TW201740951A - 做為用於治療腦癌的治療劑之2-苯胺嘧啶 - Google Patents

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繼榮 彭
維多利亞 林恩 王爾德
東 張
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Abstract

本發明揭示使用經取代之2-苯胺嘧啶衍生物及醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或組合物治療腦癌(特定言之，EGFR介導的轉移性腦癌)的方法。

Description

做為用於治療腦癌的治療劑之2-苯胺嘧啶
本發明係關於一種利用2-苯胺嘧啶衍生物及其醫藥上可接受鹽及組合物治療EGFR介導之轉移性腦癌的方法。
表皮生長因子受體(EGFR，Her1，ErbB1)為結構上相關聯之四種細胞表面受體的ErbB族主要成員，其中其他成員為Her2 (Neu，ErbB2)、Her3 (ErbB3)及Her4 (ErbB4)。EGFR儘管其具有內在的催化性酪胺酸蛋白激酶活性，但仍發揮其初級細胞功能。受體藉由與生長因子配位體(諸如表皮生長因子(EGF)及轉型生長因子-α (TGF-α))結合活化，從而使催化惰性EGFR單體轉型為催化活性均二聚體及雜二聚體。隨後，此等催化活性二聚體起始胞內酪胺酸激酶活性，引起特定EGFR酪胺酸殘基發生自體磷酸化且誘使信號傳導蛋白質在下游活化。隨後，信號傳導蛋白質起始多個信號轉導級聯(MAPK、Akt及JNK)，最終調節細胞生長、增殖、遷移及存活的基本生物過程。 在多種類型之癌細胞的表面上發現了含量異常高的EGFR，且EGFR之含量增加與晚期疾病、癌擴散及不良臨床預後有關。EGFR突變可引起受體過度表現、持久活化或持久機能亢進且導致不可控的細胞生長，亦即癌。因此，EGFR突變已在若干種類型之惡性腫瘤中得到鑑別，包括轉移性肺癌、頭頸癌、結腸直腸癌及胰臟癌。在肺癌中，突變主要發生在外顯子18至21中，其編碼激酶結構域之三磷酸腺苷(ATP)結合袋。大部分臨床相關的藥物敏感EGFR突變為消除共同胺基酸基元(LREA)的外顯子19中之缺失及引起位置858之白胺酸(L858R)被精胺酸取代的外顯子21中之點突變。總之，此兩種活化突變在肺癌中所觀測之EGFR突變中佔幾乎85%。兩種突變具有永久酪胺酸激酶活性且因此其為致癌的。在最初對當前療法有反應之至少50%的患者中，疾病進程與EGFR之外顯子20中出現二次突變T790M (稱作守門員突變)有關。 約30%至50%的非小細胞肺癌患者出現腦轉移瘤(BM)(Baik, C.S.;J . Thorac . Oncol . 2015 ,10 , 1268)，但當前無有效療法可用於其治療。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體內之腦癌的方法，其包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1 選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基及氰基； R2 、R3 及R4 為相同的或不同的，且獨立地選自氫、鹵素及三氟甲基； R5 選自低碳數烷基、視情況經取代之3員至6員雜環基、R7 R8 N-(低碳數烷基)及R7 R8 N-(環烷基烷基)，其中R7 及R8 為相同的或不同的且獨立地選自氫及低碳數烷基； R6 選自低碳數烷氧基及低碳數烷基；及 Q為C-R10 或N R9 為C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；及 R10 為H或CH3 。 在一較佳實施例中，式(I)之化合物為化合物1 。 在另一較佳實施例中，腦癌為轉移性腦癌，且更佳為自EGFR介導的非小細胞肺癌發展來的轉移性腦癌。1 在小鼠中的功效藉由觀測來自螢光素酶致能NCI-H1975人類細胞株之顱內植入腫瘤之腫瘤消退來測定。功效基於與生物發光成像(BLI)資料聯合傳統存活終點。觀測到用1 治療的動物比用媒劑治療的彼等動物壽命增加大於100%。本發明之其他態樣及益處將在以下附圖、實施方式及申請專利範圍中體現。