RU2734849C2 - Производные анилинпиримидина и их применения - Google Patents

Производные анилинпиримидина и их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2734849C2
RU2734849C2 RU2018102963A RU2018102963A RU2734849C2 RU 2734849 C2 RU2734849 C2 RU 2734849C2 RU 2018102963 A RU2018102963 A RU 2018102963A RU 2018102963 A RU2018102963 A RU 2018102963A RU 2734849 C2 RU2734849 C2 RU 2734849C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
group
egfr
amino
compound
Prior art date
Application number
RU2018102963A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018102963A (ru
RU2018102963A3 (ru
Inventor
Янь Чжу
На Чжао
Сяньсин ШАН
Юаньдун ХУ
Юн ПЭН
Хуэй ЧЖАН
Бо ЛЮ
Хун ЛО
Юнсинь ХАНЬ
Лин Ян
Хунцзян СЮЙ
Original Assignee
Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Ляньюньган Жуньчжун Фармасьютикал Ко., Лтд.
Центаурус Биофарма Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд., Ляньюньган Жуньчжун Фармасьютикал Ко., Лтд., Центаурус Биофарма Ко., Лтд. filed Critical Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Publication of RU2018102963A publication Critical patent/RU2018102963A/ru
Publication of RU2018102963A3 publication Critical patent/RU2018102963A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2734849C2 publication Critical patent/RU2734849C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X выбран из группы, состоящей из NR6 и О; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила; R3 представляет собой С1-4 алкокси; R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино и (2-гидроксиэтил)(метил)амино; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкоксиС1-3 алкила; R6 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, способу лечения указанных заболеваний и применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие свойствами ингибитора EGFR и двойного мутанта EGFR-L858R/T790M, полезные при лечении злокачественной опухоли легкого, включающей в себя немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 15 пр.

Description

Ссылка на родственные заявки
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет и преимущество в соответствии с заявкой на выдачу патента Китая №201510419018.X, поданной 16 июля 2015 г. на рассмотрение в Государственное ведомство по интеллектуальной собственности Китая, полное раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящая заявка относится к производным анилинопиримидина в качестве ингибиторов EGFR, их фармацевтически приемлемым солям, и содержащим их фармацевтическим композициям, и способам или применениям для лечения опосредованных EGFR заболеваний с их использованием.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), также известный как HER1 или ErbB1, представляет собой рецептор клеточной пролиферации и передачи сигналов эпидермального фактора роста (EGF). EGFR относится к представителю семейства рецепторов ErbB, которое включает в себя EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) и HER4 (ErbB-4). EGFR представляет собой трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой, составляющей 170 кДа, который принадлежит к тирозинкиназному рецептору.
EGFR расположен на поверхности клеточных мембран и активируется связыванием с лигандами, включая в себя EGF и TGFα. Будучи активированным, EGFR
подвергается переходу из мономера в димер. Димер включает в себя не только связывание двух идентичных молекул рецептора (гомодимеризация), но также связывание других представителей семейства тирозинкиназных рецепторов, ассоциированных с EGF (HER) (гетеродимеризация). EGFR может активировать свои внутриклеточные киназные пути после димеризации, приводя к фосфорилированию ключевых тирозиновых остатков во внутриклеточном домене и стимуляции многих внутриклеточных сигнальных путей, вовлеченных в клеточную пролиферацию и выживаемость.
Во многих солидных опухолях наблюдаются высокие или аномальные уровни экспрессии EGFR. EGFR ассоциирован с пролиферацией опухолевых клеток, ангиогенезом, инвазией опухолей, метастазированием и ингибированием апоптоза. Возможные механизмы включают в себя следующие: усиленная нисходящая передача сигналов, вызванная высокими уровнями экспрессии EGFR; продолжительная активация EGFR, вызванная увеличенными уровнями экспрессии мутантных рецепторов или лигандов EGFR; усиленный эффект аутокринных петель; разрушение механизмов отрицательной регуляции рецепторов; и активация аберрантных сигнальных путей и т.д. Избыточные уровни экспрессии EGFR играют важную роль в прогрессировании злокачественных опухолей. Например, избыточные уровни экспрессии EGFR были обнаружены в глиоците, злокачественной опухоли почки, злокачественной опухоли легкого, злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли молочной железы и других тканях.
Аберрантная экспрессия EGFR и Erb-B2 играет ключевую роль в трансформации и росте опухолей. В случае злокачественной опухоли легкого EGFR экспрессируется в 50% случаях немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), и его экспрессия ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Два фактора делают EGFR и представителей его семейства главными кандидатами таргетной терапии. Два типа низкомолекулярных ингибиторов, нацеленно воздействующих на EGFR, гефитиниб и эрлотиниб, уже одобрены FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) США для лечения пациентов с распространенным NSCLC, которые не
ответили на традиционную химиотерапию.
Данные клинических исследований ранних фаз указывают на то, что 10% пациентов с NSCLC характеризовались ответом на гефитиниб и эрлотиниб. Молекулярный биологический анализ показывает, что в большинстве случаев отвечающие на лекарственные средства пациенты несут специфические мутации в кодирующих EGFR генах: на долю делеции аминокислот в положениях 747-750 в экзоне 19 приходится 45% мутаций, и 10% мутаций происходят в экзонах 18 и 20. Наиболее распространенные активирующие EGFR мутации (L858R и delE746_A750) приводят к увеличению аффинности по отношению к низкомолекулярным ингибиторам тирозинкиназы (TKI) и уменьшению аффинности по отношению к аденозинтрифосфату (АТР) по сравнению с EGFR дикого типа (WT). Мутация Т790М представляет собой точечную мутацию в экзоне 20 EGFR, которая приводит к приобретенной резистентности к лечению с помощью гефитинибом или эрлотинибом. Недавнее исследование показывает, что комбинация мутаций L858R и Т790М характеризуется более сильной аффинностью по отношению к АТР, чем L858R отдельно, и TKI представляют собой АТР-конкурентные киназные ингибиторы, и это, тем самым, приводит к сниженной скорости связывания между TKI и киназными доменами.
Краткое описание настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000001
где:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4
алкила и циано;
R3 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и C1-4 алкокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (2-гидроксиэтил)(метил)амино и морфолин-4-ила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4 алкила и C1-3 алкоксиС1-3 алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-4 алкила;
R3 представляет собой C1-4 алкокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (2-гидроксиэтил)(метил)амино и морфолин-4-ила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4 алкила и C1-3 алкоксиС1-3 алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, фтора и метила;
R3 представляет собой метокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (2-гидроксиэтил)(метил)амино и морфолин-4-ила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода и метоксиметила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки соединения формулы (I) настоящей заявки включают в себя следующие соединения или
фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
или
Figure 00000007
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), как раскрыто в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. Необязательно,
фармацевтическая композиция настоящей заявки может дополнительно содержать один или несколько дополнительных терапевтических средств.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к способу лечения опосредованного EGFR заболевания, причем способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) настоящей заявки или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей его.
Согласно еще одному аспекту настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I) согласно настоящей заявки или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей их фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства для лечения опосредованного EGFR заболевания.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки опосредованное EGFR заболевание выбрано из заболеваний, опосредованных активирующей мутацией EGFR-L858R.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки опосредованное EGFR заболевание выбрано из заболеваний, опосредованных активирующей мутация EGFR-T790M. Согласно некоторым вариантам осуществления опосредованное EGFR заболевание выбрано из заболеваний, опосредованных двойными активирующими мутациями EGFR-L858R+EGFR-T790M.
Подробное описание вариантов изобретения
Определения
Если не отмечено иное, используемые в настоящем описании термины и выражения обладают следующими значениями. Конкретный термин или выражение не должны рассматриваться как неопределенные или неясные, если это конкретно не определено, а должны пониматься согласно их общему значению. Используемые в описании торговые наименования относятся к соответствующим продуктам или их активным ингредиентам.
Используемый в настоящем описании «Cm-n» означает, что фрагмент содержит
m-n атомов углерода. Например, «С1-4 алкил» означает, что алкил содержит 1-4 атомов углерода.
Используемая в настоящем описании область числовых значений относится к каждому целому числу в пределах представленных диапазонов. Например, «С1-4» означает, что группа может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода или 4 атома углерода.
Термин «гало» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «циано» относится к -CN группе.
Термин «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной алифатической углеводородной группе, состоящей из атомов углерода и атомов водорода, присоединенной к остатку молекулы при помощи простой связи. Неограничивающие примеры алкила включают в себя без ограничения метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил и т.п.
Термин «алкокси» относится к «-О-алкильной» группе.
Термин «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Например, соль, образованная с неорганической кислотой, соль, образованная с органической кислотой, соль, образованная с кислотной аминокислотой и т.п., может быть указана как фармацевтически приемлемая соль.
Используемая в настоящем описании фармацевтически приемлемая соль может быть синтезирована из исходного соединения, содержащего кислотный радикал и основный радикал традиционным химическим способом. В целом, способ получения такой соли включает в себя: осуществление взаимодействия таких соединений в форме свободного основания со стехиометрически соответствующей кислотой в воде или органическом растворителе или смеси воды и органического растворителя.
Некоторые соединения настоящей заявки могут существовать в
несольватированной форме или сольватированной форме, включая гидратную форму. В целом, сольватированная форме является сравнительной с несольватированной формой, и они обе предусмотрены настоящей заявкой. Некоторые соединения настоящей заявки могут существовать в полиморфной или аморфной форме.
Некоторые соединения настоящей заявки могут содержать асимметрический углеродный атом (оптический центр) или двойную связь. Рацематы, диастереоизомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры включены в объем настоящей заявки.
Графические представления для рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений в настоящем описании получены от Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Если не указано иное, клиновидную связь и пунктирную связь использовали для обозначения абсолютной конфигурации стереоскопического центра. Если соединения настоящего описания содержат олефиновую двойную связь или другой геометрически несимметричный центр, если не отмечено иное, они содержат Е-, Z-геометрически изомеры. Подобным образом, все таутомерные формы включены в объем настоящей заявки.
