ES2527940T3 - Nuevas carboxamidas amino-azaheterocíclicas - Google Patents

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Yufang Xiao
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Ruoxi Lan
David Perrey
Harold George Vandeveer
Lesley Liu-Bujalski
Frank Stieber
Brian L. Hodous
Hui QIU
Reinaldo C. Jones
Brian Heasley
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: X es N o C-R3, Y es NH, O o ausente, R1 es L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 o L1-R4, R2 es H, A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA o NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O- L1-Ar, L1-R4, L1 y L3 cada uno, independientemente el uno del otro, son un enlace único, alquileno ramificado o no ramificado con 1, 2,3 4 o 5 átomos, que pueden ser sustituidos o mono- o di-sustituidos con Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N2, etenilo o etinilo, y/o mono-sustituidos con R4, y en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S o por un grupo -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2- o-NHCO, R3 es A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 o CN, R4, R5, R6 cada uno, independientemente el uno del otro, son Ar, o alquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo, en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S y/o por un grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH>=N o -CH>=CH-, y/o en los que el grupo de conexión CH puede ser reemplazado por un átomo de N, y que pueden ser mono- o di-sustituidos por Hal o LA, L2 es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH- -CONH-, - CONHCONH-, -NHCONHCO-, o -A-, Ar es un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S y de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos del esqueleto, el cual puede ser no sustituido o, independientemente entre sí, puede ser mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A y/o SO2Hal, y en el que un átomo de un anillo de N puede ser sustituido por un átomo de O para formar un grupo N-óxido, y en el cual en el caso de un ciclo aromático bicíclico, uno de los dos anillos puede ser parcialmente saturado, A es alquilo lineal o cíclico ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O o S y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, - NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, - NHCO- o -CH>=CH-, y en el cual 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 o CN, LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C.

Description

Nuevas carboxamidas amino-azaheterocíclicas
Campo de la Invención
La invención hace referencia a una serie de compuestos de carboxamidas amino-azaheterocíclicas sustituidas que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer, en mamíferos. También incluido en la presente invención se encuentra el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en humanos, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Resumen del arte relacionado
Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralemente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA). Las quinasas pueden ser categorizadas en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, la proteína-tirosina, proteína-serina/ treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencias que en general corresponden a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Las proteínas quinasas pueden estar caracterizadas por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, la autofosforilación, transfosforilación por parte de otras quinasas, interacciones proteínaproteína, interacciones proteína-lípido, e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína quinasa individual puede ser regulada mediante más de un mecanismo.
Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes que incluyen, pero no se limitan a, la proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas diana. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana tiene lugar en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular, estrés medioambiental o nutricional, etc. La proteína quinasa apropiada funciona en las vías de señalización para activar o inactivar (ya sea directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína citoesquelética, canal o bomba iónicos, o un factor de transcripción. La señalización incontrolada debido a un control defectuoso de la fosforilación proteica ha resultado estar implicada en una serie de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y condiciones del sistema inmunológico, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central, y la angiogénesis.
Se conoce desde hace tiempo que la vía de transducción de señales que contiene las enzimas fosfatidilinositol 3quinasa (PI3K), PDK1 y PKB entre otras, actúa de mediadora en las respuestas de aumento de resistencia a la apoptosis o de supervivencia en muchas células. Existe una cantidad sustancial de datos que indican que esta vía es una importante vía de supervivencia utilizada por muchos factores de crecimiento para suprimir la apoptosis. La enzima PI3K es activada mediante una variedad de factores de crecimiento y de supervivencia, por ejemplo EGF, PDGF, y a través de la generación de polifosfatidilinositoles inicia la activación de los eventos de señalización aguas abajo (downstream), incluyendo la actividad de las quinasas PDK1 y la proteína quinasa B (PKB) también conocida como Akt. Lo mismo ocurre en tejidos huésped, por ejemplo células endoteliales vasculares además de en neoplasias. La proteína quinasa 70S6K, la proteína quinasa ribosómica p70S6K de 70kDa (también conocida como SK6, quinasa p70/p85 S6, quinasa S6 ribosómica p70/p85 y pp70S6K), es un miembro de la subfamilia AGC de las proteínas quinasas. La p70S6K es una serina-treonina quinasa que es un componente de la vía fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K)/AKT. La p70S6K se encuentra aguas abajo (downstream) de la PI3K, y la activación ocurre mediante fosforilación en una serie de sitios en respuesta a numerosos mitógenos, hormonas y factores de crecimiento. La actividad de p70S6K se encuentra también bajo el control de un complejo que contiene mTOR (TORC1) ya que la rapamicina actúa para inhibir la actividad de p70S6K. La p70S6K está regulada por las dianas aguas abajo o “downstream” de PI3K AKT y PKCζ. Akt directamente fosforila e inactiva la TSC2, activando de ese modo mTOR. Además, estudios con alelos mutantes de p70S6K que se inhibieron mediante Wortmanina pero no mediante rampamicina, sugieren que la vía PI3K puede mostrar efectos sobre la p70S6K independientes de la regulación de la actividad de mTOR.
La enzima p70S6K modula la síntesis de proteínas mediante la fosforilación de la proteína ribosómica S6. La fosforilación de S6 se correlaciona con el aumento de traducción de los ARNm que codifican componentes del aparato de traducción, incluyendo las proteínas ribosómicas y los factores de elongación translacional cuya
expresión aumentada es esencial para el crecimiento y proliferación celular. Estos ARNm contienen una extensión de oligopirimidina en su comienzo transcripcional 5’ (denominado 5’TOP), que ha sido demostrado que es esencial para su regulación en el nivel translacional.
Además de su implicación en la traducción, la activación de p70S6K ha resultado estar implicada en el control en el control del ciclo celular, la diferenciación celular neuronal, la regulación de la motilidad celular y una respuesta celular que es importante en las metástasis tumorales, la respuesta inmunológica y la reparación tisular. Los anticuerpos para p70S6K suprimen la introducción de fibroblastos de rata dirigida por la respuesta mitogénica en la fase S, indicación de que la función de p70S6K es esencial para la progresión de la fase G1 a la fase S en el ciclo celular. Más aún, la inhibición de la proliferación del cicle celular en la fase G1 hasta la fase S del ciclo celular mediante rapamicina ha sido identificada como una consecuencia de la producción de la forma activada e hiperfosforilada de p70S6K.
Se confirma el papel de la p70S6K en la proliferación de células tumorales y en la protección de las células de la apoptosis en base a su participación en la transducción de señales, la sobreexpresión y la activación del receptor del factor de crecimiento en tejidos tumorales. Por ejemplo, análisis Western y Northern revelaron que la amplificación del gen PS6K estaba acompañada de aumentos correspondientes en la expresión de proteínas y ARNm, respectivamente (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
El cromosoma 17q23 es amplificado en hasta un 20% de los tumores de mama, en un 87% de los tumores de mama que contienen mutaciones de BRCA 2 y en un 50% de los tumores que contienen mutaciones de BRCA 1, además de otros tipos de cáncer tales como cáncer de páncreas, vejiga y neuroblastoma (ver M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi y Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:53405346). Se ha demostrade que las amplificaciones de 17q23 en el cáncer de mama implican a los genes PAT1, RAD51C, PS6K y SIGMA1B (Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375).
El gen p70S6K ha sido identificado como una diana de la amplificación y sobreexpresión en esta región, y estadísticamente se ha observado una asociación significativa entre la amplificación y una prognosis deficiente.
Se observó una inhibición clínica de la activación de p70S6K en pacientes con carcinoma renal tratados con CCI779 (éster de rapamicina), un inhibidor de la quinasa aguas arriba (upstream) mTOR. Se informó sobre una asociación lineal significativa entre la progresión de la enfermedad y la inhibición de la actividad de p70S6K.
En respuesta al estrés energético, el supresor tumoral LKB1 activa la AMPK que fosforila el complejo TSC1/2 y le permite inactivar la vía mTOR/ p70S6K. Las mutaciones en LKB1 causan el síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), donde pacientes con SPJ tienen 15 veces más probabilidad de desarrollar cáncer que la población en general. Además, 1/3 de los adenocarcinomas de pulmón esconden mutaciones inactivantes de LKB1.
Se ha observado la implicación de p70S6K en enfermedades y trastornos metabólicos. Se informó que la ausencia de p70S6K protege contra la obesidad inducida por la dieta y por la edad, mientras que aumenta la sensibilidad a la insulina. Se confirma el papel de p70S6K en enfermedades y trastornos metabólicos tales como la obesidad, diabetes, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperaminoacidemia, e hiperlipidemia en base a los descubrimientos. Los compuestos descritos como adecuados para la inhibición de p70S6K se revelan en WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835 y WO 08/140947.
Dianas moleculares adicionales de la invención son las Aurora quinasas (A, B y C). La familia Aurora de serina/treonina quinasas conservadas, realizan funciones esenciales durante la división celular. Los tres parálogos de mamíferos son muy similares en su secuencia, pero difieren significativamente en su ubicación, función, sustratos y compañeros reguladores. Aurora A está asociada principalmente con los polos de los husos durante la mitosis, donde se requiere para la separación y maduración del centrosoma (Sausville EA. Aurora kinases dawn as cancer drug targets, Nat. Med., (2004)10: 234-235 (2004). El ensamblaje de husos requiere que la proteína de fijación de diana para XKLP 2 (TPX2) fije como diana la Aurora A hacia los microtúbulos de polos de los husos a través de un mecanismo que requiere Ran–GTP (Marumoto T, Zhang D, Saya H. Aurora A -A guardian of poles, Nature, (2005) 5 42-50 (2005)). La Aurora A también funciona en la meiosis promoviendo la maduración de oocitos, la extrusión de cuerpos polares, la colocación de husos y la salida de la metafase I. La regulación de Aurora A tiene lugar mediante la fosforilación/desfosforilación y degradación. La proteína fosfatasa 1 regula negativamente la Aurora y esta interacción es modulada por TPX2. La Aurora B es una proteína pasajera cromosómica con múltiples funciones en la mitosis. La proteína del centrómero interior (INCENP) y la survivina, otros dos componentes del complejo de pasajeras, funcionan como factores de fijación de diana y reguladores para la quinasa (Bishop JD y Shumacher JM. Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B Kinase Stimulates aurora B Kinase Activity, J. Biol. Chem. (2002) 277:27577-27580). La Aurora B se requiere para la fosforilación de histona H3, la fijación como diana de la condensina y la compactación normal de cromosomas. También se ha mostrado recientemente que es esencial para la biorientación de cromosomas, interacciones de microtúbulos de
kinetochore y el punto de control de ensamblaje de husos. La Aurora B es esencial para la terminación de la citoquinesis. La cadena reguladora de miosina II, vimentina, desmina y proteína ácida fibrilar glial se encuentran entre sus sustratos de surcos de segmentación. La Aurora B fosforila el MgcRacGAP, transformándolo en un activador de RhoA en el anillo contráctil (Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, May W Phosphorylation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis. Dev. Cell, (2003) 4:549-560). Se sabe mucho menos acerca de la Aurora C quinasa, aparte de que parece ser expresada preferentemente en células meióticas. Durante el ciclo celular, las Aurora quinasas se desplazan hacia sus dianas sub-celulares ayudadas por sus sustratos-compañeros de unión, INCENP, survivina y TPX2. Esto proporciona un nivel adicional de regulación que podría ser esencial para la coreografía de eventos mitóticos.
Las Aurora A y B quinasas se elevan frecuentemente en los diferentes tipos de cáncer en humanos, lo que las hace dianas atractivas para la intervención terapéutica. Recientemente, se ha informado sobre inhibidores de moléculas pequeñas de Aurora quinasas, pero su efecto en la citoquinesis todavía ha de ser investigado en detalle. Por ejemplo, un inhibidor de moléculas pequeñas sumamente selectivo y potente de Aurora quinasas, VX-680, bloquea la progresión del ciclo celular e induce la apoptosis en un rango diverso de tipos de tumores en humanos. Este compuesto causa la inhibición profunda del crecimiento tumoral en una variedad de modelos de xenoinjerto in vivo, lo que conduce a la regresión de tumores de leucemia, colon y pancreáticos en dosis bien toleradas (Harrington EA, Bebbington D, Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama T. Graham JA, Demur C, Hercend T, Diu-Hercend A, Su M, Golec JM, Miller KM VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo, Nat. Med., (2004) 10: 262-267). Otro inhibidor novedoso del ciclo celular, JNJ7706621, mostró una inhibición potente de varias quinasas dependientes de ciclina (CDK) y Aurora quinasas, y bloqueó selectivamente la proliferación de células tumorales de varios orígenes, pero resultó aproximadamente 10 veces menos efectivo en la inhibición del crecimiento de células humanas normales in vitro. En las células cancerígenas humanas, el tratamiento con JNJ-7706621 inhibió el crecimiento celular independiente del estado de p53, retinoblastoma o P glicoproteínas; activó la apoptosis; y redujo la formación de colonias. A concentraciones bajas, el JNJ-7706621 disminuyó la velocidad del crecimiento celular, y a concentraciones más altas indujo la citotoxicidad. La inhibición de la actividad de la quinasa CDK1, el estado alterado de fosforilación de la CDK1 y la interferencia con sustratos aguas abajo, tales como retinoblastoma, también se mostraron en células tumorales humanas a continuación del tratamiento con fármacos. El JNJ-7706621 retrasó la progresión a través de G1 y detuvo el ciclo celular en la fase G2-M (Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, The in vitro and in vivo effects of JNJ7706621: A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and aurora kinases, Cancer Res., (2005) 65:9038-9046). Los efectos celulares adicionales debidos a la inhibición de las Aurora quinasas incluyeron la endorreduplicación y la inhibición de la fosforilación de la histona H3. En un modelo de xenoinjerto de tumor en humanos, se identificaron diversos programas de dosificación intermitente que produjeron una actividad antitumoral significativa.
Aún otra diana de los compuestos de la invención es la quinasa 1 dependiente de fosfoinositidos (PDK1). La PDK1 fosforila y activa un sub-grupo de la familia de proteína quinasa AGC, que comprende las isoformas PKB, SGK, S6K y PKC. Estas quinasas están implicadas en la vía de transducción de señales PI3K y en las funciones celulares básicas, tales como la supervivencia, el crecimiento y la diferenciación. La PDK1 es por tanto un importante regulados de diversos efectos metabólicos, proliferativos y de sostenimiento de la vida.
Las enfermedades causadas por las proteínas quinasas, tales como la PDK1, se caracterizan por una actividad anómala o hiperactividad de tales proteínas quinasas. El término actividad anómala hace referencia bien a: (1) la expresión en células que no expresan habitualmente estas proteínas quinasas; (2) la expresión de quinasas aumentada lo que da como resultado una proliferación celular no deseada, tal como cáncer; (3) actividad quinasa aumentada, lo que da como resultado una proliferación celular no deseada, tal como cáncer, y/o una hiperactividad de las correspondientes proteínas quinasas. El término hiperactividad hace referencia bien a la amplificación del gen que codifica una determinada proteína quinasa, o bien a la generación de un nivel de actividad que puede ser correlacionada con una enfermedad de proliferación celular (es decir, la gravedad de uno o más síntomas de la enfermedad de proliferación celular aumenta con el nivel de quinasas en aumento); la biodisponibilidad de una proteína quinasa puede también verse influenciada por la presencia o ausencia de un conjunto de proteínas de unión de esta quinasa.
En el caso de PDK1, se ha observado una actividad anómala de los sustratos PKB y S6K de esta quinasa en un gran número de tipos de cáncer que muestran mutación puntual del gen PTEN, lo que da como resultado una proliferación incontrolada y un aumento en la tasa de supervivencia. Los inhibidores de PDK1 deberían, por lo tanto, resultar ventajosos en el tratamiento de células cancerígenas con quinasas AGC activadas de forma constitutiva.
Descripción de la invención
Es objeto de la presente invención proporcionar p70S6K, Aurora quinasas y/o inhibidores de PDK1 novedosos útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, especialmente aquellas relacionadas con la hiperactividad de las proteínas quinasas mencionadas anteriormente, tales como el cáncer en mamíferos, con propiedades
farmacológicas superiores tanto con respecto a sus actividades así como también a su solubilidad, eliminación metabólica y características de biodisponibilidad.
Como resultado, esta invención proporciona compuestos de carboxamida azaheterocíclica sustituida novedosos y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son inhibidores de la quinasa y son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos se definen por la Fórmula (I):
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
X es N o C-R3,
Y es NH, O o ausente,
R1 es L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 o L1-R4,
R2 es H, A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA o NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4,
L1 y L3 cada uno, independientemente el uno del otro, son un enlace único, alquileno ramificado o no ramificado con 1, 2,3 4 o 5 átomos, que pueden ser sustituidos o mono-o di-sustituidos con Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N2, etenilo o etinilo, y/o mono-sustituidos con R4, y en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S o por un grupo -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2-o-NHCO,
R3 es A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 o CN,
R4, R5, R6 cada uno, independientemente el uno del otro, son Ar, o alquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo, en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S y/o por un grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH=N o -CH=CH-, y/o en los que el grupo de conexión CH puede ser reemplazado por un átomo de N, y que pueden ser mono-o di-sustituidos por Hal o LA,
L2
es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH--CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, o -A-,
Ar es un homo-o heterociclo aromático mono-o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de N, O y/o S y de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos del esqueleto, el cual puede ser no sustituido o, independientemente entre sí, puede ser mono-, di-o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A y/o SO2Hal, y en el que un átomo de un anillo de N puede ser sustituido por un átomo de O para formar un grupo N-óxido,
A es alquilo lineal o cíclico ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O o S y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO-o -CH=CH-, y en el cual 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 o CN,
LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C,
Hal es F, Cl,Br o I.
En general, todos los residuos que se dan más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir son independientes entre sí. Anteriormente y a continuación, los residuos y parámetros tienen los significados indicados para la Fórmula (I), a menos que se indique expresamente lo contrario.
Por consiguiente, la invención hace referencia, en particular, a los compuestos de la Fórmula (I) en la cual al menos uno de los residuos tiene uno de los significados preferidos que se indican a continuación.
Hal indica flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o cloro.
“A” indica, por ejemplo, metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, también adicionalmente pentilo, 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-o 3,3-dimetilbutilo, 1-o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2-trimetilpropilo.
“A” indica además alquilo tal como se definiera anteriormente, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos de O o S y/o por grupos NH, N(LA), CONH, NHCO o -CH=CH-y/o además 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o Cl, tales como, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.
En otros ejemplos de “A”, uno o dos grupos CH3 son reemplazados por OH, SH, NH2, N(LA)H, N(LA)2 o CN, tales como, por ejemplo, N,N’-dimetilaminoalquilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 3aminometilciclobutilo o cianoalquilo.
A cíclico indica preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
“LA” indica alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C, es decir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.
“Ar” indica, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido, además preferiblemente, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales es mono-, di-o trisustituido por A, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benciloxi, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo.
“Ar” indica adicionalmente fenilo, o-, m-o p-tolilo, o-, m-o p-etilfenilo, o-, m-o p-propilfenilo, o-, m-o pisopropilfenilo, o-, m-o p-terc-butilfenilo, o-, m-o p-hidroxifenilo, o-, m-o p-nitrofenilo, o-, m-o p-aminofenilo, o-, m-o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m-o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m-o p-acetamidofenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, o-, m-o p-etoxifenilo, o-, m-o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m-o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m-o p-(N,Ndimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m-o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m-o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m-o p-fluorofenilo, o-, m-o p-bromofenilo, o-, m-o p-clorofenilo, o-, m-o p-(metilsulfonamido)fenilo, o-, m-o p-(metilsulfonil)fenilo, además preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-dibromofenilo, 2,4-o 2,5-dinitrofenilo, 2,5-o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro-o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino-o 3nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo, (4metoxifenil)metilo, (3-metoxifenil)metilo, (4-metoxifenil)etilo, (3-metoxifenil)etilo.
“Ar” indica además preferiblemente 2-, 3-o 4-fenilo, 2-, 3-o 4-fenilmetilo, 2-, 3-o 4-feniletilo, 2-o 3-furilo, 2-o 3tienilo, 1-, 2-o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 3-o 4-piridilmetilo, 2-, 3-o 4-piridiletilo, 2-, 4-, 5-o 6pirimidinilo, 2-, 3-, 5-o 6-pirazin-1-o 4-ilo, además preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4-o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3-o 5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-o -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 2-, 3-, 4
o 5-isoindolilo, 2-, 6-u 8-purinilo, 1-, 2-, 4-o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6-o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7u 8-quinazolinilo, quinoxalin-2-, 3-, 4-o 5-ilo, 4-, 5-o 6-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-u 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo,
además preferiblemente 1,3-benzodioxol-2-, 4-o 5-ilo, tiofen-2-o 3-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, furan-2-o 3-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-2-, 3-, 4-o 5-ilo,
cada uno de los cuales es no sustituido o puede ser mono-, di-o trisustituido, por ejemplo, por oxígeno de carbonilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, fenilo, bencilo, -CH2-ciclohexilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetamino, ureido, metil-sulfonilamino, formilo, acetilo, aminosulfonilo y/o metilsulfonilo.
Los residuos heterocíclicos “Ar” pueden además estar parcialmente o totalmente hidrogenados y además indicar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, tetrahidro-2-o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 1-, 2-o 3pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-o -4pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3-o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-o -6-piridilo, 1-, 2-, 3-, 1-, 5-o 6piperidinilo, 2-, 3-o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3-o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4-o -5-ilo, hexahidro-1-, -3-o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4-o -5-pirimidinilo, 1-, 2-o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7-o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-3,4-dihidro-2Hbenzo-1,4-oxazinilo, adicionalmente preferible 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofurano-5-o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)fenilo o además 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-o -7-ilo, además preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, indan-1-, 2-, 4-o 5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, tetrahidrofuran-2-o 3-ilo o 2,3-dihidro-2-oxofuranilo,
cada uno de los cuales es no sustituido o puede ser mono-, di-o trisustituido, por ejemplo, por oxígeno de carbonilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, bencilo, -CH2-ciclohexilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetamino, ureido, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, aminosulfonilo y/o metilsulfonilo.
En aquellos casos en los que R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4-L2-R5-L3-R6, el residuo R4 tiene obviamente una función puente, y es sustituido por conectores L1 y L2, independientemente de cualquier otra sustitución adicional que pueda tener.
Lo mismo se aplica para el residuo R5 en aquellos casos en los que R5 es L1-R4-L2-R5-L3-R6. Aquí R5 es sustituido por los conectores L2 y L3, independientemente de cualquier otra sustitución que puedan tener. Por lo tanto, en estos significados de R4 y R5, Ar (=arilo) se convierte en arileno, y alquilo monocíclico se convierte en alquileno monocíclico. Por ejemplo, fenilo se convertiría en fenileno, piridilo se convertiría en piridileno, y ciclohexilo en ciclohexileno.
El término “sustituido” hace referencia preferiblemente a la sustitución por los sustituyentes mencionados anteriormente, donde es posible una pluralidad de diferentes grados de sustitución, a menos que se indique de otra manera.
Todas las sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables de estos compuestos, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las relaciones, también están de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden tener uno o más centros de quiralidad. Por consiguiente, pueden encontrarse en diversas formas enantioméricas y pueden estar en una forma racémica u ópticamente activa. Por lo tanto, la invención también hace referencia a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros e hidratos y solvatos de estos compuestos.
Puesto que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención puede diferir, puede ser deseable utilizar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermedios se pueden separar en compuestos enantioméricos por medio de medidas químicas o físicas que son conocidas para la persona experta en el arte, o que incluso se emplean como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla por medio de la reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adecuadamente (por ejemplo Nbenzoilprolina o N-bencensulfonilprolina), o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivados quiralmente que son inmovilizados en gel de sílice). Los eluyentes adecuados para este propósito son mezclas de disolventes acuosos u alcohólicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en una relación de 82:15:3.
Un método elegante para la resolución de racematos que contienen grupos éster (por ejemplo ésteres de acetilo) es el uso de enzimas, en particular esterasas.
Un grupo preferido de compuestos de la Fórmula (I) se ajusta a las Fórmulas (II) o (III),
en las que R2 tiene el significado indicado para R2’, R2’’ de la Fórmula (I), y R1, X e Y tienen el significado indicado para la Fórmula (I).
5 Son particularmente preferidos los compuestos de acuerdo con la Fórmula (II). Aún más preferidos son los compuestos de las sub-fórmulas 1 a 39 de las Fórmulas (I), (II) y (III), y las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
en la subfórmula 1 X es N,
10 Y es NH, en la Subfórmula 2 X es N, Y es O, en la Subfórmula 3
15 X es N, Y es NH,
R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4,
L1 es un enlace,
en la Subfórmula 4 20 X es N, Y es NH,
L1 es metileno,
en la Subfórmula 5 X es N, 25 Y es NH,
L2 es metileno,
R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 6 X es N, Y es NH, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con metilo, aminometilo, metoximetilo, azidometilo o triazolilmetilo R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 7 X es N, Y es NH, L1 es metileno que es sustituido con aminometilo, en la Subfórmula 8 X es N, Y es NH, L1 es metileno que es sustituido con aminometilo, R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 9 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, L1 es metileno que es sustituido con aminometilo, R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 10 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 11 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4,
L1 es metileno, R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 12 X es N,
5 Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4, L1 es metileno, R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 13
10 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 14
15 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, L1 es metileno, R4 es fenilo que es no sustituido o mono-sustituido con Hal o CF3, o di-sustituido con Hal,
20 R2 es H, metoxi, etoxi o amino, en la Subfórmula 15 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4,
25 L1 es metileno, R4 es fenilo que es no sustituido o mono-sustituido con Hal o CF3, o di-sustituido con Hal, R2 es H, en la Subfórmula 16 X es N,
30 Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5,
L1 es metileno, R4 es fenilo, L2 es NHCO o NHCONH, R2 es H o metoxi,
5 en la Subfórmula 17 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, L1 es metileno,
10 R4 es fenilo, L2 es NHCO o NHCONH, R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 18
15 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, L1 es metileno, R4 es fenilo,
20 L2 es NHCO, R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 19 X es N,
25 Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, L1 es metileno, R4 es fenilo, L2 es NHCO o NHCONH,
30 R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal, R2 es H,
en la Subfórmula 20 X es N,
R1 es L1-R4-L2-R5,
R4 es fenilo,
R5 benzo-1,3-dioxilo,
en la Subfórmula 21 X es N, Y es NH, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo, metilo,
etilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-(dimetil-amino)etilo, (etil-amino)metilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(alil-metilamino)etilo, ((terc. butil-oxi-carbonil)-metil-amino)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo o 2(piperazin-1-il)etilo,
en la Subfórmula 22 X es N, Y es NH,
L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo, metilo o 2-(dimetilamino)etilo, en la Subfórmula 23 X es N, Y es NH,
R1 es L1-R4-L2-R5,
R4 es fenilo,
L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,
en la Subfórmula 24 X es N, Y es NH,
R1 es L1-R4-L2-R5,
R4 es fenilo,
L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,
R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1, en la Subfórmula 25 X es N, Y es NH,
R1 es L1-R4-L2-R5, R4 es fenilo, L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-, R5 es fenilo, piridilo, benzo-1, 3-dioxolilo, pirazolilo o tiazolilo, todos los cuales son no sustituidos o sustituidos tal
como se define para Ar en la reivindicación 1, en la Subfórmula 26 X es N, Y es NH, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metilamino)metilo, (dimetil-amino)metilo, metilo,
etilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-(dimetil-amino)etilo, (etil-amino)metilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(alil-metilamino)etilo,
((terc. butil-oxi-carbonil)-metil-amino)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2-(piperidin-1-il)etilo o 2
(piperazin-1-il)etilo,
R2 es H o metoxi,
en la Subfórmula 27
X es N,
Y es NH,
L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo, metilo o
2-(dimetil-amino)etilo, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 28 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, R4 es fenilo, L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 29 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, R4 es fenilo, L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-, R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1,
R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 30 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, R4 es fenilo, L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-, R5 es fenilo, piridilo, benzo-1, 3-dioxolilo, pirazolilo o tiazolilo, todos los cuales son no sustituidos o sustituidos tal
como se define para Ar en la reivindicación 1, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 31 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo, metilo o
2-(dimetil-amino)etilo, R4 es fenilo, L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-, R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 32 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, R2 es L1-Ar, en la Subfórmula 33 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, L1 es un enlace, en la Subfórmula 34 X es N,
Y es NH, R1 es L1-R4, R4 es piperidinilo, en la Subfórmula 35 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, R4 es piperidinilo, R2 es L1-Ar, L1 es un enlace, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la Fórmula (I) anterior. En compuestos de mayor preferencia de las Subfórmulas 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 28, 29, 30 o 31 de la
Fórmula (I), (II) o (III), R4 es meta-fenileno. Entre los compuestos especialmente preferidos según la Fórmula (I), (II) y/o Fórmula (III) se incluyen aquellos que
se encuentran detallados en las Tablas 1, 2 y 3 a continuación, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. en la Subfórmula 37 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, R4 es piperidinilo, en la Subfórmula 38 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, R4 es piperidinilo, R2 es L1-Ar, L1 es un enlace, en la Subfórmula 39 X es CH, Y es NH, R1 es L1-R4,
L1 es metileno que es sustituido con aminometilo, (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo o 2-aminoprop-2-ilo, R4 es fenilo que es no sustituido o sustituido según se define para Ar en la reivindicación 1,
R2 es H, metoxi, metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o ciano, y los residuos restantes tienen el significado indicado para la Fórmula (I) anterior.
5 En compuestos de mayor preferencia de las Subfórmulas 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 28, 29, 30 o 31 de la Fórmula (I), (II) o (III), R4 es meta-fenileno. Entre los compuestos especialmente preferidos según la Fórmula (I), (II) y/o Fórmula (III) se incluyen aquellos que
se encuentran detallados en las Tablas 1, 2 y 3 a continuación, o las sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10 Tabla 1
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
1
Amida del ácido 4-[2metanosulfonilamino-1 -(2-metoxifenil) etilamino]-quinazolina8-carboxílico 416 >10 0,91
2
Amida del ácido 4-[2Amino-1-(3,4-diclorofenil)-etilamino] quinazolina-8carboxílico 376 0.0005 0.43
3
Amida del ácido 6-(3-Amino-propoxi) -4(4-trifluorometilbencil amino)-quinazolina-8carboxílico 420 0.197 7.6
4
Amida del ácido 4-[2Amino-1-(3-cloro-fenil)etilamino]-quinazolina8-carboxílico, 342 4.9
5
Amida del ácido 4-(2Amino-1-p-toliletilamino)-quinazolina8-carboxílico 322 0.0006 0.66
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
6
Amida del ácido 4(Pirrolidin-3-ilamino) quinazolina-8carboxílico 258 0.376
7
Amida del ácido 4(Piperidin-3-ilamino)quinazolina-8carboxílico 272 0.0615 6.5
8
Amida del ácido 4-((S)Piperidin-3-ilamino)quinazolina-8carboxílico 272 0.0491 4.300
9
Amida del ácido 4(Piperidin-4-ilamino)quinazolina-8carboxílico 272 3.92 10
10
Amida del ácido 4[(Piperidin-4-imetil)amino]-quinazolina-8carboxílico 286 2.58 1
11
Ácido 8-Carbamoil-4((S)-piperidin-3ilamino)-quinolina-3carboxílico 315 0.218 1.3
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
12
Amida del ácido 4-[2Amino-1-(3-metoxifenil) etilamino]-quinazolina8-carboxílico 338 0.0034 0.77
13
Amida del ácido 4-{2Amino-1-[3-(4fluorobenzoilamino)fenil]-etilamino}quinazolina-8carboxílico 445 0.0012 0.0012
14
Amida del ácido 4-(2Metilamino-1feniletilamino)quinazolina-8carboxílico 322 0.0038 0.45
15
Amida del ácido 4-((R)2-Ciano-1-feniletilamino)-quinazolina8-carboxílico 318 0.0031 0.28
16
Amida del ácido 4-(4Bromo-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 357 0.0066 0.23
17
Amida del ácido 4-(3,5-Dimetoxi bencilamino)quinazolina-8carboxílico 339 0.111 0.0072 0.0082
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
18
Amida del ácido 4[(furan-2-ilmetil)-amino]quinazolina-8carboxílico 269 0.262 0.0066 0.005
19
Amida del ácido 4[(Tiofen-2-ilmetil)amino]-quinazolina-8carboxílico 285 0.145 2.6
20
Amida del ácido 4-(3Bromo-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 357 0.0112 0.19
21
Amida del ácido 4-(4fenoxi-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 371 0.230 4.4
22
Amida del ácido 4-{3-[3(2-fluorofenil)-ureido]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 431 0.0783 0.31 0.2
23
Amida del ácido 4-{3-[3(2-clorofenil)-ureido]bencilamino }quinazolina-8carboxílico 447 0.0910 0.13 0.091 4.8
24
Amida del ácido 4-{3-[3(3-clorofenil)-ureido]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 447 0.135 1
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
25
Amida del ácido 4{3-[3-(2-Metoxifenil)ureido]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 443 0.156 0.0026 0.0025
26
Amida del ácido 4{3-[3-(3-fluorofenil)ureido]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 431 0.0559 0.0011 0.0056
27
Amida del ácido 4{3-[3-(4-fluorofenil)ureido]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 431 0.199 4.9
28
Amida del ácido 4(3,5-Difluorobencilamino)quinazolina-8carboxílico 315 0.0922 0.0008 6 0.0039
29
Amida del ácido 4[3-(3-Isopropilureido)bencilamino]quinazolina-8carboxílico 379 0.142 0.16
30
Amida del ácido 4(4-Metanosulfonilbencilamino)quinazolina-8carboxílico 357 0.0137 0.58
31
Amida del ácido 6Acetilamino-4bencilaminoquinazolina-8carboxílico 336 29.2 1.4
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
32
Amida del ácido 4-(2bromo-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 357 0.245 1.5
33
Amida del ácido 4,6-Bisbencilaminoquinazolina-8carboxílico 384 3.00 0.34
34
Amida del ácido 4-{3-[3(3-Metoxifenil)-ureido]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 443 0.0976 0.72 6.3
35
Amida del ácido 4-[3-(3Benzoil-ureido)bencilamino]quinazolina-8carboxílico 441 0.110 0.83 0.42
36
Amida del ácido 4-[3-(3Etil-ureido)bencilamino]quinazolina-8carboxílico 365 0.0676 1.8
37
Amida del ácido 4-{3-[3(3-Trifluorometilfenil)ureido]-bencilamino}quinazolina-8carboxílico 481 0.190 7.8
38
Amida del ácido 4-[(R)(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)amino]quinazolina-8carboxílico 319 1.03 7.9
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
39
Amida del ácido 4((1S,2R)-2-Hidroxiindan-1-ilamino)quinazolina-8 carboxílico 321 3.09 4.6
40
Amida del ácido 4-((R)1-Naftalen-1-iletilamino)-quinazolina8-carboxílico 343 0.0421 0.0006 6 0.011
41
Amida del ácido 4Bencilamino-6-[(piridin3-ilmetil)-amino]quinazolina 8carboxílico 385 2.69 6.9
42
Amida del ácido 4-((R)2-Hidroxi-1feniletilamino)quinazolina-8carboxílico 309 20.3 1.9
43
Amida del ácido 4bencilamino-6-[(1Himidazol-2-ilmetil)amino]-quinazolina-8carboxílico 374 8.40 0.7
44
Amida del ácido 4-{3-[3(4-clorofenil)-ureido]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 447 0.149 0.72
45
Amida del ácido 4-(3fenilcarbamoilbencilamino)quinazolina-8carboxílico 398 0.131 9.1
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
46
Amida del ácido 4-(3Carbamoil-bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 0 0.0482 0.013 0.0041
47
Amida del ácido 4-(3-Metilcarbamoilbencilamino)-quinazolina8-carboxílico 336 0.176 1.2 1.8
48
Ácido (S)-(8-Carbamoilquinazolin-4-ilamino)fenilacético 323 9.18 5.2
49
Amida del ácido 4-((S)-2Hidroxi-1-feniletilamino)quinazolina-8-carboxílico 309 0.541 0.54
50
ácido (R)-(8-Carbamoilquinazolin-4-ilamino)fenilacético 323 7.91
51
Amida del ácido 4-[(S)(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-1-il)amino]quinazolina-8-carboxílico 319 1.57 1.6 0.5
52
Amida del ácido 4-[3-(3-Trifluorometilbenzoilamino)bencilamino]-quinazolina-8carbox carboxílico 466 0.0307 1.2
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
53
Amida del ácido 4-[4-(3-Trifluorometilbenzoilamino)bencilamino]-quinazolina-8carboxílico 466 1.31 0.21
54
Amida del ácido 4-{3-[3-(2-Trifluorometilfenil) -ureido]bencilamino}-quinazolina-8carboxílico 481 0.0469 0.0047 0.022
55
Amida del ácido 4-[3-(3-mTolil-ureido)-bencilamino]quinazolina-8-carboxílico 427 0.0830 0.0021 0.0043
56
Amida del ácido 6-Amino-4bencilamino-quinazolina-8carboxílico 294 3.20 0.14
57
Amida del ácido 4-(3-fluorobencilamino)-6-metilquinazolina-8-carboxílico 311 6.44 1.3
58
Amida del ácido 4-((S)-2Metoxi-1-feniletilamino)quinazolina-8-carboxílico 323 0.253 2.5
59
Amida del ácido 4-((S)-2Azido-1-fenil-etilamino)quinazolina-8-carboxílico 334 0.0458 0.45
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
60
Amida del ácido 4-[4Aminometil-4-(4trifluorometoxifenil)piperidin-1-il)quinazolina-8-carboxílico 0 21.2 5.5
61
Amida del ácido 6Metoxi-4-(3trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 377 0.0031 0.2
62
Amida del ácido 4-{3[(Morfolin-4-carbonil)amino]-bencilamino} quinazolina-8-carboxílico 407 1.20 3.5
63
Amida del ácido 4-{3-[3(3-Metoxipropil)-ureido]bencilamino}quinazolina-8-carboxílico 409 0.456 9.7
64
Amida del ácido 4-{3-[3(2-Morfolin-4-iletil)ureido]-bencilamino}quinazolina-8-carboxílico 450 0.836 1.7
65
Amida del ácido 4-((S)-2Amino-1-fenil-etilamino)quinazolina-8carboxílico 308 0.0006 0.31 0.0014
66
Amida del ácido 4-{3[(Piperidin-1-carbonil)amino]-bencilamino}quinazolina-8-carboxílico 405 0.174 0.0084 0.0022
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
67
Amida del ácido 4-(2Bencilamino-etilamino)quinazolina-8-carboxílico 322 0.896 0.029 0.023
68
Amida del ácido 4-[3-(4-Metoxi benzoilamino)bencilamino]-quinazolina-8carboxílico 428 0.0202 0.0002 9 0.0003 5
69
Amida del ácido 4-[3-(4-Bromobenzoilamino)bencilamino]-quinazolina-8carboxílico 477 0.0090 0.0006 5 0.0007 1
70
Amida del ácido 4-[3-(4-Trifluorometoxibenzoilamino)bencilamino]-quinazolina-8carboxílico 482 0.111 1.9
71
Amida del ácido 4-[3-(4-Dimetilaminobenzoilamino)bencilamino]-quinazolina-8carboxílico 441 0.0117 0.0001 1 0.0005 2
72
Amida del ácido 4-{3[(Benzo[1,3]dioxol-5carbonil)amino]bencilamino}quinazolina-8-carboxílico 442 0.0097 0.0005 1 0.0012
73
Amida del ácido 4-(3fenilacetilaminobencilamino)quinazolina-8-carboxílico 412 0.0817 0.0026 0.0021
74
Amida del ácido 4-[3-(3,4-Difluoro benzoilamino)bencilamino]-quinazolina-8carboxílico 434 0.0146 0.0011 0.003
75
Amida del ácido 4-[3-(4-Trifluorometilsulfanil benzoilamino)-bencilamino]quinazolina-8-carboxílico 498 0.123 0.0003 9 0.0012
76
Amida del ácido 4-(3-Benzoilamino -bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 398 0.0546 1.9
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
77
Amida del ácido4-[3-(4fluoro-benzoilamino)bencilamino]-6-metoxiquinazolina-8carboxílico 446 0.0017 0.0004 0.0017
78
Amida del ácido 4-[3-(3Morfolin-4ilmetilbenzoilamino)bencilamino]quinazolina-8carboxílico 497 0.0462 0.2
79
Amida del ácido 4-{3-[2(4-clorofenil)acetilamino]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 446 0.0917 0.0084 0.0016
80
Amida del ácido 6-Etoxi4-[3-(4fluorobenzoilamino)bencilamino]quinazolina-8carboxílico 460 0.0118 0.0006 3 0.0078
81
Amida del ácido 4-{3-[2(4-Metoxifenil)acetilamino]bencilamino}quinazolina-8carboxílico 442 0.0337 2.1
82
Amida del ácido 4-((S)1-fenil-2[1,2,3]triazol-1iletilamino)-quinazolina8-carboxílico 360 0.0292 4.2
83
Amida del ácido 4-(4cloro-3-trifluorometilbencilamino)-6-metoxiquinazolina-8carboxílico 411 0.0018 0.378
84
Amida del ácido 4-[3-(2-Metoxietoxi)bencilamino]quinazolina-8carboxílico 353 0.653 6.2
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
85
Amida del ácido 4-[3-(2Morfolin-4-iletoxi)bencilamino]-quinazolina8-carboxílico 408 5.88 1.3
86
Amida del ácido 4-{3-[(6cloro-piridine-3-carbonil)amino]bencilamino}quinazolina-8-carboxílico 433 0.0115 0.0006 5 0.0004 6
87
Amida del ácido 6Metoxi-4-(4trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 377 0.0046 0.59
88
Amida del ácido 4-{3-[(6cloro-piridin-2-carbonil)amino]-bencilamino}quinazolina-8-carboxílico 433 0.199 0.005 0.0029
89
Amida del ácido 6Metoxi-4-((R)-1feniletilamino)quinazolina-8-carboxílico 323 0.0489 0.033
90
Amida del ácido 4-(2,5-Dimetoxi bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 339 0.0336 0.341
91
Amida del ácido 4-[3-(2-Dimetilaminoetoxi)bencilamino]quinazolina-8 carboxílico 366 1.65 1.6
92
Amida del ácido 4-(3-{2[Bis-(2-hidroxietil)amino]-etoxi}bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 426 1.20 0.058 0.088
93
Éster etílico del ácido 4(2-{3-[(8-Carbamoilquinazolin-4-ilamino)metil]-fenoxi}-etil)piperazin-1-carboxílico 479 3.93 0.92
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
94
Amida del ácido 4-{3-[(2cloro-piridin-4-carbonil)amino]bencilamino}quinazolina-8-carboxílico 433 0.0250 0.029 0.0025
95
Amida del ácido 4-(3,4Dicloro-bencilamino)-6metoxi-quinazolina-8carboxílico 378 0.0027 0.22
96
Amida del ácido 4-[2Amino-1-(4-metoxi-fenil)etilamino] quinazolina-8carboxílico 338 0.007 2
97
Amida del ácido 6Benciloxi-4-(4 trifluorometilbenciamino)quinazolina-8-carboxílico 453 0.432 2.8 2.5
98
Amida del ácido 4-{3-[(6Dimetilaminopiridin-3carbonil)-amino]bencilamino}-quinazolina8-carboxílico 442 0.0148 0.0009 7 0.0009 4
99
Amida del ácido 4-{3-[(6Dimetilaminopiridin-2carbonil)-amino]bencilamino}-quinazolina8-carboxílico 442 0.0136 0.0063 0.0007 3
100
Amida del ácido 4-{3-[(2Dimetilaminopiridin-4carbonil)-amino]bencilamino}-quinazolina8-carboxílico 442 0.0121 0.0015 0.0026
101
Amida del ácido 6Hidroxi-4-(4trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 363 0.0231 0.0003 2 0.0002 4
102
Amida del ácido 4-[2Amino-2-(4-cloro-3trifluorometilfenil)etilamino]-quinazolina-8carboxílico 410 0.0291 1
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
103
Amida del ácido 6-(2Morfolin-4-il-etoxi)-4-(4trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 476 0.541 0.036 3.5
104
Amida del ácido 6-(2Dimetilamino-etoxi)-4-(4trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 434 0.233 10
105
Amida del ácido 6-(2Pirrolidin-1-il-etoxi)-4-(4trifluorometil bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 460 0.219
106
Amida del ácido 6-{3-[(2Metoxi-etil)-metil-amino]propoxi}-4-(4trifluorometilbencilamino)-quinazolina8-carboxílico 492 0.195 0.0035 0.001
107
Amida del ácido 6-{3-[4(2-Hidroxi-etil)-piperazin1-il]-propoxi}-4-(4trifluorometilbencilamino)-quinazolina8-carboxílico 533 0.144 0.0034 0.004
108
Amida del ácido 6-(3Morfolin-4-il-propoxi)-4(4-trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 490 0.250 0.088 0.6
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
109
Amida del ácido 6-{3-[(2Hidroxi-etil)-metil-amino]propoxi}-4-(4 trifluorometilbencilamino)-quinazolina8-carboxílico 478 0.288 1.1
110
Amida del ácido 6-[3-(3Hidroxi-pirrolidin-1-il)propoxi]-4-(4 trifluorometilbencilamino)-quinazolina8-carboxílico 490 0.187 1.3 1.06
111
Amida del ácido 6-[3-((S)2-Hidroximetil-pirrolidin1-il)-propoxi]-4-(4trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 504 0.204 0.0067 0.027
112
Amida del ácido 6-[3-((S)2-Metoximetil-pirrolidin-1il)-propoxi]-4-(4trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 518 0.128 7.5
113
Amida del ácido 6-[3-(4Metil-piperazin-1-il)propoxi]-4-(4trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 503 0.138 0.068 0.0062
114
Amida del ácido 6-(3Piperidin-1-il-propoxi)-4(4-trifluorometil bencilamino) quinazolina-8-carboxílico 488 0.127 0.0001 8
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
115
Amida del ácido 6-[3-(2Hidroxi-etilamino)propoxi]-4-(4trifluorometilbencilamino)-quinazolina8-carboxílico 464 0.0601 0.0058 0.0016
116
Amida del ácido 4-[2Amino-1-(3-fluorofenil)etilamino]-quinazolina-8carboxílico 326 0.0005 0.28
117
Amida del ácido 4-(2Hidroxi-2-fenil-etilamino)quinazolina-8-carboxílico 309 0.0628 0.49
118
Amida del ácido 6-(3Metoxi-propoxi)-4-(4trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 435 0.0238 0.078 0.17
119
Amida del ácido 4-[2Amino-1-(2-metoxifenil)etilamino]-quinazolina-8carboxílico 338 0.0057 1.5 0.048
120
Amida del ácido 4-[2Acetilamino-1-(2metoxifenil)-etilamino]quinazolina-8-carboxílico 380 0.175 0.0019 0.0071
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
121
Amida del ácido 4-[2Amino-1-(3,4dimetoxifenil)etilamino]-quinazolina8-carboxílico 368 0.0005 4.9
122
Amida del ácido 4-(4-Benzoilaminofenilamino)-quinazolina8-carboxílico 384 0.658 0.59
123
Amida del ácido 4-Bencilaminoquinazolina-8carboxílico 279 0.0615 4.3
124
Amida del ácido 4-(3Etinil-fenilamino)quinazolina-8carboxílico 289 1.12 1
125
Amida del ácido 4-(3bromo-fenilamino)quinazolina-8carboxílico 343 0.671 1.48
126
Amida del ácido 4-(3Cloro-4-fluoro fenilamino)quinazolina-8carboxílico 318 3.48 6
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
127
Amida del ácido 4-(3Fluoro-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 297 0.0316 0.76 0.0015
128
Amida del ácido 4-[2-(4Metoxi-fenil)-etilamino]quinazolina-8carboxílico 323 0.242 10
129
Amida del ácido 4-(3,4Dicloro-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 348 0.0016 0.13
130
Amida del ácido 4-(4Metoxi-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 309 0.0300 0.23
131
Amida del ácido 4[(Naftalen-1-ilmetil)amino]-quinazolina-8carboxílico 329 0.0615 0.34 0.388
132
Amida del ácido 4-((S)1-Fenil-etilamino)quinazolina-8carboxílico 293 2.84 0.41
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
133
Amida del ácido 4-(4Fluoro-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 297 0.0431 0.092
134
Amida del ácido 4-(3-Trifluorometilbencilamino)quinazolina-8carboxílico 347 0.0133 00207 0.58
135
Amida del ácido 4-(2Metil-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 293 0.321 8.8
136
Amida del ácido 4Morfolin-4-ilquinazolina-8carboxílico 259 7.28 7.4
137
Amida del ácido 4-(2Metoxi-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 309 0.183 0.032
138
Amida del ácido 4(Indan-1-ilamino) quinazolina-8carboxílico 305 1.98 4.3
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
139
Amida del ácido 4[(Tetrahidro-furan-2ilmetil)-amino]quinazolina-8carboxílico 273 4.31 5.8
140
Amida del ácido 4-(2,4Difluoro-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 315 0.101 0.0022 0.0005 9
141
Amida del ácido 4-(2Cloro-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 314 0.243 0.74
142
Amida del ácido 4[(Piridin-2-ilmetil)amino]-quinazolina-8carboxílico 280 2.45 10
143
Amida del ácido 4-(2-Trifluorometil enzilamino)quinazolina-8carboxílico 347 0.469 0.0081 0.0076
144
Amida del ácido 4[(Benzo[1,3]dioxol-5 lmetil]-amino]quinazolina-8carboxílico 323 0.0272 0.0003 7 0.0039
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
145
Amida del ácido 4-(3Metoxi-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 309 0.0237 0.35
146
Amida del ácido 4-(4-Trifluorometilbencilamino)quinazolina-8carboxílico 347 0.0025 0.55 0.7
147
Amida del ácido 4-(3Metil-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 293 0.534 0.1
148
Amida del ácido 4-(2Fluoro-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 297 0.101 1
149
Éster terc-butilíco del ácido {4-[(8-Carbamoilquinazolin-4-ilamino)metil]-fenil}-carbámico 394 5.01 7.5
150
Amida del ácido 4-(4Hidroxi-bencilamino)quinazolina-8carboxílico 295 0.0769 0.58
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
151
Amida del ácido 4-(4Amino-bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 297 0.210 9.3
152
Amida del ácido 4-[4-(4fluorobenzoilamino)bencilamino]-quinazolina8-carboxílico 416 1.67 1.7
153
Amida del ácido 4-(3Amino-bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 297 0.247 1.8
154
Amida del ácido 4-(3Hidroxi-bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 295 0.0243 1.9 2.5
155
Éster terc-butílico del ácido {3-[(8-Carbamoilquinazolin-4-ilamino)metil]-fenil}-carbámico 394 0.256 0.57
156
Amida del ácido 4-(4Cloro-3trifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 382 0.0012 0.74 0.5
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
157
Amida del ácido 4-(3,5-Bistrifluorometilbencilamino)quinazolina-8-carboxílico 415 0.268 1.5
158
Amida del ácido 4[(Benzo[1,3]dioxol-5ilmetil)-amino]-quinoline8-carboxílico 322 0.706 5.2
159
Amida del ácido 4-[3-(4fluorobenzoilamino)bencilamino]-quinazolina8-carboxílico 416 0.0143 0.58 0.33
160
Amida del ácido 4-(4-Bencenosulfonilaminobencilamino)quinazolina-8-carboxílico 434 0.285 4.2
161
Amida del ácido 4-(3-Bencenosulfonilamino bencilamino)quinazolina-8-carboxílico 434 0.524 4.9
162
Amida del ácido 4-[3-(3fenil-ureido)bencilamino]-quinazolina8-carboxílico 413 0.152 0.0016 0.0015
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
163
Amida del ácido 4-[4-(3Fenil-ureido)bencilamino]quinazolina-8carboxílico 413 >18.5 0.41
164
Amida del ácido 6-Nitro4-(3-trifluorometil bencilamino)quinazolina-8carboxílico 392 16.8 5.9
165
Amida del ácido 6Amino-4-(3-trifluorometil bencilamino)quinazolina-8carboxílico 362 0.371 1.2
166
Amida del ácido 4-(4Cloro-3-trifluorometilbencilamino)-6-nitro quinazolina-8carboxílico 427 >24.6 10
167
Amida del ácido 4-(4Carbamoil-encilamino)quinazolina-8carboxílico 322 0.394 10
168
Amida del ácido 4-[(2,3Dihidro-benzofuran-5ilmetil)-amino]quinazolina-8carboxílico 321 0.0132 0.66
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
169
Amida del ácido 4-[(2,3Dihidro-benzofuran-5ilmetil)-amino]quinazolina-8carboxílico 319 0.0142 1
170
Amida del ácido 4-(3-Trifluorometilbencilamino)-quinoline8-carboxílico 346 0.132 0.0039 0.012
171
Amida del ácido 4-((R)1-Fenil-etilamino)quinazolina-8carboxílico 293 0.0850 0.002 0.0008 2
172
Amida del ácido 6Amino-4-(4-cloro-3trifluorometil bencilamino)quinazolina-8carboxílico 397 0.0723 0.0049 0.013
173
Amida del ácido 6Acetilamino-4-(4-cloro3-trifluorometil bencilamino)quinazolina-8carboxílico 439 0.141 3.6
174
Amida del ácido 6-Bencenosulfonilamino4-(4-cloro-3trifluorometilbencilamino)quinazolina-8carboxílico 537 3.13 3.4
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
175
Amida del ácido 4-(4Cloro-3-trifluorometilbencilamino)-6-(3-fenilureido)-quinazolina-8carboxílico 516 >36.4 6.8
176
Amida del ácido 4-(4Cloro-3-trifluorometilbencilamino)-6-[(piridin4-carbonil)-amino]quinazolina-8carboxílico 502 0.356 0.95 0.68
177
Amida del ácido 4-(4Cloro-3-trifluorometilbencilamino)-6-(3-fenilpropionilamino)quinazolina-8carboxílico 529 16.2 3.4
178
Amida del ácido 6Bencilamino-4-(4-cloro3-trifluorometilbencilamino)quinazolina-8carboxílico 487 1.65 1.2
179
Amida del ácido 4-(4cloro-3-trifluorometilbencilamino)-6[(isoxazol-5-carbonil)amino]-quinazolina-8carboxílico 492 5.55 0.34
180
Fluoruro de 4-[8Carbamoil-4-(4-cloro-3trifluorometil bencilamino)quinazolin-6ilcarbamoil]bencenesulfonil 583 4.46 0.11
(continuación)
Nº
Estructura Nombre Químico MS (M+1) IC50 de unión a p70S6 K [µM] IC50 de unión a Aurora A [µM] IC50 de unión a Aurora B [µM] IC50 de unión a PDK1 [µM]
181
Amida del ácido 4-(4Cloro-3-trifluorometilbencilamino)-6[(quinoxaline-2carbonil)-amino] quinazolina-8carboxílico 553 22.1 10
182
Amida del ácido 4-(4Cloro-3-trifluorometilbencilamino)-6-(2tiofen-2-il-acetilamino)quinazolina-8carboxílico 520 2.51 7.3
183
Amida del ácido 4-[3Cloro-4-(pyridin-2ilmetoxi)-fenilamino]quinazolina-8carboxílico 407 0.828 1
Tabla 2
El número de compuestos 191, 192, 198, 200, 203, 218, 220, 226, 227, 232, 260, 289, 290, 311, 318, 327, 328, 346, 354, 378, 393, 402, 407, 410, 413, 417, 439, 451, 455, 460, 468, 479, 480, 481, 504, 509, 513, 522, 523, 533, 534, 536, 740 y 741 fueron omitidos intencionadamente de la Tabla 2.
Donde el tautomerismo, por ejemplo, tautomerismo ceto-enol, de los compuestos de la presente invención o de sus profármacos puede ocurrir, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o la forma enol, son reclamadas por separado y juntas como mezclas en cualquier relación. Lo mismo se aplica para los estereoisómeros, por ejemplo, enantiómeros, isómeros cis/trans, confórmeros y similares.
Si se desea, los isómeros se pueden separar mediante métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo mediante cromatografía líquida. Lo mismo tiene aplicación para los enantiómeros, por ejemplo, mediante el uso de fases estacionarias quirales. Adicionalmente, los enantiómeros se pueden aislar convirtiéndolos en diastereómeros, es decir, mediante el acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, la posterior separación de los diastereómeros resultantes y el corte del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la presente invención se puede obtener a partir de la síntesis estereoselectiva utilizando materiales de partida ópticamente puros.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal o solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable. El término “sales farmacéuticamente aceptables” hace referencia a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En casos donde los compuestos de la presente invención contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables correspondientes, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. De esta manera, los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en forma de sal, y se pueden utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la presente invención los cuales contienen uno o más grupos básicos, es decir grupos los cuales pueden ser protonados, pueden estar presentes en forma de sal y se pueden utilizar de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalendisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfanílico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos para la persona experta en el arte. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye además de las formas de sal mencionadas, sales interiores o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas se pueden obtener mediante métodos usuales que son conocidos para una persona experta en el arte, por ejemplo al poner en contacto éstos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o por medio del intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención que, debido a una baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para el uso en productos farmacéuticos, pero las cuales se pueden utilizar, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, la presente invención hace referencia a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo junto con un soporte farmacéuticamente aceptable.
Una “composición farmacéutica” significa uno o más ingredientes activos, y uno o más ingredientes inertes que constituyen el soporte, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquier uno o dos de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más compuestos diferentes como ingredientes activos, tales como uno o más compuestos adicionales de la presente invención, o un compuesto profármaco u otros inhibidores de p70S6K.
Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, parenteral (que incluye la vía subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso determinado dependerá de la naturaleza y la gravedad de las condiciones que son tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Se pueden presentar de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia.
En un modo de realización, dichos compuestos y composición farmacéutica son para el tratamiento de un cáncer tal como por ejemplo cáncer de cerebro, pulmonar, de colon, epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, hepático, ovárico, de próstata, colorrectal, uterino, rectal, esofágico, testicular, ginecológico, cáncer de tiroides, melanoma, malignidades hematológicas tales como leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumores sólidos o líquidos. Preferiblemente, el cáncer a ser tratado se selecciona de cáncer de mama, colorrectal, pulmonar, de próstata o pancreático o glioblastoma.
La invención también hace referencia al uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de p70S6K, además de enfermedades moduladas por la cascada de p70S6K en mamíferos, o trastornos mediados por la proliferación aberrante, tales como el cáncer y la inflamación.
La invención también hace referencia a un compuesto o composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En un modo de realización, el compuesto o composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro y degeneración macular relacionada con la edad.
Esta invención también hace referencia a un compuesto o composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular fuera de lo normal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención,
o una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de otro agente terapéutico anticancerígeno, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, y del agente quimioterapéutico son efectivas de manera conjunta en la inhibición del crecimiento anormal de células. Muchos agentes terapéuticos anticancerígenos se conocen actualmente en el arte. En un modo de realización, el agente terapéutico anticancerígeno es un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas, inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos. En otro modo de realización, el agente terapéutico anticancerígeno es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en bevacizumab, anticuerpos específicos para CD40, chTNT-1/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos específicos para IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. En todavía otro modo de realización, el agente terapéutico anticancerígeno es un inhibidor de otra proteína quinasa, tal como Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (también conocida como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-AbI, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 y Erk.
La presente descripción además hace referencia a un método para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero o para tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con terapia de radiación, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, están en combinación con la terapia de radiación efectivas en la inhibición del crecimiento anormal de células o el tratamiento
del trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación son conocidas en el arte, y estas técnicas se pueden utilizar en la terapia de combinación descrita en el presente documento. La administración de un compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar según se describe en la presente solicitud. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden hacer las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación, a efectos de la eliminación y/o inhibición del crecimiento de tales células.
Por consiguiente, la presente descripción hace referencia además a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero para el tratamiento con radiación que comprende la administración a un mamífero de una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad que es efectiva en la sensibilización de células anormales frente al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para determinar las cantidades efectivas de tales compuestos descritos en el presente documento. La invención también hace referencia a un método para inhibir el crecimiento anormal de células en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato, o profármaco, farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado isotópicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales, y agentes antiproliferativos.
En el uso práctico, los compuestos de la presente invención se pueden combinar como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un soporte farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas de elaboración de compuestos convencionales. El soporte puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo por vía oral o parenteral (incluyendo la vía intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. En el caso de las preparaciones líquidas por vía oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o soportes tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, sustancias aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. En el caso de preparaciones sólidas orales, la composición puede tomar formas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos duros y suaves, siendo las preparaciones orales sólidas de mayor preferencia sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente soportes farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos por medio de técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje del compuesto activo en estas composiciones puede variarse, por supuesto, y puede encontrarse, de manera conveniente, entre aproximadamente un 2 por ciento a aproximadamente un 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación efectiva. Los compuestos activos también se pueden administrar por vía intranasal como, por ejemplo, en forma de gotas líquidas o pulverización.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener una sustancia aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un soporte líquido tal como un aceite graso.
Otros materiales diversos pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden ser recubiertos con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil-y propilparabenos como conservantes, un colorante y un saborizante, tal como sabor de cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclados adecuadamente con un surfactante tal como hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas que son adecuadas para su uso en forma inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles, y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado que exista una fácil idoneidad para su inyección con jeringuilla. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El soporte puede ser
un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Cualquier vía adecuada de administración se puede emplear para proporcionar a un mamífero, especialmente un humano, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede emplear la administración por vía oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similar. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. De manera preferente, los compuestos de la presente invención se administran por vía oral.
La dosificación efectiva de un ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto en particular empleado, el modo de administración, la condición que está siendo tratada y la gravedad de la condición que es tratada. Tal dosificación puede ser determinada fácilmente por una persona experta en el arte.
Cuando se trabaja en el tratamiento o prevención del cáncer, la inflamación u otras enfermedades proliferativas para las cuales están indicados los compuestos de la presente invención, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente desde 0,01 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrados preferiblemente como una dosis diaria individual. Para la mayoría de mamíferos grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 0,1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos, de manera preferible desde aproximadamente 0,2 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente desde aproximadamente 0,2 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
La invención también hace referencia a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal, solvato o profármaco fisiológicamente aceptable del mismo, y
b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo del medicamento adicional.
El conjunto comprende envases adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, donde cada una contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones y una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
Sección experimental
Algunas abreviaciones que pueden aparecer en esta solicitud son tal como se detalla a continuación:
Abreviaciones
Designación
ACN
Acetronitilo
ATP
Adenosín trifosfato
B
Pico amplio
BSA
Albúmina de suero bovino
CDI
N,N-Carbonildiimidazol
d
Doblete
DBU
1,8-diazabiciclo-[5.4.0] -undec-7-eno
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
Diclorometano
dd
Doblete de dobletes
DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
(continuación)
Designación
DMEM
Medio de Eagle modificado por Dulbecco
DMF
N,N-Dimetilformamida
DMSO
Sulfóxido de dimetilo
DTT
Ditiotreitol
EDCI
Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético
equiv.
equivalentes
Et
etilo
h
Hora
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetano-sulfónico
HPLC
Cromatografía líquida de alta presión
IPA
Alcohol isopropílico
LC/MS
Cromatografía líquida acoplada a la espectrometría de masas
LiHMDS
Hexametildisilazida de litio
m
Multiplete
M
Ión molecular
m/z
Relación de masa con respecto a carga
Me
Metilo
min
Minuto
MS
Espectrometría de masas
N
Normal (unidad de concentración)
NMO
N-óxido de 4-metilmorfolina
RMN
Resonancia Magnética Nuclear
GP
Grupo de protección
psi
Libras por pulgada cuadrada
q
Cuarteto (o quartet)
Rf
Factor de retención
RPMI
Series de Medios Roswell Park Memorial Institute
Ta
Temperatura ambiente
Rt.
Tiempo de retención
s
Singlete
Terc
Terciario
TFA
Acido trifluoroacético
THAB
Bromuro de tetrahexilamonio
THF
Tetrahidrofurano
TLC
Cromatografía de capa fina
TRIS
tris(hidroximetil)aminometano
(continuación)
Designación
TsOH
Ácido p-toluensulfónico
UV
Ultravioleta
VIS
Visible
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas y Ejemplos, utilizando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente por los siguientes ejemplos específicos.
Además, al utilizar los procedimientos descritos en el presente documento, en conjunción con las destrezas habituales en el arte, se pueden preparar fácilmente los compuestos adicionales de la presente invención reivindicados en el presente documento. No debe interpretarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos, sin embargo, forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Aquellas personas expertas en el arte entenderán fácilmente que variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden utilizar para preparar estos compuestos.
Los presentes compuestos se aíslan generalmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas descritas anteriormente. Las bases libres de amina que corresponden a las sales aisladas se pueden generar mediante neutralización con una base adecuada, tal como hidrogenocarbonato de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y la extracción de la base libre de amina liberada en un disolvente orgánico, seguido por evaporación. La base libre de amina, aislada de esta manera, se puede convertir además en otra sal farmacéuticamente aceptable mediante disolución en un disolvente orgánico, seguido por la adición del ácido apropiado y la evaporación, precipitación o cristalización posterior.
La invención será ilustrada, pero no limitada a, mediante la referencia a los modos de realización específicos que se describen en los siguientes esquemas y ejemplos. A menos que se indique de otra manera en los esquemas, las variables tienen el mismo significado que se describe anteriormente.
A menos que se especifique de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen a partir de proveedores comerciales y se utilizan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique de otra modo, todas las temperaturas se expresan en ºC y todas las reacciones se realizan a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron bien mediante cromatografía en sílice o mediante HPLC preparativa.
La presente invención también hace referencia a procesos para la fabricación de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III) y las Subfórmulas 1 -39, además de aquellos revelados en las Tablas 1, 2 y 3, de acuerdo con los esquemas y ejemplos de trabajo descritos de aquí en adelante.
En particular, la presente invención hace referencia a un proceso para la fabricación de compuestos de la Fórmula (I), en donde X es N e Y es NH, y todos los demás sustituyentes tienen el significado según se ha definido para la Fórmula (I) en la reivindicación 1, en donde un compuesto de ácido carboxílico de la Fórmula (I-III)
se hace reaccionar con LA-OH para producir el correspondiente éster LA carboxílico de la Fórmula (I-II) que se hace reaccionar a continuación con H2N-R1 para producir un compuesto de la Fórmula (I-I)
que finalmente se convierte en la amida carboxílica de la Fórmula I
Procedimientos Sintéticos Generales Esquema 1 El esquema 1 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los Ejemplos 1 – 49 de acuerdo con la Subfórmula
10 (Ia) de la Fórmula (I):
en donde R1 tiene el significado según se ha definido para la Fórmula (I) anteriormente. Esquema 2 El esquema 2 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los Ejemplos 53 – 56 de acuerdo a la Fórmula (I):
en donde R1 tiene el significado según se ha definido para la Fórmula (I) anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención hace referencia además a un proceso para la fabricación de compuestos de la Fórmula (If), e donde un compuesto de la Fórmula (Ih) se hace reaccionar con H2N-R1 para producir un 10 compuesto amina de la Fórmula (Ig), que se convierte a continuación en una carboxamida de la Fórmula (If).
Esquema 3
El esquema 3 ilustra la vía de síntesis utilizada para la síntesis de los Ejemplos 57 – 75 de acuerdo con la Fórmula (I):
en donde R es H, A, L1-Ar, COA, CO-L1-Ar, SO2A, SO2-L1-Ar, CONHA o CONH-L1-Ar, y A, L1, Ar y R1 tienen el significado según se ha definido para la Fórmula (I) anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención hace referencia además a un proceso para la fabricación de compuestos de
5 la Fórmula (Ii), en donde un éster de la Fórmula (Io) se hace reaccionar con H2N-R1 para producir un compuesto amina de la Fórmula (In), que es saponificado entonces para producir un ácido carboxílico de la Fórmula (Im), que se convierte adicionalmente en una carboxamida de la Fórmula (Ik), que se reduce a continuación a un compuesto de la Fórmula (Ij), que se convierte finalmente en un compuesto de la Fórmula (Ii).
Esquema 4
10 El esquema 4 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 255, 975, 281, 286, 300, 319, 322, 333, 338, 353, 366, 370, 379, 403, 405, 462, 486, 510, 529 y 712 de acuerdo a la Fórmula (I):
a) éster metílico del ácido 3-amino-3-(3-nitrofenil)propanoico
Al ácido 3-amino-3-(3-nitrofenil)propanoico (20,00 g; 95,15 mmol; 1,00 eq.) en MeOH (300 mL) se añadió cloruro de tionilo (50,00 ml; 761,22 mmol; 8,00 eq.) a 0 °C lentamente. A continuación la mezcla se calentó a temperatura
5 ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (MeOH: DCM = 15:85) para obtener 20 g del compuesto del título. LCMS [225 (M+1)].
b) éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-nitrofenil)propanoico
A una mezcla de 3-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de metilo (1,00 g; 4,46 mmol; 1,00 eq.) y N,N-dietiletanamina
10 (1,88 ml; 13,38 mmol; 3,00 eq.) en THF (30 mL), se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,17 g; 5,35 mmol; 1,20 eq.) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La sal de TEA precipitada se eliminó mediante filtración. El filtrado fue concentrado y purificado mediante cromatografía Flash en gel de sílice con EtOAc/hexanos al 30% como el eluyente para obtener 1,4 g del compuesto del título. LCMS [325 (M+1)].
c) éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-1-(3-nitrofenil)propil]-carbámico
A una solución de 3-[(terc-butoxicarbonil)aminol-3-(3-nitrofenil)propanoato de metilo (26,00 g; 80,16 mmol; 1,00 eq.) en THF anhidro (200 mL), se añadió hidrido(diisopropil)aluminio (280,58 ml; 1,00 M; 280,58 mmol; 3,50 eq.) a -78 ºC. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 5h. A continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 15 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con éter. La capa etérea se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente fue eliminado y el producto crudo fue prificado mediante cromatografía Flas en gel de sílice (EtOAc:Hex = 20:80 a 50:50), para obtener 22 g de producto céreo. LCMS [196 (M-Boc].
d) 3-Metoxi-1-(3-nitrofenil)-propilamina
A una solución de [3-hidroxi-1-(3-nitrofenil)propil]carbamato de terc-butilo (2 g; 6,75 mmol; 1,00 eq.) en THF anhidro (10 mL), se añadió NaH (567 mg; 14,17 mmol; 2,10 eq.) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se añadió yoduro de metilo (1,53 g; 7,42 mmol; 1,10 eq.). La mezcla se agitó durante 2 horas a 0 ºC. Después del trabajo, el producto crudo fue purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc: Hex = 1:4) para obtener 1,5 g de [3-metoxi-1-(3-nitrofenil)propil]carbamato de terc-butilo.
A una solución de [3-metoxi-1-(3-nitrofenil)propil]carbamato de terc-butilo (1,5 g; 4,83 mmol; 1,00 eq.) en MeOH (2 mL), se añadió cloruro de hidrógeno (12,08 ml; 4,00 M; 48,33 mmol; 10,00 eq.). La mezcla se agitó durante 2 h. Después de retirar el disolvente, el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de K2CO3, se secó y se concentró. El producto crudo (1,0 g) se utilizó como tal para la siguiente reacción sin purificación. LCMS [211 (M+1)].
e) 4-[1-(3-Amino-fenil)-3-metoxi-propilamino]-quinazolina-8-carboxamida
Una mezcla de 4-cloroquinazolina-8-carboxilato de metilo (1,0 g; 4,49 mmol, 1,0 eq.), 3-metoxi-1-(3-nitrofenil)propan1-amina (1, 038g; 4,94 mmol; 1,10 eq.) y trietilamina (3,16 ml; 22,46 mmol; 5,00 eq.) en acetonitrilo (20 mL), se agitó durante la noche a 60 ºC. El disolvente fue retirado y el 4-{[3-metoxi-1-(3-nitrofenil)propil]amino}quinazolina-8carboxilato de metilo (1,744 g) crudo, se utilizó para la siguiente reacción.
A una solución de 4-{[3-metoxi-1-(3-nitrofenil)propil]amino}quinazolina-8-carboxilato de metilo (1,74 g; 4,40 mmol) en metanol, se añadió amoniaco metalónico (7N) (30,00 ml; 7,00 M; 210,00 mmol) y se agitó durante 3 días. El material insoluble se eliminó mediante filtración y se concentró. La 4-{[3-metoxi-1-(3-nitrofenil)propil]amino} quinazolina-8carboxamida (1,5 g) cruda, fue utilizada para la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución de 4-{[3metoxi-1-(3-nitrofenil)propil]amino} quinazolina-8-carboxamida (1,5 g) en MeOH (30 mL), se añadió paladio en carbón activo (400 mg) y la mezcla fue hidrogenada a 40 psi durante 4 h. Se filtró a través de una almohadilla de Celite y el disolvente se eliminó. El producto crudo (1,2 g) se utilizó como tal para la formación de amidas. LCMS [352 (M+1)].
Esquema 5
El esquema 5 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los Ejemplos 189, 196, 208, 209, 212, 215, 219, 223, 228, 233, 249, 252, 254, 265, 273, 287, 296, 313, 314, 332, 335, 360, 361, 363, 365, 391, 392, 399, 418, 422, 437, 450, 458, 490, 493, 495, 500, 524, 527, 664, 695, 697, 698, 700, 703, 704 de acuerdo a la Fórmula (I):
Amida del ácido 4-[1-(3-Amino-fenil)-3-pirrolidin-1-il-propilamino]-quinazolina-8-carboxílico
5 A una solución de [3-hidroxi-1-(3-nitrofenil)propil]carbamato de terc-butilo (4,00 g; 13,50 mmol; 1,00 eq.) en DCM anhidro (15 mL) y N,N-dietiletanamina (2,82 ml; 20,25 mmol; 1,50 eq.) a 0 °C, se añadió cloruro de 4metilbencenosulfonil (3,09 g; 16,20 mmol; 1,20 eq.) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después del trabajo, el producto crudo fue purificado mediante cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc:Hex de 10:90 a 20:80) para proporcionar 5,5 g de 4-metilbencenosulfonato de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3
10 nitrofenil)propilo.
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3-nitrofenil)propilo (2,00 g; 4,44 mmol; 1,00 eq.) en THF (10 mL), se añadió pirrolidina (3,73 ml; 44,39 mmol; 10,00 eq.) y la mezcla se agitó durante la noche. Después de la concentración, el producto aceitoso fue utilizado para la siguiente reacción sin ninguna purificación.
A una solución de [1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]carbamato de terc-butilo (1,4 g. 72 mg; 4,00 mmol) en MeOH (2 mL), se añadió cloruro de hidrógeno (15,00 ml; 4,00 M; 60,00 mmol) en dioxano. La mezcla se agitó durante 2 h. Después de eliminar el disolvente, se suspendió el residuo en EtOAc y se lavó con K2CO3 saturado. Se secó, se concentró. La 1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropan-1-amina cruda (900 g) fue utilizado como tal para la siguiente etapa. LCMS [250 (M+H].
Una mezcla de 4-cloroquinazolina-8-carboxilato de metilo (891 mg; 4,00 mmol; 1,00 eq en acetonitrilo (20 mL), 1-(3nitrofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropan-1-amina (997 mg; 4,00 mmol; 1,00 eq.) y trietilamina (2,81 ml; 20,00 mmol; 5,00 eq.), se agitó durante la noche. El sólido precipitado se filtró y se secó. El 4-{[1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]amino} quinazolina-8-carboxilato de metilo (1,654 g) crudo se utilizó para la siguiente reacción.
Una suspensión de 4-{[1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]amino} quinazolina-8-carboxilato de metilo (1654,83 mg; 3,80 mmol; 1,00 eq.) y amoniaco (16,29 ml; 7,00 M; 114,00 mmol; 30,00 eq.) en MeOH se agitó durante 2 días. Después de la concentración, se obtuvo (1,3 g) de 4-{[1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]-amino} quinazolina-8carboxamida.
A una solución de 4-{[1-(3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]-amino} quinazolina-8-carboxamida (1,22g; 2,90 mmol) en DMF (50 mL), se añadió paladio sobre carbón activo (200 mg) y la mezcla fue hidrogenada bajo H2 durante la noche a 40 psi. Se filtró a través de una almohadilla de Celite y el disolvente se eliminó. El producto fue triturado con EtOAc, el sólido se filtró y se secó para obtener 0,95 g del compuesto del título puro.
El intermedio amida del ácido 4-[1-(3-Amino-fenil)-3-pirrolidin-1-il-propilamino]-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación de los ejemplos 360, 418, 422, 524, 697.
Esquema 6
El esquema 6 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 240, 244, 246, 247, 250, 261, 266, 272, 280, 291, 292, 294, 299, 301, 308, 309, 321, 323, 331, 334, 339, 358, 359, 371, 383, 385, 386, 390, 394, 395, 402, 404, 414, 421, 425, 426, 429, 430, 434, 440, 442, 446, 452, 456, 461, 463, 464, 471, 472, 475, 476, 496, 497, 498, 501, 506, 507, 512, 525, 543, 544, 546, 551, 552, 553, 554, 557, 558, 561, 563, 566, 567, 568, 570, 572, 575, 580, 582, 585, 587, 588, 592, 600, 601, 605, 606, 610, 617, 622, 624, 625, 629, 629, 631, 636, 637, 645, 646, 649, 650, 651, 653, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 663, 665, 666, 667, 668, 670, 671, 672, 677, 678, 679, 681, 682, 685, 686, 689, 693, 694, 701, 714, 715, 717 y 718 de acuerdo a la Fórmula (I):
Amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico
A una solución de 4-oxo-3,4-diidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (11,80 g; 57,79 mmol; 1,00 eq.) en MeCN
5 (50,00 ml), se añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (10,37 ml; 57,79 mmol; 1,00 eq.) seguido de cloruro de Nbencil-N,N-dietiletanaminio (26,33 g; 115,58 mmol; 2,00 eq.). A continuación se añadió oxicloruro de fósforo (26,53 ml; 288,95 mmol; 5,00 eq.) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 90 ºC en 400 ml de 2N NaOH que contenía hielo picado. El precipitado 4-cloroquinazolina-8-carboxilato de metilo se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 10,2 g. Rendimiento 79,28%. MS(M+1) 222/224.
10 A una mezcla de -cloroquinazolina-8-carboxilato de metilo (2,0 g; 8,98 mmol; 1,00 eq.) y N-etil-N-isopropilpropan-2amina (3,23 ml; 17,97 mmol; 2,00 eq.) en acetonitrilo (20,00 ml), se añadió [3-(1-aminoetil)fenil]carbamato de tercbutilo (2,3 g; 9,43 mmol; 1,05 eq.), la mezcla de reacción se agitó a Ta durante la noche. Después de la concentración, se añadió amoniaco metanólico (12,83 ml; 7,00 M; 89,83 mmol; 10,00 eq.), agitado a Ta durante 48 h. Se obtuvo éster terc-butílico del ácido {3-[1-(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-etil]-fenil}-carbámico como un sólido
15 de color amarillo, que fue utilizado como tal para la siguiente reacción. MS (M+1) 408.
A una solución de éster terc-butílico del ácido {3-[1-(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-etil]-fenil}-carbámico en metanol (20 ml), se añadió cloruro de hidrógeno metanólico (22,46 ml; 4,00 M; 89,83 mmol; 10,00 eq.). Se agitó durante la noche y el sólido resultante se filtró para obtener 2,0 g del producto del título en un rendimiento total del 64% MS (M+1) 307.
Esquema 7
El esquema 7 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 564, 577, 590, 612, 626, 638 de acuerdo a la Fórmula (I):
Amida del ácido 4-(3-Amino-bencilamino)-6-(1,2-dihidroxi-etil)-quinazolina-8-carboxílico
Se disolvió 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (5,00 g; 24,49 mmol; 1,00 eq.) en ácido sulfúrico (50,00 ml; 938,01 mmol; 38,31 eq.), mientras se enfriaba con un baño de agua. A continuación se añadió Nyododsuccinamida (44,07 g; 195,90 mmol; 8,00 eq.). La mezcla se agitó a Ta durante 21 horas, a continuación se calentó a 40 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 8 días. La mezcla de reacción se vertió en una solución enfriada de 2N NaOH. Una solución de 50m al 15% de -NaS2SO3 se añadió y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se filtró el producto 6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo para obtener un sólido de color blanco (3,5g, 43,5 %).
A una mezcla de 6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (1,00 g; 3,03 mmol; 1,00 eq.) y N-etilN-isopropilpropan-2-amina (0,54 ml; 3,03 mmol; 1,00 eq.) en MeCN (5,00 ml), se añadió cloruro de N-bencil-N,Ndietiletanaminio (1,38 g; 6,06 mmol; 2,00 eq.), a continuación se añadió oxicloruro de fósforo (1,39 ml; 15,15 mmol; 5,00 eq.) lentamente.La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 90 ºC, se vertió en una solución de 2N naOH (22 ml) que contenía hielo picado. Se filtró, se lavó con agua y se recogieron 850 g de éster metílico del ácido 4-Cloro-6-yodo-quinazolina-8-carboxílico en un rendimiento del 80%.
A una solución de 4-cloro-6-yodoquinazolina-8-carboxilato (884 mg; 2,54 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (10,00 ml), se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,14 ml; 6,34 mmol; 2,50 eq.) y [3-(aminometil)fenil-carbamato de tercbutilo (592 mg; 2,66 mmol; 1,05 eq.). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante la noche. El producto 4-({3-[(tercbutoxicarbonil)amino]bencil}amino)-6-yodoquinazolina-carboxilato de metilo se filtró con acetronicilo y éter para 1,08 g en un rendimiento del 79%.
Una mezcla de 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]bencil}amino)-6-yodoquinazolina-8-carboxilato de metilo (110 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (8,45 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), acetato de paladio(II) (2,31 mg; 0,01 mmol; 0,05 eq.) y tributil(vinil)estannano (0,07 ml; 0,25 mmol; 1,20 eq.) en dioxano, se calentó en un tubo sellado herméticamente durante 5 minutos en un microondas a 100 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de KF al 20%, se filtró, y el filtrado se lavó con NH4Cl acuoso y salmuera. Después de la concentración, el 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]bencil}amino)-6-vinilquinazolina-8carboxilato de metilo fue purificado mediante cromatografía flash para obtener 60 mg en un rendimiento del 67%.
A una solución de 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]bencil}amino)-6-vinilquinazolina-8-carboxilato de metilo (60,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) en acetona (8,00 ml) y aguar (1,00 ml), se añadió 4-óxido de 4-metilmorfolina (48,53 mg; 0,41 mmol; 3,00 eq.) y 20 ul de tetróxido de osmio (solución al 2,5 % en peso en 2-metil 2-propanol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y purificó mediante HPLC, para obtener [3({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-dihidroxietil)quinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo. 62 mg, rendimiento 95%. MS (M+1) 467.
A una solución de [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-dihidroxietil) quinazolin-4-il]amino} metil)fenil]carbamato de tercbutilo (25,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) en metanol, se añadió 4,0 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (0,14 ml; 4,00 M; 0,55 mmol; 10,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante 1 h y se evaporó totalmente del disolvente para obtener el compuesto del título MS (M+1) 354.
Este intermedio fue utilizado para la preparación del ejemplo 577.
Esquema 8 El esquema 8 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 550, 618, 674, 743 de acuerdo a la Fórmula (I):
Las etapas (a) a (e) se realizan tal como se describe en el Ejemplo 743. Esquema 9 El esquema 9 ilustra la vía general utilizada para la síntesis del ejemplo 539.
Las etapas individuales se llevan a cabo tal como se describe en el Ejemplo 539. Esquema 10 El esquema 10 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 477, 526, 549, 569, 574, 594, 603, 611,
616, 621 628 y 642.
Esquema 11
El esquema 11 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 427, 540, 581, 595, 602, 615, 619, 630 y 684.
Esquema 13 El esquema 13 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 398, 609, 614, 634, 635 y 673.
Esquema 14 El esquema 14 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 538 y 559
Las etapas individuales se realizan tal como se describe en el Ejemplo 538. Esquema 15 El esquema 15 ilustra la vía general utilizada para la síntesis de los ejemplos 555, 556, 562, 578, 579, 597, and 744.
Las etapas individuales se realizan tal como se describe en el Ejemplo 744. Esquema 16 El esquema 16 ilustra la vía general utilizada para la síntesis del ejemplo 542
Las etapas individuales se realizan tal como se describe en el Ejemplo 542. Metodología analítica Se realizó LC/MS analítica utilizando los siguientes tres métodos:
Método A: Se utilizó una columna Discovery C18, de 5 µm, 3 x 30 mm, a una tasa de flujo de 400 µL/min, bucle de muestra 5 µL, fase móvil: (A) agua con ácido fórmico al 0,1%, fase móvil, (B) metanol con ácido fórmico al 0,1%; los tiempos de retención se dan en minutos. Detalles del método: (I) se ejecuta en una Bomba cuaternaria G1311A (Agilent) con un detector de matriz de diodos de UV/VIS G1315B (Agilent) y un detector MS Finnigan LCQ Duo en ESI + modo con detección UV a 254 y 280 nm con un gradiente de 15-95% (B) en un gradiente lineal de 3,2 min, (II) se mantiene durante 1,4 minutos a un 95% (B), (III) disminuye del 95-15% (B) en un gradiente lineal de 0,1 min, (IV) se mantiene durante 2,3 min al 15% (B).
Método B: Una columna Waters Symmetry C18, 3,5 µm, 4,6 x 75 mm a una tasa de flujo de 1 mL/min, bucle de muestra 10 µL, fase móvil (A) es agua con 0,05% TFA, fase móvil (B) es ACN con 0,05% TFA; los tiempos de retención se dan en minutos. Detalles del método: (I) se ejecuta en una Bomba Binaria G1312A (Agilent) con un detector de matriz de diodos de UV/VIS G1315B (Agilent) y un detector MS G1956B (SL) de Agilent en ESI + modo con detección UV a 254 y 280 nm con un gradiente de 20-85% (B) en un gradiente lineal de 10 min, (II) se mantiene durante 1 minuto a un 85% (B), (III) disminuye del 20-85% (B) en un gradiente lineal de 0,2 min, (IV) se mantiene durante 3,8 min al 20% (B).
Método C: Gradiente: 4,2 min/ Flujo: 2 ml/min 99:01 – 0:100 Agua + 0,1% (Vol.) TFA; Acetonitrilo + 0,1% (Vol.) TFA; 0,0 a 0,2 min: 99:01; 0,2 a 3,8 min: 99:01→ 0:100: 3,8 a 4,2 min: 0:100; Columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm longitud, 3 mm diámetro; Longitud de onda: 220nm.
HPLC quiral analítica
Se realizó HPLC quiral analítica utilizando una columna ChiralPak AD-H (250 X 4,6 mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd. en un sistema Agilent serie 1100. El método utilizó un volumen de inyección de 5,0 µL, con una tasa de flujo de i mL/min de metanol al 100% durante 15 minutos a 25 ºC, y detección UV a 254 y 280 nm.
HPLC preparativa
Se realizó la HPLC preparativa utilizando bien una columna Waters Atlantis dC18 OBD ™ de 10 µM (30 X 250 mm) o una columna Waters Sunfire Prep C18 OBD de 10 µM (30 X 250 mm). Las columnas fueron utilizadas a una tasa de flujo de 60 mL/min en un sistema Waters Prep LC 4000 equipado con un bucle de muestra (10 mL) y un detector ISCO UA-6 UV/Vis. La fase móvil se extrajo de dos depósitos de disolvente que contenían (A) agua y (B) acetonitrilo de grado HPLC, Una ejecución preparativa habitual utilizó un gradiente lineal (por ejemplo, 0-60 % de disolvente B sobre 60 minutos).
Ejemplos
Los ejemplos de trabajo presentados a continuación tienen la intención de ilustrar modos de realización particulares de la invención, y no tienen la intención de limitar de ninguna manera el alcance de la especificación o de las reivindicaciones.
Síntesis Química
En esta sección se proporcionan detalles experimentales para una selección de los compuestos de Ejemplo detallados en las Tablas 1 y 2 anteriores, y la síntesis de intermedios de los mismos.
Tabla 1
1. 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo Se trató ácido 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxílico (5,0 g, 26,3 mmol) con una solución de ácido sulfúrico ((1,2 equivalentes) en MeOH anhidro (100 mL) bajo reflujo durante 2 días. Después de enfriarla a Ta, se añadió una solución de 2N NaOH a la mezcla de reacción para ajustar el pH-8. Después de retirar el MeOH, se recogió éster de metilo mediante filtración, y se lavó con agua y etil acetato, como un sólido de color amarillo pálido en un rendimiento del 94%. 1HRMN (en DMSO): 3.84 (s, 3H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H),
8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H). Masa: M+H+: 205.
2. 4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxilato de metilo
10 A una suspensión de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (150 mg, 0,73 mmol) en 4 mL de DCE anhidro, se añadió POCl3 (80 µL, 0, 87 mmol, 1,2 equiv.) seguido de DIPEA (630 µL, 3,6 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 90 ºC durante 1-2 h. Después de enfriarla a Ta, se añadió 3-(trifluorometil)bencilamina (97 mL, 0, 81 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 2-4 h. Después del trabajo, el producto crudo se purificó mediante cromatografía para producir el compuesto del título en un rendimiento del 66%.
15 1HRMN (en CDCl3): 3.19 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.53 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=1.5 y 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.5 y 7.3 Hz, 1H). Masa: M+H+: 362.
3. ácido 4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxílico
Una solución de 4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxilato de metilo ( 95 mg, 0,26 mmol) en 5 mL de MeOH, fue tratada con 2N NaOH (650 µL, 1,3 mmol, 5 equiv.) bajo reflujo durante 5 h. Después de la eliminación de MeOH, se añadió agua al residuo y el pH se ajustó a -4 con 2N HCl. El precipitado se recogió como el ácido deseado mediante filtración, y lavó con agua en un rendimiento del 89%. 1HRMN (en DMSO): 4.96 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.74-7.78 (m, 2H), 8.54 (dd, J=1.2 y 7.4Hz, 1 H),
8.63 (dd, J=1.2 y 7.3Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.68 (d, J=5.8 Hz, 1 H). Masa: M+H+: 348.
4.
4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 134)
A una solución de ácido 4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxílico (68 mg, 0,19 mmol) en 2 mL de DMSO anhidro, se añadió CDI (47 mg, 0,29 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 3 h. Después de enfriarla a Ta, se añadió NH4Cl (22 mg, 0,29 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua. El precipitado blanco se recogió como el producto deseado mediante filtración, seguido por el lavado con agua en un rendimiento del 92%. 1HRMN (en DMSO): 4.90 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.56-7.69 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=1.5 y 8.0Hz, 1H), 8.58 (dd, J=1.5 y 7.7Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.24 (t, J=5.9 Hz, 1H), 10.33 (d, J=3.7 Hz, 1H). Masa: M+H+: 347.
5.
4-(bencilamino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 123)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido en un rendimiento del 78%. 1HRMN (en DMSO): 4.95 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.85 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.54 (dd, J=0.7 y 7.7Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1H). Masa: M+H+: 279.
6.
4-[(4-metoxibencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 130)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 79%. 1HRMN (en DMSO): 3.73 (s, 3H), 4.86 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.53 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.62 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1H). Masa: M+H+: 309.
7.
4-[(3-fluorobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 127)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 81%. 1HRMN (en DMSO): 4.83 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.05-7:11 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 6.67 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=1.4 y 8.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=1.4 y 7.3Hz, 1H),
8.59 (s, 1H), 9.21 (t, J=5.9 Hz, 1H), 10.34 (d, J=3.7Hz, 1H). Masa: M+H+: 297.
8.
4-[(3,4-diclorobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 129)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 83%. 1HRMN (en DMSO): 4.80 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=2.0 y 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64-7.89 (m, 2H), 7.86 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J=1.5 y 7.3 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=1.5 y 7.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1 H), 9.21 (t, J=5.8 Hz, 1H), 10.32 (d, J=3.7Hz, 1H). Masa: M+H+: 348.
9.
4-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuestos Nº 128)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 85%. 1HRMN (en DMSO): 2.91 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=1.4 y 8.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=1.4 y 7.4 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.71 (t, J=5.5 Hz, 1H), 10.41 (d, J=3.7Hz, 1H). Masa: M+H+: 323.
10. 4-[(1-naftilmetil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 131)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 54%. 1HRMN (en DMSO): 5.29 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.65 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.98 (dd, J=1.5 y 7.3 Hz, 1 H), 8.20(dd, J=1.4 y 7.4 Hz, 1 H), 8.50-8.61 (m, 3H),
9.19 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 10.37 (d, J=3.7Hz, 1H). Masa: M+H+: 329.
11. 4-[(4-fluorobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 133)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 78%. 1HRMN (en DMSO): 4.79 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.65 (t, J=
7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=1.5 y 8.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=1.5 y 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1 H), 9.18 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 10.36 (d, J=3.6Hz, 1H). Masa: M+H+: 297.
12.
4-[(2-metoxibencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuestos Nº 137)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 86%. 1HRMN (en DMSO): 3.85 (s, 3H), 4.77 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.87 (dt, J=0.7 y 7.3 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=0.7 y 7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.6 y 7.3 Hz, 1H), 7.24 (dt, J=1.7 y 7.7 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 8.55-8.59 (m, 3H), 9.02 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 10.38 (d, J=3.7Hz, 1 H). Masa: M+H+: 309.
13.
4-[(2-metilbencil)aminolquinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 135)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 90%. 1HRMNR (en DMSO): 2.37 (s, 3H), 4.78 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.09-7.25 (m, 4H), 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 8.55-8.60 (m, 3H), 9.05 (t, J=5.8 Hz, 1H), 10.37 (d, J=3.6Hz, 1H). Masa: M+H+: 293.
14.
4-morfolin-4-ilquinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 136)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 y se purificó mediante HPLC preparativa como un sólido de color blanco en un rendimiento del 47%. 1HRMN (en DMSO): 3.86 (t, J=4.7 Hz, 2H),
4.30 (t, J=4.6 Hz, 2H), 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H). Masa: M+H+: 259.
15.
4-(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 138)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 90%. 1HRMN (en DMSO): 2.07-2.16 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1 H), 3.01-3.11 (m, 1 H), 6.08 (quart, J=8.0 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.7.22-7.28 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.52-8.59 (m, 2H), 8.65 (s, 1 H), 8.82 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 10.42 (d, J=3.7Hz, 1H). Masa: M+H+:305.
16.
4-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 139)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 y se purificó mediante HPLC preparativa como un sólido de color blanco en un rendimiento del 87%. 1HRMN (en DMSO): 1.60-1.69 (m, 1 H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H),
7.81 (t, J=7.5 Hz, 1H), 8.11 (br, 1 H), 8.53 (dd, J=1.5 y 7.7 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.75(s, 1H). Masa: M+H+: 273.
17. 4-[(piridin-2-ilmetil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 142)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 y se purificó mediante HPLC preparativa como un sólido de color blanco en un rendimiento del 88%. 1HRMN (en DMSO): 5.06 (d, J=5.9 Hz, 2H),
7.39 (dd, J=5.1 y 7.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.50-8.58 (m, 2H), 8.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H). Masa: M+H+: 280.
18. 4-[(2,4-difluorobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 140)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 93%. 1HRMN (en DMSO): 4.80 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.03 (dt, J= 2.2 y 8.8 Hz, 1 H), 7.26(dt, J=
2.6 y 10.5 Hz, 1H), 7.45 (dt, J= 6.6 y 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=1.5 y 8.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=1.5 y 7.7 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1H), 9.12 (t, J=5.5 Hz, 1H), 10.33 (d, J=3.7Hz, 1H). Masa: M+H+:
315.
19.
4-[(2-clorobencil)aminolquinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 141)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 90%. 1HRMN (en DMSO): 4.80 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.49 (dd, J= 2.2 y 8.1 Hz, 1 H), 7.68 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 8.55-8.61 (m, 3H), 9.17 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 10.33 (d, J=3.3Hz, 1H). Masa: M+H+: 313.
20.
4-{[2-(triftuorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 143)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 93%. 1HRMN (en DMSO): 4.80 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.5 Hz, 1H),
7.70 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 3.1 Hz, 1 H), 8.54-8.62(m, 3H), 9.21 (t, J= 5.3 Hz, 1 H),
10.32 (d, J=3.6Hz, 1H). Masa: M+H+: 347.
21.
4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 144)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 92%. 1HRMN (en DMSO): 4.71 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.85 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.96 (s, 1 H), 7.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J= 1.5 y 8.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 1.5 y 7.7 Hz, 1 H),8.59 (s, 1H), 9.11 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 10.37 (d, J=4.0Hz, 1H). Masa: M+H+: 323.
22.
4-[(3-metoxibencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuestos Nº 145)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color beige en un rendimiento del 81%. 1HRMN (en DMSO): 3.72 (s, 3H), 4.77 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.79-6.84 (m, 1 H), 6.92-6.94 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=1.4 y 8.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=1.4 y 7.7 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.17 (t, J=5.9 Hz, 1H), 10.38 (d, J=3.7Hz, 1H). Masa: M+H+: 309.
23.
4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 146)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 88%. 1HRMN (en DMSO): 4.89 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H),7.65-7.70 (m, 3H), 7.87 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=1.5 y 8.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.59 (dd, J=1.5 y 7.3 Hz, 1H), 9.29 (t, J=5.7 Hz, 1H),
10.33 (d, J=3.97Hz, 1H). Masa: M+H+: 347.
24. 4-[(2-fluorobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 148)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 92%. 1HRMN (en DMSO): 4.85 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.14 (dt, J=1.1 y 7.3 Hz, 1 H), 7.18-7.23 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.39 (dt, J=1.4 y 8.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.9Hz, 1 H), 7.85 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=1.5 y
8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1 H), 8.59 (dd, J=1.5 y 7.7 Hz, 1H), 9.14 (t, J=5.6 Hz, 1H), 10.34 (d, J=3.5Hz, 1H). Masa: M+H+:
297.
25. 4-[(3-metilbencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 147)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 92%. 1HRMN (en DMSO): 2.28 (s, 3H), 4.77 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=1.4 y 8.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=1.4 y 7.3 Hz, 1H),
8.58 (s, 1H), 9.15 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 10.38 (d, J=3.7Hz, 1H). Masa: M+H+: 293.
26. [4-({[8-(aminocarbonil)quinazolin-4-il]amino}metil) fenil]carbamato de terc-butilo (compuesto Nº 149)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 95%. 1HRMN (en DMSO): 1.46 (s, 9H), 4.74 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=1.4 y 8.4 Hz, 1H), 8.55-8.58 (m, 2H), 9.11 (t, J=5.5Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 10.38 (d, J=4.0Hz, 1H). Masa: M+H+: 394.
27. 4-[(4-hidroxibencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 150)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 93%. 1HRMN (en DMSO): 4.71 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.71(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=1.8 y 8.4 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=1.8 y 7.7Hz, 2H), 8.58 9s, 1 H), 9.07 (t, J=5.8Hz, 1H), 9.31 (s, 1 H), 10.39 (d, J=4.0Hz, 1H). Masa: M+H+: 295.
28.
4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 156)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 96%. 1HRMN (en DMSO): 4.86 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.67-7.69 (m, 3H), 7.86 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.49 (dd, J=1.5 y 8.3 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1H), 8.59 (dd, J=1.5 y 7.3Hz, 1H), 9.23 (t, J=5.8 Hz, 1H), 10.32 (d, J=3.6 Hz, 1H). Masa: M+H+: 381.
29.
4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 157)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 83%. 1HRMN (en DMSO): 4.98 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.87 (t, J=7.9Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.4 Hz, 1 H),
8.01 (s, 1 H), 8.09 (s, 2H), 8.49 (dd, J=1.5 y 8.4 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J=1.5 y 7.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.26 (t, J=5.8 Hz, 1H), 10.30 (d, J=3.6 Hz, 1 H). Masa: M+H+: 415.
30. 4-{[1S)-1-feniletil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 132)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 80%. 1HRMN (en DMSO): 1.61 (d, J=7.3 Hz, 3H), 5.64 (q, J=7.3 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=7.3 Hz, 1 H),
7.32 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.58(d, J=6.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 10.35 (d, J=3.3 Hz, 1H). Masa: M+H+: 293.
31.
4-{[(1R)-1-feniletil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 171)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar un sólido de color blanco como una sal de TFA. 1HRMN (en MeOD): 1.74(d, J=7.0 Hz, 3H), 5.90 (q, J=7.0 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.32-7.37(m, 2H), 7.48 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.83 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=1.1 y 7.7 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=1.1 y 8.4 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1H). Masa: M+H+: 293.
32.
4-[(4-aminobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 151)
El compuesto del título se preparó como un sólido de color amarillo claro en un rendimiento del 95%, tratando [4-({[8(aminocarbonil)quinazolin-4-il]amino}metil) fenil]carbamato de terc-butilo con 2N HCl/éter en DCM durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó. Masa: M+H+: 294.
33.
[3-({[8-(aminocarbonil)quinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo (compuesto Nº 155)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 98%. Masa: M+H+: 394.
34.
4-[(3-hidroxibencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 154)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 78 %. Masa: M+H+: 295.
35.
4-({4-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}amino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 152)
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (220 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,10 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 4[(4-aminobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (30 mg, 0,09 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (38 µL, 0,27 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (2mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó durante la noche a Ta. Se añadió éter (2 mL). El precipitado se filtró, se lavó con éter y DCM para producir el compuesto del título en un rendimiento del 72%. Masa: M+H+: 416.
36.
4-[(3-aminobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 153)
El compuesto del título se preparó como un sólido de color amarillo claro en un rendimiento del, tratando [3-({[8(aminocarbonil)quinazolin-4-il]amino}metil) fenil]carbamato de terc-butilo con 2N HCl/éter en DCM durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó. Masa: M+H+: 294.
37.
4-({3-[(4-fluorobenzoil)amino]bencil}amino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 159)
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (240 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 4[(3-aminobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (2mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió éter (2mL). El precipitado se filtró, se lavó con éter y DCM para producir el compuesto del título en un rendimiento del 77%. Masa: M+H+: 416.
38.
4-({3-[(fenilsulfonil)amino]bencil}amino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 161)
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (240 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 4[(3-aminobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (2mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título mediante HPLC preparativa en un rendimiento del 36%. Masa: M+H+: 434.
39.
4-({4-[(fenilsulfonil)amino]bencil}amino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 160)
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (240 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 4[(4-aminobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (2mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título mediante HPLC preparativa en un rendimiento del 34%. Masa: M+H+: 434.
40.
4-({4-[(anilinocarbonil)amino]bencil}amino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 163)
Se añadió isocianato de fenilo (240 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 4-[(4aminobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (2mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título mediante HPLC preparativa en un rendimiento del 27%. Masa: M+H+: 413.
41.
4-({3-[(anilinocarbonil)amino]bencil}amino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 162)
Se añadió isocianato de fenilo (240 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,11 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 4-[(3aminobencil)amino]quinazolina-8-carboxamida (32 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (40 µL, 0,3 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (2mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título mediante HPLC preparativa en un rendimiento del 34%. Masa: M+H+: 413.
42.
4-{[4-(aminocarbonil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 167)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 como un sólido de color hueso en un rendimiento del 89%. Masa: M+H+: 322.
43.
4-[(1-benzofuran-5-ilmetil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 169)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 y se purificó mediante HLPC preparativa como un sólido de color hueso en un rendimiento del 54%. Masa: M+H+: 319.
44.
4-[(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 168)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 y se purificó mediante HLPC preparativa como un sólido de color blanco en un rendimiento del 63%. Masa: M+H+: 321.
45.
4-{3-cloro-4-(pirridin-2-ilmetoxi)fenil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 183)
46.
4-[[3-cloro-4-fluorofenil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 126)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 en un rendimiento del 79%. Masa: M+H+: 406.
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 en un rendimiento del 59%. Masa: M+H+: 317.
47.
4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 16)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 en un rendimiento del 94%. Masa: M+H+: 344.
48.
4-[(3-etinilfenil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 124)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 en un rendimiento del 84%. Masa: M+H+: 289.
49.
4-{[4-(benzoilamino)fenil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 122)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 con purificación con HPLC preparativa en un rendimiento del 44%. Masa: M+H+: 384.
50.
éster metílico del ácido 4-((S)-2-Azido-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Se combinó 4-Cloroquinazolina 8-metilcarboxilato (0,58 g, 2,60 mmol) y (S)-2-Azido-1-feniletilamina (0,57 g, 2,86 mmol) en THF seco (15 mL) bajo N2. Se añadió Diisopropiletilamina (1,01 g, 1,4 mL, 7,80 mmol) y la solución se agitó a 50 ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se purificó mediante cromatografía en sílice (0-5% metanol en CH2Cl2) para proporcionar el producto como un sólido espumoso (0,77 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (dd, J=12.57, 4.91 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.87 -3.91 (m, 1 H) 5.70 -5.82 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.37 Hz, 1 H) 7.31 -7.40 (m, 3 H) 7.52 (d, J=7.22 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=8.18, 7.39 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=7.22, 1.22 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.60 (dd, J=8.40, 1.17 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=8.30 Hz, 1 H).
51. amida del ácido 4-((S)-2-Azido-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico (compuesto Nº 59)
A una solución de éster metílico del ácido 4-((S)-2-Azido-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico (0,5 g, 1,48 mmol) en isopropanol (0,5 mL) y THF (0,5 mL), se añadió hidróxido de amonio (solución al 28-30%, 7.5 mL). La reacción se agitó durante 2 horas y a continuación se diluyó con agua. El sólido formado se recogió mediante filtración y se secó bajo vacío (0,28 g, 57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 -3.81 (m, 1 H) 3.91 (dd, J=12.57, 9.98 Hz, 1 H) 5.73 -5.85 (m, 1 H) 7.25 -7.32 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.27 Hz, 2 H) 7.71 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.77 -7.88 (m, 1 H) 8.60 (dd, J=7.47, 1.32 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.66 (dd, J=8.32, 1.39 Hz, 1 H)
8.95 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 10.26 (br. s., 1 H).
52. amida del ácido 4-((S)-2-Amino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico (compuesto Nº 65)
Se combinaron amida del ácido 4-((S)-2-Azido-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico ((0,28 g, 0,84 mmol) y paladio en carbono (5%, tipo húmedo, 56 mg) en etanol (5 mL) y cloroformo (1 mL), y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. La solución se filtró, se enjuagó con metanol y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La muestra fue re-disuelta en THF/metanol y se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 1 mL). El sólido formado se recogió mediante filtración y se purificó mediante recristalización a partir de metanol/acetato de etilo (131 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 -3.40 (m, 1 H) 3.84 -3.98 (m, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 7.29 -7.36 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.39 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.16 (br. s., 1 H) 8.43 (br. s., 3 H) 8.59 (d, J=0.83 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.29 (br. s., 1 H).
53. 4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinolina-8-carbonitrilo
A una suspensión de 4-bromoquinolina-8-carbonitrilo (100 mg, 0,43 mmol) en 4 mL de isopropanol, se añadieron 3(trifluorometil) bencilamina (150 mg, 0, 85 mmol, 2,0 equiv.) y K2CO3 (119 mg, 0,85 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 110 ºC 2 días. Después del trabajo, el producto crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título como una sal de TFA en un rendimiento del 20%. 1HRMN (en MeOD): 4.96 (s, 10 2H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.58-7.71 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (dd, J=7.7 y 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J=7.3Hz, 1H),
8.44 (dd, J=1.1 y 7.3 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=1.1 y 8.8 Hz, 1H). Masa: M+H+: 328.
54. 4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinolina-8-carboxamida (compuestos Nº 170)
A una solución de 4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinolina-8-carbonitrilo (20 mg, 0,05 mmol) en 2 mL de dioxano, se añadió una solución de 2N LiOH (250 mL, 0, 5 mmol, 10 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 90 ºC
15 mediante microondas durante 20 minutos. Después del trabajo, el producto crudo fue purificado mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco en un rendimiento del 34%. 1HRMN (en DMSO): 4.92 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 9s, 1H), 7.87(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.48-8.54 (m, 2H), 8.75 (s, 1 H), 8.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.06 (s, 1H). Masa: M+H+: 346.
20 55. 4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]quinolina-8-carboxamida (compuesto Nº 158)
El compuesto del título fue sintetizado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 54 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 57%. 1HRMN (en DMSO): 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.84
6.89 (m, 2H), 6.97 (s, 1 H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=7.7 Hz, 2H). Masa: M+H+: 322.
25 56. 4-[(3-fluorobencil)amino]quinolina-8-carboxamida
El compuesto del título fue sintetizado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 54 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 29%. 1HRMN (en MeOD): 4.84 (s, 2H), 6.85 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (dt, J=2.1 y 8.4 Hz, 1 H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J=5.9 y 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.7 y 8.4 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=1.1 y 7.7Hz, 1 H), 8.64 (dd, J=1.1 y 8.4Hz, 1H). Masa: M+H+: 296.
30 57. ácido 6-nitro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxílico A una suspensión de ácido 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxílico (500 mg, 2,63 mmol) en 3 mL de ácido sulfúrico a 0 ºC, se añadió ácido nítrico humeante en porciones. La mezcla resultante se agitó a continuación a 60 ºC durante la noche. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada lentamente. El precipitado amarillo se recogió mediante filtración, y se lavó con agua como el producto deseado en un rendimiento del 84%. 1HRMN (en DMSO): 8.60 (s, 1 H), 8.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.6 Hz, 1 H).. Masa: M+H+: 236.
58. 6-nitro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo
Se trató ácido 6-nitro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxílico (500 mg, 2,13 mmol) con una solución de ácido
10 sulfúrico ((1,2 equiv.) en MeOH (10 mL) anhidro bajo reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución de 2N NaOH a la mezcla de reacción para ajustar el pH~8. Después de la eliminación de MeOH, se lavó con agua y se recogió éster de metilo mediante filtración como un sólido de color amarillo en un rendimiento del 84%. 1HRMN (en DMSO): 3.91 (s, 3H), 8.38 (s, 1 H), 8.74 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.6 Hz, 1H). Masa: M+H+; 250.
15 59. 4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-nitroquinazolina-8-carboxilato de metilo
A una solución de 6-nitro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (250 mg, 1,0 mmol) en 5 mL de DCE anhidro, se añadió POCl3 (110 mL, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) seguido de DIPEA (870 µL, 5,0 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 90 ºC durante 1 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se añadió 4-cloro-320 (trifluorometil)bencilamina (230 mg, 1,1 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 3 h. Después del trabajo, el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del título en un rendimiento del 46%. 1HRMN (en DMSO): 3.91 (s, 3H), 4.88 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.91 (s, 1H),
8.64 (s 1 H), 8.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.70 (t, J= 5.7 Hz, 1H). Masa: M+H+: 441.
60. ácido 4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-nitroquinazolina-8-carboxílico
Se trató 4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-nitroquinazolina-8-carboxilato de metilo (190 mg, 0,43 mmol) con una mezcla de 650 µL de THF y 650 µL de 2N LiOH (1,3 mmol, 3 equiv.)) a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y se ajustó el pH a ~4 con 2N HCl. El precipitado se recogió como el ácido deseado mediante filtración, y se lavó con agua en un rendimiento del 97%. 1HRMNR (en DMSO): 4.95 (s, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.94 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 9.62 (d, J=2.5 Hz, 1H). Masa: M+H+: 427.
61.
4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}6-nitroquinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 166)
A una solución de ácido 4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-nitroquinazolina-8-carboxílico (40 mg, 0,09 mmol) en 1 mL de DMSO anhidro, se añadió CDI (22 mg, 0,14 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 3 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se añadió NH4Cl (11 mg, 0,14 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado de color amarillo se recogió como el producto deseado mediante filtración, seguido de lavado con agua en un rendimiento del 96%. 1HRMN (en DMSO): 4.90 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.93 (s, 1 H), 8.19 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.87 (t, J=5.8 Hz, 1H), 10.22 (d, J=3.3 Hz, 1H). Masa: M+H+: 426.
62.
6-amino-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 172)
Se añadió polvo de zinc (115 mg, 1,76 mmol, 5,0 equiv.) a una suspensión de 4-{[4-cloro-3(trifluorometil)bencil]amino} 6-nitroquinazolina-8-carboxamida (150 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (12 mL). La mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo en un rendimiento del 68%. Masa M+H+: 396.
63.
6-(acetilamino)-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 173)
El compuesto del título fue aislado como un subproducto de la reacción de acuerdo con el ejemplo 59 como un sólido de color blanco en un rendimiento del 4%. Masa: M+H+: 438.
64.
6-nitro-4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 164)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 61 y se purificó mediante HPLC preparativa como una sal de TFA en un rendimiento del 61%. Masa: M+H+: 392.
65.
6-amino-4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 165)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 62 y se purificó mediante HPLC preparativa como una sal de TFA en un rendimiento del 53%. Masa: M+H+: 362.
66.
6-(benzoilamino)-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida
Se añadió cloruro de benzoilo (66 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,03 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de sal de TFA de 6-amino-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (15 mg, 0,03 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (16 µL, 0,09 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (1 mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en un rendimiento del 83%. Masa: M+H+: 500.
67.
4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencilamino}-6-[{3-fenilpropanoil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 177)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método del ejemplo 66 en un rendimiento del 74%. Masa: M+H+: 528.
68.
4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-(isonicotinoilamino)quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 176)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método del ejemplo 66 en un rendimiento del 77%. Masa: M+H+: 501.
69.
4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-[(isoxazol-5-ilcarbonil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 179)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método del ejemplo 67 en un rendimiento del 84%. Masa: M+H+: 491.
70.
4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-[(quinoxalin-2-ilcarbonil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 181)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método del ejemplo 66 en un rendimiento del 57%. Masa: M+H+: 552.
71.
fluoruro de 4-{[(8-(aminocarbonil)-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolin-6-il)amino]carbonil} benzenosulfonilo (compuesto Nº 180)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método del ejemplo 66 en un rendimiento del 77%. Masa: M+H+: 582.
72.
4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-[(2-tienilacetil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 182)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el método del ejemplo 66 en un rendimiento del 60%. Masa: M+H+: 520.
73.
4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}-6-[(fenilsulfonil)amino]quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 174)
Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (70 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,03 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de sal de TFA de 6-amino-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (16 mg, 0,03 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (16 µL, 0,09 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (1 mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a 40 ºC durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título mediante HPLC preparativa en un rendimiento del 28%. Masa: M+H+: 536.
74.
6-[(anitinocarbonil)amino]-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuestos Nº 175)
Se añadió isocianato de fenilo (70 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,03 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de sal de TFA de 6-amino-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (16 mg, 0,03 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (16 µL, 0,09 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (1 mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a 40 ºC durante 3 horas. Se obtuvo el compuesto del título mediante HPLC preparativa en un rendimiento del 79%. Masa: M+H+: 515.
75.
6-(bencilamino)-4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (compuesto Nº 178)
Se añadió bromuro de bencilo (140 µL, 0,5 M en DCM anhidro, 0,07 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de 6-amino-4{[4-cloro-3-(trifluorometil)bencil]amino}quinazolina-8-carboxamida (25 mg, 0,06 mmol, 1,0 equiv.) y carbonato de cesio (62 mg, 0,19 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (2 mL) anhidro. La mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título mediante HPLC preparativa en un rendimiento del 17%. Masa: M+H+: 486.
76.
amida del ácido 4-bencilamino-quinazolina-8-carboxílico (compuesto Nº 123)
Además del método descrito en el Ejemplo 5 anterior, el compuesto Nº 123 también se elaboró de acuerdo al siguiente procedimiento:
Etapa 1. Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 L con ácido 2-aminoisoftálico (25,0 g, 138,1 mmol) y formaldehído (125 mL), y se calentó a 130 ºC durante 4 horas. La mezcla cruda se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada y el filtrado se recogió, se enjuagó con agua y heptanos y se secó (A). La solución acuosa se concentró entonces y se vertió en acetona y se recogió más precipitado, se lavó con acetona y heptanos y se secó (B). Se continuó con ambos isómeros de una manera similar a lo largo de la etapa de metilación.
Etapa 2. Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 L con ácido 4-hidroxiquinazolina-8-carboxílico (A), MeOH (300 mL) y H2SO4 (10 mL). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 2 días. Al enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 y se diluyó con gua. El metanol se retiró en vacío, y el precipitado se recogió, se lavó con agua y heptanos, y a continuación se secó para proporcionar 4-hidroxiquinazolina-8-carboxilato de metilo (18,3 g, 65%, sobre 2 etapas que combinan ambos isómeros de A y B).
Etapa 3. Un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con una barra de agitación, una columna Virgreux y una entrada de nitrógeno, se cargó con éster metílico del ácido 4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-8-carboxílico, (4,1 g, 20 mmol) cloruro de benciltrietilamonio, (9,1 g, 40 mmol) y N,N-dimetilanilina, (2,8 mL, 22 mmol) y acetonitrilo, (80 mL). El matraz se colocó bajo nitrógeno y se añadió oxicloruro de fósforo gota a gota. La reacción se calentó a 50 ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo fuere-disuelto en CH2Cl2 y esta solución se añadió lentamente a un matraz bien agitado de agua a temperatura ambiente. La adición se controló de tal manera que la temperatura en la solución no excediera los 30 ºC. Al completar la adición, la solución se agitó enérgicamente durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgSO2 y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado. Cantidad obtenida: 4,0 g, 18 mmol, rendimiento 90%. LCMS (ESI) 223 (M+H).
Etapa 4. A una solución de cloroéster en THF se añadió diisopropiletilamina a 25 °C. Después de 5 minutos la amina deseada fue añadida y se calentó a 50 ºC. Después de que la reacción se completara, la reacción se concentró en vacío hasta que se secó. El residuo fue re-disuelto en cloruro de metileno y se lavó con una solución acuosa de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró y purificó mediante un sistema ISCO Companion.
Etapa 5. Se logró la formación de la carboxamida mediante uno de los siguientes métodos:
A. NaOMe, DMF, Formamida
B. a. LiOH, THF, MeOH, H2O b. HATU, NH3
C. a. LiOH, THF, MeOH, H2O b. CDI, NH4OAc
D. IPA, NH4OH
A. Se cargó un vial con el éster, la formamida y el DMF anteriores. La solución se calentó a 50 ºC y se añadió una solución de metóxido de sodio y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua, lo que dio como resultado una precipitación. El precipitado se recogió mediante filtración. Si resultó necesario, el material se purificó adicionalmente mediante ISCO companion o HLPC preparativa.
B. (a) A una solución del anterior éster en THF:MeOH, se añadió una solución de LiOH en agua. Al finalizr, la solución se ajustó a un pH de 3-5 con 1 N HCl. El precipitado se recogió y se continuó sin purificación adicional. En caso de no haber precipitado, la solución se concentró en vacío hasta secarse y continuó cruda. (b) El material previo crudo se disolvió en DMF y diisopropiletilamina. Se añadió HATU a la solución, y a continuación se hace borbotear gas de amoniaco a través de la solución. Al terminar, el material se purificó mediante HPLC preparativa o ISCO companion.
C. (a) A una solución del éster anterior en THF:MeOH se añadió una solución de LiOH en agua. Al terminar, la solución se ajustó a un pH de 3-5 con 1 N HCl. El precipitado se recogió y se continuó sin purificación adicional. Si no se obtuvo precipitado, la solución se concentró en vacío hasta secarla y continuó cruda. (b) El material previo crudo se disolvió en DMSO y se añadió carbonildiimidazol (CDI) a 25 ºC durante la noche. S añadió acetato de amonio sólido y la solución se calentó a 50 ºC. Al terminar, el material se purificó mediante HPLC preparativa o ISCO companion.
D. Una solución del éster anterior en IPA y NH4OH se agitó a 25 ºC durante la noche. La solución se concentró en vacío hasta secarla y se purificó mediante HPLC preparativa o ISCO Companion.
LCMS (ESI) 279
Ejemplo A:
Éster metílico de 4-cloro-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico
Etapa 1. Se cargó un matraz de fondo redondo de 1000 mL equipado con una barra de agitación y una entrada de nitrógeno, con anisidina (25,0 g, 200 mmol) y THF (400 mL). A esta solución a Ta se añadió 4,0M HCl en dioxano, (100 mL, 400 mmol). Se formó un precipitado casi inmediatamente. La suspensión se dejó reposar 30 minutos y a continuación se filtró. El precipitado se lavó con Et2O y se secó bajo vacío. Se cargó un matraz de fondo redondo de 1000 mL equipado con una barra de agitación y una entrada de nitrógeno, con hidrocloruro de anisidina (32 g, 200 mmol) y AcOH (400 mL). A continuación se añadió bromo, (21 mL, 400 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Después de 18 horas el disolvente se evaporó parcialmente bajo presión reducida, el precipitado se filtró y se lavó con EtOAc, (1000 mL). Se obtuvo la base libre suspendiendo la sal de HCl en THF (500 mL), y se añadió NaHCO3 saturado (250 mL), y se añadió Na2CO3 sólido /agua hasta que cesó el burbujeo. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, (500 mL) (X2), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Cantidad obtenida: 42 g, 150 mmol, rendimiento 75%.
Etapa 2. Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una barra de agitación, una columna Virgreux y una entrada de nitrógeno, se cargó con 2,6-dibromo-4-metoxi-fenilamina, (14 g, 50 mmol) y NMP, (80 mL). Se añadió entonces cianuro de cobre, (18 g, 200 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se calentó a una temperatura del baño de aceite de 140 ºC. La reacción se agitar durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, (1000 mL) y se vertió en 1000 mL de una solución de etilenodiamina al 10%. La mezcla se agitó enérgicamente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtAOc abundante (solubilidad pobre) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, (500 mL) (x3), los extractos de EtOAc se lavaron con agua (500 mL), se secaron (Na2SO4), y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El material se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice eulyendo con DCM-EtOAc (10% EtOAc). Cantidad obtenida: 5,0 g, 29 mmol, rendimiento 58%.
Etapa 3. Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una barra de agitación, una columna Virgreux y una entrada de nitrógeno, se cargó con 2-amino-5-metoxi-isoftalonitrilo, (3,5 g, 20 mmol) y éter monometílico de etilenglicol, (4 mL). A esta mezcla agitada se añadió KOH, (6,7 g, 120 mmol) y agua, (40 mL) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura del baño de aceite de 110 ºC, y se dejó durante la noche. El material no entró completamente en solución sino después de 18 h. El material insoluble se filtró a través de un papel de filtro. El filtrado se diluyó con agua (50 mL) y se lavó con EtAOc (50 mL) x2. Los lavados con EtAOc se descartaron. El pH de la fase acuosa se redujo cuidadosamente a ~pH 5 con 6 M HCl. Se formó un precipitado de color amarillo. Éste se filtró y se lavó con Et2O. Cantidad obtenida: 3,8 g, 18 mmol, 90% de rendimiento. El material se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 4. Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación, una columna Virgreux y una entrada de nitrógeno, se cargó con ácido 2-amino-5-metoxi-isoftálico, (3,8 g, 18 mmol) y formamida, (36 mL). La mezcla se agitó y se calentó a 140 ºC durante la noche. La reacción se vertió en agua rápidamente agitada (100 mL) causando que se formara un precipitado, y el precipitado se ajustó a aprox. pH 4 utilizando 1M HCl. El material se recogió mediante filtración por succión y se lavó con Et2O. Cantidad obtenida: 2,2 g, 10 mmol, rendimiento 56%. El material se utilizó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa 5. Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una columna Virgreux, una entrada de nitrógeno y una barra de agitación, se cargó con ácido 6-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-8-carboxílico, (1,1 g, 5,0 mmol) y MeOH (75 mL). A esta solución agitada a Ta, se añadió gota a gota H2SO4 concentrado (7,5 mL) en MeOH (15 mL). La reacción se calentó a una temperatura del baño de aceite de 70 ºC y se dejó toda la noche. La reacción se concentró parcialmente bajo presión reducida y se añadió EtOAc, (250 mL). Se añadió agua (100 mL) y 2M NaOH hasta un pH -4, y a continuación fue basificada con NaHCO3 saturada y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (250 mL) (x3), las fases de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, (Na2SO4) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Cantidad obtenida: 1,0 g, 4,3 mmol, rendimiento 85%. El material se utilizó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa 6. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo a la Etapa C en el procedimiento del Ejemplo 76.
Ejemplo B
Éster metílico del ácido 6-benciloxi-4-cloro-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo A.
Ejemplo C
Éster terc-butílico del ácido (S)-2,2-dioxo-4-fenil-2lambda*6*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico
A una solución de cloruro de tionilo (3,70 mL, 50,8 mmol) en acetonitrilo (50 mL) a -40 ºC, se añadió gota a gota una solución de (1S)-2-2hidroxi-1-fenetilcarbamato (ref. Org. Syn. 2008, 85, 219) (4,79 g, 20,2 mmol) en acetonitrilo (120 mL) mediante embudo de adición. A continuación, se añadió piridina (8,20 mL, 101,4 mmol) gota a gota y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a continuación a ¼ de volumen en vacío y se añadió 350-400 mL de acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró a continuación a través de Celite y los sólidos se lavaron con acetato de etilo adicional. El filtrado se concentró a continuación en un sólido pegajoso y se secó bajo alto vacío brevemente. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (25 mL) y se añadió RuCl3-H2O (420 mg, 1,7 mmol) mediante peryodato de sodio (5,18 g, 24,2 mmol) y agua (25 mL). La solución oscura se agitó durante 4 horas con acetato de etilo tres veces. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (5% acetato de etilo/ heptano a 75% acetato de etilo /heptano) para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (4,13 g, 68%).
Ejemplo D
(S)-2-Azido-1-fenil-etilamina
A una solución de metanosulfonato de (2S)-2-[(terc-butoxicabonil)aminol-2-feniletilo (ref. Org. Syn. 2008, 85, 219) (5,0 g, 15,9 mmol) en DMF (40 mL), se añadió azida de sodio sólida (2,2 g, 33 mmol). La reacción se calentó hasta 65 ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua para proporcionar un precipitado de color blanco. El precipitado se filtró y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado (3,5 g, 85%). A una solución de azida (0,75 g, 2,86 mmol) en THF (14 mL) se añadió HCl (como una solución de 4M en dioxano, 7 mL, 28 mmol). La reacción se agitó a Ta durante 16 horas. A continuación, los disolventes se eliminaron bajo presión reducida para obtener el hidrocloruro de amina, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo E
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-(3-fluoro-fenil)-2,2-dioxo-2 lambda*6*-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxílico
Etapa 1. A una solución de ácido 3-fluoromandélico (4,0 g, 23,5 mmol) en 30,0 mL de N,N-dimetilformamida (DMF), se añadió Cs2CO3 (11,49 g, 35,3 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta que la evolución del gas cesó. A la suspensión de agitación se añadió, a temperatura ambiente, yoduro de etilo (2,28 mL, 28,2 mmol) a gotas. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y a continuación se añadieron cloruro de sodio acuoso saturado (~50 mL), agua (~50 mL) y acetato de etilo (~50 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración en vacío proporcionó un aceite de color amarillo pálido que se secó bajo un vacío bajo durante 2 horas, y a continuación se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa 2. Se diluyó adicionalmente una solución de 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano (17,63 mL, 35,2 mmol) con 20 mL de diclorometano adicional, y se enfrió a -78 ºC. A continuación se añadió DMSO (5,0 mL, 70,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a -78 ºC, temperatura a la cual una solución del éster de la Etapa 1 en 50 mL de diclorometano se añadió mediante embudo de adición. La reacción se mantuvo a -78 ºC durante 1 hora, momento en el que se añadió N,N-diisopropietilamina (24,6 mL, 141 mmol) y el hielo seco y el baño de acetona fue eliminado. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se añadieron diclorometano (100 mL) y agua (100 mL). La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró en un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (heptano a acetato de etilo al 30% / heptano), para proporcionar 4,6 g de un aceite de color amarillo.
Etapa 3. El glicoxilato de la etapa 2 se disolvió en 75 mL de THF y se añadió (R)-2-metil-2-propanosulfinamida (3,09 g, 24,8 mmol) seguido de Ti(OEt)4 (21,1 mL, 99,2 mmol). La reacción se calentó a 75 ºC durante 2 horas y a continuación a 65 ºC durante 12 horas, momento en el cual la reacción se enfrió y se añadió cuidadosamente a una solución en agitación rápida de cloruro de sodio acuoso saturado (100 mL). Se añadió acetato de etilo (75 mL) y la suspensión se agitó durante 10-15 minutos y a continuación se filtró a través de una almohadilla de Celite. Los sólidos se lavaron a continuación con acetato de etilo adicional y el filtrado se separó por fases. La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un aceite de color amarillo que fue purificado mediante cromatografía en columna (heptano a acetato de etilo al 50%/ heptano). El producto de sulfinimina se obtuvo como un aceite que estaba contaminado con una pequeña cantidad (<10% por HPLC) de una especie que mostraba un ion molecular idéntico en la LC/MS. El compuesto del título es un aceite espeso de color amarillo; 5,72 g, 81,3% (3 etapas); LCMS (ESI) 300 (M+H).
Etapa 4. Un matraz de fondo redondo de 500 mL que contiene una solución de sulfinimina (5,72 g, 19,1 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) se equipó con un embudo adicional. El embudo se cargó con un complejo de 1 M borano
tetrahidrofurano en THF (76,4 mL, 76,4 mmol) a través de una cánula y se añadió la solución a la reacción gota a gota a -20 ºC durante un periodo de 20-30 minutos. La reacción se agitó durante 15 minutos adicionales a -20 ºC, y a continuación el baño se reemplazó con un baño de hielo húmedo/agua. El hielo se dejó derretir durante un periodo de 16 horas, momento en el cual la reacción fue re-enfriada a 0 ºC y extinguida cuidadosamente mediante la adición lenta de cloruro de amonio acuoso saturado (10-15 mL). La reacción se diluyó a continuación con agua (100 mL) y acetato de etilo (50 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un aceite espeso que se purificó mediante cromatografía en columna (5% acetato de etilo/heptano a acetato de etilo) para proporcionar un aceite espeso que se solidifica lentamente en un sólido amorfo bajo vacío (3,62 g, 62,9%). LCMS (ESI) 260 (M+H).
Etapa 5. A una solución del reactante de sulfinamida (3,62 g, 12,0 mmol) en etanol (80 mL) se añadió a temperatura ambiente 4N HCl en dioxano (15,0 mL, 60 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas y a continuación se concentró en vacío en un sólido de color hueso (2,3 g, 100%). LCMS (ESI) 156 (M+H)
Etapa 6. La sal de amina de HCl (2,3 g, 12.0 mmol) se suspendió en dioxano (40 mL) y se añadió 1 N NaOH (80 mL) a temperatura ambiente. A la solución amarilla en agitación fuerte se añadió a continuación dicarbonato de di-tercbutilo (3,27 g, 15 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. En este momento se añadieron agua (150 mL) y acetato de etilo (100 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (5% acetato de etilo/heptano a 75% acetato de etilo/heptano) para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (2,30 g, 75% sobre 2 etapas). Rf = 0,60, 50% acetato de etilo/heptano; LCMS (ESI) 256 (M+H)
Etapa 7. A una solución de cloruro de tionilo (1,64 mL, 22,5 mmol), en acetonitrilo (40 mL) a -40 °C, se añadió gota a gota una solución del éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3fFluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbámico (2,30 g, 9,0 mmol) en acetonitrilo (100 mL) a través de un embudo de adición. A continuación, se añadió piridina (3,64 mL, 45,0 mmol) gota a gota, y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a continuación a un % de volumen en vacío y se añadió 350-400 mL de acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró a continuación a través de Celite y los sólidos se lavaron con acetato de etilo adicional. El filtrado se concentró a continuación a un sólido pegajoso y se secó bajo alto vacío brevemente. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (25 mL) y se añadió RuCl3-H2O (219 mg, 0,9 mmol) seguido por peryodato de sodio (2,31 g, 10,8 mmol) y agua (25 mL). La solución oscura se agitó durante 4 horas, momento en el que se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (5% acetato de etilo/ heptano a 75% acetato de etilo /heptano) para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (2,47 g, 86,4%).
Ejemplo F
N-etil-4-nitro-bencenosulfonamida (Ref.: Ragactives, S.L. Patente: EP1813618 (2007)). A un vial de 40-mL con una barra de agitación magnética a 25 ºC, se añadió la solución de etilamina (0,91 g, 20 mmol, 1,3 mL, 70% p/v en agua, 4,5 eq.) y metanol (5 mL). El vial de reacción se enfrió a 0 ºC. El cloruro de nosilo (1,0 g, 4,5 mmol, 1 eq.) se añadió en porciones, manteniendo la temperatura entre 0 – 5 ºC y la agitación continuó x 15 minutos después de que la adición se completara. Entonces se añadió agua (10 mL). Empezó a formarse un precipitado inmediatamente. Se continuó con la agitación a 0 ºC x 30 minutos. EL material se recogió mediante filtración, se enjuagó con agua, y se secó por completo en vacío para proporcionar 827 mg (rendimiento 79%). LCMS (ESI) 231 (M+H); 229 (M-H).
Ejemplo G
N-((S)-2-amino-2-fenil-eti)-N-etil-4-nitro-bencenosulfonamida
Etapa 1. A un matraz de fondo redondo de 100-mL con una barra agitación magnética a 25 ºC, se añadió KOH en polvo (0,37 g, 6,55 mmol, 2 eq.) y acetonitrilo (10 mL). El ejemplo F (0,83 g, 3,6 mmol, 1,1 eq.) se añadió a continuación y se continuó con la agitación x 10 minutos. El ejemplo C (0,98 g, 3,3 mmol, 1 eq.) se disolvió en acetonitrilo (16 mL) y se añadió al matraz de reacción. Se continuó con la agitación x 4 horas a 25 ºC. La reacción se extinguió mediante la adición de un volumen aproximadamente igual de 0,5N de solución acuosa de HCl (~ 25 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (20 mL) x 3. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (por ejemplo, Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash), utilizando un gradiente 0-30% (EtOAc/Heptano) para proporcionar 1,1 g (rendimiento 72%). LCMS (ESI) 448.2 (M-H).
Etapa 2. A un matraz de fondo redondo de 100-mL con una barra agitación magnética a 25 ºC, se añadió éster tercbutílico del ácido {(S)-2-Etil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-1-fenil-etil}-carbámico (1,06 g, 2,4 mmol, 1 eq.) y THF (20 mL). El matraz de reacción se enfrió a 0 ºC, y se añadió el HCl en dioxano (30 mL, 4M, exceso) con agitación. La
reacción se agitó enérgicamente x 16 horas (0 °C -25 °C). El disolvente se evaporó a continuación en vacío. El residuo resultante se re-disolvió en THF (30 mL) y se añadió una solución de Na2CO3 acuosa (30 mL, 1 M). Se continuó con la agitación a 25 ºC x 1 hora. La mezcla se diluyó a continuación con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL) x 3. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (por ejemplo, con Na2SO4, se filtraron y concentraron para proporcionar 1,05 g. Se continuó con el material para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los ejemplos A – G se utilizaron además para la síntesis de otros supercóntigos y unidades estructurales que se utilizaron en general para los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I).
Tabla 2
Intermedios de síntesis utilizados en más de uno de los siguientes Ejemplos:
El intermedio amida del ácido 4-{[2-metoxi-1-(3-aminofenil)-etilamina]}-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación de los ejemplos 281, 333 y 712. Se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de 4-[1-(3-amino-fenil)-3-metoxi-propilamino]-quinazolina-8-carboxamida utilizando 4-cloroquinazolina-8carboxilato de metilo y 2-metoxi-1-(3-nitro-fenil)-etilamina, (Esquema 4) LCMS [338 (M+1)].
El intermedio amida del ácido 4-[(3-piperidin-1-il-3-aminofenil-propilamino)]-qinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación de los ejemplos 392, 399, 495, 500, 695, 703. Se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación de amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin-1-ilpropilamino]-quinazolina-8-carboxílico (Esquema 5). LCMS [405 (M+1)].
El intermedio amida del ácido 4-[(3-dimetilamino-1-il-3-aminofenil-propilamino)]-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación de los ejemplos 249, 254, 265, 313, 361, 363, 365, 391, 437, 450, 458 493, 664
Se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación de amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3pirrolidin-1-ilpropilamino]-quinazolina-8-carboxílico(Esquema 5). LCMS [365 (M+1)].
El intermedio amida del ácido 4-[(2-dimetilamino-1-il-(3-aminofenil)-etilamino)]-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación de los ejemplos 219 y 233.
Se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación de amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3pirrolidin-1-il-propilamino]-quinazolina-8-carboxílico, (Esquema 5). LCMS [341 (M+1)].
El intermedio amida del ácido 4-[((R)-3-pirrolidin-1-il-3-aminofenil-propilamino)]-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación del ejemplo 700.
Se sintetizó de acuerdo a los procedimientos descritos para la preparación de amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3pirrolidin-1-il-propilamino]-quinazolina-8-carboxílico (Esquema 5). LCMS [365 (M+1)].
El intermedio amida del ácido 4-[((R)-3-piperidin-1-il-3-aminofenil-propilamino)]-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación del ejemplo 704.
Se sintetizó de acuerdo a los procedimientos descritos para la preparación de amida del ácido of 4-[1-(3-aminofenil)-3-pirrolidin-1-il-propilamino]-quinazolina-8-carboxílico (Esquema 5) LCMS [405 (M+1)].
El intermedio éster terc-butílico del ácido [2-(3-amino-fenil)-2-(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-etil]-metil-carbámico se utilizó para la preparación de los ejemplos 527, 273, 335. 296, 490, 287, 252, 223 y 215.
Se sintetizó según se describe en el procedimiento para la preparación de amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3pirrolidin-1-ilpropilamino]-quinazolina-8-carboxílico, (Esquema 5) utilizando éster terc-butílico del ácido [2-amino-2-(3nitro-fenil)-etil]-metil-carbámico y 4-cloroquinazolina-8-carboxilato de metilo.
El intermedio 4-{[(1R)-1-(3-aminofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida se utilizó para la preparación de los ejemplos 261, 266, 331, 440, 472, 498, 567, 606, y 693.
4-{[(1R)-1-(3-nitrofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxilato de metilo:
Se trató una suspensión de 4-cloroquinazolina-8-carboxilato de metilo (7,18 g, 32,25 mmol) en acetonitrilo (70 mL), con N,N-diisopropiletilamina (21,69 g, 167,81 mmol, 5 eq), seguido por hidrocloruro de (1R)-1-(3-nitrofenil)etanamina (6,80 g, 33,56 mmol). La suspensión se calentó a 45 °C y se agitó durante 4 horas. Se añadió la mezcla de reacción
lentamente al agua (1000 mL) para precipitar un sólido de color hueso. El sólido se filtró para obtener 8,52 g (24,18 mmol, 75%). LCMS: (M+1) 353.
4-{[(1R)-1-(3-nitrofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida
Se agitó una suspensión de 4-{[(1R)-1-(3-nitrofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxilato de metilo (7,26 g, 20,60 mmol) en 7 N amoniaco/ metanol (100 mL) a 60 ºC durante 24 horas en un recipiente a presión sellado herméticamente. La solución transparente de color amarillo se concentró para realizar la precipitación de un sólido, que se trató con éter dietílico (100 mL)j para enriqueces la precipitación. El material se almacenó a 3 ºC durante 2 horas y se filtró para proporcionar un sólido de color hueso. El sólido se secó bajo vacío a 35 ºC durante 4 horas para obtener el compuesto del título (5,70 g, 82%).
4-{[(1R)-1-(3-aminofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida:
Se agitó una suspensión de 4-{[(1R)-1-(3-nitrofenil)etil]amino)quinazolina-8-carboxamida (1,50 g, 4,45 mmol) en metanol (125 mL) durante 3 horas en un depósito de Parr bajo 35 psi de presión de hidrógeno en presencia de 30 % en peso de paladio en carbono (600 mg). El material se filtró a través de Celite, se concentró para obtener el compuesto del título en un rendimiento del 93%.
El intermedio amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-etilamino]6-cloro-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación de los ejemplos 570, 701.
A una solución de 4,6-dicloroquinazolina-8-carboxilato de metilo (574 mg; 2,23 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (5ml) que contenía N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,80 ml; 4,47 mmol; 2,00 eq.), se añadió [3-(1-aminoetil)fenil] carbamato de terc-butilo (543 mg; 2,30 mmol; 1,03 eq.), la mezcla de reacción se agitó a Ta durante la noche. Se concentró para obtener éster metílico del ácido 4-[1-(3-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-etilamino]-6-cloro-quinazolina8-carboxílico. A este producto crudo se añadió amoniaco metanólico (3,19 ml; 7,00 M; 22,33 mmol; 10,00 eq.) y se agitó a Ta durante 48 horas. El disolvente se eliminó y el residuo, éster terc-butílico del ácido {3-[1-(8-carbamoil-6cloro-quinazolin-4-ilamino)-etil]-fenil}-carbámico se trató con 4,0 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (5,58 ml; 4,00 M; 22,33 mmol; 10,00 eq.) y metanol (6,45 ml). Se agitó durante la noche, se concentró y se purificó mediante HPLC para recoger el producto del título (130 g) en un rendimiento total del 14%. MS (M+1) 342.
El intermedio amida del ácido 4-(3-amino-bencilamino)-6-hidroximetil-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación de los ejemplos 564, 590, 626 y 638.
A una solución de [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-dihidroxietil)quinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo (240 mg; 0,53 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (2,00 ml) y agua (2.,00 ml), se añadió NalO4 (170 mg; 0,79 mmol; 1,50 eq.). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante 30 minutos, se filtró, y se obtuvo [3-({[8-(aminocarbonil)-6formilquinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo como un sólido, que se utilizó directamente para la siguiente reacción.
A una solución de [3-({[8-(aminocarbonil)-6-formilquinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo (90,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (2,00 ml) se añadió borohidruro de sodio (4,04 mg; 0,11 mmol; 0,50 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 hora. Después del trabajo, el producto se purificó mediante HPLC para obtener [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(hidroximetil)quinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo (60 mg, 66%) MS (M+1) 424. A una solución de [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(hidroximetil)quinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo (20 mg; 0,05 mmol; 1,00 eq.) en metanol (1 ml), se añadió 4,0M de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml; 4,00 M; 4,00 mmol; 84,69 eq.). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante 3 horas. Se concentró para obtener el producto del título. MS (M+1) 324.
Compuestos de los Ejemplos:
Ejemplo 94
Amida del ácido 4-{3-[(2-cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-bencilamino}quinazolina-8-carboxílico
Etapa 1. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió éster metílico del ácido 4-cloroquinazolina-8-carboxílico (0,46 g, 2,08 mmol, 1 eq.) y THF anhidro (15 mL). A continuación se añadió Diisopropiletilamina (0,81 g, 1,09 mL, 6,25 mmol, 3 eq.) seguida de amina (0,6 g, 2,3 mmol, 1,1 eq.). La mezcla resultante se calentó en un vial con tapa a 50 ºC durante la noche con agitación. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo resultante se re-disolvió en EtOAc (50 mL). La mezcla se lavó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada (30 mL), salmuera (30 mL), y se secó (por ejemplo, Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante (EtOAc/DCM) se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente 0-100% y proporcionó 595 mg (rendimiento 64%) del compuesto deseado. LCMS (ESI) 448 (M+H).
Etapa 2. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a Ta se añadió el éster metílico del ácido 4-{3-[(2cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico (0,6 g, 1,34 mmol, 1 eq.) y THF (6 mL) y 2propanol (6 mL). Un volumen aproximadamente igual (es decir, 6 mL) de una solución de hidróxido de amonio acuoso concentrado (28-30% solución), se añadió a continuación y se continuó con la agitación durante la noche. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción y comenzó a formarse inmediatamente un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió y se secó por completo en vacío y proporcionó 314 mg (rendimiento 55%). Se continuó con el material en la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional. LCMS (ESI) 433 (M+H)
Ejemplo 97
Amida del ácido 6-benciloxi-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Etapa 1. A una solución de anilina (2,41g, 9,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se añadió 20 mL de N,Ndimetilformamida dimetil acetal. La reacción se calentó a 90 ºC durante 3 horas y a continuación se eliminó el DMF-DMA bajo presión reducida. La solución se diluyó con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto de formamidina como un sólido de color marrón claro (2,94 g, 100%). LCMS (ESI) 305 (M+H)
Etapa 2. A una solución de formamidina (1,5 g, 4,9 mmol) en ácido acético (35 mL) se añadió 4-trifluorometil bencilamina (0,15 mL, 7,4 mmol) y la reacción se calentó a 120 ºC durante 3 horas y a continuación se concentró en un sólido. El sólido se dividió entre capas de acetato de etilo y 1 M carbonato de sodio acuoso y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un sólido que se trituró con diclorometano y éter dietílico para proporcionar un sólido de color hueso que era un producto puro. El sobrenadante de la trituración se puso en una columna para proporcionar producto adicional. Los sólidos combinados (1,58 g en total) fueron equivalentes a un rendimiento del 74%. LCMS (ESI) 435 (M+H)
Etapa 3. A una solución de 6-benciloxi-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-quinazolina-8-carbonitrilo (380 mg, 1 eq) en DMSO (20 mL), se añadió 10% en peso de K2CO3 acuoso (6,68 mL, 5 eq) seguido de 33% H2O2 (790 mL, 8 eq) a temperatura ambiente. La suspensión clara resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua (~20-40 mL). Se formó un precipitado blanco que se recogió mediante filtración (cosecha A). El filtrado se extrajo a continuación con acetato de etilo (3 X 25 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron en un aceite y se colocaron en columna (50 a 90% acetato de etilo/heptano) para proporcionar un sólido de color hueso (cosecha B). Las dos cosechas del producto de carboxamida (A + B, cada una ~90% pura mediante HPLC), se combinaron a continuación en un vial de 20 mL y se trituraron con diclorometano mínimo seguido de éter. La trituración proporcionó un sólido de color blanco (342,6 mg, 86%) LCMS (ESI) 453 (M+H)
Ejemplo 101
Amida del ácido 6-hidroxi-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílco
A una solución de éter de bencilo (973 mg, 2,2 mmol) en etanol (170 mL) se añadió 5% Pd/C (10 mol%) y la mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de hidrógeno tapando el matraz con un balón de hidrógeno. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se completó, según se determinó mediante TLC. La suspensión se filtró a continuación a través de una almohadilla de Celite y los sólidos se lavaron con metanol (∼750 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el fenol como un sólido de color amarillo pálido (701 mg, 90%) que se determinó como puro mediante análisis con 1HRMN y HPLC. LCMS (ESI) 363 (M+H)
Ejemplo 103
Amida del ácido 6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico
A una solución de amida del ácido 6-Hidroxi-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico (85 mg, 0,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,0 mL), se añadió carbonato de cesio (229 mg, 0,6 mmol). La mezcla se agitó enérgicamente durante 10-15 minutos y se añadió hidrocloruro de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (48 mg, 0,26 mmol) seguido de yoduro de tetrabutilamonio (10 mol%). La reacción se calentó a 55 ºC durante 16 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 mL) y acetato de etilo (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron a continuación con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano a 90% diclorometano/9% metanol/1% hidróxido de amonio) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color hueso (83,5 mg, 75%). LCMS (ESI) 476 (M+H)
Ejemplo 184
Amida del ácido 6-metoxi-4-(2-metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Un vial de centelleo equipado con una barra de agitación se cargó con éster terc-butílico del ácido [2-(8-carbamoil6-metoxi-quinazolin-4-ilamino)-2-fenil-etil]-metil-carbámico (150 mg, 0,33 mmol) y THF, (5 mL). A continuación, se añadió 4 M HCl en dioxano (5 mL) a Ta y la mezcla se agitó durante la noche. Después de 18 horas, se había formado un precipitado de color blanco y la LCMS indicaba un consumo de SM. La mezcla se diluyó con Et2O (30 mL) y el precipitado se filtró a través de un papel de filtro y se lavó con Et2O, (30 mL). El sólido se secó bajo vacío. Cantidad obtenida: 114 mg, 0,32 mmol, rendimiento 100%. LCMS (ESI) 352 (M+H).
Ejemplo 189
Amida del ácido 4-{1-[3-(3,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [477 (M+1)].
Ejemplo 196
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizo de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [520.8 (M+2)].
Ejemplo 201
Amida del ácido 4-(2-dimetilamino-1-{3-[(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8carboxílico
A un vial de 10-mL apto para microondas con una barra de agitación magnética, a temperatura ambiente, se añadió amida del ácido 4-(1-{3-[(2-cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-2-dimetilamino-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico (0,045 g, 0,092 mmol, 1 eq.), t-BuOH (2 mL), DMSO (1 mL), y Pirrolidina (0,076 mL, 0,92 mmol, 10 eq.). El vial se tapó y se calentó bajo condiciones de microondas (50W, 20 min. ramp, 110 °C, STND, tiempo de mantenimiento 1 hora), seguido de la adición de otro alícuota de pirrolidina (0,1 mL), a continuación se sometió a microondas (70W, 20 min. ramp, 140 °C, STND, tiempo de mantenimiento 1 hora). La reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtAOc (3 x 30 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (por ejemplo, Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa y proporcionó el compuesto deseado como un sólido de color blanco (17,3 mg, rendimiento 36%) LCMS (ESI) 525 (M+H).
Ejemplo 207
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2-cloro-pirridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-2-dimetilamino-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Etapa 1. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética, a 25 ºC, se añadió 2-cloro-N-{3-[2-dimetilamino-1(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-fenil}-isonicotinamida (0,6 g, 1,3 mmol, 1 eq.) y THF (5 mL) anhidro y MeOH anhidro (5 mL). Se añadió a continuación hidrato de hidrazina (0,67 g, 0,65 mL, 13 mmol, 10 eq.) y se continuó con la agitación x 16 horas. El sólido resultante se eliminó mediante filtración y se enjuagó con metanol (50 mL). El filtrado se concentró en vacío proporcionando el producto deseado: 0,49 g. LCMS (ESI) 319 (M+H); 317 (M-H).
Etapa 2. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética, a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió éster metílico del ácido 4-cloroquinazolina-8-carboxílico (0,25 g, 1,14 mmol) y THF anhidro (15 mL). A continuación se añadió DIEA (0,6 mL, 3,4 mmol), seguido de N-[3-(1-amino-2-dimetilamino-etil)-fenil]-2-cloro-isonicotinamida (0,4 g, 1,25 mmol). La mezcla resultante se calentó en un vial tapado a 50 – 55 ºC x 16 horas con agitación. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo resultante se re-disolvió en EtOAc (50 mL). La mezcla se lavó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada (30 mL), agua (30 mL), salmuera (30 mL), y se secó (por ejemplo, Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente 0-100% (EtOAc/DCM) para proporcionar 0,2482 g (rendimiento 39%).
Etapa 3. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética, a 25 ºC, se añadió éster metílico del ácido 4-(1-{3-[(2cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-2-dimetilamino-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico (0,25 g, 0,495 mmol, 1 eq.) y THF (5 mL) y iPrOH (5 mL). Un volumen aproximadamente igual de una solución de NH4OH acuosa concentrada (28-30% solución) se añadió a continuación y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción
se calentó a 50 ºC x 4 horas para llevar la reacción a su finalización. Se añadió H2O (25 mL) a la mezcla de reacción y se comenzó a formar inmediatamente un precipitado. El precipitado se recogió y se descartó, y la capa acuosa se evaporó bajo nitrógeno, proporcionando el producto deseado, 0,23 g (rendimiento 96%).
Ejemplo 208
Amida del ácido 4-{1-[3-(benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [441 (M+1)].
Ejemplo 209
Amida del ácido 4-{1-[3-(2 6-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [477 (M+1)].
Ejemplo 212
Amida del ácido 4-{1-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [489 (M+1)].
Ejemplo 215
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [471 (M+1)].
Ejemplo 219
Amida del ácido 4-{2-dimetilamino-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [485 (M+1)].
Ejemplo 223
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [525 (M+1)].
Ejemplo 228
Amida del ácido 4-{1-[3-(2-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [489 (M+1)].
Ejemplo 233
Amida del ácido 4-{2-dimetilamino-1-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [503 (M+1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 2.9311 (s, 6H), 3.8506 (m, 2H), 3.9330 (s, 3H), 6.1292 (m, 1 H), 7.3116 (m, 2H), 7.3336 (m, 2H), 7.6345 (m, 1H), 7.8116 (m, 3H), 8.0250 (m, 2H), 8.6414 (m, 2H), 8.7018 (s, 1H), 9.5691 (s, 1H), 10.2359 (s, 1H).
Ejemplo 238
Amida del ácido 4-{3-Alil-metilamino-1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [574 (M+1)].
Ejemplo 240
Amida del ácido 4-(1-{3-[(benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 456
Ejemplo 244
Amida del ácido 4-[3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 42 mg, sólido color hueso. El producto es sal del ácido trifluoroacético. Rt. = 2,26 min (método C), LCMS: 434 (M+H).
Ejemplo 246
Amida del ácido 4-{1-[3-(3-fluoro-4-metil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 444
Ejemplo 247
Amida del ácido 4-{1-[3-4-fluoro-3-hidroxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 446
Ejemplo 249
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [505 (M+1)].
Ejemplo 250
Amida del ácido 4-[3-(2,4-dicloro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 53 mg, sólido color hueso. El producto es sal del ácido trifluoroacético. Rt. = 2,45 min (método C), LCMS: 467 (M+H).
Ejemplo 252
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [509 (M+1)].
Ejemplo 254
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [537 (M+1)].
Ejemplo 255
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [491.9 (M+1)].
Ejemplo 261
Amida del ácido 4-{(R)-1-[3-(3,4-dimetil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 440.
Ejemplo 262
Amida del ácido 6-benciloxi-4-[1-(3-cloro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico
Un vial de centelleo equipado con una barra de agitación se cargó con éster terc-butílico del ácido [2-(6-benciloxi-8carbamoil-quinazolin-4-ilamino) -2-(3-cloro-fenil)-etil]-metil-carbámico (20 mg, 0,035 mmol) y THF, (3 mL). A continuación, se añadió 4 M HCl en dioxano, (3 mL) a Ta y la mezcla se agitó durante la noche. Después de 18 horas, se había formado un precipitado blanco y la LCMS indicó consumo de SM. La mezcla se diluyó con Et2O (30 mL) y el precipitado se filtró a través de un papel de filtro y se lavó con Et2O, (30 mL). El sólido se secó bajo vacío. Cantidad obtenida: 15 mg, 0,034 mmol, rendimiento 97%. LCMS (ESI) 462 (M+H).
Ejemplo 265
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-propilamino}quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [548 (M+1)].
Ejemplo 266
Amida del ácido 4-((R)-1-{3-[(6-ciano-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 438.
Ejemplo 272
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 491
Ejemplo 273
Terc-butilo del ácido {2-[8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-2-[3-(benzoilamino)-fenil]-etil}-metil-carbámico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [541 (M+1)].
Ejemplo 274
Amida del ácido 4-[2-dimetilamino-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílco
A una solución de 2-bromo-1-(3-metoxi-fenil)-etanona (2,0g, 8,77 mmol) en CHCl3 (10,0 mL), y se enfrió a 0 °C. Se añadió DIPEA (3,05 mL, 17,54 mmol) a ésta, y se añadió lentamente dimetilamina (6,57 mL de una solución de 2M en THF, 13,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0-25 ºC durante 1h. La reacción se diluyó con DCM (20,0 mL) y se lavó con agua (5,0 mL) y salmuera (5,0 mL), y se secó sobre MgSO4 anhidro. La solución se filtró y se concentró para obtener el intermedio (1,0g, 59%).
Etapa 2. A una solución de 2-dimetilamino-1-(3-metoxi-fenil)-etanona (1,0g, 5,64 mmol) en piridina (10,0 mL) se añadió NH2OH.HCl (1,9g, 28,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (x3), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener producto crudo, (0,75g, 64%). El material se utilizó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa 3. A una solución de oxima de 2-dimetilamino-1-(3-metoxi-fenil)-etanona (0,75g, 3,6 mmol) en THF (8,0 mL) was added LAH (4,5 mL de una solución de 2,0M THF, 9,01 mmol) a 0 °C. Después de terminar la adición, la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. La reacción se extinguió cuidadosamente con agua (5,0 mL) seguido de 2N NaOH (10,0 ml). Se añadió 20 mL adicionales de THF y la capa orgánica se separó del sólido blanco y se concentró. El crudo se disolvió en EtOAc (50,0 mL) y se extrajo con 1N HCl (2x20 mL) y la capa acuosa se hizo básica utilizando NaOH, y se extrajo con DCM/MeOH (10%) y se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró para proporcionar producto amina (0,44g, rendimiento 63%).
Etapa 4. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76. LCMS (ESI) 366 (M+H);
Ejemplo 275
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [492 (M+1)].
Ejemplo 277
Amida del ácido 4-[2-dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-6-etoxi-quinazolina-8-carboxílico
Un vial Wheaton equipado con una barra de aitación se cargó con amida del ácido 4-[2-dimetilamino-1-(3-fluorofenil)-etilamino]-6-hidroxi-quinazolina-8-carboxílico, (37 mg, 0,1 mmol) Cs2CO3, (100 mg, 0,3 mmol) y DMF seca, (1 mL). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 1 hora. A continuación se enfrió a Ta y se añadió una solución de bromuro de etilo (11 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5 mL). La mezcla se dejó agitar durante la noche. Después de 18 horas, la LCMS indicó consumo de SM. La mezcla se diluyó con EtOAc, (30 mL), y se añadió al agua (30 mL). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc, (30 mL) (x2). La fase de EtOAc se lavó con LiCl saturado, (30 mL), se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía utilizando un cartucho de 4 g de sílice, eluyendo con DCM-[DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0,1)], cóctel de gradiente 0 a 100%. Cantidad obtenida: 6 mg, 0,015 mmol, rendimiento 15%. LCMS (ESI) 398 (M+H).
Ejemplo 279
Amida del ácido 4-((S)-2-etilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Etapa 1. A un matraz de fondo redondo con barra de agitación magnética, a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno y equipado con una columna Vigreux, se añadió éster metílico del ácido 4-cloro-quinazolina-8-carboxílico (0,5 g, 2,25 mmol, 1 eq.) y THF anhidro (40 mL). A continuación, se añadió DIEA (0,87 g, 1.17 mL, 6,7 mmol, 3 eq.) seguido por el Ejemplo G (0,86 g, 2,5 mmol, 1.1 eq.). La mezcla resultante se calentó a 70-75 ºC x 16 horas con agitación. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo resultante se re-disolvió en EtOAc (50 mL). La mezcla se lavó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada (30 mL), agua (30 mL), salmuera (30 mL), y se secó (por ejemplo, Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente 0-45% (EtOAc/DCM) para proporcionar 0,6872 g (rendimiento 51%). LCMS (ESI) 536 (M+H).
Etapa 2. . A un matraz de fondo redondo con barra de agitación magnética, a 25 ºC, se añadió éster metílico del ácido 4-{(S)-2-[etil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-1-fenil-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico (0,69 g, 1,29 mmol, 1 eq.) y THF (10 mL) y 2-propanol (10 mL). Un volumen aproximadamente igual (es decir, 10 mL) de solución de hidróxido de amonio acuosa (solución al 28-30%), se añadió a continuación y se continuó con la agitación durante la semana (x 96 horas). La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados que contenía agua (30 mL) y comenzó a formarse un precipitado inmediatamente. El precipitado se recogió y se secó por completo en vacío. El
material necesitó purificación adicional mediante HPLC preparativa para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (0,4573 g rendimiento 68%). LCMS (ESI) 521 (M+H).
Etapa 3. A un matraz de fondo redondo con barra de agitación magnética, a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió amida del ácido 4-{(S)-2-[etil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-1-fenil-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico (0,45 g, 0,86 mmol, 1 eq.) y acetonitrilo anhidro (25 mL). Se añadió carbonato de cesio (0,84 g, 2,6 mmol, 3 eq.) seguido de tiofenol (0,14 g, 1,3 mmol, 0,13 mL, 1,5 eq.). Se continuó con la agitación a 25 ºC x 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de NH4Cl acuosa saturada (40 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL) x 3. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (por ejemplo, Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente 0-100% (10% MeOH en EtOAc/EtOAc) para proporcionar 58,3 mg (rendimiento 21%). LCMS (ESI) 336.2 (M+H).
Ejemplo 280
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-bromo-3-fluoro-benzoilamino)-fenil]-etilaminol-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 509
Ejemplo 281
Amida del ácido 4-{1-[3-(benzoilamino)-fenil]-2-metoxi-etiamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [442 (M+1)].
Ejemplo 284
Amida del ácido 4-(3-amino-1-fenil-propilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Se disolvió éster bencílico del ácido [(R)-3-(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-3-fenil-propil]-carbámico (20 mg, 0,04 mmol) en EtOH (5 mL) y se trató con 5% Pd/C bajo 1 atm de H2. Al finalizar, la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y la almohadilla se lavó con EtOH. El material crudo se purificó mediante gel de sílice (10% MeOH/ CH2Cl2) para proporcionar el compuesto deseado (7 mg, 50%). LCMS (ESI) 322 (M+H)
Ejemplo 286
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [524 (M+1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 2.1875 (m, 1H), 2.3432 (m, 1 H), 3.2379 (s, 3H), 3.3835 (m, 1H), 3.4522 (m, 1H), 5.7250 (m, 1 H), 7.0524 (m, 2H), 7.2017 (m, 1 H), 7.3317 (m, 1H), 7.6285 (m, 1H), 7.9371 (m, 6H), 8.0791 (m, 1 H), 8.5544 (m, 1 H), 8.6647 (s, 1H), 8.7936 (s, 1H), 10.5015 (s. 1H).
Ejemplo 287
Terc-butilo del ácido {2-[8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-2-[3-(2-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etil}-metilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [589 (M+1)].
Ejemplo 291
Amida del ácido 4-(1-{3-[(6-trifluorometil-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 481
Ejemplo 292
Amida del ácido 4-(1-{3-[(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 443
Ejemplo 294
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-ciano-3-fluoro-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 454
Ejemplo 296
Terc-butilo del ácido {2-[8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-2-[3-(3,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-etil}-metil-carbámico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [577 (M+1)].
Ejemplo 299
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-cloro-3-fluoro-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 464
Ejemplo 300
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [492 (M+1)].
Ejemplo 301
Amida del ácido 4-(1-{3-[(6-cloro-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 447
Ejemplo 305
Amida del ácido 6-hidroxi-4-(2-metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Se extrajo el aire a un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y se lavó con nitrógeno. A este matraz se añadió Pd/C (5%), (6 mg) y EtOH, (30 mL). A continuación, se añadió amida del ácido 6-benciloxi-4-(2metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, (64 mg, 0,15 mmol) como un sólido. La solución se puso bajo vacío y se lavó tres veces con nitrógeno, y a continuación se puso bajo vacío y se lavó tres veces con hidrógeno. Se dejó agitar durante el fin de semana. La mezcla se puso bajo vacío/se lavó tres veces con nitrógeno y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, eluyendo con 10% MeOH en DCM, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Cantidad obtenida: mg, 0,06 mmol, rendimiento 40%. LCMS (ESI) 338 (M+H).
Ejemplo 308
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-trifluorometil-2H-pirrazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 470
Ejemplo 309
Amida del ácido 4-(1-{3-[(6-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 427
Ejemplo 313
Amida del ácido 4-(3-dimetilamino-1-[3-(2,3-difluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [505 (M+1)].
Ejemplo 314
Amida del ácido 4-{1-[3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-il-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [531.0 (M+1)].
Ejemplo 319
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-3-metoxi-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [535 (M+1)].
Ejemplo 321
Amida del ácido 4-[3-(4-cloro-3-fluoro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. (M+1) 450.
Ejemplo 322
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(2,5-difluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [492 (M+1)].
Ejemplo 323
Amida del ácido 4-{1-[3-(3-fluoro-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 430
Ejemplo 325
Amida del ácido 4-[1-(3-cloro-fenil)-2-dimetilamino-etilamino]-6-hidroxi-quinazolina-8-carboxílico
En un vial de centelleo de 20 mL se tomó amida del ácido 6-benciloxi-4-[1-(3-cloro-fenil)-2-dimetilamino-etilamino]quinazolina-8-carboxílico en 5 ml de solución de Hbr acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y se disolvió en metanol y el producto crudo se purificó en HPLC preparativa para proporcionar el producto, (7,0 mg, rendimiento 13%). LCMS (ESI) 386 (M+H)
Ejemplo 330
Amida del ácido 4-{3-Alil-metilamino-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [525 (M+1)].
Ejemplo 332
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-3-azetidin-1-il-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [559.1 (M), 561.0 (M+2H)].
Ejemplo 333
Amida del ácido 4-{2-metoxi-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [450 (M+1)].
Ejemplo 334
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 470
Ejemplo 335
Terc-butilo del ácido {2-[8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-2-[3-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-etil}-metil-carbámico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [577 (M+1)].
Ejemplo 336
Amida del ácido 4-[2-dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-6-hidroxi-quinazolina-8-carboxílico
Se extrajo el aire de un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y se lavó con nitrógeno. A este matraz se añadió Pd/C (5%), (50 mg) EtOH seca, (200 mL). A continuación se añadió amida del ácido 6benciloxi-4-[2-dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, (919 mg, mmol) como un sólido. A continuación a solución se puso bajo vacío y se lavó tres veces con nitrógeno y a continuación se añadió formiato de amonio, (1,3 g, 20 mmol). La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 45 minutos. Se extrajo el aire/se lavó el matraz tres veces con nitrógeno y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, eluyendo con 10% MeOH en DCM. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía utilizando un cartucho de 40 g de sílice, eluyendo con DCM-[DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.1)], un cóctel de un gradiente 0 a 100%. Cantidad obtenida: 683 mg, 1,85 mmol, rendimiento 93%. LCMS (ESI) 370 (M+H).
Ejemplo 338
Amida del ácido 4-{3-hidroxi-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [472.1 (M+1)].
Ejemplo 339
Amida del ácido 4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 53 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,55 min (método C), LCMS: 484 (M+H).
Ejemplo 348
4-{3-[(5-morfolin-4-il-piridin-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxamida
Etapa 1. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 5bromo-nicotinato de metilo (0,5 g, 2,3 mmol, 1 eq.), morfolina (0,3 g, 0,3 mL, 3,5 mmol, 1,5 eq.), y tolueno (5 mL). A continuación se añadieron carbonato de cesio (2,26 g, 6,9 mmol, 3 eq.), acetato de Paladio (II) (0,052 g, 0,23 mmol, 0,1 eq.), y BINAP (0,29 g, 0,46 mmol, 0,2 eq.) y el vial de reacción se calentó con agitación a 80 °C x 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se enjuagó minuciosamente con EtOAc y el eluyente se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente 0-50% (EtOAc/DCM) para proporcionar 422 mg (rendimiento 81%).
Etapa 2. . A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, se añadió 5-morfolin-4-il-nicotinato de metilo (0,42 g, 1,89 mmol, 1 eq.) y metanol (10 mL). A continuación se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,94 mL, 10M, 9,45 mmol, 5 eq.) y el vial de reacción se calentó con agitación a 65 ºC x 16 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo resultante se disolvió en un volumen mínimo de H2O (2-3 mL). La mezcla se acidificó con ácido acético glacial (AcOH) a pH 3. El precipitado resultante se recogió y se secó por completo en vacío para proporcionar 244 mg (rendimiento 62%).
Etapa 3. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió éster terc-butílico del ácido (3-aminobencil)-carbámico (0,23 g, 1,05 mmol, 1 eq.) y DMF anhidro (10 mL). Se añadió ácido 5-morfolin-4-ilnicotínico (0,24 g, 1,15 mmol, 1,1 eq.), seguido de Diisopropiletilamina (0,68 g, 0,91 mL, 5,2 mmol, 5 eq.) y HATU (0,48 g, 1,26 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25 °C. la mezcla de reacción se recuperó en EtOAc (50 mL) y se lavó con H2O (20 mL), solución acuosa saturade de LiCl (20 mL), salmuera (20 mL), se secó (por ejemplo, Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente de 0-100% (EtOAc/Heptano) para proporcionar 250 mg (rendimiento 57%).
Etapa 4. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC se añadió éster terc-butílico del ácido {3-[(5morfolin-4-il-piridin-3-carbonil)-amino] -bencil}-carbámico (0,25 g, 0,61 mmol, 1 eq.) y DCM anhidro (3 mL). El vial de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió HCl en 1,4-dioxano (0,75 mL, 4M, 3 mmol, 5 eq.) gota a gota con agitación fuerte. Se continuó con la agitación x 16 horas y se dejó equilibrar a 25 °C. El material de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 100-mL y el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar 214 mg. Se continuó con el material a la siguiente etapa de síntesis, sin purificación.
Etapa 5. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió éster metílico del ácido 4-cloroquinazolina-8-carboxílico (0,14 g, 0,61 mmol, 1 eq.) y THF anhidro (10 mL). A continuación, se añadió Diisopropiletilamina (0,24 g, 0,32 mL, 1,8 mmol, 3 eq.), seguido de amina (0,21 g, 0,67 mmol, 1,1 eq.). La mezcla resultante se calentó en un vial tapado a 50 °C x 16 horas con agitación. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo resultante se re-disolvió en EtOAc (30 mL). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL), H2O (20 mL), salmuera (20 mL), y se secó (por ejemplo, Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente de 085% (EtOAc/DCM) para proporcionar 116 mg. LCMS (ESI) 499,2 (M+H).
Etapa 6. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC se añadió éster metílico del ácido 4-{3-[(5morfolin-4-il-piridin-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico (0,12 g, 0,24 mmol, 1 eq.) y THF (2 mL) y 2-propanol (2 mL). Un volumen aproximadamente igual (es decir, 2 mL) de una solución de hidróxido de amonio concentrado acuoso (solución al 28-30%), se añadió a continuación y se continuó con la agitación durante el fin de semana (x 96 horas). Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción y se empezó a formar un precipitado inmediatamente. El precipitado se recogió y se secó por completo en vacío. El material necesitó purificación adicional mediante HPLC preparativa. El material aislado se re-disolvió en THF (1 mL), iPrOH (1 mL), y DMSO (1 mL), al cual se añadió una solución de hidróxido de amonio acuosa concentrada (28-30%) (1 mL) y se calentó a 50 °C x 36 horas. Se añadió H2O (10 mL) a la mezcla de reacción y el precipitado blanco resultante se recogió y se secó por completo en vacío para proporcionar 50,2 mg (rendimiento 45%). LCMS (ESI) 484,2 (M+H).
Ejemplo 353
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(3,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [492 (M+1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 2.1875 (m, 1 H), 2.3432 (m, 1 H), 3.2379 (s, 3H), 3.3835 (m, 1H), 3.4522 (m, 1H), 5.7107 (m, 1 H), 7.0524 (m, 2H), 7.2017 (m, 1 H), 7.3317 (m, 1H), 7.6285 (m, 1 H), 7.9371 (m, 6H), 8.0791 (m, 1 H), 8.5544 (m, 1H), 8.6647 (s, 1 H), 8.7836 (s, 1H), 10.3385 (s, 1 H).
Ejemplo 356
Amida del ácido 4-{3-alil-metilamino-1-[3-(benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [495 (M+1)].
Ejemplo 358
Amida del ácido 4-[1-(3-benzoilamino-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 412
Ejemplo 359
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2-metil-furan-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 416
Ejemplo 360
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-il-propilamino}quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS
[573.2 (M+1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 1.8532 (m, 2H), 2.0043 (m, 2H), 2.3111 (m, 2H), 3.0432 (m, 2H), 3.2892 (m, 4H), 5.6823 (m, 1 H), 6.8784 (m, 2H), 7.2756 (d, 1H), 7.3512 (t, 1 H), 7.5442 (m, 2H), 7.5745 (m, 1 H), 7.6326 (m, 1 H), 7.8225 (m, 1 H), 7.9382 (d, 2H), 8.5804 (d, 1 H), 8.6714 (s, 1H), 8.7852 (m, 1H), 9.6971 (br, 1H), 10.3722 (s, 1H).
Ejemplo 361
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(2-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [517 (M+1)].
Ejemplo 362
Amida del ácido 4-{3-[(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
A un vial apto para microondas de 10-mL con barra de agitación magnética a temperatura ambiente, se añadió amida del ácido 4-{3-[(2-cloropiridin-4-carbonil)-amino] -bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico (0,05 g, 0,115 mmol, 1 eq.), t-BuOH (2 mL), DMSO (1 mL), y pirrolidina (0,1 mL, 1,15 mmol, 10 eq.). El vial se tapó y se calentó bajo condiciones de microondas (50W, 3 min. ramp, 110 °C. STND, tiempo de mantenimiento 1 h), seguido de la adición de otro alícuota de pirrolidina (0,1 mL), y a continuación se sometió a microondas (70W, 3 min. ramp, 140 °C, STND, tiempo de mantenimiento 1 h). La reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (por ejemplo, Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente de 030% (10% MeOH en EtOAc/EtOAc), y proporcionó 25 mg (rendimiento 49%). LCMS (ESI) 468 (M+H).
Ejemplo 363
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [487 (M+1)].
Ejemplo 365
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(4-trifluorometoxi-benzoilamino-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [553 (M+1)]
Ejemplo 366
Amida del ácido 4-{3-hidroxi-1-[3-(benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS
[442.1 (M+1)].
Ejemplo 367
Amida del ácido 4-[2-(etil-metil-amino)-1-fenil-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico
Un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación se cargó con sal hidrocloruro de amida del ácido 4-(2-metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, (32 mg, 0,1 mmol), EtOH, (5 mL) y Et3N, (0,03 mL, 0,2 mmol). La mezcla se agitó hasta que la amina se hubo disuelto. Entonces, se añadió AcOH (10 gotas), seguido de acetaldehído, (0,1 mL, 2,0 mmol) y a continuación NaBH(OAc)3, (212 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a Ta. Después de 30 minutos, la reacción se extinguió mediante adición de 1 N NaOH, (20 mL), se diluyó con EtOAc (25 mL) y las fases se separaron. La acuosa se extrajo con EtOAc. (25 mL) (x2), se secó (Na2SO4), y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM[DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0,1)] Cantidad obtenida: 15 mg, rendimiento 40%. LCMS (ESI) 350 (M+H).
Ejemplo 370
Amida del ácido 4-{1-{3-(benzoilamino)-fenil]-3-metoxi-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [456 (M+1)].
Ejemplo 371
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-metil-pirazin-2-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 428
Ejemplo 379
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [474 (M+1)].
Ejemplo 385
Amida del ácido 4-[3-(3-dimetilaminometil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó se acuerdo con el Ejemplo 667. 38 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,84 min (método C), LCMS: 455 (M+H).
Ejemplo 386
Amida del ácido 4-{3-[3-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó se acuerdo con el Ejemplo 667. 31 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,89 min (método C), LCMS: 485 (M+H).
Ejemplo 390
Amida del ácido 4-{3-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó se acuerdo con el Ejemplo 667. 38 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,24 min (método C), LCMS: 440 (M+H).
Ejemplo 391
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [505 (M+1)].
Ejemplo 392
Amida del ácido 4-{1-[3-(2,6-difluoro-benzoilamino)-fenil]-3-piperidin-1-il-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS
[545.0 (M+1)].
Ejemplo 394
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-isopropil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 444
Ejemplo 396
Amida del ácido 6-benciloxi-4-(2-metilamino-1-fenil -etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Un vial de centelleo equipado con una barra de agitación se cargó con éster terc-butílico del ácido [2-(6-benciloxi-8carbamoil-quinazolin-4 -ilamino)-2-fenil-etil]-metil-carbámico (81 mg, 0,15 mmol) y THF, (3 mL). A continuación, se añadió 4 M HCl en dioxano, (3 mL) a Ta y la mezcla se agitó durante la noche. Después de 18 horas, se había formado un precipitado de color blanco y la LCMS indicó consumo de SM. La mezcla se diluyó con Et2O (30 mL) y el precipitado se filtró a través de un papel de filtro y se lavó con Et2O, (30 mL). El sólido se secó bajo vacío. Cantidad obtenida: 50 mg, 0.12 mmol, rendimiento 78%. LCMS (ESI) 428 (M+H).
Ejemplo 399
Amida del ácido 4-{1-[3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-3-piperidin-1-il-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [545.0 (M+1)].
Ejemplo 402
Amida del ácido 4-{3-[(5-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó se acuerdo con el Ejemplo 667. 42,7 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,98 min (método C), LCMS: 402 (M+H).
Ejemplo 403
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(2-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [492 (M+1)].
Ejemplo 404
Amida del ácido 4-[3-(4-metoxi-3-metil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó se acuerdo con el Ejemplo 667. 37 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,41 min (método C), LCMS: 442 (M+H).
Ejemplo 405
Amida del ácido 4-(1-{3-[5(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboni)-amino]-fenil}3-metoxi-propilamino)-quinazolina--8carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [486 (M+1)].
Ejemplo 414
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2-metoxi-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 443
Ejemplo 418
Amida del ácido 4-{1-[3-(2,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-il-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [531.0 (M+1)].
Ejemplo 421
Amida del ácido 4-(1-{3-[(1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 415
Ejemplo 422
Amida del ácido 4-{1-(3-(3,4-difluoro-benzoilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-il-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [531.0 (M+1)].
Ejemplo 423
Amida del ácido 4-{3-[(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
Etapa 1. A un vial de fodo redondo de 500-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 3-amino-bencilamina (5 g, 41 mmol, 1 eq.) y DCM anhidro (150 mL). A continuación, se añadió DIEA (10,6 g, 14,3 mL, 82 mmol, 2 eq.), y la cuba de reacción se enfrió a 0 °C. Se disolvió dicarbonato de di-tercbutilo (9,8 g, 45 mmol, 1,1 eq.) en DCM anhidro (15 mL) y se añadió rápidamente gota a gota a la cuba de reacción. La reacción se agitó a continuación y se dejó equilibrar a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL), salmuera (50 mL), y se secó (por ejemplo, Na2SO4),se filtró y se concentró para proporcionar 10,8 g
Etapa 2. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió éster terc-butílico del ácido (3-aminobencil)-carbámico (1,5 g, 6,75 mmol, 1 eq.) y DMF anhidro (25 mL). Se añadió ácido 2-metoxi-piridin-5-carboxílico (1,14 g, 7,4 mmol, 1,1 eq.), seguido de Diisopropiletilamina (4,36 g, 5,9 mL, 33,7 mmol, 5 eq.), y HATU (3,08 g, 8,1 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla de reacción se recuperó en EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (30 mL), una solución saturada acuosa de LiCl (30 mL), salmuera (30 mL), se secó (por ejemplo, Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente de 0-50% (EtOAc/Heptano) y proporcionó 1,60 g (rendimiento 68%).
Etapa 3. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, se añadió éster terc-butílico del ácido {3-[(6metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-bencil}-carbámico (1,66g, 4,7 mmol, 1 eq.) y DCM anhidro (20 mL). El vial de reacción se enfrió a 0 °C y HCl en 1,4-dioxano (5,9 mL, 4M, 23,8 mmol, 5 eq.) se añadió gota a gota con agitaciónfuerte. Se continuó con la agitación durante la noche y se dejó equilibrar a 25 °C. El material de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250-mL y el disolvente se evaporó en vacío. El residuo resultante se redisolvió en metanol (15 mL), el disolvente se evaporó y el residuo se secó por completo en vacío. Se continuó con el material a la siguiente etapa de síntesis sin purificación para proporcionar 1,6 g. LCMS (ESI) 258 (M+H).
Etapa 4. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió éster metílico del ácido 4-cloroquinazolina-8-carboxílico (0,15 g, 0,67 mmol, 1 eq.) y THF anhidro (8 mL). Se añadió a continuación diisopropiletilamina (0,26 g, 0,35 mL, 2 mmol, 3 eq.), seguido de N-(3-aminometil-fenil)-6metoxinicotinamida (0,19 g, 0,74 mmol, 1,1 eq.). La mezcla resultante se calentó en un vial tapado a 50 °C x 96 horas con agitación. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo resultante se re-disolvió en EtOAc (50 mL). La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mL), agua (30 mL), salmuera (30 mL), y se secó (por ejemplo, Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (ISCO CombiFlash) utilizando un gradiente de 0-90% (EtOAc/DCM) para proporcionar 181 mg (rendimiento 60%). LCMS (ESI) 444.2 (M+H).
Etapa 5. A un vial de 40-mL con barra de agitación magnética a 25 ºC, se añadió éster metílico del ácido 4-{3-[(6metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico (0,18 g. 0,4 mmol, 1 eq.) y THF (2 mL) y 2propanol (2 mL). Un volumen aproximadamente igual (es decir, 2 mL) de solución de hidróxido de amonio acuosa concentrada (solución al 28-30%), se añadió a continuación y se continuó con la agitación durante la noche. Se añadió agua (15 mL) a la mezcla de reacción y comenzó a formarse un precipitado inmediatamente. El precipitado se recogió y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa y se proporcionó el compuesto deseado como un sólido de color blanco (13,9 mg) LCMS (ESI) 429.2 (M+H).
Ejemplo 425
Amida del ácido 4-{1-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
A una solución de ácido 3-fluoro-4-metoxibenzoico (26,00 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.) en DMF, se añadieron cloruro de bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosfínico (35,01 mg; 0,14 mmol; 0,90 eq.), 4-{[1-(3-aminofenil) etil]amino}quinazolina-8carboxamida (41,33 mg; 0,13 mmol; 0,88 eq.), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,07 ml; 0,38 mmol; 2,50 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a Ta. Se purificó el crudo mediante HPLC para obtener 20mg del producto del título en un rendimiento del 28%. MS (M+1) 460
Ejemplo 426
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-dietilamino-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 483.
Ejemplo 427
Amida del ácido 4-[3-(benzotiazol-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 684, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-aminobencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y 2-clorobenzotiazol de partida:
22,1 mg, Rt. = 2,29 min (método C), LCMS: 427 (M+H).
El producto es the sal hidrocloruro.
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.94 -8.73 (m, 3H), 8.58 (d, J = 7.6, 1 H), 8.20 (s, 1H),
7.92 (t, J = 7.9, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8, 1 H), 7.68 (d, J = 8.1, 1H), 7.38 -7.21 (m, 3H), 7.17-7.04 (m, 2H),
5.01 (d, J = 5.7, 2H).
Ejemplo 429
Amida del ácido 4-{3-[3-(3-metoxi-propoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 57 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,41 min (método C), LCMS: 486 (M+H).
Ejemplo 430
Amida del ácido 4-{3-[3-(2-metilamino-etoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
a) Éster terc-butílico del ácido [2-(3-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]-fenilcarbamoil}-fenoxi)-etil]-metilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 12 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,68 min (método C), LCMS: 571 (M+H). b) se disolvieron 12 g (0,11 mmol de éster terc-butílico del ácido [2-(3-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]
fenilcarbamoil}-fenoxi)-etil]-metilcarbámico
se añadieron en 2 ml de dioxano y 88 ml 4 N HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante la noche, se filtró u se lavó con dioxano. 8 mg, de un sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,88 min (método C), LCMS: 471 (M+H).
Ejemplo 434
Amida del ácido 4-{3-[(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. (M+1) 456
Ejemplo 437
Amida del ácido 4-(3-dimetilamino-1-[3-(2,5-difluoro-benzoilamino)-fhenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [505 (M+1)].
Ejemplo 440
4-[((1R)-1-{3-[(3-fluoro-4-metoxibenzoil)amino]fenil}etil)amino]quinazolina-8-carboxamida
Se trató una suspensión de 4-{[(1R)-1-(3-aminofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida (2,0 g, 6,51 mmol) en piridina seca (50 mL) con cloruro de 3-fluoro-4-metoxibenzoilo (1,51 g, 8,01 mmol, 1,23 eq), y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de color amarillo claro se añadió lentamente al agua (1000 mL), y el precipitado de color blanco se filtró, se lavó con agua (300 mL) y se secó bajo vacío a 35 °C para obtener el compuesto del título en un rendimiento del 98% (2,93 g).
Ejemplo 442
Amida del ácido 4-(1-{3-[(furan-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 402
Ejemplo 446
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 497
Ejemplo 450
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboni)-amino]-fenil}-3-dimetilamino-propilamino)-quinazolina-8carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [499 (M+1)].
Ejemplo 452
Amida del ácido 4-(1-{3-[(1-oxi-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 429
Ejemplo 456
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 484
Ejemplo 458
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [499 (M+1)].
Ejemplo 461
Amida del ácido 4-(1-{3-[(1-oxi-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 429
Ejemplo 462
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
A una mezcla de 4-{[1-(3-aminofenil)-3-metoxipropil]amino}quinazolina-8-carboxamida (50,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.), hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (30 mg; 0,16 mmol; 1,10 eq.) y 1H-1,2,3benzotriazol-1-ol (22 mg; 0,16 mmol; 1,10 eq.) en DMF seca (1 mL), se añadió ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (33 mg; 0,16 mmol; 1,10 eq.) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,08 ml; 0,43 mmol; 3,00 eq.). La mezcla se agitó durante la noche. Después de la concentración, el crudo se purificó mediante HPLC de fase reversa para obtener 26 mg del producto del título en un rendimiento del 34%.
LCMS [540 (M+1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 2.1875 (m, 1 H), 2.3432 (m, 1H), 3.2379 (s, 3H), 3.3835 (m, 1H), 3.4522 (m, 1 H), 5.7150 (m, 1H), 7.0524 (m, 2H), 7.2017 (m, 1H), 7.3317 (m, 1 H), 7.6285 (m, 1 H), 7.9371 (m, 6H), 8.0791 (m, 1H), 8.5544 (m, 1H), 8.6647 (s, 1 H), 8.8136 (s, 1H), 10.3786 (s, 1H).
Ejemplo 463
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2-Etoxi-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 457
Ejemplo 471
Amida del ácido 4-(1-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilaminol-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 510
Ejemplo 475
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 496
Ejemplo 476
Amida del ácido 4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 57 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,09 min (método C), LCMS: 564 (M+H).
Ejemplo 477
Ácido 2-{3-[1-(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-etil]-fenilamino}-oxazol-5-carboxílico
Se preparó éster etílico del ácido 2-{3-[1-(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-etil]-fenilamino}-oxazol-5-o carboxílico de acuerdo con el Ejemplo 549, con 4-{[1-(3-aminofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida y etil 2-cloro-1,3oxazol-5-carboxilato de partida. LCMS (M+1) 447.
El éster se hidrolizó con 1N NaOH a 60 °C durante 2 horas para obtener el compuesto del título. LCMS (M+1) 419.
Ejemplo 490
Terc-butilo del ácido {2-[8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-2-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etil}-metilcarbámico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [589 (M+1)].
Ejemplo 493
Amida del ácido 4-{3-imetilamino-1-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [517 (M+1)].
Ejemplo 496
Amida del ácido 4-{4-[(5-trifluorometil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 477
Ejemplo 497
Amida del ácido 4-[3-(2,4-dimetoxi-benzoilamino)-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667.
52 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 2,42 min (método C), LCMS: 458 (M+H).
Ejemplo 499
Amida del ácido 4-bencilamino-5-metoxi-quinazolina-8-carboxílico
Etapa 1. A una solución de ácido 2-amino-6-metoxi-benzoico (0,167g, 0,1 mmol) en DMF (3 mL), se añadió NBS (0,177g, 0,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (3 mL) y el crudo que contenía las regiones de isómeros se purificó en HPLC preparativa, utilizando agua /MeOH (TFA al 0,1%) como eluyente para obtener el producto (0,08g, 33%). LCMS (ESI) 246 (M+H);
Las etapas 2-3 son de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 76.
Etapa 4. En un vial de centelleo de 40 ml se tomó 4-bencilamino-5-metoxi-quinazolina-8-carbonitrilo (0,55g, 0,187 mmol) en DMSO (12,0 mL), y añadió MeOH (8,0 mL). Se añadió K2CO3 (0,258g, 1,87 mmol) en agua (2,0 mL) seguido de H2O2 (0.,212 g, 1,87 mmol) y la reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente, durante 18 horas. La reacción se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL), y se concentró. Se añadió agua (2.0 mL) y el producto sólido resultante se filtró para proporcionar el intermedio deseado (0,032g, 56%).
Etapa 5. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76. LCMS (ESI) 309 (M+H)
Ejemplo 501
Amida del ácido 4-{3-{(2-amino-tiazol-4-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico:
a) éster terc-butílico del ácido (4-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]-fenilcarbamoil}-tiazol-2-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667.
64 mg, sólido de color hueso.
Rt. = 2,51 min (método C), LCMS: 520 (M+H).
b) Se disolvieron 64 mg (0,12 mmol) de éster terc-butílico del ácido (4-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]fenilcarbamoil}-tiazol-2-il)-carbámico en 1,0 ml dioxano y se añadieron 620 ml de 4 N HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante la noche hasta secarla. 52 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro.
Rt. = 1,84 min (método C), LCMS: 420 (M+H).
Ejemplo 503
Amida del ácido 6-(3-dimetilamino-propoxi)-4-(2-metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
Etapa 1. Un vial de centelleo equipado con un barra de agitación se cargó con éster terc-butílico del ácido [2-(8carbamoil-6-hidroxi-quinazolin-4-ilamino)-2-fenil-etil]-metil-carbámico, (110 mg, 0,25 mmol), hidrocloruro de (2-cloroetil)-dimetil-amina, (40 mg, 0,28 mmol) Cs2CO3, (244 mg, 0,75 mmol) y Bu4Nl, (10 mg). A esta mezcla se añadió DMF seca (4 mL) y la reacción se calentó a 60 °C durante la noche. Después de 18 horas, LCMS indicó consumo de SM. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y se añadió agua (100 mL). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo EtOAc (30 mL) (x2). La fase con EtOAc se lavó con LiCl saturada, (50 mL) se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El material se purificó mediane cromatografía utilizando un cartucho de 12 g de sílice eluyendo con DCM-[DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0,1)], un cóctel de gradiente de 0 a 50%. Cantidad obtenida: 67 mg, 0,13 mmol, rendiemiento 53%. LCMS (ESI) 370 (M+H).
Etapa 2. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 184. LCMS (ESI) 423 (M+H).
Ejemplo 506
Amida del ácido 4-{3-[(1H-indol-3-carbonil-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 22 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,23 min (método C), LCMS: 437 (M+H).
Ejemplo 507
Amida del ácido 4-[3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. (M+1) 481
Ejemplo 510
Amida del ácido 4-{3-metoxi-1-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [504 (M+1)].
Ejemplo 512
Amida del ácido 4-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-bencilaminol]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. (M+1) 446
Ejemplo 524
Amida del ácido 4-{1-[3-benzoilamino-fenil]-3-pirrolidin-1-il-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 4262. LCMS [495.2 (M+1)].
Ejemplo 525
Amida del ácido 4-[3-(4-metoxi-3-trifluorometil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 33 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,58 min (método C), LCMS: 496 (M+H).
Ejemplo 526
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-trifluorometi)-piridin-2-ilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 549. LC MS (M+1) 453.
Ejemplo 527
Terc-butilo del ácido {2-[8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-2-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-etil}-metil-carbámico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [620 (M+1)].
Ejemplo 529
Amida del ácido 4-{2-hidroxi-1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [506.1 (M)].
El intermedio amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación del ejemplo 529.
Se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de 4-[1-(3-amino-fenil)-3-metoxipropilamino]-quinazolina-8-carboxamida utilizando 4-cloroquinazolina-8-carboxilato y 2-amino-2-(3-nitro-fenil)-etanol, (esquema 4).
Ejemplo 538
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-hidroxi-propilamino)-quinazolina-8carboxílico
Etapa a: éster terc-butílico del ácido (1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-hidroxi-propil)carbámico:
529 mg de ácido (3,4 mmol) 5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carboxílico se suspendieron en 9 ml THF y 834 mg (3,4 mmol) EEDQ se añadieron. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, y posteriormente se añadieron 900 mg (3,4 mmol) éster terc-butílico del ácido [1-(3-amino-fenil)-3-hidroxipropil]-carbámico, disuelto en 9 ml THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se evaporó hasta secarla. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 N de NaOH, ácido cítrico al 10% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta secarla. 1,37 g, aceite transparente.
Rt. = 2,56 min (método C), LCMS: 301 (M-boc+H).
Etapa b: [3-(1-amino-3-hidroxi-propil)-fenil]-amida del ácido 5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carboxílico:
Se disolvieron 1,5 g (0,3,1 mmol) del éster terc-butílico del ácido (1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]fenil}-3-hidroxi-propil)-carbámico en 40 ml de dioxano y 15 ml de 4 N HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante la noche, se filtró y se lavó con dioxano. A este residuo, se añadió 0,1 N NaOH y acetato de etilo, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo dos veces, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta secarla. 700 mg, aceite transparente.
Rt. = 1,84 min (método C), LCMS: 301 (M-boc+H).
Las Etapas c y d se realizaron según se describe en el ejemplo 743 para obtener amida del ácido 4-(1-{3-[(5ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-hidroxi-propitamino)-quinazolina-8-carboxílico:
700 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 2,07 min (método C), LCMS: 472 (M+H).
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 13.00 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.4, 1H), 8.63 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 7.5, 1 H),
7.95 (b, 1 H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (b, 1H), 7.58 (d, J = 8.2, 1H), 7.22 (t, J = 7.9, 1 H), 7.11 (d, J = 7.7, 1 H), 6.37 (s, 1H),
5.66 (s, 1H), 3.48 -3.43 (m, 2H), 2.18 (dd, J = 14.0, 8.7, 1H), 2.04 (dd, J = 13.3, 6.7, 1 H), 1.92 -1.84 (m, 1 H), 0.92
0.86 (m, 2H), 0.71 -0.59 (m, 2H).
Ejemplo 539
Amida del ácido 4-[3-(Piridin-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
Etapa a:
1 g (8,4 mmol) de 3-aminobenzonitrilo y 844 ml 2-bromopiridina se mezclaron y se calentaron lentamente a 175°C y se agitaron durante 1 hora. Después de enfriarlo, el residuo se disolvió en 100 ml de diclorometano y 50 ml water. El pH se ajustó a 8-9 utilizando 1 N NaOH. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
1,55 g, Rt. = 1,63 min (método C), LCMS: 196 (M+H).
Etapa b, c y d: estas etapas se realizaron según se describe para las etapas c, d, e del Ejemplo 743 para obtener el compuesto del título. 25 mg, sólido de color hueso. Rt. = 1,69 min (método C), LCMS: 371 (M+H). El producto es sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11.08 (b, 1H), 9.90 (b, 1H), 8.88 (d, J = 8.0, 1H), 8.83 (s, 1 H), 8.56 (dd, J = 7.6, 0.8, 1
H), 8.17 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 5.6, 1.2, 1 H), 7.88 (t, J = 8.0, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7, 1 H),
7.34 (t, J = 7.8, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 7.2, 1 H), 6.87 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.7, 2H).
Ejemplo 540
Amida del ácido 4-[3-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 684, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-aminobencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y 2-cloro-4-trifluorometil-piridina de partida a 120°C. 14 mg, sólido de color amarillo. Rt. = 2,31 min (método C), LCMS: 439 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.41 (b, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.76 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 8.3, 1 H), 8.56 (d, J = 7.4, 1 H),
8.28 (d, J = 5.3, 1H), 8.05 (b, 1 H), 7.82 (s, 1H), 7.67 -7.61 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.8, 1H), 7.05 (s, 1 H), 6.98 (dd, J = 17.7, 6.4, 2H), 4.93 (d, J = 5.3, 2H).
Ejemplo 541
Éster etílico del ácido 2-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]-fenilamino}-tiazol-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 545. 21,1 mg, Rt. = 2,34 min (método C), LCMS: 449 (M+H). El producto es sal hidrocloruro. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (b, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.99 -8.69 (m, 3H), 8.55 (d, J = 6.9, 1H), 8.18 (s, 1 H),
7.93 -7.83 (m, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 (t, J = 7.9, 1H), 7.11 (d, J = 7.8, 1 H), 4.96 (d, J = 5.8, 2H), 4.24 (q, J = 7.1, 2H), 1.27 (t, J = 7.1, 3H).
Ejemplo 542
Amida del ácido 4-{4-Hidroxi-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-butilamino]-quinazolina-8-carboxílico:
Etapa a: éster 3-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-nitro-fenil)-propílico del ácido Toluen-4-sulfónico
Se disolvieron 2 g (6,75 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-Hidroxi-1-(3-nitro-fenil)-propil]-carbámico en 10 ml diclorometano y 1,4 ml (20,1 mmol) de trietilamina.Se añadió bajo enfriamiento con hielo, 1,54 g (8.,10 mmol) de cloruro del ácido toluenosulfónico en 5 ml diclorometano y la mezcla se agitó 30 minutos a 0°C y 18 hotras a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y 30 ml de diclorometano, la capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta secarla. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional. 3,05 g, Rt. = 3,35 min (mmétodo C), LCMS: 351 (M-boc+H).
Etapa b: éster terc-butílico del ácido [3-ciano-1-(3-nitro-fenil)-propil]-carbámico
Se disolvieron 1,88 g (4,16 mmol) de éster 3-terc-butoxicarbonilamino-3-(3-nitrofenil)-propílico del ácido Tolueno-4sulfónico en 5 ml DMF y 306 mg (6,24 mmol) se añadieron de cianida de sodio. La mezcla se agitó durante 5 horas a 60°C. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en vacío. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
1,5 g, sólido de color hueso. Rt. = 2,86 min (método C), LCMS: 206 (M+H).
Etapa c: ácido 4-Amino-4-(3-nitro-fenil)-butírico
Se calentó 1,5 g (4,3 mmol) éster terc-butílico del ácido [3-ciano-1-(3-nitro-fenil)-propil]-carbámico conc. HCl durante 5 h a 90°C en un recipiente cenrrado. Después de enfriarlo se añadió agua y el precipitado se filtró. 570 mg, sólido de color hueso, Rt. = 1,50 min (método C), LCMS: 225 (M+H). Etapa d: éster metílico del ácido 4-amino-4-(3-nitro-fenil)-butírico Se suspendieron 680 mg (2,49 mmol) del ácido 4-Amino-4-(3-nitro-fenil)-butírico acid en 5 ml metanol y se añadieron
635 ml (8,75 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarla, se añadió metanol y se evaporó de nuevo hasta secarlo 650 mg, sólido de color hueso, Rt. = 1,82 min (método C), LCMS: 239 (M+H).
Etapa e: éster metílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-nitro-fenil)-butírico: Se suspendió 650 mg de éster metílico del ácido (2,25 mmol) 4-Amino-4-(3-nitro-fenil)-butírico en 20 ml de THF y 1,25 ml (9,0 mmol) de trietilamina. Se añadió una solución de Di-terc-butildicarbonato en 5 ml de THF y la mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta secarla. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional.
785 mg, aceite, Rt. = 2,99 min (método C), LCMS: 239 (M-boc+H).
Etapa f: se preparó éster terc-butílico del ácido (4-Hidroxi-1-(3-nitro-fenil)-butil]-carbámico según se describió anteriormente utilizando DIBAL como agente reductor. 122 mg, aceite amarillo, Rt. = 2,66 min (método C), LCMS: 211 (M-boc+H). Etapa g: se preparó éster terc-butílico del ácido [1-(3-amino-fenil)-4-hidroxi-butil]-carbámico tal como se describió
anteriormente utilizando Pd/C e hidrógeno en metanol. 104 mg, aceite amarillo, Rt. = 1,88 minutos (método C), LCMS: 164 (M-boc+H). Etapa h: Se preparó éster terc-butílico del ácido {4-Hidroxi-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-butil}-carbámico tal
como se describe en el Ejemplo 538, utilizando éster terc-butílico del ácido 1-(3-amino-fenil)-4-hidroxi-butil]carbámico, ácido 4-metoxibenzoico y EEDQ.
40 mg, aceite amarillo, Rt. = 2,73 minutos (método C), LCMS: 315 (M-boc+H). Las Etapas i a l se realizaron tal como se describe en el ejemplo 538 (etapa b) y 743 (Etapas c y d), produciendo amida del ácido 4-{4-Hidroxi-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-butilamino}-quinazolina-8-carboxílico:
21 mg, sólido de color hueso, Rt. = 2,21 minutos (método C), LCMS: 486 (M +H). El producto es sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.8, 1 H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5, 1 H), 8.01 (b, 1 H),
7.93 (t, J = 8.9, 3H), 7.81 (b, 1H), 7.62 (d, J = 9.0, 1H), 7.31 (t, J = 7.9, 1H), 7.21 (d, J = 7.7, 1 H), 7.04 (d, J = 8.9, 2H), 5.59 (d, J = 6.8, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.50 -3.42 (m, 2H), 2.16 -1.98 (m, 2H), 1.65 -1.54 (m, 1 H), 1.54 -1.43 (m, 1 H).
Ejemplo 543
Amida del ácido 4-{3-[(4,5,6,7-Tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8carboxílico:
a) éster terc-butílico del ácido 3-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]-fenilcarbamoil}-6,7-dihidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirazin-5-carboxílico:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667.
37 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,39 min (método C), LCMS: 543 (M+H). b) se disolvieron 37 mg (0,56 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]
fenilcarbamoil}-6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-carboxílico en 1,5 ml de dioxano y se añadió 280 ml 4 N HCl en dioxane. La mezcla se agitó durante la noche y se evaporó hasta secarla. 30 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 1,69 min (método C), LCMS: 443 (M+H)
Ejemplo 543
Amida del ácido 4-{3-[(1H-Indol-6-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 33 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,24 min (método C), LCMS: 437 (M+H).
Ejemplo 544
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2,2-Difluoro-ciclopropanocarbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 412
Ejemplo 545
Amida del ácido 4-[3-(Tiazol-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
Se suspendió 50 mg (0,11 mmol) de hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-amino-bencilamino)-quinazolina-8carboxílico en 2,7 ml de agua y 0,3 ml etanol. Se añadió 13,3 ml de HCl concentrado y 9,6 ml (0,11 mmol) 32bromotiazol. La mezcla se agitó en un recipiente sellado herméticamente durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió acetato de etilo y 1 N NaOH. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. La mezcla cruda se purificó utilizando HPLC preparativa. El producto se trató con HCl en metanol y se concentró en SpeedVac. 6,0 mg, sólido de color hueso. Rt. = 1,77 min (método C), LCMS: 377 (M+H).
El producto es sal hidrocloruro.
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11.09 -10.55 (m, 1H), 10.21 (s, 1 H), 8.90 (b, 1 H) 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.2, 1 H),
8.56 (d, J = 6.7, 1 H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.59 -7.50 (m, 1 H), 7.29 (t, J = 7.9, 1 H), 7.20 (d, J =3.7, 1 H),7.00(d,J = 7.7, 1 H),6.90 (d,J = 3.7, 1H),4.96 (d, J = 5.7, 2H).
Ejemplo 546
Amida del ácido 4-{3-[(3-amino-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-bencilamino}-qinazolina-8-carboxílico 15,5 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,80 min (método C), LCMS: 403 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.89 (b, 1 H), 8.85 -8.72 (m, 2H), 8.59 -8.50 (m, 1 H),
8.14 (d, J = 23.4, 2H), 7.88 (t, J = 8.0, 1H), 7.76 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 9.0, 1 H), 7.28 (t, J = 7.9, 1 H), 7.09 (d, J = 7.7, 1 H), 4.94 (d, J = 5.7, 2H).
Ejemplo 548
Amida del ácido 4-[3-(5-aminometil-tiazol-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico:
a) amida del ácido 4-{3-[5-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-tiazol-2-ilamino]-bencilamino}-quinazolina-8carboxílico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 545. 24 mg, Rt. = 2,22 min (método C), LCMS: 536 (M+H).
El producto es sal de ácido trifluoroacético. b) se disolvió amida del 24 mg (0,04 mmol) amida del ácido 4-{3-[5-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-tiazol-2ilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico y sal de ácido trifluoroacético en 1 ml de etanol, y se trataron con 10 ml (0,21 mmol) hidrato de hidrazina. La mezcla se agitó durante la noche a 50°C en un recipiente cerrado. Se añafió 40ml de hidrato de hidrazina adicional y la mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el producto crudo se purificó utilizando HPLC preparativa. El producto se trató con HCl en metanol y se concentró en el SpeedVac.
6,0 mg, sólido de color hueso. Rt. = 1,77 min (método C), LCMS: 377 (M+H). El producto es sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11.17 (b, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.07 -8.74 (m, 3H), 8.57 (d, J = 6.8, 1H), 8.31 (b, 3H),
8.18 (s, 1 H), 7.89 (t, J = 7.9, 1 H), 7.70 -7.53 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 15.3, 7.4, 2H), 7.02 (d, J = 7.6, 1H), 4.94 (d, J = 5.8, 2H), 4.11 (t, J = 5.6, 2H).
Ejemplo 549
amida del ácido 4-[3-(4-Ciano-piridin-2-ilamino)-benzilamino]-quinazolina-8-carboxílico:
Se disolvieron 50 mg (0,15 mmol) de hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-Amino-bencilamino)-quinazolina-8carboxílico y 21 mg (0,11 mmol) de 2-Cloro-4-cianopiridina en 200 ml NMP y se irradiaron en el microondas a 200 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente utilizando HPLC preparativa. El producto se trató con HCl en metanol y se concentró en el SpeedVac.
4,2 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,14 min (método C), LCMS: 396 (M+H).
El producto es sal hidrodloruro.
Ejemplo 550
Amida del ácido 4-[2-fluoro-3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo amida del ácido 4-{3-[(4-Metoxi-benzoil)-metil-amino]
bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico, comenzando a partir de 3-Amino-2-fluoro-benzonitrilo y ácido 4-Metoxibenzoico: 109 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,24 min (método C), LCMS: 446 (M+H). El producto es sal hidrocloruro. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 9.14 (t, J = 5.4, 1 H), 8.59 (b, 2H), 8.54 (d, J = 8.0, 1 H),
7.97 (d, J = 8.7, 2H), 7.78 (b, 1H), 7.66 (t, J = 7.8, 1 H), 7.50 (t, J = 7.2, 1 H), 7.22 (t, J = 6.8, 1 H), 7.12 (dd, J = 17.2, 9.4, 1 H), 7.06 (d, J = 8.7, 2H), 4.89 (d, J = 5.3, 2H), 3.84 (s, 3H).
Ejemplo 551
Amida del ácido 4-{3-[(4,5,6,7-Tetrahidro-1H-indazol-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 40,6 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,29 min (método C), LCMS: 442 (M+H).
Ejemplo 552
Amida del ácido 4-{3-[(1H-Indol-7-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 39 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,44 min (método C), LCMS: 437 (M+H).
Ejemplo 553
Amida del ácido 4-{3-[4-(1H-Imidazol-2-il)-benzoilaminol-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 14,4 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,82 min (método C), LCMS: 464 (M+H).
Ejemplo 554
Amida del ácido 4-[3-(3-metil-4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 37 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,35 min (método C), LCMS: 497 (M+H).
Ejemplo 555
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-metilamino-propilamino)-quinazolina-8carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 744 utilizando metilamina en metanol. 6 g, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,93 min (método C), LCMS: 485 (M+H).
Ejemplo 556
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-pirrolidin-1-il-propilamino)-quinazolina-8
carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo amida del ácido 4-(1-{3-[(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3carbonil)-amino]-fenil}-3-morfolin-4-il-propilamino)-quinazolina-8-carboxílico
9 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,98 min (método C), LCMS: 525 (M+H).
Ejemplo 557
Amida del ácido 4-{3-[(5-Cloro-1H-indol-2-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 57 mg, sólido de color hueso.
Rt. = 2,59 min (método C), LCMS: 471 (M+H).
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 10.36 (d, J = 3.9, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.9, 1H), 8.61 -8.56 (m, 2H), 8.54 (dd, J = 8.3, 1.4, 1 H), 7.84 -7.76 (m, 2H), 7.76 -7.70 (m, 2H), 7.68 -7.64 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.7, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.13 (d, J = 7.8, 1H), 4.86 (d, J = 5.8, 2H).
Ejemplo 558
Amida del ácido 4-{3-[(1H-Indol-5-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 23 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,18 min (método C), LCMS: 437 (M+H).
Ejemplo 559
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2,2-Difluoro-ciclopropanocarbonil)-amino]-fenil}-3-hidroxi-propilamino)-quinazolina-8carboxílico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 538. 40 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,97 min (método C), LCMS: 442 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.54 (b, 1 H), 8.77 (d, J = 2.8, 1 H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5, 1H),
7.99 (s, 1 H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9, 1 H), 7.28 (t, J = 7.9, 1 H), 7.18 (d, J = 7.5, 1 H), 5.70 (s, 1H),
3.53 -3.45 (m, 2H), 2.77 (ddd, J = 13.6, 11.0, 8.2, 1 H), 2.28 -2.18 (m, 1 H), 2.10 -2.03 (m, 1 H), 2.02 -1.88 (m, 2H).
Ejemplo 561
Amida del ácido 4-{3-[(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 24 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,23 min (método C), LCMS: 456 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1 H), 8.74 (b, 1H), 8.63 (d, J = 8.0, 1 H), 8.55 (d, J = 6.7, 1H), 8.03 (b, 1 H),
7.81 (s, 2H), 7.67 (d, J = 9.1, 1H), 7.53 -7.43 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.9, 1 H), 7.12 (d, J = 7.6, 1H), 6.96 (d, J = 8.4, 1 H), 4.92 (d, J = 4.9, 2H), 4.29 (ddd, J = 10.7, 3.6, 1.8, 4H).
Ejemplo 562
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-piperidin-1-il-propilamino)-quinazolina-8carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 744. 9 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,03 min (método C), LCMS: 539 (M+H).
Ejemplo 563
Amida del ácido 4-{3-{1-Metil-1H-indol-5-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667.
22 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,33 min (método C), LCMS: 451 (M+H).
Ejemplo 564
Amida del ácido 6-Hidroximetil-4-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico:
A la mezcla de reacción de hidrocloruro de 4-[(3-aminobencil)amino]-6-(hidroximetil)quinazolina-8-carboxamida 20 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,03 ml; 0,17 mmol; 3,00 eq.) en DCM se añadió cloruro de 4-metoxobenzoilo (11 mg; 0,06 mmol; 1.10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se purificó mediante HPLC para obtener el compuesto del título (18mg, rendimiento 71%) MS (M+1)
458.
Ejemplo 566
Amida del ácido 4-{3-(1H-Indol-4-carbonil)-amino]-bencilamino}quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 23 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,17 min (método C), LCMS: 437 (M+H).
Ejemplo 567
Amida del ácido 4-((R)-1-{3-[2,2-Dimetil-ciclopropanocarbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 404.
Ejemplo 568
Amida del ácido 4-[3-(4-Hidroximetil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 16,7 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,98 min (método C), LCMS: 428
(M+H).
Ejemplo 569
Amida del ácido 4-[3-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 549, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-Aminobencilamino)-quinazolina-8-carboxílic y 2-Bromo-4-metilpiridina de partida. 8,4 mg, Rt. = 1,80 min (método C), LCMS: 385 (M+H). El producto es sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 2H), 8.55 (d, J = 6.8, 1H), 8.15 (b, 1 H), 7.91 (d, J = 5.9, 2H), 7.86 (t, J = 7.9, 1
H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 28.6, 2H), 7.18 (b, 1 H), 6.81 (d, J = 34.6, 2H), 4.95 (d, J = 5.4, 2H), 2.29 (s, 3H).
Ejemplo 570
Amida del ácido 6-Cloro-4-(1-{3-[(6-metil-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
[El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 461.
Ejemplo 572
Amida del ácido 4-(1-{3-[(1-Trifluorometil-ciclopronanocarbonil)-amino]-fenil}-etil amino)-quinazolina-8-carboxílico
[l compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 444
Ejemplo 574
Amida del ácido 4-[3-(5-Cianometil-piridin-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 616, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-aminobencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y (6-Bromo-piridin-3-il)-acetonitrilo de partida.
13 mg, Rt. = 1,73 min (método C), LCMS: 410 (M+H).
El producto es sal hidrocloruro.
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (b, 1 H), 9.42 (b, 1 H), 9.05 -8.72 (m, 3H), 8.56 (d, J = 7.0, 1 H), 8.18 (s, 1 H),
8.01 (d, J = 2.1, 1 H), 7.89 (t, J = 8.0, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 11.5, 8.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.9, 1 H), 7.02 (d, J = 7.5, 1H), 6.92 (d, J = 8.7, 1 H), 4.95 (d, J = 5.8, 2H), 3.90 (s, 2H).
Ejemplo 575
Amida del ácido 4-{3-[(1H-Benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667.
32 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 1,79 min (método C), LCMS: 438 (M+H).
Ejemplo 577
Amida del ácido 6-(1,2-Dihidroxi-etil)-4-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico MS: (M+1): 488
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 564.
El intermedio amida del ácido 4-(3-Amino-bencilamino)-6-(1,2-dihidroxi-etil)-quinazolina-8-carboxílico se utilizó para la preparación del ejemplo 577.
Se disolvió 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (5,00 g; 24,49 mmol; 1,00 eq.) en ácido sulfúrico (50,00 ml; 938,01 mmol; 38,31 eq.) mientras se enfriaba con baño de agua. A continuación, se añaió Nyododsuccinamida (44,07 g; 195,90 mmol; 8,00 eq.). La mezcla se agitó a Ta durante 21 horas, a continuación se calentó a 40°C y se agitó a la misms temperatura durante 8 días. Se vertió la mezcla de reacción en una solución enfriada de 2N NaOH. Se añadió una solución de 50ml al 5% de NaS2SO3 y se agitó durante 1 hora a Ta. Se filtró el producto 6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo para obtener un sólido de color blanco (3,5 g, 43,5%).
A una mezcla de 6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (1,00 g; 3,03 mmol; 1,00 eq.) y N-etilN-isopropilpropan-2-amina (0,54 ml; 3,03 mmol; 1,00 eq.) en MeCN (5,00 ml) se añadió cloruro de N-bencil-N,Ndietiletanaminio (1,38 g; 6,06 mmol; 2,00 eq.), a continuación se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (1,39 ml; 15,15 mmol; 5,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 90 ºC en una solución de 2N NaOH (22ml) que contenía hielo picado. Se filtró, se lavó con agua y se recogieron 850 mg del éster metílico del ácido 4cloro-6-yodo-quinazolina-8-carboxílico en un rendimiento del 80%.
A una solución de 4-cloro-6-yodoquinazolina-8-carboxilato de metilo (884 mg; 2,54 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (10,00 ml), se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,14 ml; 6,34 mmol; 2,50 eq.) y [3(aminometil)fenil]carbamato de terc-butilo (592 mg; 2,66 mmol; 1,05 eq.). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante la noche. El producto 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]bencil}amino)-6-yodoquinazolina-carboxilato de metilo se filtró y se lavó con acetonitrilo y éter a 1,08 g en rendimiento del 79%.
Una mezcla de 4-({3-[(terc-butoxyicarbonil)amino]bencil}amino)-6-yodoquinazolina-8-carboxilato de metilo (110 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (8,45 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.), acetato de paladio
(II) (2,31 mg; 0,01 mmol; 0,05 eq.) y tributil(vinil)estannano (0,07 ml; 0,25 mmol; 1,20 eq.) en dioxano se calentó en un tubo sellado durant 5 minutos en un microondas a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución al 20% de KF, se filtró, y el filtrado se lavó con NH4Cl acuoso y salmuera. Después de la concentración, se purificó 4-({3-[(tercbutoxicarbonil)amino]bencil}amino)-6-vinilquinazolina-8-carboxilato de metilo mediante cromatografía flash para obtener 60 mg en un 67% de rendimiento.
A una solución de 4-({3-[(terc-butoxicarbonil)amino] bencil}amino)-6 -vinilquinazolina-8-carboxilato de metilo (60,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) en acetona (8,00 ml) y agua (1,00 ml), se añadió 4-óxido de 4-metilmorfolina (48,53 mg; 0,41 mmol; 3,00 eq.) y 20 ul de tetróxido de osmio (una solución al 2,5% en peso en 2-metil 2-propanol). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante la noche, se concentró y se purificó el producto mediante HPLC para obtener [3({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-dihidroxietil)quinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo. 62 mg, rendimiento 95%. MS (M+1) 467
A una solución de [3-({[8-(aminocarbonil)-6-(1,2-dihidroxietil)quinazolin-4-il]amino}metil)fenil]carbamato de terc-butilo (25,00 mg; 0,06 mmol; 1,00 eq.) en metanol, se añadió 4,0M de cloruro de hidrógeno en dioxano (0,14 ml;
4,00 M; 0,55 mmol; 10,00 eq.). La mezcla de reacción se agitó a Ta durante 1 hora y se evaporó totalmente del disolvente para obtener el compuesto del título MS (M+1) 354.
Ejemplo 578
Amida del ácido 4-(1-{3-[5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-piperazin-1-il-Propilamino)-quinazolina-8carboxílico
a) éster terc-butílico del ácido 4-(3-(8-Carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-3-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)amino]-fenil}-propil)-piperazin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 744.
55 mg, aceite amarillo.
Rt. = 2,27 min (método C), LCMS: 640 (M+H).
b) 55 mg (0,56 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4-(3-(8-Carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-3-{3-[(5-ciclopropil-2Hpirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-propil)-piperazin-1-carboxílico se disolvieron en 1,0 ml de dioxano y se añadió 350 µl de 4 NHCl en dioxano. La mezcla se agitó durante la noche, el sólido se filtró y se lavó con dioxano. 27 mg, sólido amarillo. El producto es sal hidrocloruro.
Rt. = 1,89 min (método C), LCMS: 540 (M+H).
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11.91 (b, 1 H), 9.90 (s, 1H), 9.07 (s, 1 H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.1, 1H), 8.03 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 7.7, 1 H), 7.36 -7.23 (m, 2H), 6.43 (s, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 3.3 -3.4 (superpuesto, 8H), 2.45 -2.55 (superpuesto, 2H), 1.99 -1.91 (m, 1 H), 1.01 -0.91 (m, 2H), 0.79 -0.68 (m, 2H).
Ejemplo 579
Amida del ácido 4-[1-{3-[(5-Ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1-il-propilamino]quinazolina-8 -carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 744.
7 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 1,96 min (método C), LCMS: 554 (M+H).
Ejemplo 580
Amida del ácido 4-[3-(4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667.
67 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 2,59 min (método C), LCMS: 551 (M+H).
Ejemplo 581
Éster etílico del ácido 2-{3-[(8-Carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]-fenilamino}-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 684, con amida del ácido 4-(3-amino-bencilamino)quinazolina-8-carboxílico y éster etílico del ácido 2-cloro-oxazol-4-carboxílico a 120°C: 10 mg, el producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,22 min (método C), LCMS: 433 (M+H).
Ejemplo 582
Amida del ácido 4-{3-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 14,2 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,15 min (método C), LCMS: 495 (M+H).
Ejemplo 583
Amida del ácido 4-[3-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipirridinil-6-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
Etapa a: éster terc-butílico del ácido 6-(3-ciano-fenilamino)-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[3,4’]bipirridinil-1’-carboxílico
A 88 mg (0,31 mmol) de éster terc-butílico del ácido 6-fluoro-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico y 37 mg (0,31 mmol) 3-aminobenzonitrilo, se añadió 1 ml de THF. Bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron 241 µl (1,42 mmol) de bis(trimetilsilil)-amida de sodio, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y posteriormente la mezcla se irradió en el microondas a 120 ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se evaporó y se purificó utilizando cromatografía flash.
23 mg, sólido de color hueso.
Rt. = 2,59 min (método C), LCMS: 379 (M+H).
Etapas b-d se realizaron como en el Ejemplo 743 para obtener éster terc-butílico del ácido 6-{3-[(8-carbamoilquinazolin-4-ilamino)-metil]-fenilamino}-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[3,4’]bipiridinil-1’-carboxílico, que se convirtió en el producto del título desprotegiendo el grupo t-butoxicarbonilo con HCl en dioxano. 10 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro.
Rt. = 1,65 min (método C), LCMS: 454 (M+H).
Ejemplo 585
Amida del ácido 4-{3-[3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 58 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,32 min (método C), LCMS: 480 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.75 (b, 1H), 8.64 (d, J = 7.8, 1H), 8.55 (dd, J = 11.9, 5.3, 1H), 8.53 (t, J
= 1.5,1H), 8.18 (dd, J = 9.0, 1.3, 1H), 8.12 (dd, J = 6.6, 1.5, 1 H), 8.02 (b, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.71 (t, J = 7.8, 2H), 7.35 (t, J = 7.9, 1 H), 7.17 (d, J = 7.6, 1H), 4.94 (d, J = 4.6, 2H), 2.69 (s, 3H).
Ejemplo 587
Amida del ácido 4-{1-[3-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propionilamino)-fenil]-etilamino}-qinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 454
Ejemplo 588
Amida del ácido 4-{3-(3-morfolin-4-il-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 14,1 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,16 min (método C), Rt. = 2,16 min (método C), LCMS: 483 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.77 (b, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.1, 1 H), 8.55 (d, J = 7.6, 1 H),
8.16 (s, 1 H), 7.88 (t, J = 7.9, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.9, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 12.7, 6.8, 3H), 7.18
7.12 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.7, 2H), 3.75 (dd, J = 10.1, 5.2, 4H), 3.21 -3.13 (m, 4H).
Ejemplo 590
Amida del ácido 4-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-6-metilaminometil-quinazolina-8-carboxílico
A una solución agitade de 6-(hidroximetil)-4-({3-[(4-metoxibenzoil)amino]bencil}amino)quinazolina-8-carboxamida (12,40 mg; 0,03 mmol; 1,00 eq.) en 1,2-dimetoxietano (1,00 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,00 ml; 0,04 mmol; 1,50 eq.) (solución de 1,0 M) a 0 °C, se agitó durante 30 minutos, a continuación se añadió a continuación metilamina (0,07 ml; 2,00 M; 0,14 mmol; 5,00 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a Ta durante la noche. Se purificó mediante HPLC para recoger el producto deseado. MS (M+1) 471.
Ejemplo 592
Amida del ácido 4-{3-[(1-metil-1H-indol-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 10 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,36 min (método C), LCMS: 451 (M+H).
Ejemplo 595
Amida del ácido 4-[3-(6-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 684, con hidrocloruro amida del ácido 4-(3-aminobencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y 2-cloro-6-metoxi-benzotiazol: 6,5 mg, Rt. = 2,33 min (método C), LCMS: 457 (M+H). El producto es sal hidrocloruro. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (b, 1H), 10.36 (s, 1 H), 8.95 -8.80 (m, 3H), 8.58 (d, J = 6.9, 1 H), 8.20 (s, 1 H),
7.92 (t, J = 8.0, 1H), 7.84 (s, 1 H), 7.75 -7.48 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.6, 1 H), 7.33 (t, J = 7.9, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8, 1H), 7.06 (d, J = 7.7, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.6, 1 H), 5.00 (d, J = 5.8, 2H), 3.76 (s, 3H).
Ejemplo 597
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)-amino]-fenil}-3-pirrolidin-1-il-propilamino)-quinazolina-8carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 744. 8 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 1,89 min (método C), LCMS: 495 (M+H).
Ejemplo 600
Amida del ácido 4-(1-{3-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 429
Ejemplo 601
Amida del ácido 4-{1-[3-(3,3,3-trifluoro-propionilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico.
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 418
Ejemplo 602
Amida del ácido 4-[3-(7-metil-isoquinolin-1-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 684, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-aminobencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y 1-cloro-7-metil-isoquinolina de partida a 120°C: 12 mg, El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,01 min (método C), LCMS: 435 (M+H).
Ejemplo 605
Amida del ácido 4-{3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 9,4 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,95 min (método C), LCMS: 438 (M+H).
Ejemplo 606
Amida del ácido 4-((R)-1-{3-[(1-etil-pirrolidin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 433.
Ejemplo 609
Se disolvieron 41 mg (0,1 mmol) 4-[3-(3-hidroxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico en 1 ml de DMF. Se añadieron 97 mg (0,3 mmol) Cs2CO3 y 15 mg (0,11 mmol) de 1-bromo-2-metoxi-etano. La mezcla se agitó durante 5 días a 50°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción, el precipitado se filtró y se secó.
15,9 mg, sólido de color hueso.
Rt. = 2,26 min (método C), LCMS: 472 (M+H).
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (b, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.22 (b, 1H), 8.70 -8.47 (m, 3H), 7.83 (b, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9, 2H), 7.51 -7.43 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9, 1 H), 7.31 (t, J = 7.9, 1 H), 7.18 -7.08 (m, 2H), 4.85 (d, J = 5.2, 2H), 4.15 (dd, J = 5.4, 3.8, 2H), 3.72 -3.60 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
Ejemplo 610
Amida del ácido 4-{3-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 17,0 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 1,94 min (método C), LCMS: 499 (M+H).
Ejemplo 611
Amida del ácido 4-[3-(9H-purin-6-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 549, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-amino
bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y 6-cloro-9H-purina de partida. Condiciones de reacción: 120 ºC en el microondas durante 3 horas: 22 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 1,75 min (método C), LCMS: 412 (M+H).
Ejemplo 612
Amidad del ácido 6-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-4-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 590. MS (M+1) 556.
Ejemplo 614
Amida del ácido 4-{3-[2-(2-metoxi-etoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 609. 13 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,40 min (método C), LCMS: 472 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.18 (t, J = 5.7, 1 H), 8.66 -8.41 (m, 3H), 7.86 -7.75 (m,
2H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (t, J = 7.9, 2H), 7.55 -7.46 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.9, 1 H), 7.20 (d, J = 8.3, 1 H), 7.10 (dd, J = 16.1, 8.2, 2H), 4.84 (d, J = 5.7, 2H), 4.31 -4.23 (m, 2H), 3.73 -3.61 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).
Ejemplo 616
Amida del ácido 4-[3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 549, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-amino
bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y 4-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina. Condiciones de reacción: 120 ºC en el microondas durante 10 horas: 21 mg, Rt. = 1,69 min (método C), LCMS: 425 (M+H). El producto es sal hidrocloruro. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 13.07 (b, 1 H), 11.46 (b, 1 H), 11.07 (b, 1 H), 9.09 (d, J = 8.4, 1H), 8.95 -8.78 (m, 2H),
8.56 (d, J = 7.6, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.86 (t, J = 8.0, 1 H), 7.73 (d, J = 6.9, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.48 (t, J = 7.7, 1 H), 7.45 -7.34 (m, 3H), 5.01 (d, J = 5.6, 2H), 3.94 (s, 3H).
Ejemplo 618
Amida del ácido 4-[5-(4-metoxi-benzoilamino)-2-metil-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
Se preparó amida del ácido 4-[5-(4-metoxi-benzoilamino)-2-metil-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico de acuerdo al ejemplo amida del ácido 4-{3-[(4-metoxi-benzoil)-metil-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico, partiendo de 5-amino-2-metil-benzonitrilo y ácido de 4-metoxi-benzoico:
41 mg, sólido blanco, Rt. = 2,27 min (método C), LCMS: 442 (M+H). El producto es sal hidrocloruro. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.61 (b, 1H), 9.96 (s, 1 H), 8.96 (b, 1 H), 8.86 -8.74 (m, 2H), 8.56 (d, J = 7.5, 1 H),
8.14 (b, 1H), 7.87 (d, J = 8.8, 3H), 7.65 (d, J = 4.5, 2H), 7.19 (d, J = 8.9, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8, 2H), 4.90 (t, J = 10.0, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 619
Amida del ácido 4-[3-pirimidin-2-ilamino)-bencilaminol-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 684, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-aminobencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y 2-cloro-pirimidina de partida a 120 °C: 4 mg, Rt. = 1,90 min (método C), LCMS: 372 (M+H). El producto es sal hidrocloruro.
Ejemplo 622
Amida del ácido 4-{3-[2-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-acetilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. (M+1) 484
Ejemplo 624
Amida del ácido 4-{3-[(5-cloro-1H-indazol-3-carbonil)-aminol-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 12,5 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,51 min (método C), LCMS: 472/474 (M+H).
Ejemplo 625
Amida del ácido 4-(1-{3-[(2-morfolin-4-ilmetil-furan-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 501
Ejemplo 626
Amida del ácido 4-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-6-morfolin-4-ilmetil-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 590. MS (M+1) 527.
Ejemplo 628
Amida del ácido 4-{1-[3-(piridin-2-ilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-il-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo al Ejemplo 549, con amida del ácido 4-[1-(3-amino-fenil)-3-pirrolidin1-il-propilamino]-quinazolina-8-carboxílico y 2-cloropiridina de partida: LCMS [468.1 (M+1)].
Ejemplo 629
Amida del ácido 4-{3-[(1-isopropil-piperidin-4-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. (M+1) 447
Ejemplo 630
Amida del ácido 4-[3-(quinolin-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparpó de acuerdo con el Ejemplo 684, con hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-aminobencilamino)-quinazolina-8-carboxílico y 2-cloro-quinolina de partida a 120 °C: 26 mg, el producto es sal hidrocloruro. Rt. = 1,94 min (método C), LCMS: 421 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 14.30 (b, 1 H), 11.29 (s, 1H), 9.10 -8.75 (m, 3H), 8.58 (d, J = 7.1, 1 H), 8.26 (b, 1 H),
8.18 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.9, 2H), 7.83 (s, 1 H), 7.57 (s, 3H), 7.42 (d, J = 7.3, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.02 (d, J = 5.8, 2H).
Ejemplo 631
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-oxo-pirrolidin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 419
Ejemplo 634
Amida del ácido 4-{3-[2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 609. 27 mg, sólido de color hueso. Rt. = 1,94 min (método C), LCMS: 513 (M+H).
Ejemplo 635
Amida del ácido 4-{3-[3-(3-dimetilamino-propoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 609. 3 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,94 min (método C), LCMS: 499 (M+H).
Ejemplo 636
Amida del ácido 4-{3-[4-(2-dietilamino-etoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 21,4 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,01 min (método C), LCMS: 513 (M+H).
Ejemplo 637
Amida del ácido 4-{3-[(5-bromo-1H-indazol-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 8,5 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 2,54 min (método C), LCMS: 516/518 (M+H).
Ejemplo 638
Amida del ácido 4-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 590. MS (M+1) 540.
Ejemplo 642
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-metil-piridin-2-ilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 549. LC MS (M+1) 399.
Ejemplo 645
Amida del ácido 4-{3-[(5-isopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 20,3 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,24 min (método C), LCMS: 430 (M+H).
Ejemplo 646
Amida del ácido 4-[3-(3-metilamino-benzoilamino)-bencilaminol-quinazolina-8-carboxílico: a) éster terc-butílico del ácido (3-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]-fenilcarbamoil}-fenil)-metil-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 59 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,49 min (método C), LCMS: 527 (M+H). b) amida del ácido 4-[3-(3-metilamino-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico Se disolvieron 59 mg (0,11 mmol) éster terc-butílico del ácido (3-{3-[(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-metil]
fenilcarbamoil}-fenil)-metil-carbámico en 3 ml dioxano y se añadieron 560 ml de 4 N HCl en dioxano. La mezcla se agitó durante la noche, se filtró y se lavó con dioxano. 50 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro.
Rt. = 1,80 min (método C), LCMS: 427 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (b, 1 H), 8.80 (b, 2H), 8.63 -8.54 (m, 1H), 8.39 (b, 3H), 8.20 -8.08 (m, 2H), 7.92 -7.82 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.75 (d, J = 9.0, 1 H), 7.67 (d, J = 7.7, 1 H), 7.56 (t, J = 7.7, 1H), 7.34 (t, J = 7.9, 1H),
7.18 (d, J = 7.8, 1H), 4.96 (d, J = 5.4, 2H), 4.11 (q, J = 5.8, 3H).
Ejemplo 649
Amida del ácido 4-[3-(2-metil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 15,5 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,26 min (método C), LCMS: 412 (M+H).
Ejemplo 650
Amida del ácido 4-[3-(3-dimetilamino-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 5,6 mg, sólido de color hueso. Rt. = 1,90 min (método C), el producto es sal hidrocloruro. Rt. = 1,90 min (método C)
LCMS: 441 (M+H).
Ejemplo 651
Amida del ácido 4-[3-(3-metil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 15,7 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,37 min (método C), LCMS: 412 (M+H).
Ejemplo 653
Amida del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 58 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,56 min (método C), LCMS: 484 (M+H).
Ejemplo 655
Amida del ácido 4-[3-(4-etoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 24,7 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,41 min (método C), LCMS: 442 (M+H).
Ejemplo 656
Amida del ácido 4-[3-(ciclohexanocarbonil-amino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 11,2 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,30 min (método C), LCMS: 404 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.77 (b, 1H), 9.78 (s, 1 H), 9.10 -8.75 (b, 1H), 8.81 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 7.7, 1 H),
8.55 (d, J = 6.8, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.87 (t, J = 7.9, 1 H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1, 1 H), 7.25 (t, J = 7.9, 1 H),
7.07 (d, J = 7.6, 1 H), 4.91 (d, J = 5.6, 2H), 2.33 -2.21 (m, 1 H), 1.80 -1.60 (m, 5H), 1.43 -1.13 (m, 5H).
Ejemplo 657
Amida del ácido 4-[3-(4-acetilamino-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 5,2 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,05 min (método C), LCMS: 455 (M+H).
Ejemplo 659
Amida del ácido 4-{3-[(6-trifluorometil-piridin-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 7,8 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,33 min (método C), LCMS: 467 (M+H).
Ejemplo 660
Amida del ácido 4-[3-(3-bromo-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 10,2 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,43 min (método C), LCMS: 476/478 (M+H).
Ejemplo 661
Amida del ácido 4-[3-(3-cloro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 17,2 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,44 min (método C), LCMS: 432/434 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.1, 2H), 8.53 (d, J = 8.3, 1H),
7.96 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 7.8, 1 H), 7.79 (d, J = 3.4, 1 H), 7.75 (s, 1H), 7.73 -7.60 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.9, 1 H), 7.32 (t, J = 7.9, 1H), 7.14 (d, J = 7.6, 1H), 4.84 (d, J = 5.7, 2H).
Ejemplo 663
Amida del ácido 4-{3-[(piperidin-3-carbonil-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. El grupo de protección Boc se eliminó mediante
tratamiento con HCl en metanol. Depués de la desprotección del Boc, el producto crudo se purificó utilizando HPLC preparativa. 5,6 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,72 min (método C), LCMS: 405 (M+H).
Ejemplo 664
Amida del ácido 4-{3-dimetilamino-1-[3-(benzoilamino)-fenil]-propilamino]-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [469 (M+1)].
Ejemplo 665
Amida del ácido 4-[3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 13,5 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro.Rt. = 2,20 min (método C),
LCMS: 483 (M+H).
Ejemplo 666
Amida del ácido 4-[3-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 33 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,18 min (método C), LCMS: 458 (M+H).
Ejemplo 667
Amida del ácido 4-[3-(3-Trifluorometoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
Se disolvieron 22,3 mg (0,1 mmol) de ácido 4-trifluorometoxi-benzoico en 1 ml de DMF. Se añadió 41,8 mg (0.2 mmol) de EDCI, 15,0 mg (0,1 mmol) de HOBt y 48,5 ml (0,4 mmol) de 4-metilmorfolina, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Posteriormente, se añadió 50 mg (0,1 mmol) de amida del ácido 4-(2-Amino-bencilamino)-quinazolina-8carboxílico y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó utilizando HPLC preparativa y se convirtió en sal hidrocloruro mediante tratamiento con exceso de HCl en metanol. 18,3 mg, de sólido de color hueso.
Rt. = 2,61 min (método C), LCMS: 482 (M+H).
Ejemplo 668
Amida del ácido 4-[3-(2-Metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667.
24,3 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,32 min (método C), LCMS: 428 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.88 (b, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 8.90 (b, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 8.4, 1H), 8.55 (dd, J = 7.6, 0.9, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.91 -7.82 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.6, 1H), 7.53 -7.44 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.9, 1 H), 7.15 (t, J = 7.4, 2H), 7.05 (t, J = 7.4, 1H), 4.96 (d, J = 5.7, 2H), 3.87 (s, 3H).
Ejemplo 670
Amida del ácido 4-[3-(4-ciano-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 6,9 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,19 min (método C), LCMS: 423 (M+H).
Ejemplo 671
Amida del ácido 4-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 9,9 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,39 min (método C), LCMS: 432 (M+H).
Ejemplo 672
Amida del ácido 4-{1-[3-(3-fluoro-4-hidroxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 446
Ejemplo 673
Amida del ácido 4-{3-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 609. El producto se purificó utilizando HPLC preparativa. El producto se trató con HCl en metanol y se concentró en SpeedVac. 7,7 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,19 min (método C), LCMS: 458 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.82 (b, 1 H), 10.33 (s, 1H), 8.5 -9.0 (m, 3H), 8.15 (b, 1H), 7.95 -7.77 (m, 3H), 7.70
(d, J = 7.9, 1 H), 7.56 -7.46 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 7.9, 1 H), 7.21 (d, J = 8.3, 1 H), 7.16 (d, J = 7.7, 1 H), 7.10 (t, J = 7.5, 1 H), 4.97 (d, J = 5.6, 2H), 4.27 -4.13 (m, 2H), 3.76 -3.66 (m, 2H).
Ejemplo 674
Amida del ácido 4-[2-fluoro-5-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico Se preparó amida del ácido 4-[2-fluoro-5-(4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico de acuerdo
con el ejemplo amida del ácido 4-{3-[(4-metoxi-benzoil)-metil-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico, partiendo de 5-Amino-2-fluoro-benzonitrilo y del ácido 4-metoxi-benzoico: 5 mg, sólido de color blanco. Rt. = 2,26 min (método C), LCMS: 446 (M+H). El producto es sal hidrocloruro.
Ejemplo 677
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-dimetilaminometil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 469
Ejemplo 678
Amida del ácido 4-{3-(2-ciano-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 22,2 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,11 min (método C), LCMS: 423 (M+H). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1 H), 8.73 (b, 1H), 8.62 (d, J = 7.4, 1 H), 8.55 (d, J = 6.6, 1 H), 8.00 (b, 1 H),
7.97 (d, J = 7.5, 1 H), 7.87 (d, J = 7.4, 1H), 7.84 -7.74 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.6, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3, 1 H), 7.36 (t, J = 7.9, 1H), 7.19 (d, J = 7.7, 1H), 4.93 (d, J = 4.0, 2H).
Ejemplo 679
Amida del ácido 4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. (M+1) 510
Ejemplo 681
Amida del ácido 4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 59 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 2,69 min (método C), LCMS: 500 (M+H).
Ejemplo 682
Amida del ácido 4-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 30,8 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 1,90 min (método C), LCMS: 497 (M+H).
Ejemplo 684
Amida del ácido 4-[3-(5-Trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico
Se disolvieron 33 mg (0,11 mmol) de hidrocloruro de amida del ácido 4-(3-amino-bencilamino)-quinazolina-8carboxílico y 24 mg (0,11 mmol) de 2-cloro-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol en 500 µl de DMF y se agitaron a 100 ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente utilizando HPLC preparativa. El producto se trató con HCl en metanol y se concentró en SpeedVac.
11,0 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,15 min (método C), LCMS: 478 (M+H).
El producto es sal hidrocloruro.
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (b, 2H), 8.89 (d, J = 7.9, 1H), 8.82 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 7.0, 1 H), 8.16 (d, J = 5.5, 1 H), 7.88 (t, J = 7.9, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.55 -7.39 (m, 5H), 7.31 -7.19 (m, 1 H), 5.01 (d, J = 5.6, 2H).
Ejemplo 685
Amida del ácido 4-{3-[(1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 36 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 1,99 min (método C), LCMS: 388 (M+H).
Ejemplo 686
Amida del ácido 4-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-aminol-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 15,5 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,14 min (método C), LCMS: 428 (M+H). 1H
RMN (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (b, 1H), 9.89 (s, 1 H), 8.95 -8.80 (m, 2H), 8.77 (d, J = 8.2, 1H), 8.55 (d, J = 6.9, 1H),
8.18 (s, 1 H), 7.90 (t, J = 8.0, 1H), 7.85, s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0, 1 H), 7.30 (t, J = 7.9, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6, 1 H), 6.42 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.8, 2H), 1.99 -1.89 (m, 1 H), 0.99 -0.92 (m, 2H), 0.77 -0.69 (m, 2H).
Ejemplo 689
Amida del ácido 4-[3-(2-Fluoro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 18,3 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,20 min (método C), LCMS: 416 (M+H).
Ejemplo 693
Amida del ácido 4-{(R)-1-[3-(3-fluoro-4-trifluorometoxi-benzoilamino)-feniletilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 514.
Ejemplo 694
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 495
Ejemplo 695
Amida del ácido 4-{1-[3-benzoilamino-fenil]-3-piperidin-1-il-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [509.2 (M+1)].
Ejemplo 697
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-il-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462.
LCMS [525.2 (M+1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 1.8532 (m, 2H), 2.0043 (m, 2H), 2.3111 (m, 2H), 3.0432 (m, 2H), 3.2892 (m, 4H), 3.8656 (s, 3H), 5.6823 (m, 1H), 6.8784 (m, 2H), 7.2756 (d, 1 H), 7.3512 (t, 1H), 7.5442 (m, 2H), 7.5745 (m, 1 H), 7.6326 (m, 1 H), 7.8225 (m, 1H), 7.9382 (d, 2H), 8.5804 (d, 1 H), 8.6714 (s, 1H), 8.7852 (m, 1 H), 9.7171 (br, 1H), 10.2322 (s, 1H).
Ejemplo 698
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-3-azetidin-1-il-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [511 (M+1)].