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體內之腦癌的方法，其包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物：, 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或組合物，其中： R1 選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基及氰基； R2 、R3 及R4 為相同的或不同的，且獨立地選自氫、鹵素及三氟甲基； R5 選自低碳數烷基、視情況經取代之3員至6員雜環基、R7 R8 N-(低碳數烷基)及R7 R8 N-(環烷基烷基)，其中R7 及R8 為相同的或不同的且獨立地選自氫及低碳數烷基； R6 選自低碳數烷氧基及低碳數烷基；及 Q為C-R10 或N； R9 為C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；及 R10 為H或CH3 。 在此態樣之一個實施例中，在式(I)之化合物中，Q為C-R10 。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中，R5 選自C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之氮雜環丁烷基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之哌啶基、R7 R8 N-(CH2 )n - (n=1至5)、R7 R8 N-(C3 -C6 環烷基)-(CH2 )m - (m=1至3)，其中R7 及R8 為相同的或不同的且獨立地選自氫及低碳數烷基。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中，R5 選自甲基、R7 R8 N-(CH2 )n - (n=2或3)、1-(二甲胺基)-環丙基甲基、3-(二甲胺基)環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基、(R )-1-甲基吡咯啶-3-基、(S )-1-甲基吡咯啶-3-基及1-甲基哌啶-4-基。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中，R5 為2-二甲胺基-乙基[(CH3 )2 NCH2 CH2 -]。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中，R1 為氫或鹵素，或甲基。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中，R1 為氫。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中，R2 為氫或鹵素。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中，R4 為氫。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中： R2 為氫、F或Cl； R3 為氫、F、Cl或-CF3 ；及 R4 為氫。 在此態樣之另一實施例中，在式(I)之化合物中，R1 、R2 、R3 及R4 皆為氫。 在此態樣之另一實施例中，式(I)之化合物的特徵進一步為式(II)之結構：, 其中： Q為C-R10 或N； R9 為CH3 或CH2 CH2 F；及 R10 為H或CH3 。 在此態樣之另一實施例中，在式(II)之化合物中，Q為C-R10 。 在此態樣之另一實施例中，在式(II)之化合物中，R9 為CH3 。 在此態樣之另一實施例中，在式(II)之化合物中，Q為CH。 在此態樣之一較佳實施例中，式(I)之化合物的特徵進一步為下式：。 在此態樣之另一較佳實施例中，式(I)之化合物為化合物1 之醫藥學上可接受之鹽。 在此態樣之另一較佳實施例中，式(I)之化合物為化合物1 之甲磺酸鹽，亦即1 · Ms 。。 在此態樣之另一實施例中，式(I)之化合物的特徵進一步為下式之結構：。 在此態樣之另一實施例中，在式(II)之化合物中，R9 為CH2 CH2 F。 在此態樣之另一實施例中，式(I)之化合物的特徵進一步為下式之結構：。 在此態樣之另一實施例中，式(I)之化合物係選自由以下各者組成之群： 。 在此態樣之另一實施例中，式(I)之化合物係選自由以下各者組成之群：。 在此態樣之另一實施例中，該方法進一步包含向個體投與第二治療劑。 在此態樣之另一實施例中，第二治療劑為不同EGFR調節劑。 在此態樣之另一實施例中，第二治療劑為化學治療劑。 在此態樣之另一實施例中，該腦癌為轉移性腦癌。 