EA028057B1 - Производные аминопиримидина для применения в качестве модуляторов киназной активности - Google Patents

Производные аминопиримидина для применения в качестве модуляторов киназной активности Download PDF

Info

Publication number
EA028057B1
EA028057B1 EA201400338A EA201400338A EA028057B1 EA 028057 B1 EA028057 B1 EA 028057B1 EA 201400338 A EA201400338 A EA 201400338A EA 201400338 A EA201400338 A EA 201400338A EA 028057 B1 EA028057 B1 EA 028057B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
pyrimidin
piperazin
ethyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
EA201400338A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400338A1 (ru
Inventor
Руокси Лань
Бейард Хак
Сяолин Чэнь
Лизбет Селест Диселм
Юфан Сяо
Сюй Цю
Константин Неагу
Игорь Мочалкин
Териза Л. Джонсон
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201400338A1 publication Critical patent/EA201400338A1/ru
Publication of EA028057B1 publication Critical patent/EA028057B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает новые гетероциклические соединения амина в соответствии с формулой (I) и их изготовление и применение для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование.

Description

Изобретение относится к ряду соединений гетероциклических аминов, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование, у млекопитающих. Также настоящее изобретение охватывает применение таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, особенно людей, и фармацевтических композиций, которые содержат такие соединения.
Краткое изложение известного уровня техники
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно сходных ферментов, которые отвечают за регулирование многих путей передачи сигналов в клетках (НатФе, С. и Нанке. 8. (1995), ТЬе Рто1еш Ктнаес Рас!в Воок. I апб II, Асабетю Ргеее, Сан-Диего, Калифорния). Киназы могут подразделяться на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеинсерин/треонин, липиды и т.д.). Были идентифицированы последовательности, которые в целом соответствуют каждому из этих семейств киназ (например, Напке, 8.К., Нип1ет, Т., РА8ЕВ I., 9:576-596 (1995); КшдЫоп и др., 8с1епсе, 253:407-414 (1991); Нйев, и др., Се11, 70:419-429 (1992); Κυηζ, и др., Се11, 73:585596 (1993); Сагаа-ВивЮв, и др., ЕМВО I., 13:2352-2361 (1994)).
Протеинкиназы могут быть охарактеризованы с помощью механизмов, регулирующих их активность. Эти механизмы включают, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование с помощью других киназ, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия и белокполинуклеотидные взаимодействия. Некоторые протеинкиназы могут регулироваться более чем одним механизмом.
Киназы регулируют различные процессы в клетках, включая, но не ограничиваясь только ими, пролиферацию, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие сигнальные процессы, путем добавления фосфатных групп к белкам-мишеням. Такое фосфорилирование действует в качестве молекулярных включающих/выключающих переключателей, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на действие различных внеклеточных сигналов (гормонов, нейромедиаторов, факторов роста и дифференциации и т.д.), событий клеточного цикла, факторов окружающей среды или пищевых стрессов и т.д. Характерной функцией протеинкиназ в путях передачи сигналов является активирование или инактивирование (непосредственно или косвенно), например, метаболического фермента, регуляторного белка, рецептора, белка цитоскелета, ионного канала или насоса, или фактора транскрипции. Неконтролируемая передача сигналов вследствие нарушения контроля фосфорилирования белков вовлечена в различные заболевания, включая, например, воспаление, злокачественное новообразование, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояний центральной нервной системы, и ангиогенез.
Протеинкиназа 7086К, киназа 70 кДа рибосомного белка р7086К (также известна как 8К6, р70/р85 86 киназа, р70/р85 рибосомная 86 киназа и рр7086К) является представителем АСС субсемейства протеинкиназ. р7086К является серин-треонин киназой, которая является компонентом фосфатидилинозитол 3 киназа (Р13К)/АКТ пути. р7086К расположена ниже Р13К, и активация происходит путем фосфорилирования в различных сайтах в ответ на действие различных митогенов, гормонов и факторов роста. Активность р7086К также находится под контролем тТОК-содержащего комплекса (ТОКС1), поскольку рапамицин действует путем ингибирования р7086К активности. р7086К регулируется с помощью Р13К нижерасположенных мишеней АКТ и ΡΚСζ. Ак1 непосредственно фосфорилирует и инактивирует Т8С2, таким образом активируя тТОК. Дополнительно, исследования с мутантными аллелями р7086К, которая ингибируется вортманнином, но не рапамицином, свидетельствует от том, что Р13К путь может проявлять влияния на р7086К независимо от регуляции активности тТОК.
Фермент р7086К модулирует синтез белка путем фосфорилирования 86 рибосомного белка. 86 фосфорилирование коррелирует с повышенной трансляцией мРНК, кодирующих компоненты трансляционного аппарата, включая рибосомные белки и факторы элонгации трансляции, повышенная экспрессия которых является важной для роста и пролиферации клеток. Эти мРНК содержат олигопиримидиновый участок на их 5' транскрипционном начале (обозначаемом 5'ТОР), который, как было показано, является важным для их регуляции на трансляционном уровне.
Дополнительно к его вовлечению в трансляцию, активация р7086К также задействована в контролирование клеточного цикла, дифференциацию нейронных клеток, регуляцию подвижности клеток и клеточную ответную реакцию, что является важным при метастазировании опухолей, иммунном ответе и восстановлении ткани. Антитела к р7086К отменяют митогенный ответ, запускающий вхождение фибробластов крыс в 8 фазу, указывая на то, что р7086К функция является важной для прохождения из С1 в 8 фазу в клеточном цикле. Кроме того, ингибирование пролиферации клеточного цикла с С1 в 8 фазу клеточного цикла с помощью рапамицина было идентифицировано в виде следствия ингибирования продукции гиперфосфорилированной, активированной формы р7086К.
Роль р7086К в пролиферации опухолевых клеток и защите клеток от апоптоза основывается на его участии в передаче сигналов рецепторов факторов роста, сверхэкспрессии и активации в опухолевых тканях. Например, при нозерн- и вестерн-анализах было установлено, что амплификация Р86К гена со- 1 028057 провождается соответствующими повышениями мРНК и экспрессии белка, соответственно (Сапсег Кез. (1999), 59: 1408-11-Ьоса117а1юп о£ Р86К 1о Сйготозота1 Кедюп 17ς23 апб Ве1егт1пайоп о£ Ив АтрНйсайоп т Вгеаз! Сапсег).
Хромосома 17ς23 амплифицирована во вплоть до 20% первичных опухолей молочной железы, в 87% опухолей молочной железы, содержащей ВКСА2 мутации и в 50% опухолей, содержащих ВКСА1 мутаций, а также при других типах злокачественных новообразований, таких как поджелудочной железы, мочевого пузыря и нейробластомы (см. М. Ваг1ипб, О. Мопш, I. Копопеп, К. Согпейзоп, I. Тогйогз!, С. 8аи1ег, О.-Р. КаШошет1 и КаШотет1 А., Сапсег Кез., 2000, 60:5340-5346). Было показано, что 17ς23 амфлификации при раке молочной железы вовлечены РАТ1, КАО51С, Р86К, и 8ЮМА1В гены (Сапсег Кев. (2000): 60, с. 5371-5375).
Ген р7086К был идентифицирован в качестве мишени амплификации и сверхэкспрессии в этом участке, и наблюдается статистически достоверная связь между амплификацией и плохим прогнозом.
Клиническое ингибирование р7086К активации наблюдается у пациентов с раком почки, которых лечили с помощью ССИ-779 (сложный эфир рапамицина), ингибитора вышерасположенной киназы тТОК. Описана достоверная линейная ассоциация между прогрессированием заболевания и ингибированием активности р7086К.
В ответ на энергетический стресс, опухолевый супрессор БКВ1 активирует АМРК, который фосфорилирует Т8С1/2 комплекс и предоставляет ему возможность инактивировать тТОК/р7086К путь. Мутации в БКВ1 вызывают синдром Пейтца-Егерса (РЭ8), где у пациентов Р18 в 15 раз больше вероятность развития рака, чем у общей популяции. Дополнительно, 1/3 аденокарциномы легких заякоривают инактивирующие ЙКВ1 мутации.
р7086К вовлечен в метаболические заболевания и нарушения. Было описано, что отсутствие р7086К защищает от возрастного и индуцированного питанием ожирения, в то время как усиливает чувствительность к инсулину. Роль для р7086К при метаболических заболеваниях и нарушениях, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия, и гиперлипидемия подтверждается этими наблюдениями.
Соединения, описанные в качестве пригодных для ингибирования р7086К, раскрыты в АО 03/064397, АО 04/092154, АО 05/054237, АО 05/056014, АО 05/033086, АО 05/117909, АО 05/039506, АО 06/120573, АО 06/136821, АО 06/071819, АО 06/131835, АО 08/140947 и РСТ/И810/000313.
Соединения, описанные в АО 03/064397, АО 04/092154, АО 05/039506, АО 06/120573, для ингибирования р7086К, раскрыты в 05/056014, АО 05/033086, АО 05/117909, 06/071819, АО 06/131835, АО 08/140947, качестве пригодных АО 05/054237, АО АО 06/136821, АО АО 10/093419, АО 10/056563, АО 12/013282, АО 12/016001 и АО 12/069146.
Описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые модулируют киназную активность. Эта модуляция протеинкиназы включает, но не ограничивается следующим, ингибирование р7086К и ингибирование Ак1, что является полезным для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в особенности тех, которые связаны с гиперактивностью вышеуказанных протеинкиназ, таких как злокачественное новообразование у млекопитающих, с улучшенными фармакологическими свойствами как в отношении их активности, так и характеристик растворимости, метаболического клиренса и биодоступности.
В результате, данное изобретение обеспечивает новые соединения гетероциклических пиримидинил- и пиридиниламинов и их фармацевтически приемлемые соли, сольватов или пролекарств, которые являются ингибиторами киназ и пригодны для лечения вышеуказанных заболеваний.
Соединения определены формулой (I)
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты солей или пролекарства, где
X представляет собой N или СН;
Υ представляет собой N или СК2;
Е представляет собой неразветвленный или разветвленный алкильный линкер, который содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 С атомов, которые могут быть незамещены или моно- или дизамещены На1, ОН, СN или ΝΗ2, где одна СН3 группа может быть заменена на Сус1, Сус2, С('Ж112, СР3, и где одна, две или три СН2
- 2 028057 группы могут быть заменены на -О-, -ΝΗ- или -СО-, и где одна СН группа может быть заменена на -Ν-;
К1 представляет собой Н, СИ, СΟNΗ2, На1, ЬА, О(ЬА), Аг, Сус1 или Сус2;
К2 представляет собой Н, ΝΗ2, На1 или ΟΝ;
На1 представляет собой Р, С1, Вг или I;
ЬА представляет собой неразветвленный или разветвленный, линейную насыщенную или частично ненасыщенную углеводородную цепь, которая содержит 1,2,3,4,5 или 6 С атомов, где 1, 2 или 3 Н атома могут быть заменены на На1 или ОН;
Аг представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, который содержит 0, 1, 2, 3 или 4 Ν, О и/или 8 атома и 5, 6, 7, 8, 9 или 10 скелетных атомов, которые могут быть незамещены или, независимо друг от друга, моно- или дизамещены На1,ЬА, ОН, 8Η, О(ЬА), ΝΗ2, ΝΗ^), ЫЩАЕ, ΝΟ2, СЫ, ОСЫ, СООН, СОО(ЬА), СОМЕ. СОМНЕМ СОМЕАН. М1СО(ЕА). ^ЖСО^ЖЩА), ΝΗΓΌΝγ, СНО и СО(ЬА) и/или монозамещены Сус2 или О-Сус2;
Сус представляет собой 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический алифатический гомо- или гетероцикл, который содержит 0-2 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, которые могут быть моно- или дизамещены На1, ЬА, ΝΗ2, ΝΗ^Ά), ВДЬЛ)2, НО(ЬА)-;
Сус2 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический гомо- или гетероцикл, который содержит 0-3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, которые могут быть моно- или дизамещены Щ1 или ЬА; и η представляет собой 1 или 2.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения согласно изобретению соответствуют подформулам 1-13 формулы (I), где в подформуле 1
X представляет собой Ν; в подформуле 2
Υ представляет собой Ν или СН; в подформуле 3
К1 представляет собой Ш1, ЬА, О(ЬА), Сус1 или Сус2; в подформуле 4
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен Ηа1, ЬА или О(ЬА);
в подформуле 5
Е представляет собой метильный линкер, который замещен аминометилом, где аминогруппа аминометила незамещена или моно- или дизамещена ЬА, или Е представляет собой метильный линкер, который замещен (азетидин-1-ил)метилом;
в подформуле 6
Υ представляет собой ΟΝΗ2,
Е представляет собой -0^^)-^-^- или -^-^-0^^)-,
К3 представляет собой Н, СЩСОЯЩ или ЬА; в подформуле 7 X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν или СН,
К1 представляет собой Ш1, ЬА, О(ЬА), Сус1 или Сус2; в подформуле 8 X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν или СН,
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен Ηа1, ЬА или О(ЬА);
в подформуле 9
X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν или СН,
Е представляет собой метильный линкер, который замещен аминометилом, где аминогруппа аминометила незамещена или моно- или дизамещена ЬА, или Е представляет собой метильный линкер, который замещен (азетидин-1-ил)метилом;
в подформуле 10
X представляет собой Ν,
Υ представляет собой ίΆΜ
Е представляет собой -СΗ(К3)-NΗ-СΟ- или -СΟ-NΗ-СΗ(К3)-,
К1 представляет собой Ш1, ΓΌΝΥ, ЬА, О(ЬА), Сус1 или Сус2,
К3 представляет собой Н, СЩСОЯЩ или ЬА; в подформуле 11 X представляет собой Ν,
Υ представляет собой СК^,
- 3 028057
Е представляет собой -0Η(Κ3)-ΝΗ-0Θ- или -0Θ-ΝΗ-0Η(Κ3)-,
К1 представляет собой На1, 0ΘΝΗ2, ЬА, О(ЬА), Сус1 или Сус2,
К3 представляет собой Н, СН2СОЫН2 или ЬА,
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен На1, ЬА или О(Е А);
в подформуле 12
X представляет собой Ν,
Υ представляет собой СА112,
Е представляет собой -С1 (ПО-М Ι-СО- или -СО-Ν (-СНПСк
К3 представляет собой Н, СН2СОМН2 или ЬА,
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен На1, ЬА или О(Е А);
в подформуле 13
X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν или СН,
Е представляет собой метильный линкер, который замещен аминометилом, где аминогруппа аминометила незамещена или моно- или дизамещена ЬА, или Е представляет собой метильный линкер, который замещен (азетидин-1-ил)метилом,
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен На1, ЬА или О(ЬА),
К1 представляет собой На1, ЬА, О(ЬА), Сус1 или Сус2, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты солей или пролекарства.
