 (бб, 1=1,4 и 7,4 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,71 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 10,41 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 323.
10. 4-[(1-нафтилметил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 131)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде белого твердого вещества с 54% выходом.
!Н ЯМР (в ДМСО): 5,29 (б, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,44-7,51 (т, 2Н), 7,52-7,60 (т, 2Н), 7,65 (1, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,85-7,87 (т, 2Н), 7,98 (бб, 1=1,5 и 7,3 Гц, 1Н), 8,20 (бб, 1=1,4 и 7,4 Гц, 1Н), 8,50-8,61 (т, 3Н), 9,19 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 10,37 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 329.
11. 4-[(4-Фторбензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 133)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 78% выходом.
!Н ЯМР (в ДМСО): 4,79 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,13-7,19 (т, 2Н), 7,38-7,44 (т, 2Н), 7,65 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,51 (бб, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н), 8,58 (бб, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 9,18 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 10,36 (б, 1=3,6 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 297.
12. 4-[(2-Метоксибензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 137)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 86% выходом.
- 157 020731 1Н ЯМР (в ДМСО): 3,85 (5, 3Н), 4,77 (б, 6=5,8 Гц, 2Н), 6,87 (б1, 1=0,7 и 7,3 Гц, 1Н), 7,02 (бб, 1=0,7 и
7,7 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 1=1,6 и 7,3 Гц, 1Н), 7,24 (б1, 1=1,7 и 7,7 Гц, 1Н), 7,65 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,55-8,59 (т, 3Н), 9,02 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 10,38 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 309.
13. 4-[(2-Метилбензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 135)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 90% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 2,37 (5, 3Н), 4,78 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,09-7,25 (т, 4Н), 7,65 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,55-8,60 (т, 3Н), 9,05 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 10,37 (б, 1=3,6 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 293.
14. 4-Морфолин-4-илхиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 136)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 и очищали путем препаративной ВЭЖХ в виде белого твердого вещества с 47% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 3,86 (1, 1=4,7 Гц, 2Н), 4,30 (1, 1=4,6 Гц, 2Н), 7,78 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,37 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,48 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,67 (5, 1Н). Масса: М+Н+: 259.
15. 4-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 138)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 90% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 2,07-2,16 (т, 1Н), 2,51-2,62 (т, 1Н), 2,88-2,96 (т, 1Н), 3,01-3,11 (т, 1Н), 6,08 (диагр 1=8,0 Гц, 1Н), 7,17 (1, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,7,22-7,28 (т, 2Н), 7,32 (б, 1=7,67 Гц, 1Н), 7,60 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,52-8,59 (т, 2Н), 8,65 (5, 1Н), 8,82 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 10,42 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 305.
16. 4-[(Тетрагидрофуран-2-илметил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 139)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 и очищали путем пре-ВЭЖХ в виде белого твердого вещества с 87% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 1,60-1,69 (т, 1Н), 1,78-1,91 (т, 2Н), 1,95-2,02 (т, 1Н), 3,63-3,69 (т, 1Н), 3,713,76 (т, 2Н), 3,77-3,84 (т, 1Н), 4,11-4,19 (т, 1Н), 7,81 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,11 (Ьг, 1Н), 8,53 (бб, 1=1,5 и 7,7 Гц, 1Н), 8,64 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,75(5, 1Н). Масса: М+Н+: 273.
17. 4-[(Пиридин-2-илметил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 142)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 и очищали путем пре-ВЭЖХ в виде белого твердого вещества с 88% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 5,06 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,39 (бб, 1=5,1 и 7,0 Гц, 1Н), 7,51 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,847,91 (т, 2Н), 8,17 (5, 1Н), 8,50-8,58 (т, 2Н), 8,69 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,76 (5, 1Н). Масса: М+Н+: 280.
18. 4-[(2,4-Дифторбензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 140)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде белого твердого вещества с 93% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 4,80 (б, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,03 (б1, 1=2,2 и 8,8 Гц, 1Н), 7,26(б1, 1=2,6 и 10,5 Гц, 1Н), 7,45 (б1, 1=6,6 и 8,8 Гц, 1Н), 7,66 (1, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (1, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,52 (бб, 1=1,5 и 8,1 Гц, 1Н), 8,59 (бб, 1=1,5 и 7,7 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 9,12 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 10,33 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 315.
19. 4-[(2-Хлорбензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 141)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде белого твердого вещества с 90% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 4,80 (б, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,25-7,36 (т, 3Н), 7,49 (бб, 1=2,2 и 8,1 Гц, 1Н), 7,68 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,55-8,61 (т, 3Н), 9,17 (1, 1=5,4 Гц, 1Н), 10,33 (б, 1=3,3 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 313.
20. 4-{[2-(Трифторметил)бензил]амино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 143)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде белого твердого вещества с 93% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 4,80 (б, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,46-7,51 (т, 2Н), 7,60 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,70 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=3,1 Гц, 1Н), 8,54-8,62(т, 3Н), 9,21 (1, 1=5,3 Гц, 1Н), 10,32 (б, 1=3,6 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 347.
21. 4-[(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 144)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 92% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 4,71 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 5,97 (5, 2Н), 6,85 (б, 1=1,0 Гц, 2Н), 6,96 (5, 1Н), 7,64 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (б, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,49 (бб, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н), 8,58 (бб, 1=1,5 и 7,7 Гц, 1Н),8,59 (5, 1Н), 9,11 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 10,37 (б, 1=4,0 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 323.
22. 4-[(3-Метоксибензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 145)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде бежевого твердого вещества с 81% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 3,72 (5, 3Н), 4,77 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 6,79-6,84 (т, 1Н), 6,92-6,94 (т, 2Н), 7,24 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,51 (бб, 1=1,4 и 8,4 Гц, 1Н), 8,57 (бб, 1=1,4 и
7,7 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 9,17 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 10,38 (б, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 309.
23. 4-{[4-(Трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 146)
- 158 020731
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 88% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 4,89 (й, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,58 (й, 1=8,0 Гц, 2Н),7,65-7,70 (т, 3Н), 7,87 (й, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,52 (йй, 1=1,5 и 8,1 Гц, 1Н), 8,57 (5, 1Н), 8,59 (йй, 1=1,5 и 7,3 Гц, 1Н), 9,29 (1, 1=5,7 Гц, 1Н), 10,33 (й, 1=3,97 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 347.
24. 4-[(2-Фторбензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 148)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 92% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 4,85 (й, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,14 (й1, 1=1,1 и 7,3 Гц, 1Н), 7,18-7,23 (т, 1Н), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,39 (й1, 1=1,4 и 8,1 Гц, 1Н), 7,66 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,53 (йй, 1=1,5 и 8,1 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,59 (йй, 1=1,5 и 7,7 Гц, 1Н), 9,14 (ί, 1=5,6 Гц, 1Н), 10,34 (й, 1=3,5 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 297.
25. 4-[(3-Метилбензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 147)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 92% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 2,28 (5, 3Н), 4,77 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,05 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,12-7,21 (т, 3Н), 7,64 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,52 (йй, 1=1,4 и 8,4 Гц, 1Н), 8,57 (йй, 1=1,4 и 7,3 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 9,15 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 10,38 (й, 1=3,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 293.
26. трет-Бутил [4-({[8-(аминокарбонил)хиназолин-4-ил]амино)метил)фенил]карбамат (№ соединения 149)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 95% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 1,46 (5, 9Н), 4,74 (й, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,25 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,39 (й, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,63 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,83 (й, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,49 (йй, 1=1,4 и 8,4 Гц, 1Н), 8,55-8,58 (т, 2Н), 9,11 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,31 (5, 1Н), 10,38 (й, 1=4,0 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 394.
27. 4-[(4-гидроксибензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 150)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 93% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 4,71 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 6,71 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,84 (й, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,49 (йй, 1=1,8 и 8,4 Гц, 1Н), 8,56 (йй, 1=1,8 и 7,7 Гц, 2Н), 8,58 95, 1Н), 9,07 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 9,31 (5, 1Н), 10,39 (й, 1=4,0 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 295.
28. 4{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 156)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 96% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 4,86 (й, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,67-7,69 (т, 3Н), 7,86 (й, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 8,49 (йй, 1=1,5 и 8,3 Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,59 (йй, 1=1,5 и 7,3 Гц, 1Н), 9,23 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 10,32 (й, 1=3,6 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 381.
29. 4-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 157)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 83% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 4,98 (й, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,87 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,86 (й, 1=3,4 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 8,09 (5, 2Н), 8,49 (йй, 1=1,5 пай 8,4 Гц, 1Н), 8,59 (йй, 1=1,5 и 7,3 Гц, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 9,26 (1, 1=5,8 Гц, 1Н), 10,30 (й, 1=3,6 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 415.
30. 4-{[(1§)-1-фенилэтил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 132)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 80% выходом.
Ή ЯМР (в ДМСО): 1,61 (й, 1=7,3 Гц, 3Н), 5,64 (φ 1=7,3 Гц, 1Н), 7,23 (1, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,32 (1, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,44 (й, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,66 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (й, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,58(й, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,68 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,80 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 10,35 (й, 1=3,3 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 293.
31. 4-{[(1К)-1-фенилэтил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 171)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 и очищали путем пре-ВЭЖХ, получая белое твердое вещество в виде ТРА соли.
Ή ЯМР (в МеОО): 1,74(й, 1=7,0 Гц, 3Н), 5,90 (ф 1=7,0 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (т, 1Н), 7,32-7,37 (т, 2Н), 7,48 (й, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,83 (1, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,51 (йй, 1=1,1 и 7,7 Гц, 1Н), 8,69 (йй, 1=1,1 и 8,4 Гц, 1Н), 8,71 (5, 1Н). Масса: М+Н+: 293.
32. 4-[(4-Аминобензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 151)
Указанное в заглавии соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с 95% выходом путем обработки трет-бутил [4-({[8-(аминокарбонил)хиназолин-4-ил]амино}метил)фенил]карбаматом с помощью 2 н. НС1/простого эфира в ЭСМ в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали с помощью простого эфира и высушивали. Масса: М+Н+: 294.
33. трет-Бутил [3-({[8-(аминокарбонил)хиназолин-4-ил]амино}метил)фенил]карбамат (№ соединения 155)
- 159 020731
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 98% выходом. Масса: М+Н+: 394.
34. 4-[(3-Гидроксибензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 154)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 78% выходом. Масса: М+Н+: 295.
35. 4-((4-[(4-фторбензоил)амино]бензил}амино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 152)
4-фторбензоил хлорид (220 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ. 0,10 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 4-[(4-аминобензил)амино]хиназолин-8-карбоксамида (30 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (38 мкл, 0,27 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли простой эфир (2 мл). Осадок фильтровали, промывали с помощью простого эфира и ЭСМ, получая указанное в заглавии соединение с 72% выходом. Масса: М+Н+: 416.
36. 4-[(3-Аминобензил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 153)
Указанное в заглавии соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества с 97% выходом путем обработки трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)хиназолин-4-ил]амино}метил)фенил]карбамата с помощью 2 н. НС1/простого эфира в ЭСМ в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали с помощью простого эфира и высушивали. Масса: М+Н+: 294.
37. 4-({3-[(4-Фторбензоил)амино]бензил}амино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 159)
4-фторбензоил хлорид (240 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,11 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 4-[(3-аминобензил)амино]хиназолин-8-карбоксамида (32 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (40 мкл, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли простой эфир (2 мл). Осадок фильтровали, промывали с помощью простого эфира и ЭСМ, получая указанное в заглавии соединение с 77% выходом. Масса: М+Н+: 416.
38. 4-({3-[(Фенилсульфонил)амино]бензил}амино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 161)
Бензолсульфонил хлорид (240 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,11 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 4-[(3-аминобензил)амино]хиназолин-8-карбоксамида (32 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (40 мкл, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Указанное в заглавии соединение получали путем пре-ВЭЖХ с 36% выходом. Масса: М+Н+: 434.
39. 4-({4-[(Фенилсульфонил)амино]бензил}амино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 160)
Бензолсульфонилхлорид (240 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,11 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 4-[(4-аминобензил)амино]хиназолин-8-карбоксамида (32 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (40 мкл, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Указанное в заглавии соединение получали путем пре-ВЭЖХ с 34% выходом. Масса: М+Н+: 434.
40. 4-((4-[(Анилинокарбонил)амино]бензил}амино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 163)
Фенил изоцианат (240 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,11 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 4[(4-аминобензил)амино]хиназолин-8-карбоксамида (32 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (40 мкл, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Указанное в заглавии соединение получали путем пре-ВЭЖХ с 27% выходом. Масса: М+Н+: 413.
41. 4-({3-[(Анилинокарбонил)амино]бензил}амино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 162)
Фенил изоцианат (240 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,11 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 4[(3-аминобензил)амино]хиназолин-8-карбоксамида (32 мг, 0,1 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (40 мкл, 0,3 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Указанное в заглавии соединение получали путем пре-ВЭЖХ с 34% выходом. Масса: М+Н+: 413.
42. 4-{[4-(Аминокарбонил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 167)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 в виде не совсем белого твердого вещества с 89% выходом. Масса: М+Н+: 322.
43. 4-[(1-Бензофуран-5-илметил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 169)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 и очищали путем пре-ВЭЖХ в виде не совсем белого твердого вещества с 54% выходом. Масса: М+Н+: 319.
44. 4-[(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-илметил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 168)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 и очищали путем пре-ВЭЖХ в виде белого твердого вещества с 63% выходом. Масса: М+Н+: 321.
45. 4-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения
183)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 с 79% выходом. Масса: М+Н+: 406.
46. 4-[(3-Хлор-4-фторфенил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 126)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 с 59% выходом. Масса: М+Н+: 317.
47. 4-[(3-Бромфенил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 16)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 с 94% выходом. Масса: М+Н+: 344.
48. 4-[(3-Этинилфенил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 124)
- 160 020731
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 с 84% выходом. Масса: М+Н+: 289.
49. 4-{[4-(Бензоиламино)фенил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 122)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 4 с преВЭЖХ очисткой с 44% выходом. Масса: М+Н+: 384.
50. Метиловый эфир 4-((8)-2-азидо-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
4-Хлорхиназолин 8-метилкарбоксилат (0,58 г, 2,60 ммоль) и (8)-2-азидо-1-фенилэтиламин (0,57 г, 2,86 ммоль) объединяли в безводном ТГФ (15 мл) в атмосфере Ν2. Добавляли диизопропилэтиламин (1,01 г, 1,4 мл, 7,80 ммоль) и раствор перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакцию охлаждали, разводили водой и экстрагировали три раза с помощью этилацетата. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над ΜβδΟ4 и растворитель удаляли при пониженном давлении. Очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (0-5% метанол в СН2С12), получая продукт в виде пенистого твердого вещества (0,77 г, 85%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ част. на млн 3,74 (άά, 1=12,57, 4,91 Гц, 1Н) 3,86 (δ, 3Н) 3,87-3,91 (т, 1Н) 5,70-5,82 (т, 1Н) 7,29 (ά, 1=7,37 Гц, 1Н) 7,31-7,40 (т, 3Н) 7,52 (ά, 1=7,22 Гц, 2Н) 7,64 (άά, 1=8,18, 7,39 Гц, 1Н) 7,97 (άά, 1=7,22, 1,22 Гц, 1Н) 8,48 (δ, 1Н) 8,60 (άά, 1=8,40, 1,17 Гц, 1Н) 8,82 (ά, 1=8,30 Гц, 1Н).
51. Амид 4-((8)-2-азидо-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты (№ соединения 59)
К раствору метилового эфира 4-((8)-2-азидо-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,48 ммоль) в изопропаноле (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавляли гидроксид аммония (28-30% раствор, 7,5 мл). Реакцию перемешивали в течение 24 ч, затем разводили водой. Образованное твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали в вакууме (0,28 г, 57%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΓ δ част. на млн 3,72-3,81 (т, 1Н) 3,91 (άά, 1=12,57, 9,98 Гц, 1Н) 5,735,85 (т, 1Н) 7,25-7,32 (т, 1Н) 7,36 (ί, 1=7,47 Гц, 2Н) 7,52 (ά, 1=7,27 Гц, 2Н) 7,71 (ί, 1=7,86 Гц, 1Н) 7,777,88 (т, 1Н) 8,60 (άά, 1=7,47, 1,32 Гц, 1Н) 8,58 (δ, 1н) 8,66 (άά, 1=8,32, 1,39 Гц, 1Н) 8,95 (ά, 1=8,30 Гц, 1Н) 10,26 (Ьг.8., 1Н).
52. Амид 4-((8)-2-амино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты (№ соединения 65)
Амид 4-((8)-2-азидо-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты ((0,28 г, 0,84 ммоль) и палладий на угле (5%, влажный тип, 56 мг) объединяли в этаноле (5 мл) и хлороформе (1 мл) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 48 ч. Раствор фильтровали, промывали метанолом и растворитель удаляли при пониженном давлении. Образец повторно растворяли в ТГФ/метанол и добавляли хлористый водород (4М раствор в диоксане, 1 мл). Образованное твердое вещество собирали путем фильтрации и очищали путем перекристаллизации из метанола/этилацетата (131 мг, 51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΓ δ част. на млн 3,27-3,40 (т, 1Н) 3,84-3,98 (т, 1Н) 5,99 (Ьг. δ., 1Н) 7,297,36 (т, 1Н) 7,39 (ί, 1=7,39 Гц, 2Н) 7,60 (ά, 1=7,32 Гц, 2Н) 7,88 (δ, 1н) 8,16 (Ьг. δ., 1Н) 8,43 (Ьг. δ., 3Н) 8,59 (ά, 1=0,83 Гц, 1Н) 8,80 (δ, 1Н) 9,29 (Ьг. δ., 1Н).
53. 4-([3-(Трифторметил)бензил]амино}хинолин-8-карбонитрил
К суспензии 4-бромхинолин-8-карбонитрила (100 мг, 0,43 ммоль) в 4 мл изопропанола добавляли 3(трифторметил)бензиламин (150 мг, 0,85 ммоль, 2,0 экв.) и К2СО3 (119 мг, 0,85 ммоль, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 110°С 2 дня. После осуществления обработки, неочищенное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде ТРЛ соли с 20% выходом.
1Н ЯМР (в МеОЭ): 4,96 (δ, 2Н), 6,96 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,58-7,71 (т, 3Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,86 (άά, 1=7,7 и
8,8 Гц, 1Н), 8,39 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,44 (άά, 1=1,1 и 7,3 Гц, 1Н), 8,75 (άά, 1=1,1 и 8,8 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 328.
54. 4-{[3-(Трифторметил)бензил]амино}хинолин-8-карбоксамид (№ соединения 170)
К раствору 4-{[3-(трифторметил)бензил]амино}хинолин-8-карбонитрила (20 мг, 0,05 ммоль) в 2 мл
- 161 020731 диоксана добавляли 2 н. ЫОН раствор (250 мкл, 0,5 ммоль, 10 экв.). Полученную смесь нагревали при 90°С под воздействием микроволн в течение 20 мин. После осуществления обработки неочищенное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества с 34% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 4,92 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 6,93 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,62 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,74 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,85 98, 1Н), 7,87(й, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,48-8,54 (гл, 2Н), 8,75 (8, 1Н), 8,80 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 10,06 (8, 1Н). Масса: М+Н+: 346.
55. 4-[(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)амино]хинолин-8-карбоксамид (№ соединения 158)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 54 в виде белого твердого вещества с 57% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 4,50 (й, 1=5,8 Гц, 2Н), 5,97 (8, 2Н), 6,50 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,84-6,89 (т, 2Н), 6,97 (8, 1Н), 7,57 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,41 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,50 (й, 1=7,7 Гц, 2Н). Масса: М+Н+: 322.
56. 4-[(3-Фторбензил)амино]хинолин-8-карбоксамид
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 54 в виде белого твердого вещества с 29% выходом.
1Н ЯМР (в МеОЭ): 4,84 (8, 2Н), 6,85 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,05 (Л, 1=2,1 и 8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (т, 1Н), 7,24 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (Л, 1=5,9 и 8,1 Гц, 1Н), 7,82 (йй, 1=7,7 и 8,4 Гц, 1Н), 8,41 (й, 1=7,0 Гц, 1Н), 8,47 (йй, 1=1,1 и 7,7 Гц, 1Н), 8,64 (йй, 1=1,1 и 8,4 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 296.
57. 6-Нитро-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоновая кислота
К суспензии 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоновой кислоты (500 мг, 2,63 ммоль) в 3 мл серной кислоты при 0°С, порциями добавляли дымящую азотную кислоту. Затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до кт, реакционную смесь вливали в смесь воды со льдом медленно. Желтый осадок собирали путем фильтрации и промывали водой в виде желательного продукта с 84% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 8,60 (8, 1Н), 8,89 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,91 (й, 1=2,6 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 236.
58. Метил 6-нитро-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат
6-нитро-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоновую кислоту (500 мг, 2,13 ммоль) обрабатывали раствором серной кислоты ((1,2 экв.) в безводном МеОН (10 мл) при нагревании в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до к.т. к реакционной смеси добавляли 2 н. №ОН раствор для доведения значения рН ~8. После удаления МеОН, метиловый эфир собирали путем фильтрации, и промывали водой и в виде желтого твердого вещества с 84% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 3,91 (8, 3Н), 8,38 (8, 1Н), 8,74 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,88 (й, 1=2,6 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 250.
59. Метил 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-нитрохиназолин-8-карбоксилат
К раствору метил 6-нитро-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилата (250 мг, 1,0 ммоль) в 5 мл безводного ЭСЕ, добавляли РОС13 (110 мкл, 1,2 ммоль, 1,2 экв.), затем добавляли ΌΙΡΕΑ (870 мкл, 5,0 ммоль, 5,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до кт добавляли 4-хлор-3-(трифторметил)бензиламин (230 мг, 1,1 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После осуществления обработки неочищенное вещество очищали путем флеш-хроматографии, получая указанное в заглавии соединение с 46% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 3,91 (8, 3Н), 4,88 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,65-7,71 (т, 2Н), 7,91 (8, 1Н), 8,64 (8 1Н), 8,68 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 9,49 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 9,70 (ΐ, 1= 5,7 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 441.
- 162 020731
60. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-нитрохиназолин-8-карбоновая кислота
Метил 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-нитрохиназолин-8-карбоксилат (190 мг, 0,43 ммоль) обрабатывали с помощью смеси 650 мкл ТГФ и 650 мкл 2 н. МОН (1,3 ммоль, 3 экв.) при кт в течение 2 ч. Добавляли воду и значение рН доводили до ~4 с помощью 2 н. НС1. Осадок собирали в виде желательной кислоты путем фильтрации и промывали водой с 97% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 4,95 (з, 2Н), 7,69-7,74 (т, 2Н), 7,94 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 9,02 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 9,62 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 427.
61. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-нитрохиназолин-8-карбоксамид (№ соединения
166)
К раствору 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-нитрохиназолин-8-карбоновой кислоты (40 мг, 0,09 ммоль) в 1 мл безводного ДМСО, добавляли СЭ1 (22 мг, 0,14 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до кт добавляли ХН4С1 (11 мг, 0,14 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду. Желтый осадок собирали в виде желательного продукта путем фильтрации, затем промывали водой с 96% выходом.
1Н ЯМР (в ДМСО): 4,90 (ά, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,66-7,72 (т, 2Н), 7,93 (з, 1Н), 8,19 (ά, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,72 (з, 1Н), 9,17 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 9,53 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 9,87 (ΐ, 1=5,8 Гц, 1Н), 10,22 (ά, 1=3,3 Гц, 1Н). Масса: М+Н+: 426.
62. 6-Амино-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения
172)
Цинковый порошок (115 мг, 1,76 ммоль, 5,0 экв.) добавляли к суспензии 4-{[4-хлор-3(трифторметил)бензил]амино}-6-нитрохиназолин-8-карбоксамида (150 мг, 0,35 ммоль, 1,0 экв.) в уксусной кислоте (12 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали путем пре-ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества с 68% выходом. Масса: М+Н+: 396.
63. 6-(Ацетиламино)-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 173)
Указанное в заглавии соединение выделяли в виде побочного продукта реакции в соответствии с примером 59 в виде белого твердого вещества с 4% выходом. Масса: М+Н+: 438.
64. 6-Нитро-4-{[3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 164)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 61 и очищали путем пре-ВЭЖХ в виде ТРА соли с 61% выходом. Масса: М+Н : 392.
65. 6-Амино-4-{[3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 165)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 62 и очищали путем пре-ВЭЖХ в виде ТРА соли с 53% выходом. Масса: М+Н+: 362.
66. 6-(Бензоиламино)-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид
Бензоилхлорид (66 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,03 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору ТРА соли 6-амино-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (15 мг, 0,03 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (16 мкл, 0,09 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. При очистке путем пре-ВЭЖХ получали указанное в заглавии соединение с 83% выходом. Масса: М+Н+: 500.
67. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-[(3-фенилпропаноил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 177)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с методом примера 66 с 74% выходом. Масса: М+Н+: 528.
68. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-(изоникотиноиламино)хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 176)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с методом примера 66 с 77% выходом. Масса: М+Н+: 501.
69. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-[(изоксазол-5-илкарбонил)амино]хиназолин-8карбоксамид (№ соединения 179)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с методом примера 67 с 84% выходом. Масса: М+Н+: 491.
- 163 020731
70. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-[(хиноксалин-2-илкарбонил)амино!хиназолин-8карбоксамид (№ соединения 181)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с методом примера 66 с 57% выходом. Масса: М+Н+: 552.
71. 4-{[(8-(Аминокарбонил)-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-6-ил)амино]карбонил)бензолсульфонил фторид (№ соединения 180)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с методом примера 66 с 77% выходом. Масса: М+Н+: 582.
72. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-[(2-тиенилацетил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 182)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с методом примера 66 с 60% выходом. Масса: М+Н+: 520.
73. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-6-[(фенилсульфонил)амино]хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 174)
Бензолсульфонил хлорид (70 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,03 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору ТРА соли 6-амино-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (16 мг, 0,03 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (16 мкл, 0,09 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Указанное в заглавии соединение получали путем преВЭЖХ с 28% выходом. Масса: М+Н+: 536.
