CN111170998B - 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 - Google Patents
嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111170998B CN111170998B CN201910180890.1A CN201910180890A CN111170998B CN 111170998 B CN111170998 B CN 111170998B CN 201910180890 A CN201910180890 A CN 201910180890A CN 111170998 B CN111170998 B CN 111170998B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- synthesis
- compound
- room temperature
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 pyridine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 abstract description 48
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 abstract description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 30
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 abstract description 9
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 abstract description 9
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 9
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 abstract description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 abstract description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 abstract description 8
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 abstract description 8
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 631
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 309
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 286
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 286
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 194
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 150
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 149
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 115
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 110
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 97
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 90
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 76
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 55
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 52
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 44
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 31
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 21
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 21
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 17
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 7
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 3
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 3
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical class [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- MSWTVSDFEYSRMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound O=CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C MSWTVSDFEYSRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-TXHXQZCNSA-N 1,1,1-trideuterio-n-(trideuteriomethyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.[2H]C([2H])([2H])NC([2H])([2H])[2H] IQDGSYLLQPDQDV-TXHXQZCNSA-N 0.000 description 1
- FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1COCCO1 FZTLLUYFWAOGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGXZLKUDLDTKX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SUGXZLKUDLDTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CBr JVYROUWXXSWCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940083347 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 238000011001 backwashing Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000020299 breve Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFAZOGXQOWEWBM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCC1 NFAZOGXQOWEWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- KFOZNPPBKHYHQD-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=C KFOZNPPBKHYHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical compound [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-chloro-4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoacetyl]anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)C(=O)N(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(C)CC1 VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明公开了一类嘧啶或吡啶化合物,及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物,其制备方法、药物组合物以及医药用途。该类所述化合物可以对EGFR蛋白酶的变异形态产生抑制作用,因此能有效地抑制多种肿瘤细胞的生长,可用于制备抗肿瘤药物,用于很多不同的癌症的治疗、联合治疗或预防,并可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等第一代EGFR抑制剂诱发的耐药性。更特别地,该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物。
Description
本申请为分案申请,原申请的申请号为2015101526150、申请日为2015年4月1日、发明名称为“嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途”。
技术领域
本发明属于化学医药领域,特别是涉及一类嘧啶或吡啶类化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物,其制备方法、药物组合物以及医药用途。具体而言,本发明涉及一些嘧啶或吡啶化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物,其制备方法,包含所述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和/或溶剂合物(特别是这些化合物和盐的有用的多晶型)的药物组合物,和所述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物在制备用于治疗由各种不同形式(激活突变体和/或抗性突变体形式)的EGFR介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
癌症正在成为人类最为致命的“杀手”,近年来,中国每年死于癌症的总人口,接近200万人。虽然各种各样的治疗途径以及药物的发现对癌症患者带来了希望,但这些常规治疗存在诸多弊端,譬如副作用大,治疗效果不佳,肿瘤术后复发,转移等。迫切需要新的治疗技术来解决癌症治疗的低成功率的现状。最近出现的个体化化疗和靶向治疗给肺癌治疗带来了新的希望。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗方法具有特异性高,选择性强,毒副作用较轻的特点。当靶向治疗与传统化疗、放疗或肿瘤免疫联合应用时,可大大加强疗效,减少术后复发。肿瘤靶向治疗在最近几年内得到了迅速发展,是肿瘤治疗的新兴领域和未来发展趋势。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类蛋白质酶,它们能够催化在多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基磷酸化反应,由此激活功能性蛋白的生物活性。这个过程在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位,它调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化学过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明,半数以上的癌症原基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关,蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱,进而导致肿瘤发生。此外,酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移,肿瘤新生血管的生成,肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶已经成为抗肿瘤药物研发为的很重要靶点。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白激酶,属于erbB受体家族中的一种跨膜蛋白。
EGFR调控了细胞的增殖,存活,粘连,迁移与分化,它在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化,比如肺癌,乳腺癌,前列腺癌等细胞中。EGFR的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR的活化已被临床证明为有效的靶向治疗肿瘤细胞方法之一。EGFR在50%的NSCLC(非小型性细胞肺癌)病例中有表达。这使得EGFR及其家族成员成为靶向治疗的主要候选者。吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)是EGFR的第一代小分子抑制剂,主要用于治疗晚期NSCLC的药物。临床结果显示吉非替尼或厄洛替尼对大约10%的白人NSCLC和大约35%的亚裔NSCLC患者有疗效。分析表明多数具有EGFR活化突变的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应率显著高于EGFR野生型的NSCLC患者。
但是临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR的小分子抑制剂药物产生了抗药性,即获得性耐药性。看门残基(gatekeeper residue)T790M突变是EGFR20外显子中的一个突变点,是造成耐药的主要机制之一。针对这些EGFR突变的新一代抑制剂研究在进来获得了很大的成功。阿法替尼(Afatinib)是EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。其它类似的多靶点,高活性,不可逆的抑制剂,例如,卡奈替尼(canertinib),达克替尼(Dacomitinib)也正在后期临床试验中。这些新型的第二代不可逆的抑制剂对L858R及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用,对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的癌症病人有着显著的疗效。可是这些第二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR(WT-EGFR)也同样具有极强的抑制性。临床研究已经证明对野生型EGFR的抑制在大部分患者身上会导致药物毒性和副作用,譬如在人体中表现为皮疹或腹泻。
要克服第二代EGFR抑制剂的毒性和副作用,就必须减少对野生型EGFR(WT-EGFR)的抑制作用。新一代的EGFR抑制剂应该保持对EGFR L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M抗性突变体有较强的抑制,同时对WT-EGFR及其它酪氨酸蛋白激酶受体显示相对较低的抑制作用。此类化合物可以用于治疗有EGFR L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体的癌症病人的治疗,以及对第一代EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼已经产生抗药性EGFR-T790M抗性突变体的癌症病人的治疗,而不用担心第二代EGFR突变体抑制剂如阿法替尼所带来的副作用。
本发明显示了许多对EGFR突变体(一种或多种)具有高抑制活性,但对野生型EGFR只有相对较低的抑制性的嘧啶或吡啶化合物。本发明的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数。此类化合物在有EGFR激活突变体和/或EGFR的抗药性突变的癌症治疗中会有较好的效果。
本发明涉及某些嘧啶或吡啶化合物及其药学上可接受的盐,其可用于由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导的疾病或病况的治疗或预防。此类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物,可用于很多不同的癌症的治疗或预防。本发明还涉及包含所述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物(特别是这些化合物和盐的有用的多晶型)的药物组合物、所述化合物的制备中有用的中间体、和涉及利用所述化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药和溶剂合物治疗由激活和/或抗性突变体形式的EGFR所介导的疾病的方法。
因此,迫切需要新类型的,尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性,选择性差等问题。在以下文献列表中引证与专利申请最接近的现有技术的专利或非专利文件(期刊、杂志、手册和书籍等):
1、New England Journal of medicine,2008,第358卷,第1160-1174页;
2、Chemical and Biophysical Research Communications,2004,第319卷,第1-11页;
3、Science,2004,第304卷,第1497-1500页;
4、New England Journalof medicine,2004,第350卷,第2129-2139页;
5、Molecular Cancer Therapeutics,2014,第13卷,第1468-1479页;
6、Journal of Medicinal Chemistry,2014,第57卷,第8249-8267页;
7、WO2013014448A1,对应于CN103702990A;
8、WO2013108754A1;
9、CN103374000A;
10、CN103804303A;
11、WO2013184766A1;
12、WO2009051822A1。
需要声明的是上述专利或非专利文件只是代表性的文献,并不是所有有关文献的完整列表。上述专利或非专利文件的全部公开内容在此通过引用并入本文,在存在矛盾或抵触的情况下,以本文中的描述为准。
目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床难题,而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂,其对EGFR野生型细胞的选择性差带来的毒副作用仍然是不可避免的。因此,迫切需要新类型的,尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性,选择性差等问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类下面式(I)所示的嘧啶或吡啶化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物。该类化合物可以对表皮生长因子受体(EGFR)蛋白激酶的变异形态产生抑制作用,因此可有效抑制多种肿瘤细胞的生长,可用于制备抗肿瘤药物,用于很多不同的癌症的治疗或预防,并可以克服现有药物吉非替尼,厄洛替尼等诱发的耐药性。更特别地,该类化合物可用于制备用于治疗或预防由某些变异形态的EGFR(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和/或T790M抗性突变体)所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种药物组合物,其包含选自上述嘧啶或吡啶化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物中的一种或多种,以及一种或多种药学辅料。
本发明的又一目的是提供上述嘧啶或吡啶化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和/或溶剂合物以及上述药物组合物在制备用于治疗或预防由变异形态的EGFR所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的药物中的用途,尤其是在制备用于治疗或预防一种或多种癌症的药物种的用途。
本发明的又一目的是提供一种治疗或预防由变异形态的EGFR所介导的疾病、障碍、紊乱或病况,尤其是一种或多种癌症的方法。
本发明的又一目的是提供一种癌症联合治疗方法,即将选自上述嘧啶或吡啶化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物中的一种或多种或根据本发明的药物组合物与常规的手术、放射疗法、化学疗法或肿瘤免疫疗法联合使用。
在本发明的第一方面,提供了式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子或溶剂合物:
其中:
R1是氢、氘、卤素或氰基;
R2是C1-C6烷基、CD3、或卤素取代的C1-C6烷基;
X是选自NR3或O;
Y是选自NHC(=O)或NHS(=O)2,且NHC(=O)或NHS(=O)2中的氮与式(I)中的苯环连接;
R3是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CD3、C1~C6烷氧基C1-C6烷基;
R4是未取代的或者由1-3个取代基取代的C1-C3烷基,其中,所述的取代基为C1-C3烷基、CD3、C1-C3烷氧基、甲磺酰基、NR7R8或者未取代的或由羟基或C1-C3烷基取代的含有1-2个选自N和O中的杂原子的3-6元杂环基;
或者,R3、R4及其连接的氮原子形成一个含1-4个氮或氧的具有取代基的4-6元杂环,所述取代基为氨基、二甲基氨基、C1-C3烷氧基、或者未取代的或由C1-C3烷基取代的含有1-2个选自N和O中的杂原子的4-6元杂环基;
R5是由两个环形成的并环,所述由两个环形成的并环非必须地由1-3个取代基所取代,其中,所述形成并环的两个环各自独立地为苯、5-7元杂环或5-7元杂芳环,其中,所述5-7元杂环或5-7元杂芳环含有1-4个选自S、N或O中的杂原子,所述取代基为氧代基团(=O)或R6,
R6是氢、C1-C3烷基(例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基)、CD3、C1-C3烷基磺酰基、C3-C6环烷基(例如,C3-C4环烷基)、4-6元杂环基、4-6元杂芳基、或者由卤素取代的C1-C3烷基(例如,由氟取代的C2-C3烷基),其中所述4-6元杂环基或4-6元杂芳基包含选自1-3个选自N、O和S中的杂原子且非必须地被C1-C2烷基所取代;优选地,R6是氢、C1-C3烷基、CD3或C1-C3烷基磺酰基;
R7、R8各自独立地为C1-C3烷基、CD3、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基;
并且,当R1是氢,R2是甲基,X是NCH3,Y是NHC(=O),R4是二甲胺基乙基时,R5不能为
当R1是氢,R2是甲基,X是NR3,Y是NHC(=O),R3是甲基,R4是二甲胺基乙基,R5是
R6是甲基时,R1、R2、R3、R4和R6中不能有任何一个基团中有氢被氘取代。
在本申请的优选方案中,
R1是选自氢、氘、氟、氯或氰基;
R2是选自C1-C3烷基、CD3、或者由1至3个氟或氯取代的C1-C3烷基;
X是选自NR3或O;
R3是选自C1-C3烷基、CD3、或者C1-C3烷氧基C1-C3烷基;
Y是NHC(=O)或NHS(=O)2;
R4是选自下列基团:
或者,当X为NR3时,R3与R4及其连接的氮原子可以形成一个含氮的具有取代基的杂环,并选自以下杂环基团:
R5是选自以下基团:
R6是选自氢、甲基、CD3、乙基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基(例如,C3-C4环烷基、环丙基)、或者由氟取代的C1-C3烷基(例如,2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基);优选地,R6是选自氢、甲基、CD3、乙基或甲基磺酰基;
并且,当R1是氢,R2是甲基,X是NCH3,Y是NHC(=O),R4是二甲胺基乙基时,R5不能为
当R1是氢,R2是甲基,X是NR3,Y是NHC(=O),R3是甲基,R4是二甲胺基乙基,R5是
R6是甲基时,R1、R2、R3,R4,R6中不能有任何一个基团中有氢被氘取代。
在本申请的另一优选方案中,R1是氢,R2是甲基或CD3,X是NR3,R3是CH3、CD3、乙基或甲氧基乙基,Y是NHC(=O)或NHS(=O)2,R4是二甲胺基乙基,R5是选自下列基团:
其中,R6是氢、甲基、CD3、乙基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基(例如,C3-C4环烷基、环丙基)、或者由氟取代的C1-C3烷基(例如,2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基);优选地,R6是氢、甲基、CD3、乙基、或甲基磺酰基。
在本申请的另一优选方案中,R1是氢,R2是甲基或CD3,X是NR3,R3是CH3、CD3、乙基或甲氧基乙基,Y是NHC(=O)或NHS(=O)2,R4是二甲胺基乙基,R5是选自下列基团:
在本申请的另一优选方案中,R1是氢,R2是甲基或CD3,X是NR3,R3是CD3或乙基,Y是NHC(=O)或NHS(=O)2,R4是选自下列基团:
R5是选自下列基团:
其中,R6是选自氢、甲基、CD3、乙基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基(例如,C3-C4环烷基、环丙基)、或者由氟取代的C1-C3烷基(例如,2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基);优选地,R6是选自氢、甲基、CD3、乙基、或甲基磺酰基。
在本申请的另一优选方案中,R1是氢,R2是甲基或CD3,X是NR3,R3是CD3或乙基,Y是NHC(=O)或NHS(=O)2,R4是选自下列基团:
R5是选自下列基团:
在本申请的另一优选方案中,R1是氢,R2是甲基,X是NCH3,Y是NHC(=O)或NHS(=O)2,R4是二甲胺基乙基,R5是选自下列基团:
在本申请的最优选的实施方案中,所述式(I)的化合物选自:
本申请的第二方面,提供了制备上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的方法,例如,所述方法可以用下列通用反应式所示的方法,其中某两步或多步反应顺序可以互相交换,不一定要与下列反应式所示的顺序完全一样。下列几个通用反应式中的化合物A1、A2、A4、D1、R3R4NH、R4OH、R5H及R5Z可以是市售的,或者可以根据本领域中已知的方法由从其他市售化合物制备。制备方法在实施例有详细的描述。
其中,R1、R2、R3、R4和R6如前定义和优选,
在上述通用反应序列中,2,4-二氯嘧啶化合物A1在有氯化铁时和吲哚化合物A2反应生成化合物A3。在有对甲苯磺酸的条件下,化合物A3和A4反应生成化合物A5。二级胺R3R4NH在有碳酸钾的条件下取代A5中的氟原子而得到产品A6。催化氢化或铁粉还原将硝基苯转化成苯胺A7。在和丙烯酰氯A8反应后,苯胺生成最终产物A9。在加酸处理下,产品A9可以转化为不同的盐,譬如,加甲磺酸处理后可以得到甲磺酸盐A10,加盐酸处理后可以得到盐酸盐A11。这些盐中,酸与化合物A9的比例因分子而异,一个化合物A9可以和1-4个酸分子成盐,其中以二酸盐或三酸盐居多。
其中,R1、R2、R4和R6如前定义和优选,
在上述通用反应序列中,醇R4OH在钠氢存在下取代A5中的氟原子而得到产品B1。催化氢化或铁粉还原将硝基苯转化成苯胺B2。在和丙烯酰氯A8反应后,苯胺生成最终产物B3。在加酸处理下,产品B3可以转化为不同的盐,譬如,加甲磺酸处理后可以得到甲磺酸盐B4,加盐酸处理后可以得到盐酸盐B5。这些盐中,酸与化合物B3的比例因分子而异,一个化合物B3可以和1-4个酸分子成盐,其中以二酸盐或三酸盐居多。
其中,R1、R2、R3、R4和R6如前定义和优选,
在上述通用反应序列中,苯胺A7和乙烯磺酰氯C1反应后,生成最终产物C2。在加酸处理下,产品C2可以转化为不同的盐,譬如,加甲磺酸处理后可以得到甲磺酸盐C3,加盐酸处理后可以得到盐酸盐C4。这些盐中,酸与化合物C2的比例因分子而异,一个化合物C2可以和1-4个酸分子成盐,其中以二酸盐或三酸盐居多。
其中,R1、R2、R3、R4和R5如前定义和优选,其中Z是硼酸酯、锡取代基或锌取代基,
在上述通用反应序列中,2,4-二氯嘧啶化合物A1在合适已知条件下和二元并环化合物R5H进行取代反应,或与化合物R5Z进行催化偶联反应生成化合物D2。另外,化合物D1的胺基可以先和合适的试剂反应,然后在合适条件下成环形成D2中的二元并环取代基R5。在有对甲苯磺酸的条件下,化合物D2和A4反应生成化合物D3。二级胺R3R4NH在有碳酸钾的条件下取代D3中的氟原子而得到产品D4。催化氢化或铁粉还原将硝基苯转化成苯胺D5。在和丙烯酰氯A8反应后,苯胺生成最终产物D6。在加酸处理下,产品D6可以转化为不同的盐,譬如,加甲磺酸处理后可以得到甲磺酸盐D7,加盐酸处理后可以得到盐酸盐D8。这些盐中,酸与化合物D6的比例因分子而异,一个化合物D6可以和1-4个酸分子成盐,其中以二酸盐或三酸盐居多。
其中,R1、R2、R4、R5和X如前定义和优选,
在上述几个通用反应序列中,从苯胺类中间体E1(A7,B2,D5)也可以通过与丙烯酸酐E2反应生成丙烯酰胺类化合物E3(A9,B3,D6)。
本申请的第三方面,提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的选自上述式(I)中的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和/或溶剂合物以及一种或多种药学辅料。上述药物组合物为用于治疗或预防由激活突变体或抗性突变体形式EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况,尤其是用于治疗或预防一种或多种癌症的药物。
上述药物根据治疗目的可以选择多种药物制剂形式,一般包括:片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬液、溶液、霜剂、软膏、粉剂、栓剂、气雾剂和注射剂等。
本申请的第四方面,提供了上述式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和/或溶剂合物在制备治疗或预防由激活或抗性突变体形式的EGFR介导的障碍或疾病的药物中的用途。所述障碍或疾病包括但不限于:卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌(例如,结肠腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌(例如,非小细胞肺癌)、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
在本发明中,所述激活突变体或抗性突变体形式的EGFR可以为例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体。因此,由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况可以为例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体所介导的疾病、障碍、紊乱或病况。
根据本发明的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物或根据本发明的药物组合物尤其可以用于由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况的预防或治疗,例如由L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体所介导的疾病、障碍、紊乱或病况的预防或治疗,比如可以用于对吉非替尼、厄洛替尼、或埃可替尼已经产生抗药性的癌症病人的预防或治疗。
在本发明的又一方面,提供了一种癌症联合治疗方法,其包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的选自根据本发明的式(I)的嘧啶或吡啶化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、前药分子和溶剂合物中的一种或多种或治疗有效量的根据本发明的药物组合物,同时联合使用常规的手术或放射疗法或化学疗法或免疫肿瘤疗法。
所述的化学疗法或免疫肿瘤疗法与本发明化合物可以并列、同时地、序贯地、或分别地给药,并且可包含但不限制于以下类型的抗肿瘤剂的一种或多种:烷化剂(例如卡钼、奥沙利钼、顺钼、环磷酰胺、亚硝基脲类、氮芥、美法仑),抗代谢药(例如吉西他滨),和抗叶酸剂(例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲),拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、托泊替康、喜树碱),抗有丝分裂剂(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨,紫杉醇、泰索帝),抗肿瘤抗生素(例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、丝裂霉素C、放线菌素),抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬),抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林),芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑),CYP17裂解酶抑制剂(例如阿比特龙),抗erbB2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀],抗EGFR抗体西妥昔单抗[Erbitux];酪氨酸激酶,丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如伊马替尼和尼洛替尼、索拉非尼、trametinib、克唑替尼)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK4抑制剂palbociclib),抗人血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)以及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼),免疫肿瘤治疗方法,例如抗PD-1抗体(pembrolizumab,nivolumab)、抗PD-L1抗体、抗LAG-3抗体、抗CTLA-4抗体、抗4-1BB抗体、抗GITR抗体、抗ICOS抗体、白细胞介素2。
有益效果
本发明的式(I)的化合物展示了对EGFR激活突变体或抗性突变体形式(一种或多种)具有高抑制活性,但对野生型EGFR抑制相对较低的一类嘧啶或吡啶化合物。本发明的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数。此类化合物在由EGFR激活突变和/或抗药性突变介导的疾病(包括癌症)的治疗会有较好的临床效果。
具体实施方式
以下实施例对本发明做进一步的描述,但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
1.中间体001-2的合成
在氮气(N2)保护下,在室温下向1000毫升(mL)三口瓶中将原料001-1(10克(g),84.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(500mL)中,接着依次加入碘(I2)(21.5g,84.8毫摩尔(mmol)),氢氧化钾(KOH)(19g,338.6mmol),室温下反应搅拌过夜。反应完全后,向反应混合物中加入200毫升10%的硫代硫酸钠(Na2S2O3)冰水淬灭反应,将混合物用500毫升乙酸乙酯(EA)萃取3次,有机相合并后用500毫升饱和食盐水(NaCl)洗涤1次,有机相用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥后浓缩得15.3g 001-2(74%),为类白色固体。
液相色谱质谱(LCMS):245.0。
2.中间体001-3的合成
在氮气保护下向250mL三口瓶中,在室温下将钠氢(NaH)(0.6g,14.8mmol)溶于100mL无水四氢呋喃(THF)中,反应液用冰盐水降温至0℃,将001-2(3.0g,12.3mmol)溶于10mL无水THF中并滴入至体系中。滴完后升温至室温并搅拌1小时(h)。再降温至0℃,滴加碘甲烷(MeI)(2g,14.76mmol),滴完后室温反应3小时(h)。反应完全后,向混合物中加入200mL冰水淬灭反应,混合物用500毫升EA萃取3次,有机相合并,再将有机相用100mL饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,剩余物用层析柱纯化(洗脱机为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)=1:5),收集产品浓干得到2.5g 001-3(79%),为类白色固体。
LCMS:259.0。
3.中间体001-4的合成
在氮气保护下,向500mL四口瓶中在室温下将原料001-3(2.5g,9.69mmol)溶于300毫升1,4-二氧六环中,再依次将六甲基二锡(Me3SnSn Me3)(6.0g,18.3mmol),四三苯基磷钯(Pd(PPh3)4)(1.1g,0.95mmol)加入到反应体系中,升温到100℃,让反应搅拌过夜。反应完全后,将反应体系降至室温后向混合物中加入15mL 1摩尔浓度(M)的氟化钾(KF)溶液和50mLEA淬灭反应并常温搅拌30分钟(min)。混合物用100mL乙酸乙酯萃取3次,收集有机相,有机相合并后用100mL饱和食盐水洗涤1次,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干,得到930毫克(mg)001-4(33%),为黄色油。
LCMS:297.0。
4.中间体001-6的合成
在氮气保护下,向50mL单口瓶中在室温下将原料001-4(0.93g,3.15mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环中,再依次将2,4-二氯嘧啶(001-5)(0.47g,3.15mmol),四三苯基磷钯(0.3g,0.26mmol)加入到反应体系中,升温到105℃后反应搅拌过夜。反应完全后,用冰水将体系降温至室温,然后直接将混合物浓缩至干,混合物过层析柱纯化(洗脱液为EA:PE=1:10),得到480mg 001-6(62%),为黄色油。
LCMS:245.1。
5.中间体001-8的合成
在氮气保护下,向2000mL三口瓶中依次加入001-7(100g,708.5mmol)和800mL浓硫酸(H2SO4),降温至0℃,维持温度在0-10℃之间分批加入硝酸钾(KNO3)(71.6g,708.19mmol),用时1h,最后在室温(rt)下反应过夜。反应结束后,向三口瓶中加入2升(L)冰水以淬灭反应。低温下将反应混合物用氨水调到pH为10,用1L二氯甲烷(DCM)萃取3次。有机相合并后,用3L饱和食盐水反洗3次,用无水硫酸钠干燥,旋干。所得粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)=1:4-1:1),洗脱液旋干后得到79g 001-8(产率:60%),为黄色固体。
LCMS:187.0。
6.中间体001-9的合成
向100mL单口瓶中,在室温下将原料001-6(480mg,1.96mmol)溶于50毫升异丙醇(i-PrOH)中,并依次加入001-8(365mg,1.96mmol),对甲苯磺酸(TsOH)(406mg,2.36mmol),加完后85℃反应过夜。反应完全后,用冰水将体系降温至室温,有固体析出,将混合物过滤,收集固体并用15mL异丙醇洗涤2次,所得固体烘干,得到450mg 001-9(58%),为黄色固体。
LCMS:395.1。
7.中间体001-11的合成
在50mL单口瓶中,将原料001-9(100mg,0.25mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(25mL)中,并依次加入1,1,4-N-三甲基乙二胺(001-10)(33.7mg,0.33mmol),碳酸钾(K2CO3)(103.5mg,0.75mmol)。升温至85℃下反应2h。反应完全后,将混合物降至室温,混合物加入70mL水稀释,固体析出,混合物过滤,收集固体并用15mL水洗涤3次,烘干得到180mg 001-11粗产品(crude)。
LCMS:477.2。
8.中间体001-12的合成
在100mL单口瓶中,将001-11(180mg,0.38mmol)溶于30mL无水甲醇(MeOH)中,并依次加入有水钯碳(Pd/C)(180mg,含5%Pd),甲酸铵(HCOONH4)(180mg)。室温下反应2.5h。反应完全后,将混合物过滤,将滤液旋干,再用40mL DCM溶解混合物,混合物用40mL饱和食盐水洗涤3次,有机相合并后用硫酸钠干燥,旋干得到157mg 001-12(93%),为黄色固体。
LCMS:447.3。
9.化合物1的合成
在100mL三口瓶中,将001-12(157mg,0.32mmol)溶于25mL无水THF中,并加入二异丙基乙胺(DIPEA)(90.3mg,0.7mmol)。用冰水将体系降温至0℃,加入丙烯酰氯(31.7mg,0.35mmol),加完后室温搅拌30分钟(min)。反应完全后,向体系中加入2滴水淬灭反应,将混合物浓缩至干,残余物用高压制备液相色谱(Prep-HPLC)提纯(色谱柱:Waters SunfireC18,19x 150mm,5(微米)um;流动相:乙腈(CH3CN)/水(H2O)(0.1%三氟乙酸(TFA));15%乙腈到35%乙腈;7min;15mL/min;检测波长:254nm),收集产品馏分浓缩至除去大部分乙腈,混合物用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液调节体系pH值到9~10,然后用100毫升DCM萃取2次,有机相合并后用无水硫酸钠干燥后旋干,得到产品1。
LCMS:501.3。
将化合物1溶于10毫升0.1当量浓度(N)盐酸(HCl)中,冷冻干燥后得4mg 1的盐酸盐(1.(HCl)n)(2%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C27H32N8O2:(ES,m/z):501[M+H]+.
1H-NMR:(D2O,300MHz,ppm):δ7.98-7.96(m,1H),7.83(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.15-7.13(m,1H),6.95(s,2H),6.58-6.49(m,1H),6.30-6.24(m,1H),5.88-5.84(m,1H),3.88-3.81(m,6H),3.41-3.36(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.80(s,6H),2.75(s,3H)。
实施例2
1.中间体002-2的合成
氮气保护下,在250mL三口瓶中,室温下将原料001-5(5.0g,33.6mmol)溶于100毫升无水四氢呋喃THF中,再依次将002-1(3.0g,25.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(8.6g,66.5mmol)加入到反应体系中,升温至70℃回流,反应搅拌过夜。次日检测反应完全后,将体系降至室温,反应液直接浓缩,所得粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂PE/EA=50:1–5:1),收集含产品部分旋干,得到2.4g 002-2(31%)为黄色固体。
LCMS:232.0。
2.中间体002-3的合成
在氮气保护下,在100mL单口瓶中,室温下将原料002-2(2.4g,10.4mmol)溶于20毫升异丙醇中,再依次将001-8(1.92g,10.3mmol)、对甲苯磺酸(TsOH)(2.14g,12.4mmol)加入到反应体系中,升温至105℃反应过夜。次日检测反应完全后,将体系冷却到室温,有固体析出。固体抽滤,收集滤饼,滤饼依次用10mL异丙醇和10mL乙腈洗涤1次。烘干得1.4g 002-3(35%),为黄色固体。
LCMS:382.1。
3.中间体002-4的合成
在50mL单口瓶中,在室温下将原料002-3(1.0g,2.62mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(20毫升)中,再依次将001-10(280mg,2.74mmol)、碳酸钾(K2CO3)(720mg,5.17mmol)加入到反应体系中,升温至105℃反应2小时。然后检测反应完全。将反应体系降至室温,将反应液倒入50mL冰水中淬灭反应,体系用100mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,有机相用100mL饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。得到1.8g粗产品002-4,为红油。
LCMS:464.2。
4.中间体002-5的合成
在50mL单口瓶中,在室温下将原料002-4(1.8g,3.88mmol)溶于200mL无水甲醇中,再依次将有水钯碳(Pd/C)(1.0g,5%Pd)、甲酸铵(5.0g,79.3mmol)加入到反应体系中,室温下反应2小时。然后检测反应完全。体系抽滤,滤除钯碳,收集滤液浓缩,粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂DCM/MeOH=50:1–5:1)。收集产品旋干,得到810mg002-5(48%),为红色油状物。
LCMS:434.2。
5.化合物2的合成
在氮气保护下,在50mL三口瓶中,在室温下将原料002-5(150mg,0.35mmol)溶于8毫升无水THF中,加入DIPEA(89.2mg,0.69mmol),降温到0℃,在0℃下将丙稀酰氯(001-13)(28.2mg,0.31mmol)的THF溶液2.0mL逐滴加入到反应体系中,加完后在0℃下反应10分钟。反应完全后将反应体系直接浓缩,粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂DCM/MeOH=20:1–5:1),收集所得产品浓缩干燥后得化合物2。
将化合物2用3mL乙腈重新溶解,室温下滴加甲磺酸(MeSO3H,或MsOH)(100mg,1.04mmol),室温搅拌反应2小时,有固体析出。固体抽滤,收集滤饼,滤饼用5mL乙腈洗涤2次。冷冻干燥得到35.3mg 2的甲磺酸盐(13%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C25H29N9O2:(ES,m/z):488[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ9.56(s,1H),9.25-9.21(m,2H),8.61-8.60(d,J=5.4Hz,1H),8.55-8.46(m,1H),8.23-8.15(m,2H),7.60-7.50(m,3H),7.05(s,1H),6.71-6.62(m,1H),6.31-6.30(m,2H),5.80-5.77(m,1H),3.87(s,3H),3.34-3.31(m,4H),2.84-2.82(d,J=4.8Hz,6H),2.77(s,3H),2.36(s,9H)。
实施例3
1.中间体003-2的合成
在500mL三口瓶中氮气保护,室温下,将原料003-1(3.0g,25.6mmol)溶于THF150mL中,降温到0℃,在0℃下将钠氢(NaH)(1.5g,40.3mmol,65%,储于矿物质油中)分批加入到体系中,反应20分钟后,0℃下再将001-5(6.0g,40.3mmol)加入到反应体系中,0℃下反应2小时。然后检测反应完全。用200mL冰水淬灭反应,体系用200mL乙酸乙酯萃取3次,有机相合并后用200mL饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干。粗产品硅胶柱层析(洗脱剂EA/PE=1:50–1:5)后得到3.5g003-2(38%)黄色固体。
LCMS:230.0。
2.中间体003-3的合成
在100mL单口瓶中氮气保护,室温下,将原料003-2(3.5g,15.2mmol)溶于异丙醇20mL中,再将001-8(2.84g,15.3mmol)、TsOH(3.15g,18.3mmol)加入到反应体系中,升温到105℃,然后反应搅拌过夜。次日检测反应完全后,冷却到室温,有固体析出。抽滤,取滤饼,滤饼用10mL异丙醇洗涤1次,10mL乙腈洗涤1次。干燥后得到1.5g003-3(26%),为黄色固体。
LCMS:380.1。
3.中间体003-4的合成
在50mL单口瓶中,室温下将原料003-3(1.5g,3.95mmol)溶于NMP(20mL)中,再将001-10(410mg,4.01mmol)、K2CO3(1.1g,7.90mmol)加入到反应体系中,升温到105℃后反应2小时。然后检测反应完全。用50mL冰水淬灭反应,然后用100mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相。有机相用100mL饱和食盐水洗涤1次,用无水硫酸钠干燥,浓缩至干后得到0.6g 003-4(33%),为红色油。
LCMS:462.2。
4.中间体003-5的合成
在50mL单口瓶中,室温下将原料003-4(600mg,1.30mmol)溶于100mL无水甲醇中,再将有水Pd/C(0.5g,5%Pd)、甲酸铵(2.0g,31.7mmol)加入到反应体系中,室温下反应2小时。2小时后检测反应完全。抽滤,取滤液并浓缩至干,粗产品硅胶柱层析(洗脱剂DCM/MeOH=50:1–5:1)纯化后得200mg 003-5(35%),为黄色油。
LCMS:432.2。
5.化合物3的合成
在50mL三口瓶中,氮气保护,室温下将原料003-5(110mg,0.25mmol)溶于THF(20mL)中,DIPEA(65.8mg,0.51mmol)加入到反应体系中,降温到0℃,在0℃下将丙稀酰氯(23.1mg,0.26mmol)的THF溶液(2mL)逐滴加入到反应体系中,加完后在0℃下反应10分钟。将反应液浓缩,粗产品硅胶柱层析(洗脱剂DCM/MeOH=20:1-5:1)得到产品3。
产品3用3mL乙腈溶解,室温下滴加甲磺酸(73.4mg,0.76mmol),在室温下搅拌2小时,有固体析出。抽滤后取滤饼,滤饼用5mL乙腈洗涤2次。干燥后得到80mg 3的甲磺酸盐(46%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C27H31N7O2:(ES,m/z):[M+H]+=486。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.50(s,2H),9.27(s,1H),8.47-8.43(d,J=12.9Hz,1H),8.19-8.18(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.08(s,1H),6.89(s,2H),6.73-6.67(m,1H),6.30-6.24(m,1H),5.80-5.76(m,1H),3.83(s,3H),3.35(s,4H),2.84(s,6H),2.73(s,3H),2.37(s,6H)。
实施例4
1.中间体004-2的合成
在500mL三口瓶中,氮气保护,室温下,将原料001-5(3.0g,22.9mmol)溶于150mL无水THF中,降温到0℃,在0℃下将NaH(65%分散在矿物质油中)(1.5g,40.3mmol)分批加入到体系中,反应20分钟后,0℃下再将004-1(6.0g,40.3mmol)加入到反应体系中,在0℃下继续反应2小时。然后检测反应完全。将反应液缓慢倒入200mL冰水中淬灭反应。用200mL乙酸乙酯萃取三次。有机相再用100mL食盐水反洗一次,用硫酸钠干燥后旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE/EA=50/1-10/1)后得到3.5g004-2(36%),为黄色固体。
LCMS:244.1。
2.化合物4的合成
从中间体004-2到化合物4及其甲磺酸盐4.(MsOH)3的化学反应完全重复了实施例3中第二步到第五步的反应。最后得到26.8mg 4的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子):C28H33N7O2(ES,m/z):[M+H]+=500。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ9.65(s,1H),9.25(s,1H),8.40-8.32(m,2H),8.19(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.13(m,3H),7.08(s,1H),6.73-6.64(s,1H),6.30-6.24(m,1H),5.81-5.77(d,J=12Hz,1H),3.88(s,3H),3.34(s,4H),2.84(s,6H),2.83(s,3H),2.35(s,10H),2.23(s,3H)。
实施例5
1.中间体005-2的合成
在500mL三口瓶中,氮气保护,在室温下将原料001-5(3.0g,25.2mmol)溶于无水THF 150mL中,降温到0℃,在0℃下将NaH(65%65%分散在矿物质油中)(1.5g,40.3mmol)分批加入到体系中,反应20分钟后,在0℃下再将005-1(6.0g,40.3mmol)加入到反应体系中,在0℃下继续反应2小时。然后检测反应完全。将反应液缓慢倒入1.2L冰水中淬灭反应。用200mL乙酸乙酯萃取两次。有机相用200mL饱和食盐水反洗一次,无水硫酸钠干燥后旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE/EA=50/1-5/1)得到3.8g005-2(41%),为黄色固体。
LCMS:230.0。
2.化合物5的合成
从中间体005-2到化合物5及其甲磺酸盐5.(MsOH)3的化学反应完全重复了实施例3中第二步到第五步的反应。最后得到131.6mg 5的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C27H33N7O2:(ES,m/z):[M+H]+=488。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.94(s,1H),9.52(s,2H),8.08(s,3H),7.32-7.30(m,1H),7.08-7.05(m,2H),6.82-6.73(m,1H),6.56-6.54(m,1H),6.26-6.21(m,1H),5.77-5.73(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.82(s,3H),3.48-3.41(m,4H),3.26-3.17(m,2H),2.83(s,6H),2.68(s,3H),2.37(s,9H).
实施例6
1.中间体006-2的合成
在氮气保护下,向100mL三口瓶中依次加入001-5(1.3g,8.73mmol)、13mLDME、FeCl3(1.414g,8.72mmol)和006-1(974mg,7.43mmol),在油浴64℃下反应过夜。反应结束后,将反应混合物冷却到室温,过滤,滤饼用20mL甲醇洗3次,有机相合并,浓缩至干,干燥得1.0g 006-2(47%),为黄色固体。
LC-MS:244.1。
2.中间体006-4的合成
在氮气保护下,向2000mL三口瓶中依次加入006-3(100g,708.5mmol)和800mL浓硫酸(H2SO4),降温至0℃,在0-10℃分批加入硝酸钾(KNO3)(71.6g,708.2mmol),用时1h,最后在室温(rt)下反应过夜。反应结束后,向三口瓶中加入2000mL冰水以淬灭反应。低温下将反应混合物用氨水调到pH为10,用1L二氯甲烷(DCM)萃取3次。有机相合并后,用3000mL饱和食盐水反洗3次,用无水硫酸钠干燥,旋干。所得粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)=1:4-1:1)纯化,洗脱液旋干后得到79g 006-4(60%),为黄色固体。
LC-MS:187.0。
3.中间体006-5的合成
在氮气保护下,向2L四口瓶中依次加入006-2(75g,307.8mmol),006-4(57.4g,308.4mmol),异丙醇975mL,对甲苯磺酸(63.7g,369.9mmol)。加热到105℃下反应5h。将反应冷却到室温,过滤,滤饼用750mL异丙醇洗3次。滤饼用750mL乙腈洗3次,干燥得75g 006-5(62%),为黄色固体。
LC-MS:394.1。
4.中间体006-7的合成
在室温下将006-5(500mg,1.27mmol)、006-6(147mg,1.65mmol)、K2CO3(526g,3.81mmol)加入到50mL单口瓶中,加入NMP(20mL),在氮气保护下将油浴升温至100℃,反应2h后,冷却降温至室温,将反应液滴入100mL冰水混合物中,抽滤,收集滤饼,滤饼用50mL水洗3次,然后烘干得430mg 006-7(68%),为红色固体。
LC-MS:463.2。
5.中间体006-8的合成
在室温下将DCM:MeOH=1:1(20mL)加入到250mL单口瓶中,然后依次加入006-7(400mg,0.86mmol)、甲酸铵(400mg,6.34mmol)、有水钯炭(400mg,5%Pd)室温下反应3h后过滤,收集滤液,并将滤液旋干,得粗产品,粗产品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM),洗脱液旋干后,得350mg 006-8(94%),为淡红色固体。
LC-MS:433.2。
6.终产物6的合成
在室温下将无水THF(20mL)加入到100mL三口瓶中,加入006-8(340mg,0.787mmol)、DIPEA(203mg,1.57mmol),冰水浴降温至0℃,滴入丙烯酰氯(70mg,0.787mmol),在0℃下反应2h。然后加入2mL水淬灭反应,反应液旋干得粗产品,粗产品用硅胶柱层析(洗脱剂DCM:MeOH=30:1)纯化,洗脱液旋干后得化合物6。
将产品6用4mL乙腈溶解,滴入过量浓盐酸后将反应体系直接浓缩,并冷冻干燥后得26.3mg 6的盐酸盐(6%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C27H30N6O3(ES,m/z):[M+H]+=487。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ3.13(s,3H),3.21(s,3H),3.32-378(m,7H),3.89(s,3H),5.87-5.90(d,J=11.4Hz,1H),6.32-6.41(m,2H),6.74-6.77(d,J=6.0Hz,1H),6.91-6.94(m,1H),7.13-7.27(m,3H),7.57-7.65(m,2H),7.90(s,1H),7.99(s,1H)。
实施例7
1.中间体007-2的合成
在100 mL单口瓶中加入006-5(700mg,1.78 mmol),NMP(30 mL),碳酸钾(0.5g,3.56 mmol),007-1(0.268 g,2.31 mmol),在100℃下反应2 h。在冰水浴中降温至室温后加水70 mL淬灭反应并稀释体系,有固体析出,将固体抽滤,并收集滤饼,用20 mL水洗涤滤饼3次,然后将滤饼烘干得600 mg 007-2(69%),为红色固体。
LC-MS:490.2。
2.中间体007-3的合成
在250 mL单口瓶中依次加入007-2(600 mg,1.22 mmol),无水甲醇(100 mL),有水钯碳(600 mg,5%Pd)和甲酸铵(600 mg),在室温下搅拌反应3 h。然后将反应混合物过滤,收集滤液并旋干。将粗产品加入150 mL DCM中溶解后用50 mL饱和氯化钠溶液洗2次,有机相用硫酸钠干燥后旋干,得400 mg 007-3(71%),为浅黄色固体。
LC-MS:460.3。
3.化合物7的合成
在100 mL三口瓶中,室温下依次加入007-3(400 mg,0.871 mmol),无水THF(40mL),DIPEA(0.224 g,1.74 mmol)。然后冷却到0℃并加入001-13(78 mg,0.871mmol),让反应升温到室温,并搅拌反应30 min。加3滴水淬灭反应后将体系直接旋干,粗产品用高压液相色谱制备提纯(Prep-HPLC):(色谱柱,Waters Sunfire C18,19 x 150mm,5um;流动相,乙腈/水(0.1%三氟乙酸(TFA)),15%到35%,7min;流速20mL/min;检测波长,254nm)。收集含产品峰,浓缩得产品7。
将产品7溶于15mL乙腈中,加入甲磺酸(35mg,2.6mmol),室温下搅拌反应2h后,析出固体,将混合物抽滤,收集固体滤饼并干燥,得产品7的甲磺酸盐49.8mg(7%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C29H35N7O2(ES,m/z)[M+1]+:514。
1H-NMR(D2O,300MHz,ppm)δ1.15-1.20(m,3H),2.68-2.79(m,16H),3.11-3.18(m,3H),3.33-3.38(m,5H),3.84(s,5H),5.87-5.91(d,J=10.8Hz,1H),6.25-6.31(d,J=16.8Hz,1H),6.54-6.60(m,2H),6.97(s,2H),7.13(m,2H),7.32(m,1H),7.78(m,2H)。
实施例8
1.中间体008-2的合成
在室温下依次将006-5(1.0g,2.54mmol)、008-1(0.430g,3.31mmol)和K2CO3(1.05g,7.63mmol)加入到50mL单口瓶中,然后加入NMP溶剂(20mL),在氮气保护下将油浴升温至100℃,反应搅拌2h。然后将反应冷却降温至室温,将反应液滴入100mL冰水混合物中。将所得混合物抽滤,并收集滤饼,将滤饼用50mL水洗3次后烘干得0.8g红色固体粗产品008-2。
2.中间体008-3的合成
在室温下将DCM/MeOH(1:1,20mL)加入到250mL单口瓶中,然后依次加入008-2(800mg,2.38mmol)、甲酸铵(800mg,12.7mmol)和有水钯炭(0.800g,5%Pd)。在室温下搅拌反应3h。将反应混合物过滤,并将收集到的滤液旋干得到粗产品。将粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:DCM/MeOH=30:1),将有产品峰洗脱液合并,旋干,得到0.650g 008-3(86%),为淡红色固体。
3.化合物8的合成
室温下将无水THF(20mL)加入到100mL三口瓶中,然后加入008-3(300mg,0.63mmol)和DIPEA(163mg,1.27mmol),用冰水浴将反应降温至0℃,滴入丙烯酰氯(56mg,0.6mmol)的溶液(在2mL的无水THF中),将反应在0℃下搅拌1h。加入2mL水淬灭反应,将反应混合物旋干得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂DCM/MeOH=30:1),将有产品峰洗脱液合并,浓缩旋干,得到产品8。
将产品8溶解在4mL无水乙腈中,往其中滴入甲磺酸(65.6mg,6.8mmol)溶液(在2mL无水乙腈中),室温下反应2h后,有黄色固体析出,将混合物抽滤,收集滤饼并干燥,得到53mg 8的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C30H37N7O2(ES,m/z):[M+H]+=528。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ9.85-9.86(m,1H),9.55-9.64(m,1H),8.73(s,1H),8.26(s,3H),7.57-7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.39(m,2H),7.29-7.28(m,1H),7.05(s,1H),6.82-6.95(m,1H),6.29(s,1H),5.75-5.79(d,J=12.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.27(m,4H),3.15(m,4H),2.69(s,3H),2.31(s,3H),1.17-1.22(m,6H)。
实施例9
1.中间体009-2的合成
在室温下将006-5(1.0g,2.54mmol)、009-1(0.383g,3.31mmol)和K2CO3(1.05g,7.63mmol)加入到50mL单口瓶中,加入NMP溶剂(20mL),在氮气保护下将油浴升温至100℃反应2h。将反应降温至室温,将反应液滴入100mL冰水混合物中,然后将反应混合物抽滤并收集滤饼,滤饼用50mL水洗3次并烘干得650mg 009-2(35%),为红色固体。
LC-MS:490.3。
2.化合物9的合成
从中间体009-2到化合物9及其甲磺酸盐9.(MsOH)2的化学反应完全重复了实施例8中第二步和第三步的反应。最后得到29.3mg 9的甲磺酸盐(13%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C29H35N7O2(ES,m/z):(ES,m/z):[M+H]+=514。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ0.95-1.00(m,3H),2.27-2.34(m,6H),2.81-2.82(m,6H),3.0-3.07(m,2H),3.23-3.31(m,2H),3.35-3.42(m,2H),3.86(s,3H),3.93(s,3H),5.80(d,J=12Hz,1H,),6.27-6.32(d,J=17.1Hz,1H),6.69-6.78(m,1H),7.08(s,1H),7.14-7.19(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.41-7.43(d,J=6.3Hz,1H),7.58-7.61(d,J=8.4Hz,1H),8.25-8.29(m,1H),8.79(s,1H),9.42-9.43(d,J=2.7Hz,1H)。
实施例10
1.化合物10的合成
合成化合物10及其甲磺酸盐10.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应完全一样,唯一不同的是这里第一步中的原料010-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。最后得到64mg 10的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C27H30N6O4S(ES,m/z):(ES,m/z):535[M+1]+。
1H-NMR(DMSO-D6,ppm)δ2.34(s,9H),2.74(s,3H),3.06(s,3H),3.48-3.29(m,4H),3.83(s,3H),3.94(s,3H),5.76-5.72(m,1H),6.24-6.18(m,1H),6.66-6.57(m,1H),7.29-7.15(m,2H),7.42-7.32(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.62-7.59(m,1H),8.40-8.20(m,2H),8.48-8.40(m,1H),8.85(s,1H),9.34(s,1H),10.14(s,1H)。
实施例11
1.中间体011-3的合成
合成化合物011-3的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第二步的化学反应完全一样,唯一不同的是这里第一步中的原料011-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。最后得到011-3,为红色固体。
2.化合物11的合成
在室温下依次将THF(20mL),H2O(2mL),011-3(200mg,0.44mmol)加入到250mL单口瓶中,将反应体系冷却到0℃后后加入3-氯丙酰氯(66.7mg,0.53mmol),然后升温到室温,反应搅拌1h后,用50mL EA萃取2次,收集有机相,将有机相用30mL碳酸氢钠(NaHCO3)洗1次,用40mL饱和食盐水洗2次。有机相浓缩干燥后用乙腈(20mL)溶解于250mL单口瓶中,将三乙胺(Et3N)(132mg,1.30mmol)加入,然后加热回流2h。反应液冷却后浓缩去掉乙腈,粗产品用高压制备提纯:(色谱柱:WatersX-Bridge RP18,19 x 150mm,5um;洗脱剂:A相:水(0.05%TFA),B相:乙腈;洗脱梯度:15%B–45%B,7min;流速:20mL/min;检测波长254nm),收集产品,浓缩除去大部分乙腈,然后冻干得产品20mg 11。
将产品11(20mg)用乙腈(2mL)溶解,滴入甲磺酸(75.0mg)的乙腈溶液(2mL),在室温下搅拌2h后,黄色固体析出,抽滤并收集滤饼,滤饼用蒸馏水重新溶解后冻干得23.1mg11的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C29H33N7O2(ES,m/z):(ES,m/z):512[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.32(s,6H),2.63(s,3H),3.18-3.20(m,2H),3.37-3.39(m,2H),3.87-3.92(s,3H),3.95-3.98(s,3H),4.05-4.14(m,4H),5.81-5.84(d,J=9Hz,1H),6.30-6.35(d,J=17.1Hz,1H),6.72-6.31(m,1H),7.01(s,1H),7.15-7.17(m,1H),7.20-7.35(m,2H),7.56-7.59(d,J=8.4Hz,1H),8.28(br s,2H),8.51(br s,1H),8.68(br s,1H),9.50(br s,1H),9.70-9.73(m,1H)。
实施例12
1.化合物12的合成
合成化合物12及其甲磺酸盐12.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例7中第一步至第三步的化学反应基本一样,唯一不同的是这里第一步中的原料012-1取代了实施例7第一步中的原料007-1。最后得到180mg 12的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C30H35N7O2(ES,m/z):526[M+1]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ1.91-2.01(m,4H),2.33(s,7H),2.73-2.71(m,3H),3.01-3.08(m,2H),3.57-3.35(m,5H),3.86(s,3H),3.93(s,3H),5.83-5.79(m,1H),6.30-6.24(m,1H),6.73-6.65(m,1H),7.01(s,1H),7.19-7.17(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.61-7.58(m,1H),8.30-8.23(m,3H),8.76(s,1H),9.41(s,1H),9.63(s,1H)。
实施例13
1.化合物13的合成
合成化合物13及其甲磺酸盐13.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本一样,唯一不同的是这里第一步中的原料013-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。最后得到97.5mg 13的磺酸盐13.(MsOH)2,为黄色固体。
LRMS(母分子)C30H35N7O2(ES,m/z):[M+H]+=526。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.00-2.15(m,4H),2.498(m,6H),2.74-2.81(m,6H),2.87(s,1H),3.12-3.43(m,4H),3.82(s,3H),3.94(s,3H),5.73-5.77(d,J=11.4Hz,1H),6.20-6.26(m,1H),6.70-6.79(m,1H),6.97(s,1H),7.19-7.21(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.42-7.44(d,J=6.9Hz,1H),7.59-7.62(d,J=8.1Hz,1H),8.23(s,3H),8.84(s,1H),9.21(s,1H),10.40(s,1H),10.43(s,1H)。
实施例14
1.化合物14的合成
合成化合物14及其甲磺酸盐14.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本一样,唯一不同的是这里第一步中的原料014-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。最后得到0.125g 14的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C31H35N7O2(ES,m/z):[M+H]+=538。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.01(m,2H),9.19(s,1H),8.82(s,1H),8.22(s,3H),7.62-7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.43-7.41(d,J=6.9Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.22-7.19(m,1H),6.96(s,1H),6.69-6.59(m,1H),6.25-6.19(m,1H),5.77-5.73(d,J=10.2Hz,1H),4.21-4.04(m,4H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.55-3.43(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.80-2.72(m,2H),2.51(s,9H),2.35-2.27(m,1H),2.07-2.03(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.23(s,1H)。
实施例15
1.化合物15的合成
合成化合物15及其甲磺酸盐15.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同,唯一不同的是这里第一步中的原料015-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。最后得到139.7mg 15的甲磺酸盐,为棕色固体。
LRMS(母分子)C32H37N7O2(ES,m/z):(ES,m/z):[M+H]+=552。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ1.90-1.99(m,4H),2.05-2.10(m,2H),2.15-2.19(m,2H),2.27-2.32(m,7H),2.72-2.83(m,2H),3.09-3.21(m,4H),3.26-3.29(m,2H),3.83(s,3H),3.93(s,1H),5.74-5.78(m,1H),6.21-6.26(d,J=15.6Hz,1H),6.60-6.69(m,1H),6.95(s,1H),7.16-7.21(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.33-7.40(m,1H),7.58-7.61(d,J=7.8Hz,1H,8,22-8.33(m,3H),8.78(s,1H),9.19(s,1H),9.64(s,1H)。
实施例16
1.化合物16的合成
合成化合物16及其甲磺酸盐16.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同,唯一不同的是这里第一步中的原料016-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。最后得到67.3mg 16的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C33H40N8O2(ES,m/z):[M+H]+=581。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ1.89-1.92(m,2H),2.25-2.28(m,2H),2.74(s,9H),2.79-2.87(m,2H),2.96-3.00(s,3H),3.19(m,2H),3.45-3.66(m,4H),3.66(m,10H),3.80(s,3H),5.86-5.91(d,J=10.5Hz,1H),6.23-6.29(d,J=17.1Hz,1H),76.48-6.57(m,2H),6.86(s,1H),7.02(s,1H),7.19(s,2H),7.35(br s,1H),7.55(br s,1H),7.90(br s,2H)。
实施例17
1.化合物17的合成
合成化合物17及其甲磺酸盐17.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同,唯一不同的是这里第一步中的原料017-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。最后得到130.7mg 17的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C28H30N6O3(ES,m/z):[M+H]+=499。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.08(m,2H),2.35(s,6H),3.22(m,2H),3.26(s,3H),3.42-3.60(m,2H),3.82(s,3H),3.94(s,3H),4.06(s,1H),5.69-5.72(d,J=10.2Hz,1H),6.17-6.22(d,J=15.6Hz,1H),6.47-6.57(m,2H),7.26-7.49(m,4H),7.60-7.62(d,J=8.1Hz,1H),8.18(br s,1H),8.18(s,1H),9.51(s,1H)。
实施例18
1.化合物18的合成
合成化合物18及其甲磺酸盐18.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同,唯一不同的是这里第一步中的原料018-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LRMS(母分子)C30H33N7O2(ES,m/z):(ES,m/z):[M+H]+=524。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ11.29(s,1H),9.83(s,1H),8.82(s,1H),8.15(brs,1H),7.618-7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.41-7.39(d,J=6.9Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.79(s,1H),6.23-6.17(m,1H),5.72-5.68(m,1H),4.16-4.18(m,2H),4.08-4.03(m,4H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.67(m,1H),3.67-3.35(m,1H),3.25-3.31(m,1H),2.76-72.72(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.33(s,9H),2.27-2.26(m,2H),1.97-1.91(m,1H),1.29-1.23(m,2H)。
实施例19
1.化合物19的合成
合成化合物19及其甲磺酸盐19.MsOH的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里第一步中的原料019-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LRMS(母分子)C31H35N7O2(ES,m/z):(ES,m/z):[M+H]+=538。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ11.15(s,1H),9.78(s,1H),8.80(s,1H),8.37-8.03(m,2H),7.61-7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.61-7.24(m,3H),7.04-6.95(m,1H),6.80(s,1H),6.22-6.17(d,J=13.2Hz,1H),5.71-5.67(d,J=12.3Hz,1H),3.93(s,4H),3.83(s,3H),3.62-3.52(m,5H),3.14-3.10(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.49(s,5H),2.06-1.96(m,4H)。
实施例20
1.化合物20的合成
合成化合物20及其甲磺酸盐20.(MsOH)4的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里第一步中的原料020-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LRMS(母分子)C32H38N8O2(ES,m/z):(ES,m/z):[M+H]+=567。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.36(s,1H),2.58(s,12H),2.89(s,3H),3.25-3.22(m,2H),3.57-3.46(m,5H),3.72-3.70(m,8H),3.84(s,3H),3.94(s,3H),5.72-5.68(m,1H),6.22-6.17(m,1H),6.79-6.71(m,2H),7.39-7.23(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.62-7.59(m,1H),8.23-8.15(m,1H),8.80(s,1H),9.53(s,1H).
实施例21
1.化合物21的合成
合成化合物21及其甲磺酸盐21.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里第一步中的原料021-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LRMS(母分子)C27H28N6O3(ES,m/z):(ES,m/z):[M+H]+=485
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,D2O,ppm)δ2.37(m,6H),3.25(s,3H),3.70-3.75(m,2H),3.82(s,3H),3.94(s,3H),4.14-4.19(m,2H),4.25-4.32(m,1H),5.76-5.72(m,1H),6.15-6.23(m,2H),6.2(s,1H),6.45-6.50(m,1H),7.35-7.39(m,4H),7.60-7.63(d,J=8.1Hz,1H),8.10(m,1H),8.74(s,1H)。
实施例22
1.中间体022-3的合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中在室温下,将原料022-1(10g,42.1mmol)溶于100mL二氯甲烷中,加入环丁胺盐酸盐(4.7g,50.2mmol),加完后在室温下反应1h,将混合物降至0℃度,将三乙酰氧基硼氢化钠(13.4g,63.2mmol)分批量加入到反应体系中,加完后升温到室温,反应搅拌过夜。次日,将反应体系用无水碳酸钠水溶液调pH至8-9,混合物用200mL二氯甲烷萃取3次,有机相合并后用300毫升饱和食盐水洗涤1次,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱液EA/PE=1:5),得到4.7g 022-3,为黄色油。
LCMS:279.2。
2.中间体022-4的合成
向100mL单口瓶中,室温下,将原料022-3(3g,10.8mmol)溶于30mL无水甲醇中,加入含水钯碳(3g,5%Pd),将体系用氢气置换三次,在氢气下室温反应过夜。反应完全后,混合物抽滤,收集滤液,浓缩得到1.2g 022-4粗产品,为黄色油。
LCMS:113.1。
3.中间体022-6的合成
合成化合物022-6的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第二步的化学反应基本相同,唯一不同的是这里第一步中的原料022-4取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LCMS:445.3。
4.化合物22的合成
在氮气保护下,向100mL单口瓶中在室温下,将原料022-6(250mg,0.55mmol)溶于50毫升无水THF中,加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(141.8mg,1.10mmol),将混合物降温至0℃,在0℃下再将丙烯酰氯(48.9mg,0.540mmol)滴加到反应体系中,升温到室温,然后搅拌反应1h。反应完全后,加入2mL水淬灭反应,混合物浓缩至干,所得剩余物用高压制备(Prep-HPLC)(色谱柱:Xbridge Prep RP18,5um,C18,19x 150mm;流动相:水(0.05%氨水+10毫摩尔碳酸氢铵)/乙腈;77%乙腈到81%乙腈,4min;5mL/min;检测波长:254nm)纯化,浓缩,冷冻干燥得到9.8mg产品22(4%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C29H31N7O2:(ES,m/z):510[M+H]+。
1H-NMR:(DMSO-D6,300MHz,ppm)δ9.29(s,1H),8.34-8.32(m,2H),8.26-8.24(d,J=5.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.23-7.16(m,2H),7.13~7.12(d,J=5.1Hz,2H),6.55-6.46(m,1H),6.22(s,1H),6.17-6.16(d,J=2.1Hz,1H),5.70-5.66(m,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.60-3.3.55(m,2H),3.41-3.34(m,1H),3.17-3.13(t,J=6.9Hz,4H),2.00-1.95(m,2H)。
实施例23
1.中间体023-3的合成
合成化合物023-3的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第二步的化学反应基本相同,不同的是这里第一步中的原料023-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LCMS:470.3。
2.化合物23的合成
合成化合物23的实验步骤及反应条件与实施例22中第四步化学反应基本相同。
LRMS(母分子)C30H33N7O2:(ES,m/z):524[M+H]+。
1H-NMR:(DMSO-D6,300MHz,ppm)δ9.32(s,1H),8.35-8.32(m,2H),8.25-8.23(d,J=5.4Hz,1H),7.94(s,2H),7.77(s,1H),7.51-7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.11(m,3H),6.56-6.47(m,1H),6.25-6.17(m,2H),5.70-5.67(m,1H),3.96(m,1H),3.87-3.84(d,J=8.7Hz,6H),3.66(m,2H),2.50-2.43(m,4H),1.71(s,4H),1.23(s,1H)。
实施例24
1.化合物24的合成
合成化合物24及其甲磺酸盐24.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里第一步中的原料024-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LRMS(母分子)C31H36N8O2(ES,m/z):(ES,m/z):[M+H]+=553。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ2.68-2.76(m,11H),2.91(s,3H),2.98-3.10(m,3H),3.36-3.56(m,8H),3.70(s,1H),3.74-3.90(m,5H),4.12-4.17(m,2H),5.90-5.94(d,J=10.8Hz,1H),6.30-6.35(m,2H),6.45-6.54(m,2H),7.04(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.33-7.35(m,1H),7.68-7.72(m,2H)。
实施例25
1.化合物25的合成
合成化合物25及其甲磺酸盐25.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里第一步中的原料025-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LRMS(母分子)C30H33N7O3(ES,m/z):(ES,m/z):[M+H]+=540。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ2.72(s,6H),3.20-3.28(m,4H),3.63(s,3H),3.81(s,3H),3.93-4.02(m,6H),4.09-4.11(m,1H),4.21-4.27(m,2H),5.87-5.91(d,J=11.4Hz,1H),6.28-6.51(m,3H),6.84-6.86(d,J=6.9Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),7.23-7.34(m,2H),7.37-7.60(m,1H),7.88-7.95(m,2H)。
实施例26
1.化合物26的合成
合成化合物26及其甲磺酸盐26.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里第一步中的原料026-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LCMS C31H35N7O3:(ES,m/z):554[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,D2O,ppm)δ2.12-2.17(m,1H),2.38(s,6H),2.50-2.56(m,1H),3.25-3.27(m,2H),3.36-3.39(m,2H),3.53-3.55(m,1H),3.70-3.74(m,2H),3.78-3.84(m,2H),3.85(s,3H)3.93(s,3H),4.04-4.08(m,4H),5.71-5.75(d,J=12Hz,1H),6.18-6.24(d,J=17.4Hz,1H),6.53-6.63(m,1H),6.74(s,1H),7.23-7.39(m,3H),7.59-7.61(d,J=7.8Hz,1H),8.10-8.31(m,2H),8.76(s,1H),9.44(s,1H),10.10-10.12(br s,1H)。
实施例27
1.化合物27的合成
合成化合物27及其甲磺酸盐27.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里第一步中的原料027-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LCMS C32H37N7O3:(ES,m/z):568[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,D2O,ppm)δ1.84-1.98(m,2H),2.26-2.22(m,2H),2.76(s,9H),2.80-2.84(m,2H),3.17-3.28(m,4H),3.38(s,1H),3.48-3.58(m,5H),3.78-3.86(m,5H),4.12-4.16(m,2H),5.86-5.89(d,J=10.8Hz,1H),6.22-6.27(m,1H),6.46-6.55(m,1H),6.67-6.69(d,J=6.9Hz,1H),6.85(s,1H),7.02(br s,1H),7.17-7.22(m,2H),7.40-7.43(d,J=6.9Hz,1H),7.60(br s,1H),7.879-7.99(m,2H)。
实施例28
1.中间体028-2的合成
在氮气保护下,将无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)加入到250mL单口瓶中,加入028-1(375.5mg,3.05mmol),用冰水浴降温至0℃,分批加入钠氢(NaH)(65%,矿物油混合物)(564mg,15.2mmol),添加完毕后升温至室温反应0.5h,加入006-5(1.0g,2.54mmol),在室温下反应过夜。反应完全后降温至0℃,加2mL MeOH淬灭反应,旋干,粗产品硅胶柱层析提纯(洗脱液DCM/MeOH=8:1–6:1),旋干得0.8g 028-2(68%),为黄色固体。
LCMS:461.2。
2.化合物28的合成
上述合成化合物28的两个实验步骤及反应条件分别与实施例8中第二步以及实施例22中第四步的化学反应相同。
LRMS(母分子)C27H28N6O3:(ES,m/z):485[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ2.32(s,3H),3.07-3.11(dd,J=6.9Hz,J=13.2Hz,2H),3.76-3.80(dd,J=8.1Hz,J=14.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.88(s,3H),4.83-4.87(m,2H),5.70-5.74(d,J=12Hz,1H),6.20-6.26(d,J=16.8Hz,1H),6.56(s,1H),6.65-6.76(m,1H),7.12-7.26(m,2H),7.49-7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.88(s,1H),8.26-8.30(m,2H),8.46(s,1H),8.67(s,1H),9.28(s,1H)。
实施例29
1.中间体029-2的合成
合成化合物029-2的实验步骤及反应条件与实施例28中第一步的化学反应基本相同,唯一不同处是这里用的是无水四氢呋喃作溶剂,而实施例28中第一步中用的是无水DMF作溶剂。
LCMS:463.2。
2.化合物29的合成
合成化合物29及其甲磺酸盐29.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第二步和第三步的化学反应相同。
LRMS(母分子)C27H30N6O3:(ES,m/z):[M+H]+=487。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.28-2.36(m,6H),2.95-3.05(m,6H),3.65-3.73(m,2H),3.86(s,3H),3.93(s,3H),4.51(s,2H),5.75-5.78(d,J=10.1Hz,1H),6.21-6.27(d,J=16.8Hz,1H),6.62-6.71(m,1H),7.01(s,1H),7.19-7.22(m,1H),7.28-7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.37-7.39(d,J=6.3Hz,1H),7.58-7.61(d,J=8.4Hz,1H),8.17-8.18(br s,1H),8.33-8.76(m,2H),9.41(s,1H),9.61(br s,1H)。
实施例30
1.中间体030-2的合成
合成化合物030-2的实验步骤及反应条件与实施例28中第一步的化学反应相同。唯一不同处是这里的溶剂是无水四氢呋喃。
LCMS:505.2。
2.化合物30的合成
合成化合物30及其甲磺酸盐30.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例8中第二步和第三步的化学反应相同。
LRMS(母分子)C29H32N6O4:(ES,m/z):[M+H]+=529。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ2.73(s,6H),3.23-3.60(m,9H),3.80(s,3H),3.91-4.25(m,4H),4.36-4.38(m,2H),5.87-5.90(d,J=10.5Hz,1H),6.28-6.34(d,J=16.8Hz,1H),6.45-6.51(m,2H),6.67(s,1H),6.90(br s,1H),7.13(s,2H),7.25(br s,1H),7.48(br s,1H),7.70(br s,2H)。
实施例31
1.中间体031-2的合成
合成化合物030-2的实验步骤及反应条件与实施例28中第一步的化学反应相同。唯一不同处是这里的溶剂是无水四氢呋喃。
LCMS:518.2。
2.化合物31的合成
合成化合物31及其甲磺酸盐31.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例8中第二步和第三步的化学反应相同。
LRMS(母分子)C30H35N7O3:(ES,m/z):[M+H]+=542。
1H-NMR(300MHz,CD3OD,ppm)δ2.74(9H),3.07(s,3H),3.62-3.91(m,1 0H),3.97(s,3H),3.97(s,3H),5.83-5.86(d,J=11.7Hz,1H),6.37-6.43(d,J=18.3Hz,1H),6.68-6.73(m,1H),7.05(s,1H),7.26-7.39(m,3H),7.53-7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.95-7.97(d,J=6.6Hz,1H),8.14(br s,1H,),8.44(br s,1H),8.54(s,1H)。
实施例32
1.中间体032-2的合成
合成化合物030-2的实验步骤及反应条件与实施例28中第一步的化学反应相同。唯一不同处是这里的溶剂是无水四氢呋喃。
LCMS:450.2。
2.化合物32的合成
合成化合物32及其甲磺酸盐32.(MsOH)的实验步骤及反应条件与实施例8中第二步和第三步的化学反应相同。
LRMS(母分子)C26H27N5O4:(ES,m/z):[M+H]+=474。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.27(s,3H),3.37(s,3H),3.75-3.78(dd,J=4.8Hz,J=9.3Hz,2H),3.83-3.88(s,3H),3.98(s,3H),4.30-4.33(dd,J=4.5Hz,J=9.3Hz,2H),5.70-5.73(d,J=9.9Hz,1H),6.17-6.22(d,J=17.1Hz,1H),6.61-6.70(m,1H),7.00(s,1H),7.20-7.39(m,3H),7.59-7.61(d,J=8.1Hz,1H),8.16-8.27(br s,3H),8.77(s,1H),9.29(s,1H)。
实施例33
1.中间体052-1的合成
合成化合物33及其盐酸盐33.HCl的实验步骤及反应条件与实施例6中第四步至第六步的化学反应基本相同。不同的是在这里原料033-1取代了实施例6第四步中的原料006-6。
LRMS(母分子)C29H34N6O4:(ES,m/z):[M+H]+=531。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ3.07-3.20(m,4H),3.24(m,8H),3.31-3.40(m,5H),3.73-3.77(m,3H),5.71-5.74(m,1H),5.90-6.01(m,1H),6.23-6.32(m,2H),6.70-6.87(m,2H),6.93-6.95(d,J=7.2Hz,1H),7.05-7.08(m,1H),7.12-7.20(d,J=22.8Hz,2H),7.74-7.87(m,1H),8.09-8.17(m,1H)。
实施例34
1.化合物34的合成
合成化合物34及其甲磺酸盐34.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例8中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里第一步中的原料034-1取代了实施例8第一步中的原料008-1。
LRMS(母分子)C30H35N7O2:(ES,m/z):[M+H]+=526。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ1.82-1.86(m,3H),2.09(s,1H),2.73(s,9H),2.85-2.91(d,J=15.6Hz,8H),3.08-3.14(m,1H),3.29-3.33(m,1H),3.52(s,4H),3.82(s,3H),5.88-5.91(d,J=10.5Hz,1H),6.26-6.31(d,J=17.4Hz,1H),6.54-6.63(m,1H),6.71-6.74(d,J=7.2Hz,1H),6.91(s,1H),7.00-7.05(m,1H),7.19-7.45(m,2H),7.46(d,J=6.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.89-7.93(m,2H)。
实施例35
1.中间体035-2的合成
在100mL单口瓶中,依次加入001-5(3g,0.02mol),正丁醇30mL,035-1(1.8g,0.013mol)和DIPEA(3.35g,0.026mol),然后升温至105C度反应2.5h。将反应冷却至室温,反应混合物旋干,粗产品过硅胶柱层析提纯(洗脱剂EA:PE=1:15),得1.6g 035-2(48%),为白色固体。
LCMS:246.1。
2.中间体035-3的合成
合成中间体035-3的实验步骤及反应条件与实施例6中第三步的化学反应相同。唯一不同处是这里的反应起始物035-2取代了实施例6中的006-2。
LCMS:396.1。
3.化合物35的合成
从中间体035-3合成化合物35及其甲磺酸盐35.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例7中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里中间体035-3取代了实施例7第一步中的中间体006-5,而且化合物001-10取代了实施例7第一步中的原料007-1。甲磺酸盐35.(MsOH)3的分析数据:
LRMS(母分子)C28H35N7O2:(ES,m/z):[M+H]+=502。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ1.75-1.90(m,2H),2.46-2.51(m,2H),2.69-2.76(m,18H),3.19(m,2H),3.42-3.46(m,2H),3.68(m,2H),3.83(m,2H),5.86-5.89(d,J=10.5Hz,1H),6.23-6.29(m,1H),6.51-6.54(m,2H),6.97-7.11(m,5H),7.5-8.2(m,2H)。
实施例36
1.中间体036-2的合成
合成中间体036-2的实验步骤及反应条件与实施例35中第一步的化学反应相同。LCMS:248.1。
2.中间体036-3的合成
合成中间体036-3的实验步骤及反应条件与实施例6中第三步的化学反应相同。唯一不同处是这里的反应起始物036-2取代了实施例6中的006-2。
LCMS:398.1。
3.化合物036的合成
从中间体036-3合成化合物36及其甲磺酸盐36.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例7中第一步至第三步的化学反应基本相同。不同的是这里中间体036-3取代了实施例7第一步中的中间体006-5,而且化合物001-10取代了实施例7第一步中的原料007-1。
甲磺酸盐36.(MsOH)3的分析数据:
LRMS(母分子)C27H33N7O3:(ES,m/z):[M+H]+=504[M+1]+。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ2.63(s,3H),2.70(s,12H),2.78(s,3H),3.21(m,2H),3.40-3.36(m,2H),3.80(s,3H),3.96(m,2H),4.17(m,2H),5.84-5.87(d,J=10.8Hz,1H),6.22-6.27(m,1H),6.41-6.50(m,1H),6.82-6.93(m,4H),7.06(br s,1H),7.73-7.85(m,2H)。
实施例37
1.中间体037-2的合成
向100mL单口瓶中,依次加入001-5(2.22g,14.9mmol),无水THF(25mL),037-1(1.5g,10.2mmol),DIPEA(2.58g,20.0mmol),加完后,将反应升温至75℃,搅拌反应2.5h。然后冷却至室温,将反应混合物旋干,粗产品过硅胶柱层析提纯(洗脱剂EA:PE=1:15),得1.5g 037-2(57%),为白色固体。
LCMS:260.1。
2.中间体037-3的合成
3.化合物37的合成
从中间体037-3合成化合物37及其甲磺酸盐37.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例3中第三步至第五步的化学反应基本相同。不同的是这里中间体037-3取代了实施例3第三步中的中间体003-3。甲磺酸盐37.(MsOH)3的分析数据:
LRMS(母分子)C29H37N7O2:(ES,m/z):[M+H]+=516。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ1.03-1.12(s,6H),2.70-2.79(m,18H),3.24-3.26(m,2H),3.43(m,2H),3.65(m,2H),3.79(s,3H),5.78-5.82(d,J=10.5Hz,1H),6.16-6.22(m,2H),6.38-6.44(m,1H),6.75(m,1H),6.93-7.00(m,2H),7.11-7.13(m,1H),7.61-7.78(m,3H)。
实施例38
1.中间体038-2的合成
在氮气保护下,向100mL三口瓶中,室温下,将原料038-1(3g,13.4mmol)溶于30mL无水乙腈中,加入无水碳酸钾(5.57g,40.0mmol),将反应体系升温至60℃反应搅拌过夜。次日,将体系降至室温,混合物过滤,滤饼用10mL无水乙醇洗1次,收集滤液,将滤液降至0℃,批量加入硼氢化钠(511mg,13.9mmol),加毕,升温到室温继续反应2h。反应完全后,加入1mL水淬灭反应,浓缩反应混合物,粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱液EA/PE=1:10-1:3),得到1.45g 038-2(75%),为黄色油。
LCMS:146.1。
2.中间体038-4的合成
氮气保护下,向100mL三口瓶中,室温下,将原料038-3(1.45g,9.99mmol)溶于30mL无水乙腈中,加入无水碳酸钾(4.14g,29.7mmol),2,4-二氯嘧啶(1.48g,9.93mmol),并将反应升温至60℃,搅拌反应过夜。次日,反应完全后,将体系降至室温,用100mL水稀释,用100mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,用100mL饱和食盐水反洗有机相3次,有机相用无水硫酸钠干燥,然后浓缩,粗产品用硅胶柱层析提纯(EA/PE=1:10-1:3),得到0.9g 038-4(35%),为白色固体。
LCMS:258.1。
3.中间体038-6的合成
合成中间体038-6的实验步骤及反应条件与实施例1中第六步及第七步的化学反应相同。
LCMS:490.2
4.中间体038-7的合成
向100mL单口瓶中,室温下,将原料038-6(700mg,1.43mmol)溶于30mL无水乙醇和10mL水中,再依次将铁粉(481mg,8.61mmol),氯化铵(53mg,0.99mmol)加入到反应体系中,加完后升温至85℃,反应过夜。反应完全后,降至室温,混合物过滤,收集滤液,滤液浓缩至干,所得剩余物用Prep-HPLC(色谱柱:C18silica gel;流动相:乙腈/水(0.05%三氟乙酸);30%乙腈到50%乙腈;5min;检测波长:254nm)纯化,得到600mg 038-7(73%),为黄色固体。LCMS:460.3。
5.化合物38的合成
从中间体038-7合成化合物38及其盐酸盐38.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例1中第九步的化学反应相同。盐酸盐38.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C29H35N7O2:(ES,m/z):514[M+H]+.
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ1.09-1.21(m,4H),2.66(s,3H),2.74(s,3H),2.76(s,3H),3.27-3.35(m,4H),3.83(s,3H),4.23(s,2H),5.67-5.71(m,1H),6.16-6.22(m,1H),6.87-6.88(m,1H),7.02(m,3H),7.14-7.22(m,1H),8.03-8.17(m,2H),9.94(br s,1H),10.60(br s,1H)。
实施例39
1.中间体039-2的合成
在氮气保护下,向250mL单口瓶中依次加入001-5(8.8g,59.1mmol),039-1(7.06g,65.4mmol),正丁醇(70mL),最后加入DIPEA(15.4g,119.2mmol)。然后将反应体系升温至110℃,反应搅拌过夜。将反应冷却至室温后将反应体系直接旋干,加入0.1M盐酸(HCl)溶液(300mL),有固体析出,将混合物过滤,收集滤饼,并用无水乙醚(100mL)洗涤滤饼3次。将滤饼烘干得到5.0g粗产品039-2(38%),白色固体。
LCMS:221.1。
2.中间体039-4的合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中依次加入039-2(5.0g,22.7mmol),无水THF100mL,二咪唑羰基(CDI)(039-3)(7.37g,45.5mmol),吡啶(3.59g,45.4mmol)。添加完毕后将反应体系升温至64℃,搅拌反应2h。将反应冷却到室温,加500mL冰水淬灭反应。析出固体,将混合物过滤,收集滤饼,并烘干得4.1g粗产品039-4(73%),为白色固体产品。
LCMS:247.0。
3.中间体039-6的合成
合成中间体039-6的实验步骤及反应条件与实施例1中第六步及第七步的化学反应相同。
LCMS:479.2
4.中间体039-7的合成
合成中间体039-7的实验步骤及反应条件与实施例38中第四步的化学反应相同。LCMS:449.2。
5.化合物39的合成
从中间体039-7合成化合物39及其甲磺酸盐39.(MsOH)3的实验步骤及反应条件与实施例1中第九步的化学反应相同。甲磺酸盐39.(MsOH)3的分析数据:
LRMS(母分子)C26H30N8O3:(ES,m/z):[M+H]+=503。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ2.66(s,3H),2.71(s,9H),2.81(s,6H),3.27-3.38(m,4H),3.74(s,3H),5.82-5.85(d,J=10.5Hz,1H),6.22-6.28(d,J=17.1Hz,1H),6.44-6.53(m,1H),6.64-6.67(m,1H),6.87-7.02(m,3H),7.45(m,1H),7.66-7.74(m,2H),8.03-8.06(m,1H)。
实施例40
1.中间体040-1的合成
在氮气保护下,向100mL三口瓶中依次加入039-4(1.5g,6.08mmol),无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL),降温至0℃,分批加入钠氢(NaH)(220mg,9.17mmol),用时10min;在0℃下保温反应1h;避光下加入碘甲烷(1.37g,9.65mmol),避光室温下反应进行4h后加入400mL冰水淬灭反应,析出固体,过滤反应混合物,收集滤饼,将滤饼烘干得1.5g粗产品040-1(95%),为白色固体。
2.中间体040-2的合成
在氮气保护下,向100mL单口瓶中依次加入040-1(1.5g,5.75mmol),006-4(1.07g,5.76mmol),异丙醇(30mL),对甲苯磺酸(1.19g,6.92mmol)。添加完毕后升温至105℃,反应搅拌过夜。将反应体系冷却到室温,将混合物过滤,收集滤饼,滤饼用50mL异丙醇洗涤3次,再用100mL乙腈洗3次。将滤饼烘干得1.3g粗产品040-2(55%),为黄色固体。LCMS:411.1。
3.中间体040-3的合成
在氮气保护下,向100mL单口瓶中依次加入无水NMP(20mL),040-2(1.3g,3.17mmol),001-10(485mg,4.75mmol),无水K2CO3(1.31g,9.43mmol)。将反应体系升温至100℃,反应搅拌5h后,冷却降温至室温,加冰水500mL淬灭反应。将反应混合物过滤,收集滤饼,滤饼用50mL乙醚洗3次。所得滤饼烘干得1.2g粗产品040-3(77%),为红色固体。
LCMS:493.2。
4.中间体040-4的合成
在氮气保护下,向500mL单口瓶中依次加入无水乙醇(180mL),水(60mL),040-3(1.2g,2.44mmol),铁粉(Fe)(820mg,14.7mmol),氯化铵(91mg,1.70mmol),添加完毕后升温至85℃,反应搅拌过夜。将反应混合物过滤,滤液浓缩干燥,粗产品用高压液相色谱(Prep-HPLC)提纯(柱子型号:Waters X-bridge RP18,19x 150mm,5um;流动相:乙腈/水(0.05%TFA),33%乙腈到37%乙腈,5min,流速:20mL/min;检测波长:254nm)。收集产品浓缩干燥。得0.7g粗产品040-4(62%),为灰色固体。
LCMS:463.2。
5.化合物40的合成
在氮气保护下,向50mL三口瓶中依次加入040-4(300mg,0.65mmol),无水THF(20mL),DIPEA(167.6mg,1.30mmol)。将反应体系降温到0℃后,加入001-13(53mg,0.59mmol),在0℃下保温反应1h。然后将反应液旋干,粗产品用高压液相色谱(Prep-HPLC)提纯(柱子型号:Waters X-bridge RP18,19x 150mm,5um;流动相:水(0.05%氨水)/乙腈,50%乙腈到55%乙腈,5min,流速:20mL/min;检测波长:254nm),收集产品浓缩干燥得120mg产品40。
将120mg产品溶于乙腈50mL,加入甲基磺酸67mg,室温搅拌1h,过滤,收集滤饼并烘干得到0.156g 40的甲基磺酸盐40.(MsOH)3(30%),为黄色固体.
LRMS(母分子)C27H32N8O3:(ES,m/z):[M+H]+=517。
1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ2.66(s,3H),2.71(s,9H),2.82(s,6H),3.04(s,3H),3.29-3.38(m,4H),3.78(s,3H),5.83-5.86(d,J=10.8Hz,1H),6.24-6.30(d,J=16.8Hz,1H),6.46-6.61(m,2H),6.80-6.82(m,1H),6.96-6.99(m,2H),7.45(m,1H),7.63-7.70(m,2H),8.03(d,J=6.3Hz,1H).
实施例41
1.中间体041-2的合成
在氮气保护下,在250mL三口瓶中,将001-5(2.0g,13.4mmol)溶于DME(100mL)中,再依次加入041-1(2.96g,12.2mmol),四三苯基磷钯(1.0g,2.68mmol),碳酸氢钠(40mL,1.0M水溶液)。添加完毕后,在氮气保护下加热回流3个小时。反应完全后,加100mL冰水淬灭反应,体系用200mL乙酸乙酯萃取2次,将有机相合并,用100mL饱和食盐水反洗2次,硅胶柱层析提纯(100-200目硅胶,洗脱液PE:EA=100:1),得到1.9g产品041-2(62%),为黄色固体。LCMS:230.0
2.中间体041-3的合成
在氮气保护下,在50mL三口瓶中,将041-2(1.9g,8.29mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中,维持温度在0-10℃下分批加入钠氢(NaH)(60%分散在矿物油中)(829mg,20.7mmol),加完后在0℃搅拌30分钟后加入碘甲烷(MeI)(1.4g,10.3mmol),然后升温到室温,反应继续进行2小时。反应完全后,加入20mL冰水淬灭反应,混合物用50mL乙酸乙酯萃取2次,将有机相合并,用50mL饱和食盐水反洗2次,用无水硫酸钠干燥后浓缩至干燥,得到1.1g粗产品041-3(55%),为黄色固体。
LCMS:244.1。
3.化合物41的合成
从中间体041-3合成化合物41及其盐酸盐41.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例1中第六步至第九步的化学反应相同。盐酸盐41.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C28H33N7O2:(ES,m/z):[M+H]+=500。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.64(s,3H),2.74-2.76(d,J=4.8Hz,6H),3.23-3.32(m,4H),3.71-3.85(m,3H),3.87-3.91(d,J=14.1Hz,3H),5.68-5.73(m,1H),6.23-6.30(m,1H),6.98(s,1H),7.06-7.13(m,2H),7.27-7.33(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.89(t,J=7.5Hz,1H),8.45-8.49(m,2H),9.82(s,1H),10.34-10.37(m,1H)。
实施例42
1.中间体042-2的合成
合成中间体042-2的实验步骤及反应条件与实施例41中第一步的化学反应相同。
LCMS:245.1。
2.化合物42的合成
从中间体042-2合成化合物42及其盐酸盐42.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例38中第三步至第五步的化学反应相同。盐酸盐42.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C27H32N8O2:(ES,m/z):[M+H]+=501。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.66(s,3H),2.76(s,3H),2.78(s,3H),3.30-3.38(m,4H),3.80(s,3H),4.08(s,3H),5.67-5.70(m,1H),6.12-6.25(m,1H),7.05(s,1H),7.25-7.34(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.75-7.77(d,J=6.3Hz,1H),7.95-7.96(d,J=8.4Hz,1H),8.12-8.15(d,J=7.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.39(br s,1H),8.50-8.52(m,1H),9.90(s,1H),10.15(br s,1H),10.86(br s,1H)。
实施例43
1.中间体043-3的合成
在氮气保护下,向1000mL三口瓶中在室温下将三氯化铝(5.9g,69.5mmol)溶于二氯甲烷中(DCM)(134mL),室温下,依次加入043-2(4.9mL),三氯化硼(BCl3)(40mL,1M二氯甲烷溶液),加完后在室温下反应0.5h,然后加入006-1(5g,38.1mmol),在室温下继续反应2h,接着将混合物降至0℃,将043-1溶液(9.96g,83.0mmol,溶于84.2mL纯三乙胺(NEt3,或TEA))滴入,滴完后在室温下继续反应2h。反应完全后,向反应混合物中加入200mL冰水淬灭反应,混合物用200mL二氯甲烷萃取3次,有机相合并后用100毫升饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干燥,粗产品用硅胶柱层析提纯(EA/PE=1:50-1:20),得到7g产品043-3(71%),为棕色油。
LCMS:258.0。
2.中间体043-5的合成
在氮气保护下,室温下向100mL三口瓶中,将043-4(1.19g,6.18mmol)溶于5mL甲苯和2.5mL水中,再依次加入043-3(1.6g,6.22mmol),Pd(PhP3)4(245mg,0.31mmol),磷酸钾(K3PO4)(3.96g,18.7mmol),加完后将反应升温至95℃反应过夜。反应完全后,将混合物降温至室温,向反应混合物中加入100mL冰水淬灭反应,混合物用100mL二氯甲烷萃取3次,有机相合并后用300毫升饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干燥,粗产品用硅胶柱层析提纯(EA/PE=1:10-1:3),得到0.7g产品043-5(47%),为绿色固体。
LCMS:243.0。
3.中间体043-6的合成
在氮气保护下,向100mL三口瓶中,将原料043-5(700mg,2.88mmol)溶于1,4-二氧六环(dioxane)(10mL)中,再依次将006-4(538mg,2.89mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(167mg,0.29mmol),碳酸铯(Cs2CO3)(1.89g,5.77mmol),醋酸钯(Pd(OAc)2)(32.4mg,0.14mmol)加入到反应体系中,将反应升温到100℃后继续进行5h。反应完全后,将混合物冷却到室温,向混合物中加入100mL冰水淬灭反应,混合物用100毫升二氯甲烷萃取3次,有机相合并后用300毫升饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥,混合物浓缩至干,得到0.4g产品043-6(36%),为黄色油。
LCMS:389.0。
4.中间体043-8的合成
从中间体043-6合成中间体043-8的实验步骤及反应条件与实施例40中第三步及第四步的化学反应相同。
LCMS:445.0。
5.化合物43的合成
从中间体043-8合成化合物43及其盐酸盐43.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例1中第九步的化学反应相同。盐酸盐43.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C29H34N6O2:(ES,m/z):[M+H]+=499。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.68(br s,1H),10.22(s,1H),9.95(s,1H),8.41(s,1H),8.09(s,1H),8.00-8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.84-7.86(d,J=6.9Hz,1H),7.63-7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.22-7.38(m,4H),7.04(s,1H),6.22-6.28(m,1H),5.70-5.74(m,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.36(m,4H),2.75(s,3H),2.73(s,3H),δ2.65(s,3H)。
实施例44
1.中间体044-3的合成
合成中间体044-3的实验步骤及反应条件与实施例6中第一步的化学反应相同。
LCMS:244.1。
2.中间体044-6的合成
从中间体044-3合成中间体044-6的实验步骤及反应条件与实施例38中第三步及第四步的化学反应相同。
LCMS:446.3。
3.化合物44的合成
从中间体044-6合成化合物44及其盐酸盐44.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例1中第九步的化学反应相同。盐酸盐44.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C28H33N7O2:(ES,m/z):[M+H]+=500。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ2.51(s,3H),2.73(s,3H),2.75(s,3H),3.32-3.36(m,4H),3.91(s,3H),3.95(s,3H),5.70-5.74(m,1H),6.21-6.28(m,1H),7.00(s,1H),7.12-7.21(m,1H),7.35-7.52(m,2H),7.68-7.70(d,J=8.1Hz,1H),8.05-8.06(m,1H),8.30-8.41(m,1H),8.45(s,1H),8.75(s,1H),9.93(s,1H),10.49-10.51(m,2H)。
实施例45
1.中间体045-1的合成
在室温下,在50mL单口瓶中,将原料006-5(1.0g,2.54mmol)溶于NMP(20mL)中,再依次将001-10(250mg,2.45mmol)、K2CO3(1.04g,7.38mmol)加入到反应体系中,然后升温至105℃,搅拌反应2小时。反应完全后,冷却至室温,加50mL冰水淬灭反应,将混合物抽滤,收集滤饼,然后滤饼用200mL二氯甲烷溶解,有机相用100mL饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸钠干燥后浓缩,粗产品用硅胶柱层析提纯(二氯甲烷/甲醇=100/1-50/1),得到805mg 045-1(67%),为红色固体。LCMS:476.2。
2.中间体045-2的合成
从中间体045-1合成中间体045-2的实验步骤及反应条件与实施例1中第八步的化学反应相同。LCMS:446.3。
3.化合物45的合成
在氮气保护下,在100mL三口瓶中室温下将原料045-2(350mg,0.79mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,加入DIPEA(202mg,1.56mmol),然后将反应体系降温到0℃,在0℃下将乙稀磺酰氯045-3(99mg,0.78mmol)逐滴加入到反应体系中,加完后在0℃下继续反应30分钟。反应完全后将混合物浓缩至干燥,粗产品用硅胶柱层析提纯(二氯甲烷/甲醇=100:1–50:1),收集产品浓缩得到产品45。
将产品45加入3mL盐酸水溶液(2M)中溶解,室温下搅拌反应30分钟,冷冻干燥,得到47.8mg盐酸盐45.(HCl)n(10%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C27H33N7O3S:(ES,m/z):[M+H]+=536。
1H-NMR:(DMSO-D6,300MHz,ppm)δ10.30-10.23(m,1H),8.77(s,1H),8.21-8.16(m,2H),7.62-7.59(m,2H),7.42-7.40(d,J=6Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.05(s,1H),6.93-6.84(m,1H),6.12-6.09(d,J=9Hz,1H),5.96-5.93(d,J=9Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.38-3.35(m,4H),2.79(s,6H),2.63(s,3H)。
实施例46
1.化合物46的合成
从中间体012-3合成化合物46的实验步骤及反应条件与实施例45中第三步的化学反应相同。
所得产品46用5mL的乙腈溶解,加入甲磺酸(115.3mg,1.20mmol),室温下搅拌反应2小时,将反应体系直接冷冻干燥,得到108.5mg 46的甲磺酸盐46.(MsOH)2(23%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C29H35N7O3S:(ES,m/z):[M+H]+=562。
1H-NMR:(DMSO-D6,300MHz,ppm)δ8.69(s,1H),8.29-8.19(m,1H),7.61-7.58(d,J=9Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.05(s,1H),6.90-6.82(m,1H),6.18-6.12(d,J=12Hz,1H),6.01-5.98(d,J=6Hz,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.81-3.32(m,6H),3.18-3.10(m,2H),2.72(s,3H),2.33(s,6H),2.27-1.98(m,4H)。
实施例47
1.中间体047-3的合成
从中间体006-5及047-1合成中间体047-3的实验步骤及反应条件与实施例7中第一、二步的化学反应相同。LCMS:460.3。
2.化合物47的合成
从中间体047-3合成化合物47及其甲磺酸盐47.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例7中第三步的化学反应相同。
LRMS(母分子)C29H35N7O2:(ES,m/z):[M+H]+=514。
1H-NMR:(DMSO-D6,300MHz,ppm)δ9.25(m,2H),8.77(s,1H),8.39-8.24(m,2H),7.60-7.58(d,J=6Hz,1H),7.40-7.38(d,J=6Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.02(s,1H),6.75-6.66(m,1H),6.27-6.20(d,J=9Hz,1H),5.77-5.74(d,J=9Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),3.14-3.11(m,2H),3.09-3.07(m,2H),2.97(s,9H),2.32(s,6H),1.88-1.83(m,2H)。
实施例48
1.中间体048-2的合成
氮气保护下,向100mL三口瓶中在室温下,将原料048-1(3.0g,25.6mmol)溶于50mL1,2-二氯乙烷(DCE)中,将混合物降至0℃,在0℃下将乙基溴化镁(8.5mL,25.6mmol)逐滴加入到反应体系中,加完后恒温继续反应30min,0℃下再将001-5(5.4g,36.3mmol)加入到反应体系中,室温反应过夜。反应完全后,向反应混合物中加入100毫升冰水淬灭反应,混合物用100mL二氯甲烷萃取3次,有机相合并后用100毫升饱和食盐水洗涤3次,用无水硫酸钠干燥后浓缩,粗品用硅胶柱层析提纯(EA/PE=1:10-1:5),得到2.0g 048-2(34%),为黄色固体。
LCMS:229.0。
2.中间体048-3的合成
在氮气保护下,在50mL三口瓶中,将048-2(2.0g,8.7mmol)溶于无水四氢呋喃中(80mL),然后冷却到0-10℃后分批加入NaH(60%分散在矿物油中)(200mg,8.33mmol),添加完毕后,在0℃下搅拌30分钟后加入碘乙烷(1.6g,10.3mmol),然后升温到室温,继续反应2小时。反应完全后,加20mL冰水淬灭反应,体系用50mL乙酸乙酯萃取2次,有机相合并,用50mL饱和食盐水反洗2次,用无水硫酸钠干燥后浓缩,得到2.0g 048-3(89%),为黄色固体。LCMS:258.1。
3.中间体048-4的合成
在氮气保护室温下,在250mL单口瓶中将原料048-3(2.0g,7.76mmol)溶于异丙醇(20mL)中,依次加入006-4(1.72mL,9.24mmol),对甲苯磺酸(1.44g,8.36mmol),然后将反应升温至105℃,继续反应2.5h。反应完全后,降到室温,将混合物抽滤,收集滤饼,滤饼依次用20mL异丙醇洗1次,20mL乙腈洗一次。将滤饼烘干得1.9g 048-4(60%),为黄色固体。LCMS:408.1。
4.中间体048-5的合成
在氮气保护下,在50mL单口瓶中将原料048-4(1.0g,2.54mmol)溶于NMP(20mL)中,依次加入无水碳酸钾(1.01g,7.36mmol),001-10(322mg,3.15mmol),将反应升温至105℃下反应2h。反应完全后,冷却降温至室温。加冰水20mL淬灭反应。固体抽滤,收集滤饼,滤饼用20mL水洗1次,烘干得0.9g粗产品048-5(75%),为红色固体产品。LCMS:490.2。
5.中间体048-6的合成
在100mL单口瓶中,将原料048-5(900mg,1.84mmol)溶于10mL水和30mL甲醇中,依次加入铁粉(0.618g,11.1mmol),氯化铵(68mg,1.27mmol),将反应升温至85℃下反应2h。反应完全后,冷却降至室温,滤除掉铁粉,收集滤液,旋干去除大部分甲醇,然后用50mL DCM萃取2次,合并有机相并浓缩得0.25g粗产品048-6(30%)黄色固体产品。
6.化合物48的合成
在氮气保护下,在250mL三口瓶中将原料048-6(250mg,0.54mmol),溶于50毫升THF中,加入DIPEA(140mg,1.08mmol)。冷却降温到0℃,滴加丙烯酰氯(48mg,0.54mmol),滴加完毕后室温下反应1h。反应完全后,加冰水2mL淬灭反应。然后将反应混合物浓缩。粗产品用高压液相层析提纯(柱子型号:Waters X-bridge RP18,19x 150mm,5um;流动相:水(0.05%氨水)/乙腈,20%乙腈到25%乙腈,5min,15mL/min;检测波长:254nm)。收集产品并浓缩干燥得到48。
将产品48溶于过量稀HCl(10mL,0.1M)中,冷冻干燥得48.5m g 48的盐酸盐48.(HCl)n(16%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C29H36ClN7O2:(ES,m/z):[M+H]+=550。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ1.34-1.47(m,3H),2.64(s,3H),2.74-2.76(d,J=4.8Hz,6H),3.33-3.40(d,J=22.5Hz,4H),3.72-3.87(d,J=45.6Hz,3H),4.30-4.37(m,2H),5.68-5.73(m,1H),6.20-6.26(m,1H),7.00(s,1H),7.16-7.29(m,3H),7.35-7.37(t,J=6.3Hz,1H),7.60-7.63(t,J=8.1Hz,1H),8.27-8.29(d,J=5.1Hz,2H),8.57-8.62(d,J=14.7Hz,2H),8.75(s,1H),9.90(s,1H),10.59(s,1H)。
实施例49
1.中间体049-1的合成
在氮气保护下,在250mL三口瓶中室温下将钠氢(60%分散在矿物油中)(400mg,16.7mmol)溶于无水DMF(80mL)中,冰水浴降温到0摄氏度,将原料048-2(1.5g,6.53mmol)加入到反应体系中,0℃下搅拌反应30分钟,再将甲基磺酰氯(MsCl)(1.1g,9.60mmol)逐滴加入到反应体系中,室温下继续反应2小时。反应完全后加入200mL冰水淬灭反应,用100mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,有机相依次用100mL水洗2次,100mL食盐水洗1次,然后用无水硫酸钠干燥后浓缩,粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂EA/PE=1:501:5),得到0.8g 049-1(40%),为黄色固体。
2.中间体049-4的合成
从中间体049-1合成中间体049-4的实验步骤及反应条件与实施例3中第二步至第四步的化学反应相同。LCMS(049-4):510.2。
3.化合物49的合成
在氮气保护下,在100mL三口瓶中,室温下将原料049-4(500mg,0.98mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,加入DIPEA(255mg,1.97mmol),冷却降温到0℃,在0℃下将丙稀酰氯(89mg,0.98mmol)逐滴加入到反应体系中,加完后在0℃下继续反应20分钟。反应完全后将体系浓缩,粗产品用硅胶柱层析提纯,收集产品浓缩至干燥得到产品49。
将所得产品49溶于3mL(0.1M)的盐酸水溶液中,室温下搅拌反应1小时,冷冻干燥后得到108mg 49的盐酸盐49.(HCl)n(18%),为黄色固体。LRMS(母分子)C28H33N7O4S:(ES,m/z):[M+H]+=564。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.38(s,1H),9.84(s,1H),8.75-8.74(m,1H),8.59(s,1H),8.56-8.39(m,3H),7.91-7.88(d,J=9Hz,1H),7.51-7.33(m,3H),7.14-7.05(m,1H),6.98(s,1H),6.23-6.17(d,J=10Hz,1H),5.71-5.67(d,J=4.5Hz,1H),3.97(s,1H),6.98(s,3H),3.60(s,3H),3.32(s,4H),2.76(s,6H),2.51(s,1H)。
实施例50
1.中间体050-2的合成
在氮气保护下,向500mL单口瓶中依次加入浓盐酸200mL及050-1(2.0g,13.1mmol),然后将反应体系升温至85℃下反应过夜。反应完全后,冷却至室温,将反应体系直接浓缩干燥。得到1.3g 050-2(74%)白色固体产品。LCMS:135.0
2.中间体050-3的合成
在氮气保护下,向50mL单口瓶中依次加入异丙醇25mL,001-5(1.3g,9.69mmol),050-2(718mg,4.82mmol),DIPEA(5.0g,38.7mmol),加热到45℃后反应过夜。反应完全后降至室温,加100mL冰水淬灭反应,用200mL二氯甲烷萃取三次,有机相合并后用500mL饱和食盐水反洗三次,无水硫酸钠干燥,浓缩干燥得到粗产品,粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:DCM/MeOH=3:1-1:1)。收集产品浓缩至干燥得0.650g 050-3(27%),为黄色固体。LCMS:247.0。
3.化合物50的合成
从中间体050-3合成化合物50及其盐酸盐50.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例48中第三步至第六步的化学反应相同,不同的是这里用中间体050-3取代了实施例48中的中间体048-3。盐酸盐50.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C26H30N8O3:(ES,m/z):[M+H]+=503。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ2.67(s,3H),2.75(s,3H),2.76(s,3H),3.29-3.36(m,4H),3.83(s,3H),4.08(s,3H),5.66-5.70(m,1H),6.15-6.21(m,1H),7.02(s,1H),7.14-7.24(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.82-7.84(d,J=7.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.28-8.30(m,1H),9.97(s,1H),10.63-10.65(br s,1H)。
实施例51
1.中间体051-2的合成
在氮气保护下,向1000mL四口瓶中室温下,将原料051-1(10.0g,54.7mmol)溶于DMF(500mL)中,接着将氢氧化钾(19.0g,338.6mmol)、单质碘(21.5g,84.8mmol)依次加入到反应体系中,加完后室温下反应过夜。反应完全后,向反应混合物中加入500毫升10%的硫代硫酸钠水溶液淬灭反应,混合物用500mL乙酸乙酯萃取3次,有机相合并后用500毫升饱和食盐水洗涤1次,然后用无水硫酸钠干燥后浓缩,得到15.3g粗产品051-2(74%),为类白色固体。
LCMS:245.0。
2.中间体051-3的合成
向250mL三口瓶中,在室温下将原料051-2(4.0g,16.4mmol)溶于60mL无水四氢呋喃中,用冰盐将反映体系降温至0-5℃,加入钠氢(720mg,30.0mmol),加完后维持体系内温在0-5℃并搅拌1h。之后在0-5℃下,将碘乙烷(3.1g,19.9mmol)加入到体系中。加完后室温搅拌3h。反应完全后,向反应混合物中加入100毫升水淬灭,混合物用150mL乙酸乙酯萃取3次,有机相合并后用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为EA:PE=1:50)得到3.6g 051-3(81%),为浅黄色油。
LCMS:273.0
3.中间体051-4的合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中室温下将原料051-3(3.6g,13.2mmol)溶于1,4-二氧六环(dioxane)(50mL)中,再依次将六甲基二锡(5.19g,15.84mmol),四三苯基磷钯(1.5g,1.30mmol)加入到反应体系中,升温到105℃后反应过夜。反应完全后,将体系用冰水降温至25℃,混合物浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析提纯(洗脱液为:PE/EA=60:1),得到1.9g 051-4(46%),为黄色油。
LCMS:311.0。
4.中间体051-5的合成
在氮气保护下,向100mL三口瓶中温下,将原料001-5(1.9g,6.15mmol)溶于30mL1,4-二氧六环(dioxane)中,再依次将051-4(0.9g,6.04mmol),四三苯基磷钯(0.71g,0.61mmol)加入到反应体系中,升温到105℃反应过夜。反应完全后,将体系用冰水降温至25℃,混合物浓缩至干燥,所得残余物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为:PE:EA=25:1)纯化,得到680mg 051-5(43%),为黄色固体。
LCMS:259.1。
5.化合物51的合成
从中间体051-5合成化合物51及其盐酸盐51.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例1中第六步至第九步的化学反应相同,不同的是这里用中间体051-5取代了实施例1中的中间体001-6。盐酸盐51.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C28H34N8O2:(ES,m/z)[M+H]+=515。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.44(s,1H),9.92(s,1H),9.03(m,1H),8.38-8.44(m,3H),7.77-7.80(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.11-7.19(m,1H),6.99(s,1H),6.16-6.22(m,1H),5.67-5.70(m,1H),4.59-4.67(m,2H),3.90(s,3H),3.34(s,4H),2.75-2.76(m,6H),2.65(s,3H),1.45-1.50(m,3H)。
实施例52
1.中间体052-4的合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中依次加入052-1(3.16g,19.9mmol),二氯甲烷(150mL),DMF(0.3mL),将反应冷却降温到0℃后,加入052-2(3.02g,23.8mmol),然后继续反应2h,0℃加入DIPEA(12.9g,99.8mmol),052-3(2.44g,20.0mmol),升温到室温,然后反应过夜。加入100mL冰水淬灭反应,用200mL DCM萃取水相三次,有机相合并后用300mL饱和食盐水洗三次,浓缩干燥。粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:EA/PE=1:5-1:1)。得到2.0g 052-4(38%),为白色固体产品。
LCMS:263.1。
2.中间体052-5的合成
在氮气保护下,向100mL单口瓶中室温下依次加入30mL三氯氧磷,052-4(2.0g,7.61mmol),然后升温至110℃反应过夜。将反应冷却至室温后加入100mL冰水淬灭反应,用100mL二氯甲烷萃取三次,有机相合并后用200mL饱和食盐水反洗三次,无水硫酸钠干燥,浓缩干燥,粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:DCM/MeOH=20:1-10:1)。得1.14g 052-5(61%),为白色固体产品。
LCMS:245.1。
3.化合物52的合成
从中间体052-5合成最终化合物52及其盐酸盐52.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例1中第六步至第九步的化学反应相同,不同的是这里用中间体052-5取代了实施例1中的中间体001-6。盐酸盐52.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C27H32N8O2(ES,m/z):[M+H]+=501。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ2.58(s,3H),2.67(s,3H),2.74(s,3H),2.76(s,3H),3.26-3.48(m,4H),3.84(s,3H),5.15-5.69(m,1H),6.15-6.21(m,1H),7.02(s,1H),7.14-7.33(m,3H),7.55-7.58(d,J=6.6Hz,1H),7.96-7.99(d,J=9Hz,1H),8.23-8.25(m,2H),9.70-9.78(br s,1H),10.00(s,1H),10.25-10.29(m,1H),10.72(br s,1H)。
实施例53
1.中间体053-3的合成
向100mL三口瓶中,室温下,将原料053-1(2.47g,20.0mmol)溶于30mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中,然后加入053-2(2.60g,15.0mmol),接着常温下分批加入三乙酸硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。室温下搅拌3h。反应完全后,混合物过滤,将滤液旋干,将得到的混合物用30mL乙酸乙酯萃取3次,有机相合并后用硫酸钠干燥,旋干。将所得剩余物用Pre-HPLC(色谱柱:C18silica gel;流动相:乙腈/水(5%三氟乙酸);10%乙腈到50%乙腈;30min;检测波长:220nm)纯化,得到3.0g 053-3(61%)为黄色油。LCMS:245.2。
2.中间体053-4的合成
向250mL单口瓶中,室温下,将原料053-3(3.0g,12.3mmol)溶于100mL二氯甲烷中,再加入3mL三氟乙酸(TFA)到体系中,室温下反应2h。反应完全后,将体系旋干,得到2.0g053-4(67%),为棕色油。LCMS:145.1。
3.中间体053-5的合成
向50mL单口瓶中,室温下,将原料053-4(1.2g,4.95mmol)溶于20毫升NMP中,再依次将006-5(19.5g,49.6mmol),无水碳酸钾(2.06g,14.9mmol)加入到反应体系中,升温到100℃反应2h。反应完全后,向混合物中加入100mL冰水淬灭反应,有固体析出,收集固体,用200毫升二氯甲烷溶解,再用100毫升饱和氯化钠溶液洗涤一次,有机相用硫酸钠干燥后旋干得到1.2g 053-5(47%),为棕色固体。LCMS:518.2。
4.中间体053-6的合成
向100mL单口瓶中,室温下,将原料053-5(0.50g,0.97mmol)溶于40mL二氯甲烷中,再加入咪唑(528mg,7.76mmol),将反映体系降温至0℃,加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)(2.56g,9.68mmol),加完后室温搅拌过夜。反应完全后,混合物加入100毫升为氯甲烷稀释,有机相分别用40mL饱和碳酸氢钠溶液和30毫升饱和氯化钠液各洗涤3次和2次,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干燥,所得剩余物用硅胶层析柱(洗脱机为EA:PE=1:1)纯化,得到210mg 053-6(34%),为红色色固体。LCMS:632.3。
5.中间体053-7的合成
在50mL单口瓶中,将原料053-6(210mg,0.33mmol)溶于30mL无水甲醇中,并依次加入甲酸铵(210mg,),钯碳(210mg,5%Pd),室温反应3h。反应完全后,将混合物过滤,滤液旋干,得到的混合物用50mL二氯甲烷溶解,将此混合物用30mL饱和食盐水洗涤2次,有机相用硫酸钠干燥后浓缩至干,得到195mg 053-7(97%),为黄色固体。LCMS:602.4。
6.中间体053-8的合成
在50mL三口瓶中,将原料将053-7(195mg,0.32mmol)溶于30mL THF中,并加入DIPEA(83mg,0.64mmol)。用冰水将体系降温至0℃,加入丙烯酰氯(29.2mg,0.32mmol),加完后室温搅拌30min。反应完全后,向体系中加入2滴水淬灭,旋干后得到300mg粗产品053-8。LCMS:656.4。
7.化合物53的合成
向100mL三口瓶中,室温下,将原料053-8(0.3g,0.46mmol)溶于40mL THF中,然后加入四丁基氟化氨(360mg,13.1mmol),加完后室温搅拌2.5h。反应完全后,将混合物旋干。将所得剩余物用高压制备Prep-HPLC(色谱柱:Waters Sunfire C18,19x 150mm,5um;流动相:乙腈/水(0.05%三氟乙酸);12%乙腈到40%乙腈;7min;15mL/min;检测波长:254nm)纯化,收集产品馏分浓缩至除去大部分乙腈,混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH值到9~10,混合物用100毫升DCM萃取2次,有机相合并后用无水硫酸钠干燥后旋干,得到产品53。LCMS:541.64。
将53溶于10毫升0.1N的盐酸中,冷冻干燥后得到8.3mg53的盐酸盐53.(HCl)n(3%),为黄色固体。
LRMS(母分子)C30H35N7O3:(ES,m/z):542.6[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,D2O,ppm)δ7.91(s,2H),7.74(s,1H),7.66-7.45(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.72-6.60(m,1H),6.58-6.55(m,1H),6.30(d,J=17.1Hz,1H),5.88(d,J=10.5Hz,1H),4.59(s,1H),3.89(s,3H),3.83-3.60(m,2H),3.50(s,3H),3.39(s,5H),3.27-3.07(m,2H),2.70(s,2H),2.64-1.99(m,2H)。
实施例54
1.中间体054-3的合成
氮气保护下,在50ml三口瓶中,0℃条件下,将原料N-BOC-(甲胺基)乙醛(054-1)(1.039g,6.00mmol)溶于30毫升DCE中,加入N-(2-甲氧乙基)甲胺(054-2)(534mg,5.99mmol),加完毕后0℃下搅拌30分钟,然后将NaBH(OAc)3(1.908g,6.00mmol,)缓慢批量加入到反应体系中,0℃反应1小时后升温至25℃继续反应8小时。反应完全后,加入50毫升冰水淬灭反应,混合物每次用20毫升乙酸乙酯萃取3次,有机相合并后用20毫升饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸钠干燥后浓缩至干。得到0.7g 054-3(47%),为黄色油状粗品。LCMS:246.3。
2.中间体054-4的合成
室温下,在50ml单口瓶中,将054-3(700mg,2.84mmol)溶于20毫升无水甲醇中,冰浴下,缓慢将3毫升浓盐酸加入到反应体系中,加完毕后室温下反应2小时。反应完全后,体系浓缩至干燥。得到0.4g粗产品054-4,为黄色固体。LCMS:182.6。
3.中间体054-5的合成
在氮气保护室温下,在100mL三口瓶中,将原料054-4(400mg,1.02mmol)溶于5毫升NMP中,再依次将006-5(400mg,2.37mmol),K2CO3(907mg,6.56mmol)加入到反应体系中,升温至105℃反应2小时。反应完全后,降至室温,加入30毫升水淬灭反应,混合物用30毫升乙酸乙酯萃取3次,有机相合并后用30毫升饱和食盐水洗涤3次,无水硫酸钠干燥后浓缩至干,残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:DCM/MeOH=15:1)纯化,得到100mg 054-5(19%),为白色固体。LCMS:519.6。
4.中间体054-6的合成
室温下,在50mL单口瓶中,将054-5(100mg,0.19mmol)溶于10毫升无水甲醇中,再依次将有水Pd/C(200mg,5%Pd)、甲酸铵(200mg,0.38mmol)加入到反应体系中,室温下反应2小时。反应完全后,将混合物抽滤,收集滤液浓缩至干,得到80mg054-6(85%),为白色固体。LCMS:489.6。
5.化合物54的合成
在50mL单口瓶中,-5℃下将原料054-6(80mg,0.16mmol)溶于10毫升二氯甲烷中,随后加入DIPEA(62mg,0.48mmol),将稀丙酰氯(13mg,0.14mmol)逐滴加入到反应体系中,加完后0℃下反应2小时。反应完全后将体系加1毫升水淬灭,将混合物浓缩至干,残余物进行高压制备Prep-HPLC(色谱柱:Waters X-bridge RP18,19x 150mm,5um;流动相:水(10mMNH4HCO3+0.05%氨水)/乙腈,56%乙腈到61%乙腈,7min,20mL/min;检测波长:254nm)纯化,将所得有机相旋干,得到产品54。
将化合物54加入盐酸水溶液(1M)溶解,室温下搅拌反应30分钟,冻干,得到12.3mg54(13%)的盐酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C30H37N7O3:(ES,m/z):544[M+H]+。
1H-NMR:(DMSO-D6,300MHz,ppm)δ10.34-10.31(m,1H),9.89(s,1H),8.80(s,1H),8.39-8.23(m,3H),7.58-7.61(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.20-7.33(m,2H),7.03-7.13(m,2H),6.20-6.25(m,1H),5.70-5.74(m,1H),3.93(s,4H),3.85(s,4H),3.70(s,4H),3.30(s,3H),3.40(s,3H),2.80(s,3H),2.73(s,3H)。
实施例55
1.中间体055-2的合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中,室温下将055-1(2g,15.13mmol)溶于100mL四氢呋喃(THF)中,室温下,分批加入NaH(65%)(620mg,25.83mmol),加毕,室温反应1h,将混合物降至0℃,0℃下加入001-5(3.36g,22.55mmol),0℃反应2h。反应完全后,向反应混合物中加入100mL冰水淬灭反应,混合物用100mL乙酸乙酯萃取3次,有机相合并后用50毫升饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,粗品硅胶柱层析(EA/PE=1:10-1:3),得到1.5g 055-2(41%)为淡黄色固体。LCMS:245.0。
2.中间体055-3的合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中,将原料055-2(1.5g,6.13mmol)溶于150mL异丙醇中,再依次将006-4(1.13g,6.07mmol),对甲苯磺酸(1.13g,6.07mmol)加入到反应体系中,升温到105℃反应2h。反应完全后,降温到室温,混合物抽滤,收集滤饼,滤饼依次用30mL水洗涤2次,30mL正己烷洗涤2次,烘干得到2g 055-3(83%),为黄色固体。LCMS:381.0。
3.中间体055-4的合成
在氮气保护下,向100mL三口瓶中,室温下将原料055-3(2.0g,5.07mmol)溶于60毫升NMP中,再依次将N,N,N'-三甲基乙二胺(680mg,6.66mmol),无水碳酸钾(2.1g,15.2mmol)加入到反应体系中,升温到100℃反应2h。反应完全后,降温到室温,向混合物中加入200mL冰水淬灭反应,混合物抽滤,收集滤饼,滤饼依次用50mL水洗涤2次,50mL正己烷洗涤2次,烘干得到1.2g 055-4(50%),为棕色固体。LCMS:477.0。
4.中间体055-5的合成
在氮气保护,室温下向50mL三口瓶中,依次加入12毫升乙醇,4毫升水,原料055-4(1.2g,2.52mmol),铁粉(853mg,15.3mmol),氯化铵(93mg,1.74mmol),加毕,80℃下反应过夜。反应完全后,将反应体系降至室温,混合物抽滤,收集滤液,浓缩至干,粗品用快速色谱过柱仪(Flash Chromatography)色谱柱:C18silica gel;流动相:乙腈/水(0.05%三氟乙酸);35%乙腈到50%乙腈;15min;检测波长:254nm)纯化,得到1.02g 055-5(72%),为黄色固体。LCMS:447.0。
5.化合物55的合成
在氮气保护,室温下向100mL三口瓶中,将原料055-6(280mg,0.50mmol)溶于20毫升无水THF中,加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(193.5mg,1.50mmol),将混合物降温至0℃,0℃下再将丙烯酰氯(40.5mg,0.45mmol)溶于2mL四氢呋喃中滴加到反应体系中,0℃下搅拌反应1h。反应完全后,混合物用1mL水淬灭反应,剩余物浓缩至干,粗品用高压制备HPLC(色谱柱:Waters X-bridge RP18,19x 150mm,5um;流动相:水(10mM NH4HCO3+0.05%氨水)/乙腈,50%乙腈到57%乙腈,5min,20mL/min;检测波长:254nm)纯化。将所得有机相旋干,得到产品55。LCMS:501.0。
将55溶于7.2毫升0.01M盐酸水溶液中,冷冻干燥后得20mg55的盐酸盐55.(HCl)n,为黄色固体。
LRMS(母分子)C27H32N8O2:(ES,m/z):501[M+H]+.
1H-NMR:(DMSO-D6,300MHz,ppm):11.09-11.17(m,1H),10.82(br s,1H),10.14(brs,1H),8.27(br s,1H),8.12-8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.92-7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.24-7.33(m,1H),7.04(s,1H),6.91(br s,1H),6.10-6.16(m,1H),5.62-5.66(m,1H),3.86(s,3H),3.40(m,4H),2.76(s,3H),2.74(s,3H),2.68(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例56
1.中间体056-2的合成
氮气保护下,在250mL三口瓶中,室温下将2-硝基苯乙酮056-1((8.5g,51.47mmol)加入到80毫升DMF中,再将DMF-DMA(8.0g,67.2mmol)加入到反应体系中,升温至110度反应2h。检测反应完全后,降温至室温,用100毫升冰水溶液淬灭反应,用100毫升乙酸乙酯萃取3次,收集有机相,用饱和食盐水3次,无水硫酸钠干燥后浓缩,将残余物用200毫升正己烷洗一次,抽滤,收集滤饼,烘干得到7.6g 056-2(67%)为黄色固体。LCMS:166.0。
2.中间体056-4的合成
在250mL单口瓶中,室温下将原料056-2(7.6g,34.5mmol)溶于100毫升无水乙醇中,室温下将环己烯(056-3)(14.2g,172.9mmol),含水钯碳(18.7g,10%Pd)加入到反应体系中,加毕升温至回流反应2h。检测反应完全后,降温至室温,混合物抽滤,收集滤液,绿叶浓缩至干,将残余物用100毫升混合溶剂(EA/PE=1:2)洗一次,固体抽滤,收集滤饼烘干得到4.2g 056-4(84%),为黄色固体。LCMS:146.1。
3.中间体056-5的合成
氮气保护下,在100mL单口瓶中,在室温下将原料056-4(3.0g,20.7mmol)溶于50毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,降温至0℃,批量加入NaH(65%,分散在矿物油中)(2.3g,95.8mmol),0℃加毕,保持0度反应30min。再将2,4-二氯嘧啶(001-5)(6.0g,40.3mmol)溶于50毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,在0℃下滴加到体系中,保持0℃反应2h。然后检测反应完全。将反应液倒入100mL饱和氯化铵水溶液中淬灭,体系用100mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,有机相用100mL饱和食盐水洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩。将粗产品用快速柱层析仪提纯(色谱柱:silica gel;流动相:乙酸乙酯/石油醚;50%乙酸乙酯到85%乙酸乙酯;30min;检测波长:254nm)纯化,得到1g 056-5(19%),为白色固体。LCMS:258.0。
4.化合物56的合成
从中间体056-5合成最终化合物56及其盐酸盐56.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第二步和第三步的化学反应相同,不同的是这里用中间体056-5取代了实施例55中的中间体055-3。盐酸盐56.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C28H31N7O3:(ES,m/z):514[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.45(br s,1H),9.73(s,1H),8.92(s,1H),8.67-8.65(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.30-8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.21-8.19(d,J=7.5Hz,1H)7.71-7.64(m,2H),7.47-7.7.42(m,4H),7.17-7.02(m,2H),6.92(s,1H),6.28-6.22(m,2H),5.73-5.60(dd,J=10.2Hz,2.1Hz,1H),3.88(s,3H),327(m,4H),2.72-2.71(d,J=4.8Hz,6H),2.65(s,3H)。
实施例57
1.中间体057-2的合成
氮气保护下,在100mL三口瓶中,室温下将氘代二甲胺盐酸盐(1.5g,17.2mmol)加入到50毫升1,2-二氯乙烷中,再将057-1(3.0g,17.3mmol)加入到反应体系中,室温下反应2h。降温至0℃,批量加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.5g,26.0mmol),添加完毕后将反应从0℃升温到室温,反应搅拌过夜。次日检测反应完全后,用100毫升饱和氯化铵水溶液淬灭反应,用100毫升二氯甲烷萃取两次,收集水相,用饱和碳酸钠水溶液调pH至9,水相用100毫升二氯甲烷萃取3次,合并有机相,用100毫升饱和食盐水反洗1次,无水硫酸钠干燥后浓缩至干,得到0.80g 057-2(22%),为黄色油。LCMS:209.2。
2.中间体057-3的合成
在50mL单口瓶中,室温下将原料057-2(800mg,3.85mmol)溶于10毫升无水甲醇中,室温下将10毫升浓盐酸加入到反应体系中,室温反应5h。检测反应完全后,将混合物直接浓缩得0.60g 057-3(87%),为白色固体。LCMS:109.2。
3.化合物57的合成
从中间体037-3和057-3合成最终化合物57及其盐酸盐57.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第二步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体037-3取代了实施例55中的中间体055-3,用中间体057-3取代了实施例55中的中间体001-10。盐酸盐57.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C29H31D6N7O2:(ES,m/z):522.3[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.06(br s,1H)9.92-9.97(m,2H),8.08-8.24(m,3H),7.32-7.35(m,1H),7.11-7.26(m,3H),7.02(s,1H),6.17-6.23(br s,1H),5.67-5.71(m,1H),3.99(m,2H),3.83(s,3H),3.35(m,4H),2.65(s,3H),1.33(s,6H)。
实施例58
1.化合物58的合成
从中间体040-2和057-3合成最终化合物58及其盐酸盐58.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第三步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体040-3取代了实施例55中的中间体055-3,用中间体057-3取代了实施例55中的中间体001-10。盐酸盐58.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C27H26D6N8O3:(ES,m/z):523.3[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.47(br s,1H),9.84(s,1H),9.29-9.42(m,1H),8.43-8.45(d,J=6Hz,1H),8.18(br s,1H),7.83-7.51(d,J=6.3Hz,1H),7.10-7.25(m,3H),6.99-7.04(m,2H),6.17-6.23(m,1H),5.67-5.71(m,1H),3.75(s,3H),3.38(s,3H),3.33(m,4H),2.73(s,3H)。
实施例59
1.中间体059-2的合成
在氮气保护下,向3000mL四口瓶中依次加入059-1(90g,611.7mmol),1500mLTHF,三苯基膦(PPh3)(176.4g,672.6mmol),四氘代甲醇(CD3OD)(22.5g,642.9mmol)。降温至零度,滴加DEAD(117g,671.8mmol,),1h内滴加完毕。室温下反应过夜。反应完全后将反应液加入5000mL冰水淬灭反应,用3000mL乙酸乙酯萃取3次,有机相合并。用3000mL饱和食盐水反洗3次。无水硫酸钠干燥后旋干。粗产品用硅胶柱层析提纯(洗脱剂EA:PE=1:10-1:5),得到55g 059-2(55%),为白色固体。
2.中间体氘代甲胺的合成
在2000mL单口瓶中依次加入059-2(55g,335.0mmol),水(440mL),浓盐酸(HCl)(440mL)。加热到105℃后反应48h。反应完全后,降到室温,滤除固体,收集滤液浓缩到干,将粗产品加入100mL乙醇,加热到75℃下回流1h,降到室温,固体抽滤,收集滤饼,烘干得到12g氘代甲胺的盐酸盐(51%),为白色固体。
3.中间体059-3合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中依次加入氘代甲胺盐酸盐(2.6g,36.86mmol),50mL甲醇,三乙基胺(Et3N)(3.8g,37.6mmol),苯甲醛(2g,18.9mmol),降温至零度,滴加原钛酸四异丙酯(Ti(Oi-Pr)4)(10.8g,38.0mmol),滴完后,室温下反应过夜。次日,零度下批量加入硼氢化钠(NaBH4)(1.4g,37.0mmol),在零度下反应2h。反应完全后加20mL水淬灭,滤除固体,收集滤液,浓缩。粗品用Combi-FLASH(快速层析过柱仪)纯化(Column,C18silicagel;流动相:water(0.05%TFA)/CH3CN=5%-15%,12min,检测波长:200nm)。收集产品浓缩。将所得产品加100mL水溶解,NaHCO3调pH至9,100mL氯仿萃取3次,合并有机相,100mL饱和NaCl反洗1次,无水Na2SO4干燥后浓缩得到600mg 059-3(26%),为无色油。LCMS:125.1。
4.中间体059-5合成
在30mL单口瓶中依次加入氢氧化钠(NaOH)(580mg,14.5mmol),H2O(10mL),二甲氨基-2-氯乙烷盐酸盐005-4(1.4g,9.79mmol),室温下反应5min。加入059-3(600mg,4.83mmol),室温反应2h。反应完全后用50mL氯仿萃取3次,合并有机相,50mL饱和NaCl溶液反洗1次,无水Na2SO4干燥,浓缩得到300mg黄色油。LCMS:196.2。
5.中间体059-6合成
在100mL单口瓶中,依次加入059-5(300mg,1.54mmol),30mL甲醇,含水Pd/C(1.0g,5%Pd),通入氢气。室温(rt)下反应3h。反应完全后滤除钯碳,收集滤液,浓缩得到100mg059-6,为黄色油。LCMS:106.2。
6.化合物59的合成
从中间体040-2和059-6合成最终化合物59及其盐酸盐59.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第三步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体040-2取代了实施例55中的中间体055-3,用中间体059-6取代了实施例55中的中间体001-10。盐酸盐59.(HCl)n的分析数据:
LRMS C27H29D3N8O3:(ES,m/z):520[M+H]+.
1H-NMR:(DMSO-D6,300MHz,ppm)δ10.03-10.31(m,1H),9.78-9.87(s,1H),9.00-9.21(m,1H),8.43-8.45(d,J=6Hz,1H),8.17(br s,1H),7.78-7.80(m,1H),7.17-7.24(m,2H),6.99-7.09(m,3H),6.19-6.25(m,1H),5.69-5.72(m,1H),3.81(s,3H),3.37(s,3H),3.32(m,4H),2.75(s,3H),2.76(s,3H)。
实施例60
1.中间体060-2的合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中依次加入060-1(10g,63.7mmol),100mL无水DMF,K2CO3(1.3g,9.34mmol),氘代碘甲烷(11g,75.9mmol),然后在油浴中加热到50℃后反应2h。将反应降温到室温,用100mL冰水淬灭,100mL EA萃取三次,过滤,有机相用200mL饱和食盐水洗3次。无水硫酸钠干燥,浓缩干燥,得9.7g 060-2(88%),为黄色固体产品。
2.中间体060-3的合成
向500mL单口瓶中依次加入060-2(9.7g,55.7mmol),240mL甲醇,钯碳(12g,5%),置换三次氢气,室温下过夜反应。过滤掉钯碳,滤液浓缩干燥,得7.2g 060-3(90%),为浅色液体。
LC-MS:145.1。
3.中间体060-4的合成
在氮气保护下,向250mL三口瓶中依次加入060-3(7.2g,49.9mmol),64mL浓硫酸,冷却到0-10℃后分批加入浓硝酸(HNO3)(5.05g,50.0mmol),用15min加完。室温下反应过夜。将反应混合物加入到500mL冰水中淬灭反应,用氨水调pH为10,用100mL EA萃取三次,再用200mL饱和食盐水洗3次。无水硫酸钠干燥后,浓缩干燥,得到5.1g 060-4(54%),为黄色固体。
LC-MS:190.1。
4.化合物60的合成
从中间体040-1和060-4合成最终化合物60及其盐酸盐60.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第二步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体040-1取代了实施例55中的中间体055-2,用中间体060-4取代了实施例55中的中间体006-4。盐酸盐60.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C27H29D3N8O3:(ES,m/z):520.3[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.21(br s,1H),9.76(s,1H),9.00-9.03(m,1H),,8.43-8.47(d,J=14.4Hz,1H),8.12-8.17(m,1H),7.75-7.77(d,J=5.7Hz,1H),7.16-7.24(m,2H),6.98-7.06(m,3H),6.19-6.25(m,1H),5.69-5.73(m,1H),3.37(s,3H),3.32(m,4H),2.77(s,3H),2.75(s,3H),2.73(s,3H)。
实施例61
1.化合物61的合成
从中间体039-5和057-3合成最终化合物61及其盐酸盐61.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第三步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体039-5取代了实施例55中的中间体055-3,用中间体057-3取代了实施例55中的中间体001-10。盐酸盐61.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C26H24D6N8O3:(ES,m/z):509.3[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ11.49(s,1H),10.33(br,1H),9.81(s,1H),8.40-8.42(d,J=6Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(m,1H),7.79-7.81(d,J=6.3Hz,1H),6.92-7.14(m,5H),6.18-6.24(m,1H),5.68-5.72(m,1H),3.96(s,3H),3.32(m,4H),2.64(s,3H)。
实施例62
1.化合物62的合成
从中间体005-3和057-3合成最终化合物62及其盐酸盐62.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第三步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体005-3取代了实施例55中的中间体055-3,用中间体057-3取代了实施例55中的中间体001-10。盐酸盐62.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C27H27D6N7O2:(ES,m/z):494.3[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.50(br,1H),9.89-9.96(m,2H),8.04-8.15(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.02-7.20(m,4H),6.54(br s,1H),6.16-6.22(m,1H),5.66-5.70(m,1H),4.17-4.23(m,2H),3.82(s,3H),3.34(m,4H),3.21-3.26(m,2H),2.66(s,3H)。
实施例63
1.化合物63的合成
从中间体004-3和057-3合成最终化合物63及其盐酸盐63.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第三步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体004-3取代了实施例55中的中间体055-3,用中间体057-3取代了实施例55中的中间体001-10。盐酸盐63.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C28H27D6N7O2:(ES,m/z):506[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.37(br s,1H),9.84(s,1H),8.44-8.30(m,3H),8.01(m,1H),7.58-7.57(d,J=2.1Hz 1H),7.24-7.07(m,4H),7.02(s,1H),6.25-6.19(dd,J=17.1Hz,2.1Hz,1H),5.72-5.68(dd,J=9.9Hz,2.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.34-3.26(m,4H),2.66(s,3H),2.29(s,3H)。
实施例64
1.化合物64的合成
从中间体002-3和057-3合成最终化合物64及其盐酸盐64.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例55中第三步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体002-3取代了实施例55中的中间体055-3,用中间体057-3取代了实施例55中的中间体001-10。盐酸盐64.(HCl)n的分析数据:
LRMS(母分子)C25H23D6N9O2:(ES,m/z):494.3[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.26(br,1H),9.49(s,1H),9.18-9.21(s,1H),8.59-8.61(d,J=5.7Hz,1H),8.41(br s,1H),8.18-8.24(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.00-7.12(m,2H),6.17-6.23(m,1H),5.68-5.72(m,1H),3.82(s,3H),3.31-3.34(m,4H),2.65(s,3H)。
实施例65
1.中间体065-1的合成
从中间体039-4合成中间体065-1的实验步骤及反应条件与实施例40中第一步的化学反应相同,不同的是这里用氘代碘甲烷(CD3I)取代了实施例40中的碘甲烷。LCMS:264.1。
2.化合物65的合成
从中间体065-1和006-4合成最终化合物65及其甲磺酸盐65.(MsOH)2的实验步骤及反应条件与实施例40中第二步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体065-1取代了实施例55中的中间体040-1。化合物65的分析数据:
LRMS(母分子)C27H29D3N8O3:(ES,m/z):520[M+H]+。
1H-NMR(母分子):(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.09(s,1H),8.73(s,1H),8.42-8.44(m,2H),8.09-8.11(m,1H),7.68-7.70(d,J=5.7Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.05(s,1H),6.87-6.92(m,1H),6.35-6.44(m,1H),6.15-6.22(m,1H),5.70-7.74(m,1H),3.75(s,3H),2.89-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.32-2.36(m,2H),2.21(s,6H)。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ9.24(s,1H),9.15(br s,2H),8.45(d,J=6.3Hz,1H),8.15-8.11(m,2H),7.84-7.80(m,1H),7.26-7.18(m,2H),7.18-6.96(m,2H),6.70-6.61(m,1H),6.30-6.24(m,1H),5.80-5.76(m,1H),3.82(s,3H),3.33(m,4H),2.83(s,3H),2.82(s,3H),2.51(s,3H),2.36(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例66
1.中间体066-1的合成
氮气保护下,在250mL三口瓶中,室温下将原料039-4(3.7g,15.0mmol)溶于150毫升无水DMF中,降温到0℃,分批加入钠氢(540mg,22.5mmol),加料完毕后将体系在0℃下保温反应1h,然后在0℃下,加入碘乙烷(3.51g,22.5mmol),加料完毕后,室温反应过夜。检测反应完全后,将反应液倒入500mL冰水中淬灭反应,将混合物抽滤,收集滤饼,滤饼烘干后得到2.8g产品066-1(68%),为白色固体。LCMS:275.1。
2.化合物66的合成
从中间体066-1和006-4合成最终化合物66及其甲磺酸盐66.(HCl)n的实验步骤及反应条件与实施例40中第二步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体066-1取代了实施例40中的中间体040-1。化合物66的分析数据:
LRMS(母分子)C28H34N8O3:(ES,m/z):531[M+H]+。
1H-NMR(母分子):(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.09(s,1H),8.73(s,1H),8.42-8.44(m,2H),8.08-8.11(m,1H),7.67-7.69(d,J=5.7Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7.05(s,1H),6.86-6.91(m,1H),6.35-6.44(m,1H),6.15-6.22(m,1H),5.70-5.74(m,1H),3.88-3.95(m,2H),3.75(s,3H),2.88-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.34-2.36(m,2H),2.20(s,6H),1.21-1.26(m,3H)。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.49(br s,2H),9.28(br s,1H),8.46(d,J=6.3Hz,1H),2.89-2.82(s,6H),8.14-8.10(m,2H),7.90(d,J=6.3Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.06(s,1H),7.01-6.96(m,1H),6.73-6.64(m,1H),6.30-6.18(m,1H),5.87-5.76(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.82(s,3H),3.34(m,4H),2.67(s,3H),2.38(s,9H),1.27-1.25(m,3H)。
实施例67
1.中间体067-2的合成
氮气保护下,在250mL三口瓶中,室温下将原料067-1(1.1g,6.36mmol)和2,4-二氯嘧啶溶于80毫升DME/H2O(3:1)的混合溶剂中,再依次将碳酸钾(2.9g,20.8mmol)、二氯二(三苯基磷)钯(470mg,0.67mmol)加入到反应体系中,加料完毕后,将体系升温至90℃反应过夜。次日检测反应完全后,将体系降至室温,抽滤,收集滤液,将滤液直接浓缩至干,所得粗产品用30mL无水乙醚洗1次,将混合物抽滤,收集滤饼,烘干,得到1.25g产品067-2(77%),为棕色固体。LCMS:242.0。
2.化合物67的合成
从中间体067-2和006-4合成最终化合物67的实验步骤及反应条件与实施例40中第二步至第五步的化学反应相同,不同的是这里用中间体067-2取代了实施例40中的中间体040-1,化合物67的分析数据:
LRMS(母分子):C28H31D6N7O2:(ES,m/z):498[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm)δ10.04(s,1H),9.41(s,1H),8.71(s,1H),8.65(s,1H),8.58-8.57(d,J=4.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.45-8.35(m,1H),8.20(m,1H),7.85-7.70(m,1H),7.16(d,J=4.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.45-6.30(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.80-5.70(m,1H),3.82(s,3H),2.84(m,2H),2.70(s,3H),2.28(m,2H),2.18(s,3H)。
实施例68
化合物68及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例40中第三步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体066-2取代了实施例40中的中间体040-2,用中间体059-6取代了实施例40中的中间体001-10。
化合物68的分析数据:
LRMS(母分子)C28H31D3N8O3:(ES,m/z):534.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.51(s,1H),9.12(br s,2H),8.45(d,J=6Hz,1H),8.15-8.10(m,2H),7.80(d,J=5.7Hz,1H),7.31-7.23(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.04-6.95(m,2H),6.70-6.61(m,1H),6.30-6.25(m,1H),5.80-5.76(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.82(s,3H),3.32(m,4H),2.83(s,3H),2.82(s,3H),2.35(s,6H),1.27-1.22(m,3H)。
实施例69
化合物69及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例40中第三步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体066-2取代了实施例40中的中间体040-2,用中间体057-3取代了实施例40中的中间体001-10。
化合物69的分析数据:
LRMS(母分子)C28H28D6N8O3:(ES,m/z):537.3[M+H]+。1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.54(s,1H),9.22(br s,1H),8.87(br s,1H),8.46-8.44(m,1H),8.18-8.11(m,2H),7.75-7.73(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.02-6.95(m,2H),6.69-6.60(m,1H),6.31-6.25(m,1H),5.80-5.76(m,1H),3.95-3.82(m,2H),3.32-3.29(m,4H),2.51(s,3H),2.30(s,9H),1.27-1.22(m,3H)。
实施例70
化合物70及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例40中第三步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体049-2取代了实施例40中的中间体040-2,用中间体057-3取代了实施例40中的中间体001-10。
化合物70的分析数据:
LRMS(母分子)C28H27D6N7O4S:(ES,m/z):570.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.56(s,1H),9.26(br s,1H),8.65(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.33(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.05(s,1H),6.71-6.61(m,1H),6.31-6.26(m,1H),5.81-5.77(m,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H),3.30-3.32(m,4H),2.66(s,3H),2.34(s,6H)。
实施例71
化合物71及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例40中第三步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体049-2取代了实施例40中的中间体040-2,用中间体059-6取代了实施例40中的中间体001-10。
化合物71的分析数据:
LRMS(母分子)C28H30D3N7O4S:(ES,m/z):567.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.56(s,1H),9.29(br s,1H),8.69(s,1H),8.47-8.41(m,2H),8.30(s,1H),8.15-8.11(m,2H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=5.7Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.05(s,1H),7.18-6.96(m,2H),6.72-6.63(m,1H),6.31-6.25(m,1H),5.80-5.77(m,1H),3.86(s,3H),3.61(s,3H),3.32(m,4H),2.83(s,3H),2.82(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例72
化合物72及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例40中第三步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体048-4取代了实施例40中的中间体040-2,用中间体057-3取代了实施例40中的中间体001-10。
化合物72的分析数据:
LRMS(母分子)C29H29D6N7O2:(ES,m/z):520.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.52(s,1H),9.25(br s,1H),8.81(s,1H),8.43-8.42(br s,1H),8.27-8.25(m,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=6.3Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.08(s,1H),6.77-6.68(m,1H),6.32-6.25(m,1H),5.81-5.77(m,1H),4.38-4.24(m,2H),3.87(s,3H),3.33(m,4H),2.67(s,3H),2.32(s,9H),1.48-1.43(m,3H)。
实施例73
化合物73及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例40中第三步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体048-4取代了实施例40中的中间体040-2,用中间体059-6取代了实施例40中的中间体001-10。
化合物73的分析数据:
LRMS(母分子)C29H32D3N7O2:(ES,m/z):517.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.51(s,1H),9.33(br s,1H),8.85(s,1H),8.36-8.24(br s,3H),7.67-7.64(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.26-7.18(m,2H),7.18-6.96(m,2H),6.70-6.61(m,1H),6.31-6.25(m,1H),5.81-5.77(m,1H),4.38-4.25(m,2H),3.86(s,3H),3.37-3.33(m,4H),2.85(s,3H),2.84(s,3H),2.36(s,6H),1.49-1.44(m,3H)。
实施例74
化合物74及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例40中第三步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体002-3取代了实施例40中的中间体040-2,用中间体059-6取代了实施例40中的中间体001-10。
化合物74的分析数据:
LRMS(母分子)C29H32D3N7O2:(ES,m/z):491.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.55(s,1H),9.25(br s,2H),8.60-8.62(m,1H),8.45(br s,1H),8.16-8.23(m,2H),7.52-7.66(m,3H),7.05(s,1H),6.59-6.73(m,1H),6.24-6.30(m,1H),5.76-5.80(m,1H),3.83(s,3H),3.34(m,4H),2.84(s,3H),2.83(s,3H),2.38(s,9H)。
实施例76
化合物76及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例40中第三步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体065-2取代了实施例40中的中间体040-2,用中间体059-6取代了实施例40中的中间体001-10。
化合物76的分析数据:
LRMS(母分子)C27H26D6N8O3:(ES,m/z):523.5[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.51(s,1H),9.24-9.25(br s,2H),8.44(d,J=5.7Hz,1H),8.10-8.15(m,2H),7.81(d,J=5.7Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),6.98-7.04(m,2H),6.61-6.70(m,1H),6.24-6.30(m,1H),5.76-5.79(m,1H),3.82(s,3H),3.32(m,4H),2.83(s,3H),2.81(s,3H),2.34(s,6H)。
实施例101
1.中间体101-1的合成
氮气保护下,在100mL三口瓶中,室温下将原料048-2(1.5g,6.53mmol)溶于20毫升无水DMF中,将反应体系降温到0℃,分批加入氢化钠(393mg,9.82mmol),添加完毕后0℃反应0.5h。在0℃,加入乙基磺酰氯(1.08g,8.41mmol),加料完毕后室温反应2h。检测反应完全后,将反应液倒入10mL冰水中淬灭,所得混合物用100毫升乙酸乙酯(EA)萃取2次,收集有机相并用100毫升食盐水洗2次,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)=10:1)纯化,收集产品浓缩得到2.0g(95%)产品101-1,为红色固体。LCMS:322。
2.中间体101-2的合成
氮气保护下,在100mL单口瓶中,室温下依次加入,异丙醇20mL,101-1(2.0g,6.22mmol),001-1(1.15g,6.18mmol),对甲苯磺酸(1.39g,8.07mmol),添加完毕后将反应体系升温到105℃反应2h。检测反应完全后,将反应体系降至室温,向体系加入100ml冰水淬灭反应,将混合物过滤,收集固体,烘干得2.1g 101-2,为红色固体。LCMS:472。
3.中间体101-3的合成
氮气保护下,在100mL单口瓶中,室温下将原料141-2(2.1g,4.45mmol)溶于20毫升NMP中,再依次将N,N,N'-三甲基乙二胺(682mg,6.67mmol),无水碳酸钾(1.85g,13.4mmol)加入到反应体系中,添加完毕后将反应体系升温到30℃反应24h。然后检测反应完全,将反应体系降至室温,将反应液倒入200mL冰水中淬灭,有固体析出,将混合物抽滤,收集固体并烘干,得到2g 101-3,为红色固体。LCMS:554。
4.中间体101-4的合成
氮气保护下,在100ml单口瓶中,室温下依次加入乙醇30mL,水10mL,原料101-3(2.0g,3.36mmol),铁粉(1.21g,21.61mmol),氯化铵(134mg,2.51mmol),添加完毕后将反应体系升温至85℃反应3h。检测反应完全后,将反应体系降至室温,将所得混合物抽滤,收集滤液并浓缩至干。所得残余物用制备HPLC(色谱柱:C18silica gel;流动相:乙腈/水(0.05%三氟乙酸);35%乙腈到50%乙腈;15min;70mL/min;检测波长:254nm)纯化,收集产品,混合物用饱和碳酸氢钠溶液调体系PH=8,混合物用200毫升二氯甲烷萃取3次,收集有机相,有机相合并后用无水硫酸钠干燥后浓缩至干,得到1.3g(69%)101-4,为绿色固体。LCMS:524。
5.化合物101的合成
氮气保护下,在50mL单口瓶中,室温下将原料101-4(400mg,0.76mmol)溶于10mL氯仿中,再将丙烯酸酐(125mg,0.99mmol)加入到反应体系中,加完后在室温下反应2h。检测反应完全后,反应体系用2mL冰水淬灭反应,浓缩至干。将所得残余物用高压制备HPLC(色谱柱:Waters X-bridge C18,19*150mm;流动相:水(0.05%氨水)/乙腈,40%乙腈到85%乙腈,9min,15mL/min;检测波长:254nm)纯化,收集产品浓缩至干,得到化合物101。
将化合物101溶于2mL乙腈中,加入甲磺酸(2.0eq),将混合物冷冻干燥后得73.8mg(13%)101的甲磺酸盐,为黄色固体。
LCMS(母分子)C29H35S N7O4:(ES,m/z):578[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.56(s,1H),9.25(br s,1H),8.65(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.31(s,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=5.1Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.05(s,1H),6.71-6.61(m,1H),6.326-6.26(m,1H),5.81-5.77(m,1H),3.85-3.81(s,3H),3.78-3.73(s,2H),3.32(m,4H),2.83-2.82(s,6H),2.65(s,3H),2.27-2.50(s,6H),1.08-1.23(m,3H)。
实施例102
1.中间体102-1的合成
合成化合物102-1的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第一步的化学反应相同。不同的是这里用异丙基磺酰氯取代了实施例101中的乙基磺酰氯。LCMS:336。
2.中间体102-2的合成
氮气保护下,在100mL单口瓶中,室温下依次加入,异丙醇20mL,102-1(2.2g,6.55mmol),006-4(1.2g,6.45mmol),对甲苯磺酸(1.47g,8.52mmol),添加完毕后将反应体系升温到105℃反应2h。检测反应完全后,将反应体系降至室温,向体系加入100ml冰水淬灭,将混合物过滤,收集固体,烘干得2.1g产品102-2,为红色固体。LCMS:486。
3.中间体102-3的合成
氮气保护下,在100mL单口瓶中,室温下将原料102-3(2.1g,4.33mmol)溶于20毫升NMP中,再依次将N,N,N'-三甲基乙二胺(662mg,6.48mmol),无水碳酸钾(1.80,13.82mmol)加入到反应体系中,添加完毕后将反应体系升温到30℃反应24h。24h后检测反应完全,将反应体系降至室温,将反应液倒入200mL冰水中淬灭,将混合物过滤,收集固体烘干得到2g(81%)产品102-3,为红色固体。LCMS:568。
4.中间体102-4的合成
氮气保护下,在100ml单口瓶中,室温下依次加入乙醇30mL,水10mL,原料102-3(2g,3.52mmol),铁粉(1.18g,21.1mmol),氯化铵(143mg,2.67mmol),添加完毕后将反应体系升温至85℃反应3h。检测反应完全后,将反应体系降至室温,将所得混合物抽滤,收集滤液并浓缩至干。将所得残余物用Comi-Flash-HPLC(色谱柱:C18silicagel;流动相:乙腈/水(0.05%三氟乙酸);35%乙腈到50%乙腈;15min;70mL/min;检测波长:254nm)纯化,收集产品,混合物用饱和碳酸氢钠溶液调节体系PH=8,混合物用200毫升二氯甲烷萃取3次,收集有机相,有机相合并后用无水硫酸钠干燥后浓缩至干,得到1.1g(58%)产品102-4,为绿色固体。LCMS:538。
5.化合物102的合成
在50mL单口瓶中,在室温下将原料102-4(400mg,0.74mmol)溶于10mL氯仿中,再将丙烯酸酐(122mg,0.97mmol)加入到反应体系中,加完后在室温下反应2h。检测反应完全后,反应体系用2mL冰水淬灭并浓缩至干。将所得残余物用高压制备Prep-HPLC(色谱柱:WatersX-bridge C18,19*150mm;流动相:0.05%氨水/乙腈,40%乙腈到85%乙腈,9min,15mL/min;检测波长:254nm)纯化,收集产品浓缩至干,得到化合物102。
将化合物102溶于2mL乙腈中,加入甲磺酸(2.0eq),将混合物冷冻干燥后得25.7mg(4%)102的甲磺酸盐,为黄色固体。
LCMS(母分子)C30H37S N7O4:(ES,m/z):592[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.56(s,1H),9.25(br s,1),8.65(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.31(s,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=5.1Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.05(s,1H),6.71-6.61(m,1H),6.32-6.26(m,1H),5.81-5.77(m,1H),3.95-3.86(m,4H),3.32(m,4H),2.83-2.82(s,6H),2.65(s,3H),2.34-2.21(s,6H),1.26-1.12(m,6H)。
实施例103
1.化合物103的合成
化合物103及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例102中第一步至第五步的化学反应相同。不同的是在第一步中,这里用中间体环丙基磺酰氯取代了实施例102中的异丙基磺酰氯。
LCMS(母分子)C30H37S N7O4:(ES,m/z):590[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.56(s,1H).9.25(br s,1H),8.72(s,1H),8.43-8.41(m,2H),8.31(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=4.8Hz,1H),7.47-7.31(m,2H),7.05(s,1H),6.72-6.63(m,1H),6.28(d,J=16.5Hz,1H),.5.78(d,J=10.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.41-3.20(m,5H),2.82(s,6H),2.66(s,3H),2.18(s,6H),1.36-1.23(m,2H),1.16-1.05(m,2H)。
实施例104
1.中间体104-1的合成
氮气保护下,在100mL三口瓶中,室温下将原料048-2(3.0g,13mmol)溶于30毫升N,N-二甲基甲酰胺中,加料完毕后将反应体系降温到0℃,然后分批加入氢化钠(786mg,18.5mmol),0℃反应0.5小时后加入三氟甲磺酸三氟乙酯104-1(3.65g,15mmol),加料完毕回至室温反应2小时,检测反应完全。将反应液倒入200mL冰水中淬灭,有红色固体析出,将所得混合物过滤,收集固体,烘干得4.2g产品104-2,为红色固体。LCMS:312.0。
2.化合物104的合成
化合物104及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体104-2取代了实施例101中的中间体101-1。
LCMS(母分子)C29H32F3N7O2:(ES,m/z):568[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.51(s,1H),9.35-9.27(br s,2H),8.76(s,1H),8.45-8.30(m,3H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=6.3Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.18-7.08(s,1H),6.76-6.67(m,1H),6.29(d,J=16.8Hz,1H),5.80(d,J=10.8Hz,1H),5.42-5.33(m,2H),3.87(s,3H),3.50-3.33(m,4H),2.83(s,6H),2.68(s,3H),2.50(s,6H)。
实施例105
1.中间体105-2的合成
氮气保护下,在100mL三口瓶中,室温下将原料048-2(4.0g,17.4mmol)溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中,加料完毕后将反应体系降温到0℃,分批加入氢化钠(900mg,37.5mmol),加料完毕后0℃反应0.5小时。在0℃下加入1,1-二氟-2-溴乙烷(4.8g,33.5mmol),加料完毕后室温反应2小时,检测反应完全。向反应液中加入100mL冰水淬灭反应,所得混合物用100mL EA萃取两次,有机相合并后干燥浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂(PE:EA=10:1-5:1))纯化,收集产品浓缩至干,得到1.6g(31%)105-2,为红色固体。LCMS:294.0。
2.化合物105的合成
化合物105及其甲磺酸盐合成的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体105-2取代了实施例101中的中间体101-1。
LCMS(母分子)C29H33F2N7O2:(ES,m/z):550[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.51(s,1H),9.30(br s,2H),8.77(s,1H),8.37-8.29(m,3H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.33-7.26(m,1H),7.25(d,J=5.1Hz,1H),7.09(s,1H),6.77-6.71(m,1H),6.50(s,1H),6.28(d,J=17.4Hz,1H),5.79(d,J=10.5Hz,1H),4.92-4.81(m,2H),3.94(s,3H),3.34-3.31(m,4H),2.83(s,6H),2.68(s,3H),2.50(s,6H)。
实施例106
1中间体106-1的合成
氮气保护下,在250mL单口瓶中,室温下将原料039-4(5.0g,20.3mmol)溶于100mL无水DMF中,加料完毕后将反应体系降温至0℃,在0℃下分批加入NaH(731mg,30.5mmol),用时10min,加料完毕后在0℃下反应1h,1h后加入碘代异丙烷(5.18g,30.5mmol),加料完毕后室温反应过夜,检测反应完全。将反应体系用400ml冰水淬灭,所得混合物用200mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,有机相用600mL饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:EA/PE=1:10-1:5)收集产品并浓缩至干,得3.0g(51%)产品106-1,为白色固体产品。LCMS:289.1。
2.中间体106-2的合成
氮气保护下,在100ml单口瓶中,室温下将原料106-1(1.5g,5.20mmol)溶于20mL异丙醇中,再依次将006-4(969mg,5.20mmol),对甲苯磺酸(1.08g,6.24mmol)加入到反应体系中,加料完毕后将反应体系升温至105℃反应过夜。检测反应完全后将反应体系降到室温,混合物过滤,收集滤饼,滤饼用10mL异丙醇淋洗3次,固体烘干得1.3g(57%)产品106-2,为黄色固体产品。LCMS:439.1。
3.中间体106-3的合成
氮气保护下,在100mL单口瓶中,室温下将原料106-2(1.3g,2.97mmol)溶于10mLNMP中,再依次将N,N-三甲基乙二胺(454mg,4.44mmol),无水碳酸钾(1.23g,8.83mmol)加入到反应体系中,加料完毕后将反应体系升温到100℃反应3h。3h后检测反应完全,将反应体系降至室温,将反应液倒入500mL冰水中淬灭,所得混合物过滤,收集滤饼并烘干,得到1.4g(91%)产品106-3,为红色固体。LCMS:521.3。
4.中间体106-4的合成
氮气保护下,在500mL单口瓶中,室温下,依次加入乙醇210mL,水70mL,原料106-3(1.4g,2.69mmol),铁粉(905mg,16.2mmol),氯化铵(99.8mg,1.87mmol),加料完毕后将反应体系升温至85℃,反应过夜,检测反应完全。将反应体系降至室温,反应体系抽滤,收集滤液,浓缩至干。所得残余物用Comi-Flash-HPLC(色谱柱:C18silicagel;流动相:乙腈/水(0.05%三氟乙酸);35%乙腈到50%乙腈;15min;70mL/min;检测波长:254nm)纯化,将所得产品有机相浓缩至干。得到1.1g(68%)106-4,为黄色固体。LCMS:521.3。
5.化合物106的合成
氮气保护下,在100mL三口瓶中,室温下将原料106-4(604mg,1.00mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中,加入DIPEA(387mg,2.99mmol),降温到0℃,在0℃下将丙烯酰氯(90mg,0.99mmol)加入到反应体系中,加完后在室温下反应1h。检测反应完全后,反应体系用50mL冰水淬灭反应,体系用100mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,有机相用300mL饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干。所得残余物用高压制备Prep-HPLC(色谱柱:Waters X-bridge RP18,19*150mm,5um;流动相:水(10mM NH4HCO3+0.05%NH3.H2O)/乙腈,60%乙腈到75%乙腈,8min,20mL/min;检测波长:254nm)纯化。将所得产品有机相浓缩至干,得到化合物106。
将化合物106于10mL乙腈中,加入甲磺酸(2.0eq),将所得混合物冷冻干燥后得85.0mg(12%)106的甲磺酸盐,为黄色固体。
LRMS(母分子)C29H36N8O3:(ES,m/z):545.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.50(br s,2H),9.30(br s,1H),8.45(d,J=6.3Hz,1H),8.14(br s,1H),8.10(s,1H),7.85(d,J=6.3Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.74-6.65(m,1H),6.30-6.24(m,1H),5.87-5.76(m,1H),4.73-4.64(m,1H),3.83(s,3H),3.33(m,4H),2.83(s,3H),2.82(s,3H),2.73(s,3H),2.38(s,6H),1.50(s,3H),1.48(s,3H)。
实施例107
1.中间体107-1的合成
氮气保护下,在500mL单口瓶中,室温下将原料邻硝基氟苯(15g,106mmol)溶于150mL NMP中,再依次将环丙胺(9.10g,159mmol),无水碳酸钾(44g,316mmol)加入到反应体系中,加料完毕后将反应体系升温到100℃反应3h。3h后检测反应完全。将反应体系降至室温,将反应液倒入150mL冰水中淬灭,体系用150mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,有机相用500mL饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干。得到16g(84%)107-1,为黄色油状。LCMS:179.1。
2.中间体107-2的合成
氮气保护下,在500mL单口瓶中,室温下将原料107-1(16g,89.8mmol)溶于160mL无水甲醇中,再依次将Pd/C(16g,5%按重量),甲酸铵(16g,254mmol)加入到反应体系中,加料完毕后室温反应过夜。次日检测反应完全,将反应混合物过滤,收集绿叶,浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:EA/PE(1:10-1:5))纯化,收集产品浓缩至干,得到12g(90%)107-2,为无色油状。LCMS:149.1。
3.中间体107-3的合成
氮气保护下,在250mL单口瓶中,室温下将原料107-2(8.0g,54.0mmol)溶于100mL无水四氢呋喃中,再依次将碳酰二咪唑CDI(19.7g,108mmol),吡啶(8.54g,108mmol)加入到反应体系中,加料完毕后将反应体系升温到65℃,反应3h,3h后检测反应完全。将反应体系降到室温,将反应液倒入100mL冰水中淬灭,体系用100mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,有机相用300mL饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干。所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:EA/PE(1:10-1:5))纯化,收集产品浓缩至干,得到4.2g(45%)107-3,为白色固体。LCMS:175.1。
4.中间体107-4的合成
氮气保护下,在250mL三口瓶中,室温下将原料107-3(4.2g,24.1mmol)溶于50mL无水DMF中,降温至0℃分批加入NaH(869mg,36.2mmol),用时10min,加料完毕后0℃下反应1h,1h后加入2,4-二氯嘧啶(5.36g,36.0mmol),加料完毕后室温反应过夜,次日检测反应完全。将反应体系用100mL冰水淬灭,体系用100mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,有机相用300mL饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:EA/PE=1:10-1:5)纯化,收集产品浓缩至干,得4g(58%)107-4,为白色固体产品。LCMS:287.1。
5.化合物107的合成
从中间体107-4合成化合物107及其甲磺酸盐的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体107-4取代了实施例101中的中间体101-1。
化合物107的数据:
LRMS(母分子)C29H34N8O3:(ES,m/z):543.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.49-9.26(m,3H),8.44(d,J=6.3Hz,1H),8.10(br s,2H),7.83-7.81(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.05-6.96(m,2H),6.72-6.64(m,1H),6.29-6.24(m,1H),5.79-5.76(m,1H),3.82(s,3H),3.33(m,4H),2.95-2.93(m,1H),2.83(s,3H),2.82(s,3H),2.66(s,3H),2.37(s,6H),1.10-1.08(m,2H),0.93(m,2H)。
实施例108
1.中间体108-1的合成
氮气保护下,在100mL三口瓶中,室温下将原料039-4(3.0g,12mmol)溶于30毫升N,N-二甲基甲酰胺中,加料完毕后将反应体系降温到0℃,分批加入氢化钠(731mg,18.2mmol),加料完毕后0℃反应0.5小时。0.5小时后在0℃下加入三氟甲磺酸三氟乙酯(3.39g,14.6mmol),加料完毕后室温反应2小时,检测反应完全。将反应液倒入200mL冰水中淬灭,有红色固体析出,将混合物过滤,收集固体,烘干得3.5g产品108-1,为红色固体。LCMS:329.0。
2.化合物108的合成
从中间体108-1合成化合物108及其甲磺酸盐的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体108-1取代了实施例101中的中间体101-1。
化合物108的数据:
LCMS(母分子)C28H32F3N8O3:(ES,m/z):585.2[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.50(s,1H),9.25(br s,2H),8.49(d,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=6.0Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.23-7.21(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.11-7.02(m,2H),6.78-6.63(m,1H),6.27(d,J=17.1Hz,1H),5.78(d,J=10.5Hz,1H),4.85(s,2H),3.85(s,3H),3.50-3.20(m,4H),2.83-2.73(m,6H),2.67(s,3H),2.37(s,6H)。
实施例109
1.中间体109-1的合成
氮气保护下,在100mL三口瓶中,室温下将原料048-2(3.0g,12.2mmol)溶于30mLN,N-二甲基甲酰胺中,加料完毕后将反应体系降温到0℃,分批加入氢化钠(731mg,18.2mmol),加料完毕后0℃反应0.5小时。然后在0℃下加入1.2-二氟-2-溴乙烷(3.48g,20.0mmol),加料完毕后室温下反应2小时,检测反应完全。将反应液倒入100mL冰水中淬灭,所得混合物每次用100mL乙酸乙酯萃取2次,有机相合并后用100mL饱和食盐水反洗2次,有机相干燥后浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:EA:PE=0-20%),收集产品馏份浓缩至干,得1.23g(33%)产品109-1,为红色固体。LCMS:311.0。
2.化合物109的合成
从中间体109-1合成化合物109及其甲磺酸盐的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体109-1取代了实施例101中的中间体101-1。
化合物109的数据:
LCMS(母分子)C28H32F2N8O3:(ES,m/z):567.2[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.50(s,1H),9.26(br s,2H),8.49-8.47(d,J=6Hz,1H),8.16-8.11(m,2H),7.78-7.76(d,J=6Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.78-6.63(m,1H),6.30-6.24(m,1H),5.80-5.76(m,1H),4.85(s,2H),3.85(s,3H),3.50-3.20(m,4H),2.83-2.73(m,6H),2.67(s,3H),2.37(s,6H)。
实施例110
1.中间体110-1的合成
氮气保护下,在1000mL三口瓶中,室温下将原料2-硝基氟苯(20g,141mmol)溶于500mL无水乙醇中,再将甲胺盐酸盐(28.5g,422mmol),水50mL加入到反应体系中,加料完毕后升温到100℃反应过夜,次日检测反应完全。将反应体系降至室温,浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:PE:EA=5:1)纯化,收集产品浓缩至干,得到18.0g 110-1(83%),为黄色固体。LCMS:153.0。
2.中间体110-2的合成
在1000mL三口瓶中,室温下将原料110-1(15.0g,98.6mmol)溶于500mL甲醇中,依次将有水钯碳(5.0g,9.86mmol),甲酸铵(30.0g,476mmol)加入到反应瓶中,加料完毕后室温下反应2小时,2小时后检测反应完全。将反应体系抽滤,收集滤液,浓缩至干,向残余物中加入200mL水,用100mL的二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得到10.0g 110-2(83%),为黄色固体。LCMS:123.0。
3.中间体110-3的合成
氮气保护下,在1000mL三口瓶中,室温下将原料110-2(10.0g,81.9mmol)溶于500mL吡啶中,再将磺酰胺(7.8g,81.2mmol)加入到反应瓶中,加料完毕后将反应体系升温到120℃反应1小时,1小时后检测反应完全。将反应体系降至室温,将反应混合物浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:PE:EA=10:1-1:1),收集产品浓缩至干,得到8.5g110-3(56%),为棕色固体。LCMS:185.0。
4.中间体110-4的合成
氮气保护下,在500mL三口瓶中,室温下将原料110-3(3.2g,17.4mmol)溶于200mL无水DMF中,再依次将无水碳酸钾(6.8g,49.2mmol),2,4-二氯嘧啶(2.5g,16.8mmol)加入到反应瓶中,加料完毕后将反应体系升温到100℃反应过夜,次日检测反应完全。将反应体系降至室温,向体系中加入500ml冰水淬灭反应,用200ml的二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析(洗脱剂:PE:EA=10:1-1:1)纯化,收集产品浓缩至干,得到1.5g 110-4(29%),为黄色固体。LCMS:297.0。
5.化合物110的合成
从中间体110-4合成化合物110及其甲磺酸盐的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体110-4取代了实施例101中的中间体101-1。
化合物110的数据:
LCMS(母分子)C26H32N8O4S:(ES,m/z):553[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.50(s,1H),9.21(br s,1H),8.99(s,1H),8.46(d,J=6Hz,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),7.01-6.89(m,3H),6.70-6.60(m,1H),6.28(d,J=17.1Hz,1H),5.78(d,J=11.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.33-3.29(m,7H),2.82(s,3H),2.80(s,3H),2.73(s,3H),2.15(s,6H)。
实施例111
1.中间体111-4的合成
从原料2-硝基氟苯合成中间体111-4的实验步骤及反应条件与上述实施例110中第一步至第四步的化学反应相同。不同的是这里用乙胺取代了实施例110中的甲胺。中间体111-4的LCMS:311.0。
2.化合物111的合成
从中间体111-4合成化合物111及其甲磺酸盐的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体111-4取代了实施例101中的中间体101-1。
化合物111的数据:
LCMS(母分子)C27H34N8O4S:(ES,m/z):567[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.55(s,1H),9.24(br s,1H),9.07(br s,1H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.89-7.87(m,1H),7.21-7.13(m,2H),7.02-6.86(m,3H),6.71-6.62(m,1H),6.28(d,J=16.5Hz,1H),5.78(d,J=10.8Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),3.74(s,3H),3.31-3.20(m,4H),2.82(s,3H),2.81(s,3H),2.70(s,3H),2.45(s,6H),1.34-1.23(m,3H)。
实施例112
1.中间体112-1的合成
氮气保护下,在1000mL四口瓶中,室温下将二甲硫醚(11g,177mmol)溶于500mL二氯甲烷中,降温到0℃,0℃下将N-氯代丁二酰亚胺(23g,172mmol)加入到反应体系中,加料完毕后将反应体系降温到-20℃,然后将原料吲哚(20g,171mmol)加入到反应体系中,加料完毕后将反应体系缓慢升温到室温,反应1小时。反应完全后,将反应混合物浓缩至干,将所得残余物溶于200mL的对二甲苯中,升温至回流反应30分钟。反应完全后,将反应体系降温到室温,将反应混合物浓缩至干,残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:EA/PE=1:30-1:5),收集产品浓缩至干,得到11.0g 112-1(39%),为黄色固体。LCMS:163.2。
2.中间体112-2的合成
氮气保护下,在1000mL的四口瓶中,将原料112-1(10g,61.3mmol)溶于500mL二氯甲烷中,再将间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(26g,150.67mmol)加入到反应体系中,加料完毕后室温下反应过夜。反应完全后,将反应混合物直接浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:EA:PE=1:10-1:3),收集产品,浓缩至干,得到3.5g 112-2(29%),为黄色固体。LCMS:195.2。
3.中间体112-3的合成
氮气保护下,在500mL三口瓶中,室温下将原料112-2(3.5g,17.9mmol)溶于150mL的无水DMF中,加料完毕后将混合物降温至0℃,0℃下分批加入氢化钠(60%)(800mg,21mmol),加料完毕后0℃下反应10分钟,再将2,4-二氯嘧啶(2.6g,20.1mmol)加入到反应体系中,加料完毕后将反应体系升温到室温,反应2小时。反应完全后,反应体系倒入500mL冰水中淬灭反应,所得混合物用200mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,有机相用200mL饱和食盐水洗涤1次,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析纯化(EA:PE=1:20-1:5),收集产品有机相,浓缩至干,得到1.2g112-3(22%),为黄色固体。LCMS:307.8。
4.化合物112的合成
从中间体112-3合成化合物112及其甲磺酸盐的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体112-3取代了实施例101中的中间体101-1。
化合物112的数据:
LCMS(母分子)C28H33N7O4S:(ES,m/z):564[M+H]+。
1H-NMR:(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.48(s,1H),9.42(s,1H),9.28(br s,1H),8.75(s,1H),8.68(br s,1H),8.38-8.32(m,2H),7.88-7.85(m,1H),7.38-7.33(m,2H),7.08(s,1H),6.74-6.25(m,2H),6.25(d,J=17.1Hz,1H),5.76(d,J=11.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.33-3.19(m,7H),2.85-2.84(m,6H),2.67(s,3H),2.36(s,6H)。
实施例113
1.中间体113-1的合成
氮气保护下,在1000mL单口瓶中,室温下将原料吲唑(20g,169mmol)溶于500mL无水DMF中,依次加入碘(43g,169mmol),氢氧化钾(38g,677mmol),加料完毕后室温反应过夜。检测反应完全后将反应体系用300ml冰水淬灭,所得混合物用300mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,有机相用300mL饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:EA/PE(1:10-1:5))收集产品有机相,浓缩至干。得30g(73%)113-1,为白色固体产品。LCMS:244.9。
2中间体113-2的合成
氮气保护下,在1000mL三口瓶中,室温下将原料113-1(15g,61.5mmol)溶于500mL无水DMF中,将体系降温至0℃,0℃下分批加入NaH(2.2g,92.2mmol),用时10min,加料完毕后0℃反应1h,1h后加入碘代异丙烷(15.7g,92.4mmol),加料完毕后将反应体系升温至100℃反应过夜。检测反应完全后,将反应体系降到室温,用500ml冰水淬灭反应,所得混合物用500mL二氯甲烷萃取3次,合并有机相,有机相用1000mL饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:EA/PE(1:10-1:5)),收集产品有机相,浓缩至干。得13g(74%)113-2,为黄色固体产品。LCMS:287.0。
3.中间体113-3的合成
氮气保护下,在250mL三口瓶中,室温下将原料113-2(3.0g,10.5mmol)溶于100mL1,4-二氧六环中,依次加入六甲基二锡(4.15g,12.7mmol),四(三苯基)钯(1.21g,1.05mmol),加料完毕后将反应体系升温至105℃反应过夜。检测反应完全后将反应体系降到室温,所得混合物直接用于下一步反应。
4.中间体150-4的合成
氮气保护下,在500mL三口瓶中,室温下将上步反应混合物(113-3)约100mL的溶液(3.40g,10.5mmol)溶于100mL 1,4-二氧六环中,依次加入2,4-二氯嘧啶(1.7g,11.4mmol),四(三苯基)钯(1.21g,1.05mmol),加料完毕后将反应体系升温至105℃反应过夜。检测反应完全后,将反应体系降到室温,反应混合物用200ml冰水淬灭,所得混合物用200mL二氯甲烷萃取2次,合并有机相,有机相用400mL饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥后,浓缩至干,所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:EA/PE(1:10-1:3)),收集产品有机相,浓缩至干。得1.9g(66%)113-4,为白色固体产品。LCMS:273.1。
5.化合物113的合成
从中间体113-4合成化合物113及其甲磺酸盐的实验步骤及反应条件与上述实施例101中第二步至第五步的化学反应相同。不同的是这里用中间体113-4取代了实施例101中的中间体101-1。
化合物113的数据:
LRMS(母分子)C29H36N8O2:(ES,m/z):529.3[M+H]+。
1H-NMR(甲磺酸盐):(300MHz,DMSO-D6,ppm):δ9.59(s,1H),9.26(br s,2H),8.45(d,J=5.7Hz,1H),8.37(br s,1H),8.30(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=5.7Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.06(s,1H),6.72-6.64(m,1H),6.28(d,J=16.2Hz,1H),5.78(d,J=11.1Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),3.87(s,3H),3.32-3.45(m,4H),2.84(s,3H),2.83(s,3H),2.67(s,3H),2.36(s,6H),1.58(s,3H),1.55(s,3H)。
实验实施例
细胞生长抑制实验:
用测定细胞的生长的方法来鉴定优先靶向针对某些变异形态的EGFR,而对野生型EGFR的活性相对较弱的化合物。NCI-H1975细胞株是含有T790M和L858R EGFR突变的人类非小细胞肺癌细胞,该细胞生长在含10%胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培养基(GIBCO)中。LoVo细胞株是一个野生型EGFR的人结肠腺癌细胞,该细胞生长在含有10%FBS的F-12K培养基(GIBCO)中。NCI-H2073细胞株是一个野生型EGFR的人非小细胞肺癌细胞,该细胞生长在含有10%FBS的ACL-4培养基中。NCI-H1975、LoVo和NCI-H2073细胞的生长快慢由Cell Titer-Glo发光活力测定法(Promega公司#G7572)来检测。
简要地说,用胰蛋白酶来消化在对数生长期的细胞,并以每孔5000个Lovo或NCI-H2073,2500-3000个NCI-H1975细胞接种到96孔板中,并孵育在37℃,有5%CO2的湿润的培养箱内,同时设不接种细胞仅加入营养液的空白对照孔。24小时后,将不同化合物的DMSO溶液用细胞培养基液体从高到低稀释到不同浓度,每次用3.16倍稀释,共有8个不同浓度。NCI-H1975细胞中测试药物的浓度从0.03nM-100nM,LoVo和NCI-H2073细胞中测试药物的浓度从3nM-10μM。然后将不同化合物的细胞培养基液体加入到有细胞的96孔细胞板中,同时设一个仅含有DMSO的细胞培养基液体的细胞对照孔。在药物处理72小时后,将细胞板从培养箱中取出并放置在室温下30分钟。然后加Cell Titer-Glo试剂到孔中,并将96孔细胞板在室温下摇晃10分钟,以诱导细胞裂解。再将96孔细胞板放在实验台上2分钟,让发光信号稳定。最后将96孔细胞板放入EnVision多标记微孔板检测仪(PerkinElmer)中,用0.5秒的积分时间来读取信号。
计算公式为:
细胞生长抑制百分比%=(最大信号–化合物信号)/(最大信号最小信号)*100%
最大信号由没有化合物的DMSO对照处理的细胞对照孔中获得;
化合物信号由加入化合物的药物处理的细胞孔中获得
最小信号由没有细胞的,只有营养液的空白对照孔中获得。
通过GraphPad Prism V5.0软件计算出细胞生长抑制曲线,并基于此数据计算出获得50%抑制效果所需的化合物浓度,即化合物IC50。
所得结果列在下表1中。
表1:化合物活性实验结果
Claims (14)
2.根据权利要求1所述的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐,其中,R6是氢、甲基、CD3、乙基、甲基磺酰基、C3-C6环烷基或者由氟取代的C1-C3烷基。
3.根据权利要求1或2所述的嘧啶化合物或者其药学上可接受的盐,其中
R1是氢或氘;
R2是C1-C3烷基、CD3、或者由1至3个氟或氯取代的C1-C3烷基;
X是NR3或O;
R3是C1-C3烷基或CD3。
10.一种药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种选自权利要求1~9中任意一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学辅料。
11.权利要求1~9中任意一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防由激活或抗性突变体形式的EGFR介导的障碍或疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途,其中,所述由激活或抗性突变体形式的EGFR介导的障碍或疾病为卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
13.根据权利要求12所述的用途,其中,所述胶质瘤为胶质母细胞瘤、所述白血病为急性髓细胞白血病,所述淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
14.根据权利要求11所述的用途,其中,所述障碍或疾病为非小细胞肺癌。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910180890.1A CN111170998B (zh) | 2014-11-05 | 2015-04-01 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410619334 | 2014-11-05 | ||
CN2014106193347 | 2014-11-05 | ||
CN201910180890.1A CN111170998B (zh) | 2014-11-05 | 2015-04-01 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN201510152615.0A CN105085489B (zh) | 2014-11-05 | 2015-04-01 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510152615.0A Division CN105085489B (zh) | 2014-11-05 | 2015-04-01 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111170998A CN111170998A (zh) | 2020-05-19 |
CN111170998B true CN111170998B (zh) | 2023-04-11 |
Family
ID=54566905
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910180890.1A Active CN111170998B (zh) | 2014-11-05 | 2015-04-01 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN201510152615.0A Active CN105085489B (zh) | 2014-11-05 | 2015-04-01 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN201580060134.5A Active CN107548391B (zh) | 2014-11-05 | 2015-11-05 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN201910491253.6A Active CN110054618B (zh) | 2014-11-05 | 2015-11-05 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN202211200422.4A Active CN115403565B (zh) | 2014-11-05 | 2015-11-05 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510152615.0A Active CN105085489B (zh) | 2014-11-05 | 2015-04-01 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN201580060134.5A Active CN107548391B (zh) | 2014-11-05 | 2015-11-05 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN201910491253.6A Active CN110054618B (zh) | 2014-11-05 | 2015-11-05 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
CN202211200422.4A Active CN115403565B (zh) | 2014-11-05 | 2015-11-05 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10179784B2 (zh) |
EP (2) | EP3885344A3 (zh) |
JP (1) | JP6637058B2 (zh) |
KR (1) | KR102560052B1 (zh) |
CN (5) | CN111170998B (zh) |
CA (1) | CA2966376C (zh) |
ES (1) | ES2881622T3 (zh) |
HK (1) | HK1243702A1 (zh) |
IL (2) | IL252036B (zh) |
WO (1) | WO2016070816A1 (zh) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111875585B (zh) * | 2014-06-12 | 2023-06-23 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一类激酶抑制剂 |
WO2016029839A1 (zh) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途 |
CA2959194A1 (en) * | 2014-10-11 | 2016-04-14 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | 4-substituted-2-(n-(5-substituted allyl amide)phenyl)amino)pyrimidine compound, its use as an egfr inhibitor, and preparation and application thereof |
CN111170998B (zh) | 2014-11-05 | 2023-04-11 | 益方生物科技(上海)股份有限公司 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
AU2015360360B2 (en) | 2014-12-11 | 2020-06-25 | Beta Pharma (Shanghai) Co., Ltd. | Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators |
CN107406442B (zh) * | 2014-12-23 | 2021-08-17 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法 |
TWI739753B (zh) * | 2015-07-16 | 2021-09-21 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 苯胺嘧啶衍生物及其用途 |
CN106117185B (zh) * | 2015-08-31 | 2017-11-07 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 2,4‑二含氮基团取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
AU2015407300B2 (en) | 2015-08-31 | 2019-06-20 | Wuxi Shuangliang Biotechnology Co., Ltd. | 2-Arylamino pyridine, pyridine or triazine derivative, preparation method and use thereof |
CN106749193B (zh) * | 2015-11-23 | 2020-11-20 | 南京圣和药业股份有限公司 | 吲唑取代的表皮生长因子受体抑制剂及其应用 |
CN106188138B (zh) * | 2015-12-02 | 2018-07-24 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种二氨基嘧啶化合物及包含该化合物的组合物 |
KR102029135B1 (ko) * | 2015-12-27 | 2019-10-07 | 뉴폼 파마슈티컬스, 아이엔씨. | 암 및 관련 질병 및 상태 치료용 중수소화된 화합물, 그의 조성물 및 방법 |
CN106928150B (zh) | 2015-12-31 | 2020-07-31 | 恩瑞生物医药科技(上海)有限公司 | 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用 |
TWI726968B (zh) * | 2016-01-07 | 2021-05-11 | 開曼群島商Cs醫藥技術公司 | Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑 |
CN108610331A (zh) * | 2016-01-22 | 2018-10-02 | 焦玉奇 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物 |
CN107043369A (zh) * | 2016-02-06 | 2017-08-15 | 焦玉奇 | 2‑(2,4,5‑取代苯胺)嘧啶衍生物 |
CN107188888A (zh) * | 2016-03-15 | 2017-09-22 | 罗欣生物科技(上海)有限公司 | 一种制备甲磺酸迈瑞替尼的方法 |
CN106279160B (zh) * | 2016-03-18 | 2017-09-26 | 海南越康生物医药有限公司 | N‑苯基‑2‑氨基嘧啶类化合物制备方法和用途 |
CN105884687B (zh) * | 2016-04-14 | 2018-06-22 | 梯尔希(南京)药物研发有限公司 | 一种5-苄基苄达明的制备方法 |
KR20190006991A (ko) * | 2016-05-11 | 2019-01-21 | 베타 파마, 인크. | 뇌암의 치료를 위한 치료제로서의 2-아닐리노피리미딘 유도체 |
BR112018074232A2 (pt) * | 2016-05-26 | 2019-03-06 | Zeno Royalties & Milestones, LLC | compostos inibidores de egfr |
AU2017285448B2 (en) * | 2016-06-17 | 2021-02-04 | Beta Pharma, Inc. | Pharmaceutical salts of N-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide and crystalline forms thereof |
CN107540661A (zh) * | 2016-06-24 | 2018-01-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶 |
JP6740452B2 (ja) * | 2016-07-26 | 2020-08-12 | 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Shenzhen TargetRx,Inc. | プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 |
CN107840846B (zh) * | 2016-09-19 | 2020-11-24 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用 |
CN107973783A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为erk抑制剂的苯胺嘧啶衍生物 |
CN113896718A (zh) * | 2016-10-21 | 2022-01-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种三氟乙基取代吲哚的苯胺嘧啶化合物及其盐的结晶 |
CN108057036B (zh) * | 2016-11-07 | 2023-06-13 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种egfr抑制剂的固体药物组合物 |
CN106957304B (zh) * | 2017-04-25 | 2017-12-01 | 孔令廷 | 一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体的用途 |
BR112019025836A2 (pt) * | 2017-06-13 | 2020-07-07 | Beijing Adamadle Biotechnology Limited Liability Company | composto de aminopirimidina, método de preparação do mesmo e uso do mesmo |
TW201904577A (zh) * | 2017-06-16 | 2019-02-01 | 美商貝達醫藥公司 | N-(2-(2-二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺及其鹽之醫藥調配物 |
CN107266437B (zh) * | 2017-07-19 | 2019-08-30 | 海南越康生物医药有限公司 | N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法 |
CN107721991B (zh) * | 2017-11-17 | 2019-10-18 | 南方医科大学中西医结合医院 | 一种6-(嘧啶-4-基)-1h-吲唑衍生物及其制备方法和应用 |
CN107935995A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-04-20 | 中山大学 | 一种新型2‑苯胺基嘧啶衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
JP2021507123A (ja) | 2017-12-20 | 2021-02-22 | ビーエイエスエフ・ソシエタス・エウロパエアBasf Se | 金属含有膜の生成方法 |
CN108558832B (zh) * | 2018-01-17 | 2021-04-30 | 浙江树人学院 | 一种新型抗肿瘤药物奥希替尼衍生物及其制备方法 |
CN110272420A (zh) * | 2018-03-16 | 2019-09-24 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物单甲磺酸盐晶型及其制备方法 |
US11639344B2 (en) | 2018-05-15 | 2023-05-02 | InventisBio Co., Ltd. | EGFR inhibitors |
CN108675993A (zh) * | 2018-06-14 | 2018-10-19 | 纽瑞森生物科技(北京)有限公司 | 氘代嘧啶类化合物、制备方法、药物组合物、制剂和用途 |
JP2021528400A (ja) * | 2018-06-18 | 2021-10-21 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | がんを予防及び治療するためのgremlin−1アンタゴニスト |
CN110698461B (zh) * | 2018-07-09 | 2024-04-05 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 第三代egfr抑制剂的制备方法 |
US10376512B1 (en) | 2018-08-09 | 2019-08-13 | Chia Tai Tianqing Pharmaeutical Group Co., Ltd. | Crystal of aniline pyrimidine compound of trifluoroethyl substituted indole and salt thereof |
CN113166110B (zh) * | 2018-12-12 | 2023-08-11 | 暨南大学 | 2-氨基嘧啶类化合物及其应用 |
CN111410667A (zh) * | 2019-01-08 | 2020-07-14 | 武汉宇科源医药生物科技有限公司 | 新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物及其用途 |
CA3129665A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
CN110016017A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-07-16 | 益方生物科技(上海)有限公司 | 一类嘧啶化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用 |
US20220229072A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-07-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis |
CN114008028A (zh) * | 2019-06-20 | 2022-02-01 | 昂科比克斯有限公司 | 抑制癌细胞生长的嘧啶衍生物及其医药用途 |
CN110229143A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-09-13 | 益方生物科技(上海)有限公司 | 一类嘧啶化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用 |
TW202126305A (zh) * | 2019-09-23 | 2021-07-16 | 美商貝達醫藥公司 | 使用egfr及cdk4/6抑制劑之組合以治療egfr突變體相關癌症 |
WO2021066443A1 (ko) * | 2019-09-30 | 2021-04-08 | 한미약품 주식회사 | Flt3 저해제 및 mdm2 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물 |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
US20210161897A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-06-03 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
TW202128670A (zh) * | 2019-11-26 | 2021-08-01 | 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 | 含氮多環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 |
CN110898026A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-24 | 倍而达药业(苏州)有限公司 | 包含bpi-7711的药用组合物及其制备方法 |
CN111100117B (zh) * | 2019-12-18 | 2021-02-19 | 上海倍而达药业有限公司 | 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用 |
CN111057073A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-24 | 浙江工业大学 | 一种4-吲哚-2-芳胺基嘧啶化合物及其在炎症治疗中的应用 |
MX2022008874A (es) | 2020-01-20 | 2022-08-11 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer. |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN113354622B (zh) * | 2020-03-06 | 2022-11-01 | 沈阳药科大学 | 对苯二胺类lsd1抑制剂及其制备方法 |
CN115175902A (zh) * | 2020-03-13 | 2022-10-11 | 郑州同源康医药有限公司 | 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用 |
CN113493419A (zh) * | 2020-03-18 | 2021-10-12 | 南京药石科技股份有限公司 | Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
US20210369709A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | Astrazeneca Ab | EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER |
WO2021243596A1 (en) * | 2020-06-03 | 2021-12-09 | InventisBio Co., Ltd. | Aminopyrimidine compounds, preparation methods and uses thereof |
CN112079728B (zh) * | 2020-09-17 | 2022-08-19 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物及其制备方法 |
CN112174870B (zh) * | 2020-10-12 | 2023-07-21 | 蔡霈 | (r)-1-烷烃酰基-2-取代吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途 |
WO2022116995A1 (zh) * | 2020-12-02 | 2022-06-09 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物、其制备方法和应用 |
CN112451527B (zh) * | 2020-12-02 | 2022-08-16 | 北京鞍石生物科技有限责任公司 | 氨基嘧啶类化合物的用途 |
EP4330256A1 (en) * | 2021-04-30 | 2024-03-06 | Suzhou Puhe Biopharma Co., Ltd. | Pyrimidinylaminobenzenes for lung cancer treatment |
CA3225475A1 (en) * | 2021-07-13 | 2023-01-19 | ACEA Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN113387935B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-06-10 | 苏州雅深智慧科技有限公司 | 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途 |
CN117729922A (zh) * | 2021-08-02 | 2024-03-19 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂的药物组合及其应用 |
CN117440945A (zh) * | 2021-08-06 | 2024-01-23 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 嘧啶或吡啶衍生物及其制备方法和在药学上的应用 |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024008048A1 (zh) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | 杭州德睿智药科技有限公司 | 新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物 |
WO2024008929A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer |
CN115925687B (zh) * | 2022-12-29 | 2024-04-02 | 广东省人民医院 | 靶向egfr的化合物、pet分子探针及其制备方法与应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011140338A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
CN103702990A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-04-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1429222A (zh) | 2000-02-17 | 2003-07-09 | 安姆根有限公司 | 激酶抑制剂 |
ZA200706804B (en) | 2005-02-03 | 2008-10-29 | Gen Hospital Corp | Method for treating gefitinib resistant cancer |
EP2076513A1 (en) | 2006-10-20 | 2009-07-08 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors |
MX2009004716A (es) | 2006-11-03 | 2009-07-17 | Irm Llc | Compuestos y composiciones en la forma de inhibidores de quinasa de proteina. |
JPWO2008072634A1 (ja) | 2006-12-12 | 2010-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
WO2008079933A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections |
CN101568530A (zh) | 2006-12-22 | 2009-10-28 | 诺瓦提斯公司 | 吲哚-4-基-嘧啶-2-基胺衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途 |
US7982036B2 (en) * | 2007-10-19 | 2011-07-19 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors |
CN102083800A (zh) * | 2008-06-27 | 2011-06-01 | 阿维拉制药公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
US9155422B1 (en) * | 2008-09-24 | 2015-10-13 | Susan M. Wohld | Turkey flipper and method for making and using |
CN101723936B (zh) * | 2008-10-27 | 2014-01-15 | 上海睿星基因技术有限公司 | 激酶抑制剂及其在药学中的用途 |
ES2779001T3 (es) * | 2008-12-03 | 2020-08-13 | Scripps Research Inst | Cultivos de células madre |
US9908884B2 (en) | 2009-05-05 | 2018-03-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | EGFR inhibitors and methods of treating disorders |
RU2561055C2 (ru) * | 2009-08-25 | 2015-08-20 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Комбинированная терапия композициями наночастиц таксана и ингибиторами хэджхог |
US8916577B2 (en) | 2011-01-26 | 2014-12-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
US20140303163A1 (en) * | 2011-03-24 | 2014-10-09 | Ying Luo | Use of kinase inhibitors in preventing and treating inflammatory disorder |
WO2012151561A1 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
CN102363618A (zh) | 2011-07-04 | 2012-02-29 | 华东理工大学 | 一种表皮生长因子受体的新型抑制剂及其应用 |
SG2014014450A (en) | 2011-09-22 | 2014-09-26 | Pfizer | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
AU2013210438B2 (en) | 2012-01-17 | 2016-11-10 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazine carboxamide compound |
CN103360407B (zh) | 2012-04-10 | 2016-06-22 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN103374000B (zh) | 2012-04-13 | 2015-11-11 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用 |
JP2015518895A (ja) | 2012-06-06 | 2015-07-06 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIrm,Llc | Egfr活性を調節するための化合物および組成物 |
WO2014063068A1 (en) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
MX2015006152A (es) * | 2012-11-20 | 2016-01-20 | Genentech Inc | Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de mutantes de egfr que contienen t7 9 0m. |
US9695228B2 (en) * | 2012-11-21 | 2017-07-04 | Janssen Biotech, Inc. | EGFR and c-Met fibronectin type III domain binding molecules |
CN104761544B (zh) | 2014-01-03 | 2019-03-15 | 北京轩义医药科技有限公司 | Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂 |
CN104860941B (zh) * | 2014-02-25 | 2017-03-22 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物 |
CN103804303B (zh) | 2014-03-13 | 2015-04-08 | 山东理工大学 | Egfr小分子抑制剂嘧啶衍生物及其制备方法与用途 |
JP6468611B2 (ja) | 2014-05-13 | 2019-02-13 | アリアド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 |
CN111875585B (zh) | 2014-06-12 | 2023-06-23 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一类激酶抑制剂 |
MA40240B1 (fr) * | 2014-06-19 | 2019-03-29 | Ariad Pharma Inc | Composés hétéroaryle d'inhibition de la kinase |
CN105254615B (zh) | 2014-07-11 | 2017-02-22 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
CN105315285B (zh) | 2014-07-25 | 2017-12-08 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 |
CN104140418B (zh) | 2014-08-15 | 2016-08-24 | 常州润诺生物科技有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途 |
WO2016029839A1 (zh) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种(取代的苯基)(取代的嘧啶)胺基衍生物及其制备方法和药物用途 |
CN105461695B (zh) | 2014-09-29 | 2018-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
CN105237515B (zh) | 2014-10-10 | 2018-06-05 | 益方生物科技(上海)有限公司 | 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
CA2959194A1 (en) | 2014-10-11 | 2016-04-14 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | 4-substituted-2-(n-(5-substituted allyl amide)phenyl)amino)pyrimidine compound, its use as an egfr inhibitor, and preparation and application thereof |
CN111170998B (zh) | 2014-11-05 | 2023-04-11 | 益方生物科技(上海)股份有限公司 | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 |
AU2015360360B2 (en) * | 2014-12-11 | 2020-06-25 | Beta Pharma (Shanghai) Co., Ltd. | Substituted 2-anilinopyrimidine derivatives as EGFR modulators |
CN107406442B (zh) | 2014-12-23 | 2021-08-17 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法 |
TWI739753B (zh) | 2015-07-16 | 2021-09-21 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 苯胺嘧啶衍生物及其用途 |
CN105001208A (zh) | 2015-08-06 | 2015-10-28 | 南京雷科星生物技术有限公司 | 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途 |
CN105153122B (zh) | 2015-08-27 | 2018-07-20 | 上海圣考医药科技有限公司 | [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用 |
CN107540661A (zh) | 2016-06-24 | 2018-01-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶 |
-
2015
- 2015-04-01 CN CN201910180890.1A patent/CN111170998B/zh active Active
- 2015-04-01 CN CN201510152615.0A patent/CN105085489B/zh active Active
- 2015-11-05 KR KR1020177015393A patent/KR102560052B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-05 EP EP21166266.3A patent/EP3885344A3/en active Pending
- 2015-11-05 ES ES15857419T patent/ES2881622T3/es active Active
- 2015-11-05 EP EP15857419.4A patent/EP3216786B1/en active Active
- 2015-11-05 JP JP2017542257A patent/JP6637058B2/ja active Active
- 2015-11-05 CN CN201580060134.5A patent/CN107548391B/zh active Active
- 2015-11-05 CN CN201910491253.6A patent/CN110054618B/zh active Active
- 2015-11-05 CA CA2966376A patent/CA2966376C/en active Active
- 2015-11-05 CN CN202211200422.4A patent/CN115403565B/zh active Active
- 2015-11-05 US US15/524,228 patent/US10179784B2/en active Active
- 2015-11-05 WO PCT/CN2015/093815 patent/WO2016070816A1/zh active Application Filing
-
2017
- 2017-04-30 IL IL252036A patent/IL252036B/en unknown
-
2018
- 2018-03-02 HK HK18103031.5A patent/HK1243702A1/zh unknown
- 2018-12-05 US US16/210,705 patent/US11203589B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-15 US US17/231,581 patent/US20210261543A1/en not_active Abandoned
- 2021-09-05 IL IL286165A patent/IL286165B2/en unknown
- 2021-10-12 US US17/499,230 patent/US11498921B1/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011140338A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
CN103702990A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-04-02 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor;M. Raymond V. Finlay et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20141001;第57卷;第8249-8267页 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111170998B (zh) | 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途 | |
CN105555782B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
CN113544128A (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
CN108473502A (zh) | 用于治疗癌症的4,6二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h)-腈衍生物 | |
CN112778276A (zh) | 作为shp2抑制剂的化合物及其应用 | |
AU2011311814B2 (en) | Substituted pyridazine carboxamide compounds | |
CN107922417B (zh) | 蝶啶酮衍生物作为egfr抑制剂的应用 | |
KR20160140739A (ko) | 마크로사이클릭 피리미딘 유도체 | |
CN105541693B (zh) | 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用 | |
CN110520416B (zh) | 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
CN108191837A (zh) | PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用 | |
CN112513041B (zh) | 三环化合物 | |
CN105541792B (zh) | 多环类pi3k抑制剂 | |
CN111440177B (zh) | 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
WO2023217148A1 (zh) | 一种芳香化合物、其制备方法及应用 | |
CN104884456A (zh) | PI3K和/或mTOR抑制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203 building 63, Lane 1000, zhangheng Road, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: Yifang Biotechnology (Shanghai) Co.,Ltd. Applicant after: BETTA PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Address before: Room 210, No. 4, Lane 67, Li Bing Road, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Applicant before: Yifang Biotechnology (Shanghai) Co.,Ltd. Applicant before: BETTA PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |