BR112021018704B1 - Derivado de heteroarila, método para produção do mesmo, e composição farmacêutica compreendendo a mesma como componente eficaz - Google Patents

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Abstract

DERIVADO DE HETEROARILA, MÉTODO PARA PRODUÇÃO DO MESMO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO A MESMA COMO COMPONENTE EFICAZ. A presente invenção refere-se a um derivado de 6-(iso- oxazolidina-2-il)-N-fenilpirimidina-4-amina, e uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer compreendendo o composto como um componente eficaz. O composto exibe alta atividade inibidora contra uma variante do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), ou tipo selvagem ou variantes de um ou mais dentre ERBB2 e ERBB4, e desse modo pode ser de forma útil usado no tratamento de cânceres em que os mesmos são expressos. Em particular, o composto exibe excelente atividade inibidora na proliferação de linhagens celulares de câncer de pulmão, e desse modo pode ser de forma útil usado no tratamento do câncer de pulmão.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um derivado de heteroarila. Especificamente, a presente invenção refere-se a um derivado de 6- (iso-oxazolidina-2-il)-N-fenilpirimidina-4-amina. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao composto, estereoisômeros do mesmo, hidratos do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um método para a preparação do mesmo e uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer compreendendo o mesmo como um componente eficaz.
Técnica Antecedente
[002] A ocorrência de cânceres está relacionada a uma série de fatores ambientais, incluindo substâncias químicas, radiação, vírus e alterações de oncogenes, genes supressores de tumor, genes associados com apoptose e reparo do DNA e semelhantes. Recentemente, o mecanismo molecular dos cânceres deve ser compreendido e, portanto, torna-se disponível uma terapia anticâncer direcionada, que é uma nova terapia. Os agentes terapêuticos direcionados são geralmente preparados para mostrar um efeito ao direcionar as moléculas que as células cancerosas têm caracteristicamente. Os alvos moleculares são genes associados à via de transdução de sinal de células cancerosas, angiogênese, matriz celular, regulador do ciclo celular, apoptose e semelhantes. Um importante agente terapêutico direcionado usado na terapia atual inclui inibidores da via de transdução de sinal, incluindo inibidores de tirosina cinase e inibidores de angiogênese e semelhantes. Verificou-se que uma proteína tirosina cinase desempenha um papel importante em vários tumores malignos. Em particular, sabe-se que o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que é uma tirosina cinase receptora da família ErbB, é anormalmente ativado em uma série de tumores de células epiteliais, incluindo carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de mama, glioma, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer color- retal, adenocarcinoma retal, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico e câncer de próstata; e a ativação da tirosina cinase EGFR acima causa uma proliferação celular persistente, invasão do tecido circundante, metástase remota e angiogênese e aumenta a sobrevivência celular.
[003] Especificamente, o EGFR, que é um dos receptores de tiro- sina cinase da família ErbB (EGFR, HER-2, ErbB-3 e ErbB-4), é uma tirosina cinase de transmembrana que tem um domínio de ligação ao ligante extracelular e um domínio intracelular incluindo um domínio de tirosina cinase e pode incluir EGFR (referido como ErbB1 ou HER1), HER2 (referido como ErbB2 ou neu), ErbB3 e ErbB4 (referido como HER4). Se um ligante se liga a um receptor que forma o homodímero ou heterodímero, uma tirosina cinase em uma célula é ativada, e um sinal estimulado por EGFR como tal ativa a via de transdução de sinal de fosfatidilinositol 3-cinase ((PI3K)/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, e JAK/STAT) (Literatura de Não Patente 0001). Em particular, o EGFR é superexpresso em pelo menos metade do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e, portanto, vários estudos foram realizados nos quais o EGFR é um alvo de uma terapia. EGFR TKIs (inibidores da tirosina cinase), que inibem uma atividade da tirosina cinase EGFR, foram desenvolvidos e os medicamentos representativos incluem Gefitinibe (IRESSA™) erlotinibe (TARCEVA™) e lapatinibe (TYKERB™, TYVERB™).
[004] Por outro lado, foi relatado que, em 2004, uma mutação ati- vadora de EGFR está correlacionada com uma resposta à terapia com gefitinibe em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (Literatura de Não Patente 0002 e 0003). Especificamente, sabe-se que a mutação do EGFR acima é amplamente classificada em uma mutação sensibilizante e uma mutação resistente, e uma deleção do éxon 19 e uma mutação pontual L858R do éxon 21 são as mutações sensi- bilizantes mais importantes e perfazem cerca de 85 a 90 por cento de uma mutação sensibilizante, e uma mutação do éxon 19 del é mais sensibilizante para o TKI. Por outro lado, sabe-se que uma mutação pontual T790M do éxon 20 é a mutação resistente mais importante e é encontrada em pelo menos 50 por cento dos pacientes resistentes ad-quiridos (Literatura de Não Patente 0004).
[005] Mutações somáticas identificadas até agora incluem uma deleção na estrutura no éxon 19 ou uma inserção no éxon 20, bem como, uma mutação pontual na qual um único resíduo de ácido nuclei- co é modificado dentro de uma proteína expressa (por exemplo, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q) (Literatura de Não Patente 0005 a 0007).
[006] Apesar de um efeito clínico inicial de gefitinibe/erlotinibe em pacientes com NSCLC com uma mutação do EGFR, um câncer progressivo se desenvolve na maioria dos pacientes no final, enquanto esses pacientes estão recebendo uma terapia desses fármacos. Em um estudo inicial de amostras recorrentes, uma mutação do EGFR secundária, T790M, foi identificada, que tornou gefitinibe e erlotinibe inibidores ineficazes da atividade da cinase EGFR (Literatura de Não Patente 0008 a 0009). Foi provado no estudo de acompanhamento que a mutação EGFR T790M foi encontrada em aproximadamente 50 por cento (24/48) dos tumores derivados de pacientes que adquiriram resistência contra gefitinibe ou erlotinibe (Literatura de Não Patente 0010 a 0012). A modificação genética secundária é causada em uma posição semelhante a um resíduo guardião' e um alelo de resistência se- cundária associado ao mesmo em pacientes a serem tratados com um inibidor de cinase (por exemplo, T3151 dentro de ABL em CML resistente a imatinibe).
[007] É conhecido há muito tempo que EGFR del19 ou EGFR L858R, que é uma mutação do EGFR, é uma das principais causas de câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de cabeça e pescoço, e IRESSA e TARCEVA, que são fármacos terapêuticas contra os cânceres, foram desenvolvidos e atualmente são utilizados em ensaios clínicos. No entanto, quando tais fármacos foram administrados a pacientes com câncer, foi observada uma resistência adquirida causada por uma mutação secundária de EGFR com base na estrutura do fármaco. Além disso, verificou-se que esta era, na verdade, uma das principais causas da resistência aos fármacos. Se os inibidores de primeira geração de EGFR tiverem sido usados por cerca de dez meses em média, uma resistência adquirida, que é uma mutação T790M posicionada em um guardião da EGFR cinase, ocorre para evitar que os inibidores de primeira geração de EGFR exerçam um efeito medicinal. Ou seja, a mutação dupla EGFR del19 T790M ou EGFR L858R T790M ocorre para evitar que os agentes terapêuticos convencionais exerçam um efeito medicinal.
Literatura da Técnica Anterior
[008] Literatura de Não Patente
[009] (Literatura de Não Patente 0001) Nat Rev Cancer 2007; 7:169-81.
[0010] (Literatura de Não Patente 0002) Science 2004; 304:1497500.
[0011] (Literatura de Não Patente 0003) New England Journal of Medicine 2004; 350:2129-39.
[0012] (Literatura de Não Patente 0004) Clin Cancer Res 2006; 12:6494-6501.
[0013] (Literatura de Não Patente 0005) Fukuoka et al. JCO 2003.
[0014] (Literatura de Não Patente 0006) Kris et al. JAMA 2003.
[0015] (Literatura de Não Patente 0007) Shepherd et al. NEJM 2004.
[0016] (Literatura de Não Patente 0008) Kobayashi et al. NEJM 2005.
[0017] (Literatura de Não Patente 0009) Pao et al. PLOS Medicine 2005.
[0018] (Literatura de Não Patente 0010) Kosaka et al. CCR 2006.
[0019] (Literatura de Não Patente 0011) Balak et al. CCR 2006.
[0020] (Literatura de Não Patente 0012) Engelman et al. Science 2007.
Descrição Problema Técnico
[0021] O propósito de um aspecto da presente invenção é fornecer um composto que exibe efeitos inibidores contra o EGFR mutante ou tipo selvagem e é, portanto, útil no tratamento de câncer e estereoisô- meros, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do composto.
[0022] O propósito de outro aspecto da presente invenção é fornecer um método para a preparação do composto.
[0023] O propósito de ainda outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer, a composição compreendendo o composto ou estereoisômeros, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo como um componente eficaz.
[0024] O propósito de ainda outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que suprime mutações do EGFR ou do EGFR tipo selvagem (receptor do fator de crescimento epidérmico) para prevenir ou tratar o câncer.
Solução Técnica
[0025] Para alcançar os propósitos acima mencionados,
[0026] A presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula Química 1, estereoisômeros do mesmo, hidratos do mesmo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: Fórmula Química 1
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[0027] Na Fórmula Química 1, R1 é hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila, ou C1-8 alcóxi, onde os C1-8 alquila e C1-8 alcóxi de R1 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um halogê- nio, R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila, ou os R7 e R8 são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila ou 3 a 12 átomos, onde a C1-8 alquila ou heterocicloalquila de 3 a 12 átomos de R7 e R8 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por C1-8 alquila, C1-8 alcóxi e C1-8 alquilamino, R3 é hidrogênio, -NR9R10 ou -OR11, onde R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, halogênio ou C1-8 alquila, ou os R9 e R10 são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heteroarila de 3 a 12 átomos, e a C1-8 al- quila, heterocicloalquila de 3 a 12 átomos ou heteroarila de 3 a 12 átomos de R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substituinte R selecionado dentre um grupo compreendido por hidróxi, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 alquilamino, C1-8 alquilcarbonila, -NR12R13, e heterocicloal- quilas de 3 a 12 átomos, onde os substituintes R são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por halogênio; carbonila; C1-8 alquila substituída ou não substituída por hidróxi ou C1-8 alquilamino; C2-8 alquenila; C1-8 alcóxi; C1-8 alquilamino; C1-8 alquilcarbonila; e, uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por C1-8 alquila, e onde os R12 e R13 são, respectivamente e independentemente, uma heteroci- cloalquila de 3 a 12 átomos substituída por hidrogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C1-8 alquilcarbonila, C2-8 alquenilcarbonila, ou C1-8 alquila, R4 é -NH(C=O)R14C=CR15R16, onde os R14, R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio, halogênio, ou C1-8 alquila substituídos ou não substituídos por C1-8 alquilamino, R5 é C1-8 alquila, uma arila de 3 a 12 átomos, uma hetero- arila de 3 a 12 átomos, ou uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila, arila de 3 a 12 átomos, heteroarila de 3 a 12 átomos, ou heterocicloalquila de 3 a 12 átomos de R5 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por halo- gênio, ciano, C1-8 alquila substituída ou não substituída por halogênio, C2-8 alquenila, C1-8 alcóxi, C2-8 alquinila e C1-8 alquilamino, e R6 é halogênio ou C1-8 alquila.
[0028] Outro aspecto da presente invenção fornece: um método para preparar o composto da Fórmula Química 1, o método compreendido por uma etapa de preparar um composto da Fórmula Química 5 from a compound of Fórmula Química 4; uma etapa de preparar o composto da Fórmula Química 6 do composto da Fórmula Química 5; e, uma etapa de preparar o composto da Fórmula Química 1 do composto da Fórmula Química 6:
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Figure img0003
[0029] Na Fórmula Química 4, G é um grupo de saída, e R1 e R6 são respectivamente os mesmos que os definidos acima.
[0030] Ainda outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer, a composição compreendendo o composto da presente invenção, ou estereoi- sômeros, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como um componente eficaz.
Benefícios da Invenção
[0031] O composto 6 fornecido por um aspecto da presente invenção, e estereoisômeros, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo exibem alta atividade de inibição não apenas contra mutan- tes de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), porém, também tipo selvagem ou mutantes de pelo menos um dentre ERBB2 e ERBB4 e, portanto, podem ser de forma útil usados no tratamento de cânceres nos quais essas cinases são expressas.
Breve Descrição dos Desenhos
[0032] FIG. 1 mostra resultados de dados experimentais nos quais um xenoenxerto de linha celular PDX (Exon20 ins V769_D770ins ASV) in vivo foi administrado oralmente nos Compostos do Exemplo por 28 dias seguido por observação por 21 dias sem administração para verificar se o câncer foi suprimido ou não.
Melhor(es) Modo(s) para Realizar a Invenção
[0033] A seguir, a presente invenção será explicada em mais detalhes com referência às modalidades.
[0034] As modalidades da presente invenção podem ser modificadas em várias formas diferentes e o escopo da presente invenção não está limitado às modalidades explicadas a seguir. As modalidades da presente invenção são fornecidas de modo a fornecer aos versados na técnica à qual a presente invenção pertence uma descrição mais completa da presente invenção.
[0035] Ao longo do relatório descritivo, "compreender" um determinado elemento componente significa, a menos que especificamente declarado ao contrário, que outros elementos componentes podem ser compreendidos, em vez de outros elementos componentes serem excluídos.
[0036] Nas fórmulas estruturais do presente relatório descritivo, dos símbolos que ligam átomos e/ou grupos uns aos outros, "-" pode referir-se a uma ligação simples, e "=" pode referir-se a uma ligação dupla. Esses símbolos podem ser omitidos e podem ser indicados em casos necessários para especificar os átomos ligados ou a posição de uma ligação.
[0037] No presente relatório descritivo, os átomos sendo "conectados" podem incluir não apenas os casos em que os átomos estão conectados diretamente, porém, também os casos em que os átomos estão conectados indiretamente usando outros átomos e/ou grupos como um meio. Aqui, os outros átomos e/ou grupos podem ser, porém, não estão limitados a, grupos de oxigênio, enxofre, C1-8 alquilamino ou C1-8 alquileno, e esses átomos e/ou grupos podem ser substituídos ou não substituídos.
[0038] No presente relatório descritivo, a expressão "substituído ou não substituído" pode referir-se, a menos que declarado de outra forma, que um ou uma pluralidade de átomos de hidrogênio é substituído ou não substituído por outro átomo ou substituinte. O substituinte pode ser selecionado a partir de um grupo compreendido por halogênio (cloro (Cl), iodo (I), bromo (Br), fluoro(F)), C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C210 alquinila, hidroxila, C1-10 alcóxi, amino, nitro, tiol, tioéter, imina, ciano, fosfonato, fosfina, carbóxi, carbamoíla, ácido carbâmico, acetal, ureia, tiocarbonila, sulfonila, sulfonamida, cetona, aldeído, éster, acetila, ace- tóxi, amida, oxigênio (=O), haloalquila (por exemplo, trifluorometila), aminoacila e aminoalquila substituídas, cicloalquilas no anel de carbono que são anel único ou anel múltiplo fundido ou não fundido (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila), hetero cicloalquilas que são anel único ou anel múltiplo fundido ou não fundido (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiazinila, anel de carbono ou hetero anel, arilas de anel único ou de múltiplos anéis fundidos ou não fundidos (por exemplo, fenila, naftale- nila, pirrolila, indolila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, piridinila, quinolinila, isoquinoli- nila, acridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, benzimidazolila, ben- zotienila, ou benzofuranila), aminos (primários, secundários ou terciários), arila, arilóxi, e aril-alquila, porém, não é limitado a estes. Além disso, os respectivos substituintes do exemplo acima podem novamente ser substituídos ou não substituídos por um substituinte selecionados entre estes substituintes.
[0039] No presente relatório descritivo, "halogênio" pode ser F, Cl, Br ou I.
[0040] No presente relatório descritivo, "alquila" pode referir-se a, a menos que declarado de outra forma, um hidrocarboneto saturado que é uma alquila não cíclica de cadeia reta ou ramificada; uma alquila cíclica; ou uma combinação dos dois. Além disso, "C1-8 alquila" pode referir-se a uma alquila que compreende de um a oito átomos de carbono. Exemplos não limitantes de uma alquila não cíclica incluem me- tila, etila, N-propila, N-butila, N-pentila, N-hexila, N-heptila, N-octila, isopropila, (sec)-butila secondária, (terc)-butila terciária, isopentila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila e 2,3-dimetilbutila. Não exemplares de uma alquila cíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ou ciclooctila, etc. Exemplos não limitantes de uma alquila em que as alquilas cíclicas e não cíclicas são combinadas incluem metilciclopropila, ciclopropilmetila, etilciclopropila, ciclopropilmetila, metilciclobutila, ciclobutilmetila, etilciclopentila, e ci- clopentilmetila.
[0041] No presente relatório descritivo, "cicloalquila" pode referir- se a uma alquila, em particular uma cicloalquila, em que uma alquila é conforme definido anteriormente.
[0042] No presente relatório descritivo, "alcóxi" é um grupo alquil éter que pode referir-se a um -(O-alquil), onde uma alquila é como definido no anterior. Além disso, "C1-8 alcóxi" pode referir-se a um alcóxi que compreende uma C1-8 alquila, que é, -(O-C1-8 alquil), e exemplos de um C1-8 alcóxi podem incluir metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, e n-pentóxi, porém, não são limitados a estes.
[0043] No presente relatório descritivo, "heterocicloalquila" pode referir-se a um anel que compreende um a cinco heteroátomos selecionados entre N, O e S são átomos formadores de anel, que podem ser saturados ou parcialmente insaturados. A menos que mencionado de outra forma, uma heterocicloalquila pode ser um único anel ou um anel múltiplo, como um anel espiro, um anel em ponte ou um anel fundido. Além disso, "heterocicloalquila de 3 a 12 átomos" pode referir-se a uma heterocicloalquila que compreende de 3 a 12 átomos formadores de anel. Exemplos não limitantes de uma heterocicloalquila incluem pirrolidina, piperidina, N-metil piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butilolactam, valerolactam, imidazolinona, hidantoína, dioxolano, ftali- mida, piperidina, piperidina-2,4(1H,3H)-diona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S, S-óxido, piperazina, pirano, piridina, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahi- drotiofeno, quinuclidina, tropano, 2-azaespiro[3.3]heptano, (1R,5S)-3- azabiciclo[3.2.1]octano, (1s,4s)-2-azabiciclo[2.2.2]octano, ou (1R,4R)- 2-oxa-5-aza biciclo[2.2.2]octano.
[0044] No presente relatório descritivo, "alquilamino" pode referir- se a -(NR'R"), onde R' e R" podem, respectivamente e independentemente, ser selecionados a partir de um grupo compreendido por hidrogênio e C1-8 alquilas, onde o Rr’ e R" selecionados podem ser, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos. Além disso, "C1-8" alquilamino pode referir-se a um amino que compreende uma C1-8 alquila, isto é, -NH(C1-8 alquil) ou -N-(C1-8 alquil)2, e pode incluir, porém, não é limitado a dimetilamino, metiletilamino, metil- propilamino ou etilpropilamino.
[0045] No presente relatório descritivo, "arila" pode referir-se a um anel aromático em que um hidrogênio foi removido de um anel de hi- drocarboneto aromático e a arila pode ser monocíclica ou policíclica. "Uma arila de 3 a 12 átomos" pode referir-se a uma arila que inclui de 3 a 12 anéis formadores de anel e exemplos não limitantes dos mesmos incluem fenila, naftila, antracenila, fenantrila, bifenila e terfenila.
