BR112013012488B1 - Azetidinas quinazolina carboxamida, seus usos e seu processo de fabricação, composição farmacêutica, e kit - Google Patents

Abstract

azetidinas quinazolina carboxamida, seus usos e seu processo de fabricação, composição farmacêutica, e kit. a presente invenção se refere a novos compostos azetidina quinazolina carboxamida de acordo com a fórmula (ii’), e a seu uso no tratamento de doenças hiperproliferativas, como o câncer.

Description

Campo da invenção

[001] A presente invenção se refere a uma série de compostos azetidina quinazolina carboxamida, úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer, em mamíferos. Trata a presente invenção ainda, da utilização desses compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, especialmente seres humanos, e a composições farmacêuticas que contêm esses compostos.

Sumário da Técnica Relacionada

[002] Proteínas quinases constituem uma grande família de en zimas estruturalmente relacionadas às quais são responsáveis pelo controle de uma ampla variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula (Hardie, G. e Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book I e II, Academic Press, San Diego, CA). As quinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que elas fosfori- lam (por exemplo, proteína-tirosina, proteina-serina/treonina, lipídios, etc.) Foram identificados motivos de sequências correspondendo, geralmente, a cada uma destas famílias de quinase (por exemplo, Hanks, SK, Hunter, T., FASEB J. 9:576-596 (1995), Knighton e outros, Science, 253:407 -414 (1991); Hiles, e outros, Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, e outros, Cell, 73:585-596 (1993), Garcia-Bustos, e outros, EM- BO J. 13:2352-2361 (1994)).

[003] Proteína-quinases podem ser caracterizadas por seus mecanismos de regulação. Estes mecanismos incluem, por exemplo, a autofosforilação, transfosforilação por outras quinases, interações proteína-proteína, interações proteína-lipídio e interações proteína- polinucleotídeos. Uma proteína quinase individual pode ser regulada por mais de um mecanismo.

[004] As quinases regulam muitos processos celulares diferentes, incluindo, mas não limitado, a proliferação, diferenciação, apoptose, motilidade, transcrição, tradução e outros processos de sinalização, por adição de grupos fosfato a proteínas-alvo. Estes eventos de fosfo- rilação atuam como interruptores liga/desliga moleculares os quais podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. A fosfori- lação de proteínas alvo ocorre em resposta a uma variedade de sinais extracelulares (hormônios, neurotransmissores, fatores do crescimento e diferenciação celular etc.), os eventos do ciclo celular, estresses ambientais ou nutricionais, etc. A proteína quinase adequada atua nos passos de sinalização para ativar ou desativar (seja direta ou indiretamente), por exemplo, uma enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína citoesquelética, canal iônico, ou uma bomba, ou o fator de transcrição. A sinalização descontrolada, devido a um defeito de controle de fosforilação de proteínas esteve implicada em uma série de doenças, incluindo, por exemplo, inflamação, câncer, aler- gia/asma, doenças e condições do sistema imunológico, doenças e condições do sistema nervoso central, e a angiogênese.

[005] A proteína quinase 70S6K, uma proteína quinase ribosso- mal de 70 kDa p70S6K (também conhecida como SK6, p70/p85 S6 quinase, p70/p85 quinase S6 ribossomal e pp70S6K), é um membro da subfamília AGC de proteínas quinase. p70S6K é uma quinase de serina-treonina que é um componente de uma quinase 3 fosfatidilinosi- tol (PI3K)/Akt. p70S6K fica a jusante de PI3K, e a ativação ocorre através da fosforilação de uma série de sítios, em resposta a numerosos mitógenos, hormônios e fatores de crescimento. A atividade de p70S6K também está ainda sob o controle de um complexo mTOR (TORC1) visto rapamicina atuar para inibir a atividade de p70S6K. p70S6K é regulada por alvos a jusante de PI3K AKT e PKCç. Akt fos- forila e inativa diretamente TSC2, ativando mTOR. Além disso, os testes com os alelos mutantes de p70S6K que são inibidos por Wortman- nin, mas não por rapamicina sugerem que o passo PI3K pode apresentar efeitos sobre p70S6K independente da regulação da atividade de mTOR.

[006] A enzima p70S6K modula a síntese de proteínas por fosfo- rilação da proteína ribossomal S6. A fosforilação de S6 está correlacionada com um aumento de tradução de mRNAs que codificam para os componentes do aparelho traducional, incluindo proteínas ribossomais e fatores de alongamento traducionais cuja expressão aumentada é essencial para o crescimento e proliferação celular. Esses mRNAs contêm um trato oligopirimidima no seu início transcricional de 5' (denominado 5'TOP), que se demonstrou ser essencial para a sua regulação ao nível traducional.

[007] Além do seu envolvimento na tradução, a ativação de p70S6K também esteve implicada no controle do ciclo celular, na diferenciação de células neuronais, na regulação da motilidade celular e em uma resposta celular que é importante para a metástase de tumor, a resposta imune a reparação de tecidos. Anticorpos para p70S6K eliminam a resposta mitogênica de entrada orientada de fibroblastos de rato em fase S, sendo isto indicação de que a função de p70S6K é essencial para o progresso da fase G1 para fase S no ciclo celular. Além disso, a inibição da proliferação do ciclo celular em G1 para a fase S do ciclo celular por rapamicina tem sido identificada como uma consequência da inibição da produção da forma, hiperfosforilada ativada de p70S6K.

[008] Um papel para p70S6K na proliferação de células de tumor e a proteção de células contra apoptose é apoiada com base na sua participação na transdução de sinal do receptor do fator de crescimento, superexpressão e ativação em tecidos tumorais. Por exemplo, as análises Northern e Western revelaram que a amplificação do gene PS6K foi acompanhada por aumentos correspondentes de mRNA e expressão de proteína, respectivamente, (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of its Amplification in Breast Cancer).

[009] O cromossoma 17q23 é amplificado em até 20% de tumo res primários de mama, em 87% dos tumores da mama, contendo mutações BRCA2 e em 50% dos tumores que contêm mutações BRCA1, bem como outros tipos de cancro tais como da bexiga, pâncreas, e neuroblastoma (ver M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O. -P. Kallioniemi e Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Demonstrou-se que, amplificações de 17q23 em cancro da mama envolvem os genes PAT1, RAD51C, PS6K e SIG- MA1 (Cancer Res. (2000): 60, p.5371-5375). O gene p70S6K tem sido identificado como um alvo da amplificação e superexpressão nesta região, tendo sido observada a associação estatisticamente significativa entre a amplificação e o fraco prognóstico.

[0010] A inibição clínica da ativação p70S6K foi observada em pa cientes com carcinoma renal tratados com CCI-779 (éster de rapami- cina), um inibidor da mTOR quinase a montante. Foi ainda relatado a associação linear significativa entre o progresso da doença e a inibição da atividade de p70S6K.

[0011] Em resposta ao stress energético, o supressor de tumor LKB1 ativa AMPK que fosforila o complexo TSC1/2 e permite-lhe inati- var o passo mTOR/p70S6K. Mutações em LKB1 causam a síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), onde pacientes com PJS são 15 vezes mais propensos a desenvolver câncer do que a população em geral. Além disso, 1/3 de adenocarcinomas do pulmão abrigam a inativação de mutações LKB1.

[0012] p70S6K esteve implicado em doenças metabólicas e dis- túrbios. Relatou-se que a ausência de p70S6K protege contra obesidade induzida por idade e por dieta, enquanto melhora a sensibilidade à insulina. Um papel para p70S6K em doenças e distúrbios metabólicos tais como obesidade, diabetes, síndrome metabólica, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperaminoacidemia e hiperlipi- demia é apoiado com base nas constatações.

[0013] Os compostos descritos como adequados para a inibição de p70S6K são descritos nos WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, O 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947 e WO 10/093419.

[0014] As aurora quinases modulam, parcialmente, o progresso das células, através do ciclo celular e da mitose. Marcas características da fisiologia da célula cancerosa são alterações patológicas ao progresso normal através do ciclo celular e da mitose. Tem sido documentado que, alguns compostos que inibem as aurora quinases também estão associados com alinhamento deficiente do cromossoma, o enfraquecimento da inspeção mitótica, poliploidia e subsequente morte celular (Dar e outros, Mol. Cancer Ther 2010, 9, 268-278). Mais especificamente, a inibição de Aurora B quinase foi demonstrada provocar neutropenia como toxicidade limitante da dose em vários ensaios clínicos (Dar e outros, Mol. Cancer Ther 2010, 9, 268-278). Além disso, a inibição de Aurora B quinase pode ter um efeito desfocado em inibidores competitivos de quinase ATP. Estes inibidores de quinase Aurora B também seriam de se esperar que demonstrassem neutropenia como toxicidade limitante de dose ocasionada por inibição de Aurora e, portanto, ter uma abertura terapêutica limitada. Além disso, alguns inibidores de aurora quinase também podem induzir poliploidia, em culturas de células epiteliais mamarias normais, levantando assim, a questão de clinica de longo prazo adversa.

[0015] Portanto, espera-se que os inibidores da p70S6K que subs tancialmente eliminam ou reduzem, significativamente, a inibição de Aurora B quinase mantenham uma expectativa promissora no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer, reduzindo a neutropenia como toxicidade limitante de dose e, assim, melhorando a expectativa terapêutica para estes compostos.

[0016] Além disso, espera-se que os inibidores da p70S6K que substancialmente eliminam ou reduzem significativamente a inibição de Aurora B quinase promissora especial no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como cancro, reduzindo a neutropenia como toxicidade limitante da dose e, assim, melhorando a janela terapêutica para estes compostos.

[0017] Além disso, espera-se que os inibidores da p70S6K que também inibem quinase Akt (a montante de p70S6K no passo PI3K) forneçam uma eliminação mais eficiente do passo PI3K (Choo AY, Yoon SO, Kim SG, Roux PP, Blenis J. Proc. Natl Acad Sci EUA A. 2008 Nov 11; 105 (45) :17414-9), e permitam a captura de qualquer ativação do quadro de feedback de Akt (Tamburini e outros Blood 2008; 111 :379-82).

Descrição das Figuras

[0018] Figura 1 documenta características funcionais desejáveis de um composto azetidina quinazolina carboxamida reivindicado, em comparação a outros compostos.

Descrição da Invenção

[0019] É o objeto da presente invenção proporcionar novos inibido res da p70S6K úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, es-pecialmente aquelas relacionadas com a hiperatividade das proteína- quinases acima mencionadas, tais como o cancro em mamíferos, com excelentes propriedades farmacológicas, tanto no que diz respeito às suas atividades como na sua solubilidade, a depuração metabólica e características de biodisponibilidade.

[0020] Como resultado, a presente invenção proporciona novos compostos azetidina quinazolina carboxamida úteis no tratamento das doenças aqui mencionadas, que são: i) potentes inibidores de p70S6K e ii) substancialmente, poupam ou apresentam uma redução significativa da inibição de Aurora B quinase, em comparação com outros compostos quinazolina carboxamida estruturalmente relacionados (ver a Figura 1).

[0021] Em uma modalidade preferida da presente invenção, os inibidores da p70S6K também são inibidores da Akt.

[0022] Os compostos são definidos pela Fórmula (I):

e/ou os seus estereoisômeros ou tautômeros, ou sais far- maceuticamente aceitáveis de cada um dos precedentes, incluindo as suas misturas em todas as proporções, em que: R1 é H ou LA; R2 é Hal, O (LA), N (AL) (LA)', CONH (LA), Ar, CONH2 ou A; R3', R3" são independentemente H, LA ou Hal, Ar é um aromático mono-ou bicíclico, homo- ou heterocícli- co possuindo 0, 1, 2, 3 ou 4 N, O e/ou S átomos e 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos estruturais,que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di-ou trissubstituído por Hal, A, Ar1, OH, SH, OA, O(Ar1), NH2, NHA, NH(Ar1), NA2, NO2, CN, OCN, SCN, CO- OH, COOA, CONH2, CONHA, CONH(Ar1), CONA2, NHCOA, NHCO(Art1), NHCONHA, NHCONH (Ar1), NHCONH2, NHSO2A, NHSO2 (Ar1), COA, CO(Ar1), SO2NH2, SO2A, SO2(Ar1) e/ou SO2Hal, e no qual um átomo de N do anel pode ser substituído por um átomo de oxigênio para formar um grupo N-óxido, e no qual, no caso de um ciclo aromático biciclico em um dos dois anéis podem ser par-cialmente saturados, Ar1 é um homo-ou heterociclo aromático monocíclico dotado de 0, 1, 2 ou 3, N, O e/ou S átomos e 5 ou 6 átomos estruturais, que podem ser não substituídos ou, independentemente um do outro, mono-, di-ou trissubstituído por Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) e/ou SO2Hal, A é alquila cíclico linear ou ramificado não ramificado ou cíclico com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por um átomo de O ou S e/ou por um grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- ou -CH=CH-, e em que 1-3 átomos de H podem ser substituídos por Hal, e em que um ou dois grupos CH3 podem ser substituídos por OH, SH, NH2, NH (LA), N (LA)2, NHCOOH, NHCONH2 ou CN, LA é alquila linear ramificado ou não, dotado de 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, em que 1, 2 ou 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal, por exemplo, metila, etila, trifluorometila, difluorometila, 1,1,1- trifluoroetila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila, e Hal é F, Cl ou Br, de preferência F ou Cl, mais preferencialmente F.

[0023] A indica, de preferência, metila, além disso, etila, propila, iso- propila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, e adicionalmente, pentila, 1-, 2 - ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2 - ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3 - ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3 - ou 3,3- dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-l-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila.

[0024] A indica, preferivelmente, um grupo alquila tal como defini- do acima, em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por átomos de O ou S e/ou um grupo NH, N(LA), CONH, NHCO ou grupos -CH=CH- e/ou em adição a isto, 1-3 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, tal como, por exemplo, trifluorometila, pentafluoroeti- la, 1,1-difluorometila, 1,1,1-trifluoroetila, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi.

[0025] Em uma concretização preferida, os novos compostos aze- tidina quinazolina carboxamida são também definidos pela Fórmula (II)

e/ou os seus estereoisômeros ou tautômeros, ou sais far- maceuticamente aceitáveis de cada um dos anteriores, incluindo as suas misturas em todas as proporções, em que: R4, R5, R6, R7, R8, são, independentemente, H, Hal, LA, OH, SH, O (LA), NH2, NH (LA), N(LA) 2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON (LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) ou SO2Hal, R5, R6, juntamente com o grupo fenila estão ligados para formar um sistema de anel de 9 ou 10 membros bicíclico no qual um ou dois dos átomos de carbono não fenila pode ser independentemente substituído por NH, O ou S, em que o ciclo formado por R5 e R6 pode ser não substituído ou mono-ou dissubstituído por Hal, ou LA, um dentre, R5, R6, R7 pode ser (Ar1), NH(Ar1), CONH(Ar1), NHCO (Ar1), NHCONH (Arl), NHSO2(Ar1), CO(Ar1) ou SO2(Ar1), enquanto que os outros dois de R5, R6, R7 não são Ar1, O(Ar1), NH (Ar1), CONH(Ar1), NHCO(Ar1), NHCONH(Ar1), NHSO2(Ar1), CO(Ar1) ou SO2 (Ar1), e os substituintes restantes têm os significados indicados para Fórmula (I)

[0026] Em uma modalidade mais preferida das Fórmulas (I) e (II) a estereoquimica no átomo de carbono quiral central é dada como ilustrado nas Fórmulas (I') e (II'):

[0027] Em geral, todos os resíduos que ocorrem mais de uma vez podem ser iguais ou diferentes, ou seja, são independentes uns dos outros. Acima e abaixo, os resíduos e os parâmetros têm os significados indicados para a fórmula (I), Fórmula (II), fórmula (I') e Fórmula (II"), a menos que expressamente indicado de outro modo.

[0028] Além disso, são preferidos os compostos de subfórmulas 1 a 12 de Fórmulas (II) e (II' ), em que na subfórmula 1 R4, R5, R6, R7, R8 são, independentemente, H, F, Cl, Br, OH, LA, O(LA), CN, C (Hal)3, OC (Hal)3, na subfórmula 2 R1, R2 são H, na subfórmula 3 R3', R3 " são, independentemente, H, OH ou F, na subfórmula 4 R4, R8 são, independentemente, H, F ou Cl, na subfórmula 5 R5, R7 são, independentemente, H, F, Cl, Br, CN, metóxi ou CF3, na subfórmula 6 R5, R6, juntamente com o grupo fenila em que estão ligados, formam benzo-1,2-dioxolila, dos quais o átomo de carbono em ponte com os dois átomos de oxigênio pode ser não substituído, ou mono-ou dissubstituído por F, ou metila, na subfórmula 7 R6 é H, F, Cl ou CF3 na subfórmula 8 R5, R6 são, independentemente, H, F, Cl, Br, metila, CHF2 ou CF3, na subfórmula 9 R 1 2 3' 3" 4 7 8 , R , R , R , R , R , R são H, na subfórmula 10 R1, R2, R3', R3", R4, R7, R8 são H, R5,R6 são, independentemente, H, F, Cl, Br, metila, CHF2 ou CF3, na subfórmula 11 R1, R2, R3', R3", R4, R8 são H, R5 é Br, metila, CHF2 ou CF3, R6 é F, Cl ou CF3, R7 é H ou F, na subfórmula 12 R1, R2, R4, R é H, R3' é F, ou metila, R3" é H R5 é Br, metila, CF3 ou CHF2 R6é F, Cl ou CF3, R7é H ou F, e os resíduos remanescentes têm o significado indicado pa- ra a fórmula (I).

[0029] Os compostos da Fórmula (I), Fórmula (II), Formula (I') e Fórmula (II') pode ter um ou mais centros de quiralidade. Eles podem, portanto, ocorrer em diferentes formas enantioméricas e estar na forma racêmica ou opticamente ativa. Portanto, a invenção também se relaciona com as formas opticamente ativas (estereoisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereoisomeros e os solvatos destes compostos.

[0030] Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode divergir, pode ser desejável utilizar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final, ou até mesmo os intermediários podem ser separados nos compostos enantioméricos por medidas de processos químicos ou físicos conhecidas do especialista na técnica ou mesmo utilizados como tal, na síntese.

[0031] No caso de aminas racêmicas, formam-se diastereisômeros a partir da mistura de reação com um agente de resolução opticamen- te ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos op- ticamente ativos, tais como as formas R e S do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido máli- co, ácido láctico, aminoácidos adequadamente N-protegido, (por exemplo, N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônico opticamente ativos. Também é vantajosa a resolução cromatográfica enantiomérica, com o auxílio de um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados imobilizados sobre sílica- gel). Eluentes apropriados para este propósito são misturas de solventes alcoólicos ou aquosos, tais como, por exemplo, hexa- no/isopropanol/acetonitrila, por exemplo, na razão de 82:15:3. Um mé- todo preferido para a resolução de racematos que contêm grupos éster (por exemplo, ésteres de acetila) é a utilização de enzimas, em especial, esterases.

[0032] Os compostos da presente invenção podem estar sob a forma de um composto profármaco. "Composto profármaco" significa um derivado que é convertido em um composto biologicamente ativo de acordo com a presente invenção sob condições fisiológicas no corpo vivo, por exemplo, por oxidação, redução, hidrólise, ou similares, cada uma das quais é realizada enzimaticamente, ou sem envolvimento de enzimas. Exemplos de profármacos são compostos em que o grupo amino em um composto da presente invenção é acilado, alquilado ou fosforilado, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, piva- loiloximetilamino ou em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fos- forilado ou convertido no borato, por exemplo, acetilóxi, palmitoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi ou em que o grupo carboxila é esterificado ou amidado, ou em que um grupo sulfidrilo forma uma ponte de dissulfeto com uma molécula transportadora, por exemplo, um peptídeo, que libera o fármaco seletivamente a um alvo e/ou para o citossol de uma célula. Esses compostos podem ser produzidos a partir de compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos. Outros exemplos de profármacos são compostos, em que o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertida em um grupo alquil-, aril-, colina-, amino, éster aciloxi- metílico, éster linolenoílico.

[0033] Os metabolitos dos compostos da presente invenção estão também dentro do âmbito da presente invenção.

[0034] Onde possa ocorrer o tautomerismo, como por exemplo, tautomerismo cetoenólico, dos compostos da presente invenção ou os seus profármacos, as formas individuais, como por exemplo, a forma ceto ou a forma enol, são reivindicadas separadamente e em conjunto na forma de misturas em qualquer proporção. O mesmo se aplica para os estereoisômeros, por exemplo, enantiômeros, isômeros cis/trans, confôrmeros e similares. Se desejado, os isômeros podem ser separados por métodos bem conhecidos na arte, por exemplo, por cromato- grafia líquida. O mesmo se aplica para os enantiômeros, por exemplo, utilizando fases estacionárias quirais. Além disso, os enantiômeros podem ser isolados por conversão em diastereoisómeros, ou seja, o acoplamento com um composto auxiliar enantiomericamente puro, subsequente à separação dos diastereoisomeros resultantes e clivagem do resíduo auxiliar. Como alternativa, qualquer enantiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido a partir de síntese estereosseletiva utilizando materiais de partida opticamente puros.

[0035] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal ou solvato de um sal, ou um solvato desse sal farmaceuti- camente aceitável. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos far- maceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos. Nos casos em que os compostos da presente invenção contêm um ou mais grupos ácidos ou básicos, a presente invenção também compreende seus correspondentes sais far- maceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis, em particular, seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos da presente invenção contendo grupos ácidos podem estar presentes na forma de sal, e podem ser utilizados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metais alcalinos, sais de metais alcalinoterrosos ou como sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas, tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos básicos, ou seja, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes na forma de sal, e podem ser utilizados de acordo com a invenção na forma dos seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos apropriados incluem o cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, acido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfô- nico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenil- propiônico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, e outros ácidos conhecidos do perito na técnica. Caso os compostos da presente invenção contenham simultaneamente, grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwit- teríons). Os sais respectivos podem ser obtidos por métodos habituais que são conhecidos por um perito na técnica, por exemplo por contato destes com um ácido orgânico ou inorgânico ou base em um solvente ou dispersante, ou por troca de ânion ou troca de cátions com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido a baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para utilização em produtos farma-cêuticos, mas que podem ser utilizados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuti- camente aceitáveis.

[0036] O termo "solvatos farmaceuticamente aceitáveis" significa formas de adição de solventes que contêm quantidades estequiométri- cas ou não estequiométricas de solvente. Muitos compostos têm uma tendência a reter uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Por exemplo, se o solvente for a água o solvato formado é um hidrato, por exemplo, um mono- ou di-hidratato. Quando o solvente é um álcool, o solvato formado é um alcoolato, por exemplo, um metanolato ou etanolato. Se o solvente for um éter, o solvato formado é um eterato, por exemplo, ete- rato de dietila.

[0037] Por conseguinte, os itens a seguir também estão de acordo com a presente invenção: a) todos os estereoisômeros ou tautômeros dos compostos incluindo suas misturas em todas as proporções, b) profármacos dos compostos, ou estereoisômeros ou tautômeros desses profármacos, c) solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos e dos itens mencionados em (a), (b) e (c).

[0038] Deve ser entendido que, todas as referências aos compos tos acima e a seguir, pretendem incluir esses itens, em particular, sol- vatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou solvatos farma- ceuticamente aceitáveis de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0039] Além disso, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo compostos da presente invenção, como um ingrediente ativo em conjunto com um veículo farmaceutica- mente aceitável.

[0040] "Composição farmacêutica" significa um ou mais ingredien tes ativos, e um ou mais ingredientes inertes que constituem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da complexação, combinação, ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou a partir de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0041] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender adicionalmente um ou mais de outros compostos como ingredientes ativos, tais como um ou mais compostos adicionais da presente invenção, ou um composto profármaco ou outros inibidores de p70S6K.

[0042] As composições farmacêuticas incluem composições ade quadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal), ou administração nasal, embora a via mais apropriada em qualquer caso, vai depender da natureza e gravidade das condições a serem tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.

[0043] Em uma modalidade, os referidos compostos e composi ções farmacêuticas são para o tratamento de câncer, tais como câncer de cérebro, pulmão, cólon, epidermoide, células escamosas, da bexiga, gástrico, pancreático, da mama, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovário, próstata, colorretal, útero, retal, esofágico, testicular, ginecológico, câncer da tiroide, melanoma, malignidades hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia mieló- gina crônica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi, ou qualquer outro tipo de tumores sólidos ou líquidos. De preferência, o câncer a ser tratado é escolhido dentre câncer de mama, câncer colorretal, do pulmão, próstata ou pancreático ou glioblastoma.

[0044] A invenção também se refere à utilização de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças hiperproliferativas relacionados com a hiperati- vidade dos p70S6K, bem como doenças moduladas pela cascata de p70S6K em mamíferos, ou distúrbios mediados por proliferação aberrante, como câncer e inflamação.

[0045] A invenção também se refere a um composto ou composi ção farmacêutica para o tratamento de uma doença relacionada com vasculogênese ou angiogênese em um mamífero compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, profármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0046] Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica ou composto se destina ao tratamento de uma doença selecionada dentre o grupo consistindo de angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, aterosclerose, doenças da pele tais como psoríase, eczema, e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade e a degeneração macular relacionada à idade.

[0047] Esta invenção também diz respeito a um composto ou composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anormal em um mamífero, compreendendo uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, em combinação com uma quantidade de um outro terapêutico anticâncer, em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou profármaco, e do quimioterapêutico são em conjunto, eficazes na inibição do crescimento celular anormal. Muitos terapêuticos anticancer são atualmente conhecidos na técnica. Em uma modalidade, a terapêutica anticancer é um agente quimioterapêutico selecionado a partir do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti- hormônios, inibidores da angiogênese e antiandrógenos. Em uma ou- tra modalidade, a terapêutica anticâncer se trata de um anticorpo selecionado a partir do grupo consistindo de bevacizumab, anticorpos específicos para CD40, chTNT-1/B, denosumab, zanolimumab, anticorpos específicos para IGF1-R, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab e cetuximab. Em ainda outra concretização da terapêutica anticâncer tem-se um inibidor de outra proteína quinase, como Akt, Axl, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (também conhecido como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, c-kit, bRar, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 e Erk.

[0048] A presente invenção se refere ainda a um método para ini bir o crescimento celular anormal em um mamífero ou tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um seu sal ou solvato ou seu profármaco farmaceuticamente aceitável, em combinação com terapia de radiação, em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou profármaco, estão em combinação com a terapia de radiação eficaz na inibição do crescimento celular anormal ou tratamento do distúrbio hiperproliferativo em um mamífero. As técnicas para a administração de terapia de radiação são conhecidas na arte, e estas técnicas podem ser usadas na terapia combinada aqui descrita. A administração de um composto da invenção nesta terapia combinada pode ser determinada como aqui descrito. Acredita- se que os compostos da presente invenção podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação com a finalidade de morte e/ou inibição do crescimento dessas células.

[0049] Assim, a presente invenção se refere ainda a um método para sensibilização de células anormais em um mamífero com tratamento de radiação compreendendo a administração ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou um seu solvato ou profármaco, cuja quantidade é eficaz na sensibilização de células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para a determinação de quantidades eficazes desses compostos aqui descritos. A invenção também se refere a um método para inibir o crescimento celular anormal em um mamífero compreendendo uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, um seu profármaco, ou um seu derivado isotopicamente rotulado, e uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas a partir de agentes anti-angiogênese, inibidores da transdução de sinal e agentes antiproliferativos.

[0050] Na prática, os compostos da presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos comuns pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e similares. No caso de preparações líquidas orais, qualquer dos meios farmacêuticos comuns, podem ser empregados, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e outros. No caso de preparações sólidas orais, a composição pode tomar formas tais como, por exemplo de pós, cápsulas duras e moles e comprimidos, sendo preferidas as preparações orais sólidas sobre as preparações líquidas.

[0051] Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso esse em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas ou não aquosas. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 porcento do composto ativo. A percentagem de composto ativo nessas composições pode, variar, obviamente, podendo convenientemente ficar entre cerca de 2 porcento até cerca de 60 porcento do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem eficaz será obtida. Os compostos ativos podem também ser administrados intranasalmente como, por exemplo, gotas líquidas ou pulverização.

[0052] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e afins podem ainda conter um aglutinante tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico, um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algíni- co, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, e um agente edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, esta pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo graxo.

[0053] Vários outros materiais podem estar presentes como reves timentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante tal como aroma de cereja ou de laranja.

[0054] Os compostos da presente invenção podem ainda ser ad ministrados por via parenteral. As soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um surfactante tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de microrganismos.

[0055] As formas farmacêuticas adequadas para utilização injetá vel incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a forma deve ser estéril, devendo ser fluida até o ponto em que exista facilidade de uso de seringas. Deve ser estável sob as condições de fabrico e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microrganismos tais como bactérias e fungos. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas adequadas, e óleos vegetais.

[0056] Qualquer via de administração adequada pode ser empre gada para fornecer a um mamífero, especialmente um humano, uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, pode-se empregar formas oral, retal, tópica, parentérica, ocular, pulmonar, nasal, e similares. As formas de dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis, e similares. De preferência os compostos da presente invenção são administrados por via oral.

[0057] A dosagem eficaz de ingrediente ativo empregado pode va riar dependendo do composto particular empregado, do modo de ad-ministração, da condição a ser tratada e da severidade da condição a ser tratada. Tal dosagem pode ser determinada de imediato por um perito na técnica.

[0058] Quando do tratamento ou prevenção das doenças mencio nadas acima e abaixo, para as quais os compostos da presente invenção são indicados, em geral, são obtidos resultados satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados a uma dosagem diária de desde cerca de 0,01 miligrama até cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do animal, de preferência administrada como uma dose única diária. Para a maioria dos mamíferos de grande porte, a dosagem diária total é desde cerca de 0,1 miligramas a cerca de 1000 miligramas, de preferência entre cerca de 0,2 miligrama e cerca de 50 miligramas. No caso de um ser humano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente desde cerca de 0,2 mi-ligramas a cerca de 200 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para proporcionar a ótima resposta terapêutica.

[0059] A invenção também se refere a um conjunto (kit) composto por embalagens separadas de a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, e b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo do medicamento adicional.

[0060] O conjunto compreende os recipientes apropriados, tais como caixas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e os seus estereoisômeros, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo do medicamento adicional em uma forma dissolvida ou liofilizada. Seção Experimental

[0061] Algumas abreviações que podem aparecer nesta aplicação são as seguintes: Abreviaturas

[0062] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes Esquemas e Exemplos, utilizando materiais apropriados, sendo ainda exemplificados por meio dos seguintes exemplos específicos. Além disso, utilizando os procedi-mentos aqui descritos, em conjunto com habilidades comuns na técnica, os compostos adicionais da presente invenção aqui reivindicados podem ser facilmente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem, no entanto, ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos ilustram ainda detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Os peritos na técnica compreenderão prontamente que variações conhecidas das con-dições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas na preparação destes compostos.

[0063] Os presentes compostos são geralmente isolados na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritos acima. As bases de amina livre correspondentes aos sais isolados po-dem ser geradas por neutralização com uma base adequada, tal como bicarbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e a extração da base isenta de amina liberada em um solvente orgânico, seguido por evaporação. A base isenta de amina, isolada deste modo, pode ser ainda convertida em um outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido pela adição de um ácido apropriado e subsequente evaporação, precipitação ou cristalização.

[0064] A invenção será ilustrada, mas não limitada, com referência às concretizações específicas descritas nos esquemas e exemplos se-guintes. Salvo indicação em contrário nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado como descrito acima. A menos que especificado em contrário, todos os materiais de partida são obtidos a partir de fornecedo-res comerciais, sendo usados sem purificações adicionais. Salvo indica-ção em contrário, todas as temperaturas são expressas em °C e todas as reações são conduzidas à temperatura ambiente. Os compostos foram purificados por cromatografia em sílica ou por HPLC preparativa.

[0065] A presente invenção também se relaciona a processos para a fabricação de compostos de Fórmula (I) de acordo com os esquemas a seguir descritos e exemplos de operação. Procedimentos Sintéticos Gerais

Esquema 1

[0066] Cloridrato de aminoálcool foi tratado com dicarbonato de di- terc-butila na presença de hidróxido de sódio 2N e terc-butanol como o solvente, rendendo o aminoálcool A Boc-protegido. A ciclização com clo-reto de tionila para o intermediário sulfóxido foi seguida por oxidação com periodato de sódio na presença de catalisador de rutênio para dar o in-termediário cíclico B. O ataque nucleofílico de B com uma fração azetidi- na e desproteção in situ de Boc com ácido clorídrico/metanol rendeu o intermediário C, ou seja, sal di-cloridrato da amina desejada.

Esquema 2

[0067] O refluxo do ácido 2-aminoisoftálico substituído foi tratado com formaldeído a 185°C por 4 horas. O tratamento subsequente com hidróxido de amônio concentrado rendeu um intermediário ácido qui- nazolina carboxílico. A esterificação com metanol e ácido sulfúrico sob condições de refluxo rendeu o éster metílico que foi convertido no éster metílico do ácido 4-cloro-quinazolina carboxílico D mediante tratamento com oxicloreto fosforoso e DIEA na presença de um catalisador de transferência de fase.

Esquema 3

[0068] O derivado 4-cloro 3-quinazolina D foi reagido com o sal intermediário C de di-cloridrato de amina na presença de base de Hu- nig's para proporcionar o intermediário éster quinazolina metílico. A amonólise do grupo éster com solução de amoníaco/metanol 7N rendeu a carboxamida E.

[0069] Portanto, a presente invenção também se refere a um pro cesso para a fabricação de compostos de Fórmula (I), em que LG é um grupo de partida, e os substituintes restantes têm o significado como indicado para a Fórmula (I), em que um composto de Fórmula (V)

é reagido com um composto de Fórmula (IV)

para dar o composto éster carboxílico de Fórmula (III)

que é a seguir convertido em um composto carboxamida de Fórmula (I).

[0070] De preferência, LA é metila, etila, isopropila ou terc-butila, mais preferivelmente metila. Os grupos de partida adequados, são por exemplo, Cl, Br, I, mesilato, tosilato, fenilsulfonato ou trifluoracetato. De preferência, LG é Cl. Síntese Detalhada

Amino-álcool Boc-protegido (A)

[0071] Uma mistura de cloridrato de amino álcool (192,22 mmols) e dicarbonato de di-t-butila (262,63 mmols, 1,37 eq.) foi suspenso em t-BuOH (250 mL, 6,25 volumes) e depois tratou-se com NaOH aquoso 2 N (120 mL, 240 mmols). Os conteúdos foram aquecidos até 75°C (observando-se uma imediata efervescência) durante 4 horas. A tem-peratura interna foi então reduzida para 50°C, e os conteúdos foram adicionados à água (2 L) com agitação vigorosa. Após 15 minutos, forma-se um sólido branco puro (A) precipitado, e os conteúdos foram arrefecidos até 5°C, antes da filtração. O sólido coletado foi lavado com água (0,5 L) e secou-se sob vácuo a 35°C durante 18 horas (9099% de rendimento).

Sulfona cíclica (B)

[0072] Uma solução de cloreto de tionila (184,42 mmols, 2,5 eq.) em CH3CN (25 mL) foi arrefecida a -40°C, antes da adição gota a gota de A (73,60 mmols) em CH3CN (100 mL). A temperatura interna foi mantida a -40°C durante a adição. Adicionou-se piridina (372,94 mmols, 5 eq.), e a suspensão espessa foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente (ao longo de 2-3 h). O conteúdo tornou-se uma solução amarela que, eventualmente, tornou-se um tom de verde. Nesse momento, os conteúdos foram concentrados até um resíduo verde ou amarelo, que foi suspenso em EtOAc (200 mL) e filtrados sobre um tampão de sílica-gel (250 cm3, equilibrado em EtOAc). A filtração continuou até que o material ativo UV não fosse mais detectado. O filtrado resultante (~700 mL) foi concentrado e de novo concentrado a partir de CH3CN (2 x 50 mL) e secou-se sob vácuo durante 16 horas para remover a piridina residual. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em CH3CN (170 mL), tratado com cloreto de rutênio(lll) hidratado (8,0 mmols, 0,11 eq.), seguido de periodato de sódio (88,32 mmols, 1,2 eq.), e H2O (170 mL). A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Nesse momento, os conteúdos foram diluídas com EtOAc (300 mL) e H2O (300 mL), e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, concentrados por evaporação rotativa e secou-se sob vácuo durante 16 horas para se obter B, como um sólido castanho (82-89%). A segunda extração não rendeu produto adicional.

Dicloridrato de feniletanamina azetidina (C)

[0073] Uma suspensão de B (52,52 mmols) em CH3CN (100 mL) foi tratada com azetidina (65,67 mmols, 1,25 eq.), e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente durante 30-60 minutos. Precipitou um sólido, que foi filtrado, lavado com MeOH e acetona (100 mL) e secou-se sob vácuo durante duas horas para proporcionar o intermediário azetidina feniletanamina Boc-protegido (60-77%) na forma de um sólido branco.

[0074] Uma suspensão do intermediário azetidina feniletanamina protegido por Boc (38,61 mmols) em MeOH anidro (50 mL) foi tratada com 2,0 M de HCl em éter dietílico (200 mmols, ~5 eq.), e os conteúdos foram agitados à temperatura ambiente. A dissolução ocorreu, seguido por precipitação de um sólido. Após 3 horas, o sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico (100 mL) e secou-se sob vá- cuo durante duas horas para se obter C, como um sólido branco ou esbranquiçado (69-75%).

4-Cloroquinazolina-8-carboxilato (D) Ácido 4-OXO-4H-3,1 -benzoxazina-8-carboxílico

[0075] Uma fração de ácido 2-aminoisoftálico (50,0 g; 276,0 mmols) e formaldeído (250,0 mL; 5,00 V) foram combinados e aquecidos a 140°C durante 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e destilada sob alto vácuo no evaporador rotativo. O formaldeído remanescente foi removido por destilação azeotró- pica com tolueno. O resíduo foi misturado com éter etílico, filtrou-se, e o sólido foi seco sob vácuo para proporcionar o intermediário desejado (50,3 g, 89% de rendimento). Ácido 4-oxo-3,4-di-hidro-8-carboxílico

[0076] O derivado ácido 4-oxo-4H-3,1-benzoxazina-8-carboxílico (51,5 g, 251,26 mmols) foi dissolvido em NH4OH (360,0 mL; 6,98 V; solu-ção a 28%). Adicionou-se acetato de amônio (77,5 g, 1,005 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante duas horas. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e diluiu-se com MeOH (40 mL) depois aqueceu-se durante 72 horas a 80°C em um frasco de pressão. A mistura de reação foi concentrada no evaporador rotativo, em seguida, arrefeceu-se em gelo e filtrou-se. O sólido foi seco sob vácuo para proporcionar o produto desejado (33,5 g, 65% de rendimento). 4-Oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8-carboxilato de metila

[0077] O derivado ácido 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8 carboxílico (28,2 g, 138,11 mmols) foi dissolvido em MeOH seco (1000 mL). Adici-onou-se ácido sulfúrico (29,4 mL; 552,44 mmols) gota a gota à mistura de reação sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante a noite, arrefecida até temperatura ambiente, e depois concentrada. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer o in-termediário desejado na forma de um sal de sulfato. O sal de sulfato (40,6 g, 128,36 mmols) foi tratado com K2CO3 (8,87 g, 64,18 mmols) em H2O (100mL). Com a dissolução, formou-se um precipitado esbranquiçado. Adicionou-se mais água (100 mL), e o pH foi ajustado entre 6 e 7. O sólido esbranquiçado foi filtrado, lavado com H2O (150 mL), e secouse sob vácuo para proporcionar o intermediário desejado (17,90 g, 64% de rendimento). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (250 mL) para fornecer um outro produto: 1,10 g (4% de rendimento). 4-Cloro-2-metil-quinazolina-8-carboxilato de metila

[0078] Uma suspensão de 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-8- carboxilato de metila (48,97 mmols) e de cloreto de benziltrietilamônio (195,99 mmols) em CH3CN seco (25 mL) foi tratada com DIEA (9 mL, 6,68 g, 51 0,68 mmols) e agitou-se enquanto POCl3 (40 mL, 65,80 g, 429,14 mmols) era lentamente adicionado ao frasco. Os conteúdos foram aquecidos até 90°C durante 30 minutos, arrefecendo-se a - 50°C, e lentamente vertidos em NaOH aquoso a 2N (400 mL, 1,600 mmol) e água (400 mL) sendo arrefecidos em um banho de aceto- na/gelo seco (gelo formado no frasco). O sólido branco que precipitou foi filtrado, lavado com 10% de solução aquosa de K2CO3 (100 mL), e a torta resultante foi seca sob vácuo a 35°C durante 19 h, para fornecer D como um sólido esbranquiçado (8,10 g, 36,38 mmols, 74%).

Azetidina quinazolina carboxamida (E)

[0079] Uma suspensão de C (17,63 mmols) e sulfato de sódio (52,89 mmols, 3 eq.) em CH3CN (10V) foi tratada com DIEA (105,77 mmols, 6 eq.), e os conteúdos foram agitados durante 10 minutos, antes da adição de D (17,63 mmols, 1 eq.) A agitação continuou durante 2-3 horas a 45-60°C, e MeOH (20 mL) foi adicionado ao frasco para resfriamento brusco da reação. Os conteúdos foram concentrados até à secura, sendo nova-mente concentrados a partir de MeOH (3 x 100 mL). O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (20 mL) e transferido para um recipiente de pressão. O conteúdo do recipiente de pressão foi concentrado até secura, antes da adição de NH3 7N em MeOH (100 mL). Os conteúdos foram em seguida aquecidos a 60°C, e a agitação foi continuada durante 18 horas. Nesse momento, os conteúdos foram concentrados em um resíduo que foi suspenso em EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água. A camada de água foi extraída várias vezes com EtOAc até que todo o composto estivesse na camada orgânica. Os orgânicos combinados fo-ram secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo resultante foi ainda purificado por precipitação a partir de metanol ou de misturas de MeOH/acetona (30-50%). Metodologia Analítica

[0080] A LC/MS analítica foi realizada utilizando os seguintes três métodos:

[0081] Método A: Uma coluna Discovery C18, 5 μm, 3 x 30 mm foi utilizada a uma velocidade de fluxo de 400 μL/min, loop de amostra 5 μL, fase móvel: (A) água com 0,1% de ácido fórmico, a fase móvel, (B) de metanol com ácido fórmico a 0,1%, os tempos de retenção são dados em minutos. Detalhes do método: (I) é realizado em uma Quaternary Pump G1311A (Agilent) com detector de diodos UV/VIS G1315B (Agilent) e Finnigan LCQ Duo detector MS em ESI + modus com detecção de UV a 254 e 280 nM, com um gradiente de 15-95% (B) em um gradiente linear de 3,2 min (II) mantido durante 1,4 minutos a 95% (B) (III) a redução de 95-15% (B) em um gradiente linear de 0,1 min (IV) mantido por 2,3 min a 15% (B).

[0082] Método B: Uma coluna Waters Symmetry C18, 3,5 μm, 4,6 x 75 mm a uma taxa de fluxo de 1mL/min, ciclo de amostra 10 μL, fase móvel (A) água, com 0,05% de TFA, fase móvel (B ) é ACN com TFA a 0,05%, com tempos de retenção dados em minutos. Detalhes do Método: (I) é operado em uma Binary Pump G1312A (Agilent) com detector de díodos UV/Vis G1315B (Agilent) e Agilent G1956B (SL) detector de MS em modo ESI + com detecção por UV a 254 e 280 nM, com um gradiente de 20-85% (B) em um gradiente linear de 10 minutos (II) mantido por 1 minuto a 85% (B) (III) diminuição de 20-85% (B) em um gradiente linear de 0,2 min (IV) mantido por 3,8 minutos, a 20% (B).

[0083] Método C: Gradiente: 4,2 min/fluxo: 2 mL/min 99:01 - 0:100 de água + 0,1% (vol.) TFA; acetonitrila + 0,1% (vol.) TFA; 0,0-0,2 min: 99:01; 0,2-3,8 min: 99:01 -> 0:100; 3,8-4,2 min: 0:100; Coluna: De-sempenho Chromolith RP18e, 100 mm de comprimento, 3 mm de di-âmetro; comprimento de onda: 220nM. HPLC quiral analítica

[0084] A HPLC Quiral Analítica foi realizada utilizando uma coluna Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd. em um sistema Agilent Série 1100. O método usou um volume de injeção de 5,0 μL, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min de 100% de metanol durante 15 minutos a 25°C, e detecção por UV a 254 e 280 nM. HPLC preparativa

[0085] A HPLC preparativa foi realizada utilizando, quer uma colu na Waters Atlantis dC18OBD® 10μM (30 X 250 mm) ou uma coluna Waters Sunfire Preparação C18 OBD 10 μM (30 X 250 mm). As colunas foram usadas a uma taxa de fluxo de 60 mL/min em uma Waters Prep LC 4000 equipada com um sistema de ciclo de amostra (10 mL) e um detector ISCO UA-6 UV/Vis. A fase móvel foi retirada a partir de dois reservatórios de solvente contendo (A) água e (B) acetonitrila de grau HPLC. Uma operação típica preparativa utilizou um gradiente linear (por exemplo, 0-60% do solvente B durante 60 min). Exemplos

[0086] Os exemplos operacionais a seguir apresentados destinam- se a ilustrar concretizações particulares da invenção, mas não preten-dem, de modo algum, limitar o âmbito da especificação ou das reivin-dicações. Exemplo dos Compostos de acordo com a Fórmula (I)

Amida do ácido 4-(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-fluorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (1) IC50 p70S6K [nM]: 5,6 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 70 Akt1 IC50 [nM]: 22 Aurora B IC50 [nM]: 45 Relação inibidora Aurora B/p70S6K: 28

[0087] O Exemplo 1 foi preparado de acordo com a síntese geral e A-E de partida com (S)-2-amino-2-(3-flúor-fenil)-etanol. LC-MS [366 (M +1)]

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-clorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (2) IC50 p70S6K [nM]: 1,1 PS6 MDA-MB-468 [nM]: 16 Akt1 IC50 [nM]: 10 Aurora B IC50 [nM]: 47

[0088] O Exemplo 2 foi preparado seguindo a síntese geral de A-E de partida com (S)-2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etanol. LCMS [381,9 (M +1)].1 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,91 (2H), 2,75 (1H), 2,95 (1H), 3,15 (4H), 5,43 (1H), 7,30 (2H), 7,50 (1H),7,68 (1H), 7,79 (1H), 7,98 (1H), 8,53 (1H), 8,54 (2H), 8,58 (1H), 10,30 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-fluorofenil)-etilamino- quinazolina-8-carboxílico (3) IC50 p70S6K [nM]: 7,8 PS6 MDA-MB-468 [nM]: 103 Akt1 IC50 [nM]: 23 Aurora B IC50 [nM]: 41

[0089] O Exemplo 3 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E de partida com (S)-2- amino-2-(4-fluorofenil)-etanol. LCMS [366,2 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,92 (2H), 2,71 (1H), 2,99 (1H), 3,14 (4H), 5,44 (1H), 7,14 (2H), 7,49 (2H); 7,67 (1H), 7,83 (1H), 8,53 (1H), 8,57 (1H), 8,73 (2H), 10,34 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidina-1-il-1-(3,4-diflúor-fenil)etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (4) IC50 p70S6K [nM]: 1,2 PS6 MDA-MB-468 [nM]: 74 AKT1 IC50 [nM]: 4,1 Aurora B IC50 [nM]: 56

[0090] O Exemplo 4 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E de partida com (S)-2-amino-2-(3,4-diflúor-fenil)-etanol. LCMS [384,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm) 1,92 (2H), 2,75 (1H), 2,93 (1 H), 3,15 (4H), 5,43 (1H), 7,34 (2H), 7,53 (1H), 7,68 (1H), 7,81 (1H), 8,58 (4H), 10,30 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3- trifluormetilfenil)etilamino] quinazolina-8 carboxílico (5) IC50 p70S6K [n]: 0,9 PS6 MDA-MB-468 [nM]: 11 Akt1 IC50 [nM]: 1,4 Aurora B IC50 [nM]: 100 O Exemplo 5 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E de partida com (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- etanol. LCMS [450,10 (M +1)].1H RMN (DMSO-d6, ppm) 1,92 (2H), 2,74 (1 H), 2,94 (1 H), 3,15 (4H), 5,45 (1 H), 7,67 (2H), 7,76 (1 H), 7,78 (1 H), 7,79 (1 H), 8,54 (3H), 8,75 (1 H), 10,27 (1H).

Amida do ácido 4[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-flúor-5-trifluorometilfenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (6) IC50 p70S6K [nM]: 2,3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 98 Akt1 IC50 [nM]: 9,1 Aurora B IC50 [nM]: 270

[0091] O Exemplo 6 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3-flúor-5-trifluorometilfenil)-etanol. LCMS [434,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,92 (2H), 2,73 (1H), 2,93 (1H), 3,19 (4H), 5,51 (1H), 7,51 (1H), 7,70 (2H), 7,82 (1H), 8,54 (3H), 8,73 (1H), 10,27 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-cloro-4-fluorofenil)- etilamino]quina-zolina-8-carboxílico (7) IC50 p70S6K [nM]: 1,3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 1,3 Akt1 IC50 [mM]: 12 Aurora B IC50 [nM]: 58

[0092] O Exemplo 7 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3-cloro-4-fluorfenil)-etanol. LCMS [400,10 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6) ppm) 1,91 (2H), 2,72 (1H), 2,94 (1H), 3,16 (4H), 5,41 (1H), 7,38 (1H), 7,47 (1 H), 7,68 (2H), 7,81 (1H), 8,58 (4H), 10,29 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-bromofenil)-etilamino]- qui- nazolina-8-carboxílico (8) IC50 70SgK [nM] = 1,6 PS6 MDA-MB-468 [MM]: 39 Akt1 IC50 [nM]: 48 Aurora B IC50 [nM]: 65 O Exemplo 8 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-bromo-fenil)-etanol. LCMS [427,10 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-trifluorometil-fenil)-etilamino quinazolina-8-carboxílico (9) IC50 p70S6K [nM]: 0,8 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 10,0 Akt1 IC50 [nM]: 17 Aurora B IC50 [nM]: 260

[0093] O Exemplo 9 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-trifluormetil-fenil)-etanol. LCMS [416,15 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (10) IC50 p70S6K [nM]: 1 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 36 Akt1 IC50 [nM]: 21 Aurora B IC50 [nM]: 43

[0094] O Exemplo 10 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-etanol. LCMS [382,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6 ppm) 1,91 (2H), 2,71 (1 H), 2,96 (1 H), 3,15 (4H), 5,40 (1 H), 7,36 (2H), 7,46 (2H), 7,67 (1 H), 7,79 (1 H), 8,51 (1 H), 8,57 (1 H), 8,62 (2H), 10,30 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-cianofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (11) IC50 p70S6K [nM]: 3,3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 382 AKT1 IC50 [nM]: 270 Aurora B IC50 [nM]: 690

[0095] O Exemplo 11 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de 3-((S)-1-amino-2-hidróxi-etil)-benzonitrila. LCMS [373,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm) 1,9200 (2H), 2,7371 (1 H), 2,9724 (1 H), 3,1720 (4H), 5,4625 (1 H), 7,5225 (1 H), 7,7136 (2H), 7,7961 (2H), 7,9454 (1 H), 8,5327 (1 H), 8,5828 (1 H), 8,6154 (1 H), 8,7316 (1 H), 10,2982 (1 H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-metoxifenil)-etilamino]- qui- nazolina-8-carboxílico (12) IC50 p70S6K [nM]: 4,4 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 204 Akt1 IC50 [nM]:250 Aurora B IC50 [nM]: 67

[0096] O Exemplo 12 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(3-metóxi-fenil)-etanol. LCMS [373,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,92 (2H), 2,69 (1H), 2,98 (1H), 3,16 (4H), 3,72 (3H), 5,44 (1H), 6,81 (1H), 7,03 (2H ), 7,23 (1H), 7,66 (1H), 7,83 (1H), 8,52 (2H), 8,67 (2H), 10,34 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-bromofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (13) IC50 p70S6K [nM]: 0,3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 25,0 Akt1 IC50[nM]: 5 Aurora B IC50 [nM]: 17

[0097] O Exemplo 13 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(3-bromo-fenil)-etanol. LCMS [427,10 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6) ppm) 1,91 (2H), 2,75 (1H), 2,97 (1H), 3,15 (4H), 5,41 (1H), 7,25 (1H), 7,45 (2H), 7,67 (2H), 7,84 (1H), 8,53 (1H), 8,54 (1H), 8,61 (1H), 8,63 (1H), 10,31 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2-flúor-4-clorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (14) IC50 p70S6K [nM]: 1.1 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 86,0 AKT1 IC50 [nM]: 25 Aurora B IC50 [nM]: 69

[0098] O Exemplo 14 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-etanol. LCMS [400,10 (M +)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm) 1,93 (2H), 2,71 (1 H), 2,99 (1 H), 3,15 (4H), 5,62 (1 H), 7,23 (1 H), 7,39 (1 H ), 7,54 (1 H), 7,68 (1 H), 7,82 (1 H), 8,53 (1 H), 8,58 (1 H), 8,69 (2H), 10,27 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2,4-difluorofenil)-etilamino]- quinazo-lina-8-carboxílico (15) IC50 p70S6K [nM]: 6 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 144 Akt1 IC50 [nM] : 84 Aurora B IC50 [nM]: 200

[0099] O Exemplo 15 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(2,4-diflúor-fenil)-etanol. LCMS [384,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm) 1,92 (2H), 2,69 (1H), 2,99 (1H), 3.17 (4H), 5,66 (1H), 7,04 (1H), 7,21 (1H), 7,56 (1H ), 7,69 1H), 7,84 (1H), 8,53 (1H), 8,53 (1H), 8,63 (2H), 10,29 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2,6-difluorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (16) IC50 p70S6K [nM]: 5,4 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 183 Akt1 IC50 [nM]: 91 Aurora B IC50 [nM]: 170

[00100] O Exemplo 16 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(2,6-diflúor-fenil)-etanol. LCMS [384,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,92 (2H), 2,69 (1H), 2,99 (1H), 3,17 (4H), 5,65 (1H), 7,01 (2H), 7,31 (1H), 7,66 (1H ), 7,83 (1H), 8,53 (1H), 8,56 (1H), 8,71 (2H), 10,27 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (17) IC50 p70S6K [nM]: 2,3 ps6 MDA-B-468 [nM]: 8 Akt1 IC50 [nM]: 3,7 Aurora B IC50 [nM]: 130

[00101] O Exemplo 17 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-etanol. LCMS [450,10 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2.4.5-trifluorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (18) IC50 p70S6K [nM]: 3,8 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 85,0 Akt1 IC50 [nM]: 36 Aurora B IC50 [nM]: 220

[00102] O Exemplo 18 foi preparado seguindo a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(2,4,5-tri-fluorfenil)-etanol. LCMS [384,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6) ppm) 1,93 (2H), 2,72 (1H), 2,96 (1H), 3,17 (4H), 5,66 (1H), 7,55 (1H), 7,69 (1 H), 7,70 (1H), 7,85 (1H), 8,55 (1H), 8,56 (2H), 10,28 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2,3,4-trifluorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (19) IC50 p70S6K [nM]: 2,1 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 62,0 Akt1 IC50 [nM]: 23 Aurora B IC50 [nM]: 360

[00103] O Exemplo 19 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(2,3,4-trifluorfenil)-etanol. LCMS [384,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,91 (2H), 2,75 (1H), 2,99 (1H), 3,16 (4H), 5,66 (1H), 7,26 (1H), 7,37 (1H), 7,77 (1H), 7,84 (1H), 8,55 (2H), 8,71 (1H), 8,79 (1H), 10,26 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(1-benzo[1,3]dioxol)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (20) IC50 p70S6K [nM]: 1,7 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 68 Akt1 IC50 [nM]: 120 Aurora B IC50 [nM]: 300

[00104] O Exemplo 20 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-benzo[1,3] dioxol-5-il-etanol. LCMS [392,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,92 (2H), 2,68 (1H), 2,97 (1H), 3,13 (4H), 5,38 (1H), 5,95 (2H), 6,84 (1H), 6,90 (1H), 7,06 (1H), 7,66 (1H), 7,84 (1H), 8,54 (m, 4H), 10,35 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-fenil-etilamino]-quinazolina-8- carboxílico (21) IC50 p70S6K [nM]: 11 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 3100

[00105] O Exemplo 21 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-fenil-etanol LCMS [348,20 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-1-(3-clorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (22) IC50 p70S6K [nM]: 2,4 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 324 Akt1 IC50 [nM]: 72

[00106] O Exemplo 22 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etanol e 3-F-azetidina. LCMS [399,9 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-ciano-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (23) IC50 p70S6K [nM]: 1,3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 29 Akt1 IC50 [nM]: 11 Aurora B IC50 [nM]: 150

[00107] O Exemplo 23 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de 4-((S)-1-amino-2-hidróxi-etil)-benzonitrila. LCMS [373,20 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2-cloro-4-flúor-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (24) IC50 p70S6K [nM]: 8,7 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 1030 Akt1 IC50 [nM]: 77 Aurora B IC50 [nM]: 107

[00108] O Exemplo 24 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(2-cloro-4-flúor-fenil)-etanol. LCMS [400,10 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2-cloro-5-flúor-fenil)-etilamino] quinazolina-8-carboxílico (25) IC50 p70S6K [nM]: 3,1 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 486,0 Akt1 IC50 [nM]: 370 Aurora B IC50 [nM]: 259

[00109] O Exemplo 25 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(2-cloro-5-flúor-fenil)-etanol. LCMS [400,10 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2,5-diflúor-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (26) IC50 p70S6K [nM]: 5,3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 359 Akt1 IC50 [nM]: 98 Aurora B IC50 [nM]: 230

[00110] O Exemplo 26 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(2,5-diflúor-fenil)-etanol. LCMS [384,10 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-trifluorometil-feniletilamino]- quinazolina-8-carboxílico (27) IC50 p70S6K [nM]: 1,4 PS6 MDA-MB-468 [nM]: 56,0 Akt1 IC50 [nM]: 5,6 Aurora B IC50 [nM]: 180

[00111] O Exemplo 27 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3-triflúor-fenil)-etanol. LCMS [416,10 (M +1)]. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,69 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 8,3, 1,4, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6, 1H), 7,73-7,65 (m, 3H), 7,65-7,55 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,52 (d, J = 37,9, 2H), 2,40-2,26 (m, 2H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-cloro-4-trifluorometóxi-fenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (28) IC50 p70S6K [nM]: 2,4 pS6 MDA -MB-468 [nM]: 61,0 Aurora B IC50 [nM]: 690

[00112] O Exemplo 28 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3-cloro-4-trifluorometóxi-fenil)-etanol. LCMS [466,10 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-flúor-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (29) IC50 p70S6K [nM]: 1,6 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 19,0 Akt1 IC50 [nM]: 7,7 Aurora B IC50 [nM]: 75

[00113] O Exemplo 29 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-etanol. LCMS [466,10 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-trifluorometóxi-fenil- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (30) IC50 p70S6K [nM]: 1,7 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 199 Akt1 IC50 [nM]: 187 Aurora B IC50 [nM]: 370

[00114] O Exemplo 30 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-trifluorometóxi-fenil)-etanol. LCMS [432,10 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (31) IC50 p70S6K [nM]: 2,4 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 28 Akt1 IC50 [nM]: 7,3 Aurora B IC50 [nM]: 285

[00115] O Exemplo 31 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-etanol. LCMS [434,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 2,33 (2H), 3,78 (2H), 4,02 (3H), 4,42 (1H), 5,93 (1H), 7,54 (1H), 7,56 (1H), 7,72 ( 1H), 7,86 (1H), 8,57 (3H), 9,07 (1H), 10,14 (2H).

Amida do ácido 4-[(S)-1-(4-cloro-fenil)-2-(3,3-diflúor-azetidin-1-il)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (32) IC50 p70S6K [nM]: 42 pS6 MDA-MB-468 [μM]:> 10 Aurora B IC50 [nM]: 340

[00116] O Exemplo 32 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-etanol e 3,3'-di-flúor- azetidina. LCMS [418,10 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 3,10-3,50 (6H), 5,50 (1H), 7,40 (2H), 7,7 (1H), 7,80 (1H), 8,75 (5H), 10,20 (1 H).

Amida do ácido 4-[(S)-1-(3,4-diflúor-fenil)-2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (33) IC50 p70S6K [nM]: 4,6 Aurora B IC50 [nM]: 210

[00117] O Exemplo 33 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3,4-diflúor-fenil)-etanol e 3-hidróxi- azetidina. LCMS [400,20 (M +1)]. 1H-RMNRMN (MeOH-d4, ppm): 2,90 (3H), 3,18 (1H), 3,60 (2H), 4,30 (1 H), 5,50 (1H), 7,20 (2H), 7,35 (1 H), 7,65 (1H), 8,5 (2H), 8,65 (1 H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-isopropilfenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (34) IC50 p70S6K [nM]: 0,8 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 63

[00118] O Exemplo 34 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-isopropil-fenil)-etanol. LCMS [390,20 (M +1)]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 1,16 (6H), 1,90 (2H), 2,69 (1H), 2,81 (1H), 2,86 (1H), 3,14 (4H), 5,42 (1 H), 7,18 (2H), 7,35 (2H), 7,66 (1H), 7,82 (1H), 8,52 (1H), 8,56 (1H), 8,67 (2H), 10,35 (1H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-carbamoilfenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (35) IC50 p70S6K [nM]: 8.6 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 577

[00119] O Exemplo 35 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(4-carbamoilfenil)-etanol. LCMS [391,20 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-isopropoxifenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (36) IC50 p70S6K [nM]: 400 pS6 MDA-MB-468 [uM]:> 10

[00120] O Exemplo 36 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-isopropóxi-fenil)-etanol. LCMS [406,20 (M +1)].

Amida do ácido 4-](S)-2-azetidin-1-il-1-(3,4,5-trifluorofenil)-etilamino]- quinazo-lina-8-carboxílico (37) IC50 p70S6K [nM]: 2,8 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 130 Akt1 IC50 [nM]: 25 Aurora B IC50 [nM]: 200

[00121] O Exemplo 37 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3,4,5-trifluorofenil)-etanol. LCMS [402,20 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3,5-diflúor-4-metoxifenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (38) IC50 p70S6K [nM]: 1,8 pS6 MDA-B-468 [nM]: 113 Akt1 IC50 [nM]: 140 Aurora B IC50 [nM]: 280

[00122] O Exemplo 38 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3,5-diflúor-4-metoxifenil)-etanol. LCMS [414,20 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-ciano-4-fluorofenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (39) IC50 p70S6K [nM]: 3,3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 246 Akt1 IC50 [nM]: 83 Aurora B IC50 [nM]: 650

[00123] O Exemplo 39 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3-ciano-4-fluorofenil)-etanol. LCMS [391,20 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3,4-diflúor-5- metoxifenil)etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (40) IC50 p70S6K [nM]: 130 pS6 MDA-MB-468 [UM]:> 10 Akt1 IC50 [UM]:> 1 Aurora B IC50 [uM]:> 1

[00124] O Exemplo 40 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S-2-amino-2-(3,4-diflúor-5-metoxifenil)-etanol. LCMS [414,25 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-flúor-4,5-diclorofenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (41)

[00125] O Exemplo 41 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3-flúor-4,5-diclorofenil)-etanol. LCMS [434,20 (M +1)].

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3-metil-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (42) IC50 p70S6K [nM]: 1,6 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 32 Akt1 IC50 [nM]: 23 Aurora B IC50 [nM]: 120

[00126] O Exemplo 42 foi preparado seguindo a síntese geral dos A- E partindo de 2(S)-amino-2-(4-flúor-3-metilfenil)-etanol. LCMS [380,2 (M +1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,33 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 11,3, 4,4 Hz, 2H), 8,59 (dd, J = 7,5, 1 0,3 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42-7,24 (m, 2H), 7,13 - 7,00 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 13,8, 8,8 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 2,99 (dd, J = 11,8, 9,3 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 11,9, 5,4 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,92 (p, J = 6,9 Hz, 2H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3-metóxi-fenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (43) IC50 p70S6K [nM]: 4 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 484 Akt1 IC50 [nM]: 21 Aurora B IC50 [nM]: 69

[00127] O Exemplo 43 foi preparado seguindo a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-flúor-3-metoxifenil) etanol. LCMS [396,2 (M +1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,32 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,70-8,50 (m, 4H), 7,78 (s, 1 H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 1 0,3, 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 5,45 (dd, J = 13,9, 8,5 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,15 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,05-2,93 (m, 1 H), 2,72 (dd, J = 11,9, 5,2 Hz, 1 H), 1,91 (p, J = 6,9 Hz, 2H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-difluorometil-4-fluorofenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (44) IC50 p70S6K [nM]: 1,7 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 41 Akt1 IC50 [nM]: 7,3 Aurora B IC50 [nM]: 75

[00128] O Exemplo 44 foi preparado seguindo a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil) etanol. LCMS [416,2 (M +1)]. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,28 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,70-8,49 (m, 2H), 7,89-7,64 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 11,1, 7,7 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 3,60-2,72 (m, 9H), 1,97 (s, 2H).

Amida do ácido 4-[S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)- etilamino]-6-flúor]-quinazolina-8-carboxílico (45) IC50 p70S6K [nM] : 1,5 pS6 MDA-MB-468 [nM: 33 Akt1 IC50 [nM]: 5,9 Aurora B IC50 [nM]: 290

[00129] O Exemplo 45 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(4-flúor-3-(trifluormetil) fenil)etanol e utilizando o derivado 6-flúor de D. LCMS [452,2 (M +1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,24 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,58-8,48 (m, 2H), 8,33 (dd, J = 9,6, 2,9 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,85-7,79 (m, 1 H), 7,56-7,37 (m, 1 H), 5,46 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 14,9, 7,1 Hz, 4H), 3,06 - 2,90 (m, 1 H), 2,79 (dd, J = 11 0,7, 5,9 Hz, 1 H), 1,92 (p, J = 6,9 Hz, 2H).

Amida do ácido 4-[(S)-1-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-2-(3-metil- azetidin-1-il)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (46) IC50 p70S6K [nM]: 4,9 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 427 Akt1 IC50 [nM]: 7,5 Aurora B IC50 [nM]: 390

[00130] O Exemplo 46 foi preparado seguindo a síntese geral dos A- E partindo de 2(S)-amino-2-(4-flúor-3-(trifluorometil)-fenil)etanol com uso de 3-metilazetidina. LCMS [448,2 (M +1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,26 (s, 1H), 8,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,94-7,86 (m, 1H), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 14,1, 8,0 Hz, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,87-2,70 (m, 2H), 2,39 (tt, J = 16,8, 8,5 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)- etilamino]-6-metóxi-quinazolina-8-carboxílico (47) IC50 p70S6K [nM]: 2,2 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 27 Akt1 IC50 [nM]: 1,5 Aurora B IC50 [nM]: 200

[00131] O Exemplo 47 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)etanol em-pregando o derivado 6-metóxi de D. LCMS [464,2 (M +1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,34 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,18 ( d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,94-7,77 (m, 3H), 7,54-7,41 (m, 1 H), 5,51 (dd, J = 14,4, 8,0 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,20 (dq, J = 17,2, 6,8 Hz, 5H), 3,02 (dd, J = 1 1,9, 8,8 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 11,9, 6,1 Hz, 1 H), 1,94 (p, J = 6,9 Hz, 2H).

Amida do ácido 4-[(S)-1-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-2-(2-metil- azetidin-1-il)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (48) IC50 p70S6K [nM]: 3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 391 Akt1 IC50 [nM]: 11 Aurora B IC50 [nM]: 120

[00132] O Exemplo 48 foi preparado de acordo com a síntese geral de A-E partindo de (S)-2-amino-2-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil)etanol utilizando 2-metilazetidina. LCMS [448,2 (M +1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,26 (s, 1 H), 8,72 (dd, J = 29,4, 7,8 Hz, 1 H), 8,60 (ddd, J = 8,7, 7,9, 1,7 Hz, 2H), 8,55 (s, 1 H), 7,93 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,89-7,75 (m, 2H), 7,74 - 7,65 (m, 1 H), 7,53 - 7,40 (m, 1 H), 5,52 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,25 - 3,06 (m, 2H), 3,03-2,61 (m, 3H), 2,08-1,91 (m, 1 H), 1,62 (dd, J = 15,8, 8,6 Hz, 1 H), 1,07 (dd, J = 47,8, 6,0 Hz, 3H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-1-(4-flúor-3-trifluorometil- fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (49) IC50 p70S6K [nM]: 5 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 116 Akt1 IC50 [nM]: 16 Aurora B IC50 [nM]: 540

[00133] O Exemplo 49 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-etanol amino-2-(4-flúor-3-(trifluorometil)fenil) usando 3-flúor-azetidina. LCMS [452,2 (M +1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,26 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,68-8,50 (m, 3H), 7,97 - 7,89 (m, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,55-7,41 (m, 1 H), 5,54 (dd, J = 14,0, 8,5 Hz, 1 H), 5,24-4,99 (m, 1 H), 3,58 (ddd, J = 24,2, 15,2, 6,9 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 3,23-3,16 (m, 1 H), 3,11 (dd, J = 11,9, 9,2 Hz, 1 H), 2,90 (dd, J = 11,9, 5,7 Hz, 1 H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-ciano-4-fluorfenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico (50) IC50 p70S6K [nM]: 3,3 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 246 Akt1 IC50 [nM]: 83 Aurora B IC50 [nM]: 650

[00134] O Exemplo 50 foi preparado seguindo a síntese geral de A-E partindo de (S)-5-(1-amino-2-hidroxietil)-2-flúor-benzonitrila. LCMS [391,2 (M 1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,64-8,57 (m, 2H), 8,53 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 5,51-5,35 (m, 1H), 3,25-3,08 (m, 4H), 2,95 (dt, J = 16,3, 8,1 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 11,9, 6,2 Hz, 1H), 1,92 (p, J = 7,0 Hz, 2H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-flúor-fenil)-etilamino]- 6-flúor-quinazolina-8-carboxílico (51) IC50 p70S6K [nM]: 1 pS6 MDA-MB-468 [nM]: 64 Aurora B IC50 [nM]: 54

[00135] O Exemplo 51 foi preparado seguindo a síntese geral de A- E partindo de (S)-2-amino-2-(4-cloro-3-fluorofenil)etanol utilizando o derivado 6-flúor do composto D. LCMS [418,2 (M +1 )]. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1 H), 8,43 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 2H), 3,55 (s, 4H), 3,13 (s, 1H), 2,28 - 2,09 (m, 2H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-benzoilamino-fenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (52) IC50p70S6K [nM]: 440 Aurora B IC50 [uM]:> 10

[00136] O Exemplo 52 foi preparado seguindo a síntese geral dos A-E partindo de (S)-N-(4-(1-amino-2-hidroxietil)fenil) benzamida. LCMS [467,2 (M 1)]. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,62 (s, H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63-7,45 (m, 5H), 5,86 (s, 1H), 3,91 (s, 5H), 3,55 (d, J = 48,2 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H).

Amida do ácido 4-[(S)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-1-(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico (53)

[00137] O Exemplo 53 foi preparado seguindo a síntese geral dos A- E partindo de 2(S)-amino-2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)etanol utilizando 3-fluorazetidina. LCMS [468,2 (M +1)]. Atividade Biológica Ensaio enzimático de P70S6K

[00138] Os compostos inibidores de p70S6K foram diluídos e colocados em placas de 96 cavidades. Uma mistura de reação, incluindo os componentes a seguir, foi então adicionada à placa do composto para iniciar a reação enzimática; p70S6K (3 nM, T412E mutante, Millipore) é misturado com 24 μM de ATP em tampão de ensaio contendo 100 mM de Hepes (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,015% de Brij e 1μM do substrato peptídico FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (derivado da sequência de proteína ribossomal S6, FITC = isotiocianato de fluo- resceína, AHA = ácido 6-aminoexanoico). A reação foi incubada durante 90 minutos a 25°C, antes da adição de EDTA 10 mM para interromper a reação. A proporção de substrato e do produto peptídico (fosfori- lado) é analisada em uma Caliper Life Sciences Chip Lab 3000, usando uma pressão de - 1,4 psi, e tensões a montante e a jusante de - 3000 e - 700, respectivamente. Picos de produtos são resolvidos antes dos picos de substratos sobre os cromatogramas resultantes.

[00139] Para se avaliar o potencial de inibição dos compostos, fo- ram determinados valores IC50, como mostrado no parágrafo Síntese Química acima. Ensaio da atividade celular

[00140] Células MDA-MB-468 foram crescidas em DMEM contendo glutamina suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS) e 1X an-tibióticos. As células foram mantidas por divisão 1:3 duas vezes por semana.

[00141] Para o ensaio, as células foram colocadas em placas na noite anterior, a uma densidade de 4000 células por cavidade em placas de 384 cavidades revestidas com polyD lisina pretas. As células foram incubadas durante a noite (16 a 20 horas), em meio de crescimento. Os compostos em uma concentração adequada foram adicionados as cavidades e incubados durante duas horas. Os controles incluíram: i) não primária, ii) isotipo de coelho, iii) iodeto de propídio (vermelho) apenas e iv) apenas anticorpo fosfo-S6 (apenas verde. As células foram então fixadas em paraformaldeído a 4% durante 15 - 20 minutos à temperatura ambiente, depois lavou-se 3 x 80 ul com PBS.

[00142] 50 ul de soro de cabra normal a 10% (NGS) com 0,2% de triton X-100 em PBS foi adicionado incubando-se durante 30 a 60 minutos à temperatura ambiente. Anticorpo anti-fosfo-S6 foi diluído a 1:800 2%, a 0,2% com NGS em Triton X-100 a 0,2% e 30 ul adicionados as cavidades apropriadas. As cavidades foram incubadas durante a noite a 4°C.

[00143] Em seguida, as cavidades foram lavadas com 3 x 80 uL de PBS. O anticorpo rotulado com fluorescência verde secundário (fragmento Alexa Fluor® 488 F(ab') 2 de anticorpo de cabra anticoelho IgG (H+L)), foi diluído a 1:1500 em 2% de NGS com 0,2% de Triton X-100, e 30 ul foram adicionados as cavidades adequadas que foram então, incubados no escuro à temperatura ambiente durante 30 minutos. O iodeto de propídio não foi retirado. As placas foram lidas em um Acu- men Explorer.

[00144] A população de células vermelhas e verdes foram determinadas utilizando controles. O número de células verdes (pS6) e o número total de células (vermelhas) foram então contadas, sendo a percentagem de células verdes calculada. Dados de células positivas percentuais foram representados graficamente em uma escala logarítmica em função da concentração dos compostos e os valores de IC50 foram calculados a partir de curvas de resposta à dose. Ensaio Aurora B quinase

[00145] Para se medir a atividade inibidora de inibidores de Aurora B no Caliper Life Sciences LC3000, foi utilizado um instrumento de manuseamento de líquidos Mosquito TTP para colocar 0,25 ul de uma concentração adequada de inibidor em DMSO a 100% (para o cálculo da curva de resposta à dose) em cada cavidade de um placa de 384 cavidades. Para isso os componentes da reação foram adicionados a um volume final de 25 ul: 0,1 ng/ul GST-Aurora B (1-344 aminoácidos), (Carna Bioci- ências 05-102. Fusão N-terminal GST com INCEP marcado com His, o número de adesão Q96GD4). 10 uM ATP (Fluka, 02055) DTT 1 mM (Sigma, D0632) MgCl2 1 mM (Sigma, M1028) 1 uM de substrato peptídico (sequência FITC-LRRASLG - (CONH2), sintetizados por Tufts Peptide Synthesis. 100 mM de HEPES, pH 7,5 (Calbiochem, 391338) 0,015% de Brij-35 (Sigma, B4184)

[00146] A reação foi incubada durante 90 min a 25°C, e em seguida interrompida por adição de 70 ul de tampão Stop (100 mM de HEPES pH 7,5, 0,015% de Brij-35, EDTA a 10 mM (Sigma, E7889)).

[00147] A placa foi lida em um Caliper LC 3000 em um formato de ensaio de desvio de mobilidade Off-Chip, utilizando os seguintes pa-râmetros para um chip de 12-sipper: pressão de triagem - 12,41 KPa (1,8 psi), tensão a montante -2700, tensão a jusante -1000. Estas condições fizeram com que o substrato não fosforilado e o produto peptí- dico tivessem resoluções como picos separados, permitindo a medição direta da percentagem de conversão do substrato em produto. A percentagem de conversão foi representada graficamente contra a concentração de inibidor para produzir uma curva de resposta a dose sigmoidal, a partir da qual, um IC50 foi calculado utilizando XLFit para Microsoft Excel. Ensaio AKT/PKB Quinase

[00148] A fim de medir a inibição de AKT no Caliper Life Sciences LC3000, foi utilizado um instrumento de manuseamento de líquidos Mosquito TTP para colocar 125 nl de uma concentração adequada de inibidor em DMSO a 100% (para o cálculo da curva de resposta à dose) para cada cavidade de uma placa de 384 cavidades. Para esta reação os componentes foram adicionados a um volume final de 12,5 ul: 0,1 ng/ul His-AKT (Full Length), (Invitrogen, Part n° P2999, Lot n° 641228C) 160 uM ATP (Fluka, 02055) DTT 1 mM (Sigma, D0632) MgCl2 1 mM (Sigma, M1028) 1uM de substrato péptidico (sequência FITC-AHA- GRPRTSSFAEG-NH2), sintetizado pelo serviço Tufts Peptide Synthesis. 100 mM de HEPES, pH 7,5 (Calbiochem, 391338) 0,015% de Brij-35 (Sigma, B4184)

[00149] A reação foi incubada durante 90 min a 25°C, e em seguida interrompida por adição de 70 ul de tampão Stop (100 mM de HEPES pH 7,5, 0,015% de Brij-35, EDTA 10 mM (Sigma, E7889)).

[00150] A placa foi lida em um Caliper LC 3000 em um formato de ensaio de desvio de mobilidade Off-Chip, utilizando os seguintes parâmetros para um chip de 12 sipper: pressão de triagem -15,86 KPa (2,3 psi), tensão a montante de -500 tensão a e jusante -3000.

[00151] Essas condições fizeram com que um substrato não fosforila- do e o produto peptídico fosforilado se resolvessem como picos separa-dos, permitindo a medição direta da percentagem de conversão do subs-trato em produto. A percentagem de conversão foi representada grafica-mente contra a concentração do inibidor para produzir uma curva de res-posta a dose sigmoidal, a partir da qual foi calculado um IC50.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II’),

e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, na qual R1, R2 são H, R3’, R3’’ são, independentemente, H, LA ou Hal, R4, R5, R6, R7, R8 são, independentemente, H, Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, CO- OH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) ou SO2Hal, R5, R6 juntamente com o grupo fenila aos quais estão ligados, podem formar um sistema de anel bicíclico com 9 ou 10 membros, no qual 1 ou 2 dos átomos de carbono não- fenila podem ser independentemente substituídos por NH, O ou S, no qual of ciclo formado por R5 e R6 pode ser não- substituído ou mono ou dissubstituído por Hal ou LA, Um de R5, R6, R7 pode ser Ar1, O(Ar1), NH(Ar1), CONH(Ar1), NHCO(Ar1), NHCONH(Ar1), NHSO2(Ar1), CO(Ar1) ou SO2(Ar1), en-quanto que os outros dois de R5, R6, R7 não são Ar1, O(Ar1), NH(Ar1), CONH(Ar1), NHCO(Ar1), NHCONH(Ar1), NHSO2(Ar1), CO(Ar1) ou SO2(Ar1), Ar1 é um homo ou heterociclo aromático monocíclico apresentando 0, 1, 2 ou 3 átomos de N, O e/ou S, e 5 ou 6 átomos estruturais, que podem ser não-substituídos ou, independentemente um do outro, mono, di ou trissubstituído por Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) e/ou SO2Hal, LA é alquila linear, não ramificada ou ramificada, apresentando 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, sendo que 1, 2 ou 3 átomos de H podem ser substituídos por Hal, e Hal é F, Cl ou Br.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos não indicados em mais detalhe apresentam o significado indicado à Fórmula (II’), mas na qual: na Subfórmula 1 R4, R5, R6, R7, R8 são, independentemente, H, F, Cl, Br, OH, LA, O(LA), CN, C(Hal)3, OC(Hal)3; na Subfórmula 2 R3', R3" são, independentemente, H ou F; na Subfórmula 3 R4, R8 são, independentemente, H, F ou Cl; na Subfórmula 4 R5, R7 são, independentemente, H, F, Cl, Br, CN, metóxi ou CF3; na Subfórmula 5 R5, R6, juntamente com o grupo fenila em que estão ligados, formam benzo-1,2-dioxolila, dos quais o átomo de carbono em ponte com os dois átomos de oxigênio pode ser não substituído, ou mono ou dissubstituído por F ou metila; na Subfórmula 6 R6 é H, F, Cl ou CF3; na Subfórmula 7 R5, R6 são, independentemente, H, F, Cl, Br, metila, CHF2 ou CF3; na Subfórmula 8 R1, R2, R3', R3", R4, R7, R8 são H; na Subfórmula 9 R1, R2, R3', R3", R4, R7, R8 são H, R5,R6 são, independentemente, H, F, Cl, Br, metila, CHF2 ou CF3; na Subfórmula 10 R1, R2, R3', R3", R4, R8 são H, R5 é Br, metila, CHF2 ou CF3, R6 é F, Cl ou CF3, R7 é H ou F; na Subfórmula 11 R1, R2, R4, R8 é H, R3' é F ou metila, R3" é H, R5 é Br, metila, CF3 ou CHF2, R6é F, Cl ou CF3, R7é H ou F.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo consistindo em: amida do ácido 4-(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-fluorfenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-clorofenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-fluorfenil)- etilamino- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3,4- difluorfenil)etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3- trifluormetil-fenil)etilamino]-quinazolina-8 carboxílico; amida do ácido 4[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-flúor-5- trifluorometil-fenil)etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-cloro-4-fluorfenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-bromofenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-trifluorometil-fenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-cianofenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-metoxifenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-bromofenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2-flúor-4-clorofenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2,4-difluorfenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2,6-difluorfenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-cloro-4- trifluormetilfe-nil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2.4.5-trifluorfenil)- etilami-no]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2,3,4-trifluorfenil)- etilami-no]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(1-benzo[1.3]dioxol)- etil-amino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-fenil-etilamino]- qui- nazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-1- (3- clorofenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-ciano-fenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2-cloro-4-flúor-fenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2-cloro-5-flúor-fenil)- etilamino] quinazolina-8-carboxílico ; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(2,5-diflúor-fenil)- etilamino]-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-trifluorometil- feniletilamino]-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-cloro-4- trifluorometóxi-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-flúor-fenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-trifluorometóxi- fenil-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3- trifluorometil-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-1-(4-clorofenil)-2-(3,3-diflúor-azetidin- 1-il)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-1-(3,4-diflúor-fenil)-2-(3-hidróxi- azetidin-1-il)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-isopropilfenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-carbamoilfenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-isopropoxifenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-](S)-2-azetidin-1-il-1-(3,4.5-trifluorofenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3,5-diflúor-4- metoxifenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-ciano-4- fluorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3,4-diflúor-5- metoxifenil)etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-flúor-4,5- diclorofenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3-metil-fenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3-metóxi- fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-difluorometil-4- fluorfenil)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3- trifluorometil-fenil)-etilamino]-6-fluor]-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-1-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-2-(3- metil-azetidin-1-il)-etilamino]-quinazolina-8-carboxílico ; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-flúor-3- trifluorometil-fenil)-etilamino]- 6-metóxi-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-1-(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-2-(2- metil-azetidin-1-il)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-1-(4-flúor-3- trifluorometil-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(3-ciano-4-fluorfenil)- etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-flúor-fenil)- etilamino]- 6-flúor-quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-benzoilamino- fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; amida do ácido 4-[(S)-2-(3-flúor-azetidin-1-il)-1-(4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-etilamino]- quinazolina-8-carboxílico; e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como ingrediente ativo, juntamente com um veículo farmaceuticamen- te aceitável.

5. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de doenças hiperproliferativas.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença hiperproliferativa é câncer.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de cérebro, pulmão, cólon, epidermoide, células escamosas, de bexiga, gástrico, pancreático, da mama, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovário, próstata, colorretal, útero, retal, esofágico, testicular, ginecoló-gico, câncer da tiroide, melanoma, malignidades hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia mielógina crônica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracteri-zado pelo fato de que é para tratamento de doenças hiperproliferativas.

9. Conjunto (kit), caracterizado pelo fato de que consiste em embalagens distintas de: (a) uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou sais farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, e (b) uma quantidade eficaz de um ingrediente medicamentoso ativo adicional.

10. Processo para fabricação de compostos de Fórmula (II’), nos quais LG é um grupo de partida, e os substituintes restantes apre-sentarem o significado como definido à Fórmula (II’), na reivindicação 1, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que um composto da Fórmula (V),

é reagido com um composto de Fórmula (IV),

para gerar o composto éster carboxílico de Fórmula (III),

o qual é, em seguida, convertido em um composto carboxamida de Fórmula (II’).

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