KR20130130753A

KR20130130753A - 퀴나졸린 카르복사미드 아제티딘

Info

Publication number: KR20130130753A
Application number: KR1020137015932A
Authority: KR
Inventors: 바야르드 알 허크; 레이날도 존스; 위팡 샤오; 콘스탄틴 네아구; 도날드 뱅크스턴; 안드레아스 구토풀로스
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2010-11-24
Filing date: 2011-11-11
Publication date: 2013-12-02
Also published as: SI2643313T1; MY186456A; JP2013544257A; ZA201304637B; RS55204B1; US20130252942A1; JP5897590B2; EP2643313B1; CL2013001459A1; HUE028967T2; NZ612224A; MX355325B; AR093725A1; PE20140966A1; KR101894116B1; AU2011334173B2; EA201300610A1; IL226233A0; CA2818706C; CO6721019A2

Abstract

본 발명은 화학식 (I) 에 따른 신규한 퀴나졸린 카르복사미드 아제티딘 화합물 및 암과 같은 과증식성 질환을 치료하기 위한 용도를 제공한다.

Description

퀴나졸린 카르복사미드 아제티딘 {QUINAZOLINE CARBOXAMIDE AZETIDINES}

본 발명은 포유류에서의 과증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용한, 일련의 퀴나졸린 카르복사미드 아제티딘 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서의 과증식성 질환의 치료에서 상기와 같은 화합물 및 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 용도를 포함한다.

단백질 키나아제는 세포 내 매우 다양한 신호전달 과정의 조절에 관여하는, 구조적으로 관련된 효소의 거대 패밀리로 구성된다 (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). 상기 키나아제는 이들이 인산화하는 기질 (예컨대, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등) 에 의해 패밀리로 분류될 수 있다. 일반적으로 이러한 키나아제 패밀리 각각에 해당하는 서열 모티프 (motif) 가 확인되었다 (예컨대, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).

단백질 키나아제는 이의 조절 메카니즘에 의해 특징화될 수 있다. 이러한 메카니즘에는, 예를 들어 자가인산화, 기타 키나아제에 의한 트랜스인산화, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용이 포함된다. 개별적인 단백질 키나아제는 하나 이상의 메카니즘에 의해 조절될 수 있다.

키나아제는 포스페이트기를 표적 단백질에 첨가함에 의해, 비제한적으로, 증식, 분화, 세포자멸사, 운동성, 전사, 번역 및 기타 신호전달 과정을 포함하는 수많은 상이한 세포 과정을 조절한다. 이러한 인산화 현상은 상기 표적 단백질 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 표적 단백질의 인산화는 각종 세포외 신호 (호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기 현상, 환경 또는 영양 스트레스 등에 반응하여 발생한다. 적절한 단백질 키나아제가, 예를 들어 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 (직접적으로 또는 간접적으로) 활성화 또는 불활성화시키는 신호전달 경로에서 기능한다. 단백질 인산화의 조절 결함으로 인한 비(非)조절된 신호전달은, 예를 들어 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계의 질환 및 병태, 중추신경계의 질환 및 병태 및 혈관신생을 포함하는 다수의 질환에 연관되어 있다.

단백질 키나아제 70S6K, 70 kDa 리보좀 단백질 키나아제 p70S6K (또한 SK6, p70/p85 S6 키나아제, p70/p85 리보좀 S6 키나아제 및 pp70S6K 로서 공지됨) 는 단백질 키나아제의 AGC 하위패밀리의 구성원이다. p70S6K 는 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K)/AKT 경로의 구성성분인 세린-트레오닌 키나아제이다. p70S6K 는 PI3K 의 다운스트림 (downstream) 이고, 활성화는 다수의 미토겐, 호르몬 및 성장 인자에 대응하는 다수의 부위에서 인산화를 통해 발생한다. 라파마이신 (rapamycin) 은 p70S6K 활성을 억제하는 작용을 하기 때문에, p70S6K 활성은 또한 mTOR-함유 복합체 (TORC1) 의 조절 하에 있다. p70S6K 는 PI3K 다운스트림 표적 AKT 및 PKCζ 에 의해 조절된다. Akt 는 직접적으로 TSC2 를 인산화하고 불활성화시킴에 의해, mTOR 를 활성화시킨다. 또한, 라파마이신에 의해서가 아니라 워트마닌 (Wortmannin) 에 의해 억제되는 p70S6K 의 돌연변이 대립유전자에 대한 연구는, PI3K 경로가 mTOR 활성의 조절과는 독립적으로 p70S6K 에 대한 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다.

상기 효소 p70S6K 는 S6 리보좀 단백질의 인산화에 의해 단백질 합성을 조정한다. S6 인산화는 증가된 발현이 세포 성장 및 증식에 필수적인 번역 연장 인자 및 리보좀 단백질을 포함하는, 번역 장치의 mRNAs 인코딩 (encoding) 성분의 번역 증가와 상관관계가 있다. 이러한 mRNAs 는 이들의 5' 전사 개시 (5'TOP 로 칭함) 에서 올리고피리미딤 트랙트 (tract) 를 함유하고, 이는 번역 수준에서 이의 조절을 위해 필수적인 것으로 나타났다.

번역에서의 이의 관련 이외에, p70S6K 활성화는 또한 세포 주기 조절, 신경 세포 분화, 세포 운동성 및 종양 전이에서 중요한 세포 반응의 조절, 면역 반응 및 조직 복구에 연관되어 있다. p70S6K 에 대한 항체는 래트 섬유아세포의 S 단계로의 미토겐 반응 유도 진입을 파괴하는데, 이는 p70S6K 기능이 세포 주기에서 G1 에서 S 단계로의 진전에 필수적임을 나타낸다. 나아가, 라파마이신에 의한 세포 주기의 G1 에서 S 단계로의 세포 주기 증식의 억제는 과인산화된, 활성화된 형태의 p70S6K 의 생성 억제의 결과인 것으로 확인되었다.

종양 세포 증식 및 세포자멸사로부터의 세포 보호에서 p70S6K 의 역할은 종양 조직에서의 성장 인자 수용체 신호 전달, 과발현 및 활성화에 있어서 이의 참여를 근거로 뒷받침된다. 예를 들어, 북부 및 서부의 연구분석은 PS6K 유전자의 증폭이 각각 mRNA 및 단백질 발현에서 상응하는 증가를 수반한다는 것을 밝혀냈다 (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).

염색체 17q23 은 1 차 유방 종양에서는 20% 이하, BRCA2 돌연변이 함유 유방 종양에서는 87% 및 BRCA1 돌연변이 함유 종양에서는 50% 뿐 아니라, 기타 암 유형, 예컨대 췌장암, 방광암 및 신경모세포종에서도 증폭된다 (참조 M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. nnSauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). 유방암에서의 17q23 증폭은 PAT1, RAD51C, PS6K 및 SIGMA1B 유전자를 포함하는 것으로 나타났다 (Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375). 상기 p70S6K 유전자는 상기 영역에서 증폭 및 과발현의 표적으로서 확인되었고, 증폭 및 불량한 예후 사이에 통계적으로 유의한 연관성이 관찰되었다.

p70S6K 활성화의 임상적 억제가 CCI-779 (라파마이신 에스테르), 업스트림 (upstream) 키나아제 mTOR 의 억제제로 치료받는 신장 암종 환자에서 관찰되었다. 질환 진행과 p70S6K 활성의 억제 사이의 유의한 선형 연관성이 보고되었다.

에너지 스트레스에 대응하여, 종양 억제인자 LKB1 은 TSC1/2 복합체를 인산화하고, mTOR/p70S6K 경로를 불활성화시킬 수 있는 AMPK 를 활성화시킨다. LKB1 에서의 돌연변이는 포이츠-예거 증후군 (Peutz-Jeghers symdrome, PJS) 을 야기하고, 이때 PJS 를 앓는 환자는 일반 집단보다 15 배 더 암이 발증될 수 있다. 또한, 폐 선암종의 1/3 은 LKB1 돌연변이 불활성화를 포함한다.

p70S6K 는 대사 질환 및 장애와 연관되어 있다. p70S6K 의 부재는 인슐린 민감성을 향상시키면서 연령- 및 식이-유도성 비만을 방지하는 것으로 보고되었다. 대사 질환 및 장애, 예컨대 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고아미노산혈증 및 고지혈증에서 p70S6K 의 역할은 하기 발견들을 근거로 뒷받침된다.

p70S6K 억제에 적합한 것으로 기재된 화합물은 WO　03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO　05/033086, WO 05/117909, WO　05/039506, WO　06/120573, WO　06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947 및 WO 10/093419 에 개시되어 있다.

