KR20210130123A - 헤테로아릴 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

6-(아이소옥사졸리딘-2-일)-N-페닐피리미딘-4-아민 유도체, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이, 또는 ERBB2 및 ERBB4 중 하나 이상의 야생형 또는 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 이들이 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 특히, 폐암 세포주 증식 억제능이 우수한 바, 폐암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물{Heteroaryl derivatives, preparation method the same, and pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 헤테로아릴 유도체, 구체적으로 6-(아이소옥사졸리딘-2-일)-N-페닐피리미딘-4-아민 유도체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암의 발생은 화학물질, 방사선, 바이러스를 포함하는 여러 가지 환경적인 요인과 종양 유전자, 종양 억제 유전자, 세포사멸(apoptosis), 및 DNA 복구에 관련된 유전자의 변화 등과 관련되어 있다. 최근, 이러한 암의 분자적 메커니즘을 이해함에 따라 새로운 치료법인 표적 항암치료가 가능하게 되었다. 표적 치료제들은 일반적으로 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적으로 하여 그 효과를 나타낼 수 있도록 만들어질 수 있다. 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로(signal transduction pathway), 혈관신생(angiogenesis), 세포간질(matrix), 세포주기조절인자(cell cycle regulator), 또는 세포사멸(apoptosis) 등에 관련된 유전자들이다. 현재 사용되고 있는 중요한 표적 치료제는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제를 비롯한 '신호전달경로 억제제'와 '신생혈관생성 억제제'들이 있다. 단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase)는 많은 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 특히, ErbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 상피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 곧창자 생암종, 두경부암, 위암 및 전립선암을 포함한 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되어 있고, 상기 EGFR-티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직에 대한 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시킴이 알려진 바 있다.
구체적으로, 상기 EGFR은 ErbB 티로신 키나아제 수용체군(tyrosine kinase receptors family) 중의 하나로, 세포 외 리간드 결합 영역(extracelluar ligand-binding domain)과 티로신 키나아제 영역(tyrosine kinase domain)을 포함한 세포내 영역(intracellular domain)을 가지고 있는 막경유 티로신 키나아제(transmembrane tyrosine kinase)이고, EGFR(ErbB1 또는 HER1로 일컬음), HER2(ErbB2 또는 neu로 일컬음), ErbB3, 및 ErbB4(HER4로 일컬음)를 포함할 수 있다. 호모다이머(homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 수용체에 리간드가 결합하면 세포내의 티로신 키나아제가 활성화되고 이렇게 EGFR에 의해 자극된 신호는 포스파티딜이노지톨 3-키나아제(phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, JAK/STAT) 신호전달 경로를 활성화한다(비특허문헌 0001). EGFR은 특히, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)의 절반 이상에서 과발현되어 치료의 표적으로 많은 연구들이 시행되었다. EGFR 티로신키나아제 활성을 억제하는 EGFR TKI(tyrosine kinase inhibitor)가 개발되었으며, 대표적인 약제로는 제피티닙(IRESSA™), 에를로티닙(TARCEVA™), 및 라파티닙(TYKERB™, TYVERB™) 등이 있다.
한편, 2004년 EGFR의 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암에서 제피티닙 요법에 대한 반응과 상관관계가 있다는 것이 보고되었다(비특허문헌 0002~0003). 구체적으로, 상기 EGFR 돌연변이는 크게 민감성(sensitizing) 돌연변이와 내성(resistant) 돌연변이로 구분되는데, 엑손 19의 결손(deletion)과 엑손 21의 L858R 점 돌연변이(point mutation)가 가장 중요한 민감성 돌연변이로서 약 85∼90%를 차지하고 있다. 특히, 엑손 19의 결손 돌연변이가 TKI에 대한 민감성이 더 좋은 것으로 알려져 있다. 반면, 엑손 20의 T790M 점 돌연변이는 가장 중요한 내성 돌연변이로서 획득 내성 환자의 50% 이상에서 발견되는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 0004).
지금까지 동정된 체세포 돌연변이에는 엑손 19 내 틀내 결손 또는 엑손 20 내 삽입뿐만 아니라, 발현된 단백질 내에서 단일 핵산 잔기가 변형된 점 돌연변이(예컨대, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q)가 포함된다(비특허문헌 0005~0007).
EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에게서 제피티닙/에를로티닙의 초기 임상 효과에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 결국에는 이들 제제에 대한 요법을 받는 동안 진행성 암이 발병한다. 재발된 표본의 초기연구에서 제피티닙 및 에를로티닙을 EGFR 키나아제 활성의 비효과적인 억제제가 되게 하는 이차 EGFR 돌연변이, T790M가 동정되었다(비특허문헌 0008~0009). EGFR T790M 돌연변이가 제피티닙 또는 에를로티닙에 대해 내성을 획득한 환자 유래 종양의 대략 50%(24/48)에서 발견됨이 후속 연구에서 입증되었다(비특허문헌 0010~0012). 키나아제 억제제로 치료된 환자에게서 이러한 이차 유전적 변형은 '게이트키퍼(gatekeeper)' 잔기 및 이것과 연관된 이차 내성 대립 유전자와 유사한 위치에서 야기된다(예를 들어, 이마티닙 내성 CML에서 ABL 내 T315I).
EGFR 돌연변이인 EGFR_del19 또는 EGFR_L858R이 비소세포폐암과 두경부암의 주요한 원인이라는 것이 알려져 있었고, 이들의 치료약물인 이레사, 타세바가 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다. 하지만, 이러한 약물을 환자에 사용하였을 때 약물의 구조에 기반을 두는 EGFR 2차 돌연변이가 생기는 획득내성(acquired resistance)이 관찰되었고, 이것이 실제 약제내성의 주요원인이라는 것도 밝혀졌다. EGFR 1세대 저해제를 평균 10개월 정도 사용하게 되면 EGFR 키나아제의 게이트키퍼(gatekeeper)에 위치한 T790M 돌연변이라는 획득내성이 발생하여 EGFR 1세대 저해제들이 약효를 내지 못하는 것이다. 즉, EGFR_del19_T790M 또는 EGFR_L858R_T790M 이중돌연변이가 발생하여 기존 치료제가 약효를 나타내지 못하게 된다.
Nat Rev Cancer 2007;7:169-81. Science 2004;304:1497-500. New England Journal of Medicine 2004;350:2129-39. Clin Cancer Res 2006;12:6494-6501. Fukuoka et al. JCO 2003. Kris et al. JAMA 2003. Shepherd et al. NEJM 2004. Kobayashi et al. NEJM 2005. Pao et al. PLOS Medicine 2005. Kosaka et al. CCR 2006. Balak et al. CCR 2006. Engelman et al. Science 2007.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 EGFR 야생형 또는 돌연변이에 억제효과를 나타내어, 암의 치료에 사용 가능한 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 야생형 또는 EGFR 돌연변이를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8의 C1-8 알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고,
R3은 수소, -NR9R10 또는 -OR11이며, 여기서, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴을 형성하고, 상기 R9, R10 및 R11의 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, C1-8 알킬카보닐, -NR12R13, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 R로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 R은 각각 독립적으로 할로겐; 카보닐; 하이드록시 또는 C1-8 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬; C2-8 알케닐; C1-8 알콕시; C1-8 알킬아미노; C1-8 알킬카보닐; 및 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 알킬카보닐, C2-8 알케닐카보닐, 또는 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬이며,
R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이고, 상기 R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-8 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬이며,
R5는 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로아릴, 또는 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R5의 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로아릴 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 알콕시, C2-8 알키닐, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
R6은 수소 또는 C1-8 알킬이다.
본 발명의 다른 일 측면은,
화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 4]
Figure pat00002
[화학식 5]
Figure pat00003
[화학식 6]
Figure pat00004
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 화학식 4에서, G는 이탈기이고, R1 내지 R6은 각각 상기에서 정의한 것과 동일하다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 야생형 또는 돌연변이뿐만 아니라, ERBB2, ERBB4 및 그 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 상기 키나아제가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 PDX(Exon20 ins V769_D770ins ASV) 세포주 Xenograft in vivo 모델에 실시예 화합물을 28일간 경구 투여 후 21일간 투여 없이 관찰하였을 때, 암억제 여부를 확인한 실험 데이터 결과이다.
이하, 본 발명을 실시 태양으로 예를 들어 상세히 설명한다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 태양으로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서의 구조식에서, 원자 및/또는 기(group)를 결합하는 기호 “-”는 단일 결합, 기호 “=”는 이중 결합을 의미할 수 있다. 상기 기호는 생략될 수 있으며, 결합 원자 또는 결합 위치를 특정하는 경우 등 필요한 경우 표시될 수도 있다.
본 명세서에서 원자들 간 “연결되어”는 원자들 간 직접 연결되는 경우 뿐만 아니라, 다른 원자 및/또는 기(group)이 매개되어 원자들 간 간접 연결되는 경우도 포함될 수 있다. 이 때, 다른 원자 및/또는 기(goup)는 산소, 황, C1-8 알킬아미노, 또는 C1-8의 알킬렌기 등일 수 있고, 이에 제한되는 것이 아니며, 상기 원자/및 또는 기(goup)는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 “치환되거나 비치환된”은 다른 기재가 없는 한 하나 또는 복수의 수소 원자가 다른 원자 또는 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미할 수 있다. 상기 치환기는 할로겐(클로로(Cl), 염화(I), 브로모(Br), 플루오로(F)), C1~10 알킬, C2~10 알켄일, C2~10 알킨일, 하이드록실, C1~10 알콕시, 아미노, 니트로, 티올(thiol), 티오에테르, 이민, 시아노, 포스포나토(phosphonato), 포스핀(phosphine), 카르복시, 카르밤오일(carbamoyl), 카르밤산, 아세탈, 요소, 티오카르보닐, 설폰일, 설폰아마이드(sulfonamide), 케톤, 알데히드, 에스테르, 아세틸, 이세톡시, 아마이드, 산소(=0), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 치환 아미노아실과 아미노알킬, 탄소고리 사이클로 알킬로서 단일 고리이거나 융합 혹은 비융합 다중 고리 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 혹은 헤테로 사이클로 알킬로서 단일 고리이거나 융합 또는 비융합된 다중 고리 (예를 들어, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 또는 티아진일), 탄소고리 또는 헤테로 고리, 단일고리 또는 융합 또는 비융합 다중 고리 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 아크리딘일(acridinyl), 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티엔일 또는 벤조퓨란일), 아미노(일급, 이급, 또는 삼급), 아릴, 아릴옥시, 및 아릴-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 예시된 치환기 각각은 다시 이들 치환기 군 중에서 선택된 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서, “할로겐”은, F, Cl, Br 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, “알킬”은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형; 고리형; 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 또한, “C1-8 알킬”은 탄소 원자를 1 내지 8개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, N-프로필, N-뷰틸, N-펜틸, N-헥실, N-헵틸, N-옥틸, 아이소프로필, 2급(sec)-뷰틸, 아이소뷰틸, 3급(tert)-뷰틸, 아이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸뷰틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 비고리형과 고리형 알킬이 결합된 알킬은, 예를 들어, 메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 에틸사이클로프로필, 사이클로프로필에틸, 메틸사이클로뷰틸, 사이클로뷰틸메틸, 에틸사이클로펜틸, 또는 사이클로펜틸메틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, “사이클로알킬”이라고 기재한 경우, 알킬 중에서도 특히 고리형 알킬을 의미할 수 있고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서, “알콕시”는 알킬 에테르기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, “C1-8 알콕시”는 C1-8 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-8알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, C1-8 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-뷰톡시(n-butoxy), 아이소-뷰톡시(iso-butoxy), sec-뷰톡시(secbutoxy), tert-뷰톡시(tert-butoxy), n-펜톡시(n-pentoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “헤테로사이클로알킬”은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일고리이거나, 스피로(spiro)고리, 다리(bridged)고리 또는 융합(fused)고리와 같은 다중고리일 수 있다. 또한, “3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬”은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “알킬아미노”는 -(NR′R″)을 의미할 수 있으며, 여기서 R′ 및 R″은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-8 알킬 이루어진 군 중에서 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R′및 R″은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, “C1-8 알킬아미노”는 C1-8 알킬을 함유하는 아미노, 즉, -N-H(C1-8알킬) 또는 -N-(C1-8알킬)2을 의미할 수 있으며, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “아릴”은 방향족 탄화수소 고리로부터 하나의 수소가 제거된 방향족 고리를 의미할 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. “3 내지 12 원자의 아릴”은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12개 포함하는 아릴을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 바이페닐, 또는 터페닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “헤테로아릴”은 고리를 형성하는 원자로 N, O, 및 S 중 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리를 의미할 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. 또한, “3 내지 12 원자의 헤테로아릴”은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12개 포함하는 헤테로아릴을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 티에닐, 티오펜, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 비피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 트리아졸릴, 아크리딜기, 피리다지닐기, 피라지닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸린, 퀴녹살리닐, 페녹사질, 프탈라지닐, 피리미디닐, 피리도 피리미디닐, 피리도 피라지닐, 피라지노 피라지닐, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피라지닐 또는 피라졸로피리디닐, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸기, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조티아졸, 벤조카바졸, 벤조티오펜, 다이벤조티오페닐, 티에노티오펜, 벤조퓨라닐, 페난트롤린, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 테트라졸릴, 페노티아지닐, 다이벤조실롤 또는 다이벤조퓨라닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “하이드록시”는 -OH를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, “카보닐”은 -(C=(O))-을 의미할 수 있고, 고리형 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬이 카보닐로 치환된 경우, 수소 원자가 (=O)로 치환되는 경우를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, “알킬카보닐”은 -(C(=O)-알킬)을 의미할 수 있으며, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, “C1-8 알킬카보닐”은 C1-8 알킬을 함유하는 카보닐, 즉, -(C(=O)-C1-8알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 메틸카르보닐(아세틸, -(C=(O)-CH3)), 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 아이소-프로필카르보닐, n-뷰틸카르보닐, sec-뷰틸카르보닐, 아이소뷰틸카르보닐, tert-뷰틸카르보닐, n-옥틸카르보닐, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로뷰틸카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 또는 사이클로헥실카르보닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “알케닐”은 다른 기재가 없는 한 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄의 비고리형 또는 고리형의 탄화수소를 의미할 수 있다. 또한, “C2-8 알케닐”은 탄소 원자를 2 내지 8개 포함하는 알케닐을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 에테닐, 1-프로페닐, 프로프-2-엔-1-일[-(CH2-CH=CH2)], 2-뷰테닐, 아이소프로페닐, 3-뷰테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 1-사이클로헥세닐, 사이클로펜타다이엔일, 1,3-사이클로헥사다이엔일, 1,4-사이클로헥사다이엔일, 1,3-사이클로헵타다이엔일, 또는 1,3,5-사이클로헵타트리엔일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “알케닐카보닐”은 -(C(=O)-알케닐)을 의미할 수 있으며, 여기서 알케닐은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, “C2-8 알케닐카보닐”은 C2-8 알케닐을 함유하는 카보닐, 즉, -(C(=O)- C2-8알케닐)을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, “시아노”는 -(CN)을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, “알키닐”은 다른 기재가 없는 한 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄의 비고리형 도는 고리형의 탄화수소를 의미할 수 있다. 또한, “C2-8 알키닐”은 탄소 원자를 2 내지 8개 포함하는 알키닐을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 뷰틴-1-일, 뷰틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸뷰틴-1-일, 또는 헥신-2-일(hexyn-2-yl) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “아르알킬”은 -(알킬-아릴)을 의미할 수 있으며, 여기서, 알킬 및 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, “3 내지 8 원자의 아르알킬”은 탄소 원자를 3 내지 8개 포함하는 아르알킬을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, “바이사이클로알킬”은 특별한 기재가 없는 한 융합(fused), 스파이로(spiro) 또는 다리형(bridged)의 이중고리 탄화수소를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, “다이아자바이사이클로알킬”은 -(다이아자-바이사이클로알킬)을 의미할 수 있으며, 즉, 바이사이클로알킬로서, 사이클로알킬 내 두 개의 질소 원자를 포함하는 것을 나타내는 것일 수 있다. 다이아자바이사이클로알킬은, 일 예로서, 다이아자바이사이클로[3,2,1]헵탄, 다이아자바이사이클로[3,1,1]헵탄, 다이아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “옥사아자바이사이클로알킬”은 -(옥사아자-바이사이클로알킬)을 의미할 수 있으며, 즉, 바이사이클로알킬로서, 사이클로알킬 내 한 개의 산소 원자 및 한 개의 질소 원자를 포함하는 것을 나타내는 것일 수 있다. 옥사아자바이사이클로알킬는, 일 예로서, 옥사아자바이사이클로[2,2,1]헵탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, “설폰산 에스테르”는 알킬 설폰산 에스테르 또는 아릴 설폰산 에스테르를 의미할 수 있으며, 알킬 설폰산 에스테르는 -(OS(=O)2-알킬)로 나타내고, 아릴 설폰산 에스테르는 -(OS(=O)2-아릴)로 나타낼 수 있다. 여기서, 알킬 및 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서, "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 명세서에서, "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 명세서에서, "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
일 실시 태양에서,
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8의 C1-8 알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고,
R3은 수소, -NR9R10 또는 -OR11이며, 여기서, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴을 형성하고, 상기 R9, R10, 및 R11의 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, C1-8 알킬카보닐, -NR12R13, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 R로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 R은 각각 독립적으로 할로겐; 카보닐; 하이드록시 또는 C1-8 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬; C2-8 알케닐; C1-8 알콕시; C1-8 알킬아미노; C1-8 알킬카보닐; 및 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 알킬카보닐, C2-8 알케닐카보닐, 또는 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬이며,
R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이고, 상기 R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-8 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬이며,
R5는 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로아릴, 또는 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R5의 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로아릴, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬, C2-8 알케닐, C1-8 알콕시, C2-8 알키닐, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기 J로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 J는 각각 독립적으로 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어지는 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고,
R6은 수소 또는 C1-8 알킬일 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-8 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8의 C1-8 알킬은 각각 독립적으로 C1-8 알콕시 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R7 및 R8이 결합되어 형성된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
R3은 수소, -NR9R10, 또는 -OR11이고, 여기서, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴을 형성하며, 상기 R9, R10, 및 R11의 C1-8 알킬은 각각 독립적으로 C1-8 알콕시 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, C1-8 알킬카보닐, -NR12R13, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 Ra의 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, 및 C1-8 알킬카보닐은 각각 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기 Ra의 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 할로겐; 카보닐; 하이드록시 또는 C1-8 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬; C2-8 알케닐; C1-8 알콕시; C1-8 알킬아미노; C1-8 알킬카보닐; 및 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬카보닐, C2-8 알케닐카보닐, 또는 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 12 원자의 헤테로아릴은 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환되며,
R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이고, 상기 R14는 수소 또는 할로겐이며, 상기 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬이고,
R5는 3 내지 12 원자의 아릴 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-8 알킬; 3 내지 12 원자의 아릴; 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴이며, 상기 R5의 3 내지 12 원자의 아릴 및 3 내지 12 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 C2-8 알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R5의 3 내지 12 원자의 아릴 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴로 치환된 알킬은 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
R6은 수소 또는 C1-8 알킬일 수 있다.
또 다른 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
R3은 수소, -NR9R10, 또는 -OR11이며, 여기서, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴을 형성하고, 상기 R9, R10, 및 R11의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 C1-4 알킬아미노 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, -NR12R13, 및 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 Rb로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기 Rb의 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬아미노는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 Rb의 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은 할로겐; 카보닐; C1-4 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬; C2-4 알케닐; C1-4 알킬아미노; C1-4 알킬카보닐; 및 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C2-4 알케닐카보닐 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이며, 상기 R14는 수소 또는 할로겐이고, 상기 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4의 알킬아미노로 치환된 C1-4 알킬이며,
R5는 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬; 3 내지 8 원자의 아릴; 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C2-4 알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
R6은 수소 또는 C1-4 알킬일 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 하나 또는 두 개의 N 원자를 가지는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
R3은 수소, -NR9R10, 또는 -OR11이며, 여기서, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어, N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴을 형성하고, 상기 R9, R10, 및 R11의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 C1-4 알킬아미노 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, -NR12R13, 및 N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 Rc로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기 Rc의 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬아미노는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 Rc의 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은 할로겐; 카보닐; C1-4 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬; C2-4 알케닐; C1-4 알킬아미노; C1-4 알킬카보닐; 및 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고, N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C2-4 알케닐카보닐 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고, 하나 또는 두 개의 N 원자를 가지는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이며, 상기 R14는 수소 또는 할로겐이고, 상기 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4의 알킬아미노로 치환된 C1-4 알킬이며,
R5는 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬; 3 내지 8 원자의 아릴; 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C2-4 알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
R6은 수소 또는 C1-4 알킬일 수 있다.
또 다른 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, 여기서, R1의 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시는 각각 독립적으로 하나 이상의 플루오로 또는 클로로로 치환되거나 비치환되며,
R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘 또는 다이아제판을 형성하며, 상기 R7 및 R8이 결합되어 형성된 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘 또는 다이아제판은 하나 이상의 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환되고,
R3은 수소, -NR9R10, 또는 -OR11이며, 여기서, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 또는 펜틸이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 다이아제판, 몰포린, 다이아자바이사이클로헵탄, 옥사아자바이사이클로헵탄, 다이아자바이사이클로옥탄, 옥사아자바이사이클로옥탄, 이미다졸, 피롤, 헥사하이드로피롤로피롤 또는 테트라하이드로퓨로피롤을 형성하고, 상기 R9, R10, 및 R11의 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 또는 펜틸은 각각 독립적으로 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 메톡시 또는 에톡시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 다이아제판, 몰포린, 다이아자바이사이클로헵탄, 옥사아자바이사이클로헵탄, 다이아자바이사이클로옥탄, 옥사아자바이사이클로옥탄, 헥사하이드로피롤로피롤 또는 테트라하이드로퓨로피롤은 각각 독립적으로 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 아세틸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 다이아제판, 몰포린, 옥세탄, 다이아자바이사이클로헵탄, 옥사아자바이사이클로헵탄, 다이아자바이사이클로옥탄, 옥사아자바이사이클로옥탄, 옥사아자스파이로헵탄, 아자스파이로옥탄, 헥사하이드로피롤로피라진, 및 -NR12R13으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 Rd로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기 Rd의 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노 또는 에틸프로필아미노는 각각 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메톡시, 에톡시, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 및 메틸에틸아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 Rd의 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 다이아제판, 몰포린, 옥세탄, 다이아자바이사이클로헵탄, 옥사아자바이사이클로헵탄, 다이아자바이사이클로옥탄, 옥사아자바이사이클로옥탄, 옥사아자스파이로헵탄, 아자스파이로옥탄 또는 헥사하이드로피롤로피라진은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 카보닐, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 다이메틸아미노로 치환된 메틸, 다이에틸아미노로 치환된 메틸, 다이에틸아미노로 치환된 에틸, 에테닐, 프로페닐, 뷰테닐, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 아세틸, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 아제티딘, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 피롤리딘, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 피페라진, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 피페리딘, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 다이아제판, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 몰포린, 및 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 옥세탄으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 프로프-2-엔-1-온이며, 상기 R13은 메틸, 에틸 또는 프로필로 치환되거나 비치환된 아제티딘; 메틸, 에틸 또는 프로필로 치환되거나 비치환된 피롤리딘; 또는 메틸, 에틸 또는 프로필로 치환되거나 비치환된 피페리딘이고, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 이미다졸 또는 피롤은 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환되며,
R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이고, 상기 R14는 수소, 플루오로 또는 클로로이며, 상기 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소; 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노로 치환된 메틸; 또는 다이메틸아미노 또는 다이에틸아미노로 치환된 에틸이고,
R5는 페닐, 나프틸, 피리딘 또는 피롤로 치환된 메틸; 또는 페닐, 나프틸, 피리딘 또는 피롤로 치환된 에틸; 페닐; 나프틸; 피롤; 피리딘; 또는 싸이오펜이며, 상기 R5의 페닐, 나프틸, 피롤, 피리딘 또는 싸이오펜은 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 시아노; 플루오로나 클로로로 치환되거나 비치환된 메틸; 플루오로나 클로로로 치환되거나 비치환된 에틸; 메톡시; 에톡시; 및 에티닐로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R5의 메틸 또는 에틸의 치환체인 페닐, 나프틸, 피리딘 또는 피롤은 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 플루오로나 클로로로 치환되거나 비치환된 메틸; 플루오로나 클로로로 치환되거나 비치환된 에틸; 다이메틸아미노; 및 다이에틸아미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
R6은 수소, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
다른 실시 태양에서,
하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00007
상기 화학식 2에서,
R1은 수소, 또는 C1-4 알콕시이고, R3은 -X-Y-Z이며, 여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 단일결합 또는 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이고, Z는 -NR17R18 또는 하기 화학식 3으로 표시되되,
[화학식 3]
Figure pat00008
Z가 -NR17R18 인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 상기 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬이거나, 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
Z가 화학식 3인 경우, L은 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬렌이며, M은 -NR19 또는 -O- 이고, T 및 Q는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬이거나; T 및 Q는 이들이 서로 연결되어, C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 또는 T 및 Q는 이들이 서로 연결되고, 고리를 형성하는 원자들 중 적어도 둘 이상의 서로 다른 원자들간 추가로 연결되어, C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 가교된 또는 융합된 헤테로사이클로알킬을 형성하며, R19는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노, 또는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이고,
R5는 3 내지 8 원자의 아르알킬, 3 내지 8 원자의 아릴, 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이며, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아르알킬, 3 내지 8 원자의 아릴, 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또 다른 실시 태양에서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 수소, 메톡시, 또는 에톡시일 수 있다.
다른 실시 태양에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서,
R1 및 R5는 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같고,
R3은 -X-Y-Z이며, 여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 단일결합, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진이고, Z는 -NR17R18 또는 하기 화학식 3으로 표시되되,
[화학식 3]
Figure pat00009
Z가 -NR17R18 인 경우 X 및 Y 중 적어도 하나는 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진이며, 여기서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 메틸, 또는 에틸이거나, 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 아자스파이로옥탄이고,
Z가 화학식 3인 경우, L은 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이며,
M은 -NR19 또는 -O- 이고, T 및 Q는 각각 독립적으로 다이메틸아미노로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸이거나; M은 -NR19 이고, T 및 Q는 이들이 서로 연결되어, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 피페라진을 형성하거나; M은 -NR19 이고, T 및 Q는 이들이 서로 연결되며, 고리를 형성하는 원자들 중 적어도 둘 이상의 서로 다른 원자들 간 추가로 연결되어, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 6 내지 8 원자의 다이아자바이사이클로알킬을 형성하거나; M은 -O- 이고, T 및 Q는 이들이 서로 연결되어, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 몰포린을 형성하거나; 또는 M은 -O- 이고, T 및 Q는 이들이 서로 연결되며, 고리를 형성하는 원자들 중 적어도 둘 이상의 서로 다른 원자들 간 추가로 연결되어, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 6 내지 8 원자의 옥사아자바이사이클로알킬을 형성하고,
R19는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 프로프-2-엔-1-일, 아세틸, 다이메틸아미노, 또는 옥세탄일 수 있다.
또 다른 실시 태양에서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서, R5는 페닐, 벤질, 피리딘, 또는 싸이오펜이며, 상기 페닐, 벤질, 피리딘, 또는 싸이오펜은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 비치환된 메틸, 및 메톡시로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시 태양에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서,
R5는 상기 화학식 2에서 정의된 바와 같고,
R1은 수소, 또는 메톡시이고, R3은 -X-Y-Z이며, 여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 단일결합, 피롤리딘 또는 피페리딘이고, Z는 다이메틸아미노, 아자스파이로옥탄, 또는 하기 화학식 3으로 표시되되,
[화학식 3]
Figure pat00010
Z가 다이메틸아미노 또는 아자스파이로옥탄인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 피롤리딘 또는 피페리딘이며,
Z가 상기 화학식 3이고, X 및 Y가 단일결합인 경우, 화학식 3은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 및 다이메틸아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피페라진, 몰포린, 메틸에틸아미노, 헥사하이드로피롤로피롤, 또는 테트라하이드로퓨로피롤이며,
Z가 상기 화학식 3이고, X 및 Y 중 적어도 하나가 피롤리딘 또는 피페리딘인 경우, 화학식 3은 메틸, 에틸, 프로필, 옥세탄, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 아세틸, 및 다이메틸아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피페라진, 몰포린, 다이아자바이사이클로헵탄, 옥사아자바이사이클로헵탄, 헥사하이드로피롤로피롤, 또는 테트라하이드로퓨로피롤일 수 있다.
또 다른 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는
Figure pat00011
일 수 있다.
R2은 수소, 또는
Figure pat00012
일 수 있다.
R3은 수소,
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,
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일 수 있다.
R4은
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일 수 있다.
R5은
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, 또는
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일 수 있다.
다른 실시 태양에서,
화학식 1로 표시되는 화합물은 아래 기재된 [표 1]에 나열된 실시예 화합물 1 내지 1059 중 어느 하나인 화합물일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 특히, 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다. 상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은, 염기를 사용하여 얻어진 염 또는 금속염일 수 있다. 금속염의 일 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다. 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 입체 이성질체, 특히, 거울상 이성질체일 수 있으며, 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및/또는 용매화물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하는 것일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조방법은,
화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00147
[화학식 5]
Figure pat00148
[화학식 6]
Figure pat00149
[화학식 1]
Figure pat00150
상기 화학식 4에서, G는 이탈기이고, R1 내지 R6은 각각 본 명세서에서 정의한 것과 동일할 수 있다. 이탈기는 할로겐, 설폰산 에스테르, 또는 알콕시 등의 작용기일 수 있으며, 화학식 4의 화합물로부터 이탈기가 이탈되어 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있는 작용기이면 제한되지 않는다.
화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계는, 화학식 4의 화합물이 R3-H와 반응하는 단계일 수 있다. 상기 반응은 다이메틸설폭사이드(DMSO) 등의 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 40 내지 100℃일 수 있고, 반응 시간은 대략 90 내지 150분일 수 있으며, 반응이 원활히 진행되는 조건이라면, 상기 조건에 제한되지 않을 수 있다.
한편, 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계는, 화학식 4의 화합물이 피페리디논(piperidinone)과 같은 헤테로사이클로알킬과 반응하는 단계가 수행된 이후, R3-H와 반응하는 단계를 수행하는 것일 수도 있다.
화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계는, R1과 파라 위치에 존재하고, R2와 메타 위치에 존재하며, R3와 오쏘 위치에 존재하는 니트로기를 환원시키는 단계일 수 있다. 특히, 다른 작용기나 화합물들을 환원시키지 않으면서, 상기 니트로기만을 환원시키는 단계일 수 있다. 니트로기를 환원시키는 환원제라면, 제한 없이 이용될 수 있으며, 일 예로서, SnCl2을 이용할 수 있다.
화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계는, 화학식 6의 화합물이 아크릴산 또는 아크릴할라이드와 반응하는 단계일 수 있다.
또한, 화학식 4의 화합물은, 화학식 7의 화합물로부터 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 8의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계에 의하여 제조된 것일 수 있다.
[화학식 7]
Figure pat00151
[화학식 8]
Figure pat00152
상기 화학식 7 또는 화학식 8에서 G는 각각 독립적으로 이탈기이고, R5 및 R6은 각각 본 명세서에서 정의한 것과 동일할 수 있다. 이탈기는 할로겐, 설폰산 에스테르, 또는 알콕시 등의 작용기일 수 있으며, 화학식 7의 화합물로부터 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있고, 화학식 8의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있는 작용기이면 제한되지 않는다.
화학식 7의 화합물로부터 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계는, 다이메틸설폭사이드(DMSO) 등과 같은 용매에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 60 내지 120℃일 수 있고, 반응 시간은 대략 30 내지 90분일 수 있으며, 반응이 원활히 진행되는 조건이라면, 상기 조건에 제한되지 않을 수 있다.
화학식 8의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계의 경우, 반응 온도는 대략 80 내지 120℃일 수 있고, 반응 시간은 대략 45 내지 90분일 수 있으며, 반응이 원활히 진행되는 조건이라면, 상기 조건에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은,
상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 도는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이와 ERBB2 및 ERBB4에 대한 저해능을 발휘할 수 있다. 다시 말해서, 화학식 1의 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이, 또는 ERBB2 및 ERBB4 중 하나 이상의 야생형 또는 돌연변이 키나아제를 억제할 수 있다.
상기 EGFR 돌연변이는 EGFR Del19/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R, EGFR Exon20 ins NPH, EGFR Exon20 ins SVD, EGFR Exon20 ins FQEA, EGFR Exon20 ins H, 및 EGFR Exon20 ins ASV로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 ERBB2의 돌연변이는 Her2 Exon20 ins YVMA일 수 있다.
암의 종류는 제한되지 않으나, 예를 들어, 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함하고, 본 발명의 조성물은 이들과 함께 사용하여 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 해당될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들을 사용하여 조제될 수 있다.
또한, 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당될 수 있으며, 이러한 액상제제는 흔히 사용되는 단순 희석제로서 물, 리퀴드 파라핀 이외에도 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제로는, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제 등이 해당될 수 있으며, 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 이용할 수 있다.
또한, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의할 수 있다. 이 때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법으로 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화될 수 있다.이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<분석 및 정제 조건>
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 하기의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다.
1. 분석용 HPLC 조건
분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC system(ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7㎛, 2.1X50mm)였으며, 컬럼온도는 30℃에서 진행하였다.
이동상은 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토니트릴을 사용하였다.
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도=0.6 ml/min)
정제용 Prep-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters사 제조 Autopurification HPLC system (2767 sample manger, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 SunFire®Prep C18 OBDTM (5㎛, 19X50mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트리플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트리플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition(15-100% B로 10분, 이동속도=25 ml/min)
정제용 Prep-150 LC System (Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters사 제조 Prep 150 LC system (2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector Ⅲ)에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM (10㎛, 30X300mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
Gradient condition(3-100% B로 120분, 이동속도=40ml/min)
2. NMR 해석
NMR 분석은 Bruker사 제조 AVANCE III 400 또는 AVANCE III 400 HD를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm(parts per milion(δ))으로 나타내었다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온 또는 상온이란 5℃ 내지 40℃, 일 예로서, 10℃ 내지 30℃, 다른 예로서 20℃ 내지 27℃ 정도의 온도를 말하는 것으로, 상기 범위 내로 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 감압 하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<제조예>
1. 아이소옥사졸리딘 유도체의 제조
<제조예1> (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00153
단계 1 : tert-뷰틸 (R)-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트의 제조
tert-뷰틸 하이드록시카바메이트(7.8g, 58.6mmol)를 다이메틸폼아마이드 (140 ml)에 녹인 후 0℃에서 수소화나트륨(2.58g, 64.5mmol)을 첨가하고 30분 동안 반응하였다. 그리고 다이메틸폼아마이드(10ml)에 녹인 (R)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올(5g, 29.3mmol)을 0℃에서 10분간 천천히 적가하고 상온에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 넣어 반응을 종결시키고 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 중압액체크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인)으로 정제하여 목적 화합물 tert-뷰틸 (R)-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트(2.8g, 68%)을 수득하였다.
MS (m/z) : 150.17 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.51
단계 2: tert-뷰틸 (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 제조
상기 제조예 1의 단계 1에서 얻어진 화합물 tert-뷰틸 (R)-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트(2.55g, 9.54mmol)와 트리에틸아민(3.13ml, 22.44mmol)을 다이클로로메테인(250ml)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 그리고 메탄설포닐클로라이드(1ml, 13mmol)을 적가하고 0℃에서 2시간 반응하였다. 반응 혼합물을 소금물 및 다이클로로메테인으로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 목적 화합물 ter-뷰틸 3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트를 얻어 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (m/z) : 194.13 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 1.69
단계 3: (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
상기 제조예 1의 단계 2에서 얻어진 화합물 3-페닐아아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트 (2.3g)을 다이클로로메테인(90ml)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (14 ml)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 뒤 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 중압액체크로마토그래피(테트라하이드로퓨란/n-헥세인)로 정제하여 목적 화합물 3-페닐아이소옥사졸리딘(1.3g, 94%)를 수득하였다.
MS (m/z) : 150.08 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 0.72
<제조예2> (R)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00154
상기 제조예 1과 유사한 방법으로 제조예 2를 제조하였으며, 아래 [표 1] 에 나타낸 실시예 화합물의 합성에 사용하였다.
MS (m/z) : 150.08 [M+1]+, UPLC r. t. (min) : 0.72
<제조예3> (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00155
단계 1: 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤자마이드의 제조
3-플루오로벤조익엑시드(90g, 642.35mmol, 1 eq)을 피리딘(150mL)에 녹인 후, N-메톡시 메탄아민(75.19g, 770.81mmol, 1.2 eq, HCl)를 첨가한다. 그 후 15℃에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDCI; 147.77g, 770.81mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. TLC 분석결과 (PE: EA = 3:1), 출발물질이 모두 사라졌으며 낮은 극성을 가지는 새로운 스팟이 검출되었다. 감압 농축하여 피리딘 용매를 제거하고, 다이클로로메테인(DCM ; 500mL)과 염산(500mL, 2N), 소금물(200mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 오일의 목적화합물 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤자마이드(110g, 600.50mmol, 93.49% yield)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.38 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)
단계 2: 1-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 제조예 3의 단계 1에서 얻어진 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤자마이드 (110g, 600.50mmol, 1eq)를 테트라하이드로퓨란(THF; 1L)에 녹인 후, 0℃에서 브로모(비닐)마그네슘(1M, 630.53mL, 1.05eq)를 -78℃에서 한 방울씩 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석결과(PE: EA=4:1), 출발물질이 모두 사라졌으며, 낮은 극성을 가지는 새로운 스팟이 검출되었다. 염산(4N, 500mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 메틸 삼차-뷰틸 에터(MTBE; 2000 mL)와 소금물(500mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1)를 이용해 정제하여 황색 오일 상태의 목적화합물 1-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온(80g, 532.80mmol, 88.73% yield)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H)
단계 3: 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 3의 단계 2에서 얻어진 1-(3-플루오로페닐) 프로프-2-엔-1-온 (71g, 472.86mmol, 1.0eq)을 다이클로로메테인(DCM; 71mL)에 녹인 후, 0℃에서 HCl/다이옥세인(4M, 295.54mL, 2.5eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC 분석결과(PE:EA=10:1), 출발 물질은 모두 사라졌으며, 목적 화합물이 검출 되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 다이클로로메테인(DCM; 450mL)과 물(200mL * 5)을 첨가하여 유기층을 추출하였고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색의 고체의 목적 화합물 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온(73g, 391.19mmol, 82.73% yield)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.8 Hz, 2H)
단계 4: (S)-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올의 제조
(3aR)-1-메틸-3,3-다이페닐-3a,4,5,6-테트라하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (1 M, 32.15 mL, 0.1 eq)을 테트라하이드로퓨란(THF; 1.2L)에 녹인 후, 보란 테트라하이드로퓨란(BH3·THF; 1M, 186.48mL, 0.6eq) 를 0℃에서 질소기류 하에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 테트라하이드로퓨란에 희석한 상기 제조예 3의 단계 3에서 얻어진 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온(60g, 309.02mmol, 1eq)을 0℃에서 한 방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석결과 (PE: EA=5:1), 출발물질이 모두 사라졌으며, 목적 화합물 스팟이 검출되었다. 0℃에서 메탄올(100mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 용매를 감압 하에 날려주었다. 농축한 화합물을 다이클로로메테인(DCM; 100mL*3)과 염화암모늄(NH4Cl) 용액(300mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(PE:EA=50:1 to 5:1)를 사용해 정제하여 무색의 오일 (3)-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올(140g, 664.2mmol, 71.65% yield, 89.49% purity, 65.5% e.e)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.26 - 2.15(m, 2H)
단계 5: tert-뷰틸 (S)-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트의 제조
tert-뷰틸 하이드록시카바메이트(50.4g, 378.52mmol, 1.05eq)를 다이메틸포름아마이드(DMF; 500mL)에 녹인 후, 0°C에서 질소기류 하에 수소화나트륨(NaH; 15.86g, 396.55mmol, 60% purity, 1.1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 다이메틸포름아마이드(DMF; 180mL)에 희석된 상기 제조예 3의 단계 4에서 얻어진 (1R)-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올(68g, 360.5mmol, 1eq)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하고 10°C에서 16시간 동안 교반하였다. TLC분석 결과 (PE: EA=2:1), 출발물질은 모두 사라졌으며, 목적 화합물이 검출되었다. 암모늄클로라이드 수용액 (3L)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트(2000mL)와 소금물(2000mL)를 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 밝은 황색 고체의 tert-뷰틸 (S)-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트(176g, 616.87mmol, 85.56% yield)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.23- 7.17 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 9H)
단계 6: tert-뷰틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 제조
상기 제조예 3의 단계 5에서 얻어진 tert-뷰틸 (S)-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트(88g, 308.44mmol, 1 eq)와 Et3N(93.63g, 925.31mmol, 128.79mL, 3eq)를 다이클로로메테인(DCM; 1L)에 녹인 후, 0℃에서 메탄설폰산 무수물(80.59g, 462.65mmol, 1.5eq)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석결과(PE:EA=3:1), 출발물질은 모두 사라졌으며, 새로운 스팟이 검출되었다. 물(2000mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 다이클로로메테인(DCM;200mL*3)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 크로마토그래피(PE:EA=50:1 to 5:1)로 정제하여 82.5% e.e 값을 가지는 목적화합물 88g을 추출하였다. 목적화합물을 SFC(column:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm, 10 um); mobile phase:[Neu-MeOH]; B%:15%-15%, 3.4min; 380min)을 통해 정제하여 흰색의 고체 tert-뷰틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트(51g, 189.66 mmol, 30.74% yield, 99.4% purity)를 수득하였다.
상기 단계 6에서 얻어진 tert-뷰틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 광학이성질체의 순도는 아래 SFC 조건으로 분석하였다.
Instrument: CAS-WH-ANA-SFC-C (SHIMADZU LC-30ADsf)
Column: Amycoat 50×4.6mm I.D., 3um
Mobile phase: Phase A for CO2, and Phase B for MeOH(0.05%DEA);
Gradient elution: MeOH (0.05% DEA) in CO2 from 5% to 40%
Flow rate: 3 mL/min; Detector: PDA;
Column Temp: 35 ℃; Back Pressure: 100 Bar
상기 단계 6에서 얻어진 tert-뷰틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 광학이성질체 순도가 낮은 경우는 아래와 같은 SFC 조건으로 정제하여 원하는 노란색 액체의 광학 이성질체를 얻었다.
(column: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm * 30mm, 5um);
mobile phase: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 15%-15%, 3.8min; 600minmin)
단계 7: (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
tert-뷰틸 (3R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트(50g, 185.94mmol, 1eq)를 에틸아세테이트(EA; 200mL)에 녹인 후, 0℃에서 HCl/EtOAc(4 M, 300mL, 6.45eq)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 고체를 얻기 위해 감압 농축하여 백색 고체의 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘(32g, 150.26mmol, 80.81% yield, 95.62% purity, 100% e.e. HCl)를 수득하였다.
MS: m/z 168.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H)
상기 단계 7에서 화합물의 광학이성질체 정제 또는 분석을 위해서 아래 조건을 이용하였다.
Instrument: CAS-WH-ANA-SFC-C (SHIMADZU LC-30ADsf)
Column: Chiralpak AY-3 50×4.6mm I.D., 3um;
Mobile phase: Phase A for CO2, and Phase B for IPA (0.05% DEA);
Gradient elution: B in A from 5% to 40%;
Flow rate: 3mL/min; Detector: PDA;
Column Temp: 35 °C; Back Pressure: 100 Bar
상기 제조예 1 내지 3과 유사한 방법으로 제조예 4 내지 52의 화합물을 제조하였으며, 제조예 1 내지 52의 화합물을 사용하여 본 발명의 실시예 화합물을 제조하였다.
<제조예4> (R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00156
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.36 - 7.27 (m, 3H), 5.04 - 4.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H)
<제조예5> (R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00157
<제조예6> (R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00158
<제조예7> (R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00159
<제조예8> (R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00160
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.61 (tt, 1H, J = 6.4, 8.4 Hz), 7.1-7.2 (m, 2H), 5.49 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.68 (dt, 1H, J = 4.0, 8.0 Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.87 (qd, 1H, J = 8.4, 12.4 Hz)
<제조예9> (R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00161
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.82-7.89(dd, J=2,7.2, 1H), 7.56-7.51(s, J=15.6, 2H), 5.0-4.96(m, 1H), 4.46-4.4(m, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 2.85-2.82(m, 1H), 2.54-2.52(m, 1H).
<제조예10> (R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00162
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.66 - 4.65 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H).
<제조예11> (R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00163
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.6 (s, 1H), 7.46 ( t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.3-7.1 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 1H), 5.25 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.38 (q, 1H, J = 7.6 Hz), 3.0-2.8 (m, 1H), 2.7-2.5 (m, 1H), 2.26 (s, 3H).
<제조예12> (R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00164
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.20 (m, 2 H), 7.11 - 7.09 (m, 1 H), 6.88 - 6.86 (m, 1 H), 4.80 - 4.76 (m, 1 H), 4.46 - 4.44 (m, 1 H), 4.17 - 4.15 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.69 - 2.66 (m, 2 H)
<제조예13> (R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00165
<제조예14> (R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00166
<제조예15> (R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00167
<제조예16> (R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00168
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 7.51 (dt, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.94 (dt, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H);
<제조예17> (R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H);
<제조예18> (R)-3-(3-에틴일페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00170
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H)
<제조예19> (S)-3-메틸-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00171
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)
<제조예20> (R)-3-메틸-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00172
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.46-3.28 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)
<제조예21> (R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00173
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ7.52~7.47(m, 1H), 6.87-6.75 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.73-2.64 (3, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H)
<제조예22> (R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00174
1H NMR (CHLOROFORM-d, 400 MHz) δ 7.27-7.29 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.75 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J=8.0 Hz, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H).
<제조예23> (R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00175
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.24-7.19 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.46 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dt, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H).
<제조예24> (R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00176
1H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H).
<제조예25> (R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00177
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 5.80 - 5.00 (m, 1H), 4.68 ( t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 2.8-2.72 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H).
<제조예26> (R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00178
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 5.3-5.9 (m, 1H), 5.22 (br t, 1H, J = 6.4 Hz), 3.9-4.2 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H).
<제조예27> (R)-3-(싸이오펜-2-일)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00179
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 4.97 - 4.58 (m, 2H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H).
<제조예28> (R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00180
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 4.0, 8.7 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H).
<제조예29> (R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00181
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.19 (s, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 5.79 - 5.03 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H).
<제조예30> (R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 3H), 5.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H)
<제조예31> (R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00183
<제조예32> (R)-3-(3-클로로-2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00184
<제조예33> (R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00185
<제조예34> (R)-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00186
<제조예35> (R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00187
<제조예36> (R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00188
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) HNMR_7, δ = 7.61 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 3.94 (td, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H).
<제조예37> (R)-3-(아이소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00189
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 5.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H).
<제조예38> (R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00190
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.64 - 5.19 (m, 1H), 4.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H).
<제조예39> (R)-3-벤질아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00191
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.85 - 12.47 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 10.4, 13.6 Hz, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H).
<제조예40> (S)-3-벤질아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00192
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.74 - 12.40 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 5H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H).
<제조예41> (S)-3-(3-클로로-2-메톡시벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00193
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 12.97 - 12.35 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 10.0, 13.6 Hz, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H).
<제조예42> (S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00194
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H).
<제조예43> (S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00195
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.26 (dt, J1 = 6.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.99 (dt, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.93 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H).
<제조예44> (S)-3-(3,5-다이플루오로벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00196
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.77 (dd,J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (tt, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.02 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 2.89 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H).
<제조예45> (S)-3-(아이소옥사졸리딘-3-일메틸)-N,N-다이메틸아닐린의 제조
Figure pat00197
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.77 (dd,J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (tt, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.02 (dt, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 2.89 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H).
<제조예46> (S)-3-(피리딘-2-일메틸)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00198
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.70 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 5.98 (br s, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 3H), 2.91 - 2.70 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H).
<제조예47> (S)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00199
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 - 8.45 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1H)
<제조예48> (S)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00200
<제조예49> (S)-3-(3-클로로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00201
<제조예50> (S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00202
<제조예51> (S)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00203
<제조예52> (S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘의 제조
Figure pat00204
2. 본 발명의 실시예 화합물의 제조
<제조예 1> 실시예 4 화합물의 제조
Figure pat00205
단계 1 : (R)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
4,6-다이클로로피리미딘(500mg, 3.36mmol)과 (R)-3-페닐아이소옥사졸리딘(526mg, 3.52mmol)을 다이메틸 설폭사이드(DMSO, 7ml) 용매에 녹인 뒤, 반응용액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완결 후 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하에서 농축하고, MPLC(에틸아세테이트/헥세인)로 정제하여 투명한 액체의 목적화합물 (R)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘(800mg, 91%)을 수득하였다.
MS(m/z) : 262.07[M+1], UPLC r. t. (min) : 1.58
NMR : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 5.56 - 5.43 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H).
단계 2 : (R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-아민의 제조
상기 제조예 1의 단계 1에서 얻어진 (R)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘(800mg, 3.06mmol)과 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(626mg, 3.36mmol) 및 탄산칼륨(1267mg, 9.17mmol)을 sec-부탄올(12ml)에 첨가하여 녹인 후 질소하에서 5분동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3; 280mg, 0.306mmol) 및 엑스포스(Xphos; 146mg, 0.306mmol)을 첨가한 후, 100 ℃에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 완결 후 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, MPLC(에틸아세테이트/헥세인)로 정제하여 목적화합물(960mg, 76%)을 수득하였다.
MS(m/z) : 412.13[M+1], UPLC r. t. (min) : 1.70,
NMR : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.47 - 7.21 (m, 6H), 6.79 (s, 1H), 5.59 - 5.46 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H).
단계 3 : (R)-N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸-2-나이트로-N4-(6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)벤젠-1,4-다이아민의 제조
상기 제조예 1의 단계 2에서 얻어진 (R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-아민(100mg, 0.243mmol)과 탄산칼륨(67.2mg, 0.486mmol)을 다이메틸 설폭사이드(DMSO; 1.5ml)에 녹인 후, N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-다이아민(0.035mL, 0.267mmol)을 넣고 2시간동안 70℃에서 교반하였다. 반응 완결 후 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하에서 농축하여 원하는 목적 화합물(110mg, 92%)을 얻었으며, 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z) : 494.24[M+1], UPLC r. t. (min) : 1.23
단계 4 : (R)-N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-(6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)벤젠-1,2,4-트리아민의 제조
상기 제조예 1의 단계 3에서 얻어진 (R)-N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸-2-나이트로-N4-(6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)벤젠-1,4-다이아민 (110mg, 0.223mmol) 및 SnCl2·2H2O(251mg, 1.114mmol)을 에틸아세테이트 (1.5ml)에 녹인 다음, 50℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응용액의 온도를 실온으로 내린 후, pH 5가 될 때까지 암모니아수 용액을 적가하였다. 반응 혼합물에 무수 소듐 카보네이트를 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸아세테이트로 여러 번 닦아주었다. 여과액을 감압 농축하여 목적 화합물(90mg, 87%)을 얻었으며, 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS(m/z) : 464.27[M+1], UPLC r. t. (min) : 1.03
단계 5 : (R)-N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 제조예 1의 단계 4에서 얻어진 (R)-N1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-(6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)벤젠-1,2,4-트리아민 (85mg, 0.183mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF; 1.5ml)에 녹인 후, 포화 탄산수소 나트륨(NaHCO3; 1.5ml) 수용액을 가한 뒤, 0℃에서 격렬히 교반 하면서 아크릴로일 클로라이드(Acryloyl chloride; 30㎕, 0.367mmol)를 테트라하이드로퓨란(THF; 0.5mL)에 희석시켜 천천히 적가하였다. 10분 동안 교반 후 에틸아세테이트와 증류수를 이용하여 추출한 후, 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과액을 감압 농축한 후 정제용 Prep-150 LC System으로 정제하여 목적화합물(58mg, 61%)을 수득하였다.
MS(m/z) : 518.28[M+1], UPLC r. t. (min) : 1.11
NMR : 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 - 6.35 (m, 3H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 5.60 - 5.43 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.73 - 2.65 (m, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 1H).
<제조예 2> 실시예 56 화합물의 제조
Figure pat00206
단계 1: (R)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
4,6-다이클로로피리미딘(4.23g)과 상기 제조예 2에서 얻어진 (R)-3-페닐아이소옥사졸리딘(6g) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA; 18.91ml)를 다이메틸설폭사이드(DMSO; 135ml) 용매에 넣고 녹였다. 반응 용액을 80℃에서 30분간 반응하였다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 넣어 반응 용액을 희석시키고, 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 중압액체크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인)으로 정제하여 목적 화합물 (R)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘(48.6% 수율)을 수득하였다.
단계 2: (R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-아민의 제조
4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(4.23g)과 상기 제조예 2의 단계 1에서 얻어진 (R)-2-(6-클로로피리미딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘(1.84g) 그리고 탄산칼륨(2.56g)을 sec-부탄올(20.60ml) 용매에 넣고 녹였다. 반응 용액의 온도를 60℃까지 올린뒤 엑스포스(xphos; 0.295g) 그리고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3; 0.425g)를 반응 혼합물 용액에 넣었다. 반응 용액을 100℃에서 120분간 반응하였다. 반응 후 유기층을 감압하여 농축 후 중압액체크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인)으로 정제하여 목적 화합물 (R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-아민 (58.9% 수율)을 수득하였다.
단계 3: (R)-1-(5-메톡시-2-나이트로-4-((6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페리딘-4-온의 제조
상기 제조예 2의 단계 2에서 얻어진 (R)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5- 나이트로페닐)-6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-아민(1.6g)을 다이메틸설폭사이드(DMSO; 15ml) 용매에 넣고 녹인 뒤, 탄산칼륨(1.98g)과 피페리딘-4-온 염화수소염(1.45g)을 반응 용액에 첨가하였다. 이 후 반응 용액을 70℃에서 120분간 반응하였다. 반응 후 반응 혼합물에 물을 넣어 반응 용액을 희석시키고, 에틸아세테이트 및 소금물로 추출한 뒤, 유기층을 감압 농축 후 중압액체크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올)로 정제하여 목적 화합물 (R)-1-(5-메톡시-2-나이트로-4-((6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페리딘-4-온(96% 수율)을 수득하였다.
단계 4: (R)-N-(4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-아민의 제조
상기 제조예 2의 단계 3에서 얻어진 (R)-1-(5-메톡시-2-나이트로-4-((6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페리딘-4-온(1.8g)을 다이클로로메테인(15 ml) 용매에 넣고 녹인 뒤, 1-사이클로프로필피페라진(0.495mL), 소튬 트리아세톡시보로하이드라이드(1.45g) 첨가하였다. 이 후 반응 용액을 상온에서 16시간 반응하였다. 반응 혼합물에 2노르말 수산화나트륨 수용액을 넣어 반응을 종료 시킨뒤, 티클로로메탄 용매 및 소금물로 추출한 뒤, 유기층을 감압 농축 후 중압액체크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올)으로 정제하여 목적 화합물 (R)-N-(4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-아민(73.5% 수율)을 수득하였다.