74. 6-[(Анилинокарбонил)амино]-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 175)
Фенилизоцианат (70 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,03 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору ТРА соли 6-амино-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (16 мг, 0,03 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (16 мкл, 0,09 ммоль, 3,0 экв) в безводном ЭСМ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Указанное в заглавии соединение получали путем пре-ВЭЖХ с 79% выходом. Масса: М+Н+: 515.
75. 6-(Бензиламино)-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (№ соединения 178)
Бензилбромид (140 мкл, 0,5 М в безводном ЭСМ, 0,07 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 6амино-4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (25 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и карбоната цезия (62 мг, 0,19 ммоль, 3,0 экв.) в безводном ЭСМ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Указанное в заглавии соединение получали путем пре-ВЭЖХ с 17% выходом. Масса: М+Н+: 486.
76. Амид 4-бензиламино-хиназолин-8-карбоновой кислоты (соединение № 123)
Дополнительно к методу, описанному в примере 5 выше, соединение № 123 также получали в соответствии со следующей процедурой:
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 1 л загружали 2-аминоизофталевую кислоту (25,0 г, 138,1 ммоль) и формамид (125 мл) и нагревали до 130°С в течение 4 ч. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в смесь воды со льдом и фильтрат собирали, промывали водой и гептанами и высушивали (А). Затем водный раствор концентрировали и вливали в ацетон и собирали дополнительное количество осадка, промывали с помощью ацетона и гептанов и высушивали (В). Оба изомера проводили аналогичным образом через стадию метилирования.
Стадия 2.
В круглодонную колбу объемом 1 л загружали 4-гидроксихиназолин-8-карбоновую кислоту (А), МеОН (300 мл), и Н2§О4 (10 мл). Реакцию нагревали до 50°С в течение 2 дней. При охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали с помощью ЫаНСО3 и разводили водой. Метанол удаляли в вакууме и осадок собирали, промывали водой и гептанами, затем высушивали, получая метил 4-гидроксихиназолин-8-карбоксилат (18,3 г, 65%, за 2 стадии, объединяя оба изомера из А и В).
Стадия 3.
В круглодонную колбу объемом 500 мл, оборудованную мешалкой, У1г§геих колонкой и входным отверстием для азота, загружали метиловый эфир 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоновой кислоты, (4,1 г, 20 ммоль) хлорид бензилтриэтиламмония, (9,1 г, 40 ммоль) и Ν,Ν-диметиланилин, (2,8 мл, 22 ммоль) и ацетонитрил, (80 мл). Колбу помещали в атмосферу азота и оксихлорид фосфора добавляли по каплям. Реакцию нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакцию охлаждали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в СН2С12 и этот раствор медленно добавляли в хорошо перемешиваемую колбу с водой при комнатной температуре. Добавление контролировали таким образом, чтобы температура в растворе не превышала 30°С. После завершения добавления, раствор перемешивали интенсивно в течение 10 мин и слои разделяли. Водный слой экстрагировали два раза с помощью СН2С12 и объединенные органические фракции промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивали над М§§О4 и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желательный продукт. Полученное количество: 4,0 г, 18 ммоль, 90% выходом. ЖХМС (ΕδΙ) 223
- 164 020731 (М+Н).
Стадия 4.
К раствору вышеописанного хлорного эфира в ТГФ добавляли диизопропилэтиламин при 25°С. Через 5 мин добавляли желательный амин и нагревали до 50°С. После завершения реакции реакцию концентрировали в вакууме насухо. Остаток повторно растворяли в метиленхлориде и промывали с помощью водного соляного раствора. Органический слой отделяли и высушивали с помощью сульфата натрия, концентрировали и очищали с помощью системы Г5СО Сотрашоп.
Стадия 5. Образование карбоксамида осуществляли с помощью одного из следующих методов:
A. ЫаОМе, ДМФА, Формамид
B. а) ПОН, ТГФ, МеОН, Н2О; Ь) НАТИ, ΝΗ3
C. а) ПОН, ТГФ, МеОН, Н2О; Ь) С1)1. NΗ4ОАс
Ό. ША, N111)11
A. В сосуд загружали вышеописанный сложный эфир, формамид и ДМФА. Раствор нагревали до 50°С и добавляли раствор метоксида натрия и перемешивали в течение ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, что приводило к осаждению. Осадок собирали путем фильтрации. При необходимости, вещество дополнительно очищали путем ПСО сотратоп или преп-ВЭЖХ.
B.
(a) К раствору вышеописанного сложного эфира в ТГФ:МеОН добавляли раствор ПОН в воде. После завершения раствор доводили до рН 3-5 с помощью 1 н. НС! Осадок собирали и обрабатывали без дополнительной очистки. Если не образовывалось осадка, то раствор концентрировали в вакууме насухо и обрабатывали на неочищенном.
(b) Предыдущее неочищенное вещество растворяли в ДМФА и диизопропилэтиламине. К раствору добавляли НАТИ, затем газообразный аммиак барботировали через раствор. После завершения материал очищали путем преп-ВЭЖХ или ПСО сотратоп.
C.
(a) К раствору вышеописанного сложного эфира в ТГФ:МеОН добавляли раствор ПОН в воде. После завершения раствор доводили до рН 3-5 с помощью 1 н. НС! Осадок собирали и обрабатывали без дополнительной очистки. Если не образовывалось осадка, то раствор концентрировали в вакууме насухо и обрабатывали на неочищенном.
(b) Предыдущее неочищенное вещество растворяли в ДМСО и добавляли карбонилдиимидазол (С-ΌΠ и перемешивали при 25°С в течение ночи. Добавляли твердый ацетат аммония и раствор нагревали до 50°С. После завершения, материал очищали путем преп-ВЭЖХ или ПСО сотратоп.
Ό. Раствор вышеописанного сложного эфира в и NΗ4ОΗ перемешивали при 25°С в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме насухо и очищали путем преп-ВЭЖХ или ПСО Сотратоп. ЖХМС (Ε8Σ) 279 /
Пример А:
Метиловый эфир 4-хлор-6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 1000 мл, оборудованную мешалкой и входным отверстием для азота, загружали анизидин, (25 г, 200 ммоль) и ТГФ, (400 мл). К этому раствору при КТ добавляли 4,0М НС1 в диоксане, (100 мл, 400 ммоль). Осадок образовывался почти сразу. Суспензию оставляли на 30 мин и затем фильтровали. Осадок промывали с помощью Е12О и высушивали в вакууме. В кругло донную колбу объемом 1000 мл, оборудованную мешалкой и входным отверстием для азота, загружали анизидин гидрохлорид, (32 г, 200 ммоль) и АсОН (400 мл). Затем добавляли по каплям бром, (21 мл, 400 ммоль) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч растворитель частично упаривали при пониженном давлении, осадок фильтровали и промывали с помощью ЕЮАс, (1000 мл). Свободное основание получали путем суспендирования НС1 соли в ТГФ (500 мл) и добавляли водный насыщ. NаΗСО3, (250 мл) и добавляли твердый №ьСО3/воду до прекращения образования пузырьков. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс, (500 мл) (х2), высушивали (№28О4) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное количество: 42 г, 150 ммоль, 75% выход.
Стадия 2.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную мешалкой, Ущгеи.х колонкой и входным отверстием для азота, загружали 2,6-дибром-4-метоксифениламин, (14 г, 50 ммоль) и ΝΜΡ (80 мл). После этого добавляли цианид меди, (18 г, 200 ммоль) при температуре окружающей среды и реакцию нагревали при 140°С температуре масляной бани. Реакцию оставляли перемешиваться в течение 24 ч. Реакцию охлаждали, разводили с помощью ЕЮАс (1000 мл) и вливали в 1000 мл 10% раствора этилендиамина. Смесь перемешивали интенсивно в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью обильного ЕЮАс (плохая растворимость) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (500 мл) (х3), объединенные ЕЮАс экстракты промывали водой (500 мл), высушивали (№28О4) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Материал пропускали через слой силика- 165 020731 геля, элюируя с помощью ЭСМ-ЕЮДс (10% Е1ОАс). Полученное количество: 5,0 г, 29 ммоль, 58% выход.
Стадия 3.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную мешалкой, ^дгеих колонкой и входным отверстием для азота, загружали 2-амино-5-метоксиизофталонитрил, (3,5 г, 20 ммоль) и целосолв, (4 мл). К перемешиваемой смеси добавляли КОН, (6,7 г, 120 ммоль) и воду (40 мл) и реакционную смесь нагревали при 110°С температуре масляной бани и оставляли в течение ночи. Материал не полностью переходил в раствор, а через 18 ч нерастворимое вещество фильтровали через фильтровальную бумагу. Фильтрат разводили с помощью воды (50 мл) и промывали с помощью Е1ОАс (50 мл) х2. Е1ОАс промывки отбрасывали. рН водной фазы осторожно снижали до ~рН 5 с помощью 6 М НС! Образовывался желтый осадок. Его фильтровали и промывали с помощью Е12О. Полученное количество: 3,8 г, 18 ммоль, 90% выход. Материал использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4.
В круглодонную колбу объемом 100 мл, оборудованную мешалкой, ^дгеих колонкой и входным отверстием для азота, загружали 2-амино-5-метоксиизофталевую кислоту, (3,8 г, 18 ммоль) и формамид, (36 мл). Смесь перемешивали и нагревали при 140°С в течение ночи. Реакцию вливали в быстро перемешиваемую смесь воды со льдом (100 мл), вызывая образование осадка, и значение рН доводили до прибл. рН 4, используя 1М НС! Материал собирали путем фильтрации с отсасыванием и промывали с помощью Е12О. Полученное количество: 2,2 г, 10 ммоль, 56% выходом. Материал использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 5.
В круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную ^дгеих колонкой, входным отверстием для азота, и мешалкой, загружали 6-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоновую кислоту, (1,1 г, 5,0 ммоль) и МеОН (75 мл). К перемешиваемому раствору при КТ, добавляли по каплям конц. Н2§О4 (7,5 мл) в МеОН (15 мл). Реакцию нагревали при температуре бани 70°С и оставляли в течение ночи. Реакцию частично концентрировали при пониженном давлении и добавляли Е1ОАс (250 мл). Добавляли воду (100 мл) и 2М ЫаОН до достижения рН ~4, и затем подщелачивали с помощью насыщенного ЫаНСО3 и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью Е1ОАс (250 мл) (х3), объединенные Е1ОАс фазы промывали с помощью соляного раствора, высушивали, (Ыа28О4) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное количество: 1,0 г, 4,3 ммоль, 85% выход. Материал использовали как таковой на следующей стадии. Стадия 6. Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии со стадией С в процедуре примера 76.
Пример В. Метиловый эфир 6-бензилокси-4-хлор-хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера А.
Пример С. трет-Бутиловый эфир (8)-2,2-диоксо-4-фенил-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты
К раствору тионилхлорида (3,70 мл, 50,8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) при -40°С по каплям добавляли раствор (18)-2-гидрокси-1-фенетилкарбамата (ист. Огд. 8уп. 2008, 85, 219) (4,79 г, 20,2 ммоль) в ацетонитриле (120 мл) с помощью делительной воронки. После этого добавляли пиридин (8,20 мл, 101,4 ммоль) по каплям и реакцию нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем реакцию концентрировали до 1/4 объема в вакууме и добавляли 350-400 мл этилацетата. Затем полученную суспензию фильтровали через целит и твердые вещества промывали с помощью дополнительного количества этилацетата. Затем фильтрат концентрировали до вязкого твердого вещества и высушивали в высоком вакууме кратко. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (25 мл) и добавляли КиС13-Н2О (420 мг, 1,7 ммоль), затем добавляли перйодат натрия (5,18 г, 24,2 ммоль) и воду (25 мл). Темный раствор перемешивали в течение 4 ч, в течение этого времени его разводили с помощью этилацетата (200 мл) и воды (200 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата три раза. Объединенные органические компоненты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая остаток, который очищали путем колоночной хроматографии (5% этилацетат/гептан до 75% этилацетат/гептан), получая продукт в виде белого твердого вещества (4,13 г, 68%).
Пример Ό. (8)-2-Азидо-1-фенилэтиламин
К раствору (28)-2-[(трет-Бутоксикабонил)амино]-2-фенилэтил метансульфоната (ист. Огд. 8уп. 2008, 85, 219) (5,0 г, 15,9 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляли твердый азид натрия (2,2 г, 33 ммоль). Реакцию нагревали до 65°С в течение 48 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, получая белый осадок. Осадок фильтровали и высушивали в вакууме, получая желательное соединение (3,5 г, 85%). К раствору азида (0,75 г, 2,86 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляли НС1 (в виде 4М раствора в диоксане, 7 мл, 28 ммоль). Реакцию перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем растворители удаляли при пониженном давлении, получая амин гидрохлорид, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример Е. трет-Бутиловый эфир (8)-4-(3-фтор-фенил)-2,2-диоксо-[1,2,3]оксатиазолидин-3карбоновой кислоты
- 166 020731
Стадия 1.
К раствору 3-фторминдальной кислоты (4,0 г, 23,5 ммоль) в 30,0 мл Ν,Ν-диметилформамида (ДМФА) добавляли С82СО3 (11,49 г, 35,3 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения газа. К перемешиваемой суспензии добавляли при комнатной температуре этил йодид (2,28 мл, 28,2 ммоль) по каплям. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли насыщенный водный хлорид натрия (~50 мл), воду (~50 мл) и этилацетат (~50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали два дополнительных раза с помощью этилацетата. После этого объединенные органические фазы промывали водой и высушивали над сульфатом натрия. При концентрировании в вакууме получали светло-желтое масло, которое высушивали в низком вакууме в течение 2 ч и затем использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2.
2М раствор оксалилхлорида в дихлорметане (17,63 мл, 35,2 ммоль) дополнительно разводили с помощью 20 мл дополнительного дихлорметана и охлаждали до -78°С. После этого добавляли ДМСО (5,0 мл, 70,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С, в течение этого времени раствор сложного эфира со стадии 1 в 50 мл дихлорметана добавляли с помощью делительной воронки. Реакцию поддерживали при -78°С в течение 1 ч, при этом добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (24,6 мл, 141 ммоль) и баню сухой лед/ацетон удаляли. Реакцию нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и затем добавляли дихлорметан (100 мл) и воду (100 мл). Смесь экстрагировали три раза с помощью дихлорметана и объединенные органические компоненты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая остаток, который очищали путем колоночной хроматографии (гептан до 30% этилацетат/гептан), получая 4,6 г светло-желтого масла.
Стадия 3.
Глиоксилат со стадии 2 растворяли в 75 мл ТГФ и добавляли (К)-2-метил-2-пропасульфинамид (3,09 г, 24,8 ммоль), затем добавляли Τί(ΟΕΐ)4 (21,1 мл, 99,2 ммоль). Реакцию нагревали до 75°С в течение 2 ч и затем при 65°С в течение 12 ч, при этом реакцию охлаждали и добавляли осторожно к быстро перемешиваемому раствору насыщенного водного хлорида натрия (100 мл). Добавляли этилацетат (75 мл) и суспензию перемешивали в течение 10-15 мин и затем фильтровали через слой целита. После этого твердые вещества промывали с помощью дополнительного количества этилацетата и фильтрат был с разделенными фазами. Водную фазу экстрагировали еще два раза с помощью этилацетата и объединенные органические компоненты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Получали желтое масло, которое очищали путем колоночной хроматографии (гептан до 50% этилацетат/гептан). Сульфиниминовый продукт получали в виде желтого масла, которое было загрязнено небольшим количеством (<10% согласно ВЭЖХ) разновидностей, которые проявляли идентичный молекулярный ион в ЖХ/МС. Указанное в заглавии соединение представляло собой густое желтое масло; 5,72 г, 81,3% (3 стадии); ЖХМС (ΕδΙ) 300 (М+Н).
Стадия 4.
В круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую раствор сульфинимина (5,72 г, 19,1 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл), оборудовали делительной воронкой. В воронку загружали комплекс 1М боран-тетрагидрофуран в ТГФ (76,4 мл, 76,4 ммоль) с помощью канюли и раствор добавляли к реакции по каплям при -20°С в течение периода 20-30 мин. Реакцию перемешивали дополнительно в течение 15 мин при -20°С и затем баню заменяли баней водный лед/вода. Льду позволяли расплавиться в течение 16 ч, при этом реакцию повторно охлаждали до 0°С и осторожно закаливали путем медленного добавления насыщенного водного хлорида аммония (10-15 мл). Затем реакцию разводили водой (100 мл) и этилацетатом (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата три раза. Объединенные органические компоненты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая густое масло, которое очищали путем колоночной хроматографии (5% этилацетат/гептан до этилацетат), получая густое масло, которое медленно отвердевало до аморфного твердого вещества в вакууме (3,62 г, 62,9%). ЖХМС (ΕδΙ) 260 (М+Н)
Стадия 5.
К раствору сульфинамидного реагента (3,62 г, 12,0 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляли при комнатной температуре 4 н. НС1 в диоксане (15,0 мл, 60 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 4 ч и затем концентрировали в вакууме, получая не совсем белое твердое вещество (2,3 г, 100%). ЖХМС (ΕδΙ) 156 (М+Н).
Стадия 6.
НС1 аминовую соль (2,3 г, 12,0 ммоль) суспендировали в диоксане (40 мл) и добавляли 1 н. ΝαΟΗ (80 мл) при комнатной температуре. К интенсивно перемешиваемому желтому раствору после этого добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,27 г, 15 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В это время добавляли воду (150 мл) и этилацетат (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата три раза. Объединенные органические компоненты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая остаток, который очищали путем колоночной хроматографии (5% этилацетат/гептан до 75% этилацетат/гептан), получая продукт в виде белого твердого вещества
- 167 020731 (2,30 г, 75% за 2 стадии). Κί = 0,60, 50% этилацетат/гептан; ЖХМС (Ε8Ι) 256 (М+Н).
Стадия 7.
К раствору тионилхлорида (1,64 мл, 22,5 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при -40°С по каплям добавляли раствор трет-бутилового эфира [(8)-1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты (2,30 г, 9,0 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) с помощью делительной воронки. После этого добавляли по каплям пиридин (3,64 мл, 45,0 ммоль) и реакцию нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем реакцию концентрировали до 1/4 объема в вакууме и 350-400 мл этилацетата добавляли. Затем полученную суспензию фильтровали через целит и твердые вещества промывали с помощью дополнительного количества этилацетата. Затем фильтрат концентрировали до вязкого твердого вещества и высушивали в высоком вакууме кратко. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (25 мл) и добавляли КиС1з-Н2О (219 мг, 0,9 ммоль), затем добавляли перйодат натрия (2,31 г, 10,8 ммоль) и воду (25 мл). Темный раствор перемешивали в течение 4 ч, в течение этого времени его разводили с помощью этилацетата (100 мл) и воды (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата три раза. Объединенные органические компоненты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая остаток, который очищали путем колоночной хроматографии (5% этилацетат/гептан до 75% этил ацетат/гептан), получая продукт в виде белого твердого вещества (2,47 г, 86,4%).
Пример Р.
^Этил-4-нитробензолсульфонамид (ист.: Кадасйуек, 8.Ь. патент: ЕР1813618 (2007)). В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25 °С добавляли раствор этиламина (0,91 г, 20 ммоль, 1,3 мл, 70% мас./об. в воде, 4,5 экв.) и метанол (5 мл). Реакционный сосуд охлаждали до 0°С. Нозил хлорид (1,0 г, 4,5 ммоль, 1 экв.) добавляли порциями, поддерживая температуру ниже 0-5°С и продолжали перемешивать х 15 мин после завершения добавления. После этого добавляли воду (10 мл). Сразу начинал образовываться осадок. Продолжали перемешивать при 0°С х 30 мин. Материал собирали путем фильтрации, промывали водой, и тщательно высушивали в вакууме, получая 827 мг (79% выход). ЖХМС (Ε8Ι) 231 (М+Н); 229 (М-Н).
Пример С. ^((8)-2-Амино-2-фенилэтил)^-этил-4-нитробензолсульфонамид
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли порошкообразный КОН (0,37 г, 6,55 ммоль, 2 экв.) и ацетонитрил (10 мл). После этого добавляли пример Р (0,83 г, 3,6 ммоль, 1,1 экв.) и продолжали перемешивать х10 мин.
Пример С.
(0,98 г, 3,3 ммоль, 1 экв.) растворяли в ацетонитриле (16 мл) и добавляли в реакционную колбу. Продолжали перемешивать х4 ч при 25°С. Реакцию закаливали путем добавления приблизительно равного объема 0,5 н. водного НС1 раствора (~25 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (20 мл) х3. Объединенные органические компоненты промывали соляным раствором (20 мл), высушивали (например, Ν28Ο4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (18СО СотЫИаЫ) при использовании 0-30% градиента (ЕЮАс/Гептан), получая 1,1 г (72% выход). ЖХМС (Ε8Ι) 448,2 (М-Н).
Стадия 2.
В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли трет-бутиловый эфир {(8)-2-этил-(4-нитробензолсульфонил)амино]-1-фенилэтил}карбаминовой кислоты (1,06 г, 2,4 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (20 мл). Реакционную колбу охлаждали до 0°С и добавляли НС1 в диоксане (30 мл, 4М, избыток) при перемешивании. Реакцию перемешивали интенсивно х 16 ч (0-25°С). Затем растворитель упаривали в вакууме. Полученный остаток повторно растворяли в ТГФ (30 мл) и добавляли водн. №-ьСО3 раствор (30 мл, 1М). Продолжали перемешивать при 25°С х 1 ч. После этого смесь разводили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (30 мл) х 3. Объединенные органические компоненты промывали соляным раствором (20 мл), высушивали (например, Να28Ο.1), фильтровали и концентрировали, получая 1,05 г. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Примеры А-С также использовали для синтеза других каркасов и строительных блоков, которые обычно используют для соединений в соответствии с формулой (I).
Таблица 2.
Синтез промежуточных соединений, используемых более чем в одном из следующих примеров:
Промежуточный амид 4-{[2-метокси-1-(3-аминофенил)этиламин]}хиназолин-8-карбоновой кислоты использовали для приготовления примеров 281, 333 и 712. Его синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления 4-[1-(3-аминофенил)-3-метоксипропиламино]хиназолин-8карбоксамида путем применения метил 4-хлорхиназолин-8-карбоксилата и 2-метокси-1-(3нитрофенил)этиламина (схема 4) ЖХМС [338 (М+1)].
Промежуточный амид 4-[(3-пиперидин-1-ил-3-аминофенилпропиламино)]хиназолин-8-карбоновой кислоты использовали для приготовления примеров 392, 399, 495, 500, 695, 703. Его синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления амида 4-[1-(3-аминофенил)-3-пирролидин-1ил-пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты (схема 5). ЖХМС [405 (М+1)].
- 168 020731
Промежуточный амид 4-[(3 -диметиламино-1 -ил-3 -аминофенилпропиламино)]хиназолин-8карбоновой кислоты использовали для приготовления примеров 249, 254, 265, 313, 361, 363, 365, 391, 437, 450, 458 493, 664 Его синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления амида 4-[1-(3-аминофенил)-3-пирролидин-1-ил-пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты (схема 5). ЖХМС [365 (М+1)].
Промежуточный амид 4-[(2-диметиламино-1-ил-(3-аминофенил)этиламино)]хиназолин-8карбоновой кислоты использовали для приготовления примеров 219 и 233.
Его синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления амида 4-[1-(3аминофенил)-3-пирролидин-1-ил-пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты (Схема 5). ЖХМС [341 (М+1)].
Промежуточный амид 4-[((К)-3-пирролидин-1-ил-3-аминофенилпропиламино)]хиназолин-8карбоновой кислоты использовали для приготовления примера 700.
Его синтезировали в соответствии с процедурами, описанными для приготовления амида 4-[1-(3аминофенил)-3-пирролидин-1-ил-пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты (Схема 5). ЖХМС [365 (М+1)].
Промежуточный амид 4-[((К)-3-пиперидин-1-ил-3-аминофенилпропиламино)]хиназолин-8карбоновой кислоты использовали для приготовления примера 704.
Его синтезировали в соответствии с процедурами, описанными для приготовления амида 4-[1-(3аминофенил)-3-пирролидин-1-ил-пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты (схема 5) ЖХМС [405 (М+1)].
Промежуточный трет-бутиловый эфир [2-(3-аминофенил)-2-(8-карбамоил-хиназолин-4-иламино)этил]метилкарбаминовой кислоты использовали для приготовления примеров 527, 273, 335, 296, 490, 287, 252, 223 и 215.
Его синтезировали, как описано в процедуре для приготовления амида 4-[1-(3-аминофенил)-3пирролидин-1-ил-пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты (схема 5), используя трет-бутиловый эфир [2-амино-2-(3-нитрофенил)этил]метилкарбаминовой кислоты и метил 4-хлорхиназолин-8карбоксилат.
Промежуточный 4-{ [(1К)-1-(3-аминофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамид использовали для приготовления примеров 261, 266, 331, 440, 472, 498, 567, 606, и 693.
Метил 4-{[(1К)-1-(3-нитрофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксилат.
Суспензию метил 4-хлорхиназолин-8-карбоксилата (7,18 г, 32,25 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) обрабатывали с помощью Ν,Ν-диизопропилэтиламина (21,69 г, 167,81 ммоль, 5 экв), затем добавляли (1К)1-(3-нитрофенил)этанамин гидрохлорид (6,80 г, 33,56 ммоль). Суспензию нагревали до 45°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь медленно добавляли к воде (1000 мл) для осаждения не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали, получая 8,52 г (24,18 ммоль, 75%). ЖХМС: (М+1) 353.
4-{ [(1К)-1-(3 -нитрофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамид
Суспензию метил 4-{[(1К)-1-(3-нитрофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксилата (7,26 г, 20,60 ммоль) в 7 н. аммиаке/метаноле (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 ч в запечатанном сосуде под давлением. Прозрачный желтый раствор концентрировали для осуществления осаждения твердого вещества, которое обрабатывали с помощью диэтилового эфира (100 мл) для улучшения осаждения. Материал хранили при 3°С в течение 2 ч и фильтровали, получая не совсем белое твердое вещество. Твердое вещество высушивали в вакууме при 35°С в течение 4 ч, получая указанное в заглавии соединение (5,70 г, 82%).
4-{ [(1К)-1-(3 -аминофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамид.
Суспензию 4-{[(1К)-1-(3-нитрофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (1,50 г, 4,45 ммоль) в метаноле (125 мл) встряхивали в течение 3 ч в сосуде Парра под давлением водорода 35 фунтов на кв. дюйм в присутствии 30 мас.% палладия на угле (600 мг). Материал фильтровали через целит, концентрировали, получая указанное в заглавии соединение с 93% выходом.
Промежуточный амид 4-[1-(3-аминофенил)этиламино]-6-хлорхиназолин-8-карбоновой кислоты использовали для приготовления примеров 570, 701. К раствору метил 4,6-дихлорхиназолин-8карбоксилата (574 мг; 2,23 ммоль; 1,00 экв.) в ацетоннитриле (5 мл), содержащем Ν-ΒΤΉπ-Νизопропилпропан-2-амин (0,80 мл; 4,47 ммоль; 2,00 экв.), добавляли трет-бутил [3-(1аминоэтил)фенил]карбамат (543 мг; 2,30 ммоль; 1,03 экв.), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Концентрировали, получая метиловый эфир 4-[1-(3-трет-бутоксикарбониламинофенил)этиламино]-6-хлорхиназолин-8-карбоновой кислоты. К этому неочищенному веществу добавляли метанольный аммиак (3,19 мл; 7,00 М; 22,33 ммоль; 10,00 экв.) и перемешивали при КТ в течение 48 ч. Растворитель удаляли и остаток, трет-бутиловый эфир {3-[1-(8-карбамоил-6-хлорхиназолин-4-иламино)этил]фенил}карбаминовой кислоты обрабатывали с помощью 4,0М хлористого водорода в диоксане (5,58 мл; 4,00 М; 22,33 ммоль; 10,00 экв.) и метанола (6,45 мл). Перемешивали в течение ночи, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ, собирая указанный в заглавии продукт (130 мг) с 14% суммарным выходом. МС(М+1) 342.
- 169 020731
Промежуточный амид 4-(3-аминобензиламино)-6-гидроксиметилхиназолин-8-карбоновой кислоты использовали для приготовления примеров 564, 590, 626 и 638.
К раствору трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-(1,2-дигидроксиэтил)хиназолин-4ил]амино}метил)фенил]карбамата (240 мг; 0,53 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (2,00 мл) и воде (2,00 мл) добавляли №1О4 (170 мг; 0,79 ммоль; 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, фильтровали, получая трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-формилхиназолин-4ил]амино}метил)фенил]карбамат в виде твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующей реакции. К раствору трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-формилхиназолин-4ил]амино}метил)фенил]карбамата (90,00 мг; 0,21 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (2,00 мл) добавляли натрий, борогидрид натрия (4,04 мг; 0,11 ммоль; 0,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После осуществления обработки продукт очищали путем ВЭЖХ, получая трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-(гидроксиметил)хиназолин-4-ил]амино}метил)фенил]карбамат (60 мг, 66%) МС (М+1) 424.
К раствору трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-(гидроксиметил)хиназолин-4ил]амино}метил)фенил]карбамата (20 мг; 0,05 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (1 мл) добавляли 4,0М хлористый водород в диоксане (1 мл; 4,00 М; 4,00 ммоль; 84,69 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч.
Концентрировали, получая указанный в заглавии продукт. МС (М+1) 324.
Примеры соединений
Пример 94. Амид 4-(3-[(2-хлорпиридин-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия 1.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли метиловый эфир 4-хлорхиназолин-8-карбоновой кислоты (0,46 г, 2,08 ммоль, 1 экв.) и безводный ТГФ (15 мл). После этого добавляли диизопропилэтиламин (0,81 г, 1,09 мл, 6,25 ммоль, 3 экв.), затем добавляли N-(3(аминометил)фенил)-2-хлоризоникотинамид (0,6 г, 2,3 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь нагревали в запечатанном сосуде при 50°С в течение ночи при перемешивании. Растворитель упаривали в вакууме и полученный остаток повторно растворяли в ЕЮАс (50 мл). Смесь промывали с помощью насыщенного водного №-1НСЮ3, раствора (30 мл), солевого раствора (30 мл) и высушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (1§СО СотЫР1а8Й) при помощи 0-100% градиента (ЕЮАс/ОСМ). получая 595 мг (64% выход) желательного соединения. ЖХМС (Ε8Ι) 448 (М+Н).
Стадия 2.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при к.т. добавляли метиловый эфир 4-{3-[(2хлорпиридин-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,6 г, 1,34 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (6 мл) и 2-пропанол (6 мл). После этого добавляли приблизительно равный объем (то есть; 6 мл) концентрированного водного раствора гидроксида аммония (28-30% раств.) и продолжали перемешивать в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и сразу начинал образовываться белый осадок. Осадок собирали и тщательно высушивали в вакууме и получали 314 мг (55% выход). Материал использовали на следующей синтетической стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (Ε8Ι) 433 (М+Н).
Пример 97. Амид 6-бензилокси-4-(4-трифторметилбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
К раствору 6-бензилокси-4-(4-трифторметилбензиламино)-иназолин-8-карбонитрила (380 мг, 1 экв) в ДМСО (20 мл) добавляли 10 мас.% водный К2СО3 (6,68 мл, 5 экв), затем добавляли 33% Н2О2 (790 мкл, 8 экв.) при комнатной температуре. Полученную светлую суспензию перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и, затем разводили водой (—20-40 мл). Образовался белый осадок, который собирали путем фильтрации (партия А). Затем фильтрат экстрагировали с помощью этилацетата (3 х 25 мл) и объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, концентрировали, получая масло, и пропускали через (50 до 90% этилацетат/гептан), получая не совсем белое твердое вещество (партия В). После этого две партии карбоксамидного продукта (А + В, каждый —90% чистоты с помощью ВЭЖХ) объединяли в сосуде объемом 20 мл и растирали в порошок с минимальным количеством дихлорметана, затем добавляли простой эфир. При растирании в порошок получали белое твердое вещество (342,6 мг, 86%) ЖХМС (Ε8Ι) 453 (М+Н).
Пример 101. Амид 6-гидрокси-4-(4-трифторметилбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
К раствору амида 6-бензилокси-4-(4-трифторметилбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты (973 мг, 2,2 ммоль) в этаноле (170 мл) добавляли 5% Рй/С (10 моль%) и реакционную смесь помещали в атмосферу водорода путем закрывания колбы с водородным баллоном. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, реакция завершалась, о чем свидетельствовала ТСХ. После этого суспензию фильтровали через слой целита и твердые вещества промывали с помощью метанола (—750 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая фенол в виде светло-желтого твердого вещества (701 мг, 90%), которое было чистым, на что указывали 1Н ЯМР и ВЭЖХ анализы. ЖХМС (Ε8Ι)
- 170 020731
363 (М+Н).
Пример 103. Амид 6-(2-морфолин-4-ил-этокси)-4-(4-трифторметилбензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
К раствору амида 6-гидрокси-4-(4-трифторметилбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты (85 мг, 0,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,0 мл) добавляли карбонат цезия (229 мг, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали интенсивно в течение 10-15 мин и добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолингидрохлорид (48 мг, 0,26 ммоль), затем добавляли йодид тетрабутиламмония (10 моль%). Реакцию нагревали до 55°С в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и разводили водой (15 мл) и этилацетат (10 мл). Фазы разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью этилацетата (3 х 10 мл). Затем объединенные органические фазы промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая остаток, который очищали путем колоночной хроматографии (дихлорметан до 90% дихлорметан/9% метанол/1% гидроксид аммония), получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества (83,5 мг, 75%). ЖХМС (ΕδΙ) 476 (М+Н).
Пример 184. Амид 6-метокси-4-(2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
В сцинтилляционный сосуд, оборудованный мешалкой, загружали трет-бутиловый эфир [2-(8карбамоил-6-метоксихиназолин-4-иламино)-2-фенилэтил]метилкарбаминовой кислоты (150 мг, 0,33 ммоль) и ТГФ (5 мл). Затем 4 М НС1 в диоксане (5 мл) добавляли при КТ и смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч образовывался белый осадок и ЖХМС указывала на израсходование ИВ. Смесь разводили с помощью Εΐ2Θ (30 мл) и осадок фильтровали через фильтровальную бумагу и промывали с помощью Εΐ2Θ, (30 мл). Твердое вещество высушивали в вакууме. Полученное количество: 114 мг, 0,32 ммоль, 100% выход. ЖХМС (ΕδΙ) 352 (М+Н).
Пример 189. Амид 4-{1-[3-(3,4-дифторбензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [477 (М+1)].
Пример 196. Амид 4-{1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [520,8 (М+2)].
Пример 201. Амид 4-(2-диметиламино-1-{3-[(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
В специфицированный микроволновой сосуд объемом 10 мл с магнитной мешалкой при к.т. добавляли амид 4-(1-{3 -[(2-хлорпиридин-4-карбонил)амино] фенил} -2-диметиламиноэтиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты (0,045 г, 0,092 ммоль, 1 экв.), 1-ВиОН (2 мл), ДМСО (1 мл) и пирролидин (0,076 мл, 0,92 ммоль, 10 экв.). Сосуд закрывали крышкой и нагревали в микроволновых условиях (50 Вт, 20 мин. уклон, 110°С, δΤΝΏ, время удерживания 1 ч), затем добавляли дополнительно другую аликвоту пирролидина (0,1 мл), затем облучали микроволнами (70 Вт, 20 мин, уклон, 140°С, δΤΝΏ, время удерживания 1 ч). Реакцию разводили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3 х 30 мл). Объединенные органические компоненты промывали соляным раствором, высушивали (например, Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая желательное соединение в виде белого твердого вещества (17,3 мг, 36% выход) ЖХМС (ΕδΙ) 525 (М+Н).
Пример 207. Амид 4-(1-{3-[(2-хлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-диметиламиноэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия 1.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли 2-хлор-Ч-{3-[2-диметиламино1-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этил]фенил}изоникотинамид (0,6 г, 1,3 ммоль, 1 экв.) и безводный ТГФ (5 мл) и безводный МеОН (5 мл). После этого добавляли гидрат гидразина (0,67 г, 0,65 мл, 13 ммоль, 10 экв.) и продолжали перемешивать х 16 ч. Полученное твердое вещество удаляли путем фильтрации и промывали метанолом (50 мл).
Фильтрат концентрировали в вакууме, получая желательный продукт: 0,49 г.
ЖХМС (ΕδΙ) 319 (М+Н); 317 (М-Н).
Стадия 2.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли метиловый эфир 4-хлорхиназолин-8-карбоновой кислоты (0,25 г, 1,14 ммоль) и безводный ТГФ (15 мл). После этого добавляли ΌΙΕΑ (0,6 мл, 3,4 ммоль), затем Ч-[3-(1-амино-2-диметиламиноэтил)фенил]-2-хлоризоникотинамид (0,4 г, 1,25 ммоль). Полученную смесь нагревали в запечатанном сосуде при 50-55°С х 16 ч при перемешивании. Растворитель упаривали в вакууме и полученный остаток повторно растворяли в ΕЮΑс (50 мл). Смесь промывали с помощью насыщенного водного ЧаНСО3 раствора (30 мл), воды (30 мл), солевого раствора (30 мл) и высушивали (например, Να2δΟ.·ι). фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (Ιδί'Ό СотЫИакй) при помощи 0-100%
- 171 020731 градиента (ЕЮАс/ЭСМ), получая 0,2482 г (39% выход).
Стадия 3.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли метиловый эфир 4-(1-{3-[(2хлорпиридин-4-карбонил)амино]фенил}-2-диметиламиноэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,495 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (5 мл) и 1РгОН (5 мл). После этого добавляли приблизительно равный объем концентрированного водного NΗ4ΟΗ раствора (28-30% раств.) и продолжали перемешивать в течение ночи. Реакционную смесь нагревали при 50°С х 4 ч для завершения реакции. Н2О (25 мл) добавляли к реакционной смеси и сразу начинал образовываться осадок. Осадок собирали и отбрасывали, и водный слой упаривали в атмосфере азота, получая желательный продукт, 0,23 г (96% выход).
Пример 208. Амид 4-{1-[3-(бензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [441 (М+1)].
Пример 209. Амид 4-{1-[3-(2,6-дифторбензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [477 (М+1)].
Пример 212. Амид 4-(1-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [489 (М+1)].
Пример 215. Амид 4-{1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [471 (М+1)].
Пример 219. Амид 4-{2-диметиламино-1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [485 (М+1)].
Пример 223. Амид 4-{1-[3-(4-трифторметоксибензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [525 (М+1)].
Пример 228. Амид 4-{1-[3-(2-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [489 (М+1)].
Пример 233. Амид 4-{2-диметиламино-1-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [503 (М+1)].
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): 2,9311 (5, 6Н), 3,8506 (т, 2Н), 3,9330 (5, 3Н), 6,1292 (т, 1Н), 7,3116 (т, 2Н), 7,3336 (т, 2Н), 7,6345 (т, 1Н), 7,8116 (т, 3Н), 8,0250 (т, 2Н), 8,6414 (т, 2Н), 8,7018 (5, 1Н), 9,5691 (5, 1Н), 10,2359 (5, 1Н).
Пример 238. Амид 4-(3-аллилметиламино-1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [574 (М+1)].
Пример 240. Амид 4-(1-(3-[(бензо[1,3]диоксол-5-карбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 456.
Пример 244. Амид 4-[3-(2,4-дифторбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667, 42 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,26 мин (метод С), ЖХМС: 434 (М+Н).
Пример 246. Амид 4-(1-[3-(3-фтор-4-метилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 444.
Пример 247. Амид 4-(1-[3-(4-фтор-3-гидроксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
- 172 020731
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 446.
Пример 249. Амид 4-(3-диметиламино-1-[3-(2,4-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [505 (М+1)].
Пример 250. Амид 4-[3-(2,4-дихлорбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 53 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,45 мин (метод С), ЖХМС: 467 (М+Н).
Пример 252. Амид 4-(1-[3-(4-трифторметилбензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [509 (М+1)].
Пример 254. Амид 4-(3-диметиламино-1-[3-(4-трифторметилбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [537 (М+1)].
Пример 255. Амид 4-(3-метокси-1-[3-(2,4-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [491,9 (М+1)].
Пример 261. Амид 4-{(К)-1-[3-(3,4-диметилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 440.
Пример 262. Амид 6-бензилокси-4-[1-(3-хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
В сцинтилляционный сосуд, оборудованный мешалкой, загружали трет-бутиловый эфир [2-(6бензилокси-8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-2-(3-хлорфенил)этил]метилкарбаминовой кислоты (20 мг, 0,035 ммоль) и ТГФ, (3 мл). Затем 4 М НС1 в диоксане (3 мл) добавляли при КТ и смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч образовывался белый осадок и ЖХМС указывала на израсходование ИВ. Смесь разводили с помощью Εΐ2Ο (30 мл) и осадок фильтровали через фильтровальную бумагу и промывали с помощью Εΐ2Ο (30 мл). Твердое вещество высушивали в вакууме. Полученное количество: 15 мг, 0,034 ммоль, 97% выход. ЖХМС (ΕδΙ) 462 (М+Н).
Пример 265. Амид 4-(3-диметиламино-1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [548 (М+1)].
Пример 266. Амид 4-((К)-1-(3-[(6-цианопиридин-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 438.
Пример 272. Амид 4-{1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 491.
Пример 273. трет-Бутил (2-[8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-2-[3-(бензоиламино)фенил]этил)метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [541 (М+1)].
Пример 274. Амид 4-[2-диметиламино-1-(3-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Раствор 2-бром-1-(3-метоксифенил)этанона (2,0 г, 8,77 ммоль) в СНС13 (10,0 мл) охлаждали до 0°С. К этому раствору ΌΙΡΕΑ (3,05 мл, 17,54 ммоль) медленно добавляли диметиламин (6,57 мл 2М раствор в ТГФ, 13,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0-25°С в течение 1 ч. Реакцию разводили с помощью ИСМ ( 20,0 мл) и промывали водой (5,0 мл) и солевым раствором (5,0 мл) и высушивали над безводным М§804. Раствор фильтровали и концентрировали, получая промежуточный (1,0 г, 59%).
Стадия 2.
К раствору 2-диметиламино-1-(3-метоксифенил)этанона (1,0 г, 5,64 ммоль) в пиридине (10,0 мл) добавляли ИН20Н.НС1 (1,9 г, 28,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь разводили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью ИСМ (х3), высушивали (Иа2804) и раство- 173 020731 ритель упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, (0,75 г, 64%). Материал использовали как таковой на следующей стадии.
Стадия 3.
К раствору 2-диметиламино-1-(3-метоксифенил)этанон оксима (0,75 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) добавляли ЬАН (4,5 мл 2,0 М ТГФ раствор, 9,01 ммоль) при 0°С. После завершения добавления реакцию нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакцию осторожно закаливали водой (5,0 мл), затем добавляли 2 н. №ЮН (10,0 мл). Дополнительно добавляли 20 мл ТГФ и органический слой отделяли из белого твердого вещества и концентрировали. Неочищенный растворяли в Е1ОАс (50,0 мл) и экстрагировали с помощью 1 н. НС1 (2 х 20 мл) и водный слой подщелачивали с помощью 2 н. №ЮН и экстрагировали с помощью ЭСМ/МеОН (10%) и высушивали над безводным М§§04 и концентрировали, получая аминовый продукт (0,44 г, 63% выход).
Стадия 4.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 76. ЖХМС (Е§1) 366 (М+Н);
Пример 275. Амид 4-(3-метокси-1-[3-(2,6-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [492 (М+1)].
Пример 277. Амид 4-[2-диметиламино-1-(3-фторфенил)этиламино]-6-этоксихиназолин-8карбоновой кислоты
В сосуд \УНеа1оп. оборудованный мешалкой, загружали амид 4-[2-диметиламино-1-(3-фторфенил)этиламино]-6-гидроксихиназолин-8-карбоновой кислоты, (37 мг, 0,1 ммоль) С52СО3, (100 мг, 0,3 ммоль) и безводный ДМФА, (1 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Затем ее охлаждали до кт и этилбромид (11 мг, 0,1 ммоль) добавляли в раствор в ДМФА (0,5 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Через 18 ч ЖХМС указывала на израсходование ИВ. Смесь разводили с помощью Е1ОАс, (30 мл) и добавляли к воде, (30 мл). Фазы разделяли и водные компоненты экстрагировали с помощью Е1ОАс, (30 мл) (х 2). Е1ОАс фазу промывали с помощью насыщ. 00 (30 мл), высушивали (№28О4) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Материал очищали путем хроматографии, используя 4 г силикагелевый картридж, элюируя с помощью ИСМ-[ПСМ-МеОН-Ж4ОН (9:1:0,1)], градиент от 0 до 100% коктейля. Полученное количество: 6 мг, 0,015 ммоль, 15% выход. ЖХМС (Е§1) 398 (М+Н).
Пример 279. Амид 4-((§)-2-этиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 250 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота и оборудованную Ущгеи.х колонкой добавляли метиловый эфир 4-хлорхиназолин-8-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,25 ммоль, 1 экв.) и безводный ТГФ (40 мл). После этого добавляли И1ЕА (0,87 г, 1,17 мл, 6,7 ммоль, 3 экв.), затем добавляли пример С (0,86 г, 2,5 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь нагревали при 70-75°С х 16 ч при перемешивании. Растворитель упаривали в вакууме и полученный остаток повторно растворяли в Е1ОАс (50 мл). Смесь промывали с помощью насыщенного водного NаΗСО3 раствора (30 мл), воды (30 мл), соляного раствора (30 мл) и высушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (1§СО СотЫР1а5Й), используя 0-45% градиент (ЕЮАс/ОСМ), получая 0,6872 г (51% выход). ЖХМС (Е81) 536 (М+Н).
Стадия 2.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли метиловый эфир 4-{(8)-2-[этил(4-нитробензолсульфонил)амино]-1-фенилэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,69 г, 1,29 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (10 мл) и 2-пропанол (10 мл). После этого добавляли приблизительно равный объем (то есть; 10 мл) концентрированного водного раствора гидроксида аммония (28-30% раств.) и продолжали перемешивать в течение выходных (х 96 ч). Реакционную смесь вливали в лабораторный стакан, содержащий воду (30 мл) и сразу начинал образовываться осадок. Осадок собирали и тщательно высушивали в вакууме. Материал нуждался в дополнительной очистке путем препаративной ВЭЖХ, при этом получали продукт в виде белого твердого вещества (0,4573 г 68% выход). ЖХМС (Е81) 521 (М+Н).
Стадия 3.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли амид 4-{(8)-2[этил-(4-нитробензолсульфонил)амино]-1-фенилэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,45 г, 0,86 ммоль, 1 экв.) и безводный ацетонитрил (25 мл). Добавляли карбонат цезия (0,84 г, 2,6 ммоль, 3 экв.), затем добавляли тиофенол (0,14 г, 1,3 ммоль, 0,13 мл, 1,5 экв.). Продолжали перемешивать при 25°С х 16 ч. Реакционную смесь разводили с помощью насыщенного водного N^0 раствор (40 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (30 мл) х 3. Объединенные органические компоненты промывали соляным раствором (20 мл), высушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (18СО СотЫР1а5Й) при помощи 0-100% градиента (10% МеОН в Е1ОАс/Е1ОАс), получая 58,3 мг (21% выход). ЖХМС (Е81) 336,2 (М+Н).
- 174 020731
Пример 280. Амид 4-{1-[3-(4-бром-3-фторбензоиламино)фенил]этиламинохиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 509.
Пример 281. Амид 4-{1-[3-(бензоиламино)фенил]-2-метоксиэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [442 (М+1)].
Пример 284. Амид 4-(3-амино-1-фенилпропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Бензиловый эфир [(К)-3-(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-3-фенилпропил]карбаминовой кислоты (20 мг, 0,04 ммоль) растворяли в ЕЮН (5 мл) и обрабатывали с помощью 5% Ρά/С в 1 атмосфере Н2. После завершения реакцию фильтровали через слой целита и слой промывали с помощью ЕЮН. Неочищенный материал очищали с помощью силикагеля (10% МеОН/СН2С12), получая желательное соединение (7 мг, 50%). ЖХМС (Е81) 322 (М+Н).
Пример 286. Амид 4-{3-метокси-1-[3-(4-трифторметилбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [524 (М+1)].
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): 2,1875 (т, 1Н), 2,3432 (т, 1Н), 3,2379 (5, 3Н), 3,3835 (т, 1Н), 3,4522 (т, 1Н), 5,7250 (т, 1Н), 7,0524 (т, 2Н), 7,2017 (т, 1Н), 7,3317 (т, 1Н), 7,6285 (т, 1Н), 7,9371 (т, 6Н), 8,0791 (т, 1Н), 8,5544 (т, 1Н), 8,6647 (5, 1Н), 8,7936 (5, 1Н), 10,5015 (5, 1Н).
Пример 287. трет-Бутил {2-[8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-2-[3-(2-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [589 (М+1)].
Пример 291. Амид 4-(1-{3-[(6-трифторметилпиридин-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425 МС (М+1) 481.
Пример 292. Амид 4-(1-(3-[(6-метоксипиридин-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 443.
Пример 294. Амид 4-{1-[3-(4-циано-3-фторбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 454.
Пример 296. трет-Бутил (2-[8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-2-[3-(3,4-дифторбензоиламино)фенил]этил)метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [577 (М+1)].
Пример 299. Амид 4-{1-[3-(4-хлор-3-фторбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 464.
Пример 300. Амид 4-(3-метокси-1-[3-(2,3-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [492 (М+1)].
Пример 301. Амид 4-(1-{3-[(6-хлорпиридин-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 447.
Пример 305. Амид 6-гидрокси-4-(2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную мешалкой, отсасывали и продували азотом. В эту колбу добавляли Ρά/С (5%), (6 мг) и ЕЮН, (30 мл). Затем добавляли амид 6-бензилокси-4-(2метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, (64 мг, 0,15 ммоль) в виде твердого вещества. Раствор отсасывали и продували три раза с помощью азота и затем отсасывали и продували три раза с помощью водорода. Смесь оставляли перемешиваться в течение выходных. Ее отсасывали/продували три раза с помощью азота и смесь фильтровали через слой целита, элюируя с помощью 10% МеОН в ЭСМ, и растворитель упаривали при пониженном давлении.
- 175 020731
Полученное количество: 20 мг, 0,06 ммоль, 40% выходом. ЖХМС (ΕδΙ) 338 (М+Н).
Пример 308. Амид 4-(1-(3-[(5-трифторметил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 470.
Пример 309. Амид 4-1-{3-[(6-метилпиридин-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 427.
Пример 313. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(2,3-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [505 (М+1)].
Пример 314. Амид 4-(1-[3-(2,4-дифторбензоиламино)фенил]-3-пирролидин-1-ил-пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [531,0 (М+1)].
Пример 319. Амид 4-{1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]-3-метоксипропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [535 (М+1)].
Пример 321. Амид 4-[3-(4-хлор-3-фторбензоиламино)бензоиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. (М+1) 450.
Пример 322. Амид 4-{3-метокси-1-[3-(2,5-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [492 (М+1)].
Пример 323. Амид 4-{1-[3-(3-фторбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 430.
Пример 325. Амид 4-[1-(3-хлорфенил)-2-диметиламиноэтиламино]-6-гидроксихиназолин-8карбоновой кислоты
В сцинтилляционном сосуде объемом 20 мл амид 6-бензилокси-4-[1-(3-хлорфенил)-2диметиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты ресуспендировали в 5 мл водного НВг раствора и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию концентрировали и растворяли в метаноле и неочищенное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая продукт (7,0 мг, 13% выход). ЖХМС (ΕδΙ) 386 (М+Н).
Пример 330. Амид 4-(3-аллилметиламино-1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [525 (М+1)].
Пример 332. Амид 4-{1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]-3-азетидин-1-ил-пропиламино}хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [559,1 (М), 561,0 (М+2Н)].
Пример 333. Амид 4-{2-метокси-1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [450 (М+1)].
Пример 334. Амид 4-(1-(3-[(2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 470.
Пример 335. трет-Бутил (2-[8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-2-[3-(2,6-дифторбензоиламино)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [577 (М+1)].