在此態樣之一較佳實施例中，該腦癌為自EGFR介導的癌發展來的轉移性腦癌。 在此態樣之另一較佳實施例中，該腦癌為自EGFR介導的非小細胞肺癌發展來的轉移性腦癌。 在此態樣之另一較佳實施例中，根據上述任何實施例之該方法包含向個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)或(II)之該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，及醫藥學上可接受之載劑。 在此態樣之另一實施例中，式(I)或(II)之化合物為化合物1 。 在此態樣之另一實施例中，式(I)或(II)之化合物為化合物1 之甲磺酸鹽(1 · Ms )。 在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或組合物用於製造供治療腦癌之藥劑的用途：， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或組合物，其中： R1 選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基及氰基； R2 、R3 及R4 為相同的或不同的，且獨立地選自氫、鹵素及三氟甲基； R5 選自低碳數烷基、視情況經取代之3員至6員雜環基、R7 R8 N-(低碳數烷基)及R7 R8 N-(環烷基烷基)，其中R7 及R8 為相同的或不同的且獨立地選自氫及低碳數烷基； R6 選自低碳數烷氧基及低碳數烷基；及 Q為C-R10 或N； R9 為C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；及 R10 為H或CH3 。 在此態樣之一個實施例中，式(I)之化合物的特徵進一步為式II 之結構：， 其中： Q為C-R10 或N R9 為CH3 或CH2 CH2 F；及 R10 為H或CH3 。 在此態樣之另一實施例中，式(I)之化合物係選自由以下各者組成之群：。 在此態樣之另一實施例中，腦癌為轉移性腦癌。 在此態樣之另一實施例中，腦癌為自EGFR介導的非小細胞肺癌發展來的轉移性腦癌。 本發明之其他態樣或實施例包括大體上展示及描述之彼等態樣或實施例，及本文所述之任何兩個或多於兩個實施例之任何可能的組合。 若非具體限定，則本申請案中之術語採取如熟習此項技術者所理解的一般含義。 如本文所使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl或Br。 術語「低碳數烷基」係指具有1至7個碳原子，較佳1至4個碳原子，且更佳1至2個碳原子之分支鏈或直鏈烷基。 術語「低碳數烷基」係指具有1至7個碳原子，較佳1至4個碳原子，且更佳1至2個碳原子之烷氧基(-OR)。 術語「氰基」係指-CN。 如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內適於與患者之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱且對其預定用途有效的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。 如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機及有機酸及鹼的彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸之無機酸或與諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸之有機酸形成之鹽；或藉由使用此項技術中所用的諸如離子交換之其他方法形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。 如本文所使用，術語「溶劑合物」意指本發明之化合物與化學計量或非化學計量之量的溶劑分子的物理性締合。舉例而言，一個化合物分子與一或多個溶劑分子締合，較佳與1至3個溶劑分子締合。亦可能的是多個化合物分子(例如兩個)共用一個溶劑分子。此物理性締合可包括氫鍵結。在某些例子中，溶劑合物將能夠以結晶固體形式分離。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列的形式存在。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇化物。溶劑化方法在此項技術中通常已知。 