В ещё одних дополнительных предпочтительных вариантах осуществления заместители, обозначенные К1 в формуле (I), представлены в табл. 1.
Таблица 1
Предпочтительные заместители для К1 в формуле (I)
В других предпочтительных вариантах осуществления заместители, обозначенные Аг в формуле (I), представлены в табл. 2.
- 4 028057
Таблица 2
Предпочтительные заместители для Аг в формуле (I)
В другом предпочтительном варианте осуществления заместители, обозначенные Е в формуле (I), представлены в табл. 3.
Таблица 3
Соединения настоящего изобретения могут быть в форме соединений-пролекарств. Соединениепролекарство означает производное, которое превращено в биологически активное соединение в соответствии с настоящим изобретением в физиологических условиях в живом организме, например, путем окисления, восстановления, гидролиза или т.п., каждое из которых осуществляют ферментативным путем, или без участия ферментов. Примерами пролекарств являются соединения, где аминогруппа в соединении настоящего изобретения ацилирована, алкилирована или форфорилирована, например, эйкозаноиламино, аланиламино, пивалоилоксиметиламино, или где гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, форфорилирована или превращена в борат, например, ацетилокси, палмитоилокси, пивалоилокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланилокси, или где карбоксильная группа эстерифицирована или амидирована, или где сульфгидрильная группа образует дисульфидный мостик с молекулой-носителем,
- 5 028057 например, пептид, который доставляет лекарство селективно к цели и/или к цитозолю клетки. Эти соединения можно получить из соединений настоящего изобретения в соответствии с хорошо известными способами. Другими примерами пролекарств являются соединения, где карбоксилат в соединении настоящего изобретения превращен, например, в алкил-, арил-, холин-, амино, ацилоксиметиловый сложный эфир, линоленоиловый сложный эфир.
Метаболиты соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения.
Там, где может иметь место таутомерия, например, кето-енольная таутомерия, соединений настоящего изобретения или их пролекарств, индивидуальные формы, например, кето- или енольная форма, заявляются отдельно или вместе в виде смесей в любом соотношении. То же самое касается стереоизомеров, например, энантиомеров, цис/транс-изомеров, конформеров и т.п. При желании, изомеры можно отделить хорошо известными в уровне техники способами, например, с помощью жидкостной хроматографии. То же самое касается энантиомеров, например, с использованием хиральных неподвижных фаз. Дополнительно, энантиомеры можно выделять посредством их превращения в диастереомеры, т.е. путем сочетания с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, с последующим отделением полученных в результате диастереомеров и расщеплением вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения настоящего изобретения можно получить из стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ.
Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. В случаях, где соединения настоящего изобретения содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически пригодные для использования соли. Таким образом, соединения настоящего изобретения, которые содержат кислотные группы, могут присутствовать форме соли, и могут применяться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или в виде аммониевых солей. Более точные примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин, или с аминокислотами. Соединения настоящего изобретения, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, присутствовать форме соли, и могут применяться в соответствии с изобретением в виде их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры пригодных кислот включают хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалевую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту, и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если соединения настоящего изобретения одновременно содержат кислотные и основные группы в молекуле, изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли можно получить обычными способами, известными специалисту в данной области техники, например, путем введения их в контакт с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений настоящего изобретения, которые, из-за низкой физиологической совместимости, не являются пригодными для непосредственного применения в фармацевтических средствах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Термин замещенный предпочтительно относится к замещению вышеуказанными заместителями, где возможно множество степеней замещения, если не указано иначе.
Все физиологически приемлемые соли, производные, сольваты, сольваты солей, и стереоизомеры этих соединений, включая их смеси во всех соотношений, являются также в соответствии с изобретением.
Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько центров хиральности. Соответственно, они могут встречаться в различных энантиомерных формах и быть рацемическими или оптически активными формами. Поэтому изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомеры), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.
Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, может быть желательным применение энантиомеров. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные соединения могут разделяться на энантиомерные со- 6 028057 единения с помощью химических или физических методов, известных специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе.
В случае рацемических аминов, диастереомеры образовываются из смеси путем реакции с оптически активным расщепляющим агентом. Примерами пригодных расщепляющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как К- и 8- формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, соответственно Νзащищенной аминокислоты (например, Ν-бензоилпролин или Ν-бензолсульфонилпролин), или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот. Также благоприятным является хроматографическое расщепление энантиомеров с помощью оптически активного расщепляющего агента (например, динитробензоилфенилглицин, триацетат целлюлозы или другие производные карбогидратов или хирально производные метакрилатные полимеры иммобилизированные на силикагеле). Пригодными элюентами для этого являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в соотношении 82:15:3. Лучшим способом растворения рацематов, содержащих сложноэфирные группы (например, ацетиловые сложные эфиры), является применение ферментов, в частности эстераз.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение настоящего изобретения, или его соединение-пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль или ее сольват, в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтическая композиция означает один или несколько активных ингредиентов, и один или несколько инертных ингредиентов, которые составляют носитель, а также любой полученный в результате продукт, непосредственно или опосредованно, из комбинаций, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или из разложения одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, составленную путем смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно содержат одно или несколько других соединений в качестве активных ингредиентов, таких как одно или несколько дополнительных соединений настоящего изобретения, или соединение-пролекарство или другие ингибиторы р7086К.
Фармацевтические композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, и внутривенное), окулярного (глазного), пульмонального (назальная или буккальная ингаляция), или назального введения, хотя наиболее подходящий путь введения в любом вышеуказанном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, которое лечат, и от природы активного ингредиента. Они могут удобным образом присутствовать в стандартной лекарственной форме и быть приготовлены любым хорошо известным в области фармации способом.
В одном из вариантов осуществления указанные соединения и фармацевтическая композиция предназначены для лечения злокачественного новообразования, такого как рак мозга, легкого, толстой кишки, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальный рак, рак почки, печени, яичника, предстательной железы, колоректальный рак, рак матки, ректальный рак, рак пищевода, рак яичка, гинекологический рак, рак щитовидной железы, меланома, гематологических злокачественных опухолей, таких как острая миелоцитарная лейкемия, множественная миелома, хронический миелолейкоз, миелоидный клеточный лейкоз, глиома, Саркома Капоши, или любых других видов солидных или так называемых жидких опухолей. Предпочтительно злокачественное новообразование, которое подвергается лечению, выбрано из рака молочной железы, колоректального рака, рака легкого, предстательной железы или поджелудочной железы или глиобластомы.
Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанные с гиперактивностью р7086К, а также заболеваний, модулированных каскадом р7086К, у млекопитающих, или расстройств, опосредованных аберрантной пролиферацией, таких как злокачественное новообразование и воспаление.
Изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которая включает терапевтически эффективное количества соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из вариантов осуществления указанное соединение или фармацевтическая композиция предназначены для лечения заболевания, выбранного из группы, которая включает ангиогенез опухоли, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, атеросклероз, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема, и склередема, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных и возрастную дегенерацию макулы.
- 7 028057
Данное изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего, которая включает количество соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, в комбинации с количеством другого противоракового терапевтического средства, где количества соединения, соли, сольвата, или пролекарства, и о химиотерапевтического средства вместе являются эффективными для ингибирования атипичного клеточного роста. Многие противораковые терапевтические средства в настоящее время известны в данной области техники. В одном из вариантов осуществления, противораковое терапевтическое является химиотерапевтическим средством, выбранным из группы, которая включает ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, фермента, ингибиторы типоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антигормональные средства, ингибиторы ангиогенеза, и антиандрогены. В другом варианте осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой антитело, выбранное из группы, которая включает бевацизумаб, СО40-специфические антитела, ε1ιΤΝΤ-1/Β. денозумаб, занолимумаб, 1ОР1К-специфические антитела, линтузумаб, эдреколомаб, \УХ С250, ритуксимаб, тицилимумаб, трастузумаб и цстуксимаб. В еще другом варианте осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой ингибитор другой протеинкиназы, такой как Лк!, Ах1, Аурора А, Аурора В, бутк2, ерЬа2, ГдГг3, ί§ί1τ, ΙΚΚ2, ΊΝΚ3, УедГгк УедГг2, УедГг3 (также известная как РЬ-4), ΚΌΚ, ΜΕΚ, ΜΕΤ, Р1к1, Κ8Κ1, 8тс, ТгкА, 2ар70, сКй, ЬКаГ, БОРК, 1ак2, ΡΙ3Κ, ΝΡΜА1к, с-АЬ1, ВТК, ΡΑΚ, ΡΌΟΡΚ, ΤΑΚ1, ЕппА РЬ-3, ΡΌΚ1 и Егк.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего или лечения гиперпролиферативного нарушения, который включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, в комбинации с лучевой терапией, где количества соединения, соли, сольвата, или пролекарства, представленные в комбинации с лучевой терапией, эффективны для ингибирования атипичного клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Техники введения лучевой терапии известны из уровня техники, и эти техники можно использовать в комбинированной терапии, описанной в настоящей заявке. Введение соединения согласно изобретению в этой комбинированной терапии можно определить, как описано в настоящей заявке. Полагают, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут придавать атипичным клеткам большую чувствительность к лечению с применением лучевой терапии для уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу сенсибилизации атипичных клеток у млекопитающего к лечению с применением лучевой терапии, который включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, где количество является эффективным для сенсибилизации атипичных клеток к лечению с помощью лучевой терапии. Количество соединения, соли, или сольвата в этом методе можно определить в соответствии с методами для установления эффективных количеств таких соединений, описанных в настоящей заявке. Изобретение также относится к способу ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего, который включает применение количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, его пролекарства, или его производного, меченного радиоактивным изотопом, и количества одного или нескольких веществ, выбранных из антиангиогенных агентов, ингибиторов передачи сигналов, и антипролиферативных агентов.
При практическом использовании, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно комбинировать в качестве активного ингредиента в тесной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми методиками приготовления лекарственных средств. Носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). Для приготовления композиций для пероральных дозированных форм, можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и другие. В случае пероральных жидких препаратов, можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие, дезинтеграторы и другие. В случае твердых пероральных препаратов, композиция может находиться в таких формах, как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные препараты являются предпочтительными относительно жидких препаратов.
В связи с простотой их введения, таблетки и капсулы является наиболее благоприятными пероральными дозируемыми единичными формами, в этих случаях обязательно используются твердые фармацевтические носители. Если это является желательным, то таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью стандартных водных или неводных техник. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процент активного соединения в этих композициях, очевидно, может изменяться и подходяще может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 60% от
- 8 028057 массы единицы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях будет таким, чтобы получить эффективную дозу. Активные соединения также можно вводить интраназально, например в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы, и другие формы также могут содержать связующее, такое как трагакантовую камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту; замасливатель, такой как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если единичная дозированная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, дополнительно к веществам вышеописанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих веществ. Сироп или эликсир может содержать, дополнительно к активному компоненту, сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут вводиться парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть приготовлены в воде, подходяще смешаны с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения, эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпоральных препаратов стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее легко можно было вводить с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может переставлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси, и растительные масла.
Любой подходящий путь введения может применяться для обеспечения млекопитающего, в особенности человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, можно применять пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и другие пути. Дозированные формы включают таблетки, лепешки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и другие. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально.
Эффективная дозировка применяемого активного компонента может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, состояния, подвергаемого лечению, и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Такие дозировки легко могут быть установлены специалистом в данной области техники.
При лечении или предотвращении злокачественного новообразования, воспаления или других пролиферативных заболеваний, для которых показаны соединения согласно настоящему изобретению, обычно удовлетворительные результаты получают, если соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят в суточной дозе от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг на 1 кг веса тела животного, предпочтительно представленных в виде единичной суточной дозы.
Для наиболее крупных млекопитающих, общая суточная доза составляет от приблизительно 0,2 мг до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг. Для взрослого человека весом 70 кг, общая суточная доза обычно будет составлять от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг. Эта схема дозирования может регулироваться для обеспечения оптимального терапевтического ответа.
Изобретение также относится к набору (комплекту), который состоит из отдельных пакетов:
а) эффективного количества в соответствии с изобретением или его физиологически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, и
б) эффективного количества дополнительного активного ингредиента лекарственного средства.
Набор включает подходящие контейнеры, такие как коробочки, индивидуальные флаконы, пакеты или ампулы. Набор может, например, включать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
- 9 028057
Экспериментальный раздел
Некоторые сокращения, которые можно встретить в данном изобретении, указаны ниже. Сокращения.
Обозначения
ΑΟΝ ацетонитрил
АТФ Аденозинтрифосфат
Ь Широкий пик
ά Дублет
ДМСО диметилсульфоксид
ШЕЛ Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ϋΤΤ дитиотреитол
ΕϋΤΑ Этилендиаминтетрауксусная кислота
эквив. эквиваленты
Εΐ этил
ч час
НЕРЕ8 4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ/МС сочетание жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией
т мультиплет
М молекулярный ион
т/ζ отношение массы к заряду
Ме метил
мин минута
МС масс-спектрометрия
н. нормальная (единица концентрации)
ΝΜΟ 4-метилморфолин-А-оксид
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
зг Защитная группа
фунт/кв. дюйм Фунт на квадратный дюйм
4 квартет
КГ Фактор удержания
КТ Комнатная температура
Κΐ. Время удержания
8 Синглет
Трет Третичный
ТЕА Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТНАВ Бромид тетрагексиламмония
ТГФ Тетрагидрофуран
УФ ультрафиолетовый
ВИД Видимая область спектра
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить в соответствии с методиками следующих схем и примеров, с использованием подходящих веществ, и они дополнительно проиллюстрированы с помощью следующих специфических примеров.
Кроме того, используя методики, описанные в данном изобретении, в сочетании с обычными в уровне техники, можно легко получить дополнительные соединения настоящего изобретения, заявленные в данном документе. Однако, соединения, проиллюстрированные в примерах, не следует толковать как формирующие единственный вид, рассматриваемый как изобретение. Примеры дополнительно иллюстрируют детали для получения соединений настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники легко поймут, что известные вариации условий и способов следующих препаративных технологий могут быть использованы для получения этих соединений.
Настоящие соединения, как правило, выделяют в форме их фармацевтически приемлемых солей, таких как описанные выше. Амины в форме свободных оснований, соответствующие выделенным солям, можно получить путем нейтрализации пригодным основанием, таким как водный раствор гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидроксида натрия и гидроксида калия, и экстракции освобожденного амина в форме свободного основания в органический растворитель, с последующим упариванием. Амин в форме свободного основания, выделенный таким способом, можно дополнительно превратить в другую фармацевтически приемлемую соль посредством растворения в органическом растворителе, с последующим добавлением подходящей кислоты и последующим упариванием, осаждением или кристаллизацией.
Изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, исходя из специфических вариантов осуществления, описанных в следующих схемах и примерах. Если в схемах не указано иначе, переменные имеют то же значение, как описано выше.
Если не описано иначе, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Если не описано иначе, все температуры выражают в °С и все реак- 10 028057 ции осуществляют при комнатной температуре. Соединения очищали с помощью либо хроматографии на силикагеле, либо препаративной ВЭЖХ.
Аналитические методики
Аналитическую ЖХ/МС осуществляли, используя три следующих метода.
Метод А. Колонку Э1§соуегу С18, 5 мкм, 3x30 мм, использовали при скорости потока 400 мкл/мин, пробоотборная петля 5 мкл, подвижная фаза: (А) вода с 0.1% муравьиной кислоты, подвижная фаза, (В) метанол с 0.1% муравьиной кислоты; время удержания приведено в минутах. Подробности метода: (I) работали с использованием насоса С1311А (Адйеп!) для четырёхкомпонентных смесей с УФ/ВИДдетектором на диодной матрице С1315В (Адйеп!) и МС-детектором Ттшдап БСР Эио в ΕδΙ + режим с УФ-детектированием при 254 и 280 нм с градиентом 15-95% (В) за 3.2 мин линейный градиент, (II) удерживали в течение 1.4 мин при 95% (В), (III) уменьшали от 95-15% (В) за 0.1 мин линейный градиент, (IV) удерживали в течение 2.3 мин при 15% (В).
Метод В. Колонку ЖЧегз ЗуттеВу С18, 3.5 мкм, 4.6x75 мм, использовали при скорости потока 1 мл/мин, пробоотборная петля 10 мкл, подвижной фазой (А) является вода с 0.05% ТФУ, подвижной фазой (В) является АСЫ с 0.05% ТФУ; время удержания приведено в минутах. Подробности метода: (I) работали с использованием двойного насоса С1312А (АуПепк) с УФ/ВИД-детектором на диодной матрице С1315В (АуПепк) и МС-детектором АуПеп! С1956В (ЗБ) в ΕδI + режим с УФ-детектированием при 254 и 280 нм с градиентом 20-85% (В) за 10 мин линейный градиент, (II) удерживали в течение 1 мин при 85% (В), (III) уменьшали от 20-85% (В) за 0.2 мин линейный градиент, (IV) удерживали в течение 3.8 мин при 20% (В).
Метод С. Градиент: 4.2 мин/поток: 2 мл/мин 99:01- 0:100 вода + 0.1 об.% ТФУ; ацетонитрил + 0.1 об.% ТФУ; 0.0-0.2 мин: 99:01; 0.2-3.8 мин: 99:01 —— 0:100; 3.8-4.2 мин: 0:100; колонка: СЬтошоШй РегГогтапсе КР18е; длиной 100 мм, диаметром 3 мм; длина волны: 220 нм.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ.
Аналитическую хиральную ВЭЖХ осуществляли с использованием колонки Сйиа1Рак АЭ-Н (250x4.6 мм) компании Эаюе1 Сйешюа1 Мбизйтез, БМ. на системе АуПеп! 1100 Зепез. Для метода использовали инжекцию 5.0 мкл, со скоростью потока 1 мл/мин 100% метанола в течение 15 мин при 25°С, и УФ-детектирование при 254 и 280 нм.
Препаративная ВЭЖХ.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли с использованием колонки ЖЧегз АЙапЩ 6С18 ОВЭ™ 10 мкм (30x250 мм) или колонки ЖЧегз Зипйге Ргер С18 ОВЭ 10 мкм (30x250 мм). Колонки использовали при скорости потока 60 мл/мин на системе ЖЧегз Ргер БС 4000, оснащенной пробоотборной петлей (10 мл) и УФ/ВИД-детектором ^СО ИА-6. Подвижную фазу извлекали из двух резервуаров с растворителями, содержащими (А) воду и (В) ацетонитрил квалификации для ВЭЖХ. Для типичной препаративной работы использовали линейный градиент (например, 0-60% растворитель В в течение 60 мин).
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) в соответствии с описанными ниже схемами и демонстрационными примерами.
Демонстрационные примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации отдельных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для какого-либо ограничения рамок описания или формулы изобретения.
Схемы синтеза, описывающие промежуточные соединения и соединения конечных продуктов
Пиримидинхлоридные промежуточные соединения были коммерчески доступны или получены в соответствии с путями синтеза, проиллюстрированными на схемах 1 и 2.
Схема 1
Формамид ацетат вводили в реакцию с диэтил-этилмалонат в присутствии этоксида натрия в сухом этаноле с получением 5-этилпиримидин-4,6-диола, который превращали в 4,6-дихлор-5-этилпиримидин с помощью РОС13 в присутствии ТЕА в толуоле. Затем 4,6-дихлор-5-этилпиримидин вводили в реакцию с водным аммиаком в н-бутаноле при 100°С с получением 4-амино-5-этил-6-хлорпиримидина.
- 11 028057
4-Амино-6-хлорпиримидин-5-ол вводили в реакцию с алкилированными реагентами с получением желаемых пиримидинхлоридных промежуточных соединений.
Пиримидинхлоридные промежуточные соединения 1 вводили в реакцию с вторичными аминами 2 в присутствии основания с получением соединений 3. Реакцию сочетания Сузуки осуществляют, если К1 представляет собой бром в соединении 3, с получением соединения 4.
Схема 4
трет-Бутил-4 оксопиперидон-1-карбоксилат вводили в реакцию с 2-(4(трифторметил)фенил)ацетонитрилом в основных условиях с образованием соединения 5. Гидрирование соединения 5 осуществляли с использованием Рб(ОН)2 в качестве катализатора для восстановления двойной связи и Νί Ренея в качестве катализатора для превращения цианида в амин, с последующим образованием промежуточным соединением 6 без Вос-защиты, которое сочетали с 5-бром-6хлорпиримидин-4-амином с получением соединения 7. Первичный амин 7 защищали посредством Вое с получением промежуточного соединения 8, которое вводили в реакцию сочетания Сузуки, с последующим снятием защиты Вое с получением соединений 9.
- 12 028057
Схема 5
5-(4-Фторфенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин вводили в реакцию с арил-альдегидами или кетонами в условиях восстановительного аминирования с получением желаемых соединений 10.
Замещение бромидов 11 вторичными аминами 12 обеспечивало получение кетонов 13, которые восстанавливали до спиртов 14. Спирты 14 превращали в соответствующие хлориды 15 с помощью тионилхлоридов. Хлориды 15 вводили в реакцию с промежуточными соединениями пиперазина 16 с получением желаемых продуктов 17.
Схема 7
5-Бром-6-хлор-пиримидин-4-иламин вводили в реакцию с вторичными аминами 18 в присутствии основания для получения промежуточных соединений бромида 19. Реакцию сочетания Сузуки осущест- 13 028057 вляют с промежуточными соединениями бромида 19 и бороновой кислотой или сложным эфиром с получением промежуточных соединений кетона 20. Восстановительное аминирование промежуточных соединений кетона 20 с помощью аминов в присутствии цианоборогидрида натрия обеспечивало получение желаемых продуктов 21. Восстановление промежуточных соединений кетона 20 с помощью борогидрида натрия давало вторые спирты 22, которые также можно дополнительно превратить в соединения 23 путем алкилирования хлоридами. Соединения 25 получали через их хлоридные промежуточные соединения 24 из соответствующих спиртов 22.
Схема 8
Реакция Штрекера с 4-гетероциклические-6-аминопиримидином 26, арил-альдегидами и триметилсилилцианид обеспечивала получение нитрилов 27. Восстановление нитрилов давало первичный амин в качестве желаемых продуктов 28.
5-Бром-6-хлор-пиримидин-4-иламин вводили в реакцию с вторичными аминами 29 в присутствии основания для получения бромидов 30. Затем осуществляли реакцию сочетания Сузуки с бромидами 30 и бороновой кислотой или сложным эфиром с получением соединений 31.
Амидное сочетание 1 -(трет-бутоксикарбонил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-4карбоновой кислоты с аминами 32 с последующим снятием защиты Вое давало промежуточное соединение амина 33, которое вводили в реакцию с 6-амино-5-замещены-4-хлор пиримидинами с получением соединений 34. Затем осуществляли реакцию сочетания Сузуки, если КЗ соединений 34 является бромом с получением соединений 35.
- 14 028057
Примеры
Примеры 136 и 209-213 были намеренно не включены, несмотря на непрерывность канцелярской нумерации соединений, описанных в данном изобретении.
Примеры (1)-(50) получали в соответствии со схемой 3.
6-{4-[2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-бром-пиримидин-4-иламин (1)
Промежуточное соединение (1.1): 2-пиперазин-1-ил-2-(4-трифторметилфенил)этиламин гидрохлорид.
Смесь трет-бутилового сложного эфира 4-[2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1карбоновой кислоты (185 мг; 0.5 ммоль; 1.0 экв.) и 4 М хлороводород в диоксане (1.8 мл; 7.4 ммоль; 15 экв.) в метаноле (3.00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли эфир. Осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением гидрохлоридной соли 2-пиперазин-1-ил-2-(4-трифторметилфенил)этиламина в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 67%.
Смесь 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амина (51.6 мг; 0.24 ммоль, 1.0 экв.), промежуточного соединения (1.1) (100.0 мг; 0.24 ммоль, 1.0 экв.) и карбоната калия (97.5 мг; 0.7 ммоль; 3.0 экв.) в ЭМ§О (2.00 мл) нагревали при 60°С в течение 8 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1егк, основные условия) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета с выходом 70%.
ЖХ-МС: (М+1=445, набл.=445).
6-{4-[2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (2)
Смесь 6-{4-[2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-бром-пиримидин-4-иламина (110.00 мг; 0.25 ммоль; 1.0 экв.), (4-фторфенил)бороновой кислоты (103.7 мг; 0.74 ммоль; 3.0 экв.), ацетата палладия(2+) (5.5 мг; 0.02 ммоль; 0.1 экв.), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (20.2 мг; 0.05 ммоль; 0.2 экв.) и карбоната цезия (241.4 мг; 0.74 ммоль; 3.0 экв.) в диоксане (5.00 мл) и воде (0.50 мл) в запаянной трубке перемешивали при 100°С в течение ночи. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Аа1егк. основные условия) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета с выходом 75%.
ЖХ-МС: (М+1=461, набл.=461).
6-{4-[(§)-2-Амино-1 -(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1 -ил} -5 -(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (3)
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (2).
- 15 028057
ЖХ-МС: (М+1=461, набл.=461).
6-{4-[(К)-2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (4)
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (2).
ЖХ-МС: (М+1=461, набл.=461).
6-[4-(2-Амино-1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-5-бром-пиримидин-4-иламин (5)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1), с использованием трет-бутилового сложного эфира 4-[2-амино-1-фенилэтил]пиперазин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира 4-[2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1=377, набл.=377).
6-[4-(2-Амино-1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (6)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2), с использованием 6-{4-[2-амино-1-фенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-бром-пиримидин-4-иламина вместо 6{4-[2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1 -ил} -5-бром-пиримидин-4-иламина.
ЖХ-МС: (М+1=393, набл.=393).
6-{4-[2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4иламин (7)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=433, набл.=433).
(8)-6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-амин (8).
- 16 028057
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (7).
ЖХ-МС: (М+1=433, набл.=433).
(К)-6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-амин (9).
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (7).
ЖХ-МС: (М+1=433, набл=433).
-(4-Фторфенил)-6-(4-(2-(пирролидин-1 -ил)-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 ил)пиримидин-4-амин (10)
Промежуточное соединение (10.1): гидрохлоридная соль 1-(2-(пирролидин-1-ил)-1-(4(трифторметил)фенил)этил)пиперазина.
В сухую микроволновую пробирку добавляли трет-бутиловый эфир 4-[2-амино-1-(4трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (160.0 мг; 0.43 ммоль; 1.0 экв.), карбонат калия (296.1 мг; 2.14 ммоль; 5.0 экв.), 1,4-дибром-бутан (55.9 мкл; 0.47 ммоль; 1.1 экв.) и пробирку закрывали и присоединяли к вакууму на 10 с перед тем как наполнить Ν2. Белую мутную смесь перемешивали при 83°С в течение ночи. Исходное вещество не обнаруживалось. Сырую смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью 10 г колонки ΚΡΝΗ с получением 68 мг Вос-защищенного промежуточного соединения (8.1).
В 25-мл колбу с полученным Вос защищенным указанным в заголовке соединением в МеОН (5 мл) медленно добавляли хлороводород (0.8 мл; 1.61 ммоль; 10.0 экв.) при 0°С. Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. ЖХМС не обнаруживала никакого исходного вещества. Сырую смесь концентрировали и направляли на использование на следующей стадии.
ЖХ-МС: (М+1=328, набл=328).
Промежуточное соединение (10.2): 5-бром-6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)-1-(4(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин.
Промежуточное соединение (10.2) получали аналогично способу, описанному для примера (1), с использованием промежуточного соединения (10.1).
ЖХ-МС: (М+1=499, набл=499).
Пример (10) получали аналогично способу, описанному для примера (2), с использованием промежуточного соединения (10.2).
ЖХ-МС: (М+1=515, набл=515).
5-Бром-6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4амин (11)
- 17 028057
Промежуточное соединение (11.1): гидрохлоридная соль 1-(2-(пиперидин-1-ил)-1-(4(трифторметил)фенил)этил)пиперазина.
Промежуточное соединение (11.1) (315 мг) получали аналогично способу, описанному для промежуточного соединения (10.1) с использованием 1,5-дибромпентана (120.38 мкл; 0.88 ммоль; 1.1 экв.) вместо 1,4-дибромбутана.
Концентрированный сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
ЖХ-МС: (М+1=342, набл.=342).
Пример (11) получали аналогично способу, описанному для примера (1), с использованием промежуточного соединения (9.1).
ЖХ-МС: (М+1=513, набл.=513).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[2-пиперидин-1-ил-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-иламин (12)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=529, набл.=529).
5-(4-Фторфенил)-6-[4-(4-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-иламин (13)
Промежуточное соединение (13.1): трет-бутиловый эфир 4-(6-амино-5-бром-пиримидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение (13.1) получали аналогично способу, описанному для примера (1), с использованием трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты вместо 4-[2-амино-1-(4трифторметилфенил)этил]пиперазина.
ЖХ-МС: (М+1=358, набл.=358).
Промежуточное соединение (13.2): трет-бутиловый эфир 4-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение (13.2) получали аналогично способу, описанному для примера (2).
ЖХ-МС: (М+1=374, набл.=374).
Промежуточное соединение (13.3): 5-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-4-иламин.
Смесь промежуточного соединения (10.2) (370 мг; 1 ммоль; 1.0 экв.), 4 М хлороводорода в диоксан (2.5 мл, 10 ммоль, 10 экв.) в МеОН (2.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром. Осадок фильтровали и промывали эфиром с получением промежуточного соединения (10.3) в виде соли НС1.
ЖХ-МС: (М+1=274, набл.=274).
Смесь промежуточного соединения (13.3) (60.0 мг; 0.22 ммоль; 1.0 экв.), 1-бромметил-4- 18 028057 трифторметилбензола (52.48 мг; 0.22 ммоль; 1.00 экв.) и 01РЕЛ (0.04 мл; 0.26 ммоль; 1.2 экв.) в ТГФ (2.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Аа!егз, основные условия) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета с выходом 76%.
ЖХ-МС: (М+1=432, набл=432).
5-Бром-6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин (14)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1), с использованием ААдиметил-2-(пиперазин-'1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этанамина вместо 2пиперазин-1-ил-2-(4-трифторметилфенил)этиламина.
ЖХ-МС: (М+1=474, набл=474).
6-(4-(2-(Диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин ( 15)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2), с использованием 5-бром-6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1ил)пиримидин-4-амина вместо 6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5бромпиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1=489, набл=489).
(8)-6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин (16)
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (15).
ЖХ-МС: (М+1=489, набл=489).
(К)-6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин (17)
- 19 028057
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (15).
ЖХ-МС: (М+1=489, набл.=489).
2-(4-(6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-^(2-(диметиламино)этил)-2-(4-
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2), с использованием 2-(4-(6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-№(2-(диметиламино)этил)-2-(4(трифторметил)фенил)ацетамида вместо 6-(4-(2-амино-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)5-бромпиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1=546, набл.=546).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-винилпиримидин-4-амин ( 19)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2), с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1=394, набл.=394).
5-(6-Аминопиридин-3 -ил)-6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1ил)пиримидин-4-амин (20)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (15) с использованием (6-аминопиридин-3-ил) бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1=487, набл.=487).
6-(4-(2-(Диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-винилпиримидин-4- 20 028057 амин (21)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (15) с использованием 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 =421, набл.=421).
2-(4-(4-Амино-6-(4-(2-(диметиламино)-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин5-ил)фенил)пропан-2-ол (22)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (15) с использованием 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1=529, набл.=529).
Метил 4-(4-амино-6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1ил)пиримидин-5 -ил)бензоат (23)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (15) с использованием метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1=529, набл.=529).
6-(4-(2-Амино-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)-5 -(циклогекс-1 -ен-1 ил)пиримидин-4-амин (24)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2), с использованием метил 2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
- 21 028057
ЖХ-МС: (М+1=447, набл.=447).
6-(4-(2-Амино-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)-5 -(циклопент-1 -ен-1 ил)пиримидин-4-амин (25)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2), с использованием 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1=433, набл=433).
4-(4-Амино-6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5ил)бензойная кислота (26)
В круглодонную колбу, содержащую метиловый сложный эфир 4-(4-амино-6-{4-[2-диметиламино1 -(4-трифторметилфенил)этил] пиперазин-1 -ил}пиримидин-5 -ил)бензойной кислоты, трифторуксусную кислоту (36.00 мг; 0.06 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (2.00 мл) и воде (2.00 мл) добавляли 1н. водный раствор моногидрата гидроксида лития. Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч перед тем, как её концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на №а1егз.
ЖХ-МС: (М+1=515, набл.=515).
6-(4-(2-(Азетидин-1 -ил)-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин (27)
В микроволновую пробирку, содержащую 1-[2-хлор-2-(4-трифторметилфенил)этил]азетидин (32.26 мг; 0.12 ммоль; 1.00 экв.) из последней стадии в ацетонитриле (2.00 мл) добавляли 5-(4-фторфенил)-6пиперазин-1-ил-пиримидин-4-иламин (33.43 мг; 0.12 ммоль; 1.00 экв.), с последующим добавлением ΒΙΡΕΑ (0.06 мл; 0.37 ммоль; 3.00 экв.). Чистый раствор перемешивали при 60°С в течение ночи и затем при 75°С в течение 3 ч перед тем, как смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на \Уа1егз.
ЖХ-МС: (М+1=501, набл=501).
5-Циклопропил-6-(4-(2-(диметиламино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1ил)пиримидин-4-амин (28)
- 22 028057
В микроволновую пробирку, содержащую 5-бром-6-{4-[2-диметиламино-1-(4трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-иламин (84.00 мг; 0.18 ммоль; 1.00 экв.) в толуоле (3.00 мл; 28.23 ммоль; 159.07 экв.) и воде (0.30 мл; 16.65 ммоль; 93.84 экв.) добавляли ацетат палладия(и) (3.98 мг; 0.02 ммоль; 0.10 экв.), циклопропилтрифторборат калия (52.52 мг; 0.35 ммоль; 2.00 экв.), карбонат цезия (127.21 мг; 0.39 ммоль; 2.20 экв.) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (20.54 мг; 0.04 ммоль; 0.20 экв.). смесь нагревали в микроволновой печи при 125°С в течение 30 мин перед тем как её фильтровали, желаемый продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на Аа1егз.
ЖХ-МС: (М+1=435, набл.=435).
-Бром-6- {4-[(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)фенилметил] пиперазин-1 -ил}пиримидин-4-иламин (29)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета с выходом 67.7% аналогично способу, описанному для примера (1), с использованием 1-[(1-метил-1Н-имидазол-2ил)фенилметил]пиперазина вместо 2-пиперазин-1-ил-2-(4-трифторметилфенил)этиламина.
ЖХ-МС: (М+1=429.3, набл=429.2).
-(4-Фторфенил)-6-(4-[(1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)фенилметил] пиперазин-1 -ил}пиримидин-4иламин (30)
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета с выходом 79% аналогично способу, описанному для примера (2).
ЖХ-МС: (М+1=443.5, набл=444.3).
6-(4-(2-Амино-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)-5 -метоксипиримидин-4-амин (31)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1). ЖХ-МС: (М+1=397, набл=397).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин (32)
- 23 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1). ЖХ-МС: (М+1=411, набл=411).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-амин (33)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1). ЖХ-МС: (М+1=465, набл=465).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(бензилокси)пиримидин-4-амин (34)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1). ЖХ-МС: (М+1=473, набл=473).
4-Амино-6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ол (35)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1). ЖХ-МС: (М+1=483, набл=483).
4-Амино-6-{4-[2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (36)
- 24 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1). ЖХ-МС: (М+1=392, набл.=392).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(1Н-пиррол-3-ил)пиримидин-4амин (37)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=432, набл=432).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4амин (38)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=434, набл=434).
6-(4-(2-Амино-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(1-этил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-амин (39)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=461, набл=461).
6- {4-[2-Амино-1 -(4-трифторметилфенил)этил] пиперазин-1 -ил} -5-(-1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (40)
- 25 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=447, набл.=447).
6-{4-[(§)-2-Амино-1 -(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1 -ил} -5 -(1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (41)
Указанное в заголовке соединение выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (40).
ЖХ-МС: (М+1=447, набл.=447).
6-{4-[(К)-2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (42)
Указанное в заголовке соединение выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (40).
ЖХ-МС: (М+1=447, набл.=447).
6-(4-[2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)пиримидин-4-иламин (43)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=447, набл.=447).
3-[2-{4-[6-Амино-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2-(4трифторметилфенил)этиламино]-2,3-диметил-бутан-2-ол (44)
- 26 028057
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта примера (43). ЖХ-МС: (М+1=547, набл=547).
6-(4-(2-Амино-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)-5 -((3-фторазетидин-1 ил)метил)пиримидин-4-амин (45)
К 3-фтор-азетидингидрохлориду (17.64 мг; 0.12 ммоль; 1.05 экв.) в 1 мл ЭСЕ добавляли ΏΙΕΑ (0.04 мл; 0.23 ммоль; 2.00 экв.). После перемешивания при КТ в течение 10 мин, добавляли бензиловый сложный эфир [2- [4-(6-амино-5 -формилпиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -2-(4-трифторметилфенил)этил] карбаминовой кислоты (60.00 мг; 0.11 ммоль; 1.00 экв.), с последующим добавлением птриацетоксиборогидрида натрия (72.18 мг; 0.34 ммоль; 3.00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Выливали реакционный раствор в ЭА, промывали 5% бикарбонатом натрия и соляным раствором. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением промежуточного соединения.
Вышеуказанное промежуточное соединение растворяли в 1 мл метанола, добавляли 70 мг 10% Ρά/С и затем 100 мг формиата аммония. Полученную реакционную смесь перемешивали при 60° С в течение 1 ч. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 15%).
ЖХ-МС: (М+1=454, набл=454).
-Бром-6- {4-(4-хлорбензил)пиперидин-1 -ил} пиримидин-4-амин (46)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1). ЖХ-МС: (М+1=382, набл=382).
-Бром-6- {4-(4-трифторметилбензил)пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-амин (47)
- 27 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (1). ЖХ-МС: (М+1=416, набл.=416).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-(4-трифторметилбензил)пиперидин-1-ил}пиримидин-4-амин (48)
Р
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=431, набл.=431).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил}пиримидин-4-амин (49)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=398, набл.=398).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-(4-(4-фторфенил)бензил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амин (50)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2). ЖХ-МС: (М+1=457, набл.=457).
Примеры (51)-(59) получали в соответствии со схемой синтеза 4.
6-{4-[2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-1-ил}-5-бром-пиримидин-4-иламин (51)
Промежуточное соединение (51.1): трет-бутил 4-(циано(4-(трифторметил)фенил)метилен)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 4-(трифторметил)фенилацетонитрила (2560.9 мг; 13.83 ммоль; 1.06 экв.) в этаноле (50 мл), по каплям при КТ добавляли 21% этоксид натрия (5.70 мл; 15.27 ммоль; 1.17 экв.) в этаноле. После перемешивания в течение 30 мин, медленно добавляли раствор 1-Ьос-4-пиперидона (2600.00 мг; 13.05 ммоль; 1.00 экв.) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 50 мл насыщенного водного ИН4С1 и концентрировали до половины объема. Водный раствор экстрагировали эфиром трижды. Комбинированные органические
- 28 028057 экстракты промывали соляным раствором, сушили и затем концентрировали с получением сырого продукта, который очищали путем хроматографии на Вю1адс с помощью смеси ЕЮАс/гексан (5-30%) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (3200.00 мг, выход 66.9%).
Промежуточное соединение (51.2): гидрохлоридная соль 2-(пиперидин-4-ил)-2-(4(трифторметил)фенил)этанамина.
Раствор промежуточного соединения (51.1) (2000.0 мг; 5.46 ммоль; 1.00 экв.) в 50 мл метанола пропускали в НЮнЬс через 20% Рб(ОН)2 картридж при 1.5 мл/мин и КТ за один цикл. ЖХМС показывала чистый продукт в виде трет-бутил 4-(циано(4-(трифторметил)фенил)метил)пиперидин-1-карбоксилат. 10 мл 7.0н. ΝΗ3 в метаноле добавляли к вышеуказанному раствору и затем раствор помещали в Н-ОиЬс через колонку Νί Рене в качестве картриджа 1.5 мл/мин и 45°С за один цикл. ЖХМС показывала чистую реакцию восстановления нитрила. Реакционную смесь концентрировали с получением трет-бутил 4-(2амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-карбоксилата, который добавляли 10 мл 4.0 М НС1 в диоксане и перемешивали при КТ в течение 4 ч. Осадок собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1600 мг, выход 77.7%).
ЖХ-МС: (М+1=273, набл.=273).
Смесь 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амина (317.78 мг; 1.45 ммоль; 1.00 экв.), промежуточного соединения (51.2) (500.00 мг; 1.45 ммоль; 1.00 экв.) и карбоната калия (600.48 мг; 4.34 ммоль; 3.00 экв.) в ДМСО (5.00 т) нагревали при 60°С в течение 14 ч.
Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1сг5, основные условия) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: (М+1=444, набл.=444).
6-{4-[2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (52)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (2), с использованием 6-{4-[2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-1-ил}-5-бром-пиримидин-4иламина вместо 6-{4-[2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-бром-пиримидин-4иламина.
ЖХ-МС: (М+1=460, набл.=460).
6-{4-[(§)-2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (53)
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (52).
ЖХ-МС: (М+1=460, набл.=460).
6-{4-[((К)-2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (54)
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (52).
ЖХ-МС: (М+1=460, набл.=460).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4амин (55)
Промежуточное соединение (55.1): трет-бутил (2-(1-(6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)пиперидин-4ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этил)карбамат.
Смесь 6-(4-(2-амино-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1 -ил)-5-бромпиримидин-4-амина (1700 мг; 3.84 ммоль; 1.00 экв.) и ди-трет-бутил дикарбонат (837.62 мг; 3.84 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (50 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и подвергали колонке 8ΝΑΡ (100 г), элюировали 30-80% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1400 мг, выход 67%).
ЖХ-МС: (М+1=544, набл.=543/544).
Смесь промежуточного соединения (55.1) (280.00 мг; 0.51 ммоль; 1.00 экв.). трет-бутиловлого эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (226.93 мг; 0.77 ммоль; 1.50 экв.) и карбоната цезия (335 мг, 1.03 ммоль, 2.0 экв.) в диоксане (3 мл) и воде (0.25 мл) дегазировали, и затем добавляли бис-(три-т-бутилфосфин)палладий(0) (39.43 мг; 0.08 ммоль; 0.15 экв.). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь перерабатывали и очищали с помощью колонки 8ΝΑΡ, элюировали 0-10% метанолом в ДХМ с получением трет-бутил 4-(4-амино-6(4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)1Н-пиразол-1-карбоксилата (280 мг, выход 86%), который добавляли к 4 мл метанола и 3 мл 4.0 М НС1 в диоксане и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом.
ЖХ-МС: (М+1=432, набл.=432).
(8)-6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-амин (56) (показан в одном из энантиомеров, абсолютная хиральность неизвестна).
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (55).
ЖХ-МС: (М+1=432, набл.=432).
(К)-6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-амин (57) (показан в одном из энантиомеров, абсолютная хиральность неизвестна).
Указанное в заголовке соединение получали путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (55).
- 30 028057
ЖХ-МС: (М+1=432, набл=432).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-ил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-амин (58)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (55). ЖХ-МС: (М+1=446, набл=446).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-ил)-5-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4амин (59)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (55). ЖХ-МС: (М+1=433, набл=433).
Примеры (60)-(63) получали в соответствии со схемой синтеза 5.