[0046] No presente relatório descritivo, "heteroarila" pode referir-se a um anel aromático que inclui pelo menos um heteroátomo entre N, O e S como átomos formadores de anel, e a heteroarila pode ser mono- cíclica ou policíclica. Além disso, "heteroarila de 3 a 12 átomos" pode referir-se a uma heteroarila que inclui de 3 a 12 anéis formadores de anel, e exemplos não limitantes do mesmo incluem tienila, tiofeno, furi- la, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, piridinila, bipiridila, piramidal, triazinila, triazolila, grupo acridila, grupo piridazinila, pirazinila, quinolinila, quinazolina, quinoxalinila, fenoxazina, ftalazinila, pirimidinila, pirido pirimidinila, piri- do pirazinila, pirazino pirazinila, isoquinolina, indol, carbazol, imidazopi- ridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, pirazolo pirimidinila, imidazo pirazinila ou pirazolo piridinila, N-aril carbazol, N-heteroaril carbazol, grupo N-alquil carbazol, benzoxazol, benzoimidazol, benzoti- azol, benzocarbazol, benzotiofeno, dibenzotiofenila, tienotiofeno, ben- zofuranila, fenantrolina, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzoti- azolila, tetrazolila, fenotiazolila, dibenzosilol ou dibenzofuranila, etc.
[0047] Na presente invenção, "hidróxi" pode referir-se a -OH.
[0048] No presente relatório descritivo, "carbonila" pode referir-se a -(C=(O))- e pode referir-se a um caso em que uma alquila, arila ou heterocicloalquila cíclica é substituída por um carbonila, ou um caso em que um átomo de hidrogênio é substituído por um (=O).
[0049] No presente relatório descritivo, "alquilcarbonila" pode referir-se a -(C(=O)-alquil), onde a alquila é conforme definido no anterior. Além disso, "C1-8 alquilcarbonila" pode referir-se a uma carbonila que inclui uma C1-8 alquila, isto é, -(C(=O)-C1-8 alquil), e exemplos não limi- tantes destes incluem metil carbonila (acetila, -(C=(O)-CH3)), etil carbonila, n-propil carbonila, iso-propil carbonila, n-butil carbonila, sec- butil carbonila, isobutil carbonila, terc-butil carbonila, n-octil carbonila, ciclopropil carbonila, ciclobutil carbonila, ciclopentil carbonila, ou ciclo- hexil carbonila.
[0050] No presente relatório descritivo, "alquenila" pode referir-se a, a menos que declarado de outra forma, um hidrocarboneto de cadeia reta não cíclica ou cadeia ramificada ou cíclico tendo pelo menos uma ligação dupla. Além disso, "C2-8 alquenila" pode referir-se a uma alquenila que compreende de dois a oito átomos de carbono e pode incluir, porém, não está limitado a, etenila, 1-propenila, prop-2-en-1-il[- (CH2CH=CH2)](alil), 2-butenila, isopropenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5- hexenila, 1-ciclo-hexenila, ciclopentadienila, 1,3-ciclo-hexadienila, 1,4- ciclo-hexadienila, 1,3-ciclo-heptadienila, ou 1,3,5-ciclo-heptatrienila.
[0051] No presente relatório descritivo, "alquenilcarbonila" pode referir-se a -(C(=O)-alquenil), onde alquenila é conforme definido no anterior. Além disso, "C2-8 alquenilcarbonila" pode referir-se a uma carbonila que inclui uma C2-8 alquenila, isto é, -(C(=O)-C2-8 alquenil).
[0052] No presente relatório descritivo, "ciano" pode referir-se a - (CN).
[0053] No presente relatório descritivo, "alquinila" pode referir-se a um hidrocarboneto de cadeia reta, cadeia ramificada não cíclico ou cíclico com pelo menos uma ligação tripla. Além disso, "C2-8 alquinila" pode referir-se a uma alquinila que compreende de 2 a 8 átomos de carbono, e exemplos não limitantes de tal incluem etinila, propinila, hi- droxipropinila, buteno-1-ila, buteno-2-ila, penteno-1-ila, 3-metilbuteno- 1-ila, ou hexin-2-ila.
[0054] No presente relatório descritivo, "aralquila" pode referir-se a - (alquil-aril), onde alquila e arila são conforme definidos anteriormente. Além disso, " aralquila de 3 a 8 átomos" pode referir-se a uma aralquila que compreende de 3 a 8 átomos de carbono.
[0055] No presente relatório descritivo, "bicicloalquila" pode significar, a menos que declarado de outra forma, um hidrocarboneto bicícli- co fundido, espiro ou em ponte.
[0056] No presente relatório descritivo, "diazabicicloalquila" pode referir-se a -(diaza-bicicloalquil), isto é, pode representar uma biciclo- alquila que inclui dois átomos de nitrogênio na cicloalquila. Exemplos não limitantes de diazabicicloalquila incluem diazabici- clo[3,2,1]heptano, diazabiciclo[3,1,1]heptano, e diazabici- clo[2,2,1]heptano.
[0057] No presente relatório descritivo, "oxazabicicloalquila" pode significar -(oxaza-bicicloalquil), isto é, uma bicicloalquila que compreende um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio na cicloalquila. Exemplos não limitantes de oxazabicicloalquila incluem oxazabici- clo[2,2,1]heptano.
[0058] No presente relatório descritivo, "éster de ácido sulfônico" pode referir-se a um éster de ácido alquil sulfônico ou um éster de ácido aril sulfônico, onde o éster de ácido alquil sulfônico é representado por -OS(=O)2-alquila, e o éster de ácido aril sulfônico é representado por -(OS)=O2-aril). Aqui, alquila e arila são conforme definidos anteriormente.
[0059] No presente relatório descritivo, "hidrato" pode se referir ao composto da presente invenção ou um sal do mesmo, compreendendo uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por uma força intermolecular não covalente. Um hidrato do composto da presente invenção representado pela Fórmula Química 1 pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por uma força intermolecular não covalente. O hidrato pode compreender pelo menos um equivalente de água, preferivelmente, um a cinco equivalentes. Esse hidrato pode ser preparado por cristalização, a partir de água ou solvente compreendendo água, o composto da presente invenção representado pela Fórmula Química 1, seus isômeros ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0060] No presente relatório descritivo, "solvato" pode referir-se ao composto da presente invenção ou um sal do mesmo, compreendendo uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente que é ligada por uma força intermolecular não covalente. Os solventes preferidos incluem solventes voláteis, solventes não voláteis e/ou solventes adequados para administração a humanos.
[0061] No presente relatório descritivo, o termo "isômero" refere-se ao composto da presente invenção ou um sal do mesmo que tem uma fórmula química ou molecular idêntica, porém, que é estruturalmente ou tridimensionalmente diferente. Incluídos entre tais isômeros estão isômeros estruturais, tais como tautômeros, isômeros R ou S tendo centros de carbono assimétricos, estereoisômeros incluindo isômeros geométricos (trans, cis) e enantiômeros. Todos esses isômeros e seus compostos estão incluídos no escopo da presente invenção.
[0062] Um aspecto da presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula Química 1, estereoisômeros do mesmo, hidratos do mesmo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
[0063] Em uma modalidade: Fórmula Química 1
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Na Fórmula Química 1, R1 é hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila, ou C1-8 alcóxi, onde os C1-8 alquila e C1-8 alcóxi de R1 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um halogê- nio, R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila, ou os R7 e R8 são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila ou 3 a 12 átomos, onde a C1-8 alquila ou heterocicloalquila de 3 a 12 átomos de R7 e R8 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por C1-8 alquila, C1-8 alcóxi e C1-8 alquilamino, R3 é hidrogênio, -NR9R10 ou -OR11, onde R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, halogênio ou C1-8 alquila, ou os R9 e R10 são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heteroarila de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila, heterocicloalquila de 3 a 12 átomos ou heteroarila de 3 a 12 átomos de R9, R10 e R11 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte R selecionado dentre um grupo compreendido por hidróxi, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 alquilamino, C1-8 alquilcarbonila, -NR12R13, e heterocicloal- quilas de 3 a 12 átomos, onde os substituintes R são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por halogênio; carbonila; C1-8 alquila substituída ou não substituída por hidróxi ou C1-8 alquilamino; C2-8 alquenila; C1-8 alcóxi; C1-8 alquilamino; C1-8 alquilcarbonila; e, uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por C1-8 alquila, e onde os R12 e R13 são, respectivamente e independentemente, uma heteroci- cloalquila de 3 a 12 átomos substituída por hidrogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C1-8 alquilcarbonila, C2-8 alquenilcarbonila, ou C1-8 alquila, R4 é -NH(C=O)R14C=CR15R16, onde os R14, R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio, halogênio, ou C1-8 alquila substituída ou não substituída por C1-8 alquilamino, R5 é uma C1-8 alquila, uma arila de 3 a 12 átomos, uma he- teroarila de 3 a 12 átomos, ou uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila, arila de 3 a 12 átomos, heteroarila de 3 a 12 átomos, ou heterocicloalquila de 3 a 12 átomos de R5 são, respectivamente e independentemente, halogênio, ciano, uma C1-8 alquila substituída ou não substituída por halogênio, uma arila de 3 a 12 átomos, uma heteroarila de 3 a 12 átomos, C2-8 alquenila, C1-8 alcóxi, C2-8 al- quinila e C1-8 alquilamino, onde cada dos substituintes J são, respecti-vamente e independentemente, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída por halogênio, C1-8 alcóxi, e C1-8 alquilamino, e R6 pode ser halogênio ou C1-8 alquila.
[0064] Em outra modalidade, no composto representado por Fórmula Química 1, R1 é hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila, ou C1-8 alcóxi, onde os C1-8 alcóxies de R1 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um halogênio, R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila, ou os R7 e R8 são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heteroarila de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila de R7 e R8 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por C1-8 alcóxi e C1-8 alquilamino, e a heterociclo- alquila de 3 a 12 átomos formada pela ligação de R7 e R8 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por C1-8 alquila e C1-8 alcóxi, R3 é hidrogênio, -NR9R10 ou -OR11, onde R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, halogênio ou C1-8 alquila, ou os R9 e R10 são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heteroarila de 3 a 12 átomos, e as C1-8 alquilas de R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substituinte R selecionado dentre um grupo compreendido por C1-8 alcóxi, e C1-8 alqui- lamino, onde a heterocicloalquila de 3 a 12 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte Ra selecionado dentre um grupo compreendido por hidróxi, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 alquilamino, C1-8 alquilcarbonila, -NR12R13, e heterocicloalquilas de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila, C1-8 alquilami- no, e C1-8 alquilcarbonila do substituinte Ra são, respectivamente e in- dependentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 alquilamino, e heterocicloal- quilas de 3 a 12 átomos, a heterocicloalquila de 3 a 12 átomos do substituinte Ra é adicionalmente substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por halogênio; carbonila; C1-8 alquila substituída ou não substituída por um hidróxi ou um C1-8 alquilamino; C2-8 alquenila; C1-8 alcóxi; C1-8 alqui- lamino; C1-8 alquilcarbonila; e, uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por C1-8 alquila, onde os R12 e R13 são, respectivamente e independentemente, heterocicloalquilas de 3 a 12 átomos substituídas ou não substituídas por hidrogênio, C1-8 alquilcar- bonila, C2-8 alquenilcarbonila, ou C1-8 alquila, e a heteroarila de 3 a 12 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por C1-8 alquila, R4 é -NH(C=O)R14C=CR15R16, onde o R14 é hidrogênio ou halogênio, e os R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila substituída ou não substituída por um alqui- lamino de C1-8, R5 é uma C1-8 alquila substituída por uma arila de 3 a 12 átomos ou uma heteroarila de 3 a 12 átomos; uma arila de 3 a 12 átomos; ou uma heteroarila de 3 a 12 átomos, onde a arila de 3 a 12 átomos e a heteroarila de 3 a 12 átomos de R5 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por halogênio, ciano, C1-8 substituído ou não substituído por halogênio, C18 alcóxi, e C2-8 alquinila, e arila substituída com uma arila de 3 a 12 átomos ou heteroarila de 3 a 12 átomos de R5 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída por halogênio, e C1-8 alquilamino, e R6 pode ser hidrogênio ou C1-8 alquila.
[0065] Em ainda outra modalidade, no composto representado por Fórmula Química 1, R1 é hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi, onde os C1-4 alcóxies de R1 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um halogênio, R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são ligados, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, para formar uma heterocicloalquila de 3 a 8 átomos, onde a heterocicloalquila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R7 e R8 é substituída ou não substituída por pelo menos uma C1-4 alquila, R3 é hidrogênio, -NR9R10 ou -OR11, onde R9, R10, e R11 são, respectivamente e independentemente C1-6 alquila, ou R9 e R10 são ligados juntamente com os átomos de N com os quais eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 10 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos, as C1-6 alquilas de R9, R10, e R11 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por C14 alquilamino e C1-4 alcóxi, e a heterocicloalquila de 3 a 10 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte Rb selecionado dentre um grupo compreendido por hidróxi, C1-6 alquila, C1-4, C1-4 alquilamino, C1-4 alquilcarbonila, -NR12R13 e heterocicloalquilas de 3 a 10 átomos, a C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, e C1-4= alquilamino do substituinte Rb são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquilamino, a heterocicloal- quila de 3 a 10 átomos do substituinte Rb+ é adicionalmente substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por halogênio; carbonila; C1-6 alquila substituída ou não substituída por C1-4 alquilamino; C2-4 alquenila; C1-4 alquila- mino; C1-4 alquilcarbonila; e, uma heterocicloalquila de 3 a 8 átomos substituída ou não substituída por C1-4 alquila, R12 e R13 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio, C2-4 alquenil carbonila ou heterocicloalquilas de 3 a 8 átomos substituídas ou não substituídas por C1-4 alquila, a heterocicloalquila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por C1-4 alquila, R4 é -NH(C=O)R14C=CR15R16, R14 é hidrogênio ou halogê- nio, e R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila substituída por um alquilamino de C1-4, R5 é uma C1-4 alquila; uma arila de 3 a 8 átomos ; ou uma heteroarila de 3 a 8 átomos substituída por uma arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos; a arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por halogênio, ciano, C1-4 alquila substituída ou não substituída por halogênio, C1-4 alcóxi, e C2-4 alquinila, a C1-4 alquila substituída por uma arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por halogênio, C1-4 alquila substituída ou não substituída por halo- gênio, e C1-4 alquilamino, e R6 pode ser hidrogênio ou C1-4 alquila.
[0066] Em outra modalidade, em um composto representado por Fórmula Química 1, R1 é hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, onde o C1-4 alcóxi de R1 é, respectivamente e independentemente, substituído ou não substituído por pelo menos um halogênio, R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são ligados jun- tamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 8 átomos tendo um ou dois átomos de N, onde a heterocicloalquila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R7 e R8 é substituída ou não substituída por pelo menos uma C1-4 alquila, R3 é hidrogênio, -NR9R10, ou -OR11, onde R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, C1-6 alquila, ou R9 e R10 são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 10 átomos tendo um ou dois he- teroátomos selecionados a partir de um grupo compreendido por N e O, ou uma heteroarila de 3 a 8 átomos tendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de um grupo compreendido por N e O, a C1-6 alquila de R9, R10 e R11 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por C1-4 alquilamino e C1-4 alcóxi, a he- terocicloalquila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte Rc selecionado dentre um grupo compreendido por heterocicloalquilas de 3 a 10 átomos tendo um ou dois heteroátomos selecionados dentre um grupo compreendido por hidróxi, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquilami- no, C1-4 carbonila, -NR12R13, e N e O, a C1-6 alquila, C1-4 alcóxi e C1-4 alquilamino dos substituintes Rc são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado dentre C1-6 alquila, C1-4 alcóxi e C1-4 alquilamino, a heterocicloalquila de 3 a 10 átomos dos substituintes Rc é substituída ou não substituída por halogênio; carbonila; C1-6 alquila substituída ou não substituída por C1-4 alquilamino; C2-4 alquenila; C1-4 alquilamino; C1-4 alquilcarbonila; e C1-4 alquila, e adicionalmente substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por heterocicloalquilas de 3 a 8 átomos tendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de um gru- po compreendido por N e O, R12 e R13 são, respectivamente e inde-pendentemente, substituídos ou não substituídos por hidrogênio, C2-4 alquenilcarbonila ou C1-4 alquila, são heterocicloalquilas de 3 a 8 átomos tendo um ou dois átomos de N, a heteroarila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por C1-4 alquila, R4 é -NH(C=O)R14C=CR15R16, R14 é hidrogênio ou halogê- nio, e R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, C1-4 alquila substituída por hidrogênio ou C1-4 alquilamino, R5 é uma C1-4 alquila substituída por uma arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos; arila de 3 a 8 átomos; ou hete- roarila de 3 a 8 átomos, a arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por halogênio, ciano, C1-4 alquila substituída ou não substituída por halogênio, C1-4 alcóxi, e C2-4 alquinila, a C1-4 substituída por uma arila de 3 a 8 átomos ou uma heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 é substituída ou não substituída por pelo menos um substi- tuinte selecionado dentre um grupo compreendido por halogênio, C1-4 alquila substituída ou não substituída por halogênio, e C1-4 alquilamino, e R6 pode ser hidrogênio ou C1-4 alquila.
[0067] Em ainda outra modalidade, em um composto representado por Fórmula Química 1, R1 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi ou propóxi, onde o metóxi, etóxi, ou propóxi de R1 é, respectivamente e independentemente, substituído ou não substituído por pelo menos um flúor ou cloro, R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar aze- tidina, pirrolidina, piperazina, piperidina ou diazepano, a azetidina, pir- rolidina, piperazina, piperidina ou diazepano formado pela ligação de R7 e R8 substituídos ou não substituídos por pelo menos uma metila ou etila, R3 é hidrogênio, -NR9R10, ou -OR11, onde R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, metila, etila, propila, butila ou pentila, ou R9 e R10 são ligados, juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados, para formar uma azetidina, pirrolidina, piperazi- na, piperidina, diazepano, morfolina, diazabiciclo-heptano, oxazabici- clo-heptano, diazabiciclooctano, oxazabiciclooctano, imidazol, pirrol, hexahidropirrolopirrol ou tetrahidropuropirrol, a metila, etila, propila, butila ou pentila de R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substi- tuinte selecionado dentre um grupo compreendido por dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, metóxi ou etóxi, a azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, diazepano, morfo- lina, diazabiciclo-heptano, oxazabiciclo-heptano, diazabiciclooctano, oxazabiciclooctano, imidazol, pirrol, hexahidropirrolopirrol ou tetrahi- dropuropirrol formado pela ligação de R9 e R10 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte Rd selecionado dentre um grupo compreendido por hi- dróxi, metila, etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, metóxi, etóxi, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, metilpropilami- no, etilpropilamino, acetila, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, diazepano, morfolina, oxetano, diazabiciclo-heptano, oxazabiciclo- heptano, diazabiciclooctano, oxazabiciclooctano, oxazaespiroheptano, azaespirooctano, hexahidropirrolopirazina, e -NR12R13, a metila, etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, metóxi, etóxi, dime- tilamino, dietilamino, metiletilamino, metilpropilamino ou etilpropilamino dos substituintes Rd são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um subs- tituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por ciclopropi- la, ciclobutila, metóxi, etóxi, metilamino, dietilamino e metiletilamino, a azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, diazepano, morfolina, oxetano, diazabiciclo-heptano, oxazabiciclo-heptano, diazabicicloocta- no, oxazabiciclooctano , oxazaespiroheptano, azaespirooctano ou he- xahidropirrolopirazina dos substituintes Rd são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir de um grupo compreendido por flúor, cloro, carbonila, metila, etila, propila, butila, ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, metila substituída por dimetilamino, metila substituída por dietilamino, etila substituída por dietilamino, ete- nila, propenila, butenila, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, me- tilpropilamino, etilpropilamino, acetila, azetidina substituída ou não substituída por metila ou etila, pirrolidina substituída ou não substituída por metila ou etila, piperazina substituída ou não substituída por metila ou etila, piperidina substituída ou não substituída por metila ou etila, diazepano substituído ou não substituído por metila ou etila, morfolina substituída ou não substituída por metila ou etila, e oxetano substituído ou não substituído por metila ou etila, R12 é, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou prop-2-en-1-ona, R13 é azetidina substituída ou não substituída por metila, etila ou propila; pirrolidina substituída ou não substituída por metila, etila ou propila; ou piperidina substituída ou não substituída por metila, etila ou propila, o imidazol ou pirrol formado pela ligação de R9 e R10 é substituído ou não substituído por metila ou etila, R4 é -NH(C=O)R14C=CR15R16, R14 é hidrogênio, flúor ou cloro, R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio; metila substituída por dimetilamino ou dietilamino; ou etila substituída por dimetilamino ou dietilamino, R5 é metila substituída por fenila, naftila, piridina ou pirrol; etila substituída por fenila, naftila, piridina ou pirrol; fenila; naftila; pirrol; piridina; ou tiofeno, a fenila, naftila, pirrol, piridina ou tiofeno de R5 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por flúor; cloro; ciano; metila substituída ou não substituída por flúor ou cloro; etila substituída ou não substituída por flúor ou cloro; metóxi; etóxi; e etinila, a fenila, naftila, piridina ou pirrol que é o substituinte da metila ou etila de R5 é, respectivamente e independentemente, substituído ou não substituído por pelo menos um substituin- te selecionado dentre um grupo compreendido por flúor; cloro; metila substituída ou não substituída por flúor ou cloro; etila substituída ou não substituída por flúor ou cloro; dimetilamino; e dietilamino, e R6 pode ser hidrogênio, metila ou etila.