如本文所使用，術語「前藥」係指化合物之衍生物，該化合物可例如藉由在血內水解，在活體內經轉型以得到母化合物。共同實例包括(但不限於)活性羧酸化合物之酯及醯胺形式；或反過來，活性醇化合物之酯形式或反應性胺化合物之醯胺形式。此類醯胺或酯前藥化合物可根據此項技術中已知的習知方法製備。舉例而言，本發明之式II化合物的前藥可呈下式III之形式：， 其中Rx 及Ry 獨立地為H及-C(O)-R，其中R為C1 -C4 烷基，較佳為甲基或乙基，且更佳為甲基。可以類似方式製備本發明之其他前藥。 當治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可以化學原藥形式投與以用於療法時，活性成分可以醫藥組合物形式存在。因此，本發明進一步提供醫藥組合物，其包括本發明之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及一或多種(較佳1至3種)醫藥學上可接受載劑、稀釋劑或其他賦形劑。載劑、稀釋劑或其他賦形劑必須在與調配物之其他成分相容的意義上為可接受的且對所治療的個體無害。 醫藥調配物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型呈現。典型地，本發明之醫藥組合物以每天約1至約5次投與或替代地，以連續輸液的形式投與。此投與可用作慢性或急性療法。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將視以下各者而改變：正在治療的病況、病況的嚴重性、投與次數、投與途徑、所採用化合物之排泄速率、治療的持續時間及患者之年齡、性別、體重及病況。較佳單位劑量調配物為含有如上文中所述之日劑量或次劑量，或其適當部分之活性成分的彼等調配物。一般而言，治療係以實質上低於化合物之最佳劑量之較小劑量開始。其後，劑量以小幅增量增加直至在此情形下達到最佳效應。一般而言，化合物最佳以一般得到有效結果而不導致實質性有害或有毒副效應的濃度水準投與。 當本發明之組合物包含本發明之化合物及一或多種(較佳一或兩種)其他治療劑或預防劑的組合時，化合物與其他藥劑通常均以單一療法中通常所投與的劑量的約10至150%之間且更佳約10與80%之間的劑量存在。 醫藥調配物可調適成經由任何合適途徑投與，例如經口(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括面頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或真皮內注射或輸液)途徑。此類調配物可藉由藥學技術中已知之任何方法製備，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑締合。較佳為口服或注射投與。 經調適供口服之醫藥組合物可呈現為不連續單元，諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或乳油甜點；或水包油液體乳液或油包水乳液。 舉例而言，以錠劑或膠囊形式口服時，活性藥物組分可與醫藥學上可接受之口服無毒惰性載劑(諸如乙醇、丙三醇、水及其類似物)合併。藉由將化合物粉碎為合適的精細尺寸且與以類似方式粉碎之醫藥載劑(諸如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備散劑。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 膠囊藉由製備如上文所述之粉末混合物及填充成形之明膠鞘製得。滑動劑及潤滑劑(諸如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)可在填充操作之前添加至粉末混合物中。亦可添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以改良攝取膠囊時之藥劑可用性。 此外，當需要或必要時，亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。合適之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇其類似物。用於此等劑型之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉及類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂白石、三仙膠及類似物。錠劑例如如下調配而成：製備粉末混合物，粒化或壓製，添加潤滑劑及崩解劑及壓製成錠劑。