부분적으로는, 오로라 (aurora) 키나아제는 세포 주기 및 유사분열을 통한 세포 진행을 조정한다. 암 세포 생리학의 특징은 세포 주기 및 유사분열을 통한 정상적인 진행으로의 병리학적 변화이다. 오로라 키나아제를 억제하는 일부 화합물은 또한 손상된 염색체 정렬, 유사분열 검사점의 약화, 배수성 (polyploidy) 및 후속의 세포사멸과 관련이 있다고 기록되어 있다 (Dar et al., Mol Cancer Ther 2010, 9, 268-278). 더욱 상세하게는, 오로라 B (Aurora B) 키나아제의 억제는 몇몇의 임상 실험에서 투여량 제한 독성으로서 호중구감소증 (neutropenia) 을 야기하는 것으로 나타났다 (Dar et al., Mol Cancer Ther 2010, 9, 268-278). 또한, 오로라 B 키나아제의 억제는 ATP 경쟁 키나아제 억제제에서 표적을 벗어난 효과일 수 있다. 이러한 오로라 B 키나아제 억제제는 또한 오로라 억제에 의해 야기되는 투여량 제한 독성으로서 호중구감소증을 나타내고, 따라서 제한적 치료 범위를 갖는 것으로 예상될 수 있다. 나아가, 일부 오로라 키나아제 억제제는 또한 정상 유방 상피 세포 배앙에서 배수성을 유도하여, 장기 임상에 불리한 문제를 발생시킬 수 있다.

따라서, 오로라 B 키나아제의 억제를 실질적으로 회피하거나 유의하게 감소시키는 p70S6K 억제제는, 투여량 제한 독성으로서 호중구감소증을 감소시킴에 따라 상기 화합물의 치료 범위를 개선함에 의해, 과증식성 질환, 예컨대 암의 치료에서 특별한 가능성을 보유하는 것으로 예상된다.

나아가, 키나아제 Akt (PI3K 경로에서 p70S6K 의 업스트림) 를 또한 억제하는 p70S6K 억제제는 더욱 효과적인 PI3K 경로 폐쇄를 제공하고 (Choo AY, Yoon SO, Kim SG, Roux PP, Blenis J. Proc. Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 11;105(45):17414-9.), 임의의 Akt 피드백 회로 활성화의 포획을 가능하게 하는 것으로 예상된다 (Tamburini et al. Blood 2008;111:379-82).

도면의 설명

도 1 은 기타 화합물과 비교하여, 청구된 퀴나졸린 카르복사미드 아제티딘 화합물의 바람직한 기능적 특징을 기록한 것이다.

본 발명의 목적은 이의 활성 뿐 아니라, 이의 용해도, 대사 제거율 및 생체이용률 특징 모두에 관하여 뛰어난 약리학적 특성을 갖는, 포유류에서의 과증식성 질환, 특히 상기 언급한 단백질 키나아제의 과잉활성과 관련된 것, 예컨대 암의 치료에서 유용한 신규한 p70S6K 억제제를 제공하는 것이다.

그 결과, 본 발명은 본원에서 언급한 질환의 치료에서 유용한 신규한 퀴나졸린 카르복사미드 아제티딘 화합물을 제공하며, 이는 i) 강력한 p70S6K 억제제이고, ii) 기타 구조적으로 관련된 퀴나졸린 카르복사미드 화합물과 비교하여 오로라 B 키나아제 억제를 실질적으로 회피하거나 유의하게 감소시킨다 (도 1 참조).

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 p70S6K 억제제는 또한 Akt 의 억제제이다.

상기 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물은 하기 화학식 (I) 에 의해 정의된다:

[식 중,

R¹ 은 H 또는 LA 이고;

R² 는 Hal, O(LA), N(LA)(LA)', CONH(LA), Ar, CONH₂ 또는 A 이고;

R^3', R³ ^" 는 독립적으로 H, LA 또는 Hal 이고,

Ar 은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 골격 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환되거나, 서로 독립적으로, Hal, A, Ar1, OH, SH, OA, O(Ar1), NH₂, NHA, NH(Ar1), NA₂, NO₂, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONH(Ar1), CONA₂, NHCOA, NHCO(Ar1), NHCONHA, NHCONH(Ar1), NHCONH₂, NHSO₂A, NHSO₂(Ar1), COA, CO(Ar1), SO₂NH₂, SO₂A, SO₂(Ar1) 및/또는 SO₂Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 이때 고리 N-원자는 O-원자에 의해 치환되어 N-옥시드기를 형성할 수 있고, 이때 바이시클릭 방향족 사이클인 경우, 이의 2 개의 고리는 부분적으로 치환될 수 있고,

Ar1 은 0, 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5 또는 6 개의 골격 원자를 갖는, 모노시클릭 방향족 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환되거나, 서로 독립적으로, Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH₂, NH(LA), N(LA)₂, NO₂, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH₂, CONH(LA), CON(LA)₂, NHCO(LA), CHO, CO(LA), SO₂NH₂, SO₂(LA) 및/또는 SO₂Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,

A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 C 원자를 갖는, 비분지형 또는 분지형 선형 또는 시클릭 알킬이고, 이때 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고, 이때 1-3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고, 이때 1 또는 2 개의 CH₃ 기는 OH, SH, NH₂, NH(LA), N(LA)₂, NHCOOH, NHCONH₂ 또는 CN 에 의해 대체될 수 있고,

LA 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는, 비분지형 또는 분지형, 선형 알킬이고, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고, 예컨대 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고,

Hal 은 F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 F 또는 Cl, 가장 바람직하게는 F 임].

A 는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸-부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.

A 는 보다 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타내고, 이때 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자 및/또는 NH, N(LA), CONH, NHCO 또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고/있거나 또한 1-3 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시를 나타낸다.

바람직한 구현예에서, 상기 신규한 퀴나졸린 카르복사미드 아제티딘 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물은 추가로 하기 화학식 (II) 에 의해 정의된다:

[식 중,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 은 독립적으로 H, Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH₂, NH(LA), N(LA)₂, NO₂, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH₂, CONH(LA), CON(LA)₂, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH₂, NHSO₂(LA), CO(LA), SO₂NH₂, SO₂(LA) 또는 SO₂Hal 이고,

R⁵, R⁶ 은 이에 부착된 페닐기와 함께, 9 또는 10 원의 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 이때 1 또는 2 개의 비(非)페닐 탄소 원자는 독립적으로 NH, O 또는 S 에 의해 대체될 수 있고, 이때 R⁵ 및 R⁶ 에 의해 형성된 사이클은 비치환되거나, Hal 또는 LA 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,

R⁵, R⁶, R⁷ 중 하나는 Ar1, O(Ar1), NH(Ar1), CONH(Ar1), NHCO(Ar1), NHCONH(Ar1), NHSO₂(Ar1), CO(Ar1) 또는 SO₂(Ar1) 일 수 있는 반면, R⁵, R⁶, R⁷ 중 다른 2 개는 Ar1, O(Ar1), NH(Ar1), CONH(Ar1), NHCO(Ar1), NHCONH(Ar1), NHSO₂(Ar1), CO(Ar1) 또는 SO₂(Ar1) 이 아니고,

상기 나머지 치환기들은 화학식 (I) 에 대하여 제시된 의미를 가짐].

화학식 (I) 및 (II) 의 더욱 바람직한 구현예에서, 중심 카이랄 탄소 원자에서의 입체화학은 화학식 (I') 및 (II') 에서 나타난 바와 같다:

.

일반적으로, 한번 이상 나타나는 모든 잔기는 동일하거나 상이할 수 있고, 즉, 서로 독립적이다. 상기 및 하기에서, 잔기 및 변수는 달리 언급되지 않는 한, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (I') 및 화학식 (II") 에 대하여 제시된 의미를 갖는다.

보다 바람직한 것은 하기와 같은, 화학식 (II) 및 (II') 의 하위화학식 1 내지 12 의 화합물이다:

하위화학식 1 에서,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, LA, O(LA), CN, C(Hal)₃, OC(Hal)₃ 이고,

하위화학식 2 에서,

R¹, R² 는 H 이고,

하위화학식 3 에서,

R^3', R^3" 는 독립적으로 H, OH 또는 F 이고,

하위화학식 4 에서,

R⁴, R⁸ 은 독립적으로 H, F 또는 Cl 이고,

하위화학식 5 에서,

R⁵, R⁷ 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 메톡시 또는 CF₃ 이고,

하위화학식 6 에서,

R⁵, R⁶ 은 이에 부착된 페닐기와 함께, 벤조-1,2-디옥솔릴을 형성하고, 이때 2 개의 산소 원자를 연결하는 탄소 원자는 비치환되거나, F 또는 메틸로 단일- 또는 이중치환될 수 있고,

하위화학식 7 에서,

R⁶ 은 H, F, Cl 또는 CF₃ 이고,

하위화학식 8 에서,

R⁵, R⁶ 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 메틸, CHF₂ 또는 CF₃ 이고,

하위화학식 9 에서,

R¹, R², R^3', R^3", R⁴, R⁷, R⁸ 은 H 이고,

하위화학식 10 에서,

R¹, R², R^3', R^3", R⁴, R⁷, R⁸ 은 H 이고,

하위화학식 11 에서,

R¹, R², R^3', R^3", R⁴, R⁸ 은 H 이고,

R⁵ 는 Br, 메틸, CHF₂ 또는 CF₃ 이고,

R⁶ 은 F, Cl 또는 CF₃ 이고,

R⁷ 은 H 또는 F 이고,

하위화학식 12 에서,

R¹, R², R⁴, R⁸ 은 H 이고,

R^3' 는 F 또는 메틸이고,

R³ ^" 는H 이고,

R⁵ 는 Br, 메틸, CHF₂ 또는 CF₃ 이고,

R⁶ 은 F, Cl 또는 CF₃ 이고,

R⁷ 은 H 또는 F 이고,

상기 나머지 잔기는 화학식 (I) 에 대하여 제시된 의미를 갖는다.

화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (I') 및 화학식 (II') 의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있다. 이들은 따라서 각종 거울상이성질 형태로 존재할 수 있고, 라세미 또는 광학적 활성 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 화합물의 광학적 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체 및 부분입체이성질체에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 중간체는 당업계의 숙련된 자에게 공지된 또는 상기 합성에서 이용된 바와 같은 화학적 또는 물리적 방법에 의해 거울상이성질 화합물로 분리될 수 있다.

라세미 아민의 경우에, 부분입체이성질체는 광학 활성 분리제 (resolving agent) 와의 반응에 의해 상기 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분리제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적절하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 또는 각종 광학 활성 캠퍼술폰산의 R 및 S 형태이다. 또한 광학 활성 분리제 (예를 들어 실리카겔 상에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체 또는 카이랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체) 를 이용한 크로마토그래피적 거울상이성질체 분리가 유리하다. 상기 목적을 위해 적합한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어, 82:15:3 비로의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다. 에스테르기 (예를 들어, 아세틸 에스테르) 를 함유하는 라세미체의 분리를 위한 확실한 방법은 효소, 특히 에스테라아제의 사용이다.

본 발명의 화합물은 전구약물 화합물의 형태일 수 있다. "전구약물 화합물" 은 생체 내 생리학적 조건 하에서, 예컨대 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 (이들 각각은 효소로, 또는 효소 개입 없이 수행됨), 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물 중 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물, 예컨대 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노 또는 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보레이트로 전환된 화합물, 예컨대 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시 또는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미데이트화된 화합물, 또는 술프히드릴기가 담체 분자와 함께 디술피드 브릿지 (bridge) 를 형성하는 화합물, 예컨대 펩티드이고, 이는 상기 약물을 세포의 표적 및/또는 시토졸에 선택적으로 전달한다. 상기 화합물은 널리 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전구약물의 기타 예는 본 발명의 화합물 중 카르복실레이트가, 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일-에스테르로 전환된 화합물이다.

본 발명의 화합물의 대사산물은 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.

본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물의 호변이성 현상, 예컨대 케토-에놀 호변이성 현상이 일어날 수 있는 경우, 개별적인 형태, 예컨대 케토 또는 에놀 형태는 개별적으로 및 임의의 비로의 혼합물로서 함께 청구된다. 이는 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체, 시스/트랜스 이성질체, 형태이성질체 등에 대하여 동일하게 적용된다.

목적하는 경우, 이성질체는 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 예컨대 카이랄 고정상을 사용함에 의해, 거울상이성질체에 대하여 동일하게 적용된다. 또한, 거울상이성질체는, 즉 거울상이성질적으로 순수한 보조 화합물을 이용한 커플링, 이어서 수득한 부분입체이성질체의 분리 및 상기 보조 잔기의 절단에 의한 부분입체이성질체로의 전환에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물의 임의의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체선택성 합성에 의해 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능한 비(非)독성 염기 또는 산 (무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산 포함) 으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이의 해당 약학적으로 또는 독물학적으로 허용가능한 염, 특히 이의 약학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 함유하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염으로서 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 상기와 같은 염의 보다 구체적인 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민을 갖는 염, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산이 포함된다. 하나 이상의 염기성기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고, 무기 또는 유기산을 갖는 이의 부가 염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업계에 숙련된 자에게 공지된 기타 산이 포함된다. 본 발명의 화합물이 분자 내에서 동시에 산성 및 염기성기를 함유하는 경우, 본 발명에는 또한, 상기 언급한 염 형태에 더하여, 내부 염 또는 베타인 (양쪽성이온) 이 포함된다. 상기 각각의 염은 당업계의 숙련된 자에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴에 의해, 또는 기타 염을 이용한 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명에는 또한 낮은 생리학적 호환성 때문에, 예를 들어 화학 반응 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로서는 사용될 수 있지만, 제약에서의 사용을 위해 직접적으로는 적합하지 않은, 본 발명의 화합물의 모든 염이 포함된다.

용어 "약학적으로 허용가능한 용매화물" 은 화학량론적 또는 비(非)화학량론적 양의 용매를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 용매와 함께인 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체상에서 고정된 몰비의 용매 분자를 트랩하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물, 예컨대 1- 또는 2수화물이다. 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트, 예컨대 메탄올레이트 또는 에탄올레이트이다. 용매가 에테르인 경우, 형성된 용매화물은 에테레이트, 예컨대 디에틸 에테레이트이다.

따라서, 하기 항목들 또한 본 발명에 따른다:

a) 상기 화합물의 모든 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 모든 비율의 이들의 혼합물,

b) 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 전구약물의 입체이성질체 또는 호변이성질체,

c) 상기 화합물 및 상기 (a) 및 (b) 에서 언급한 항목의 약학적으로 허용가능한 염,

d) 상기 화합물 및 상기 (a), (b) 및 (c) 에서 언급한 항목의 약학적으로 허용가능한 용매화물.

상기 및 하기에서 화합물에 대한 모든 언급에는 상기 항목들, 특히 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물이 포함된다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

나아가, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

"약학적 조성물" 은 하나 이상의 활성 성분 및 상기 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분 뿐 아니라, 임의의 둘 이상의 상기 성분의 조합, 복합화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 상기 성분의 해리로부터 또는 하나 이상의 상기 성분의 기타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물에는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 부가혼합함에 의해 제조되는 임의의 조성물이 포함된다.

본 발명의 약학적 조성물은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 기타 화합물, 예컨대 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 전구약물 화합물 또는 기타 p70S6K 억제제를 부가적으로 포함할 수 있다.

상기 약학적 조성물에는 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구 (눈 (ophthalmic)), 폐 (비강 또는 구강 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물이 포함되지만, 임의의 정해진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료되는 병태의 성질 및 중증도에 따라 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다. 이는 편리하게는 단위 투여량 형태로 존재하고, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

일 구현예에서, 상기 화합물 및 약학적 조성물은 암, 예컨대 뇌암, 폐암, 결장암, 표피암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 경부암, 신장 (renal) 암, 신장 (kidney) 암, 간암, 난소암, 전립선암, 결장암, 자궁암, 직장암, 식도암, 고환암, 부인과암, 갑상선암, 흑색종, 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종, 카포시 육종 또는 임의의 기타 유형의 고형 또는 액형 종양의 치료를 위한 것이다. 바람직하게는, 치료될 암은 유방암, 결장암, 폐암, 전립선암 또는 췌장암 또는 교모세포종에서 선택된다.

본 발명 또한 포유류에서의 p70S6K 의 과잉활성과 관련된 과증식성 질환 뿐 아니라, p70S6K 캐스케이드 (cascade) 에 의해 조정된 질환 또는 비정상적 증식에 의해 매개되는 장애, 예컨대 암 및 염증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유류에서의 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 죽상동맥경화증; 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증; 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고아미노산혈증, 고지혈증, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증 및 노인성 황반 변성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.

본 발명은 또한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 전구약물을 소정량의 또 다른 항암 치료제 (상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 양 및 화학치료제의 양은 함께 비정상적 세포 성장 / 암을 억제하는데 효과적임) 와의 조합으로 포함하는, 포유류에서의 비정상적 세포 성장 / 암을 억제하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물에 관한 것이다.

현재, 많은 항암 치료제가 당업계에 공지되어 있다. 일 구현예에서, 상기 항암 치료제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사산물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라아제 (topoisomerase) 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항-호르몬, 혈관신생 억제제 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학치료제이다. 다른 구현예에서, 상기 항암 치료제는 베바시주마브 (bevacizumab), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수마브 (denosumab), 자놀리무마브 (zanolimumab), IGF1R-특이적 항체, 린투주마브 (lintuzumab), 에드레콜로마브 (edrecolomab), WX G250, 리툭시마브 (rituximab), 티실리무마브 (ticilimumab), 트라스투주마브 (trastuzumab) 및 세툭시마브 (cetuximab) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다. 또 다른 구현예에서, 상기 항암 치료제는 또 다른 단백질 키나아제, 예컨대 Akt, Axl, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (또한 Flt-4 로서 공지됨), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk 의 억제제이다.

