JP6082011B2 - キナーゼ活性のモジュレーターとして使用するためのアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
プロテインキナーゼは、細胞内の広範囲の種類のシグナル伝達工程の制御を担当できる構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/トレオニン、脂質、等)により、ファミリーに分類され得る。当該キナーゼファミリーの個々に一般的に対応する配列モチーフは同定されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。プロテインキナーゼは、それらの調節機構により特徴づけられることができる。当該機構は例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、及びタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用を包含する。個々のプロテインキナーゼは、1以上の機構により調節されることができる。
式(I)の化合物:
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2であり;
Eは、1、2、3、4、5、6又は7個のC原子を有する非分枝又は分枝アルキルリンカーであり、ここでアルキルリンカーは未置換でもよく、或いはHal、OH、CN又はNH2により一又は二置換されていてもよく、ここで1つのCH3基が、Cyc1、Cyc2、CONH2、CF3により置換されていてもよく、そして1、2又は3個のCH2基が、−O−、−NH−又は−CO−により置換されていてもよく、そして1つのCH基は−N−により置換されていてもよく;
R1は、H、CN、CONH2、Hal、LA、O(LA)、Ar、Cyc1 又は Cyc2であり;
R2は、H、NH2、Hal又はCNであり;
Halは、F、Cl、Br又はIであり;
LAは、1、2、3、4、5又は6個のC原子を有する、非分枝又は分枝の線状飽和又は部分的不飽和炭化水素鎖であり、ここで1、2又は3個のH原子はHal又はOHにより置換されていてもよく;
Arは、0、1、2、3又は4個のN、O及び/又はS原子、及び5、6、7、8、9又は10個の骨格原子を有する単環式又はニ環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、ここで当該環は未置換でもよく、或いは互いに独立して、Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、CHO 及びCO(LA)により一又は二置換され、及び/又はCyc2 又はO−Cyc2により一置換されていてもよく;
Cyc1は、O、S及びNから選択された0〜2個のヘテロ原子を有する、3、4、5又は6員の単環式脂肪族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はHal、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)−により一又は二置換されていてもよく;
Cyc2は、O、S及びNから選択された0〜3個のヘテロ原子を有する、5又は6員の単環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はHal又はLAにより一又は二置換されていてもよく;そして
nは、1又は2である]、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又はプロドラッグにより定義されている。
ここで、
下位式1において、
Xは、Nであり、
下位式2において、
Yは、N又はCHであり、
下位式3において、
R1は、Hal、LA、O(LA)、Cyc1 又は Cyc2であり、
下位式4において、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式5において、
Eは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はLAにより一又は二置換されているか、又は、(アゼチジン−1−イル)メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
下位式6において、
Yは、CNH2であり、
Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、
R3は、H、CH2CONH2又はLAであり、
下位式7において、
Xは、Nであり、
Yは、N又はCHであり、
R1は、Hal、LA、O(LA)、Cyc1又はCyc2であり、
下位式8において、
Xは、Nであり、
Yは、N又はCHであり、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式9において、
Xは、Nであり、
Yは、N又はCHであり、
Eは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はLAにより一又は二置換されているか、又は、(アゼチジン−1−イル)メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
下位式10において、
Xは、Nであり、
Yは、CNH2であり、
Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、
R1は、Hal、LA、O(LA)、Cyc1 又は Cyc2であり、
R3は、H、CH2CONH2又はLAであり、
下位式11において、
Xは、Nであり、
Yは、CNH2であり、
Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、
R1は、Hal、LA、O(LA)、Cyc1 又は Cyc2であり、
R3は、H、CH2CONH2又はLAであり、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式12において、
Xは、Nであり、
Yは、CNH2であり、
Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、
R3は、H、CH2CONH2又はLAであり、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式13において、
Xは、Nであり、
Yは、N又はCHであり、
Eは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はLAにより一又は二置換されているか、又は、(アゼチジン−1−イル)メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
R1は、Hal、LA、O(LA)、Cyc1 又は Cyc2である。
a)有効量の本発明化合物、又は生理学的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び
b)有効量の追加の医薬活性成分、
が分離した包装から成るセット(キット)にも関する。前記セットは、適切な容器、例えば箱、個々のビン、バッグ又はアンプルを含む。セットは例えば、別々のアンプルを含むことができ、それらの各アンプルは、有効量の本発明の化合物及び/又は医薬的に許容できるその誘導体、溶媒和物及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物、及び溶解又は凍結乾燥形態での有効量の追加の医薬活性成分を含む。
本出願に示されるいくつかの略語は、以下の通りである:
LC/MS分析は以下の3種の方法を用いて実施された:
方法A:Discovery C18、5μm、3 x 30 mmカラムを、400μl/分の流速、5μlのサンプルループ、移動相(A)0.1%蟻酸を含む水、移動相(B)0.1%蟻酸を含むアルコールで使用し;保持時間は分単位で与えられる。方法の詳細:(I)ESI +3.2 分の直線勾配での15−95% (B) の勾配を伴って254及び280 nmUV-検出のモードでUV/VISダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent) 及び Finnigan LCQ Duo MS 検出器を備えたQuaternary Pump G1311A (Agilent)上での実施(II)95% (B) で1.4分の保持 (III)0.1 分の直線勾配での95から15%への低下 (B) (IV)15% (B)での2.3分の保持。
分析用キラルHPLCが、Agilent 1100シリーズシステムに基づいて、Daicel Chemical Industries, LTd.からのChiralPak AD-Hカラム(250×4.6ミリ)を用いて実施された。方法は、5.0μlの注入体積、25℃で15分間、100%メタノールの1ml/分の流速、及び254及び280nmでのUV−検出を使用した。
分取HPLCは、Waters Atlantis dC18 OBD(登録商標)10 μM (30 X 250 mm)カラム又は Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 μM (30 X 250 mm) カラムの何れかを用いて実施された。カラムは、サンプルループ(10ml)及びISCO UA-6 UV/Vis検出器を備えたWaters Prep LC4000システム上で60ml/分の流速で使用された。移動相は、(A)水及び(B)HPLC−グレードのアセトニトリルを含む2つの溶媒容器から採取された。典型的な分取実行は、直線勾配(例えば、60分間で0−60%溶媒B)を使用した。