2-((4-(6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-4,5-дихлорфенол (60)
Реакционную смесь 5-(4-фторфенил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-4-иламина (400.0 мг; 1.46 ммоль; 1.00 экв.), 4,5-дихлор-2-гидрокси-бензальдегид (279.5 мг; 1.46 ммоль; 1.00 экв.), уксусной кислоты (87.8 мг; 1.46 ммоль; 1.00 экв.) и триацетоксиборогидрида натрия (926.1 мг; 4.39 ммоль; 3.00 экв.) в ЭСЕ (10 мл) перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционный раствор разбавляли ДХМ и промывали соляным раствором. Органический слой сушили и концентрировали, потом добавляли 10 мл эфира и перемешивали в течение 5 мин. Осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (528 мг, выход 80.5%).
ЖХ-МС: (М+1=448, набл=448/450).
2-(1-(4-(6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-хлорфенол (61)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (60) путем введения в реакцию 5-(4-фторфенил)-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина с 1-(4-хлор-2гидроксифенил)этанон.
ЖХ-МС: (М+1=428, набл=428/430).
6-(4-(2-(Азетидин-3-илокси)-4,5-дихлорбензил)пиперазин-1-ил)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-амин (62)
- 31 028057
Реакционную смесь 2-{4-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-илметил}-4,5дихлор-фенола (80.0 мг; 0.18 ммоль; 1.00 экв.), трет-бутилового эфира 3-йод-азетидин-1-карбоновой кислоты (60.6 мг; 0.21 ммоль; 1.20 экв.) и карбоната цезия (116.2 мг; 0.36 ммоль; 2.00 экв.) в ДМФА (1 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, отделенный органический слой промывали соляным раствором, сушили и концентрировали, и затем разбавляли в метаноле (1 мл) с последующим добавлением 4.0 М НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на ^а1егз (кислотные условия) с выходом указанного в заголовке соединения (37 мг, выход 33.6%).
ЖХ-МС: (М+1=504, набл=504/506).
6-(4-{1-[2-(Азетидин-3-илокси)-4-хлорфенил]этил}пиперазин-1-ил)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (63)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (62) с использованием 2-((4-(6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-5-хлорфенола.
ЖХ-МС: (М+1=483, набл=483).
Примеры (64)-(137) получали в соответствии со схемой синтеза 6.
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[1 -(3-фторфенил)-2-пиперидин-1 -ил-этил] пиперазин-1 -ил} пиримидин-4иламин (64)
Промежуточное соединение (64.1): 1-(3-фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этанон.
Смесь 2-бром-1-(3-фторфенил)этанон (5.0 г; 23.04 ммоль; 1.0 экв.), пиперидина (2.30 мл; 23.04 ммоль; 1.0 экв.) и ΌΙΕΆ (4.89 мл; 27.65 ммоль; 1.20 экв.) в СНС13 (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разделяли между СНС13 и насыщенным водным NаНСО3. Отделенный органический слой сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали, осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 222 (М+Н).
Промежуточное соединение (64.2): 1-(3-фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этанол.
К раствору промежуточного соединения (64.1) 1-(3-фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этана (1.50 г; 6.78 ммоль; 1.00 экв.) в МеОН (15 мл) добавляли борогидрид натрия (0.38 г; 10.17 ммоль; 1.50 экв.) и 1 мл воды и 1 каплю 10% ΝαΟ4. Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разделяли между СНС13 и водой. Органический слой отделяли, сушили над М§8О4 и концентрировали. Осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 1-(3-фторфенил)-2пиперидин-1-ил-этанола. ЖХ-МС: 224 (М+Н).
Промежуточное соединение (64.3): 1-[2-хлор-2-(3-фторфенил)этил]пиперидин.
- 32 028057
К раствору промежуточного соединения (64.2) (2.00 г; 8.96 ммоль; 1.00 экв.) в ДХМ (20 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (3.27 мл; 44.79 ммоль; 5.00 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя, твердое вещество суспендировали в ЕЮАс и твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 242 (М+Н).
Смесь промежуточного соединения (64.3) (50.00 мг; 0.21 ммоль; 1.00 экв.), 5-(4-фторфенил)-6пиперазин-1-ил-пиримидин-4-иламина (80.12 мг; 0.21 ммоль; 1.00 экв.) и ΌΙΕΛ (0.18 мл; 1.03 ммоль; 5.00 экв.) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой для получения указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: (М+1=479, набл.=479).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[1-(3-трифторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4иламин (65)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=529, набл.=529).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[1-(3-трифторметилфенил)-2-пирролидин-1-ил-этил]пиперазин-1ил}пиримидин-4-иламин (66)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=514, набл.=514).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[1-(4-фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4иламин (67)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=479, набл.=479).
5-Бром-6-{4-[1-(3-фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-иламин (68)
- 33 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=463, набл.=463).
5-Бром-6-{4-[1-(3-трифторметилфенил)-2-пирролидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4иламин (69)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=499, набл.=499).
5-Бром-6-{4-[1-(3-трифторметилфенил)-2-пиперидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4иламин (70)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=513, набл.=513).
6-{4-[1-(3 -Трифторметилфенил)-2-пиперидин-1 -ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-иламин (71)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=435, набл.=435).
5-Бром-6-{4-[1-(4-фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-иламин (72)
- 34 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=463, набл.=463).
6-{4-[1-(3-Трифторметилфенил)-2-пирролидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-иламин (73)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=421, набл.=421).
6-{4-[2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-фтор-пиримидин-4-иламин (74)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=385, набл.=385).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[1-(4-фторфенил)-2-пирролидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4иламин (75)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=465, набл.=465).
6-{4-[1-(3-Фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-иламин (76)
- 35 028057
Ρ
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=385, набл.=385).
5-Бром-6-{4-[1 -(4-фторфенил)-2-пирролидин-1-ил-этил] пиперазин-1 -ил}пиримидин-4-иламин (77)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=449, набл.=449).
6-{4-[1-(4-Фторфенил)-2-пирролидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-иламин (78)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=371, набл.=371).
6-{4-[1-(4-Фторфенил)-2-пиперидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-иламин (79)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=485, набл.=485).
6-{4-[2-Амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-хлор-пиримидин-4-иламин (80)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64).
- 36 028057
ЖХ-МС: (М+1=401, набл=401).
-Хлор-6- {4-[ 1-(4-фторфенил)-2-пирролидин-1 -ил-этил]пиперазин-1 -ил} пиримидин-4-иламин (81)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=405, набл=405).
(К)-5 -(4-фторфенил)-6-{4- [ 1 -(4-фторфенил)-2-пирролидин-1 -ил-этил]пиперазин-1 -ил}пиримидин-4иламин (82)
Указанное в заголовке соединение получали посредством хирального разделения примера (75). ЖХ-МС: (М+1=465, набл=465).
(8)-5-(4-фторфенил)-6-{4-[1-(4-фторфенил)-2-пирролидин-1-ил-этил]пиперазин-1-ил)пиримидин-4иламин (83)
Указанное в заголовке соединение получали посредством хирального разделения примера (75). ЖХ-МС: (М+1=465, набл=465).
6-{4- [2-Азетидин-1 -ил-1 -(3-фторфенил)этил]пиперазин-1 -ил}-5-( 1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4иламин (84)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (3).
ЖХ-МС: (М+1=423, набл=423).
4-(1-{4- [6-Амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1 -ил} -2-азетидин-1 -илэтил)бензонитрил (85)
- 37 028057
У казанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=430, набл=430).
Метиловый сложный эфир 4-(1-{4-[6-амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}2-азетидин-1-ил-этил)бензойной кислоты (86)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=463, набл=463).
6-{4-[(8)-2-Азетидин-1 -ил-1 -(3 -фторфенил)этил] пиперазин-1 -ил }-5-(1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4иламин (87)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=423, набл=423).
4-((8)-1-{4-[6-Амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2-азетидин-1-илэтил)бензонитрил (88)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=430, набл=430).
Метиловый сложный эфир 4-((8)-1-{4-[6-амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1ил}-2-азетидин-1-ил-этил)бензойной кислоты (89)
- 38 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=463, набл=463).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (90)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1 =451, набл=451).
3-((К)-1-{4-[6-амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2-азетидин-1-илэтил)бензонитрил (91)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=430, набл=430).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(3-фтор-4-метоксифенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин (92)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1 =481, набл=481).
6-{4-[(К)-2-Азетидин-1-ил-1-(4-метансульфонилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (93)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), за- 39 028057 тем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии. ЖХ-МС: (М+1=483, набл.=483).
6-{4-[(К)-2-Азетидин-1-ил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин (94)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1 =491, набл=491).
6- { 4-[2-Азетидин-1 -ил-1 -(3-фтор-4-метоксифенил)этил] пиперазин-1 -ил }-5-(1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (95)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=453, набл=453).
Метиловый сложный эфир 4-{1-Н-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2азетидин-1-ил-этил)бензойной кислоты (96)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1 =491, набл=491).
3-((8)-1-{4-[6-Амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2-азетидин-1-илэтил)бензонитрил (97)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=430, набл=430).
6-{4-[(8)-2-Азетидин-1-ил-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин (98)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
- 40 028057
ЖХ-МС: (М+1 =491, набл=491).
6-{4-[2-Азетидин- 1-ил-1 -(2-фтор-3 -трифторметилфенил)этил] пиперазин-1 -ил }-5-(1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (99)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1 =491, набл.=491).
6-{4-[2-Азетидин- 1-ил-1-(2,3 -дифтор-4-метилфенил)этил] пиперазин- 1-ил}-5-(1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (100)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=430, набл.=430).
6-{4-[2-Азетидин- 1-ил-1 -(4-фтор-3 -трифторметилфенил)этил] пиперазин-1 -ил }-5-(1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (101)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1 =491, набл.=491).
6-{4-[(8)-2-Азетидин-1-ил-1-(3-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (102)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=451, набл.=451).
6-{4-[(К)-2-Азетидин-1 -ил-1 -(3 -фторфенил)этил]пиперазин-1 -ил}-5 -(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (103)
- 41 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1 =451, набл=451).
6- {4-[((К)-2-Азетидин-1 -ил-1 -(3 -фтор-4-метоксифенил)этил] пиперазин-1 -ил} -5 -(4фторфенил)пиримидин-4-иламин (104)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=481, набл.=481).
6- {4-[(8)-2-Азетидин-1 -ил-1 -(3 -фтор-4-метоксифенил)этил] пиперазин-1 -ил} -5 -(4фторфенил)пиримидин-4-иламин (105)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=481, набл.=481).
4-(1-{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2-азетидин-1-илэтил)бензонитрил (106)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64).
ЖХ-МС: (М+1=458, набл.=458).
6- {4-[(К)-2-Азетидин-1 -ил-1 -(2,3-дигидро-бензо[ 1,4] диоксин-6-ил)этил] пиперазин-1 -ил }-5-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-4-иламин (107)
- 42 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=463, набл=463).
6-{4-[(8)-2-Азетидин-1 -ил-1 -(2,3-дигидро-бензо[ 1,4] диоксин-6-ил)этил] пиперазин-1 -ил} -5-(1Нпиразол-4-ил)пиримидин-4-иламин (108)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=463, набл=463).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-метилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (109)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=453, набл=453).
Метиловый сложный эфир 4-((8)-1-{4-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}2-азетидин-1-ил-этил)бензойной кислоты (110)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1 =491, набл=491).
Метиловый сложный эфир 4-((К)-1-{4-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}2-азетидин-1-ил-этил)бензойной кислоты (111)
- 43 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1 =491, набл.=491).
6-{4-[3 -Азетидин-1 -ил-1 -(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1 -ил}-5 -(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (112)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=482, набл.=482).
6-{4-[4-Азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)бутил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (113)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=496, набл.=496).
6-{4-[2-Азетидин-1 -ил-1 -(4-фтор-3 -трифторметоксифенил)этил] пиперазин-1 -ил}-5-( 1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (114)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64).
ЖХ-МС: (М+1=507, набл.=507).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(6-пиперазин-1ил-пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламин (115)
- 44 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=554, набл.=554).
6-{4-[2-Азетидин-1 -ил-1 -(4-имидазол-1 -ил-фенил)этил] пиперазин-1 -ил} -5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин ( 116)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=499, набл.=499).
Этиловый сложный эфир [4-(4-амино-6-{4-[2-азетидин-1-ил-1-(3,4-дихлорфенил)этил]пиперазин-1ил}пиримидин-5-ил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты (117)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=560, набл.=560).
6-(1- {4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил] пиперазин- 1-ил} -2-азетидин-1 -ил-этил)-3Нбензотиазол-2-он ( 118)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=506, набл=506).
Этиловый сложный эфир [4-(4-амино-6-{4-[2-азетидин-1-ил-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-5-ил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты ( 119)
- 45 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=545, набл=545).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин ( 120)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=491, набл=491).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин ( 121)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=457, набл=457).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин ( 122)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=459, набл=459).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин (123)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64).
ЖХ-МС: (М+1=487, набл=487).
6-{4-[2-Азетидин-1-ил-1-(2,3-дифторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-иламин (124)
- 46 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1 =441, набл=441).
3-((8)-1-{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-2-азетидин-1-илэтил)бензонитрил (125)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=458, набл=458).
6- {4-[2-Азетидин-1 -ил-1 -(2,3-дихлорфенил)этил]пиперазин-1 -ил} -5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-иламин (126)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=474, набл=474).
6- {4-[2-Азетидин-1 -ил-1-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)этил] пиперазин-1 -ил} -5-(1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (127)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64).
ЖХ-МС: (М+1 =491, набл=491).
6- {4-[2-Азетидин-1-ил-1-(4-метансульфонилфенил)этил]пиперазин-1-ил} -5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин (128)
- 47 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=511, набл.=511).
-((К)- 1-{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1 -ил} -2-азетидин-1 -илэтил)бензонитрил ( 129)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=458, набл.=458).
Метиловый сложный эфир [4-(4-амино-6-{4-[2-азетидин-1-ил-1-(3-циано-фенил)этил]пиперазин-1ил}пиримидин-5-ил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты (130)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=502, набл.=502).
6-{4-[2-Азетидин-1 -ил-1 -(3,4-дихлорфенил)этил]пиперазин-1 -ил} -5 -(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-иламин (131)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64).
ЖХ-МС: (М+1=474, набл.=474).
6-{4-[2-Азетидин-1 -ил-1 -(4-хлор-3 -трифторметилфенил)этил]пиперазин-1 -ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин ( 132)
- 48 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=507, набл.=507).
6-(4-[2-Азетидин-1-ил-1-(3,4-дихлорфенил)этил]пиперазин-1-ил)-5-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3ил)пиримидин-4-иламин (133)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=569, набл.=569).
6-{4- [2-Азетидин- 1-ил-1 -(2-хлор-3 -трифторметилфенил)этил] пиперазин-1 -ил }-5-(1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (134)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=507, набл.=507).
6-{4- [2-Азетидин- 1-ил-1-(3 -хлор-4-фторфенил)этил] пиперазин- 1-ил}-5-(1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (135)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64).