粉末混合物如下製備：將適當粉碎的化合物與上述稀釋劑或鹼混合，及視情況與黏合劑(諸如羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮)、溶液阻滯劑(諸如石蠟)、再吸收促進劑(諸如四級鹽)及/或吸收劑(諸如皂白石、高嶺土或磷酸二鈣)混合。粉末混合物可藉由用黏合劑(諸如糖漿、澱粉漿料、阿卡迪亞膠漿(acadia mucilage)或纖維素或聚合材料之溶液)潤濕且迫使其通過篩網而粒化。作為粒化之替代方案，可使粉末混合物穿過壓錠機且結果為不完美成形之塊，將其破碎成顆粒。顆粒可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油潤滑以防止黏著至成錠模。隨後將經潤滑的混合物壓縮成錠劑。本發明化合物亦可與自由流動惰性載劑合併且在不經過粒化或壓製步驟的情況下直接壓縮為錠劑。可提供由蟲膠之密封塗層組成之透明或不透明保護包衣、糖或聚合材料之包衣及蠟之拋光包衣。可將染料添加至此等包衣中以區分不同單位劑量。 口服流體(諸如溶液、糖漿及酏劑)可以單位劑型製備以使得給定量含有預定量之化合物。糖漿可藉由將化合物溶解於合適調味之水溶液中製備，而酏劑係經由使用無毒媒劑製備。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐劑、風味添加劑(諸如薄荷油)或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑及其類似物。 適當時，可微膠囊化用於口服之劑量單位調配物。調配物亦可例如藉由將粒狀材料塗佈或嵌入聚合物、蠟或其類似物中製備以延長或維持釋放。 應瞭解，除上文特定提及之成分之外，調配物亦可包括與所討論之調配物類型相關技術中習知的其他藥劑，例如適合於口服的彼等藥劑可包括調味劑。 術語「患者」或「個體」包括人類與其他哺乳動物。 術語「哺乳動物(mammal)」或「哺乳動物(mammalian animal)」包括(但不限於)人類、狗、貓、馬、豬、母牛、猴、兔及小鼠。哺乳動物較佳為人類。 術語「治療有效量」係指當向個體投與用於治療疾病時足以對該疾病實現此治療時的化合物或組合物之量。「治療有效量」可尤其視化合物、疾病及其嚴重性、及待治療之個體的年齡、體重或其他因素而改變。當應用於單獨投與之個別活性成分時，術語僅指彼成分。當組合應用時，術語係指無論連續還是同時以組合方式投與，均產生治療效應的活性成分之組合量。 術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指：(i)抑制疾病、病症或病況，亦即遏止其發展；(ii)緩解疾病、病症或病況，亦即促使疾病、病症或病況之消退；或(iii)防止疾病、病症或病況在可易患該疾病、病症及/或病況但尚未診斷已有之的個體內發生。因此，在一個實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指減緩疾病或病症，可包括減緩一或多種身體參數，儘管所治療的個體可能察覺不到。在另一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括在身體上(例如可辯別症狀的穩定)、生理上(例如生理參數的穩定)或在兩者上調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括延緩疾病或病症的發作。 當術語「約」應用於參數(諸如量、溫度、時間或類似者)時，其表明該參數通常可改變±10%，較佳在±5%內改變，且更佳在±2%內改變。如熟習此項技術者將理解，當參數不重要時，實例中所提供之數字通常僅供說明的目的，而非限制。 如本文所使用，術語「一(a)」、「一(an)」或「該/該等(the)」表示單數與複數形式。一般而言，當使用名詞之單數或複數形式時，其指示名詞之單數與複數形式。 以下非限制性實例進一步說明本發明之某些態樣。 實例材料及方法 在含1%聚山梨醇酯80之水媒劑中調配N -(2-(2-(二甲胺基)乙氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽(1 · Ms ；C27 H30 N6 O3 ·1.06 CH3 SO3 H，MW = 486.58，FW=588.45,純度=100%)。添加全部媒劑至預稱重的化合物中以獲得5 mg/mL儲備溶液，其適合於50 mg/Kg劑量水準的治療。渦旋混合物約一分鐘，得到pH值為7的淡黃色溶液。給藥溶液每日新製。