WO2013062071A1 - ピペラジン誘導体及びその塩 - Google Patents

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WO2013062071A1
WO2013062071A1 PCT/JP2012/077680 JP2012077680W WO2013062071A1 WO 2013062071 A1 WO2013062071 A1 WO 2013062071A1 JP 2012077680 W JP2012077680 W JP 2012077680W WO 2013062071 A1 WO2013062071 A1 WO 2013062071A1
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independent
optionally substituted
substituted
pyrrolo
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PCT/JP2012/077680
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宣彦 川西
由布 相良
英毅 常名
秀也 駒谷
卓充 町田
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大鵬薬品工業株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the present invention relates to a novel piperazine derivative having an Akt inhibitory action, which is a serine / threonine kinase, and a pharmaceutical composition containing these as active ingredients.
  • Akt kinase (hereinafter referred to as “Akt”) is a serine / threonine kinase also called PKB, and is a molecule that plays a central role in cell survival, proliferation, metabolism, and the like (Non-patent Document 1). .
  • Non-Patent Documents 4 and 5 In addition, clinical effects have not been confirmed for these inhibitors.
  • the cancer types for which the Akt inhibitor has shown a certain effect in the previous reports are limited to cells and models such as breast cancer, prostate cancer, glioma (Non-patent Documents 4 and 6), and other cancers. There are no examples showing strong effects on species such as colon cancer.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound or a salt thereof that strongly inhibits Akt.
  • the present inventors have a piperazine derivative as a basic structure, and 5,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 at the 1-position of piperazine. - has turned, and (in formula (I), corresponding to R 4 and R 5) specific substituent via an amino propanone in the 4-position of the piperazine compounds having the inhibitory activity superior to Akt It has been found that the present invention is useful as a medicament for treating various diseases (particularly cancer) involving Akt and having cancer cell growth inhibitory action, and has led to the completion of the present invention.
  • the present invention includes the following.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom; R a ; or an independent C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 R a , Together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are attached may form a C 3 -C 10 cycloalkyl group (independently 1 to 3 R b may be substituted); R 3 is independent 1-3 R c which may be substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, or an independent one to three R c is 4 may be substituted by - A 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group; R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom; R a ; R a , a C 1 -C 6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 independent R a s , and independently 1 to 3 number of R b is substituted with optionally be C 3 -C be 10 cycloalkyl group, independent one to three R b
  • R a is a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, or a nitro group
  • R b represents a deuterium atom, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, nitro group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2- A C 6 alkynyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group
  • R c represents a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 independent R a s , an independent 1 to three R a is optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group, independent one to three R a is optionally substituted
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or an independently substituted C 1 -C 6 alkyl group having 1 to 3 R a s , or R 1 and R 2
  • R 3 is a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 independent R a s, or 1 to 3 independent R a substituted
  • a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of optionally substituted 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic groups; or halogen 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of an atom and an independently substituted C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 R a may be substituted 4 to 10 [1] or [2] or a salt thereof, which is a membered unsaturated heterocyclic group.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom;
  • R a an independent C 1 -C 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 R a , and independently 1 to 3 from R b optionally substituted with C 3 -C 10 cycloalkyl group and independent one to three R b is a group consisting of optionally substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, C 1 -C 6 alkyl group optionally selected by 1 to 3 independent groups; C 2 -C 6 alkynyl group optionally substituted by 1 to 3 independent R a ; 1 to 3 R b optionally substituted C 3 -C 10 cycloalkyl groups; or an independent 1 to 3 R b optionally substituted 4 to 10-membered saturated heterocyclic group Or R 4 and R 5 are 4-10 membered saturated together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • R 6 is a hydrogen atom or together with R 5 4 to 4
  • R 1 and R 2 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and the other is a C 1 -C 6 alkyl group, or the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded. may form a C 3 -C 10 cycloalkyl group together with, R 3 is a halogen atom, 1 to 3 C 1 halogen atoms which may be substituted for -C 6 alkyl group, 1 A C 1 -C 6 alkoxy group optionally substituted with 3 halogen atoms, a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 4-10 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of membered unsaturated heterocyclic groups may be substituted, or a C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon group; or 1 to 3 halogen atoms are substituted An optionally substituted 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group, wherein R 4 is a hydrogen
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom and the other is a C 1 -C 6 alkyl group, or C 3- together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded.
  • a C 10 cycloalkyl group, R 3 may be a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; or 1 to 3 halogen atoms Is an optionally substituted 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 5 is 1 to 3 C 1 -C 6 6 alkoxy group which may be substituted C 1 -C 6 alkyl group; or a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl group, or from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy group separate 1-3 may be groups substituted C 3 -C 10 selected sheet
  • [7] A compound selected from the following compound group, any one of [1] to [6] or a salt thereof: 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3 -(Isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one; 4- (4-((S) -2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (trans-4-methoxycyclohexylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one; 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (cyclopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
  • An Akt inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [7] or a salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for treating a disease associated with Akt comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [7] or a salt thereof.
  • An antitumor agent comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] as an active ingredient.
  • a novel compound represented by the above formula (I) or a salt thereof useful as an Akt inhibitor is provided.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has excellent Akt inhibitory activity and exhibits a growth inhibitory effect on cancer cell lines. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases involving Akt such as cancer.
  • the compound represented by the above formula (I) of the present invention has 5,6-dihydro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-one at the 1-position of the piperazine skeleton, and the 4-position thereof.
  • halogen atom examples include a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Examples include isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • C 2 -C 6 alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond, specifically, A vinyl group, an allyl group, a methyl vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, and the like can be given.
  • C 2 -C 6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, specifically ethynyl. Group, 2-propynyl group and the like.
  • C 1 -C 6 haloalkyl group is a group in which one to all hydrogen atoms of the C 1 -C 6 alkyl group are substituted with the above halogen atoms.
  • Fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, etc. Can be mentioned.
  • C 1 -C 6 alkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, An isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group and the like can be mentioned.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl group is a monocyclic or polycyclic cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group. Cyclohexyl group, cycloheptyl group, decalyl group, adamantyl group and the like.
  • C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group is a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically a phenyl group or a naphthyl group. Etc.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” is a 4- to 10-membered monocyclic or polycyclic fully saturated heterocyclic group, specifically, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, Examples include a piperazinyl group, a hexamethyleneimino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a homopiperazinyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, and a tetrahydropyranyl group.
  • the “4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group” is a 4- to 10-membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group.
  • Unsaturated unsaturated heterocyclic groups include imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazyl Group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, triazolopyridyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzothienyl group, benzofuranyl group, purinyl group, quinolyl group, isoquino
  • R a in the present specification is a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, or a nitro group.
  • R b in the present specification is a deuterium atom, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, nitro group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 haloalkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group , A C 2 -C 6 alkynyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • R c represents a deuterium atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, or a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 independent R a groups.
  • independent one to three R a is optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group
  • independent one to three R a is an optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group
  • independently 1 to 3 R a optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy groups
  • independent 1 to 3 R b optionally substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon groups
  • independent 1 to 3 R b may be a 4 to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom; R a ; or an independent C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 R a Or, together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded, a C 3 -C 10 cycloalkyl group (independent 1 to 3 R b may be substituted) is formed.
  • C 1 -C 6 alkyl group in the “C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 R a s ” represented by R 1 and R 2 in formula (I)
  • R 1 and R 2 examples thereof include the C 1 -C 6 alkyl group described above, preferably a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R a in the "independent one to three R a is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group" represented by R 1 and R 2, preferably a halogen atom It is.
  • the number of R a is preferably unsubstituted or 1 to 3, more preferably unsubstituted.
  • the “C 3 -C 10 cycloalkyl group” in “which may be substituted” may be exemplified by the aforementioned C 3 -C 10 cycloalkyl group, preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and more A cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group is preferable, and a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group is particularly preferable.
  • R b is preferably unsubstituted or 1 to 3, more preferably unsubstituted.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom; or an independently substituted C 1 -C 6 alkyl group having 1 to 3 R a s , or R 1 and R 2 Together with the carbon atom to which 2 is attached, a C 3 -C 10 cycloalkyl group (independent 1 to 3 R b optionally substituted) is formed.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, or together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded, C 3 -C 10 Forms a cycloalkyl group.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and the other is a C 1 -C 6 alkyl group, or R 1 and R 2 are bonded. Together with the carbon atom forms a C 3 -C 10 cycloalkyl group.
  • one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom and the other is a C 1 -C 6 alkyl group, or together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded, to form a 3 -C 10 cycloalkyl group.
  • one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 3 is, independent one to three R c is optionally C 6 -C be substituted 14 aromatic hydrocarbon group, or an independent one to three R c is substituted A 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may be optionally present.
  • C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon in the “C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by 1 to 3 R c independently” represented by R 3
  • the “hydrogen group” include the aforementioned C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, preferably a C 6 -C 10 aromatic hydrocarbon group, more preferably a phenyl group or a naphthyl group, and particularly preferably Is a phenyl group.
  • R c in the “C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by 1 to 3 independent R c ” represented by R 3 is preferably a halogen atom , a cyano group, independent one to three R a is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, independent one to three R a is an optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy groups, independent one to three R b which may be substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group, and independent one to three R b is a substituted also be 4 to have 10-membered More preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, and a substituent substituted by 1 to 3 halogen atoms.
  • C 1 -C 6 alkoxy group 1 to 3 halogen atoms optionally substituted C 6 -C 1
  • the number of R c is unsubstituted or preferably 1 to 3, more preferably 1 to 3.
  • the “unsaturated heterocyclic group” include the aforementioned 4- to 10-membered saturated heterocyclic group or 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group, preferably 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group. More preferably a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O, more preferably a thienyl group or a pyridyl group. Or a methylenedioxyphenyl group, particularly preferably a thienyl group or a methylenedioxyphenyl group.
  • R c is in the "independent 1-3 saturated or unsaturated heterocyclic group
  • R c is substituted also be 4 to have 10-membered" represented by R 3, preferably A halogen atom and an independently substituted C 1 -C 6 alkyl group having 1 to 3 R a , more preferably a halogen atom and 1 to 3 halogen atoms may be substituted; A good C 1 -C 6 alkyl group, particularly preferably a halogen atom.
  • the number of R c is unsubstituted or preferably 1 to 3, more preferably 1 to 3.
  • R 3 is a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 independent R a s, or an independent 1 to 3 R a substituted.
  • An optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, an independent 1 to 3 R b optionally substituted C 6 to C 14 aromatic hydrocarbon group, and an independent 1 to 3 R b substituted A C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of optionally substituted 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic groups; or halogen 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of an atom and an independently substituted C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 R a may be substituted 4 to 10 A membered unsaturated heterocyclic group.
  • R 3 is a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group that may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3 halogen atoms that may be substituted.
  • R 3 is a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms which may be substituted with C 1 -C 6 alkyl group, one to three optionally C 1 halogen atom be substituted -
  • An independent 1 selected from the group consisting of a C 6 alkoxy group, a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, and a 4 to 10 membered unsaturated heterocyclic group
  • R 3 is a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 4 to 3 which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. It is a 10-membered unsaturated heterocyclic group.
  • R 3 is a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; or a thienyl group or a methylenedioxyphenyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms. is there.
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom; R a ; R a , a C 1 -C 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 independent R a , independent one to three R b which may be substituted C 3 -C 10 cycloalkyl group, independent one to three R b are substitutable C 6 -C 14 aromatic also be carbonized 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of a hydrogen group and 4 to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group which may independently be substituted by 1 to 3 R b are substituted.
  • R a is represented by R 4 and R 5, independent one to three R b are substitutable C 3 -C even though 10 cycloalkyl group, one to three independent C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by R b , and 4 to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 R b independently
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” in the “C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of” includes the aforementioned C 1 -C 6 alkyl group Examples thereof include a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, or a tert-butyl group, and particularly preferably an isopropyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” represented by R 4 and R 5 is a substituent of “independent 1 to 3 R b optionally substituted C 3 -C
  • the “10 cycloalkyl group” is preferably a C 3 -C 10 cycloalkyl group, more preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” represented by R 4 and R 5 is a substituent of “independent 1 to 3 R b optionally substituted C 6 -C the 14 aromatic hydrocarbon group ", preferably from 1 to 3 optionally C 6 -C 14 aromatic halogen atom substituted hydrocarbon group, and more preferably 1 to 3 halogen atoms
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” represented by R 4 and R 5 is a substituent of “independent 1 to 3 R b which may be substituted 4 to 10 members.
  • the “saturated or unsaturated heterocyclic group” is preferably a 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • the “group” include the aforementioned C 3 -C 10 cycloalkyl group, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or an adamantyl group, and particularly preferably a cyclopropyl group or a cyclohexyl group.
  • R b in the "independent one to three R b are substitutable C 3 -C even though 10 cycloalkyl group" represented by R 4 and R 5, preferably a halogen An atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group, particularly preferably a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • the number of R b is preferably unsubstituted or 1 to 3.
  • R b is an optionally substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group
  • R 4 and R 5 are preferably C 6 —C 14 aromatic hydrocarbon group, more preferably a phenyl group.
  • the “membered saturated or unsaturated heterocyclic group” include the aforementioned 4- to 10-membered saturated heterocyclic group or 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group, preferably 4- to 10-membered saturated heterocyclic group. More preferably a 4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O, particularly preferably an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, or Tetrahydropyranyl group.
  • R 4 and 1-3 R 5 is saturated or unsaturated Hajime Tamaki (independent 4-10 membered together with the nitrogen atom bonded represented by R 4 and R 5
  • the “4 to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group” in “which may be substituted with R b ” is the aforementioned 4 to 10-membered saturated heterocyclic group or the 4 to 10-membered unsaturated heterocyclic group. Examples thereof include a cyclic group, preferably a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, more preferably a 4- to 10-membered monocyclic or dicyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from N, S and O.
  • a cyclic saturated heterocyclic group particularly preferably an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, an azaspiro [3.3] heptanyl group, or a morpholino group.
  • R 4 and 1-3 R 5 is saturated or unsaturated Hajime Tamaki (independent 4-10 membered together with the nitrogen atom bonded represented by R 4 and R 5 the R b in the R b may be substituted) ", is preferably a halogen atom or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • the number of R b is preferably unsubstituted or 1 to 3.
  • examples of the “C 1 -C 6 alkyl group” represented by R 6 include the above-mentioned C 1 -C 6 alkyl group, preferably a methyl group.
  • examples of the “C 1 -C 6 alkoxy group” represented by R 6 include the above-mentioned C 1 -C 6 alkoxy groups, preferably a methoxy group.
  • R 5 and R 6 represented by “R 5 and R 6 together represent a 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (independent 1 to 3 R b are substituted).
  • the “4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group” in the above-mentioned can be exemplified by the aforementioned 4- to 10-membered saturated heterocyclic group or 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group”
  • R b in “optionally” is preferably a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the number of R b is preferably 1 to 3.
  • R 4 and R 5 are the same or different, a hydrogen atom;
  • R a, independent one to three R a is optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group, independent 1-3 number of R b is optionally substituted C 3 -C 10 cycloalkyl group, and independent one to three R b is a group consisting of substituted and optionally C 6 -C be the 14 aromatic hydrocarbon group
  • R 6 is a hydrogen atom or together with R 5 forms a 4- to 10-membered saturated or unsaturated heterocyclic group (independent 1 to 3 R b may be substituted). May be. However, the case where both R 4 and R 5 are hydrogen atoms is excluded.
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group, and 1 to 3 halogen atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of optionally substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon groups; C 2 -C 6 alkynyl groups; 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxyl groups, C 1 -C 6 alkyl groups, C 1 -C 6 haloalkyl groups, or C 1 -C 6 alkoxy groups are substituted
  • An optionally substituted C 3 -C 10 cycloalkyl group; or a 4 to 10 membered saturated heterocyclic group, or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4 to 10 Membered heterocyclic group (Independent 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom or a C 1 -C 6 alkoxy group may be substituted)
  • R 6 is a hydrogen atom, Together with R 5 , a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (which may
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 5 is independently 1 to 3 selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group
  • An optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 6 is a hydrogen atom, taken together with R 5 4-10 membered saturated Hajime Tamaki ( C 1 -C 6 alkyl group may be substituted) It may form.
  • R 4 is hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 5 is one to three C 1 -C 6 alkoxy group substituted with C 1 -C 6 optionally alkyl A group; or 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 haloalkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group, A good C 3 -C 10 cycloalkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (substituted with a C 1 -C 6 alkyl group together with R 5). May be formed).
  • R 1 and R 2 are the same or different, and a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with a hydrogen atom or independent 1 to 3 R a Or, together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded, forms a C 3 -C 10 cycloalkyl group (independent 1 to 3 R b may be substituted)
  • R 3 may be a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 independent R a s, or an independent 1 to 3 R a optionally substituted.
  • a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of 4 to 10-membered unsaturated heterocyclic groups, or a halogen atom, and 1 to 3 independent R a optionally substituted 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 6 alkyl groups may be substituted.
  • a saturated heterocyclic group, R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom;
  • R a an independent C 1 -C 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 R a
  • an independent 1 to 3 R b is selected from the group consisting of substituted and optionally C 3 -C 10 cycloalkyl group, and independent one to three R b are substitutable C 6 -C be the 14 aromatic hydrocarbon group
  • ⁇ 3 R b is an optionally substituted C 3 -C 10 cycloalkyl group; or independent 1 to 3 R b is an optionally substituted 4 to 10 membered saturated heterocyclic group or, alternatively, R 4 and R 5 which together with the nitrogen atom bonded 4-10 membered saturated young properly May form an unsaturated Hajime Tam
  • R 3 is a halogen atom, a cyano group, one to three optionally C 1 -C 6 alkyl group substituted by halogen atom is substituted by one to three optionally C 1 -C also halogen atoms are substituted
  • An independent 1 to 3 selected from the group consisting of a 6 alkoxy group, a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, and a 4 to 10 membered unsaturated heterocyclic group A C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted by 3 groups; or a halogen atom and a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • An independent 1 to 3 group selected from the group consisting of an optionally substituted 4- to 10-membered unsaturated heterocyclic group, R 4 and R 5 are the same or different and each is substituted with a hydrogen atom; a halogen atom, a hydroxyl group
  • a good C 3 -C 10 cycloalkyl group; or a 4-10 membered saturated heterocyclic group, or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 4-10 membered saturated heterocyclic group.
  • Ring group (halogen atom or May be substituted with 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy groups, and R 6 is a hydrogen atom or R 5 and A compound that may form a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (which may be substituted with a C 1 -C 6 alkyl group) together is preferable (provided that R 4 and R 5 are both hydrogen atoms) Except when it is an atom), Either one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and the other is a C 1 -C 6 alkyl group, or together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded.