[0068] Em outra modalidade,
[0069] Um composto representado pela Fórmula Química 2, este- reoisômeros do mesmo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são fornecidos. Fórmula Química 2
Figure img0005
onde, na Fórmula Química 2, R1 é hidrogênio ou C1-4 alcóxi, R3 é -X-Y-Z, onde X e Y são, respectivamente e independentemente, ligações duplas ou heteroci- cloalquilas de 3 a 8 átomos compreendendo pelo menos um átomo de N, e Z é -NR17R18 ou é representado por Fórmula Química 3, Fórmula Química 3
Figure img0006
Onde, em um caso onde Z é -NR17R18, pelo menos um dentre X e Y será a heterocicloalquila de 3 a 8 átomos compreendendo pelo menos um átomo de N, onde R17 e R18 são, respectivamente e independentemente, uma C1-4 alquila substituída ou não substituída por hidrogênio ou C1-4 alquilamino, ou são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos, Em um caso onde Z é Fórmula Química 3, L será um alqui- leno substituído ou não substituído por C1-4 alquila, M será -NR19 ou - O-, T e Q serão, respectivamente e independentemente, C1-4 alquila substituída ou não substituída por hidrogênio ou C1-4 alquilamino; T e Q são ligados um ao outro para formar uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por C1-4 alquila; ou T e Q são ligados uns aos outros , com ligações adicionais entre pelo menos dois átomos diferentes formando um anel, para formar uma heterocicloal- quila em ponte ou fundida de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por uma C1-4 alquila, R19 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquilcarbonila, C1-4 alquilamino, ou uma heterocicloalquila de 3 a 8 átomos, R5 é uma aralquila de 3 a 8 átomos, arila de 3 a 8 átomos, ou heteroarila de 3 a 8 átomos, onde a aralquila de 3 a 8 átomos, arila de 3 a 8 átomos, ou heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 pode ser, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por halogênio, ciano, C1-4 alquila, e C1-4 alcóxi.
[0070] Em outra modalidade, No composto representado por Fórmula Química 2, R1 pode ser hidrogênio, metóxi, ou etóxi.
[0071] Em outra modalidade, no composto representado por Fórmula Química 2, R1 e R5 são como definidos na Fórmula Química 2, R3 é -X-Y-Z, onde X e Y são, respectivamente e indepen-dentemente, uma ligação simples, azetidina, pirrolidina, piperidina ou piperazina, e Z é representado por -NR17R18 ou Fórmula Química 3, Fórmula Química 3
Figure img0007
Onde, em um caso onde Z é -NR17R18, pelo menos um dentre X e Y será azetidina, pirrolidina, piperidina ou piperazina, onde R17 e R18 são, respectivamente e independentemente metila ou etila, ou serão ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para serem azaespiroctano, Em um caso onde Z é Fórmula Química 3, L é metileno, etileno, propileno ou butileno substituído ou não substituído por metila ou etila, M é -NR19 ou -O-, e T e Q são, respectivamente e indepen-dentemente, metila ou etila substituída ou não substituída por dimetil amino; M é -NR19, e T e Q são ligados um ao outro para formar uma piperazina substituída ou não substituída por metila ou etila; M é - NR19, e T e Q são ligados juntamente, com ligações adicionais entre pelo menos dois átomos diferentes entre os átomos que formam o anel, formando uma diazabicicloalquila de 6 a 8 átomos substituída ou não substituída por metila ou etila; M é -O-, e T e Q são ligados juntamente, formando uma morfolina substituída ou não substituída por me- tila ou etila; ou M é -O-, e T e Q são ligados juntamente, com ligações adicionais entre pelo menos dois átomos diferentes entre os átomos que formam o anel, formando uma oxazabicicloalquila de 6 a 8 átomos substituída ou não substituída por metila ou etila, e R19 pode ser metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopropi- lmetila, ciclobutila, ciclopentila, prop-2-en-1-ila, acetila, dimetilamino, ou oxetano.
[0072] Em ainda outra modalidade, No composto representado por Fórmula Química 2, R5 é fenila, benzila, piridina ou tiofeno, e a fenila, benzila, piridina ou tiofeno pode ser, respectivamente e independentemente, substituído ou não substituído por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por flúor, cloro, ciano, metila substituída ou não substituída por pelo menos um flúor, e metóxi.
[0073] Em outra modalidade, em um composto representado por Fórmula Química 2, R5 é como definido na Fórmula Química 2, R1 é hidrogênio ou metóxi, R3 é -X-Y-Z, onde X e Y são, respectivamente e independentemente, ligações simples, pirrolidina ou piperidina, e Z é dimetilamino, azaespirooctano, ou representado por Fórmula Química 3, Fórmula Química 3
Figure img0008
Onde, em um caso onde Z é dimetilamino ou azaespirooctano, pelo menos um dentre X e Y serão pirrolidina ou piperidina, Em um caso onde Z é Fórmula Química 3 e X e Y são ligações simples, Fórmula Química 3 é piperazina, morfolina, metiletilami- no, hexahidropirrolopirrol, ou tetrahidropuropirrol substituído ou não substituído por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por metila, etila, propila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopropilmetila, e dimetilamino, Em um caso onde Z é Fórmula Química 3 e pelo menos um dentre X e Y é pirrolidina ou piperidina, Fórmula Química 3 pode ser piperazina, morfolina, diazabiciclo-heptano, oxazabiciclo-heptano, he- xahidropirrolopirrol, ou tetrahidropuropirrol substituído ou não substituído por pelo menos um substituinte selecionado dentre um grupo compreendido por metila, etila, propila, oxetano, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopropilmetila, acetila e dimetilamino.
[0074] Em ainda outra modalidade, em um composto representado por Fórmula Química 1, R1 pode ser hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, metóxi,
Figure img0009
R2 pode ser hidrogênio ou
Figure img0010
R3 pode ser hidrogênio,
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Figure img0012
R4 pode ser
Figure img0013
ou
Figure img0014
R5 pode ser
Figure img0015
[0075] Em outra modalidade,
[0076] O composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser qualquer um dos Composto dos Exemplos 1 a 1059 listados na [Tabela 1] abaixo.
[0077] O composto representado pela Fórmula Química 1 da pre sente invenção pode ser usado na forma de seus sais farmaceutica- mente aceitáveis. Em particular, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser um sal de adição de ácido formado por um ácido livre. Aqui, o sal de adição de ácido pode ser obtido a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nitroso, ácido fosforoso e semelhantes, ácidos orgânicos não tóxicos, tais como mono- e dicarboxi- lato alifático, alcanoato substituído por fenila, hidroxialcanoato e alcan- tioato, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos e semelhantes, ácidos orgânicos, tais como acetato, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido lático, ácido maleico, ácido glicônico, ácido meta- nossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido fumárico e semelhantes. Tipos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, cloreto de pirofosfato, brometo, iodeto, fluoreto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metil- benzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, benzeno sulfonato, tolueno sulfonato, clorobenzeno sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, malato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, man- delato e semelhantes. O sal de adição de ácido pode ser preparado usando um método convencional, por exemplo, dissolvendo o derivado de Fórmula 1 em um solvente orgânico, tal como metanol, etanol, acetona, cloreto de metileno, acetonitrila e semelhantes, adicionando um ácido orgânico ou um ácido inorgânico, filtrando o precipitado resultante e secando, ou pode ser preparado por destilação de um solvente e um ácido em quantidade em excesso sob pressão reduzida, em seguida, secagem e cristalização sob um solvente orgânico. Além disso, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser um sal ou sal de metal obtido usando uma base. Como um exemplo de um sal de metal, um sal de metal alcalino ou alcalino terroso pode ser obtido, por exemplo, dis-solvendo o composto em excesso de hidróxido de metal alcalino ou solução de hidróxido de metal alcalino terroso, filtrando o sal do com-posto não dissolvido, evaporando o filtrado, e secando. Os sais de metal alcalino farmaceuticamente adequados podem ser sódio, potássio ou cálcio. Além disso, o sal correspondente pode ser obtido pela reação de um sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso com um sal de prata apropriado (por exemplo, nitrato de prata).
[0078] Além disso, a presente invenção pode ser, não apenas o composto representado pela Fórmula Química 1 e seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, porém, também estereoisômeros, em particular, enantiômeros do mesmo e hidratos e/ou solvatos que podem ser pre-parados do mesmo.
[0079] Outro aspecto da presente invenção pode fornecer um método para a preparação do composto de Fórmula Química 1.
[0080] O método para a preparação do composto de Fórmula Química 1 pode compreender: uma etapa de preparação de um composto de Fórmula Química 5 a partir de um composto de Fórmula Química 4; uma etapa de preparação de um composto de Fórmula Química 6 a partir do composto de Fórmula Química 5; e, uma etapa de preparação do composto de Fórmula Química 1 a partir do composto de Fórmula Química 6. Fórmula Química 4
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[0081] Na Fórmula Química 4, G é um grupo de saída e R1 e R6 são, respectivamente, os mesmos que foram definidos acima. O grupo de saída pode ser um grupo funcional, tal como halogênio, éster de ácido sulfônico ou alcóxi, e não há limitação particular no grupo funcional, desde que seja um grupo funcional onde o grupo de saída pode sair do composto de Fórmula Química 4 a preparar o composto de Fórmula Química 5.
[0082] A etapa de preparação do composto de Fórmula Química 5 a partir do composto de Fórmula Química 4 pode ser uma etapa em que o composto de Fórmula Química 4 reage com R3-H. A reação pode ser realizada em solvente, tal como dimetilsulfóxido (DMSO). A temperatura de reação pode ser de aproximadamente 40 a 100 °C, o tempo de reação pode ser de 90 a 150 minutos e as condições podem não ser limitadas ao acima, desde que permitam a reação para prosseguir sem problemas.
[0083] Enquanto isso, a etapa de preparação do composto de Fórmula Química 5 a partir do composto de Fórmula Química 4 pode ser uma etapa em que uma etapa de reação do composto de Fórmula Química 4 com um heterocicloalquila, como piperidinona, é realizada, e então uma etapa de reação com R3-H é realizada.
[0084] A etapa de preparação do composto de Fórmula Química 6 a partir do composto de Fórmula Química 5 pode ser uma etapa de redução de grupos nitro existentes em uma posição para de R1, em uma posição meta de R2 e em uma posição orto de R3. Em particular, a etapa pode ser uma etapa em que apenas os grupos nitro são reduzidos, sem reduzir outros grupos funcionais ou compostos. Qualquer agente redutor pode ser usado sem limitação, desde que seja um agente redutor que reduza grupos nitro e, por exemplo, SnCl2 pode ser usado.
[0085] A etapa de preparação do composto de Fórmula Química 1 a partir do composto de Fórmula Química 6 pode ser uma etapa em que o composto de Fórmula Química 6 reage com ácido acrílico ou haleto de acrila.
[0086] Além disso, o composto de Fórmula Química 4 pode ser um composto preparado através de uma etapa de preparação de um composto de Fórmula Química 8 a partir de um composto de Fórmula Química 7; e, uma etapa de preparação do composto de Fórmula Química 4 a partir do composto de Fórmula Química 8. Fórmula Química 7
Figure img0017
[0087] Na Fórmula Química 7 ou Fórmula Química 8 acima, G é, respectivamente e independentemente, um grupo de saída, e R5 e R6 podem ser respectivamente os mesmos definidos no presente relatório descritivo. O grupo de saída pode ser um grupo funcional, como halo- gênio, ácido sulfônico, éster ou alcóxi, e não há limitação particular no grupo funcional, desde que o composto de Fórmula Química 8 possa ser preparado a partir do composto de Fórmula Química 7, e o composto de Fórmula Química 4 pode ser preparado a partir do composto de Fórmula Química 8.
[0088] A etapa de preparação do composto de Fórmula Química 8 a partir do composto de Fórmula Química 7 pode ser realizada em um solvente tal como dimetilsulfóxido (DMSO). A temperatura de reação pode ser de aproximadamente 60 a 120 °C, o tempo de reação pode ser de aproximadamente 30 a 90 minutos e não há limitação particular nas condições acima, desde que elas permitam que a (s) reação (ões) ocorram suavemente.
[0089] No caso da etapa de preparação do composto de Fórmula Química 4 a partir do composto de Fórmula Química 8, a temperatura de reação pode ser de aproximadamente 80 a 120 °C, o tempo de reação pode ser de aproximadamente 45 a 90 minutos, e não há limitação particular nas condições acima, desde que elas permitam que a (s) reação (ões) ocorram suavemente.
[0090] Ainda outro aspecto da presente invenção pode fornecer: Uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar câncer, a composição compreendendo o composto de Fórmula Química 1, estereoisômeros do mesmo, hidratos do mesmo ou sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo como um componente eficaz.
[0091] O composto de Fórmula Química 1 pode exibir atividade inibidora contra mutantes EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) e ERBB2 e ERBB4. Em outras palavras, o composto de Fórmula Química 1 pode inibir mutantes EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), ou cinases de tipo selvagem ou mutantes de um dentre ERBB2 e ERBB4.
[0092] O mutante de EGFR pode ser pelo menos um selecionado dentre um grupo compreendido por EGFR Del19/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R, EGFR Exon20 ins NPH, EGFR Exon20 ins SYD, EGFR Exon20 ins FQEA, EGFR Exon20 ins H e EGFR Exon20 ins ASV.
[0093] O mutante ERBB2 pode ser Her2 Exon20 ins YVMA.
[0094] Considerando que não há limitação para o tipo de câncer, o câncer pode ser um ou mais selecionados de um grupo composto por pseudomixoma, colangiocarcinoma intra-hepático, hepatoblastoma, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de cólon, câncer de testí-culo, síndrome mielodisplásica, glioblastoma, câncer oral, câncer de lábio, micose fungoide, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, carcinoma basocelular, câncer epitelial de ovário, seminoma de ovário, câncer de mama masculino, câncer cerebral, adenoma hipofi- sário, mieloma múltiplo, câncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, câncer colorretal, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica crônica, retinoblastoma, melanoma coroide, câncer ampular de Vater, câncer de bexiga, câncer peritoneal, câncer de paratireoide, câncer adrenal, câncer de cavidade nasal e paranasal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de língua, astrocitoma, câncer de pulmão de células pequenas, câncer cerebral pediátrico, linfoma pediátrico, leucemia pediátrica, câncer do intestino delgado, meningioma, câncer de esôfago, glioma, câncer de pelve renal, câncer renal, câncer de coração, câncer duodenal, câncer de tecido mole maligno, câncer ósseo maligno, linfoma maligno, mesotelioma maligno, melanoma maligno, câncer de olho, câncer vulvar, câncer ureteral, câncer uretral, câncer de sítio primário desconhecido, linfoma gástrico, câncer gástrico, car- cinoide gástrico, tumor estromal gastrointestinal, tumor de Wilms, câncer de mama, sarcoma, câncer de pênis, câncer de faringe, coriocarci- noma gestacional, câncer cervical, câncer endometrial, sarcoma uterino, câncer de próstata, câncer ósseo metastático, câncer cerebral me- tastático, câncer mediastinal, câncer retal, carcinoide retal, câncer va-ginal, câncer espinhal, schwannoma vestibular, câncer pancreático, câncer de glândula salivar, sarcoma de Kaposi, doença de Paget, câncer amigdaliano, câncer de células escamosas, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células escamosas, câncer de pele, câncer anal, rabdomiossarcoma, câncer de laringe, câncer de pleura, malignidade hematológica e câncer tímico.
[0095] A composição farmacêutica para prevenir ou tratar o câncer de acordo com a presente invenção pode ser usada para administração clínica e pode ser preparada para administração como uma variedade de formas de dosagem orais e não orais.
[0096] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender veículos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem agentes de enchimento, agentes de volume, agentes de ligação, agentes umectantes, agentes desintegrantes, diluentes, tais como tensoativos ou excipientes, e a composição da presente invenção pode ser formulada junto com estes.
[0097] As formulações sólidas para administração oral podem incluir comprimidos, pílulas, pós, grânulos e cápsulas, etc., e tais formulações sólidas podem ser formuladas por mistura, com pelo menos um composto, pelo menos um excipiente, por exemplo, amido, carbonato de cálcio, sacarose, lactose ou gelatina, etc. Além disso, além de exci- pientes simples, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco podem ser usados na formulação.
[0098] As formulações líquidas para administração oral podem incluir uma suspensão, uma solução, uma emulsão e um xarope, etc. Além da água comumente usada como um diluente simples e parafina líquida, vários excipientes, por exemplo, agentes umectantes, agentes adoçantes, aromatizantes, conservantes, etc. podem ser incluídos.
[0099] As formulações para administração não oral incluem soluções aquosas esterilizadas, solventes não aquosos, agentes de suspensão, emulsões, agentes de liofilização, supositórios, etc. Propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, tais como azeite, ésteres injetáveis, tais como oleato de etila, etc. podem ser usados como solventes não aquosos e agentes de suspensão.
[00100] Além disso, a administração não oral pode ser realizada usando métodos como injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular ou injeção intratorácica. Aqui, para formulação em uma forma de dosagem para administração não oral, a composição farmacêutica pode ser preparada misturando o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em água juntamente com um estabilizador ou tampão para preparar uma solução ou suspensão, que é então preparado em doses unitárias do tipo ampola ou frasco. A composição é/pode ser esterilizada, pode conter conservantes, agentes estabilizadores, agentes umectantes ou agentes emulsionantes, sais para osmorregulação e/ou adjuvantes, tais como agentes tampão, bem como outras substâncias terapeuticamente úteis, e pode ser formulada usando mistura comum, métodos de granulação ou revestimento.
[00101] A seguir, a presente invenção será explicada em detalhes por meio de modalidades e exemplos experimentais. Desde que as seguintes modalidades e exemplos experimentais se destinem apenas a exemplificar a presente invenção, e o escopo da presente invenção não está limitado a estes.
Condições para Análise e Purificação
[00102] Os compostos sintetizados nas modalidades da presente invenção foram purificados ou estruturalmente analisados de acordo com as seguintes condições de HPLC.
1. Condições de HPLC Analíticas Condições de HPLC Analíticas (Sistema ACQUITY UPLC H-Class Core)
[00103] Foi utilizado um sistema UPLC (ACQUITY UPLC PDA Detector) fabricado pela Waters, equipado com um detector de massa QDA fabricado pela Waters. A coluna usada foi Waters ACQUITY UPLC® BEH C18 (1,7#m, 2,1X50 mm) e uma temperatura de coluna de 30 °C foi usada.
[00104] Água contendo 0,1% de ácido fórmico foi usada como fase móvel A e acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico foi usada como fase móvel B.
[00105] Condição de gradiente (3 minutos com 10-100% de B, velocidade = 0,6 ml/min)
Pré-LCMS (Cromatografia líquida preparativa/espectrometria de massa) para purificação
[00106] Um sistema de autopurificação de HPLC (gerenciador de amostra 2767, módulo de gradiente binário 2545, detector de matriz de fotodiodo 2998) fabricado por Waters equipado com um detector QDA de massa fabricado por Waster foi usado. A coluna usada foi Waters SunFire® Prep C18 OBDTM (5μm, 19X50 mm) e a coluna foi realizada em temperatura ambiente.
[00107] Água contendo 0,035% de ácido trifluoroacético foi usada como fase móvel A, e metanol contendo 0,035% de ácido trifluoroacé- tico foi usado como fase móvel B.
[00108] Condição de gradiente (10 minutos com 15-100% de B, ve-locidade = 25ml/min)
Sistema Prep-150LC para purificação (Cromatografia líquida preparati-va/espectrometria de UV)
[00109] Foi utilizado um sistema Prep 150 LC (módulo de gradiente quaternário 2545, detector de matriz de fotodiodo 2998, Coletor de fra- ção2) fabricado por Waters. A coluna usada foi Waters XTERRA® Prep RP18 OBDTM (10μm, 30X300 mm), e a coluna foi realizada em tempe-ratura ambiente.
[00110] Condição de gradiente (120 minutos com 3-100% de B, ve-locidade = 40 ml/min)
2. Análise por RMN
[00111] A análise por RMN foi realizada usando o AVANCE III 400 ou AVANCE III 400 HD fabricado pela Bruker, e os dados foram apre-sentados em ppm (partes por milhão (δ)).
[00112] O reagente disponível comercialmente usado foi usado sem purificação adicional. Na presente invenção, a temperatura ambiente se refere a uma temperatura de cerca de 5 °C a 40 °C, 10 °C a 30 °C em um exemplo e 20 °C a 27 °C em outro exemplo, porém, não está limitada a essas faixas. Para concentração sob pressão e remoção do solvente por destilação, foi utilizado um evaporador rotativo. Exemplos de preparação Preparação de derivados de isoxazolidina <Exemplo de Preparação 1> Preparação de (S)-3- fenilisoxazolidina
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Etapa 1: Preparação de terc-butil (R)-(3-hidróxi-3- fenilpropóxi)carbamato
[00113] Hidroxicarbamato de terc-butila (7,8 g, 58,6 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (140 ml), então hidreto de sódio (2,58 g, 64,5 mmol) foi adicionado a 0 °C e reagido por 30 minutos. Em seguida, (R)-3-cloro-1-fenilpropano-1-ol (5 g, 29,3 mmol) dissolvido em di- metilformamida (10 ml) foi adicionado lentamente gota a gota ao longo de 10 minutos a 0 °C e agitado durante 72 horas em temperatura ambiente. Solução aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação para encerrar a reação, em seguida, a extração foi realizada usando acetato de etila e água salgada. As camadas orgânicas foram adicionadas. A camada orgânica foi secada usando sulfato de sódio e concentrada, depois purificada com cromatografia líquida de média pressão (acetato de etila/n-hexano) para obter o composto alvo terc- butil (R)-(3-hidróxi-3-fenilpropóxi)carbamato (2,8 g, 68%). MS (m/z): 150,17 [M+1]+, UPLC t.a. (min): 1,51 Etapa 2: Preparação de terc-butil (S)-3-fenilisoxazolidina-2-carboxilato
[00114] terc-butil (R)-(3-hidróxi-3-fenilpropóxi)carbamato (2,55 g, 94,54 mmol) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Preparação 1 acima e trietilamina (3,13 mL, 22,44 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (250 mL) e resfriado a 0 °C. Foi adicionado cloreto de metanossulfonila (1 mL, 13 mmol) gota a gota, depois reagido durante 2 horas a 0 °C. A mistura de reação foi extraída com água salgada e diclorometano, e as camadas orgânicas foram adicionadas. A camada orgânica foi secada usando sulfato de sódio, em seguida, concentrada a vácuo para obter o composto alvo terc-butil-3-fenilisoxazolidina-2-carboxilato, que foi usado na próxima reação sem purificação. MS (m/z): 194,13 [M+1]+, UPLC t.a. (min): 1,69 Etapa 3: Preparação de (S)-3-fenilisoxazolidina
[00115] O terc-butil-3-fenilisoxazolidina-2-carboxilato (2,3 g) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Preparação 1 acima foi dissolvido em diclo- rometano (90 ml), em seguida, ácido trifluoroacético (14 ml) foi adicio-nado e reagido por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e as camadas orgânicas foram adicionadas. A camada orgânica foi secada usando sulfato de sódio e concentrada a vácuo e purificada usando cromatografia líquida de média pressão (tetra-hidrofurano/n- hexano) para obter o composto alvo 3-fenilisoxazolidina (1,3 g, 94%). MS (m/z): 150,08 [M+1]+, UPLC t.a. (min): 0,72 <Exemplo de Preparação 2> Preparação de (R)-3-fenilisoxazolidina
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[00116] O Exemplo de Preparação 2 foi preparado usando um método semelhante ao do Exemplo de Preparação 1, e foi usado na sín- tese do Compostos do Exemplo listado na [Tabela 1]. MS (m/z): 150,0 [M+1]+, UPLC t.a. (min): 0,72 <Exemplo de Preparação 3> Preparação de (R)-3-(3- fluorofenil)isoxazolidina
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Etapa 1: Preparação de 3-fluoro-N-metóxi-N-metilbenzamida
[00117] Ácido 3-fluorobenzoico (90 g, 642,35 mmol, 1 eq) foi dissolvido em pirimidina (150 mL, em seguida, N-metoximetanamina (75,19 g, 770,81 mmol, 1,2 eq, HCl) foi adicionado. Em seguida, foi adicionado 1-etil-3-(-3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI; 147,77 g, 770,81 mmol. 1,2 eq) foi adicionado a 15 °C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 50 °C. Os resultados da análise por TLC (PE:EA = 3:1) mostraram que todo o material de partida havia desaparecido e novas manchas com baixa polaridade foram detectadas. Concentração de vácuo foi realizada para remover o solvente de piridina, e dicloro- metano (DCM; 500 mL), ácido clorídrico (500 mL, 2N) e água salgada (200 mL) foram usados para extrair a camada orgânica. A camada orgânica foi secada usando sulfato de sódio e concentrada a vácuo para obter o composto alvo 3-fluoro-N-metóxi-N-metilbenzamida (110 g, 600,50 mmol, 93,49% de rendimento) na forma de um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,47 - 7,40 (m, 1 H), 7,39 - 7,38 (m, 2 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,45 (s, 3H) Etapa 2: Preparação de 1-(3-fluorofenil)prop-2-en-1-ona
[00118] O 3-fluoro-N-metóxi-N-metilbenzamida (110 g, 600,50 mmol, 1 eq) obtido na Etapa 1 do Exemplo de Preparação 3 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (THF; 1L) e, em seguida, a 0 °C, bro- mo(vinil)magnésio (1M, 630,53 mL, 1,05 eq) foi adicionado gota a gota a 78 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. Os resultados da análise por TLC (PE:EA = 4:1) mostraram que todo o material de partida tinha desaparecido e foram detectadas novas manchas com baixa polaridade. Adicionou-se ácido clorídrico (4N, 500 mL) para encerrar a reação, e a camada orgânica foi extraída usando éter metil terc-butílico (MTBE; 2000 mL) e água salgada (500 mL). A camada orgânica foi secada usando sulfato de sódio e, em seguida, concentrada a vácuo. O composto concentrado foi purificado usando cromatografia (éter de petróleo/acetato de etila = 30/1) para obter o composto alvo 1-3-fluorofenil) prop-2-en-1-ona (80 g, 532,80 mmol, 88,73% de rendimento) na forma de um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,65 (m, 1 H), 7,58 - 7,52 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,24 - 7,17 (m, 1 H), 7,04 (dd, J = 17,2, 10,4 Hz, 1 H), 6,39 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1 H), 5,90 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H) Etapa 3: Preparação de 3-cloro-1-(3-fluorofenil)propan-1-ona
[00119] 1-3-fluorofenil) prop-2-en-1-ona (71 g, 472,86 mmol, 1,0 eq) obtido na Etapa 2 do Exemplo de Preparação 3 foi dissolvido em diclo- rometano (DCM; 71 mL), em seguida HCl/dioxano (4M, 295,54 mL, 2,5 eq) foi adicionado a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas a 15 °C. Os resultados da análise por TLC (PE:EA = 10:1) mostraram que todo o material de partida desapareceu e o com-posto alvo foi detectado. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, em seguida, diclorometano (DCM; 450 mL) e água (200 mL * 5) foram adicionados para extrair a camada orgânica, que foi secada usando sulfato de sódio e concentrada a vácuo para obter o composto alvo 3-cloro-1-(3-fluorofenil)propan-1-ona (73 g, 391,19 mmol, 82,73% de rendimento) na forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,78 - 7,72 (m, 1 H), 7,69 - 7,60 (m, 1 H), 7,53 - 7,44 (m, 1 H), 7,37 - 7,24 (m, 1 H), 3,93 (t, J =6,8 Hz, 2 H), 3,46 (t, J =6,8 Hz, 2H) Etapa 4: Preparação de (S)-3-cloro-1-(3-fluorofenil)propan-1-ol
[00120] (3aR)-1-metil-3,3-difenil-3a,4,5,6-tetra-hidropirrolo[1,2- c][1,3,2]oxazaborol (1M, 32,15 mL, 0,1 eq) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (THF; 1,2L), em seguida borano tetra-hidrofurano (BH3THF; 1M, 186,48 mL, 0,6 eq) foi adicionado gota a gota a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. Depois disso, o 3-cloro-1-(3-fluorofenil) propan-1- ona obtido na Etapa 3 do Exemplo de Preparação 3 (60 g, 309,02 mmol, 1 eq) diluído em tetra-hidrofurano foi adicionado gota a gota a 0 °C à mistura de reação. Os resultados da análise por TLC (PE:EA = 5:1) mostraram que todo o material de partida tinha desaparecido, com manchas do composto alvo detectadas. A reação foi finalizada adicionando metanol (100 mL) a 0 °C, e o solvente foi deixado volatilizar em vácuo. A camada orgânica foi extraída do composto concentrado usando diclorometano (DCM; 100 mL * 3) e solução de cloreto de amônio (NH4Cl) (300 mL). A camada orgânica foi secada usando sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O composto concentrado foi purificado usando cromatografia em sílica gel (PE:EA = 50:1 a 5:1) para obter (3)-3-cloro-1-(3-fluorofenil)propan-1-ol (140 g, 664,2 mmol, 71,65% de rendimento, pureza 89,49%, 65,5% ee) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,33 (m, 1 H), 7,16 - 7,07 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,26 - 2,15(m, 2H) Etapa 5: Preparação de terc-butil (S)-(3-(3-fluorofenil)-3- hidroxipropóxi)carbamato
[00121] Hidroxicarbamato de terc-butila (50,4 g, 378,52 mmol, 1,05 eq) foi dissolvido em dimetilformamida (DMF; 500 mL), e hidreto de sódio (NaH; 15,86 g, 396,55 mmol, 60% de pureza, 1,1 eq) foi adicionado a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 10 °C e o (1R)-3-cloro-1-(3-fluorofenil) pro- pan-1-ol obtido na Etapa 4 do Exemplo de Preparação 3 diluído em dimetilformamida (DMF; 180 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, depois agitado durante 16 horas a 10 °C. Os resultados da análise por TLC (PE:EA = 2:1) mostraram que todo o material de partida tinha de-saparecido e o composto alvo foi detectado. Uma solução aquosa de cloreto de amônio (3L) foi adicionada para encerrar a reação, e a camada orgânica foi extraída usando acetato de etila (2000 mL) e água salgada (2000 mL). A camada orgânica foi secada usando clorato de sódio, em seguida, concentrada sob vácuo para obter terc-butil (S)-(3- (3-fluorofenil)-3-hidroxipropóxi)carbamato (176 g, 616,87 mmol, 85,56% de rendimento) na forma de um sólido amarelo brilhante. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,67 - 7,64 (m, 1 H), 7,23- 7, 17 (m, 1 H), 7,08 - 7,03 (m, 2 H), 6,88 - 6, 81 (m, 1 H), 4,99 - 4,84 (m, 1 H), 4,02 - 3,97 (m, 1 H), 3,96 - 3,89 (m, 1 H), 1,95 - 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,88 - 1 ,78 (m, 1 H), 1,42 - 1 ,39 (m, 9H) Etapa 6: Preparação de terc-butil (R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- carboxilato
[00122] terc-butil (S)-(3-(3-fluorofenil)-3-hidroxipropóxi)carbamato obtido na Etapa 5 do Exemplo de Preparação 3 (88 g, 308,44 mmol, 1 eq) e Et3N (93,63 g, 925,31 mmol, 128,79 mL, 3 eq) foram dissolvidos em diclorometano (DCM; 1 L), em seguida, ácido metanossulfônico anidroso (80,59 g, 462,65 mmol, 1,5 eq) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 20 °C. Os resul-tados da análise por TLC (PE:EA = 3: 1) mostraram que todo o material de partida havia desaparecido e novas manchas foram detectadas. Água (2000 mL) foi adicionada para encerrar a reação, e a camada orgânica foi extraída usando diclorometano (DCM; 200 mL * 3). A camada orgânica foi secada usando sulfato de sódio e, em seguida, concentrada a vácuo. O composto concentrado foi purificado usando cro- matografia (PE:EA = 50:1 a 5:1) para extrair 88 g do composto alvo tendo um valor de 82,5% e.e. O composto alvo foi purificado usando SFC (coluna: DAICEL Chiralpak AD (250 mm * 50 mm, 10 um); fase móvel: [Neu-MeOH]; B%: 15% -15%, 3,4 min; 380 min) para obter o sólido branco terc-butil (R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato (51 g, 189,66 mmol, 30,74% de rendimento, 99,4% de pureza).
[00123] A pureza enantiomérica do terc-butil (R)-3-(3- fluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato obtido na Etapa 6 foi analisada usando as seguintes condições de SFC. Instrumento: CAS-WH-ANA-SFC-C (SHIMADZU LC- 30ADsf) Coluna: Amycoat 50X4,6 mm I.D., 3 um Fase móvel: Fase A para CO2 e Fase B para MeOH (DEA 0,05%); Eluição de gradiente: MeOH (DEA 0,05%) em CO2 de 5% a 40% Taxa de vazão: 3 mL/min; Detector: PDA; Temp. da coluna: 35 °C, Contrapressão: 100 Bar
[00124] Em um caso em que a pureza enantiomérica do terc-butil (R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato obtido na Etapa 6 era baixa, a purificação foi realizada usando as seguintes condições de SFC para obter o enantiômero desejado na forma de um líquido amarelo. (coluna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm * 30 mm, 5 um); Fase móvel: [0. 1% de NH3H2O MEOH]; B%: 15% - 15%, 3,8 min; 600 min) Etapa 7: Preparação de (R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina
[00125] Terc-butil (3R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-carboxilato (50 g, 185,94 mmol, 1 eq) foi dissolvido em acetato de etila (EA; 200 mL), em seguida HCl/EtOAc (4M, 300 mL, 6,45 eq) foi adicionado a 0 °C. Em seguida, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 10 °C. Os resultados da análise por LCMS mostraram que todo o material de partida havia desaparecido e a concentração de vácuo foi realizada para obter um sólido. (R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina foi obtida na forma de um sólido branco (32 g, 150,26 mmol, 80,81% de rendimento, 95,62% de pureza, 100% e.e. HCl). MS: m/z 168,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,53 - 7,43 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,23 (m, 1 H), 5,01 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 4,27 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,62 - 2,52 (m, 1H)
[00126] Na Etapa 7, as seguintes condições foram usadas para pu-rificação enantiomérica ou análise do composto. Instrumento: CAS-WH-ANA-SFC-C (SHIMADZU LC- 30ADsf) Coluna: Chiralpak AY-3 50X4,6 mm D.I., 3 um; Fase móvel: Fase A para CO2 e Fase B para IPA (DEA 0,05%); Eluição de gradiente: B em A de 5% a 40%; Taxa de vazão: 3 mL/min; Detector: PDA; Temp. da coluna: 35 °C; Contrapressão: 100 Bar
[00127] O composto dos Exemplos de Preparação 4 a 52 foram preparados usando métodos semelhantes aos dos Exemplos de Pre- paração 1 a 3 acima, e o Compostos do Exemplo da presente invenção foi preparado usando os compostos dos Exemplos de Preparação 1 a 52. <Exemplo de Preparação 4> Preparação de (R)-3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0021
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,36 - 7,27 (m, 3 H), 5,04 - 4,98 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,46 - 4,36 (m, 1 H), 4,25 - 4,19 (dd, J = 7,6, 15,2 Hz, 1H, 2,90 - 2,78 (m, 1 H), 2,56 - 2,51 (m, 1H) <Exemplo de Preparação 5> Preparação de (R)-3-(2,5- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0022
<Exemplo de Preparação 6> Preparação de (R)-3-(4- fluorofenil)isoxazolidina
Figure img0023
<Exemplo de Preparação 7> Preparação de (R)-3-(4- clorofenil)isoxazolidina
Figure img0024
<Exemplo de Preparação 8> Preparação de (R)-3-(2,6- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0025
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,61 (tt, 1H, J = 6,4, 8,4 Hz), 7,17,2 (m, 2 H), 5,49 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,68 (dt, 1H, J = 4,0, 8,0 Hz), 4,44,5 (m, 1 H), 3,0-3,1 (m, 1 H), 2,87 (qd, 1H, J = 8,4, 12,4 Hz) <Exemplo de Preparação 9> Preparação de (R)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)isoxazolidina
Figure img0026
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,82-7,89 (dd, J =2,7,2, 1 H), 7,567,51 (s, J =15,6, 2 H), 5,0-4,96 (m, 1 H), 4,46-4,4 (m, 1 H), 4,24-4,20 (m, 1 H), 2,85-2,82 (m, 1 H), 2,54-2,52 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 10> Preparação de (R)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)isoxazolidina
Figure img0027
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,49 - 7,42 (m, 2 H), 7,20 - 7,16 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,66 - 4,65 (m, 1 H), 3,96 - 3,91 (m, 1 H), 3,67 - 3,65 (m, 1 H), 2,66 - 2,61 (m, 1 H), 2,08 - 2,01 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 11> Preparação de (R)-3-(2-fluoro-3- metilfenil)isoxazolidina
Figure img0028
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,6 (s, 1 H), 7,46 ( t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,3-7,1 (m, 1 H), 7,1-7,0 (m, 1 H), 5,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,6-4,4 (m, 1 H), 4,38 (q, 1H, J = 7,6 Hz), 3,0-2,8 (m, 1 H), 2,7-2,5 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H). <Exemplo de Preparação 12> Preparação de (R)-3-(3- metoxifenil)isoxazolidina
Figure img0029
1H RMN (400 MHz, CDCl 3) δ 7,25 - 7,20 (m, 2 H), 7,11 - 7,09 (m, 1 H), 6,88 - 6,86 (m, 1 H), 4,80 - 4,76 (m, 1 H), 4,46 - 4,44 (m, 1 H), 4,17 - 4,15 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,69 - 2,66 (m, 2 H) <Exemplo de Preparação 13> Preparação de (R)-3-(4-cloro-3- fluorofenil)isoxazolidina
Figure img0030
<Exemplo de Preparação 14> Preparação de (R)-3-(3,4-dicloro-2- fluorofenil)isoxazolidina
Figure img0031
<Exemplo de Preparação 15> Preparação de (R)-3-(6-metilpiridina- 3-il)isoxazolidina
Figure img0032
<Exemplo de Preparação 16> Preparação de (R)-3-(3-cloro-2,4- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0033
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 7,51 (dt, J = 6,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (dt, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,60 (br s, 1 H), 4,64 (br s, 1 H), 3,94 (dt, J = 5,2, 8,0 Hz, 1 H), 3,76 - 3,57 (m, 1 H), 2,68 - 2,61 (m, 1 H), 2,10 - 2,01 (m, 1H); <Exemplo de Preparação 17> Preparação de (R)-3-(3,4- diclorofenil)isoxazolidina
Figure img0034
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 4,99-4,95 (m, 1 H), 4,434,38 (m, 1 H), 4,21-4,17 (m, 1 H), 2,85-2,82 (m, 1 H), 2,52-2,48 (m, 1H); <Exemplo de Preparação 18> Preparação de (R)-3-(3- etinilfenil)isoxazolidina
Figure img0035
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,49 (s, 1 H), 7,43 - 7,37 (m, 1 H), 7,36 - 7,29 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,71 (s, 1 H), 2,65 - 2,53 (m, 1 H), 2,11 - 2,00 (m, 1H) <Exemplo de Preparação 19> Preparação de (S)-3-metil-3- fenilisoxazolidina
Figure img0036
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,86 (br s, 1 H), 7,55-7,45 (m, 2 H), 7,44-7,37 (m, 2 H), 7,35-7,28 (m, 1 H), 3,79-3,63 (m, 1 H), 3,44-3,32 (m, 1 H), 2,75-2,56 (m, 2 H), 1,64 (s, 3H) <Exemplo de Preparação 20> Preparação de (R)-3-metil-3- fenilisoxazolidina
Figure img0037
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (br s, 1 H), 7,56-7,46 (m, 2 H), 7,44-7,36 (m, 2 H), 7,34-7,26 (m, 1 H), 3,74-3,62 (m, 1 H), 3,46-3,28 (m, 1 H), 2,72-2,54 (m, 2 H), 1,64 (s, 3H) <Exemplo de Preparação 21> Preparação de (R)-3-(2,4- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0038
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,52-7,47(m, 1 H), 6,87-6,75 (m, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 4,71-4,68 (m, 1 H), 4,09-4,04 (m, 1 H), 3,913,85 (m, 1 H), 2,73-2,64 (3, 1 H), 2,24-2,20 (m, 1H) <Exemplo de Preparação 22> Preparação de (R)-3-(2,3- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0039
1H RMN (CLOROFÓRMIO-d, 400 MHz) δ 7,27-7,29 (m, 1 H), 7,027,06 (m, 2 H), 5,44 (br s, 1 H), 4,75 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1 H), 4,08 (dt, J1 = 5,2 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1 H), 3,86 (q, J =8,0 Hz, 1 H), 2,662,76 (m, 1 H), 2,19-2,27 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 23> Preparação de (R)-3-(3,4- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0040
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,24-7,19 (m, 1 H), 7,127,06 (m, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 4,46 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 4,05 (dt, J1 = 8,0 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1 H), 3,91-3,85 (m, 1 H), 2,70-2,61 (m, 1 H), 2,25-2,17 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 24> Preparação de (R)-3-(4-cloro-2- fluorofenil)isoxazolidina
Figure img0041
1H RMN (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTÉRIO) δ 7,48 - 7,38 (m, 1 H), 7,34 - 7,22 (m, 2 H), 5,29 - 5,20 (m, 1 H), 4,58 - 4,50 (m, 1 H), 4,36 - 4,27 (m, 1 H), 2,96 - 2,84 (m, 1 H), 2,79 - 2,66 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 25> Preparação de (R)-3-(naftalene-2- il)isoxazolidina
Figure img0042
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,91 - 7,81 (m, 4 H), 7,56 - 7,46 (m, 3 H), 5,80 - 5,00 (m, 1 H), 4,68 ( t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,19 - 3,99 (m, 2 H), 2,8-2,72 (m, 1 H), 2,45-2,37 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 26> Preparação de (R)-3-(naftelene-1- il)isoxazolidina
Figure img0043
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,13 (br s, 1 H), 7,9-7,9 (m, 1 H), 7,7-7,8 (m, 2 H), 7,5-7,6 (m, 3 H), 5,3-5,9 (m, 1 H), 5,22 (br t, 1H, J = 6,4 Hz), 3,9-4,2 (m, 2 H), 2,8-2,9 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 27> Preparação de (R)-3-(tiofeno-2- il)isoxazolidina
Figure img0044
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,04 - 6,99 (m, 1 H), 6,99 - 6,94 (m, 1 H), 4,97 - 4,58 (m, 2 H), 4,11 - 3,96 (m, 2 H), 2,75 - 2,58 (m, 1 H), 2,44 - 2,33 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 28> Preparação de (R)-3-(2-cloro-3- fluorofenil)isoxazolidina
Figure img0045
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 5,44 (m, 1 H), 4,87 (dd, J = 4,0, 8,7 Hz, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 2,86 - 2,75 (m, 1 H), 2,21 - 2,10 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 29> Preparação de (R)-3-(3-cloro-5- fluorofenil)isoxazolidina
Figure img0046
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,19 (s, 1 H), 7,08 - 6,93 (m, 2 H), 5,79 - 5,03 (m, 1 H), 4,56 - 4,42 (m, 1 H), 4,17 - 4,02 (m, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 2,78 - 2,63 (m, 1 H), 2,32 - 2,18 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 30> Preparação de (R)-3-(3- clorofenil)isoxazolidina
Figure img0047
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,71 - 7,63 (m, 1 H), 7,57 - 7,41 (m, 3 H), 5,01 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 2,94 - 2,81 (m, 1 H), 2,63 - 2,52 (m, 1H) <Exemplo de Preparação 31> Preparação de (R)-3-(2,3,4- trifluorofenil)isoxazolidina
Figure img0048
<Exemplo de Preparação 32> Preparação de (R)-3-(3-cloro-2,5- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0049
<Exemplo de Preparação 33> Preparação de (R)-3-(2,3,6- trifluorofenil)isoxazolidina
Figure img0050
<Exemplo de Preparação 34> Preparação de (R)-3-(2-cloro-3,6- difluorofenil)isoxazolidina
Figure img0051
<Exemplo de Preparação 35> Preparação de (R)-3-(3-cloro-2- metilfenil)isoxazolidina
Figure img0052
<Exemplo de Preparação 36> Preparação de (R)-3-(2,3- diclorofenil)isoxazolidina
Figure img0053
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) HNMR_7, δ = 7,61 - 7,44 (m, 2 H), 7,37 - 7,30 (m, 1 H), 6,67 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,79 - 4,63 (m, 1 H), 3,94 (td, J = 4,0, 8,0 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,78 - 2,74 (m, 1 H), 1,99 - 1,91 (m, 1 H). Exemplo de Preparação 37> Preparação de (R)-3-(isoxazolidina-3- il)benzonitrila
Figure img0054
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,04 (s, 1 H), 7,90-7,87 (m, 2 H), 7,69 - 7,62 (m, 1 H), 5,05 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,48-4,43 (m, 1 H), 4,274,21 (m, 1 H), 2,92 - 2,82 (m, 1 H), 2,62 - 2,53 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 38> Preparação de (R)-3-(3- (trifluorometil)fenil)isoxazolidina
Figure img0055
1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,65 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 5,64 - 5,19 (m, 1 H), 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,11 (td, J = 8,2, 5,2 Hz, 1 H), 3,94 (s, 1 H), 2,80 - 2,67 (m, 1 H), 2,36 - 2,23 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 39> Preparação de (R)-3- benzilisoxazolidina
Figure img0056
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,85 - 12,47 (m, 1 H), 7,37 - 7,27 (m, 5 H), 4,51 - 4,41 (m, 1 H), 4,36 - 4,18 (m, 2 H), 3,60 (dd, J = 4,8, 13,6 Hz, 1 H), 3,12 (dd, J = 10,4, 13,6 Hz, 1 H), 2,53 - 2,42 (m, 1 H), 2,41 - 2,30 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 40> Preparação de (S)-3- benzilisoxazolidina
Figure img0057
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,74 - 12,40 (m, 1 H), 7,28 - 7,18 (m, 5 H), 4,42 - 4,32 (m, 1 H), 4,25 - 4,10 (m, 2 H), 3,50 (dd, J = 4,8, 13,6 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 10,4, 13,2 Hz, 1 H), 2,44 - 2,33 (m, 1 H), 2,32 - 2,20 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 41> Preparação de (S)-3-(3-cloro-2- metoxibenzil)isoxazolidina
Figure img0058
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,97 - 12,35 (m, 2 H), 7,34 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,10 - 7,00 (m, 1 H), 4,44 (dt, J = 5,6, 7,6 Hz, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,54 (dd, J = 5,2, 13,6 Hz, 1 H), 3,22 (dd, J = 10,0, 13,6 Hz, 1 H), 2,53 - 2,42 (m, 1 H), 2,42 - 2,29 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 42> Preparação de (S)-3-(3-fluoro-2- metilbenzil)isoxazolidina
Figure img0059
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,14 - 7,07 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,08 - 3,98 (m, 1 H), 3,82 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,68 - 3,59 (m, 1 H), 2,96 (dd, J = 7,2, 14,0 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J = 7,2, 14,0 Hz, 1 H), 2,25 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,98 - 1,88 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 43> Preparação de (S)-3-(3- fluorobenzil)isoxazolidina
Figure img0060
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,26 (dt, J1 = 6,0 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,96 - 6,89 (m, 2 H), 4,87 (s, 1 H), 3,99 (dt, J1 = 5,6 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1 H), 3,80 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,68 - 3,59 (m, 1 H), 2,93 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 14,0 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 14,0 Hz, 1 H), 2,31 - 2,22 (m, 1 H), 1,94 - 1,85 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 44> Preparação de (S)-3-(3,5- difluorobenzil)isoxazolidina
Figure img0061
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,77 (dd,J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 2 H), 6,66 (tt, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1 H), 4,89 (br s, 1 H), 4,02 (dt, J1 = 5,2 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1 H), 3,77 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,66 - 3,59 (m, 1 H), 2,89 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 14,0 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 14,0 Hz, 1 H), 2,34 - 2,26 (m, 1 H), 1,93 - 1,85 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 45> Preparação de (S)-3-(isoxazolidina- 3-ilmetil)-N,N-dimetilanilina
Figure img0062
1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,77 (dd,J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 2 H), 6,66 (tt, J1 = 2,4 Hz, J2 = 9,2 Hz, 1 H), 4,89 (br s, 1 H), 4,02 (dt, J1 = 5,2 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1 H), 3,77 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,66 - 3,59 (m, 1 H), 2,89 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 14,0 Hz, 1 H), 2,65 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 14,0 Hz, 1 H), 2,34 - 2,26 (m, 1 H), 1,93 - 1,85 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 46> Preparação de (S)-3-(piridina-2- ilmetil)isoxazolidina
Figure img0063
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8,54 - 8,41 (m, 1 H), 7,70 (dt, J = 2,0, 7,6 Hz, 1 H), 7,32 - 7,18 (m, 2 H), 5,98 (br s, 1 H), 3,86 - 3,54 (m, 3 H), 2,91 - 2,70 (m, 2 H), 2,18 - 2,10 (m, 1 H), 1,85 - 1,74 (m, 1 H). <Exemplo de Preparação 47> Preparação de (S)-3-(piridina-3- ilmetil)isoxazolidina
Figure img0064
1H RMN (CDCl 3, 400 MHz) δ 8,55 - 8,45 (m, 2 H), 7,61 (m, 1 H), 7,27 - 7,22 (m, 1 H), 4,04 (s, 1 H), 3,87 - 3,73 (m, 1 H), 3,70 - 3,55 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,37 - 2,24 (m, 1 H), 1,99 - 1,82 (m, 1H) <Exemplo de Preparação 48> Preparação de (S)-3-(4- (trifluorometil)benzil)isoxazolidina
Figure img0065
<Exemplo de Preparação 49> Preparação de (S)-3-(3-cloro-2- metilbenzil)isoxazolidina
Figure img0066
<Exemplo de Preparação 50> Preparação de (S)-3-(2,3- diclorobenzil)isoxazolidina
Figure img0067
<Exemplo de Preparação 51> Preparação de (S)-3-(3-cloro-2- fluorobenzil)isoxazolidina
Figure img0068
<Exemplo de Preparação 52> Preparação de (S)-3-(2-cloro-3- fluorobenzil)isoxazolidina
Figure img0069
2. Preparação dos Compostos do Exemplo da presente invenção <Exemplo de Preparação 1> Preparação do Exemplo do composto 4
Figure img0070
Etapa 1: Preparação de (R)-2-(6-cloropirimidina-4-il)-3- fenilisoxazolidina
[00128] 4-,6-dicloropirimidina (500 mg, 3,36 mmol) e (R)-3- fenilisoxazolidina (526 mg, 3,52 mmol) foram dissolvidos em um solvente dimetilsulfóxido (DMSO, 7ml), e a solução de reação foi agitada por 30 minutos a 60 °C. Após o término da reação, a extração foi realizada com acetato de etila e água. A camada orgânica recolhida foi lavada com água salgada, secada com sulfato de sódio anidroso, em seguida, concentrada a vácuo e purificada com MPLC (acetato de eti- la/hexano) para obter o composto alvo (R)-2-(6-cloropirimidina-4-il)-3- fenilisoxazolidina (800 mg, 91%) na forma de um líquido transparente. MS(m/z): 262,07 [M+1], UPLC t.a. (min): 1,58 RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1 H), 7,42 - 7,22 (m, 5 H), 7,09 (s, 1 H), 5,56 - 5,43 (m, 1 H), 4,27 - 4,17 (m, 1 H), 4,00 - 3,88 (m, 1 H), 2,97 - 2,80 (m, 1 H), 2,37 - 2,22 (m, 1 H). Etapa 2: Preparação de (R)-N-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenil)-6-(3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-amina
[00129] O (R)-2-(6-cloropirimidina-4-il)-3-fenilisoxazolidina obtido na Etapa 1 do Exemplo de Preparação 1 (800 mg, 3,06 mmol), 4-fluoro-2- metóxi-5-nitroanilina (626 mg, 3,36 mmol) e carbonato de potássio (1267mg, 9,17mmol) foram adicionados e dissolvidos em sec-butanol (12 ml), então tratados ultrassonicamente por 5 minutos em uma atmosfera de nitrogênio para remover gases. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (Pd2(dba)3; 280 mg, 0,306 mmol) e Xphos (146 mg, 0,306 mmol) foram adicionados à mistura de reação, que foi então agitada por 1 hora a 100 °C. Depois de completada a reação, a filtração foi realizada usando celite, seguida de lavagem com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e depois purificado com MPLC (acetato de etila/hexano) para se obter o composto alvo (960 mg, 76%). MS(m/z): 412,13 [M+1], UPLC t.a. (min): 1,70, RMN: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,47 - 7,21 (m, 6 H), 6,79 (s, 1 H), 5,59 - 5,46 (m, 1 H), 4,26 - 4,14 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,94 - 3,76 (m, 1 H), 2,87 - 2,71 (m, 1 H), 2,36 - 2,19 (m, 1 H). Etapa 3: Preparação de (R)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metóxi-N1- metil-2-nitro-N4-(6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)benzeno-1,4- tiamina
[00130] O (R)-N-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenil)-6-(3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-amina obtida na Etapa 2 do Exemplo de Preparação 1 (100 mg, 0,243 mmol ) e carbonato de potássio (67,2 mg, 0,486 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO; 1,5 mL). Em seguida, N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-tiamina (0,035 mL, 0,267 mmol) foi adicionado e agitado por 2 horas a 70 °C. Após o término da reação, a extração foi realizada com acetato de etila e água. A camada orgânica recolhida foi lavada com água salgada, secada com sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo para obter o composto alvo (110 mg, 92%) que foi usado na reação seguinte sem purificação. MS(m/z): 494,24 [M+1], UPLC t.a. (min): 1,23 Etapa 4: Preparação de (R)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metóxi-N1- metil-N4-(6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)benzeno-1,2,4- triamina
[00131] O (R)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metóxi-N1-metil-2-nitro- N4-(6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)benzeno-1,4-tiamina obtido na Etapa 3 do Exemplo de Preparação 1 (110 mg, 0,223 mmol) e SnCl22H2O (251 mg, 1,114 mmol) foram dissolvidos em acetato de eti- la (1,5 mL) e agitados durante 1 hora a 50 °C. A temperatura da solução de reação foi baixada para a temperatura ambiente, e solução aquosa de amônia foi adicionada gota a gota até o pH 5 ser atingido. Carbonato de sódio anidroso foi adicionado à mistura de reação para ajustar o pH 7. A mistura de reação foi filtrada com celite e lavada várias vezes com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o composto alvo (90 mg, 87%), que foi usado na reação seguinte sem purificação. MS(m/z): 464,27 [M+1], UPLC t.a. (min): 1,03 Etapa 5: (R)-N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5-((6-(3- fenilisoxazolidin-2-il)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida
[00132] O (R)-N1-(2-(dimetilamino) etil)-5-metóxi-N1-metil-N4-(6-(3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)benzeno-1,2,4-triamina obtido na Etapa 4 do Exemplo de Preparação 1 (85 mg, 0,183 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (THF; 1,5 mL) e foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3; 1,5 mL). Enquanto se agitava vigorosamente a 0 °C, cloreto de acriloíla (30 ul, 0,367 mmol) diluído em tetra-hidrofurano (THF; 0,5 mL) foi adicionado lenta-mente gota a gota. Após 10 minutos de agitação, a extração foi realizada com acetato de etila e água destilada. A camada orgânica recolhida foi secada usando sulfato de sódio anidroso. O filtrado foi concentrado a vácuo, em seguida, purificado usando um Prep-150 LC System para obter o composto alvo (58 mg, 61%). MS(m/z): 518,28 [M+1], UPLC t.a. (min): 1,11 RMN: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,15 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,43 (s, 2 H), 7,33 (s, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,61 - 6,35 (m, 3 H), 5,90 - 5,75 (m, 1 H), 5,60 - 5,43 (m, 1 H), 4,23 - 4,06 (m, 1 H), 4,03 - 3,93 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,45 - 3,36 (m, 2 H), 3,20 - 3,06 (m, 2 H), 2,85 - 2,79 (m, 1 H), 2,77 (s, 6 H), 2,73 - 2,65 (m, 3 H), 2,42 - 2,27 (m, 1H) <Exemplo de Preparação 2> Preparação do Exemplo do composto 56
Figure img0071
Etapa 1: Preparação de (R)-2-(6-cloropirimidina-4-il)-3- fenmsoxazohdina
[00133] 4,6-dicloropirimidina (4,23 g), a (R)-3-fenilisoxazolidina (6g) obtida no Exemplo de Preparação 2 e N,N-diisopropiletilamina (DIPEA; 18,91 ml) foram colocadas em solvente dimetilsulfóxido (DMSO; 135 ml) e dissolvido. A solução de reação foi reagida durante 30 minutos a 80 °C. Foi adicionado acetato de etila à mistura de reação para diluir, seguido de extração com acetato de etila e água salgada. As camadas orgânicas foram adicionadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada a vácuo, em seguida, purificada usando cromatografia líquida de média pressão (acetato de etila/n-hexano) para obter o composto alvo (R)-2-(6-cloropirimidina-4-il)-3- fenilisoxazolidina (48,6%). Etapa 2: Preparação de (R)-N-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenil)-6-(3- fenilisoxazolidina-2-il) pirimidina-4-amina
[00134] 4-fluoro-2-metóxi-5-nitroanilina (4,23 g) o (R)-2-(6- cloropiridina-4-il)-3-fenilisoxazolidina obtida na Etapa 1 do Exemplo de Preparação 2 (1, 84 g) e carbonato de potássio (2,56 g) foram dissolvidos em um solvente sec-butanol (20,60 mL). A temperatura da solução de reação foi elevada para 60 °C, então Xphos (0,295 g) e tris(dibenzilenacetona)dipaládio (0) (Pd2(dba)3; 0,425 g) foram colocados na solução de mistura de reação. A solução de reação foi reagida durante 120 minutos a 100 °C. Após a reação, a camada orgânica foi concentrada a vácuo e purificada usando cromatografia líquida de média pressão (acetato de etila/n-hexano) para obter o composto alvo (R)-N-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenil)-6-(3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-amina (58,9% de rendimento). Etapa 3: Preparação de (R)-1-(5-metóxi-2-nitro-4((6-(3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)piperidina-4-ona
[00135] O (R)-N-(4-fluoro-2-metóxi-5-nitrofenil)-6-(3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-amina obtido na Etapa 2 do Exemplo de Preparação 2 (1,6 g) foi colocado em um solvente dimetilsulfóxido (DMSO; 15 ml) e dissolvido, e então carbonato de potássio (1,98 g) e cloridrato de piperidina-4-ona (1,45 g) foram adicionados à solução de reação. Depois disso, a solução de reação foi reagida durante 120 mi-nutos a 70 °C. Após a reação, foi adicionada água à mistura de reação para diluir a solução de reação. A extração foi realizada usando aceta- to de etila e água salgada, seguida por concentração de vácuo da ca-mada orgânica e purificação usando cromatografia líquida de média pressão (diclorometano/metanol) para obter o composto alvo (R)-1-(5- metóxi-2-nitro-4 ((6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)piperidina-4-ona (96% de rendimento). Etapa 4: Preparação de (R)-N-(4-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-2-metóxi-5-nitrofenil)-6-(3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-amina
[00136] O (R)-1-(5-metóxi-2-nitro-4 ((6-(3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)piperidina-4-ona obtido na Etapa 3 do Exemplo de Preparação 2 (1,8 g) foi colocado em um solvente diclo- rometano (15 mL) e dissolvido, e 1-ciclopropilpiperazina (0,495 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,45) foram adicionados. A solução de reação foi reagida durante 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi finalizada pela adição de 2 soluções aquosas normais de hidróxido de sódio, e a extração foi realizada usando solvente diclorometa- no e água salgada. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e purificada usando cromatografia líquida de média pressão (diclorometa- no/metanol) para obter o composto alvo (R)-N-(4-(4-(4- ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-2-metóxi-5-nitrofenil)-6-(3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-amina (rendimento de 73,5%). Etapa 5:Preparação de (R)-4-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)-6-metóxi-N1-(6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)-pirimidina-4-il)benzeno- 1,3-tiamina
[00137] O (R)-N-(4-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-2- metóxi-5-nitrofenil)-6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-amina obtido na Etapa 4 do Exemplo de Preparação 2 (1,6 g) foi colocado em um solvente de acetato de etila (20 ml) e metanol (2 ml) e dissolvido, então cloreto de estanho (II) di-hidratado (2,84 g, 12,56 mmol). Depois disso, a solução de reação foi reagida durante 120 minutos a 60 °C. A reação foi finalizada pela adição de solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguida por filtração em celite e lavagem com solvente acetato de etila. O filtrado foi extraído usando acetato de etila e água salgada, e a camada orgânica foi concentrada a vácuo e purificada usando cromatografia líquida de média pressão (diclorometano/metanol) para obter o composto alvo (R)-4-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)-6-metóxi-N1-(6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)benzeno- 1,3-tiamina (rendimento de 77%). Etapa 6: Preparação de (R)-N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida
[00138] O (R)-4-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-6- metóxi-N1-(6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)benzeno-1,3- tiamina obtido na Etapa 5 do Exemplo de Preparação 2 (1,18 g) foi dissolvido em solvente THF (16 mL), depois foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (16 mL). A mistura foi colocada em um solvente de acetato de etila (20 mL) e metanol (2 mL) e dissolvida. A temperatura da solução de reação foi baixada para 0 °C, em seguida, solução de THF (4 mL) em que cloreto de acriloíla (0,315 mL) foi dissolvido foi lentamente adicionada gota a gota. Em seguida, a solução de reação foi reagida por 30 minutos a 0 °C, e a reação foi finalizada pela adição de solução aquosa de bicarbonato de sódio para encerrar a reação, seguido por extração usando acetato de etila e água salgada. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e purificada usando cromatografia líquida de média pressão (diclorometa- no/metanol) para obter o composto alvo (R)-N-(2-(4-(4- ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-(3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida (rendimento de 84%).
[00139] O (R)-4-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-6- metóxi-N1-(6-(3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)benzeno-1,3- tiamina obtido na Etapa 5 do Exemplo de Preparação 2 para o Composto dos Exemplos (128 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 mL), seguido pela adição de dicloreto de etileno (EDC; 48 mg), ácido acrílico ( 0,017 mL) e N,N-diisopropiletilamina (DIPEA; 0,108 mL). A solução de reação foi reagida durante 1 hora em temperatura ambiente, e a reação foi finalizada usando solução aquosa de bicarbonato de sódio. O composto foi extraído usando solvente diclorometano e água salgada. A camada orgânica foi secada a vácuo, concentrada a vácuo e, em seguida, purificada usando cromatografia líquida de média pressão (diclorometano/metanol) para obter o composto alvo (rendimento de 86 %).
[00140] Todos os compostos de exemplo da presente invenção (Compostos de Exemplo 1 a 1059) foram preparados usando métodos semelhantes aos dos Exemplos de Preparação 1 ou 2, e o nome, fórmula estrutural química, RMN e resultados de análise de UPLC dos respectivos Compostos de Exemplo são apresentados na Tabela 1 abaixo.
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<Exemplo Experimental 1> Avaliação de Ba/F3 e atividade de supressão de proliferação de células de câncer de pulmão
[00141] A seguinte experiência foi realizada para avaliar a atividade de supressão dos compostos de acordo com a presente invenção contra a proliferação de Ba/F3 e células de câncer de pulmão que expressam mutações de EGFR.
[00142] Das linhagens de células cancerosas que expressam o gene EGFR, a A549 foi cultivada após a adição de FBS 10% (HyClone) a DMEM (Invitrogen) e RPMI-1640 (Invitrogen) com FBS 10% foi usado para as outras células cancerosas. Para as células Ba/F3, RPMI-1640 com FBS 10% e 5 ng/mol de IL-3 (R&D Systems) foram usados. As células Ba/F3 transduzidas foram cultivadas adicionando 1 ug/mol de puromicina (Invitrogen) ao mesmo meio.
[00143] 24 horas antes do tratamento com os compostos, 3.000 a 5.000 células foram distribuídas em cada cavidade de uma placa de 96 cavidades de fundo transparente e branco (Corning). Os compostos foram diluídos em dimetilsulfóxido (relação de diluição 3:1; 12 concen-trações no total) e injetados 0,5 ul cada para uma concentração final de 0,3 nM a 50 um. Quanto à medição de células vivas, 72 horas após o tratamento com os compostos, um reagente de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo (Promega) foi utilizado para armazenar as células em temperatura ambiente por 10 minutos, seguido de medição da luminescência em um leitor (SynergyNeo, Biotek). Cada teste foi repetido três vezes.
[00144] O resultado foi calculado como uma relação de crescimento celular (%) em comparação com um controle. O programa GraphPad Prism versão 5.0 foi usado para desenhar os gráficos e calcular os va-lores de GI50.
[00145] A Tabela 2 abaixo mostra os resultados da supressão de proliferação para células Ba/F3 que expressam mutações de EGFR.
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A: GI50 < 50 nM; B;50 nM < GI50 < 500 nM; C: 500 nM < GI50 < 5000 nM; D: 5000 nM < GI50
[00146] Além disso, a Tabela 3 abaixo mostra a atividade dos respectivos compostos do exemplo contra a linhagem de células Ba/F3, em que NPH foi inserido (ins) no Éxon20 de EGFr.
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A: GI50 < 50 nM; B: 50 nM < GI50 < 50 nM; C: 500 nM < GI50 < 5000 nM; d: 5000 nM < GI50
[00147] Conforme mostrado nas Tabela 2 e Tabela 3 acima, os compostos do exemplo da presente invenção exibem alta atividade de supressão contra mutações simples ou duplas de EGFR ou mutações de ERBB2 na linhagem de células Ba/F3.
[00148] A Tabela 4 abaixo mostra os resultados da avaliação da atividade de supressão de proliferação (GI50) contra as linhagens de células de câncer de pulmão mutantes EGFR PC9, PC9GR e H1975.
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[00149] Na Tabela 4, pode-se ver que os compostos do exemplo da presente invenção exibem boa atividade de supressão de proliferação contra as linhagens de células de câncer de pulmão mutantes EGFR PC9, PC9GR e H1975.
[00150] A FIG. 1 mostra resultados de dados experimentais que examinam se o câncer foi suprimido ou não quando os compostos do exemplo foram administrados oralmente a um modelo de xenoenxerto de linhagem celular PDX (Exon20ins V769_D770ins ASV) in vivo por 28 dias, depois observado por 21 dias sem administração. (Teste consignado à Champions Oncology, Inc.)
[00151] Com referência à FIG. 1, pode ser visto que os compostos do exemplo da presente invenção reduzem o tamanho do tumor em um modelo animal, exibindo assim uma supressão eficaz do câncer.
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[00152] A Tabela 5 acima mostra os resultados do teste de perfil de KINOMEscan cinase (plataforma scanMAX) DiscoverX (eurofina) nos compostos 4, 6, 9, 30, 57, 236, 238, 239, 241 e 242. Como pode ser visto na Tabela 5, atividade de supressão elevada foi exibida contra o mutante EGFR e ERBB2 e ERBB4. Foi confirmado que os compostos do exemplo acima tinham alta seletividade contra os genes da série EGFR. Consequentemente, estes podem ser úteis no tratamento de cânceres, em que esta cinase é expressa. Em particular, como eles têm uma supressão de proliferação de linhagem de células de câncer de pulmão substancialmente notável, eles podem ser úteis no tratamento de câncer de pulmão, câncer de mama e câncer cerebral.
[00153] Embora a presente invenção tenha sido explicada em detalhes acima por meio de exemplos de preparação preferidos, compostos do exemplo e exemplos experimentais, o escopo da presente invenção não está limitado a esses compostos do exemplo específicos e será definido pelas reivindicações anexas. Além disso, deve ser entendido que uma pessoa versada na técnica pode fazer várias modificações e mudanças sem se afastar do escopo da presente invenção.

Claims (62)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 1
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Fórmula 1, R1 é hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila, ou C1-8 alcóxi, onde os C1-8 alquila e C1-8 alcóxi de R1 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um halogênio; R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila, ou os R7 e R8 são ligados juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos, onde a C1-8 alquila ou heterocicloalquila de 3 a 12 átomos de R7 e R8 são, respectivamente e independentemente, substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 alcóxi e C1-8 alquilamino; R3 é hidrogênio, -NR9R10 ou -OR11, onde R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila, ou os R9 e R10 são ligados juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos ou uma heteroarila de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila, heterocicloalquila de 3 a 12 átomos ou heteroarila de 3 a 12 átomos de R9, R10 e R11 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte R selecionado do grupo consistindo em hidróxi, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 alquilamino, C1-8 alquilcarbonila, -NR12R13, e heterocicloalquilas de 3 a 12 átomos; onde os substituintes R são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio; carbonila; C1-8 alquila substituída ou não substituída por hidróxi ou C1-8 alquilamino; C2-8 alquenila; C1-8 alcóxi; C1-8 alquilamino; C1-8 alquilcarbonila; e, uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por C1-8 alquila, e onde os R12 e R13 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C1-8 alquilcarbonila, C2-8 alquenilcarbonila, ou uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos não substituída ou substituída por C1-8 alquila; R4 é -NHC(=O)R14C=CR15R16, onde os R14, R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio, halogênio, ou C1-8 alquila substituída ou não substituída por C1-8 alquilamino; R5 é C1-8 alquila, uma arila de 3 a 12 átomos, uma heteroarila de 3 a 12 átomos, ou uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila, arila de 3 a 12 átomos, heteroarila de 3 a 12 átomos, ou heterocicloalquila de 3 a 12 átomos de R5 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte J selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-8 alquila substituída ou não substituída por halogênio, arila de 3 a 12 átomos, heteroarila de 3 a 12 átomos, heterocicloalquila de 3 a 12 átomos, C2-8 alquenila, C1-8 alcóxi, C2-8 alquinila e C1-8 alquilamino, em que cada dos substituintes J é independentemente substituído ou não substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída por halogênio, C1-8 alcóxi, e C1-8 alquilamino, e R6 é hidrogênio ou C1-8 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila, ou C1-8 alcóxi, substituído ou não substituído por pelo menos um halogênio, R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila, ou os R7 e R8 são ligados juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila de R7 e R8 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-8 alcóxi e C1-8 alquilamino, e a heterocicloalquila de 3 a 12 átomos formada pela ligação de R7 e R8 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-8 alquila e C1-8 alcóxi, R3 é hidrogênio, -NR9R10 ou -OR11, onde R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila, ou os R9 e R10 são ligados juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos ou heteroarila de 3 a 12 átomos, e as C1-8 alquilas de R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substituinte R selecionado do grupo consistindo em C1-8 alcóxi, e C1-8 alquilamino, onde a heterocicloalquila de 3 a 12 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte Ra selecionado do grupo consistindo em hidróxi, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 alquilamino, C1-8 alquilcarbonila, -NR12R13, e heterocicloalquilas de 3 a 12 átomos, e a C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 alquilamino, e C1-8 alquilcarbonila do substituinte Ra são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 alquilamino, e heterocicloalquilas de 3 a 12 átomos, em que a heterocicloalquila de 3 a 12 átomos do substituinte Ra é adicionalmente substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte do grupo consistindo em halogênio; carbonila; C1-8 alquila substituída ou não substituída por um hidróxi ou um C1-8 alquilamino; C2-8 alquenila; C1-8 alcóxi; C1-8 alquilamino; C1-8 alquilcarbonila; e, uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por C1-8 alquila, onde os R12 e R13 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio, C1-8 alquilcarbonila, C2-8 alquenilcarbonila, ou uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos não substituída ou substituída por C1-8 alquila, e a heteroarila de 3 a 12 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por C1-8 alquila, R4 é -NHC(=O)R14C=CR15R16, onde os R14 é hidrogênio ou halogênio, e os R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-8 alquila substituída ou não substituída por um alquilamino de C1-8, R5 é uma C1-8 alquila substituída por uma arila de 3 a 12 átomos ou uma heteroarila de 3 a 12 átomos; uma arila de 3 a 12 átomos; ou uma heteroarila de 3 a 12 átomos, onde a arila de 3 a 12 átomos e a heteroarila de 3 a 12 átomos de R5 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-8alquila, C1-8 alcóxi, e C2-8 alquinila, C1-8alquila substituída com uma arila de 3 a 12 átomos ou heteroarila de 3 a 12 átomos de R5 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída por halogênio, C1-8 alcóxi e C1-8 alquilamino, e R6 é hidrogênio ou C1-8 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxisubstituído ou não substituído por pelo menos um halogênio, R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são ligados, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, para formar uma heterocicloalquila de 3 a 8 átomos, onde a heterocicloalquila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R7 e R8 é substituída ou não substituída por pelo menos uma C1-4 alquila, R3 é hidrogênio, -NR9R10 ou -OR11, onde R9, R10, e R11 são, respectivamente e independentemente C1-6 alquila, ou R9 e R10 são ligados juntamente com o átomo de N com os quais eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 10 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos, em que as C1-6 alquilas de R9, R10, e R11 são, respectivamente e independentemente, substituídas ou não substituídas por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-4 alquilamino e C1-4 alcóxi, e a heterocicloalquila de 3 a 10 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte Rb selecionado do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquilamino, C1-4 alquilcarbonila, -NR12R13 e heterocicloalquilas de 3 a 10 átomos, a C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquilamino do substituinte Rb são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, e C1-4 alquilamino, a heterocicloalquila de 3 a 10 átomos do substituinte Rb é adicionalmente substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio; carbonila; C1-6 alquila substituída ou não substituída por C1-4 alquilamino; C2-4 alquenila; C1-4 alquilamino; C1-4 alquilcarbonila; e, uma heterocicloalquila de 3 a 8 átomos substituída ou não substituída por C1-4 alquila, em que R12 e R13 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio, C2-4 alquenilcarbonila ou heterocicloalquila de 3 a 8 átomos substituída ou não substituída por C1-4 alquila, e a heterocicloalquila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por C1-4 alquila, R4 é -NHC(=O)R14C=CR15R16, em que R14 é hidrogênio ou halogênio, e R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila substituída por um alquilamino de C1-4, R5 é uma C1-4 alquila; uma arila de 3 a 8 átomos; ou uma heteroarila de 3 a 8 átomos substituída por uma arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos; em que a arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, C14 alquila substituída ou não substituída por halogênio, C1-4 alcóxi, e C2-4 alquinila, em que a C1-4 alquila substituída por uma arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-4 alquila substituída ou não substituída por halogênio, e C1-4 alquilamino; e R6 é hidrogênio ou C1-4 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, substituído ou não substituído por pelo menos um halogênio; R2 é hidrogênio ou -NR7R8, onde R7 e R8 são ligados juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 8 átomos tendo um ou dois átomos de N, onde a heterocicloalquila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R7 e R8 é substituída ou não substituída por pelo menos uma C1-4 alquila; R3 é hidrogênio, -NR9R10, ou -OR11, onde R9, R10 e R11 são, respectivamente e independentemente, C1-6 alquila, ou R9 e R10 são ligados juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 10 átomos tendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O, ou uma heteroarila de 3 a 8 átomos tendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O, a C1-6 alquila de R9, R10 e R11 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-4 alquilamino e C1-4 alcóxi, a heterocicloalquila de 3 a 10 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte Rc selecionado do grupo consistindo em hidróxi, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquilamino, C1-4 carbonila, -NR12R13, e uma heterocicloalquila de 3 a 10 átomos tendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O, a C1-6 alquila, C1-4 alcóxi e C1-4 alquilamino dos substituintes Rc são, respectivamente e independentemente, adicionalmente substituídos ou não substituídos por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-4 alcóxi e C1-4 alquilamino, a heterocicloalquila de 3 a 10 átomos dos substituintes Rc é substituída ou não substituída por halogênio; carbonila; C1-6 alquila substituída ou não substituída por C1-4 alquilamino; C2-4 alquenila; C1-4 alquilamino; C1-4 alquilcarbonila; e C1-4 alquila, e adicionalmente substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado dogrupo consistindo em heterocicloalquilas de 3 a 8 átomos tendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O, R12 e R13 são, respectivamente e independentemente hidrogênio, C2-4 alquenilcarbonila ou C1-4 alquila, são heterocicloalquilas de 3 a 8 átomos tendo um ou dois átomos de N, a heteroarila de 3 a 8 átomos formada pela ligação de R9 e R10 é substituída ou não substituída por C1-4 alquila; R4 é -NHC(=O)R14C=CR15R16, em que o R14 é hidrogênio ou halogênio, e os R15 e R16 são, respectivamente e independentemente, C14 alquila substituída por hidrogênio ou C1-4 alquilamino; R5 é uma C1-4 alquila substituída por uma arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos; arila de 3 a 8 átomos; ou heteroarila de 3 a 8 átomos, a arila de 3 a 8 átomos ou heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 é, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4 alquila substituída ou não substituída por halogênio, C1-4 alcóxi, e C2-4 alquinila, a C1-4 alquila substituída por uma arila de 3 a 8 átomos ou uma heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 é substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-4 alquila substituída ou não substituída por halogênio, e C1-4 alquilamino; e R6 é hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 2,
Figure img0560
Fórmula 2, em que R1 é hidrogênio ou C1-4 alcóxi; R3 é -X-Y-Z, onde X e Y são, respectivamente e independentemente, ligações duplas ou heterocicloalquilas de 3 a 8 átomos compreendendo pelo menos um átomo de N, e Z é -NR17R18 ou é representado por Fórmula 3,
Figure img0561
onde, em um caso onde Z é -NR17R18, pelo menos um dentre X e Y será a heterocicloalquila de 3 a 8 átomos compreendendo pelo menos um átomo de N, onde R17 e R18 são, respectivamente e independentemente, uma C1-4 alquila substituída ou não substituída por hidrogênio ou C1-4 alquilamino, ou são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos; em um caso onde Z é Fórmula 3, L será um C1-4 alquileno substituído ou não substituído por C1-4 alquila, M será -NR19 ou -O-, T e Q serão, respectivamente e independentemente, C1-4 alquila substituída ou não substituída por hidrogênio ou C1-4 alquilamino; T e Q são ligados um ao outro para formar uma heterocicloalquila de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por C1-4 alquila; ou T e Q são ligados uns aos outros , com ligações adicionais entre pelo menos dois átomos diferentes formando um anel, para formar uma heterocicloalquila em ponte ou fundida de 3 a 12 átomos substituída ou não substituída por uma C1-4 alquila, R19 é hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alquilcarbonila, C1-4 alquilamino, ou uma heterocicloalquila de 3 a 8 átomos; e R5 é uma aralquila de 3 a 8 átomos, arila de 3 a 8 átomos, ou heteroarila de 3 a 8 átomos, em que a aralquila de 3 a 8 átomos, arila de 3 a 8 átomos, ou heteroarila de 3 a 8 átomos de R5 por ser, respectivamente e independentemente, substituída ou não substituída por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, C1-4 alquila, e C1-4 alcóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, , caracte- rizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, metóxi ou etóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R3 é -X-Y-Z, onde X e Y são, respectivamente e independentemente, uma ligação simples, azetidina, pirrolidina, piperidina ou piperazina, e Z é representado por -NR17R18 ou Fórmula 3,
Figure img0562
onde, em um caso onde Z é -NR17R18, pelo menos um dentre X e Y serão azetidina, pirrolidina, piperidina ou piperazina, onde R17 e R18 são, respectivamente e independentemente metila ou etila, ou são ligados juntamente com um átomo de N ao qual eles são ligados para serem azaespiroctano, em um caso onde Z é a Fórmula 3, L será metileno, etileno, propileno ou butileno substituído ou não substituído por metila ou etila, M é -NR19 ou -O-, e T e Q são, respectivamente e independentemente, metila ou etila substituída ou não substituída por dimetil amino; M é -NR19, e T e Q são ligados um ao outro para formar uma piperazina substituída ou não substituída por metila ou etila; M é - NR19, e T e Q são ligados juntamente, com ligações adicionais entre pelo menos dois átomos diferentes entre os átomos que formam o anel, formando uma diazabicicloalquila de 6 a 8 átomos substituída ou não substituída por metila ou etila; M é -O-, e T e Q são ligados juntamente, formando uma morfolina substituída ou não substituída por metila ou etila; ou M é -O-, e T e Q são ligados juntamente, com ligações adicionais entre pelo menos dois átomos diferentes entre os átomos que formam o anel, formando uma oxazabicicloalquila de 6 a 8 átomos substituída ou não substituída por metila ou etila; e R19 é metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, prop-2-en-1-ila, acetila, dimetilamino, ou oxetano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila, benzila, piridina ou tiofeno, e a fenila, benzila, piridina ou tiofeno pode ser, respectivamente e independentemente, substituído ou não substituído por pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, ciano, metila substituída ou não substituída por pelo menos um flúor, e metóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, metóxi, etóxi,
Figure img0563
R2 é hidrogênio ou
Figure img0564
R3 hidrogênio,
Figure img0565
Figure img0566
Figure img0567
Figure img0568
R6 hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 1) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5-((6- ((S)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 2) N-(4-metóxi-2-morfolino-5-((6-((S)-3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 3) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((S)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 4) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 5) N-(4-metóxi-2-morfolino-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 6) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 7) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 8) N-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 9) N-(4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 10) N-(4-metóxi-2-(4-(1-metilpiperidina-4-il)piperazina-1-il)- 5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 11) N-(4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 12) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 13) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 14) N-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 15) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 16) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 17) N-(4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 18) N-(4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1-il)-5-((6- ((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 19) N-(4-metóxi-2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 20) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 21) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 22) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-((R)-3-(3- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 23) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)acrilamida; 24) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 25) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)acrilamida; 26) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 27) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 28) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 29) N-(2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 30) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 31) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 32) N-(4-metóxi-2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- il)-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 33) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 34) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 35) N-(4-metóxi-2-(3-metil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6- il)-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 36) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 37) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 38) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 39) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-((R)-3-(4- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 40) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)fenil)acrilamida; 41) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 42) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6- metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 43) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3- il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-morfolinofenil)acrilamida; 44) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(6- metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 45) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3- il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 46) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- (6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 47) N-(4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 48) N-(4-metóxi-2-(4-(1-metilpiperidina-4-il)piperazina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 49) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6- metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 50) N-(2-(4-dimetilaminopiperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)- 3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 51) N-(2-((1R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)- 4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 52) N-(4-metóxi-2-(4-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 53) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)fenil)acrilamida; 54) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)fenil)acrilamida; 55) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 56) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 57) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 58) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 59) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 60) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 61) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 62) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 63) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 64) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 65) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 66) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 67) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 68) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 69) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 70) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 71) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 72) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 73) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 74) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 75) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 76) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 77) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 78) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 79) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 80) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 81) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 82) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1-il)piperidina-1- il)fenil)acrilamida; 83) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 84) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 85) N-(5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 86) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 87) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 88) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 89) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 90) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 91) N-(2-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 92) N-(2-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)piperidina-1- il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 93) N-(2-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)piperidina-1- il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 94) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 95) N-(2-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)piperidina-1- il)-5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 96) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 97) N-(2-(4-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 98) N-(2-(4-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 99) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 100) N-(2-(4-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 101) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 102) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 103) N-(2-(4-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano-6-il)piperidina- 1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 104) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(5-etilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 105) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((3aR,6aS)-tetra-hidro-1H- puro[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 106) N-(2-(4-(4-ciclopropil-3,3-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 107) N-(2-(4-((2R,5S)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 108) N-(2-(4-((2S,5R)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 109) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 110) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 111) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 112) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 113) N-(2-(4-((2S,5S)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 114) N-(2-(4-((2R,5R)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 115) N-(2-(4-((1R,5S)-8-ciclopropil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 116) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- etoxifenil)acrilamida; 117) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)-(E)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; 118) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((S)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 119) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- (((R)-1,1,1-trifluoropropano-2-il)óxi)fenil)acrilamida; 120) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)-2-fluoroacrilamida; 121) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,5S)-4-ciclopropil-2,5- dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 122) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2R,5R)-4-ciclopropil-2,5- dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 123) N-(2-(4-((2S,5S)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 124) N-(2-(4-((2R,5R)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 125) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 126) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 127) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 128) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,5S)-4-ciclopropil-2,5- dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 129) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 130) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 131) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 132) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 133) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(8-ciclopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 134) N-(2-(4-(8-ciclopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 135) N-(2-(4-(8-ciclopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 136) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 137) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 138) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 139) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 140) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 141) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 142) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(8-ciclopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 143) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 144) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 145) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 146) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 147) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(tiofeno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 148) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 149) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 150) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 151) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 152) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 153) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 154) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(8-ciclopropil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 155) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 156) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 157) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 158) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 159) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 160) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 161) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 162) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 163) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 164) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 165) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 166) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 167) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 168) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 169) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 170) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 171) N-(2-(4-((2S,5S)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 172) N-(2-(4-((2R,5R)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 173) N-(2-(4-((2R,5S)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 174) N-(2-(4-((2S,5R)-4-ciclopropil-2,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 175) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 176) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 177) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 178) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2R,5R)-4-ciclopropil-2,5- dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 179) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida;180) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro- 2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4- ciclopropil-3-metilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 181) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropil-3,3-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 182) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 183) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 184) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 185) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 186) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 187) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 188) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 189) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 190) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 191) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 192) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 193) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 194) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 195) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 196) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 197) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 198) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 199) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 200) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 201) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 202) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 203) N-(2-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)piperidina-1- il)-5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 204) N-(2-(4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)piperidina-1- il)-5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida;205) N-(2-(4-(4-ciclopentilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 206) N-(2-(4-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 207) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperazina-1-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 208) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperazina-1-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 209) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 210) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 211) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 212) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 213) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 214) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 215) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 216) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 217) N-(2-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)fenil)acrilamida;218) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6- metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(oxetano- 3-il)piperazina-1-il)fenil)acrilamida; 219) N-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1-il)-4-metóxi- 5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 220) N-(2-(4-isopropilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- (6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 221) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 222) N-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 223) N-(4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)-5-((6-((R)-3- (6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 224) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 225) N-(2-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- (6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 226) N-(2-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- (6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 227) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 228) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 229) N-(4-metóxi-2-(4-((2-metoxietil)(metil)amino)piperidina- 1-il)-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 230) N-(2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida;231) N-(2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 232) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 233) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 234) N-(4-metóxi-2-(4-((1R,4R)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(6- metilpiridina-3-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 235) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(6-metilpiridina-3- il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-morfolino-[1,4'- bipiperidina]-1'-il)fenil)acrilamida; 236) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 237) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 238) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 239) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 240) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 241) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 242) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 243) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 244) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 245) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 246) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 247) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 248) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 249) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(3-etil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 250) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 251) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 252) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(6-etil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 253) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-4-(dimetilamino)-1,4'-bipiperidina-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 254) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 255) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 256) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida;257) N-(2-(4-((1R,4R)- 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 258) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 259) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 260) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 261) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-(3-metil-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 262) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 263) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 264) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((1S,4S)-5-etil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 265) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 266) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 267) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((1R,4R)-5-etil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 268) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida;269) N-(2-(4-((1R,4R)- 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((S)-3-metil-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 270) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-metil-3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 271) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 272) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 273) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 274) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metil-3-oxopiperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 275) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((1-isopropilpiperidina-4- il)amino)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 276) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 277) N-(2-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 278) N-(2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1-il)-4-metóxi- 5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 279) N-(2-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 280) N-(2-((1R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 281) N-(2-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 282) N-(4-metóxi-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida;283) N-(2- (4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 284) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 285) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 286) N-(2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 287) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 288) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 289) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 290) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 291) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 292) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 293) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 294) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 295) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida;296) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 297) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 298) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 299) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 300) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-propilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 301) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 302) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 303) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 304) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 305) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-(1,4'-bipiperidina)-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 306) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 307) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 308) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;309) N-(5-((6-((S)-3-(2,6- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 310) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 311) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 312) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 313) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 314) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 315) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 316) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 317) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 318) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 319) N-(5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((2- metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida; 320) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida;321) N-(5-((6-((R)-3-(3- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3- morfolinopirrolidina-1-il)fenil)acrilamida; 322) N-(2-(4-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 323) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 324) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 325) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 326) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 327) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((2- metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida; 328) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 329) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 330) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)acrilamida; 331) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 332) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 333) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,3- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;334) N-(5-((6-((R)-3-(2,3- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4- isopropilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 335) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 336) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 337) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-2- metilmorfolino)fenil)acrilamida; 338) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-2- metilmorfolino)fenil)acrilamida; 339) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 340) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 341) N-(2-(4,4-difluoro-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-5-((6-((R)-3- (2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 342) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-propilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 343) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,4- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 344) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,4- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 345) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(1-metilpiperidina-4-il)piperazina- 1-il)fenil)acrilamida; 346) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-isopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;347) N-(5-((6-((R)-3-(2,4- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((2- metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida; 348) N-(2-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,4- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 349) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 350) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 351) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 352) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 353) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 354) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 355) N-(2-(4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 356) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((S)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 357) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 358) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropil-1,4-diazepano-1-il)piperidina- 1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 359) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;360) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 361) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 362) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 363) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-cloro-3- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 364) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 365) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 366) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 367) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 368) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 369) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 370) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 371) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 372) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida;373) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-cloro-2- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 374) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 375) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 376) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 377) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(5-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)acrilamida; 378) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 379) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperazina-1-il)fenil)acrilamida; 380) N-(2-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- (2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 381) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 382) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((1S,4S)-5-etil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 383) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 384) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;385) N-(5-((6-((R)-3-(2,4- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((1R,4R)-5-etil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 386) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)acrilamida; 387) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((2- metoxietil)(metil)amino)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 388) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-3-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 389) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 390) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-hidroxipiperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 391) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 392) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 393) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 394) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 395) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 396) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 397) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)-(E)-4- (dimetilamino)but-2-enamida; 398) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida;399) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 400) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 401) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 402) N-(1-(2-acrilamido-4-((6-((R)-3-(4-cloro-2- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-5- metoxifenil)piperidina-4-il)-N-(1-isopropilpiperidina-4-il)acrilamida; 403) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 404) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 405) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 406) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 407) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 408) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 409) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 410) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 411) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;412) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 413) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 414) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 415) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 416) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 417) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 418) N-(2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 419) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 420) N-(2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-5-((6- ((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 421) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 422) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 423) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 424) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;425) N-(5-((6-((R)-3-(2,4- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((1R,4R)-5-etil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 426) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolino-[1,4'-bipiperidina]-1'- il)fenil)acrilamida; 427) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 428) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 429) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 430) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(1-metilpiperidina-4- il)piperazina-1-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 431) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 432) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-propilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 433) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4,4-difluoro-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 434) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 435) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 436) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 437) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 438) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 439) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 440) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 441) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- (naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 442) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 443) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 444) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- (naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 445) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 446) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 447) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 448) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 449) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 450) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- (trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 451) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 452) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3- (trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 453) N-(4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 454) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 455) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 456) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 457) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 458) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 459) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 460) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 461) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 462) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 463) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;464) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 465) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 466) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 467) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 468) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 469) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 470) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 471) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 472) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 473) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((1R,4R)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 474) N-(2-((S)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 475) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-isopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 476) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 477) N-(5-((6-((R)-3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)-[1,4'- bipiperidina]-1'-il)fenil)acrilamida;478) N-(5-((6-((R)-3-(2,4- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)- [1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 479) N-(2-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 480) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 481) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 482) N-(4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 483) N-(4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 484) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 485) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 486) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 487) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 488) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 489) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 490) N-(2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida;491) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-1- il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 492) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 493) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 494) N-(5-((6-((R)-3-(3-cianofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 495) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(3-metóxi-3- metilbutóxi)fenil)acrilamida; 496) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(3-metóxi-3-metilbutóxi)fenil)-(E)-4- (dimetilamino)but-2-enamida; 497) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 498) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 499) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 500) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 501) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 502) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 503) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida;504) N-(4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 505) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 506) N-(4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 507) N-(4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 508) N-(5-((6-((R)-3-(3-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 509) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- (naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 510) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 511) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 512) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 513) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 514) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- (naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 515) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 516) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;517) N-(5-((6-((R)-3-(2,3- diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2- morfolinofenil)acrilamida; 518) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,3- diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 519) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,3- diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 520) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 521) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 522) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 523) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 524) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 525) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((1R,4R)-5-etil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 526) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 527) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)acrilamida; 528) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 529) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((S)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 530) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida;531) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-2- metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 532) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 533) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- fluorofenil)acrilamida; 534) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metilfenil)acrilamida; 535) N-(4-metóxi-2-(4-((S)-2-metilmorfolino)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 536) N-(4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(naftaleno-1-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 537) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 538) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 539) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 540) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 541) N-(5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 542) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(3-metil-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-il)fenil)acrilamida;543) N-(5-((6-((R)-3- (3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 544) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 545) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 546) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 547) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-propilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 548) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 549) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-propilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)fenil)acrilamida; 550) N-(2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 551) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 552) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 553) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 554) N-(4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 555) N-(4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 556) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida;557) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3- (naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 558) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 559) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 560) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 561) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)piperazina-1-il)fenil)acrilamida; 562) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(1-metilpiperidina-4-il)piperazina- 1-il)fenil)acrilamida; 563) N-(2-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,3- diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 564) N-(2-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 565) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 566) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 567) N-(2-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- (2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 568) N-(2-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;569) N-(5-((6-((R)-3-(2,3- diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4- etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 570) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,4- trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 571) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 572) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- (2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 573) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 574) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 575) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 576) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 577) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 578) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 579) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 580) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 581) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4,4-difluoro-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 582) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-propilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 583) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 584) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 585) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 586) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 587) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(3-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)azetidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 588) N-(2-(3-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)azetidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 589) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 590) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 591) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-hidroxipiperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 592) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 593) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 594) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida;595) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((S)-2- metilmorfolino)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 596) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 597) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 598) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 599) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 600) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 601) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 602) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 603) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 604) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 605) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 606) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 607) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((1S,4S)-5-etil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 608) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 609) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 610) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 611) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(1-metilpiperidina-4- il)piperazina-1-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 612) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 613) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 614) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolino-[1,4'-bipiperidina]-1'- il)fenil)acrilamida; 615) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 616) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-((R)-3- (3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 617) N-(5-((6-((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 618) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 619) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 620) N-(4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 621) N-(4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 622) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 623) N-(4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 624) N-(4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 625) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3-((dimetilamino)metil)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 626) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-((dimetilamino)metil)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 627) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-5-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 628) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 629) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- (2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 630) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 631) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6- trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 632) N-(4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 633) N-(3-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-5-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)acrilamida; 634) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 635) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 636) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 637) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 638) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 639) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 640) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 641) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 642) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 643) N-(2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 644) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 645) N-(4-metóxi-2-(4-((S)-2-metilmorfolino)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 646) N-(4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina-1-il)- 5-((6-((R)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 647) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 648) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 649) N-(5-((6-((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 650) N-(5-((6-((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 651) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 652) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 653) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 654) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 655) N-(2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-5-((6- ((R)-3-(3-etinilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 656) N-(2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4-metóxi- 5-((6-((R)-3-(2,3,4-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 657) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-2- metilmorfolino)fenil)acrilamida; 658) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metoxifenil)acrilamida; 659) N-(4-metóxi-2-((S)-2-metilmorfolino)-5-((6-((R)-3- (naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 660) N-(2-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metóxi-5-((6-((R)- 3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 661) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 662) N-(2-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 663) N-(4-metóxi-2-((R)-2-metilmorfolino)-5-((6-((R)-3- (naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 664) N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(naftaleno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 665) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 666) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-2- metilmorfolino)fenil)acrilamida; 667) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metoxifenil)acrilamida; 668) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,4-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 669) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 670) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 671) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 672) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 673) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,4- diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;674) N-(5-((6-((R)-3-(3,4- diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2- ((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)fenil)acrilamida; 675) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,4- diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 676) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((1R,4R)-5-etil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 677) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 678) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 679) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((2- metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida; 680) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-isopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 681) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 682) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 683) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 684) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)fenil)acrilamida; 685) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(1-metilpiperidina-4-il)piperazina- 1-il)fenil)acrilamida; 686) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;687) N-(2-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 688) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 689) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 690) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 691) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 692) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 693) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 694) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 695) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 696) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 697) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 698) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3- metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 699) N-(2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 700) N-(2-(4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;701) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 702) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 703) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 704) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 705) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 706) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 707) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 708) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 709) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 710) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 711) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 712) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida;713) N-(5-((6-((R)-3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(3- (dimetilamino)azetidina-1-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 714) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 715) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 716) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 717) N-(2-(4-(4-ciclopropil-1,4-diazepano-1-il)piperidina-1- il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 718) N-(2-(4,4-difluoro-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-5-((6-((R)-3- (3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 719) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 720) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 721) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 722) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metil-2-oxopiperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 723) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 724) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-isopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 725) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 726) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 727) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 728) N-(2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 729) N-(2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 730) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 731) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6- ((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 732) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 733) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 734) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida; 735) N-(2-(4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)piperidina-1- il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 736) N-(4-metóxi-2-(4-((2-metoxietil)(metil)amino)piperidina- 1-il)-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 737) N-(2-(4-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 738) N-(2-(4-((1R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 739) N-(2-(4-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)fenil)acrilamida; 740) N-(2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4-metóxi- 5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 741) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 742) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 743) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 744) N-(2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 745) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 746) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 747) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 748) N-(2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-5-((6-(3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 749) N-(2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-5-((6- ((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 750) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 751) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 752) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida;753) N-(5-((6-((R)-3-(3,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-(2- (dimetilamino)etil)piperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 754) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(piperazina-1-il)piperidina-1- il)fenil)acrilamida; 755) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 756) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 757) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((S)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 758) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 759) N-(2-(4-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 760) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 761) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-2,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 762) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-2,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 763) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 764) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida;765) N-(5-((6-((R)-3-(2,5- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4- metilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 766) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 767) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 768) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 769) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 770) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 771) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 772) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 773) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina- 1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 774) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 775) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-morfolinopiperidina-1-il)fenil)acrilamida; 776) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 777) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-morfolinopirrolidina-1- il)fenil)acrilamida;778) N-(4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3- metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3- morfolinopirrolidina-1-il)fenil)acrilamida; 779) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 780) N-(2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 781) N-(2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4-metóxi- 5-((6-((R)-3-(3-metoxifenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 782) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 783) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 784) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 785) N-(5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 786) N-(5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 787) N-(2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-fenilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 788) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 789) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 790) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 791) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;792) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 793) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 794) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 795) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 796) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 797) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 798) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 799) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 800) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 801) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 802) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 803) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 804) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida;805) N-(5-((6-((R)-3-(4- clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4- (dimetilamino)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 806) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 807) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 808) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 809) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 810) N-(2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 811) N-(2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)piperidina- 1-il)-5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 812) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 813) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 814) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 815) N-(2-(4-(4-acetilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 816) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 817) N-(2-(4,4-difluoro-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-5-((6-((R)-3- (2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 818) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 819) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 820) N-(2-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina- 1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 821) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((S)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 822) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 823) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 824) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 825) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 826) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 827) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 828) N-(2-(4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 829) N-(2-(4-(4-ciclopropil-1,4-diazepano-1-il)piperidina-1- il)-5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 830) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;831) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 832) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 833) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 834) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 835) N-(2-(4-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 836) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 837) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 838) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((2- metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida; 839) N-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 840) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 841) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 842) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-3-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 843) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((S)-3-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 844) N-(5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 845) N-(5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 846) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-((R)-3- (2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 847) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3- metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 848) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 849) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 850) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 851) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 852) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 853) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((2- metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida; 854) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 855) N-(5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 856) N-(5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 857) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((1S,4S)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 858) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((1S,4S)-5-etil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 859) N-(5-((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((1R,4R)-5-etil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 860) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-5-((6-((R)-3- (2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 861) N-(5-((6-((R)-3-(3-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)acrilamida; 862) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 863) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 864) N-(2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2- fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 865) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 866) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 867) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 868) N-(5-((6-((R)-3-(4-clorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 869) N-(5-((6-((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 870) N-(2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-5-((6- ((R)-3-(4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;871) N-(2-(4-((1R,5S)-8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 872) N-(2-(4-(6-azaespiro[2.5]octan-6-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 873) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((S)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 874) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 875) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 876) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 877) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 878) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((3S,5R)-4-etil-3,5-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 879) N-(2-((S)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)- 3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 880) N-(2-((R)-4-ciclopropil-2-metilpiperazina-1-il)-5-((6- ((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 881) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 882) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 883) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 884) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 885) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-2,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 886) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-2,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 887) N-(2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-((6-((R)-3- (2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 888) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((S)-2- metilmorfolino)fenil)acrilamida; 889) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((R)-2- metilmorfolino)fenil)acrilamida; 890) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 891) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 892) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 893) N-(5-((6-((R)-3-(2,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 894) N-(2-(4-(4-(sec-butil)piperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 895) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 896) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 897) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 898) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aR,6aR)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 899) N-(5-((6-((S)-3-(2,6-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((3aS,6aS)-1-metilhexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)fenil)acrilamida; 900) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 901) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 902) N-(2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 903) N-(2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-5- ((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 904) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-((2- metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida; 905) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 906) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 907) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 908) N-(5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 909) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-fluoro- 3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida;910) N-(2-(4-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 911) N-(5-((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 912) N-(2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(2-fluoro-3-metilfenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; 913) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 914) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 915) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)-[1,4'-bipiperidina]-1'-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 916) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 917) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 918) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-2,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 919) N-(5-((6-((R)-3-(3,5-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((S)-2,4-dimetilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 920) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 921) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 922) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-etilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida;923) N-(5-((6-((R)-3-(2,3- difluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4- (oxetano-3-il)piperazina-1-il)fenil)acrilamida; 924) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 925) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 926) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 927) N-(5-((6-((R)-3-(2,3-difluorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 928) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metóxi-5- ((6-((R)-3-(tiofeno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 929) N-(4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)-5-((6-((R)-3- (tiofeno-2-il)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 930) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(tiofeno-2-il)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 931) N-(5-((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1- il)piperidina-1-il)fenil)acrilamida; 932) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((R)-3-(3,4-diclorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 933) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 934) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 935) N-(5-((6-((R)-3-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 936) N-(5-((6-((S)-3-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 937) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((S)-3-(2,3,6-trifluorofenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 938) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,5-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 939) N-(5-((6-((R)-3-(3-cloro-2,5-difluorofenil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 940) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)- 3-(3-(trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 941) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3- (trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 942) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3- (trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 943) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3- (trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 944) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(3- (trifluorometil)fenil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 945) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)acrilamida; 946) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 947) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 948) N-(2-(4-acetilpiperazina-1-il)-5-((6-((S)-3- benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 949) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-((1R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 950) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 951) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-(dimetilamino)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 952) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 953) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-((2-metoxietil)(metil)amino)fenil)acrilamida; 954) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-isopropilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 955) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 956) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 957) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 958) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-(oxetano-3-il)piperazina-1-il)fenil)acrilamida; 959) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 960) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)acrilamida; 961) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 962) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 963) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)fenil)acrilamida; 964) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 965) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1-il)fenil)acrilamida; 966) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-morfolinofenil)acrilamida; 967) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 968) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1-il)fenil)acrilamida; 969) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- il)fenil)acrilamida; 970) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-(1-metilpiperidina-4-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 971) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 972) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 973) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 974) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-(1-metilpiperidina-4-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 975) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metóxi-2-(4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazina-1- il)fenil)acrilamida; 976) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 977) N-(5-((6-((R)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-ciclopentilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 978) N-(5-((6-((S)-3-benzilisoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)piperidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 979) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 980) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 981) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 982) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 983) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 984) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 985) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((S)-3-(piridina-3-ilmetil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 986) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((S)-3-(piridina-3-ilmetil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 987) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((S)-3-(piridina-3-ilmetil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 988) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(piridina-3-ilmetil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 989) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(piridina-3-ilmetil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 990) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((R)-3-(piridina-3-ilmetil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 991) N-(5-((6-((S)-3-(3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 992) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-((S)-3- (3-fluorobenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 993) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 994) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 995) N-(2-(4-((1R,5S)-8-ciclopropil-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3- fluorobenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 996) N-(5-((6-((S)-3-(3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-morfolinopiperidina-1- il)fenil)acrilamida; 997) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((S)-3-(3-fluorobenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 998) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 999) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((S)-3-(3-fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1000) N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((6-((S)-3- (3-fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1001) N-(5-((6-((S)-3-(3-fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-metilpiperazina-1- il)fenil)acrilamida; 1002) N-(2-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-il)-5-((6-((S)-3- (3-fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1003) N-(2-(4-etilpiperazina-1-il)-5-((6-(S)-(3-(3-fluoro-2- metilbenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1004) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1005) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1006) N-(5-((6-((S)-3-(2-cloro-3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 1007) N-(5-((6-((S)-3-(2-cloro-3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 1008) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-etilpiperazina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1009) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1010) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1011) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((R)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 1012) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1013) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metóxi-2-(4-((S)-2-metilmorfolino)piperidina- 1-il)fenil)acrilamida; 1014) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1015) N-(5-((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-isopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 1016) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1017) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 1018) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1019) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1020) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 1021) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1022) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1023) N-(2-(4-(4-ciclobutilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((S)-3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1024) N-(2-(4-(4-alilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)- 3-(2,3-diclorobenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1025) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)- 4-metoxifenil)acrilamida; 1026) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 1027) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1028) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1029) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1030) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1031) N-(5-((6-((S)-3-(3,5-difluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1032) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-(S)-(3-(3,5- difluorobenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1033) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((S)-3-(3,5-difluorobenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1034) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3,5-difluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1035) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3,5-difluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1036) N-(5-((6-((S)-3-(2-cloro-3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1037) N-(5-((6-((S)-3-(2-cloro-3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1038) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3- fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1039) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1040) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-fluoro-2-metilbenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1041) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(2-cloro-3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1042) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(2-cloro-3-fluorobenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1043) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3- (dimetilamino)benzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; 1044) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-5- ((6-((S)-3-(3-(dimetilamino)benzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1045) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-(dimetilamino)benzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1046) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-(dimetilamino)benzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1047) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-(dimetilamino)benzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1048) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-(dimetilamino)benzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1049) N-(2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((S)- 3-(4-(trifluorometil)benzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 1050) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((S)-3-(4-(trifluorometil)benzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina- 4-il)amino)fenil)acrilamida; 1051) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((S)-3-(4- (trifluorometil)benzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 1052) N-(2-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((S)-3-(4- (trifluorometil)benzil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 1053) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metoxibenzil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; 1054) N-(5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metoxibenzil)isoxazolidina- 2-il)pirimidina-4-il)amino)-2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1- il)-4-metoxifenil)acrilamida; 1055) N-(2-(4-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5- il)piperidina-1-il)-5-((6-((S)-3-(3-cloro-2-metoxibenzil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; 1056) N-(2-(4-((R)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((S)-3-(piridina-3-ilmetil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 1057) N-(2-(4-((S)-4-ciclopropil-3-metilpiperazina-1- il)piperidina-1-il)-4-metóxi-5-((6-((S)-3-(piridina-3-ilmetil)isoxazolidina-2- il)pirimidina-4-il)amino)fenil)acrilamida; 1058) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((R)-3-(piridina-2-ilmetil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida; 1059) N-(2-(4-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)piperidina-1-il)-4- metóxi-5-((6-((S)-3-(piridina-2-ilmetil)isoxazolidina-2-il)pirimidina-4- il)amino)fenil)acrilamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
12. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou medicamento para prevenir ou tratar um câncer em um paciente, em que o câncer compreende uma ou mais mutações e, EGFR e HER2.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer no paciente compreende uma ou mais mutações em EGFR.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que uma ou mais mutações em EGFR são selecionadas de EGFR Del19/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R, EGFR Exon20 ins NPH, EGFR Exon20 ins SYD, EGFR Exon20 ins FQEA, EGFR Exon20 ins H e EGFR Exon20 em ASV.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer no paciente compreende uma ou mais mutações em HER2.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 é Her2 Exon20 ins YVMA.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em pseudomixoma, câncer do trato biliar intra-hepático, hepatoblastoma, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de cólon, câncer testicular, síndrome mielodisplásica, glioblastoma, câncer oral, câncer de lábio leporino, micélia, leucemia mielogenosa aguda, leucemia linfocítica aguda, carcinoma de células basais, carcinoma de células ovarianas, carcinoma de células germinativas do ovário, câncer de mama masculino, câncer de cérebro, adenoma hipofisário, mieloma múltiplo, câncer de vesícula biliar, câncer do trato biliar, câncer de cólon, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica crônica, retinoblastoma, melanoma coroide, câncer barter bulge, câncer de bexiga, câncer peritoneal, câncer da paratireoide, câncer adrenal, câncer não sinusal, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de língua, astrocitoma, câncer de pulmão de células pequenas, câncer cerebral pediátrico, linfoma pediátrico, leucemia pediátrica, câncer do intestino delgado, meningioma, câncer de esôfago, glioma, câncer renal, câncer de rim, câncer de coração, câncer duodenal, câncer de tecido mole maligno, câncer ósseo maligno, linfoma maligno, mesotelioma maligno, melanoma maligno, câncer de olho, câncer vulvar, câncer ureteral, câncer uretral, câncer de sítio primário desconhecido, linfoma gástrico, câncer gástrico, carcinoma gástrico, câncer intersticial gastrointestinal, câncer de Wilms, câncer de mama, sarcoma, câncer peniano, câncer faríngeo, doença de vilosidades na gestação, câncer cervical, câncer endometrial, sarcoma uterino, câncer de próstata, câncer ósseo metastático, câncer cerebral metastático, câncer mediastinal, câncer retal, carcinoma retal, câncer vaginal, carcinoma espinhal, bainha do nervo auditivo, câncer pancreático, câncer de glândula salivar, sarcoma de Kaposi, doença de Paget, câncer de amígdalas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão, carcinoma de células escamosas de pulmão, câncer de pele, câncer anal, rabdomiossarcoma, câncer de laringe, câncer de pleura, câncer sanguíneo, e câncer tímico.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o câncer no paciente é câncer de pulmão, câncer de mama ou câncer de cérebro.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer no paciente é câncer de pulmão.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer no paciente é câncer de mama.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer no paciente é câncer de cérebro.
22. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em
Figure img0569
Figure img0570
Figure img0571
Figure img0572
Figure img0573
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em
Figure img0574
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Figure img0575
25. Composto, de acordo com a reivindicação 22,
Figure img0576
26. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Figure img0577
27. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0578
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0579
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0580
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0581
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0582
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0583
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0584
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0585
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0586
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0587
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0588
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0589
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0590
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0591
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0592
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0593
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0594
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0595
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0596
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0597
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
47. Composto, de acordo com caracterizado pelo fato de que é
Figure img0598
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
48. Composto, de acordo com caracterizado pelo fato de que é F
Figure img0599
N O^CH3 , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0600
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0601
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0602
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0603
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0604
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
54. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento e/ou uma composição para o tratamento de câncer.
55. Uso, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende uma mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou uma ou mais quinases de tipo selvagem ou mutantes selecionadas de ERBB2 e ERBB4.
56. Uso, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende uma ou mais mutações selecionadas do grupo que consiste em EGFR Del19/T790M, EGFR L858R/T790M, EGFR L858R, EGFR Exon20 ins NPH, EGFR Exon20 ins SVD, EGFR Exon20 ins FQEA, EGFR Exon20 ins H, EGFR Exon20 ins ASV e uma mutação de ERBB2 que é Her2 Exon20 ins YVMA.
57. Uso, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em pseudomixoma, colangiocarcinoma intra-hepático, hepatoblastoma, câncer de fígado, câncer de tireoide, câncer de cólon, câncer testicular, síndrome mielodisplásica, glioblastoma, câncer oral, câncer de lábio, micose fungóide, leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda, carcinoma basocelular, câncer epitelial ovariano, câncer de células germinativas ovarianas, câncer de mama masculino, câncer cerebral, adenomas pituitários, mieloma múltiplo, câncer de vesícula biliar, câncer do trato biliar, câncer colorretal, leucemia mieloide crônica, crônica leucemia linfocítica, retinoblastoma, melanoma de coroide, câncer de ampola de vater, câncer de bexiga, câncer peritoneal, câncer de paratireóide, câncer adrenal, câncer nasal e dos seios paranasais, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de língua, astrocitoma, câncer de pulmão de células pequenas, cérebro infantil câncer, linfoma pediátrico, leucemia pediátrica, câncer de intestino delgado, meningioma, câncer de esôfago, glioma, carcinoma renal, câncer de rim, câncer de coração, câncer de duodeno, câncer de tecido mole maligno, câncer ósseo maligno, linfoma maligno, mesotelioma maligno, melanoma maligno, câncer de olho, câncer de vulva, câncer de ureter, câncer de uretra, câncer de sítio primário desconhecido, linfoma gástrico, câncer gástrico, tumores carcinoides gástricos, tumores estromais gastrointestinais, câncer de Wilms, câncer de mama, sarcoma, câncer de pênis, câncer de faringe, doença trofoblástica gestacional, câncer cervical, câncer endometrial, sarcoma uterino, câncer de próstata, câncer ósseo metastático, câncer cerebral metastático, câncer mediastinal, câncer retal, tumores carcinoides retais, câncer vaginal, carcinoma espinhal, neuroma acústico, câncer pancreático, câncer de glândula salivar, sarcoma de Kaposi, doença de Paget, câncer de amígdala, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pulmão, carcinoma de células escamosas de pulmão, câncer de pele, câncer anal, rabdomiossarcoma, câncer de laringe, câncer pleural, câncer de sangue e carcinoma tímico.
58. Uso, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer cerebral metastático, câncer de mama e câncer de pulmão de células não pequenas.
59. Uso, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer cerebral metastático.
60. Uso, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama.
61. Uso, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.
62. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
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