Соединения настоящей заявки могут обладать особыми геометрическими изомерными или стереоизомерными формами. Все такие соединения предусмотрены в настоящей заявке, включая цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры и их рацемические смеси и другие смеси, такие как энантиомерно или диастереоизомерно-обогащенная смесь. Все такие смеси включены в объем настоящей заявки. Заместители, такие как алкил, могут содержать дополнительные асимметрический углеродные атомы. Такие изомеры и их смеси включены в объем настоящей заявки.
Оптически активные (R)- и (S)-изомеры и D- и Z-изомеры могут быть получены с применением хирального синтеза или хиральных реагентов, или другой традиционной методикой. Если необходим один энантиомер конкретного соединения настоящей заявки, этот энантиомер может быть получен асимметрическим синтезом или способом дериватизации с хиральным вспомогательным элементом, причем способ предусматривает разделение смеси диастереоизомеров и отщепление вспомогательных групп с получением требуемого чистого энантиомера. Альтернативно, если молекула
содержит щелочную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксил), диастереоизомерная соль может быть образована молекулой и соответствующей оптически активной кислотой или основанием, а затем диастереоизомер расщепляли методом фракционной кристаллизации или хроматографии, что хорошо известно из области техники, тем самым восстанавливая чистый энантиомер. Кроме того, разделение энантиомера и диастереоизомера обычно достигали методом хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы или необязательно в сочетании со способом химической дериватизации (например, с применением амина с получением карбаматной соли).
Соединение настоящей заявки может содержать атомные изотопы в ненатуральном соотношении при одном или нескольких атомах, которые составляют соединение. Например, атомными изотопами могут быть дейтерий (D), тритий (3Н), йод-125 (125I), углерод-14 (14С) и т.п. Все превращения, образованные всеми изотопами для соединения настоящей заявки, независимо от того радиоактивными или нет, предусмотрены в настоящей заявке.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к таким носителям, которые не оказывают существенного раздражения на организм и не ослабляют биологическую активность и природу активного соединения. «Фармацевтически приемлемый носитель» относится к инертному веществу, которое вводили с активным ингредиентом и оно эффективно для введения активного ингредиента, и включает в себя без ограничения любое из следующих веществ, которые приемлемы для применения у людей или животных (например, домашнего скота) и одобрены Государственным управлением по контролю качества медикаментов и продуктов питания: глиданты, подсластители, разбавители, консерванты, красители/красящие вещества, вкусовые добавки, поверхностно-активные вещества, смачивающие средства, диспергирующие вещества, разрыхлители, суспендирующие средства, стабилизаторы, изотонические средства, растворители или эмульгаторы. Неограничивающие примеры носителей включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и крахмалы, производные целлюлозы, желатин, растительное масло и полиэтиленгликоль и т.п. Другая информация относительно носителей может ссылаться на Remington: The
Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), содержимое которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
Термин «наполнитель» обычно относится к носителю, разбавителю и/или среде, используемой для составления эффективной фармацевтической композиции.
Что касается фармацевтического или фармакологического активного вещества, термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству лекарственного препарата или средства, которое является не токсичным, но достаточным для достижения требуемого эффекта. Что касается описанного в настоящем документе перорального состава, «эффективное количество» для активного вещества в композиции относится к количеству, необходимому для достижения требуемого эффекта в комбинации с другим активным веществом в композиции. Определение эффективного количества отличается от человека к человеку и зависит от возраста и общего состояния реципиента, а также конкретного активного вещества. Эффективное количество в конкретном случае может быть определено специалистом настоящей области техники путем традиционных испытаний.
Термин «активный ингредиент», «терапевтические средство», «активное вещество» или «активное средство» относится к химической структурной единице, которая применима для эффективного лечения целевых нарушений, заболеваний или состояний.
Термин «пациент» или «субъект» включает в себя людей и животных, например, млекопитающих (таких как приматы, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, собаки, кошки, мыши, крысы, кролики, козы, овцы и птицы).
Конкретные варианты осуществления
Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли:
Figure 00000008
где:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила и циано;
R3 выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила и С1-4 алкокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (2-гидроксиэтил)(метил)амино и морфолин-4-ила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила и C1-3 алкоксиС1-3 алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4 алкила;
R3 представляет собой С1-4 алкокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (2-гидроксиэтил)(метил)амино и морфолин-4-ила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила и C1-3 алкоксиС1-3 алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, фтора и метила;
R3 представляет собой метокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино, (2-гидроксиэтил)(метил)амино и морфолин-4-ила;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода и метоксиметила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки соединения формулы (I) настоящей заявки включают в себя следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) настоящей заявки включают в себя следующие гидрохлоридные соли соединений:
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
или
Figure 00000019
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. Фармацевтическая композиция настоящей заявки дополнительно может включать в себя одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
Согласно еще одному аспекту настоящая заявка относится к способу лечения опосредованного EGFR заболевания, причем способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) настоящей заявки или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей его.
Согласно еще одному аспекту настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I) согласно настоящей заявке или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей их фармацевтической композиции, в производстве лекарственного средства для лечения опосредованного EGFR заболевания.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки опосредованное EGFR заболевание выбрано из заболеваний, опосредованных активирующей мутацией EGFR-L858R.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки опосредованное EGFR заболевание выбрано из заболеваний, опосредованных активирующей мутацией EGFR-T790M.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки опосредованное EGFR заболевание выбрано из заболеваний, опосредованных двойными активирующими мутациями EGFR-L858R+EGFR-T790M.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки опосредованное EGFR заболевание представляет собой злокачественную опухоль; злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из следующего: злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль толстой и прямой кишки, злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль поджелудочной железы, глиома, глиобластома, меланома, злокачественная опухоль предстательной железы, лейкоз, лимфома, неходжкинская лимфома, злокачественная опухоль желудка, злокачественная опухоль легкого, гепатоцеллюлярная злокачественная опухоль, злокачественная опухоль желудка, стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, злокачественная опухоль щитовидной железы, холангиокарцинома, злокачественная опухоль эндометрия, злокачественная опухоль почки, анапластическая крупноклеточная лимфома, острый миелоидный лейкоз, множественная миелома, меланома и мезотелиома; злокачественная опухоль легкого может быть выбрана из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого и плоскоклеточного рака легкого.
Фармацевтическую композицию согласно настоящей заявке можно получить путем комбинирования соединения согласно настоящей заявке или его соли с подходящим фармацевтически приемлемым носителем, и можно составить, например, в виде твердых, полутвердых, жидких или газообразных составов, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, пасты, эмульсии, суспензии, растворы, суппозитории, инъекции, средства для ингаляции, гели, микросферы, аэрозоли и тому подобное.
Типичные пути введения соединения согласно настоящей заявке или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей их фармацевтической композиции включают в себя без ограничения пероральное, ректальное, чресслизистое или энтеральное введение или местное, трансдермальное, ингаляционное, парентеральное, сублингвальное, интравагинальное, интраназальное, внутриглазное, интраперитонеальное, внутримышечное, подкожное или внутривенное введение.
Фармацевтическую композицию согласно настоящей заявке можно получить
посредством хорошо известных способов в настоящей области техники, таких как общепринятый способ смешивания, способ растворения, способ гранулирования, способ нанесения сахарной оболочки, способ перемалывания, способ эмульгирования и способ лиофилизации и т.д.
Для перорального введения активное соединение можно смешивать с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в настоящей области техники, для получения фармацевтической композиции. С помощью указанных носителей соединения согласно настоящей заявки можно ввести в состав таблеток, пилюль, пастилок, таблеток в сахарной оболочке, капсул, жидкости, гелей, сиропа или суспензий и тому подобного, для перорального введения пациентам.
Твердую пероральную композицию можно получить с помощью общепринятого способа смешивания, наполнения или прессования. Например, ее можно получить посредством следующего способа: активное соединение смешивают с твердыми вспомогательными веществами; необязательно полученную смесь перемалывают и другие подходящие вспомогательные вещества добавляют при необходимости; затем смесь обрабатывают с получением гранул, так чтобы получить сердцевину таблеток или покрытых сахарной оболочкой таблеток. Подходящие вспомогательные вещества включают в себя без ограничения адгезивные средства, разбавители, разрыхлители, смазывающие средства, способствующие скольжению средства, подсластители и/или ароматизаторы и т.д., такие как микрокристаллическая целлюлоза, растворы глюкозы, слизь гуммиарабика, растворы желатина, сахароза и/или крахмальные пасты; тальк, крахмал, стеарат магния, стеарат кальция и/или стеариновая кислота; лактоза, сахароза, крахмал, маннит, сорбит и/или дикальцийфосфат; кремнезем; поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, прежелатинизированный крахмал, крахмалгликолят натрия, альгиновая кислота, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, метилцеллюлоза, агар, карбоксиметилцеллюлоза и/или поперечно-сшитый поливинилпирролидон и т.д. Необязательно на сердцевину покрытой сахарной оболочкой таблетки можно нанести оболочки посредством хорошо известных в общей фармацевтической практике способов, и, в частности, используют нанесение кишечнорастворимой оболочки.
Фармацевтическая композиция также является подходящей для парентерального введения, например, стерильные растворы, суспензии или лиофилизированные продукты в адекватной форме одноразовой дозы.
Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы (I) согласно представленному в настоящем документе описанию или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить любыми подходящими путями и способами, например, с помощью перорального или парентерального (т.е. внутривенного) введения. Терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) составляют от приблизительно 0,0001 до 20 мг/кг массы тела в день, например, от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в день.
Согласно некоторым вариантам осуществления кратность приема дозы соединения формулы (I) определяют в соответствии с потребностями отдельного пациента, и она может составлять, например, один или два раза в день, или больше раз в день. Введение может являться прерывистым, например, с периодом, составляющим несколько дней, во время которого пациент получает суточную дозу соединения формулы (I), за которым следует период, составляющий несколько дней, в течение которого пациент не получает суточную дозу соединения формулы (I).
Соединения настоящей заявки могут быть получены различными способами синтеза, хорошо известными специалистам настоящей области техники, включая изложенные выше конкретные варианты осуществления, варианты осуществления, образованные объединением конкретных вариантов осуществления с другими химическими способами синтеза, и эквивалентные альтернативы, известные специалисту настоящей области техники. Конкретные варианты осуществления включают в себя без ограничения примеры настоящей заявки.
Химическую реакцию конкретного варианта осуществления настоящей заявки проводили в подходящем растворителе, и растворитель должен быть подходящим для химических изменений настоящей заявки и их требуемых реагентов и материалов. Для получения соединений настоящей заявки специалисту настоящей области техники иногда необходимо модифицировать или выбрать стадию синтеза или реакционный процесс на основании настоящих вариантов осуществления.
Согласно конкретному варианту осуществления часть соединений формулы (I) настоящей заявки может быть получена специалистом в области органического синтеза стандартными способами согласно следующей схеме 1:
Figure 00000020
Начиная с соединения формулы (II) и соединения формулы (III) сначала проводили реакцию замещения между аминогруппой на бензольном кольце соединения формулы (II) и атомом хлора на пиримидине соединения формулы (III), а затем соединение формулы (IV) формирует карбонильную группу и образует кольцевую структуру с получением соединения формулы (V), которое затем присоединяется к R6 с получением соединения формулы (VI). Осуществляли взаимодействие атома хлора на пиримидиновом кольце соединения формулы (VI) с аминогруппой на бензольном кольце соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (VIII), которое затем присоединялось к R4 боковой цепи с получением соединения формулы (IX). Нитрогруппу соединения формулы (IX) восстанавливали до аминогруппы, которая
затем образовывала амидную связь с соединением формулы (XI) с получением соединения формулы (I-а) в виде конечного продукта.
Часть соединений формулы (I) настоящей заявки также может быть получена специалистом в области органического синтеза стандартными способами согласно следующей схеме 2:
Figure 00000021
Начиная с соединения формулы (XII) и соединения формулы (III) сначала проводили реакцию замещения между аминогруппой на бензольном кольце соединения формулы (XII) и атомом хлора на пиримидине соединения формулы (III), а затем метил удаляли из соединения формулы (XIII) с получением соединения формулы (XIV), которое затем формирует карбонильную группу и образует кольцевую структуру с получением соединения формулы (XV). Реакция замещения между атомом хлора на пиримидиновом кольце соединения формулы (XV) и аминогруппой на бензольном
кольце соединения формулы (VII) проходила с получением соединения формулы (XVI), которое затем присоединялось к R4 боковой цепи с получением соединения формулы (XVII). Нитрогруппу соединения формулы (XVII) восстанавливали до аминогруппы, которая затем образовывала амидную связь с соединением формулы (XI) с получением соединения формулы (I-b) в виде конечного продукта.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящей заявки специалисты настоящей области техники могут получать соединения настоящей заявки согласно стадиям схемы 1 или схемы 2 без их строгого соблюдения. Принимая во внимание структуру конечного продукта, порядок стадий на схеме 1 или схеме 2 может меняться, и стадии могут быть добавлены или пропущены, которые также находятся в пределах объема настоящей заявки.
Для ясности примеры использовали для дополнительной иллюстрации настоящей заявки, и их не следует рассматривать как определение или ограничение объема настоящей заявки.
Используемые в настоящей заявке растворители являются коммерчески доступными и могут быть использованы без дополнительной очистки. Все действия, включающие в себя чувствительные к влаге и/или кислороду эксперименты, проводили в атмосфере азота в предварительно высушенной стеклянной посуде. Если не отмечено иное, все вещества получали из коммерчески доступных источников и использовали без дополнительной очистки. Проводимый в настоящей заявке метод колоночной хроматографии выполняли на силикагеле (200-300 меш), полученным от Qingdao Haiyang Chemical CO., LTD. Метод тонкослойной хроматографии проводили с использованием предварительно покрытых хроматографических пластинок, закупленных у Е. Merck (силикагель 60PF254, 0,25 мм). Используемым прибором для ядерного магнитно-резонансного спектроскопического анализа являлся резонансный спектрометр Varian VNMRS-400. Химический сдвиг упоминался относительно внутреннего стандарта, тетраметилсилана (TMS=δ 0,00). Данные спектра Н-ЯМР регистрировали в следующем формате: число протонов, спектр пика (s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет), константа связи (выражена в Гц).
В настоящей заявке использовали следующие аббревиатуры: DMF означает
N,N-диметилформамид; NMP означает N-метилпирролидон; DCM означает дихлорметан; РЕ означает петролейный эфир; ЕА означает этилацетат; МеОН означает метанол; Pd2(dba)3 означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий; TsOH означает пара-толуолсульфоновую кислоту; BINAP означает (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.
Соединения были названы вручную или при помощи программного обеспечения ChemDraw®. Для коммерчески доступных соединений использовали их названия, представленные в каталогах поставщиков.
ПРИМЕРЫ
Целью следующих конкретных примеров является облегчение более четкого понимания и осуществления настоящей заявки специалистами настоящей области техники. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящей заявки и они являются только иллюстративными примерами и типичными образцами настоящей заявки.
Пример 1:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000022
Стадия 1: N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензол-1,2-диамин
Figure 00000023
Орто-фенилендиамин (3,24 г, 30 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидин (4,47 г, 30 ммоль) диспергировали в безводном этаноле (60 мл), туда добавляли диизопропилэтиламин (7,74 г, 60 ммоль) и полученную смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 часов. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с удалением растворителя, а остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, и концентрировали под вакуумом с удалением растворителя. Полученный остаток отделяли методом колоночной хроматографии (ЕА:РЕ=1:2) с получением указанного соединения (5,32 г, 80%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 8.08 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.20-7.12 (2Н, m), 6.85-6.78 (2Н, m), 6.74 (1H, s), 6.24 (1Н, d, J=5.6 Гц), 3.82 (2Н, br).
Стадия 2: 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000024
N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)фенил-1,2-диамин (2,21 г, 10 ммоль) растворяли в DMF (15 мл), туда добавляли карбонилдиимидазол (2,43 г, 15 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь выливали в воду (50 мл) и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Затем полученную смесь подвергали фильтрации на всасывающем фильтре и фильтрационный кек промывали водой (30 мл * 3) и сушили с получением указанного соединения (2,23 г, 90%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11.64 (1Н, br), 8.78 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.43 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.26 (1Н, d, J=7.6 Гц), 7.22-7.10 (3Н, m).
Стадия 3: 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000025
1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (600 мг, 2,43 ммоль) диспергировали в безводном DMF (10 мл) и охлаждали в бане с ледяной водой. Туда добавляли гидрид натрия (116 мг, 60%, 2,90 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли йодметан (345 мг, 2,43 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в воду (50 мл), полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем подвергали фильтрации на всасывающем фильтре и фильтрационный кек промывали водой (30 мл * 3) и сушили с получением указанного соединения (459 мг, 72%).
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 8.79 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.44 (1Н, d, J=6.0 Гц), 8.29 (1Н, d, J=8.0 Гц), 7.30-7.28 (2Н, m), 7.24-7.19 (1H, m), 3.39 (3Н, s).
Стадия 4:
1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфонат
Figure 00000026
1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (459 мг, 1,76 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (360 мг, 1,93 ммоль) и моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (551 мг, 2,89 ммоль) диспергировали в 2-пентаноле (10 мл) и реакционную смесь перемешивали всю ночь при 105°С. После охлаждения смесь подвергали фильтрации на всасывающем фильтре и фильтрационный кек трижды промывали небольшим количеством 2-пентанола и сушили с получением указанного соединения (440 мг, 43%).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 10.95 (1Н, br), 8.49 (1Н, d, J=7.6 Гц), 8.39 (1Н, d, J=7.2 Гц), 8.21 (1H, d, J=7.2 Гц), 7.87 (2Н, d, J=8.4 Гц), 7.68 (1H, d, J=8.4 Гц), 7.28-7.23 (2Н, m), 7.04 (2Н, d, J=7.6 Гц), 6.91-6.85 (2Н, m), 3.92 (3Н, s), 3.46 (3Н, s), 2.38 (3Н, s).
Стадия 5:
1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)
пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000027
1-(2-(4-Фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфонат (440 мг, 0,76 ммоль) растворяли в NMP (5 мл). К этому добавляли диизопропилэтиламин (206 мг, 1,59 ммоль) и N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин (116 мг, 1,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали всю ночь при 85°С. Реакционный раствор охлаждали, а затем выливали в воду (50 мл). Затем смесь подвергали фильтрации на всасывающем фильтре, фильтрационный кек промывали небольшим количеством метанола и сушили с получением указанного соединения (326 мг, 88%).
1H ЯМР (CDCl3): δ 8.92 (1H, s), 8.51 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.27 (1Н, d, J=7.6 Гц), 7.82 (1H, d, J=5.6 Гц), 7.47 (1Н, s), 7.29-7.19 (1H, m), 7.17-7.13 (1Н, m), 7.04 (1Н, d, J=7.6 Гц), 6.69 (1Н, s), 3.98 (3Н, s), 3.47 (3Н, s), 3.27 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.89 (3Н, s), 2.88 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.26 (6Н, s).
Стадия 6:
1-(2-(5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000028
1-(2-(4-((2-(Диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (326 мг, 0,66 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и туда добавляли Pd/C (10%, 30 мг). После трех замен воздушной атмосферы на водородную систему перемешивали всю ночь в атмосфере
водорода, а затем подвергали фильтрации на всасывающем фильтре. Продукт легко окислялся и таким образом полученный фильтрат быстро концентрировали под вакуумом, а затем сразу подавали на следующую стадию реакции.
Стадия 7:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000029
1-(2-(5-Амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он, полученный на предыдущей стадии, растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), туда добавляли диизопропилэтиламин (129 мг, 1,00 ммоль) и охлаждали в бане с ледяной водой. К системе в течение 15 минут медленно по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (60 мг, 0,66 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл). После перемешивания в течение дополнительных 15 минут реакционный раствор выливали в петролейный эфир (50 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Полученную смесь подвергали фильтрации на всасывающем фильтре, а фильтрационный кек промывали петролейным эфиром. Полученный неочищенный продукт отделяли методом колоночной хроматографии (DCM:МеОН=20:1) с получением указанного соединения (164 мг, 45% выхода за две стадии).
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.15 (1Н, br), 9.72 (1H, br), 8.70 (1Н, s), 8.41 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.16-8.12 (2Н, m), 7.67 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.22-7.12 (2Н, m), 6.99-6.92 (3Н, m), 6.19 (1H, dd, J=2.0 Гц, 17.2 Гц), 5.68 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 10.4 Гц), 3.77 (3Н, s), 3.34 (3Н, s), 3. 28 (4Н, br), 2.72 (6Н, s), 2.60 (3Н, s).
Пример 2:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000030
Стадия 1:
1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфонат
Figure 00000031
Указанное соединение получали из 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина способом, подобным описанному способу на стадии 4 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11.47 (1Н, s), 9.12 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=8.4 Гц), 8.50 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.16-8.14 (1Н, m), 7.82 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.47-7.40 (3Н, m), 7.15-7.09 (3Н, m), 7.04 (1H, d, J=7.6 Гц), 6.95-6.91 (1H, m), 3.96 (3Н, s), 2.27 (3Н, s).
Стадия 2:
1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000032
Указанное соединение получали из
1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфоната способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11.39 (1Н, s), 8.72 (1Н, s), 8.42 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.12-8.03 (2Н, m), 7.68 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.11-7.07 (1Н, m), 7.02-7.00 (1Н, m), 6.88-6.84 (1Н, m), 6.81 (1Н, s), 3.87 (3Н, s), 3.28 (2Н, t, J=6.8 Гц), 2.85 (3Н, s), 2.46 (2Н, t, J=6.8 Гц), 2.15 (6Н, s).
Стадия 3:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000033
Указанное соединение получали из 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино) пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 1.
1Н ЯМР (MeOD): δ 8.46 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.28 (1Н, s), 8.14 (1H, d, J=8.4 Гц), 7.70 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.12-7.06 (2Н, m), 7.03-7.99 (1H, m), 6.97 (1Н, s), 6.51-6.38 (2Н, m), 5.83-5.80 (1Н, m), 3.97 (3Н, s), 3.45 (2Н, br), 3.21 (2Н, br), 2.81 (6Н, s), 2.71 (3Н, s).
Пример 3:
N-(5-(5-хлор-4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил) акриламида гидрохлорид
Figure 00000034
Стадия 1: N1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензол-1,2-диамин
Figure 00000035
Указанное соединение получали из 2,4,5-трихлорпиримидина и орто-фенилендиамина способом, подобным описанному способу на стадии 1 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 7.46 (1Н, dd, J=1.6 Гц, 7.2 Гц), 7.15-7.11 (2Н, m), 6.91-6.86 (2Н, m), 3.67 (2Н, br).
Стадия 2: 1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000036
N1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)бензол-1,2-диамин (100 мг, 0,39 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл), туда добавляли диизопропилэтиламин (151 мг, 1,17 ммоль) и охлаждали в бане с ледяной водой. Затем частями добавляли трифосген (71 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться естественным образом до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*2) и органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали под вакуумом с удалением растворителя с получением указанного соединения (105 мг, 95%).
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 11.44 (1H, br), 9.16 (1H, s), 7.20-7.04 (4Н, m).
Стадия 3:
1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000037
Указанное соединение получали из 1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 3 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.80 (1Н, s), 7.27-7.23 (2Н, m), 7.18-7.16 (1Н, m), 7.06 (1H, d, J=8.0 Гц), 3.48 (3Н, s).
Стадия 4:
1-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000038
1-(2,5-Дихлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (50 мг, 0,17 ммоль), 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилин (63 мг, 0,34 ммоль), BINAP (11 мг, 0,017 ммоль) и карбонат цезия (110 мг, 0,34 ммоль) диспергировали в безводном толуоле (5 мл). После барботирования газообразного азота в течение 20 минут добавляли Pd2(dba)3 (8 мг, 0,008 ммоль). Система взаимодействовала в течение 1 часа в микроволновом реакторе (100 Вт, 100°С) и ее концентрировали под вакуумом с удалением растворителя. Полученный остаток отделяли методом колоночной хроматографии (DCM - DCM : ЕА=20:1) с получением указанного соединения (54 мг, 72%).
1H ЯМР (CDCl3): 9.31 (1Н, s), 8.02 (1Н, s), 8.55 (1Н, d, J=8.2 Гц), 7.33 (1Н, d, J=13.6 Гц), 7.25 (1Н, d, J=7.2 Гц), 7.21-7.16 (2Н, m), 6.78 (1Н, d,J=12.0 Гц), 3.97 (3Н, s), 3.43 (3Н, s).
Стадия 5:
1-(5-хлор-2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000039
Указанное соединение получали из 1-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.88 (1H, s), 8.59 (1Н, s), 7.69 (1H, s), 7.25-7.19 (2Н, m), 7.16-7.14 (1Н, m), 7.05 (1Н, d, J=7.2 Гц), 6.65 (1Н, s), 3.95 (3Н, s), 3.49 (3Н, s) 3.25 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.56 (3Н, s), 2.54 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.25 (6Н, s).
Стадия 6:
1-(2-(5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000040
1-(5-Хлор-2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (320 мг, 0,61 ммоль), железный порошок (139 мг, 2,48 ммоль) и хлорид аммония (50 мг, 0,93 ммоль) диспергировали в смешанном растворе из этанола/воды (8 мл/4 мл). Систему энергично перемешивали при 80°С в течение 3 часов, охлаждали, а затем фильтровали, и органический растворитель удаляли под вакуумом. К результату добавляли воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл*3). Полученную
органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали под вакуумом с удалением растворителя с получением указанного соединения, которое использовали сразу на следующей стадии реакции.
Стадия 7:
N-(5-(5-хлор-4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил) акриламида гидрохлорид
Figure 00000041
Указанное соединение получали из 1-(5-хлор-2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 7 примера 1.
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10.15 (1Н, br), 9.68 (1Н, br), 9.05 (1Н, s), 8.66 (1Н, s), 8.11 (1H, s), 7.23-7.20 (1Н, m), 7.15-7.09 (2Н, m), 7.05-6.99 (2Н, m), 6.89 (1Н, s), 6.41 (1H, dd, J=2.0 Гц, 16.8 Гц), 5.70 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 10.0 Гц), 3.79 (3Н, s), 3.35 (3Н, s), 3.28 (2Н, br), 2.65 (6Н, s), 2.55(5Н, s).
Пример 4:
N-(5-(5-хлор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000042
Стадия 1:
1-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000043
Указанное соединение получали из 1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина способом, подобным описанному способу на стадии 4 примера 3.
1Н ЯМР (CDCl3): 9.24 (1Н, d, J=8.0 Гц), 8.68 (1Н, s), 8.45 (1Н, s), 7.83 (1Н, s), 7.34 (1Н, s), 7.22-7.10 (3Н, m), 6.78 (1Н, d, J=12.0 Гц), 4.02 (3Н, s).
Стадия 2:
1-(5-хлор-2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000044
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.94 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.38 (1Н, br), 7.84 (1Н, s), 7.23-7.13 (4Н, m), 4.05 (3Н, s), 3.56 (2Н, br), 3.08 (2Н, br), 2.89 (3Н, s) 2.69 (6Н, s).
Указанное соединение получали из 1-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
Стадия 3:
N-(5-(5-хлор-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида
гидрохлорид
Figure 00000045
Указанное соединение получали из 1-(5-хлор-2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 3.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 12.20 (1H, br), 9.35 (1Н, br), 9.17 (1Н, br), 8.64 (1Н, s), 8.41 (1Н, br), 7.69 (1Н, s), 7.21-7.16 (1Н, m), 7.13-7.07 (3Н, m), 6.67 (1Н, s), 6.42 (1Н, dd, J=1.6 Гц, 16.8 Гц), 5.71 (1H, d, J=11.6 Гц), 3.84 (3Н, s), 3.24 (2Н, br), 3.08 (2Н, br), 2.72 (9Н, br).
Пример 5:
N(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000046
Стадия 1: 2-хлор-N-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин
Figure 00000047
Указанное соединение получали из орто-метоксианилина и 2,4-дихлорпиримидина способом, подобным описанному способу на стадии 1 примера 1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 8.14 (1H, d,J=5.6 Гц), 7.83 (1H, br), 7.27 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 6.96-6.94(1H, m), 6.63-6.62 (1H, d, J=6.0 Гц), 3.89 (3Н, s).
Стадия 2: 2-(2-хлорпиримидин-4-иламино)фенол
Figure 00000048
2-Хлор-N-(2-метоксифенил)пиримидин-4-амин (100 мг, 0,42 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл) и охлаждали в бане с ледяной водой. Медленно по каплям добавляли раствор (2,5 мл, 2,12 ммоль) трибромида бора в дихлорметане, полученную смесь оставляли нагреваться естественным образом до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония, а затем смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл*3). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, а растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного соединения (84 мг, 89%).
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 9.85 (1H, s), 9.31 (1Н, s), 8.07 (1Н, d, J=6.0 Гц), 7.57 (1H, br), 7.05-7.01 (1Н, m), 6.93(1Н, d, J=8.0 Гц), 6.84-6.80 (1Н, m), 6.66 (1Н, br).
Стадия 3: 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-он
Figure 00000049
Указанное соединение получали из 2-(2-хлорпиримидин-4-иламино)фенола способом, подобным описанному способу на стадии 2 примера 3.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8.87 (1H, d,J=5.6 Гц), 8.25-8.19 (2Н, m), 7.49(1Н, d, J=7.6 Гц), 7.39-7.30 (2Н, m).
Стадия 4:
3-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-она пара-толуолсульфонат
Figure 00000050
Указанное соединение получали из 3-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 4 примера 1.
1Н ЯМР (DMSC-d6): δ 10.83 (1Н, br), 9.23 (1Н, s), 8.59 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.24 (1Н, br), 7.64 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.47-7.43 (4Н, m), 7.31-7.24 (1Н, m), 7.19-7.14 (1Н, m), 7.1Ц2Н, d, J=8.0 Гц), 3.97 (3Н, s), 2.28 (3Н, s).
Стадия 5:
3-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-он
Figure 00000051
Указанное соединение получали из 3-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-она пара-толуолсульфоната способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.86 (1Н, s), 9.23 (1Н, s), 8.57 (1Н, d,J=5.6 Гц), 8.24-8.22 (1H, m), 7.74 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.48 (1H, s), 7.29-7.25 (2Н, m), 6.72 (1H, s), 4.01 (3Н, s), 3.29 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.89 (3Н, s), 2.57 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.27 (6Н, s).
Стадия 6:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(2-оксобензо[d]оксазол-3(2H)-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000052
Указанное соединение получали из 3-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)бензо[d]оксазол-2(3H)-она способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 12.21 (1Н, br), 9.51 (1Н, br), 9.22 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.25 (1H, d, J=8.0 Гц), 7.51 (1H, s), 7.26 (1Н, s), 7.23-7.16 (4Н, m), 6.72 (1Н, s), 6.31 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 16.8 Гц), 5.67 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 10.4 Гц,), 3.90 (3Н, s), 3.29 (2Н, br), 3.13 (2Н, br), 2.76 (9H, br).
Пример 6:
N-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000053
Стадия 1:
1-(2-(4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000054
Указанное соединение получали из 2-(метиламино)этанола способом, подобным
описанному способу на стадии 5 примера 1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 8.97 (1Н, s), 8.52 (1H, d, J=6.0 Гц), 8.26 (1Н, J=7.2 Гц), 7.83 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.56 (1Н, s), 7.27-7.23 (1Н, m), 7.18-7.16 (1Н, m), 7.04 (1H, J=7.2 Гц), 6.70 (1Н, s), 4.00 (3Н, s), 3.79-3.76 (2Н, m), 3.48 (3Н, s), 3.40 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.84 (3Н, s).
Стадия 2:
N-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]|имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000055
Указанное соединение получали из 1-(2-(4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 9.30 (1Н, s), 9.03 (1Н, s), 8.52 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.32 (1Н, d, J=8.0 Гц), 7.80 (1H, d, J=5.6 Гц), 7.46 (1Н, s), 7.18-7.14 (1Н, m), 7.08-7.03 (1H, m), 7.01-6.95 (1H, m), 6.77 (1Н, s), 6.34-6.32 (2Н, m), 5.65-5.63 (1Н, m), 3.87 (3Н, s), 3.77-3.74 (2Н, m), 3.45 (3Н, s), 2.99 (2Н, t, J=4.8 Гц), 3.75 (3Н, s).
Пример 7:
(Е)-N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-4-метоксибут-2-енамид
Figure 00000056
Указанное соединение получали из 1-(2-(5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она и (E)-4-метоксибут-2-еноила хлорида способом, подобным описанному способу на стадии 7 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 12.32 (1H, br), 9.24 (1Н, br), 9.17 (1H, br), 8.52 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.31 (1H, d, J=8.0 Гц), 7.80 (1H, d, J=5.6 Гц), 7.49 (1Н, br), 7.19-7.10 (2Н, m), 6.99-6.96 (2Н, m), 6.90-6.84 (1H, m), 6.72 (1Н, s), 4.14 (2Н, d, J=3.2 Гц), 3.90 (3Н, s), 3.45 (3Н, s), 3.40 (3Н, s), 3.38-3.35 (2Н, m), 3.12-3.08 (2Н, m), 2.80 (6Н, s), 2.74 (3Н, s).
Пример 8:
N-(4-метокси-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид
Figure 00000057
Стадия 1:
1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000058
Указанное соединение получали из
1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфоната и морфолина способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 9.10 (1Н, s), 8.54 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.27 (1Н, d, J=8.0 Гц), 7.85 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.59 (1Н, s), 7.27-7.24 (1H, m), 7.19-7.17 (1Н, m), 7.05 (1Н, d, J=8.0 Гц), 6.65 (1Н, s), 4.04 (3Н, s), 3.91-3.89 (4Н, m), 3.49 (3Н, s), 3.10-3.08 (4Н, m).
Стадия 2:
N-(4-метокси-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид
Figure 00000059
Указанное соединение получали из 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 9.37 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.48 (1Н, s), 8.34 (1Н, d, J=8.0 Гц), 7.81 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.46 (1Н, s), 7.20-7.16 (1H, m), 7.10-7.06 (1Н, m), 7.01-6.99 (1H, m), 6.79 (1Н, s), 6.36-6.22 (2Н, m), 5.75-5.72 (1H, m), 3.91-3.88 (7Н, m), 3.46 (3Н, s), 2.90 (4Н, t, J=4.8 Гц).
Пример 9:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(5-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000060
Стадия 1: N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-метилбензол-1,2-диамин
Figure 00000061
Указанное соединение получали из 4-метилбензол-1,2-диамина и 2,4-дихлорпиримидина способом, подобным описанному способу на стадии 1 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.06 (1Н, d, J=6.0 Гц), 7.00 (1H, d, J=8.0 Гц), 6.77 (1Н, s), 6.66 (1Н, s), 6.62 (1Н, d, J=8.0 Гц), 6.21 (1H, d, J=6.0 Гц), 3.79 (2Н, br), 2.31 (3Н, s).
Стадия 2: 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000062
Указанное соединение получали из N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4-метилбензол-1,2-диамина и карбонилдиимидазола способом, подобным описанному способу на стадии 2 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.62 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.47 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.34 (1Н, d, J=8.4 Гц), 7.97 (1Н, s), 7.03 (1H, d, J=8.4 Гц), 6.91 (1Н, s), 2.42 (3Н, s).
Стадия 3:
1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфонат
Figure 00000063
Указанное соединение получали из 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина способом, подобным описанному способу на стадии 4 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11.39 (1Н, s), 9.04 (1Н, s), 8.61 (1Н, d, J=8.4 Гц), 8.49 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.04-8.02 (1Н, m), 7.82 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.49-7.41 (3Н, m), 7.11 (2Н, d, J=8.0 Гц), 6.93 (1Н, s), 6.87 (1Н, s), 6.76-6.74 (1Н, m), 3.97 (3Н, s), 2.33 (3Н, s), 2.29 (3Н, s).
Стадия 4:
1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000064
Указанное соединение получали из 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфоната и диизопропилэтиламина способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 8.92 (1Н, s), 8.50 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.30 (1Н, br), 8.11 (1Н, d,J=8.0 Гц), 7.78 (1H, d, J=5.6 Гц), 7.45 (1Н, s), 6.94 (1Н, d, J=8.0 Гц), 6.89 (1H, s), 6.70 (1Н, s), 3.98 (3Н, s), 3.31 (2Н, t, J=6.8 Гц), 2.88 (3Н, s), 2.61 (2Н, t, J=6.8 Гц), 2.40 (3Н, s), 2.31 (6Н, s).
Стадия 5:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(5-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000065
Указанное соединение получали из 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино) пиримидин-4-ил)-5-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 1.
1Н ЯМР (MeOD): δ 8.32 (1Н, d, J=6.0 Гц), 7.91 (1Н, d, J=8.0 Гц), 7.61 (1Н, d, J=5.6 Гц), 6.87-6.84 (2Н, m), 6.78 (1H, s), 6.70 (1Н, d, J=8.0 Гц), 6.40-6.26 (2Н, m), 5.73-5.70 (1Н, m), 3.86 (3Н, s), 3.26 (2Н, br), 2.93 (2Н, br), 2.61 (3Н, s), 2.59 (6Н, s), 2.22 (3Н, s).
Пример 10:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000066
Стадия 1: N1-(2-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фторбензол-1,2-диамин
Figure 00000067
Указанное соединение получали из 2,4-дихлорпиримидина и 4-фторбензол-1,2-диамина способом, подобным описанному способу на стадии 1 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J=6.0 Гц), 7.06-7.03 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.52-6.44 (2Н, m), 6.14 (1Н, d, J=6.0 Гц), 3.94 (2Н, br).
Стадия 2: 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000068
Указанное соединение получали из N1-(2-дихлорпиримидин-4-ил)-4-фторбензол-1,2-диамина и карбонилдиимидазола способом, подобным описанному способу на стадии 2 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11.81 (1Н, s), 8.77 (1Н, d, J=6.0 Гц), 8.40 (1H, d, J=6.0 Гц), 8.24-8.21 (1H, m), 7.03-6.96 (2Н, m).
Стадия 3:
1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-фтор-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000069
Указанное соединение получали из 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 3 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8.77 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.38 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.23-8.19 (1H, m), 7.29 (1Н, d, J=8.8 Гц), 7.04-7.00 (1H, m), 3.36 (3H, s).
Стадия 4:
5-фтор-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфонат
Figure 00000070
Указанное соединение получали из 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-фтор-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина способом, подобным описанному способу на стадии 4 примера 1, и его сразу использовали на следующей стадии реакции.
Стадия 5:
1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-5-фтор-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000071
Указанное соединение получали из 5-фтор-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфоната способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 8.86 (1H, s), 8.50 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.24-8.21 (1Н, m), 7.81 (1H, d, J=5.6 Гц), 7.42 (1H, s), 6.86-6.81 (1Н, m), 6.76 (1Н, dd, J=2.8 Гц, 8.0 Гц), 6.69 (1Н, s), 3.98 (3Н, s), 3.44 (3Н, s), 3.29 (2Н, t, J=12 Гц), 2.89 (3Н, s), 2.57 (2Н, t, J=7.2
Гц), 2.27 (6Н, s).
Стадия 6:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(5-фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000072
Указанное соединение получали из 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино) пиримидин-4-ил)-5-фтор-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 1.
1H ЯМР (DMSC-d6): δ 10.26 (1Н, s), 9.78 (1Н, s), 8.74 (1Н, s), 8.43 (1H, d, J=6.0 Гц), 8.17 (2Н, s), 7.70 (1Н, d, J=6.0 Гц), 7.22 (1Н, dd, J=2.4 Гц, 8.8 Гц), 7.06-6.99 (1Н, m), 6.97 (1Н, s), 6.79-6.75 (1Н, m), 6.21 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 16.8 Гц), 5.71-5.68 (1H, m), 3.80 (3Н, s), 3.63-3.57 (2Н, m), 3.34 (3Н, s), 3.16-3.09 (2Н, m), 2.75 (6Н, s), 2.63 (3Н, s).
Пример 11:
N-(2-((2-(диметилтино)этил)(метил)амино)-5-(4-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000073
Стадия 1:
5-фтор-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфонат
Figure 00000074
Указанное соединение получали из 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина способом, подобным описанному способу на стадии 4 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11.68 (1Н, s), 9.24 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=8.0 Гц), 8.51 (1Н, d, J=6.0 Гц), 8.23 (1Н, br), 7.83 (1H, d, J=6.0 Гц), 7.48 (2Н, d, J=8.0 Гц), 7.43 (1Н, d, J=8.0 Гц), 7.12 (2Н, d, J=8.0 Гц), 6.94-6.91 (1Н, m), 6.80-6.75 (1Н, m), 3.98 (3Н, s), 2.29 (3Н, s).
Стадия 2:
1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000075
Указанное соединение получали из 5-фтор-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфоната способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8.83 (1H, s), 8.47 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.26 (1H, s), 8.23-8.17 (1Н, m), 7.77-7.68 (2Н, m), 6.99-6.94 (2Н, m), 6.77-6.72 (1Н, m), 3.99 (3Н, s), 3.63 (2Н, m),
3.19-3.15 (2Н, m), 2.88 (3Н, s), 2.66 (6Н, s).
Стадия 3:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(5-фтор-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000076
Указанное соединение получали из 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 1.
1Н ЯМР (CD3OD): δ 8.45 (1H, dd, J=2.4 Гц, 5.6 Гц), 8.17-8.12 (1Н, m), 7.73-7.69 (2Н, m), 7.22 (1Н, d, J=8.0 Гц), 6.95 (1Н, d, J=3.6 Гц), 6.88-6.83 (1Н, m), 6.77-6.71 (1Н, m), 6.44-6.42 (1Н, m), 5.84-5.81 (1Н, m), 3.97 (3Н, s), 3.49-3.46 (2Н, m), 3.23 (2Н, m), 2.84 (6Н, s), 2.71 (3Н, s).
Пример 12:
N-(4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000077
Стадия 1:
трет-бутил-2-((5-метокси-4-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-нитрофенил)(метил)амино)этил(метил)карбамат
Figure 00000078
Указанное соединение получали из 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она пара-толуолсульфоната и трет-бутил-2-(метиламино)этилкарбамата способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.94 (1H, s), 8.51 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.26 (1Н, d, J=7.2 Гц), 7.80 (1Н, d,J=5.6 Гц), 7.48 (1Н, s), 7.24-7.22 (1Н, m), 7.17-7.15 (1H, m), 7.03 (1Н, d, J=7.2 Гц), 6.76 (1H, s), 4.01 (3Н, s), 3.47-3.37 (5Н, m), 3.31-3.23 (2Н, m), 2.91 (3Н, s), 2.83 (3Н, s), 1.44 (9Н, s).
Стадия 2:
трет-бутил-2-((2-акриламидо-5-метокси-4-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)(метил)амино)этил(метил)карбамат
Figure 00000079
Указанное соединение получали из трет-бутил-2-((5-метокси-4-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-нитрофенил)(метил)амино)этил(метил)карбамата способом, подобным описанным способам на стадиях 6 и 7 примера 1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 9.37 (1H, br), 8.67 (1H, br), 8.54 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.34 (1Н, d, J=7.6 Гц), 7.79 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.43 (1Н, s), 7.19-7.15 (1Н, m), 7.08-7.04 (1H, m), 6.98 (1H, d,J=7.6 Гц), 6.79 (1Н, s), 6.35 (2Н, d, J=2.4 Гц), 5.69-5.72 (1H, m), 3.89 (3Н, s), 3.45 (3Н, s), 3.40-3.37 (2Н, m), 3.00-2.85 (2Н, m), 2.85 (3Н, s), 2.70 (3Н, s), 1.47 (9Н, s).
Стадия 3:
N-(4-метокси-2-(метил(2-(метиламино)этил)амино)-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000080
Ацетилхлорид (0,3 мл, 1,7 ммоль) медленно по каплям добавляли к безводному метанолу (3 мл), охлажденному при помощи внешней бани с ледяной водой, и перемешивание продолжали в течение 1 часа.
Трет-бутил-2-((2-акриламидо-5-метокси-4-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)(метил)амино)этил(метил)карбамат (100 мг, 0,166 ммоль) диспергировали в безводном метаноле (2 мл), а затем добавляли в вышеуказанный раствор хлороводорода в метаноле. Систему оставляли нагреваться естественным образом до комнатной температуры и перемешивали всю ночь, а затем концентрировали под вакуумом с удалением растворителя. Проводили метод колоночной хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН=20:1) с получением указанного соединения (78 мг, 93%).
1Н ЯМР (CD3OD): δ 8.45 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.19 (2Н, d, J=6.0 Гц), 7.77 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.21-7.16 (2Н, m), 7.09-7.05 (1Н, m), 6.95 (1H, s), 6.50-6.36 (2Н, m), 5.80 (1H, dd, J=2.0 Гц, 6.0 Гц), 3.96 (3Н, s), 3.45 (3Н, s), 3.35 (4Н, br), 2.73 (3Н, s), 2.72 (3Н, s).
Пример 13:
N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-(4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид
Figure 00000081
1-(2-(5-Амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (82 г), полученный на стадии 6 примера 1, добавляли к THF (800 мл) и воде (80 мл), и смесь перемешивали до растворения. К этому по каплям медленно добавляли 3-хлорпропионилхлорид (24,8 г). После того, как при помощи TLC отметили исчезновение исходного вещества, добавляли триэтиламин (358,2 г) и реакционную систему нагревали до 65°С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали досуха и остаток растворяли в 1 л дихлорметана, а затем дважды разделяли при помощи воды (500 мл). Органические фазы собирали и концентрировали с получением 88 г неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт отделяли методом колоночной хроматографии (DCM:МеОН=20:1) с получением 62,5 г указанного соединения.
ESI-MS [М+Н]+: 517.2677.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.05 (1Н, s), 8.67 (1Н, s), 8.5 (1Н, s), 8.44 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.12 (1H, d, J=7.6 Гц), 7.13 (2Н, m), 6.9 (1H, t, J=6.4 Гц), 7.7 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.05 (1Н, s), 6.4 (1Н, dd, J=10.15 Гц, 16.9 Гц), 6.21 (1H, dd, J=1.6 Гц, 16.9 Гц),5.72 (1H, brd, J=11.50 Гц), 3.77 (3Н, s), 3.35 (3Н, s), 2.91 (2Н, t, J=5.65 Гц), 2.75 (3Н, s), 2.34 (2Н, t, J=5.7 Гц), 2.21 (6Н, s).
Пример 14:
N-(5-(4-(5-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил) акриламида гидрохлорид
Figure 00000082
Стадия 1: 4-хлор-N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензол-1,2-диамин
Figure 00000083
Указанное соединение получали из 2,4-дихлорпиримидина и 4-хлор-1,2-фенилендиамина способом, подобным описанному способу на стадии 1 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 9.14 (1H, s), 8.05 (1Н, d, J=6.0 Гц), 7.06 (1Н, d, J=8.4 Гц), 6.80 (1Н, s), 6.56 (1Н, dd, J=2.8 Гц, 8.0 Гц), 6.35 (1Н, s), 5.32 (2Н, br s).
Стадия 2: 5-хлор-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000084
Указанное соединение получали из 4-хлор-N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензол-1,2-диамина и N,N'-карбонилдиимидазола способом, подобным описанному способу на стадии 2 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 11.79 (1Н, br s), 8.79 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.39 (1H, d, J=6.0 Гц), 8.21 (1H, d, J=8.8 Гц), 7.23 (1H, dd, J=2.0 Гц, 8.4 Гц), 7.12 (1H, s).
Стадия 3:
5-хлор-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000085
Указанное соединение получали из 5-хлор-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 3 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8.78 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.38 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.19 (1Н, d, J=8.8 Гц), 7.45 (1Н, s), 7.23 (1H, d, J=8.8 Гц), 3.36 (3Н, s).
Стадия 4:
5-хлор-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000086
Указанное соединение получали из 5-хлор-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина способом, подобным описанному способу на стадии 4 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): 9.23 (1Н, s), 8.61 (1Н, d,J=8.0 Гц), 8.54 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.22 (1Н, d, J=8.0 Гц), 7.82 (1Н, d, J=5.6 Гц), 7.44-7.41 (2Н, m), 7.02 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 8.4 Гц), 3.97 (3Н, s), 3.37 (3Н, s).
Стадия 5:
5-хлор-1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000087
Указанное соединение получали из 5-хлор-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.84 (1Н, s), 8.49 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.19 (1Н, d, J=8.4 Гц), 7.79 (1H, d, J=5.6 Гц), 7.42 (1Н, s), 7.09 (1Н, dd, J=2.4 Гц, 8.8 Гц), 7.00 (1H, s), 6.69 (1Н, s), 3.98 (3Н, s), 3.43 (3Н, s) 3.29 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.89 (3Н, s), 2.56 (2Н, t, J=7.2 Гц),
2.27 (6Н, s).
Стадия 6:
1-(2-(5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-5-хлор-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000088
5-Хлор-1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (1,00 г) и цинковую пыль (1,24 г, 18,97 ммоль) диспергировали в смешанном растворе из дихлорметана/метанола (15 мл/15 мл). По каплям добавляли 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем фильтровали. К фильтрату добавляли воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл*3). Полученную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали под вакуумом с удалением растворителя с получением указанного соединения, которое сразу использовали на следующей стадии реакции.
Стадия 7:
N-(5-(4-(5-хлор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил) акриламида гидрохлорид
Figure 00000089
Указанное соединение получали из 1-(2-(5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино)
пиримидин-4-ил)-5-хлор-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 7 примера 1.
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 10.42 (1Н, br s), 9.82 (1Н, s), 8.78 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.18 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=5.6 Гц), 7.38 (1H, d, J=2.4 Гц), 7.13-7.06 (1H, m), 6.99-6.96 (2H, m), 6.20 (1H, dd, J=2.0 Гц, 16.8 Гц), 5.69 (1H, dd, J=2.0 Гц, 10.0 Гц), 3.80 (3Н, s), 3.36-3.30 (7H, m), 2.75 (6H, s), 2.63 (3Н, s).
Пример 15:
N-(5-(4-(5-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000090
Стадия 1: 4-бром-N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензол-1,2-диамин
Figure 00000091
Указанное соединение получали из 2,4-дихлорпиримидина и 4-бром-1,2-фенилендиамина способом, подобным описанному способу на стадии 1 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 9.13 (1Н, s), 8.05 (1Н, d, J=6.0 Гц), 7.01 (1Н, d, J=8.8 Гц), 6.94 (1H, d, J=2.4 Гц), 6.69 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 8.4 Гц), 6.38 (1Н, s), 5.31 (2Н, br s).
Стадия 2: 5-бром-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000092
Указанное соединение получали из 4-бром-N1-(2-хлорпиримидин-4-ил)бензол-1,2-диамина и N,N'-карбонилдиимидазола способом, подобным описанному способу на стадии 2 примера 1.
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 11.81 (1Н, br s), 8.79 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.40 (1H, d, J=5.6 Гц), 8.17 (1H, d, J=8.8 Гц), 7.37 (1H, dd, J=2.0 Гц, 8.8 Гц), 7.26 (1H, d, J=2.0 Гц).
Стадия 3:
5-бром-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000093
Указанное соединение получали из 5-бром-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 3 примера 1.
1H ЯМР (DMSO-d6): δ 8.81 (1Н, d, J=6.0 Гц), 8.42 (1Н, d, J=8.0 Гц), 8.19 (1H, d, J=8.4 Гц), 7.60 (1Н, d, J=2.0 Гц), 7.41 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 8.4 Гц), 3.40 (3Н, s).
Стадия 4:
5-бром-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000094
Указанное соединение получали из 5-бром-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина способом, подобным описанному способу на стадии 4 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): 9.22 (1Н, s), 8.61 (1Н, d, J=8.4 Гц), 8.54 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.17 (1H, d, J=8.0 Гц), 7.82 (1H, d, J=5.6 Гц), 7.53 (1Н, d, J=2.0 Гц), 7.43 (1H, d, J=
13.2 Гц), 7.44-7.41 (2Н, m), 7.14 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 13.2 Гц), 3.97 (3Н, s), 3.37 (3Н, s).
Стадия 5:
5-бром-1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000095
Указанное соединение получали из 5-бром-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 5 примера 1.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8.85 (1Н, s), 8.50 (1Н, d, J=5.6 Гц), 8.15 (1Н, d, J=8.4 Гц), 7.79 (1Н, d, J=6.0 Гц), 7.42 (1Н, s), 7.24 (1Н, dd, J=2.0 Гц, 8.4 Гц), 7.15 (1, d, J=2.0 Гц), 6.69 (1Н, s), 3.98 (3Н, s), 3.44 (3Н, s) 3.30 (2Н, t, J=6.8 Гц), 2.90 (3Н, s), 2.58 (2Н, t, J=7.2 Гц), 2.28 (6Н, s).
Стадия 6:
1-(2-(5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-5-бром-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Figure 00000096
5-Бром-1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он (1,00 г) и цинковую пыль (1,24 г, 18,97 ммоль) диспергировали в смешанном растворе из дихлорметана/метанола (15 мл/15 мл). По каплям добавляли 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония при комнатной температуре и полученную смесь
перемешивали в течение 10 минут, а затем фильтровали. К фильтрату добавляли воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл*3). Полученную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали под вакуумом с удалением растворителя с получением указанного соединения, которое использовали сразу на следующей стадии.
Стадия 7:
N-(5-(4-(5-бром-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил) пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламида гидрохлорид
Figure 00000097
Указанное соединение получали из 1-(2-(5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифениламино) пиримидин-4-ил)-5-бром-3-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она способом, подобным описанному способу на стадии 7 примера 1.
1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 10.23 (1H, br s), 9.82 (1Н, br s), 8.75 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=5.2 Гц), 8.20 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=5.2 Гц), 7.49 (1H, d, J=2.0 Гц), 7.08 (1H, d, J=8.4 Гц), 7.00-6.96 (2H, m), 6.21 (1H, dd, J=2.0 Гц, 17.2 Гц), 5.71 (1H, dd, J=1.6 Гц, 10.4 Гц), 3.80 (3Н, s), 3.36 (3Н, s), 3.29-3.24 (2H, m), 3.16 (3Н, s), 2.76-3.68 (2H, m), 2.65 (6H, s).
In vitro испытание активности
1. Способ in vitro ферментативного анализа
EGFR или EGFR-киназу (T790M, L858R) экспрессировали и очищали с помощью экспрессионной системы на основе клеток насекомых или приобретали в качестве коммерчески доступных продуктов.
Платформу для испытания активностей EGFR или EGFR-киназы (Т790М, L858R) разрабатывали на основе способа гомогенной флуоресценции с временным
разрешением (HTRF), предоставленного Cisbio Inc., и использовали для определения активностей соединений. Соединения разбавляли при 10-кратном градиенте с помощью 100% DMSO с начальной концентрацией, составляющей 1 мкМ. Отбирали 4 мкл каждой концентрации и добавляли к 96 мкл рабочего буфера (50 мМ HEPES (рН 7,0), 0,02% NaN3, 0,01% BSA, 0,1 мМ ортованадата, 5 мМ MgCl2, 50 нМ SEB, 1 мМ DTT). Отбирали 2,5 мкл смеси и добавляли к 384-луночному планшету (OptiPlate-384, PerkinElmer) и затем добавляли 2,5 мкл киназы. После тщательного перемешивания путем центрифугирования добавляли 5 мкл АТР и субстрат тирозинкиназы (ТК)-биотин, чтобы инициировать реакцию. 384-луночный планшет инкубировали в термостате при 23°С в течение определенного периода времени и затем реакцию завершали путем добавления 5 мкл меченного Eu3+-криптатом антитела к ТК и 5 мкл стрептавидина-ХЕ665. Значения флуоресценции считывали на устройстве Envision (PerkinElmer) после инкубации в термостате в течение 1 часа. Значения IC50 соединений рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5.0.
2. Анализ клеточной пролиферации
Клетки немелкоклеточного рака легкого человека NCI-H1975 культивировали в среде культивирования RPIM-1640, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой и 1% смесью пенициллина со стрептомицином, в термостате для клеток (37°С, 5% СО2). Клетки высевали в 96-луночный планшет с плотностью, составляющей 2000 клеток на лунку (объем: 195 мкл), и культивировали в течение ночи. На следующий день добавляли соединения. В частности, соединения разбавляли при 3-кратном градиенте с начальной концентрацией, составляющей 10 мМ. Отбирали 4 мкл каждой концентрации и добавляли в 96 мкл среды культивирования. Затем отбирали 5 мкл смеси и добавляли к среде культивирования клеток (конечная концентрация DMSO составляла 0,1%, объем./объем.). После обработки в течение 72 часов среду аспирировали и добавляли 30 мкл реагента CellTiter-Glo® (Promega). Сигналы флуоресценции считывали на устройстве Envison (Perkin Elmer) и значения IC50 соединений для ингибирования клеточной пролиферации рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5.0.
Клеточную линию плоскоклеточной карциномы человека А431 культивировали в DMEM, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой и 1% смесью пенициллина со стрептомицином, в термостате для клеток (37°С, 5% СО2). В испытаниях соединений концентрация находящегося на дне субстрата составляла 0,6%. Клетки
ресуспендировали с помощью 0,3% легкоплавкого агара и затем высевали в 96-луночный планшет с плотностью, составляющей 2000 клеток на лунку (100 мкл). Соединения разбавляли при 3-кратном градиенте с начальной концентрацией, составляющей 10 мМ. Обирали 2 мкл каждой концентрации и добавляли к 98 мкл среды культивирования и затем 5,3 мкл смеси добавляли к среде культивирования клеток (конечная концентрация DMSO составляла 0,1%, объем./объем.). После обработки в течение одной недели (7 дней) добавляли 20 мкл реагента CellTiter-Blue® (Promega) и планшет инкубировали при 37°С в течение 4 часов. Сигналы флуоресценции считывали на устройстве Envison (Perkin Elmer) и значения IC50 соединений для ингибирования клеточной пролиферации рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5.0.
Figure 00000098
NT: не испытано; AZD9291 получали согласно описанию в примере 28 в международной патентной публикации WO 2013014448.
Как видно из приведенных выше экспериментальных результатов, в отношении ферментативной активности соединения согласно настоящей заявке показали хороший
ингибирующий эффект на EGFR, особенно на двойной мутант EGFR-L858R/T790M. Данные WT/DM показали, что соединения согласно настоящей заявке характеризуются требуемой селективностью. Что касается экспериментальных результатов исследования жизнеспособности клеток, соединения согласно настоящей заявке показали хороший ингибирующий эффект на клеточную линию немелкоклеточного рака легкого человека NCI-H1975 и клеточную линию плоскоклеточной карциномы человека А431.
Фармакокинетический анализ
Здоровых взрослых самцов крыс подвергали внутрижелудочному введению однократной дозы исследуемых соединений в дозе, составляющей 10 мг/кг, вместе с 20% сульфобутилэфир-β-циклодекстрином в качестве вспомогательного вещества. Перед экспериментом животные голодали в течение ночи, и период голодания продолжался от 10 часов перед введением до 4 часов после введения. Через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после внутрижелудочного введения проводили забор образцов крови. Приблизительно 0,3 мл цельной крови собирали из ретроорбитального венозного синуса и помещали в пробирки, содержащие гепарин в качестве антикоагулянта. Образцы центрифугировали при 4°С и 4000 об/мин в течение 5 мин. Плазму переносили в центрифужные пробирки и хранили при -80°С до проведения анализа. Концентрации исследуемых соединений в образцах плазмы анализировали с помощью невалидированной жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS). Данные зависимости концентрации в плазме от времени для отдельных животных анализировали с использованием программного обеспечения WinNonlin (Professional Edition, версия 6.3; Pharsight Company). Некомпартментную модель вводили в анализ концентрации. Рассчитывали фармакокинетические параметры исследуемых соединений.
Figure 00000099
Figure 00000100

Claims (38)

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000101
где:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила;
R3 представляет собой С1-4 алкокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино и (2-гидроксиэтил)(метил)амино;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкоксиС1-3 алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила.
2. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, характеризующееся тем, что:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4 алкила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
R3 представляет собой С1-4 алкокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино и (2-гидроксиэтил)(метил)амино;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкоксиС1-3 алкила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила.
3. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, характеризующееся тем, что:
X выбран из группы, состоящей из NR6 и О;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, фтора и метила;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, фтора;
R3 представляет собой метокси;
R4 выбран из группы, состоящей из [2-(диметиламино)этил](метил)амино и (2-гидроксиэтил)(метил)амино;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода и метоксиметила;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода и метила.
4. Соединение, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000102
Figure 00000103
5. Гидрохлорид соединения, представленный следующей формулой:
Figure 00000104
Figure 00000105
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора EGFR и двойного мутанта EGFR-L858R/T790M, содержащая эффективное количество соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-3 или соединение по п. 4 или 5 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.
7. Способ лечения опосредованного EGFR или двойным мутантом EGFR-L858R/T790M заболевания, причем способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции по п. 6, или соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5.
8. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 при изготовлении лекарственного препарата для лечения опосредованного EGFR или двойным мутантом EGFR-L858R/T790M заболевания.
9. Способ по п. 7 или применение по п. 8, где опосредованное EGFR или двойным мутантом EGFR-L858R/T790M заболевание выбрано из группы, состоящей из заболеваний, опосредованных активирующей мутацией EGFR-L858R, заболеваний, опосредованных активирующей мутацией EGFR-T790M, и заболеваний, опосредованных двойными активирующими мутациями EGFR-L858R+EGFR-T790M.
10. Способ по п. 7 или применение по п. 8, где опосредованное EGFR или двойным мутантом EGFR-L858R/T790M заболевание включает в себя злокачественную опухоль.
11. Способ или применение по п. 10, при котором злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль легкого.
12. Способ или применение по п. 11, при котором злокачественная опухоль легкого включает в себя немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого.
RU2018102963A 2015-07-16 2016-07-15 Производные анилинпиримидина и их применения RU2734849C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510419018.X 2015-07-16
CN201510419018 2015-07-16
PCT/CN2016/090149 WO2017008761A1 (zh) 2015-07-16 2016-07-15 苯胺嘧啶衍生物及其用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018102963A RU2018102963A (ru) 2019-08-16
RU2018102963A3 RU2018102963A3 (ru) 2019-12-24
RU2734849C2 true RU2734849C2 (ru) 2020-10-23

Family

ID=57756722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018102963A RU2734849C2 (ru) 2015-07-16 2016-07-15 Производные анилинпиримидина и их применения

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10329277B2 (ru)
EP (1) EP3323817B1 (ru)
JP (1) JP6970081B2 (ru)
CN (1) CN107835811B (ru)
AU (1) AU2016292450B2 (ru)
CA (1) CA2992317A1 (ru)
HK (1) HK1250164A1 (ru)
RU (1) RU2734849C2 (ru)
TW (1) TWI739753B (ru)
WO (1) WO2017008761A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3205650T (lt) * 2014-10-11 2021-09-10 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Egfr inhibitorius ir jo gavimas bei taikymas
CN105085489B (zh) 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技(上海)有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
CN107540661A (zh) * 2016-06-24 2018-01-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶
SG11202110376XA (en) * 2019-03-19 2021-10-28 Voronoi Inc Heteroaryl derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220229072A1 (en) 2019-06-04 2022-07-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis
CN112174961A (zh) * 2019-07-04 2021-01-05 微境生物医药科技(上海)有限公司 一类抑制egfr激酶的化合物及其制备方法和用途
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011053476A1 (en) * 2009-11-02 2011-05-05 Abbott Laboratories Imidazopyridines as a novel scaffold for multi-targeted kinase inhibition
RU2417990C2 (ru) * 2004-10-15 2011-05-10 Авентис Фармасьютикалз Инк. 2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
RU2012120784A (ru) * 2009-11-12 2013-12-20 Селвита С.А. Соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, применение соединения, способ модулирования или регулирования сериновых/треониновых киназ и средство, модулирующее сериновые/треониновые киназы
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN105085489A (zh) * 2014-11-05 2015-11-25 上海页岩科技有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
US20130137709A1 (en) * 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CN104761544B (zh) * 2014-01-03 2019-03-15 北京轩义医药科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂
CN106117185B (zh) * 2015-08-31 2017-11-07 广州必贝特医药技术有限公司 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2417990C2 (ru) * 2004-10-15 2011-05-10 Авентис Фармасьютикалз Инк. 2,6-замещенные-4-монозамещенный амино-пиримидины как антагонисты рецептора простагландина d2
WO2011053476A1 (en) * 2009-11-02 2011-05-05 Abbott Laboratories Imidazopyridines as a novel scaffold for multi-targeted kinase inhibition
RU2012120784A (ru) * 2009-11-12 2013-12-20 Селвита С.А. Соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, применение соединения, способ модулирования или регулирования сериновых/треониновых киназ и средство, модулирующее сериновые/треониновые киназы
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
EA201391491A1 (ru) * 2011-07-27 2014-08-29 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
EA201792394A2 (ru) * 2011-07-27 2018-03-30 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
CN105085489A (zh) * 2014-11-05 2015-11-25 上海页岩科技有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3323817A1 (en) 2018-05-23
KR20180030190A (ko) 2018-03-21
US10329277B2 (en) 2019-06-25
JP2018520190A (ja) 2018-07-26
JP6970081B2 (ja) 2021-11-24
EP3323817A4 (en) 2019-04-10
EP3323817B1 (en) 2022-10-19
CN107835811A (zh) 2018-03-23
TWI739753B (zh) 2021-09-21
RU2018102963A (ru) 2019-08-16
RU2018102963A3 (ru) 2019-12-24
AU2016292450A1 (en) 2018-02-15
WO2017008761A1 (zh) 2017-01-19
HK1250164A1 (zh) 2018-11-30
AU2016292450B2 (en) 2021-03-25
CN107835811B (zh) 2019-11-08
TW201703768A (zh) 2017-02-01
CA2992317A1 (en) 2017-01-19
US20180208581A1 (en) 2018-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2734849C2 (ru) Производные анилинпиримидина и их применения
CA2583737C (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2297326C (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component
US9242991B2 (en) Substituted fused heterocycles as c-Met tyrosine kinase inhibitors
US9890168B2 (en) 2,4-disubstituted 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
KR20190114910A (ko) 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체
JP2009511557A (ja) 癌の処置のためのピリミジン誘導体
CA2888480C (en) Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror.gamma.t
WO2014025128A1 (ko) N2,n4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20220324851A1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors, salts thereof, and methods of synthesis thereof
KR102494294B1 (ko) Parp1, pap2 및/또는 튜블린의 저해제로서 암 치료에 유용한 프탈라진 유도체
KR101863708B1 (ko) 고혈압 및/또는 섬유증 치료용 조성물
EP3476846A1 (en) Novel heterocyclic derivative compound and use thereof
JP2019518776A (ja) Egfr阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶
CN108329274B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
AU2007229063A1 (en) Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN116870016A (zh) 杂芳环化合物及其医药用途
KR102666414B1 (ko) 아닐린 피리미딘 유도체 및 그의 용도
CN106488918B (zh) 三唑并嘧啶酮或三唑并吡啶酮衍生物及其用途
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
US20230133169A1 (en) Egfr inhibitor, composition, and method for preparation thereof
JP7371253B2 (ja) 新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物
CN115803325B (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
CN116199636A (zh) 靶向肿瘤免疫激酶的2,4-二取代嘧啶衍生物、制备方法及其应用
KR20230104163A (ko) 암 치료용 벤조[h]퀴나졸린-4-아민 및 티에노[3,2-h]퀴나졸린-4-아민 유도체