  • R 3 is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, and a C 1 -C 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms 1 to 3 independently selected from the group consisting of a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and a 4 to 10 membered unsaturated heterocyclic group A C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group that the group may be substituted; or a 4 to 10-membered unsaturated heterocyclic group that may be substituted with 1 to 3 halogen atoms; R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and R 5 is substituted with 1 to 3 independent groups selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group or a C 1 -C 6 alkoxy
  • a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (C 1 -C 6 may also be of form an alkyl group may be substituted) Things are more preferred,
  • One of R 1 and R 2 is a hydrogen atom and the other is a C 1 -C 6 alkyl group, or together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are attached, a C 3 -C 10 cyclo An alkyl group may be formed;
  • R 3 is one to three halogen atoms which may be substituted C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group; or one to three halogen atoms are optionally may 4-10 membered also substitution of An unsaturated heterocyclic group
  • R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 5 is 1-3 C 1 -C 6 alkoxy group is optionally C 1 -C be substituted 6 alkyl group; or
  • Specific examples of the compound of the present invention include compounds produced in the following examples, but are not limited thereto.
  • Suitable examples of the compound of the present invention include the following: 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H) -On; 4- (4-((S) -2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (trans-4-methoxycyclohexylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one; 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (cyclopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 6 (7H) -on; 4- (4-((S)
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production method or the method shown in the examples. However, the production method of the compound represented by the formula (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • Step 1 This step is a step for producing a compound represented by the formula (III) by an S N Ar reaction between the compound represented by the formula (II) and 1-PG 2 -piperazine.
  • PG 1 and PG 2 are not particularly limited as long as they are commonly used amino-protecting groups, but PG 1 includes 2,4,6-trimethoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group or 4-methoxy group.
  • a benzyl group is preferred, and PG 2 is preferably a Boc group, a benzyloxycarbonyl group, or a 4-methoxybenzyl group.
  • This step is usually performed using 1 to 2 moles of 1-PG 2 -piperazine, preferably 1 to 2 moles per mole of the compound represented by the formula (II).
  • Examples of the base used in this step include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butyrate, sodium-tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldiethyl.
  • Organic bases such as silazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, butyllithium, or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride It can be illustrated.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl Pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 80 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (III) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 2 This step is a step of producing a compound represented by the formula (IV a ) by deprotecting the compound represented by the formula (III).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • Dimethyl sulfoxide, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like, or mixed solvents thereof are preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C., preferably 80 ° C. to 160 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 10 hours.
  • a cation scavenger can be used in the above reaction as necessary.
  • An anisole can be illustrated here as a cation scavenger.
  • the compound represented by the formula (IV a ) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • Step 3 This step is a step of treating the compound represented by the formula (III) with a base and an alkylating agent to produce the compound represented by the formula (V) by an alkylation reaction.
  • the base used in this step is, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, potassium-tert-butyrate, sodium-tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium
  • examples include organic bases such as hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and butyllithium, and inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
  • the alkylating agent used in this step is not particularly limited as long as it can introduce R 1b and R 2b , but iodomethane, iodoethane, 1,2-dibromoethane, 1,3-dibromopropane, 1,4-dibromo An example is butane.
  • the base is usually 0.5 mol to 5 mol, preferably 1 to 2 mol
  • the alkylating agent is 0.5 mol to 5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the formula (III), Preferably 1 to 3 moles are used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl Pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is usually -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the compound represented by the formula (V) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 4 This step is a step of producing a compound represented by the formula (IV b ) by deprotecting the compound represented by the formula (V).
  • the reaction conditions in this step are the same as in step 2.
  • the compound represented by the formula (IV b ) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • Step 5 This step is a step of producing a compound represented by the formula (VII) by a known esterification reaction of the compound represented by the formula (VI).
  • This step can be carried out, for example, in a suitable alcohol such as concentrated sulfuric acid in a suitable alcohol such as methanol or ethanol or in a mixed solvent of the alcohol and a suitable solvent that does not interfere with the reaction such as chloroform or THF, or N, Esterification reaction using a suitable condensing agent such as N′-dicyclohexylcarbodiimide / N, N-dimethyl-4-aminopyridine, or triethylamine, N, N-dimethyl-4 in a suitable solvent such as THF or DMF -An esterification reaction using an appropriate alkylating agent such as iodomethane, bromoethane or benzyl bromide in the presence of an appropriate base such as aminopyridine can be exemplified.
  • a suitable alcohol such as concentrated sulfuric acid in a suitable alcohol such as methanol or ethanol or in a mixed solvent of the alcohol and a suitable solvent that does not interfere with the reaction such as chloroform or
  • the compound represented by the formula (VII) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 6 This step is a step of producing a compound represented by the formula (VIII) by a methyleneation reaction of the compound represented by the formula (VII).
  • Examples of the methyleneating agent used in this step include formaldehyde, 1,3,5-trioxane, paraformaldehyde and the like.
  • Examples of the base used in this step include bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate.
  • Examples of the additive used in this step include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium iodide.
  • the alkylating agent is usually 0.5 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, the base 0.5 to 10 mol, relative to 1 mol of the compound represented by formula (VII). It is preferably carried out using 1 to 5 moles and 0.001 to 5 moles, preferably 0.01 to 1 moles of the additive.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable. It is.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (VIII) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 7 This step is a step of producing the compound represented by the formula (X) by reacting the compound represented by the formula (VIII) with the compound represented by the formula (IX).
  • This step is usually performed using 1 mol to 100 mol, preferably 1 to 5 mol of the compound represented by formula (IX) with respect to 1 mol of the compound represented by formula (VIII).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl Pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, etc. or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the compound represented by the formula (X) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 8 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XI) by introducing a protecting group into the amino group of the compound represented by the formula (X).
  • PG 3 is not particularly limited as long as it is a commonly used amino-protecting group, but is preferably a Boc group, a benzyloxycarbonyl group, or a 4-methoxybenzyl group.
  • Examples of the reagent used in this step include di-tert-butyl dicarbonate.
  • the compound represented by the formula (XI) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 9 This step is a step of producing the compound represented by the formula (XII) by hydrolyzing the compound represented by the formula (XI) using a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • This step is usually performed using 0.1 mol to 50 mol, preferably 1 to 3 mol of a base with respect to 1 mol of the compound represented by formula (XI).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the compound represented by the formula (XII) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 10 This step is a step for producing a compound represented by formula (XIV) by reacting a compound represented by formula (VI) with a compound represented by formula (XIII).
  • a compound represented by the formula (VI) is converted into a mixed acid anhydride by a known method using pivaloyl chloride or the like, and then treated with a base such as n-butyllithium ( This is a step for producing a compound represented by the formula (XIV) by reacting with a compound represented by XIII).
  • the compound represented by the formula (XIII) is usually used in an amount of 0.2 mol to 5 mol, preferably 0.5 mol to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (VI). Done.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 70 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the compound represented by the formula (XIV) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 11 This step is a step of producing the compound represented by the formula (XVI) by reacting the compound represented by the formula (XIV) with the compound represented by the formula (XV).
  • This step is usually performed using 0.5 mol to 5 mol, preferably 0.7 to 2 mol, of the compound represented by the formula (XV) with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (XIV). Is called.
  • Lewis acid used in this step examples include titanium (IV) chloride.
  • Examples of the base used in this step include triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the order of reagent addition in this step is preferably the order of the compound represented by the formula (XIV), the Lewis acid, the base, and finally the compound represented by the formula (XV).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • toluene, benzene, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 50 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the compound represented by the formula (XVI) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 12 This step is a step of producing the compound represented by the formula (XVII) by hydrolyzing the compound represented by the formula (XVI).
  • the compound represented by the formula (XVII) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 13 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XIX) by a cyanation reaction of the compound represented by the formula (XVIII).
  • This reaction can be performed, for example, by heating with a cyano compound in a suitable solvent in the range of 20 ° C. to 200 ° C., if necessary, using microwaves in the presence or absence of a palladium catalyst. it can.
  • Examples of the palladium catalyst that can be used include tetrakis ( ⁇ ⁇ riphenylphosphine) palladium, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium, and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). Can do.
  • the amount of the palladium catalyst that can be used is suitably in the range of 0.001 to 1 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (XVIII).
  • a ligand of palladium 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9′-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, -Dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxybiphenyl and the like can be used.
  • cyano compounds examples include zinc (II) cyanide, copper (I) cyanide, potassium cyanide, and sodium cyanide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • N N-dimethylformamide
  • Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • Step 14 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XX) by a cross-coupling reaction of the compound represented by the formula (XVIII).
  • this process includes the known Suzuki coupling reaction, Cu-catalyzed Ullmann reaction and Sakai Goldberg reaction, and aromatic amine synthesis from aryl halides and amines in the presence of a palladium catalyst as reported by Buchwald and Hartwig et al. Laws can be applied.
  • the compound represented by the formula (XX) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 15 This step is a step for producing a compound represented by the formula (XXIII) by reacting a compound represented by the formula (XXI) with a compound represented by the formula (XXII).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a metal catalyst. At this time, a base may be added.
  • Examples of the metal catalyst include zero-valent palladium, divalent palladium, and zero-valent nickel.
  • examples of the zero-valent palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • examples of the divalent palladium catalyst include palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine).
  • Examples of the zero-valent nickel catalyst include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene nickel.
  • monodentate ligands such as triphenylphosphine, tris (ortho-tolyl) phosphine, diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9 , 9′-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-tri-isopropyl-1,1′-biphenyl,
  • a bidentate ligand such as 2-di-i-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2 ′, 4 ′, 6′-tri-i-propylbiphenyl may be added.
  • Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate, and tripotassium phosphate.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate
  • tripotassium phosphate examples include alkali metal phosphates.
  • the amount of the metal catalyst used is, for example, 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the compound represented by the formula (XXI).
  • the amount of the base used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound represented by the formula (XXI).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a microwave reactor may be used for heating.
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • esters such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, xylene, etc., amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile, dimethyl Sulfoxides such as sulfoxide, water, and the like are used, and these may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of the compound represented by the formula (XXII) to be used is, for example, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound represented by the formula (XXI).
  • Step 16 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XXVI) by reacting a compound represented by the formula (XXIII) with a compound represented by the formula (XXIV).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a metal catalyst. At this time, a base may be added.
  • Examples of the metal catalyst include zero-valent palladium, divalent palladium, and zero-valent nickel.
  • examples of the zero-valent palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • examples of the divalent palladium catalyst include palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine).
  • Examples of the zero-valent nickel catalyst include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene nickel.
  • monodentate ligands such as triphenylphosphine, tris (ortho-tolyl) phosphine, diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9 , 9′-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-tri-isopropyl-1,1′-biphenyl,
  • a bidentate ligand such as 2-di-i-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2 ′, 4 ′, 6′-tri-i-propylbiphenyl may be added.
  • Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate, and tripotassium phosphate.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate
  • tripotassium phosphate examples include alkali metal phosphates.
  • the amount of the metal catalyst used is, for example, 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the compound represented by the formula (XXIII).
  • the amount of the base to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound represented by formula (XXIII).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a microwave reactor may be used for heating.
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • esters such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, xylene, etc., amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile, dimethyl Sulfoxides such as sulfoxide, water, and the like are used, and these may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of the compound represented by the formula (XXIV) to be used is, for example, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound represented by the formula (XXIII).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a microwave reactor may be used for heating.
  • Step 17 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XXVI) by reacting a compound represented by the formula (XXIII) with a compound represented by the formula (XXV).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a metal catalyst. At this time, a base may be added.
  • Examples of the metal catalyst include zero-valent palladium and divalent palladium.
  • examples of the zero-valent palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • examples of the divalent palladium catalyst include palladium acetate and (trifluoroacetic acid). Palladium, dichloropalladium, dichloro (diacetonitrile) palladium and the like can be mentioned, and (trifluoroacetic acid) palladium is particularly preferable.
  • a silver salt is used, and examples thereof include silver carbonate, silver acetate, silver oxide, silver trifluoroacetate, silver phosphate, and the like, preferably silver carbonate.
  • the amount of the metal catalyst used is, for example, 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the compound represented by the formula (XXIII).
  • the amount of the base to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound represented by formula (XXIII).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a microwave reactor may be used for heating.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water and the like are used. You may mix and use by the ratio. Dimethyl sulfoxide is preferred.
  • the amount of the compound represented by the formula (XXV) to be used is, for example, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound represented by the formula (XXIII).
  • Step 18 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XX) by deprotecting the compound represented by the formula (XXVI).
  • the reaction conditions in this step are the same as in step 12.
  • Step 19 This step is a step of producing a compound represented by formula (I) by a coupling reaction of a compound represented by formula (IV) and a compound represented by formula (XXVII).
  • This step is usually carried out using 0.5 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol of the compound represented by the formula (XXVII) with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (IV).
  • Examples of the condensing agent used in this step include diphenyl phosphate azide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5).
  • the base used in this step is, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium-tert-butylate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldiethyl
  • Organic bases such as silazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, butyllithium, or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride It can be illustrated.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl Pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C. of the solvent, preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (I) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 20 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XXIX) by a coupling reaction of the compound represented by the formula (IV) and the compound represented by the formula (XXVIII).
  • This step is usually performed using 0.5 mol to 5 mol, preferably 1 to 2 mol of the compound represented by the formula (XXVIII) with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (IV).
  • PG 4 is not particularly limited as long as it is a commonly used amino-protecting group, but is preferably a Boc group, a benzyloxycarbonyl group, or a 4-methoxybenzyl group.
  • Examples of the condensing agent used in this step include diphenyl phosphate azide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5).
  • Examples of the base used in this step include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butyrate, sodium-tert-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldiethyl.
  • Organic bases such as silazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, butyllithium, or inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride It can be illustrated.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl Pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 200 ° C. of the solvent, preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (XXIX) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 21 This step is a step for producing a compound represented by the formula (I a ) by deprotecting a protecting group of an amine of the compound represented by the formula (XXIX).
  • Step 22 This step is a step of producing a compound represented by the formula (I c ) by reacting a compound represented by the formula (I b ) with a compound represented by the formula (XXX). .
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a metal catalyst. At this time, a base may be added.
  • Examples of the metal catalyst include zero-valent palladium, divalent palladium, and zero-valent nickel.
  • examples of the zero-valent palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • examples of the divalent palladium catalyst include palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine).
  • Examples of the zero-valent nickel catalyst include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene nickel.
  • monodentate ligands such as triphenylphosphine, tris (ortho-tolyl) phosphine, diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9 , 9′-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-tri-isopropyl-1,1′-biphenyl,
  • a bidentate ligand such as 2-di-i-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2 ′, 4 ′, 6′-tri-i-propylbiphenyl may be added.
  • Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate, and tripotassium phosphate.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate
  • tripotassium phosphate examples include alkali metal phosphates.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the compound represented by the formula (I b ).
  • the amount of the base used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound represented by the formula (I b ).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • a microwave reactor may be used for heating.
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • esters such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as hexane, benzene, toluene, xylene, etc., amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, nitriles such as acetonitrile, dimethyl Sulfoxides such as sulfoxide, water, and the like are used, and these may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of the compound represented by formula (XXX) to be used is, for example, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound represented by formula (I b ).
  • Step 23 This step is a step of producing a compound represented by the formula (I d ) by deprotection reaction of the compound represented by the formula (XXXI) under acidic conditions.
  • Examples of the acid used in this step include TFA.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 3 hours.
  • the compound represented by the formula (I d ) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • Step 24 This step is a step for producing a compound represented by the formula (I) by reductive amination reaction of the compound represented by the formula (I d ) with an aldehyde or a ketone.
  • This step is usually carried out using 0.5 mol to 20 mol, preferably 1 to 5 mol, of aldehyde or ketone with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (I d ).
  • Examples of the reducing agent used in this step include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like.
  • Examples of the acid used in this step include strong rubonic acids such as acetic acid, formic acid, furopionic acid and trifluoroacetic acid, mineral acids such as hydrochloric acid, and Lewis acids such as zinc chloride.
  • strong rubonic acids such as acetic acid, formic acid, furopionic acid and trifluoroacetic acid
  • mineral acids such as hydrochloric acid
  • Lewis acids such as zinc chloride.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, n -Propanol, 2-propanol or the like or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 24 hours.
  • This step can selectively produce a monoalkyl or dialkyl compound depending on the reaction conditions.
  • the compound represented by the formula (I) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 25 This step is necessary if the compound represented by the formula (1 d ) is mixed with the compound represented by the formula (XXXII) in the presence of a base in an appropriate solvent at 20 ° C. to 200 ° C. For example, it is a step of synthesizing a compound represented by the formula (I e ) by reacting using a microwave.
  • Examples of the base that can be used include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride, potassium carbonate, sodium bicarbonate, lithium diisofuropyramide, n-butyllithium, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, and the like. Can do.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and the like.
  • Hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but it is usually within the range of 1 to 24 hours.
  • Step 26 the compound represented by the formula (I a ) is added in a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents of an acid, 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents.
  • a compound represented by the formula (I f ) by reacting with an equivalent amount of a borohydride compound and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a compound represented by the formula (XXXIII). is there.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, n -Propanol, 2-propanol and the like can be used alone or in combination, and methanol and ethanol are preferred among them.
  • acetic acid for example, strong rubonic acids such as acetic acid, formic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid can be used, and among them, acetic acid is preferable.
  • borohydride compound for example, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like can be used, among which sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride is preferable.
  • an additive such as zinc chloride may be added to the reaction solution.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably 20 ° C. to 200 ° C., usually for 0.5 to 24 hours.
  • Step 27 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XXXIV) by hydrolyzing the compound represented by the formula (VIII) using a base.
  • Examples of the base used in this step include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • This step is usually performed using 0.1 mol to 50 mol, preferably 1 to 3 mol of a base per 1 mol of the compound represented by the formula (VIII).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the compound represented by the formula (XXXIV) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 28 This step is a step of producing a compound represented by the formula (XXXV) by a coupling reaction of the compound represented by the formula (XXXIV) and the compound represented by the formula (IV).
  • the reaction conditions in this step are the same as in step 19.
  • the compound represented by the formula (XXXV) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc.
  • the product can be subjected to the next step without purification.
  • Step 29 This step is a step for producing a compound represented by the formula (I g ) by reacting a compound represented by the formula (XXXV) with a compound represented by the formula (XXXVI).
  • This step is usually performed using 1 mol to 100 mol, preferably 1 to 5 mol, of the compound represented by the formula (XXXVI) with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (XXXV).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl Pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, etc. or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the formula (I g ) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound represented by the formula (II) can be produced by a method described in the literature (US2010018011) or a method according to these methods.
  • the compound represented by the formula (XVIII) is represented by a method described in the literature (WO2009 / 089453) or a method according to these methods, a formula (XVIII), a formula (XXI), a formula (XXVII), or a formula (XXVIII).
  • the compound described in the literature (WO2009 / 006567 and WO2008 / 006039 or a method according to these methods, or the following methods or the methods described in the Examples / Production Examples, etc. may be appropriately combined as necessary. Can do.
  • protection and removal reactions can be appropriately combined in any step. .
  • protection and removal reactions can be appropriately combined in any step. .
  • amino groups, imino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, carbonyl groups and amide groups, and functional groups having active protons such as indoles are protected at appropriate steps in each production method.
  • the protecting group can be removed after introducing a protecting group into the functional group using a conventional reagent or according to a conventional method.
  • the “protecting group for amino group or imino group” is not particularly limited as long as it has the function.
  • benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, Aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group and cumyl group; for example, lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, trifluoroacetyl group and trichloroacetyl group;
  • Benzoyl group for example, arylalkanoyl group such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group;
  • the “hydroxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; A lower alkylsilyl group such as a butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; a benzyl group, a p-methoxybenzyl Aralkyl groups such as a group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group; for example, acyl groups such as formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, etc.
  • the “carboxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; Halo lower alkyl groups such as 1,2-trichloroethyl group; for example, lower alkenyl groups such as allyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group, etc.
  • a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group
  • Halo lower alkyl groups such as 1,2-trichloroethyl group
  • lower alkenyl groups such as allyl group
  • trimethylsilylethoxymethyl group for example
  • methyl group ethyl group, tert-butyl group, allyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, and the like.
  • the “carbonyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include acetals such as ethylene ketal, trimethylene ketal and dimethyl ketal, and ketal.
  • the method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound.
  • the method described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition T. W. According to Green (TW Greene, John Wiley & Sons (1999)) or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or a base, for example, 0.01 mole to large excess of acid, Preferably, trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like, or a method in which an equimolar or large excess base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide, or the like is allowed to act; chemical reduction using a metal hydride complex or the like, or a palladium-carbon catalyst , Catalytic reduction using Raney nickel catalyst or the like.
  • the compound of the present invention can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • any isomer or mixture is also included in the compound of the present invention.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention
  • an optical isomer resolved from a racemate is also included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be in the form of a crystal, and it is included in the compound of the present invention or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or polymorphic.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • a compound labeled with an isotope eg, deuterium, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc. is also encompassed in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • a prodrug of the compound of the present invention or a salt thereof is a compound that is converted into the compound of the present invention or a salt thereof by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • the prodrug of the compound of the present invention or a salt thereof can be converted into the compound of the present invention or a salt thereof under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. It may change.
  • the salt of the compound of the present invention means a conventional salt used in the field of organic chemistry. For example, when it has a carboxyl group, it has a base addition salt or an amino group or a basic heterocyclic group in the carboxyl group. And acid addition salts of the amino group or basic heterocyclic group.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine.
  • organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate
  • Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenes
  • Akt includes human or non-human mammal Akt, preferably human Akt.
  • Akt includes a plurality of isoforms. For example, when Akt is human Akt, Akt1, Akt2, and Akt3 are included.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has inhibitory activity against at least one of these isoforms, preferably 2 or more, more preferably 3 or more, and more preferably all isoforms.
  • the inhibitory activity of the compounds of the present invention against Akt can be measured by a general method known in the art (Biochem. J. vol. 385, pp 399-408 (2005) and Cancer Res. Vol. 68, pp 2366). -2374 (2008)).
  • the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a medicament for the prevention and treatment of diseases involving Akt due to its excellent Akt inhibitory activity.
  • the “disease in which Akt is involved” includes a disease in which the rate of onset is reduced, symptoms are ameliorated, alleviated, and / or completely cured by deleting, suppressing, and / or inhibiting the function of Akt. Examples of such diseases include, but are not limited to, cancer, autoimmune diseases, macroglobulinemia and the like.
  • the target cancer is not particularly limited.
  • cervical cancer examples include cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, blood cancer, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, mesothelioma and the like.
  • a pharmaceutical carrier can be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, inhalants, patches and the like may be used, and oral preparations are preferably employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, binders, disintegrants, lubricants in solid preparations, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspensions It is blended as an agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods. Can be manufactured.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptom of the patient to which this compound is to be applied, or its dosage form, but generally it is about an oral dosage form per dosage unit form. 0.05 to 1000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, and about 1 to 1000 mg for suppositories are desirable.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the NMR spectrum was measured using AL400 (400 MHz; JEOL) or Mercury 400 (400 MHz; Varian) type spectrometer.
  • AL400 400 MHz; JEOL
  • Mercury 400 400 MHz; Varian
  • measurement was performed using an NMR solvent as an internal standard, and all ⁇ values were expressed in ppm.
  • the microwave reaction was performed using Initiator (registered trademark) manufactured by Biotage.
  • the LCMS spectrum was measured using SQD manufactured by Waters under the following conditions.
  • Step 2 tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-obtained in Step 1 above 4-yl) piperazine-1-carboxylate After adding anisole (1 ml) to 2.16 g of TFA solution (25 ml), the reaction solution was stirred at 140 ° C. for 10 minutes in a microwave reactor.
  • Step 2 According to Reference Example A (Step 2), tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d ] Instead of pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate, tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-6-oxo-6 obtained in Step 1 above was used. , 7-Dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate gave the trifluoroacetate salt of the title compound as a pale purple solid.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (first developing solvent: hexane-ethyl acetate, second developing solvent: chloroform-methanol), and tert-butyl 4- (7- (2,4-Dimethoxybenzyl) -5-ethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate is obtained as a white amorphous. It was.
  • Step 2 According to Reference Example A (Step 2), tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d ] Tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-ethyl-6-oxo-6 obtained in Step 1 above instead of pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate , 7-Dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate gave the trifluoroacetate salt of the title compound as a pale yellow solid.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate), and tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -5,5 -Dimethyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate was obtained as a pale pink amorphous.
  • Step 2 According to Reference Example A (Step 2), tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d ] Instead of pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate, tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -5,5-dimethyl-6-oxo obtained in Step 1 above was used. Using -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate gave the trifluoroacetate salt of the title compound as a yellow solid.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate), and tert-butyl 4- (7 ′-(2,4-dimethoxybenzyl) -6 ′.
  • -Oxo-6 ', 7'-dihydrospiro [cyclopropane-1,5'-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine] -4'-yl) piperazine-1-carboxylate was obtained as a yellow amorphous.
  • Step 2 According to Reference Example A (Step 2), tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d ] Instead of pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate, tert-butyl 4- (7 '-(2,4-dimethoxybenzyl) -6'-oxo-6', obtained in Step 1 above, 7'-Dihydrospiro [cyclopropane-1,5'-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine] -4'-yl) piperazine-1-carboxylate is used to lightly remove the trifluoroacetate salt of the title compound. Obtained as a yellow solid.
  • Step 2 According to Reference Example A (Step 2), tert-butyl 4- (7- (2,4-dimethoxybenzyl) -6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d ] Instead of pyrimidin-4-yl) piperazine-1-carboxylate, tert-butyl 4- (7 '-(2,4-dimethoxybenzyl) -6'-oxo-6', obtained in Step 1 above, By using 7′-dihydrospiro [cyclopentane-1,5′-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine] -4′-yl) piperazine-1-carboxylate, the trifluoroacetate salt of the title compound is whitened. Obtained as a solid.
  • Step 1 3- (tert-Butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) propanoic acid (Step 1) 5.10 g of WSC was added to 3-fluoro-4-trifluoromethylphenylacetic acid 5 .40 g and dimethylaminopyridine A solution of 89 mg of chloroform (20 ml) and ethanol (2 ml) was gradually added at 0 ° C. in a nitrogen atmosphere, and then the temperature was raised after 30 minutes, followed by stirring at room temperature for 23 hours.
  • Step 2 Ethyl 3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl acetate 3.20 g obtained in Step 1 above, 980 mg of formaldehyde, 4.85 g of potassium carbonate and 170 mg of tetrabutylammonium iodide in toluene (18 ml) at room temperature. Suspended and stirred at 60 ° C. for 3 hours. The suspension was diluted with diethyl ether and filtered. The filtrate was washed once with water, once with 50% saturated brine, once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure gave a toluene solution of ethyl 2- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acrylate as a pale yellow oil.
  • Step 3 3.6 g of toluene solution of ethyl 2- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) acrylate obtained in Step 2 above was dissolved in THF (5 ml) and treated with isopropylamine (780 ⁇ l). . The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of ethyl 2- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -3- (isopropylamino) propanoate as a colorless oil.
  • Step 4 0.91 g of crude ethyl 2- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) -3- (isopropylamino) propanoate obtained in Step 3 above was dissolved in chloroform (5 ml), and dicarbonate was added. Treated with 720 mg of di-tert-butyl at room temperature. After stirring at room temperature for 6 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate) to give ethyl 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2. -(3-Fluoro-4-trifluoromethylphenyl) propanoate was obtained as a colorless oil.
  • Step 5 Ethyl 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) propanoate obtained in Step 4 above, 575 mg, THF (2 ml) and methanol (1 ml) ) And treated with 5M aqueous sodium hydroxide solution (300 ⁇ l) at room temperature. After the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, the aqueous solution was treated with 1M hydrochloric acid until the pH reached 2-3, then extracted three times with chloroform and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure gave the crude title compound as a colorless oil.
  • Step 1 (S) -3- (tert-Butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid (Step 1) 20.6 g of isopropylamine and 35.1 g of sodium hydrogencarbonate were added to 1,4-dioxane (350 ml ) And water (350 ml) and treated with 70.0 g of di-tert-butyl dicarbonate at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, diluted with ethyl acetate, and washed once with water and once with saturated brine. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, hexane was added to the residue, and the mixture was stirred for 2 hours. The obtained white solid was collected by filtration and washed with hexane, and the obtained solid was dried under reduced pressure to obtain tert-butyl isopropyl carbamate as a white solid.
  • Step 2 Sodium hydride (45% liquid paraffin added) 11.0 g of DMF (100 ml) and THF (100 ml) in a stirred suspension of tert-butyl isopropyl obtained in Step 1 above at room temperature under a nitrogen atmosphere 19.8 g of carbamate was gradually added and stirred at room temperature for 2 hours, chloromethyl methyl ether (14.4 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the obtained reaction mixture was poured into an aqueous ammonium chloride solution containing crushed ice, extracted once with a mixed solution of ethyl acetate and hexane, washed once with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate) to obtain tert-butyl isopropyl (methoxymethyl) carbamate as a colorless oily substance.
  • Step 3 According to the method described in WO2009 / 089453, instead of (R) -4-benzyl-3- (2- (4-chloro-3-fluorophenyl) acetyl) oxazolidine-2-one, Using (R) -4-benzyl-3- (2- (4-chlorophenyl) acetyl) oxazolidin-2-one synthesized according to the method described in WO2009 / 083359, tert-butyl ((1r , 4r) -4-methoxycyclohexyl) (methoxymethyl) carbamate, but using tert-butyl isopropyl (methoxymethyl) carbamate obtained in Step 2 above, tert-butyl ((S) -3- ( (R) -4-Benzyl-2-oxooxazolidine-3-yl) -2- (4-chloroph The) -3- oxopropyl) (isopropyl)
  • Step 4 tert-Butyl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4-) according to the method described in WO2009 / 089453 Chloro-3-fluorophenyl) -3-oxopropyl) ((1r, 4S) -4-methoxycyclohexyl) carbamate instead of tert-butyl ((S) -3-((R ) -4-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4-chlorophenyl) -3-oxopropyl) (isopropyl) carbamate gave the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 According to Reference Example H-1 (Step 3), obtained in the above Step 1 instead of (R) -4-benzyl-3- (2- (4-chlorophenyl) acetyl) oxazolidine-2-one
  • (R) -4-benzyl-3- (2- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) acetyl) oxazolidine-2-one
  • Butyl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidine-3-yl) -2- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -3-Oxopropyl) (isopropyl) carbamate was obtained as a white amorphous.
  • Step 3 In accordance with Reference Example H-1 (Step 4), tert-butyl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4- Instead of chlorophenyl) -3-oxopropyl) (isopropyl) carbamate, tert-butyl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidine-3-yl) obtained in Step 2 above ) -2- (2,2-Difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -3-oxopropyl) (isopropyl) carbamate was used to give the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 According to Reference Example H-1 (Steps 1 to 3), instead of (R) -4-benzyl-3- (2- (4-chlorophenyl) acetyl) oxazolidin-2-one, the above Step 1 Using (R) -4-benzyl-3- (2- (4-bromophenyl) acetyl) oxazolidin-2-one obtained in 1 above, by using 1-adamantanamine instead of isopropylamine, tert- Butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4-bromophenyl) -3 -Oxopropyl) carbamate was obtained as colorless crystals.
  • Step 3 In accordance with Reference Example H-1 (Step 4), tert-butyl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4- Tert-Butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((S) -3-((R)) obtained in Step 2 above instead of chlorophenyl) -3-oxopropyl) (isopropyl) carbamate
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using -4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4-bromophenyl) -3-oxopropyl) carbamate.
  • reaction solution was synthesized in Reference Example H-1 under an argon atmosphere (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid 200 mg, 1, After addition to 49 mg of 2,3-triazol and 373 mg of tripotassium phosphate, the mixture was stirred at 120 ° C. for 5 hours in a microwave reactor. The resulting reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, and then filtered through celite.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate at room temperature, it was charged into a metal scavenger resin (Agilent Technologies, Strato Spheres TM SPE) and eluted with ethyl acetate.
  • metal scavenger resin Alent Technologies, Strato Spheres TM SPE
  • the crude product obtained by concentrating the eluate under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate), and tert-butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((S ) -3-((R) -4-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4- (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborin-2-yl) phenyl)- 3-Oxopropyl) carbamate was obtained as a light brown amorphous.
  • Step 2 tert-Butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidine-3-) obtained in Step 1 above Yl) -2- (4- (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl) phenyl) -3-oxopropyl) carbamate 500 mg, 2,6-difluorobenzoic acid 236 mg, trifluoroacetic acid Palladium (II) 25 mg and silver carbonate 618 mg were suspended in DMSO (4 ml), and the mixture was heated and stirred at 120 ° C. for 2 hours in a microwave reactor.
  • Step 3 In accordance with Reference Example H-1 (Step 4), tert-butyl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4- Instead of chlorophenyl) -3-oxopropyl) (isopropyl) carbamate, tert-butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((S) -3-((R ) -4-Benzyl-2-oxooxazolidine-3-yl) -2- (2 ′, 6′-difluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) -3-oxopropyl) carbamate Gave the title compound as a colorless oil.
  • the reaction solution was heated and stirred at 80 ° C. for 17 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate at room temperature, quenched by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed once with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: first chloroform-methanol, second hexane-ethyl acetate), and tert-butyl (3R, 5R, 7R) -adamantane.
  • Step 2 In accordance with Reference Example H-1 (Step 4), tert-butyl ((S) -3-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl) -2- (4- Instead of chlorophenyl) -3-oxopropyl) (isopropyl) carbamate, tert-butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((S) -3-((R ) -4-Benzyl-2-oxooxazolidine-3-yl) -3-oxo-2- (4- (thiazol-2-yl) phenyl) propyl) carbamate gave the title compound as a colorless oil. It was.
  • Example 1 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (cyclohexylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one (Step 1) ) To a solution of 1.85 g of methyl 2- (4-chlorophenyl) acetate and 330 mg of paraformaldehyde in DMSO (20 ml) was added 216 mg of sodium methoxide 25% methanol solution, and the reaction solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, 1N hydrochloric acid (15 ml) was added, and the organic layer was separated.
  • the aqueous layer was extracted with til acetate, and the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain methyl 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropanoate as a colorless oil.
  • Step 2 Methyl 2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypropanoate obtained in Step 1 above in 1.25 g of chloroform solution (25 ml) at 0 ° C. with triethylamine (1.78 ml) and methanesulfonyl chloride (0.497 ml) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours and at 50 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was diluted with chloroform and washed successively with water and saturated brine.
  • Step 3 1N-NaOH aqueous solution (7.92 ml) was added to 780 mg of hexane solution (1 ml) of methyl 2- (4-chlorophenyl) acrylate obtained in Step 2 above, and the reaction solution was mixed with a microwave reactor at 100 Stir overnight at ° C.
  • the reaction mixture was diluted with hexane and water, hydrochloric acid (9 ml) was added to the aqueous layer, the mixture was extracted with chloroform, and washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2- (4-chlorophenyl) acrylic acid as a pale yellow solid.
  • Step 4 425 mg of TFA salt of 4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one obtained in Reference Example A, obtained in Step 3 above.
  • Diisopropylethylamine (0.651 ml) was added to a DMF solution (4 ml) of 169 mg of 2- (4-chlorophenyl) acrylic acid and 391 mg of HATU, and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with chloroform and saturated brine, extracted with chloroform, and washed with saturated brine.
  • Step 5 4- (4- (2- (4-chlorophenyl) acryloyl) piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H)-obtained in Step 4 above
  • Cyclohexylamine 50 ⁇ l was added to 10 mg of NMP solution (0.15 ml), and the reaction solution was stirred at 160 ° C. for 2 hours in a microwave reactor. After DMSO was added and filtered, the solution was purified by reverse phase preparative HPLC (developing solvent: water / acetonitrile 0.1% TFA) to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound as a pale yellow oily substance.
  • Example 2 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (piperidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 1 (Step 5), trifluoroacetate of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance by using piperidine instead of cyclohexylamine.
  • Example 3 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (cyclobutylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H) -ON (Step 1) According to Example 1 (Step 4), instead of the TFA salt of 4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one By using the TFA salt of 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one obtained in Reference Example B, (4- (2- (4-Chlorophenyl) acryloyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one was obtained as a pale yellow amorphous.
  • Step 2 According to Example 1 (Step 5), 4- (4- (2- (4-chlorophenyl) acryloyl) piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 ( 7H) -one instead of 4- (4- (2- (4-chlorophenyl) acryloyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] obtained in step 1 above.
  • pyrimidin-6 (7H) -one and using cyclobutylamine instead of cyclohexylamine the trifluoroacetate salt of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance.
  • Example 4 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (4-fluorobenzylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 ( 7H) -one
  • (4-fluorophenyl) methanamine was used instead of cyclobutylamine to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound as a pale yellow oily substance.
  • Example 5 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6 (7H) -one
  • Step 2 by using tetrahydro-2H-pyran-4-amino instead of cyclobutylamine, the trifluoroacetate salt of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance. Got as.
  • Example 6 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (cyclohexylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H)- On According to Example 3 (Step 2), cyclohexylacetate of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance by using cyclohexylamine instead of cyclobutylamine.
  • Example 7 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (isobutylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H)- On According to Example 3 (Step 2), trifluoroacetate of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance by using isobutylamine instead of cyclobutylamine.
  • Example 8 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (cyclopropylmethylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H ) -One According to Example 3 (Step 2), by using cyclopropylmethylamine instead of cyclobutylamine, the trifluoroacetate salt of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance.
  • Example 9 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (piperidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 ( 7H) -one
  • Step 2 the reaction was carried out using piperidine instead of cyclobutylamine.
  • the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform-methanol), 10% hydrochloric acid methanol solution was added, the solvent was distilled off and the residue was dried to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow oily substance.
  • Example 10 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (pyrrolidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 ( 7H) -one According to Example 9, the hydrochloride of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance by using pyrrolidine instead of piperidine.
  • Example 11 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3-(((1S, 3R, 5S) -3-hydroxyadamantan-1-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl- 5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Step 2 by using 3-amino-1-adamantanol instead of cyclobutylamine, the title compound Trifluoroacetate was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 12 4- (4- (2- (4-chlorophenyl) -3-morpholinopropanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Step 2 trifluoroacetate of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance by using morpholine instead of cyclobutylamine.
  • Example 13 4- (4- (3- (tert-Butylamino) -2- (4-chlorophenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H ) -One According to Example 3 (Step 2), tert-butylamine was used in place of cyclobutylamine to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound as a pale yellow oily substance.
  • Example 14 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3-((2-methylbut-3-in-2-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • 2-methylbut-3-in-2-amine was used instead of cyclobutylamine to give the title compound trifluoro
  • the acetate salt was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 15 4- (4- (3- (azetidin-1-yl) -2- (4-chlorophenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 ( 7H) -one
  • azetidine was used in place of cyclobutylamine to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound as a pale yellow oily substance.
  • Example 16 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (3-methoxyazetidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6 (7H) -one
  • Step 2 trifluoroacetate of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance by using 3-methoxyazetidine instead of cyclobutylamine.
  • Example 17 4- (4- (2- (4-chlorophenyl) -3- (cyclopentylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H)- On According to Example 3 (Step 2), trifluoroacetate of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance by using cyclopentylamine instead of cyclobutylamine.
  • Example 18 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3-(((R) -tetrahydro-2H-pyran-3-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (R) -tetrahydro-2H-pyran-3-amine was used instead of cyclobutylamine to give the title
  • the compound trifluoroacetate was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 19 4- (4-((S) -2- (4-Chlorophenyl) -3- (pyrrolidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6 (7H) -one (Step 1)
  • 4-pyrrolidin was used instead of cyclobutylamine to give 4- (4- (2- (4-chlorophenyl) -3- Obtained the trifluoroacetate salt of (pyrrolidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one as a pale yellow oil It was.
  • Step 2 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (pyrrolidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo obtained in Step 1 above
  • Example 20 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (3-fluoroazetidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6 (7H) -one
  • 4-fluoroazetidine was used in place of cyclobutylamine to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound as a pale yellow oily substance.
  • Example 21 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Step 2 by using 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane instead of cyclobutylamine, The trifluoroacetate salt of the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 22 4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3-((R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (R) -3-fluoropyrrolidine instead of cyclobutylamine, (R) -3-fluoropyrrolidine was used to give the trifluoroacetate salt of the title compound as a pale yellow Obtained as an oil.
  • Example 23 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H) -one (Step 1) 55 mg of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid obtained in Reference Example H-1 The obtained TFA salt of 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one (46 mg) and HATU (76 mg) were dissolved in DMF (1 ml).
  • Step 2 tert-butyl ((2S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (4- (5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2]) obtained in Step 1 above 2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropyl) (isopropyl) carbamate is dissolved in chloroform (1 ml), water (10 ⁇ l) is added and treated with TFA (200 ⁇ l). And stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the aqueous solution was treated with 1M-aqueous sodium hydroxide solution until the pH was 10, then extracted three times with chloroform and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: chloroform-methanol) to obtain the title compound as a white amorphous.
  • Example 24 4- (4- (2- (2-chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H)- ON According to Example 23, instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, 3- (tert The title compound was obtained as a white amorphous by using -butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (2-chlorophenyl) propanoic acid.
  • Example 25 4- (4- (2- (3-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, Reference Example G- The title compound was obtained as a white amorphous by using 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (3-fluoro-4-trifluoromethylphenyl) propanoic acid obtained in 1.
  • Example 26 4- (4- (3- (isopropylamino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 6 (7H) -one
  • Example 23 obtained in Reference Example G-2 instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid.
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propanoic acid.
  • Example 27 4- (4- (2- (3,4-Dichlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H ) -One According to Example 23, instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, the 3- By using (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (3,4-dichlorophenyl) propanoic acid, the title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 28 4- (4- (2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 6 (7H) -one
  • Example 23 obtained in Reference Example G-4 instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid.
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chloro-3-fluorophenyl) propanoic acid.
  • Example 29 4- (4- (2- (3,4-difluorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 ( 7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid 3 obtained in Reference Example G-5
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using-(tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (3,4-difluorophenyl) propanoic acid.
  • Example 30 4- (4- (2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (1-hydroxy-2-methylpropan-2-ylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid 3- (tert-butoxycarbonyl (1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl) amino) -2- (4-chloro-3-fluorophenyl) propanoic acid obtained in Reference Example G-12
  • the title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 31 4- (4-((S) -2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (trans-4-methoxycyclohexylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid (S) -3- (tert-butoxycarbonyl ((trans-4-methoxycyclohexyl) amino) -2- (4-chloro-3-fluorophenyl) propane synthesized by the method described in WO2009 / 088943
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using an acid.
  • Example 32 (S) -4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H)- ON According to Reference Example A, instead of the TFA salt of 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one according to Example 23 By using the obtained TFA salt of 4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one, the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 33 4- (4-((S) -2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (trans-4-methoxycyclohexylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Example 23 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • the TFA salt of 4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one obtained in Reference Example A was used.
  • Example 34 4- (4-((S) -2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (trans-4-methoxycyclohexylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5,5-dimethyl-5H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 23, 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 Instead of the TFA salt of (7H) -one, 5,5-dimethyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H ) -One TFA salt, instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, by the method described in WO2009 / 089453 Together By using (S) -3-
  • Example 35 4 ′-(4-((S) -2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (trans-4-methoxycyclohexylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) spiro [cyclopropane-1, 5′-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine] -6 ′ (7′H) -one
  • 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3 -D] instead of the TFA salt of pyrimidin-6 (7H) -one, the 4 ′-(piperazin-1-yl) spiro [cyclopropane-1,5′-pyrrolo [2,3] obtained in Reference Example E -D] pyrimidin] -6 '(7'H) -one TFA salt, instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chloroph
  • Example 36 4- (4-((S) -2- (4-Chlorophenyl) -3-((2-methoxyethyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3- d] Pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, Reference Example H- The title compound was obtained as a white amorphous by using (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (2-methoxyethyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid obtained in 2.
  • Example 37 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -2-((S) -5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl) acetyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using -chlorophenyl) acetic acid.
  • Example 38 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (cyclopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 6 (7H) -one
  • Example 23 obtained in Reference Example H-3 instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid.
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (cyclopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid.
  • Example 39 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -2-((S) -5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl) acetyl) piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H)- instead of the TFA salt of ON, the TFA salt of 4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one obtained in Reference Example A was used.
  • Example 40 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3-((1-fluoro-2-methylpropan-2-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl- 5H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (1-fluoro-2-methylpropan-2-yl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid obtained in Reference Example H-4 was used to give the title compound as a white amorphous.
  • Example 41 4- (4- (3- (Isopropylamino) -2- (naphthalen-2-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H ) -One According to Example 23, instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, the 3- The title compound was obtained as a white amorphous by using (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (naphthalen-2-yl) propanoic acid.
  • Example 42 4- (4-((S) -2- (4-Chlorophenyl) -3-((4,4-difluorocyclohexyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid Reference Example By using (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (4,4-difluorocyclohexyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid obtained in H-5, the title compound was obtained as a white amorphous substance. It was.
  • Example 43 4- (4-((S) -2- (4-Chlorophenyl) -3-((3,3-difluorocyclobutyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid reference Using the (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (3,3-difluorocyclobutyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid obtained in Example H-6, the title compound was converted to a white amorphous Got as.
  • Example 44 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3-(((1S, 3R) -3-fluorocyclopentyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid Further, by using (S) -3- (tert-butoxycarbonyl ((1S, 3R) -3-fluorocyclopentyl) amine) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid obtained in Reference Example H-7 The title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 45 4- (4-((S) -2- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5 -Methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • propanoic acid (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] obtained in Reference Example I-1 Dioxol-5-yl) propanoic acid was used to give the title compound as a white amorphous.
  • Example 46 4- (4-((S) -2- (4- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5- Methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using amino) propanoic acid.
  • Example 47 4- (4- (2- (2-Fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, Reference Example G- The title compound was obtained as a white amorphous by using 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) propanoic acid obtained in 7.
  • Example 48 (S) -4- (4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5,5-dimethyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -6 (7H) -one
  • TFA salt of 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one By using the TFA salt of 5,5-dimethyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one obtained in Reference Example D The title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 49 4- (4- (3- (isopropylamino) -2- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, Reference Example G- The title compound was obtained as a white amorphous by using 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) propanoic acid obtained in 8.
  • Example 50 4 ′-(4- (3- (isopropylamino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) spiro [cyclopentane-1,5′-pyrrolo [2,3- d] pyrimidine] -6 ′ (7′H) -one
  • Example 23 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H)
  • 4 ′-(piperazin-1-yl) spiro [cyclopentane-1,5′-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine] -6 ′ obtained in Reference Example F 7'H) -one was used in Reference Example G-2 instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid.
  • Example 51 4- (4-((S) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid WO 2008/006040
  • the title compound was synthesized by using (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) propanoic acid synthesized according to the method described. Obtained as amorphous.
  • Example 52 (S) -4 ′-(4- (2- (4-Chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) spiro [cyclopentane-1,5′-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidine] -6 ′ (7′H) -one
  • 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H) instead of the TFA salt of ON, 4 ′-(piperazin-1-yl) spiro [cyclopentane-1,5′-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine] -6 ′
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using the TFA salt of 'H) -one.
  • Example 54 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -2-((S) -5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl) acetyl) piperazin-1-yl) -5,5-dimethyl -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 23, 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Instead of the TFA salt of -6 (7H) -one, 5,5-dimethyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 obtained in Reference Example D Instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid, using the TFA salt of (7H) -one, the method described in WO2009 / 089359 (S)
  • Example 55 4- (4- (2- (4-Bromophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H) -ON
  • 2- (2) obtained in Reference Example G-9 was used instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid.
  • 2- (2) obtained in Reference Example G-9 was used.
  • the title compound was obtained as a white amorphous by using 4-bromophenyl) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) propanoic acid.
  • Example 56 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3-((1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl- 5H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid obtained in Reference Example H-8 was used to give the title compound as a white amorphous.
  • Example 57 4- (4- (3- (isopropylamino) -2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 6 (7H) -one
  • Example 23 obtained in Reference Example G-10 instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid.
  • the title compound was obtained as a pale yellow amorphous by using 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) propanoic acid.
  • Example 58 4- (3- (isopropylamino) -1- (4- (5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazine-1- Yl) -1-oxopropan-2-yl) benzonitrile
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid By using 3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-cyanophenyl) propanoic acid obtained in Reference Example K, the title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 59 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-ethyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-6 (7H) -one
  • Example 23 instead of the TFA salt of 5-methyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one, The title compound was obtained by using the TFA salt of 5-ethyl-4- (piperazin-1-yl) -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one obtained in Reference Example C. Obtained as a white amorphous.
  • Example 60 (S) -4- (4- (2- (5-chlorothiophen-2-yl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5,5-dimethyl-5H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid instead of (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid
  • Example 61 4- (4-((S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid By using (S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (tert-butoxycarbonyl (isopropyl) amino) propanoic acid obtained in Reference Example I-2, The compound was obtained as a pale yellow amorphous.
  • Example 62 4- (4-((S) -3-((3R, 5R, 7R) -adamantan-1-ylamino) -2- (4-chlorophenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one (Step 1)
  • Step 2 tert-Butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((2S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (4- (5-methyl--) obtained in Step 1 above 170 mg of 6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropyl) carbamate in hydrogen chloride (about 4 mol / L 1, 4-Dioxane solution) was dissolved in 5 ml and stirred at room temperature for 15 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed once with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, once with water, once with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: chloroform-methanol) to obtain the title compound as a white amorphous.
  • Example 63 4- (4-((2S) -2- (4-chlorophenyl) -3-((4,4,4-trifluorobutan-2-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one (Step 1)
  • Step 2 tert-butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((2S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (4- (5-methyl-6) obtained in 1 above) -Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropyl) carbamate (600 mg) was dissolved in chloroform (6 ml) at 0 ° C. TFA (3 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 4- (4-((S) -3-Amino-2- (4-chlorophenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2] obtained in Step 2 above , 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one 90 mg was dissolved in methanol (6 ml), and 4,4,4-trifluorobutan-2-one 137 mg was added at room temperature. Furthermore, 74 mg of zinc chloride and 68 mg of sodium cyanoborohydride were added at room temperature. After stirring for 24 hours, the mixture was quenched by adding saturated brine and saturated aqueous sodium carbonate, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: chloroform-methanol) to obtain the title compound as a white amorphous product.
  • Example 64 4- (4-((2S) -2- (4-chlorophenyl) -3-((2,2-dimethylcyclopentyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 63, by using 2,2-dimethylcyclopentanone instead of 4,4,4-trifluorobutan-2-one, the title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 65 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3-((4- (trifluoromethyl) cyclohexyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 63, by using 4- (trifluoromethyl) cyclohexanone instead of 4,4,4-trifluorobutan-2-one, The title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 66 4- (4-((2S) -2- (4-chlorophenyl) -3-((tetrahydrofuran-3-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 63, by substituting dihydrofuran-3 (2H) -one for 4,4,4-trifluorobutan-2-one, the title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 67 4- (4-((S) -2- (4-Chlorophenyl) -3- (oxetane-3-ylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 63, oxetan-3-one was used instead of 4,4,4-trifluorobutan-2-one to give the title compound as a white amorphous.
  • Example 68 4- (4-((2S) -2- (4-chlorophenyl) -3-((1-methoxypropan-2-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Example 63 by using 1-methoxypropan-2-one instead of 4,4,4-trifluorobutan-2-one, The title compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 69 4- (4-((S) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) -3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5 Methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one (Step 1)
  • Step 2 According to Example 63 (Step 3), 4- (4-((S) -3-amino-2- (4-chlorophenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H- Instead of the TFA salt of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one, 4- (4-((S) -3-amino-2- (5-chlorothiophene) obtained in Step 1 above was used.
  • Example 70 4- (4-((S) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) -3-((4-methoxycyclohexyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one 4- (4-((S) -3-amino-2- (5-chlorothiophen-2-yl) obtained in Example 69 (Step 1) 60 mg TFA salt of propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one was dissolved in methanol (2.5 ml) and triethylamine (39 ⁇ l ), 19 mg of 4-methoxycyclohexanone was added dropwise at room temperature.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: chloroform-methanol), and further purified by NH silica gel chromatography (developing solvent: chloroform-methanol).
  • the compound was obtained as a white amorphous.
  • Example 71 4- (4-((S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (dimethylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one (Step 1)
  • (S) -3-((3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl obtained in Reference Example J-2 instead of (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid ) -3-((3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl (tert-butoxycarbonyl) amino) propanoic acid to give 4- (4-((S) -2- (4- (1 , 1′-biphenyl)
  • Step 2 4- (4-((S) -2- (4- (1,1′-biphenyl) -4-yl) -3-aminopropanoyl) piperazine-1- synthesized in Step 1 above Yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one TFA salt 210 mg was dissolved in methanol (4 ml) and 37% formaldehyde aqueous solution (54 ⁇ l) was added dropwise at room temperature. did. Further, 47 mg of zinc chloride and 43 mg of sodium cyanoborohydride were added at room temperature.
  • Example 72 4- (4-((S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (ethylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one 4- (4-((S) -2- (4- (1,1′-biphenyl) -4) synthesized in Example 71 (Step 1) -Tyl salt of -yl) -3-aminopropanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one in methanol (2.5 ml) Acetaldehyde (5.2 ⁇ l) was added dropwise at room temperature.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: chloroform-methanol), and further purified by preparative thin-layer chromatography (developing solvent: chloroform-methanol), Finally, the title compound was obtained as a white amorphous product by purification with NH silica gel chromatography (developing solvent: chloroform-methanol).
  • Example 73 4- (4-((S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (diethylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 74 4- (4-((S) -2- (2 ′, 6′-difluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl)- 5-Methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • (S) -3-((3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl (tert (S) -3-((3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl (tert) obtained in Reference Example M instead of -butoxycarbonyl) amino) -2- (4-chlorophenyl) propanoic acid -Butoxycarbonyl) amino) -2- (2 ′, 6′-difluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) propanoic acid and using 4,4,4-triflu
  • Example 75 4- (4-((S) -3- (isopropylamino) -2- (4- (thiazol-2-yl) phenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • the title compound was obtained as a pale yellow amorphous by using 4- (thiazol-2-yl) phenyl) propanoic acid and using acetone instead of 4,4,4-trifluorobutan-2-one.
  • Example 76 4- (4-((S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (azetidin-1-yl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one 4- (4-((S) -2- (4- (1,1'-biphenyl) synthesized in Example 71 (Step 1) ) -4-yl) -3-aminopropanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one TFA salt 30 mg, dibromopropane ( 10 ⁇ l) and diisopropylethylamine (40 ⁇ l) were dissolved in DMF (1.0 ml), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C.
  • Example 77 4- (4-((S) -2- (2′-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one (Step 1)
  • 1-yl (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-bromophenyl) propanoic acid tert-butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl
  • Step 2 tert-Butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((2S) -2- (4-bromophenyl) -3- (4- (5-methyl) obtained in Step 1 above -6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropyl) carbamate 410 mg, (2-fluorophenyl) boronic acid 168 mg, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) 88 mg, were suspended in dioxane (7.5 ml), and 4M aqueous sodium carbonate solution (750 ⁇ l) was added.
  • the reaction solution was vigorously stirred at room temperature for 30 minutes and then heated and stirred at 110 ° C. for 2 hours in a microwave reaction apparatus.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate at room temperature, quenched by adding water, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed once with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the crude product obtained by filtration and concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (developing solvent: hexane-ethyl acetate), and tert-butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((2S) -2- (2′-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (4- (5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-4-yl) piperazin-1-yl) -3-oxopropyl) carbamate was obtained as an orange amorphous.
  • Step 3 According to Example 63 (Step 3), 4- (4-((S) -3-amino-2- (4-chlorophenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H- Instead of pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one, tert-butyl (3R, 5R, 7R) -adamantan-1-yl ((2S) -2-- obtained in the above Step 2 was used.
  • Example 78 4- (4-((S) -2- (2′-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) -3-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) propanoyl) Piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 77 (Step 3), instead of acetone, tetrahydro-4H-pyran- The title compound was obtained as a white amorphous by using 4-one.
  • Example 79 4- (4-((S) -2- (4-Chlorophenyl) -3- (isopropyl (methyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6 (7H) -one 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl synthesized in Example 23 200 mg of -5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one was dissolved in methanol (4 ml), and 37% aqueous formaldehyde solution (36 ⁇ l) was added dropwise at room temperature.
  • Example 80 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (methyl (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Example 81 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -2-((S) -1,5,5-trimethylpyrrolidin-2-yl) acetyl) piperazin-1-yl) -5,5 -Dimethyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (isopropylamino) ) Propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one instead of 4- (4-(( S) -2- (4-Chlorophenyl) -2-((S) -5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl) acetyl) piperazin-1-yl) -5,5-dimethyl-5H-pyrrolo [2, By using 3-d] pyrimi
  • Example 82 4- (4-((S) -2- (4-Chlorophenyl) -3-((1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) (methyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5 -Methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Example 83 4- (4-((S) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) -3- (isopropyl (methyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl ) -5-Methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one instead of 4- (4-((S) -2- (5- By using chlorothiophen-2-yl) -3- (isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one, White amorphous title compound Got as.
  • Example 85 4- (4-((S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (isopropyl (methyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Example 86 4- (4-((S) -2- (2′-fluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (isopropyl (methyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl)- 5-Methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Example 87 4- (4-((S) -2-([1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (ethyl (methyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Example 88 4- (4-((S) -2- (2 ′, 6′-difluoro- [1,1′-biphenyl] -4-yl) -3- (isopropyl (methyl) amino) propanoyl) piperazine-1- Yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3 Instead of-(isopropylamino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • Example 89 4- (4-((S) -2- (4-Chlorophenyl) -3- (isopropyl (2-methoxyethyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-6 (7H) -one According to Example 79, methoxyacetaldehyde was used in place of 37% aqueous formaldehyde to obtain the title compound as a white amorphous.
  • Example 90 4- (4-((S) -2- (4-chlorophenyl) -3-((2-hydroxyethyl) (isopropyl) amino) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-6 (7H) -one (Step 1) According to Example 79, 2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) acetaldehyde was used in place of 37% aqueous formaldehyde solution.
  • Step 2 4- (4-((S) -3-((2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) (isopropyl) amino) -2- (4- Chlorophenyl) propanoyl) piperazin-1-yl) -5-methyl-5H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6 (7H) -one
  • To 46 mg was added about 10% methanolic hydrochloric acid (2 ml), and 1 at room temperature. Stir for hours.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution was desalted by eluting with methanol using an anion exchange resin (Agilent Technologies, VariPure TM IPE).
  • the crude product obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by NH silica gel chromatography (developing solvent: chloroform-methanol) to obtain the title compound as a white amorphous.
  • Akt1 and the compound of the present invention were preincubated for 120 minutes at 25 ° C. in a reaction buffer (15 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01% Tween-20, 2 mM DTT). .
  • a reaction buffer 15 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.01% Tween-20, 2 mM DTT.
  • biotinylated Crosstide biotin-KGSGSGRPRTSFAEG, manufactured by Millipore
  • MgCl 2 and ATP were added as substrates to a final concentration of 500 nM, 10 mM and 150 ⁇ M, respectively, and reacted at 25 ° C. for 60 minutes.
  • the reaction was terminated by adding EDTA to a final concentration of 40 mM, and then Eu-labeled anti-phosphorylated Crosstide antibody (PerkinElmer) and SureLight APC-SA (PerkinElmer) were each added at a final concentration of 0.5 nM. And a detection solution containing 62.5 nM were added and reacted at room temperature for 2 hours. Finally, the amount of fluorescence when irradiated with excitation light having a wavelength of 337 nm was measured at two wavelengths of 620 nm and 665 nm using PHERAstar FS (manufactured by BMG LABTECH) or PHERAstar (manufactured by BMG LABTECH). The amount of phosphorylation reaction was determined from the ratio of fluorescence amounts of two wavelengths, and the compound concentration capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50% was defined as IC 50 value (nM) and shown in Table 2 below.
  • Test Example 2 Cell Proliferation Inhibition Test An in vitro cell proliferation inhibition test for RKO cells (human colorectal cancer cell line) was performed under the following conditions.
  • the compound of the present invention serially diluted with dimethyl sulfoxide, or dimethyl sulfoxide alone was added to MEM medium containing 10% FBS, 1 mM L-glutamine, and 1 mM sodium pyruvate. 100 ⁇ l of this was added to each well of the above-mentioned RKO cell culture plate to give a final compound concentration of 20, 6, 2, 0.6, 0.2, 0.06, 0.02, 0.0. 006, 0 ⁇ M.
  • 100 ⁇ l of CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay was added to each well.
  • the amount of luminescence derived from living cells in the well at the time of compound addition was measured with a microplate reader (PerkinElmer, ARVOsx).
  • Cells to which only the compound or dimethyl sulfoxide was added were further cultured for 3 days in an incubator containing 37% at 5% carbon dioxide gas. After culturing, the mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes, and 100 ⁇ l of the supernatant was removed from each well so that 100 ⁇ l of cell culture medium remained. An equivalent amount of CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay was added to 100 ⁇ l of the remaining cell culture solution.
  • the cell growth rate was calculated from the following formula, and the concentration at which the cell growth rate was 50%, that is, the concentration of the compound of the present invention that inhibits cell growth by 50% (GI 50 value ( ⁇ M)) was determined.
  • the compound of the present invention has significantly higher cell growth inhibitory activity than the piperazine derivative having known Akt inhibitory activity.

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Abstract

Ａｋｔ阻害作用、及び細胞増殖抑制作用を有する、下記式（Ｉ）で表される新規な化合物又はその塩と、当該作用に基づく、癌の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供する。 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基等、 Ｒ３は、芳香族炭化水素基、飽和若しくは不飽和複素環基、 Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和若しくは不飽和複素環基等、 Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基等、 あるいは、Ｒ１とＲ２、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６はそれぞれ、結合する原子と一緒になって環を形成しても良い。 ただし、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である場合を除く。］

Description

ピペラジン誘導体及びその塩
　本発明は、セリン／スレオニンキナーゼであるＡｋｔ阻害作用を有する新規ピペラジン誘導体及びこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
　Ａｋｔキナーゼ（以下、「Ａｋｔ」と記載）は別名ＰＫＢと称される、セリン／スレオニンキナーゼであり、細胞の生存、増殖、代謝などにおいて中心的な役割を持つ分子である（非特許文献１）。
　様々なタイプの癌において、Ａｋｔの異常な活性化や、Ａｋｔ遺伝子自身の変異が認められており、Ａｋｔが癌の発生、維持、形質の発現に関与していることが強く示唆されている（非特許文献２、３）。
　現在までにＡｋｔを標的としたいくつかの阻害剤が開発され、その抗腫瘍効果について報告されている。しかしながら、これらの阻害剤は、非臨床モデルにおいて、単剤として十分な抗腫瘍効果を発揮するものではなく、低濃度での強い殺細胞効果やｉｎ　ｖｉｖｏにおける強力な抗腫瘍効果等を得ることはできていない（非特許文献４、５）。また、これらの阻害剤について、臨床における効果は確認されていない。
　また、Ａｋｔ阻害活性を有するピペラジン誘導体としては、特許文献１～３に記載された化合物が報告されているが、いずれもその抗腫瘍効果は不十分なものである。
　さらに、これまでの報告でＡｋｔ阻害剤が一定の効果を示している癌種は乳癌、前立腺癌、グリオーマ等の細胞やモデルに限られており（非特許文献４、６）、それ以外の癌種、たとえば大腸癌などに強い効果を示している例は見受けられない。
　従って、癌治療の分野においては依然として、単剤として強力な抗腫瘍効果を発揮し、また広い範囲の癌種に対して有効であるＡｋｔ阻害剤の開発が望まれている。
国際公開第ＷＯ２００５／０５１３０４号公報 国際公開第ＷＯ２００８／００６０４０号公報 国際公開第ＷＯ２００９／０８９４５３号公報
Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ．　２００５　１１８：５６７５－８ Ｃｕｒｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇｅｔｓ．　２００８　８：２７－３６ Ｎａｔｕｒｅ．　２００７　４４８：４３９－４４． Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ．　２００５　４：９７７－８６ Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ．　２０１０　９：１９５６－６７ Ｒｈｏｄｅｓ　Ｎ　ｅｔ　ａｌ，　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２００８　６８：２３６６－７４
　本発明の課題は、強力にＡｋｔを阻害する新規化合物又はその塩を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ピペラジン誘導体を基本構造とし、ピペラジンの１位に５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オンを有し、且つピペラジンの４位にアミノプロパノンを介して特定の置換基（式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５に相当）を有する化合物群が、Ａｋｔに対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、Ａｋｔが関与する種々の疾患（特に癌）を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は以下を包含する。
［１］　下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子；Ｒａ；又は独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく；
　Ｒ３は、独立した１～３個のＲｃが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は独立した１～３個のＲｃが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基であり；
　Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子；Ｒａ；Ｒａ、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく；Ｒ６は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル基であるか、あるいは、Ｒ６は、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく；
　Ｒａは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり；、
　Ｒｂは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり；、
　Ｒｃは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。
　ただし、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である場合を除く。］
で表される、化合物又はその塩。
［２］　Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子又は独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成する、［１］の化合物又はその塩。
［３］　Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又はハロゲン原子、及び独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基である、［１］又は［２］の化合物又はその塩。
［４］　Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子；Ｒａ、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよい、［１］～［３］のいずれかの化合物又はその塩。
［５］　Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ３が、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、Ｒ４が、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和複素環基を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい、［１］～［４］のいずれかの化合物又はその塩。
［６］　Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ３が、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、Ｒ４が、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり、Ｒ６が、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい、［１］～［５］のいずれかの化合物又はその塩。
［７］　以下の化合物群から選択されるものである、［１］～［６］のいずれかの化合物又はその塩：　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
　４－（４－（（Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
　４－（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－（（Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
　４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；及び
　４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン。
［８］　［１］～［７］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とするＡｋｔ阻害剤。
［９］　［１］～［７］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
［１０］　［１］～［７］のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
　本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2011-236355号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
　本発明によれば、Ａｋｔ阻害剤として有用な上記式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＡｋｔ阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、Ａｋｔが関与する疾患、例えば癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
　本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、ピペラジン骨格の１位に５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オンを有し、さらにその４位にアミノプロパノンを介して特定の置換基（式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５に相当）を有することを特徴とした化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。
　本願明細書において「ハロゲン原子」としては、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数２～６の直鎖状若しくは分枝状のアルケニル基を示し、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含む炭素数２～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキニル基を示し、具体的にはエチニル基、２－プロピニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基」とは、前記のＣ１－Ｃ６アルキル基の１個～全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基であり、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」とは、炭素数３～１０の単環式若しくは多環式のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカリル基、アダマンチル基等が挙げられる。
　本願明細書において「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」とは、炭素数６～１４の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基であり、具体的にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　本願明細書において「４～１０員の飽和複素環基」とは、４～１０員の単環式若しくは多環式の完全飽和の複素環基であり、具体的にはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
　本願明細書において「４～１０員の不飽和複素環基」とは、４～１０員の単環式若しくは多環式の完全不飽和又は部分飽和の複素環基であり、具体的には完全不飽和の不飽和複素環基としてはイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられ、部分飽和の不飽和複素環基としてメチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
　本願明細書におけるＲａは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基である。
　本願明細書におけるＲｂは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。
　本願明細書におけるＲｃは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子；Ｒａ；又は独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成する。
　式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で表される「独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、前述のＣ１－Ｃ６アルキル基が例示でき、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で表される「独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」におけるＲａとしては、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲａの個数は無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で表される「Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）」における「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」としては、前述のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基が例示でき、好ましくはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で表される「Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）」におけるＲｂとしては、好ましくはハロゲン原子である。ここでＲｂの個数は無置換又は１～３個が好ましく、無置換が特に好ましい。
　好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子；又は独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成する。
　より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成する。
　より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれか一方が水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成する。
　より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成する。
　特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、いずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ３は、独立した１～３個のＲｃが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は独立した１～３個のＲｃが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ３で表される「独立した１～３個のＲｃが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」としては、前述のＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基が例示でき、好ましくはＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、特に好ましくはフェニル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ３で表される「独立した１～３個のＲｃが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」におけるＲｃとしては、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくはハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び４～１０員の不飽和複素環基であり、特に好ましくはハロゲン原子である。ここでＲｃの個数は無置換又は１～３個が好ましく、１～３個が特に好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ３で表される「独立した１～３個のＲｃが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基」における「４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基」としては、前述の４～１０員の飽和複素環基又は４～１０員の不飽和複素環基が例示でき、好ましくは４～１０員の不飽和複素環基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の単環式又は二環式の不飽和複素環基であり、より好ましくはチエニル基、ピリジル基、又はメチレンジオキシフェニル基であり、特に好ましくはチエニル基又はメチレンジオキシフェニル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ３で表される「独立した１～３個のＲｃが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基」におけるＲｃとしては、好ましくはハロゲン原子、及び独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはハロゲン原子、及び１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり、特に好ましくはハロゲン原子である。ここでＲｃの個数は無置換又は１～３個が好ましく、１～３個が特に好ましい。
　好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又はハロゲン原子、及び独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基である。
　より好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン原子、シアノ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又はハロゲン原子、及び１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基である。
　より好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基である。
　より好ましくは、Ｒ３は、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基である。
　特に好ましくは、Ｒ３は、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基；、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいチエニル基又はメチレンジオキシフェニル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子；Ｒａ；Ｒａ、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル基であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよい。
ただし、本発明においては、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である場合を除く。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「Ｒａ、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、前述のＣ１－Ｃ６アルキル基が例示でき、好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくはイソプロピル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」の置換基である「独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基」としては、好ましくはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」の置換基である「独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」としては、好ましくは１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、より好ましくは１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基であり、特に好ましくは１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいフェニル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」の置換基である「独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基」としては、好ましくは４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基」における「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」としては、前述のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基が例示でき、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はアダマンチル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基」におけるＲｂとしては、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、特に好ましくはＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。ここでＲｂの個数は無置換又は１～３個が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基」としては、好ましくはＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基であり、より好ましくはフェニル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基」における「４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基」としては、前述の４～１０員の飽和複素環基又は４～１０員の不飽和複素環基が例示でき、好ましくは４～１０員の飽和複素環基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式の飽和複素環基であり、特に好ましくはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、又はテトラヒドロピラニル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）」における「４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基」としては、前述の４～１０員の飽和複素環基又は４～１０員の不飽和複素環基が例示でき、好ましくは４～１０員の飽和複素環基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員の単環式又は二環式の飽和複素環基であり、特に好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アザスピロ［３．３］ヘプタニル基、モルホリノ基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ４及びＲ５で表される「Ｒ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）」におけるＲｂとしては、好ましくはハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。ここでＲｂの個数は無置換又は１～３個が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ６で表される「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、前述のＣ１－Ｃ６アルキル基が例示でき、好ましくはメチル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ６で表される「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、前述のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が例示でき、好ましくはメトキシ基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ５及びＲ６で表される「Ｒ５及びＲ６が一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）」における「４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基」としては、前述の４～１０員の飽和複素環基又は４～１０員の不飽和複素環基が例示でき、好ましくは４～１０員の飽和複素環基であり、より好ましくはＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式の飽和複素環基であり、特に好ましくはピロリジニル基である。
　式（Ｉ）中、Ｒ５及びＲ６で表される「Ｒ５及びＲ６が一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）」におけるＲｂとしては、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基である。ここでＲｂの個数は１～３個が好ましい。
　好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子；Ｒａ、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよい。Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよい。ただし、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である場合を除く。
　より好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、及び１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ２－Ｃ６アルキニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよい）を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい。ただし、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である場合を除く。
　より好ましくは、Ｒ４は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和複素環基を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい。
　特に好ましくは、Ｒ４は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５は、１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい。
　本発明化合物としては、式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子又は独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく、
　Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又はハロゲン原子、及び独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、
　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子；Ｒａ、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５それらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成していてもよい化合物が好ましく（ただし、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である場合を除く）、
　Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成してもよく、
　Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又はハロゲン原子、及び１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、
　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基、及び１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；Ｃ２－Ｃ６アルキニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよい）を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい化合物がより好ましく（ただし、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である場合を除く）、
　Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成してもよく、
　Ｒ３が、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、
　Ｒ４が、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和複素環基を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい化合物がより好ましく、
　Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成してもよく、
　Ｒ３が、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、
　Ｒ４が、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
　Ｒ５が、１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり、Ｒ６が、水素原子であるか、あるいは、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい化合物が特に好ましい。
　具体的な本発明化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
　好適な本発明化合物としては以下のものが例示できる：
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
４－（４－（（Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
４－（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－（（Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン。
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、ＰＧ１及びＰＧ２は、保護基を示す。］
　（工程１）本工程は、式（ＩＩ）で表される化合物と１－ＰＧ２－ピペラジンとのＳＮＡｒ反応により、式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　ＰＧ１及びＰＧ２は、慣用されるアミノ基の保護基であれば、特に制限されないが、ＰＧ１としては２，４，６－トリメトキシベンジル基、２，４－ジメトキシベンジル基又は４―メトキシベンジル基が好ましく、ＰＧ２としてはＢｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基、又は４－メトキシベンジル基が好ましい。
　本工程は、通常、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１－ＰＧ２－ピペラジンを０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル用いて行われる。
　本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは８０℃ないし１８０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１０時間である。
　このようにして得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程２）本工程は、式（ＩＩＩ）で表される化合物の脱保護反応により、式（ＩＶａ）で表される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドＮ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－７８℃ないし２００℃、好ましくは８０℃ないし１６０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１０時間である。
　また、上記反応は必要に応じてカチオンスカベンジャーを用いることができる。ここでカチオンスカベンジャーとしては、アニソールが例示できる。
　このようにして得られる式（ＩＶａ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、それぞれＲ１及びＲ２であるが、ともにＨである場合を除く。ＰＧ１、ＰＧ２は、前記と同義である。］
　（工程３）本工程は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を塩基及びアルキル化剤で処理し、アルキル化反応により式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
　本工程において用いられるアルキル化剤は、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂを導入できるものであれば特に限定されないが、ヨードメタン、ヨードエタン、１，２－ジブロモエタン、１，３－ジブロモプロパン、１，４－ジブロモブタン等が例示できる。
　本工程は、通常、式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、塩基を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル、アルキル化剤を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－７８℃ないし溶媒の還流温度、好ましくは０℃ないし室温である。
　反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。
　なお、塩基及びアルキル化剤の添加の順番は、導入するＲ１ｂ及びＲ２ｂに応じて適宜調節される。
　このようにして得られる式（Ｖ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程４）本工程は、式（Ｖ）で表される化合物の脱保護反応により、式（ＩＶｂ）で表される化合物を製造する工程である。なお、本工程の反応条件は、工程２と同様である。
　このようにして得られる式（ＩＶｂ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒはアルキル基あるいはベンジル基、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。ＰＧ３は、保護基を示す。］
　（工程５）本工程は、式（ＶＩ）で表される化合物を公知のエステル化反応により式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、例えば、メタノール、エタノール等の適当なアルコール中又は当該アルコールとクロロホルム、ＴＨＦ等の反応に支障のない適当な溶媒との混合溶媒中、濃硫酸等の適当な酸触媒あるいは、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ，Ｎ-ジメチル－４－アミノピリジン等の適当な縮合剤を用いたエステル化反応、または、ＴＨＦ，ＤＭＦ等の適当な溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジメチル－４－アミノピリジン等の適当な塩基存在下、ヨードメタン、ブロモエタン、臭化ベンジル等の適当なアルキル化剤を用いたエステル化反応にて例示することができる。
　このようにして得られる式（ＶＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程６）本工程は、式（ＶＩＩ）で表される化合物のメチレン化反応により、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程において用いられるメチレン化剤は、例えばホルムアルデヒド、１，３，５－トリオキサン、パラホルムアルデヒド等が例示できる。
　本工程において用いられる塩基は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基が例示できる。
　本工程において用いられる添加剤は、テトラブチルアンモニウムヨージド等の４級アンモニウム塩等が例示できる。
　本工程は、通常、式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して、アルキル化剤を０．５モルないし２０モル、好ましくは１ないし１０モル、塩基を０．５モルないし１０モル、好ましくは１ないし５モル、添加剤を０．００１モルないし５モル、好ましくは０．０１モルないし１モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは室温ないし還流温度である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは３０分ないし２４時間である。
　このようにして得られる式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程７）本工程は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＸ）で表される化合物を反応させることにより、式（Ｘ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、通常、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、式（ＩＸ）で表される化合物を１モルないし１００モル、好ましくは１ないし５モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１２時間である。
　このようにして得られる式（Ｘ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程８）本工程は、式（Ｘ）で表される化合物のアミノ基に保護基を導入し、式（ＸＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、一般的なアミノ基の保護反応を適用することができる。
　ＰＧ３は、慣用されるアミノ基の保護基であれば、特に制限されないが、Ｂｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基、又は４－メトキシベンジル基が好ましい。
　本工程において用いられる試薬は、例えば二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル等が例示できる。
　このようにして得られる式（ＸＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程９）本工程は、式（ＸＩ）で表される化合物を塩基を用いて加水分解することにより、式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程において用いられる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が例示できる。本工程は、通常、式（ＸＩ）で表される化合物１モルに対して、塩基を０．１モルないし５０モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１２時間である。
　このようにして得られる式（ＸＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｒ７はアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、前記と同義である。］
　（工程１０）本工程は、式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を反応させることにより、式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、例えば、ピバロイルクロリド等を用いて、式（ＶＩ）で表される化合物を公知の手法で混合酸無水物へ変換した後、ｎ－ブチルリチウム等の塩基で処理した式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と反応し、式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、通常、式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を０．２モルないし５モル、好ましくは０．５モルないし２モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－１００℃ないし室温℃、好ましくは－７０℃ないし室温である。
　反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１時間である。
　このようにして得られる式（ＸＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程１１）本工程は、式（ＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＶ）で表される化合物を反応させることにより、式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、通常、式（ＸＩＶ）で表される化合物１モルに対して、式（ＸＶ）で表される化合物を０．５モルないし５モル、好ましくは０．７ないし２モル用いて行われる。
　本工程において用いられるルイス酸は、例えばチタニウム（ＩＶ）クロリド等が例示できる。
　本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示できる。
　本工程における試薬添加の順番は、式（ＸＩＶ）で表される化合物にルイス酸、塩基そして最後に式（ＸＶ）で表される化合物の順が好ましい。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－１００℃ないし室温、好ましくは－５０℃ないし０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。
　このようにして得られる式（ＸＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程１２）本工程は、式（ＸＶＩ）で表される化合物を加水分解することにより、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、例えば、水酸化リチウムと過酸化水素水を用いた公知のＥｖａｎｓの不斉補助基の脱保護反応等を適用することができる。
　このようにして得られる式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｒ４及びＲ６は、前記と同義である。Ｒ3aは、ハロゲン原子で置換された芳香族炭化水素基又は飽和若しくは不飽和複素環基であり、Ｒ3ｂは、シアノ基で置換された芳香族炭化水素基又は飽和若しくは不飽和複素環基である。］
　（工程１３）本工程は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物をシアノ化反応により式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
　本反応は、例えばパラジウム触媒の存在下若しくは非存在下に、適当な溶媒中、シアノ化合物と２０℃から２００℃の範囲内で、必要であればマイクロウェーブを用いて加熱することで行うことができる。
　使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）を挙げることができる。
　使用しうるパラジウム触媒の量は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．００１～１モルの範囲内が適当である。
　必要であればパラジウムのリガンドとして、４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェ二ル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルなどを用いることができる。
　使用しうるシアノ化合物としては、シアン化亜鉛（II）、シアン化銅（I）、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムを挙げることができる。
　使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセ卜アミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応時聞は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒ3a、Ｒ４及びＲ６は、前記と同義である。Ｒ3cは、芳香族炭化水素基又は飽和若しくは不飽和複素環基で置換された芳香族炭化水素基又は飽和若しくは不飽和複素環基である。］
　（工程１４）本工程は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物をクロスカップリング反応により式（ＸＸ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、例えば、公知の鈴木カップリング反応、Ｃｕを触媒としたＵｌｌｍａｎｎ反応や Ｇｏｌｄｂｅｒｇ反応、ＢｕｃｈｗａｌｄやＨａｒｔｗｉｇらによって報告されているパラジウム触媒存在下でのアリールハライドとアミン類からの芳香族アミン合成法等を適用することができる。
　このようにして得られる式（ＸＸ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は前記と同義である。Ｒ８は低級アルキル基である（２個のＲ８が結合する酸素原子と一緒になって環を形成してもよい（環上には置換基を有しても良い)。Ｘはハロゲン原子であり、Ａｒは芳香族炭化水素基又は不飽和複素環基である。］
（工程１５）本工程は、式（ＸＸＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を反応させることにより式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本反応は、通常、金属触媒の存在下、不活性溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。
　金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。
　必要であればパラジウムのリガンドとして、トリフェニルホスフィン、トリス（オルト－トリル）ホスフィン、などの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－ジ－ｉ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピルビフェニルなどの二座配位子などを加えても良い。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。
　金属触媒の使用量としては、式（ＸＸＩ）で表される化合物に対し、例えば、０．００１～１当量、好ましくは０．０１～０．５当量である。塩基の使用量は、式（ＸＸＩ）で表される化合物に対し、１～２０当量、好ましくは１～１０当量である。
　反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。加熱にはオイルバスでの加熱に加え、マイクロウェーブ反応装置を使用しても良い。
　不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルビロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水等が用いられ、これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。
　式（ＸＸＩＩ）で表される化合物の使用量は、式（ＸＸＩ）で表される化合物に対し、例えば、１～１０当量、好ましくは１～３当量である。
　（工程１６）本工程は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＩＶ）で表される化合物とを反応させることにより式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本反応は、通常、金属触媒の存在下、不活性溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。
　金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。
　必要であればパラジウムのリガンドとして、トリフェニルホスフィン、トリス（オルト－トリル）ホスフィン、などの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリ‐イソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－ジ－ｉ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピルビフェニルなどの二座配位子などを加えても良い。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。
　金属触媒の使用量としては、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対し、例えば、０．００１～１当量、好ましくは０．０１～０．５当量である。塩基の使用量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対し、１～２０当量、好ましくは１～１０当量である。
　反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。加熱にはオイルバスでの加熱に加え、マイクロウェーブ反応装置を使用しても良い。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルビロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水等が用いられ、これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。
　式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の使用量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対し、例えば、１～１０当量、好ましくは１～３当量である。
　反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。加熱にはオイルバスでの加熱に加え、マイクロウェーブ反応装置を使用しても良い。
　（工程１７）本工程は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＸＶ）で表される化合物とを反応させることにより式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造する工程である。
本反応はケミカル　コミュニケーション、２０１１年、４７巻、６７７－６７９頁（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２０１１，４７，６７７－６７９）等に記載の方法を参考に行った。
　本反応は、通常、金属触媒の存在下、不活性溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。
　金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウムなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、（トリフルオロ酢酸）パラジウム、ジクロロパラジウム、ジクロロ（ジアセトニトリル）パラジウムなどが挙げられるが、特に（トリフルオロ酢酸）パラジウムが好ましい。
　塩基としては、銀塩を用いているが、例えば、炭酸銀、酢酸銀、酸化銀、トリフルオロ酢酸銀、銀リン酸塩などが挙げられ、好ましくは炭酸銀である。
　金属触媒の使用量としては、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対し、例えば、０．００１～１当量、好ましくは０．０１～０．５当量である。塩基の使用量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対し、１～２０当量、好ましくは１～１０当量である。
　反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。加熱にはオイルバスでの加熱に加え、マイクロウェーブ反応装置を使用しても良い。
　不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルビロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水等が用いられ、これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましくはジメチルスルホキシドである。
　式（ＸＸＶ）で表される化合物の使用量は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物に対し、例えば、１～１０当量、好ましくは１～３当量である。
　（工程１８）本工程は、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の脱保護反応により、式（ＸＸ）で表される化合物を製造する工程である。なお、本工程の反応条件は、工程１２と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記と同義である。］
　（工程１９）本工程は、式（ＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物のカップリング反応により、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、通常、式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル用いて行われる。
　本工程において用いられる縮合剤は、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が例示できる。
　本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－７８℃ないし溶媒の２００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１０時間である。
　このようにして得られる式（Ｉ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、前記と同義である。ＰＧ４は保護基を示す。］
　（工程２０）本工程は、式（ＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物のカップリング反応により、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、通常、式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を０．５モルないし５モル、好ましくは１ないし２モル用いて行われる。
　ＰＧ４は、慣用されるアミノ基の保護基であれば、特に制限されないが、Ｂｏｃ基、ベンジルオキシカルボニル基、又は４－メトキシベンジル基が好ましい。
　本工程において用いられる縮合剤は、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が例示できる。
　本工程において用いられる塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－７８℃ないし溶媒の２００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１０時間である。
　このようにして得られる式（ＸＸＩＸ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程２１）本工程は、式（ＸＸＩＸ）で表される化合物のアミンの保護基の脱保護反応により、式（Ｉa）で表される化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＡｒは前記と同義である。］
　（工程２２）本工程は、式（Ｉｂ）で表される化合物と式（ＸＸＸ）で表される化合物とを反応させることにより式（Ｉｃ）で表される化合物を製造する工程である。
　本反応は、通常、金属触媒の存在下、不活性溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。
　金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、２価のパラジウム、０価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。
　必要であればパラジウムのリガンドとして、トリフェニルホスフィン、トリス（オルト－トリル）ホスフィン、などの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリ‐イソプロピル‐１，１’‐ビフェニル、２－ジ－ｉ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピルビフェニルなどの二座配位子などを加えても良い。
　塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。
　金属触媒の使用量としては、式（Ｉｂ）で表される化合物に対し、例えば、０．００１～１当量、好ましくは０．０１～０．５当量である。塩基の使用量は、式（Ｉｂ）で表される化合物に対し、１～２０当量、好ましくは１～１０当量である。
　反応温度は、通常、室温から溶媒の還流温度にて実施することができる。加熱にはオイルバスでの加熱に加え、マイクロウェーブ反応装置を使用しても良い。
　不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルビロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水等が用いられ、これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。
　式（ＸＸＸ）で表される化合物の使用量は、式（Ｉｂ）で表される化合物に対し、例えば、１～１０当量、好ましくは１～３当量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記と同義である。］
　（工程２３）本工程は、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物の酸性条件による脱保護反応により、式（Ｉｄ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程において用いられる酸は、例えばＴＦＡ等が例示できる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－５０℃ないし室温、好ましくは－２０℃ないし室温である。
　反応時間は、通常、１０分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし３時間である。
　このようにして得られる式（Ｉｄ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程２４）本工程は、式（Ｉｄ）で表される化合物のアルデヒド若しくはケトンとの還元的アミノ化反応により、式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、通常、式（Ｉｄ）で表される化合物１モルに対して、アルデヒド若しくはケトンを０．５モルないし２０モル、好ましくは１ないし５モル用いて行われる。
　本工程において用いられる還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が例示できる。
　本工程において用いられる酸は、例えば酢酸、ギ酸、フロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の力ルボン酸類、塩酸等の鉱酸類、塩化亜鉛等のルイス酸等が例示できる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし５０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
　本工程は、反応条件によりモノアルキル体若しくはジアルキル体の選択的な製造が可能である。
　このようにして得られる式（Ｉ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＸは、前記と同義である。ｎは１～４を示す。］
　（工程２５）本工程は、式（１ｄ）で表される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物と、２０℃から２００℃で、必要であればマイクロウェーブを用いて、反応させることにより式（Ｉｅ）で表される化合物を合成する工程である。
　使用しうる塩基は、例えば、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リチウムジイソフロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、などを挙げることができる。
　使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセ卜アミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセ卜ニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
　反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１から２４時間の範囲内が適当である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、前記と同義である。Ｒ９は、水素、及び任意の置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。］
　（工程２６）本工程は、式（Ｉａ）で表される化合物を、溶媒中で１～１０当量、好ましくは２～３当量の酸の存在下、１～１０当量、好ましくは２～４当量の水素化ホウ素化合物、および１～１０当量、好ましくは１～２当量の式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、式（Ｉｆ）で表される化合物を製造する工程である。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール等を単独で、またはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノール及びエタノールが好ましい。
　酸としては、例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の力ルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
　水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
　さらに反応溶液に塩化亜鉛などの添加物を加えても良い。
　反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは２０℃から２００℃で、通常０．５時間から２４時間行われる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同義である。］
　（工程２７）本工程は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を塩基を用いて加水分解することにより、式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程において用いられる塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が例示できる。本工程は、通常、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、塩基を０．１モルないし５０モル、好ましくは１ないし３モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１２時間である。
　このようにして得られる式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程２８）本工程は、式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と式（ＩＶ）で表される化合物のカップリング反応により、式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を製造する工程である。なお、本工程の反応条件は、工程１９と同様である。
　このようにして得られる式（ＸＸＸＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
　（工程２９）本工程は、式（ＸＸＸＶ）で表される化合物と式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を反応させることにより、式（Ｉｇ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、通常、式（ＸＸＸＶ）で表される化合物１モルに対して、式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を１モルないし１００モル、好ましくは１ないし５モル用いて行われる。
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、等又はその混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、－２０℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
　反応時間は、通常、１０分ないし３日間、好ましくは１時間ないし１２時間である。
　このようにして得られる式（Ｉｇ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
　なお、上記製造法１～１４において、式（ＩＩ）で表される化合物は、文献記載の方法（ＵＳ２０１００１２０８０１）若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。式（ＸＶ）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ２００９／０８９４５３）若しくはこれらの方法に準じる方法、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＩ）、式（ＸＸＶＩＩ）、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ２００９／００６５６７及びＷＯ２００８／００６０３９若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
　なお、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等の保護基については、どの工程においても保護及び除去反応を適宜組み合わせて行うことができる。
　なお、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等の保護基については、どの工程においても保護及び除去反応を適宜組み合わせて行うことができる。
　上記製造法１～１４において、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。
　「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基等が好ましい。
　「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
　「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２－トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基；等が好ましい。
　「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
　保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム－炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
　本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、いずれかの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
　本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、重水素、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
　本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
　本発明化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は、優れたＡｋｔ阻害活性を有する。本明細書において「Ａｋｔ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＡｋｔを含み、好ましくはヒトＡｋｔである。また、「Ａｋｔ」には、複数のアイソフォームが含まれ、例えば、ＡｋｔがヒトＡｋｔである場合には、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３が含まれる。本発明化合物又はその塩は、これらアイソフォームの少なくとも一種、好ましくは二種以上、さらに好ましくは三種以上、より好ましくは全てのアイソフォームに対する阻害活性を有する。Ａｋｔに対する本発明化合物の阻害活性は、当該分野において公知である一般的な定法によって測定することができる（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３８５，ｐｐ３９９－４０８（２００５）及びＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．ｖｏｌ．６８，ｐｐ２３６６－２３７４（２００８））。
　また、本発明化合物又はその塩は、その優れたＡｋｔ阻害活性により、Ａｋｔが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「Ａｋｔが関与する疾患」とは、Ａｋｔの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、癌、自己免疫疾患、マクログロブリン血症等が挙げられるが、これらに限定はされない。対象となる癌は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、またはバイオタージ社製ＨＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨまたはバイオタージ社製ＫＰ－ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４または和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、又はＭｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。
　またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＳＱＤを用いて下記条件にて測定した。
カラム：Ａｃｇｕｉｔｙ　ＢＥＨ　Ｃ１８．１Ｘ５０ｍｍ，１．７μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント（ｔａｂｌｅ　１）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）　　Ｗａｔｅｒ　　　Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０　　　　　　　　　　９５　　　　　　　５
０．１　　　　　　　　９５　　　　　　　５
１．１　　　　　　　　５　　　　　　　　９５
２．０　　　ＳＴＯＰ
　また、逆相分取ＨＰＬＣ精製は下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，３０Ｘ５０ｍｍ，５μｍ
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）
インジェクション量：１．０ｍＬ
　略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｄｔ：ダブル　トリプレット
ｔｄ：トリプル　ダブレット
ｔｔ：トリプル　トリプレット
ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット
ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット
ｄｔｄ：ダブル　トリプル　ダブレット
ｔｄｄ：トリプル　ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：１‐メチル‐２‐ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
ＷＳＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
［参考例Ａ］
４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　ＵＳ２０１０－０１２０８０１に記載されている方法に準じて合成した４－クロロ－７－（２，４－ジメトキシベンジル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン　１０．０ｇ、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート　６．３９ｇのＤＭＳＯ溶液（５０ｍｌ）に、トリエチルアミン（９．５７ｍｌ）を加え、反応液を１００℃にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを淡桃色固体として得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート　２．１６ｇのＴＦＡ溶液（２５ｍｌ）に、アニソール（１ｍｌ）を加えた後、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、１４０℃にて１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、水溶液とした後、ジエチルエーテルにて洗浄し、水溶液を減圧濃縮することで、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を紫色固体として得た。
［参考例Ｂ］
５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　参考例Ａ（工程１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート　５８０ｍｇのＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、ヨードメタン（１ｍｌ）を加えた後、反応液を撹拌しながら、１Ｍ－ヘキサメチルジシラザンリチウム　ＴＨＦ溶液（１．２４ｍｌ）を滴下した後、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを淡黄色アモルファスとして得た。
　（工程２）　参考例Ａ（工程２）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡紫色固体として得た。
［参考例Ｃ］
５－エチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
（工程１）　１．０９Ｍ－ヘキサメチルジシラザンナトリウム　ＴＨＦ溶液（１．６６ｍｌ）を参考例Ａ（工程１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート　７０９ｍｇとヨードメタン（２４１μｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（２ｍｌ）に窒素雰囲気下０℃で徐々に滴下添加した後、徐々に室温まで昇温し、室温で２時間半撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（２００μｌ）を加え、さらに１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）加えて室温で１時間半撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で１回、塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１回目の展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル　２回目の展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを白色アモルファスとして得た。
　（工程２）　参考例Ａ（工程２）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－エチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色固体として得た。
［参考例Ｄ］
５，５－ジメチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　１．０９Ｍ－ヘキサメチルジシラザンナトリウム　ＴＨＦ溶液（２．０６ｍｌ）を参考例Ａ（工程１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート　４０３ｍｇとヨードメタン（２１４μｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（２ｍｌ）に窒素雰囲気下－７８℃で徐々に滴下添加した後、徐々に室温まで昇温し、４０分間加熱還流した。さらに０℃にてヨードメタン（１０７μｌ）と１．０９Ｍ－ヘキサメチルジシラザンナトリウム　ＴＨＦ溶液（１．０３ｍｌ）を追加し、すぐに室温に昇温し、１５分撹拌した後に塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを淡桃色アモルファスとして得た。
　（工程２）　参考例Ａ（工程２）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－５，５－ジメチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。
［参考例Ｅ］
４’－（ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
　（工程１）　水素化ナトリウム（４５％流動パラフィン添加）２９ｍｇを参考例Ａ（工程１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート３１５ｍｇのＤＭＦ撹拌溶液（３ｍｌ）に窒素雰囲気下室温で徐々に加えた。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した後、ジブロモエタン（６４μｌ）を室温で滴下添加した。さらに室温で１時間撹拌した後、水素化ナトリウム（４５％流動パラフィン添加）　２９ｍｇを加え、８０℃で２時間半撹拌した。塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７’－（２，４－ジメトキシベンジル）－６’－オキソ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色アモルファスとして得た。
　（工程２）　参考例Ａ（工程２）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７’－（２，４－ジメトキシベンジル）－６’－オキソ－６’，７’－ジヒドロスピロ　［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色固体として得た。
［参考例Ｆ］
４’－（ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
（工程１）　水素化ナトリウム（４５％流動パラフィン添加）２９ｍｇを参考例Ａ（工程１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート　３１５ｍｇのＤＭＦ撹拌溶液（３ｍｌ）に窒素雰囲気下室温で徐々に加えた。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した後、ジブロモブタン（１９９μｌ）を室温で滴下添加し、さらに室温で１時間半撹拌した。塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７’－（２，４－ジメトキシベンジル）－６’－オキソ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを白色アモルファスとして得た。
　（工程２）　参考例Ａ（工程２）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに、上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（７’－（２，４－ジメトキシベンジル）－６’－オキソ－６’，７’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。
［参考例Ｇ－１］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）プロパン酸
　（工程１）　ＷＳＣ　５．１０ｇを３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸　５．４０ｇとジメチルアミノピリジン　８９ｍｇのクロロホルム（２０ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）の溶液に窒素雰囲気下０℃で徐々に添加した後、３０分後に昇温し、２３時間室温にて撹拌した。希釈炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチしクロロホルム層を分離した後に、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で１回、塩化アンモニウム水溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮し、エチル　３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニルアセテートの粗生成物を淡黄色油状物質として得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたエチル　３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニルアセテート　３．２０ｇ、ホルムアルデヒド　９８０ｍｇ、炭酸カリウム　４．８５ｇとテトラブチルアンモニウムヨージド　１７０ｍｇをトルエン（１８ｍｌ）に室温で懸濁させ、６０℃で３時間撹拌した。懸濁液をジエチルエーテルで希釈し濾過した。濾液を水で１回、５０％飽和食塩水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮し、エチル　２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）アクリレートのトルエン溶液を淡黄色油状物質として得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたエチル　２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）アクリレートのトルエン溶液　３．６ｇをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、イソプロピルアミン（７８０μｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、減圧濃縮し、エチル　２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノエートの粗生成物を無色油状物質として得た。
　（工程４）　上記工程３で得られた粗製のエチル　２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノエート　０．９１ｇをクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　７２０ｍｇで室温にて処理した。室温にて６時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、エチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）プロパノエートを無色油状物質として得た。
　（工程５）　上記工程４で得られたエチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）プロパノエート　５７５ｍｇをＴＨＦ（２ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温にて５Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（３００μｌ）で処理した。混合物を室温にて４０分撹拌した後、水溶液をｐＨが２～３になるまで１Ｍ－塩酸にて処理し、次いでクロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－２］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、４－トリフルオロメチルフェニル酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－３］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、３，４－ジクロロフェニル酢酸を用いることにより、表題化合物を無色固体物質として得た。
［参考例Ｇ－４］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、３－フルオロ－４－クロロフェニル酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－５］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、３，４－ジフルオロフェニル酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－６］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（ナフタレン－２－イル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、２－（ナフタレン－２－イル）酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－７］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、２－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－８］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１（工程２～５）に準じ、エチル　２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）アセテートの代わりに、ＷＯ２００６／１１４２１３に記載されている方法に準じて合成したエチル　２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセテートを用いることにより、表題化合物を無色固体物質として得た。
［参考例Ｇ－９］
２－（４－ブロモフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、４－ブロモフェニル酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－１０］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－１１］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（２－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、２－クロロフェニル酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｇ－１２］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－１に準じ、３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル酢酸の代わりに、３－フルオロ－４－クロロフェニル酢酸を用い、イソプロピルアミンの代わりに、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールを用いることにより、表題化合物を無色固体物質として得た。
［参考例Ｈ－１］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　（工程１）　イソプロピルアミン　２０．６ｇと炭酸水素ナトリウム　３５．１ｇを１，４－ジオキサン（３５０ｍｌ）と水（３５０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　７０．０ｇで室温にて処理した。室温にて１５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈後、水で一回、飽和食塩水で一回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え２時間攪拌した。得られた白色固体を濾取後、ヘキサンにて洗浄し、得られた固体を減圧乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチル　イソプロピルカーバメートを白色固体として得た。
　（工程２）　水素化ナトリウム（４５％流動パラフィン添加）１１．０ｇのＤＭＦ（１００ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下室温で上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　イソプロピルカーバメート　１９．８ｇを徐々に加え、室温で２時間撹拌した後、０℃にてクロロメチルメチルエーテル（１４．４ｍｌ）を滴下添加し、さらに室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を砕いた氷を入れた塩化アンモニウム水溶液中に注いだ後、酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で１回抽出し、水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　イソプロピル（メトキシメチル）カーバメートを無色油状物質として得た。
　（工程３）　ＷＯ２００９／０８９４５３に記載されている方法に準じ、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン－２－オンの代わりに、ＷＯ２００９／０８９３５９に記載されている方法に準じて合成した（Ｒ）－４－ベンジル－３－（２－（４－クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン－２－オンを用い、さらに、ｔｅｒｔ－ブチル　（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）（メトキシメチル）カーバメートの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　イソプロピル（メトキシメチル）カーバメートを用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－クロロフェニル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートを無色固体物質として得た。
　（工程４）　ＷＯ２００９／０８９４５３に記載されている方法に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－オキソプロピル）（（１ｒ，４Ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）カーバメートの代わりに、上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－クロロフェニル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｈ－２］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｈ－１に準じ、イソプロピルアミンの代わりに、２－メトキシエタンアミンを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｈ－３］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｈ－１に準じ、イソプロピルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｈ－４］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｈ－１に準じ、イソプロピルアミンの代わりに、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－アミンを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｈ－５］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｈ－１に準じ、イソプロピルアミンの代わりに、４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミンを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｈ－６］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｈ－１に準じ、イソプロピルアミンの代わりに、３，３－ジフルオロシクロブタンアミンを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｈ－７］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－フルオロシクロペンチル）アミン）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｈ－１に準じ、イソプロピルアミンの代わりに、（１Ｓ，３Ｒ）－３－フルオロシクロペンタンアミンを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｈ－８］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｈ－１に準じ、イソプロピルアミンの代わりに、１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－アミンを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｈ－９］
（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸
　参考例Ｈ－１に準じ、イソプロピルアミンの代わりに、１－アダマンタンアミンを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｉ－１］
（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロパン酸
　（工程１）　ＷＯ２００９／００６５６７に記載されている方法に準じ、２－（４－クロロフェニル）酢酸の代わりに、２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）酢酸を用いることにより、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アセチル）オキサゾリジン－２－オンを無色油状物質として得た。
　（工程２）　参考例Ｈ－１（工程３）に準じ、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（２－（４－クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン－２－オンの代わりに、上記工程１で得られた（Ｒ）－４－ベンジル－３－（２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アセチル）オキサゾリジン－２－オンを用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートを白色アモルファスとして得た。
　（工程３）　参考例Ｈ－１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－クロロフェニル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｉ－２］
（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）プロパン酸
　参考例Ｉ－１に準じ、２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）酢酸の代わりに、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｊ－１］
（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパン酸
　（工程１）　参考例Ｉ－１（工程１～２）に準じ、２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）酢酸の代わりに、２－（４－ブロモフェニル）酢酸を用いることにより、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（２－（４－ブロモフェニル）アセチル）オキサゾリジン－２－オンを無色結晶として得た。
　（工程２）　参考例Ｈ－１（工程１～３）に準じ、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（２－（４－クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン－２－オンの代わりに、上記工程１で得られた（Ｒ）－４－ベンジル－３－（２－（４－ブロモフェニル）アセチル）オキサゾリジン－２－オンを用い、イソプロピルアミンの代わりに、１－アダマンタンアミンを用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－ブロモフェニル）－３－オキソプロピル）カーバメートを無色結晶として得た。
　（工程３）　参考例Ｈ－１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－クロロフェニル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－ブロモフェニル）－３－オキソプロピル）カーバメートを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
［参考例Ｊ－２］
（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
　参考例Ｊ－１に準じ、２－（４－ブロモフェニル）酢酸の代わりに、２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
［参考例Ｊ－３］
（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロパン酸
　参考例Ｊ－１に準じ、２－（４－ブロモフェニル）酢酸の代わりに、２－（５－クロロチオフェン－２－イル）酢酸を用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｋ］
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－シアノフェニル）プロパン酸
　参考例Ｇ－９にて合成した２－（４－ブロモフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）プロパン酸　３８ｍｇ、シアン化亜鉛　２１ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　２０ｍｇをＤＭＦ（１．５ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下９０℃で１８時間撹拌した。室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　２０ｍｇを追加した後、さらに窒素雰囲気下９０℃で２３時間撹拌した。室温にてｐＨが約９になるまで１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、クロロホルムと酢酸エチルで１回ずつ洗浄した。水層を１０％リン酸水溶液処理しｐＨを約２とし、クロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｌ］
（Ｓ）－２－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）プロパン酸
　アルゴン雰囲気下、ビス（１，１－ジメチルエチル）［３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリス（１－メチルエチル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］　ホスフェン　３４ｍｇとトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）　２７ｍｇにトルエン（１ｍｌ）と１，４－ジオキサン（０．２ｍｌ）を加えた後、マイクロウェーブ反応装置中、１２０℃にて３分間撹拌した。得られた反応液を、アルゴン雰囲気下、参考例Ｈ－１にて合成した（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸　２００ｍｇ、１，２，３－トリアゾ－ル　４９ｍｇ、リン酸三カリウム　３７３ｍｇへ加えた後、マイクロウェーブ反応装置中、１２０℃にて５時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した後、セライトろ過した。得られたろ液に１Ｎ－塩酸（３．６ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
［参考例Ｍ］
（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２’，６’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸
　（工程１）　参考例Ｊ－１（工程２）にて得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－ブロモフェニル）－３－オキソプロピル）カーバメート　８７０ｍｇ、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン　６１４ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）　６２ｍｇ、２‐（ジシクロヘキシルホスフィノ）‐２’，４’，６’‐トリ‐イソプロピル‐１，１’‐ビフェニル　１３０ｍｇ、酢酸カリウム　４００ｍｇをジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁させ、マイクロウェーブ反応装置中、９０℃にて２時間加熱撹拌した。室温で酢酸エチルで反応液を薄めた後、金属スカベンジャー樹脂（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，　Ｓｔｒａｔｏ　ＳｐｈｅｒｅｓＴＭ　ＳＰＥ）にチャージし、酢酸エチルで溶出させた。溶出液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル）－３－オキソプロピル）カーバメートを薄茶色アモルファスとして得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル）－３－オキソプロピル）カーバメート　５００ｍｇ、２，６－ジフルオロ安息香酸　２３６ｍｇ、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）　２５ｍｇ、炭酸銀　６１８ｍｇをＤＭＳＯ（４ｍｌ）に懸濁させ、マイクロウェーブ反応装置中、１２０℃にて２時間加熱撹拌した。室温で酢酸エチルで反応液を薄めた後、セライト濾過で不要物を除去し、濾液を水で４回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（２’，６’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソプロピル）カーバメートを白色アモルファスとして得た。
　（工程３）　参考例Ｈ－１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－クロロフェニル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートの代わりに、上記工程２にて得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（２’，６’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－オキソプロピル）カーバメートを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
［参考例Ｎ］
（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（チアゾール－２－イル）フェニル）プロパン酸
　（工程１）　参考例Ｍ（工程１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル）－３－オキソプロピル）カーバメート　１８４ｍｇ、２－ブロモチアゾール（４９μｌ）、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）　２０ｍｇをトルエン（３ｍｌ）と１，４－ジオキサン（６００μｌ）の混合溶液に懸濁させ、４Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（３３８μｌ）を加えた。この反応液を８０℃にて１７時間加熱撹拌した。室温で酢酸エチルで反応液を薄めた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：１回目クロロホルム－メタノール、２回目ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－オキソ－２－（４－（チアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）カーバメートを無色オイル状物質として得た。
　（工程２）　参考例Ｈ－１（工程４）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（４－クロロフェニル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートの代わりに、上記工程１にて得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－オキソ－２－（４－（チアゾール－２－イル）フェニル）プロピル）カーバメートを用いることにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
実施例１
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　メチル　２－（４－クロロフェニル）アセテート　１．８５ｇ及びパラホルムアルデヒド　３３０ｍｇのＤＭＳＯ溶液（２０ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド　２５％メタノール溶液　２１６ｍｇを加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、１Ｎ－塩酸（１５ｍｌ）を加え有機層を分離した。水層を酢酸チルで抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、メチル　２－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパノエートを無色油状物質として得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたメチル　２－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロパノエート　１．２５ｇのクロロホルム溶液（２５ｍｌ）に、０℃でトリエチルアミン（１．７８ｍｌ）及びメタンスルホニルクロライド（０．４９７ｍｌ）を加えた後、反応液を室温で１．５時間、さらに５０℃で１５分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、メチル　２－（４－クロロフェニル）アクリレートを無色油状物質として得た。
　（工程３）　上記工程２で得られたメチル２－（４－クロロフェニル）アクリレート　７８０ｍｇのヘキサン溶液（１ｍｌ）に、１Ｎ－ＮａＯＨ水溶液（７．９２ｍｌ）加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で終夜撹拌した。反応液をヘキサン及び水で希釈し、水層に塩酸（９ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去することで、２－（４－クロロフェニル）アクリル酸を淡黄色個体として得た。
　（工程４）　参考例Ａで得られた４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩　４２５ｍｇ、上記工程３で得られた２－（４－クロロフェニル）アクリル酸　１６９ｍｇ、及びＨＡＴＵ　３９１ｍｇのＤＭＦ溶液（４ｍｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５１ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムおよび飽和食塩水で希釈し、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、４－（４－（２－（４－クロロフェニル）アクリロイル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを白色固体として得た。
　（工程５）　上記工程４で得られた４－（４－（２－（４－クロロフェニル）アクリロイル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン　１０ｍｇのＮＭＰ溶液（０．１５ｍｌ）にシクロヘキシルアミン（５０μｌ）を加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で１６０℃にて２時間撹拌させた。ＤＭＳＯを加え濾過した後、溶液を逆相分取ＨＰＬＣ（展開溶媒：水／アセトニトリル　０．１％ＴＦＡ）にて精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例２
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（ピペリジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例１（工程５）に準じ、シクロヘキシルアミンの代わりに、ピペリジンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例３
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロブチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　実施例１（工程４）に準じ、４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｂで得られた５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用いることにより、４－（４－（２－（４－クロロフェニル）アクリロイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを淡黄色アモルファスとして得た。
　（工程２）　実施例１（工程５）に準じ、４－（４－（２－（４－クロロフェニル）アクリロイル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、上記工程１で得られた４－（４－（２－（４－クロロフェニル）アクリロイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用い、シクロヘキシルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例４
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（４－フルオロベンジルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、（４－フルオロフェニル）メタンアミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例５
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミノを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例６
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例７
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（イソブチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、イソブチルアミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例８
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルメチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、シクロプロピルメチルアミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例９
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（ピペリジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、ピペリジンを用い反応を行った。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、１０％塩酸メタノール溶液を加え、溶媒留去後乾燥し、表題化合物の塩酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１０
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例９に準じ、ピペリジンの代わりに、ピロリジンを用いることにより、表題化合物の塩酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１１
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシアダマンタン－１－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、３－アミノ－１－アダマンタノールを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１２
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－モルホリノプロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、モルホリンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１３
４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチルアミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１４
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（（２－メチルブト－３－イン－２－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、２－メチルブト－３－イン－２－アミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１５
４－（４－（３－（アゼチジン－１－イル）－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、アゼチジンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１６
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、３－メトキシアゼチジンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１７
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロペンチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、シクロペンチルアミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１８
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例１９
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、ピロリジンを用いることにより、４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのエタノール溶液をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ　ｃｅｌｌ　ＡＤ－Ｈ．展開溶媒：ヘキサン／エタノール＝３／７、０．１％ジエチルアミン．分取ピーク：２３～３０分．分取サイクル：１００分）を用いて光学分割し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例２０
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、４－フルオロアゼチジンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例２１
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例２２
４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例３（工程２）に準じ、シクロブチルアミンの代わりに、（Ｒ）－３－フルオロピロリジンを用いることにより、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色油状物質として得た。
実施例２３
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
（工程１）　参考例Ｈ－１で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸　５５ｍｇ、参考例Ｂで得られた５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩　４６ｍｇ、ＨＡＴＵ　７６ｍｇをＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で２，４，６－コリジン（７８μｌ）を滴下して３時間室温で撹拌した。希釈炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で１回、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートを淡黄色アモルファスとして得た。
（工程２）　上記工程１で得たｔｅｒｔ－ブチル　（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カーバメートをクロロホルム（１ｍｌ）に溶解し、水（１０μｌ）を加え、ＴＦＡ（２００μｌ）で処理して１．５時間室温で撹拌した。水溶液をｐＨが１０になるまで１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液にて処理し、次いでクロロホルムで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例２４
４－（４－（２－（２－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－１１で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（２－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例２５
４－（４－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－１で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメチルフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例２６
４－（４－（３－（イソプロピルアミノ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－２で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例２７
４－（４－（２－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－３で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例２８
４－（４－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－４で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例２９
４－（４－（２－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－５で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例３０
４－（４－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－１２で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例３１
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００９／０８９４５３に記載されている方法にて合成した（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例３２
（Ｓ）－４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ａで得られた４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例３３
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ａで得られた４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用い、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００９／０８９４５３に記載されている方法にて合成した（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例３４
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｄで得られた５，５－ジメチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用い、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００９／０８９４５３に記載されている方法にて合成した（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例３５
４’－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｅで得られた４’－（ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用い、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００９／０８９４５３に記載されている方法にて合成した（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例３６
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（２－メトキシエチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－２で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例３７
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－（（Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００９／０８９３５９に記載されている方法にて合成した（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）－２－（４－クロロフェニル）酢酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例３８
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－３で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。表題化合物３．２７ｇをエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ－塩酸（７．１９ｍｌ）を滴下して１時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物の塩酸塩を白色アモルファスとして得た。
実施例３９
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－（（Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ａで得られた４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用い、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００９／０８９３５９に記載されている方法にて合成した（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）－２－（４－クロロフェニル）酢酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４０
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－４で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４１
４－（４－（３－（イソプロピルアミノ）－２－（ナフタレン－２－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－６で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（ナフタレン－２－イル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４２
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－５で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４３
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－６で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４４
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－フルオロシクロペンチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－７で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－フルオロシクロペンチル）アミン）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４５
４－（４－（（Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｉ－１で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４６
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｌで得られた（Ｓ）－２－（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４７
４－（４－（２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－７で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４８
（Ｓ）－４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｄで得られた５，５－ジメチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例４９
４－（４－（３－（イソプロピルアミノ）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－８で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例５０
４’－（４－（３－（イソプロピルアミノ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｆで得られた４’－（ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用い、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－２で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例５１
４－（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００８／００６０４０に記載されている方法に準じて合成した（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例５２
（Ｓ）－４’－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｆで得られた４’－（ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例５３
（Ｓ）－４’－（４－（２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００８／００６０４０に記載されている方法に準じて合成した（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロパン酸を用い、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｆで得られた４’－（ピペラジン－１－イル）スピロ［シクロペンタン－１，５’－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’（７’Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例５４
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－（（Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｄで得られた５，５－ジメチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用い、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００９／０８９３５９に記載されている方法にて合成した（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）－２－（４－クロロフェニル）酢酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例５５
４－（４－（２－（４－ブロモフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－９で得られた２－（４－ブロモフェニル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例５６
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－８で得られた（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例５７
４－（４－（３－（イソプロピルアミノ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｇ－１０で得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例５８
４－（３－（イソプロピルアミノ）－１－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾニトリル
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｋで得られた３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－シアノフェニル）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例５９
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｃで得られた５－エチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６０
（Ｓ）－４－（４－（２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、ＷＯ２００８／００６０４０に記載されている方法に準じて合成した（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロパン酸を用い、５－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、参考例Ｄで得られた５，５－ジメチル－４－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６１
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｉ－２で得られた（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）プロパン酸を用いることにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例６２
４－（４－（（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イルアミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　実施例２３（工程１）に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－９で得られた（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメートを淡黄色アモルファスとして得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメート　１７０ｍｇを塩化水素（約４ｍｏｌ／Ｌ　１，４－ジオキサン溶液）５ｍｌに溶解し、１５時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルにて希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６３
４－（４－（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　実施例２３（工程１）に準じ、（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｈ－９で得られた（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸を用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメートを淡黄色アモルファスとして得た。
　（工程２）　上記１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメート　６００ｍｇをクロロホルム（６ｍｌ）に溶解し、０℃にてＴＦＡ（３ｍｌ）を滴下添加し、さらに室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、４－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を淡黄色アモルファスとして得た。
　（工程３）　上記工程２で得られた４－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩　９０ｍｇをメタノール（６ｍｌ）に溶解し、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オン　１３７ｍｇを室温で加えた。さらに室温で塩化亜鉛　７４ｍｇと水素化シアノほう素ナトリウム　６８ｍｇを加えた。２４時間撹拌後、飽和食塩水と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６４
４－（４－（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（２，２－ジメチルシクロペンチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例６３に準じ、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、２，２－ジメチルシクロペンタノンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６５
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例６３に準じ、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサノンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６６
４－（４－（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例６３に準じ、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６７
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（オキセタン－３－イルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例６３に準じ、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、オキセタン－３－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６８
４－（４－（（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例６３に準じ、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、１－メトキシプロパン－２－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例６９
４－（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　実施例６３（工程１～２）に準じ、（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｊ－３で得られた（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロパン酸を用いることにより、４－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を淡黄色アモルファスとして得た。
　（工程２）　実施例６３（工程３）に準じ、４－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩の代わりに、上記工程１で得た４－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を用い、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例７０
４－（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（（４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例６９（工程１）で得た４－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩　６０ｍｇをメタノール（２．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３９μｌ）、４－メトキシシクロヘキサノン　１９ｍｇを室温で滴下添加した。さらに室温で塩化亜鉛　１２ｍｇと水素化シアノほう素ナトリウム　１１ｍｇを加えた。３時間撹拌後、４－メトキシシクロヘキサノン　６ｍｇ、塩化亜鉛　４．２ｍｇと水素化シアノほう素ナトリウム　３．９ｍｇを室温で加えた。さらに１時間半撹拌した後に、飽和食塩水と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、さらにＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製することで、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例７１
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　実施例６３（工程１～２）に準じ、（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｊ－２で得られた（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を用いることにより、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－（１，１’－ビフェニル）－４－イル）－３－アミノプロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩を淡橙色アモルファスとして得た。
　（工程２）　上記工程１にて合成した４－（４－（（Ｓ）－２－（４－（１，１’－ビフェニル）－４－イル）－３－アミノプロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩　２１０ｍｇをメタノール（４ｍｌ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（５４μｌ）を室温で滴下添加した。さらに室温で塩化亜鉛　４７ｍｇと水素化シアノほう素ナトリウム　４３ｍｇを加えた。４０分撹拌後、飽和食塩水と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、さらにＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例７２
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（エチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７１（工程１）にて合成した４－（４－（（Ｓ）－２－（４－（１，１’－ビフェニル）－４－イル）－３－アミノプロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩　２０９ｍｇをメタノール（２．５ｍｌ）に溶解し、アセトアルデヒド（５．２μｌ）を室温で滴下添加した。さらに室温で塩化亜鉛　１５ｍｇと水素化シアノほう素ナトリウム　１４ｍｇを加えた。４５分撹拌後、アセトアルデヒド（５．２μｌ）を追加で加えた。さらに４５分撹拌した後に、飽和食塩水と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、さらに分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、最後にＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製することで、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例７３
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ジエチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７２と同様に行い、表題化合物を淡黄色オイル状物質として得た。
実施例７４
４－（４－（（Ｓ）－２－（２’，６’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例６３に準じ、（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｍにて得られた（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２’，６’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロパン酸を用い、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、アセトンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例７５
４－（４－（（Ｓ）－３－（イソプロピルアミノ）－２－（４－（チアゾール－２－イル）フェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例６３に準じ、（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｎにて得られた（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（チアゾール－２－イル）フェニル）プロパン酸を用い、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、アセトンを用いることにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例７６
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（アゼチジン－１－イル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７１（工程１）にて合成した４－（４－（（Ｓ）－２－（４－（１，１’－ビフェニル）－４－イル）－３－アミノプロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンのＴＦＡ塩　３０ｍｇ、ジブロモプロパン（１０μｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下封管した状態で５０℃にて１時間半加熱撹拌した。ブロモプロパン（１０μｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ）を室温にて追加した後、５０℃にて３時間加熱撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、さらにＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製することで、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例７７
４－（４－（（Ｓ）－２－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　実施例６３（工程１）に準じ、（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパン酸の代わりに、参考例Ｊ－１で得られた（Ｓ）－３－（（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－ブロモフェニル）プロパン酸を用いることにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（２Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメートを淡橙色アモルファスとして得た。
　（工程２）　上記工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（２Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメート　４１０ｍｇ、（２－フルオロフェニル）ボロン酸　１６８ｍｇ、ジクロロ［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）　８８ｍｇ、をジオキサン（７．５ｍｌ）に懸濁させ、４Ｍ－炭酸ナトリウム水溶液（７５０μｌ）を加えた。この反応液を室温にて３０分間激しく撹拌した後、マイクロウェーブ反応装置中、１１０℃にて２時間加熱撹拌した。室温で酢酸エチルで反応液を薄めた後、水を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（２Ｓ）－２－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメートを橙色アモルファスとして得た。
　（工程３）　実施例６３（工程３）に準じ、４－（４－（（Ｓ）－３－アミノ－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－アダマンタン－１－イル（（２Ｓ）－２－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（４－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメートを用い、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オンの代わりに、アセトンを用いることにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例７８
４－（４－（（Ｓ）－２－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７７（工程３）に準じ、アセトンの代わりに、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例７９
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例２３で合成した４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン　２００ｍｇをメタノール（４ｍｌ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３６μｌ）を室温で滴下添加した。さらに室温で塩化亜鉛　３０ｍｇと水素化シアノほう素ナトリウム　２８ｍｇを加えた。３０分撹拌後、飽和食塩水と飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して得られた粗生成物をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８０
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（メチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例５で得られた４－（４－（２－（４－クロロフェニル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８１
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－（（Ｓ）－１，５，５－トリメチルピロリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例５４で得られた４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－（（Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８２
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例５６で得られた４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８３
４－（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例５１で得られた４－（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８４
（Ｓ）－４－（４－（２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例６０で得られた（Ｓ）－４－（４－（２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８５
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例６１で得られた４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８６
４－（４－（（Ｓ）－２－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例７７で得られた４－（４－（（Ｓ）－２－（２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８７
４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（エチル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例７２で得られた４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（エチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８８
４－（４－（（Ｓ）－２－（２’，６’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンの代わりに、実施例７４で得られた４－（４－（（Ｓ）－２－（２’，６’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例８９
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピル（２－メトキシエチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　実施例７９に準じ、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりに、メトキシアセトアルデヒドを用いることにより、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
実施例９０
４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（（２－ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン
　（工程１）　実施例７９に準じ、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりに、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドを用いることにより、４－（４－（（Ｓ）－３－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オンを白色アモルファスとして得た。
　（工程２）　上記工程１で得られた４－（４－（（Ｓ）－３－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン　４６ｍｇに約１０％の塩酸メタノール（２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した残渣を陰イオン交換樹脂（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，　ＶａｒｉＰｕｒｅＴＭ　ＩＰＥ）を用いてメタノールで溶出させることで脱塩した。濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム－メタノール）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして得た。
　実施例１～９０の化合物の化学構造式及び物性値を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
試験例１　Ａｋｔ１キナーゼ活性阻害作用の確認
　Ａｋｔ１の調製並びにＡｋｔ１のキナーゼ活性に対する本発明化合物のインビトロでの阻害活性測定法は、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３８５，ｐｐ３９９－４０８（２００５）及びＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．ｖｏｌ．６８，ｐｐ２３６６－２３７４（２００８）の文献に記載されている方法を参考にして実施した。Ａｋｔ１の調製においては、まず、昆虫細胞Ｓｆ９でＭｉｄｄｌｅ　Ｔ　ａｎｔｉｇｅｎタグを付加させたヒトＡｋｔ１を発現させ、その後アフィニティー精製とＰＤＫ１による活性化を経てＡｋｔ１を調製し、化合物の阻害活性測定時まで－８０℃で保存した。化合物の阻害活性測定においては、まず、反応用緩衝液（１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．５，０．０１％　Ｔｗｅｅｎ－２０，２ｍＭ　ＤＴＴ）中でＡｋｔ１と本発明化合物を２５℃で１２０分間プレインキュベーションした。次に、基質としてビオチン化Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ（ｂｉｏｔｉｎ－ＫＧＳＧＳＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）とＭｇＣｌ２とＡＴＰをそれぞれ終濃度５００ｎＭと１０ｍＭと１５０μＭとなるように加え、２５℃で６０分間反応させた。そこへ終濃度４０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗リン酸化Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ　ＡＰＣ－ＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）をそれぞれ終濃度０．５ｎＭと６２．５ｎＭになるように含む検出液を添加し、室温で２時間反応した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ　ＦＳ（ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ社製）またはＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ社製）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
試験例２　細胞増殖抑制試験
　ＲＫＯ細胞（ヒト大腸癌細胞株）に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞増殖抑制試験を以下の条件で実施した。
　１０％のＦＢＳ、１ｍＭのＬ－グルタミン（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：２５０３０）及び１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：１１３６０）を含むＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ＃：１０３７０－０８８）中で培養したＲＫＯ細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃：ＣＲＬ－２５７７）を、９６ウェル平底マイクロプレート（ＣＯＳＴＡＲ、Ｃａｔ＃：３９０４）の各ウェルに２×１０３個（１００μｌ）ずつ播種し、３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中で１日培養した。ジメチルスルホキシドにて段階稀釈した本発明化合物、あるいはジメチルスルホキシドのみを、１０％のＦＢＳ，１ｍＭのＬ－グルタミン，および１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含むＭＥＭ培地に添加した。これを先に述べたＲＫＯ細胞の培養プレートの各ウェルに１００μｌずつ加えて、化合物の最終濃度がそれぞれ２０、６、２、０．６、０．２、０．０６、０．０２、０．００６、０μＭになるようにした。また、別途用意したＲＫＯ細胞の培養プレートを室温に３０分間放置後、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃：Ｇ７５７３）を各ウェルに添加した。１０分間暗所で放置した後、マイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＡＲＶＯｓｘ）にて化合物添加時のウェルの生細胞由来発光量を測定した。化合物あるいはジメチルスルホキシドのみを加えた細胞は３７℃、５％炭酸ガス含有の培養器中でさらに３日間培養した。培養後、室温に３０分間放置し、各ウェルから上清を１００μｌずつ除き、１００μｌの細胞培養液が残るようにした。残った細胞培養液１００μｌに対し、等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙを添加した。１０分間暗所で放置した後、マイクロプレートリーダーにて各ウェルの生細胞由来発光量を測定した。以下の式より細胞増殖率を算出し、細胞増殖率が５０％となる濃度、すなわち細胞増殖を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＧＩ５０値（μＭ））を求めた。

細胞増殖率（％）＝（Ｔ－Ｃ０）／（Ｃ－Ｃ０）×１００；Ｔ≧Ｃ０の場合
細胞増殖率（％）＝（Ｔ－Ｃ０）／Ｃ０×１００；Ｔ＜Ｃ０の場合
Ｃ０：化合物添加時のウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ｓｅｃｏｎｄ）
Ｃ：ジメチルスルホキシドのみを添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ｓｅｃｏｎｄ）
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光量（ｃｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ｓｅｃｏｎｄ）

　また、対照化合物として、以下の既知のＡｋｔ阻害活性を有するピペラジン誘導体Ａ、Ｂ、及びＣ（それぞれＡ：ＷＯ２００５／０５１３０４（実施例７６）、Ｂ：ＷＯ２００８／００６０４０（実施例１４）、Ｃ：ＷＯ２００９／０８９４５３（実施例１））を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　本発明における代表化合物及び対照化合物のＲＫＯ細胞に対するＧＩ５０値を評価し、その結果を以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　この結果から、本発明化合物は、既知のＡｋｔ阻害活性を有するピペラジン誘導体よりも、顕著に高い細胞増殖阻害活性を有することが明らかとなった。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (10)

  1. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子；Ｒａ；又は独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく；
    　Ｒ３は、独立した１～３個のＲｃが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は独立した１～３個のＲｃが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基であり；
    　Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子；Ｒａ；Ｒａ、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基であるか、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく；
    　Ｒ６は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロアルキル基であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく；
    　Ｒａは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、又はニトロ基であり；、
    　Ｒｂは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり；、
    　Ｒｃは、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルケニル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基である。
    　ただし、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子である場合を除く。］
    で表される、化合物又はその塩。
  2. 　Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子又は独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成する、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ３が、ハロゲン原子、シアノ基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又はハロゲン原子、及び独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基である、請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子；Ｒａ、独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、及び独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；独立した１～３個のＲａが置換していてもよいＣ２－Ｃ６アルキニル基；独立した１～３個のＲｂが置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和若しくは不飽和複素環基（独立した１～３個のＲｂが置換していてもよい）を形成してもよい、請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  5. Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ３が、ハロゲン原子、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基、及び４～１０員の不飽和複素環基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、Ｒ４が、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基；又は４～１０員の飽和複素環基であるか、あるいは、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４～１０員の飽和複素環基を形成してもよく、Ｒ６は、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい、請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  6. Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ１及びＲ２が結合する炭素原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基を形成してもよく、Ｒ３が、１～３個のハロゲン原子が置換していてもよいＣ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基；、又は１～３個のハロゲン原子が置換していてもよい４～１０員の不飽和複素環基であり、Ｒ４が、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり、Ｒ５が、１～３個のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が置換していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基；又はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる独立した１～３個の基が置換していてもよいＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり、Ｒ６が、水素原子であるか、Ｒ５と一緒になって４～１０員の飽和複素環基（Ｃ１－Ｃ６アルキル基が置換していてもよい）を形成してもよい、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  7. 　以下の化合物群から選択されるものである、請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩：
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（ｔｒａｎｓ－４－メトキシシクロヘキシルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－３－（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－２－（（Ｓ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）－５，５－ジメチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン；及び
    　４－（４－（（Ｓ）－２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（イソプロピル（メチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン。
  8. 　請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＡｋｔ阻害剤。
  9. 　請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する、Ａｋｔが関与する疾患を治療するための医薬組成物。
  10. 　請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
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