塩化ピリミジン中間体は、市販されているか、又はスキーム1及びスキーム2に概略される合成経路に従って調製された。
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミン (1):
メタノール(3.00ml)中、4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(185mg;0.5mMmM;1.0当量)及びジオキサン中、4Mの塩化水素(1.8ml;7.4mMmM;15当量)の混合物を、室温で一晩、撹拌した。エーテルを、前記反応混合物に添加した。沈殿物を濾過し、エーテルにより洗浄し、そして乾燥し、2−ピペラジン−1−イル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン塩酸塩を、67%の収率でオフホワイト色の固形物として得た。
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (2):
6−{4−[(S)−2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (3):
6−{4−[(R) −2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロ−フェニル) −ピリミジン−4−イルアミン(4):
6−[4−(2−アミノ−1−フェニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミン (5):
6−[4−(2−アミノ−1−フェニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (6):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (7):
(S)−6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (8):
(R)−6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (9):
5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)−エチル)−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−アミン (10):
乾燥マイクロ波用バイアルに、4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(160.0mg;0.43mM;1.0当量)、炭酸カリウム(296.1mg;2.14mM;5.0当量)、1,4−ジブロモ−ブタン(55.9μl;0.47mM;1.1当量)を添加した。バイアルに蓋をし、そして10秒間、真空に接続し、その後、それにN2を流入した。白濁混合物を83℃で一晩、撹拌した。SMは検出されなかった。粗混合物を濾過し、濃縮し、そして10gのKPNHカラムを通して精製し、68mgのBoc保護された中間体(8.1)を得た。メタノール(5ml)中、得られたBoc保護された標記化合物を含む25mlのフラスコに、0℃でゆっくり塩化水素(0.8ml;1.61mM)10.0当量)を添加した。得られる溶液を室温に温め、そして一晩、撹拌した。LCMSは何れのSMも検出しなかった。粗混合物を濃縮し、そして次の段階に直接使用した。LC-MS: (M+1 =328、実測値= 328)。
中間体(10.2)を、中間体(10.1)を用いて、実施例(1)に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =499、実測値= 499)。
5−ブロモ−6−(4−(2−(ピペリジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (11):
中間体(11.1)(315mg)を、1,4−ジブロモブタンの代わりに1,5−ジブロモ−ペンタン(120.38μl;0.88mM;1.1当量)を用いて、中間体(10.1)に類似する方法で調製した。濃縮された粗生成物を次の段階に直接使用した。LC-MS: (M+1 =342、実測値= 342)。
5−(4−フルオロ−フェニル)−6−{4−[2−ピペリジン−1−イル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (12):
5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (13):
5−ブロモ−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (14):
6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン (15):
(S)−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン (16):
(R)−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン (17):
2−(4−(6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド (18):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−ビニルピリミジン−4−アミン (19):
5−(6−アミノピリジン−3−イル)−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (20):
6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−ビニルピリミジン−4−アミン (21):
2−(4−(4−アミノ−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)フェニル)プロパン−2−オール (22):
メチル 4−(4−アミノ−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ベンゾエート (23):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(シクロヘキセ−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (24):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(シクロペント−1−エン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (25):
4−(4−アミノ−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)安息香酸 (26):
6−(4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン (27):
5−シクロプロピル−6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (28):
5−ブロモ−6−{4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルメチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (29):
5−(4−フルオロフェニル)−6−{4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニルメチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (30):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−4−アミン (31):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−エトキシピリミジン−4−アミン (32):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−4−アミン (33):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(ベンジルオキシ)ピリミジン−4−アミン (34):
4−アミノ−6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−オール (35):
4−アミノ−6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボニトリル (36):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピロール−3−イル)ピリミジン−4−アミン (37):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(イソキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (38):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (39):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (40):
6−{4−[(S)−2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (41):
6−{4−[(R)−2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (42):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (43):
3−[2−{4−[6−アミノ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−2,3−ジメチルブタン−2−オール (44):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−((3−フルオロアゼチジン1−イル)メチル)ピリミジン−4−アミン (45):
5−ブロモ−6{4−(4−クロロベンジル)−ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン (46):
5−ブロモ−6{4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン (47):
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン (48):
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−(4−クロロベンジル)−ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン (49):
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−(4−(4−フルオロフェニル)ベンジル)−ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン (50):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミン (51):
エタノール(50ml)中、4−(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル(2560.9mg;13.83ml;1.06当量)の溶液に、エタノール中、21%ナトリウムエトキシド(5.70ml;15.27mM;1.17当量)を、RTで滴下した。30分の撹拌の後、エタノール(10ml)中、1−boc−4−ピペリドン(2600.00mg;13.05mM1.00当量)の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で4時間、撹拌した。反応を、50mlの飽和水性NH4Clにより急冷し、そして半分の体積に濃縮した。その水溶液をエーテルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして次に濃縮し、粗生成物を得、これを、EtOAc/ヘキサン(5−30%)によるBiotageクロマトグラフィーを用いて精製し、所望する生成物を、黄色の固形物(3200.00mg、収率66.9%)として得た。
50mlのメタノール中、中間体(51.1)(2000.0mg;5.46mM;1.00当量)の溶液を、1.5ml/分及びRTで1サイクル、20%Pd(OH)2カートリッジを通してH−Qube上に負荷した。LCMSは、tert−ブチル4−(シアノ(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートとして透明な生成物を示した。メタノール中、10mlの7.0NのNH3を上記溶液に添加し、そして次に、その溶液を1.5ml/分及び45℃で1サイクル、カートリッジとしてのラネ−ニッケルカラムを通してH−Qube上に配置した。LCMSは還元性ニトリルの透明な反応を示した。反応混合物を濃縮し、tert−ブチル4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−ピペリジン−1−カルボキシレートを得、これをジオキサン中、4.0MのHCl(10ml)に添加し、そしてRTで4時間、撹拌した。沈殿物を濾過により集め、標記化合物を白色固形物(1600mg、収率77.7%)として得た。LC-MS (M+1 =273、実測値=273)。
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (52):
6−{4−[(S)−2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (53):
6−{4−[(R)−2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (54):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (55):
THF(50ml)中、6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)−5−ブロモピリミジン−4−アミン(1700mg;3.84mM;1.00当量)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(837.62mg;3.84mM;1.00当量)の混合物を、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてSNAPカラムにかけ(100g)、ヘキサン中、30−80%酢酸エチルにより溶出し、標記化合物(1400mg;収率67%)を得た。LC-MS:(M+1 =544、実測値= 543/544)。
(S)−6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (56)(鏡像異性体の1つで示され、絶対キラリティーは未知である):
(R)−6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (57) (鏡像異性体の1つで示され、絶対キラリティーは未知である):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (58):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)−5−(イソキサゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (59):
2−((4−(6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4,5−ジクロロフェノール (60):
2−(1−(4−(6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−5−クロロフェノール (61):
6−(4−(2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−4,5−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン (62):
6−(4−{1−[2−(アゼチジン−3−イルオキシ)−4−クロロフェニル]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (63):
実施例(64)〜(137)を、合成スキーム6に従って調製した。
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−[1−(3−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (64):
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−[1−(3−トリフルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (65):
5−(4−フルオロフェニル )−6{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (66):
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (67):
5−ブロモ−6{4−[1−(3−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (68):
5−ブロモ−6{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (69):
5−ブロモ−6{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (70):
6−{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (71):
5−ブロモ−6{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (72):
6−{4−[1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (73):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イルアミン (74):
5−(4−フルオロフェニル )−6{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (75):
6−{4−[1−(3−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (76):