본 발명은 나아가 소정량의 본 발명의 화합물 (상기 화합물의 양은 방사선 치료법과 조합으로 포유류의 암의 치료에서 효과적임) 을 방사선 치료법과 조합으로 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방사선 치료법을 투여하는 기술은 당업계에 공지되어 있고, 이러한 기술은 본원에 기재된 치료법과의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 조합 치료법에서 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비정상적 세포를 상기와 같은 세포의 성장을 살상 및/또는 억제하기 위한 방사선 치료에 더욱 민감하도록 만들 수 있다고 여겨진다

따라서, 본 발명은 나아가 소정량의 본 발명의 화합물 (상기 양은 비정상적 세포를 방사선 치료에 더욱 민감하게 만드는데 효과적임) 을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 비정상적 세포를 방사선 치료에 더욱 민감하게 만드는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서 상기 화합물의 양은 본원에 기재된 상기와 같은 화합물의 유효량을 확인하기 위한 수단에 따라 결정될 수 있다. 본 발명 또한 소정량의 본 발명의 화합물 또는 이의 동위원소-라벨된 유도체 및 소정량의, 항-혈관신생제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함하는, 포유류에서의 비정상적 세포 성장을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.

실질적인 사용에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 약학적 조제 기술에 따라 약학적 담체와의 밀접한 부가혼합물 중에서 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 상기 담체는 투여, 예컨대 경구 또는 비경구 (정맥내 포함) 에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여량 형태를 위한 조성물의 제조에 있어서, 임의의 통상의 약학적 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등이 이용될 수 있다. 경구 액체 제제의 경우에 있어서, 임의의 통상의 약학적 매질, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 이용될 수 있다. 경구 고체 제제의 경우에 있어서, 상기 조성물은, 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 형태를 취할 수 있으며, 상기 고체 경구 제제가 상기 액체 제제보다 바람직하다.

이의 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이러한 경우 고체 약학적 담체가 명백하게 이용된다. 목적하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비(非)수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 상기와 같은 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 상기 조성물 중 활성 화합물의 백분율은 물론 가변적일 수 있고, 편리하게는 단위 당 약 2 중량% 내지 약 60 중량% 일 수 있다. 상기와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 유효한 투여량이 수득될 수 있는 양이다. 상기 활성 화합물은 또한, 예를 들어 액적 또는 분무로서 비강내로 투여될 수 있다.

상기 정제, 환약, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다.

각종 기타 물질이 코팅물로서 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락 (shellac), 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 상기 활성 성분에 더하여, 감미제로서 수크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 히드록시-프로필셀룰로오스와 적절하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상의 조건 하에서, 상기 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 방부제를 함유한다.

주사가능한 용도에 적합한 약학적 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에 있어서, 상기 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 시린지 이용가능성 (syringability) 이 존재하는 범위로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관의 조건 하에서 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 균류의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 상기 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.

유효한 용량의 본 발명의 화합물을 포유류, 특히 인간에게 제공하기 위한 임의의 적합한 투여의 경로가 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 이용될 수 있다. 투여량 형태에는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여된다.

이용되는 활성 성분의 유효적 투여량은 이용되는 특정 화합물, 투여의 방식, 치료되는 병태 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 상기와 같은 투여량은 당업계의 숙련된 자에 의해 용이하게 확인될 수 있다.

본 발명의 화합물이 제시되는 상기 및 하기 언급한 질환을 치료 또는 예방하는 경우, 본 발명의 화합물이 동물 체중의 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 의 1일 투여량으로 투여되는, 바람직하게는 단일 1일 용량으로서 제공되는 경우, 일반적으로 만족스러운 결과가 수득된다. 거대 포유류에 대하여, 총 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.2 mg 내지 약 50 mg 이다. 70 kg 성인의 경우에 있어서, 총 1일 용량은 일반적으로 약 0.2 mg 내지 약 200 mg 일 수 있다. 이러한 투여량 처방은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조정될 수 있다.

본 발명 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:

a) 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 및

b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.

상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 유효량의, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 유효량의, 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 약제 활성 성분을 각각 함유하는 개별 앰플을 포함할 수 있다. .

실험부

본 출원에서 나타날 수 있는 일부 약어는 하기와 같다:

약어

본 발명의 화합물을 적당한 물질을 사용하여 하기 반응식 및 실시예의 절차에 따라 제조할 수 있고, 추가로 하기 구체예에 의해 예시된다.

나아가, 당업계의 통상의 기술과 함께 본원에서 기재된 절차를 이용하여, 본원에서 청구된 추가적인 본 발명의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 하지만, 실시예에 예시된 화합물이 본 발명으로서 간주되는 유일한 속 (genus) 을 형성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 세부사항을 예시한다. 하기 제조 절차의 공지된 다양한 조건 및 방법이 상기 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다는 것을 당업계의 숙련된 자는 용이하게 이해할 것이다.

예시적 화합물을 일반적으로 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 상기 기재된 형태로 단리한다. 단리된 염에 해당하는 아민-부재 염기를 적합한 염기, 예컨대 수성 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 중화하고, 유리된 아민-부재 염기를 유기 용매로 추출한 후, 증발시킴에 의해 생성할 수 있다. 상기 방법으로 단리된 아민-부재 염기를 유기 용매 중에서 용해시키고, 적당한 산을 첨가한 후, 증발, 침전 및 결정화함에 의해 또 다른 약학적으로 허용가능한 염으로 추가로 전환시킬 수 있다.

본 발명을 하기 반응식 및 실시예에서 기재된 특정한 구현예를 참조하여 예시할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응식에서 달리 언급되지 않는 한, 변수는 상기 기재된 바와 같은 동일한 의미를 갖는다.

달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 시판 업체로부터 수득하고, 추가 정제없이 사용한다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ 로 표현되고, 모든 반응은 실온에서 수행한다. 화합물을 실리카 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC 로 정제하였다.

본 발명은 또한 하기 기재된 반응식 및 작업 실시예에 따라 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반 합성 반응식

반응식 1. 아미노 알코올 히드로클로라이드를 2N 수산화나트륨 및 용매로서 t-부탄올의 존재 하에서 디-tert부틸 디카르보네이트로 처리하여, Boc-보호된 아미노 알코올 A 를 제공하였다. 티오닐 클로라이드를 이용한 고리화에 의해 수득한 술폭시드 중간체를, 루테늄 촉매의 존재 하에서 나트륨 페리오데이트를 이용하여 산화시킴에 의해 시클릭 중간체 B 를 제공하였다. B 를 아제티딘 부분으로 친핵성 공격하고, 염산/메탄올을 이용하여 제자리에서 (in-situ) Boc 탈보호하여, 목적하는 아민 디*히드로클로라이드 염 중간체 C 를 제공하였다.

반응식 2. 치환된 2-아미노이소프탈산을 포름알데히드로 185 ℃ 에서 4 시간 동안 환류 처리하였다. 이어서 농축 수산화암모늄으로 처리하여, 퀴나졸린 카르복실산 중간체를 제공하였다. 환류 조건 하에서 메탄올 및 황산을 이용하여 에스테르화하여 메틸 에스테르를 제공하고, 이를 상전이 촉매의 존재 하에서 포스포러스 옥시클로라이드 및 DIEA 로 처리하여, 4-클로로-퀴나졸린 카르복실산 메틸 에스테르 D 로 전환시켰다.

반응식 3. 4-클로로 퀴나졸린 유도체 D 를 후니그 (Hunig) 염기 존재 하에서 아민 디*히드로클로라이드 염 중간체 C 와 반응시켜, 퀴나졸린 메틸 에스테르 중간체를 제공하였다. 상기 에스테르기를 7N 암모니아/메탄올 용액을 이용하여 암모니아분해 (ammonolysis) 하여, 카르복사미드 E 를 제공하였다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,

하기 화학식 (V) 의 화합물

,

을 하기 화학식 (IV) 의 화합물과 반응시켜,

,

하기 화학식 (III) 의 카르복실 에스테르 화합물을 수득한 후,

이를 화학식 (I) 의 카르복사미드 화합물로 전환시키는 방법이며,

식 중 LG 는 이탈기이고, 상기 나머지 치환기들은 화학식 (I) 에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

바람직하게는, LA 는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.

적합한 이탈기는, 예를 들어 Cl, Br, I, 메실레이트, 토실레이트, 페닐술포네이트 또는 트리플루오로아세테이트이다. 바람직하게는 LG 는 Cl 이다.

합성의 상세한 설명

Boc -보호된 아미노 알코올 (A)

아미노 알코올 히드로클로라이드 (192.22 mmol) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (262.63 mmol, 1.37 당량) 의 혼합물을 t-BuOH (250 mL, 6.25 부피) 중에 현탁시킨 후, 수성 2 N NaOH (120 mL, 240 mmol) 으로 처리하였다. 상기 내용물을 75 ℃ (중간 비등 (effervescence) 이 관찰됨) 로 4 시간 동안 가온하였다. 그 후, 내부 온도를 50 ℃ 로 저하시키고, 격렬하게 교반하면서 상기 내용물을 물 (2 L) 에 첨가하였다. 15 분 후, 순수한, 백색 고체 (A) 가 침전되면, 상기 내용물을 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 여과하였다. 상기 수집한 고체를 물 (0.5 L) 로 세정하고, 진공 하에서 35 ℃ 에서 18 시간 동안 건조시켰다 (90-99% 수율).

시클릭 술폰 (B)

CH₃CN (25 mL) 중의 티오닐 클로라이드 (184.42 mmol, 2.5 당량) 의 용액을 -40 ℃ 로 냉각시킨 후, CH₃CN (100 mL) 중의 A (73.60 mmol) 를 적가하였다. 상기 내부 온도를 상기 첨가 동안 -40 ℃ 로 유지시켰다. 그 후, 피리딘 (372.94 mmol, 5 당량) 을 첨가하고, 상기 진한 현탁액을 실온까지 (2-3 시간에 걸쳐) 천천히 가온시켰다. 상기 내용물이 황색 용액이 되었고, 결국 녹색빛으로 되었다. 그때, 상기 내용물을 녹색 또는 황색 잔류물로 농축시키고, 이를 EtOAc (200 mL) 중에 현탁시키고, 실리카겔의 플러그 (250 cc, EtOAc 중에서 평형화됨) 를 통하여 여과하였다. UV-활성 물질이 더이상 검출되지 않을 때까지 상기 여과를 계속하였다. 상기 수득한 여과액 (~700 mL) 을 농축시키고, 다시 CH₃CN (2 x 50 mL) 으로부터 농축시키고, 진공 하에서 16 시간 동안 건조시켜, 잔류 피리딘을 제거하였다. 상기 수득한 황색 고체를 CH₃CN (170 mL) 중에 용해시키고, 루테늄(III) 클로라이드 수화물 (8.0 mmol, 0.11 당량) 로, 이어서 나트륨 페리오데이트 (88.32 mmol, 1.2 당량) 및 H₂O (170 mL) 로 처리하였다. 상기 진한색 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그때, 상기 내용물을 EtOAc (300 mL) 및 H₂O (300 mL) 으로 희석하고, 층을 분리하였다. 상기 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발을 통해 농축시키고, 진공 하에서 16 시간 동안 건조시켜, B 를 황갈색 (tan) 고체로서 제공하였다 (82-89%). 2 차 추출에서는 추가적인 생성물을 제공하지 않았다.

아제티딘 페닐에탄아민 디 히드로클로라이드 (C)

CH₃CN (100 mL) 중의 B (52.52 mmol) 의 현탁액을 아제티딘 (65.67 mmol, 1.25 당량) 으로 처리하고, 상기 내용물을 실온에서 30-60 분 동안 교반하였다. 고체가 침전되면, 이를 여과하고, MeOH 또는 아세톤 (100 mL) 으로 세정하고, 진공 하에서 2 시간 동안 건조시켜, Boc-보호된 아제티딘 페닐에탄아민 중간체 (60-77%) 를 백색 고체로서 제공하였다.

무수 MeOH (50 mL) 중의 Boc-보호된 아제티딘 페닐에탄아민 중간체 (38.61 mmol) 의 현탁액을 디에틸 에테르 중의 2.0 M HCl (200 mmol, ~5 당량) 으로 처리하고, 상기 내용물을 실온에서 교반하였다. 용해된 후, 고체가 침전되었다. 3 시간 후, 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (100 mL) 로 세정하고, 진공 하에서 2 시간 동안 건조시켜, C 를 백색 또는 회백색 고체로서 제공하였다 (69-75%).

4- 클로로퀴나졸린 -8- 카르복실레이트 (D)

4-옥소-4H-3,1- 벤족사진 -8- 카르복실산

2-아미노이소프탈산 부분 (50.0 g; 276.0 mmol) 및 포름알데히드 (250.0 ml; 5.00 V) 를 조합하고, 140℃ 로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고 진공 하에서 회전 증발기에서 증류하였다. 남아있는 포름알데히드를 톨루엔과 함께 공비 증류에 의해 제거하였다. 상기 잔류물을 에틸 에테르를 이용하여 슬러리화하고, 여과하고, 상기 고체를 진공 하에서 건조시켜, 목적하는 중간체 (50.3 g, 89% 수율) 를 제공하였다.

4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -8- 카르복실산

4-옥소-4H-3,1-벤족사진-8-카르복실산 유도체 (51.5 g; 251.26 mmol) 를 NH₄OH (360.0 ml; 6.98 V; 28% 용액) 중에 용해시켰다. 암모늄 아세테이트 (77.5 g; 1,005 mmol) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (40 mL) 로 희석한 후, 압력병 (pressure bottle) 중에서 80 ℃ 에서 72 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시킨 후, 얼음 위에서 냉각시키고, 여과하였다. 상기 고체를 진공 하에서 건조시켜, 목적하는 생성물 (33.5 g, 65% 수율) 을 제공하였다.

메틸 4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -8- 카르복실레이트

4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실산 유도체 (28.2 g; 138.11 mmol) 를 무수 MeOH (1000 mL) 중에 용해시켰다. 황산 (29.4 ml; 552.44 mmol) 을 아르곤 하에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 농축시켰다. 상기 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 목적하는 중간체를 술페이트 염으로서 제공하였다.

상기 술페이트 염 (40.6 g, 128.36 mmol) 을 H₂O (100 mL) 중의 K₂CO₃ (8.87 g, 64.18 mmol) 으로 처리하였다. 용해 시, 회백색 침전물이 형성되었다. 추가적인 H₂O (100 mL) 를 첨가하고, pH 를 6 내지 7 로 조정하였다. 상기 회백색 고체를 여과하고, H₂O (150 mL) 로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 목적하는 중간체 (17.90 g, 64% 수율) 를 제공하였다. 상기 수성층을 EtOAc (250 mL) 로 추출하여, 추가로 1.10 g (4% 수율) 을 제공하였다.

메틸 4- 클로로 -2- 메틸퀴나졸린 -8- 카르복실레이트

무수 CH₃CN (25 mL) 중의 메틸 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르복실레이트 (48.97 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (195.99 mmol) 의 현탁액을 DIEA (9 mL, 6.68 g, 51.68 mmol) 로 처리하고, POCl₃ (40 mL, 65.80 g, 429.14 mmol) 를 천천히 상기 플라스크에 첨가하면서 교반하였다. 상기 내용물을 90 ℃ 로 30 분 동안 가온하고, ~50 ℃ 로 냉각시키고, 아세톤/드라이아이스 배쓰 (얼음이 상기 플라스크 내에 형성됨) 중에서 냉각시키면서 수성 2 N NaOH (400 mL, 1600 mmol) 및 물 (400 mL) 에 천천히 부었다. 상기 침전된 회백색 고체를 여과하고, 10% 수성 K₂CO₃ (100 mL) 로 세정하고, 상기 수득한 케이크를 진공 하에서 35 ℃ 에서 19 시간 동안 건조시켜, D 를 회백색 고체 (8.10 g, 36.38 mmol, 74%) 로서 제공하였다.

퀴나졸린 카르복사미드 아제티딘 (E)

CH₃CN (10V) 중의 C (17.63 mmol) 및 황산나트륨 (52.89 mmol, 3 당량) 의 현탁액을 DIEA (105.77 mmol, 6 당량) 로 처리하고, 상기 내용물을 10 분 동안 교반한 후, D (17.63 mmol, 1 당량) 를 첨가하였다. 45-60 ℃ 에서 2-3 시간 동안 교반을 지속하고, MeOH (20 mL) 을 상기 플라스크에 첨가하여, 상기 반응을 켄칭하였다. 상기 내용물을 건조될 때까지 농축시키고, 다시 MeOH (3 x 100 mL) 로부터 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 압력 용기로 옮겼다. 상기 압력 용기의 내용물을 건조될 때까지 농축시킨 후, MeOH (100 mL) 중의 7 N NH₃ 를 첨가하였다. 그 후, 상기 내용물을 60 ℃ 로 가온하고, 18 시간 동안 교반을 지속하였다. 그때, 상기 내용물을 농축시켜, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 상기 유기물을 물로 세정하였다. 모든 화합물이 유기층에 존재할 때까지, 상기 물층을 EtOAc 로 반복해서 추출하였다. 상기 조합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 MeOH 또는 MeOH/아세톤 (30-50%) 의 혼합물로부터 침전화에 의해 추가로 정제하였다.

분석 방법론

하기 3 가지 방법을 사용하여 LC / MS 분석을 수행하였다:

방법 A: Discovery C¹⁸, 5 ㎛, 3 x 30 mm 컬럼을 유속 400 μL/분, 샘플 루프 (loop) 5 μL, 이동상 (A): 0.1% 포름산 함유 물, 이동상 (B): 0.1% 포름산 함유 메탄올을 사용하였고; 체류 시간은 분으로 제시하였다. 방법 세부사항: (I) 3.2 분 선형 구배에서 15-95% (B) 의 구배로, 254 및 280 nm 에서의 UV-검출을 이용한 ESI + 방식의, UV/VIS 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Finnigan LCQ Duo MS 검출기가 장착된 Quaternary Pump G1311A (Agilent) 상에서 수행하고, (II) 95% (B) 에서 1.4 분 동안 유지시키고, (III) 0.1 분 선형 구배에서 95-15% (B) 로 감소시키고, (IV) 2.3 분 동안 15% (B) 로 유지시켰다.

방법 B: Waters Symmetry C¹⁸, 3.5 ㎛, 4.6 x 75 mm 컬럼, 유속 1 mL/분, 샘플 루프 10 μL, 이동상 (A) 는 0.05% TFA 함유 물이고, 이동상 (B) 는 0.05% TFA 함유 ACN 이었고; 체류 시간은 분으로 제시하였다. 방법 세부사항: (I) 10 분 선형 구배에서 20-85% (B) 의 구배로, 254 및 280 nm 에서의 UV-검출을 이용한 ESI + 방식의, UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Agilent G1956B (SL) MS 검출기가 장착된 Binary Pump G1312A (Agilent) 상에서 수행하고, (II) 1 분 동안 85% (B) 로 유지시키고, (III) 0.2 분 선형 구배에서 20-85% (B) 로 감소시키고, (IV) 3.8 분 동안 20% (B) 로 유지시켰다.

방법 C: 구배: 4.2 분/ 유속: 2 ml/분 99:01 - 0:100 물 + 0.1%(부피) TFA; 아세토니트릴 + 0.1%(부피) TFA; 0.0 내지 0.2 분: 99:01; 0.2 내지 3.8 분: 99:01 → 0:100; 3.8 내지 4.2 분: 0:100; 컬럼: Chromolith Performance RP18e; 길이 100 mm , 직경 3 mm; 파장: 220 nm.

카이랄 HPLC 분석

Agilent 1100 Series system 상에서 ChiralPak AD-H 컬럼 (250 X 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd. 사) 을 사용하여 카이랄 HPLC 분석을 수행하였다. 상기 방법은 5.0 μL 주입 부피, 100% 메탄올의 유속 1 mL/분, 25 ℃ 에서 15 분 동안, 254 및 280 nm 에서의 UV-검출을 사용하였다.

제조용 HPLC

Waters Atlantis dC₁₈ OBD™ 10 μM (30 X 250 mm) 컬럼 또는 Waters Sunfire Prep C₁₈ OBD 10 μM (30 X 250 mm) 컬럼을 사용하여 제조용 HPLC 를 수행하였다. 샘플 루프 (10 mL) 및 ISCO UA-6 UV/Vis 검출기가 장착된 Waters Prep LC 4000 System 상에서 유속 60 mL/분으로 상기 컬럼을 사용하였다. 이동상은 (A) 물 및 (B) HPLC-등급 아세토니트릴을 함유하는 2 가지 용매 저장소로부터 얻었다. 전형적인 제조 작동은 선형 구배 (예컨대, 60 분에 걸쳐 용매 B 0-60 %) 를 사용하였다.

실시예

하기 제시된 작업 실시예는 본 발명의 특정한 구현예를 예시하는 것으로 의도되며, 임의의 방식으로 본 명세서 또는 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다.

화학식 (I) 에 따른 예시 화합물

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (1)

실시예 1 을 (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3- 클로로페닐 )-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (2)

실시예 2 를 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 플루오로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복 실산 아미드 (3)

실시예 3 을 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3,4- 디플루오로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (4)

실시예 4 를 (S)-2-아미노-2-(3,4-디-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )- 에틸아미노 ]-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드 (5)

실시예 5 를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (6)

실시예 6 을 (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3- 클로로 -4-플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카 르복실 산 아미드 (7)

실시예 7 을 (S)-2-아미노-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(4-브로모 페닐 )-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (8)

실시예 8 을 (S)-2-아미노-2-(4-브로모-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(4-트리플루오로 메틸페닐 )-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카 르복실 산 아미드 (9)

실시예 9 를 (S)-2-아미노-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 클로로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (10)

실시예 10 을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3-시아노 페닐 )-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (11)

실시예 11 을 3-((S)-1-아미노-2-히드록시-에틸)-벤조니트릴에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3-메톡시페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (12)

실시예 12 를 (S)-2-아미노-2-(3-메톡시-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3-브로모 페닐 )-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (13)

실시예 13 을 (S)-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(2-플루오로-4- 클로로페닐 )-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카 르복실 산 아미드 (14)

실시예 14 를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(2,4- 디플루오로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (15)

실시예 15 를 (S)-2-아미노-2-(2,4-디-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(2,6- 디플루오로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (16)

실시예 16 을 (S)-2-아미노-2-(2,6-디-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3- 클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐 )- 에틸아미노 ]-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드 (17)

실시예 17 을 (S)-2-아미노-2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드 (18)

실시예 18 을 (S)-2-아미노-2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(2,3,4- 트리플루오로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드 (19)

실시예 19 를 (S)-2-아미노-2-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(1-벤조[1,3] 디옥솔 )-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (20)

실시예 20 을 (S)-2-아미노-2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1- 페닐 - 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (21)

실시예 21 을 (S)-2-아미노-2-페닐-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2-(3-플루오로- 아제티딘 -1- 일 )-1-(3- 클로로페닐 )-에틸아미노]-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드 (22)

실시예 22 를 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)-에탄올 및 3-F-아제티딘에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 시아노 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (23)

실시예 23 을 4-((S)-1-아미노-2-히드록시-에틸)-벤조니트릴에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(2- 클로로 -4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드 (24)

실시예 24 를 (S)-2-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(2- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (25)

실시예 25 를 (S)-2-아미노-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(2,5- 디 -플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드 (26)

실시예 26 을 (S)-2-아미노-2-(2,5-디-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3-트리플루오로 메틸 -페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카 르복실 산 아미드 (27)

실시예 27 을 (S)-2-아미노-2-(3-트리플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3- 클로로 -4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (28)

실시예 28 을 (S)-2-아미노-2-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(4- 클로로 -3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드 (29)

실시예 29 를 (S)-2-아미노-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8- 카르복실산 아미드 (30)

실시예 30 을 (S)-2-아미노-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (31)

실시예 31 을 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-1-(4- 클로로페닐 )-2-(3,3- 디플루오로 - 아제티딘 -1-일)- 에틸아미노 ]- 퀴 나졸린-8- 카르복실산 아미드 (32)

실시예 32 를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로페닐)-에탄올 및 3,3'-디-플루오로 아제티딘에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-1-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2-(3-히드록시- 아제티딘 -1-일)- 에틸아미노 ]-퀴 나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (33)

실시예 33 을 (S)-2-아미노-2-(3,4-디-플루오로-페닐)-에탄올 및 3-히드록시 아제티딘에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 이소프로필페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (34)

실시예 34 를 (S)-2-아미노-2-(4-이소프로필-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 카르바모일페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (35)

실시예 35 를 (S)-2-아미노-2-(4-카르바모일페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 이소프로폭시페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (36)

실시예 36 을 (S)-2-아미노-2-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1- 일 -1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카 르복실 산 아미드 (37)

실시예 37 을 (S)-2-아미노-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (38)

실시예 38 을 (S)-2-아미노-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3- 시아노 -4- 플루오로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드 (39)

실시예 39 를 (S)-2-아미노-2-(3-시아노-4-플루오로페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3,4- 디플루오로 -5- 메톡시페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (40)

실시예 40 을 (S)-2-아미노-2-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3- 플루오로 -4,5- 디클로로페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (41)

실시예 41 을 (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-4,5-디클로로페닐)-에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카 르복실 산 아미드 (42)

실시예 42 를 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-3-메틸페닐)에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (43)

실시예 43 을 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3- 디플루오로메틸 -4- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-퀴 나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (44)

실시예 44 를 (S)-2-아미노-2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)에탄올에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-6- 플루오로 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (45)

실시예 45 를 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올에서 출발하고, D 의 6-플루오로 유도체를 사용하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-1-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(3- 메틸 - 아제티딘 -1-일)-에틸아미노]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (46)

실시예 46 을 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올에서 출발하고, 3-메틸아제티딘을 사용하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-6- 메톡시 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (47)

실시예 47 을 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올에서 출발하고, D 의 6-메톡시 유도체를 사용하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-1-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-(2- 메틸 - 아제티딘 -1-일)-에틸아미노]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (48)

실시예 48 을 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올에서 출발하고, 2-메틸아제티딘을 사용하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2-(3- 플루오로 - 아제티딘 -1-일)-1-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (49)

실시예 49 를 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올에서 출발하고, 3-플루오로아제티딘을 사용하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(3- 시아노 -4- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸 린-8- 카르복실산 아미드 (50)

실시예 50 을 (S)-5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-플루오로벤조니트릴에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아미노 ]-6- 플루오로 - 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (51)

실시예 51 을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄올에서 출발하고, 화합물 D 의 6-플루오로 유도체를 사용하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2- 아제티딘 -1-일-1-(4- 벤조일아미노 - 페닐 )- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8-카르복실산 아미드 (52)

실시예 52 를 (S)-N-(4-(1-아미노-2-히드록시에틸)페닐)벤즈아미드에서 출발하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

4-[(S)-2-(3- 플루오로 - 아제티딘 -1-일)-1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)- 에틸아미노 ]- 퀴나졸린 -8- 카르복실산 아미드 (53)

실시예 53 을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올에서 출발하고, 3-플루오로아제티딘을 사용하여 A-E 의 일반적인 합성에 따라 제조하였다.

생물학적 활성

p70S6K 효소 검정

p70S6K 억제제 화합물을 희석하고, 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 그 후, 하기 성분을 포함하는 반응 혼합물을 화합물 플레이트에 첨가하여 효소 반응을 개시하고; P70S6K (3 nM, T412E mutant, Millipore) 를 100 mM Hepes (pH 7.5), 5 mM MgCl₂, 1mM DTT, 0.015% Brij 및 1 μM 의 기질 펩티드 FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (S6 리보좀 단백질 서열 유래, FITC = 플루오레세인 이소티오시아네이트, AHA = 6-아미노헥사노산) 함유 검정 완충액 중의 24 μM ATP 와 혼합하였다. 상기 반응물을 25℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션한 후, 10 mM EDTA 를 첨가하여 상기 반응을 중지시켰다. 기질 및 생성물 (인산화된) 펩티드의 비율을 압력 - 1.4 psi 및 업스트림 및 다운스트림의 전압 각각, - 3000 및 - 700 을 사용하여, Caliper Life Sciences Lab Chip 3000 상에서 분석하였다. 수득한 크로마토그램에서, 생성물 피크는 기질 피크에 앞서 분리되었다.

상기 화합물의 억제적 가능성을 평가하기 위하여, 상기 화학 합성 섹션에 나타난 바와 같이 IC50-값을 측정하였다.

세포 활성 검정

MDA-MB-468 세포를 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 1X 항생제가 보충된 글루타민 함유 DMEM 에서 배양하였다. 세포를 1 주일에 2 번 1:3 으로 스플리팅 (splitting) 하여 유지시켰다.

검정을 위하여, 세포를 검은색 polyD 리신 코팅된 384 웰 플레이트에 웰 당 4000 개 세포의 밀도로 전날 저녁에 플레이팅하였다. 세포를 성장 매질 중에서 밤새 (16 내지 20 시간) 인큐베이션하였다. 화합물을 적당한 농도로 상기 웰에 첨가하고, 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 대조군으로는: i) 1 차 항체 부재, ii) 토끼 동종형 (isotype), iii) 프로피듐 요오다이드 (적색) 단독, 및 iv) 항-포스포-S6 항체 단독 (녹색 단독) 이 포함되었다. 그 후, 세포를 4% 파라포름알데히드 중에서 실온에서 15 - 20 분 동안 고정한 후, 3 x 80 ul PBS 로 세정하였다.

PBS 중의 0.2% triton X 100 함유 10% 통상의 염소 혈청 (NGS) 50 ul 를 첨가하고, 실온에서 30 내지 60 분 동안 인큐베이션하였다. 항-포스포-S6 항체를 0.2% TritonX-100 함유 2% NGS 중에서 1:800 로 희석하고, 30 ul 를 적당한 웰에 첨가하였다. 상기 웰을 밤새 4 ℃ 에서 인큐베이션하였다.

그 후, 상기 웰을 3 x 80 uL PBS 로 세정하였다. 제 2 녹색 형광 라벨된 항체 (Alexa Fluor® 488 F(ab')2 단편 염소 항-토끼 IgG (H+L)) 를 2% NGS 함유 0.2% TritonX-100 중에서 1:1500 로 희석하고, 30 ul 를 적당한 웰에 첨가한 후, 이를 암실에서, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 이를 4 x 80 ul PBS 로 세정하였다. 프로피듐 요오다이드 (1.5 mM 저장용액) 를 PBS 중에서 1:1000 로 희석하고, 50 ul 를 적당한 웰에 첨가하고, 암실에서, 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 프로피듐 요오다이드를 세정하지 않았다. 플레이트를 Acumen Explorer 상에서 판독하였다.

적색 및 녹색 세포 집단을 대조군을 사용하여 측정하였다. 녹색 세포 (pS6) 의 수 및 세포 (적색) 의 총 수를 계수하고, 녹색 세포의 백분율을 계산하였다. 양성 세포 데이터 백분율을 화합물의 농도에 대하여 로그 단위로 그래프화하고, IC50 값을 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다.

오로라 B ( Aurora B) 키나아제 검정

Caliper Life Sciences LC3000 에서 오로라 B 억제제의 억제제 활성을 측정하기 위하여, TTP Mosquito 액체 취급 기구를 사용하여 (용량 반응 곡선 계산을 위하여) 100% DMSO 중의 적당한 농도의 억제제 0.25 ul 를 384-웰 플레이트의 각각의 웰 내에 위치시켰다. 최종 부피가 25 ul 가 되도록, 상기 반응 성분에 하기를 첨가하였다:

0.1 ng/ul GST-Aurora B (1-344 아미노산), (Carna Biosciences 05-102, His 태깅된 (tagged) INCEP 와의 N-말단 GST 융합, 가입 번호 Q96GD4).

10 uM ATP (Fluka, 02055)

1 mM DTT (Sigma, D0632)

1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)

1 uM 기질 펩티드 (서열 FITC-LRRASLG-(CONH2), Tufts Peptide Synthesis service 에 의해 합성).

100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)

0.015% Brij-35 (Sigma, B4184).

상기 반응물을 25 ℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션하고, 70 ul 의 정지 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)) 을 첨가하여 중지시켰다.

상기 플레이트를 하기 파라미터를 갖는 12-시퍼 칩 (sipper chip) 을 사용하여, Caliper LC 3000 상에서 Off-Chip 이동성 시프트 검정 형식으로 판독하였다: 스크리닝 압력 -1.8 psi, 업스트림 전압 -2700, 다운스트림 전압 -1000. 상기 조건은 비(非)인산화된 기질 및 인산화된 생성물 펩티드를 개별 피크로서 분리되도록 하여, 기질에서 생성물로의 전환 백분률의 직접적인 측정을 가능하게 하였다. 상기 전환 백분률을 억제제의 농도에 대하여 그래프화하여, S자 형의 용량 반응 곡선을 생성하고, Microsoft Excel 의 XLFit 를 사용하여 IC50 를 계산하였다.

AKT / PKB 키나아제 검정

Caliper Life Sciences LC3000 에서 AKT 억제를 측정하기 위하여, TTP Mosquito 액체 취급 기구를 사용하여 (용량 반응 곡선 계산을 위하여) 100 % DMSO 중의 적당한 농도의 억제제 125 nl 를 384-웰 플레이트의 각각의 웰에 위치시켰다. 최종 부피가 12.5 ul 이 되도록, 상기 반응 성분에 하기를 첨가하였다:

0.1 ng/ul His-AKT (Full Length), (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C)

160 uM ATP (Fluka, 02055)

1 mM DTT (Sigma, D0632)

1 mM MgCl₂ (Sigma, M1028)

1 uM 기질 펩티드 (서열 FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH₂, Tufts Peptide Synthesis service 에 의해 합성).

100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)

0.015 % Brij-35 (Sigma, B4184).

상기 플레이트를 하기 파라미터를 갖는 12-시퍼 칩 (sipper chip) 을 사용하여, Caliper LC 3000 상에서 Off-Chip 이동성 시프트 검정 형식으로 판독하였다: 스크리닝 압력 -2.3 psi, 업스트림 전압 -500, 다운스트림 전압 -3000.

상기 조건은 비인산화된 기질 및 인산화된 생성물 펩티드를 개별 피크로서 분리되도록 하여, 기질에서 생성물로의 전환 백분률의 직접적인 측정을 가능하게 하였다. 상기 전환 백분률을 억제제의 농도에 대하여 그래프화하여, S자 형의 용량 반응 곡선을 생성하고, IC50 를 계산하였다.

Claims

화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:

[식 중,
R¹ 은 H 또는 LA 이고,
R² 는 Hal, O(LA), N(LA)(LA)', CONH(LA), Ar, CONH₂ 또는 A 이고,
R^3', R³ ^" 는 독립적으로 H, LA 또는 Hal 이고,
Ar 은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 골격 원자를 갖는, 모노- 또는 바이시클릭 방향족 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환되거나, 서로 독립적으로, Hal, A, Ar1, OH, SH, OA, O(Ar1), NH₂, NHA, NH(Ar1), NA₂, NO₂, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CONH(Ar1), CONA₂, NHCOA, NHCO(Ar1), NHCONHA, NHCONH(Ar1), NHCONH₂, NHSO₂A, NHSO₂(Ar1), COA, CO(Ar1), SO₂NH₂, SO₂A, SO₂(Ar1) 및/또는 SO₂Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고, 이때 고리 N-원자는 O-원자에 의해 치환되어 N-옥시드기를 형성할 수 있고, 이때 바이시클릭 방향족 사이클인 경우, 이의 2 개의 고리는 부분적으로 치환될 수 있고,
Ar1 은 0, 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자 및 5 또는 6 개의 골격 원자를 갖는, 모노시클릭 방향족 호모- 또는 헤테로사이클이고, 이는 비치환되거나, 서로 독립적으로, Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH₂, NH(LA), N(LA)₂, NO₂, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH₂, CONH(LA), CON(LA)₂, NHCO(LA), CHO, CO(LA), SO₂NH₂, SO₂(LA) 및/또는 SO₂Hal 에 의해 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고,
A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 C 원자를 갖는, 비분지형 또는 분지형 선형 또는 시클릭 알킬이고, 이때 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고, 이때 1-3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고, 이때 1 또는 2 개의 CH₃ 기는 OH, SH, NH₂, NH(LA), N(LA)₂, NHCOOH, NHCONH₂ 또는 CN 에 의해 대체될 수 있고,
LA 는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는, 비분지형 또는 분지형, 선형 알킬이고, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고, 일례로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며,
Hal 은 F, Cl 또는 Br 임].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (II) 로 정의되는 것을 특징으로 하는 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:

[식 중,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 은 독립적으로 H, Hal, LA, OH, SH, O(LA), NH₂, NH(LA), N(LA)₂, NO₂, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH₂, CONH(LA), CON(LA)₂, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH₂, NHSO₂(LA), CO(LA), SO₂NH₂, SO₂(LA) 또는 SO₂Hal 이고,
R⁵, R⁶ 은 이에 부착된 페닐기와 함께, 9 또는 10 원의 바이시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 이때 1 또는 2 개의 비(非)페닐 탄소 원자는 독립적으로 NH, O 또는 S 에 의해 대체될 수 있고, 이때 R⁵ 및 R⁶ 에 의해 형성된 사이클은 비치환되거나, Hal 또는 LA 에 의해 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
R⁵, R⁶, R⁷ 중 하나는 Ar1, O(Ar1), NH(Ar1), CONH(Ar1), NHCO(Ar1), NHCONH(Ar1), NHSO₂(Ar1), CO(Ar1) 또는 SO₂(Ar1) 일 수 있고,
반면, R⁵, R⁶, R⁷ 중 다른 2 개는 Ar1, O(Ar1), NH(Ar1), CONH(Ar1), NHCO(Ar1), NHCONH(Ar1), NHSO₂(Ar1), CO(Ar1) 또는 SO₂(Ar1) 이 아니고,
상기 나머지 치환기들은 화학식 (I) 에 대하여 제시된 의미를 가짐].
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (I') 또는 (II') 로 정의되는 것을 특징으로 하는 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:

[식 중, 모든 치환기는 화학식 (I) 또는 (II) 에 대하여 제시된 의미를 가짐].
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 하기로 지정되는 것을 특징으로 하는 화학식 (II) 또는 (II') 에 따르는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
하위화학식 1 에서,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, LA, O(LA), CN, C(Hal)₃, OC(Hal)₃ 이고,
하위화학식 2 에서,
R¹, R² 는 H 이고,
하위화학식 3 에서,
R^3', R³ ^" 는 독립적으로 H, OH 또는 F 이고,
하위화학식 4 에서,
R⁴, R⁸ 은 독립적으로 H, F 또는 Cl 이고,
하위화학식 5 에서,
R⁵, R⁷ 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, 메톡시 또는 CF₃ 이고,
하위화학식 6 에서,
R⁵, R⁶ 은 이에 부착된 페닐기와 함께, 벤조-1,2-디옥솔릴을 형성하고, 이때 2 개의 산소 원자를 연결하는 탄소 원자는 비치환되거나, F 또는 메틸로 단일- 또는 이중치환될 수 있고,
하위화학식 7 에서,
R⁶ 은 H, F, Cl 또는 CF₃ 이고,
하위화학식 8 에서,
R⁵, R⁶ 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 메틸, CHF₂ 또는 CF₃ 이고,
하위화학식 9 에서,
R¹, R², R^3', R³ ^", R⁴, R⁷, R⁸ 은 H 이고,
하위화학식 10 에서,
R¹, R², R^3', R³ ^", R⁴, R⁷, R⁸ 은 H 이고,
R⁵, R⁶ 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 메틸, CHF₂ 또는 CF₃ 이고,
하위화학식 11 에서,
R¹, R², R^3', R³ ^", R⁴, R⁸ 은 H 이고,
R⁵ 는 Br, 메틸, CHF₂ 또는 CF₃ 이고,
R⁶ 은 F, Cl 또는 CF₃ 이고,
R⁷ 은 H 또는 F 이고,
하위화학식 12 에서,
R¹, R², R⁴, R⁸ 은 H 이고,
R^3' 는 F 또는 메틸이고,
R³ ^" 는H 이고,
R⁵ 는 Br, 메틸, CHF₂ 또는 CF₃ 이고,
R⁶ 은 F, Cl 또는 CF₃ 이고,
R⁷ 은 H 또는 F 이고,
이때 보다 상세하게 지정되지 않는 잔기는 화학식 (II) 에 대하여 제시된 의미를 가짐.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-클로로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3,4-디플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-브로모페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-클로로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-시아노페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-메톡시페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-브로모페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(2-플루오로-4-클로로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(2,4-디플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(2,6-디플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(2,3,4-트리플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(1-벤조[1,3]디옥솔)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-페닐-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-1-(3-클로로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-시아노-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(2,5-디-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-1-(4-클로로페닐)-2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-이소프로필페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-카르바모일페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-이소프로폭시페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3,4,5-트리플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-플루오로-4,5-디클로로페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-디플루오로메틸-4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-6-플루오로-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(3-메틸-아제티딘-1-일)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-6-메톡시-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-(2-메틸-아제티딘-1-일)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-6-플루오로-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-아제티딘-1-일-1-(4-벤조일아미노-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드;
4-[(S)-2-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-퀴나졸린-8-카르복실산 아미드.
약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 과증식성 질환을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
제 8 항에 있어서, 상기 질환이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성 과다증식, 재협착, 전립선, 혈관형성 또는 혈관신생 관련 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택되는 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종 및 카포시 (Kaposi) 육종.
과증식성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도.
제 10 항에 있어서, 상기 질환이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성 과다증식, 재협착, 전립선, 혈관형성 또는 혈관신생 관련 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택되는 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종 및 카포시 육종.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 질환의 치료 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 질환이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
암, 염증, 췌장염 또는 신장 질환, 통증, 피부의 양성 과다증식, 재협착, 전립선, 혈관형성 또는 혈관신생 관련 질환, 종양 혈관신생, 건선, 습진 및 경피증으로부터 선택되는 피부 질환, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증, 노인성 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종 및 카포시 육종.
하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
a) 유효량의, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및
b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로,
하기 화학식 (V) 의 화합물을

,
하기 화학식 (IV) 의 화합물과 반응시켜,

하기 화학식 (III) 의 카르복실 에스테르 화합물을 수득한 후,

이를 화학식 (I) 의 카르복사미드 화합물로 전환시키는 방법:
[식 중, LG 는 이탈기이고, 상기 나머지 치환기들은 제 1 항에서 화학식 (I) 에 대하여 정의된 바와 같은 의미를 가짐].