動物 使用雌性Envigo裸小鼠(Hsd：無胸腺裸小鼠-Foxn1nu )。該等小鼠在實驗的第一天時為6至7週大。給動物餵飼經輻射之Harlan 2918.15嚙齒動物膳食且讓其隨意取水。將動物圈養在Biobubble®乾淨房間內具有Bed-O'Cobs™墊料的靜態籠子中，該等房間在每小時100次的完全空氣更換下將H.E.P.A過濾的空氣提供至氣泡環境中。在氣泡環境中進行所有的治療、體重測定及腫瘤量測。環境控制在70±2℉之溫度範圍及30至70%之濕度範圍。細胞製備 自Clovis獲得NCI-H1975-Luc細胞。使其在RPMI 1640培養基中生長，該培養基經1 mM丙酮酸鈉 + 2 mM L-麩醯胺酸 + 10 mM HEPES + 2.5 g/L葡萄糖 + 5 ug/mL殺稻瘟菌素(blasticidin)改質且補充有10%非熱失活胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS)及1% 100X青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺酸(PSG)。在37℃下，具有5% CO2 氛圍的培育箱中維持生長環境。當擴增完成時，使用0.25%胰蛋白酶-EDTA溶液對細胞(繼代4)進行胰蛋白酶處理。在細胞分離之後，藉由用全部生長培養基稀釋使胰蛋白酶失活且細胞之任何凝塊藉由移液分離。細胞在4℃下以200 rcf離心8分鐘，抽吸清液層且離心塊藉由移液在冷的杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline，DPBS)中再懸浮。將均質細胞懸浮液之等分試樣在錐蟲藍溶液中稀釋且使用Luna自動細胞計數器計數以測定預植入細胞存活率。細胞懸浮液在4℃下以200 rcf離心8分鐘。抽吸清液層且細胞離心塊在無血清冷培養基中再懸浮，產生1.00E+08個無錐蟲藍細胞/毫升之最終濃度。在植入期間，細胞懸浮液在濕冰上維持。在植入之後，將剩餘細胞之等分試樣用錐蟲藍溶液稀釋且計數以測定後植入細胞存活率。顱內植入 根據方案(附件1)，第0天將每10 μl 1.00E+06個細胞顱內植入測試小鼠。為了無菌手術植入，將0.2 mg/kg丁基原啡因(buprenorphine)注射至小鼠中且使用在空氣中2%異氟醚將其麻醉。隨後，使用無斷裂耳柱將小鼠固持在立體定位框架中(ASI儀器公司)。將眼用軟膏施加至小鼠之眼睛以防止在手術期間乾燥。再循環37℃水加熱墊用於在植入程序期間維持動物之體溫。一旦在立體定位框架中，用交替的氯己定(chlorhexidine)溶液及70%乙醇飽和的拭子塗抹頭顱以使皮膚表面滅菌且準備切開。使用#15 BD解剖刀片在頭顱之前囟中心作出1 cm縱向切口。使用很小的鋸齒狀血管夾鉗收縮切口。在輕壓下使用乾燥的棉拭子將覆蓋在顱骨表面之結締組織的薄層移除。燒灼出血血管以防止失血。隨後，將0.9 mm鑽頭定在前囟中心，向右側移2 mm，向前1 mm至冠狀縫合線且降低以使用立體定位之電極操控臂將顱骨表面刻痕。自立體定位框架移除鑽頭且手動完成貫穿顱骨的鑽孔直至硬膜之表面。將細胞懸浮液(儲存於濕冰上)澈底地混合且抽吸至50 μl氣密式漢彌爾頓(Hamilton)注射器中。用細胞懸浮液填充標準27號針以消除氣袋且將注射器之魯爾(luer)尖端插入針轂中。將注射器緊固至定製的注射器固持器(ASI儀器公司)且附接至立體定位框架操控臂。注射器針頭定在鑽孔中心且降低直至斜面尖端與硬膜表面處的顱骨下表面齊平。隨後，將針降低3 mm進入大腦且收縮1 mm以形成「儲集層」用於沈積細胞懸浮液。隨後，將10 μl細胞懸浮液(1x106 個細胞/小鼠)緩慢注射入大腦組織，其中任何少量洩漏(通常針對IC植入物)用乾燥棉拭子吸收。在注射之後，撤回針且立即用骨蠟密封鑽孔以最小化植入細胞的損失。隨後，用交替的乾燥及70%乙醇飽和棉拭子清潔顱骨表面以移除外來細胞及阻止顱外腫瘤生長。自立體定位框架移出小鼠並使用不鏽鋼創傷夾閉合切口。一旦小鼠恢復意識及可以靠背側斜臥，則使小鼠返回至其籠子中。治療 根據經由生物發光成像進行之腫瘤負荷評估，將所有小鼠分選至治療組。小鼠經分佈以確保所有組之平均腫瘤負荷在研究群體之整體平均腫瘤負荷的10%內。治療在第5天開始。第 1 組 ： 媒劑對照物(1%聚山梨醇酯80)，0.2 mL/20 g，PO，QDx11 (第5至15天每日一次)。第 2 組 ： 1 · Ms ，50 mg/kg，PO，QDx14 (第5至18天每日一次)。