Пример 336. Амид 4-[2-диметиламино-1-(3-фторфенил)этиламино]-6-гидроксихиназолин-8карбоновой кислоты
- 176 020731
Круглодонную колбу объемом 500 мл, оборудованную мешалкой, отсасывали и продували азотом. В эту колбу добавляли Рб/С (5%), (50 мг) и безводный Е1ОН (200 мл). Затем добавляли амид 6бензилокси-4-[2-диметиламино-1-(3-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, (919 мг, ммоль) в виде твердого вещества. Раствор отсасывали и продували три раза с помощью азота и затем добавляли формиат аммония (1,3 г, 20 ммоль). После этого смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин. Колбу отсасывали/продували три раза с помощью азота и смесь фильтровали через слой целита, элюируя с помощью 10% МеОН в ЭСМ. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Материал очищали путем хроматографии, используя 40 г силикагелевый картридж, элюируя с помощью ПСМ-[ПСМ-МеОН-№Н4ОН (9:1:0,1)], градиент от 0 до 100% коктейля. Полученное количество: 683 мг, 1,85 ммоль, 93% выходом. ЖХМС (Е§1) 370 (М+Н).
Пример 338. Амид 4-(3-гидрокси-1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [472,1 (М+1)].
Пример 339. Амид 4-[3-(2-фтор-5-трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667, 53 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,55 мин (метод С), ЖХМС: 484 (М+Н).
Пример 348. 4-{3-[(5-Морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоксамид
Стадия 1.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли метил 5Бром-никотинат (0,5 г, 2,3 ммоль, 1 экв.), морфолин (0,3 г, 0,3 мл, 3,5 ммоль, 1,5 экв.) и толуол (5 мл), карбонат цезия (2,26 г, 6,9 ммоль, 3 экв.), После этого добавляли ацетат палладия (II) (0,052 г, 0,23 ммоль, 0,1 экв.), и ΒΙΝΑΡ (0,29 г, 0,46 ммоль, 0,2 экв.) и реакционный сосуд нагревали при перемешивании при 80°С х 16 ч. Реакцию разводили с помощью Е1ОАс (30 мл) и фильтровали через слой целита®. Слой целита® промывали тщательно с помощью Е1ОАс и элюент высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (1§СО СотЫР1а5Й) при использовании 0-50% градиента (ЕЮАс/ОСМ), получая 422 мг (81% выход).
Стадия 2.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли метил 5-морфолин-4-илникотинат (0,42 г, 1,89 ммоль, 1 экв.) и метанол (10 мл). После этого добавляли водный раствор гидроксида натрия (0,94 мл, 10 М, 9,45 ммоль, 5 экв.) и реакционный сосуд нагревали при перемешивании при 65°С х 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в минимальном объеме Н2О (2-3 мл). Смесь подкисляли с помощью ледяной уксусной кислоты (АсОН) до рН 3. Полученный осадок собирали и тщательно высушивали в вакууме, получая 244 мг (62% выход). Стадия 3. В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли трет-бутиловый эфир (3-аминобензил)карбаминовой кислоты (0,23 г, 1,05 ммоль, 1 экв.) и безводный ДМФА (10 мл). Добавляли 5-морфолин-4-ил-никотиновую кислоту (0,24 г, 1,15 ммоль, 1,1 экв.), затем добавляли диизопропилэтиламин (0,68 г, 0,91 мл, 5,2 ммоль, 5 экв.) и НАТи (0,48 г, 1,26 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную после этого смесь ресуспендировали в Е1ОАс (50 мл) и промывали с помощью Н2О (20 мл), насыщенного водн. ЫС1 раствора (20 мл), солевого раствора (20 мл), высушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (1§СО СотЫР1а5Ь) при помощи 0-100% градиента (Е1ОАс/Гептан), получая 250 мг (57% выход).
Стадия 4.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли трет-бутиловый эфир {3-[(5морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)амино]бензил}карбаминовой кислоты (0,25 г, 0,61 ммоль, 1 экв.) и безводный ЭСМ (3 мл). Реакционный сосуд охлаждали до 0°С и НС1 в 1,4-диоксане (0,75 мл, 4М, 3 ммоль, 5 экв.) добавляли по каплям при интенсивном перемешивании. Продолжали перемешивать х 16 ч и предоставляли возможность уравновеситься до 25°С. Реакционный материал переносили в круглодонную колбу объемом 100 мл и растворитель упаривали в вакууме. Полученный остаток повторно растворяли в МеОН (5 мл), растворитель упаривали и остаток тщательно высушивали в вакууме, получая 214 мг. Материал использовали на следующей синтетической стадии без очистки.
Стадия 5.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли метиловый эфир 4-хлорхиназолин-8-карбоновой кислоты (0,14 г, 0,61 ммоль, 1 экв.) и безводный ТГФ (10 мл). После этого добавляли диизопропилэтиламин (0,24 г, 0,32 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), затем добавляли амин (0,21 г, 0,67 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь нагревали в запечатанном сосуде при 50°С х 16 ч при перемешивании. Растворитель упаривали в вакууме и полученный остаток повторно растворяли в Е1ОАс (30
- 177 020731 мл). Смесь промывали с помощью насыщенного водного ЫаНСОз раствора (20 мл), Н2О (20 мл), солевого раствора (20 мл) и высушивали (например, Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (1§СО СотЫИазй) с использованием 0-85% градиента (ЕЮАс/ОСМ), получая 116 мг. ЖХМС (ΕδΙ) 499,2 (М+Н).
Стадия 6.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли метиловый эфир 4-{3-[(5морфолин-4-ил-пиридин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,24 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (2 мл) и 2-пропанол (2 мл). После этого добавляли приблизительно равный объем (то есть; 2 мл) концентрированного водного раствора гидроксида аммония (28-30% раств.) и продолжали перемешивать в течение выходных (х 96 ч). К реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и сразу начинал образовываться осадок. Осадок собирали и тщательно высушивали в вакууме. Материал необходимо дополнительно очищать путем препаративной ВЭЖХ. Выделенный материал повторно растворяли в ТГФ (1 мл), гРгОН (1 мл), и ДМСО (1 мл), к нему добавляли концентрированный водный раствор гидроксида аммония (28-30%) (1 мл) и нагревали при 50°С х 36 ч. Н2О (10 мл) добавляли к реакционной смеси и полученный белый осадок собирали и тщательно высушивали в вакууме, получая 50,2 мг (45% выход). ЖХМС (ΕδΙ) 484,2 (М+Н).
Пример 353. Амид 4-(3-метокси-1-[3-(3,4-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [492 (М+1)]. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6): 2,1875 (т, 1Н), 2,3432 (т, 1Н), 3,2379 (з, 3Н), 3,3835 (т, 1Н), 3,4522 (т, 1Н), 5,7107 (т, 1Н), 7,0524 (т, 2Н), 7,2017 (т, 1Н), 7,3317 (т, 1Н), 7,6285 (т, 1Н), 7,9371 (т, 6Н), 8,0791 (т, 1Н), 8,5544 (т, 1Н), 8,6647 (з, 1Н), 8,7836 (з, 1Н), 10,3385 (з, 1Н).
Пример 356. Амид 4-{3-аллилметиламино-1-[3-(бензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [495 (М+1)].
Пример 358. Амид 4-[1-(3-бензоиламинофенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 412.
Пример 359. Амид 4-(1-{3-[(2-метилфуран-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 416.
Пример 360. Амид 4-{1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]-3-пирролидин-1-ил-пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [573,2 (М+1)].
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): 1,8532 (т, 2Н), 2,0043 (т, 2Н), 2,3111 (т, 2Н), 3,0432 (т, 2Н), 3,2892 (т, 4Н), 5,6823 (т, 1Н), 6,8784 (т, 2Н), 7,2756 (ά, 1Н), 7,3512 (ΐ, 1Н), 7,5442 (т, 2Н), 7,5745 (т, 1Н), 7,6326 (т, 1Н), 7,8225 (т, 1Н), 7,9382 (ά, 2Н), 8,5804 (ά, 1Н), 8,6714 (з, 1Н), 8,7852 (т, 1Н), 9,6971 (Ьг, 1Н), 10,3722 (з, 1Н).
Пример 361. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(2-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [517 (М+1)].
Пример 362. Амид 4-{3-[(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин8-карбоновой кислоты
В специфицированный микроволновый сосуд объемом 10 мл с магнитной мешалкой при к.т. добавляли амид 4-{3-[(2-хлорпиридин-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,05 г, 0,115 ммоль, 1 экв.), ΐ-ВиОН (2 мл), ДМСО (1 мл) и пирролидин (0,1 мл, 1,15 ммоль, 10 экв.). Сосуд закрывали крышкой и нагревали в микроволновых условиях (50Вт, 3 мин. уклон, 110°С, δΤΝΟ, время удерживания 1 ч), затем добавляли дополнительно другую аликвоту пирролидина (0,1 мл), затем облучали микроволнами (70Вт, 3 мин. уклон, 140°С, δΤΝΟ, время удерживания 1 ч). Реакцию разводили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (3 х 30 мл). Объединенные органические компоненты промывали соляным раствором, высушивали (например, №^О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (Ιδί',Ό СотЫИазй) при использовании 0-30% градиента (10% МеОН в ЕЮАс/ЕЮАс), получая 25 мг (49% выход). ЖХМС (ΕδΙ) 468 (М+Н).
Пример 363. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(2-фтор-бензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты)
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для при- 178 020731 готовления примера 462. ЖХМС [487 (М+1)].
Пример 365. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(4-трифторметоксибензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [553 (М+1)].
Пример 366. Амид 4-{3-гидрокси-1-[3-(бензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [442,1 (М+1)].
Пример 367. Амид 4-[2-(этилметиламино)-1-фенилэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
В сцинтилляционный сосуд объемом 20 мл, оборудованный мешалкой, загружали гидрохлоридную соль амида 4-(2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, (32 мг, 0,1 ммоль), Е1ОН, (5 мл) и Е13у (0,03 мл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали до растворения амина. Затем добавляли АсОН (10 капель), после этого добавляли ацетальдегид, (0,1 мл, 2,0 ммоль) и затем NаВΗ(ОАс)3, (212 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ. Через 30 мин реакцию закаливали путем добавления 1 н. №ЮН, (20 мл) разводили с помощью ЕЮАс (25 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (25 мл) (х2), высушивали (№28О4) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Материал очищали путем хроматографии, элюируя с помощью ОСМ-|ОСМ-МеОН^Н.-|ОН (9:1:0,1)] Полученное количество: 15 мг, 40% выход. ЖХМС (Е^) 350 (М+Н).
Пример 370. Амид 4-{1-[3-(бензоиламино)фенил]-3-метоксипропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [456 (М+1)].
Пример 371. Амид 4-(1-{3-[(5-метилпиразин-2-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 428.
Пример 379. Амид 4-{3-метокси-1-[3-(2-фторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [474 (М+1)].
Пример 385. Амид 4-[3-(3-диметиламинометилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 38 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты. К1. = 1,84 мин (метод С), ЖХМС: 455 (М+Н).
Пример 386. Амид 4-{3-[3-(2-диметиламиноэтокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667, 31 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 1,89 мин (метод С), ЖХМС: 485 (М+Н).
Пример 390. Амид 4-{3-[(2,3-дигидробензофуран-5-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667, 38 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,24 мин (метод С), ЖХМС: 440 (М+Н).
Пример 391. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(2,6-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [505 (М+1)].
Пример 392. Амид 4-{1-[3-(2,6-дифторбензоиламино)фенил]-3-пиперидин-1-ил-пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [545,0 (М+1)].
Пример 394. Амид 4-(1-{3-[(5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 444.
Пример 396. Амид 6-бензилокси-4-(2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
В сцинтилляционный сосуд, оборудованный мешалкой, загружали трет-бутиловый эфир [2-(6бензилокси-8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-2-фенилэтил]метилкарбаминовой кислоты (81 мг, 0,15
- 179 020731 ммоль) и ТГФ (3 мл). Затем добавляли 4 М НС1 в диоксане, (3 мл) при КТ и смесь перемешивали в течение ночи. Через 18 ч образовывался белый осадок и ЖХМС указывала на израсходование ИВ. Смесь разводили с помощью ЕьО (30 мл) и осадок фильтровали через фильтровальную бумагу и промывали с помощью ЕьО, (30 мл). Твердое вещество высушивали в вакууме. Полученное количество: 50 мг, 0,12 ммоль, 78% выход. ЖХМС (ΕδΙ) 428 (М+Н).
Пример 399. Амид 4-(1-[3-(2,4-дифторбензоиламино)фенил]-3-пиперидин-1-илпропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [545,0 (М+1)].
Пример 402. Амид 4-{3-[(5-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667, 42,7 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 1,98 мин (метод С), ЖХМС: 402 (М+Н).
Пример 403. Амид 4-{3-метокси-1-[3-(2-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [492 (М+1)].
Пример 404. Амид 4-[3-(4-метокси-3-метилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667, 37 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,41 мин (метод С), ЖХМС: 442 (М+Н).
Пример 405. Амид 4-(1-(3-[5(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}-3-метоксипропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [486 (М+1)].
Пример 414. Амид 4-(1-{3-[(2-метоксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 443.
Пример 418. Амид 4-{1-[3-(2,4-дифторбензоиламино)фенил]-3-пирролидин-1-илпропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [531,0 (М+1)].
Пример 421. Амид 4-(1-{3-[(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 415.
Пример 422. Амид 4-{1-[3-(3,4-дифторбензоиламино)фенил]-3-пирролидин-1-илпропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [531,0 (М+1)].
Пример 423. Амид 4-{3-[(6-метоксипиридин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Стадия 1.
В круглодонную колбу объемом 500 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли 3-аминобензиламин (5 г, 41 ммоль, 1 экв.) и безводный ИСМ (150 мл). После этого добавляли ΌΙΕΑ (10,6 г, 14,3 мл, 82 ммоль, 2 экв.) и реакционный сосуд охлаждали до 0°С. ди-трет-Бутил дикарбонат (9,8 г, 45 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в безводном ИСМ (15 мл) и добавляли быстро по каплям в реакционный сосуд. Затем реакцию перемешивали в течение ночи и предоставляли возможность уравновеситься до комнатной температуры. Смесь промывали с помощью насыщенного водного ЫаНСО3 раствора (50 мл), солевого раствора (50 мл) и высушивали (например, Ыа^О4), фильтровали и концентрировали, получая 10,8 г.
Стадия 2.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли третбутиловый эфир (3-аминобензил)карбаминовой кислоты (1,5 г, 6,75 ммоль, 1 экв.) и безводный ДМФА (25 мл), добавляли 2-метоксипиридин-5-карбоновую кислоту (1,14 г, 7,4 ммоль, 1,1 экв.), затем добавляли диизопропилэтиламин (4,36 г, 5,9 мл, 33,7 ммоль, 5 экв.) и НАТИ (3,08 г, 8,1 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную после этого смесь ресуспендировали в ЕЮАс (150 мл) и промывали водой (30 мл), насыщенным водн. ЫС1 раствором (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали (например, Ыа^О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток
- 180 020731 очищали путем колоночной хроматографии (1§СО СотЫЕ^Ь) при использовании 0-50% градиента (ЕЮАс/гептан), получая 1,60 г (68% выход).
Стадия 3.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С добавляли трет-бутиловый эфир {3-[(6метокси-пиридин-3-карбонил)амино]бензил}карбаминовой кислоты (1,66 г, 4,7 ммоль, 1 экв.) и безводный ЭСМ (20 мл). Реакционный сосуд охлаждали до 0°С и НС1 в 1,4-диоксане (5,9 мл, 4М, 23,8 ммоль, 5 экв.) добавляли по каплям при интенсивном перемешивании. Продолжали перемешивать в течение ночи и предоставляли возможность уравновеситься до 25С. Реакционный материал переносили в круглодонную колбу объемом 250 мл и растворитель упаривали в вакууме. Полученный остаток повторно растворяли в метаноле (15 мл), растворитель упаривали, и остаток тщательно высушивали в вакууме. Материал использовали на следующей синтетической стадии без очистки, получая 1,6 г. ЖХМС (Е§1) 258 (М+Н).
Стадия 4.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25°С в атмосфере азота добавляли метиловый эфир 4-хлор-хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,67 ммоль, 1 экв.) и безводный ТГФ (8 мл). После этого добавляли диизопропилэтиламин (0,26 г, 0,35 мл, 2 ммоль, 3 экв.), затем добавляли N-(3аминометилфенил)-6-метоксиникотинамид (0,19 г, 0,74 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь нагревали в запечатанном сосуде при 50°С х 96 ч при перемешивании. Растворитель упаривали в вакууме и полученный остаток повторно растворяли в Е!ОАс (50 мл). Смесь промывали с помощью насыщенного водного NаНСОз раствора (30 мл), воды (30 мл), солевого раствора (30 мл), и высушивали (например, №28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (1§СО СотЫЕ^Ь) при помощи 0-90% градиента (ЕЮАс/ОСМ), получая 181 мг (60% выход). ЖХМС (Е§1) 444,2 (М+Н).
Стадия 5.
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой при 25 °С добавляли метиловый эфир 4-{3-[(6метоксипиридин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,18 г, 0,4 ммоль, 1 экв.) и ТГФ (2 мл) и 2-пропанол (2 мл). После этого добавляли приблизительно равный объем (то есть; 2 мл) концентрированного водного раствора гидроксида аммония (28-30% раств.) и продолжали перемешивать в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и сразу начинал образовываться осадок. Осадок собирали и дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая желательное соединение в виде белого твердого вещества (13,9 мг) ЖХМС (Е§1) 429,2 (М+Н).
Пример 425. Амид 4-{1-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
К раствору 3-фтор-4-метоксибензойной кислоты (26,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в ДМФА добавляли бис(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фосфиновый хлорид (35,01 мг; 0,14 ммоль; 0,90 экв.), 4-{[1-(3аминофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамид (41,33 мг; 0,13 ммоль; 0,88 экв.) и диизопропилэтиламин (0,07 мл; 0,38 ммоль; 2,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ, получая 20 мг указанного в заглавии продукта с 28% выходом. МС (М+1) 460.
Пример 426. Амид 4-{1-[3-(4-диэтиламинобензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 483.
Пример 427. Амид 4-[3-(Бензотиазол-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 684, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-{3-амино-бензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 2хлорбензотиазол: 22,1 мг, К!. = 2,29 мин (метод С), ЖХМС: 427 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
!Н ЯМР(500 МГц, ДМСО) δ 11,17(8, 1Н), 10,55 (δ, 1Н), 8,94-8,73 (т, 3Н), 8,58 (б, 1= ,6, 1Н), 8,20 (δ, 1Н), 7,92 (!, 1=7,9, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,76 (б, 1=7,8, 1Н), 7,68 (б, 1=8,1, 1Н), 7,38-7,21 (т, 3Н), 7,17-7,04 (т, 2Н), 5,01 (б, 1=5,7, 2Н).
Пример 429. Амид 4-{3-[3-(3-метоксипропокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667, 57 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К!. = 2,41 мин (метод С), ЖХМС: 486 (М+Н).
Пример 430. Амид 4-{3-[3-(2-метиламиноэтокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
а) трет-бутиловый эфир [2-(3-(3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]фенилкарбамоил)фенокси)этил]метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 12 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
- 181 020731
Κΐ. = 2,68 мин (метод С), ЖХМС: 571 (М+Н).
Ь) 12 мг трет-бутиловый эфир (0,11 ммоль [2-(3-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]фенилкарбамоил)фенокси)этил]метилкарбаминовой кислоты растворяли в 2 мл диоксане и добавляли 88 мкл 4 н. НС1 в диоксане. Смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали и промывали с помощью диоксана. 8 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 1,88 мин (метод С), ЖХМС: 471 (М+Н).
Пример 434. Амид 4-{3-[(5-трифторметил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. (М+1) 456.
Пример 437. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(2,5-дифторбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [505 (М+1)].
Пример 440. 4-[((1К)-1{3-[(3-фтор-4-метоксибензоил)амино]фенил}этил)амино]хиназолин-8карбоксамид
Суспензию 4-{[(1К)-1-(3-аминофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (2,0 г, 6,51 ммоль) в безводном пиридине (50 мл) обрабатывали с помощью 3-фтор-4-метоксибензоилхлорида (1,51 г, 8,01 ммоль, 1,23 экв) и компоненты перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Светложелтый раствор медленно добавляли к воде (1000 мл) и белый осадок фильтровали, промывали водой (300 мл) и высушивали в вакууме при 35°С, получая указанное в заглавии соединение с 98% выходом (2,93 г).
Пример 442. Амид 4-(1-(3-[(фуран-3-карбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 402.
Пример 446. Амид 4-(1-[3-(4-морфолин-4-ил-бензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 497.
Пример 450. Амид 4-(1-(3-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)-3-диметиламинопропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [499 (М+1)].
Пример 452. Амид 4-(1-{3-[(1-оксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 429.
Пример 456. Амид 4-(1-{3-[(5-метил-2-трифторметилфуран-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 484.
Пример 458. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [499 (М+1)].
Пример 461. Амид 4-(1-{3-[(1-оксипиридин-3-карбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 429.
Пример 462. Амид 4-{3-метокси-1-[3-(4-трифторметокси-бензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Смесь 4-{[1-(3-аминофенил)-3-метоксипропил]амино}хиназолин-8-карбоксамида (50,00 мг; 0,14 ммоль; 1,00 экв.), гидрохлорида ^[3-(диметиламино)пропил]-М'-этилкарбодиимида (30 мг; 0,16 ммоль; 1,10 экв.) и 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ола (22 мг; 0,16 ммоль; 1,10 экв.) в безводном ДМФА (1 мл) добавляли 4-(трифторметокси)бензойную кислоту (33 мг; 0,16 ммоль; 1,10 экв.) и ^этил-Ы-изопропилпропан2-амин (0,08 мл; 0,43 ммоль; 3,00 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи. После концентрации неочищенное вещество очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 26 мг указанного в заглавии продукта с 34% выходом.
ЖХМС [540 (М+1)]. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): 2,1875 (т, 1Н), 2,3432 (т, 1Н), 3,2379 (5, 3Н), 3,3835 (т, 1Н), 3,4522 (т, 1Н), 5,7150 (т, 1Н), 7,0524 (т, 2Н), 7,2017 (т, 1Н), 7,3317 (т, 1Н), 7,6285 (т, 1Н), 7,9371 (т, 6Н), 8,0791 (т, 1Н), 8,5544 (т, 1Н), 8,6647 (5, 1Н), 8,8136 (5, 1Н), 10,3786 (5, 1Н).
- 182 020731
Пример 463. Амид 4-(1-(3-[(2-этоксипиридин-4-карбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 457.
Пример 471. Амид 4-(1-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]фенил)этиламино)хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 510.
Пример 475. Амид 4-{1-[3-(4-трифторметоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 496.
Пример 476. Амид 4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилбензоиламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 57 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,09 мин (метод С), ЖХМС: 564 (М+Н).
Пример 477. 2-{3-[1 -(8-Карбамоилхиназолин-4-иламино)этил] фениламино}оксазол-5-карбоновая кислота
Этиловый эфир 2-{3-[1 -(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)этил] фениламино}оксазол-5-карбоновой кислоты получали в соответствии с примером 549, используя в качестве исходных веществ 4-{[1-(3аминофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамид и этил 2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилат. ЖХМС (М+1) 447.
Сложный эфир гидролизовали с помощью 1 н. ЫаОН при 60°С в течение 2 ч, получая указанное в заглавии соединение. ЖХМС (М+1) 419.
Пример 490. трет-Бутил {2-[8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-2-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [589 (М+1)].
Пример 493. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [517 (М+1)].
Пример 496. Амид 4-(4-[(5-трифторметил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 477.
Пример 497. Амид 4-[3-(2,4-дметоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 52 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,42 мин (метод С), ЖХМС: 458 (М+Н).
Пример 499. Амид 4-бензиламино-5-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия 1.
К раствору 2-амино-6-метоксибензойной кислоты (0,167 г, 0,1 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли ЫВ8 (0,177 г, 0,1 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили с помощью метанола (3 мл) и неочищенные компоненты, содержащие региоизомеры, очищали путем препаративной ВЭЖХ, используя воду/МеОН (0,1% ТРА) в качестве элюента, и получали продукт (0,08 г, 33%). ЖХМС (Е8Г) 246 (М+Н).
Стадии 2-3 в соответствии с процедурой примера 76.
Стадия 4.
В сцинтилляционном сосуде объемом 40 мл 4-бензиламино-5-метоксихиназолин-8-карбонитрил (0,55 г, 0,187 ммоль) ресуспендировали в ДМСО (12,0 мл) и МеОН (8,0 мл). Добавляли К2СО3 (0,258 г, 1,87 ммоль) в воде (2,0 мл), затем добавляли Н2О2 (0,212 г, 1,87 ммоль) и реакцию перемешивали в атмосфере азота при к.т., в течение 18 ч. Реакцию экстрагировали с помощью этилацетата (3 х 30 мл) и концентрировали. Добавляли воду (2,0 мл) и полученный твердый продукт фильтровали, получая желательное промежуточное соединение (0,032 г, 56%).
Стадия 5.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 76. ЖХМС (ЕЗЦ 309 (М+Н).
Пример 501. Амид 4-{3-[(2-аминотиазол-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
а) трет-бутиловый эфир (4-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]фенилкарбамоил}тиазол- 183 020731
2-ил)-карбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 64 мг, не совсем белое твердое вещество. Κΐ. = 2,51 мин (метод С), ЖХМС: 520 (М+Н).
Ь) 64 мг (0,12 ммоль) трет-бутилового эфира (4-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]фенилкарбамоил}тиазол-2-ил)карбаминовой кислоты растворяли в 1,0 мл диоксане и добавляли 620 мкл 4 н. НС1 в диоксане. Смесь перемешивали в течение ночи и упаривали насухо.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 1,84 мин (метод С), ЖХМС: 420 (М+Н).
Пример 503. Амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-4-(2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты
Стадия 1.
В сцинтилляционный сосуд, оборудованный мешалкой, загружали трет-бутиловый эфир [2-(8карбамоил-6-гидроксихиназолин-4-иламино)-2-фенилэтил]метилкарбаминовой кислоты, (110 мг, 0,25 ммоль), (2-хлорэтил)диметиламин гидрохлорид, (40 мг, 0,28 ммоль) С82СО3, (244 мг, 0,75 ммоль) и Βιι.-ΝΙ (10 мг). К этой смеси добавляли безводный ДМФА (4 мл) и реакцию нагревали при 60°С в течение ночи. Через 18 ч ЖХМС указывала на израсходование ИВ. Смесь разводили с помощью ΕΐОΑс (30 мл) и добавляли к воде (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ΕΐОΑс (30 мл) (х2). ΕΐОΑс фазу промывали с помощью насыщ. ЫС1, (50 мл) высушивали (№28О4) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Материал очищали путем хроматографии, используя 12 г картридж диоксида кремния, элюируя с помощью ОСМ-[ПСМ-МеОН^Н4ОН (9:1:0,1)], градиент от 0 до 50% коктейля. Полученное количество: 67 мг, 0,13 ммоль, 53% выход. ЖХМС (Ε8Ι) 370 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 184. ЖХМС (Ε8Ι) 423 (М+Н).
Пример 506. Амид 4-{3-[(1Н-индол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 22 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,23 мин (метод С), ЖХМС: 437 (М+Н).
Пример 507. Амид 4-[3-(4-пирролидин-1-илметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. (М+1) 481.
Пример 510. Амид 4-{3-метокси-1-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [504 (М+1)].
Пример 512. Амид 4-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. (М+1) 446.
Пример 524. Амид 4-{1-[3-бензоиламинофенил]-3-пирролидин-1-ил-пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [495,2 (М+1)].
Пример 525. Амид 4-[3-(4-метокси-3-трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 33 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,58 мин (метод С), ЖХМС: 496 (М+Н).
Пример 526. Амид 4-{1-[3-(4-трифторметилпиридин-2-иламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 549. ЖХ МС(М+1) 453.
Пример 527. трет-Бутил {2-[8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-2-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [620 (М+1)].
Пример 529. Амид 4-{2-гидрокси-1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [506,1 (М)].
Промежуточный амид 4-[1-(3-аминофенил)-2-гидроксиэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
- 184 020731 использовали для приготовления примера 529.
Его синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления 4-[1-(3-аминофенил)-3-метоксипропиламино]хиназолин-8-карбоксамида путем применения метил 4-хлорхиназолин-8карбоксилата и 2-амино-2-(3-нитрофенил)этанола (схема 4).
Пример 538. Амид 4-(1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)-3-гидроксипропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия а) трет-Бутиловый эфир (1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)-3гидроксипропил)карбаминовой кислоты:
529 мг (3,4 ммоль) 5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты суспендировали в 9 мл ТГФ и 834 мг (3,4 ммоль) добавляли ЕЕЭр. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем добавляли 900 мг (3,4 ммоль) трет-бутилового эфира [1-(3-аминофенил)-3гидроксипропил]карбаминовой кислоты, растворенного в 9 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, упаривали насухо.
Остаток растворяли в этилацетате и промывали с помощью 1 н. ΝαΟΗ, 10% лимонной кислоты и солевого раствора. Органический слой высушивали над Ν;·ι28Ο2 и упаривали насухо.
1,37 г, прозрачное масло.
Κΐ. = 2,56 мин (метод С), ЖХМС: 301 (М-Ьос+Н).
Стадия Ь) [3-(1-амино-3-гидроксипропил)фенил]амид 5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты:
1,5 г (0,3,1 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3карбонил)амино]фенил}-3-гидроксипропил)арбаминовой кислоты растворяли в 40 мл диоксане и добавляли 15 мл 4 н. НС1 в диоксане. Смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали и промывали с помощью диоксана. К этому остатку добавляли 0,1 н. ΝαΟΗ и этилацетат, водную фазу промывали с помощью этилацетата два раза, органический слой высушивали над Ν;·ι28Ο2 и упаривали насухо.
700 мг, прозрачное масло.
Κΐ. = 1,84 мин (метод С), ЖХМС: 301 (М+Н).
Стадии с и ά осуществляли, как описано в примере 743, получая амид 4-(1-{3-[(5-циклопропил-2Нпиразол-3-карбонил)амино]фенил}3-гидроксипропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты:
700 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,07 мин (метод С), ЖХМС: 472 (М+Н).
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 13,00 (5, 1Н), 9,81 (5, 1Н), 8,72 (ά, 1=7,4, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,49 (ά, 1=7,5, 1Н), 7,95 (Ь, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,76 (Ь, 1Н), 7,58 (ά, 1=8,2, 1Н), 7,22 (1, 1=7,9, 1Н), 7,11 (ά, 1=7,7, 1Н), 6,37 (5, 1Н), 5,66 (5, 1Н), 3,48-3,43 (т, 2Н), 2,18 (άά, 1=14,0, 8,7, 1Н), 2,04 (άά, 1=13,3, 6,7, 1Н), 1,92-1,84 (т, 1Н), 0,92-0,86 (т, 2Н), 0,71-0,59 (т, 2Н).
Пример 539. Амид 4-[3-(пиридин-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Стадия а.
г (8,4 ммоль) 3-аминобензонитрила и 844 мкл 2-бромпиридина смешивали и медленно нагревали до 175°С и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения остаток растворяли в 100 мл дихлорметана и 50 мл воды.
Значение рН доводили до 8-9, используя 1 н. №ГОН. Органический слой отделяли, высушивали над Ν;·ι28Ο2 и упаривали. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
1,55 г, Κΐ. = 1,63 мин (метод С), ЖХМС: 196 (М+Н).
Стадия Ь, с и ά: эти стадии осуществляли, как описано для стадий с, ά, е примера 743, получая указанное в заглавии соединение.
мг, не совсем белое твердое вещество. Κΐ. = 1,69 мин (метод С), ЖХМС: 371 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,08 (Ь, 1Н), 9,90 (Ь, 1Н), 8,88 (ά, 1=8,0, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,56 (άά, 1=7,6, 0,8, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,03 (άά, 1=5,6, 1,2, 1Н), 7,88 (ΐ, 1=8,0, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,48 (ά, 1=7,7, 1Н), 7,34 (ΐ, 1=7,8, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 7,02 (ά, 1=7,2, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 4,96 (ά, 1=5,7, 2Н).
Пример 540. Амид 4-[3-(4-трифторметилпиридин-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 684, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 2хлор-4-трифторметилпиридин при 120°С.
мг, желтое твердое вещество.
Κΐ. = 2,31 мин (метод С), ЖХМС: 439 (М+Н).
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,41 (Ь, 1Н), 9,43 (5, 1Н), 8,76 (5, 1Н), 8,65 (ά, 1=8,3, 1Н), 8,56 (ά, 1=7,4, 1Н), 8,28 (ά, 1=5,3, 1Н), 8,05 (Ь, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,27 (ΐ, 1=7,8, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 6,98 (άά, 1=17,7, 6,4, 2Н), 4,93 (ά, 1=5,3, 2Н).
- 185 020731
Пример 541. Этиловый эфир 2-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]фениламино}тиазол-5карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 545. 21,1 мг, Κΐ. = 2,34 мин (метод С), ЖХМС: 449 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,95 (Ь, 1Н), 10,85 (5, 1Н), 8,99-8,69 (т, 3Н), 8,55 (ά, 1 = 6,9, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,93-7,83 (т, 2Н), 7,68 (5, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,1, 1Н), 7,34 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,11 (ά, 1=7,8, 1Н), 4,96 (ά, 1=5,8, 2Н), 4,24 (ц, 1=7,1, 2Н), 1,27 (ΐ, 1=7,1, 3Н).
Пример 542. Амид 4-{4-гидрокси-1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]бутиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Стадия а) 3-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-нитрофенил)пропиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты г (6,75 ммоль) трет-бутилового эфира [3-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пропил]карбаминовой кислоты растворяли в 10 мл дихлорметана и 1,4 мл (20,1 ммоль) триэтиламина. При охлаждении на льду добавляли 1,54 г (8,10 ммоль) толуол хлорида сульфоновой кислоты в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали 30 мин при 0°С и 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили с помощью 10 мл воды и 30 мл дихлорметана, органический слой отделяли и промывали водой, высушивали над Ыа28О4 и упаривали насухо.
Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
3,05 г, Κΐ. = 3,35 мин (метод С), ЖХМС: 351 (М-Ьос+Н).
Стадия Ь) трет-бутиловый эфир [3-циано-1-(3-нитрофенил)пропил]карбаминовой кислоты
1,88 г (4,16 ммоль) 3-трет-бутоксикарбониламино-3-(3-нитрофенил)пропиловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты растворяли в 5 мл ДМФА и добавляли 306 мг (6,24 ммоль) цианида натрия. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Реакционную смесь вливали в 50 мл воды, осадок фильтровали, промывали водой и высушивали в вакууме. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
1,5 г, не совсем белое твердое вещество, Κΐ. = 2,86 мин (метод С), ЖХМС: 206 (М-Ьос+Н).
Стадия с) 4-амино-4-(3-нитрофенил)масляной кислоты
1,5 г (4,3 ммоль) трет-бутиловый эфир [3-циано-1-(3-нитрофенил)пропил]карбаминовой кислоты и
3,2 мл конц. НС1 нагревали в течение 5 ч при 90°С в запечатанном сосуде. После охлаждения добавляли воду и осадок фильтровали.
570 мг, не совсем белое твердое вещество, Κΐ. = 1,50 мин (метод С), ЖХМС: 225 (М+Н).
Стадия ά) метиловый эфир 4-амино-4-(3-нитрофенил)масляной кислоты: 680 мг (2,49 ммоль) 4амино-4-(3-нитрофенил)масляной кислоты суспендировали в 5 мл метаноле и добавляли 635 мкл (8,75 ммоль) тионилхлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали насухо, метанол добавляли и снова упаривали насухо.
650 мг, не совсем белое твердое вещество, Κΐ. = 1,82 мин (метод С), ЖХМС: 239 (М+Н).
Стадия е) метиловый эфир 4-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-нитрофенил)масляной кислоты
650 мг (2,25 ммоль) метилового эфира 4-амино-4-(3-нитрофенил)масляной кислоты суспендировали в 20 мл ТГФ и 1,25 мл (9,0 ммоль) триэтиламина. Добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в 5 мл ТГФ и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток растворяли в этилацетате и воде. Органический слой отделяли, высушивали над №28О4 и упаривали насухо. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
785 мг, масло, Κΐ. = 2,99 мин (метод С), ЖХМС: 239 (М-Ьос+Н).
Стадия 1) трет-бутиловый эфир [4-гидрокси-1-(3-нитрофенил)бутил]карбаминовой кислоты получали, как описано выше, используя ΌΙΒΆΤ в качестве восстановителя.
122 мг, желтое масло, Κΐ. = 2,66 мин (метод С), ЖХМС: 211 (М-Ьос+Н).
Стадия е) трет-бутиловый эфир [1-(3-аминофенил)-4-гидроксибутил]карбаминовой кислоты получали, как описано выше, используя Ρά/С и водород в метаноле.
104 мг, желтое масло, Κΐ. = 1,88 мин (метод С), ЖХМС: 164 (М-Ьос+Н).
Стадия д) трет-бутиловый эфир {4-гидрокси-1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]бутил}карбаминовой кислоты получали, как описано в примере 538, используя трет-бутиловый эфир 1-(3-аминофенил)-4-гидроксибутил]карбаминовой кислоты, 4-метоксибензойную кислоту и ЕЕЭр. 40 мг, желтое масло, Κΐ. = 2,73 мин (метод С), ЖХМС: 315 (М-Ьос+Н).
Стадии ί-1 осуществляли, как описано в примерах 538 (стадия Ь) и 743 (стадии с и ά), получая амид 4-{4-гидрокси-1-[3-(4-метокси-6ензоиламино)фенил]бутиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты:
мг, не совсем белое твердое вещество, Κΐ. = 2,21 мин (метод С), ЖХМС: 486 (М +Н).
Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,06 (5, 1Н), 8,82 (ά, 1 = 7,8, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,55 (ά, 1=7,5, 1Н), 8,01 (Ь, 1Н), 7,93 (ΐ, 1=8,9, 3Н), 7,81 (Ь, 1Н), 7,62 (ά, 1=9,0, 1Н), 7,31 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,21 (ά, 1=7,7, 1Н), 7,04 (ά,
- 186 020731
1=8,9, 2Н), 5,59 (ά, 1=6,8, 1Н), 3,83 (к, 3Н), 3,50-3,42 (т, 2Н), 2,16-1,98 (т, 2Н), 1,65-1,54 (т, 1Н), 1,54-1,43 (т, 1Н).
Пример 543. Амид 4-{3-[(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
a) трет-бутиловый эфир 3-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]фенилкарбамоил}-6,7дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 37 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты. Κΐ. = 2,39 мин (метод С), ЖХМС: 543 (М+Н).
b) 37 мг (0,56 ммоль) трет-бутиловый эфир 3-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4иламино)метил] фенилкарбамоил} -6,7-дигидро-4Н-пиразоло [1,5-а] пиразин-5 -карбоновой кислоты растворяли в 1,5 мл диоксане и добавляли 280 мкл 4 н. НС1 в диоксане. Смесь перемешивали в течение ночи и упаривали насухо.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 1,69 мин (метод С), ЖХМС: 443 (М+Н).
Пример 543. Амид 4-{3-[(1Н-индол-6-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ = 2,24 мин (метод С), ЖХМС: 437 (М+Н).
Пример 544. Амид 4-(1-(3-[(2,2-дифторциклопропанкарбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 412.
Пример 545. Амид 4-[3-(тиазол-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты мг (0,11 ммоль) гидрохлорида амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты суспендировали в 2,7 мл воды и 0,3 мл этанола.
Добавляли 13,3 мкл конц. НС1 и добавляли 9,6 мкл (0,11 ммоль) 32-бромтиазола. Смесь перемешивали в запечатанном сосуде в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и 1 н. ЧаОН.
Органический слой отделяли, высушивали над Να2δΟ4 и упаривали. Неочищенную смесь очищали, используя препаративную ВЭЖХ. Продукт обрабатывали с помощью НС1 в метаноле и концентрировали в δροοάν;κ.
6,0 мг, не совсем белое твердое вещество. Κΐ = 1,77 мин (метод С), ЖХМС: 377 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,09-10,55 (т, 1Н), 10,21 (к, 1Н), 8,90 (Ь, 1Н), 8,84 (к, 1Н), 8,76 (ά, 1=8,2, 1Н), 8,56 (ά, 1=6,7, 1Н), 8,18 (к, 1Н), 7,90 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,59-7,50 (т, 1Н), 7,29 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,20 (ά, 1=3,7, 1Н), 7,00 (ά, 1=7,7, 1Н), 6,90 (ά, 1=3,7, 1Н), 4,96 (ά, 1=5,7, 2Н).
Пример 546. Амид 4-{3-[(3-амино-1Н-пиразол-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
15,5 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 1,80 мин (метод С), ЖХМС: 403 (М+Н).
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,94 (к, 1Н), 9,55 (к, 1Н), 8,89 (Ь, 1Н), 8,85-8,72 (т, 2Н), 8,59-8,50 (т, 1Н), 8,14 (ά, 1=23,4, 2Н), 7,88 (ΐ, 1=8,0, 1Н), 7,76 (к, 1Н), 7,62 (ά, 1=9,0, 1Н), 7,28 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,09 (ά, 1=7,7, 1Н), 4,94 (ά, 1=5,7, 2Н).
Пример 548. Амид 4-[3-(5-аминометилтиазол-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
a) амид 4-{3-[5-( 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)тиазол-2-иламино]бензиламино}хиназоин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 545.
мг, Κΐ. = 2,22 мин (метод С), ЖХМС: 536 (М+Н).
Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
b) 24 мг (0,04 ммоль) амида 4-{3-[5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)тиазол-2иламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты соль трифторуксусной кислоты растворяли в 1 мл этаноле и обрабатывали с помощью 10 мкл (0,21 ммоль) гидрата гидразина. Смесь перемешивали в течение ночи при 50°С в запечатанном сосуде. Дополнительно добавляли 40 мкл гидрата гидразина и смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали и неочищенный продукт очищали, используя препаративную ВЭЖХ. Продукт обрабатывали с помощью НС1 в метаноле и концентрировали в δρееάVас.
- 187 020731
6,0 мг, не совсем белое твердое вещество. К1. = 1,77 мин (метод С), ЖХМС: 377 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,17 (Ь, 1Н), 10,41 (5, 1Н), 9,07-8,74 (т, 3Н), 8,57 (б, 1=6,8, 1Н), 8,31 (Ь, 3Н), 8,18 (5, 1Н), 7,89 (1, 1=7,9, 1Н), 7,70-7,53 (т, 2Н), 7,27 (бб, 1=15,3, 7,4, 2Н), 7,02 (б, 1=7,6, 1Н), 4,94 (б, 1=5,8, 2Н), 4,11 (1, 1=5,6, 2Н).
Пример 549. Амид 4-[3-(4-цианопиридин-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты мг (0,15 ммоль) гидрохлорида амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 21 мг (0,11 ммоль) 2-хлор-4-цианопиридина растворяли в 200 мкл ΝΜΡ и облучали под воздействием микроволн при 200°С в течение 3 ч. Реакционную смесь сразу очищали, используя препаративную ВЭЖХ. Продукт обрабатывали с помощью НС1 в метаноле и концентрировали в БреебУас.
4,2 мг, не совсем белое твердое вещество. К1. = 2,14 мин (метод С), ЖХМС: 396 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Пример 550. Амид 4-[2-фтор-3-(4-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером амид 4-{3-[(4-метоксибензоил)метиламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, используя в качестве исходных веществ 3-амино-2-фторбензонитрил и 4-метоксибензойную кислоту.
109 мг, белое твердое вещество, К1. = 2,24 мин (метод С), ЖХМС: 446 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,32 (5, 1Н), 9,91 (5, 1Н), 9,14 (1, 1=5,4, 1Н), 8,59 (Ь, 2Н), 8,54 (б, 1=8,0, 1Н), 7,97 (б, 1=8,7, 2Н), 7,78 (Ь, 1Н), 7,66 (1, 1=7,8, 1Н), 7,50 (1, 1=7,2, 1Н), 7,22 (1, 1=6,8, 1Н), 7,12 (бб, 1=17,2, 9,4, 1Н), 7,06 (б, 1=8,7, 2Н), 4,89 (б, 1=5,3, 2Н), 3,84 (5, 3Н).
Пример 551. Амид 4-{3-[(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
40,6 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,29 мин (метод С), ЖХМС: 442 (М+Н).
Пример 552. Амид 4-{3-[(1Н-индол-7-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 39 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты. К1. = 2,24 мин (метод С), ЖХМС: 437 (М+Н).
Пример 553. Амид 4-{3-[4-(1Н-имидазол-2-ил)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 14,4 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 1,82 мин (метод С), ЖХМС: 464 (М+Н).
Пример 554. Амид 4-[3-(3-метил-4-морфолин-4-ил-бензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 37 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,35 мин (метод С), ЖХМС: 497 (М+Н).
Пример 555. Амид 4-(1-(3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}-3-метиламинопропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 744, используя метиламин в метаноле. 6 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 1,93 мин (метод С), ЖХМС: 485 (М+Н).
Пример 556. Амид 4-(1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}-3-пирролидин1-ил-пропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером амид 4-(1-{3-[(5циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}-3-морфолин-4-ил-пропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 1,98 мин (метод С), ЖХМС: 525 (М+Н).
Пример 557. Амид 4-{3-[(5-хлор-1Н-индол-2-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
- 188 020731 мг, не совсем белое твердое вещество.
Κΐ. = 2,59 мин (метод С), ЖХМС: 471 (М+Н).
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,87 (5, 1Н), 10,36 (б, 6=3,9, 1Н), 10,24 (5, 1Н), 9,21 (ΐ, 1=5,9, 1Н), 8,618,56 (т, 2Н), 8,54 (бб, 1=8,3, 1,4, 1Н), 7,84-7,76 (т, 2Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 7,68-7,64 (т, 1Н), 7,44 (б, 1=8,7, 1Н), 7,39-7,27 (т, 2Н), 7,20 (бб, 1=8,7, 2,1, 1Н), 7,13 (б, 1=7,8, 1Н), 4,86 (б, 1=5,8, 2Н).
Пример 558. Амид 4-{3-[(1Н-индол-5-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,18 мин (метод С), ЖХМС: 437 (М+Н).
Пример 559. Амид 4-(1-(3-[(2,2-дифторциклопропанкарбонил)амино]фенил}3-гидроксипропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 538.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 1,97 мин (метод С), ЖХМС: 442 (М+Н).
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,38 (5, 1Н), 9,54 (Ь, 1Н), 8,77 (б, 1=2,8, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 8,55 (б, 1=7,5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 7,43 (б, 1=7,9, 1Н), 7,28 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,18 (б, 1=7,5, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 3,53-3,45 (т, 2Н), 2,77 (ббб, 1=13,6, 11,0,8,2, 1Н), 2,28-2,18 (т, 1Н), 2,10-2,03 (т, 1Н), 2,02-1,88 (т, 2Н).
Пример 561. Амид 4-{3-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,23 мин (метод С), ЖХМС: 456 (М+Н).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,02 (5, 1Н), 8,74 (Ь, 1Н), 8,63 (б, 1=8,0, 1Н), 8,55 (б, 1=6,7, 1Н), 8,03 (Ь, 1Н), 7,81 (5, 2Н), 7,67 (б, 1=9,1, 1Н), 7,53-7,43 (т, 2Н), 7,31 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,12 (б, 1=7,6, 1Н), 6,96 (б, 1=8,4, 1Н), 4,92 (б, 1=4,9, 2Н), 4,29 (ббб, 1=10,7, 3,6, 1,8, 4Н).
Пример 562. Амид 4-(1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}-3-пиперидин-1ил-пропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 744.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,03 мин (метод С), ЖХМС: 539 (М+Н).
Пример 563. Амид 4-{3-[(1-метил-1Н-индол-5-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,33 мин (метод С), ЖХМС: 451 (М+Н).
Пример 564. Амид 6-гидроксиметил-4-[3-(4-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты:
Реакционную смесь 4-[(3-аминобензил)амино]-6-(гидроксиметил)хиназолин-8-карбоксигидрохлорид амида (20 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.) и Ы-этил-Н-изопропилпропан-2-амина (0,03 мл; 0,17 ммоль; 3,00 экв.) в ЭСМ добавляли 4-метоксибензоилхлорид (11 мг; 0,06 ммоль; 1,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Очищали путем ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение (18 мг, выход 71%) МС (М+1) 458.
Пример 566. амид 4-{3-[(1Н-индол-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,17 мин (метод С), ЖХМС: 437 (М+Н).
Пример 567. Амид 4-((Κ)-1-{3-[(2,2-диметилццклопропанкарбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 404.
- 189 020731
Пример 568. Амид 4-[3-(4-гидроксиметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
16,7 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κί. = 1,98 мин (метод С), ЖХМС: 428 (М+Н).
Пример 569. Амид 4-[3-(4-метилпиридин-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 549, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 2бром-4-метил-пиридин: 8,4 мг, Κί. = 1,80 мин (метод С), ЖХМС: 385 (М+Н). Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,80 (δ, 2Н), 8,55 (ά, 1=6,8, 1Н), 8,15 (Ь, 1Н), 7,91 (ά, 1=5,9, 2Н), 7,86 (ί, 1=7,9, 1Н), 7,54 (δ, 1Н), 7,39 (ά, 1=28,6, 2Н), 7,18 (Ь, 1Н), 6,81 (ά, 1=34,6, 2Н), 4,95 (ά, 1=5,4, 2Н), 2,29 (δ, 3Н).
Пример 570. Амид 6-хлор-4-(1-{3-[(6-метилпиридин-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 461.
Пример 572. Амид 4-(1-(3-[(1-трифторметилциклопропанкарбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 444.
Пример 574. Амид 4-[3-(5-цианометилпиридин-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 616, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и (6бромпиридин-3-ил)ацетонитрил.
мг, Κί. = 1,73 мин (метод С), ЖХМС: 410 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,07 (Ь, 1Н), 9,42 (Ь, 1Н), 9,05-8,72 (т, 3Н), 8,56 (ά, 1=7,0, 1Н), 8,18 (δ, 1Н), 8,01 (ά, 1=2,1, 1Н), 7,89 (ί, 1=8,0, 1Н), 7,66 (δ, 1Н), 7,59 (άά, 1=11,5, 8,6, 2Н), 7,27 (ί, 1=7,9, 1Н), 7,02 (ά, 1=7,5, 1Н), 6,92 (ά, 1=8,7, 1Н), 4,95 (ά, 1=5,8, 2Н), 3,90 (δ, 2Н).
Пример 575. Амид 4-{3-[(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κί. = 1,79 мин (метод С), ЖХМС: 438 (М+Н).
Пример 577. Амид 6-(1,2-дигидроксиэтил)-4-[3-(4-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин8-карбоновой кислоты
МС: (М+1): 488
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 564.
Промежуточный амид 4-(3-аминобензиламино)-6-(1,2-дигидроксиэтил)хиназолин-8-карбоновой кислоты использовали для приготовления примера 577.
Метил 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат (5,00 г; 24,49 ммоль; 1,00 экв.) растворяли в серной кислоте (50,00 мл; 938,01 ммоль; 38,31 экв.), при этом охлаждали на водяной бане. После этого добавляли Ν-йодсукцинамид (44,07 г; 195,90 ммоль; 8,00 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 21 ч, затем нагревали до 40°С и перемешивали при этой же температуре в течение 8 дней. Реакционную смесь вливали в охлажденный раствор 2 н. №ЮН. Добавляли 50 мл 5% Να2δ2Ο3 раствора и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Фильтровали продукт метил 6-йод-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат, получая белое твердое вещество (3,5 г, 43,5%). К смеси метил 6-йод-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-8карбоксилата (1,00 г; 3,03 ммоль; 1,00 экв.) и Юэтил-Юизопропилпропан-2-амина (0,54 мл; 3,03 ммоль; 1,00 экв.) в ΜеСN (5,00 мл) добавляли триэтилбензиламмония хлорид (1,38 г; 6,06 ммоль; 2,00 экв.), затем добавляли оксихлорид фосфора (1,39 мл; 15,15 ммоль; 5,00 экв.) медленно. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 90°С, вливали в 2 н. №ЮН раствор (22 мл), содержащий дробленый лед. Фильтровали, промывали водой и собирали 850 мг метилового эфира 4-хлор-6-йодхиназолин-8карбоновой кислоты с 80% выходом.
К раствору метил 4-хлор-6-йодхиназолин-8-карбоксилата (884 мг; 2,54 ммоль; 1,00 экв.) в ацетонитриле (10,00 мл), добавляли Юэтил-Юизопропилпропан-2-амин (1,14 мл; 6,34 ммоль; 2,50 экв.) и третбутил [3-(аминометил)фенил]карбамат (592 мг; 2,66 ммоль; 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали
- 190 020731 при КТ в течение ночи. Продукт метил 4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}амино)-6йодхиназолин-карбоксилат фильтровали и промывали с помощью ацетонитрила и простого эфира с 1,08 г с 79% выходом.
Смесь метил 4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}амино)-6-йодхиназолин-8-карбоксилата (110 мг; 0,21 ммоль; 1,00 экв.), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (8,45 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.), ацетата палладия (II) (2,31 мг; 0,01 ммоль; 0,05 экв.) и трибутил(винил)станнана (0,07 мл; 0,25 ммоль; 1,20 экв.) в диоксане нагревали в запечатанной трубке в течение 5 мин под воздействием микроволн при 100°С. Реакционную смесь разводили с помощью ЕЮАс, промывали с помощью 20% КР раствора, фильтровали, и фильтрат промывали с помощью водн. N^01 и соляного раствора. После концентрации, метил 4-({3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]бензил}амино)-6-винилхиназолин-8-карбоксилат очищали путем флеш-хроматографии получая 60 мг с 67% выходом. К раствору метил 4-({3-[(третбутоксикарбонил)амино]бензил}амино)-6-винилхиназолин-8-карбоксилата (60,00 мг; 0,14 ммоль; 1,00 экв.) в ацетоне (8,00 мл) и воде (1,00 мл) добавляли 4-метилморфолин 4-оксид (48,53 мг; 0,41 ммоль; 3,00 экв.) и 20 мкл тетроксида осмия (2,5 мас.% раствор в 2-метил 2-пропаноле). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, концентрировали и очищали продукт с помощью ВЭЖХ, получая третбутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-(1,2-дигидроксиэтил)хиназолин-4-ил]амино}метил)фенил]карбамат. 62 мг, выход 95%. МС (М+1) 467. К раствору трет-бутил [3-({[8-(аминокарбонил)-6-(1,2дигидроксиэтил)хиназолин-4-ил]амино}метил)фенил]карбамата (25,00 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле добавляли 4,0М хлористый водород в диоксане (0,14 мл; 4,00 М; 0,55 ммоль; 10,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и растворитель упаривали, получая указанное в заглавии соединение МС (М+1) 354.
Пример 578. Амид 4-(1-(3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)-3-пиперазин-1ил-пропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир 4-{3-(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-3-{3-[(5-циклопропил-2Нпиразол-3 -карбонил)амино] фенил}пропил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 744.
мг, желтое масло.
КБ = 2,27 мин (метод С), ЖХМС: 640 (М+Н).
b) 55 мг (0,56 ммоль трет-бутилового эфира 4-{3-(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)-3-{3-[(5циклопропил-2Н-пиразол-3 -карбонил)амино] фенил}пропил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты растворяли в 1,0 мл диоксане и добавляли 350 мкл 4 н. НС1 в диоксане. Смесь перемешивали в течение ночи, твердое вещество фильтровали и промывали с помощью диоксана.
мг, желтое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
КБ = 1,89 мин (метод С), ЖХМС: 540 (М+Н).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,91 (Ь, 1Н), 9,90 (5, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,58 (ά, 1=7,1, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,68 (ά, 1=7,7, 1Н), 7,36-7,23 (т, 2Н), 6,43 (5, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 3,3-3,4 (перекрытие, 8Н), 2,45-2,55 (перекрытие, 2Н), 1,99-1,91 (т, 1Н), 1,01-0,91 (т, 2Н), 0,79-0,68 (т, 2Н).
Пример 579. Амид 4-[1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 744.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
КБ = 1,96 мин (метод С), ЖХМС: 554 (М+Н).
Пример 580. Амид 4-[3-(4-морфолин-4-ил-3-трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
КБ = 2,59 мин (метод С), ЖХМС: 551 (М+Н).
Пример 581. Этиловый эфир 2-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]фениламино}оксазол4-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 684, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-хлор-оксазол-4-карбоновой кислоты при 120°С: 10 мг, продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
КБ = 2,22 мин (метод С), ЖХМС: 433 (М+Н).
Пример 582. Амид 4-{3-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
14,2 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
КБ = 2,15 мин (метод С), ЖХМС: 495 (М+Н).
- 191 020731
Пример 583. Амид 4-[3-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия а) трет-бутиловый эфир 6-(3-цианофениламино)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[3.4']бипиридинил1'-карбоновой кислоты
К 88 мг (0,31 ммоль) трет-бутилового эфира 6-фтор-3',4',6',6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты добавляли 37 мг (0,31 ммоль) 3-аминобензонитрила 1 мл ТГФ. В атмосфере азота, добавляли 241 мкл (1,42 ммоль) бис(триметилсилил)амида натрия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем смесь облучали под воздействием микроволн при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь упаривали, растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой высушивали над №28О4, упаривали и очищали, используя флеш-хроматографию.
мг, не совсем белое твердое вещество.
К1. = 2,59 мин (метод С), ЖХМС: 379 (М+Н).
Стадии Ь-й осуществляли, как описано в примере 743, получая трет-бутиловый эфир 6-{3-[(8карбамоилхиназолин-4-иламино)метил] фениламино } -3',4',5’,6'-тетрагидро-2'Н-[3,4']бипиридинил-1'карбоновой кислоты, который превращали в указанный в заглавии продукт путем снятия защитной 1бутоксикарбонильной группы с НС1 в диоксане.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
К1. = 1,65 мин (метод С), ЖХМС: 454 (М+Н).
Пример 585. амид 4-{3-[3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензоиламино]бензиламино}хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,32 мин (метод С), ЖХМС: 480 (М+Н).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,46 (5, 1Н), 8,75 (Ь, 1Н), 8,64 (й, 1=7,8, 1Н), 8,55 (йй, 1=11,9, 5,3, 1Н), 8,53 (1, 1=1,5, 1Н), 8,18 (йй, 1=9,0, 1,3, 1Н), 8,12 (йй, 1=6,6, 1,5, 1Н), 8,02 (Ь, 1Н), 7,83 (5, 2Н), 7,71 (1, 1=7,8, 2Н), 7,35 (1, 1=7,9, 1Н), 7,17 (й, 1=7,6, 1Н), 4,94 (й, 1=4,6, 2Н), 2,69 (5, 3Н).
Пример 587. Амид 4-(1-[3-(2,2,3,3,3-пентафторпропиониламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 454.
Пример 588. Амид 4-[3-(3-морфолин-4-ил-бензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
14,1 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
К1. =2,16 мин (метод С), К1. = 2,16 мин (метод С), ЖХМС: 483 (М+Н).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,77 (Ь, 1Н), 10,15 (5, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,74 (й, 1=8,1, 1Н), 8,55 (й, 1=7,6, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,88 (1, 1=7,9, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,67 (й, 1=8,9, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,34 (йй, 1=12,7, 6,8, 3Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 4,97 (й, 1=5,7, 2Н), 3,75 (йй, 1=10,1, 5,2, 4Н), 3,21-3,13 (т, 4Н).
Пример 590. Амид 4-[3-(4-метоксибензоиламино)бензиламино]-6-метиламинометилхиназолин-8карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 6-(гидроксиметил)-4-({3-[(4-метоксибензоил)амино]бензил}амино)хиназолин-8-карбоксамида (12,40 мг; 0,03 ммоль; 1,00 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (1,00 мл) добавляли метансульфонил хлорид (0,00 мл; 0,04 ммоль; 1,50 экв.) (1,0М раствор) при 0°С, перемешивали в течение 30 мин, после этого добавляли метиламин (0,07 мл; 2,00 М; 0,14 ммоль; 5,00 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи.
Очищали путем ВЭЖХ, собирая желательный продукт. МС (М+1) 471.
Пример 592. Амид 4-{3-[(1-метил-1Н-индол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К1. = 2,36 мин (метод С), ЖХМС: 451 (М+Н).
Пример 595. Амид 4-[3-(6-метокси-бензотиазол-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 684, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-{3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 2хлор-6-метоксибензотиазол: 6,5 мг, К1. = 2,33 мин (метод С), ЖХМС: 457 (М+Н). Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Ή ЯМР(500МГц,ДМСО) δ 11,06 (Ь, 1Н), 10,36 (5, 1Н), 8,95-8,80 (т, 3Н), 8,58 (й, 1=6,9, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,92 (1, 1=8,0, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,75-7,48 (т, 2Н), 7,40 (й, 1=2,6, 1Н), 7,33 (1, 1=7,9, 1Н), 7,18 (й, 1=8,8,
- 192 020731
1Н), 7,06 (б, 1=7,7, 1Н), 6,87 (бб, 1=8,8, 2,6, 1Н), 5,00 (б, 1=5,8, 2Н), 3,76 (5, 3Н).
Пример 597. амид 4-(1-(3-[(2,2-дифторциклопропанкарбонил)амино]фенил)-3-пирролидин-1-илпропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 744.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κ1 = 1,89 мин (метод С), ЖХМС: 495 (М+Н).
Пример 600. Амид 4-(1-(3-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 429.
Пример 601. Амид 4-{1-[3-(3,3,3-трифторпропиониламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 418.
Пример 602. Амид 4-[3-(7-метилизохинолин-1-иламино)бензиламино]-хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 684, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-{3-амино-бензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 1хлор-7-метилизохинолин при 120°С.
мг, продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κ1. = 2,01 мин (метод С), ЖХМС: 435 (М+Н).
Пример 605. Амид 4-{3-[(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
9,4 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κ1 = 1,95 мин (метод С), ЖХМС: 438 (М+Н).
Пример 606. Амид 4-((К)-1-{3-[(1-этилпирролидин-3-карбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 433.
Пример 609. Амид 4-{3-[3-(2-метоксиэтокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты мг (0,1 ммоль) амида 4-[3-(3-гидроксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл ДМФА. 97 мг (0,3 ммоль) С52СО3 и добавляли 15 мг (0,11 ммоль) 1-бром-2метокси-этана. Смесь перемешивали в течение 5 дней при 50°С. Добавляли воду к реакционной смеси, осадок фильтровали и высушивали.
15,9 мг, не совсем белое твердое вещество.
Κ1. = 2,26 мин (метод С), ЖХМС: 472 (М+Н).
Ή ЯМР(500 МГц, ДМСО) δ 10,31 (Ь, 1Н), 10,15 (5, 1Н), 9,22 (Ь, 1Н), 8,70-8,47 (т, 3Н), 7,83 (Ь, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,69 (б, 1=8,9, 2Н), 7,51-7,43 (т, 2Н), 7,40 (1, 1=7,9, 1Н), 7,31 (1, 1=7,9, 1Н), 7,18-7,08 (т, 2Н), 4,85 (б, 1=5,2, 2Н), 4,15 (бб, 1=5,4, 3,8, 2Н), 3,72-3,60 (т, 2Н), 3,31 (5, 3Н).
Пример 610. Амид 4-{3-[4-(3-диметиламинопропокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 17,0 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κ1. = 1,94 мин (метод С), ЖХМС: 499 (М+Н).
Пример 611. Амид 4-[3-(9Н-пурин-6-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 549, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 6хлор-9Н-пурин.
Условия реакции: 120°С под воздействием микроволн в течение 3 ч; 22 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κ1. = 1,75 мин (метод С), ЖХМС: 412 (М+Н).
Пример 612. Амид 6-[(2-диэтиламиноэтиламино)метил]-4-[3-(4-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 590. МС (М+1) 556.
Пример 614. Амид 4-{3-[2-(2-метоксиэтокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 609.
- 193 020731 мг, не совсем белое твердое вещество.
Κΐ. = 2,40 мин (метод С), ЖХМС: 472 (М+Н).
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,36 (5, 1Н), 10,15 (5, 1Н), 9,18 (ΐ, 1=5,7, 1Н), 8,66-8,41 (т, 3Н), 7,867,75 (т, 2Н), 7,71 (5, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=7,9, 2Н), 7,55-7,46 (т, 1Н), 7,31 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,20 (ф 1=8,3, 1Н), 7,10 (аа, 1=16,1, 8,2, 2Н), 4,84 (а, 1=5,7, 2Н), 4,31-4,23 (т, 2Н), 3,73-3,61 (т, 2Н), 3,22 (5, 3Н).
Пример 616. Амид 4-[3-(1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-иламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 549, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 4хлор-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин. Условия реакции: 120°С под воздействием микроволн в течение 10 ч: 21 мг, Κΐ. = 1,69 мин (метод С), ЖХМС: 425 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 13,07 (Ь, 1Н), 11,46 (Ь, 1Н), 11,07 (Ь, 1Н), 9,09 (а, 1=8,4, 1Н), 8,95-8,78 (т,2Н), 8,56 (а, 1=7,6, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,86 (ΐ, 1=8,0, 1Н), 7,73 (а, 1=6,9, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,48 (ΐ, 1=7,7, 1Н), 7,45-7,34 (т, 3Н), 5,01 (а, 1=5,6, 2Н), 3,94 (5, 3Н).
Пример 618. Амид 4-[5-(4-Метоксибензоиламино)-2-метилбензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Амид 4-[5-(4-метоксибензоиламино)-2-метилбензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты получали в соответствии с примером амида 4-{3-[(4-метоксибензоил)метиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, используя в качестве исходных веществ 5-амино-2-метилбензонитрил и 4-метоксибензойную кислоту:
мг, белое твердое вещество, Κΐ. = 2,27 мин (метод С), ЖХМС: 442 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 10,61 (Ь, 1Н), 9,96 (5, 1Н), 8,96 (Ь, 1Н), 8,86-8,74 (т, 2Н), 8,56 (а, 1=7,5, 1Н), 8,14 (Ь, 1Н), 7,87 (а, 1=8,8, 3Н), 7,65 (а, 1=4,5, 2Н), 7,19 (а, 1=8,9, 1Н), 7,01 (а, 1=8,8, 2Н), 4,90 (ΐ, 1=10,0, 2Н), 3,83 (5, 3Н), 2,36 (5, 3Н).
Пример 619. Амид 4-[3-(пиримидин-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 684, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 2хлорпиримидин при 120°С: 4 мг, Κΐ = 1,90 мин (метод С), ЖХМС: 372 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Пример 622. Амид 4-{3-[2-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1-ил)ацетиламино]бензиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. (М+1) 484.
Пример 624. Амид 4-{3-[(5-хлор-1Н-индазол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
12,5 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,51 мин (метод С), ЖХМС: 472/474 (М+Н).
Пример 625. Амид 4-(1-(3-[(2-морфолин-4-илметилфуран-3-карбонил)амино]фенил)этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 501
Пример 626. Амид 4-[3-(4-метокси-бензоиламино)бензиламино]-6-морфолин-4-илметилхиназолин8-карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 590. МС (М+1) 527.
Пример 628. Амид 4-{1-[3-(пиридин-2-иламино)фенил]-3-пирролидин-1-илпропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 549, используя в качестве исходных веществ амид 4-[1-(3-аминофенил)-3-пирролидин-1-ил-пропиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты и 2-хлорпиридин: ЖХМС [468,1 (М+1)].
Пример 629. Амид 4-{3-[(1-изопропилпиперидин-4-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. (М+1) 447.
Пример 630. Амид 4-[3-(хинолин-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 684, используя в качестве исходных веществ гидрохлорид амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 2- 194 020731 хлорхинолин при 120°С: 26 мг, продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κ1. = 1,94 мин (метод С), ЖХМС: 421 (М+Н).
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 14,30 (Ь, 1Н), 11,29 (5, 1Н), 9,10-8,75 (т, 3Н), 8,58 (ф 1=7,1, 1Н), 8,26 (Ь, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,90 (ΐ, 1=7,9, 2Н), 7,83 (5, 1Н), 7,57 (5, 3Н), 7,42 (ф 1=7,3, 2Н), 7,22 (5, 2Н), 5,02 (ф 1=5,8, 2Н).
Пример 631. Амид 4-(1-{3-[(5-оксопирролидин-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты.
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 419.
Пример 634. Амид 4-{3-[2-(2-диэтиламиноэтокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 609.
мг, не совсем белое твердое вещество.
Κ1 = 1,94 мин (метод С), ЖХМС: 513 (М+Н).
Пример 635. Амид 4-{3-[3-(3-диметиламинопропокси)бензоиламино]бензиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 609.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κ1. = 1,94 мин (метод С), ЖХМС: 499 (М+Н).
Пример 636. Амид 4-{3-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
21,4 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κ1. = 2,01 мин (метод С), ЖХМС: 513 (М+Н).
Пример 637. Амид 4-{3-[(5-бром-1Н-индазол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
8,5 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κ1. = 2,54 мин (метод С), ЖХМС: 516/518 (М+Н).
Пример 638. Амид 4-[3-(4-метоксибензоиламино)бензиламино]-6-(4-метилпиперазин-1илметил)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 590. МС (М+1) 540.
Пример 642. Амид 4-(1-[3-(4-метилпиридин-2-иламино)фенил]этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 549. ЖХ МС (М+1) 399.
Пример 645. Амид 4-{3-[(5-изопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
20,3 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κ1. = 2,24 мин (метод С), ЖХМС: 430 (М+Н).
Пример 646. Амид 4-[3-(3-метиламинобензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
a) трет-Бутиловый эфир (3-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)метил]фенилкарбамоил}фенил)метилкарбаминовой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 59 мг, не совсем белое твердое вещество. Κ1. = 2,49 мин (метод С), ЖХМС: 527 (М+Н).
b) Амид 4-[3-(3-метиламинобензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты:
мг (0,11 ммоль) трет-бутилового эфира (3-{3-[(8-карбамоилхиназолин-4иламино)метил]фенилкарбамоил}фенил)метилкарбаминовой кислоты растворяли в 3 мл диоксане и добавляли 560 мкл 4 н. НС1 в диоксане. Смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали и промывали с помощью диоксана.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κ1. = 1,80 мин (метод С), ЖХМС: 427 (М+Н).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,35 (Ь, 1Н), 8,80 (Ь, 2Н), 8,63-8,54 (т, 1Н), 8,39 (Ь, 3Н), 8,20-8,08 (т, 2Н), 7,92-7,82 (т, 1Н), 7,86 (5, 2Н), 7,75 (ф 1=9,0, 1Н), 7,67 (ф 1=7,7, 1Н), 7,56 (1, 1=7,7, 1Н), 7,34 (1, 1=7,9, 1Н), 7,18 (ф, 1=7,8, 1Н), 4,96 (ф, 1=5,4, 2Н), 4,11 (д, 1=5,8, 3Н).
- 195 020731
Пример 649. Амид 4-[3-(2-метилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
15,5 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,26 мин (метод С), ЖХМС: 412 (М+Н).
Пример 650. Амид 4-[3-(3-диметиламинобензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
5,6 мг, не совсем белое твердое вещество. Κΐ. = 1,90 мин (метод С). Продукт представляет собой гидрохлоридную соль. Κΐ. = 1,90 мин (метод С), ЖХМС: 441 (М+Н).
Пример 651. Амид 4-[3-(3-метилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
15.7 мг, не совсем белое твердое вещество.
Κΐ. = 2,37 мин (метод С), ЖХМС: 412 (М+Н).
Пример 653. Амид 4-[3-(2-фтор-4-трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,56 мин (метод С), ЖХМС: 484 (М+Н).
Пример 655. Амид 4-[3-(4-этоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
24.7 мг, не совсем белое твердое вещество.
Κΐ. = 2,41 мин (метод С), ЖХМС: 442 (М+Н).
Пример 656. Амид 4-[3-(циклогексанкарбониламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
11.2 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 2,30 мин (метод С), ЖХМС: 404 (М+Н).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,77(Ь, 1Н),9,78(з, 1Н), 9,10-8,75 (Ь, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 8,72 (ά, 1=7,7, 1Н), 8,55 (б, 1=6,8, 1Н), 8,15 (з, 1Н), 7,87 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,67 (з, 1Н), 7,51 (ά, 1=8,1, 1Н), 7,25 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,07 (ά, 1=7,6, 1Н), 4,91 (ά, 1=5,6, 2Н), 2,33-2,21 (т, 1Н), 1,80-1,60 (т, 5Н), 1,43-1,13 (т, 5Н).
Пример 657. Амид 4-[3-(4-ацетиламинобензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
5.2 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,05 мин (метод С), ЖХМС: 455 (М+Н).
Пример 659. Амид 4-{3-[(6-трифторметилпиридин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
7,8 мг, не совсем белое твердое вещество.
Κΐ. = 2,33 мин (метод С), ЖХМС: 467 (М+Н).
Пример 660. Амид 4-[3-(3-бромбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
10.2 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 2,43 мин (метод С), ЖХМС: 476/478 (М+Н).
Пример 661. Амид 4-[3-(3-хлорбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
17.2 мг, не совсем белое твердое вещество.
Κΐ. = 2,44 мин (метод С), ЖХМС: 432/434 (М+Н).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,35 (з, 1Н), 10,30 (з, 1Н), 9,20 (з, 1Н), 8,58 (ά, 1=6,1, 2Н), 8,53 (ά, 1=8,3, 1Н), 7,96 (з, 1Н), 7,87 (ά, 1=7,8, 1Н), 7,79 (ά, 1=3,4, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,73-7,60 (т, 3Н), 7,54 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,32 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,14 (ά, 1=7,6, 1Н),4,84(а, 1=5,7,2Н).
Пример 663. Амид 4-{3-[(пиперидин-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
Вос защитную группу удаляли путем обработки с НС1 в метаноле. После снятия Вос-защиты неочищенный продукт очищали, используя препаративную ВЭЖХ.
5,6 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты. Κΐ. = 1,72 мин (метод С), ЖХМС: 405 (М+Н).
- 196 020731
Пример 664. Амид 4-{3-диметиламино-1-[3-(бензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [469 (М+1)].
Пример 665. Амид 4-[3-(4-морфолин-4-ил-бензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
13,5 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 2,20 мин (метод С), ЖХМС: 483 (М+Н).
Пример 666. Амид 4-[3-(3,4-диметокси-бензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,18 мин (метод С), ЖХМС: 458 (М+Н).
Пример 667. Амид 4-[3-(3-трифторметоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
22.3 мг (0,1 ммоль) 4-трифторметоксибензойной кислоты растворяли в 1 мл ДМФА. Добавляли 41,8 мг (0,2 ммоль) ΕΌΟ, 15,0 мг (0,1 ммоль) НОВ1 и 48,5 мкл (0,4 ммоль) 4-метилморфолина и смесь перемешивали в течение 15 мин. После этого добавляли 50 мг (0,1 ммоль) амида 4-(2аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали, используя препаративную ВЭЖХ, и превращали в гидрохлоридную соль путем обработки с избытком НС1 в метаноле. 18,3 мг, не совсем белое твердое вещество. Κΐ. = 2,61 мин (метод С), ЖХМС: 482 (М+Н).
Пример 668. Амид 4-[3-(2-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
24.3 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 2,32 мин (метод С), ЖХМС: 428 (М+Н).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,88 (Ь, 1Н), 10,10 (5, 1Н), 8,90 (Ь, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,78 (ά, 1=8,4, 1Н), 8,55 (άά, 1=7,6, 0,9, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,91-7,82 (т, 2Н), 7,63 (ά, 1=8,0, 1Н), 7,58 (άά, 1=7,5, 1,6, 1Н), 7,537,44 (т, 1Н), 7,31 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,15 (ΐ, 1=7,4, 2Н), 7,05 (ΐ, 1=7,4, 1Н), 4,96 (ά, 1=5,7, 2Н), 3,87 (5, 3Н).
Пример 670. Амид 4-[3-(4-цианобензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
6.9 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 2,19 мин (метод С), ЖХМС: 423 (М+Н).
Пример 671. Амид 4-[3-(4-хлорбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
9.9 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 2,39 мин (метод С), ЖХМС: 432 (М+Н).
Пример 672. Амид 4-{1-[3-(3-фтор-4-гидроксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 446.
Пример 673. Амид 4-{3-[2-(2-гидроксиэтокси)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 609. Продукт очищали, используя препаративную ВЭЖХ. Продукт обрабатывали с помощью НС1 в метаноле и концентрировали в δροοάναα.
7,7 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 2,19 мин (метод С), ЖХМС: 458 (М+Н).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,82 (Ь, 1Н), 10,33 (5, 1Н), 8,5-9,0 (т, 3Н), 8,15 (Ь, 1Н), 7,95-7,77 (т, 3Н), 7,70 (ά, 1=7,9, 1Н), 7,56-7,46 (т, 1Н), 7,33 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,21 (ά, 1=8,3, 1Н), 7,16 (ά, 1=7,7, 1Н), 7,10 (ΐ, 1=7,5, 1Н), 4,97 (ά, 1=5,6, 2Н), 4,27-4,13 (т, 2Н), 3,76-3,66 (т, 2Н).
Пример 674. Амид 4-[2-фтор-5-(4-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Амид 4-[2-фтор-5-(4-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты получали в соответствии с примером амида 4-{3-[(4-метоксибензоил)метиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, используя в качестве исходных веществ 5-амино-2-фторбензонитрил и 4-метоксибензойную кислоту.
мг, белое твердое вещество, Κΐ = 2,26 мин (метод С), ЖХМС: 446 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
- 197 020731
Пример 677. Амид 4-(1-[3-(4-диметиламинометилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 469.
Пример 678. Амид 4-[3-(2-цианобензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты:
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
22,2 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ = 2,11 мин (метод С), ЖХМС: 423 (М+Н).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,62 (8, 1Н), 8,73 (Ь, 1Н), 8,62 (й, 1=7,4, 1Н), 8,55 (й, 1=6,6, 1Н), 8,00 (Ь, 1Н), 7,97 (й, 1=7,5, 1Н), 7,87 (й, 1=7,4, 1Н), 7,84-7,74 (т, 3Н), 7,72 (ΐ, 1=7,6, 1Н), 7,65 (й, 1=8,3, 1Н), 7,36 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,19 (й, 1=7,7, 1Н),4,93(й, 1=4,0,2Н).
Пример 679. Амид 4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. (М+1) 510.
Пример 681. Амид 4-[3-(4-хлор-3-трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 2,69 мин (метод С), ЖХМС: 500 (М+Н).
Пример 682. Амид 4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
30,8 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ = 1,90 мин (метод С), ЖХМС: 497 (М+Н).
Пример 684. Амид 4-[3-(5-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-иламино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты мг (0,11 ммоль) гидрохлорида амида 4-(3-аминобензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты и 24 мг (0,11 ммоль) 2-хлор-5-трифторметил-1Н-бензоимидазола растворяли в 500 мкл ДМФА и перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь сразу очищали, используя препаративную ВЭЖХ. Продукт обрабатывали с помощью НС1 в метаноле и концентрировали в ЗреейУас.
11,0 мг, не совсем белое твердое вещество. Κΐ = 2,15 мин (метод С), ЖХМС: 478 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,99 (Ь, 2Н), 8,89 (й, 1=7,9, 1Н), 8,82 (8, 1Н), 8,56 (й, 1=7,0, 1Н), 8,16 (й, 1=5,5, 1Н), 7,88 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,55-7,39 (т, 5Н), 7,31-7,19(т, 1Н), 5,01 (й, 1=5,6, 2Н).
Пример 685. Амид 4-{3-[(1Н-пиразол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 3,6 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль. Κΐ. = 1,99 мин (метод С), ЖХМС: 388 (М+Н).
Пример 686. Амид 4-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
15,5 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ = 2,14 мин (метод С), ЖХМС: 428 (М+Н).
' Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 10,90 (Ь, 1Н), 9,89 (8, 1Н), 8,95-8,80 (т, 2Н), 8,77 (й, 1=8,2, 1Н), 8,55 (й, 1=6,9, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,90 (ΐ, 1=8,0, 1Н), 7,85, 8, 1Н), 7,72 (й, 1=8,0, 1Н), 7,30 (ΐ, 1=7,9, 1Н), 7,13 (й, 1=7,6, 1Н), 6,42 (8, 1Н), 4,96 (й, 1=5,8, 2Н), 1,99-1,89 (т, 1Н), 0,99-0,92 (т, 2Н), 0,77-0,69 (т, 2Н).
Пример 689. Амид 4-[3-(2-фторбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 18,3 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
Κΐ. = 2,20 мин (метод С), ЖХМС: 416 (М+Н).
Пример 693. Амид 4-{(Κ)-1-[3-(3-фтор-4-трифторметоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 514.
- 198 020731
Пример 694. Амид 4-{1-[3-(4-пирролидин-1-илметилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 495.
Пример 695. Амид 4-{1-[3-бензоиламинофенил]-3-пиперидин-1-ил-пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [509,2 (М+1)].
Пример 697. Амид 4-(1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]-3-пирролидин-1-ил-пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [525,2 (М+1)].
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6): 1,8532 (т, 2Н), 2,0043 (т, 2Н), 2,3111 (т, 2Н), 3,0432 (т, 2Н), 3,2892 (т, 4Н), 3,8656 (δ, 3Н), 5,6823 (т, 1Н), 6,8784 (т, 2Н), 7,2756 (б, 1Н), 7,3512 (!, 1Н), 7,5442 (т, 2Н), 7,5745 (т, 1Н), 7,6326 (т, 1Н), 7,8225 (т, 1Н), 7,9382 (б, 2Н), 8,5804 (б, 1Н), 8,6714 (δ, 1Н), 8,7852 (т, 1Н), 9,7171 (Ьг, 1Н), 10,2322 (δ, 1Н).
Пример 698. Амид 4-{1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]-3-азетидин-1-ил-пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [511 (М+1)].
Пример 701. Амид 6-хлор-4-{1-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 425. МС (М+1) 495.
Пример 703. Амид 4-(1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]-3-пиперидин-1-ил-пропиламино}хиназолин-8 -карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [539,2 (М+1)].
Пример 712. Амид 4-{1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]-2-метоксиэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой, описанной для приготовления примера 462. ЖХМС [521 (М+1)].
Пример 714. Амид 4-[3-(4-хлор-2,6-дифторбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
К! = 2,42 мин (метод С), ЖХМС: 468 (М+Н).
Пример 715. Амид 4-[3-(2,6-дифтор-4-метоксибензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667. 44 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты. К!. = 2,31 мин (метод С), ЖХМС: 464 (М+Н).
Пример 717. Амид 4-[3-(4-трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
10,1 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
К! = 2,51 мин (метод С), ЖХМС: 466 (М+Н).
Пример 718. Амид 4-[3-(2-трифторметилбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 667.
28,0 мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
К!. = 2,31 мин (метод С), ЖХМС: 466 (М+Н).
Пример 731. 6-Фенил-4-[(38)-пиперидин-3-иламино]хиназолин-8-карбоксамид
Стадия 1. Метил 6-йод-4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат
К раствору метил 4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилата (6,0 г, 0,0294 моль) в серной кислоте (48 мл) добавляли Ν-йодсукцинимид (53 г, 0,2382 моль; 4 экв. ΝΊ8 добавляли в начале реакции и оставшийся N18 добавляли в день - 2, день - 3 и день - 4 реакции равными порциями). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 8 дней и охлаждали до комнатной температуры. (Завершение реакции контролировали с помощью ЖХМС). Реакционную смесь осторожно вливали в охлажденный на льду раствор насыщенного карбоната калия и поддерживали щелочное рН. Осадок фильтровали, промывали водой и высушивали. Это твердое вещество дополнительно суспендировали в насыщенном бикарбонате
- 199 020731 натрия (100 мл), содержащем метанол (20 мл). После перемешивания в течение 30 мин нерастворимое твердое вещество собирали путем фильтрации. Это вещество дополнительно взвешивали в смеси хлороформа и метанола (1:1) и фильтровали и высушивали в вакууме, получая (5,5 г, 56%) указанного в заглавии соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
ТСХ-: Хлорформ/Метанол :( 9/1): Κ(= 0,25. ЖХМС: Обнаруженная масса (М+1, 331,0).
Стадия 2. Метил 4-хлор-6-йодхиназолин-8-карбоксилат
Добавляли ДМФА (1,00 мл) к оксалил хлориду (50,00 мл). После этого добавляли метил 6-йод-4оксо-1,4-дигидрохиназолин-8-карбоксилат (2500,00 мг; 7,57 ммоль; 1,00 экв.). Эту гетерогенную смесь перемешивали в запечатанной трубке при 55°С в течение 17,5 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Реакцию закаливали с помощью холодного насыщенного карбоната калия. Полученные твердые вещества фильтровали и промывали с помощью 10% карбоната калия. Высушивали, получая желтовато-коричневое твердое вещество. ЖХМС: М+1 = 330, 345 и 348 присутствовали (вследствие добавления МеОН и воды к хлориду в условиях ЖХМС). Получали 2,54 г продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества.
Стадия 3. Метил 4-{[(38)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил]амино}-6-йодхиназолин-8карбоксилат
Растворяли трет-бутил (38)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (632,11 мг; 3,16 ммоль; 1,10 экв.) в МеСЫ (18,00 мл) и ТЕА (1,00 мл). Добавляли эту смесь к метил 4-хлор-6-йодхиназолин-8-карбоксилату (1000,00 мг; 2,87 ммоль; 1,00 экв.). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 45 ч. ЖХМС указывала на присутствие М+1=513. Реакцию разводили водой и 1 н. ЫаОН. Полученный осадок фильтровали. Промывали водой и высушивали, получая желтоватое твердое вещество (210 мг). Материал применяли без дополнительной очистки. ЖХМС: М+1=513
Стадия 4. трет-Бутил (38)-3-{[8-(аминокарбонил)-6-йодхиназолин-4-ил]амино}пиперидин-1карбоксилат
Растворяли метил 4-{ [(3 8)-1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3 -ил]амино } -6-йодхиназолин-8карбоксилат (380,00 мг; 0,74 ммоль; 1,00 экв.) в 1РгОН (2,00 мл) и ДМСО (2,00 мл) и после этого добавляли гидроксид аммония (5,00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней. ЖХМС: М+1=498 основной пик. Реакцию частично концентрировали. Разводили водой и полученные твердые вещества фильтровали. Промывали водой и высушивали, получая не совсем белое твердое вещество (110 мг). ЖХМС: М+1=498.
Стадия 5. трет-Бутил (38)-3-{[8-(аминокарбонил)-6-фенилхиназолин-4-ил]амино}пиперидин-1карбоксилат
Объединяли фенилбороновую кислоту (16,18 мг; 0,13 ммоль; 1,20 экв.), трет-бутил (38)-3-{[8(аминокарбонил)-6-йодхиназолин-4-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат (55,00 мг; 0,11 ммоль; 1,00 экв.), и бис(три-трет-бутилфосфоранил)палладий (5,67 мг; 0,01 ммоль; 0,10 экв.) в микроволновой трубке. После этого добавляли ТГФ (0,70 мл), затем добавляли карбонат цезия (0,22 мл; 2,00 М; 0,44 ммоль; 4,00 экв.). Реакцию нагревали под воздействием микроволн при 130°С в течение 20 мин.
ЖХМС: М+1 = 448 основной пик (266 присутствует). Реакцию концентрировали. Очищали путем хроматографии на силикагеле (Вю1аде; 10 г колонка ; 15 мл/мин; 1-10% МеОН/СН2С12). Продукт концентрировали, получая масло. ЖХМС: М+1=448 основной пик.
Стадия 6. 6-Фенил-4-[(38)-пиперидин-3-иламино]хиназолин-8-карбоксамид
Растворяли трет-бутил (3 8)-3-{ [8-(аминокарбонил)-6-фенилхиназолин-4-ил]амино}пиперидин-1 карбоксилат (30,00 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (3,00 мл) и после этого добавляли хлористый водород (2,00 мл) (2,0 М в диэтиловом эфире) при перемешивании. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ЖХМС: М+1=348 основной пик.
Реакцию частично концентрировали. Добавляли воду и экстрагировали с помощью диэтилового эфира. Замораживали водный слой и помещали в лиофилизатор. Получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества (13 мг).
Пример 739. Амид 4-[(8)-1-(3-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение синтезировали в соответствии с процедурой примера 279.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ част. на млн 2,36 (5, 3Н) 2,87-3,01 (т, 1Н) 3,06-3,22 (т, 1Н) 5,605,72 (т, 1Н) 7,00-7,13 (т, 1Н) 7,23-7,42 (т, 3Н) 7,69 (ά, 1=8,10 Гц, 1Н) 7,76-7,88 (т, 1Н) 8,54 (5, 1Н) 8,59 (άά, 1=7,49, 1,44 Гц, 1Н) 8,68 (άά, 1=8,27, 1,49 Гц, 1Н) 10,30 (Ьг5, 1Н).
ЖХМС (Е81) 340 (М+Н)
Пример 742. Амид 4-((8)-2-амино-1-фенилэтиламино)хинолин-8-карбоновой кислоты
Стадия 1.
Раствор 4-хлор-хинолин-8-карбонитрила (200 мг, 1,1 ммоль), (8)-фенилглицинола (160 мг, 1,2 ммоль), гидрохлорида пиридиния (138 мг, 1,2 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (3,5 мл) обрабатывали микроволнами 150°С, 50 Вт в течение 2 ч. Раствор разводили с помощью этилацетата и промывали соляным раствором раствор. Очищали с помощью силикагеля (20-80% этилацетат/гептан), получая 4-((8)-2гидрокси-1-фенилэтиламино)хинолин-8-карбонитрил (320 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.
- 200 020731
ЖХМС (ΕδΙ) 290 (М+Н).
Стадия 2.
Суспензию 4-(^)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)хинолин-8-карбонитрила (34 мг, 0,12 ммоль), ΤΕΑ (0,04 мл, 0,24 ммоль) в СН2С12 (1,2 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли МкС1 (0,01 мл, 0,13 ммоль). Раствор перемешивали в течение 20 мин перед разведением с метиленхлоридом и промыванием с водным хлоридом аммония. Образец использовали неочищенным. ЖХМС (ΕδΙ) 368 (М+Н).
Стадия 3.
Ν;·ιΝ3 (16 мг, 0,24 ммоль) добавляли к раствору вышеописанного соединения в ДМФА (1,0 мл). Раствор нагревали до 60°С в течение 18 ч. Раствор разводили с помощью ΕΐΟΑс и промывали с помощью Н2О. Образец использовали неочищенным.
Стадия 4.
4-(^)-2-Азидо-1-фенилэтиламино)хинолин-8-карбонитрил (165 мг, 0,52 ммоль) растворяли в ΕΐΟН и добавляли водный ЧаОН (1,0 М, 0,79 мл), затем добавляли Н2О2 (0,079 мл, 2,6 ммоль) и нагревали до 50°С. Через 6 ч реакцию разводили с помощью этилацетата и промывали с помощью 1% водной НС1. Очищали с помощью силикагеля (0-10% МеОН/СН2С12), получая амид-(^)-2-азидо-1фенилэтиламино)хинолин-8-карбоновой кислоты (88 мг, 50%) в виде белого порошка.
ЖХМС (ΕδΙ) 333 (М+Н).
Стадия 5.
Амид-(^)-2-азидо-1-фенилэтиламино)хинолин-8-карбоновой кислоты растворяли в ΕΐΟΑс (5 мл) и 5% добавляли Ρά/С перед добавлением водорода (1 атм). Реакцию перемешивали в течение ночи перед фильтрованием через слой целита. Желательное соединение получали путем осаждения с гептаном из СН2С12. ЖХМС (ΕδΙ) 307 (М+Н).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) ά част. на млн 10,86 (1Н, ά, 1=3,51 Гц) 8,74 (1Н, άά, 1=8,49, 1,46 Гц) 8,53 (1Н, άά, 1=7,22, 1,37 Гц) 8,33 (1Н, ά, 1=5,47 Гц) 7,57-7,72 (2 Н, т) 7,42 (1Н, ά, 1=7,03 Гц) 7,32 (1Н, ΐ, 1=7,52 Гц) 7,19-7,26 (1Н, т) 6,31 (1Н, ά, 1=5,86 Гц) 4,61 (1Н, Ьгк) 2,89-3,10 (2Н, т).
Пример 743. Амид 4-{3-[(4-метоксибензоил)метиламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия а. Ч-(3-Цианофенил)-4-метоксибензамид
5,0 г (33 ммоль) 4-метоксибензойную кислоту растворяли в 50 мл ДМФА. 12,8 г (66 ммоль) ΕΌΟ,
9,2 г (66 ммоль) НΟВΐ и добавляли 14,8 мл (132 ммоль) 4-метилморфолина и смесь перемешивали в течение 15 мин. После этого добавляли 3,9 г (33 ммоль) 3-аминобензонитрила и смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре и 6 ч при 80°С. Реакционную смесь вливали в 500 мл воды и осадок фильтровали, промывали и высушивали.
6,0 г (72%) не совсем белого твердого вещества, Κΐ. = 2,66 мин (метод с), ЖХМС: 253 (М+Н).
Стадия Ь. Ч-(3-Цианофенил)-4-метокси-Ч-метил-бензамид
500 мг (1,9 ммоль) Ч-(3-цианофенил)-4-метоксибензамида растворяли в 25 мл ТГФ и добавляли 150 мг гидрида натрия (60% в масле, 3,7 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляли 172 мкл (2,8 ммоль) метилйодида и смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали с помощью этилацетата, высушивали над Ча^О4 и упаривали насухо.
450 мг (83%) желтое масло, Κΐ. = 2,54 мин (метод С), ЖХМС: 267 (М+Н).
Стадия с. Ч-(3-Аминометилфенил)-4-метокси-Ч-метилбензамид
450 мг (1,7 ммоль) Ч-(3-цианофенил)-4-метокси-Ч-метилбензамид растворяли в 10 мл ЧН3 в метаноле (10%) и 10 мл ТГФ. Добавляли 500 мг губчатого никелевого катализатора и смесь гидрировали в течение 14 ч под давлением 5 бар. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали.
450 мг, серое масло, Κΐ. = 1,86 мин (метод С), ЖХМС: 271 (М+Н).
Стадия ά. Метиловый эфир 4-{3-[(4-метоксибензоил)метиламино]бензиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты
101 мг(0,37 ммоль) Ч-(3-аминометилфенил)-4-метокси-Ч-метилбензамида растворяли в 3 мл ацетонитрила и 260 мкл (1,87 ммоль) триэтиламина.
Добавляли 130 мг (0,37 ммоль) метилового эфира 4-хлорхиназолин-8-карбоновой кислоты и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью этилацетата.
Органический слой высушивали над Ча^О4 и упаривали насухо. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Κΐ. = 2,26 мин (метод С), ЖХМС: 457 (М+Н).
Стадия е. Амид 4-{3-[(4-метоксибензоил)метиламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 4-{3-[(4-метоксибензоил)метиламино]бензиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты со стадии ά растворяли в 1 мл 7 н. ЧН3 в метаноле в запечатанном сосуде и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и очищали, используя препаративную ВЭЖХ. Продукт обрабатывали с помощью НС1 в метаноле и концентрировали в δρееάVас.
- 201 020731 мг, белое твердое вещество, Κΐ. = 2,11 мин (метод С), ЖХМС: 442 (М+Н).
Продукт представляет собой гидрохлоридную соль.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,78 (5, 1Н), 8,58 (ΐ, 1=7,9, 2Н), 7,88 (ΐ, 1=8,0, 1Н), 7,30 (ΐ, 1=7,8, 1Н), 7,19 (άά, 1=26,3, 7,8, 2Н), 7,14-7,02 (т, 3Н), 6,46 (ά, 1=8,8, 2Н), 4,82 (5, 2Н), 3,50 (5, 3Н), 3,33 (5, 3Н).
Пример 744. Амид 4-(1-(3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)-3-морфолин-4ил-пропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
Стадия а. Амид 4-(1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)-3-оксопропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты
227 мг (0,46 ммоль) амида 4-(1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}-3гидроксипропиламино)хиназолин-8-карбоновую кислоту растворяли в 2,5 мл ДМСО и к смеси добавляли 1,98 мл (0,59 ммоль) 0,3 М Ое55-Маг1т Реглане в дихлорметане. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляли 20 мл воды и 2 мл 1 н. NаΟΗ и осадок фильтровали, промывали водой и высушивали в вакууме.
245 мг, не совсем белое твердое вещество.
Κΐ. = 2,02 мин (метод С), ЖХМС: 470 (М+Н).
Стадия Ь. Амид 4-(1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил)-3-морфолин-4-илпропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты мг (0,043 ммоль) амида 4-(1-{3-[(5-циклопропил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}-3-оксопропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, 7,5 мкл (0,086 ммоль) морфолина, 20 мкл уксусной кислоты и 1 мл ТГФ перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого добавляли
18,2 мг (0,086 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь очищали, используя препаративную ВЭЖХ.
мг, не совсем белое твердое вещество. Продукт представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
Κΐ. = 1,96 мин (метод С), ЖХМС: 541 (М+Н).
Биологическая активность Исследование фермента Р7086К
Соединения-ингибиторы Р7086К разводили и помещали в планшеты на 96 лунок. Затем добавляли реакционную смесь, содержащую следующие компоненты, получая планшет с соединением для инициирования ферментативной реакции; Р7086К (3 нМ, Т412Е мутантная, МППроте) смешивали с 24 мкМ АТР в буфере для исследования, содержащем 100 мМ Нере5 (рН 7,5), 5 мМ М§С12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,015% Вту и 1 мкМ субстратного пептида РIΤС-АΗА-АКΚΚΚ^88^ΚА-ΟΗ (имеющего происхождение из последовательности рибосомного белка 86, Р1ТС = флуоресцеин изотиоцианат, АНА = 6-аминогексаноевая кислота). Реакцию инкубировали в течение 90 мин при 25°С, затем добавляли 10 мМ ΕΩΤΛ для остановки реакции. Пропорцию субстрата и продукта (фосфорилированного) пептида анализировали на СаПрет Ы£е 8с1епсе5 ЬаЬ СЫр 3000, используя давление - 1,4 фунтов на кв. дюйм, и входное и выходное напряжения 3000 и 700 соответственно. Пики продукта разделяли перед пиками субстрата на полученных хроматограммах.
Анализ фермента Аурора киназа
Анализы Аурора, описанные в настоящей заявке, осуществляли на двух системах СаПрет ЬПе 8аепсе5, ЬС3000 и Эе5кЮр Ртой1ет. Они обеспечивают данные относительно активности фермента путем измерения относительных количеств фосфорилированного или нефосфорилированного флуоресцентно меченого субстратного пептида при окончании ферментативной реакции. Эти различные состояния пептида разделяются путем применения разности потенциалов на концах образца. Присутствие заряженной фосфатной группы на продукте (в отличие от субстрата) вызывает различную подвижность пептида для двух пептидов. Это визуализируется путем возбуждения флуоресцентной метки на пептидах субстрата и продуктов и представляется в виде пиков с помощью программного обеспечения для анализа.
БС3000 Метод
Для измерения ингибирующей активности ингибиторов Аурора А на СаПрет ЬПе 8аепсе5 ЙС3000, использовали ТТР Мо5С|иПо прибор для обработки жидкости, помещая 0,25 мкл ингибитора в подходящей концентрации в 100% ДМСО (для расчета кривой зависимости доза-эффект) в каждую лунку планшета на 384 лунок. В эту реакцию компоненты добавляли до конечного объема 25 мкл:0,067 нг/мкл С8Т-Аурора А (Сагпа Вю5аепсе5 05-101. Ν-концевое С8Т слияние с полноразмерной Аурора А (1-403 аминокислоты), регистрационный номер
ΝΡ_940835.1).
мкМ АТР (Р1ика, 02055), мМ ΌΤΤ (81§та, Ό0632), мМ МдС12 (81§та, М1028), мкМ субстратный пептид (последовательность РIΤС-^ΚΚА8^С-(СΟNΗ2), синтезированный с помощью сервиса Τυίΐ5 Ρерί^άе 8уп1ке515,
100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5 (Са1ЬюсПет, 391338),
0,015% Вгу-35 (81§та, В4184).
- 202 020731
Реакцию инкубировали в течение 90 мин при 25°С и затем останавливали путем добавления 70 мкл стоп-буфера (100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 0,015% Вгу-35, 10 мМ ΕΏΤΑ (81§та, Е7889)).
Планшет анализировали на Сайрег ГС 3000 в формате ОГГ-СЫр анализа сдвига подвижности, используя следующие параметры для 12-фрагментной микросхемы: давления скрининга - 1,8 фунтов на кв. дюйм, напряжение на входе - 2700, напряжение на выходе - 1000. Эти условия вызывают разделение нефосфорилированного субстрата и фосфорилированного пептидного продукта в виде отдельных пиков, что предоставляет возможность непосредственного измерения процента превращения субстрата в продукт. Процент превращения графически представляют относительно концентрации ингибитора для получения сигмоидной кривой доза-эффект, из которого можно рассчитать ГС50 с помощью ХЬРй для Мюго5оГ1 Ехсе1. Метод Эе5к1ор РгоГйег В Эе5к1ор РгоГйег используется аналогичный подход, как и в ГС 3000, для расчета процента превращения субстрата в продукт. СаНрег ГГ'е 8с1еисе5 предоставляет собственные флеш-замороженные заранее приготовленные планшеты на 384 лунок, содержащие выбранные киназы. Каждая колонка в планшете на 384 лунок содержит конкретную выбранную киназу. Второй планшет, 'субстратный планшет' содержит смесь флуоресцентно меченого пептидного субстрата и АТР. Их располагали таким образом, чтобы перенос субстратного планшета в ферментный планшет обеспечивал соответствующий фермент с соответствующей концентрацией субстрат/АТР. Соединения добавляли в размороженный ферментный планшет в желательном формате в единичных концентрациях. Реакции запускали путем переноса смеси субстрат /АТР из субстратного планшета. Ферментный планшет инкубировали в течение 90 мин при 25°С. Реакции останавливали путем добавления 70 мкл стоп-буфера (100 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 0,015% Вгу-35, 10 мМ ЕОТА (81§та, Е7889)).
Анализ планшеты в РгоГйег был идентичен таковому для ЬС3000, и соотношение между пиками субстрата и продукта предоставляло возможность определить активность фермента в этой лунке. Это наилучшим образом можно представить с помощью тепловой карты планшета, в которой окрашена каждая лунка в зависимости процента ингибирования по сравнению с положительными и отрицательными контроля (без ингибиторов и без АТР соответственно).
Анализ фермента РБК1
Анализ киназы осуществляли в виде флеш-планшета анализа на 384 лунках (РегкшЕ1тег ЬА8 Оегтапу СтЬН). 3,4 нМ Н156-РЭК1 (Эе11а 1-50) (РЭК1, которая представляла собой Н15-метку, состоящую из шести гистидинов, и отсутствием первым пятидесяти аминокислот), 400 нМ РЭКИбе (Вю1т-ЬАЬΑКΤΡСΟΤΡΕΥ^ΑΡΕVККΕΡКI^8ΕΕΕ^ΕΜΡК^Ρ^ΥIΑ^Ί№С в качестве субстрата, и 4 мкМ АТР (разбавленный с 0,25 мкК 33Р-АТР/лунку) инкубировали в общем объеме 50 мкл (50 мМ ΤΚΣ8, 10 мМ Мдацетат, 0,1% меркаптоэтанол, 0,02% Вгу35, 0,1% В8А, рН 7,5) с или без тестируемого соединения (5-10 концентраций) в течение 60 мин при 30°С. Реакцию останавливали с помощью 25 мкл 200 мМ ЕЭТА. Через 30 мин при комнатной температуре жидкость удаляли и каждую лунку три раза промывали с помощью 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Неспецифическую реакцию определяли в присутствии 100 нМ к высокоаффинному ингибитору протеинкиназы стауроспорину. Радиоактивность измеряли на Торсоип1 (РегкшЕ1тег ЬА8 Оегтапу СтЬН). Результаты анализировали в программе К81 (Вгоок5 Аи1ота1юп, ^с.).
Для оценки ингибирующего потенциала соединений, определяли IС50-значения, как показано в табл. 1, 2 и 3 выше.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (II) и его фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5-Ь3-К6, Ь1-К4-Ь2-К5 или Ь1-К4,
    К2 представляет собой Н, А, На1, ОН, ОА, 8Н, СЯ, ЯН2, ΝΟ2, ЯНА, ЯН-С-Аг, N (СОА. ЯНСО-Ь1Аг, ЯН8О2А, ЯН8О2-Ь1-Аг, ЯНСОЯНА или ЯНСОЯН-С-Аг, С-Аг, О-Г-Аг, Ь1-К4,
    Ь1, Ь3, каждый независимо друг от друга, представляют собой простую связь, неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, который может быть незамещен или одно- или двухзамещен с помощью На1, ОН, СЯ, ЯН2, ЯН(ЬА), Я(ЬА)2, ЯО2, СООН, Я3, этенила или этинила, и/или однозамещен с помощью К4, и в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены атомом О или 8 или -ЯН-, -Я(ЬА)-, -СОЯН-, -Я(ЬА)СОО-, -8О2- или -ЯНСО-группой,
    К4, К5, К6, каждый независимо друг от друга, представляют собой Аг или моноциклический алкил,
    - 203 020731 который имеет 3, 4, 5, 6 или 7 кольцевых атомов, в котором одна или две СН2 группы могут быть заменены атомом О или δ и/или -ΝΉ-, -ΝΑ-, -СНА-, -СО-, -СН=Ы- или -СН=СН-группой, и/или в котором связующая СН группа может быть заменена атомом Ν, и который может быть одно- или двухзамещен с помощью На1 или ЬА,
    Ь2 представляет собой -]ХНС0-, -ΝΙ1С00-. -ЖС01УН-, -Ν^ΟΝΑ-, -ЖС0А-, -О-, -δ-, -ЫН-, -Ν4δΟ2-, -δ02Ν4-, -С0ЯН-, -С0МНС0]ЧН-, -]УНС0^С0- или -А-,
    Аг представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, содержащий 0, 1, 2, 3 или 4 Ν, О и/или δ атомов и 5, 6, 7, 8, 9 или 10 скелетных атомов, который может быть незамещен или независимо друг от друга одно-, двух- или трехзамещен с помощью На1, А, ОН, δΗ ΟΑ, \1к ΜΙΑ. ΝΑ2, ΝΟ2, ϋΝ, 0СМ δСN, С00Н, ^ΟΑ, С0МΙ2. ^ΝΠΑ, ΌΟΝΑ2, Ν^ΟΑ, Μ^ΟΜΠΑ, Ν^ΌΝ^. NΉδΟ2Α, СН0, СЮЛ, δΟ2NН2, δΟ2Α и/или δΟ2Βα1, в котором кольцевой Ν-атом может быть замещен с помощью О-атома с образованием Ν-оксидной группы и в котором в случае бициклического ароматического цикла на двух кольцах может быть частично насыщенным,
    А представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный или циклический алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, в котором одна или две СН2-группы могут быть заменены атомом О или δ и/или -ЫН-, -СО-, -ЫНС00-, -ЫНС0ЫН-, -Ν(ΣΑ)-, -С0ЫН-, -ЫНС0- или -СН=СН-группой, и в котором 1-3 Н атомов могут быть заменены На1, и в котором одна или две СН3 группы могут быть заменены ОН, δΚ, \Н, Ν^ΕΑ), Ν(ΣΑ)2, ЫНС00Н, ЫНС0ЫН2 или
    ΕΑ представляет собой неразветвленный или разветвленный линейный алкил, который имеет 1, 2, 3 или 4 атомов углерода,
    На1 представляет собой Р, С1, Вг или I.
  2. 2. Соединение в соответствии с п.1, в котором остатки, не обозначенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы (II) в соответствии с п.1, но в которых
    Κ1 представляет собой Ε1-Κ4-Ε2-Κ5 или 1-^9 Ь1 представляет собой связь, или
    Ь1 представляет собой метилен, или
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
    Ь1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью метила, аминометила, метоксиметила, азидометила или триазолилметила,
    Κ2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
    Ь1 представляет собой метилен, который замещен с помощью аминометила, или
    Ь1 представляет собой метилен, который замещен с помощью аминометила,
    Κ2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
    Κ1 представляет собой 1-^9
    Ь1 представляет собой метилен, который замещен с помощью аминометила,
    Κ2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
    Κ1 представляет собой Ε1-Κ4-Ε2-Κ5 или 1-^9
    Ь1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью аминометила,
    Κ2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
    Κ1 представляет собой Ε1-Κ4-Ε2-Κ5 или 1-^9
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ2 представляет собой Н, метокси, этокси или амино, или
    Κ1 представляет собой Ε1-Κ4-Ε2-Κ5 или 1-^9
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ2 представляет собой Н, метокси или амино, или
    Κ1 представляет собой 1-^9
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ2 представляет собой Н, метокси или амино, или
    Κ1 представляет собой 1-^9
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ4 представляет собой фенил, который незамещен или однозамещен с помощью На1 или СР3, или двухзамещен с помощью На1,
    Κ2 представляет собой Н, метокси или амино, или
    Κ1 представляет собой 1-^9
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ4 представляет собой фенил, который незамещен или однозамещен с помощью На1 или СР3, или двухзамещен с помощью На1,
    Κ2 представляет собой Н, или
    Κ1 представляет собой Ε1-Κ4-Ε2-Κ5,
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой ЧНС0 или NΉСΟNΉ,
    - 204 020731
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой ННСО или Ν^ΟΝΉ,
    Κ5 представляет собой фенил, который незамещен или одно- или двухзамещен с помощью На1,
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой ХНСО,
    Κ5 представляет собой фенил, который незамещен или одно- или двухзамещен с помощью На1,
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Ь1 представляет собой метилен,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой ХНСО или ННСОНН.
    Κ5 представляет собой фенил, который незамещен, или одно- или двухзамещен с помощью На1,
    Κ2 представляет собой Н, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Κ5 представляет собой бензо-1,3-диоксолил, или
    Ь1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью аминометила, (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила, этила, 2-гидроксиэтила, метоксиметила, 2-(диметиламино)этила, (этиламино)метила, 2-(метокси)этила, 2-(аллилметиламино)этила, ((третбутилоксикарбонил)метиламино)метила, 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(азетидин-1-ил)этила, 2(пиперидин-1-ил)этила или 2-(пиперазин-1-ил)этила, или
    Ь1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой /НСО-, /Н-, -ХНСН2-, ХНСООСН2- или /НСОНН-, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой -ХНСО-, -ΝΙ-, -ХНСН2-, ΝΙ1СООС1Е- или -ХНСОХН-,
    Κ5 представляет собой Аг, который незамещен или замещен, как определено для Аг в п.1, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой -ХНСО-, -ΝΙ-, -ХНСН2-, М1СООС1Е- или -ХНСОХН-,
    Κ5 представляет собой фенил, пиридил, бензо-1,3-диоксолил, пиразолил или тиазолил, все из которых незамещены или замещены, как определено для Аг в п.1, или
    Ь1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью аминометила, (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила, этила, 2-гидроксиэтила, метоксиметила, 2-(диметиламино)этила, (этиламино)метила, 2-(метокси)этила, 2-(аллилметиламино)этила, ((третбутилоксикарбонил)метиламино)метила, 2-(пирролидин-1-ил)этила, 2-(азетидин-1-ил)этила, 2(пиперидин-1-ил)этила или 2-(пиперазин-1-ил)этила,
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или
    Ь1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила,
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой -ХНСО-, -ΝΙ-, -ХНСН2-, М1СООС1Е- или -ХНСОХН-,
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой -ХНСО-, -ΝΙ-, -ХНСН2-, М1СООС1Е- или -ХНСОХН-,
    Κ5 представляет собой Аг, который незамещен или замещен, как определено для Аг в п.1,
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или
    Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой -ХНСО-, -ΝΙ-, -ХНСН2-, ΝΙ1СООС1Е- или -ХНСОХН-,
    - 205 020731
    Κ5 представляет собой фенил, пиридил, бензо-1,3-диоксолил, пиразолил или тиазолил, все из которых незамещены или замещены, как определено для Аг в п.1,
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или Κ1 представляет собой Ь1-К4-Ь2-К5,
    Ь1 представляет собой метилен, который незамещен или замещен с помощью (метиламино)метила, (диметиламино)метила, метила или 2-(диметиламино)этила,
    Κ4 представляет собой фенилен,
    Ь2 представляет собой -ЫНСО-, -ΝΉ-, -]УНСН2-, NНСООСН2- или -ИНСОМЫ-,
    Κ5 представляет собой Аг, который незамещен или замещен, как определено для Аг в п.1,
    Κ2 представляет собой Н или метокси, или
    Κ1 представляет собой Ь^К4,
    Κ2 представляет собой Ь!-Аг, или Κ1 представляет собой Ь^К4,
    Ь1 представляет собой связь, или Κ1 представляет собой Ь^К4,
    Κ4 представляет собой пиперидинил, или Κ1 представляет собой Ь^К4,
    Κ4 представляет собой пиперидинил,
    Κ2 представляет собой Ь!-Аг,
    Ь1 представляет собой связь, и их фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединения в соответствии с п.2, в котором Κ4 представляет собой мета-фенилен, и их фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение в соответствии с п.1, где соединение выбирают из группы, включающей амид 4-[2-амино-1-(3,4-дихлорфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(3-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(3,4-диметоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(2-амино-1-п-толилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((§)-2-амино-1 -фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(4-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 6-метокси-4-(2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-диметиламино-1-(4-трифторметилфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((К)-2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((§)-2-амино-1-фенилэтиламино)-6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3 -(3,4-дифторбензоиламино)фенил] -2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3 -фторфенил)-2-метиламиноэтиламино] -6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(3-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(3,4-дихлорфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(3,4-диметилбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{2-диметиламино-1-[3-(4-трифторметилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-{2-диметиламино-1-[3-(2-фторбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3 -(4-бромбензоиламино)фенил] -2-диметиламиноэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(2-амино-1-п-толилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3-хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(4-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(2-диметиламино-1-{3-[(2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[(§)-1 -(3 -фторфенил)-2-метиламиноэтиламино] -6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((§)-2-амино-1 -фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3 -хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино] -6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(2-диметиламино-1-{3-[(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4'-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(1-{ 3-[(2-хлорпиридин-4-карбонил)амино] фенил}-2-диметиламиноэтиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты,
    - 206 020731 амид 4-[1-(3-бензоиламинофенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3-(2,6-дифторбензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3-бромфенил)-2-диметиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3-(3 -фтор-4-метоксибензоиламино)фенил] -2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-{2-диметиламино-1-[3-(2-фтор-4-трифторметилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин8-карбоновой кислоты, амид 4-(2-диметиламино-1 -{ 3-[(2-диметиламинопиридин-4-карбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]-2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(2-диметиламино-1-{3-[(5-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3-хлорфенил)-2-диметиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(4-хлор-3 -трифторметилбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{2-диметиламино-1-[3-(4-метоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(3-хлорфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 5-метокси-4-(2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(4-метоксифенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{2-метиламино-1-[3-(4-трифторметоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-[1-(4-хлорфенил)-2-диметиламиноэтиламино]-6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{2-амино-1-[3-(4-фторбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(3,4-дихлорбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(3,4-диметоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3 -(2-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил] -2-метиламиноэтиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-[2-диметиламино-1 -(3 -{[2-(2-метилпирролидин-1 -ил)пиридин-4-карбонил]амино}фенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 6-метокси-4-((§)-2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[1-(3-{ [2-(3 -диэтиламинопирролидин-1 -ил)пиридин-4-карбонил]амино}фенил)-2-диметиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(4-трифторметилбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{2-диметиламино-1-[3-(3-фтор-4-метоксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-{ (Κ)-1-[3 -(2-фтор-4-трифторметилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((§)-2-этиламино-1-фенилэтиламино)-6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[(§)-2-диметиламино-1-(3-фторфенил)этиламино]-6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[(§)-2-этиламино-1 -(3-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{3 -(аллилметиламино)-1-[3 -(4-бромбензоиламино)фенил] пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1-{3-[(6-метоксипиридин-3 -карбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(1-{3 -[(бензо [ 1,3]диоксол-5-карбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1-{3-[(5-изопропил-1Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-[2-амино-1-(3-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, трет-бутил [2-{[8-(аминокарбонил)хиназолин-4-ил]амино}-2-(3-нитрофенил)этил]метилкарбамат, амид 4-[3-(2,4-дифторбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((§)-2-диметиламино-1 -фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3-(3-фтор-4-метилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{ 1-[3-(4-фтор-3-гидроксибензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-(2-метиламино-1-фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3 -(2,4-дифторбензоиламино)фенил] -3 -диметиламинопропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[3-(2,4-дихлорбензоиламино)бензиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты,
    - 207 020731 амид 4-( 1-{3 -[(6-метоксипиридин-3 -карбонил)амино] фенил}пропиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{2-метиламино-1-[3-(4-трифторметилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1 -{ 3 -[(6-метилпиридин-3 -карбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{3 -диметиламино-1-[3 -(4-трифторметилбензоиламино)фенил]пропиламино}хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3 -(2,4-дифторбензоиламино)фенил] -3 -метоксипропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{ [2-(диметиламино)-1 -(3 -нитрофенил)этил]амино}хиназолин-8-карбоксамид,
    4-[2-(1Н-индол-3-ил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{3-[(5 -пирролидин-1 -ил-пиридин-3 -карбонил)амино] бензиламино } хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 6-циклопропилметокси-4-[2-диметиламино-1-(3-фторфенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 6-метокси-4-(4-трифторметилбензиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{ (К)-1-[3 -(3,4-диметилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 6-бензилокси-4-[1-(3-хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{ (К)-1-[3 -(2-фтор-5-трифторметилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[3-({2-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пиридин-4-карбонил}амино)бензиламино]хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3 -(4-бромбензоиламино)фенил] -3 -диметиламинопропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1 -{ 3-[(6-цианопиридин-3 -карбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1 -{ 3-[(5-хлор-6-метоксипиридин-3 -карбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1-{3-[(5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1-{3-[(2-метоксипиридин-4-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1-{3-[(бензо[1,3]диоксол-5-карбонил)амино]фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-( 1-{3-[(5-трет-бутил-2Н-пиразол-3 -карбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3-(4-бромбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир [2-(3-бензоиламинофенил)-2-(8-карбамоилхиназолин-4-иламино)этил]метилкарбаминовой кислоты, амид 4-[2-диметиламино-1-(3-метоксифенил)этиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{1-[3 -(2,6-дифторбензоиламино)фенил] -3 -метоксипропиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-{ (К)-1-[3 -(4-хлор-3 -метилбензоиламино)фенил]этиламино}хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[2-диметиламино-1 -(3-фторфенил)этиламино] -6-этоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1 -{ 3 -[(5,6-диметоксипиридин-3 -карбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8карбоновой кислоты, амид 4-((8)-2-этиламино-1 -фенилэтиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[(8)-1 -(3 -хлорфенил)-2-метиламиноэтиламино] -6-метоксихиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[(8)-1 -(3 -фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-[(Е)-(К)-1-(2-аминоэтил)-2-винилпента-2,4-диениламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 6-хлор-4-[(8)-1-(3-фторфенил)-2-метиламиноэтиламино]хиназолин-8-карбоновой кислоты, амид 4-((К)-1-{3-[(2,2-дифторциклопропанкарбонил)амино] фенил}этиламино)хиназолин-8-карбоновой кислоты, и их фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение в соответствии с любым из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного компонента, совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
  6. 6. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний.
  7. 7. Применение в соответствии с п.6, где заболевание выбирают из группы, включающей злокачест- 208 020731 венное новообразование, воспаление, панкреатит или заболевание почек, боль, доброкачественную гиперплазию кожи, рестеноз, простату, заболевания, связанные с васкулогенезом или ангиогенезом, опухолевый ангиогенез, заболевания кожи, выбранные из псориаза, экземы, и склеродермы, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, глиому, меланому и саркому Капоши.
  8. 8. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов:
    a) эффективного количества соединения в соответствии с одним или несколькими пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли, и
    b) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства, который представляет собой противораковое терапевтическое средство.
  9. 9. Способ приготовления соединений формулы (II), где заместители имеют значения, как указано для формулы (II) в п.1, где соединение карбоновой кислоты формулы (Ι-ΙΙΙ) подвергают реакции с ЬА-ОН, получая соответствующий карбоксильный ЬА сложный эфир формулы (Ι-ΙΙ)
EA201101182A 2009-02-11 2010-02-04 Аминоазагетероциклические карбоксамиды EA020731B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20735409P 2009-02-11 2009-02-11
PCT/US2010/000313 WO2010093419A1 (en) 2009-02-11 2010-02-04 Novel amino azaheterocyclic carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101182A1 EA201101182A1 (ru) 2012-03-30
EA020731B1 true EA020731B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=42199208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101182A EA020731B1 (ru) 2009-02-11 2010-02-04 Аминоазагетероциклические карбоксамиды

Country Status (26)

Country Link
US (2) US8637532B2 (ru)
EP (1) EP2396307B1 (ru)
JP (1) JP5642714B2 (ru)
KR (1) KR101699991B1 (ru)
CN (1) CN102317269B (ru)
AR (1) AR075396A1 (ru)
AU (1) AU2010214095B2 (ru)
BR (1) BRPI1008325A2 (ru)
CA (1) CA2751886C (ru)
CL (1) CL2011001967A1 (ru)
DK (1) DK2396307T3 (ru)
EA (1) EA020731B1 (ru)
ES (1) ES2527940T3 (ru)
HK (1) HK1166070A1 (ru)
HR (1) HRP20141239T1 (ru)
IL (1) IL214412A0 (ru)
MX (1) MX338354B (ru)
MY (1) MY160468A (ru)
NZ (1) NZ595087A (ru)
PL (1) PL2396307T3 (ru)
PT (1) PT2396307E (ru)
SG (1) SG173473A1 (ru)
SI (1) SI2396307T1 (ru)
UA (1) UA107188C2 (ru)
WO (1) WO2010093419A1 (ru)
ZA (1) ZA201106624B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2723481C1 (ru) * 2019-10-03 2020-06-11 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
CA2803387C (en) * 2010-07-29 2017-12-05 Bayard R. Huck Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
LT2643313T (lt) 2010-11-24 2016-10-25 Merck Patent Gmbh Chinazolino karboksamido azetidinai
CN104080782B (zh) 2011-09-12 2016-06-01 默克专利有限公司 用作激酶活性调节剂的咪唑胺
KR101992505B1 (ko) 2011-09-12 2019-06-24 메르크 파텐트 게엠베하 키나아제 활성의 조절제로서 용도를 위한 아미노피리미딘 유도체
LT2794571T (lt) * 2011-12-22 2017-02-10 Merck Patent Gmbh Naujieji heterocikliniai karboksamidai kaip kinazės aktyvumo moduliatoriai
CA2890288A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Merck Patent Gmbh Novel heterocyclic derivatives as modulators of kinase activity
CN110078743A (zh) 2012-11-16 2019-08-02 默克专利有限公司 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物
NZ706418A (en) 2012-11-29 2019-09-27 Merck Patent Gmbh Azaquinazoline carboxamide derivatives
CN104968200B (zh) 2013-02-01 2018-03-06 维尔斯达医疗公司 具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物
MX370448B (es) 2013-03-11 2019-12-13 Merck Patent Gmbh Derivados de 6- [4- (1h-imidazol-2-il) piperidin-1-il] pirimidin-4-amina como moduladores de la actividad de cinasa.
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
ES2768900T3 (es) 2014-04-03 2020-06-24 Merck Patent Gmbh Combinaciones de agentes terapéuticos contra cáncer
CN104292170B (zh) * 2014-09-22 2016-06-29 广西师范大学 具有抗肿瘤作用的喹唑啉-芳基脲衍生物及其应用
US10370360B2 (en) 2014-10-22 2019-08-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Small-molecule inhibitors targeting discoidin domain receptor 1 and uses thereof
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
FR3066761B1 (fr) * 2017-05-23 2020-10-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques
US11254654B2 (en) * 2017-06-30 2022-02-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Heterochromatin gene repression inhibitors
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
EP3802495A4 (en) * 2018-05-31 2022-04-13 C&C Research Laboratories HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND THEIR USE
CN109369634B (zh) * 2018-12-19 2021-07-27 陕西国际商贸学院 具有抗肿瘤活性的2-甲氧基烟酰胺衍生物制备方法及用途
CN114630825A (zh) 2019-11-01 2022-06-14 先正达农作物保护股份公司 杀有害生物活性的稠合二环杂芳香族化合物
CN112778217B (zh) * 2019-11-08 2024-01-26 沈阳化工研究院有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
KR20230110296A (ko) 2020-11-16 2023-07-21 메르크 파텐트 게엠베하 암 치료를 위한 키나제 억제제 조합
AU2022299145A1 (en) 2021-06-24 2023-12-07 Syngenta Crop Protection Ag 2-[3-[1 [(quinazolin-4-yl)amino]ethyl]pyrazin-2-yl]thiazole-5-carbonitrile derivatives and similar compounds as pesticides
TW202345806A (zh) 2022-03-31 2023-12-01 美商艾伯維有限公司 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
WO2023201185A1 (en) * 2022-04-11 2023-10-19 Merck Patent Gmbh Pyrido[3,2-d]pyrimidines as hpk1 inhibitors
WO2023247360A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active fused bicyclic heteroaromatic compounds
CN115521474B (zh) * 2022-09-30 2023-08-22 陕西科技大学 一种基于五重互穿氢键有机框架材料及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009024A1 (en) * 1997-08-14 1999-02-25 Smithkline Beecham Plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as hfgan72 antagonists
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2002000649A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
US20020151544A1 (en) * 2000-04-27 2002-10-17 Masahiko Hayakawa Fused heteroaryl derivatives
WO2003055491A1 (en) * 2001-12-24 2003-07-10 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
WO2008049047A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Wyeth Quinoline compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA805652B (en) * 1979-09-14 1981-09-30 New Zealand Dev Finance Compounds having antitumour properties
GB8804445D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
ES2360933T3 (es) * 2000-04-27 2011-06-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de heteroarilo condensados.
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005033086A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2541989C (en) 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
KR20060117329A (ko) 2003-11-21 2006-11-16 노파르티스 아게 단백질 키나제 저해제로서의 1ｈ-이미다조퀴놀린 유도체
TR200808208T1 (tr) 2003-12-09 2008-12-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bir immün tepkinin bastırılması veya proliferatif bir hastalığın tedavisi
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
JP5274842B2 (ja) 2004-12-28 2013-08-28 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 免疫疾患、炎症疾患および増殖疾患の処置のためのセリン−スレオニンキナーゼモジュレーター（ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ａｋｔ−１およびＡｋｔ−２）としての［１Ｈ−ピペラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジンまたは［１Ｈ−ピペラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン化合物
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2008546751A (ja) 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
US7776857B2 (en) * 2007-04-05 2010-08-17 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009024A1 (en) * 1997-08-14 1999-02-25 Smithkline Beecham Plc Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as hfgan72 antagonists
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
US20020151544A1 (en) * 2000-04-27 2002-10-17 Masahiko Hayakawa Fused heteroaryl derivatives
WO2002000649A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
WO2003055491A1 (en) * 2001-12-24 2003-07-10 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
WO2008049047A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Wyeth Quinoline compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2723481C1 (ru) * 2019-10-03 2020-06-11 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА) 4-[метил 4-(аминометил)циклогексанкарбоксилат]хиназолин и способ его получения

Also Published As

Publication number Publication date
US20120046269A1 (en) 2012-02-23
MY160468A (en) 2017-03-15
AU2010214095B2 (en) 2015-12-24
JP2012517470A (ja) 2012-08-02
EP2396307A1 (en) 2011-12-21
US8637532B2 (en) 2014-01-28
WO2010093419A1 (en) 2010-08-19
HRP20141239T1 (en) 2015-03-13
CA2751886C (en) 2017-08-29
ES2527940T3 (es) 2015-02-02
MX2011008395A (es) 2011-09-01
EP2396307B1 (en) 2014-10-15
IL214412A0 (en) 2011-09-27
KR20110120321A (ko) 2011-11-03
CL2011001967A1 (es) 2012-03-30
CN102317269B (zh) 2015-06-17
AR075396A1 (es) 2011-03-30
ZA201106624B (en) 2012-05-30
DK2396307T3 (en) 2015-01-12
CN102317269A (zh) 2012-01-11
US20140107156A1 (en) 2014-04-17
CA2751886A1 (en) 2010-08-19
EA201101182A1 (ru) 2012-03-30
HK1166070A1 (en) 2012-10-19
PL2396307T3 (pl) 2015-03-31
KR101699991B1 (ko) 2017-01-26
SI2396307T1 (sl) 2015-02-27
NZ595087A (en) 2013-03-28
PT2396307E (pt) 2015-02-04
SG173473A1 (en) 2011-09-29
UA107188C2 (uk) 2014-12-10
US9040560B2 (en) 2015-05-26
JP5642714B2 (ja) 2014-12-17
BRPI1008325A2 (pt) 2020-08-25
MX338354B (es) 2016-04-13
AU2010214095A1 (en) 2011-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020731B1 (ru) Аминоазагетероциклические карбоксамиды
US10624882B2 (en) Rho kinase inhibitors
JP4346312B2 (ja) マクロファージ遊走阻止因子インヒビターおよびそれを同定する方法
KR100622138B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
KR101421786B1 (ko) 단백질 키나제 및 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 나프탈렌 카르복스아미드 유도체, 그 제조 방법 및 용도
KR20050106430A (ko) 대식세포 이동 억제 인자의 억제제 및 그의 식별 방법
KR20100090772A (ko) 단백질 키나제 억제제
AU2013326429B2 (en) N-prop-2-ynyl carboxamide derivatives and their use as TRPA1 antagonists
EA018302B1 (ru) Соединения в качестве модуляторов пути hedgehog
EA027968B1 (ru) Гетероциклические карбоксамиды в качестве модуляторов активности киназ
KR102688531B1 (ko) 피리미딘 화합물
JP5647379B2 (ja) キノリニルグルカゴン受容体モジュレーター

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM