KR20190006991A - 뇌암의 치료를 위한 치료제로서의 2-아닐리노피리미딘 유도체 - Google Patents

뇌암의 치료를 위한 치료제로서의 2-아닐리노피리미딘 유도체 Download PDF

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마이클 니콜라스 그레코
마이클 존 코스탄조
마이클 앨런 그린
지롱 펑
빅토리아 린 와일드
돈 장
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베타 파마, 인크.
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Abstract

뇌암, 특히 EGFR-매개 전이성 뇌암의 치료를 위한, 치환된 2-아닐리노피리미딘 유도체, 및 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물의 사용 방법이 개시된다.

Description

뇌암의 치료를 위한 치료제로서의 2-아닐리노피리미딘 유도체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2016년 5월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/334,830의 우선권 이익을 주장하며, 그 개시내용이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 2-아닐리노피리미딘 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물로 EGFR-매개 전이성 뇌암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR, Her1, ErbB1)는 4종의 구조적으로 관련된 세포 표면 수용체의 ErbB 패밀리의 주요 구성원이며, 다른 구성원으로는 Her2 (Neu, ErbB2), Her3 (ErbB3) 및 Her4 (ErbB4)가 있다. EGFR은 그의 내인성 촉매 티로신 단백질 키나제 활성을 통해 그의 1차 세포 기능을 발휘한다. 수용체는 성장 인자 리간드, 예컨대 표피 성장 인자 (EGF) 및 형질전환 성장 인자-알파 (TGF-α)와 결합함으로써 활성화되며, 이는 촉매 불활성 EGFR 단량체를 촉매 활성 동종- 및 이종- 이량체로 변환시킨다. 이어서 이들 촉매 활성 이량체는 세포내 티로신 키나제 활성을 개시하며, 이는 특정한 EGFR 티로신 잔기의 자가인산화로 이어지고 신호전달 단백질의 하류 활성화를 도출한다. 후속적으로, 신호전달 단백질은 다중 신호 전달 캐스케이드 (MAPK, Akt 및 JNK)를 개시하며, 이는 궁극적으로 세포 성장, 증식, 운동성 및 생존의 본질적 생물학적 과정을 매개한다.
EGFR은 많은 유형의 암 세포의 표면 상에서 비정상적으로 높은 수준으로 발견되며, EGFR의 증가된 수준은 진행성 질환, 암 확산 및 불량한 임상 예후와 연관되었다. EGFR에서의 돌연변이는 수용체 과다발현, 영속적 활성화 또는 지속적 과다활성으로 이어지고, 비제어된 세포 성장, 즉 암을 발생시킬 수 있다. 결론적으로, EGFR 돌연변이는 전이성 폐암, 두경부암, 결장직장암 및 췌장암을 포함한 여러 유형의 악성 종양에서 확인되었다. 폐암에서, 돌연변이는 주로 키나제 도메인의 아데노신 트리포스페이트 (ATP)-결합 포켓을 코딩하는 엑손 18 내지 21에서 발생한다. 가장 임상적으로 관련된 약물-감수성 EGFR 돌연변이는 공통 아미노산 모티프 (LREA)를 제거하는 엑손 19에서의 결실, 및 위치 858에서 류신의 아르기닌으로의 치환 (L858R)으로 이어지는 엑손 21에서의 점 돌연변이이다. 합쳐서, 이들 2종의 활성화 돌연변이는 폐암에서 관찰되는 EGFR 돌연변이의 거의 85%를 차지한다. 돌연변이 둘 다는 영속적 티로신 키나제 활성을 갖고, 그 결과 그들은 종양원성이다. 현행 요법에 대해 초기에 반응성인 환자 중 적어도 50%에서, 질환 진행은 2차 돌연변이, EGFR의 엑손 20에서의 T790M (게이트키퍼 돌연변이로 지칭됨)의 발생과 연관된다.
비소세포 폐암 환자의 대략 30-50%에서 뇌 전이 (BM)가 발생하지만 (Baik, C.S.; J. Thorac. Oncol. 2015, 10, 1268), 현재 어떠한 효과적인 요법도 이들의 치료에 이용가능하지 않다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 뇌암을 치료하는 방법을 제공하며,
Figure pct00001
여기서:
R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, R7R8N-(저급 알킬) 및 R7R8N-(시클로알킬알킬)로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R6은 저급 알콕시 및 저급 알킬로부터 선택되고;
Q는 C-R10 또는 N이고
R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R10은 H 또는 CH3이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 뇌암은 전이성 뇌암, 및 보다 바람직하게는 EGFR-매개 비소세포 폐암으로부터 진행된 전이성 뇌암이다.
마우스에서의 1의 효능은 루시페라제-가능형 NCI-H1975 인간 세포주로부터 두개내로 이식된 종양의 종양 퇴행을 관찰함으로써 결정되었다. 효능은 전형적인 생존 종점과 커플링된 생물발광 영상화 (BLI) 데이터에 기초하였다. 비히클로 치료된 동물에 비해 1로 치료된 동물에서 100% 초과의 수명 증가가 관찰되었다.
Figure pct00002
본 발명의 다른 측면 또는 이익은 하기 도면, 상세한 설명 및 청구범위에서 반영될 것이다.
도 1은 1·Ms와 비히클 대조군을 사용한 치료 사이의 뇌 종양 BLI 신호 군 비교를 예시한다.
도 2는 비히클 대조군과 1·Ms 치료를 비교하는, 군별 퍼센트 생존율을 예시한다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 조성물을 투여하는 것 포함하는, 대상체에서 뇌암을 치료하는 방법을 제공하며,
Figure pct00003
여기서:
R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, R7R8N-(저급 알킬) 및 R7R8N-(시클로알킬알킬)로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R6은 저급 알콕시 및 저급 알킬로부터 선택되고;
Q는 C-R10 또는 N이고
R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R10은 H 또는 CH3이다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, Q는 C-R10이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R5는 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, R7R8N-(CH2)n- (n = 1 내지 5), R7R8N-(C3-C6 시클로알킬)-(CH2)m- (m = 1 내지 3)으로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R5는 메틸, R7R8N-(CH2)n- (n = 2 또는 3), 1-(디메틸아미노)-시클로프로필메틸, 3-(디메틸아미노)시클로부틸, 1-메틸아제티딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일 및 1-메틸피페리딘-4-일로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R5는 2-디메틸아미노-에틸 [(CH3)2NCH2CH2-]이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 수소 또는 할로겐, 또는 메틸이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 수소이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R2는 수소 또는 할로겐이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R4는 수소이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서:
R2는 수소, F 또는 Cl이고;
R3은 수소, F, Cl 또는 -CF3이고;
R4는 수소이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R1, R2, R3 및 R4는 모두 수소이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 추가로 화학식 (II)의 구조를 특징으로 하며,
Figure pct00004
여기서:
Q는 C-R10 또는 N이고
R9는 CH3 또는 CH2CH2F이고;
R10은 H 또는 CH3이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에서, Q는 C-R10이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에서, R9는 CH3이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에서, Q는 CH이다.
이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 추가로 하기 화학식의 구조를 특징으로 한다.
Figure pct00005
이러한 측면의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1의 제약상 허용되는 염이다.
이러한 측면의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1의 메탄술폰산 염, 즉, 1·Ms이다.
Figure pct00006
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 추가로 하기 화학식의 구조를 특징으로 한다.
Figure pct00007
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물에서, R9는 CH2CH2F이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 추가로 하기 화학식의 구조를 특징으로 한다.
Figure pct00008
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00009
Figure pct00010
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00011
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 다양한 EGFR 조정제이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 상기 뇌암은 전이성 뇌암이다.
이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 상기 뇌암은 EGFR-매개 암으로부터 진행된 전이성 뇌암이다.
이러한 측면의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 뇌암은 EGFR-매개 비소세포 폐암으로부터 진행된 전이성 뇌암이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 실시양태에 따른 방법은 대상체에게 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 화합물 1이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 화합물 1의 메탄술폰산 염 (1·Ms)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 뇌암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 조성물의 용도를 제공하며,
Figure pct00012
여기서:
R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, R7R8N-(저급 알킬) 및 R7R8N-(시클로알킬알킬)로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R6은 저급 알콕시 및 저급 알킬로부터 선택되고;
Q는 C-R10 또는 N이고
R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R10은 H 또는 CH3이다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 추가로 화학식 II의 구조를 특징으로 하며,
Figure pct00013
여기서:
Q는 C-R10 또는 N이고
R9는 CH3 또는 CH2CH2F이고;
R10은 H 또는 CH3이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00014
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 뇌암은 전이성 뇌암이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 뇌암은 EGFR-매개 비소세포 폐암으로부터 진행된 전이성 뇌암이다.
본 발명의 다른 측면 또는 실시양태는 실질적으로 제시되고 기재된 바와 같은 것들 및 본원에 기재된 임의의 2개 이상의 실시양태의 임의의 가능한 조합을 포함한다.
본 출원에서의 용어는, 구체적으로 정의되지 않는 한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같은 그의 통상의 의미를 취한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl 또는 Br을 지칭한다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개, 및 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄 알킬 기를 지칭한다.
용어 "저급 알콕시"는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개, 및 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기 (-OR)를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하며 합리적 이익/위험 비에 부합하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하며 합리적 이익/위험 비에 부합하는 이들 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하거나 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 예를 들어, 화합물의 1개의 분자는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 용매 분자와 회합한다. 또한, 화합물의 다중 (예를 들어, 2개) 분자가 1개의 용매 분자를 공유하는 것이 가능하다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 특정 경우에 용매화물은 결정질 고체로서 단리할 수 있을 것이다. 용매화물에서 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-순차적 배열로 존재할 수 있다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해에 의해 모 화합물을 생성할 수 있는 화합물의 유도체를 지칭한다. 통상적인 예는 활성 카르복실산 화합물의 에스테르 및 아미드 형태; 또는 그 반대의 경우, 활성 알콜 화합물의 에스테르 형태 또는 활성 아민 화합물의 아미드 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 아미드 또는 에스테르 전구약물 화합물은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 II의 화합물의 전구약물은 하기 화학식 III의 형태일 수 있으며,
Figure pct00015
여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 및 -C(O)-R이며, 여기서 R은 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 및 보다 바람직하게는 메틸이다. 본 발명의 다른 전구약물이 유사하게 제조될 수 있다.
요법에 사용하기 위해, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 개시내용은 추가로 본 발명의 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의, 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 다른 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체(들), 희석제(들), 또는 다른 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 치료되는 대상체에게 유해하지 않다는 의미에서 허용되는 것이어야 한다.
제약 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 5회, 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 일반적으로, 치료는 실질적으로 화합물의 최적 용량 미만의 적은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에 최적 효과에 도달할 때까지 적은 증분만큼 증가된다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는, 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 일반적으로 효과적인 결과를 제공할 농도 수준으로 투여된다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상, 바람직하게는 1 또는 2종의, 추가의 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우에, 화합물 및 추가의 작용제 둘 다는 통상적으로 단독치료 요법으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150%, 및 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 통상적으로 존재한다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 정맥내, 또는 피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 이산 단위 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 파분쇄하고, 유사하게 파분쇄된 제약 담체 예컨대, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선시키기 위해 붕해제 또는 가용화제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 파분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로, 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제 예컨대 베토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 밀어넣어 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 과립을 윤활화할 수 있다. 이어서, 윤활화된 혼합물을 정제로 압축시킨다. 본 개시내용의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되며, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착될 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 염료가 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 유체 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 비-독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 및 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.
용어 "포유동물" 또는 "포유 동물"은 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼 및 마우스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 포유동물은 인간이다.
용어 "치료 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우에 질환에 대한 이러한 치료를 실시하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은, 특히, 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중, 또는 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 용어는 그 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 조합으로, 연속적으로, 또는 동시에 투여되는 것에 관계없이, 용어는 치료 효과를 발생시키는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 진행을 정지시키는 것; (ii) 질환, 장애 또는 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 및/또는 상태에 대한 소인이 있으나 아직 그를 갖는 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것을 지칭한다. 따라서, 한 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는, 치료되는 대상체에 의해 식별불가능할 수 있더라도, 1종 이상의 물리적 파라미터를 호전시키는 것을 포함할 수 있는, 질환 또는 장애를 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
용어 "약"이 파라미터, 예컨대 양, 온도, 시간 등에 적용되는 경우에, 이는 파라미터가 통상적으로 ±10%만큼, 바람직하게는 ±5% 이내, 및 보다 바람직하게는 ±2% 이내로 달라질 수 있다는 것을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 파라미터가 결정적인 것이 아닌 경우에, 실시예에 제공되는 숫자는 종종 제한적인 것 대신에 단지 예시 목적만을 위해 주어진다.
본원에 사용된 단수 용어는 단수 및 복수 형태 둘 다를 나타낸다. 일반적으로, 명사의 단수 또는 복수 형태가 사용되는 경우에, 이는 명사의 단수 및 복수 형태 둘 다를 나타낸다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 특정 측면을 추가로 예시한다.
실시예
물질 및 방법
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 메탄술포네이트 (1·Ms; C27H30N6O3·1.06 CH3SO3H, MW = 486.58, FW = 588.45, 순도 = 100%)를 물 중 1% 폴리소르베이트 80의 비히클 중에서 제제화하였다. 완전한 비히클을 사전-칭량된 화합물에 첨가하여 50 mg/kg 용량 수준의 치료에 적합한 5 mg/ml 원액을 달성하였다. 혼합물을 대략 1분 동안 볼텍싱하여 7의 pH 값을 갖는 담황색 용액을 수득하였다. 투여 용액을 매일 새로 제조하였다.
동물
암컷 엔비고(Envigo) 누드 마우스 (Hsd:무흉선 누드-Foxn1nu)를 사용하였다. 이들은 실험의 제1일에 6-7주령이었다. 동물에게 방사선조사된 하를란(Harlan) 2918.15 설치류 식이 및 물을 자유롭게 공급하였다. H.E.P.A 여과된 공기를 버블 환경 내에 시간당 100회의 완전한 공기 교체로 제공하는 바이오버블(Biobubble)® 클린 룸 내부에 베드-오'콥스(Bed-O'Cobs)™ 베딩을 갖춘 정적 케이지에 동물을 수용하였다. 모든 치료, 체중 결정 및 종양 측정은 버블 환경에서 수행하였다. 환경을 70 ± 2℉의 온도 범위 및 30-70%의 습도 범위로 제어하였다.
세포 제조
NCI-H1975-Luc 세포를 클로비스(Clovis)로부터 입수하였다. 이들을 1 mM Na 피루베이트 + 2 mM L-글루타민 + 10mM HEPES + 2.5 g/L 글루코스 + 5 ug/ml 블라스티시딘으로 변형되고 10% 비-열-불활성화된 소 태아 혈청 (FBS) 및 1% 100X 페니실린/스트렙토마이신/L-글루타민 (PSG)으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 성장 환경을 인큐베이터에서 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 유지하였다. 확장이 완료되었을 때, 세포 (계대 4)를 0.25% 트립신-EDTA 용액을 사용하여 트립신처리하였다. 세포 탈착 후, 트립신을 완전 성장 배지로의 희석에 의해 불활성화시키고, 임의의 세포괴를 피펫팅에 의해 분리하였다. 세포를 200 rcf에서 8분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 흡인하고, 펠릿을 피펫팅에 의해 차가운 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS) 중에 재현탁시켰다. 균질한 세포 현탁액의 분취물을 트리판 블루 용액 중에 희석시키고, 루나(Luna) 자동화 세포 계수기를 사용하여 계수하여 이식전 세포 생존율을 결정하였다. 세포 현탁액을 200 rcf에서 8분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고, 세포 펠릿을 차가운 무혈청 배지 중에 재현탁시켜 1.00E+08개의 트리판-배제 세포/mL의 최종 농도를 생성하였다. 세포 현탁액을 이식 동안 습윤 얼음 상에서 유지하였다. 이식 후, 남아있는 세포의 분취물을 트리판 블루 용액으로 희석시키고, 계수하여 이식후 세포 생존율을 결정하였다.
두개내 이식
시험 마우스를 제0일에 프로토콜 (부록 1)에 따라 10 μL당 1.00E+06개 세포로 두개내로 이식하였다. 무균 외과적 이식을 위해, 마우스에 0.2 mg/kg 부프레노르핀을 주사하고, 공기 중 2% 이소플루란을 사용하여 마취시켰다. 이어서, 마우스를 비-파열 귀 막대를 사용하여 정위 프레임 (ASI 인스트루먼츠, 인크.(ASI instruments, Inc.))에서 고정시켰다. 안구 연고를 마우스의 눈에 적용하여 수술 동안 건조를 방지하였다. 재순환 37℃ 물 가열된 패드를 사용하여 이식 절차 동안 동물의 체온을 유지하였다. 정위 프레임에 두고 나서, 두개골을 교대 클로르헥시딘 용액 및 70% 에탄올-포화 면봉으로 닦아 피부 표면을 소독하고 절개를 준비하였다. 두개골의 브레그마 상의 중심에서 #15 BD 스칼펠 블레이드를 사용하여 1 cm 종단 절개가 이루어졌다. 작은 톱니형 세레핀을 사용하여 절개부를 집어넣었다. 두개골의 표면을 덮는 결합 조직의 박층을 경압 하에 건조 면봉을 사용하여 제거하였다. 출혈 혈관을 소작하여 혈액 손실을 방지하였다. 이어서, 0.9 mm 드릴 비트를 브레그마 상의 중심에 위치시키고, 관상 봉합부에 대해 2 mm 우측, 1 mm 전방으로 이동시키고, 정위 전극 조작기 아암을 사용하여 두개골의 표면을 스코어링하도록 낮췄다. 드릴을 정위 프레임에서 제거하고, 경막의 표면에 두개골로 통하는 천두공을 수동으로 완성하였다. 세포 현탁액 (습윤 얼음 상에 저장함)을 완전히 혼합하고, 50 μL 기밀 해밀턴 시린지로 채취하였다. 표준 27g 바늘에 공기 포켓이 제거되도록 세포 현탁액을 채우고, 시린지의 루어 팁을 바늘 중심으로 삽입하였다. 시린지는 맞춤-제작된 시린지 홀더 (ASI 인스트루먼츠, 인크.)에 고정시키고, 정위 프레임 조작기 아암에 부착시켰다. 시린지 바늘을 천두공 상의 중심에 위치시키고, 경사진 팁이 경막의 표면에서 두개골의 아래쪽과 수평일 때까지 낮추었다. 이어서, 바늘을 뇌 쪽으로 3mm 낮추고 1mm 집어넣어 세포 현탁액의 침적을 위한 "저장소"를 형성하였다. 이어서, 10 μL의 세포 현탁액 (1x106개 세포/마우스)을 뇌 조직 내로 천천히 주사하였으며 임의의 경미한 누출 (IC 이식에서 전형적임)을 건조 면봉에 흡수시켰다. 주사 후, 바늘을 빼고 천두공을 골 왁스로 즉시 밀봉하여 이식된 세포의 손실을 최소화하였다. 이어서, 두개골 표면을 교대 건조 및 70% 에탄올 포화 면봉으로 세척하여 외래 세포를 제거하고 두개외 종양 성장을 저지하였다. 마우스를 정위 프레임에서 꺼내고 절개부를 스테인레스 스틸 상처 클립을 사용하여 닫았다. 마우스가 의식 및 배측 횡와위를 되찾았으면, 그것을 그의 케이지로 돌려보냈다.
치료
모든 마우스를 생물발광 영상화를 통한 종양 부담의 추정에 기초하여 치료군으로 분류하였다. 모든 군에 대한 평균 종양 부담이 연구 집단에 대한 전체 평균 종양 부담의 10% 내에 있는 것을 보장하도록 마우스를 분포시켰다. 치료는 제5일에 시작되었다.
군 1: 비히클 대조군 (1% 폴리소르베이트 80), 0.2mL/20g, PO, QDx11 (제5-15일에 1일 1회).
군 2: 1·Ms, 50mg/kg, PO, QDx14 (제5-18일에 1일 1회).
생물발광 영상화
IVIS 50 광학 영상화 (제노겐(Xenogen), 캘리포니아주 앨러미다)를 사용하여 생체내 생물발광 영상화를 수행하였다. 동물을 ~1-2% 이소플루란 기체 마취 하에 한 번에 3마리씩 영상화하였다. 각각의 마우스에 150 mg/kg D-루시페린을 IP 주사하고, 주사 10분 후에 복와위로 영상화하였다. CCD 칩의 큰 비닝을 사용하였고, 노출 시간을 이미지 상 각각의 마우스에서 관찰가능한 전이성 종양으로부터 적어도 수백개의 카운트를 수득하고 CCD 칩의 포화를 피하도록 조정하였다 (2초에서 2분). BLI 이미지를 제5, 8, 11, 13, 15 및 18일에 수집하였다. 리빙 이미지(Living Image) 버전 4.3.1 (제노겐, 캘리포니아주 앨러미다) 소프트웨어를 사용하여 이미지를 분석하였다. 각각의 개별 동물에 대해 복와위 이미지 상에서 원발성 종양을 포괄하도록 고정-부피 ROI를 위치시키고, 동물 식별에 기초하여 표지하였다. 총 플럭스 (광자/초)를 모든 ROI에 대해 계산하고 내보내어 군 사이의 분석을 용이하게 하였다.
측정 및 종점
원발성 종양 부담의 %T/C (BLI에 의해 추정된 바와 같음)를 본 연구에서 1차 종점으로서 사용하였다. %T/C는 치료군의 중앙 BLI 신호 나누기 대조군의 중앙 BLI 신호 x 100으로 정의된다. 제13일에 그 날이 영상화가 수행되는 마지막 날이었기 때문에 %T/C를 분석에 사용하였고, 대조군에서 중앙값 초과의 수의 동물이 연구에 남아있었다. 수명 연장을 본 연구에서 2차 종점으로서 사용하였다. 완전 반응 (CR)은 종양 덩이의 확실하지 않은 신호 (2.0E+05개 미만의 광자/초)로의 감소 (생물발광 영상화에 기초함)로 정의된다. BLI에 대한 배경 수준은 전형적으로 1E+03-1E+04개 광자/초 범위 내이다. 부분 반응 (PR)은 종양 BLI 신호의 제1 치료의 것으로부터의 ≥ 50% 감소로 정의된다. PR에는 CR이 제외된다.
효능 결과
군 2: 1·Ms, 50mg/kg, PO, QDx14 (제5-18일에 1일 1회).
1·Ms를 사용한 치료는 BLI 유래 제13일 %T/C에 기초하여 유의한 (P<0.05) 항암 활성을 생성하였다 (1%; 도 1). 중앙 수명은 29.0일 (수명의 107% ILS 또는 15일 증가)이었다 (p<0.001). 제18일차에, 100%의 동물이 부분적 종양 퇴행을 가졌고, 어느 것도 완전한 퇴행을 가지진 않았다 (도 2).
화합물 1은 또한 활성화 돌연변이뿐만 아니라 T790M 이중 돌연변이체의 키나제 도메인을 효과적으로 억제하고, 따라서 현재 사용되는 가역적 억제제 요법에서 관찰되는 내성을 극복한다. 비소세포 폐암 (NSCLC)에서의 EGFR의 역할이 널리 확립되어 있으므로 (Ohashi, K.; et al. J. Clin. Oncol. 2013, 31, 1070), 1은 비소세포 폐암의 치료를 위한 잠재적 치료제로 제시된다.
화합물 1은 래트에서 경구로 투여되는 경우에 치료 수준의 뇌 농도를 달성한다 (표 1). 게다가, 1은 마우스에서의 두개내로 이식된 뇌 종양에 대해 효과적이었다. 따라서, 1은 EGFR-매개 전이성 뇌암의 치료를 위한 잠재적 치료제로 제시된다.
1·Ms를 사용한 치료는 내약성이 우수하고, 제13일 BLI %T/C 및 수명에 기초하여 유의한 (P<0.05) 항암 활성을 생성하였다. 모든 마우스가 결국에는 질환으로 사망하였을지라도, 수명은 1·Ms를 사용한 치료에 의해 2배 초과가 되었다.
표 1. 0.5% 메틸셀룰로스 비히클을 사용하여 5 mg/kg으로 PO 투여된 수컷 SD 래트에서의 1·Ms에 대한 약동학적 (PK) 파라미터.
Figure pct00016
상기 실시예 또는 바람직한 실시양태는 예시 목적을 위해 제공되며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 상기 제시된 특색의 수많은 변동 및 조합이 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명에서 벗어나지 않으면서 이용될 수 있다.

Claims (34)

  1. 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 뇌암을 치료하는 방법이며,
    Figure pct00017

    여기서:
    R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, R7R8N-(저급 알킬) 및 R7R8N-(시클로알킬알킬)로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    R6은 저급 알콕시 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    Q는 C-R10 또는 N이고
    R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R10은 H 또는 CH3인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, Q는 C-R10인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, R7R8N-(CH2)n- (n = 1 내지 5), R7R8N-(C3-C6 시클로알킬)-(CH2)m- (m = 1 내지 3)으로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인
    방법.
  4. 제3항에 있어서,
    R5는 메틸, R7R8N-(CH2)n- (n = 2 또는 3), 1-(디메틸아미노)-시클로프로필메틸, 3-(디메틸아미노)시클로부틸, 1-메틸아제티딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일 및 1-메틸피페리딘-4-일로부터 선택되는 것인
    방법.
  5. 제3항에 있어서, R5는 2-디메틸아미노-에틸 [(CH3)2NCH2CH2-]인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 할로겐, 또는 메틸인 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1은 수소인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 할로겐인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, F 또는 Cl이고;
    R3은 수소, F, Cl 또는 -CF3이고;
    R4는 수소인
    방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 모두 수소인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 추가로 화학식 II의 구조를 특징으로 하는 것인 방법이며,
    Figure pct00018

    여기서:
    Q는 C-R10 또는 N이고
    R9는 CH3 또는 CH2CH2F이고;
    R10은 H 또는 CH3인
    방법.
  13. 제12항에 있어서, Q는 C-R10인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R9는 CH3인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 CH인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 추가로 하기 화학식의 구조를 특징으로 하는 것인 방법.
    Figure pct00019
  17. 제12항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 추가로 하기 화학식의 구조를 특징으로 하는 것인 방법.
    Figure pct00020
  18. 제12항 또는 제13항에 있어서, R9는 CH2CH2F인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 추가로 하기 화학식의 구조를 특징으로 하는 것인 방법.
    Figure pct00021
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure pct00022

    Figure pct00023

    Figure pct00024
  21. 제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure pct00025
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제2 치료제가 상이한 EGFR 조정제인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 제2 치료제가 화학요법제인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌암이 전이성 뇌암인 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌암이 EGFR-매개 비소세포 폐암으로부터 진행된 전이성 뇌암인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 화합물 1인 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 화합물 1의 메탄술폰산 염 (1·Ms)인 방법.
  30. 뇌암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 또는 조성물의 용도이며,
    Figure pct00026

    여기서:
    R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, R7R8N-(저급 알킬) 및 R7R8N-(시클로알킬알킬)로부터 선택되며, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    R6은 저급 알콕시 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    Q는 C-R10 또는 N이고
    R9는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
    R10은 H 또는 CH3인
    용도.
  31. 제30항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 추가로 화학식 II의 구조를 특징으로 하는 것인 용도이며,
    Figure pct00027

    여기서:
    Q는 C-R10 또는 N이고
    R9는 CH3 또는 CH2CH2F이고;
    R10은 H 또는 CH3인
    용도.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
    Figure pct00028
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌암이 전이성 뇌암인 용도.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌암이 EGFR-매개 비소세포 폐암으로부터 진행된 전이성 뇌암인 용도.
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