Ejemplo 701
Amida del ácido 6-cloro-4-{1-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 425. MS (M+1) 495
Ejemplo 703
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-3-piperidin-1-il-propilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [539.2 (M+1)].
Ejemplo 712
Amida del ácido 4-{1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-2-metoxi-etilamino}-quinazolina--8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 462. LCMS [521 (M+1)].
Ejemplo 714
Amida del ácido 4-[3-(4-cloro-2,6-difluoro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 58 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,42 min (método C), LCMS: 468 (M+H).
Ejemplo 715
Amida del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-4-metoxi-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 44 mg, sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético. Rt. = 2,31 min (método C), LCMS: 464 (M+H).
Ejemplo 717
Amida del ácido 4-[3-(4-Trifluorometil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 10,1 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,51 min (método C), LCMS: 466 (M+H).
Ejemplo 718
Amida del ácido 4-[3-(2-Trifluorometil-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 667. 28,0 mg, sólido de color hueso. El producto es sal hidrocloruro. Rt. = 2,31 min (método C), LCMS: 466 (M+H).
Ejemplo 731
6-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]quinazolina-8-carboxamida
Etapa 1: 6-yodo-4-oxo-1,4-diidroquinazolina-8-carboxilato de metilo
A una solución de 4-oxo-1,4-dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (6,0g, 0,0294 mol) en ácido sulfúrico (48 mL), se añadió N-yodosuccinimida (53g, 0,2382mol; se añadió 4 equiv de NIS al principio de la reacción y el NIS restante se añadió en el día 2, día 3 y día 4 de la reacción en porciones iguales). La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 8 días y se enfrió a temperatura ambiente. (La finalización de la reacción se monitorizó mediante LCMS). La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una solución helada de carbonato de potasio saturado y se mantuvo en un pH básico. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Este sólido se suspendió adicionalmente en bicarbonato de sodio saturado (100 mL) que contenía metanol (20 mL). Después de agitar durante 30 minutos, el sólido insoluble se recogió mediante filtración. Este material se suspendió aún más en una mezcla de cloroformo y metanol (1:1) y se filtró y se secó bajo vacío para proporcionar (5,5g, 56%) del compuesto del título como un sólido de color hueso. TLC-: cloroformo/Metanol :( 9/1): Rf = 0,25. LCMS: Masa hallada (M+1, 331,0).
Etapa 2: 4-cloro-6-yodoquinazolina-8-carboxilato de metilo
Se añadió DMF (1,00 ml) a cloruro de cloruro de oxalilo (50,00 ml). A continuación se añadió 6-yodo-4-oxo-1,4dihidroquinazolina-8-carboxilato de metilo (2 500,00 mg; 7,57 mmol; 1,00 eq.). Esta mezcla heterogénea se agitó en un tubo sellado a 55 grados C durante 17,5 horas.
Se enfrió la reacción a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con carbonato de potasio saturado frío. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con carbonato de potasio al 10%. Se secó para obtener un sólido marrón. LCMS: M+1 = 330, 345 y 348 presente (debido a la adición de MeOH y agua al cloruro bajo condiciones de LCMS). Se obtuvo 2s54 gramos de producto como un sólido marrón.
Etapa 3: 4-{[3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]amino}-6-yodoquinazolina-8-carboxilato de metilo
Se disolvió (3S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (632,11 mg; 3,16 mmol; 1,10 eq.) en MeCN (18,00 ml) y TEA (1,00 ml). Se añadió esta mezcla a 4-cloro-6-yodoquinazolina-8-carboxilato de metilo (1 000.00 mg; 2,87 mmol; 1,00 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas. La LCMS indicó M+1 = 513 presente. Se diluyó la reacción con agua y 1 N NaOH. Se filtró el precipitado resultante. Se lavó con agua y se secó para obtener un sólido amarilloso (210 mg). Se continuó con el material sin purificación adicional. LCMS: M+1 = 513
Etapa 4: (3S)-3-{[8-(aminocarbonil)-6-yodoquinazolin-4-il]amino}pieridin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 4-{[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]amino}-6-yodoquinazolina-8-carboxilato de metilo (380,00 mg; 0,74 mmol; 1.00 eq.) en iPrOH (2,00 ml) y DMSO (2,00 ml) y a continuación se añadió hidróxido de amonio (5,00 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. LCMS: M+1 = 498 pico principal. La reacción se concentró parcialmente. Se diluyó con agua y se filtraron los sólidos resultantes. Se lavó con agua y se secó para proporcionar un sólido de color hueso (110 mg). LCMS: M+1 = 498.
Etapa 5: (3S)-3-{[8-(aminocarbonil)-6-fenilquinazolin-4-il]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se combinó ácido fenilborónico (16,18 mg; 0,13 mmol; 1,20 eq.), (3S)-3-{[8-(aminocarbonil)-6-yodoquinazolin-4il]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (55,00 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.), y bis(tri-terc-butilfosforanil)paladio (5,67 mg; 0,01 mmol; 0,10 eq.) en un tubo para microondas. A continuación se añadió THF (0,70 ml), seguido de carbonato de cesio (0,22 ml; 2,00 M; 0,44 mmol; 4,00 eq.). La reacción se calentó en el microondas a 130 ºC durante 20 minutos. LCMS: M+1 = 448 pico principal (266 presente). La reacción se concentró. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage; columna 10 g; 15 mL/min; 1-10% MeOH/CH2Cl2). El producto se concentró para obtener un aceite. LCMS: M+1 = 448 pico principal.
Etapa 6: 6-fenil-4-[(3S)-piperidin-3-ilamino]quinazolina-8-carboxamida
Se disolvió (3S)-3-{[8-(aminocarbonil)-6-fenilquinazolin-4-il]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30,00 mg; 0,07 mmol; 1,00 eq.) en metanol (3,00 ml) y a continuación se añadió cloruro de hidrógeno (2,00 ml) (2,0 M en éter dietílico) con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. LCMS: M+1 = 348 pico principal.
La reacción se concentró parcialmente. Se añadió agua y se extrajo con éter dietílico. Se congeló la capa de agua y se colocó en el liofilizador. Se obtuvo el producto como un sólido de color hueso (13 mg).
Ejemplo 739
Amida del ácido 4-[(S)-1-(3-fluoro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 279. 1 H NMR (400 MHz, DMSOd6) h ppm 2.36 (s, 3 H) 2.87 -3.01 (m, 1 H) 3.06 -3.22 (m, 1 H) 5.60 -5.72 (m, 1 H) 7.00
7.13 (m, 1 H) 7.23 -7.42 (m, 3 H) 7.69 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.76 -7.88 (m, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.59 (dd, J=7.49, 1.44 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=8.27, 1.49 Hz, 1 H) 10.30 (brs, 1 H). LCMS (ESI) 340 (M+H)
Ejemplo 742
Amida del ácido 4-((S)-2-amino-1-fenil-etilamino)-quinolina-8-carboxílico
Etapa 1. Una solución de 4-cloro-quinolina-8-carbonitrilo (200 mg, 1,1 mmol), (S)-fenilglicinol (160 mg, 1,2 mmol), hidrocloruro de piridinio (138 mg, 1,2 mmol) en 2-metoxietanol (3,5 mL) se colocó en un microondas a 150 °C, 50 Watts durante 2 h. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de salmuera. La purificación mediante gel de sílice (20-80% acetato de etilo/heptano) proporcionó 4-((S)-2-Hidroxi-1-fenil etilamino)-quinolina-8carbonitrilo (320 mg, 33%) como un sólido de color blanco. LCMS (ESI) 290 (M+H).
Etapa 2. Una suspensión de 4-((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etilamino)-quinolina-8-carbonitrilo (34 mg, 0,12 mmol), TEA (0,04 mL, 0,24 mmol) en CH2Cl2 (1,2 mL) se enfrió a 0 ºC antes de la adición de MsCl (0,01 mL, 0,13 mmol). La solución se agitó durante 20 minutos. Antes se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con cloruro de amonio acuoso. Se continuó con la muestra cruda. LCMS (ESI) 368 (M+H)
Etapa 3. Se añadió NaN3 (16 mg, 0,24 mmol) a una solución del anterior compuestoen DMF (1,0 mL). La solución se calentó a 60 °C durante 18 horas. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. Se continuó con la muestra cruda.
Etapa 4. Se disolvió 4-((S)-2-azido-1-fenil-etilamino)-quinolina-8-carbonitrilo (165 mg, 0,52 mmol) en EtOH y se añadió NaOH acuoso (1,0 M, 0,79 mL), seguido de H2O2 (0,079 mL, 2,6 mmol) y se calentó a 50 °C. Después de 6 horas la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso al 1%. La purificación mediante gel de sílice (0-10% MeOH/ CH2Cl2) proporcionó amida del ácido -((S)-2-azido-1-fenil-etilamino)-quinolina-8-carboxílico (88 mg, 50%) como un polvo de color blanco. LCMS (ESI) 333 (M+H)
Etapa 5. Se disolvió amida del ácido -((S)-2-azido-1-fenil-etilamino)-quinolina-8-carboxílico en EtOAc (5 mL) y se añadió 5% Pd/C antes de la adición de hidrógeno (1 atm). La reacción se agitó durante la noche antes de filtrarla a través de una almohadilla de celite. El compuesto deseado se obtuvo mediante precipitación con heptano a partir de CH2Cl2. LCMS (ESI) 307 (M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.86 (1 H, d, J=3.51 Hz) 8.74 (1 H, dd, J=8.49, 1.46 Hz) 8.53 (1 H, dd, J=7.22, 1.37 Hz) 8.33 (1 H, d, J=5.47 Hz) 7.57 -7.72 (2 H, m) 7.42 (1 H, d, J=7.03 Hz) 7.32 (1 H, t, J=7.52 Hz) 7.19
7.26 (1 H, m) 6.31 (1 H, d, J=5.86 Hz) 4.61 (1 H, brs) 2.89 -3.10 (2 H, m)
Ejemplo 743
Amida del ácido 4-{3-[(4-metoxi-benzoil)-metil-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
Etapa a. N-(3-Ciano-fenil)-4-metoxi-benzamida
Se disolvieron 5,0 g (33 mmol) de ácido 4-metoxibenzoico en 50 ml de DMF. Se añadieron 12,8 g (66 mmol) EDCI, 9,2 g (66 mmol) de HOBt y 14,8 ml (132 mmol) de 4-metilmorfolina y la mezcla se agitó durante 15 min. Posteriormente, se añadieron 3,9 g (33 mmol) 3-aminobenzonitrilo y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente y 6 horas a 80°C. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua y el precipitado se filtró, se lavó y se secó.
6,0 mg, sólido de color hueso. Rt. = 2,66 min (método C), LCMS: 253 (M+H).
Etapa b: N-(3-ciano-fenil)-4-metoxi-N-metil-benzamida
Se disolvieron 500 mg (1,9 mmol) de N-(3-ciano-fenil)-4-metoxy-benzamida en 25 ml de THF y se añadieron 150 mg de hidruro sódico (60% en oil, 3,7 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadieron 172 µl (2,8 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se agitó durante 2 horas a 60 ºC. A la mezcla de reacción se añadió agua y posteriormente se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta que se secó.
450 mg (83%), aceite de color amarillo. Rt. = 2,54 min (método C), LCMS: 267 (M+H).
Etapa c: N-(3-aminometil-fenil)-4-metoxi-N-metil-benzamida
Se disolvieron 450 mg (1,7 mmol) de N-(3-ciano-fenil)-4-metoxi-N-metil-benzamida en 10 ml de NH3 en metanol (10%) y 10 ml de THF. Se añadió 500 mg de catalizador de níquel esponja y la mezcla se hidrogenó durante 14 horas a 5 bas de presión. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó.
450 mg, aceite de color gris, Rt. = 1,86 min (método C), LCMS: 271 (M+H).
Etapa d: éster metílico del ácido 4-{3-[(4-Metoxi-benzoil)-metil-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
Se disolvieron 101 mg (0,37 mmol) de N-(3-aminometil-fenil)-4-metoxi-N-metil-benzamida en 3 ml de acetonitrilo y 260 ml (1,87 mmol) de trietilamina. Se añadieron 130 mg (0,37 mmol) de éster metílico del ácido 4-cloroquinazolina-8-carboxílico y la mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta que se secó. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rt. = 2,26 min (método C), LCMS: 457 (M+H).
Etapa e: amida del ácido 4-{3-[(4-Metoxi-benzoil)-metil-aminol-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico
Se disolvió el éster metílico del ácido 4-{3-[(4-Metoxi-benzoil)-metil-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico de la etapa d en 1 ml 7N NH3 en metanol en un recipiente sellado y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó utilizando HPLC preparativa. El producto se trató con HCl en metanol y se concentró en SpeedVac.
27 mg, sólido de color blanco, Rt. = 2,11 min (método C), LCMS: 442 (M+H).
El producto es sal hidrocloruro.
1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1 H), 8.58 (t, J = 7.9, 2H), 7.88 (t, J = 8.0, 1 H), 7.30 (t, J = 7.8, 1 H), 7.19 (dd, J = 26.3, 7.8, 2H), 7.14 -7.02 (m, 3H), 6.46 (d, J = 8.8, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
Ejemplo 744
Amida del ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-morfolin-4-il-propilamino)-quinazolina-8carboxílico
Etapa a: amida del ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-oxo-propilamino)-quinazolina-8carboxílico: se disolvieron 227 mg (0,46 mmol) de amida del ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)amino]-fenil}-3-hidroxi-propilamino)-quinazolina-8-carboxílico en 2,5 ml de DMSO y se añadieron a la mezcla 1,98 ml (0,59 mmol) 0,3 M de Periodinano de Dess-Martin en diclorometano. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron 20 ml de agua y 2 ml de 1 N NaOH y el precipitado se filtró, se lavó y se secó en vacío. 245 mg, sólido de color hueso.
Rt. = 2,02 min (método C), LCMS: 470 (M+H).
Etapa b: amida del ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-morfolin-4-il-propilamino)quinazolina-8-carboxílico
Se agitaron 20 mg (0,043 mmol) de amida del ácido 4-(1-{3-[(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-3-oxopropilamino)-quinazolina-8-carboxílico, 7,5 ml (0,086 mmol), 20 ml de ácido acético y 1 ml de THF durante 10 min a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron 18,2 mg (0,086 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se purificó utilizando HPLC preparativa. 5 mg, de sólido de color hueso. El producto es sal de ácido trifluoroacético.
Rt. = 1,96 min (método C), LCMS: 541 (M+H).
Actividad biológica
Ensayo enzimático de P70S6K
Los compuestos inhibidores de P70S6K se diluyen y se colocan en placas de 96 pocillos. Una mezcla de reacción que incluye los siguientes componentes se añade a continuación a la placa de compuestos para iniciar la reacción enzimática; se mezcla P70S6K (3 nM, T412E mutante, Millipore) con 24 µM de ATP en un tampón de ensayo que contiene 100 mM Hepes (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0,015% Brij y 1 µM del péptido de ssutrato FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (derivado de la secuencia de proteínas S6 ribosómica, FITC = isotiocianato de fluoresceína, AHA = ácido 6-aminohexanoic). La reacción se incuba durante 90 minutos a 25 ºC, antes de la adición de 10 mM EDTA para detener la reacción. La proporción de sustrato y el producto (fosforilado) péptido se analiza en un Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, utilizando una presión de – 1,4 psi, y voltajes aguas arriba y aguas debajo de -3000 y
– 700, respectivamente. Los picos de producto se resuelven antes de los picos del sustrato en los cromatogramas resultantes.
Ensayo enzimático de Aurora quinasa:
Los ensayos de Aurora descritos en este documento se realizan en dos sistemas de Caliper Life Sciences: LC3000 y Desktop Profiler. Estos proporcionan datos sobre la actividad enzimática mediante la medición de las cantidades relativas de un péptido de sustrato fosforilado o no fosforilado marcado de manera fluorescente al final de una reacción enzimática. Estos diferentes estados de péptido se resuelven al aplicar una diferencia de potencial a través de la muestra. La presencia del grupo fosfato cargado en el producto (en opsición al sustrato) causa una movilidad diferente de péptidos entre los dos péptidos. Esto se visualiza mediante la excitación de la etiqueta fluorescente en el sustrato y los péptidos del producto y se representa como picos dentro del software de análisis.
Método LC3000
A fin de medir la actividad inhibidora de los inhibidores de Aurora A en el sistema LC3000 de Caliper Life Sciences, un instrumento de manipulación de líquidos TTP Mosquito se utilizó para colocar 0,25 ul de la concentración apropiada del inhibidor en DMSO al 100% (para un cálculo de curva de respuesta a la dosis) en cada pocillo de una placa de 384 pocillos. A esta reacción se agregaron componentes hasta un volumen final de 25 ul:
0.067 ng/ul de GST-Aurora A (Carna Biosciences 05-101. Fusión de GST N-terminal con Aurora A de longitud completa (1-403 aminoácidos), número de acceso NP_940835.1).
ATP 15 uM (Fluka, 02055)
DTT 1 mM (Sigma, D0632)
MgCl2 1 mM (Sigma, M1028)
Péptido de sustrato 1 uM (secuencia FITC-LRRASLG-(CONH2), sintetizada por medio del servicio Tufts Peptide Synthesis.
HEPES 100 mM pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
Brij-35 al 0.015% (Sigma B4184)
La reacción se incuba durante 90 minutos a 25 ºC y luego se detiene por la adición de 70 ul de tampón de detención (HEPES 100 mM pH 7,5, Brij-35 al 0,015%, EDTA 10 mM (Sigma, E7889)). La placa se lee en un sistema LC3000 de Caliper en un formato de ensayo de cambio de movilidad de Chip Externo, utilizando los siguientes parámetros para un chip de 12 sorbedores: presión de examen-0.126 kg/cm2 (1.8 psi), tensión aguas arriba-2700, tensión aguas abajo-1000. Estas condiciones causan que un sustrato no fosforilado y un péptido de producto fosforilado se resuelvan como picos separados permitiendo la medición directa del porcentaje de conversión del sustrato a producto. El porcentaje de conversión se puede colocar en una gráfica contra la concentración del inhibidor para producir una curva de respuesta a la dosis sigmoide, a partir de la cual se puede calcular el valor IC50 utilizando XLFit para Microsoft Excel.
Método de Desktop Profiler
El sistema Desktop Profiler utiliza el mismo principio que el sistema LC3000 para calcular el porcentaje de conversión de un sustrato a producto. Caliper Life Sciences proporciona placas de 384 pocillos prefabricadas, congeladas instantáneamente, patentadas que contienen quinasas seleccionadas. Cada columna en la placa de 384 pocillos contiene una quinasa seleccionada, particular. Una segunda placa, la “placa de sustrato” contiene una mezcla de sustrato de péptido etiquetado de manera fluorescente y ATP. Estas se ordenan en columnas de modo que la transferencia de la placa de sustrato a la placa de enzima proporciona la enzima correcta con la concentración correcta de sustrato/ATP. Los compuestos se agregan a una placa de enzima descongelada en el formato deseado, en concentraciones individuales. Las reacciones se inician por medio de la transferencia de la mezcla de sustrato/ATP de la placa de sustrato. La placa de enzima se incuba durante 90 minutos a 25ºC. La reacción se detiene por medio de la adición de 70 ul de Amortiguador de Detención (HEPES 100 mM pH 7,5, Brij-35 al 0,015%, EDTA 10 mM (Sigma, E7889)).
La lectura de la placa en el sistema Profiler es idéntica al sistema LC3000, y la relación entre los picos de sustrato y producto proporciona la actividad de la enzima en ese pocillo. Esto se representa mejor por medio de un mapa de calor de la placa el cual colorea cada pocillo por el porcentaje de inhibición en comparación con controles positivos y negativos (sin inhibidores y sin ATP, respectivamente).
Ensayo enzimático de PDK1
El ensayo de quinasa se realiza como un ensayo Flashplate en 384 pocillos (PerkinElmer LAS Germany GmbH). 3,4 nM His6-PDK1(Delta 1-50) (PDK1 que tiene His-tag que consiste en seis histidinas y carece de los primeros cincueta aminoácidos), 400 nM PDKtide (Biotin-bA-bAKTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC como el sustrato, y 4 mM ATP (añadido con 0.25 mCi 33P-ATP/pocillo) se incuban en un volumen total de 50 ml (50 mM TRIS, 10 mM Mg-acetato, Mercaptoetanol al 0,1 %, Brij35 al 0,02 %, BSA al 0,1 %, pH 7,5), con o sin compuesto de ensayo (concentraciones 5-10) para 60 Min a 30 °C. La reacción se detiene con 25 ml 200 mM de EDTA. Después de 30 minutos a temperatura ambiente el líquido se elimina en presencia de 100 nM para el inhibidor de proteína quinasa de alta afinidad estaurosporina. La radioactividad se mide en Topcount (PerkinElmer LAS Germany GmbH). Los resultados se calculan con el programa RS1 (Brooks Automation, Inc.).
Para evaluar el potencial inhibidor de los compuestos, se determinaro los valores IC50, tal como se muestra en las Tablas 1, 2 y 3 anteriores.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I)
    y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,
    en donde:
    X es N o C-R3,
    Y es NH, O o ausente,
    R1 es L1-R4-L2-R5-L3-R6, L1-R4-L2-R5 o L1-R4,
    R2 es H, A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, NO2, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHSO2A, NHSO2-L1-Ar, NHCONHA o NHCONH-L1-Ar, L1-Ar, O-L1-Ar, L1-R4,
    L1 y L3 cada uno, independientemente el uno del otro, son un enlace único, alquileno ramificado o no ramificado con 1, 2,3 4 o 5 átomos, que pueden ser sustituidos o mono-o di-sustituidos con Hal, OH, CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, COOH, N2, etenilo o etinilo, y/o mono-sustituidos con R4, y en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S o por un grupo -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -SO2-o-NHCO,
    R3 es A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, NO2 o CN,
    R4, R5, R6 cada uno, independientemente el uno del otro, son Ar, o alquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo, en los que uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O u S y/o por un grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO-, -CH=N o -CH=CH-, y/o en los que el grupo de conexión CH puede ser reemplazado por un átomo de N, y que pueden ser mono-o di-sustituidos por Hal o LA,
    L2
    es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA-, -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -SO2NH--CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO-, o -A-,
    Ar es un homo-o heterociclo aromático mono-o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4
    átomos de N, O y/o S y de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos del esqueleto, el cual puede ser no sustituido o, independientemente entre sí, puede ser mono-, di-o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A y/o SO2Hal, y en el que un átomo de un anillo de N puede ser sustituido por un átomo de O para formar un grupo N-óxido,
    y en el cual en el caso de un ciclo aromático bicíclico, uno de los dos anillos puede ser parcialmente saturado,
    A es alquilo lineal o cíclico ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de O o S y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N(LA)-, -CONH-, -NHCO-o -CH=CH-, y en el cual 1-3 átomos de H pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 o CN,
    LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de C, Hal es F, Cl,Br o I.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1 que conforman las fórmulas (II) o (III)
    y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R2, R1 y X tienen el significado indicado para la fórmula (I).
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 2, que conforman la fórmula (II)
    y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
    en los que R2, R1 y X tienen el significado indicado para la fórmula (I).
    10 4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3 en el que los residuos no designados en mayor detalle tienen el significado indicado para la Fórmula (I) según la reivindicación 1, pero en el que en la subfórmula 1 X es N, Y es NH, 15 en la Subfórmula 2 X es N,
    Y es O, en la Subfórmula 3
    X es N,
    Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4 ,
    L1 es un enlace,
    5
    en la Subfórmula 4
    X es N,
    Y es NH,
    L1 es metileno,
    en la Subfórmula 5
    10
    X es N,
    Y es NH,
    L1 es metileno,
    R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    en la Subfórmula 6
    15
    X es N,
    Y es NH,
    L1
    es metileno que es no sustituido o sustituido con
    triazolilmetilo
    R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    20
    en la Subfórmula 7
    X es N,
    Y es NH,
    L1 es metileno que es sustituido con aminometilo,
    en la Subfórmula 8
    25
    X es N,
    Y es NH,
    L1 es metileno que es sustituido con aminometilo,
    R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    en la Subfórmula 9
    30
    X es N,
    Y es NH,
    metilo, aminometilo, metoximetilo, azidometilo o
    R1 es L1-R4, L1 es metileno que es sustituido con aminometilo, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    en la Subfórmula 10
    5 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    10 en la Subfórmula 11 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4, L1 es metileno,
    15 R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    en la Subfórmula 12 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5 o L1-R4,
    20 L1 es metileno, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    en la Subfórmula 13 X es N, Y es NH,
    25 R1 es L1-R4, L1 es metileno, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    en la Subfórmula 14 X es N, 30 Y es NH, R1 es L1-R4,
    L1 es metileno, R4 es fenilo que es no sustituido o mono-sustituido con Hal o CF3, o di-sustituido con Hal, R2 es H, metoxi, etoxi o amino,
    en la Subfórmula 15
    5 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4, L1 es metileno, R4 es fenilo que es no sustituido o mono-sustituido con Hal o CF3, o di-sustituido con Hal,
    10 R2 es H,
    en la Subfórmula 16 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5,
    15 L1 es metileno, R4 es fenilo, L2 es NHCO o NHCONH, R2 es H o metoxi,
    en la Subfórmula 17
    20 X es N, Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5, L1 es metileno, R4 es fenilo,
    25 L2 es NHCO o NHCONH, R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal, R2 es H o metoxi,
    en la Subfórmula 18 X es N, 30 Y es NH, R1 es L1-R4-L2-R5,
    L1 es metileno,
    R4 es fenilo,
    L2 es NHCO,
    R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal,
    R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 19
    X es N,
    Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5,
    L1 es metileno,
    R4 es fenilo,
    L2 es NHCO o NHCONH,
    R5 es fenilo que es no sustituido o mono-o di-sustituido con Hal,
    R2 es H, en la Subfórmula 20
    X es N,
    R1 es L1-R4-L2-R5,
    R4 es fenilo,
    R5 benzo-1,3-dioxilo, en la Subfórmula 21
    X es N,
    Y es NH,
    L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo,
    metilo, etilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-(dimetil-amino)etilo, (etil-amino)metilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(alil
    metilamino)etilo, ((terc. butil-oxi-carbonil)-metil-amino)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2
    (piperidin-1-il)etilo o 2-(piperazin-1-il)etilo, en la Subfórmula 22
    X es N,
    Y es NH,
    L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo, metilo o 2
    (dimetil-amino)etilo, en la Subfórmula 23
    X es N,
    Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5,
    R4 es fenileno
    L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-, en la Subfórmula 24
    X es N,
    Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5,
    R4 es fenilo,
    L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,
    R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1, en la Subfórmula 25
    X es N,
    Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5,
    R4 es fenileno,
    L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,
    R5
    es fenilo, piridilo, benzo-1, 3-dioxolilo, pirazolilo o tiazolilo, todos los cuales son no sustituidos o sustituidos tal como se define para Ar en la reivindicación 1, en la Subfórmula 26 X es N,
    Y es NH, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metilamino)metilo, (dimetil-amino)metilo, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-(dimetil-amino)etilo, (etil-amino)metilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(alilmetilamino)etilo, ((terc. butil-oxi-carbonil)-metil-amino)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(azetidin-1-il)etilo, 2(piperidin-1-il)etilo o 2-(piperazin-1-il)etilo,
    R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 27
    X es N,
    Y es NH,
    L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo,
    metilo o 2-(dimetil-amino)etilo, R2 es H o metoxi,
    en la Subfórmula 28
    X es N,
    Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5,
    R4 es fenileno,
    L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,
    R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 29 X es N,
    Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5,
    R4 es fenileno,
    L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,
    R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1,
    R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 30
    X es N,
    Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5,
    R4 es fenileno,
    L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,
    R5
    es fenilo, piridilo, benzo-1, 3-dioxolilo, pirazolilo o tiazolilo, todos los cuales son no sustituidos o sustituidos tal como se define para Ar en la reivindicación 1, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 31 X es N, Y es NH,
    R1 es L1-R4-L2-R5, L1 es metileno que es no sustituido o sustituido con aminometilo, (metil-amino)metilo, (dimetil-amino)metilo, metilo o 2-(dimetil-amino)etilo,
    R4 es fenileno,
    L2 es -NHCO-, -NH-, -NHCH2-, NHCOOCH2-o -NHCONH-,
    R5 es Ar que es no sustituido o sustituido tal como se define para Ar en la reivindicación 1, R2 es H o metoxi, en la Subfórmula 32 X es N,
    5 Y es NH, R1 es L1-R4, R2 es L1-Ar,
    en la Subfórmula 33 X es N,
    10 Y es NH, R1 es L1-R4, L1 es un enlace,
    en la Subfórmula 34 X es N,
    15 Y es NH, R1 es L1-R4, R4 es piperidinilo,
    en la Subfórmula 35 X es N,
    20 Y es NH, R1 es L1-R4, R4 es piperidinilo, R2 es L1-Ar, L1 es un enlace,
    25 y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  4. 5.
    Compuestos según la reivindicación 4, subfórmulas 16, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 28, 29, 30 o 31, en el que R4 es meta-fenileno, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  5. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(3,4-dicloro-fenil)-etilamino] quinazolina-8-carboxílico,
    30 Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico,
    Amida del ácido 4-((2-Amino-1-p-tolil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((S)-2-Amino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(4-metoxi-fenil)-etilamino] quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Metoxi-4-(2-metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Dimetilamino-1-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-2-Metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((S)-2-Amino-1-fenil-etilamino)-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(3,4-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3-fluoro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(3,4-dicloro-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((3,4-Dimetil-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(4-Bromo-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(4-Bromo-benzoilamino)-fenil]-2-dimetilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((2-Amino-1-p-tolil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3-Cloro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(4-metoxi-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((2-Dimetilamino-1-{3-[(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8
    carboxílico, Amida del ácido 4-[((S)-1-(3-Fluoro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((S)-2-Amino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3-Cloro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-dimetilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((2-Dimetilamino-1-{3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4’-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)
    quinazolina-8-carboxílico,
    Amida del ácido 4-((1-{3-[(2-Cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-2-dimetilamino-etilamino)-quinazolina-8carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3-Benzoilamino-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico,
    Amida del ácido 4-[1-(3-Bromo-fenil)-2-dimetilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3-Fluoro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(3-Fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8
    carboxílico,
    Amida del ácido 4-((2-Dimetilamino-1-{3-[(2-dimetilamino-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(4-Metoxi-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((2-Dimetilamino-1-{3-[(5-pirrolidin-1-il-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8
    carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3-Cloro-fenil)-2-dimetilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((4-Cloro-3-trifluorometil-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(3-cloro-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 5-Metoxi-4-(2-metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(4-Metoxi-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Metilamino-1-[3-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(4-Cloro-fenil)-2-dimetilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Amino-1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((3,4-Dicloro-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico, 4-[2-Amino-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]
    quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(2-Fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-2-metilamino-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Dimetilamino-1-(3-{[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-carbonil]-amino}-fenil)-etilamino]
    quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Metoxi-4-((S)-2-metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[1-(3-{[2-(3-Dietilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-4-carbonil]-amino}-fenil)-2-dimetilamino-etilamino]
    quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((4-Trifluorometil-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Dimetilamino-1-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{((R)-1-[3-(2-Fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((S)-2-Etilamino-1-fenil-etilamino)-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[((S)-2-Dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[((S)-2-Etilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{3-(Alil-metil-amino)-1-[3-(4-bromo-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico,
    Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(6-Metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((1-{3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(5-Isopropil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Amino-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, [2-{[8-(aminocarbonil)quinazolin-4-il]amino}-2-(3-nitrofenil)etil]metilcarbamato de terc-butilo, Amida del ácido 4-[3-(2,4-Difluoro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((S)-2-Dimetilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(3-Fluoro-4-metil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(4-Fluoro-3-hidroxi-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((2-Metilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(2,4-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-3-dimetilamino-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[3-(2,4-Dicloro-benzoilamino)-bencilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((1-{3-[(6-Metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-propilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{2-Metilamino-1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(6-Metil-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{3-Dimetilamino-1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(2,4-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-3-metoxi-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, 4-{[2-(dimetilamino)-1-(3-nitrofenil)etil]amino}quinazolina-8-carboxamida, Amida del ácido 4-[2-(1 H-Indol-3-il)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{3-[(5-Pirrolidin-1-il-piridin-3-carbonil)-amino]-bencilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Ciclopropilmetoxi-4-[2-dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Metoxi-4-(4-trifluorometil-bencilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{((R)-1-[3-(3,4-Dimetil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Benciloxi-4-[1-(3-cloro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{((R)-1-[3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[3-({2-[(2-Hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-4-carbonil}-amino)-bencilamino]-quinazolina-8
    carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(4-Bromo-benzoilamino)-fenil]-3-dimetilamino-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(6-Ciano-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(5-Cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(5-terc-Butil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico,
    Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(2-Metoxi-piridin-4-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(Benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-((1-{3-[(5-terc-Butil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(4-Bromo-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Éster terc-butílico del ácido [2-((3-Benzoilamino-fenil)-2-(8-carbamoil-quinazolin-4-ilamino)-etil]-metil-carbámico, Amida del ácido 4-[2-Dimetilamino-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{1-[3-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-fenil]-3-metoxi-propilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-{((R)-1-[3-(4-Cloro-3-metil-benzoilamino)-fenil]-etilamino}-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[2-Dimetilamino-1-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-6-etoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(5,6-Dimetoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((S)-2-Etilamino-1-fenil-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[((S)-1-(3-Cloro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-6-metoxi-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[((S)-1-(3-Fluoro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-[((E)-(R)-1-(2-Amino-etil)-2-vinil-penta-2,4-dienilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 6-Cloro-4-[(S)-1-(3-fluoro-fenil)-2-metilamino-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico, Amida del ácido 4-(((R)-1-{3-[(2,2-Difluoro-ciclopropanecarbonil)-amino]-fenil}-etilamino)-quinazolina-8-carboxílico. y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto con un soporte farmacéuticamente aceptable.
  7. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  8. 9.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
  9. 10.
    Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad del riñón, dolor, hiperplasia benigna de la piel, restenosis, próstata, angiogénesis de tumores, enfermedades de la piel seleccionadas de psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
  10. 11.
    Conjunto (kit), que consiste en paquetes separados de a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal
    o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional.
  11. 12. Proceso para la fabricación de compuestos de la Fórmula (I),
    en donde X es N e Y es NH, y todos los ssutituyentes tienen el significado según se define para la Fórmula (I) en la reivindicación 1,
    en donde un ácido carboxílico de la Fórmula (I-III)
    Se hace reaccionar con LA-OH hacia el correspondiente éster LA carboxílico de la Fórmula (I-II)
    que se hace reaccionar a continuación con H2N-R1 hacia un compuesto de la Fórmula (I-I)
    que finalmente se convierte en la amida carcoxílica de la Fórmula I
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