ЖХ-МС: (М+1=457, набл.=457).
6-{4- [2-Азетидин- 1-ил-1 -(2-хлор-4-фторфенил)этил] пиперазин- 1-ил}-5-(1 Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-иламин (137)
- 49 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (64). ЖХ-МС: (М+1=457, набл=457).
Примеры (138)-(151) получали в соответствии со схемой синтеза 7.
1-(6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил-4-(хлорфенил)метанол (138)
Промежуточное соединение (138.1): [1-(6-амино-5-бром-пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-(4хлорфенил)метанон.
Смесь 5-бром-6-хлор-пиримидин-4-иламина (2.0 г, 9.59 ммоль, 1.0 экв.), 4-хлорфенилпиперидин-4ил-метанона (2.36 г, 10.55 ммоль, 1.10 экв.) и карбоната калия (6.63 г, 47.97 ммоль, 5.0 экв.) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи, осле выливания реакционной смеси в воду, осадок собирали с получением промежуточного соединения (138.1).
ЖХ-МС: (М+1: 396, набл.: 396).
Промежуточное соединение (138.2): {1-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4ил } -(4-хлорфенил)метанон.
Смесь промежуточного соединения (84.1) (2.0 г, 5.05 ммоль, 1.0 экв.), 4-фторфенилбороновой кислоты (707.24 мг, 5.05 ммоль, 1.0 экв.), ацетата палладия (113.48 мг, 0.5 ммоль, 1.0 экв.), з-фосфина (415.01 мг, 1.01 ммоль, 0.2 экв.), и карбоната цезия (3293.76 мг, 10.11 ммоль, 2.0 экв.) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1.0 мл) в запечатанной пробирке перемешивали при 50°С в течение ночи. После обычной обработки, сырой продукт очищали с помощью очистки препаратичной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения (138.2).
ЖХ-МС: (М+1: 411, набл.: 411).
К раствору промежуточного соединения (138.2) (500 мг, 1.22 ммоль, 1.0 экв.) в метаноле (15 мл) добавляли борогидрид натрия (70 мг, 1.85 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи. После концентрации, смесь разбавляли этилацетатом и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в названии соединения. МС-ЖХ (М+1: 414, набл.: 414).
1-(6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил-(4-(4-фторфенил)фенил)метанол (139)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (138).
ЖХ-МС: (М+1=473, набл=473).
1-(6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил-4-(фторфенил)метанол (140)
- 50 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (138). ЖХ-МС: (М+1=397, набл.=397).
1-(6-Амино-5-винилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил-4-(фторфенил)метанол (141)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (138). ЖХ-МС: (М+1=329, набл.=329).
5-(4-Фторфенил)-6-(4-амино(4-хлорфенил)метилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (142)
К раствору промежуточного соединения (138.2) (150 мг, 0.38 ммоль, 1.0 экв.) и ацетата аммония (337 мг, 4.3 ммоль, 12 экв.) в метаноле (5 мл) добавляли цианоборогидрид натрия (1.90 ммоль, 5 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. После концентрации смесь разбавляли этилацетатом и промывали соляным раствором. Органический слой сушили над М§§04, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: (М+1=413, набл.=413).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-амино(4-фторфенил)метилпиперидин-1-ил}пиримидин-4-амин (143)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (142).
ЖХ-МС: (М+1=396, набл.=396).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-амино(4-(4-фторфенил)фенил)метилпиперидин-1-ил}пиримидин-4-амин (144)
- 51 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (142). ЖХ-МС: (М+1=472, набл.=472).
6-(4-((Циклопентиламино)(4-фторфенил)метил)пиперидин-1-ил)-5-(4-фторфенил)пиримидин-4амин (145)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (142). ЖХ-МС: (М+1=464, набл.=464).
-(4-Фторфенил)-6-(4-((4-фторфенил)(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)метил)пиперидин-1 ил)пиримидин-4-амин (146)
К раствору примера (138) (150 мг, 0.38 ммоль, 1.0 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (75.67 мг, 1.89 ммоль, 5.0 экв.). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 1-(2-хлорэтил)пирролидин гидрохлорид (77.22 мг, 0.45 ммоль, 1.2 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После обычной обработки указанное в заголовке соединение получали путем очистки с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.
ЖХ-МС: (М+1=494, набл.=494).
5-(4-Фторфенил)-6-(4-((4-фторфенил)(2-(диметиламино) этокси)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин (147)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (146). ЖХ-МС: (М+1=468, набл.=468).
5-(4-Фторфенил)-6-(4-((4-фторфенил)(пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (148).
Промежуточное соединение (148.1): 6-{4-[хлор-(4-фторфенил)метил]пиперидин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин.
- 52 028057
К раствору примера (140) (700 мг, 1.77 ммоль, 1.0 экв.) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (0.32 мл, 4.41 ммоль, 2.5 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи. После удаления растворителей твердое вещества суспендировали в этилацетате и фильтровали с получением промежуточного соединения (94.1).
ЖХ-МС: (М+1: 415, набл.: 415).
Смесь промежуточного соединения (148.1) (50 мг, 0.12 ммоль, 1.0 экв.), пирролидина (17.14 мг, 0.24 ммоль, 2 экв.) и ΌΙΕΆ (77.88 мг, 0.60 ммоль, 5 экв.) в ΝΜΡ (3 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали путем очистки с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.
ЖХ-МС: (М+1=450, набл.=450).
5-(4-Фторфенил)-6-(4-((4-фторфенил)(3 -дифторпирролидин-1 -ил)метил)пиперидин-1 ил)пиримидин-4-амин (149)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (148). ЖХ-МС: (М+1=486, набл.=486).
-(6-Амино-5 -(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)(4-((4-фторфенил))метил)диметилэтан-1,2-диамин (150)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (148). ЖХ-МС: (М+1=467, набл.=467).
5-(4-Фторфенил)-((((6-(4-фторфенил)пиперидин-4-илметил)амино)метил)пиперидин-1ил)пиримидин-4-амин (151)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (148).
ЖХ-МС: (М+1=493, набл.=493).
Примеры (152)-(194) получали в соответствии со схемой синтеза 8.
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(3-трифторметилфенил)ацетонитрил (152)
- 53 028057
В круглодонную колбу, оснащенную магнитным мешальником, растворяли 5-(4-фторфенил)-6пиперазин-1-ил-пиримидин-4-иламин (1 экв.) и 3-трифторметилбензальдегид (1.05 экв.) в ацетонитриле. Пробирку запечатывали резиновой пробкой, затем разряжали и наполняли обратно аргоном. В этот запечатанный сосуд добавляли триметилсилил цианид (1.05 экв.) и реакционной смеси позволяли перемешаться при комнатной температуре до завершения. Реакционную смесь гасили путем добавления равного количества хлорида аммония (насыщенный, водный раствор), затем экстрагировали этилацетатом. Затем органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: (М+1=457, набл=457).
6-{4-[2-Амино-1-(3-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (153) р
К перемешиваемой смеси примера (152) (76.0 мг; 0.17 ммоль; 1.0 экв.) и хлорида кобальта (2.2 мг; 0.02 ммоль; 0.1 экв.) в метаноле (5.0 мл), по порциям добавляли борогидрид натрия(32.8 мг; 0.83 ммоль; 5.0 экв.) при 0°С. После добавления реакционную смесь оставляли при КТ и перемешивали пока она не считалась завершенной с помощью ЖХМС. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой для получения указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: (М+1 =461, набл=461).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(4-фтор-3трифторметилфенил)ацетонитрил (154)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152).
ЖХ-МС: (М+1=475, набл=475).
6-{4-[2-Амино-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин4-иламин (155)
- 54 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=479, набл=479).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(3,4-дихлорфенил)ацетонитрил (156)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=457, набл=457).
6-{4-[2-Амино-1-(3,4-дихлорфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (157)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1 =461, набл=461).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(4-фторфенил)ацетонитрил ( 158)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=407, набл=407).
6-{4-[2-Амино-1-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (159)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153).
- 55 028057
ЖХ-МС: (М+1=411, набл.=411).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(3-хлор-4-фторфенил)ацетонитрил (160)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1 =441, набл.=441).
6-{4-[2-Амино-1 -(3 -хлор-4-фторфенил)этил]пиперазин-1 -ил}-5 -(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (161)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=445, набл.=445).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(4-хлорфенил)ацетонитрил (162)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=423, набл.=423).
6-{4-[2-Амино-1-(4-хлорфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (163)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=427, набл.=427).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(4-хлор-3-фторфенил)ацетонитрил (164)
- 56 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1 =441, набл.=441).
6-{4-[2-Амино-1 -(4-хлор-3-фторфенил)этил]пиперазин-1 -ил} -5 -(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (165)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=445, набл.=445).
[4-(6-Амино-5-бром-пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -(3 -трифторметилфенил)ацетонитрил (166)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=442, набл.=442).
[4-(6-Амино-5-бром-пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-(4-трифторметилфенил)ацетонитрил (167)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=442, набл.=442).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(4трифторметилфенил)ацетонитрил (168)
- 57 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=442, набл.=442).
6-{4-[2-Амино-1-(3-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (169)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=411, набл.=411).
6-{4-[2-Амино-1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин4-иламин (170)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=479, набл.=479).
6-[4-((1К,2К)-1-Аминометил-2-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (171)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=421, набл.=421).
6-[4-(( 1 К,2 8)-1 -Аминометил-2-фенилпропил)пиперазин-1 -ил] -5 -(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (172)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153), затем выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии.
ЖХ-МС: (М+1=421, набл.=421).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(6-хлор-пиридин-3-ил)ацетонитрил (173)
- 58 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=424, набл.=424).
6-{4-[2-Амино-1-(6-хлор-пиридин-3-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (174)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=428, набл.=428).
6-{4-[(К)-2-Амино-1-(6-хлор-пиридин-3-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (175)
Указанное в заголовке соединение выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (174).
ЖХ-МС: (М+1=428, набл.=428).
6-{4-[(§)-2-Амино-1 -(6-хлор-пиридин-3 -ил)этил] пиперазин-1 -ил}-5 -(4-фторфенил)пиримидин-4иламин (176)
Указанное в заголовке соединение выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (174).
ЖХ-МС: (М+1=428, набл.=428).
6-{4-[2-Амино-1-(6-хлор-пиридин-3-ил)этил]пиперазин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-иламин (177)
- 59 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=362, набл=362).
6-{4-[2-Амино-1-(4-хлорфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламин (178)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=361, набл=361).
6-{4-[(8)-2-Амино-1 -(4-хлорфенил)этил] пиперазин-1 -ил} -5 -этилпиримидин-4-иламин (179)
Указанное в заголовке соединение выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (178).
ЖХ-МС: (М+1=361, набл=361).
6-{4-[(К)-2-Амино-1-(4-хлорфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламин (180)
Указанное в заголовке соединение выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (178).
ЖХ-МС: (М+1=361, набл=361).
6-{4-[2-Амино-1-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-этилпиримидин-4иламин (181)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=385, набл=385).
- 60 028057
2-(4-(6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-(6-метоксипиридин-3ил)ацетонитрил (182)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=420, набл.=420).
6-(4-(2-Амино-1 -(6-метоксипиридин-3 -ил)этил)пиперазин-1 -ил)-5 -(4-фторфенил)пиримидин-4-амин (183)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=424, набл.=424).
2-(4-(6-Амино-5 -(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-2-(4(метилсульфонил)фенил)ацетонитрил ( 184)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=439, набл.=439).
6-(4-(2-Амино-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-амин (185)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=443, набл.=443).
6-(4-(2-Амино-1 -(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)-5 -(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-амин (186)
- 61 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=449, набл=449).
6-(4-(2-Амино-1 -(4-хлор-3 -фторфенил)этил)пиперазин-1 -ил)-5-( 1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин (187)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=417, набл=417).
6-[4-(2-Амино-1-циклогексилэтил)пиперазин-1-ил]-5-этилпиримидин-4-иламин ( 188)
К раствору [4-(6-Амино-5-этилпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-циклогексилацетонитрила (28.00 мг; 0.09 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (4.00 мл; 49.37 ммоль; 579.16 экв.), добавляли 9-ЬЬп гидрид лития (0.38 мл; 0.38 ммоль; 4.50 экв.) в ТГФ и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция не завершена, и что исходное вещество до сих пор присутствует. Добавляли ещё 0.1 мл раствора 9-ЬЬп гидрида лития и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 60°С. ЖХ-МС анализ показывал, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали через стеклянный мембранный шприцевой фильтр и упаривали досуха. Осадок растворяли в ДМСО (3 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (№а1егз, основный буфер) с получением указанного в заголовке соединения (13.9 мг; 0.04 ммоль) в виде белого стекла в 47.2% выход.
ЖХ-МС: (М+1=333.4, набл=333.3).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(6-трифторметилпиридин-3ил)ацетонитрил (189)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=458.4, набл=458.2).
{4-[6-Амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1 -ил}пиридин-3 -илацетонитрил (190)
- 62 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=390.4, набл.=390.2).
{4-[6-Амино-5 -(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1 -ил}циклогексилацетонитрил (191)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (152). ЖХ-МС: (М+1=395.5, набл.=395.3).
6-{4-[2-Амино-1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин4-иламин (192)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=479.4, набл.=479.3).
6-[4-(2-Амино-1-пиридин-3-ил-этил)пиперазин-1-ил]-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (193)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (153). ЖХ-МС: (М+1=394.4, набл.=394.2).
6-{4-[2-Амино-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин4-иламин (194)
Указанное в заголовке соединение получали путем гидрирования {4-[6-амино-5-(4фторфенил)пиримидин-4 -ил] пиперазин-1 -ил}-(6 -трифторметилпиридин-3 -ил)ацетонитрила (20.00 мг; 0.04 ммоль; 1.00 экв.) в 15 мл метанола и перемешивания 50 мг Рб/С 10% в встряхивателе Парра в тече- 63 028057 ние ночи при комнатной температуре и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии низкого давления (Уата/еп основный буфер).
ЖХ-МС: (М+1=462.4, набл.=462.5).
Примеры (195)-(208) получали в соответствии со схемой синтеза 9.
М[3-Амино-1-(6-амино-5-бром-пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илметил]-2,4-дифторбензамид (195)
Смесь 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амина (272.7 мг; 1.24 ммоль; 1.02 экв.), М[(3-аминопирролидин3-ил)метил]-2,4-дифторбензамида дигидрохлорида (400.0 мг; 1.22 ммоль; 1.0 экв.), карбоната калия (336.8 мг; 2.44 ммоль; 2.0 экв.) в ДМСО (5.00 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали и сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (^а1ег8, основные условия) с получением указанного в заголовке соединения в 76% выход.
ЖХ-МС: (М+1=427, набл.=427).
М[3-Амино-1-(6-амино-5-циано-пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илметил]-2,4-дифторбензамид (196)
Смесь 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила (72.0 мг; 0.47 ммоль; 1.02 экв.), N-[(3аминопирролидин-3-ил)метил]-2,4-дифторбензамида дигидрохлорида (150.0 мг; 0.46 ммоль; 1.0 экв.), карбоната калия (126.3 мг; 0.91 ммоль; 2.0 экв.) в ДМСО (2.00 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали и сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (^Ма1ег8, ацетонитрил/0.1% МН4ОН в воде) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 70%.
ЖХ-МС: (М+1=374, набл.=374).
4-Амино-6-{ 3 -амино-3 -[(2,4-дифторбензоиламино)метил]пирролидин-1 -ил}пиримидин-5 карбоксамид (197)
Перекись водорода (0.38 мл; 4.29 ммоль; 40.0 экв.) добавляли по каплям к смеси М{[3-амино-1-(6амино-5-цианопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]метил}-2,4-дифторбензамида (40.0 мг; 0.11 ммоль; 1.0 экв.) и карбоната калия (118.45 мг; 0.86 ммоль; 8.0 экв.) в ДМСО (3.0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали и сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Уата/еп, ацетонитрил/0.1% МН4ОН в воде) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 40%.
ЖХ-МС: (М+1=392, набл.=392).
М{3-Амино-1-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид (198)
- 64 028057
Смесь N-{[3 -амино-1 -(6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ил]метил}-2,4дифторбензамида (70.0 мг; 0.16 ммоль; 1.0 экв.), 4-фторфенилбороновой кислоты (45.8 мг; 0.33 ммоль; 2.0 экв.), ацетата палладия (1.8 мг; 0.01 ммоль; 0.05 экв.), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2ил)фосфина (6.7 мг; 0.02 ммоль; 0.10 экв.) и карбоната цезия (160.1 мг; 0.49 ммоль; 3.0 экв.) в диоксане (4 мл) и воде (0.5 мл) в микроволновой пробирке нагревали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (^а1ег8, ацетонитрил/0.1% ΝΗ4ΟΗ в воде) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 61%.
ЖХ-МС: (М+1=443, набл.=443).
^{3-Амино-1-[6-амино-5-(4-циано-фенил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид (199)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198). ЖХ-МС: (М+1=450, набл.=450).
^{3-Амино-1-[6-амино-5-(4-феноксифенил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид (200)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198). ЖХ-МС: (М+1=517, набл.=517).
^{3-Амино-1-[6-амино-5-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид (201)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198). ЖХ-МС: (М+1=456, набл.=456).
^{3-Амино-1-[6-амино-5-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид (202)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198).
- 65 028057
ЖХ-МС: (М+1=493, набл.=493).
N-[3 -Амино-1 -(6-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)пирролидин-3 -илметил] -2,4-дифторбензамид (203)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198). ЖХ-МС: (М+1=425, набл.=425).
^{3-Амино-1-[6-амино-5-(3-фторфенил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид (204)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198). ЖХ-МС: (М+1=443, набл.=443).
N-[3 -Амино-1 -(6-амино-5-пиридин-4-ил-пиримидин-4-ил)пирролидин-3 -илметил] -2,4дифторбензамид (205)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198). ЖХ-МС: (М+1=426, набл.=426).
^{3-Амино-1-[6-амино-5-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3илметил}-2,4-дифторбензамид (206)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198). ЖХ-МС: (М+1=510, набл.=510).
N-[4 - Амино -1-(6-амино -5 -бром-пиримидин-4 -ил)пиперидин-4 -илметил] -2,4 -дифторбензамид (207)
- 66 028057
Промежуточное соединение 207.1: №(4-аминопиперидин-4-илметил)-2,4-дифторбензамид дигидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира 4-амино-4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (250 мг; 1.1 ммоль; 1.0 экв.) в пиридине (12 мл) при комнатной температуре, медленно добавляли 0.1 М ДХМ раствор 2,4-дифторбензоил хлорида (182.8 мг; 1.04 ммоль; 0.95 экв.). Реакционную смесь гасили путем добавления 0.5 мл метанола когда ЖХ-МС показывала, что не осталось никакого исходного вещества. Реакционную смесь и концентрировали досуха с получением трет-бутилового эфира 4-амино-4-[(2,4дифторбензоиламино)метил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь сырого трет-бутилового эфира 4-амино-4-[(2,4-дифторбензоиламино)метил]пиперидин-1карбоновой кислоты (300 мг; 0.82 ммоль; 1.0 экв.) и 4 М хлороводорода в 1,4-диоксане (2.0 мл; 8.1 ммоль; 10 экв.) перемешивали в метаноле (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. ЖХ-МС показывала завершение реакции. Добавляли эфир. Осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением промежуточного соединения (207.1) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 68%.
Пример (207) получали аналогично способу, описанному для примера (195) с использованием промежуточного соединения (207.1) вместо №[(3-аминопирролидин-3-ил)метил]-2,4-дифторбензамида дигидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 =441, набл.=441).
№{4-Амино-1-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-илметил}-2,4дифторбензамид (208)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (198). ЖХ-МС: (М+1=457, набл.=457).
Примеры (214)-(247) получали в соответствии со схемой синтеза 10.
[(8)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-этилпиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (214)
Промежуточное соединение 214.1: (8)-4-амино-^(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)пиперидин4-карбоксамид.
- 67 028057
К моно-трет-бутиловому эфиру 4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1350.00 мг; 3.92 ммоль; 1.00 экв.) в ДМФА (10 мл) добавляли НАТИ (1639.48 мг; 4.31 ммоль; 1.10 экв.) и перемешивали при КТ в течение 40 мин. Добавляли ΌΙΕΑ(1.48 мл; 8.23 ммоль; 2.10 экв.), с последующим добавлением (§)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ола (1013.56 мг; 3.92 ммоль; 1.00 экв.). Реакционную смесь перемешивали ещё в течение 3 ч. Реакционный раствор выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали соляным раствором, сушили и концентрировали. Осадок обрабатывали эфиром с получением белого твердого вещества, которое добавляли 5 мл метанола, 10 мл 4.0 М НС1 в диоксане и перемешивали при КТ в течение ночи. Осадок фильтровали и промывали эфиром с получением промежуточного соединения (214.1) в виде твердого вещества белого цвета.
Реакционную смесь 6-хлор-5-этилпиримидин-4-иламина (50.0 мг; 0.32 ммоль; 1.0 экв.), промежуточное соединение (214.1) (140.3 мг; 0.33 ммоль; 1.05 экв.) и ΌΙΕΑ (131.54 мг; 0.95 ммоль; 3.00 экв.) в ДМСО (1.5 мл) перемешивали при 120°С в течение 24 ч. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (выход 31%).
ЖХ-МС: (М+1=433, набл.=433).
[(8)-1-(4-хлорфенил)пропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (215)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=424, набл.=424).
[(К)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (216)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=464, набл.=464).
[(8)-2-карбамоил-1-(4-хлорфенил)этил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (217)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=453, набл.=453).
[(8)-1-(4-хлорфенил)этил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-циано-пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (218)
- 68 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=400, набл.=400).
[(§)-1 -(4-хлорфенил)пропил]амид 4-амино-1 -(6-амино-5 -циано-пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (219)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=414, набл.=414).
[(К)-1 -(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]амид 4-амино-1 -(6-амино-5 -циано-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (220)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=454, набл.=454).
[(8)-2-карбамоил-1 -(4-хлорфенил)этил]амид 4-амино-1 -(6-амино-5 -циано-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (221)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=443, набл.=443).
[(§)-1 -(4-хлорфенил)этил]амид 4-амино-1 -(6-амино-5 -хлор-пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (222)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=410, набл.=410).
[(8)-3-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (223)
- 69 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=473, набл.=473).
[(8)-1-(4-хлорфенил)этил]амид 4-амино-1-[6-амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (224)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1 =441, набл.=441).
[(8)-1-(4-хлорфенил)пропил]амид 4-амино-1-[6-амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (225)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=455, набл.=455).
((8)-3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-амино--(6-амино-5-циано-пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (226)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=396, набл.=396).
((8)-3-гидрокси-1-р-толилпропил)амид 4-амино-1-(6-амино-5-циано-пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (227)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214).
- 70 028057
ЖХ-МС: (М+1 =410, набл.=410).
((8)-3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (228)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=405, набл.=405).
[(8)-3-гидрокси-1-(4-метоксифенил)пропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-циано-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (229)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=426, набл.=426).
[(8)-3-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-циано-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (230)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=464, набл.=464).
((8)-3-гидрокси-1-пиридин-4-ил-пропил)амид 4-амино-1-(6-амино-5-циано-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (231)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=397, набл.=397).
Амид 4-амино-6-[4-амино-4-((8)-3-гидрокси-1-р-толилпропилкарбамоил)пиперидин-1ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты (232)
- 71 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=428, набл.=428).
Амид 4-амино-6-{4-амино-4-[(8)-3-гидрокси-1-(4-трифторметилфенил)пропилкарбамоил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (233)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=482, набл.=482).
[(К)-1-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4-ил)пиперидин4-карбоновой кислоты (234)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=440, набл.=440).
[(8)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (235)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=440, набл.=440).
[(8)-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (236)
- 72 028057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=423, набл=423).
((8)-3-гидрокси-1-п-толилпропил)амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (237)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=419, набл=419).
[(8)-3-гидрокси-1-(4-метоксифенил)пропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (238)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=435, набл=435).
((8)-3-гидрокси-1-пиридин-4-ил-пропил)амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (239)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=406, набл=406).
[(К)-1-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтил]амид 4-амино-1-[6-амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (240)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214).
- 73 028057
ЖХ-МС: (М+1=471, набл.=471).
[(К) -1 -(4 -хлорфенил) -2 -метоксиэтил] амид 4-амино -1 -(6-амино-5 -циано -пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (241)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=430, набл.=430).
[(8)-1 -(4-хлорфенил) -3 -гидроксипропил] амид 4-амино -1 -(6-амино -5 -циано -пиримидин-4 ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (242)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=430, набл.=430).
[(8)-1-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-циано-пиримидин-4ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (243)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=414, набл.=414).
Амид 4-амино-6-{4-амино-4-[(8)-1-(4-хлорфенил)этилкарбамоил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5карбоновой кислоты (244)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=418, набл.=418).
Амид 4-амино-6-{4-амино-4-[(8)-1-(4-хлорфенил)пропилкарбамоил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5карбоновой кислоты (245)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=432, набл.=432).
- 74 028057
Амид 4-амино-6-{4-амино-4-[(К)-1-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтилкарбамоил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (246)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=448, набл.=448).
[(К)-1-(4-хлорфенил)-2-метоксиэтил]амид 4-амино-1-(6-амино-5-хлор-пиримидин-4-ил)пиперидин4-карбоновой кислоты (247)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично способу, описанному для примера (214). ЖХ-МС: (М+1=448, набл.=448).
№{(К)-3-Амино-1-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид (248)
Указанное в заголовке соединение выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (198).
ЖХ-МС: (М+1=443, набл.=443).
№{(8)-3-Амино-1-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид (249)
Указанное в заголовке соединение выделяли путем хирального разделения с помощью сверхкритической флюидной хроматографии примера (198).
ЖХ-МС: (М+1=443, набл.=443).
Биологическая активность
Значения 1С50, описанные для соединений в экспериментальном разделе были получены из следующего протокола для исследования фермента р7086К.
Исследование фермента Р7086К.
Соединения-ингибиторы Р7086К разбавляют и помещают в 96-луночные планшеты. Затем к планшету с соединениями добавляют реакционную смесь, содержащую следующие компоненты, для инициирования ферментативной реакции; Р7086К (3 нМ, Т412Е мутантная, МПНроге) смешивают с 24 мкМ АТФ в буфере для исследования, содержащем 100 мМ Нерез (рН 7,5), 5 мМ МдС12, 1 мМ ЭТТ, 0,015% Вгу и 1 мкМ субстратного пептида Р1ТС-АНА-АККККИ88ИКА-ОН (имеющего происхождение из по- 75 028057 следовательности рибосомного белка З6, ИТС=флуоресцеин изотиоцианат, АНА=6-аминогексаноевая кислота). Реакционную смесь инкубируют в течение 90 мин при 25°С, затем добавляют 10 мМ БЭТА для остановки реакции. Пропорцию субстрата и продукта (фосфорилированного) пептида анализируют на СаНрег БГе Заепсез БаЬ СЫр 3000, используя давление 1,4 фунтов/кв.дюйм, и входное и выходное напряжения 3000 и 700 соответственно. Пики продукта разделяют перед пиками субстрата на полученных хроматограммах.
Значения для анализа ингибирования фермента р70З6К для соединений, представленных в экспериментальном разделе, предоставлены в табл. 4.