단계 5: (R)-4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6-메톡시-N1-(6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-다이아민의 제조
상기 제조예 2의 단계 4 에서 얻어진 (R)-N-(4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-나이트로페닐)-6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-아민(1.6g)을 에틸아세테이트 (20ml)과 메탄올(2ml) 용매에 넣고 녹인 뒤, 염화주석(Ⅱ)이수화물(2.84g, 12.56mmol)를 첨가하였다. 이 후 반응 용액을 60℃에서 120분간 반응하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액으로 넣어 반응을 종료 시킨뒤, 셀라이트로 여과하여 에틸아세테이트 용매로 씻어 주었다. 여과액을 에틸아세테이트 및 소금물로 추출한 뒤, 유기층을 감압 농축 후 중압액체크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올)으로 정제하여 목적 화합물 (R)-4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6-메톡시-N1-(6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-다이아민(77% 수율)을 수득하였다.
단계 6: (R)-N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 제조예 2의 단계 5 에서 얻어진 (R)-4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6-메톡시-N1-(6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-다이아민(1.18g)을 THF(16mL) 용매에 녹인 뒤 탄산수소나트륨 수용액(16mL)을 첨가하였다. 에틸아세테이트(20ml)과 메탄올2ml) 용매에 넣고 녹였다. 반응 용액의 온도를 0℃까지 낮춘 후에 아크릴로일클로라이드(0.315mL) 를 녹인 THF(4ml) 용액을 천천히 적가하였다. 이 후 반응 용액을 0℃에서 30분간 반응 후, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액으로 넣어 반응을 종료 시킨뒤, 에틸아세테이트 및 소금물로 추출한 하였다. 유기층을 감압 농축한 후 중압액체크로마토그래피 (다이클로로메테인/메탄올)으로 정제하여 목적 화합물 (R)-N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드(84% 수율)을 수득하였다.
다른 방법으로는 상기 실시예 화합물 제조예 2의 단계 5 에서 얻어진 (R)-4-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6-메톡시-N1-(6-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)벤젠-1,3-다이아민(128 mg)을 다이클로로메테인 (2ml)에 녹인뒤 에틸렌 다이클로라이드(EDC; 48 mg), 아크릴릭산(0.017 mL) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA; 0.108 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 1시간 반응한 뒤, 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 종료하였다. 다이클로로메테인 용매와 소금물로 화합물을 추출하였다. 유기층을 감압 건조 시킨뒤 감압 농축한 후 중압액체크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올)로 정제하여 목적 화합물(86% 수율)을 수득하였다.
상기 실시예 화합물 제조예 1 혹은 2와 유사한 방법으로 본 발명의 모든 실시예 화합물(실시예 1 내지 1059 화합물)을 제조하였으며, 각 실시예 화합물의 화합물명, 화학구조식, NMR 및 UPLC 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
[표 1]
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<실험예 1> Ba/F3 및 폐암세포 증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 EGFR 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 및 폐암세포 증식에 대한 억제활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
EGFR 유전자를 발현하는 폐암세포주 중 A549는 DMEM (Invitrogen)에 10% FBS(HyClone)을 넣은 후 배양하고, 다른 암세포들은 10% FBS를 첨가한 RPMI-1640 (Invitrogen)를 사용하였다. Ba/F3 세포는 10% FBS와 5 ng/ml IL-3 (R&D Systems)을 넣은 RPMI-1640를 사용하였다. 형질도입된 Ba/F3 세포는 같은 배지에 1ug/ml puromycin (Invitrogen)을 추가하여 배양한다.
세포는 화합물을 처리하기 24시간 전에, 3000 - 5000개 세포를 white clear bottom 96 well plate (Corning)의 웰(well)마다 분주해 놓는다. 화합물은 다이메틸설폭사이드에 희석시켜(3배씩 희석, 총 12개 농도) 최종농도가 0.3nM - 50uM이 되도록 0.5ul씩 주입하였다. 살아있는 세포의 측정은 화합물 처리후 72시간 뒤에 CellTiter-Glo luminescentcell-viability reagent (Promega)를 사용하여 상온에서 10분 보관한 후에, 판독기 (SynergyNeo, Biotek)를 이용하여 발광강도를 측정하였다. 각 시험은 세번씩 반복하였다.
결과값은 대조군과 비교한 세포성장비율 (%)로 산출하였다. GraphPad Prism version 5.0 프로그램을 사용하여 그래프를 그리고 GI50 값을 계산하였다.
하기 표 2는, EGFR 돌연변이 및 ERBB2(HER2) 돌연변이를 발현하는 Ba/F3 세포의 증식 억제 활성 평가 결과와 폐암세포 증식에 대한 억제 활성 결과 등을 나타낸 것이다.
[표 2]
Figure pat00437
A: GI50 < 50 nM; B: 50 nM ≤ GI50 < 500 nM;
C: 500 nM ≤ GI50 < 5000 nM; D: 5000 nM ≤ GI50
추가로, 하기 표 3은, EGFR의 Exon20에 NPH가 삽입(ins; insertion)된 Ba/F3 세포주에 대한 각 실험예 화합물에 대한 활성을 나타낸 것이다.
[표 3]
Figure pat00438
Figure pat00439
Figure pat00440
Figure pat00441
A: GI50 < 50 nM; B: 50 nM ≤ GI50 < 500 nM;
C: 500 nM ≤ GI50 < 5000 nM; D: 5000 nM ≤ GI50
상기 표 2 및 3에서 나타난 바와 같이, Ba/F3세포주에서 본 발명의 실시예 화합물이 EGFR 단일 또는 이중 돌연변이, 및 ERBB2 돌연변이에 대하여 높은 억제능을 나타냄을 알 수 있다.
또한, 하기 표 4는, EGFR 돌연변이형 폐암 세포주인 PC9, PC9GR, 및 H1975 세포에 대하여 증식 억제능(GI50)을 평가하여 나타낸 것이다.
[표 4]
Figure pat00442
상기 표 4로부터, 본 발명의 실시예 화합물은 EGFR 돌연변이형 폐암 세포주인 PC9, PC9GR, 및 H1975 세포에 대하여 우수한 증식 억제능을 가짐을 알 수 있다.
도 1은 PDX(Exon20ins V769_D770ins ASV) 세포주 Xenograft in vivo 모델에 실시예 화합물을 28일간 경구 투여 후 21일간 투여 없이 관찰하였을 때, 암 억제 여부를 확인한 실험 데이터 결과이다. (Champions Oncology, Inc에 의뢰함)
도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 화합물들이 동물모델에서 종양 크기를 감소시킴으로써 효과적으로 암을 억제하는 결과를 보임을 확인할 수 있다.
[표 5]
Figure pat00443
또한, 상기 표 5는 화합물 4, 6, 9, 30, 57, 236, 238, 239, 241, 및 242 화합물에 대한 DiscoverX (eurofin) KINOMEscan (scanMAX platform) 키나화제(인산화효소) 프로파일링(Kinase Profiling) 시험을 수행한 것이다. 상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, EGFR 돌연변이와 ERBB2 및 ERBB4에 대해서 높은 저해능을 보이는 것으로 확인하였다. 상기 실시예 화합물들이 EGFR 계열 유전자에 대해서 선택성이 높은 것을 확인하였다. 따라서 상기 키나아제가 발현된 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 폐암 세포주 증식 억제능이 현저히 우수하므로, 폐암 및 유방암 그리고 뇌암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 화합물 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예 화합물에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00444

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
    R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8의 C1-8 알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고,
    R3은 수소, -NR9R10 또는 -OR11이며, 여기서, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴을 형성하고, 상기 R9, R10, 및 R11의 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, C1-8 알킬카보닐, -NR12R13, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 R로 치환되거나 비치환되며,
    상기 치환기 R은 각각 독립적으로 할로겐; 카보닐; 하이드록시 또는 C1-8 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬; C2-8 알케닐; C1-8 알콕시; C1-8 알킬아미노; C1-8 알킬카보닐; 및 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C1-8 알킬카보닐, C2-8 알케닐카보닐, 또는 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬이며,
    R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이고, 상기 R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-8 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬이며,
    R5는 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로아릴, 또는 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R5의 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로아릴, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, 3 내지 12 원자의 아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로아릴, 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬, C2-8 알케닐, C1-8 알콕시, C2-8 알키닐, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기 J로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 J는 각각 독립적으로 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어지는 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고,
    R6은 수소 또는 C1-8 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-8 알킬, 또는 C1-8 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-8 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
    R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8의 C1-8 알킬은 각각 독립적으로 C1-8 알콕시 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R7 및 R8이 결합되어 형성된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
    R3은 수소, -NR9R10, 또는 -OR11이고, 여기서, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴을 형성하며, 상기 R9, R10, 및 R11의 C1-8 알킬은 각각 독립적으로 C1-8 알콕시 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, C1-8 알킬카보닐, -NR12R13, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 Ra의 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, 및 C1-8 알킬카보닐은 각각 독립적으로 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노, 및 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기 Ra의 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬은 할로겐; 카보닐; 하이드록시 또는 C1-8 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬; C2-8 알케닐; C1-8 알콕시; C1-8 알킬아미노; C1-8 알킬카보닐; 및 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬카보닐, C2-8 알케닐카보닐, 또는 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 12 원자의 헤테로아릴은 C1-8 알킬로 치환되거나 비치환되며,
    R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이고, 상기 R14는 수소 또는 할로겐이며, 상기 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8의 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬이고,
    R5는 3 내지 12 원자의 아릴 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-8 알킬; 3 내지 12 원자의 아릴; 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴이며, 상기 R5의 3 내지 12 원자의 아릴 및 3 내지 12 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 C2-8 알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R5의 3 내지 12 원자의 아릴 또는 3 내지 12 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-8 알킬은 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 C1-8 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
    R6은 수소 또는 C1-8 알킬인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-4 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
    R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    R3은 수소, -NR9R10, 또는 -OR11이며, 여기서, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴을 형성하고, 상기 R9, R10, 및 R11의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, -NR12R13, 및 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 Rb로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기 Rb의 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬아미노는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 Rb의 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은 할로겐; 카보닐; C1-4 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬; C2-4 알케닐; C1-4 알킬아미노; C1-4 알킬카보닐; 및 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C2-4 알케닐카보닐 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이며, 상기 R14는 수소 또는 할로겐이고, 상기 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4의 알킬아미노로 치환된 C1-4 알킬이며,
    R5는 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬; 3 내지 8 원자의 아릴; 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C2-4 알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
    R6은 수소 또는 C1-4 알킬인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이고, 여기서, R1의 C1-4 알콕시는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
    R2는 수소 또는 -NR7R8 이고, 여기서, R7 및 R8은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 하나 또는 두 개의 N 원자를 가지는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 상기 R7 및 R8이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    R3은 수소, -NR9R10, 또는 -OR11이며, 여기서, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 상기 R9 및 R10은 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어, N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬, 또는 N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴을 형성하고, 상기 R9, R10, 및 R11의 C1-6 알킬은 각각 독립적으로 C1-4 알킬아미노 및 C1-4 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카보닐, -NR12R13, 및 N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기 Rc로 치환되거나 비치환되고, 상기 치환기 Rc의 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬아미노는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되며, 상기 치환기 Rc의 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬은 할로겐; 카보닐; C1-4 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬; C2-4 알케닐; C1-4 알킬아미노; C1-4 알킬카보닐; 및 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고, N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, C2-4 알케닐카보닐 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고, 하나 또는 두 개의 N 원자를 가지는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 상기 R9 및 R10이 결합되어 형성된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    R4는 -NH(C=O)R14C=CR15R16이며, 상기 R14는 수소 또는 할로겐이고, 상기 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4의 알킬아미노로 치환된 C1-4 알킬이며,
    R5는 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬; 3 내지 8 원자의 아릴; 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C2-4 알키닐로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아릴 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬은 할로겐, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬, 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되며,
    R6은 수소 또는 C1-4 알킬인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00445

    상기 화학식 2에서,
    R1은 수소, 또는 C1-4 알콕시이고,
    R3은 -X-Y-Z 이며, 여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 단일결합 또는 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이고, Z는 -NR17R18 또는 하기 화학식 3으로 표시되되,
    [화학식 3]
    Figure pat00446

    Z가 -NR17R18 인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 상기 적어도 하나의 N 원자를 포함하는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이며, 여기서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬이거나, 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    Z가 화학식 3인 경우,
    L은 C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬렌이며, M은 -NR19 또는 -O- 이고, T 및 Q는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬아미노로 치환되거나 비치환된 C1-4 알킬이거나; T 및 Q는 이들이 서로 연결되어, C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하거나; 또는 T 및 Q는 이들이 서로 연결되고, 고리를 형성하는 원자들 중 적어도 둘 이상의 서로 다른 원자들 간 추가로 연결되어, C1-4 알킬로 치환되거나 비치환된 3 내지 12 원자의 가교된 또는 융합된 헤테로사이클로알킬을 형성하며, R19는 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알킬카보닐, C1-4 알킬아미노, 또는 3 내지 8 원자의 헤테로사이클로알킬이고,
    R5는 3 내지 8 원자의 아르알킬, 3 내지 8 원자의 아릴, 또는 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이며, 상기 R5의 3 내지 8 원자의 아르알킬, 3 내지 8 원자의 아릴, 및 3 내지 8 원자의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1은 수소, 메톡시, 또는 에톡시인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 5 항에 있어서,
    R3은 -X-Y-Z 이며, 여기서, X 및 Y는 각각 독립적으로 단일결합, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진이고, Z는 -NR17R18또는 하기 화학식 3로 표시되되,
    [화학식 3]
    Figure pat00447

    Z가 -NR17R18 인 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 상기 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진이며, 여기서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 메틸, 또는 에틸이거나, 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 아자스파이로옥탄이고,
    Z가 화학식 3인 경우, L은 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이며,
    M은 -NR19 또는 -O- 이고, T 및 Q는 각각 독립적으로 다이메틸아미노로 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸이거나; M은 -NR19 이고, T 및 Q는 이들이 서로 연결되어, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 피페라진을 형성하거나; M은 -NR19 이고, T 및 Q는 이들이 서로 연결되며, 고리를 형성하는 원자들 중 적어도 둘 이상의 서로 다른 원자들 간 추가로 연결되어, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 6 내지 8 원자의 다이아자바이사이클로알킬을 형성하거나; M은 -O- 이고, T 및 Q는 이들이 서로 연결되어, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 몰포린을 형성하거나; 또는 M은 -O- 이고, T 및 Q는 이들이 서로 연결되며, 고리를 형성하는 원자들 중 적어도 둘 이상의 서로 다른 원자들 간 추가로 연결되어, 메틸 또는 에틸로 치환되거나 비치환된 6 내지 8 원자의 옥사아자바이사이클로알킬을 형성하고,
    R19는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 프로프-2-엔-1-일, 아세틸, 다이메틸아미노, 또는 옥세탄인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R5는 페닐, 벤질, 피리딘, 또는 싸이오펜이며, 상기 페닐, 벤질, 피리딘, 및 싸이오펜은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 비치환된 메틸, 및 메톡시로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 1 내지 1059 중 어느 하나인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 2)N-(4-메톡시-2-몰포리노-5-((6-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 3)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 4)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 5)N-(4-메톡시-2-몰포리노-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 6)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 7)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 8)N-(2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 9)N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 10)N-(4-메톡시-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 11)N-(4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 12)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 13)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 14)N-(2-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 15)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 16)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 17)N-(4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 18)N-(4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 19)N-(4-메톡시-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 20)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 21)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 22)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 23)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 24)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 25)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 26)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 27)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 28)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 29)N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 30)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 31)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 32)N-(4-메톡시-2-(5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 33)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 34)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 35)N-(4-메톡시-2-(3-메틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 36)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 37)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 38)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 39)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 40)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 41)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 42)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 43)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 44)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 45)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 46)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 47)N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 48)N-(4-메톡시-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 49)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 50)N-(2-(4-다이메틸아미노피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 51)N-(2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 52)N-(4-메톡시-2-(4-(5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 53)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 54)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 55)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 56)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 57)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 58)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 59)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 60)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 61)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 62)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 63)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 64)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 65)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 66)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 67)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 68)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 69)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 70)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 71)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 72)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 73)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 74)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 75)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 76)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 77)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 78)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 79)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 80)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 81)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 82)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 83)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 84)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 85)N-(5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 86)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 87)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 88)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 89)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 90)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 91)N-(2-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 92)N-(2-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 93)N-(2-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 94)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 95)N-(2-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 96)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 97)N-(2-(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 98)N-(2-(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 99)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 100)N-(2-(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 101)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 102)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 103)N-(2-(4-(2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 104)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(5-에틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 105)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 106)N-(2-(4-(4-사이클로프로필-3,3-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 107)N-(2-(4-((2R,5S)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 108)N-(2-(4-((2S,5R)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 109)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 110)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 111)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 112)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 113)N-(2-(4-((2S,5S)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 114)N-(2-(4-((2R,5R)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 115)N-(2-(4-((1R,5S)-8-사이클로프로필-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 116)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-에톡시페닐)아크릴아마이드; 117)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-(E)-4-(다이메틸아미노)뷰-2-텐아마이드; 118)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 119)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)아크릴아마이드; 120)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)-2-플루오로아크릴아마이드; 121)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,5S)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 122)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2R,5R)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 123)N-(2-(4-((2S,5S)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 124)N-(2-(4-((2R,5R)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 125)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 126)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 127)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 128)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,5S)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 129)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 130)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 131)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 132)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 133)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(8-사이클로프로필-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 134)N-(2-(4-(8-사이클로프로필-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 135)N-(2-(4-(8-사이클로프로필-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 136)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 137)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 138)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 139)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 140)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 141)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 142)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(8-사이클로프로필-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 143)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 144)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 145)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 146)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 147)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(싸이오펜-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 148)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 149)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 150)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 151)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 152)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 153)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 154)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(8-사이클로프로필-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 155)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 156)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 157)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 158)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 159)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 160)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 161)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 162)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 163)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 164)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 165)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 166)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 167)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 168)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 169)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 170)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 171)N-(2-(4-((2S,5S)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 172)N-(2-(4-((2R,5R)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 173)N-(2-(4-((2R,5S)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 174)N-(2-(4-((2S,5R)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 175)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 176)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 177)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 178)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2R,5R)-4-사이클로프로필-2,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 179)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 180)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 181)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필-3,3-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 182)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 183)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 184)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 185)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 186)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 187)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 188)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 189)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 190)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 191)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 192)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 193)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 194)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 195)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 196)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 197)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 198)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 199)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 200)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 201)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 202)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 203)N-(2-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 204)N-(2-(4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 205)N-(2-(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 206)N-(2-(4-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 207)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 208)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 209)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 210)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 211)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 212)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 213)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 214)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 215)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 216)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 217)N-(2-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 218)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 219)N-(2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 220)N-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 221)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 222)N-(2-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 223)N-(4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 224)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 225)N-(2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 226)N-(2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 227)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 228)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 229)N-(4-메톡시-2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 230)N-(2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 231)N-(2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 232)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 233)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 234)N-(4-메톡시-2-(4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 235)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-몰포리노-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아크릴아마이드; 236)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 237)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 238)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 239)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 240)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 241)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 242)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 243)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 244)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 245)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 246)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 247)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 248)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 249)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(3-에틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 250)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 251)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 252)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(6-에틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 253)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-4-(다이메틸아미노)-1,4'-바이피페리딘-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 254)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 255)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 256)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 257)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 258)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 259)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 260)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 261)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-(3-메틸-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 262)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 263)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 264)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 265)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 266)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 267)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 268)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 269)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-메틸-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 270)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-메틸-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 271)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 272)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 273)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 274)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 275)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 276)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 277)N-(2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 278)N-(2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 279)N-(2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 280)N-(2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 281)N-(2-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 282)N-(4-메톡시-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 283)N-(2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 284)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 285)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 286)N-(2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 287)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 288)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 289)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 290)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 291)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 292)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 293)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 294)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 295)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 296)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 297)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 298)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 299)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 300)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-프로필피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 301)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 302)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 303)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 304)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 305)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-(1,4'-바이피페리딘)-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 306)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 307)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 308)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 309)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 310)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 311)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 312)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 313)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 314)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 315)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 316)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 317)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 318)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 319)N-(5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; 320)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 321)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 322)N-(2-(4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 323)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 324)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 325)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 326)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 327)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; 328)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 329)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 330)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아크릴아마이드; 331)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 332)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 333)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 334)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 335)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 336)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 337)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-2-메틸몰포리노)페닐)아크릴아마이드; 338)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-2-메틸몰포리노)페닐)아크릴아마이드; 339)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 340)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 341)N-(2-(4,4-다이플루오로-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 342)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 343)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 344)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 345)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 346)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 347)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; 348)N-(2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 349)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 350)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 351)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 352)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 353)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 354)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 355)N-(2-(4-(6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 356)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 357)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 358)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 359)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 360)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 361)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 362)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 363)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 364)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 365)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 366)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 367)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 368)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 369)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 370)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 371)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 372)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 373)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 374)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 375)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 376)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 377)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아크릴아마이드; 378)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 379)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 380)N-(2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 381)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 382)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 383)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 384)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 385)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 386)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아크릴아마이드; 387)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 388)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-3-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 389)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 390)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 391)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 392)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 393)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 394)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 395)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 396)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 397)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)-(E)-4-(다이메틸아미노)뷰-2-텐아마이드; 398)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 399)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 400)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 401)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 402)N-(1-(2-아크릴아마이도-4-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)아크릴아마이드; 403)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 404)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 405)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 406)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 407)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 408)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 409)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 410)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 411)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 412)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 413)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 414)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 415)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 416)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 417)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 418)N-(2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 419)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 420)N-(2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 421)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 422)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 423)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 424)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 425)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 426)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아크릴아마이드; 427)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 428)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 429)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 430)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 431)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 432)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 433)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4,4-다이플루오로-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 434)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 435)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 436)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 437)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 438)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 439)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 440)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 441)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 442)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 443)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 444)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 445)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 446)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 447)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 448)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 449)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 450)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 451)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 452)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 453)N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 454)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 455)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 456)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 457)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 458)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 459)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 460)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 461)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 462)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 463)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 464)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 465)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 466)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 467)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 468)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 469)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 470)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 471)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 472)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 473)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 474)N-(2-((S)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 475)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 476)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 477)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아크릴아마이드; 478)N-(5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 479)N-(2-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 480)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 481)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 482)N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 483)N-(4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 484)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 485)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 486)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 487)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 488)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 489)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 490)N-(2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 491)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 492)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 493)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 494)N-(5-((6-((R)-3-(3-사이아노페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 495)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(3-메톡시-3-메틸뷰톡시)페닐)아크릴아마이드; 496)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(3-메톡시-3-메틸뷰톡시)페닐)-(E)-4-(다이메틸아미노)뷰-2-텐아마이드; 497)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 498)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 499)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 500)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 501)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 502)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 503)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 504)N-(4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 505)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 506)N-(4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 507)N-(4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 508)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 509)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 510)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 511)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 512)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 513)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 514)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 515)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 516)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 517)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 518)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 519)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 520)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 521)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 522)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 523)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 524)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 525)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 526)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 527)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아크릴아마이드; 528)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 529)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 530)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 531)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 532)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 533)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-플루오로페닐)아크릴아마이드; 534)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메틸페닐)아크릴아마이드; 535)N-(4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 536)N-(4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 537)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 538)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 539)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 540)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 541)N-(5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 542)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(3-메틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)페닐)아크릴아마이드; 543)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 544)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 545)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 546)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 547)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 548)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 549)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 550)N-(2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 551)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 552)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 553)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 554)N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 555)N-(4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 556)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 557)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 558)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 559)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 560)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 561)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 562)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 563)N-(2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 564)N-(2-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 565)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 566)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 567)N-(2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 568)N-(2-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 569)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 570)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 571)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 572)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 573)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 574)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 575)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 576)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 577)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 578)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 579)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 580)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 581)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4,4-다이플루오로-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 582)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 583)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 584)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 585)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 586)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 587)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 588)N-(2-(3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 589)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 590)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 591)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 592)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 593)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 594)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 595)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 596)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 597)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 598)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 599)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 600)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 601)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 602)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 603)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 604)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 605)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 606)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 607)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 608)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 609)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 610)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 611)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 612)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 613)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 614)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)페닐)아크릴아마이드; 615)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 616)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 617)N-(5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 618)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 619)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 620)N-(4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 621)N-(4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 622)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 623)N-(4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 624)N-(4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 625)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 626)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-((다이메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 627)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 628)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 629)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 630)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 631)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 632)N-(4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 633)N-(3-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 634)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 635)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 636)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 637)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 638)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 639)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 640)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 641)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 642)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 643)N-(2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 644)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 645)N-(4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 646)N-(4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 647)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 648)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 649)N-(5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 650)N-(5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 651)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 652)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 653)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 654)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 655)N-(2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-((6-((R)-3-(3-에티닐페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 656)N-(2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(2,3,4-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 657)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-2-메틸몰포리노)페닐)아크릴아마이드; 658)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2S,6S)-2,6-다이메틸몰포리노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 659)N-(4-메톡시-2-((S)-2-메틸몰포리노)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 660)N-(2-((2S,6S)-2,6-다이메틸몰포리노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 661)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 662)N-(2-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 663)N-(4-메톡시-2-((R)-2-메틸몰포리노)-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 664)N-(2-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(나프탈렌-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 665)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 666)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-2-메틸몰포리노)페닐)아크릴아마이드; 667)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 668)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,4-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 669)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 670)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 671)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 672)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 673)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 674)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((1R,4R)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아크릴아마이드; 675)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 676)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 677)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 678)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 679)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; 680)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 681)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 682)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 683)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 684)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아크릴아마이드; 685)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 686)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 687)N-(2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 688)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 689)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 690)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 691)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 692)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 693)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 694)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 695)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 696)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 697)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 698)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 699)N-(2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 700)N-(2-(4-(6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 701)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 702)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 703)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 704)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 705)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 706)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 707)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 708)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 709)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 710)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 711)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 712)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 713)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 714)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 715)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 716)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 717)N-(2-(4-(4-사이클로프로필-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 718)N-(2-(4,4-다이플루오로-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 719)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 720)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 721)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 722)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 723)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 724)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 725)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 726)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 727)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 728)N-(2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 729)N-(2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 730)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 731)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 732)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 733)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 734)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 735)N-(2-(4-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 736)N-(4-메톡시-2-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 737)N-(2-(4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 738)N-(2-(4-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 739)N-(2-(4-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 740)N-(2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 741)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 742)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 743)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 744)N-(2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 745)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 746)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 747)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 748)N-(2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-(3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 749)N-(2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 750)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 751)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 752)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6S)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 753)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 754)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 755)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 756)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 757)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 758)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 759)N-(2-(4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 760)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 761)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 762)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 763)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 764)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 765)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 766)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 767)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 768)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 769)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 770)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 771)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 772)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 773)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 774)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 775)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 776)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 777)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 778)N-(4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3-몰포리노피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 779)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 780)N-(2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 781)N-(2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 782)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 783)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 784)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 785)N-(5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 786)N-(5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 787)N-(2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 788)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 789)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 790)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 791)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 792)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 793)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 794)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 795)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 796)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 797)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 798)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 799)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 800)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 801)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 802)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 803)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 804)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 805)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 806)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 807)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 808)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 809)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 810)N-(2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 811)N-(2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 812)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 813)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 814)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 815)N-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 816)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 817)N-(2-(4,4-다이플루오로-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 818)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 819)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 820)N-(2-(4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 821)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 822)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 823)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 824)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 825)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 826)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 827)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 828)N-(2-(4-(6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 829)N-(2-(4-(4-사이클로프로필-1,4-다이아제판-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 830)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 831)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 832)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 833)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 834)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 835)N-(2-(4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 836)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 837)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 838)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; 839)N-(2-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 840)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 841)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 842)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-3-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 843)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((S)-3-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 844)N-(5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 845)N-(5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 846)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 847)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 848)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 849)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 850)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 851)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 852)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 853)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; 854)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 855)N-(5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 856)N-(5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 857)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 858)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 859)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 860)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 861)N-(5-((6-((R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아크릴아마이드; 862)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 863)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 864)N-(2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 865)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 866)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 867)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 868)N-(5-((6-((R)-3-(4-클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 869)N-(5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 870)N-(2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-((6-((R)-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 871)N-(2-(4-((1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 872)N-(2-(4-(6-아자스파이로[2.5]옥탄-6-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 873)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 874)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 875)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 876)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 877)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 878)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 879)N-(2-((S)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 880)N-(2-((R)-4-사이클로프로필-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 881)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 882)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 883)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 884)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 885)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 886)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 887)N-(2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 888)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((S)-2-메틸몰포리노)페닐)아크릴아마이드; 889)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((R)-2-메틸몰포리노)페닐)아크릴아마이드; 890)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 891)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 892)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 893)N-(5-((6-((R)-3-(2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 894)N-(2-(4-(4-(sec-뷰틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 895)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 896)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 897)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 898)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 899)N-(5-((6-((S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)페닐)아크릴아마이드; 900)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 901)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 902)N-(2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 903)N-(2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 904)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; 905)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 906)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 907)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 908)N-(5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 909)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 910)N-(2-(4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 911)N-(5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 912)N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 913)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 914)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 915)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 916)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 917)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 918)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 919)N-(5-((6-((R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((S)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 920)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 921)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 922)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 923)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 924)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 925)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 926)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 927)N-(5-((6-((R)-3-(2,3-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 928)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(싸이오펜-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 929)N-(4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-((6-((R)-3-(싸이오펜-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 930)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(싸이오펜-2-일)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 931)N-(5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 932)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((R)-3-(3,4-다이클로로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 933)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 934)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 935)N-(5-((6-((R)-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 936)N-(5-((6-((S)-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 937)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(2,3,6-트리플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 938)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 939)N-(5-((6-((R)-3-(3-클로로-2,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 940)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 941)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 942)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 943)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 944)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 945)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 946)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 947)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 948)N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 949)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 950)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 951)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 952)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 953)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아마이드; 954)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 955)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 956)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 957)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 958)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 959)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 960)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)아크릴아마이드; 961)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 962)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 963)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 964)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 965)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 966)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-몰포리노페닐)아크릴아마이드; 967)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 968)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 969)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아크릴아마이드; 970)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 971)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 972)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 973)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 974)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 975)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 976)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 977)N-(5-((6-((R)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 978)N-(5-((6-((S)-3-벤질아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(2-(다이에틸아미노)에톡시)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 979)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 980)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 981)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 982)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 983)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 984)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 985)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 986)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 987)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 988)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 989)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 990)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 991)N-(5-((6-((S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 992)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 993)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 994)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 995)N-(2-(4-((1R,5S)-8-사이클로프로필-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 996)N-(5-((6-((S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 997)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 998)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 999)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1000)N-(2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1001)N-(5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아마이드; 1002)N-(2-((R)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1003)N-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-5-((6-(S)-(3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1004)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1005)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1006)N-(5-((6-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1007)N-(5-((6-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1008)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1009)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1010)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((2S,6R)-2,6-다이메틸몰포리노)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1011)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((R)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 1012)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1013)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시-2-(4-((S)-2-메틸몰포리노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아마이드; 1014)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1015)N-(5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1016)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1017)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1018)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1019)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1020)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1021)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1022)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1023)N-(2-(4-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1024)N-(2-(4-(4-알릴피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2,3-다이클로로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1025)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1026)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1027)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1028)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1029)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1030)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1031)N-(5-((6-((S)-3-(3,5-다이플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-((2-(다이메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1032)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-(S)-(3-(3,5-다이플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1033)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3,5-다이플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1034)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3,5-다이플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1035)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3,5-다이플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1036)N-(5-((6-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1037)N-(5-((6-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1038)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1039)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1040)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-플루오로-2-메틸벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1041)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1042)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1043)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-(다이메틸아미노)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1044)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-(다이메틸아미노)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1045)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-(다이메틸아미노)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1046)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-(다이메틸아미노)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1047)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-(다이메틸아미노)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1048)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-(다이메틸아미노)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1049)N-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 1050)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 1051)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 1052)N-(2-(4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 1053)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메톡시벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1054)N-(5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메톡시벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1055)N-(2-(4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피페리딘-1-일)-5-((6-((S)-3-(3-클로로-2-메톡시벤질)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아마이드; 1056)N-(2-(4-((R)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 1057)N-(2-(4-((S)-4-사이클로프로필-3-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(피리딘-3-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 1058)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((R)-3-(피리딘-2-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드; 1059)N-(2-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4-메톡시-5-((6-((S)-3-(피리딘-2-일메틸)아이소옥사졸리딘-2-일)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아마이드.
  10. 화학식 4의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00448

    [화학식 5]
    Figure pat00449

    [화학식 6]
    Figure pat00450

    [화학식 1]
    Figure pat00451

    상기 화학식 4에서, G는 이탈기이고, R1 내지 R6은 각각 제 1 항에서 정의한 것과 동일하다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물은,
    화학식 7의 화합물로부터 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 8의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계에 의하여 제조되는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00452

    [화학식 8]
    Figure pat00453

    상기 화학식 7 또는 화학식 8에서 G는 각각 독립적으로 이탈기이고, R5 및 R6은 각각 제 1 항에서 정의한 것과 동일하다.
  12. 유효성분으로 제 1 항의 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 EGFR(epidermal growth factor receptor) 돌연변이, 또는 ERBB2 및 ERBB4 중 하나 이상의 야생형 또는 돌연변이 키나아제를 억제하는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 EGFR 돌연변이는 EGFR Del19/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R, EGFR Exon20 ins NPH, EGFR Exon20 ins SVD, EGFR Exon20 ins FQEA, EGFR Exon20 ins H, 및 EGFR Exon20 ins ASV로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이고,
    상기 ERBB2의 돌연변이는 Her2 Exon20 ins YVMA인 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 혈액암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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