5−ブロモ−6{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (77):
6−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (78):
6−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (79):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン (80):
5−クロロ−6{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (81):
(R)5−(4−フルオロフェニル )−6{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (82):
(S)−5−(4−フルオロフェニル )−6{4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−4−イルアミン (83):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (84):
4−(1−{4−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾニトリル (85):
4−(1−{4−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル (86):
6−{4−[(S)−2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (87):
4−((S)−1−{4−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾニトリル (88):
4−((S)−1−{4−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル (89):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (90):
3−((R)−1−{4−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾニトリル (91):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (92):
6−{4−[(R)−2−アゼチジン−1−イル−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (93):
6−{4−[(R)−2−アゼチジン−1−イル−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (94):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (95):
4−(1−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル (96):
3−((S)−1−{4−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾニトリル (97):
6−{4−[(S)−2−アゼチジン−1−イル−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (98):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (99):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(2,3−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (100):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (101):
6−{4−[(S)−2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (102):
6−{4−[(R)−2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (103):
6−{4−[(R)−2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (104):
6−{4−[(S)−2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (105):
4−(1−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル]−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾニトリル (106):
6−{4−[(R)−2−アゼチジン−1−イル−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (107):
6−{4−[(S)−2−アゼチジン−1−イル−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (108):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (109):
4−((S)−1−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル (110):
4−((R)−1−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル (111):
6−{4−[3−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロフェニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (112):
6−{4−[4−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロフェニル)−ブチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (113):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (114):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (115):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (116):
[4−(4−アミノ−6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−5−イル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル (117):
6−(1−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン (118):
[4−(4−アミノ−6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−5−イル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル (119):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (120):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (121):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (122):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (123):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (124):
3−((S)−1−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾニトリル (125):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (126):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (127):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (128):
3−((R)−1−{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−2−アゼチジン−1−イル−エチル)−ベンゾニトリル (129):
[4−(4−アミノ−6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3−シアノ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ピリミジン−5−イル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸 メチルエステル (130):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (131):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (132):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (133):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (134):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (135):
