JP2012517470A - 新規なアミノアザヘテロ環式カルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
タンパク質キナーゼは、細胞内の多種多様なシグナル伝達過程の制御に関与する、大ファミリーの構造的に関連する酵素を構成している(Hardie,G.およびHanks,S.(1995年)The Protein Kinase Facts Book.I and II、Academic Press、カリフォルニア州サンディエゴ)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/スレオニン、脂質等)によって、各ファミリーに分類することができる。一般に、これらのキナーゼファミリーのそれぞれに相当する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks,S.K.、Hunter,T.、FASEB J.、9:576〜596頁(1995年);Knightonら、Science、253:407〜414頁(1991年);Hilesら、Cell、70:419〜429頁(1992年);Kunzら、Cell、73:585〜596頁(1993年);Garcia−Bustosら、EMBO J.、13:2352〜2361頁(1994年))。
本発明の目的は、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患、特に前述のタンパク質キナーゼの活動亢進に関係する疾患の治療に有用な新規のp70S6K、オーロラキナーゼおよび/またはPDK1阻害剤に、それらの活性およびそれらの可溶性の両方に関して優れた薬理学的特性、代謝クリアランス、ならびに生体利用能の特徴を与えることである。
Xは、NまたはC−R3であり、
Yは、NH、Oであるか、または存在せず、
R1は、L1−R4−L2−R5−L3−R6、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
R2'、R2''は、それぞれ互いに独立に、H、A、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、NHA、NH−L1−Ar、NHCOA、NHCO−L1−Ar、NHSO2A、NHSO2−L1−Ar、NHCONHAまたはNHCONH−L1−Ar、L1−Ar、O−L1−Ar、L1−R4であり、
L1、L3は、それぞれ互いに独立に、単結合、1、2、3、4または5個のC原子を有する非分岐または分岐アルキレンであり、これは非置換であってよく、またはHal、OH、CN、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、エテニルもしくはエチニルで一置換もしくは二置換されていてもよく、および/またはR4で一置換されていてもよく、1個または2個のCH2基が、OもしくはS原子または−NH−、−N(LA)−、−CONH−、−N(LA)COO−、−SO2−もしくは−NHCO−基によって置き換えられていてもよく、
R3は、H、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2またはCNであり、
R4、R5、R6は、それぞれ互いに独立に、Ar、または3、4、5、6もしくは7個の環原子を有する単環式アルキルであり、その1個または2個のCH2基は、OもしくはS原子および/または−NH−、−NA−、−CHA−、−CO−、−CH=N−もしくは−CH=CH−基によって置き換えられていてもよく、および/またはその連結しているCH基は、N原子によって置き換えられていてもよく、該アルキルは、HalまたはLAによって一置換または二置換されていてもよく、
L2は、−NHCO−、−NHCOO−、−NHCONH−、−NHCONA−、−NHCOA−、−O−、−S−、−NH−、−NHSO2−、−SO2NH−、−CONH−、−CONHCONH−、−NHCONHCO−または−A−であり、
Arは、0、1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子と、5、6、7、8、9または10個の骨格原子を有する単環式または二環式芳香族の単環または複素環であり、これは非置換であってよく、あるいは互いに独立に、Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2Aおよび/またはSO2Halによって一、二または三置換されていてもよく、
環のN原子はO原子によって置換されて、N−オキシド基を形成することができ、
二環式芳香族環の場合には、2つの環のうち1つは、部分的に飽和していてもよく、
Aは、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する非分岐または分岐の直鎖または環式アルキルであり、その1個または2個のCH2基は、OもしくはS原子および/または−NH−、−CO−、−NHCOO−、−NHCONH−、−N(LA)−、−CONH−、−NHCO−もしくは−CH=CH−基によって置き換えられていてもよく、その1〜3個のH原子はHalで置き換えられていてもよく、その1個または2個のCH3基は、OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2またはCNによって置き換えられていてもよく、
LAは、1、2、3または4個のC原子を有する、非分岐または分岐の直鎖アルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである。
そのそれぞれは非置換であるか、あるいは例えば、カルボニル酸素、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−CH2−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニルおよび/またはメチルスルホニルによって一、二または三置換されていてもよい。
下位式1では、
Xは、C−R3であり、
Yは、NHであり、
R3は、Hであり、
下位式2では、
Xは、C−R3であり、
Yは、Oであり、
R3は、Hであり、
下位式3では、
Xは、C−R3であり、
Yは、NHであり、
R3は、Hであり、
R1は、L1−R4であり、
R2'、R2''は、Hであり、
L1は、メチレンであり、
下位式4では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
下位式5では、
Xは、Nであり、
Yは、Oであり、
下位式6では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
L1は、結合であり、
下位式7では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、メチレンであり、
下位式8では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、メチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式9では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、またはメチル、アミノメチル、メトキシメチル、アジドメチルもしくはトリアゾリルメチルで置換されているメチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式10では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
下位式11では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式12では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式13では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
L1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチルで置換されているメチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式14では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式15では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R2は、H、メトキシまたはアミノであり、
下位式16では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R2は、H、メトキシまたはアミノであり、
下位式17では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、非置換のフェニルであるか、あるいはHalもしくはCF3で一置換されているか、またはHalで二置換されているフェニルであり、
R2は、H、メトキシまたはアミノであり、
下位式18では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、非置換のフェニルであるか、あるいはHalもしくはCF3で一置換されているか、またはHalで二置換されているフェニルであり、
R2は、Hであり、
下位式19では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、フェニルであり、
L2は、NHCOまたはNHCONHであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式20では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、フェニルであり、
L2は、NHCOまたはNHCONHであり、
R5は、非置換のフェニルであるか、またはHalで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式21では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、フェニルであり、
L2は、NHCOであり、
R5は、非置換のフェニルであるか、またはHalで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式22では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、フェニルであり、
L2は、NHCOまたはNHCONHであり、
R5は、非置換のフェニルであるか、またはHalで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
R2は、Hであり、
下位式23では、
Xは、Nであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、ベンゾ−1,3−ジオキソリルであり、
下位式24では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−(ジメチル−アミノ)エチル、(エチル−アミノ)メチル、2−(メトキシ)エチル、2−(アリル−メチル−アミノ)エチル、((tert−ブチル−オキシ−カルボニル)−メチル−アミノ)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−(アゼチジン−1−イル)エチル、2−(ピペリジン−1−イル)エチルもしくは2−(ピペラジン−1−イル)エチルで置換されているメチレンであり、
下位式25では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、または(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチルもしくは2−(ジメチル−アミノ)エチルで置換されているメチレンであり、
下位式26では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニルであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
下位式27では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニルであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R5は、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているArであり、
下位式28では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニルであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R5は、フェニル、ピリジル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのすべては、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されており、
下位式29では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−(ジメチル−アミノ)エチル、(エチル−アミノ)メチル、2−(メトキシ)エチル、2−(アリル−メチル−アミノ)エチル、((tert−ブチル−オキシ−カルボニル)−メチル−アミノ)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−(アゼチジン−1−イル)エチル、2−(ピペリジン−1−イル)エチルもしくは2−(ピペラジン−1−イル)エチルで置換されているメチレンであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式30では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、または(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチルもしくは2−(ジメチル−アミノ)エチルで置換されているメチレンであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式31では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニルであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−、または−NHCONH−であり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式32では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニルであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−、または−NHCONH−であり、
R5は、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているArであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式33では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニルであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−、または−NHCONH−であり、
R5は、フェニル、ピリジル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのすべては、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されており、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式34では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、非置換のメチレンであるか、または(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチルもしくは2−(ジメチル−アミノ)エチルで置換されているメチレンであり、
R4は、フェニルであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R5は、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているArであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式35では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
R2は、L1−Arであり、
下位式36では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、結合であり、
下位式37では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
R4は、ピペリジニルであり、
下位式38では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
R4は、ピペリジニルであり、
R2は、L1−Arであり、
L1は、結合であり、
下位式39では、
Xは、CHであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、アミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチルまたは2−アミノプロプ−2−イルで置換されているメチレンであり、
R4は、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているフェニルであり、
R2は、H、メトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはシアノであり、
残りの残基は、先の式(I)について示した意味を有する。
本願に見られるいくつかの略語は、以下の通りである。
略語
スキーム1
スキーム1は、式(I)の下位式(Ia)の例1〜49の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム2は、式(I)の例53〜56の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム3は、式(I)の例57〜75の合成に使用する合成経路を例示するものである。
スキーム4は、式(I)の例255、275、281、286、300、319、322、333、338、353、366、370、379、403、405、462、486、510、529および712の合成に使用する一般経路を例示するものである。
3−アミノ−3−(3−ニトロフェニル)プロパン酸(20.00g;95.15mmol;1.00当量)のMeOH(300mL)溶液に、塩化チオニル(50.00ml;761.22mmol;8.00当量)を0℃でゆっくり添加した。次いで混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM=15:85)によって精製して、標題化合物20gを得た。LCMS[225(M+1)]。
メチル3−アミノ−3−(3−ニトロフェニル)プロパノエート(1.00g;4.46mmol;1.00当量)およびN,N−ジエチルエタンアミン(1.88ml;13.38mmol;3.00当量)のTHF(30mL)中混合物に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.17g;5.35mmol;1.20当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を終夜撹拌した。沈殿したTEA塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、30%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して、標題化合物1.4gを得た。LCMS[325(M+1)]。
メチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−ニトロフェニル)プロパノエート(26.00g;80.16mmol;1.00当量)の無水THF(200mL)溶液に、ヒドリド(ジイソプロピル)アルミニウム(280.58ml;1.00M;280.58mmol;3.50当量)を−78℃で添加した。混合物を、−78℃で5時間撹拌した。次いでそれを室温に温め、さらに15時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。エーテル層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュ(lash)クロマトグラフィー(EtOAc:Hex=20:80〜50:50)によって精製して、ワックス状の生成物22gを得た。LCMS[196(M−Boc]。
tert−ブチル[3−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)プロピル]カルバメート(2g;6.75mmol;1.00当量)の無水THF(10mL)溶液に、NaH(567mg;14.17mmol;2.10当量)を0℃で添加した。混合物を20分間撹拌し、ヨードメタン(1.53g;7.42mmol;1.10当量)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。後処理した後、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:4)によって精製して、tert−ブチル[3−メトキシ−1−(3−ニトロフェニル)プロピル]カルバメート1.5gを得た。
4−クロロキナゾリン−8−カルボン酸メチル(1.0g;4.49mmol、1.0当量)、3−メトキシ−1−(3−ニトロフェニル)プロパン−1−アミン(1.038g;4.94mmol;1.10当量)およびトリエチルアミン(3.16ml;22.46mmol;5.00当量)のアセトニトリル(20mL)中混合物を、60℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物である4−{[3−メトキシ−1−(3−ニトロフェニル)プロピル]アミノ}キナゾリン−8−カルボン酸メチル(1.744g)を次の反応で使用した。
スキーム5は、式(I)の例189、196、208、209、212、215、219、223、228、233、249、252、254、265、273、287、296、313、314、332、335、360、361、363、365、391、392、399、418、422、437、450、458、490、493、495、500、524、527、664、695、697、698、700、703、704の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム6は、式(I)の例240、244、246、247、250、261、266、272、280、291、292、294、299、301、308、309、321、323、331、334、339、358、359、371、383、385、386、390、394、395、402、404、414、421、425、426、429、430、434、440、442、446、452、456、461、463、464、471、472、475、476、496、497、498、501、506、507、512、525、543、544、546、551、552、553、554、557、558、561、563、566、567、568、570、572、575、580、582、585、587、588、592、600、601、605、606、610、617、622、624、625、629、629、631、636、637、645、646、649、650、651、653、655、656、657、658、659、660、661、663、665、666、667、668、670、671、672、677、678、679、681、682、685、686、689、693、694、701、714、715、717および718の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム7は、式(I)の例564、577、590、612、626、638の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム8は、式(I)の例550、618、674、743の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム9は、例539の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム10は、例477、526、549、569、574、594、603、611、616、621、628および642の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム11は、例427、540、581、595、602、615、619、630および684の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム12は、例541、545および548の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム13は、例398、609、614、634、635および673の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム14は、例538および559の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム15は、例555、556、562、578、579、597および744の合成に使用する一般経路を例示するものである。
スキーム16は、例542の合成に使用する一般経路を例示するものである。
分析的LC/MSを、以下の三つの方法を使用して実施した。
分析的キラルHPLCは、Daicel Chemical Industries、Ltd.製のChiralPak AD−Hカラム(250×4.6mm)を使用してAgilent 1100シリーズ系で実施した。この方法は、注入体積5.0μL、流速1mL/分の100%メタノールで25℃において15分間、ならびに254nmおよび280nmにおけるUV検出を使用した。
分取HPLCは、Waters Atlantis dC18 OBD(商標)10μM(30×250mm)カラムまたはWaters Sunfire Prep C18 OBD10μM(30×250mm)カラムのいずれかを使用して実施した。カラムは、サンプルループ(10mL)およびISCO UA−6 UV/Vis検出器を備えたWaters Prep LC4000系で、流速60mL/分で使用した。移動相は、(A)水および(B)HPLCグレードのアセトニトリルを含有する2つの溶媒リザーバーから取り出した。一般的な分取の実施では、直線勾配を使用した(例えば、60分にわたり0〜60%溶媒B)。
以下に提示の作用例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、明細書の範囲または特許請求の範囲を決して制限するものではない。
この部分では、先の表1および2に列挙した例の化合物、ならびにその合成中間体の選択についての実験の詳細を提供する。
1.4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸メチル
4−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}キナゾリン−8−カルボン酸(68mg、0.19mmol)の無水DMSO2mL溶液に、CDI(47mg、0.29mmol、1.5当量)を添加した。得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、NH4Cl(22mg、0.29mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を水に注いだ。白色沈殿物を濾過によって所望の生成物として収集し、その後水で洗浄して、収率92%で得た。1HNMR(DMSO中):4.90(d,J=5.9Hz,2H)、7.56〜7.69(m,4H)、7.74(s,1H)、7.86(d,J=3.7Hz,1H)、8.51(dd,J=1.5および8.0Hz,1H)、8.58(dd,J=1.5および7.7Hz,1H)、8.59(s,1H)、9.24(t,J=5.9Hz,1H)、10.33(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:347。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、固体として収率78%で得た。1HNMR(DMSO中):4.95(d,J=5.5Hz,2H)、7.33〜7.43(m,5H)、7.85(t,J=7.7Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.54(dd,J=0.7および7.7Hz,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.79(s,1H)。質量:M+H+:279。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、白色固体として収率79%で得た。1HNMR(DMSO中):3.73(s,3H)、4.86(d,J=5.1Hz,2H)、6.91(d,J=8.8Hz,1H)、7.34(d,J=8.8Hz,1H)、7.81(t,J=6.8Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.53(d,J=7.3Hz,1H)、8.62(d,J=8.0Hz,1H)、8.77(s,1H)。質量:M+H+:309。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率81%で得た。1HNMR(DMSO中):4.83(d,J=5.9Hz,2H)、7.05〜7.11(m,1H)、7.15〜7.22(m,2H)、7.31〜7.40(m,1H)、6.67(t,J=5.0Hz,1H)、7.86(d,J=3.7Hz,1H)、8.51(dd,J=1.4および8.4Hz,1H)、8.58(dd,J=1.4および7.3Hz,1H)、8.59(s,1H)、9.21(t,J=5.9Hz,1H)、10.34(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:297。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率83%で得た。1HNMR(DMSO中):4.80(d,J=5.8Hz,2H)、7.36(dd,J=2.0および8.8Hz,1H)、7.59(d,J=8.4Hz,1H)、7.64〜7.89(m,2H)、7.86(d,J=3.7Hz,1H)、8.49(dd,J=1.5および7.3Hz,1H)、8.58(dd,J=1.5および7.4Hz,1H)、8.59(s,1H)、9.21(t,J=5.8Hz,1H)、10.32(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:348。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、白色固体として収率85%で得た。1HNMR(DMSO中):2.91(t,J=7.5Hz,2H)、3.72(s,3H)、3.70〜3.78(m,2H)、6.84〜6.88(m,2H)、7.18(d,J=8.4Hz,2H)、7.62(t,J=7.7Hz,1H)、7.84(d,J=4.0Hz,1H)、8.41(dd,J=1.4および8.4Hz,1H)、8.55(dd,J=1.4および7.4Hz,1H)、8.61(s,1H)、8.71(t,J=5.5Hz,1H)、10.41(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:323。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、白色固体として収率54%で得た。1HNMR(DMSO中):5.29(d,J=5.1Hz,2H)、7.44〜7.51(m,2H)、7.52〜7.60(m,2H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)、7.85〜7.87(m,2H)、7.98(dd,J=1.5および7.3Hz,1H)、8.20(dd,J=1.4および7.4Hz,1H)、8.50〜8.61(m,3H)、9.19(t,J=5.5Hz,1H)、10.37(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:329。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率78%で得た。1HNMR(DMSO中):4.79(d,J=5.9Hz,2H)、7.13〜7.19(m,2H)、7.38〜7.44(m,2H)、7.65(t,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=3.6Hz,1H)、8.51(dd,J=1.5および8.0Hz,1H)、8.58(dd,J=1.5および8.0Hz,1H)、8.59(s,1H)、9.18(t,J=5.9Hz,1H)、10.36(d,J=3.6Hz,1H)。質量:M+H+:297。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率86%で得た。1HNMR(DMSO中):3.85(s,3H)、4.77(d,J=5.8Hz,2H)、6.87(dt,J=0.7および7.3Hz,1H)、7.02(dd,J=0.7および7.7Hz,1H)、7.16(dd,J=1.6および7.3Hz,1H)、7.24(dt,J=1.7および7.7Hz,1H)、7.65(t,J=8.0Hz,1H)、7.85(d,J=3.9Hz,1H)、8.55〜8.59(m,3H)、9.02(t,J=5.7Hz,1H)、10.38(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:309。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率90%で得た。1HNMR(DMSO中):2.37(s,3H)、4.78(d,J=5.6Hz,2H)、7.09〜7.25(m,4H)、7.65(t,J=7.7Hz,1H)、7.85(d,J=3.6Hz,1H)、8.55〜8.60(m,3H)、9.05(t,J=5.8Hz,1H)、10.37(d,J=3.6Hz,1H)。質量:M+H+:293。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、白色固体として収率47%で得た。1HNMR(DMSO中):3.86(t,J=4.7Hz,2H)、4.30(t,J=4.6Hz,2H)、7.78(t,J=8.0Hz,1H)、8.37(d,J=8.1Hz,1H)、8.48(d,J=7.8Hz,1H)、8.67(s,1H)。質量:M+H+:259。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率90%で得た。1HNMR(DMSO中):2.07〜2.16(m,1H)、2.51〜2.62(m,1H)、2.88〜2.96(m,1H)、3.01〜3.11(m,1H)、6.08(四重線,J=8.0Hz,1H)、7.17(t,J=7.1Hz,1H)、7.7.22〜7.28(m,2H)、7.32(d,J=7.67Hz,1H)、7.60(t,J=7.7Hz,1H)、7.86(d,J=3.7Hz,1H)、8.52〜8.59(m,2H)、8.65(s,1H)、8.82(d,J=8.0Hz,1H)、10.42(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:305。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、白色固体として収率87%で得た。1HNMR(DMSO中):1.60〜1.69(m,1H)、1.78〜1.91(m,2H)、1.95〜2.02(m,1H)、3.63〜3.69(m,1H)、3.71〜3.76(m,2H)、3.77〜3.84(m,1H)、4.11〜4.19(m,1H)、7.81(t,J=7.5Hz,1H)、8.11(br,1H)、8.53(dd,J=1.5および7.7Hz,1H)、8.64(d,J=8.4Hz,1H)、8.75(s,1H)。質量:M+H+:273。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、白色固体として収率88%で得た。1HNMR(DMSO中):5.06(d,J=5.9Hz,2H)、7.39(dd,J=5.1および7.0Hz,1H)、7.51(d,J=7.7Hz,1H)、7.84〜7.91(m,2H)、8.17(s,1H)、8.50〜8.58(m,2H)、8.69(d,J=7.7Hz,1H)、8.76(s,1H)。質量:M+H+:280。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、白色固体として収率93%で得た。1HNMR(DMSO中):4.80(d,J=5.5Hz,2H)、7.03(dt,J=2.2および8.8Hz,1H)、7.26(dt,J=2.6および10.5Hz,1H)、7.45(dt,J=6.6および8.8Hz,1H)、7.66(t,J=8.1Hz,1H)、7.85(t,J=3.7Hz,1H)、8.52(dd,J=1.5および8.1Hz,1H)、8.59(dd,J=1.5および7.7Hz,1H)、8.60(s,1H)、9.12(t,J=5.5Hz,1H)、10.33(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:315。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、白色固体として収率90%で得た。1HNMR(DMSO中):4.80(d,J=5.5Hz,2H)、7.25〜7.36(m,3H)、7.49(dd,J=2.2および8.1Hz,1H)、7.68(t,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=3.5Hz,1H)、8.55〜8.61(m,3H)、9.17(t,J=5.4Hz,1H)、10.33(d,J=3.3Hz,1H)。質量:M+H+:313。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、白色固体として収率93%で得た。1HNMR(DMSO中):4.80(d,J=5.1Hz,2H)、7.46〜7.51(m,2H)、7.60(t,J=7.5Hz,1H)、7.70(t,J=7.9Hz,1H)、7.77(d,J=7.3Hz,1H)、7.86(d,J=3.1Hz,1H)、8.54〜8.62(m,3H)、9.21(t,J=5.3Hz,1H)、10.32(d,J=3.6Hz,1H)。質量:M+H+:347。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率92%で得た。1HNMR(DMSO中):4.71(d,J=5.9Hz,2H)、5.97(s,2H)、6.85(d,J=1.0Hz,2H)、6.96(s,1H)、7.64(t,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=3.8Hz,1H)、8.49(dd,J=1.5および8.0Hz,1H)、8.58(dd,J=1.5および7.7Hz,1H)、8.59(s,1H)、9.11(t,J=5.9Hz,1H)、10.37(d,J=4.0Hz,1H)。質量:M+H+:323。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、ベージュ色の固体として収率81%で得た。1HNMR(DMSO中):3.72(s,3H)、4.77(d,J=5.9Hz,2H)、6.79〜6.84(m,1H)、6.92〜6.94(m,2H)、7.24(t,J=8.3Hz,1H)、7.64(t,J=7.9Hz,1H)、7.86(d,J=3.7Hz,1H)、8.51(dd,J=1.4および8.4Hz,1H)、8.57(dd,J=1.4および7.7Hz,1H)、8.58(s,1H)、9.17(t,J=5.9Hz,1H)、10.38(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:309。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率88%で得た。1HNMR(DMSO中):4.89(d,J=5.5Hz,2H)、7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.65〜7.70(m,3H)、7.87(d,J=3.7Hz,1H)、8.52(dd,J=1.5および8.1Hz,1H)、8.57(s,1H)、8.59(dd,J=1.5および7.3Hz,1H)、9.29(t,J=5.7Hz,1H)、10.33(d,J=3.97Hz,1H)。質量:M+H+:347。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率92%で得た。1HNMR(DMSO中):4.85(d,J=5.5Hz,2H)、7.14(dt,J=1.1および7.3Hz,1H)、7.18〜7.23(m,1H)、7.29〜7.35(m,1H)、7.39(dt,J=1.4および8.1Hz,1H)、7.66(t,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=3.6Hz,1H)、8.53(dd,J=1.5および8.1Hz,1H)、8.58(s,1H)、8.59(dd,J=1.5および7.7Hz,1H)、9.14(t,J=5.6Hz,1H)、10.34(d,J=3.5Hz,1H)。質量:M+H+:297。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率92%で得た。1HNMR(DMSO中):2.28(s,3H)、4.77(d,J=5.9Hz,2H)、7.05(d,J=7.0Hz,1H)、7.12〜7.21(m,3H)、7.64(t,J=7.9Hz,1H)、7.85(d,J=3.6Hz,1H)、8.52(dd,J=1.4および8.4Hz,1H)、8.57(dd,J=1.4および7.3Hz,1H)、8.58(s,1H)、9.15(t,J=5.8Hz,1H)、10.38(d,J=3.7Hz,1H)。質量:M+H+:293。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率95%で得た。1HNMR(DMSO中):1.46(s,9H)、4.74(d,J=5.5Hz,2H)、7.25(d,J=8.7Hz,2H)、7.39(d,J=8.5Hz,2H)、7.63(t,J=7.9Hz,1H)、7.83(d,J=4.0Hz,1H)、8.49(dd,J=1.4および8.4Hz,1H)、8.55〜8.58(m,2H)、9.11(t,J=5.5Hz,1H)、9.31(s,1H)、10.38(d,J=4.0Hz,1H)。質量:M+H+:394。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率93%で得た。1HNMR(DMSO中):4.71(d,J=5.9Hz,2H)、6.71(d,J=8.4Hz,2H)、7.18(d,J=8.4Hz,2H)、7.62(t,J=7.7Hz,1H)、7.84(d,J=4.0Hz,1H)、8.49(dd,J=1.8および8.4Hz,1H)、8.56(dd,J=1.8および7.7Hz,2H)、8.58 9s,1H)、9.07(t,J=5.8Hz,1H)、9.31(s,1H)、10.39(d,J=4.0Hz,1H)。質量:M+H+:295。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率96%で得た。1HNMR(DMSO中):4.86(d,J=5.5Hz,2H)、7.67〜7.69(m,3H)、7.86(d,J=3.7Hz,1H)、7.89(s,1H)、8.49(dd,J=1.5および8.3Hz,1H)、8.58(s,1H)、8.59(dd,J=1.5および7.3Hz,1H)、9.23(t,J=5.8Hz,1H)、10.32(d,J=3.6Hz,1H)。質量:M+H+:381。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率83%で得た。1HNMR(DMSO中):4.98(d,J=5.5Hz,2H)、7.87(t,J=7.9Hz,1H)、7.86(d,J=3.4Hz,1H)、8.01(s,1H)、8.09(s,2H)、8.49(dd,J=1.5および8.4Hz,1H)、8.59(dd,J=1.5および7.3Hz,1H)、8.60(s,1H)、9.26(t,J=5.8Hz,1H)、10.30(d,J=3.6Hz,1H)。質量:M+H+:415。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率80%で得た。1HNMR(DMSO中):1.61(d,J=7.3Hz,3H)、5.64(q,J=7.3Hz,1H)、7.23(t,J=7.3Hz,1H)、7.32(t,J=7.4Hz,2H)、7.44(d,J=7.3Hz,2H)、7.66(t,J=7.8Hz,1H)、7.83(d,J=3.3Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.58(d,J=6.2Hz,1H)、8.68(d,J=8.4Hz,1H)、8.80(d,J=7.7Hz,1H)、10.35(d,J=3.3Hz,1H)。質量:M+H+:293。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、白色固体をTFA塩として得た。1HNMR(MeOD中):1.74(d,J=7.0Hz,3H)、5.90(q,J=7.0Hz,1H)、7.24〜7.29(m,1H)、7.32〜7.37(m,2H)、7.48(d,J=7.4Hz,2H)、7.83(t,J=8.1Hz,1H)、8.51(dd,J=1.1および7.7Hz,1H)、8.69(dd,J=1.1および8.4Hz,1H)、8.71(s,1H)。質量:M+H+:293。
tert−ブチル[4−({[8−(アミノカルボニル)キナゾリン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]カルバミン酸塩をDCM中2NのHCl/エーテルで終夜処理することによって、標題化合物を、淡黄色固体として収率95%で調製した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。質量:M+H+:294。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率98%で得た。質量:M+H+:394。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率78%で得た。質量:M+H+:295。
4−フルオロベンゾイル塩化物(220μL、無水DCM中0.5M、0.10mmol、1.1当量)を、4−[(4−アミノベンジル)アミノ]キナゾリン−8−カルボキサミド(30mg、0.09mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(triehtylamine)(38μL、0.27mmol、3.0当量)の無水DCM(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。エーテル(2mL)を添加した。沈殿物を濾過し、エーテルおよびDCMで洗浄して、標題化合物を収率72%で得た。質量:M+H+:416。
tert−ブチル[3−({[8−(アミノカルボニル)キナゾリン−4−イル]アミノ}メチル)フェニル]カルバミン酸塩を、DCM中2NのHCl/エーテルで終夜処理することによって、標題化合物を、淡黄色固体として収率97%で調製した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。質量:M+H+:294。
4−フルオロベンゾイル塩化物(240μL、無水DCM中0.5M、0.11mmol、1.1当量)を、4−[(3−アミノベンジル)アミノ]キナゾリン−8−カルボキサミド(32mg、0.1mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(40μL、0.3mmol、3.0当量)の無水DCM(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。エーテル(2mL)を添加した。沈殿物を濾過し、エーテルおよびDCMで洗浄して、標題化合物を収率77%で得た。質量:M+H+:416。
ベンゼンスルホニル塩化物(240μL、無水DCM中0.5M、0.11mmol、1.1当量)を、4−[(3−アミノベンジル)アミノ]キナゾリン−8−カルボキサミド(32mg、0.1mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(40μL、0.3mmol、3.0当量)の無水DCM(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。標題化合物を、分取HPLCによって収率36%で得た。質量:M+H+:434。
ベンゼンスルホニル塩化物(240μL、無水DCM中0.5M、0.11mmol、1.1当量)を、4−[(4−アミノベンジル)アミノ]キナゾリン−8−カルボキサミド(32mg、0.1mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(40μL、0.3mmol、3.0当量)の無水DCM(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。標題化合物を、分取HPLCによって収率34%で得た。質量:M+H+:434。
フェニルイソシアネート(240μL、無水DCM中0.5M、0.11mmol、1.1当量)を、4−[(4−アミノベンジル)アミノ]キナゾリン−8−カルボキサミド(32mg、0.1mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(40μL、0.3mmol、3.0当量)の無水DCM(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。標題化合物を、分取HPLCによって収率27%で得た。質量:M+H+:413。
フェニルイソシアネート(240μL、無水DCM中0.5M、0.11mmol、1.1当量)を、4−[(3−アミノベンジル)アミノ]キナゾリン−8−カルボキサミド(32mg、0.1mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(40μL、0.3mmol、3.0当量)の無水DCM(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。標題化合物を、分取HPLCによって収率34%で得た。質量:M+H+:413。
標題化合物を、例4の手順に従って合成して、オフホワイト色の固体として収率89%で得た。質量:M+H+:322。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、オフホワイト色の固体として収率54%で得た。質量:M+H+:319。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、白色固体として収率63%で得た。質量:M+H+:321。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、収率79%で得た。質量:M+H+:406。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、収率59%で得た。質量:M+H+:317。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、収率94%で得た。質量:M+H+:344。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、収率84%で得た。質量:M+H+:289。
標題化合物を、例4の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、収率44%で得た。質量:M+H+:384。
4−((S)−2−アジド−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸メチルエステル(0.5g、1.48mmol)のイソプロパノール(0.5mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、水酸化アンモニウム(28〜30%溶液、7.5mL)を添加した。反応物を24時間撹拌し、次いで水で希釈した。形成した固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた(0.28g、57%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.72〜3.81(m,1H)3.91(dd,J=12.57,9.98Hz,1H)5.73〜5.85(m,1H)7.25〜7.32(m,1H)7.36(t,J=7.47Hz,2H)7.52(d,J=7.27Hz,2H)7.71(t,J=7.86Hz,1H)7.77〜7.88(m,1H)8.60(dd,J=7.47,1.32Hz,1H)8.58(s,1H)8.66(dd,J=8.32,1.39Hz,1H)8.95(d,J=8.30Hz,1H)10.26(br.s.,1H)。
4−((S)−2−アジド−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド(0.28g、0.84mmol)および炭素上パラジウム(5%、湿式タイプ、56mg)を、エタノール(5mL)およびクロロホルム(1mL)中で混合し、水素雰囲気下で48時間撹拌した。溶液を濾過し、メタノールですすぎ、溶媒を減圧下で除去した。サンプルをTHF/メタノールに再溶解し、塩化水素(ジオキサン中4M溶液、1mL)を添加した。形成した固体を濾過によって収集し、再結晶化によってメタノール/酢酸エチルから精製した(131mg、51%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.27〜3.40(m,1H)3.84〜3.98(m,1H)5.99(br.s.,1H)7.29〜7.36(m,1H)7.39(t,J=7.39Hz,2H)7.60(d,J=7.32Hz,2H)7.88(s,1H)8.16(br.s.,1H)8.43(br.s.,3H)8.59(d,J=0.83Hz,1H)8.80(s,1H)9.29(br.s.,1H)。
4−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}キノリン−8−カルボニトリル(20mg、0.05mmol)のジオキサン2mL溶液に、2NのLiOH溶液(250μL、0.5mmol、10当量)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波によって90℃で20分間加熱した。後処理した後、粗生成物を分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として収率34%で得た。1HNMR(DMSO中):4.92(d,J=5.8Hz,2H)、6.93(d,J=7.4Hz,1H)、7.62(t,J=7.7Hz,1H)、7.69(d,J=8.1Hz,1H)、7.74(d,J=7.3Hz,1H)、7.85 9s,1H)、7.87(d,J=8.1Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.48〜8.54(m,2H)、8.75(s,1H)、8.80(d,J=8.4Hz,1H)、10.06(s,1H)。質量:M+H+:346。
標題化合物を、例54の手順に従って合成して、白色固体として収率57%で得た。1HNMR(DMSO中):4.50(d,J=5.8Hz,2H)、5.97(s,2H)、6.50(d,J=5.5Hz,1H)、6.84〜6.89(m,2H)、6.97(s,1H)、7.57(t,J=7.9Hz,1H)、7.75(s,1H)、8.13(s,1H)、8.41(d,J=5.5Hz,1H)、8.50(d,J=7.7Hz,2H)。質量:M+H+:322。
標題化合物を、例54の手順に従って合成して、白色固体として収率29%で得た。1HNMR(MeOD中):4.84(s,2H)、6.85(d,J=7.0Hz,1H)、7.05(dt,J=2.1および8.4Hz,1H)、7.15〜7.19(m,1H)、7.24(d,J=8.4Hz,1H)、7.40(dt,J=5.9および8.1Hz,1H)、7.82(dd,J=7.7および8.4Hz,1H)、8.41(d,J=7.0Hz,1H)、8.47(dd,J=1.1および7.7Hz,1H)、8.64(dd,J=1.1および8.4Hz,1H)。質量:M+H+:296。
4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−6−ニトロキナゾリン−8−カルボン酸(40mg、0.09mmol)の無水DMSO1mL溶液に、CDI(22mg、0.14mmol、1.5当量)を添加した。得られた混合物を、50℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、NH4Cl(11mg、0.14mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を水に注いだ。黄色沈殿物を、濾過によって所望の生成物として収集し、その後水で洗浄し、収率96%で得た。1HNMR(DMSO中):4.90(d,J=5.5Hz,2H)、7.66〜7.72(m,2H)、7.93(s,1H)、8.19(d,J=3.3Hz,1H)、8.72(s,1H)、9.17(d,J=2.6Hz,1H)、9.53(d,J=2.6Hz,1H)、9.87(t,J=5.8Hz,1H)、10.22(d,J=3.3Hz,1H)。質量:M+H+:426。
亜鉛粉末(115mg、1.76mmol、5.0当量)を、4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−6−ニトロキナゾリン−8−カルボキサミド(150mg、0.35mmol、1.0当量)の酢酸(12mL)中懸濁液に添加した。得られた混合物を、80℃で10分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製して、標題化合物を黄色固体として収率68%で得た。質量:M+H+:396。
標題化合物を、例59の手順に従って反応副生成物として単離し、白色固体として収率4%で得た。質量:M+H+:438。
標題化合物を、例61の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、TFA塩として収率61%で得た。質量:M+H+:392。
標題化合物を、例62の手順に従って合成し、分取HPLCによって精製して、TFA塩として収率53%で得た。質量:M+H+:362。
塩化ベンゾイル(66μL、無水DCM中0.5M、0.03mmol、1.1当量)を、6−アミノ−4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド(15mg、0.03mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(16μL、0.09mmol、3.0当量)の無水DCM(1mL)中TFA塩溶液に添加した。得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物を収率83%で得た。質量:M+H+:500。
標題化合物を、例66の方法に従って合成して、収率74%で得た。質量:M+H+:528。
標題化合物を、例66の方法に従って合成して、収率77%で得た。質量:M+H+:501。
標題化合物を、例67の方法に従って合成して、収率84%で得た。質量:M+H+:491。
標題化合物を、例66の方法に従って合成して、収率57%で得た。質量:M+H+:552。
標題化合物を、例66の方法に従って合成して、収率77%で得た。質量:M+H+:582。
標題化合物を、例66の方法に従って合成して、収率60%で得た。質量:M+H+:520。
ベンゼンスルホニル塩化物(70μL、無水DCM中0.5M、0.03mmol、1.1当量)を、6−アミノ−4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド(16mg、0.03mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(16μL、0.09mmol、3.0当量)の無水DCM(1mL)中TFA塩溶液に添加した。得られた混合物を、40℃で終夜撹拌した。標題化合物を、分取HPLCによって収率28%で得た。質量:M+H+:536。
フェニルイソシアネート(70μL、無水DCM中0.5M、0.03mmol、1.1当量)を、6−アミノ−4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド(16mg、0.03mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(16μL、0.09mmol、3.0当量)の無水DCM(1mL)中TFA塩溶液に添加した。得られた混合物を、40℃で3時間撹拌した。標題化合物を、分取HPLCによって収率79%で得た。質量:M+H+:515。
ベンジルブロミド(140μL、無水DCM中0.5M、0.07mmol、1.1当量)を、6−アミノ−4−{[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド(25mg、0.06mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(62mg、0.19mmol、3.0当量)の無水DCM(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を、50℃で終夜撹拌した。標題化合物を、分取HPLCによって収率17%で得た。質量:M+H+:486。
先の例5に記載の方法に加えて、化合物番号123を、やはり以下の手順に従って生成した。
A.NaOMe、DMF、ホルムアミド
B.a.LiOH、THF、MeOH、H2O b.HATU、NH3
C.a.LiOH、THF、MeOH、H2O b.CDI、NH4OAc
D.IPA、NH4OH。
LCMS(ESI)279。
4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸メチルエステル
ステップ1.撹拌棒および窒素注入口を備えた1000mLの丸底フラスコに、アニシジン(25g、200mmol)およびTHF(400mL)を入れた。この溶液に、ジオキサン中4.0MのHCl(100mL、400mmol)を室温で添加した。pptがほぼ即座に形成した。懸濁液を30分間静置し、次いで濾過した。pptをEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させた。撹拌棒および窒素注入口を備えた1000mLの丸底フラスコに、塩酸アニシジン(32g、200mmol)およびAcOH(400mL)を入れた。次いで、臭素(21mL、400mmol)を周囲温度で滴下添加し、混合物を終夜撹拌した。18時間後、溶媒を減圧下で一部蒸発させ、沈殿物を濾過し、EtOAc(1000mL)で洗浄した。HCl塩をTHF(500mL)に懸濁することによって遊離塩基を得、飽和NaHCO3水溶液(250mL)を添加し、発泡が停止するまで固体Na2CO3/水を添加した。各相を分離し、水相をEtOAcで抽出し(500mL)(2回)、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた量:42g、150mmol、収率75%。
6−ベンジルオキシ−4−クロロ−キナゾリン−8−カルボン酸メチルエステル
標題化合物を、例Aの手順に従って合成した。
(S)−2,2−ジオキソ−4−フェニル−2λ*6*−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
塩化チオニル(3.70mL、50.8mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、(1S)−2−2ヒドロキシ−1−フェネチルカルバミン酸塩(ref.Org.Syn.2008年、85、219頁)(4.79g、20.2mmol)のアセトニトリル(120mL)溶液を、添加漏斗を介して−40℃滴下添加した。ピリジン(8.20mL、101.4mmol)を、次いで滴下添加し、反応物を室温にして2時間温めた。反応物を、次いで真空中で1/4の体積に濃縮し、酢酸エチル350〜400mLを添加した。得られた懸濁液を、次いでセライトを介して濾過し、固体を、さらなる酢酸エチルで洗浄した。濾液を、次いで濃縮して粘性固体を得、高真空下で手短に乾燥させた。得られた残渣をアセトニトリル(25mL)に溶解し、RuCl3−H2O(420mg、1.7mmol)を添加し、その後過ヨウ素酸ナトリウム(5.18g、24.2mmol)および水(25mL)を添加した。暗色溶液を4時間撹拌し、その時点で酢酸エチル(200mL)および水(200mL)で希釈し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘプタン〜75%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、生成物を白色固体として得た(4.13g、68%)。
(S)−2−アジド−1−フェニル−エチルアミン
(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルエチルメタンスルホネート(ref.Org.Syn.2008年、85、219頁)(5.0g、15.9mmol)のDMF(40mL)溶液に、固体ナトリウムアジド(2.2g、33mmol)を添加した。反応物を、65℃にして48時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水を添加して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を得た(3.5g、85%)。アジド(0.75g、2.86mmol)のTHF(14mL)溶液に、HCl(ジオキサン中4M溶液として、7mL、28mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、アミン塩酸塩を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
(S)−4−(3−フルオロ−フェニル)−2,2−ジオキソ−2λ*6*−[1,2,3]オキサチアゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
ステップ1.3−フルオロマンデル酸(4.0g、23.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)30.0mL溶液に、Cs2CO3(11.49g、35.3mmol)を添加し、ガスの発生が停止するまで、懸濁液を室温で撹拌した。撹拌懸濁液に、室温でヨウ化エチル(2.28mL、28.2mmol)を滴下添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(約50mL)、水(約50mL)および酢酸エチル(約50mL)を添加した。各相を分離し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。混合有機相を、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮して薄黄色油を得、それを低真空下で2時間乾燥させ、次いで次のステップで直接使用した。
N−エチル−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(Ref.:Ragactives、S.L.Patent:EP1813618(2007年))。磁気撹拌棒を備えた40mLのバイアルに、エチルアミン溶液(0.91g、20mmol、1.3mL、水中70%w/v、4.5当量)およびメタノール(5mL)を25℃で添加した。反応バイアルを0℃に冷却した。0〜5℃の温度を維持し、15分間撹拌しながら、塩化ノシル(1.0g、4.5mmol、1当量)を少しずつ添加した。添加が終了した後、水(10mL)を次いで添加した。沈殿物がすぐに形成し始めた。撹拌を0℃で30分間継続した。材料を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空中で完全に乾燥させて、827mg(収率79%)を得た。LCMS(ESI)231(M+H);229(M−H)。
N−((S)−2−アミノ−2−フェニル−エチル)−N−エチル−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ステップ1.磁気撹拌棒を備えた100mLの丸底フラスコに、粉末化KOH(0.37g、6.55mmol、2当量)およびアセトニトリル(10mL)を25℃で添加した。例F(0.83g、3.6mmol、1.1当量)を次いで添加し、撹拌を10分間継続した。例C(0.98g、3.3mmol、1当量)をアセトニトリル(16mL)に溶解し、反応フラスコに添加した。撹拌を25℃で4時間継続した。反応物を、およそ同体積の0.5NのHCl水溶液(約25mL)を添加することによってクエンチした。得られた混合物をEtOAc(20mL)で3回抽出した。混合有機物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(例えばNa2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)によって、0〜30%勾配(EtOAc/ヘプタン)を使用して精製して、1.1g(収率72%)を得た。LCMS(ESI)448.2(M−H)。
以下の例の2つ以上で使用した合成中間体
中間体4−{[2−メトキシ−1−(3−アミノフェニル)−エチルアミン]}−キナゾリン−8−カルボン酸アミドを、例281、333および712の調製のために使用した。それを、4−[1−(3−アミノ−フェニル)−3−メトキシ−プロピルアミノ]−キナゾリン−8−カルボキサミドの調製について記載した手順に従って、メチル4−クロロキナゾリン−8−カルボン酸塩および2−メトキシ−1−(3−ニトロ−フェニル)−エチルアミンを使用することによって合成した(スキーム4)LCMS[338(M+1)]。
4−クロロキナゾリン−8−カルボン酸メチル(7.18g、32.25mmol)のアセトニトリル(70mL)中懸濁液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(21.69g、167.81mmol、5当量)で処理した後、(1R)−1−(3−ニトロフェニル)エタンアミン塩酸塩(6.80g、33.56mmol)で処理した。懸濁液を45℃に温め、4時間撹拌した。反応混合物をゆっくり水(1000mL)に添加して、オフホワイト色の固体を沈殿させた。固体を濾過して8.52g(24.18mmol、75%)を得た。LCMS:(M+1)353。
4−{[(1R)−1−(3−ニトロフェニル)エチル]アミノ}キナゾリン−8−カルボン酸メチル(7.26g、20.60mmol)の7Nアンモニア/メタノール(100mL)中懸濁液を、封止圧力容器中、60℃で24時間撹拌した。透明な黄色溶液を濃縮して、固体を沈殿させ、それをジエチルエーテル(100mL)で処理して沈殿を強化した。材料を3℃で2時間保存し、濾過して、オフホワイト色の固体を得た。固体を、35℃で4時間、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(5.70g、82%)。
4−{[(1R)−1−(3−ニトロフェニル)エチル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド(1.50g、4.45mmol)のメタノール(125mL)中懸濁液を、炭素上30wt%パラジウム(600mg)の存在下で、35psiの水素圧力下、Parr容器中で3時間撹拌した。材料を、セライトを介して濾過し、濃縮して、標題化合物を収率93%で得た。
例94
4−{3−[(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップ1.磁気撹拌棒を備えた40mLのバイアルに、4−クロロ−キナゾリン−8−カルボン酸メチルエステル(0.46g、2.08mmol、1当量)および無水THF(15mL)を、25℃において窒素雰囲気下で添加した。ジイソプロピルエチルアミン(0.81g、1.09mL、6.25mmol、3当量)を次いで添加し、その後アミン(0.6g、2.3mmol、1.1当量)を添加した。得られた混合物を、キャップ付きバイアル中、終夜撹拌しながら50℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(50mL)に再溶解した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(例えばNa2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)によって、0〜100%勾配(EtOAc/DCM)を使用して精製して、所望の化合物595mg(収率64%)を得た。LCMS(ESI)448(M+H)。
6−ベンジルオキシ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップ1.アニリン(2.41g、9.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール20mLを添加した。反応物を90℃にして3時間加熱し、次いでDMF−DMAを減圧下で除去した。溶液を、酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。混合酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ホルムアミジン生成物を淡褐色固体として得た(2.94g、100%)。LCMS(ESI)305(M+H)。
6−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ベンジルエーテル(973mg、2.2mmol)のエタノール(170mL)溶液に5%Pd/C(10mol%)を添加し、フラスコに水素バルーンでキャップすることによって、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。室温で2時間撹拌した後、TLCによって判断される通り反応が終了した。懸濁液を、次いでセライトパッドを介して濾過し、固体をメタノール(約750mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、フェノールを薄黄色固体として得たが(701mg、90%)、それは1H NMRおよびHPLC分析によって純粋であると判断された。LCMS(ESI)363(M+H)。
6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
6−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド(85mg、0.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、炭酸セシウム(229mg、0.6mmol)を添加した。混合物を10〜15分間激しく撹拌し、4−(2−クロロ−エチル)−モルホリン塩酸塩(48mg、0.26mmol)を添加した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(10mol%)を添加した。反応物を55℃にして16時間加熱し、次いで室温に冷却し、水(15mL)および酢酸エチル(10mL)で希釈した。各相を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)でさらに抽出した。混合有機相を、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜90%ジクロロメタン/9%メタノール/1%水酸化アンモニウム)によって精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(83.5mg、75%)。LCMS(ESI)476(M+H)。
6−メトキシ−4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、[2−(8−カルバモイル−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.33mmol)およびTHF(5mL)を入れた。次いで、ジオキサン(5mL)中4MのHClを室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。18時間後、白色沈殿物が形成し、LCMSによってSMの消費が示された。混合物をEt2O(30mL)で希釈し、濾紙を介して沈殿物を濾過し、Et2O(30mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させた。得られた量:114mg、0.32mmol、収率100%。LCMS(ESI)352(M+H)。
4−{1−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[477(M+1)]。
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[520.8(M+2)]。
4−(2−ジメチルアミノ−1−{3−[(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
磁気撹拌棒を備えた10mLのマイクロ波用(microwave-rated)バイアルに、4−(1−{3−[(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド(0.045g、0.092mmol、1当量)、t−BuOH(2mL)、DMSO(1mL)およびピロリジン(0.076mL、0.92mmol、10当量)を室温で添加した。バイアルにキャップし、マイクロ波条件下で加熱し(50W、20分、ランプ、110℃、STND、保持時間1時間)、その後別の一定分量のピロリジン(0.1mL)を添加し、次いでマイクロ波処理した(70W、20分、ランプ、140℃、STND、保持時間1時間)。反応物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。混合有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(例えばNa2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、所望の化合物を白色固体として得た(17.3mg、収率36%)。LCMS(ESI)525(M+H)。
4−(1−{3−[(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップ1.磁気撹拌棒を備えた40mLのバイアルに、2−クロロ−N−{3−[2−ジメチルアミノ−1−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)エチル]フェニル}イソニコチンアミド(0.6g、1.3mmol、1当量)および無水THF(5mL)および無水MeOH(5mL)を25℃で添加した。ヒドラジン水和物(0.67g、0.65mL、13mmol、10当量)を次いで添加し、撹拌を16時間継続した。得られた固体を濾過によって除去し、メタノール(50mL)ですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物0.49gを得た。LCMS(ESI)319(M+H);317(M−H)。
4−{1−[3−(ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[441(M+1)]。
4−{1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[477(M+1)]。
4−{1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[489(M+1)]。
4−{1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[471(M+1)]。
4−{2−ジメチルアミノ−1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[485(M+1)]。
4−{1−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[525(M+1)]。
4−{1−[3−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[489(M+1)]。
4−{2−ジメチルアミノ−1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[503(M+1)]。1H NMR(400MHz,DMSO−D6):2.9311(s,6H)、3.8506(m,2H)、3.9330(s,3H)、6.1292(m,1H)、7.3116(m,2H)、7.3336(m,2H)、7.6345(m,1H)、7.8116(m,3H)、8.0250(m,2H)、8.6414(m,2H)、8.7018(s,1H)、9.5691(s,1H)、10.2359(s,1H)。
4−{3−アリル−メチルアミノ−1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[574(M+1)]。
4−(1−{3−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)456。
4−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。42mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.26分(方法C)、LCMS:434(M+H)。
4−{1−[3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)444。
4−{1−[3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)446。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[505(M+1)]。
4−[3−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。53mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.45分(方法C)、LCMS:467(M+H)。
4−{1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[509(M+1)]。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[537(M+1)]。
4−{3−メトキシ−1−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[491.9(M+1)]。
4−{(R)−1−[3−(3,4−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)440。
6−ベンジルオキシ−4−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、[2−(6−ベンジルオキシ−8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg、0.035mmol)およびTHF(3mL)を入れた。次いで、ジオキサン(3mL)中4MのHClを室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。18時間後、白色沈殿物が形成し、LCMSによってSMの消費が示された。混合物をEt2O(30mL)で希釈し、濾紙を介して沈殿物を濾過し、Et2O(30mL)で洗浄した。固体を、真空下で乾燥させた。得られた量:15mg、0.034mmol、収率97%。LCMS(ESI)462(M+H)。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[548(M+1)]。
4−((R)−1−{3−[(6−シアノ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)438。
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)491。
{2−[8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−[3−(ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[541(M+1)]。
4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
2−ブロモ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノン(2.0g、8.77mmol)のCHCl3(10.0mL)溶液を0℃に冷却した。DIPEA(3.05mL、17.54mmol)をこれに添加し、ジメチルアミン(THF中2M溶液6.57mL、13.15mmol)を、ゆっくり添加した。反応混合物を0〜25℃で1時間撹拌した。反応物をDCM(20.0mL)で希釈し、水(5.0mL)およびブライン(5.0mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して中間体を得た(1.0g、59%)。
4−{3−メトキシ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)フェニル]プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[492(M+1)]。
4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−6−エトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えたWheatonバイアルに、4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−6−ヒドロキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド(37mg、0.1mmol)、Cs2CO3(100mg、0.3mmol)および乾燥DMF(1mL)を入れた。混合物を60℃で1時間加熱した。それを次いで室温に冷却し、臭化エチル(11mg、0.1mmol)を、DMF(0.5mL)溶液に添加した。混合物を終夜撹拌した。18時間後、LCMSによってSMの消費が示された。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL)に添加した。各相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した(30mL)(2回)。EtOAc相を飽和LiCl(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、クロマトグラフィーによって、4gのシリカカートリッジを使用してDCM−[DCM−MeOH−NH4OH(9:1:0.1)]、勾配0〜100%の混合物で溶出して精製した。得られた量:6mg、0.015mmol、収率15%。LCMS(ESI)398(M+H)。
4−((S)−2−エチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップ1.磁気撹拌棒を備え、Vigreuxカラムを取り付けた250mLの丸底フラスコに、4−クロロ−キナゾリン−8−カルボン酸メチルエステル(0.5g、2.25mmol、1当量)および無水THF(40mL)を、25℃において窒素雰囲気下で添加した。DIEA(0.87g、1.17mL、6.7mmol、3当量)を次いで添加し、その後例G(0.86g、2.5mmol、1.1当量)を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら70〜75℃で16時間加熱した。溶媒を、真空中で蒸発させ、得られた残渣をEtOAc(50mL)に再溶解した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(例えばNa2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)によって、0〜45%の勾配(EtOAc/DCM)を使用して精製して、0.6872g(収率51%)を得た。LCMS(ESI)536(M+H)。
4−{1−[3−(4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)509。
4−{1−[3−(ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メトキシ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[442(M+1)]。
4−(3−アミノ−1−フェニル−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
[(R)−3−(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−3−フェニル−プロピル]−カルバミン酸ベンジルエステル(20mg、0.04mmol)をEtOH(5mL)に溶解し、1気圧のH2下で5%Pd/Cを用いて処理した。完了したら、セライトパッドを介して反応物を濾過し、パッドをEtOHで洗浄した。粗材料を、シリカゲル(10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の化合物を得た(7mg、50%)。LCMS(ESI)322(M+H)。
4−{3−メトキシ−1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[524(M+1)]。1H NMR(400MHz,DMSO−D6): 2.1875(m,1H)、2.3432(m,1H)、3.2379(s,3H)、3.3835(m,1H)、3.4522(m,1H)、5.7250(m,1H)、7.0524(m,2H)、7.2017(m,1H)、7.3317(m,1H)、7.6285(m,1H)、7.9371(m,6H)、8.0791(m,1H)、8.5544(m,1H)、8.6647(s,1H)、8.7936(s,1H)、10.5015(s,1H)。
{2−[8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−[3−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[589(M+1)]。
4−(1−{3−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)481。
4−(1−{3−[(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)443。
4−{1−[3−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)454。
{2−[8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[577(M+1)]。
4−{1−[3−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)464。
4−{3−メトキシ−1−[3−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[492(M+1)]。
4−(1−{3−[(6−クロロ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)447。
6−ヒドロキシ−4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えた250mLの丸底フラスコを排気し、窒素でフラッシュした。このフラスコに、Pd/C(5%)(6mg)およびEtOH(30mL)を添加した。次いで6−ベンジルオキシ−4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド(64mg、0.15mmol)を固体として添加した。溶液を排気し、窒素で3回フラッシュし、次いで排気し、水素で3回フラッシュした。混合物を週末にかけて撹拌した。それを排気し/窒素で3回フラッシュし、混合物を、セライトパッドを介して濾過し、DCM中10%MeOHで溶出し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた量:20mg、0.06mmol、収率40%。LCMS(ESI)338(M+H)。
4−(1−{3−[(5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)470。
4−(1−{3−[(6−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)427。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[505(M+1)]。
4−{1−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[531.0(M+1)]。
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[535(M+1)]。
4−[3−(4−クロロ−3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。(M+1)450。
4−{3−メトキシ−1−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[492(M+1)]。
4−{1−[3−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)430。
4−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ]−6−ヒドロキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
20mLのシンチレーションバイアル中、6−ベンジルオキシ−4−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミドを、HBr水溶液5mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、メタノールに溶解し、粗生成物を分取HPLCで精製して生成物を得た(7.0mg、収率13%)。LCMS(ESI)386(M+H)。
4−{3−アリル−メチルアミノ−1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[525(M+1)]。
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−アゼチジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[559.1(M)、561.0(M+2H)]。
4−{2−メトキシ−1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)フェニル]エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[450(M+1)]。
4−(1−{3−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)470。
{2−[8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)フェニル]エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[577(M+1)]。
4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−6−ヒドロキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えた500mLの丸底フラスコを排気し、窒素でフラッシュした。このフラスコに、Pd/C(5%)(50mg)および乾燥EtOH(200mL)を添加した。次いで6−ベンジルオキシ−4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド(919mg、mmol)を、固体として添加した。溶液を排気し、窒素で3回フラッシュし、次いでギ酸アンモニウム(1.3g、20mmol)を添加した。混合物を、次いで45分間加熱還流した。フラスコを排気し/窒素で3回フラッシュし、混合物を、セライトパッドを介して濾過し、DCM中10%MeOHで溶出した。溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、クロマトグラフィーによって、40gのシリカカートリッジを使用してDCM−[DCM−MeOH−NH4OH(9:1:0.1)]、勾配0〜100%のカクテルで溶出して精製した。得られた量:683mg、1.85mmol、収率93%。LCMS(ESI)370(M+H)。
4−{3−ヒドロキシ−1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[472.1(M+1)]。
4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。53mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.55分(方法C)、LCMS:484(M+H)。
4−{3−[(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボキサミド
ステップ1.磁気撹拌棒を備えた40mLのバイアルに、5−ブロモ−ニコチン酸メチル(0.5g、2.3mmol、1当量)、モルホリン(0.3g、0.3mL、3.5mmol、1.5当量)およびトルエン(5mL)を、25℃において窒素雰囲気下で添加した。炭酸セシウム(2.26g、6.9mmol、3当量)、パラジウム(II)酢酸塩(0.052g、0.23mmol、0.1当量)およびBINAP(0.29g、0.46mmol、0.2当量)を次いで添加し、反応バイアルを、撹拌しながら80℃で16時間加熱した。反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。セライト(登録商標)パッドをEtOAcで完全にすすぎ、溶離液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)によって、0〜50%の勾配(EtOAc/DCM)を使用して精製して、422mg(収率81%)を得た。
4−{3−メトキシ−1−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[492(M+1)]。1H NMR(400MHz,DMSO−D6):2.1875(m,1H)、2.3432(m,1H)、3.2379(s,3H)、3.3835(m,1H)、3.4522(m,1H)、5.7107(m,1H)、7.0524(m,2H)、7.2017(m,1H)、7.3317(m,1H)、7.6285(m,1H)、7.9371(m,6H)、8.0791(m,1H)、8.5544(m,1H)、8.6647(s,1H)、8.7836(s,1H)、10.3385(s,1H)。
4−{3−アリル−メチルアミノ−1−[3−(ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[495(M+1)]。
4−[1−(3−ベンゾイルアミノ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)412。
4−(1−{3−[(2−メチル−フラン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)416。
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[573.2(M+1)]。1H NMR(400MHz,DMSO−D6):1.8532(m,2H)、2.0043(m,2H)、2.3111(m,2H)、3.0432(m,2H)、3.2892(m,4H)、5.6823(m,1H)、6.8784(m,2H)、7.2756(d,1H)、7.3512(t,1H)、7.5442(m,2H)、7.5745(m,1H)、7.6326(m,1H)、7.8225(m,1H)、7.9382(d,2H)、8.5804(d,1H)、8.6714(s,1H)、8.7852(m,1H)、9.6971(br,1H)、10.3722(s,1H)。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[517(M+1)]。
4−{3−[(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
磁気撹拌棒を備えた10mLのマイクロ波用バイアルに、4−{3−[(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド(0.05g、0.115mmol、1当量)、t−BuOH(2mL)、DMSO(1mL)およびピロリジン(0.1mL、1.15mmol、10当量)を室温で添加した。バイアルにキャップし、マイクロ波条件下(50W、3分、ランプ、110℃、STND、保持時間1時間)で加熱し、その後別の一定分量のピロリジン(0.1mL)を添加し、次いでマイクロ波処理した(70W、3分、ランプ、140℃、STND、保持時間1時間)。反応物を水(20mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。混合有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(例えばNa2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(ISCO CombiFlash)によって、0〜30%の勾配(EtOAc/EtOAc中10%MeOH)を使用して精製して、25mg(収率49%)を得た。LCMS(ESI)468(M+H)。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド)
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[487(M+1)]。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)フェニル]プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[553(M+1)]。
4−{3−ヒドロキシ−1−[3−(ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[442.1(M+1)]。
4−[2−(エチル−メチル−アミノ)−1−フェニル−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えた20mLのシンチレーションバイアルに、4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩(32mg、0.1mmol)、EtOH(5mL)およびEt3N(0.03mL、0.2mmol)を入れた。混合物をアミンが溶解するまで撹拌した。次いでAcOH(10滴)を添加した後、アセトアルデヒド(0.1mL、2.0mmol)および次いでNaBH(OAc)3(212mg、1.0mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌した。30分後、反応を、EtOAc(25mL)で希釈した1NのNaOH(20mL)を添加することによってクエンチし、各相を分離した。水相をEtOAcで抽出し(25mL)(2回)、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、クロマトグラフィーによってDCM−[DCM−MeOH−NH4OH(9:1:0.1)]で溶出して精製した。得られた量:15mg、収率40%。LCMS(ESI)350(M+H)。
4−{1−[3−(ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[456(M+1)]。
4−(1−{3−[(5−メチル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)428。
4−{3−メトキシ−1−[3−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[474(M+1)]。
4−[3−(3−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。38mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.84分(方法C)、LCMS:455(M+H)。
4−{3−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。31mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.89分(方法C)、LCMS:485(M+H)。
4−{3−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボニル)アミノ]ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。38mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.24分(方法C)、LCMS:440(M+H)。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)フェニル]プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[505(M+1)]。
4−{1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)フェニル]−3−ピペリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[545.0(M+1)]。
4−(1−{3−[(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)444。
6−ベンジルオキシ−4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、[2−(6−ベンジルオキシ−8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(81mg、0.15mmol)およびTHF(3mL)を入れた。次いで、ジオキサン(3mL)中4MのHClを室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。18時間後、白色沈殿物が形成し、LCMSによってSMの消費が示された。混合物をEt2O(30mL)で希釈し、沈殿物を、濾紙を介して濾過し、Et2O(30mL)で洗浄した。固体を、真空下で乾燥させた。得られた量:50mg、0.12mmol、収率78%。LCMS(ESI)428(M+H)。
4−{1−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ピペリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[545.0(M+1)]。
4−{3−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。42.7mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.98分(方法C)、LCMS:402(M+H)。
4−{3−メトキシ−1−[3−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[492(M+1)]。
4−[3−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。37mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.41分(方法C)、LCMS:442(M+H)。
4−(1−{3−[5(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル(carbony))アミノ]フェニル}−3−メトキシ−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[486(M+1)]。
4−(1−{3−[(2−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)443。
4−{1−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[531.0(M+1)]。
4−(1−{3−[(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)415。
4−{1−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[531.0(M+1)]。
4−{3−[(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップ1.磁気撹拌棒を備えた500mLの丸底フラスコに、3−アミノ−ベンジルアミン(5g、41mmol、1当量)および無水DCM(150mL)を、25℃において窒素雰囲気下で添加した。DIEA(10.6g、14.3mL、82mmol、2当量)を次いで添加し、反応容器を0℃に冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(9.8g、45mmol、1.1当量)を無水DCM(15mL)に溶解し、反応容器に急速に滴下添加した。反応物を次いで終夜撹拌し、室温で平衡化した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(例えばNa2SO4)、濾過し、濃縮して、10.8gを得た。
4−{1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)フェニル]エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸(26.00mg;0.15mmol;1.00当量)のDMF溶液に、ビス(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)ホスフィン酸塩化物(35.01mg;0.14mmol;0.90当量)、4−{[1−(3−アミノフェニル)エチル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド(41.33mg;0.13mmol;0.88当量)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.07ml;0.38mmol;2.50当量)を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。粗生成物をHPLCによって精製して、標題生成物20mgを収率28%で得た。MS(M+1)460。
4−{1−[3−(4−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)483。
4−[3−(ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例684に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および2−クロロ−ベンゾチアゾールで出発して調製した。22.1mg、Rt.=2.29分(方法C)、LCMS:427(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.17(s,1H)、10.55(s,1H)、8.94〜8.73(m,3H)、8.58(d,J=7.6,1H)、8.20(s,1H)、7.92(t,J=7.9,1H)、7.87(s,1H)、7.76(d,J=7.8,1H)、7.68(d,J=8.1,1H)、7.38〜7.21(m,3H)、7.17〜7.04(m,2H)、5.01(d,J=5.7,2H)。
4−{3−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。57mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.41分(方法C)、LCMS:486(M+H)。
4−{3−[3−(2−メチルアミノ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
a)[2−(3−{3−[(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)メチル]フェニルカルバモイル}フェノキシ)エチル]メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、例667に従って調製した。12mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.68分(方法C)、LCMS:571(M+H)。
4−{3−[(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。(M+1)456。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(2,5−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[505(M+1)]。
4−[((1R)−1−{3−[(3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]キナゾリン−8−カルボキサミド
4−{[(1R)−1−(3−アミノフェニル)エチル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド(2.0g、6.51mmol)の乾燥ピリジン(50mL)中懸濁液を、3−フルオロ−4−メトキシベンゾイル塩化物(1.51g、8.01mmol、1.23当量)で処理し、内容物を室温で45分間撹拌した。透明−黄色溶液を、水(1000mL)にゆっくり添加し、白色沈殿物を濾過し、水(300mL)で洗浄し、35℃において真空下で乾燥させて、標題化合物を収率98%で得た(2.93g)。
4−(1−{3−[(フラン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)402。
4−{1−[3−(4−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)497。
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[499(M+1)]。
4−(1−{3−[(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)429。
4−(1−{3−[(5−メチル−2−トリフルオロメチル−フラン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)484。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)フェニル]プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[499(M+1)]。
4−(1−{3−[(1−オキシ−ピリジン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)429。
4−{3−メトキシ−1−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−{[1−(3−アミノフェニル)−3−メトキシプロピル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド(50.00mg;0.14mmol;1.00当量)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(30mg;0.16mmol;1.10当量)および1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(22mg;0.16mmol;1.10当量)の乾燥DMF(1mL)中混合物を、4−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(33mg;0.16mmol;1.10当量)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.08ml;0.43mmol;3.00当量)に添加した。混合物を終夜撹拌した。濃縮した後、粗生成物を逆相HPLCによって精製して、標題生成物26mgを収率34%で得た。
LCMS[540(M+1)]。1H NMR(400MHz,DMSO−D6):2.1875(m,1H)、2.3432(m,1H)、3.2379(s,3H)、3.3835(m,1H)、3.4522(m,1H)、5.7150(m,1H)、7.0524(m,2H)、7.2017(m,1H)、7.3317(m,1H)、7.6285(m,1H)、7.9371(m,6H)、8.0791(m,1H)、8.5544(m,1H)、8.6647(s,1H)、8.8136(s,1H)、10.3786(s,1H)。
4−(1−{3−[(2−エトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)457。
4−(1−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)510。
4−{1−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)496。
4−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。57mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.09分(方法C)、LCMS:564(M+H)。
2−{3−[1−(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−エチル]−フェニルアミノ}−オキサゾール−5−カルボン酸
2−{3−[1−(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−エチル]−フェニルアミノ}−オキサゾール−5−カルボン酸エチルエステルを、例549に従って、4−{[1−(3−アミノフェニル)エチル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミドおよびエチル2−クロロ−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸塩で出発して調製した。LCMS(M+1)447。エステルを、1NのNaOHを用いて60℃で2時間加水分解して、標題化合物を得た。LCMS(M+1)419。
{2−[8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[589(M+1)]。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[517(M+1)]。
4−{4−[(5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)477。
4−[3−(2,4−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。52mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.42分(方法C)、LCMS:458(M+H)。
4−ベンジルアミノ−5−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップ1.2−アミノ−6−メトキシ−安息香酸(0.167g、0.1mmol)のDMF(3mL)溶液に、NBS(0.177g、0.1mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をメタノール(3mL)で希釈し、位置(region)異性体を含有する粗生成物を、分取HPLCによって水/MeOH(0.1%TFA)を溶離液として使用して精製して、生成物を得た(0.08g、33%)。LCMS(ESI)246(M+H)
ステップ2〜3は、例76の手順に準ずる
ステップ4.40mlのシンチレーションバイアル中、4−ベンジルアミノ−5−メトキシ−キナゾリン−8−カルボニトリル(0.55g、0.187mmol)を、DMSO(12.0mL)およびMeOH(8.0mL)に溶解した。水(2.0mL)中K2CO3(0.258g、1.87mmol)を添加し、その後H2O2(0.212g、1.87mmol)を添加し、反応物を、窒素下で室温において18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、濃縮した。水(2.0mL)を添加し、得られた固体生成物を濾過して、所望の中間体を得た(0.032g、56%)
ステップ5.標題化合物を、例76の手順に従って合成した。LCMS(ESI)309(M+H)。
4−{3−[(2−アミノ−チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
a)(4−{3−[(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニルカルバモイル}−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、例667に従って調製した。64mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.51分(方法C)、LCMS:520(M+H)。
6−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップ1.撹拌棒を備えたシンチレーションバイアルに、[2−(8−カルバモイル−6−ヒドロキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.25mmol)、(2−クロロ−エチル)−ジメチル−アミン塩酸塩(40mg、0.28mmol)、Cs2CO3(244mg、0.75mmol)およびBu4NI(10mg)を入れた。この混合物に、乾燥DMF(4mL)を添加し、反応物を60℃で終夜加熱した。18時間後、LCMSによってSMの消費が示された。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(100mL)に添加した。各相を分離し、水相をEtOAc(30mL)で抽出した(2回)。EtOAc相を飽和LiCl(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。材料を、クロマトグラフィーによって、12gのシリカカートリッジを使用してDCM−[DCM−MeOH−NH4OH(9:1:0.1)]、勾配0〜50%のカクテルで溶出して精製した。得られた量:67mg、0.13mmol、収率53%。LCMS(ESI)370(M+H)。
4−{3−[(1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。22mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.23分(方法C)、LCMS:437(M+H)。
4−[3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。(M+1)481。
4−{3−メトキシ−1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[504(M+1)]。
4−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。(M+1)446。
4−{1−[3−ベンゾイルアミノ−フェニル]−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[495.2(M+1)]。
4−[3−(4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。33mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.58分(方法C)、LCMS:496(M+H)。
4−{1−[3−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例549に従って調製した。LCMS(M+1)453。
{2−[8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−2−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチル
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[620(M+1)]。
4−{2−ヒドロキシ−1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[506.1(M)]。中間体4−[1−(3−アミノ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミドを、例529の調製のために使用した。それを、4−[1−(3−アミノ−フェニル)−3−メトキシ−プロピルアミノ]−キナゾリン−8−カルボキサミドの調製について記載した手順に従って、メチル4−クロロキナゾリン−8−カルボン酸塩および2−アミノ−2−(3−ニトロ−フェニル)−エタノールを使用することによって合成した(スキーム4)。
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップa:(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
529mg(3.4mmol)5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸をTHF9mlに懸濁し、EEDQ834mg(3.4mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、その後THF9mlに溶解した[1−(3−アミノ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル900mg(3.4mmol)を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、1NのNaOH、10%クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。1.37g、透明な油。Rt.=2.56分(方法C)、LCMS:301(M−boc+H)。
1.5g(0.3.1mmol)(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−ヒドロキシ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、ジオキサン40mlに溶解し、ジオキサン中4NのHCl15mlを添加した。混合物を終夜撹拌し、濾過し、ジオキサンで洗浄した。この残渣に、0.1NのNaOHおよび酢酸エチルを添加し、水(aqueus)相を酢酸エチルで2回洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。700mg、透明な油。Rt.=1.84分(方法C)、LCMS:301(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 13.00(s,1H)、9.81(s,1H)、8.72(d,J=7.4,1H)、8.63(s,1H)、8.49(d,J=7.5,1H)、7.95(b,1H)、7.85(s,1H)、7.76(b,1H)、7.58(d,J=8.2,1H)、7.22(t,J=7.9,1H)、7.11(d,J=7.7,1H)、6.37(s,1H)、5.66(s,1H)、3.48〜3.43(m,2H)、2.18(dd,J=14.0,8.7,1H)、2.04(dd,J=13.3,6.7,1H)、1.92〜1.84(m,1H)、0.92〜0.86(m,2H)、0.71〜0.59(m,2H)。
4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップa:3−アミノベンゾニトリル1g(8.4mmol)および2−ブロモピリジン844μlを混合し、175℃にゆっくり加熱し、1時間撹拌した。冷却後、残渣をジクロロメタン100mlおよび水50mlに溶解した。pHを、1NのNaOHを使用して8〜9に調節した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。1.55g、Rt.=1.63分(方法C)、LCMS:196(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.08(b,1H)、9.90(b,1H)、8.88(d,J=8.0,1H)、8.83(s,1H)、8.56(dd,J=7.6,0.8,1H)、8.17(s,1H)、8.03(dd,J=5.6,1.2,1H)、7.88(t,J=8.0,1H)、7.77(s,1H)、7.62(s,1H)、7.48(d,J=7.7,1H)、7.34(t,J=7.8,1H)、7.15(s,1H)、7.02(d,J=7.2,1H)、6.87(s,1H)、4.96(d,J=5.7,2H)。
4−[3−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例684に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジンで出発して120℃で調製した。14mg、黄色固体。Rt.=2.31分(方法C)、LCMS:439(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.41(b,1H)、9.43(s,1H)、8.76(s,1H)、8.65(d,J=8.3,1H)、8.56(d,J=7.4,1H)、8.28(d,J=5.3,1H)、8.05(b,1H)、7.82(s,1H)、7.67〜7.61(m,2H)、7.27(t,J=7.8,1H)、7.05(s,1H)、6.98(dd,J=17.7,6.4,2H)、4.93(d,J=5.3,2H)。
2−{3−[(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニルアミノ}−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル
標題化合物を、例545に従って調製した。21.1mg、Rt.=2.34分(方法C)、LCMS:449(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.95(b,1H)、10.85(s,1H)、8.99〜8.69(m,3H)、8.55(d,J=6.9,1H)、8.18(s,1H)、7.93〜7.83(m,2H)、7.68(s,1H)、7.56(d,J=8.1,1H)、7.34(t,J=7.9,1H)、7.11(d,J=7.8,1H)、4.96(d,J=5.8,2H)、4.24(q,J=7.1,2H)、1.27(t,J=7.1,3H)。
4−{4−ヒドロキシ−1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ブチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップa:トルエン−4−スルホン酸3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−ニトロ−フェニル)−プロピルエステル
[3−ヒドロキシ−1−(3−ニトロ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル2g(6.75mmol)を、ジクロロメタン10mlおよびトリエチルアミン1.4ml(20.1mmol)に溶解した。氷冷下で、ジクロロメタン5ml中トルエンスルホン酸塩化物1.54g(8.10mmol)を添加し、混合物を、0℃で30分間および室温で18時間撹拌した。反応混合物を、水10mlおよびジクロロメタン30mlで希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。3.05g、Rt.=3.35分(方法C)、LCMS:351(M−boc+H)。
トルエン−4−スルホン酸3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−ニトロ−フェニル)−プロピルエステル1.88g(4.16mmol)をDMF5mlに溶解し、ナトリウムシアニド306mg(6.24mmol)を添加した。混合物を、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を水50mlに注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。1.5g、オフホワイト色の固体、Rt.=2.86分(方法C)、LCMS:206(M−boc+H)。
[3−シアノ−1−(3−ニトロ−フェニル)−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル1.5g(4.3mmol)および濃HCl3.2mlを、密閉容器中、90℃で5時間加熱した。冷却後、水を添加し、沈殿物を濾過した。570mg、オフホワイト色の固体、Rt.=1.50分(方法C)、LCMS:225(M+H)。
680mg(2.49mmol)4−アミノ−4−(3−ニトロ−フェニル)−酪酸を、メタノール5mlに懸濁し、塩化チオニル635μl(8.75mmol)を添加した。混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、メタノールを添加し、再び蒸発乾固させた。650mg、オフホワイト色の固体、Rt.=1.82分(方法C)、LCMS:239(M+H)。
4−アミノ−4−(3−ニトロ−フェニル)−酪酸メチルエステル650mg(2.25mmol)を、THF20mlおよびトリエチルアミン1.25ml(9.0mmol)に懸濁した。ジ−tert−ブチルジカーボネートのTHF5ml溶液を添加し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、さらなる精製なしに使用した。785mg、油、Rt.=2.99分(方法C)、LCMS:239(M−boc+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.06(s,1H)、8.82(d,J=7.8,1H)、8.70(s,1H)、8.55(d,J=7.5,1H)、8.01(b,1H)、7.93(t,J=8.9,3H)、7.81(b,1H)、7.62(d,J=9.0,1H)、7.31(t,J=7.9,1H)、7.21(d,J=7.7,1H)、7.04(d,J=8.9,2H)、5.59(d,J=6.8,1H)、3.83(s,3H)、3.50〜3.42(m,2H)、2.16〜1.98(m,2H)、1.65〜1.54(m,1H)、1.54〜1.43(m,1H)。
4−{3−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニル)アミノ]ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
a)3−{3−[(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニルカルバモイル}−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、例667に従って調製した。37mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.39分(方法C)、LCMS:543(M+H)。
4−{3−[(1H−インドール−6−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。33mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.24分(方法C)、LCMS:437(M+H)。
4−(1−{3−[(2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)412。
4−[3−(チアゾール−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩50mg(0.11mmol)を、水2.7mlおよびエタノール0.3mlに懸濁した。濃HCl13.3μlを添加し、32−ブロモチアゾール9.6μl(0.11mmol)を添加した。混合物を、密封容器中、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび1NのNaOHを添加した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗混合物を、分取HPLCを使用して精製した。生成物を、メタノール中HClで処理し、SpeedVacで濃縮した。6.0mg、オフホワイト色の固体。Rt.=1.77分(方法C)、LCMS:377(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.09〜10.55(m,1H)、10.21(s,1H)、8.90(b,1H)8.84(s,1H)、8.76(d,J=8.2,1H)、8.56(d,J=6.7,1H)、8.18(s,1H)、7.90(t,J=7.9,1H)、7.69(s,1H)、7.59〜7.50(m,1H)、7.29(t,J=7.9,1H)、7.20(d,J=3.7,1H)、7.00(d,J=7.7,1H)、6.90(d,J=3.7,1H)、4.96(d,J=5.7,2H)。
4−{3−[(3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
15.5mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.80分(方法C)、LCMS:403(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.94(s,1H)、9.55(s,1H)、8.89(b,1H)、8.85〜8.72(m,2H)、8.59〜8.50(m,1H)、8.14(d,J=23.4,2H)、7.88(t,J=8.0,1H)、7.76(s,1H)、7.62(d,J=9.0,1H)、7.28(t,J=7.9,1H)、7.09(d,J=7.7,1H)、4.94(d,J=5.7,2H)。
4−[3−(5−アミノメチル−チアゾール−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
a)4−{3−[5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−チアゾール−2−イルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例545に従って調製した。24mg、Rt.=2.22分(方法C)、LCMS:536(M+H)。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.17(b,1H)、10.41(s,1H)、9.07〜8.74(m,3H)、8.57(d,J=6.8,1H)、8.31(b,3H)、8.18(s,1H)、7.89(t,J=7.9,1H)、7.70〜7.53(m,2H)、7.27(dd,J=15.3,7.4,2H)、7.02(d,J=7.6,1H)、4.94(d,J=5.8,2H)、4.11(t,J=5.6,2H)。
4−[3−(4−シアノ−ピリジン−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩50mg(0.15mmol)および2−クロロ−4−シアノピリジン21mg(0.11mmol)をNMP200μlに溶解し、マイクロ波中200℃で3時間照射した。反応混合物を、分取HPLCを使用して直接精製した。生成物を、メタノール中HClで処理し、SpeedVacで濃縮した。4.2mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.14分(方法C)、LCMS:396(M+H)。生成物は塩酸塩である。
4−[2−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例4−{3−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミドに従って、3−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルおよび4−メトキシ−安息香酸から出発して調製した。109mg、白色固体、Rt.=2.24分(方法C)、LCMS:446(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.32(s,1H)、9.91(s,1H)、9.14(t,J=5.4,1H)、8.59(b,2H)、8.54(d,J=8.0,1H)、7.97(d,J=8.7,2H)、7.78(b,1H)、7.66(t,J=7.8,1H)、7.50(t,J=7.2,1H)、7.22(t,J=6.8,1H)、7.12(dd,J=17.2,9.4,1H)、7.06(d,J=8.7,2H)、4.89(d,J=5.3,2H)、3.84(s,3H)。
4−{3−[(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。40.6mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.29分(方法C)、LCMS:442(M+H)。
4−{3−[(1H−インドール−7−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。39mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.24分(方法C)、LCMS:437(M+H)。
4−{3−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。14.4mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.82分(方法C)、LCMS:464(M+H)。
4−[3−(3−メチル−4−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。37mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.35分(方法C)、LCMS:497(M+H)。
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−メチルアミノ−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例744に従って、メタノール中メチルアミンを使用して調製した。6mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.93分(方法C)、LCMS:485(M+H)。
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミドに従って調製した。9mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.98分(方法C)、LCMS:525(M+H)。
4−{3−[(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。57mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.59分(方法C)、LCMS:471(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.87(s,1H)、10.36(d,J=3.9,1H)、10.24(s,1H)、9.21(t,J=5.9,1H)、8.61〜8.56(m,2H)、8.54(dd,J=8.3,1.4,1H)、7.84〜7.76(m,2H)、7.76〜7.70(m,2H)、7.68〜7.64(m,1H)、7.44(d,J=8.7,1H)、7.39〜7.27(m,2H)、7.20(dd,J=8.7,2.1,1H)、7.13(d,J=7.8,1H)、4.86(d,J=5.8,2H)。
4−{3−[(1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。23mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.18分(方法C)、LCMS:437(M+H)。
4−(1−{3−[(2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例538に従って調製した。40mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.97分(方法C)、LCMS:442(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.38(s,1H)、9.54(b,1H)、8.77(d,J=2.8,1H)、8.68(s,1H)、8.55(d,J=7.5,1H)、7.99(s,1H)、7.81(s,1H)、7.71(s,1H)、7.43(d,J=7.9,1H)、7.28(t,J=7.9,1H)、7.18(d,J=7.5,1H)、5.70(s,1H)、3.53〜3.45(m,2H)、2.77(ddd,J=13.6,11.0,8.2,1H)、2.28〜2.18(m,1H)、2.10〜2.03(m,1H)、2.02〜1.88(m,2H)。
4−{3−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。24mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.23分(方法C)、LCMS:456(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.02(s,1H)、8.74(b,1H)、8.63(d,J=8.0,1H)、8.55(d,J=6.7,1H)、8.03(b,1H)、7.81(s,2H)、7.67(d,J=9.1,1H)、7.53〜7.43(m,2H)、7.31(t,J=7.9,1H)、7.12(d,J=7.6,1H)、6.96(d,J=8.4,1H)、4.92(d,J=4.9,2H)、4.29(ddd,J=10.7,3.6,1.8,4H)。
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−ピペリジン−1−イル−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例744に従って調製した。9mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.03分(方法C)、LCMS:539(M+H)。
4−{3−[(1−メチル−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。22mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.33分(方法C)、LCMS:451(M+H)。
6−ヒドロキシメチル−4−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−[(3−アミノベンジル)アミノ]−6−(ヒドロキシメチル)キナゾリン−8−カルボキサミド塩酸塩(20mg;0.06mmol;1.00当量)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.03ml;0.17mmol;3.00当量)のDCM中反応混合物を、4−メトキシベンゾイル塩化物(11mg;0.06mmol;1.10当量)に添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。HPLCによって精製して、標題化合物を得た(18mg、収率71%)MS(M+1)458。
4−{3−[(1H−インドール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。23mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.17分(方法C)、LCMS:437(M+H)。
4−((R)−1−{3−[(2,2−ジメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)404。
4−[3−(4−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。16.7mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=1.98分(方法C)、LCMS:428(M+H)。
4−[3−(4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例549に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および2−ブロモ−4−メチル−ピリジンで出発して調製した。8.4mg、Rt.=1.80分(方法C)、LCMS:385(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.80(s,2H)、8.55(d,J=6.8,1H)、8.15(b,1H)、7.91(d,J=5.9,2H)、7.86(t,J=7.9,1H)、7.54(s,1H)、7.39(d,J=28.6,2H)、7.18(b,1H)、6.81(d,J=34.6,2H)、4.95(d,J=5.4,2H)、2.29(s,3H)。
6−クロロ−4−(1−{3−[(6−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)461。
4−(1−{3−[(1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)444。
4−[3−(5−シアノメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例616に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリルで出発して調製した。13mg、Rt.=1.73分(方法C)、LCMS:410(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.07(b,1H)、9.42(b,1H)、9.05〜8.72(m,3H)、8.56(d,J=7.0,1H)、8.18(s,1H)、8.01(d,J=2.1,1H)、7.89(t,J=8.0,1H)、7.66(s,1H)、7.59(dd,J=11.5,8.6,2H)、7.27(t,J=7.9,1H)、7.02(d,J=7.5,1H)、6.92(d,J=8.7,1H)、4.95(d,J=5.8,2H)、3.90(s,2H)。
4−{3−[(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。32mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.79分(方法C)、LCMS:438(M+H)。
6−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−4−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド。MS:(M+1):488
標題化合物を、例564の調製について記載した手順に従って合成した。
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−ピペラジン−1−イル−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
a)4−(3−(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−3−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、例744に従って調製した。55mg、黄色油。Rt.=2.27分(方法C)、LCMS:640(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.91(b,1H)、9.90(s,1H)、9.07(s,1H)、8.73(s,1H)、8.58(d,J=7.1,1H)、8.03(s,1H)、7.96(s,1H)、7.82(s,1H)、7.68(d,J=7.7,1H)、7.36〜7.23(m,2H)、6.43(s,1H)、5.68(s,1H)、3.3〜3.4(外面,8H)、2.45〜2.55(外面,2H)、1.99〜1.91(m,1H)、1.01〜0.91(m,2H)、0.79〜0.68(m,2H)。
4−[1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)プロピルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例744に従って調製した。7mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.96分(方法C)、LCMS:554(M+H)。
4−[3−(4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。67mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.59分(方法C)、LCMS:551(M+H)。
2−{3−[(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニルアミノ}−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
標題化合物を、例684に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および2−クロロ−オキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルで出発して120℃で調製した。10mg、生成物は塩酸塩である。Rt.=2.22分(方法C)、LCMS:433(M+H)。
4−{3−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。14.2mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.15分(方法C)、LCMS:495(M+H)。
4−[3−(1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ−[3,4']ビピリジニル−6ーイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップa:6−(3−シアノ−フェニルアミノ)−3',4',5',6'−テトラヒドロ−2'H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
6−フルオロ−3',4',5',6'−テトラヒドロ−2'H−[3,4']ビピリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル88mg(0.31mmol)および3−アミノベンゾニトリル37mg(0.31mmol)に、THF1mlを添加した。窒素雰囲気下で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)−アミド241μl(1.42mmol)を添加し、混合物を室温で5分間撹拌し、その後混合物を、マイクロ波中120℃で20分間照射した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。23mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.59分(方法C)、LCMS:379(M+H)。
4−{3−[3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。58mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.32分(方法C)、LCMS:480(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.46(s,1H)、8.75(b,1H)、8.64(d,J=7.8,1H)、8.55(dd,J=11.9,5.3,1H)、8.53(t,J=1.5,1H)、8.18(dd,J=9.0,1.3,1H)、8.12(dd,J=6.6,1.5,1H)、8.02(b,1H)、7.83(s,2H)、7.71(t,J=7.8,2H)、7.35(t,J=7.9,1H)、7.17(d,J=7.6,1H)、4.94(d,J=4.6,2H)、2.69(s,3H)。
4−{1−[3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)454。
4−[3−(3−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。14.1mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.16分(方法C)、Rt.=2.16分(方法C)、LCMS:483(M+H)
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.77(b,1H)、10.15(s,1H)、8.83(s,1H)、8.74(d,J=8.1,1H)、8.55(d,J=7.6,1H)、8.16(s,1H)、7.88(t,J=7.9,1H)、7.84(s,1H)、7.67(d,J=8.9,1H)、7.41(s,1H)、7.34(dd,J=12.7,6.8,3H)、7.18〜7.12(m,2H)、4.97(d,J=5.7,2H)、3.75(dd,J=10.1,5.2,4H)、3.21〜3.13(m,4H)。
4−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−6−メチルアミノメチル−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
6−(ヒドロキシメチル)−4−({3−[(4−メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}アミノ)キナゾリン−8−カルボキサミド(12.40mg;0.03mmol;1.00当量)の1,2−ジメトキシエタン(1.00mL)中撹拌溶液に、メタンスルホニル塩化物(0.00ml;0.04mmol;1.50当量)(1.0M溶液)を0℃で添加し、30分間撹拌し、次いでメチルアミン(0.07ml;2.00M;0.14mmol;5.00当量)を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。HPLCによって精製して、所望の生成物を収集した。MS(M+1)471。
4−{3−[(1−メチル−1H−インドール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。10mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.36分(方法C)、LCMS:451(M+H)。
4−[3−(6−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例684に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および2−クロロ−6−メトキシ−ベンゾチアゾールで出発して調製した。6.5mg、Rt.=2.33分(方法C)、LCMS:457(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.06(b,1H)、10.36(s,1H)、8.95〜8.80(m,3H)、8.58(d,J=6.9,1H)、8.20(s,1H)、7.92(t,J=8.0,1H)、7.84(s,1H)、7.75〜7.48(m,2H)、7.40(d,J=2.6,1H)、7.33(t,J=7.9,1H)、7.18(d,J=8.8,1H)、7.06(d,J=7.7,1H)、6.87(dd,J=8.8,2.6,1H)、5.00(d,J=5.8,2H)、3.76(s,3H)。
4−(1−{3−[(2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル)アミノ]フェニル}−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例744に従って調製した。8mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.89分(方法C)、LCMS:495(M+H)。
4−(1−{3−[(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニル)アミノ]フェニル}エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)429。
4−{1−[3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)418。
4−[3−(7−メチル−イソキノリン−1−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例684に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および1−クロロ−7−メチル−イソキノリンで出発して120℃で調製した。12mg、生成物は塩酸塩である。Rt.=2.01分(方法C)、LCMS:435(M+H)。
4−{3−[(1H−ピローロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。9.4mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.95分(方法C)、LCMS:438(M+H)。
4−((R)−1−{3−[(1−エチル−ピロリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)433。
4−{3−[3−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−[3−(3−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド41mg(0.1mmol)をDMF1mlに溶解した。Cs2CO397mg(0.3mmol)および1−ブロモ−2−メトキシ−エタン15mg(0.11mmol)を添加した。混合物を50℃で5日間撹拌した。水を、反応混合物に添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させた。15.9mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.26分(方法C)、LCMS:472(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.31(b,1H)、10.15(s,1H)、9.22(b,1H)、8.70〜8.47(m,3H)、7.83(b,1H)、7.77(s,1H)、7.69(d,J=8.9,2H)、7.51〜7.43(m,2H)、7.40(t,J=7.9,1H)、7.31(t,J=7.9,1H)、7.18〜7.08(m,2H)、4.85(d,J=5.2,2H)、4.15(dd,J=5.4,3.8,2H)、3.72〜3.60(m,2H)、3.31(s,3H)。
4−{3−[4−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。17.0mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=1.94分(方法C)、LCMS:499(M+H)。
4−[3−(9H−プリン−6ーイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例549に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および6−クロロ−9H−プリンで出発して調製した。反応条件:マイクロ波中120℃で3時間。22mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=1.75分(方法C)、LCMS:412(M+H)。
6−[(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−4−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例590の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)556。
4−{3−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例609に従って調製した。13mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.40分(方法C)、LCMS:472(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.36(s,1H)、10.15(s,1H)、9.18(t,J=5.7,1H)、8.66〜8.41(m,3H)、7.86〜7.75(m,2H)、7.71(s,1H)、7.65(t,J=7.9,2H)、7.55〜7.46(m,1H)、7.31(t,J=7.9,1H)、7.20(d,J=8.3,1H)、7.10(dd,J=16.1,8.2,2H)、4.84(d,J=5.7,2H)、4.31〜4.23(m,2H)、3.73〜3.61(m,2H)、3.22(s,3H)。
4−[3−(1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例549に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および4−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンで出発して調製した。反応条件:マイクロ波中120℃で10時間。21mg、Rt.=1.69分(方法C)、LCMS:425(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 13.07(b,1H)、11.46(b,1H)、11.07(b,1H)、9.09(d,J=8.4,1H)、8.95〜8.78(m,2H)、8.56(d,J=7.6,1H)、8.52(s,1H)、8.17(s,1H)、7.86(t,J=8.0,1H)、7.73(d,J=6.9,1H)、7.62(s,1H)、7.48(t,J=7.7,1H)、7.45〜7.34(m,3H)、5.01(d,J=5.6,2H)、3.94(s,3H)。
4−[5−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−[5−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミドを、例4−{3−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミドに従って、5−アミノ−2−メチル−ベンゾニトリルおよび4−メトキシ−安息香酸で出発して調製した。41mg、白色固体、Rt.=2.27分(方法C)、LCMS:442(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.61(b,1H)、9.96(s,1H)、8.96(b,1H)、8.86〜8.74(m,2H)、8.56(d,J=7.5,1H)、8.14(b,1H)、7.87(d,J=8.8,3H)、7.65(d,J=4.5,2H)、7.19(d,J=8.9,1H)、7.01(d,J=8.8,2H)、4.90(t,J=10.0,2H)、3.83(s,3H)、2.36(s,3H)。
4−[3−(ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例684に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および2−クロロ−ピリミジンで出発して120℃で調製した。4mg、Rt.=1.90分(方法C)、LCMS:372(M+H)。生成物は塩酸塩である。
4−{3−[2−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−アセチルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。(M+1)484。
4−{3−[(5−クロロ−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。12.5mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.51分(方法C)、LCMS:472/474(M+H)。
4−(1−{3−[(2−モルホリン−4−イルメチル−フラン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)501。
4−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−6−モルホリン−4−イルメチル−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例590の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)527。
4−{1−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例549に従って、4−[1−(3−アミノ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミドおよび2−クロロ−ピリジンで出発して調製した。LCMS[468.1(M+1)]。
4−{3−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。(M+1)447。
4−[3−(キノリン−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例684に従って、4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩および2−クロロ−キノリンで出発して120℃で調製した。26mg、生成物は塩酸塩である。Rt.=1.94分(方法C)、LCMS:421(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 14.30(b,1H)、11.29(s,1H)、9.10〜8.75(m,3H)、8.58(d,J=7.1,1H)、8.26(b,1H)、8.18(s,1H)、7.90(t,J=7.9,2H)、7.83(s,1H)、7.57(s,3H)、7.42(d,J=7.3,2H)、7.22(s,2H)、5.02(d,J=5.8,2H)。
4−(1−{3−[(5−オキソ−ピロリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)419。
4−{3−[2−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例609に従って調製した。27mg、オフホワイト色の固体。Rt.=1.94分(方法C)、LCMS:513(M+H)。
4−{3−[3−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例609に従って調製した。3mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.94分(方法C)、LCMS:499(M+H)。
4−{3−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。21.4mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.01分(方法C)、LCMS:513(M+H)。
4−{3−[(5−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。8.5mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.54分(方法C)、LCMS:516/518(M+H)。
4−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例590の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)540。
4−{1−[3−(4−メチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例549に従って調製した。LCMS(M+1)399。
4−{3−[(5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。20.3mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.24分(方法C)、LCMS:430(M+H)。
4−[3−(3−メチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
a)(3−{3−[(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニルカルバモイル}−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標題化合物を、例667に従って調製した。59mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.49分(方法C)、LCMS:527(M+H)。
b)4−[3−(3−メチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
(3−{3−[(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニルカルバモイル}−フェニル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル59mg(0.11mmol)をジオキサン3mlに溶解し、ジオキサン中4NのHCl560μlを添加した。混合物を終夜撹拌し、濾過し、ジオキサンで洗浄した。50mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=1.80分(方法C)、LCMS:427(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.35(b,1H)、8.80(b,2H)、8.63〜8.54(m,1H)、8.39(b,3H)、8.20〜8.08(m,2H)、7.92〜7.82(m,1H)、7.86(s,2H)、7.75(d,J=9.0,1H)、7.67(d,J=7.7,1H)、7.56(t,J=7.7,1H)、7.34(t,J=7.9,1H)、7.18(d,J=7.8,1H)、4.96(d,J=5.4,2H)、4.11(q,J=5.8,3H)。
4−[3−(2−メチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。15.5mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.26分(方法C)、LCMS:412(M+H)。
4−[3−(3−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。5.6mg、オフホワイト色の固体。Rt.=1.90分(方法C)、生成物は塩酸塩である。Rt.=1.90分(方法C)、LCMS:441(M+H)。
4−[3−(3−メチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。15.7mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.37分(方法C)、LCMS:412(M+H)。
4−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。58mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.56分(方法C)、LCMS:484(M+H)。
4−[3−(4−エトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。24.7mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.41分(方法C)、LCMS:442(M+H)。
4−[3−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。11.2mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.30分(方法C)、LCMS:404(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.77(b,1H)、9.78(s,1H)、9.10〜8.75(b,1H)、8.81(s,1H)、8.72(d,J=7.7,1H)、8.55(d,J=6.8,1H)、8.15(s,1H)、7.87(t,J=7.9,1H)、7.67(s,1H)、7.51(d,J=8.1,1H)、7.25(t,J=7.9,1H)、7.07(d,J=7.6,1H)、4.91(d,J=5.6,2H)、2.33〜2.21(m,1H)、1.80〜1.60(m,5H)、1.43〜1.13(m,5H)。
4−[3−(4−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。5.2mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.05分(方法C)、LCMS:455(M+H)。
4−{3−[(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。7.8mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.33分(方法C)、LCMS:467(M+H)。
4−[3−(3−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。10.2mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.43分(方法C)、LCMS:476/478(M+H)。
4−[3−(3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。17.2mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.44分(方法C)、LCMS:432/434(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.35(s,1H)、10.30(s,1H)、9.20(s,1H)、8.58(d,J=6.1,2H)、8.53(d,J=8.3,1H)、7.96(s,1H)、7.87(d,J=7.8,1H)、7.79(d,J=3.4,1H)、7.75(s,1H)、7.73〜7.60(m,3H)、7.54(t,J=7.9,1H)、7.32(t,J=7.9,1H)、7.14(d,J=7.6,1H)、4.84(d,J=5.7,2H)。
4−{3−[(ピペリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。Boc保護基を、メタノール中HClで処理することによって除去した。Boc脱保護した後、粗生成物を、分取HPLCを使用して精製した。5.6mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.72分(方法C)、LCMS:405(M+H)。
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[469(M+1)]。
4−[3−(4−モルホリン−4−イル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。13.5mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.20分(方法C)、LCMS:483(M+H)。
4−[3−(3,4−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。33mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.18分(方法C)、LCMS:458(M+H)。
4−[3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−トリフルオロメトキシ−安息香酸22.3mg(0.1mmol)を、DMF1mlに溶解した。EDCI41.8mg(0.2mmol)、HOBt15.0mg(0.1mmol)および4−メチルモルホリン48.5μl(0.4mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。その後、4−(2−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド50mg(0.1mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取(preperative)HPLCを使用して精製し、メタノール中過剰のHClで処理することによって塩酸塩に変換した。18.3mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.61分(方法C)、LCMS:482(M+H)。
4−[3−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。24.3mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.32分(方法C)、LCMS:428(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.88(b,1H)、10.10(s,1H)、8.90(b,1H)、8.83(s,1H)、8.78(d,J=8.4,1H)、8.55(dd,J=7.6,0.9,1H)、8.16(s,1H)、7.91〜7.82(m,2H)、7.63(d,J=8.0,1H)、7.58(dd,J=7.5,1.6,1H)、7.53〜7.44(m,1H)、7.31(t,J=7.9,1H)、7.15(t,J=7.4,2H)、7.05(t,J=7.4,1H)、4.96(d,J=5.7,2H)、3.87(s,3H)。
4−[3−(4−シアノ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。6.9mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.19分(方法C)、LCMS:423(M+H)。
4−[3−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。9.9mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.39分(方法C)、LCMS:432(M+H)。
4−{1−[3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)446。
4−{3−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例609に従って調製した。生成物を、分取HPLCを使用して精製した。生成物を、メタノール中HClで処理し、SpeedVacで濃縮した。7.7mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.19分(方法C)、LCMS:458(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.82(b,1H)、10.33(s,1H)、8.5〜9.0(m,3H)、8.15(b,1H)、7.95〜7.77(m,3H)、7.70(d,J=7.9,1H)、7.56〜7.46(m,1H)、7.33(t,J=7.9,1H)、7.21(d,J=8.3,1H)、7.16(d,J=7.7,1H)、7.10(t,J=7.5,1H)、4.97(d,J=5.6,2H)、4.27〜4.13(m,2H)、3.76〜3.66(m,2H)。
4−[2−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−[2−フルオロ−5−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミドを、例4−{3−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミドに従って、5−アミノ−2−フルオロ−ベンゾニトリルおよび4−メトキシ−安息香酸で出発して調製した。5mg、白色固体、Rt.=2.26分(方法C)、LCMS:446(M+H)。生成物は塩酸塩である。
4−{1−[3−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)469。
4−[3−(2−シアノ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。22.2mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.11分(方法C)、LCMS:423(M+H)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.62(s,1H)、8.73(b,1H)、8.62(d,J=7.4,1H)、8.55(d,J=6.6,1H)、8.00(b,1H)、7.97(d,J=7.5,1H)、7.87(d,J=7.4,1H)、7.84〜7.74(m,3H)、7.72(t,J=7.6,1H)、7.65(d,J=8.3,1H)、7.36(t,J=7.9,1H)、7.19(d,J=7.7,1H)、4.93(d,J=4.0,2H)。
4−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。(M+1)510。
4−[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。59mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.69分(方法C)、LCMS:500(M+H)。
4−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。30.8mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.90分(方法C)、LCMS:497(M+H)。
4−[3−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−(3−アミノ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド塩酸塩33mg(0.11mmol)および2−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール24mg(0.11mmol)を、DMF500μlに溶解し、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を、分取HPLCを使用して直接精製した。生成物を、メタノール中HClで処理し、SpeedVacで濃縮した。11.0mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.15分(方法C)、LCMS:478(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.99(b,2H)、8.89(d,J=7.9,1H)、8.82(s,1H)、8.56(d,J=7.0,1H)、8.16(d,J=5.5,1H)、7.88(t,J=7.9,1H)、7.72(s,1H)、7.57(s,1H)、7.55〜7.39(m,5H)、7.31〜7.19(m,1H)、5.01(d,J=5.6,2H)。
4−{3−[(1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。3.6mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=1.99分(方法C)、LCMS:388(M+H)。
4−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。15.5mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.14分(方法C)、LCMS:428(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.90(b,1H)、9.89(s,1H)、8.95〜8.80(m,2H)、8.77(d,J=8.2,1H)、8.55(d,J=6.9,1H)、8.18(s,1H)、7.90(t,J=8.0,1H)、7.85,s,1H)、7.72(d,J=8.0,1H)、7.30(t,J=7.9,1H)、7.13(d,J=7.6,1H)、6.42(s,1H)、4.96(d,J=5.8,2H)、1.99〜1.89(m,1H)、0.99〜0.92(m,2H)、0.77〜0.69(m,2H)。
4−[3−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。18.3mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.20分(方法C)、LCMS:416(M+H)。
4−{(R)−1−[3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)514。
4−{1−[3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)495。
4−{1−[3−ベンゾイルアミノ−フェニル]−3−ピペリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[509.2(M+1)]。
4−{1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[525.2(M+1)]。1H NMR(400MHz,DMSO−D6):1.8532(m,2H)、2.0043(m,2H)、2.3111(m,2H)、3.0432(m,2H)、3.2892(m,4H)、3.8656(s,3H)、5.6823(m,1H)、6.8784(m,2H)、7.2756(d,1H)、7.3512(t,1H)、7.5442(m,2H)、7.5745(m,1H)、7.6326(m,1H)、7.8225(m,1H)、7.9382(d,2H)、8.5804(d,1H)、8.6714(s,1H)、8.7852(m,1H)、9.7171(br,1H)、10.2322(s,1H)。
4−{1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−アゼチジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[511(M+1)]。
6−クロロ−4−{1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例425の調製について記載した手順に従って合成した。MS(M+1)495。
4−{1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ピペリジン−1−イル−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[539.2(M+1)]。
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メトキシ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例462の調製について記載した手順に従って合成した。LCMS[521(M+1)]。
4−[3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。58mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.42分(方法C)、LCMS:468(M+H)。
4−[3−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。44mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=2.31分(方法C)、LCMS:464(M+H)。
4−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。10.1mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.51分(方法C)、LCMS:466(M+H)。
4−[3−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例667に従って調製した。28.0mg、オフホワイト色の固体。生成物は塩酸塩である。Rt.=2.31分(方法C)、LCMS:466(M+H)。
6−フェニル−4−[(3S)−ピペリジン−3ーイルアミノ]キナゾリン−8−カルボキサミド
ステップ1:6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸メチル
4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸メチル(6.0g、0.0294mol)の硫酸(48mL)溶液に、N−ヨードスクシンイミドを添加した(53g、0.2382mol;4当量のNISを反応の最初に添加し、残りのNISを、反応の2日目、3日目および4日目に同量で添加した)。反応混合物を、40℃で8日間撹拌し、室温に冷却した。(反応の完了を、LCMSによってモニタした)。反応混合物を、飽和炭酸カリウムの氷冷溶液上に注意深く注ぎ、塩基性pHを維持した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この固体を、メタノール(20mL)を含有する飽和重炭酸ナトリウム(100mL)にさらに懸濁した。30分間撹拌した後、不溶性固体を濾過によって収集した。この材料を、クロロホルムおよびメタノールの混合物(1:1)中でさらにスラリー化し(slurred)、濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た(5.5g、56%)。TLC−:クロロホルム/メタノール:(9/1):Rf=0.25。LCMS:質量実測値(M+1、331.0)。
DMF(1.00mL)を塩化オキサリル(50.00mL)に添加した。次いで6−ヨード−4−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボン酸メチル(2500.00mg;7.57mmol;1.00当量)を添加した。この不均一な混合物を、封止管中55℃で17.5時間撹拌した。
(3S)−3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(632.11mg;3.16mmol;1.10当量)を、MeCN(18.00mL)およびTEA(1.00mL)に溶解した。この混合物を、4−クロロ−6−ヨードキナゾリン−8−カルボン酸メチル(1000.00mg;2.87mmol;1.00当量)に添加した。反応物を室温で45時間撹拌した。LCMSによってM+1=513の存在が示された。反応物を、水および1NのNaOHで希釈した。得られた沈殿物を濾過した。水で洗浄し、乾燥させて、黄色がかった固体を得た(210mg)。材料をさらなる精製なしに使用した。LCMS:M+1=513
ステップ4:(3S)−3−{[8−(アミノカルボニル)−6−ヨードキナゾリン−4−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−{[(3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル]アミノ}−6−ヨードキナゾリン−8−カルボン酸メチル(380.00mg;0.74mmol;1.00当量)を、iPrOH(2.00mL)およびDMSO(2.00mL)に溶解し、次いで水酸化アンモニウム(5.00mL)を添加した。混合物を室温で2.5日間撹拌した。LCMS:M+1=498の主なピーク。反応物を一部濃縮した。水で希釈し、得られた固体を濾過した。水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体を得た(110mg)。LCMS:M+1=498。
フェニルボロン酸(16.18mg;0.13mmol;1.20当量)、(3S)−3−{[8−(アミノカルボニル)−6−ヨードキナゾリン−4−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(55.00mg;0.11mmol;1.00当量)およびビス(トリ−tert−ブチルホスホラニル)パラジウム(5.67mg;0.01mmol;0.10当量)を、マイクロ波管中で混合した。次いでTHF(0.70mL)を添加し、その後炭酸セシウム(0.22ml;2.00M;0.44mmol;4.00当量)を添加した。反応物を、マイクロ波中130℃で20分間加熱した。LCMS:M+1=448の主なピーク(266が存在した)。反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage;10gのカラム;15mL/分;1〜10%のMeOH/CH2Cl2)によって精製した。生成物を濃縮して油を得た。LCMS:M+1=448の主なピーク。
(3S)−3−{[8−(アミノカルボニル)−6−フェニルキナゾリン−4−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30.00mg;0.07mmol;1.00当量)をメタノール(3.00mL)に溶解し、次いで塩化水素(2.00mL)(ジエチルエーテル中2.0M)を撹拌しながら添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。LCMS:M+1=348の主なピーク。反応物を一部濃縮した。水を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を凍結させ、凍結乾燥器上に置いた。生成物をオフホワイト色の固体として得た(13mg)。
4−[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
標題化合物を、例279の手順に従って合成した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)□ ppm 2.36(s,3H)2.87〜3.01(m,1H)3.06〜3.22(m,1H)5.60〜5.72(m,1H)7.00〜7.13(m,1H)7.23〜7.42(m,3H)7.69(d,J=8.10Hz,1H)7.76〜7.88(m,1H)8.54(s,1H)8.59(dd,J=7.49,1.44Hz,1H)8.68(dd,J=8.27,1.49Hz,1H)10.30(brs,1H)。LCMS(ESI)340(M+H)。
4−((S)−2−アミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キノリン−8−カルボン酸アミド
ステップ1.4−クロロ−キノリン−8−カルボニトリル(200mg、1.1mmol)、(S)−フェニルグリシノール(160mg、1.2mmol)、塩酸ピリジニウム(138mg、1.2mmol)の2−メトキシエタノール(3.5mL)溶液を、150℃において50ワットのマイクロ波中に2時間置いた。溶液を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。シリカゲル(20〜80%の酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、4−((S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルアミノ)−キノリン−8−カルボニトリル(320mg、33%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)290(M+H)。
ステップ5.−((S)−2−アジド−1−フェニル−エチルアミノ)−キノリン−8−カルボン酸アミドをEtOAc(5mL)に溶解し、5%Pd/Cを添加した後、水素(1気圧)を添加した。反応物を終夜撹拌した後、セライトパッドを介して濾過した。所望の化合物を、ヘプタンを用いてCH2Cl2から沈殿させることによって得た。LCMS(ESI)307(M+H)1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d ppm 10.86(1H,d,J=3.51Hz)8.74(1H,dd,J=8.49,1.46Hz)8.53(1H,dd,J=7.22,1.37Hz)8.33(1H,d,J=5.47Hz)7.57〜7.72(2H,m)7.42(1H,d,J=7.03Hz)7.32(1H,t,J=7.52Hz)7.19〜7.26(1H,m)6.31(1H,d,J=5.86Hz)4.61(1H,brs)2.89〜3.10(2H,m)。
4−{3−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップa:N−(3−シアノ−フェニル)−4−メトキシ−ベンズアミド
4−メトキシ安息香酸5.0g(33mmol)を、DMF50mlに溶解した。EDCI12.8g(66mmol)、HOBt9.2g(66mmol)および4−メチルモルホリン14.8ml(132mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。その後、3−アミノベンゾニトリル3.9g(33mmol)を添加し、混合物を、室温で48時間および80℃で6時間撹拌した。反応混合物を水500mlに注ぎ、沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させた。6.0g(72%)オフホワイト色の固体、Rt.=2.66分(方法C)、LCMS:253(M+H)。
N−(3−シアノ−フェニル)−4−メトキシ−ベンズアミド500mg(1.9mmol)をTHF25mlに溶解し、水素化ナトリウム150mg(油中60%、3.7mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、ヨウ化メチル172μl(2.8mmol)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、その後酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。450mg(83%)黄色油、Rt.=2.54分(方法C)、LCMS:267(M+H)。
N−(3−シアノ−フェニル)−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド450mg(1.7mmol)を、メタノール中NH3(10%)10mlおよびTHF10mlに溶解した。スポンジニッケル触媒500mgを添加し、混合物を、5バールの圧力で14時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。450mg、灰色油、Rt.=1.86分(方法C)、LCMS:271(M+H)。
N−(3−アミノメチル−フェニル)−4−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド101mg(0.37mmol)をアセトニトリル3mlおよびトリエチルアミン260μl(1.87mmol)に溶解した。4−クロロ−キナゾリン−8−カルボン酸メチルエステル130mg(0.37mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。Rt.=2.26分(方法C)、LCMS:457(M+H)。
ステップdからの4−{3−[(4−メトキシ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸メチルエステルを、密封容器中、メタノール中7NのNH31mlに溶解し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、分取HPLCを使用して精製した。生成物を、メタノール中HClで処理し、SpeedVacで濃縮した。27mg、白色固体、Rt.=2.11分(方法C)、LCMS:442(M+H)。生成物は塩酸塩である。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.78(s,1H)、8.58(t,J=7.9,2H)、7.88(t,J=8.0,1H)、7.30(t,J=7.8,1H)、7.19(dd,J=26.3,7.8,2H)、7.14〜7.02(m,3H)、6.46(d,J=8.8,2H)、4.82(s,2H)、3.50(s,3H)、3.33(s,3H)。
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
ステップa:4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−オキソ−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド227mg(0.46mmol)を、DMSO2.5mlに溶解し、ジクロロメタン中0.3Mのデスマーチンペルヨージナン(Periodane)1.98ml(0.59mmol)を混合物に添加した。混合物を、室温で2時間撹拌し、水20mlおよび1NのNaOH2mlを添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。245mg、オフホワイト色の固体。Rt.=2.02分(方法C)、LCMS:470(M+H)。
4−(1−{3−[(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)アミノ]フェニル}−3−オキソ−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド20mg(0.043mmol)、7.5μl(0.086mmol)、酢酸20μlおよびTHF1mlを、室温で10分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム18.2mg(0.086mmol)を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を、分取HPLCを使用して精製した。5mg、オフホワイト色の固体。生成物はトリフルオロ酢酸塩である。Rt.=1.96分(方法C)、LCMS:541(M+H)。
P70S6K酵素アッセイ
P70S6K阻害剤化合物を希釈し、96ウェルプレートに播く。以下の成分を含む反応混合物を、次いで化合物プレートに添加して、酵素反応を開始させる。P70S6K(3nM、T412E変異体、Millipore)を、100mMのHepes(pH7.5)、5mMのMgCl2、1mMのDTT、0.015%Brijおよび1μMの基質ペプチドFITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH(S6リボソームタンパク質配列に由来、FITC=フルオレセインイソチオシアネート、AHA=6−アミノヘキサン酸)を含有するアッセイバッファー中、24μMのATPと混合する。反応物を、25℃で90分間インキュベートした後、10mMのEDTAを添加して反応を停止させる。基質と生成物(リン酸化)ペプチドの割合を、Caliper Life Sciences Lab Chip 3000で、圧力1.4psiならびに上流電圧および下流電圧それぞれ3000および700を使用して分析する。得られたクロマトグラムにより、基質ピークの前の生成物ピークを分離する。
本明細書に記載のオーロラアッセイは、2つのCaliper Life Sciences系:LC3000およびデスクトッププロファイラで実施する。これらによって、酵素反応の最後に蛍光標識したリン酸化または非リン酸化基質ペプチドの相対量を測定することによって、酵素活性のデータを得る。ペプチドのこれらの異なる状態は、サンプル間に電位差を印加することによって分離される。生成物上の荷電リン酸基の存在によって(基質とは対照的に)、2種のペプチドの間に、様々なペプチドの可動性が生じる。これは、基質および生成物ペプチド上の蛍光標識を励起することによって可視化され、解析ソフトウェアのピークとして表される。
オーロラA阻害剤の阻害活性をCaliper Life Sciences LC3000で測定するために、TTP Mosquito液体処理機器を使用して、100%DMSO中適切な濃度の阻害剤(用量反応曲線の算出のため)0.25ulを、384ウェルプレートの各ウェルに入れる。これに以下の反応成分を添加して、最終的な体積を25ulにする。
0.067ng/ulのGST−オーロラA(Carna Biosciences 05−101。全長のオーロラA(1〜403アミノ酸)とのN末端GST融合物、受入番号NP_940835.1)
15uMのATP(Fluka、02055)
1mMのDTT(Sigma、D0632)
1mMのMgCl2(Sigma、M1028)
1uMの基質ペプチド(Tufts Peptide Synthesis serviceによって合成された配列FITC−LRRASLG−(CONH2)
100mMのHEPES pH7.5(Calbiochem、391338)
0.015%Brij−35(Sigma、B4184)。
デスクトッププロファイラは、基質(subtrate)から生成物への変換率(%)を算出するのにLC3000と同じ原理を利用する。Caliper Life Sciencesによって、予め製造された専売の急速凍結384ウェルプレートが提供されており、このプレートは選択したキナーゼを含有する。384ウェルプレートの各カラムは、特定の選択されたキナーゼを含有する。第2プレートである「基質プレート」は、蛍光標識化したペプチド基質とATPの混合物を含有する。これらは、基質プレートから酵素プレートへの移動によって、妥当な基質/ATP濃度の妥当な酵素が提供されるようにカラムに配置される。化合物を、所望のフォーマットで、解凍した酵素プレートに単一濃度で添加する。基質プレートから基質/ATP混合物を移動させることによって反応を開始させる。酵素プレートを25℃で90分間インキュベートする。停止バッファー70ul(100mMのHEPES pH7.5、0.015%Brij−35、10mMのEDTA(Sigma、E7889))を添加することによって、反応を停止させる。
キナーゼアッセイは、384ウェルFlashplateアッセイ(PerkinElmer LAS Germany GmbH)として実施する。3.4nMのHis6−PDK1(Delta1〜50)(6つのヒスチジンからなるHis−tagを有し、最初の50アミノ酸を欠失しているPDK1)、400nMのPDKtide(基質としてのビオチン−bA−bAKTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC)、および4μMのATP(0.25μCiの33P−ATP/ウェルを添加した)を、試験化合物(5〜10濃度)と共に、またはそれなしに、30℃で60分間、総体積50μl(50mMのTRIS、10mMのMg−酢酸塩、0.1%メルカプトエタノール、0.02%Brij35、0.1%BSA、pH7.5)中でインキュベートする。反応を、200mMのEDTA25μlで停止させる。30分後、液体を室温で除去し、各ウェルを0.9%塩化ナトリウム溶液100mlで3回洗浄する。非特異的反応を、100nMの高親和性のタンパク質キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンの存在下で決定する。放射活性をTopcount(PerkinElmer LAS Germany GmbH)で測定する。結果をプログラムRS1(Brooks Automation、Inc.)で算出する。
Claims (16)
- 式(I)の化合物
[式中、
Xは、NまたはC−R3であり、
Yは、NH、Oであるか、または存在せず、
R1は、L1−R4−L2−R5−L3−R6、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
R2'、R2''は、それぞれ互いに独立に、H、A、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、NHA、NH−L1−Ar、NHCOA、NHCO−L1−Ar、NHSO2A、NHSO2−L1−Ar、NHCONHAまたはNHCONH−L1−Ar、L1−Ar、O−L1−Ar、L1−R4であり、
L1、L3は、それぞれ互いに独立に、単結合、1、2、3、4または5個のC原子を有する非分岐または分岐アルキレンであり、これは非置換であってよく、またはHal、OH、CN、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、エテニルもしくはエチニルで一置換もしくは二置換されていてもよく、および/またはR4で一置換されていてもよく、1個または2個のCH2基が、OもしくはS原子または−NH−、−N(LA)−、−CONH−、−N(LA)COO−、−SO2−もしくは−NHCO−基によって置き換えられていてもよく、
R3は、H、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2またはCNであり、
R4、R5、R6は、それぞれ互いに独立に、Ar、または3、4、5、6もしくは7個の環原子を有する単環式アルキルであり、その1個または2個のCH2基は、OもしくはS原子および/または−NH−、−NA−、−CHA−、−CO−、−CH=N−もしくは−CH=CH−基によって置き換えられていてもよく、および/またはその連結しているCH基は、N原子によって置き換えられていてもよく、前記アルキルは、HalまたはLAによって一置換または二置換されていてもよく、
L2は、−NHCO−、−NHCOO−、−NHCONH−、−NHCONA−、−NHCOA−、−O−、−S−、−NH−、−NHSO2−、−SO2NH−、−CONH−、−CONHCONH−、−NHCONHCO−または−A−であり、
Arは、0、1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子と、5、6、7、8、9または10個の骨格原子を有する単環式または二環式芳香族の単環または複素環であり、これは非置換であってよく、あるいは互いに独立に、Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2Aおよび/またはSO2Halによって一、二または三置換されていてもよく、
環のN原子はO原子によって置換されて、N−オキシド基を形成することができ、
二環式芳香族環の場合には、2つの環のうち1つは、部分的に飽和していてもよく、
Aは、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する非分岐または分岐の直鎖または環式アルキルであり、その1個または2個のCH2基は、OもしくはS原子および/または−NH−、−CO−、−NHCOO−、−NHCONH−、−N(LA)−、−CONH−、−NHCO−もしくは−CH=CH−基によって置き換えられていてもよく、その1〜3個のH原子はHalで置き換えられていてもよく、その1個または2個のCH3基は、OH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2またはCNによって置き換えられていてもよく、
LAは、1、2、3または4個のC原子を有する非分岐または分岐の直鎖アルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIである]。 - 請求項1、2または3に記載の化合物であって、より詳細に指定されていない残基が、請求項1の式(I)について示した意味を有するが、
下位式1では、
Xは、C−R3であり、
Yは、NHであり、
R3は、Hであり、
下位式2では、
Xは、C−R3であり、
Yは、Oであり、
R3は、Hであり、
下位式3では、
Xは、C−R3であり、
Yは、NHであり、
R3は、Hであり、
R1は、L1−R4であり、
R2'、R2''は、Hであり、
L1は、メチレンであり、
下位式4では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
下位式5では、
Xは、Nであり、
Yは、Oであり、
下位式6では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
L1は、結合であり、
下位式7では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、メチレンであり、
下位式8では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、メチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式9では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、またはメチル、アミノメチル、メトキシメチル、アジドメチルもしくはトリアゾリルメチルで置換されているメチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式10では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
下位式11では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式12では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、アミノメチルで置換されているメチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式13では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
L1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチルで置換されているメチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式14では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R2は、H、メトキシ、エトキシまたはアミノであり、
下位式15では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5またはL1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R2は、H、メトキシまたはアミノであり、
下位式16では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R2は、H、メトキシまたはアミノであり、
下位式17では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、非置換のフェニルであるか、あるいはHalもしくはCF3で一置換されているか、またはHalで二置換されているフェニルであり、
R2は、H、メトキシまたはアミノであり、
下位式18では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、非置換のフェニルであるか、あるいはHalもしくはCF3で一置換されているか、またはHalで二置換されているフェニルであり、
R2は、Hであり、
下位式19では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、NHCOまたはNHCONHであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式20では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、NHCOまたはNHCONHであり、
R5は、非置換のフェニルであるか、またはHalで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式21では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、NHCOであり、
R5は、非置換のフェニルであるか、またはHalで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式22では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、メチレンであり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、NHCOまたはNHCONHであり、
R5は、非置換のフェニルであるか、またはHalで一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
R2は、Hであり、
下位式23では、
Xは、Nであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニレンであり、
R5は、ベンゾ−1,3−ジオキソリルであり、
下位式24では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−(ジメチル−アミノ)エチル、(エチル−アミノ)メチル、2−(メトキシ)エチル、2−(アリル−メチル−アミノ)エチル、((tert−ブチル−オキシ−カルボニル)−メチル−アミノ)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−(アゼチジン−1−イル)エチル、2−(ピペリジン−1−イル)エチルもしくは2−(ピペラジン−1−イル)エチルで置換されているメチレンであり、
下位式25では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、または(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチルもしくは2−(ジメチル−アミノ)エチルで置換されているメチレンであり、
下位式26では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
下位式27では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R5は、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているArであり、
下位式28では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R5は、フェニル、ピリジル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのすべては、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されており、
下位式29では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、またはアミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2−(ジメチル−アミノ)エチル、(エチル−アミノ)メチル、2−(メトキシ)エチル、2−(アリル−メチル−アミノ)エチル、((tert−ブチル−オキシ−カルボニル)−メチル−アミノ)メチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−(アゼチジン−1−イル)エチル、2−(ピペリジン−1−イル)エチルもしくは2−(ピペラジン−1−イル)エチルで置換されているメチレンであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式30では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
L1は、非置換のメチレンであるか、または(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチルもしくは2−(ジメチル−アミノ)エチルで置換されているメチレンであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式31では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式32では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R5は、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているArであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式33では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R5は、フェニル、ピリジル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのすべては、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されており、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式34では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4−L2−R5であり、
L1は、非置換のメチレンであるか、または(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチル、メチルもしくは2−(ジメチル−アミノ)エチルで置換されているメチレンであり、
R4は、フェニレンであり、
L2は、−NHCO−、−NH−、−NHCH2−、NHCOOCH2−または−NHCONH−であり、
R5は、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているArであり、
R2は、Hまたはメトキシであり、
下位式35では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
R2は、L1−Arであり、
下位式36では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、結合であり、
下位式37では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
R4は、ピペリジニルであり、
下位式38では、
Xは、Nであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
R4は、ピペリジニルであり、
R2は、L1−Arであり、
L1は、結合であり、
下位式39では、
Xは、CHであり、
Yは、NHであり、
R1は、L1−R4であり、
L1は、アミノメチル、(メチル−アミノ)メチル、(ジメチル−アミノ)メチルまたは2−アミノプロプ−2−イルで置換されているメチレンであり、
R4は、請求項1のArについて定義の通り、非置換であるか、または置換されているフェニルであり、
R2は、H、メトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはシアノである、
化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R4がメタ−フェニレンである、請求項4に記載の下位式19、20、21、22、23、26、27、28、31、32、33または34の化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 4−[2−アミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(2−アミノ−1−p−トリル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((S)−2−アミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
6−メトキシ−4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−ジメチルアミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((S)−2−アミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(3,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(3,4−ジメチル−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{2−ジメチルアミノ−1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{2−ジメチルアミノ−1−[3−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(2−アミノ−1−p−トリル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(2−ジメチルアミノ−1−{3−[(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((S)−2−アミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(2−ジメチルアミノ−1−{3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4’−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(1−{3−[(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3−ベンゾイルアミノ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3−ブロモ−フェニル)−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{2−ジメチルアミノ−1−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(2−ジメチルアミノ−1−{3−[(2−ジメチルアミノ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(2−ジメチルアミノ−1−{3−[(5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{2−ジメチルアミノ−1−[3−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(3−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
5−メトキシ−4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{2−メチルアミノ−1−[3−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ]−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{2−アミノ−1−[3−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(3,4−ジクロロ−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(2−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−メチルアミノ−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−{[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
6−メトキシ−4−((S)−2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[1−(3−{[2−(3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−4−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−2−ジメチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{2−ジメチルアミノ−1−[3−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{(R)−1−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((S)−2−エチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[(S)−2−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[(S)−2−エチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{3−(アリル−メチル−アミノ)−1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(1−{3−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−アミノ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
tert−ブチル[2−{[8−(アミノカルボニル)キナゾリン−4−イル]アミノ}−2−(3−ニトロフェニル)エチル]メチルカルバメート、
4−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((S)−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(2−メチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[3−(2,4−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(1−{3−[(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−プロピルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{2−メチルアミノ−1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(6−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{3−ジメチルアミノ−1−[3−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{[2−(ジメチルアミノ)−1−(3−ニトロフェニル)エチル]アミノ}キナゾリン−8−カルボキサミド、
4−[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{3−[(5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンジルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
6−シクロプロピルメトキシ−4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
6−メトキシ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{(R)−1−[3−(3,4−ジメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
6−ベンジルオキシ−4−[1−(3−クロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{(R)−1−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[3−({2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−カルボニル}−アミノ)−ベンジルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(6−シアノ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(2−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−(1−{3−[(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(4−ブロモ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
[2−(3−ベンゾイルアミノ−フェニル)−2−(8−カルバモイル−キナゾリン−4−イルアミノ)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{1−[3−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−3−メトキシ−プロピルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−{(R)−1−[3−(4−クロロ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[2−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−6−エトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(5,6−ジメトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((S)−2−エチルアミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[(S)−1−(3−クロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−6−メトキシ−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−[(E)−(R)−1−(2−アミノ−エチル)−2−ビニル−ペンタ−2,4−ジエニルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
6−クロロ−4−[(S)−1−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチルアミノ]−キナゾリン−8−カルボン酸アミド、
4−((S)−2−アミノ−1−フェニル−エチルアミノ)−キノリン−8−カルボン酸アミド、
4−((R)−1−{3−[(2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−キナゾリン−8−カルボン酸アミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 活性成分としての請求項1から6のいずれかに記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 過剰増殖性疾患を治療するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 前記疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 過剰増殖性疾患を治療する薬剤の調製のための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用。
- 前記疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項11に記載の使用。
- 請求項1から6のいずれかに記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを対象に投与するステップを含む、過剰増殖性疾患を治療する方法。
- 前記疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- a)有効量の請求項1から6の一項または複数項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および
b)有効量のさらなる医薬活性成分
の別個のパックからなる、セット(キット)。
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