Таблица4
Ингибирование фермента р70З6К с помощью соединений, описанных формулой (I)
- 76 028057
- 77 028057
91 6300
92 300
93 4300
94 1600
95 3500
96 140
97 3700
98 260
99 670
100 900
101 3800
102 1400
103 920
104 920
105 640
106 320
107 5200
108 3700
109 1900
ПО 450
111 190
112 460
113 >1000
114 3300
115 >100000
116 290
117 24000
118 140
119 22000
120 1100
121 900
122 950
123 360
124 3400
125 1200
126 390
127 550
128 280
129 610
130 >100000
131 1500
132 1400
133 >100000
134 300
135 3600
136 -
- 78 028057
- 79 028057
183 3.4
184 >1000
185 60
186 1.4
187 6.1
188 >1000
189 140
190 230
191 200 '
192 13.0
193 31.0
194 9.8
195 3.3
196 50
197 530
198 4.8
199 11
200 120
201 9.5
202 9.1
203 5.3
204 2.6
205 25
206 1000
207 150
208 46
209 —
210 -
211 -
212 —
213 -
214 450
215 190
216 820
217 820
218 200
219 140
220 3200
221 140
222 620
223 22000
224 87
225 78
226 820
227 280
228 2800
229 450
230 18000
231 3600
232 23000
233 41000
234 560
235 250
236 900
237 860
238 380
239 7200
240 100
241 210
242 98
243 390
244 20000
245 2400
246 5000
247 3600
248 290
249 5.9
- 80 028057
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ <110> Мерк патент ГмбХ <120> НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ <130> Р11/151 ЕА <140> ЕА 201400338 <141> 2012-09-12 <150> РСТ/ЫБ12/54877 <151> 2012-09-12 <150> 61/533,606 <151> 2011-09-12 <160> 1 <170> Ρβΐεηΐΐη уегзтоп 3.5 <210> 1 <211> 12 <212> РКТ <213> искусственная последовательность <220>
<223> Описание искусственной последовательности: синтетитический пептид <220>
<221> МОЩ.КЕ5 <222> (1)..(1) <223> 6-аминогексаноевая кислота <400> 1
Хаа А1а ьуз Агд Агд Агд Ьеи Бег Бег ьеи Агд А1а 15 10

Claims (8)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сольваты солей, где
X представляет собой N или СН;
Υ представляет собой N или СК2;
Е представляет собой неразветвленный или разветвленный алкильный линкер, который содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов С, которые могут быть незамещены или моно- или дизамещены На1, ОН, СN или ΝΗ2, где одна СН3 группа может быть заменена на Сус1, Сус2, ί\')ΝΙ 12, СР3, и где одна, две или три СН2 группы могут быть заменены на -О-, -ΝΗ- или -СО-, и где одна СН группа может быть заменена на -Ν-;
К1 представляет собой ίΝ, ίΟΝΗ2, На1, ЬА, О(ЬА), Аг или Сус2;
К2 представляет собой Н, ΝΗ2, На1 или ίΝ;
На1 представляет собой Р, С1, Вг или I;
ЬА представляет собой неразветвленную или разветвленную линейную насыщенную или частично ненасыщенную углеводородную цепь, которая содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, где 1, 2 или 3 атома Н могут быть заменены на На1 или ОН;
Аг представляет собой моно- или бициклический ароматический гомо- или гетероцикл, который содержит 0, 1, 2, 3 или 4 атома Ν, О и/или 8 и 5, 6, 7, 8, 9 или 10 скелетных атомов, которые могут быть незамещены или, независимо друг от друга, моно- или дизамещены На1, ЬА, ОН, 8Н, О(ЬА), ΝΙ12, NΗ(^Α), Ν^Χ ΝΟ2, С^ ОСН СООН, СОО(ЬА), СО^2, СОКН(ЬА), СО^ЬА)2, Ν^Ο^), NΗСΟNΗ(^Α), NΗСΟNΗ2, СНО и СО(ЬА) и/или монозамещены Сус2 или О-Сус2;
Сус1 представляет собой 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический алифатический гомо- или гетероцикл, который содержит 0-2 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, которые могут быть моно- или дизамещены На1, ЬА, Ν^, ^(ЬА), ^ЬА)2, НО(ЬА)-;
Сус2 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический гомо- или гетероцикл, который содержит 0-3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν, которые могут быть моно- или дизамещены
- 81 028057
Щ1 или ЬА; и η представляет собой 1 или 2.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором:
(1) X представляет собой Ν, или (2) Υ представляет собой Ν или СН, или (3) К1 представляет собой Ηа1, ЬА, О(ЬА) или Сус2, или (4) Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен Щ1, ЬА или О(ЬА), или (5) Е представляет собой метильный линкер, который замещен аминометилом, где аминогруппа аминометила незамещена или моно- или дизамещена ЬА, или Е представляет собой метильный линкер, который замещен (азетидин-1-ил)метилом, или (6) Υ представляет собой ΕΝ®
Е представляет собой -СΗ(К3)-NΗ-СΟ- или -СΟ-NΗ-СΗ(К3)-,
К3 представляет собой Н или ЬА, или (7) X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν или СН,
К1 представляет собой Ш1, ЬА, О(ЬА) или Сус2, или (8) X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν или СН,
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен Ηа1, ЬА или О(ЬА), или (9) X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν или СН,
Е представляет собой метильный линкер, который замещен аминометилом, где аминогруппа аминометила незамещена, или моно- или дизамещена ЬА, или Е представляет собой метильный линкер, который замещен (азетидин-1-ил)метилом, или (10) X представляет собой Ν,
Υ представляет собой СХЩ,
Е представляет собой -СΗ(К3)-NΗ-СΟ- или -СΟ-NΗ-СΗ(К3)-,
К1 представляет собой Ш1, ЬА, О(ЬА) или Сус2,
К3 представляет собой Н или ЬА, или (11) X представляет собой Ν,
Υ представляет собой ίΆΜ
Е представляет собой -СΗ(К3)-NΗ-СΟ- или -СΟ-NΗ-СΗ(К3)-,
К1 представляет собой Ш1, ЬА, О(ЬА) или Сус2,
К3 представляет собой Н или ЬА,
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен Ш1, ЬА или О(ЬА), или (12) X представляет собой Ν,
Υ представляет собой СХЩ,
Е представляет собой -СΗ(К3)-NΗ-СΟ- или -СΟ-NΗ-СΗ(К3)-,
К3 представляет собой Н или ЬА,
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен Ш1, ЬА или О(ЬА), или (13) X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν или СН,
Е представляет собой метильный линкер, который замещен аминометилом, где аминогруппа аминометила незамещена или моно- или дизамещена ЬА, или Е представляет собой метильный линкер, который замещен (азетидин-1-ил)метилом,
Аг представляет собой фенил или пиридил, который незамещен или моно- или дизамещен Ηа1, ЬА или О(ЬА),
К1 представляет собой Ш1, ЬА, О(ЬА) или Сус2, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сольваты солей.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, которая включает:
6-{4-[(8)-2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин;
6-{4-[2-амино-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин;
6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметокси)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4амин;
2-(4-(6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-2-(4(трифторметил)фенил)ацетамид;
6-{4-[(К)-2-амино-1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4- 82 028057 иламин;
6-{4-[(8)-2-амино-1-(4-трифторметилфенил)этил]пиперидин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин;
{4-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}-(6-трифторметилпиридин-3ил)ацетонитрил;
6-{4-[3-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4иламин;
(8)-6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин4-амин;
6-{4-[2-амино-1-(3-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин;
6-(4-(2-(азетидин-1-ил)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(2-(диметиламино)-1 -(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1 -ил)-5 -(4фторфенил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперидин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4амин;
М-{3-амино-1-[6-амино-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илметил}-2,4дифторбензамид;
6-{4-[2-амино-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]пиперазин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин4-иламин;
6-{4-[(8)-2-амино-1-(4-хлорфенил)этил]пиперазин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламин;
6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-винилпиримидин-4-амин;
6-(4-(2-амино-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)пиперазин-1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин;
[(8)-1-(4-хлорфенил)пропил]амид 4-амино-1-[6-амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
6-{4-[2 -амино -1-(4 -трифторметилфенил)этил] пиперазин- 1-ил}-5 -хлорпиримидин-4 -иламин, или его фармацевтически приемлемые соли, или сольваты.
4. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
5. Применение соединения по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в качестве модулятора киназной активности.
6. Применение соединения по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для лечения злокачественного новообразования.
7. Применение соединения по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
8. Способ лечения злокачественного новообразования, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.
EA201400338A 2011-09-12 2012-09-12 Производные аминопиримидина для применения в качестве модуляторов киназной активности EA028057B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161533606P 2011-09-12 2011-09-12
PCT/US2012/054877 WO2013040044A1 (en) 2011-09-12 2012-09-12 Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400338A1 EA201400338A1 (ru) 2014-12-30
EA028057B1 true EA028057B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=46964039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400338A EA028057B1 (ru) 2011-09-12 2012-09-12 Производные аминопиримидина для применения в качестве модуляторов киназной активности

Country Status (25)

Country Link
US (3) US9321760B2 (ru)
EP (1) EP2755958B9 (ru)
JP (1) JP6082011B2 (ru)
KR (1) KR101992505B1 (ru)
CN (2) CN103930407B (ru)
AU (2) AU2012308681B2 (ru)
BR (1) BR112014005468A2 (ru)
CA (1) CA2844704C (ru)
DK (1) DK2755958T3 (ru)
EA (1) EA028057B1 (ru)
ES (1) ES2646759T3 (ru)
HK (1) HK1198168A1 (ru)
HR (1) HRP20171655T1 (ru)
HU (1) HUE034979T2 (ru)
IL (2) IL231381B (ru)
LT (1) LT2755958T (ru)
MX (1) MX347241B (ru)
NO (1) NO2639780T3 (ru)
PL (1) PL2755958T3 (ru)
PT (1) PT2755958T (ru)
RS (1) RS56486B1 (ru)
SG (1) SG2014009260A (ru)
SI (1) SI2755958T1 (ru)
WO (1) WO2013040044A1 (ru)
ZA (1) ZA201401007B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2718270T3 (da) 2011-06-10 2022-08-01 Merck Patent Gmbh Sammensætninger og fremgangsmåder til fremstillingen af pyrimidin- og pyridinforbindelser med btk-hæmmende aktivitet
KR101992505B1 (ko) * 2011-09-12 2019-06-24 메르크 파텐트 게엠베하 키나아제 활성의 조절제로서 용도를 위한 아미노피리미딘 유도체
CA2890288A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Merck Patent Gmbh Novel heterocyclic derivatives as modulators of kinase activity
MX370448B (es) * 2013-03-11 2019-12-13 Merck Patent Gmbh Derivados de 6- [4- (1h-imidazol-2-il) piperidin-1-il] pirimidin-4-amina como moduladores de la actividad de cinasa.
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US9434714B2 (en) * 2014-02-11 2016-09-06 Merck Patent Gmbh Pyrimidine imidazole amines as modulators of kinase activity
EP3942912B1 (en) 2014-04-30 2023-11-22 LG Electronics Inc. Lawn mower robot
ES2691223T3 (es) * 2014-05-28 2018-11-26 Astrazeneca Ab Proceso para la preparación de AZD5363 e intermedio novedoso utilizado en el mismo
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203406A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6921846B6 (ja) * 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN110730678B (zh) 2017-01-10 2022-07-15 诺华股份有限公司 包含alk抑制剂和shp2抑制剂的药物组合
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
EP3962485A4 (en) * 2019-05-02 2022-12-28 University Of Virginia Patent Foundation SUBSTITUTED (PIPERIDINE-1-YL)ARYL ANALOGUES TO MODULATE AVILACTIVITY
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050130954A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Mitchell Ian S. AKT protein kinase inhibitors
WO2006071819A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2008075172A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005033086A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2541989C (en) 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
KR20060117329A (ko) 2003-11-21 2006-11-16 노파르티스 아게 단백질 키나제 저해제로서의 1ｈ-이미다조퀴놀린 유도체
TR200808208T1 (tr) 2003-12-09 2008-12-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bir immün tepkinin bastırılması veya proliferatif bir hastalığın tedavisi
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
EP1838703A2 (en) 2005-01-19 2007-10-03 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2008546751A (ja) 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
WO2007125321A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
WO2008012635A2 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
CA2669687C (en) * 2006-11-15 2013-09-10 Forest Laboratories Holdings Limited Phthalazine derivatives
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
AR074072A1 (es) 2008-11-11 2010-12-22 Lilly Co Eli Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme
BRPI1008325A2 (pt) 2009-02-11 2020-08-25 Merck Patent Gmbh carboxamidas azaeterocíclicas de amino
EP2485589A4 (en) * 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
CA2803387C (en) 2010-07-29 2017-12-05 Bayard R. Huck Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
LT2643313T (lt) 2010-11-24 2016-10-25 Merck Patent Gmbh Chinazolino karboksamido azetidinai
CN104080782B (zh) * 2011-09-12 2016-06-01 默克专利有限公司 用作激酶活性调节剂的咪唑胺
KR101992505B1 (ko) * 2011-09-12 2019-06-24 메르크 파텐트 게엠베하 키나아제 활성의 조절제로서 용도를 위한 아미노피리미딘 유도체
CN110078743A (zh) * 2012-11-16 2019-08-02 默克专利有限公司 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物
US9434714B2 (en) * 2014-02-11 2016-09-06 Merck Patent Gmbh Pyrimidine imidazole amines as modulators of kinase activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050130954A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-16 Mitchell Ian S. AKT protein kinase inhibitors
WO2006071819A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
WO2008075172A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. BARILLARI, ET AL.: "Solid Phase Synthesis of Diamino-Substituted Pyrimidines", EUR. J. ORG. CHEM., 1 January 2001 (2001-01-01), pages 4737 - 4741, XP055044047, DOI: 10.1002/1099-0690(200112)2001:24<4737::AID-EJOC4737>3.0.CO;2-1 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201400338A1 (ru) 2014-12-30
KR101992505B1 (ko) 2019-06-24
AU2012308681A1 (en) 2014-02-27
BR112014005468A2 (pt) 2017-03-21
AU2017245469B2 (en) 2019-05-23
HUE034979T2 (en) 2018-05-02
US9662330B2 (en) 2017-05-30
WO2013040044A1 (en) 2013-03-21
EP2755958A1 (en) 2014-07-23
US9321760B2 (en) 2016-04-26
JP6082011B2 (ja) 2017-02-15
US10080750B2 (en) 2018-09-25
IL266510B (en) 2021-01-31
RS56486B1 (sr) 2018-01-31
IL231381A0 (en) 2014-04-30
CN103930407B (zh) 2019-02-26
HK1198168A1 (en) 2015-03-13
MX347241B (es) 2017-04-20
AU2017245469A1 (en) 2017-11-02
LT2755958T (lt) 2017-11-10
EP2755958B1 (en) 2017-08-09
PL2755958T3 (pl) 2017-12-29
CN106946796B (zh) 2020-05-08
CA2844704C (en) 2020-04-28
US20160184308A1 (en) 2016-06-30
CN106946796A (zh) 2017-07-14
DK2755958T3 (en) 2017-09-25
ES2646759T3 (es) 2017-12-15
US20150126484A1 (en) 2015-05-07
SG2014009260A (en) 2014-09-26
KR20140062494A (ko) 2014-05-23
SI2755958T1 (sl) 2017-12-29
US20170217905A1 (en) 2017-08-03
PT2755958T (pt) 2017-11-14
ZA201401007B (en) 2018-07-25
MX2014002836A (es) 2014-05-28
AU2012308681B2 (en) 2017-07-13
HRP20171655T1 (hr) 2017-12-15
JP2014527082A (ja) 2014-10-09
EP2755958B9 (en) 2018-02-28
IL266510A (en) 2019-07-31
NO2639780T3 (ru) 2018-06-23
CA2844704A1 (en) 2013-03-21
IL231381B (en) 2019-05-30
CN103930407A (zh) 2014-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028057B1 (ru) Производные аминопиримидина для применения в качестве модуляторов киназной активности
US9751887B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as kinase inhibitors
US20220162203A1 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
US9145392B2 (en) Imidazole amines as modulators of kinase activity
US10087166B2 (en) Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
EA007063B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;
EA023821B1 (ru) Хиназолинкарбоксамидазетидины, их применение в лечении гиперпролиферативных заболеваний и содержащие их композиции
US11446287B2 (en) Compounds and methods for EP300 or CBP modulation and indications therefor
RU2674261C2 (ru) Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ
TW201713629A (zh) 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途
WO2020187292A1 (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
US20240150337A1 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
EP4169904A1 (en) Substituted quinolines as improved nf-kb-inducing kinase (nik) inhibitors
WO2013062071A1 (ja) ピペラジン誘導体及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU