KR102666414B1 - 아닐린 피리미딘 유도체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 EGFR 저해제로서 아닐린 피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 구체적으로 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 조성물, EGFR 매개된 질환들을 치료하는 방법 및 그의 용도에 관한 것이다:
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 중국 국가 지적 재산권 사무소 이전에 2015년 7월 16일자로 제출된 중국특허출원 제201510419018.X호의 우선권 및 혜택을 주장하고, 그의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 출원은 EGFR 저해제로서 아닐리노피리미딘 (anilinopyrimidine) 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 사용하여 EGFR-매개된 질환을 치료하는 방법 또는 용도에 관한 것이다.
HER1 또는 ErbB1로도 알려져 있는, EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)은 표피 성장 인자 (epithelial growth factor: EGF)의 세포 증식 및 신호 전달을 위한 수용체이다. EGFR은 EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) 및 HER4 (ErbB-4)를 포함하는 ErbB 수용체 패밀리의 멤버에 속한다. EGFR은 분자량 170KDa의 막횡단 당단백질 (transmembrane glycoprotein)이고, 이는 티로신 키나제 수용체에 속한다.
EGFR이 세포 막의 표면에 위치하고, 또한 EGF 및 TGFα를 포함하는 리간드에 결합함으로써 활성화된다. 활성화되면, EGFR는 단량체에서 이량체로 전이된다. 상기 이량체는 2개의 동일한 수용체 분자의 결합 (동종이량체화 (homodimerization)) 뿐만 아니라 인간 (human) EGF-관련된 수용체 (HER) 티로신 키나제 패밀리의 다른 멤버들의 결합 (이종이량체화 (heterodimerization))을 포함한다. EGFR은 이량체화 후에 그의 세포내 키나제 경로를 활성화시킬 수 있어서, 상기 세포내 도메인에서 중요 티로신 잔기의 포스포릴화 (phosphorylation) 및 세포 증식 및 생존에 관여하는 많은 세포내 신호전달 경로에 대한 자극을 유도할 수 있다.
많은 고형 종양 (solid tumors)에서 EGFR의 높거나 또는 비정상적인 발현이 존재한다. EGFR은 종양 세포 증식, 혈관형성 (angiogenesis), 종양 침범 (invasion), 전이 (metastasis) 및 아폽토시스 (apoptosis)의 저해와 관련이 있다. 가능한 기전은 하기를 포함한다: EGFR의 고발현에 의해 유발된 향상된 다운스트림 신호 전달; 돌연변이체 (mutant) EGFR 수용체 또는 리간드의 증가된 발현에 의해 유발된 EGFR의 지속된 활성화; 자가분비 루프 (autocrine loops)의 향상된 효과; 수용체 하향조절 (downregulation) 기전의 파괴; 및 이상 (aberrant) 신호전달 경로의 활성화 등. EGFR의 과발현은 악성 종양의 진행에 중요한 역할을 한다. 예를 들면, EGFR의 과발현이 아교세포 (gliocyte), 신장암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 유방암 및 다른 조직에서 발견되었다.
EGFR 및 Erb-B2의 이상 발현은 종양 형질전환 및 성장에서 결정적인 역할을 한다. 폐암의 사례에서, EGFR은 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer: NSCLC) 사례의 50%에서 발현되고, 그 발현은 불량한 예후와 관련이 있다. 상기 두가지 요인은 EGFR 및 그의 패밀리 멤버가 표적화된 요법의 주요 후보체가 되도록 하였다. EGFR을 표적으로 하는 2가지 유형의 소분자 저해제인 게피티닙 (gefitinib) 및 에를로티닙 (erlotinib)은 전통적인 화학요법에 반응이 없는 진행성 NSCLC 환자의 치료를 위해 미국 FDA에 의해 신속하게 승인되었다.
초기 임상 데이터는 NSCLC 환자의 10%가 게티피닙 (getifinib) 및 에를로티닙에 반응하는 것으로 나타내었다. 분자 생물학적 분석은 대부분의 사례에서, 약물-반응 환자는 EGFR-코딩 유전자에서 특정 돌연변이를 가지고 있음을 보여주었다: 엑손 19에서 위치 747-750에서 아미노산의 결실은 돌연변이의 45%를 차지하고, 돌연변이의 10%는 엑손 18 및 20에서 발생하였다. 가장 일반적인 EGFR-활성화 돌연변이 (L858R 및 delE746_A750)는 야생형 (wild type: WT) EGFR에 비해 소분자 티로신 키나제 저해제 (tyrosine kinase inhibitors: TKI)에 대한 친화도의 증가 및 아데노신 트리포스페이트 (adenosine triphosphate: ATP)에 대한 친화도의 감소를 초래하였다. T790M 돌연변이는 EGFR의 엑손 20에서 점 돌연변이 (point mutation)이고, 이는 게피티닙 또는 에를로티닙에 의한 치료에 대해 저항성이 획득되었다. 최근 연구에서는 L858R 및 T790M 돌연변이의 조합이 L858R 단독보다 ATP에 대해 더 강한 친화도를 가지며, TKIs는 ATP-경쟁적 키나제 저해제이므로, TKIs와 키나제 도메인들 사이에서 감소된 결합율을 초래하는 것을 보여주었다.
일 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기에서:
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로, C1-4 알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시C1 -3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 출원의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기에서:
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로, 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-4 알콕시이고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시C1 -3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 출원의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기에서:
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 메톡시이고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 메톡시메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 출원의 일 구체예에서, 본 출원의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
다른 양상에서, 본 출원은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 선택적으로, 본 출원의 약학적 조성물은 하나 이상의 부가의 치료제를 더 포함할 수 있다.
또다른 양상에서, 본 출원은 본 출원의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 EGFR-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 출원은 EGFR-매개된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 출원의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 EGFR-매개된 질환은 EGFR-L858R 활성화 돌연변이에 의해 매개된 질환으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 EGFR-매개된 질환은 EGFR-T790M 활성화 돌연변이에 의해 매개된 질환들로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 EGFR-매개된 질환은 EGFR-L858R+EGFR-T790M 이중-활성화 돌연변이에 의해 매개된 질환들로부터 선택된다.
정의
달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 및 문구는 하기 의미를 갖는다. 특정 용어 또는 문구는 구체적으로 정의되지 않은 경우에는 규정되지 않거나 또는 불명확한 것으로 간주되지 않지만, 그의 일반적 의미에 따라 이해되어야 한다. 본원에 사용된 상표명은 해당하는 제품 또는 그의 활성 성분을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "Cm-n"은 상기 모이어티가 m-n개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들면, "C1-4 알킬"은 상기 알킬이 1-4개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 수치 범위는 주어진 범위들내의 각 정수를 나타낸다. 예를 들면, "C1-4"는 상기 그룹은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 탄소 원자 및 수소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 포화된 지방족 탄화수소 기를 나타내고, 이는 단일 결합을 통해 상기 분자의 나머지 부분에 부착된다. 알킬의 비제한되는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 등을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 "-O-알킬" 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위내에서 인간 및 동물의 조직과 접촉시에 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율 (benefit/risk ratio)에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 제형 (dosage forms)을 나타낸다.
예를 들면, 무기 산으로 형성된 염, 유기 산으로 형성된 염, 산성 아미노산으로 형성된 염 등이 약학적으로 허용가능한 염으로 언급될 수 있다.
본원에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 염은 기존의 화학 공정을 통해 산 라디칼 또는 염기 라디칼을 포함하는 모 (parent) 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염을 제조하는 방법은: 유리 염기 형태의 상기 화합물들을 화학량적 (stoichiometric) 적절한 산과 물 또는 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물에서 반응시키는 단계를 포함한다.
본 출원의 화합물들 중 일부는 비-용매화물 (non-solvate) 형태 또는 수화물 (hydrate) 형태를 포함하는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화물 형태는 비-용매화물 형태와 비교되며, 이들 모두는 본 출원에 의해 고려되었다. 본 출원의 화합물들 중 일부는 다형 (polymorphic) 또는 비정질 (amorphous) 형태로 존재할 수 있다.
본 출원의 화합물들 중 일부는 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미체 (racemates), 부분입체이성질체 (diastereoisomers), 기하 이성질체 (geometrical isomers) 및 개별의 이성질체들 모두가 본 출원의 범위내에 포함된다.
본원에서 라세미, 앰비스칼레믹 (ambiscalemic) 및 스칼레믹 (scalemic) 또는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물들에 대한 도시적 표현은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120으로부터 입수된다. 달리 명시하지 않는 한, 쐐기형 결합 및 점선 결합은 입체적 중심의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 본원의 화합물들이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 상기는 E-, Z- 기하 이성질체를 포함한다. 유사하게, 토토머 (tautomer) 형태는 본 출원의 범위 내에 모두 포함된다.
본 출원의 화합물들은 특별한 기하 이성질체 또는 입체이성질체 형태를 가질 수 있다. 시스- 및 트란스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 그의 라세미 혼합물 및 다른 혼합물들, 예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체-풍부 혼합물을 포함하는 이러한 화합물들 모두가 본 출원에서 고려된다. 모든 이러한 혼합물이 본 출원의 범위내에 포함된다. 알킬과 같은 치환체는 부가의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 이성질체 및 그의 혼합물이 본 출원의 범위내에 포함된다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D- 및 L-이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약, 또는 다른 기존의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 출원의 특정 화합물의 하나의 거울상이성질체가 소망되는 경우, 상기 거울상이성질체는 키랄 보조제에 의한 비대칭 합성 또는 유도체화 방법에 의해 제조될 수 있고, 이는 부분입체이성질체들의 혼합물을 분리하고, 보조 그룹 (assistant groups)을 절단하여 소망하는 순수한 거울상이성질체를 제공하는 단계를 포함한다. 대안으로서, 분자가 알카리성 관능기 (예를 들어 아미노) 또는 산성 관능기 (예를 들어 카르복실)를 포함하는 경우, 부분입체이성질체 염은 상기 분자 및 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 형성될 수 있고, 그 후 상기 부분입체이성질체가 당 분야에 잘 알려져 있는 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리되어, 순수한 거울상이성질체가 회수될 수 있다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 일반적으로 키랄 고정상 (chiral stationary phase)을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 또는 선택적으로 화학적 유도체화 방법 (예컨대, 아민을 사용하여 카르바메이트 염을 생성함)과 조합하여 달성된다.
본 출원의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자들에서 비-천연 비율로 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 원자 동위원소는 중수소 (D), 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I), 탄소-14 (14C) 등일 수 있다. 본 출원의 화합물에 있어서 모든 상기 동위원소로 형성된 형질전환은, 이들이 방사성이거나 또는 방사성이 아니건 간에, 본 출원에 의해 모두 고려된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 생물체에 상당한 자극을 주지 않고, 상기 활성 화합물의 생물활성 및 특성을 손상시키지 않는 이러한 담체를 나타낸다. 상기 "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분과 투여되고 상기 활성 성분의 투여에 유익함을 주는 불활성 물질을 나타내고, 국가 식품의약청 (the State Food and Drug Administration)에 의해 승인된 인간 또는 동물 (예컨대, 가축)에서 사용하는데 허용가능한 하기 물질들 중 어느 것을 포함하고, 이에 한정되지 않는다: 활택제 (glidants), 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제. 상기 담체의 비제한되는 예로는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 상기 담체에 관련된 다른 정보는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참조할 수 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 포함된다.
용어 "부형제"는 일반적으로 유효한 약학적 조성물을 제제화하는데 사용되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 나타낸다.
약학적으로 또는 약리적으로 활성인 작용제에 대해, 용어 "유효한 양 (effective amount)" 또는 "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 비독성이지만, 그러나 원하는 효과를 달성하기에 충분한 약제 또는 작용제의 양을 나타낸다. 본원에서 경구 제제에 관하여, 상기 조성물에서 활성 물질에 대한 "유효한 양"은 상기 조성물에서 다른 활성 물질과 조합하여 원하는 효과를 달성하는데 필요로 하는 양을 나타낸다. 상기 유효한 양의 결정은 개인마다 다르고, 수용자의 연령 및 일반적인 상태 뿐만 아니라 특정 활성 물질에 의존한다. 특정 사례에서 유효한 양은 통상적인 시험을 통해 당분야에 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적 장애, 질환 또는 상태를 효과적으로 치료하는데 유용한 화학 물질 (chemical entity)을 나타낸다.
용어 "환자" 또는 "피험체"는 인간 및 동물, 예를 들면, 포유동물 (예를 들어 영장류, 소, 말, 돼지, 개, 고양이, 마우스 (mice), 래트 (rats), 토끼, 염소, 양, 및 조류)을 포함한다.
특정
구체예
일 양상에서, 본 출원은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기에서:
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로, C1-4 알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시C1 -3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 출원의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기에서:
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로, 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-4 알콕시이고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시C1 -3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 출원의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 상기에서:
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 메톡시이고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 메톡시메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 본 출원의 화학식 (I)의 화합물은 하기의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
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본 출원의 일부 구체예에서, 본 출원의 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물들의 하기 히드로클로리드 염을 포함한다:
다른 양상에서, 본 출원은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 출원의 약학적 조성물은 하나 이상의 부가의 치료제를 더 포함할 수 있다.
또다른 양상에서, 본 출원은 본 출원의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 EGFR-매개된 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, EGFR-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 출원은 EGFR-매개된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 출원의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 EGFR-매개된 질환은 EGFR-L858R 활성화 돌연변이에 의해 매개된 질환들로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 EGFR-매개된 질환은 EGFR-T790M 활성화 돌연변이에 의해 매개된 질환들로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 EGFR-매개된 질환은 EGFR-L858R+EGFR-T790M 이중-활성화 돌연변이에 의해 매개된 질환들로부터 선택된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 EGFR-매개된 질환은 암 (cancer)이고; 상기 암은 난소암, 자궁경부암, 대장암 (colorectal cancer), 유방암, 췌장암, 신경아교종 (glioma), 아교모세포종 (glioblastoma), 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 위암, 폐암, 간세포 암 (hepatocellular cancer), 위암, 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 갑상샘암, 담관암종 (cholangiocarcinoma), 자궁내막암 (endometrial cancer), 신장암, 역형성 큰 세포 림프종 (anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병, 다발 골수종, 흑색종, 및 중피종 (mesothelioma)으로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 폐암은 비-소 세포 폐암, 소 세포 폐암, 폐 샘암종 및 편평세포 폐암으로부터 선택될 수 있다.
본 출원의 약학적 조성물은 본 출원의 화합물 또는 그의 염을 적절한 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 제조될 수 있고, 예를 들면, 고형, 반-고형, 액체 또는 기체 제형, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분체, 과립, 페이스트 (pastes), 에멀젼 (emulsions), 현탁제 (suspensions), 용제 (solutions), 좌약 (suppositories), 주사제 (injections), 흡입제 (inhalants), 겔 (gels), 미크로스피어 (microspheres), 에어로졸 (aerosols) 등으로 제형화될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 통상적인 투여 경로는 경구, 직장, 점막관통 (transmucosal), 또는 소화관내 (enteral) 투여, 또는 국소 (topical), 경피 (transdermal), 흡입된 (inhaled), 비경구 (parenteral), 설하 (sublingual), 질내 (intravaginal), 비강내 (intranasal), 안구내 (intraocular), 복강내 (intraperitoneal), 근육내, 피하 (subcutaneous), 또는 정맥내 (intravenous) 투여를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 약학적 조성물이 당분야에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들어 종래 혼합 방법, 용해 방법, 과립화 방법, 당-코팅된-환제 (sugar-coated-pill) 방법, 분쇄 방법, 유화 방법 및 동결-건조 방법 등을 통해 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해, 상기 활성 화합물이 당분야에 알려져 있는 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어, 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 상기 담체와, 본 출원의 화합물이 환자에게 경구 투여를 위해, 정제, 환제, 로젠지 (lozenges), 당의정 (sugar-coated tablets), 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 또는 현탁제 등으로 제형화될 수 있다.
상기 고형 경구 조성물이 종래의 혼합, 충전, 또는 압축 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기는 하기 방법을 통해 수득될 수 있다: 상기 활성 화합물이 고형 부형제와 혼합되고; 선택적으로 결과의 혼합물이 분쇄되고, 다른 적절한 부형제가 필요하다면 첨가되고; 그 후 상기 혼합물이 과립으로 처리되어, 정제 또는 당의정의 코어 (core)가 수득된다. 적절한 부형제는 접착제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미료 및/또는 풍미제 등, 가령 미세결정 셀룰로스, 글루코스 용액, 아카시아 점액 (acacia mucilage), 젤라틴 용액, 수크로스 및/또는 전분 페이스트; 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및/또는 스테아르산; 락토스, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨 및/또는 디칼슘 포스페이트; 실리카; 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 프리-젤라틴화 (pre-gelatinized) 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸 셀룰로스, 아가 (agar), 카르복시메틸 셀룰로스, 및/또는 가교된 (crosslinked) 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 선택적으로 상기 당의정의 코어가 일반 약학적 실시에서 잘-알려져 있는 방법을 통해 코팅될 수 있고, 장용 코팅이 특별하게 사용된다.
상기 약학적 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 적합한 단위 투여 형태 (unit dose form)의 멸균 용제, 현탁제 또는 동결-건조된 제품이 또한 적합하다.
일부 구체예에서, 본원에 개시되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 임의의 적절한 경로 및 방법, 예를 들면, 경구 또는 비경구 (예컨대, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 상기 화학식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 1일당 약 0.0001 내지 20 mg/Kg 체중, 예를 들어 1일당 0.001 내지 10 mg/Kg 체중이다.
일부 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 투여량 (dosage) 빈도는 개별 환자의 필요에 따라 결정되고, 예를 들면, 1일 1회 또는 2회, 또는 1일 수회일 수 있다. 투여는 간헐적일 수 있고, 예를 들면, 환자가 화학식 (I)의 화합물의 1일 용량을 투여받는 기간 몇 일, 그 후 환자가 상기 화학식 (I)의 화합물의 1일 용량을 투여받지 않는 기간 몇 일을 포함한다.
본 출원의 화합물들이, 하기에 열거된 특정 구체예, 다른 화학적 합성 방법과 상기 특정 구체예를 조합하여 형성된 구체예, 및 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 동등한 대안을 포함하는, 당분야에 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 구체예는 본 출원의 실시예를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 특정 구체예의 화학 반응은 적절한 용매에서 수행되고, 상기 용매는 본 출원의 화학적 변화, 및 그의 필요로 하는 시약 및 물질에 적합해야 한다. 본 출원의 화합물들을 수득하기 위해서, 당분야의 통상의 지식을 가진 자는 때로 본 구체예에 기반하여 합성 단계 또는 반응 과정을 변형 또는 선택할 필요가 있다.
특정 구체예에서, 본 출원의 화학식 (I)의 화합물의 일부가 하기 반응식 1에 따른 표준 방법으로 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 제조될 수 있다:
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화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물로부터 개시하여, 상기 화학식 (II)의 화합물 중 벤젠 고리 상의 아미노기와 상기 화학식 (III)의 화합물 중 피리미딘 상의 염소 원자 사이의 치환 반응이 먼저 일어나고, 그 후 화학식 (IV)의 화합물은 카르보닐기를 구성하고, 고리 구조를 형성하여 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이는 그 후 R6에 부착되어서 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다. 상기 화학식 (VI)의 화합물 중 피리미딘 고리 상의 염소 원자는 화학식 (VII)의 화합물 중 벤젠 고리 상의 아미노기와 반응하여 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이는 그 후 곁사슬 R4에 부착되어 화학식 (IX)의 화합물이 수득되었다. 상기 화학식 (IX)의 화합물 중 니트로기는 아미노기로 환원되었고, 이는 그 후 화학식 (XI)의 화합물과 아미드 결합을 형성하여 화학식 (I-a)의 화합물이 최종 산물로서 제공되었다.
본 출원의 화학식 (I)의 화합물의 일부는 또한 하기 반응식 2에 따른 표준 방법으로 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 제조될 수 있다:
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화학식 (XII)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물로부터 개시하여, 상기 화학식 (XII)의 화합물 중 벤젠 고리 상의 아미노기와 상기 화학식 (III)의 화합물 중 피리미딘 상의 염소 원자 사이의 치환 반응이 먼저 일어나고, 그 후 메틸이 화학식 (XIII)의 화합물로부터 제거되어서 화학식 (XIV)의 화합물이 수득되었고, 이는 그 후 카르보닐기를 구성하고, 고리 구조를 형성하여 화학식 (XV)의 화합물이 수득된다. 상기 화학식 (XV)의 화합물 중 피리미딘 고리 상의 염소 원자와 상기 화학식 (VII)의 화합물 중 벤젠 고리 상의 아미노기 사이의 치환 반응이 일어나서 화학식 (XVI)의 화합물이 수득되었고, 이는 그 후 곁사슬 R4에 부착되어 화학식 (XVII)의 화합물이 수득되었다. 상기 화학식 (XVII)의 화합물 중 니트로기가 아미노기로 환원되어서, 이는 그 후 화학식 (XI)의 화합물과 아미드 결합을 형성하여 화학식 (I-b)의 화합물이 최종 산물로서 제공되었다.
본 출원의 일부 구체예에서, 당 분야의 통상의 지식을 가진 자는 반응식 1 또는 반응식 2의 단계들에 따라 본 출원의 화합물들을 이를 엄격하게 따르지 않고 제조할 수 있다. 상기 최종 산물의 구조를 고려하면, 반응식 1 또는 반응식 2에서 단계들의 순서가 가변될 수 있고, 단계들이 추가되거나 또는 생략될 수 있고, 이는 또한 본 출원의 범위 내에 있다.
명료함을 위해서, 실시예가 본 출원을 더 서술하기 위해 사용되었지만, 본 출원의 범위에 대한 정의 또는 제한으로 간주되어서는 안된다.
본 출원에서 사용된 용매는 상업적으로 이용가능하고, 추가의 정제 없이 사용될 수 있다. 수분 및/또는 산소 민감성 실험을 포함하는 모든 작업은 사전-건조된 유리용기에서 질소 분위기 하에 수행되었다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 물질이 상업적으로 이용가능한 공급원으로부터 입수되었고, 추가의 정제 없이 사용되었다. 본 출원에서 사용된 컬럼 크로마토그래피는 Qingdao Haiyang Chemical CO., LTD.에 의해 생산된 실리카 겔 (200-300 메쉬)에서 수행되었다. 박층 크로마토그래피가 E. Merck (실리카 겔 60PF254, 0.25 mm)로부터 구입된 사전코팅된 크로마토그래피 플레이트를 사용하여 수행되었다. 핵 자기 공명 분광학 분석을 위해 사용된 기기는 Varian VNMRS-400 공명 분광기이었다. 화학적 전이 (Chemical shift)는 내부 표준, 테트라메틸실란 (TMS = δ 0.00)에 대해 참조되었다. H-NMR 스펙트럼의 데이터가 하기 포맷으로 기록되었다: 양성자의 수, 피크 패턴 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 결합 상수 (Hz로 표시).
하기 약어가 본 출원에서 사용되었다: DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; NMP는 N-메틸피롤리돈을 의미하고; DCM은 디클로로메탄을 의미하고; PE는 석유 에테르를 의미하고; EA는 에틸 아세테이트를 의미하고; MeOH는 메탄올을 의미하고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미하고; TsOH는 p-톨루엔술폰산을 의미하고; BINAP는 (±)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미한다.
상기 화합물들이 수동으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 지칭되었다. 상업적으로 이용가능한 화합물들의 경우, 공급자의 카달로그에 제공된 그 명칭이 사용되었다.
실시예
하기 특정 실시예의 목적은 당업자가 본 출원을 보다 명확하게 이해하고 구현할 수 있도록 하기 위한 것이다. 이는 본 출원의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 본 출원의 전형적인 예시 및 통상적인 대표예일 뿐이다.
실시예 1: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(3- 메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: N 1-(2-클로로피리미딘-4-일)벤젠-1,2-디아민
O-페닐렌디아민 (3.24 g, 30 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (4.47 g, 30 mmol)이 무수 에탄올 (60 mL)에 분산되었고, 디이소프로필에틸아민 (7.74 g, 60 mmol)이 상기에 첨가되었고, 결과의 혼합물이 3시간 동안 가열 환류되었다. 상기 결과의 혼합물이 진공하에 농축되어서 용매가 제거되었고, 상기 잔류물이 디클로로메탄 (100 mL)에 용해되었고, 물 및 그 후 포화된 브라인 (saturated brine)으로 세척되었고, 진공하에 농축되어서 상기 용매를 제거하였다. 상기 결과의 잔류물이 컬럼 크로마토그래피 (EA: PE = 1: 2)에 의해 분리되어서 상기 표제의 화합물 (5.32 g, 80%)이 제공되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.08 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.20-7.12 (2H, m), 6.85-6.78 (2H, m), 6.74 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 3.82 (2H, br).
단계 2: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N 1-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐-1,2-디아민 (2.21 g, 10 mmol)이 DMF (15 mL)에 용해되었고, 카르보닐디이미다졸 (2.43 g, 15 mmol)이 상기에 첨가되었고, 상기 결과의 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 결과의 혼합물을 물 (50 mL)로 붓고, 교반이 10분 동안 지속되었다. 그 후 상기 결과의 혼합물이 흡입-여과되었고, 상기 필터 케이크 (filter cake)가 물 (30 mL * 3)로 세척되었고, 건조되어서 상기 표제의 화합물 (2.23 g, 90%)이 제공되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.64 (1H, br), 8.78 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.10 (3H, m).
단계 3: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (600 mg, 2.43 mmol)이 무수 DMF (10 mL)에 분산되었고, 얼음-물 배스 (bath)에서 냉각되었다. 소듐 히드리드 (116 mg, 60%, 2.90 mmol)가 상기에 첨가되었고, 상기 결과의 혼합물이 1시간 동안 교반되었다. 그 후 아이오도메탄 (345 mg, 2.43 mmol)이 적상으로 첨가되었고, 교반이 1시간 동안 지속되었다. 상기 반응 용액을 물 (50 mL)에 붓고, 상기 결과의 혼합물이 30분 동안 교반되었고, 그 후 흡입-여과되었고, 상기 필터 케이크가 물 (30 mL * 3)로 세척되었고, 건조되어 상기 표제의 화합물 (459 mg, 72%)이 제공되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.28 (2H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 3.39 (3H, s).
단계 4: l-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트
1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (459 mg, 1.76 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (360 mg, 1.93 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (551 mg, 2.89 mmol)가 2-펜탄올 (10 mL)에 분산되었고, 상기 반응 혼합물이 밤새 105℃에서 교반되었다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물이 흡입-여과되었고, 상기 필터 케이크가 3번 소량의 2-펜탄올로 세척되었고, 건조되어서 상기 표제의 화합물 (440 mg, 43%)이 제공되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 10.95 (1H, br), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.91-6.85 (2H, m), 3.92(3H, s), 3.46(3H, s), 2.38(3H, s).
단계 5: 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
l-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트 (440 mg, 0.76 mmol)가 NMP (5 mL)에 용해되었다. 디이소프로필에틸아민 (206 mg, 1.59 mmol) 및 N 1,N 1,N 2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (116 mg, 1.14 mmol)이 상기에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물이 밤새 85℃에서 교반되었다. 상기 반응 용액이 냉각되었고, 그 후 물 (50 mL)에 부었다. 그 후 상기 혼합물이 흡입-여과되었고, 상기 필터 케이크가 소량의 메탄올로 린스 (rinse)되었고, 건조되어서 상기 표제의 화합물 (326 mg, 88%)이 제공되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.92 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.29-7.19 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.69 (1H, s), 3.98(3H, s), 3.47(3H, s), 3.27 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.89 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.26 (6H, s).
단계 6: 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (326 mg, 0.66 mmol)이 메탄올 (10 mL)에 용해되었고, Pd/C (10%, 30 mg)가 상기에 첨가되었다. 상기 공기 분위기 (air atmosphere)가 수소로 3번 교체된 후에, 상기 시스템이 밤새 수소 분위기하에 교반되었고, 그 후 흡입-여과되었다. 상기 산물이 산화되기 쉽고, 그러므로 상기 결과의 여과물이 빠르게 진공하에 농축되었고, 그 후 다음 반응 단계로 직접 공급되었다.
단계 7: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
이전 단계로부터 수득된 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온이 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해되었고, 디이소프로필에틸아민 (129 mg, 1.00 mmol)이 상기에 첨가되었고, 얼음-물 배스에서 냉각되었다. 무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 아크릴로일 클로리드 (60 mg, 0.66 mmol)의 용액이 적상으로 상기 시스템에 15분에 걸쳐서 천천히 첨가되었다. 추가의 15분 동안 교반된 후에, 상기 반응 용액을 석유 에테르 (50 mL)에 붓고, 10분 동안 교반되었다. 상기 결과의 혼합물이 흡입-여과되었고, 상기 필터 케이크가 석유 에테르로 린스되었다. 상기 결과의 조질 (crude) 산물이 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20: 1)로 분리되어서 상기 표제의 화합물 (164 mg, 두 단계를 걸쳐서 45% 수득율)이 제공되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.15 (1H, br), 9.72 (1H, br), 8.70 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.16-8.12 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.22-7.12 (2H, m), 6.99-6.92 (3H, m), 6.19 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 17.2 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 2.0Hz, 10.4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.28 (4H, br), 2.72 (6H, s), 2.60 (3H, s).
실시예 2: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: l-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일) -1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트
상기 표제의 화합물이 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 상기 실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.47 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.16-8.14 (1H, m), 7.82 (1H, d, J =5.6 Hz), 7.47-7.40 (3H, m), 7.15-7.09 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95-6.91 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.27 (3H, s).
단계 2: 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일) -1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 l-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트로부터 상기 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.39 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.12-8.03 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 7.02-7.00 (1H, m), 6.88-6.84 (1H, m), 6.81 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.85 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.15 (6H, s).
단계 3: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 상기 실시예 1의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (MeOD): δ 8.46 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.12-7.06 (2H, m), 7.03-7.99 (1H, m), 6.97 (1H, s), 6.51-6.38 (2H, m), 5.83-5.80 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.45 (2H, br), 3.21 (2H, br), 2.81 (6H, s), 2.71 (3H, s).
실시예 3: N-(5-(5-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: N 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤젠-1,2-디아민
상기 표제의 화합물이 2,4,5-트리클로로피리미딘 및 o-페닐렌디아민으로부터 실시예 1의 단계 1에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.2Hz), 7.15-7.11 (2H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 3.67 (2H, br).
단계 2: 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 (100 mg, 0.39 mmol)이 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해되었고, 디이소프로필에틸아민 (151 mg, 1.17 mmol)이 상기에 첨가되었고, 얼음-물 배스에서 냉각되었다. 그 후 트리포스겐 (71 mg, 0.24 mmol)이 배치에 첨가되었다. 상기 결과의 혼합물이 실온으로 자연스럽게 가온시켰고, 교반이 1시간 동안 지속되었다. 포화된 소듐 비카르보네이트 용액 (10 mL)이 첨가되었고, 교반이 10분 동안 지속되었다. 상기 혼합물이 에틸 아세테이트 (20 mL*2)로 추출되었고, 상기 유기 상들이 조합되었고, 포화된 브라인으로 세척되었고, 진공하에 농축되어서 상기 용매를 제거하여 상기 표제의 화합물 (105 mg, 95%)이 제공되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.44 (1H, br), 9.16 (1H, s), 7.20-7.04 (4H, m).
단계 3: 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 3에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.80 (1H, s), 7.27-7.23 (2H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 3.48 (3H, s ).
단계 4: l-(5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.17 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (63 mg, 0.34 mmol), BINAP (11 mg, 0.017 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (110 mg, 0.34 mmol)가 무수 톨루엔 (5 mL)에 분산되었다. 질소 기체가 20분 동안 버블링되었고 (bubbled), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.008 mmol)가 첨가되었다. 상기 시스템이 1시간 동안 마이크로웨이브 (microwave) 반응기 (100 W, 100℃)에서 반응되었고, 진공하에 농축되어서 상기 용매가 제거되었다. 상기 결과의 잔류물이 컬럼 크로마토그래피 (DCM 대 DCM : EA = 20: 1)로 분리되어서 상기 표제의 화합물 (54 mg, 72%)이 제공되었다.
1H NMR (CDCl3): 9.31 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 13.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21-7.16 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.97 (3H, s), 3.43 (3H, s).
단계 5: 1-(5-클로로-2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 l-(5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.88 (1H, s), 8.59 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.25-7.19 (2H, m), 7.16-7.14 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.49 (3H, s) 3.25 (2H, t, J = 7.2 Hz ), 2.56 (3H, s ), 2.54 (2H, t, J = 7.2 Hz ), 2.25 (6H, s ).
단계 6: 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2- 메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-(5-클로로-2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (320 mg, 0.61 mmol), 철 분체 (139 mg, 2.48 mmol) 및 암모늄 클로리드 (50 mg, 0.93 mmol)가 에탄올/물 (8 mL/4 mL)의 혼합된 용액에 분산되었다. 상기 시스템이 격렬하게 80℃에서 3시간 동안 교반되었고, 냉각되었고, 그 후 여과되었고, 상기 유기 용매가 진공하에 제거되었다. 상기 수득물에 물 (20 mL)이 첨가되었고, 상기 결과의 혼합물이 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출되었다. 상기 결과의 유기 상이 포화된 브라인으로 세척되었고, 진공하에 농축되어서 상기 용매가 제거되어서 상기 표제의 화합물이 제공되었고, 이는 다음 반응 단계에서 직접 사용되었다.
단계 7: N-(5-(5-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 1-(5-클로로-2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.15 (1H, br), 9.68 (1H, br), 9.05 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.23-7.20 (1H, m), 7.15-7.09 (2H, m), 7.05-6.99 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 10.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.28 (2H, br), 2.65 (6H, s), 2.55(5H, s).
실시예 4: N-(5-(5-클로로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: 1-(5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 실시예 3의 단계 4에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): 9.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.68 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.22-7.10 (3H, m), 6.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.02 (3H, s).
단계 2: 1-(5-클로로-2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1H NMR (CDCl3): δ 8.94 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.38 (1H, br), 7.84 (1H, s), 7.23-7.13 (4H, m), 4.05 (3H, s), 3.56 (2H, br), 3.08 (2H, br), 2.89 (3H, s) 2.69 (6H, s).
상기 표제의 화합물이 1-(5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
단계 3: N-(5-(5-클로로-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 1-(5-클로로-2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 3의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 12.20 (1H, br), 9.35 (1H, br), 9.17 (1H, br), 8.64 (1H, s), 8.41 (1H, br), 7.69 (1H, s), 7.21-7.16 (1H, m), 7.13-7.07 (3H, m), 6.67 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 16.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.24 (2H, br), 3.08 (2H, br), 2.72 (9H, br).
실시예 5: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)피리미딘-2-일아미노)페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: 2-클로로-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민
상기 표제의 화합물이 o-메톡시아닐린 및 2,4-디클로로피리미딘으로부터 실시예 1의 단계 1에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.14 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.83 (1H, br), 7.27 (1H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 6.96-6.94(1H, m), 6.63-6.62 (1H, d, J = 6.0 Hz ), 3.89 (3H, s).
단계 2: 2-(2-클로로피리미딘-4-일아미노)페놀
2-클로로-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.42 mmol)이 무수 디클로로메탄 (3 mL)에 용해되었고, 얼음-물 배스에서 냉각되었다. 디클로로메탄 중 보론 트리브로미드의 용액 (2.5 mL, 2.12 mmol)이 적상으로 천천히 첨가되었고, 상기 결과의 혼합물이 실온으로 자연스럽게 가온시켰고, 교반이 2시간 동안 지속되었다. 상기 반응이 포화된 암모늄 클로리드 용액의 첨가로 퀀칭되었고, 그 후 상기 혼합물이 디클로로메탄 (20 mL*3)으로 추출되었다. 상기 유기 상들이 조합되었고, 포화된 브라인으로 세척되었고, 상기 용매가 진공하에 제거되어서 상기 표제의 화합물 (84 mg, 89%)이 제공되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.85 (1H, s ), 9.31 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.57 (1H, br), 7.05-7.01 (1H, m), 6.93(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84-6.80 (1H, m), 6.66 (1H, br).
단계 3: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 2-(2-클로로피리미딘-4-일아미노)페놀로부터 실시예 3의 단계 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.25-8.19 (2H, m), 7.49(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39-7.30 (2H, m ).
단계 4: 3-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트
상기 표제의 화합물이 3-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.83 (1H, br), 9.23 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.24 (1H, br), 7.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.47-7.43 (4H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 7.11(2H, d, J = 8.0 Hz), 3.97 (3H, s ), 2.28 (3H, s ).
단계 5: 3-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 3-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.86 (1H, s), 9.23 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.24-8.22 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.48 (1H, s), 7.29-7.25 (2H, m), 6.72 (1H, s), 4.01 (3H, s ), 3.29 (2H, t, J = 7.2 Hz ), 2.89 (3H, s ), 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz ), 2.27 (6H, s ).
단계 6: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 3-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 12.21 (1H, br), 9.51 (1H, br), 9.22 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.23-7.16 (4H, m), 6.72 (1H, s), 6.31 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 10.4 Hz,), 3.90 (3H, s), 3.29 (2H, br), 3.13 (2H, br), 2.76 (9H, br).
실시예 6: N-(2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드
단계 1: 1-(2-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 2-(메틸아미노)에탄올로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.97 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.26 (1H, J = 7.2Hz), 7.83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.27-7.23 (1H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 7.04 (1H, J = 7.2Hz), 6.70 (1H, s), 4.00 (3H, s ), 3.79-3.76 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz ), 2.84 (3H, s ).
단계 2: N-(2-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 9.30 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.46 (1H, s), 7.18-7.14 (1H, m), 7.08-7.03 (1H, m), 7.01-6.95 (1H, m), 6.77 (1H, s), 6.34-6.32 (2H, m), 5.65-5.63 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.77-3.74 (2H, m), 3.45 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.75 (3H, s).
실시예 7: (E)-N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-메톡시부-2-텐아미드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 (E)-4-메톡시부-2-테노일 클로리드로부터 실시예 1의 단계 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 12.32 (1H, br), 9.24 (1H, br), 9.17 (1H, br), 8.52 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.49 (1H, br), 7.19-7.10 (2H, m), 6.99-6.96 (2H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 6.72 (1H, s), 4.14 (2H, d, J = 3.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.38-3.35 (2H, m), 3.12-3.08 (2H, m), 2.80 (6H, s), 2.74 (3H, s).
실시예 8: N-(4-메톡시-5-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일) 피리미딘-2-일아미노)-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드
단계 1: 1-(2-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트 및 모르폴린으로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 9.10 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.27-7.24 (1H, m), 7.19-7.17 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.65 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.91-3.89 (4H, m), 3.49 (3H, s), 3.10-3.08 (4H, m).
단계 2: N-(4-메톡시-5-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일) 피리미딘-2-일아미노)-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(2-메톡시-4-모르폴리노-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 9.37 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.48 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.46 (1H, s), 7.20-7.16 (1H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 7.01-6.99 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.36-6.22 (2H, m), 5.75-5.72 (1H, m), 3.91-3.88 (7H, m), 3.46 (3H, s), 2.90 (4H, t, J = 4.8 Hz).
실시예 9: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: N 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸벤젠-1,2-디아민
상기 표제의 화합물이 4-메틸벤젠-1,2-디아민 및 2,4-디클로로피리미딘으로부터 실시예 1의 단계 1에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.21 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.79 (2H, br), 2.31 (3H, s).
단계 2: l-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 N 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-메틸벤젠-1,2-디아민 및 카르보닐디이미다졸로부터 실시예 1의 단계 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.62 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, s), 2.42 (3H, s).
단계 3: 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트
상기 표제의 화합물이 l-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.39 (1H, s), 9.04 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.04-8.02 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.49-7.41 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.76-6.74 (1H, m), 3.97 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.29 (3H, s).
단계 4: 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트 및 디이소프로필에틸아민으로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.92 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.30 (1H, br), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.45 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.70 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.88 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 2.31 (6H, s).
단계 5: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (MeOD): δ 8.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.87-6.84 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.70 (1H, d, J =8.0 Hz), 6.40-6.26 (2H, m), 5.73-5.70 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.26 (2H, br), 2.93 (2H, br), 2.61 (3H, s), 2.59 (6H, s), 2.22 (3H, s).
실시예 10: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: N 1-(2-디클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로벤젠-1,2-디아민
상기 표제의 화합물이 2,4-디클로로피리미딘 및 4-플루오로벤젠-1,2-디아민으로부터 실시예 1의 단계 1에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.06-7.03 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.52-6.44 (2H, m), 6.14 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (2H, br).
단계 2: l-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 N 1-(2-디클로로피리미딘-4-일)-4-플루오로벤젠-1,2-디아민 및 카르보닐디이미다졸로부터 실시예 1의 단계 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.81 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.24-8.21 (1H, m), 7.03-6.96 (2H, m).
단계 3: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 l-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 3에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.77 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.23-8.19 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04-7.00 (1H, m), 3.36 (3H, s).
단계 4: 5-플루오로-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트
상기 표제의 화합물이 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었고, 다음 반응 단계에서 직접 사용되었다.
단계 5: 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 5-플루오로-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.86 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.24-8.21 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 (1H, s), 6.86-6.81 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.0 Hz), 6.69 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.44 (3 H, s), 3.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.89 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (6H, s).
단계 6: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.26 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.17 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.06-6.99 (1H, m), 6.97 (1H, s), 6.79-6.75 (1H, m), 6.21 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz), 5.71-5.68 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.63-3.57 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.16-3.09 (2H, m), 2.75 (6H, s), 2.63 (3H, s).
실시예 11: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: 5-플루오로-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트
상기 표제의 화합물이 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.68 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.23 (1H, br), 7.83 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.94-6.91 (1H, m), 6.80-6.75 (1H, m ), 3.98 (3H, s), 2.29 (3H, s).
단계 2: 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 5-플루오로-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.83 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.23-8.17 (1H, m), 7.77-7.68 (2H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 6.77-6.72 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.19-3.15 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.66 (6H, s).
단계 3: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-5-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 5.6 Hz), 8.17-8.12 (1H, m), 7.73-7.69 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88-6.83 (1H, m), 6.77-6.71 (1H, m), 6.44-6.42 (1H,m), 5.84-5.81 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.49-3.46 (2H, m), 3.23 (2H, m), 2.84 (6H, s), 2.71 (3H, s).
실시예 12: N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-(4- (3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: tert-부틸 2-((5-메톡시-4-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에틸(메틸)카르바메이트
상기 표제의 화합물이 1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 p-톨루엔술포네이트 및 tert-부틸 2-(메틸아미노)에틸카르바메이트로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.94 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.48 (1H, s), 7.24-7.22 (1H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.76 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.47-3.37 (5H, m), 3.31-3.23 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.83 (3H, s), 1.44 (9H, s).
단계 2: tert-부틸 2-((2-아크릴아미도-5-메톡시-4-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)(메틸)아미노)에틸(메틸)카르바메이트
상기 표제의 화합물이 tert-부틸 2-((5-메톡시-4-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-니트로페닐)(메틸)아미노)에틸(메틸) 카르바메이트로부터 실시예 1의 단계 6 및 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 9.37 (1H, br), 8.67 (1H, br), 8.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.43 (1H, s), 7.19-7.15 (1H, m), 7.08-7.04 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 (1H, s), 6.35 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.69-5.72 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.40-3.37 (2H, m), 3.00-2.85 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.70 (3H, s), 1.47 (9H, s).
단계 3: N-(4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)-5-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드 히드로클로리드
아세틸 클로리드 (0.3 mL, 1.7 mmol)가 무수 메탄올 (3 mL)에 천천히 적상으로 첨가되었고, 외부 얼음-물 배스에서 냉각되었고, 교반이 1시간 동안 지속되었다. tert-부틸 2-((2-아크릴아미도-5-메톡시-4-(4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]이미다졸-1-일) 피리미딘-2-일아미노)페닐)(메틸)아미노)에틸(메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.166 mmol)가 무수 메탄올 (2 mL)에 분산되었고, 그 후 상기 메탄올 중 수소 클로리드의 용액에 첨가되었다. 상기 시스템이 실온으로 자연스럽게 가온되도록 하였고, 밤새 교반되었고, 그 후 진공하에 농축되어서 상기 용매가 제거되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20: 1)가 수행되어서 상기 표제의 화합물 (78 mg, 93%)이 제공되었다.
1H NMR (CD3OD): δ 8.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.19 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.21-7.16 (2H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 6.95 (1H, s), 6.50-6.36 (2H, m), 5.80 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.35 (4H, br), 2.73 (3H, s), 2.72 (3H, s).
실시예 13: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-(4-(3- 메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드
실시예 1의 단계 6에서 수득된 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (82 g)이 THF (800 mL) 및 물 (80 mL)로 첨가되었고, 상기 혼합물이 교반되어 용해되었다. 3-클로로프로피오닐 클로리드 (24.8g)가 상기에 적상으로 첨가되었다. TLC가 상기 출발 물질의 사라짐을 보여준 후에, 트리에틸아민 (358.2 g)이 첨가되었고, 상기 반응 시스템이 65℃로 가열되었다. 상기 반응이 완료된 후에, 상기 반응 용액이 농축 건조되었고, 상기 잔류물이 1L의 디클로로메탄에 용해되었고, 그 후 물 (500 mL)로 2번 분리되었다. 상기 유기 상들이 수집 및 농축되어서 88 g의 조질 산물이 제공되었다. 상기 결과의 조질 산물이 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20: 1)에 의해 분리되어서 62.5 g의 상기 표제의 화합물이 제공되었다.
ESI-MS [M+H]+: 517.2677.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.05 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.5 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13 (2H, m), 6.9 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.7 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.05 (1H, s), 6.4 (1H, dd, J = 10.15Hz, 16.9 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 1.6Hz, 16.9 Hz),5.72 (1H, brd, J = 11.50 Hz), 3.77 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 5.65 Hz), 2.75 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.21 (6H, s).
실시예 14: N-(5-(4-(5-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: 4-클로로-N 1-(2-클로로피리미딘-4-일)벤젠-1,2-디아민
상기 표제의 화합물이 2,4-디클로로피리미딘 및 4-클로로-1,2-페닐렌디아민으로부터 실시예 1의 단계 1에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.14 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.0 Hz), 6.35 (1H, s), 5.32 (2H, br s).
단계 2: 5-클로로-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 4-클로로-N 1-(2-클로로피리미딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 실시예 1의 단계 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.79 (1H, br s), 8.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 7.12 (1H, s).
단계 3: 5-클로로-l-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 5-클로로-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 3에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.78 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.36 (3H, s).
단계 4: 5-클로로-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 5-클로로-l-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): 9.23 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 3.97 (3H, s), 3.37 (3H, s).
단계 5: 5-클로로-1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 5-클로로-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.84 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 6.69 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.43 (3H, s) 3.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.89 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.2 Hz ), 2.27 (6H, s).
단계 6: 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-클로로-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-클로로-1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (1.00 g) 및 아연 분체 (1.24 g, 18.97 mmol)가 디클로로메탄/메탄올 (15 mL/15 mL)의 혼합된 용액에 분산되었다. 20 mL의 포화된 암모늄 클로리드 용액이 실온에서 적상으로 첨가되었고, 상기 결과의 혼합물이 10분 동안 교반되었고, 그 후 여과되었다. 상기 여과물에 물 (30 mL)이 첨가되었고, 상기 결과의 혼합물이 디클로로메탄 (30 mL*3)으로 추출되었다. 상기 결과의 유기 상이 포화된 브라인으로 세척되었고, 진공하에 농축되어서 상기 용매가 제거되어서 상기 표제의 화합물이 제공되었고, 이는 다음 반응 단계에서 직접 사용되었다.
단계 7: N-(5-(4-(5-클로로-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-클로로-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.42 (1H, br s), 9.82 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13-7.06 (1H, m), 6.99-6.96 (2H, m), 6.20 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 10.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.36-3.30 (7H, m), 2.75 (6H, s), 2.63 (3H, s).
실시예 15: N-(5-(4-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
단계 1: 4-브로모-N 1-(2-클로로피리미딘-4-일)벤젠-1,2-디아민
상기 표제의 화합물이 2,4-디클로로피리미딘 및 4-브로모-1,2-페닐렌디아민으로부터 실시예 1의 단계 1에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9.13 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 6.38 (1H, s), 5.31 (2H, br s).
단계 2: 5-브로모-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 4-브로모-N 1-(2-클로로피리미딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 및 N,N'-카르보닐디이미다졸로부터 실시예 1의 단계 2에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.81 (1H, br s), 8.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.0 Hz).
단계 3: 5-브로모-l-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 5-브로모-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 3에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조 되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.81 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 3.40 (3H, s).
단계 4: 5-브로모-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 5-브로모-l-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린으로부터 실시예 1의 단계 4에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): 9.22 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 13.2 Hz), 3.97 (3H, s), 3.37 (3H, s).
단계 5: 5-브로모-1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
상기 표제의 화합물이 5-브로모-1-(2-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 5에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.85 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.42 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.69 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.44 (3H, s) 3.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.90 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz ), 2.28 (6H, s).
단계 6: 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2- 메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-브로모-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-브로모-1-(2-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시-5-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (1.00 g) 및 아연 분체 (1.24 g, 18.97 mmol)가 디클로로메탄/메탄올 (15 mL/15 mL)의 혼합된 용액에 분산되었다. 20 mL의 포화된 암모늄 클로리드 용액이 실온에서 적상으로 첨가되었고, 상기 결과의 혼합물이 10분 동안 교반되었고, 그 후 여과되었다. 상기 여과물에 물 (30 mL)이 첨가되었고, 상기 결과의 혼합물이 디클로로메탄 (30 mL*3)으로 추출되었다. 상기 결과의 유기 상이 포화된 브라인으로 세척되었고, 진공하에 농축되어서 상기 용매가 제거되어서 상기 표제의 화합물이 제공되었고, 이는 다음 반응 단계에서 직접 사용되었다.
단계 7: N-(5-(4-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시페닐) 아크릴아미드 히드로클로리드
상기 표제의 화합물이 1-(2-(5-아미노-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일)-5-브로모-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온으로부터 실시예 1의 단계 7에 개시된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.23 (1H, br s), 9.82 (1H, br s), 8.75 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00-6.96 (2H, m), 6.21 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 17.2 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 10.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.29-3.24 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.76-3.68 (2H, m), 2.65 (6H, s).
인 비트로 활성 테스트
1. 인 비트로 효소 분석의 방법
EGFR 또는 EGFR (T790M, L858R) 키나제가 곤충 세포 발현 시스템을 통해 발현 및 정제되거나, 또는 상업적으로 이용가능한 제품으로 구입되었다.
EGFR 또는 EGFR (T790M, L858R) 키나제의 활성을 테스트하기 위한 플랫폼은 Cisbio Inc.에 의해 제공되는 HTRF (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) 방법에 기반하여 확립되었고, 화합물들의 활성을 결정하는데 사용되었다. 상기 화합물들이 1 μM의 출발 농도로 100% DMSO에 의해 10-배 구배 (gradient)로 희석되었다. 4 μl의 각 농도를 취하고, 96 μl의 반응 버퍼 (50 mM HEPES (pH 7.0), 0.02% NaN3, 0.01% BSA, 0.1 mM 오르토바나데이트 (Orthovanadate), 5 mM MgCl2, 50 nM SEB, 1 mM DTT)에 첨가되었다. 2.5 μl의 상기 혼합물을 취하고, 384-웰 플레이트 (OptiPlate-384, PerkinElmer)에 첨가되었고, 그 후 2.5 μl의 상기 키나제가 첨가되었다. 원심분리에 의해 철저히 혼합시킨 후에, 5 μl의 ATP 및 TK 기질-비오틴이 첨가되어서 상기 반응을 개시하였다. 상기 384-웰 플레이트가 인큐베이터에서 23℃로 일정 기간 동안 인큐베이트되었고, 그 후 상기 반응은 5 μl의 Eu3 +-크립테이트 (Cryptate) 표지된 TK-항체 및 5 μl의 스트렙타비딘 (streptavidin)-XL665를 첨가하여 종료시켰다. 형광 값 (fluorescence values)이 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이트된 후에 Envision (PerkinElmer)에서 판독되었다. 상기 화합물의 IC50 값이 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 산출되었다.
2. 세포 증식 분석
인간 비-소세포 폐암 세포 NCI-H1975가 세포 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum) 및 1% 페니실린-플러스-스트렙토마이신이 보충된 RPIM-1640 배양 배지 (culture medium)에서 배양되었다. 상기 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 2,000 세포 (부피: 195 μl)의 밀도로 시딩 (seeding)하였고, 밤새 배양하였다. 다음 날, 상기 화합물들이 첨가되었다. 구체적으로 상기 화합물들이 10 mM의 출발 농도로 3배 구배로 희석되었다. 4 μl의 각 농도를 취하고, 96 μl의 배양 배지에 첨가되었다. 그 후, 5 μl의 상기 혼합물을 취하고, 세포 배양 배지 (최종 DMSO 농도는 0.1%, v/v임)에 첨가되었다. 72시간 동안 처리한 후에, 상기 배지가 흡인되었고, 30 μl의 CellTiter-Glo® (Promega) 시약이 첨가되었다. 형광 신호가 Envison (Perkin Elmer)에서 판독되었고, 세포 증식을 저해하는 상기 화합물들의 IC50 값이 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 산출되었다.
인간 피부 편평 암종 세포주 A431이 세포 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 10% 우태아 혈청 및 1% 페니실린-플러스-스트렙토마이신이 보충된 DMEM에서 배양되었다. 상기 화합물들의 테스트에서, 상기 바닥 기질 (bottom substrate)은 0.6%의 농도이었다. 세포가 0.3% 저-용융점 아가 (low-melting-point agar)로 재현탁되었고, 그 후 96-웰 플레이트에서 웰 당 2,000 세포 (100 μl)의 밀도로 시딩되었다. 상기 화합물들이 10 mM의 출발 농도로 3배 구배로 희석되었다. 2 μl의 각 농도를 취하고, 98 μl의 배양 배지에 첨가되었고, 그 후 5.3 μl의 혼합물이 상기 세포 배양 배지 (최종 DMSO 농도는 0.1%, v/v임)에 첨가되었다. 1주일 (7일) 동안 처리한 후에, 20 μl의 CellTiter-Blue® (Promega) 시약이 첨가되었고, 상기 플레이트가 37℃에서 4시간 동안 인큐베이트되었다. 형광 신호가 Envison (Perkin Elmer)에서 판독되었고, 세포 증식을 저해하는 상기 화합물의 IC50 값이 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 산출되었다.
| 화합물 | 효소적 활성 (IC50 nM) | 세포 생존력 (IC50 nM) | |||
| EGFR(WT) | EGFR-L858R/T790M(DM) | WT/DM | A431 | NCI-H1975 | |
| AZD9291 | 19.45 | 2.04 | 9.5 | 53.54 | 9.08 |
| 실시예 1 | 9.07 | 0.72 | 12.6 | 22.49 | 2.76 |
| 실시예 2 | 2.59 | 0.43 | 6.0 | NT | 0.96 |
| 실시예 3 | 196.5 | 4.61 | 42.6 | NT | NT |
| 실시예 4 | 20.61 | 1.15 | 17.9 | NT | 2.87 |
| 실시예 5 | 44.86 | 2.27 | 19.8 | NT | 16.99 |
| 실시예 7 | 163.6 | 4.12 | 39.7 | NT | NT |
| 실시예 9 | 3.93 | 0.64 | 6.1 | NT | NT |
| 실시예 10 | 10.66 | 0.58 | 18.4 | NT | 1.46 |
| 실시예 11 | 2.79 | 0.67 | 4.2 | NT | 3.70 |
| 실시예 12 | 5.26 | 0.50 | 10.5 | NT | 3.17 |
| 실시예 14 | NT | NT | NT | 537.7 | 4.56 |
| 실시예 15 | NT | NT | NT | 833.8 | 6.83 |
NT: 테스트되지 않음; AZD9291은 WO2013014448의 실시예 28의 개시내용에 따라 제조됨.
상기 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 효소적 활성의 측면에서, 본 출원의 화합물은 EGFR, 특히 EGFR-L858R/T790M 이중 돌연변이체에 있어서 우수한 저해 효과를 보였다. 상기 WT/DM 데이터는 본 출원의 화합물들이 원하는 선택성을 가졌음을 보여주었다. 세포 생존력의 실험 결과와 관련하여, 본 출원의 화합물들은 인간 비-소세포 폐암 NCI-H1975 및 인간 피부 편평 암종 세포주 A431에서 우수한 저해 효과를 보였다.
약동학적 분석
건강한 성체 수컷 래트에게 부형제로서 20% 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린과 10 mg/kg의 용량의 시험 화합물들을 단일-용량 (single-dose) 위내 (intragastric) 투여하였다. 상기 실험 전에, 상기 동물들을 밤새 금식시켰고, 상기 금식 시간은 투여 10시간 전부터 투여 후 4시간까지 지속되었다. 상기 위내 투여하고 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에서, 혈액 시료채취가 수행되었다. 대략 0.3 mL의 전혈 (whole blood)이 후-안와 정맥동 (retro-orbital venous sinus)으로부터 수집되었고, 항응고제로 헤파린이 함유된 튜브에 넣었다. 상기 시료가 4℃ 및 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리되었다. 상기 혈장을 원심분리 튜브로 옮기고, -80℃에서 분석될 때까지 보관되었다. 상기 혈장 시료 중 시험 화합물의 농도가 검증되지 않은 (non-validated) 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석 (liquid chromatography-tandem mass spectrometry: LC-MS/MS)으로 분석되었다. 개별 동물들의 혈장 농도-시간 데이터가 WinNonlin (Professional Edition, version 6.3; Pharsight Company) 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 비-구획 모델 (non-compartmental model)이 농도 분석에 도입되었다. 상기 시험 화합물의 약동학적 파라미터가 산출되었다.
| 파라미터 | 단위 | PO 10mg/kg | |
| 실시예 13의 화합물 | 실시예 1의 화합물 | ||
| t1/2 | hr | 2.45 | 1.12 |
| Tmax | hr | 0.67 | 0.67 |
| Cmax | ng/mL | 94.4 | 272 |
| AUC0 - INF | hr*ng/mL | 401 | 667 |
Claims (12)
- 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로, C1-4 알킬 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 화합물들:
을 포함하지 않는 것인 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1에 있어서,
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 할로, 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-4 알콕시이고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 알킬 및 C1-3 알콕시C1 -3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1에 있어서,
X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 수소, 클로로, 브로모, 플루오로 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 메톡시이고;
R4는 [2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노, (2-히드록시에틸)(메틸)아미노 및 모르폴린-4-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 및 메톡시메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염. - 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
- 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 히드로클로리드로서:
상기 히드로클로리드는 하기 화합물의 히드로클로리드 염을 포함하지 않는 것인 화합물의 히드로클로리드:
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
- 암 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 6에 있어서, 상기 암은 난소암, 자궁경부암, 대장암 (colorectal cancer), 유방암, 췌장암, 신경아교종 (glioma), 아교모세포종 (glioblastoma), 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 위암, 폐암, 간세포 암 (hepatocellular cancer), 위암, 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 갑상샘암, 담관암종 (cholangiocarcinoma), 자궁내막암 (endometrial cancer), 신장암, 역형성 큰 세포 림프종 (anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병, 다발 골수종, 흑색종, 및 중피종 (mesothelioma)으로 구성된 군으로부터 선택되고; 선택적으로, 상기 폐암은 비-소 세포 폐암, 소 세포 폐암, 폐 샘암종 및 편평세포 폐암을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 암은 난소암, 자궁경부암, 대장암 (colorectal cancer), 유방암, 췌장암, 신경아교종 (glioma), 아교모세포종 (glioblastoma), 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 위암, 폐암, 간세포 암 (hepatocellular cancer), 위암, 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 갑상샘암, 담관암종 (cholangiocarcinoma), 자궁내막암 (endometrial cancer), 신장암, 역형성 큰 세포 림프종 (anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병, 다발 골수종, 흑색종, 및 중피종 (mesothelioma)으로 구성된 군으로부터 선택되고; 선택적으로, 상기 폐암은 비-소 세포 폐암, 소 세포 폐암, 폐 샘암종 및 편평세포 폐암을 포함하는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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