6−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン (137):
実施例(138)〜(151)は、合成スキーム7に従って調製された。
1−6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル−4−(クロロフェニル)メタノール (138):
DMF(5ml)中、5−ブロモ−6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン(2.0g、9.59mM、1.0当量)、4−クロロフェニル−ピペリジン−4−イル−メタノン(2.36g、10.55mM、1.10当量)及び炭酸カリウム(6.63g、49.97mM、5.0当量)の混合物を、50℃で一晩、撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、沈殿物を集め、中間体(138.1)を得た。LC-MS:(M+1 =396、実測値=396)。
密封されたバイアル中の1,4−ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)中、中間体(84.1)(2.0g、5.05mM、1.0当量)、4−フルオロフェニルボロン酸(707.24mg、5.05mM、1.0当量)、酢酸パラジウム(113.48mg、0.5mM、1.0当量)、s−ホスフィン(415.0mg、1.01mM、0.2当量)及び炭酸セシウム(3293.76mg、10.11mM、2.0当量)の混合物を、50℃で一晩、撹拌した。通常の後処理の後、粗生成物を、分取HPLC精製により精製し、中間体(138.2)を得た。LC-MS:(M+1 =411、実測値=411)。
1−6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル−4−(4−フルオロフェニル)フェニル)メタノール (139):
1−6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル−4−(フルオロフェニル)メタノール (140):
1−6−アミノ−5−(ビニルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル−4−(フルオロフェニル)メタノール (141):
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−アミノ(4−クロロフェニル)メチル−ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン (142):
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−アミノ(4−フルオロフェニル)メチル−ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン (143):
5−(4−フルオロフェニル)−6{4−アミノ(4−(4−フルオロフェニル)フェニル)メチル−ピペリジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン (144):
6−(4−((シクロペントイルアミノ)(4−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン (145):
5−(4−フルオロフェニル)6−(4−((4−フルオロフェニル)(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)メチル)−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (146):
5−(4−フルオロフェニル)6−(4−((4−フルオロフェニル)(2−(ジメチルアミノ) エトキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (147):
5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−((4−フルオロフェニル)(ピロリジン−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (148):
DCM(10ml)中、実施例(140)(700mg、1.77mM、1.0当量)の溶液に、塩化チオニル(0.32ml、4.41mM、2.5当量)を滴下した。その混合物を一晩、撹拌した。溶媒の除去の後、固形物を酢酸エチルにおいて懸濁し、そして濾過し、中間体(94.1)を得た。LC-MS:(M+1 =450、実測値=450)。
5−(4−フルオロフェニル)−6−(4−((4−フルオロフェニル)(3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (149):
1−(6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)(4−((4−フルオロフェニル))メチル)−ジメチルエタン−1,2−ジアミン (150):
5−(4−フルオロフェニル)−(6−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルメチル)アミノ) メチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン (151):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル (152):
6−{4−[2−アミノ−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (153):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル (154):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (155):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル (156):
6−{4−[2−アミノ−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (157):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−(4−フルオロフェニル)−アセトニトリル (158):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (159):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アセトニトリル (160):
6−{4−[2−アミノ−1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (161):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−アセトニトリル (162):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (163):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−アセトニトリル (164):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (165):
[4−(6−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル (166):
[4−(6−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル (167):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル (168):
6−{4−[2−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (169):
6−{4−[2−アミノ−1−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (170):
6−[4−((1R,2R)−1−アミノメチル−2−フェニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (171):
6−[4−((1R,2S)−1−アミノメチル−2−フェニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (172):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル (173):
6−{4−[2−アミノ−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (174):
6−{4−[(R)−2−アミノ−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (175):
6−{4−[(S)−2−アミノ−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (176):
6−{4−[2−アミノ−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−エチル−ピリミジン−4−イルアミン (177):
6−{4−[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン−4−イルアミン (178):
6−{4−[(S)−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−エチル−ピリミジン−4−イルアミン (179):
6−{4−[(R)−2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−エチル−ピリミジン−4−イルアミン (180):
6−{4−[2−アミノ−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−エチル−ピリミジン−4−イルアミン (181):
2−(4−(6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)アセトニトリル (182):
6−(4−(2−アミノ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン (183):
2−(4−(6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)アセトニトリル (184):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (185):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (186):
6−(4−(2−アミノ−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン (187):
6−[4−(2−アミノ−1−シクロヘキセイル−エチル)−ピペラジン−1−イル)−5−エチル−ピリミジン−4−イルアミン (188):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル (189):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル−アセトニトリル (190):
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−シクロヘキセイル−アセトニトリル (191):
6−{4−[2−アミノ−1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (192):
6−[4−(2−アミノ−1−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (193):
6−{4−[2−アミノ−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イルアミン (194):
N−[3−アミノ−1−(6−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (195):
N−[3−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル)−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (196):
4−アミノ−6−{3−アミノ−3−[(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピロリジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボキサミド (197):
N−{3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (198):
N−{3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(4−シアノ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (199):
N−{3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(4−フェノキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (200):
N−{3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (201):
N−{3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (202):
N−[3−アミノ−1−(6−アミノ−5−フェニル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (203):
N−{3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(3−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (204):
N−[3−アミノ−1−(6−アミノ−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イルメチル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (205):
N−{3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (206):
N−[4−アミノ−1−(6−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イルメチル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (207):
室温でのピリジン(12ml)中、4−アミノ−4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg、1.1mM;1.0当量)の溶液に、2,4−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物(182.8mg;1.04mM;0.95当量)の0.1MのDCM溶液をゆっくり添加した。その反応混合物を、LC−MSが残存する出発材料を示さない場合、0.5mlのメタノールを添加することにより急冷した。反応混合物を濃縮乾燥し、4−アミノ−[(2,4−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
N−{4−アミノ−1−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (208):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−エチル−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド (214):
DMF(10ml)中、4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(1350.00mg;3.92mM;1.00当量)に、HATU(1639.48mg;4.31mM;1.10当量)を添加し、そして室温で40分間、撹拌した。DIEA(1.48ml;8.23mM;2.10当量)、続いて(S)−3−アミン−3−(4−クロロ−フェニル)−プロパン−1−オール(1013.56mg;3.92mM;1.00当量)を添加した。その反応混合物を、さらに3時間、撹拌した。反応溶液を、水(100ml)に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。分離された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテルにより処理し、白色固形物を得、これに、5mlのメタノール、及びジオキサン中、4.0MのHCl 10mlを添加し、そして室温で一晩、撹拌した。沈殿物を濾過し、そしてエーテルにより洗浄し、中間体(214.1)を、白色固形物として得た。
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−プロピル]−アミド (215):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(R)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−アミド (216):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−2−カルバモイル−1−(4−クロロフェニル)エチル]−アミド (217):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−エチル]−アミド (218):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−プロピル]−アミド (219):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(R)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−アミド (220):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−2−カルバモイル−1−(4−クロロフェニル)−エチル]−アミド (221):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−エチル]−アミド (222):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−3−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド (223):
4−アミノ−1−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−エチル]−アミド (224):
4−アミノ−1−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−プロピル]−アミド (225):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 ((S)−3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピル)−アミド (226):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 ((S)−3−ヒドロキシ−1−p−トリルプロピル)−アミド (227):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 ((S)−3−ヒドロキシ−1−フェニル−プロピル)−アミド (228):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−3−ヒドロキシ−1−(4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド (229):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−3−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド (230):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 ((S)−3−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−プロピル)−アミド (231):
4−アミノ−6−[4−アミノ−4−((S)−3−ヒドロキシ−1−p−トリルプロピルカルバモイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−5−カルボン酸 アミド (232):
4−アミノ−6−{4−アミノ−4−[(S)−3−ヒドロキシ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピルカルバモイル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボン酸 アミド (233):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(R)−1−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−エチル]−アミド (234):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド (235):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド (236):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 ((S)−3−ヒドロキシ−1−p−トリルプロピル)−アミド (237):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−3−ヒドロキシ−1−(4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド (238):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 ((S)−3−ヒドロキシ−1−ピリジン−4−イル−プロピル)−アミド (239):
4−アミノ−1−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸 [(R)−1−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−エチル]−アミド (240):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(R)−1−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−エチル]−アミド (241):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド (242):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−プロピル]−アミド (243):
4−アミノ−6−{4−アミノ−4−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−エチルカルバモイル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボン酸 アミド (244):
4−アミノ−6−{4−アミノ−4−[(S)−1−(4−クロロフェニル)−プロピルカルバモイル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボン酸 アミド (245):
4−アミノ−6−{4−アミノ−4−[(R)−1−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−エチルカルバモイル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン−5−カルボン酸 アミド (246):
4−アミノ−1−(6−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸 [(R)−1−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−エチル]−アミド (247):
N−{(R)−3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (248):
N−{(S)−3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド (249):
実験セクションにおける化合物について報告されるIC50値は、p70S6K酵素アッセイについての次のプロトコルにより測定された。
p70S6K阻害剤化合物を希釈し、そして96ウェルプレートにプレートした。次に、次の成分を含む反応混合物を、化合物プレートに添加し、酵素反応を開始した;p70S6K(3nM、T412E変異体、Millipore)を、100 mM のHepes (pH 7.5)、5 mMの MgCl2、1mMの DTT、0.015%のBrij 及び 1 μM の基質ペプチド FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH (S6リボソームタンパク質配列由来の、FITC =フルオレセインイソチオシアネート、 AHA = 6 − アミノヘキサン酸)を含むアッセイ緩衝液において、24μMのATPと共に混合した。反応を25℃で90分間インキュベートし、その後、10mMのEDTA添加し、反応を停止した。基質及び生成物(リン酸化された)ペプチドの割合を、−1.4psiの圧力、及びそれぞれ−3000及び−700の上流及び下流電圧を用いて、Caliper Life Sciences Lab Chip3000上で分析した。得られるクロマトグラム上での生成物ピーク、その後、基質ピークを分解した。
Claims (10)
- 式(I)の化合物:
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2であり;
Eは、1、2、3、4、5、6又は7個のC原子を有する非分枝又は分枝アルキルリンカーであり、ここでアルキルリンカーは未置換でもよく、或いはHal、OH、CN、NH2又は(アゼチジン−1−イル)メチルにより一又は二置換されていてもよく、或いは、Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、或いは、Eは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はLAにより一又は二置換されている;
R1は、CN、CONH2、Hal、LA、O(LA)、Ar、又は Cyc2であり;
R2は、H、NH2、Hal又はCNであり;
R3は、H又はLAであり;
Halは、F、Cl、Br又はIであり;
LAは、1、2、3、4、5又は6個のC原子を有する、非分枝又は分枝の線状飽和又は部分的不飽和炭化水素鎖であり、ここで1、2又は3個のH原子がHal又はOHにより置換されていてもよく;
Arは、0、1、2、3又は4個のN、O及び/又はS原子、及び5、6、7、8、9又は10個の骨格原子を有する単環式又はニ環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、ここで当該環は未置換でもよく、或いは互いに独立して、Hal、LA、OH、SH、O(LA)、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NO2、CN、OCN、COOH、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、CON(LA)2、NHCO(LA)、NHCONH(LA)、NHCONH2、CHO 及びCO(LA)により一又は二置換され得、そして/又はCyc2 又はO−Cyc2により一置換されていてもよく;
Cyc2は、O、S及びNから選択された0〜3個のヘテロ原子を有する、5又は6員の単環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はHal又はLAにより一又は二置換されていてもよく;そして
nは、1又は2である]、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又は塩の溶媒和物。 - 式(I)の化合物において、以下の(i)〜(xiii):
(i)Xは、Nである;
(ii)Yは、N又はCHである;
(iii)R1は、Hal、LA、O(LA)又は Cyc2である;
(iv)Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルである;
(v)Eは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はLAにより一又は二置換されているか、又は、(アゼチジン−1−イル)メチルにより置換されるメチルリンカーである;
(vi)Yは、CNH2であり、
Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、
R3は、H又はLAである;
(vii)Xは、Nであり、
Yは、N又はCHであり、
R1は、Hal、LA、O(LA)又はCyc2である;
(viii)Xは、Nであり、
Yは、N又はCHであり、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルである;
(ix)Xは、Nであり、
Yは、N又はCHであり、
Eは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はLAにより一又は二置換されているか、又は、(アゼチジン−1−イル)メチルにより置換されるメチルリンカーである;
(x)Xは、Nであり、
Yは、CNH2であり、
Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、
R1は、Hal、LA、O(LA)又は Cyc2であり、
R3は、H又はLAである;
(xi)Xは、Nであり、
Yは、CNH2であり、
Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、
R1は、Hal、LA、O(LA)又は Cyc2であり、
R3は、H又はLAであり、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルである;
(xii)Xは、Nであり、
Yは、CNH2であり、
Eは、−CH(R3)−NH−CO− 又は−CO−NH−CH(R3)−であり、
R3は、H又はLAであり、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルである;並びに
(xiii)Xは、Nであり、
Yは、N又はCHであり、
Eは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はLAにより一又は二置換されているか、又は、(アゼチジン−1−イル)メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
Arは、置換されていないか、又はHal、LA又はO(LA)により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
R1は、Hal、LA、O(LA)又はCyc2である、
のいずれか1つに記載の置換基を有する請求項1に記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又は塩の溶媒和物。 - 6−{4−[(S)−2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル
]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン;
6−{4−[2−アミノ−1−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン;
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾ−ル−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(6−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
6−{4−[(R)−2−アミノ−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン;
6−{4−[(S)−2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−1−イル}−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン;
{4−[6−アミノ−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル;
6−{4−[3−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン;
(S)−6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾ−ル−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
6−{4−[2−アミノ−1−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン;
6−(4−(2−(アゼチジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−1−イル)−5−(1H−ピラゾ−ル−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
N−{3−アミノ−1−[6−アミノ−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イルメチル}−2,4−ジフルオロベンズアミド;
6−{4−[2−アミノ−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4−イルアミン;
6−{4−[(S)−2−アミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−エチル−ピリミジン−4−イルアミン;
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−ビニルピリミジン4−アミン;
6−(4−(2−アミノ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−エトキシピリミジン−4−アミン;
4−アミノ−1−[6−アミノ−5−(1H−ピラゾ−ル−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
6−{4−[2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−クロロ−ピリミジン−4−イルアミンから成る群から選択される、化合物、及び医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物を活性成分として、医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
- 癌の治療のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物。
- 癌の治療のための薬剤の調製のためへの、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物の使用。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物を含有する癌の治療用医薬組成物。
- 前記癌が、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫及びカポジ肉腫から成る群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- a)有効量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物、及び
b)有効量の追加の医薬活性成分、
の別々のパックから成るセット(キット)。
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