生物發光成像 使用IVIS 50光學成像裝置(Xenogen, Alameda, CA)進行活體內生物發光成像。在約1至2%異氟醚氣體麻醉下，一次成像三個動物。各小鼠IP注射150 mg/kg D-螢光素，且在注射10 min之後以俯臥姿勢成像。使用CCD晶片之大規模分組，且調節暴露時間(2秒至2分鐘)以自各小鼠之影像中可觀測之轉移性腫瘤獲得至少數百個計數，及避免CCD晶片飽和。在第5天、第8天、第11天、第13天、第15天及第18天收集BLI影像。使用Living Image 4.3.1版(Xenogen, Alameda, CA)軟體分析影像。置放體積固定的ROI以涵蓋各單獨動物之俯臥影像上的原發腫瘤，且根據動物識別標記。計算所有通量(光子數/秒)且導出所有ROI以促進各組之間的分析。量測及終點 原發腫瘤負荷(如藉由BLI所評估)之% T/C用作此研究中之主要終點。% T/C定義為治療組的中值BLI信號除以對照組之中值BLI信號x100。將第13天的% T/C用於分析，因為其為進行成像的最後一天且對照組中超過中值數目個動物仍在研究中。壽命延長用作此研究中之第二終點。完全反應(CR)定義為腫瘤塊(根據生物發光成像)減小至不可靠信號(低於2.0E+05個光子/秒)。BLI之背景含量通常在1E+03至1E+04個光子/秒範圍內。部分反應(PR)定義為腫瘤BLI信號相對於第一次治療時減小≥50%。PRs與CRs互斥。功效結果 第 2 組 ： 1 · Ms ， 50 mg/kg ， PO ， QDx14 ( 第 5 至 18 日每天一次 ) 。 根據BLI得到的第13天% T/C(1%；圖 1 )，1 · Ms 治療產生顯著(P＜0.05)的抗癌活性。中值壽命為29.0天(107% ILS或壽命增加15天)(p＜0.001)。第18天時，100%動物出現部分腫瘤消退，但沒有一個動物出現完全消退(圖 2 )。 除活化突變之外，化合物1 亦有效地抑制T790M雙突變體的激酶結構域，且因此克服在現用可逆抑制劑療法下所觀測的耐藥性。因為EGFR在非小細胞肺癌(NSCLC)中的作用已確認(Ohashi, K.等人; J. Clin. Oncol.2013 ,31 , 1070)，因此1 代表了治療非小細胞肺癌的潛在治療劑。 當經口投與大鼠時，化合物1 在腦中達成了治療水準的濃度(表1)。此外，1 有效抵抗小鼠中之顱內植入腦瘤。因此，1 代表了治療EGFR介導的轉移性腦癌之潛在治療劑。 根據第13天的BLI %T/C及壽命，1 · Ms 治療耐受性良好且產生顯著(P＜0.05)的抗癌活性。儘管所有小鼠最終皆死於疾病，但利用1 · Ms 治療的小鼠壽命超過兩倍。表 1 使用0.5%甲基纖維素媒劑，經口給與5 mg/kg之1 · Ms 在雄性SD大鼠中的藥物動力學(PK)參數。 前述實例或較佳實施例是為了說明而提供且不希望限制本發明。可在不背離如申請專利範圍中所闡明之本發明的情況下利用上述特徵之多個變化及組合。
圖1說明使用1 · Ms 及媒劑對照物治療之間的腦腫瘤BLI信號群對比。 圖2說明各組的百分比存活率，從而比較1 · Ms 治療與媒劑對照物。

Claims (34)

  1. 一種治療個體腦癌的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或組合物，其中： R1 選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基及氰基； R2 、R3 及R4 為相同的或不同的，且獨立地選自氫、鹵素及三氟甲基； R5 選自低碳數烷基、視情況經取代之3員至6員雜環基、R7 R8 N-(低碳數烷基)及R7 R8 N-(環烷基烷基)，其中R7 及R8 為相同的或不同的且獨立地選自氫及低碳數烷基； R6 選自低碳數烷氧基及低碳數烷基；及 Q為C-R10 或N； R9 為C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；及 R10 為H或CH3 。
  2. 如請求項1之方法，其中Q為C-R10 。
  3. 如請求項1或2之方法，其中： R5 選自C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之氮雜環丁烷基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之哌啶基、R7 R8 N-(CH2 )n - (n=1至5)、R7 R8 N-(C3 -C6 環烷基)-(CH2 )m - (m=1至3)，其中R7 及R8 為相同的或不同的且獨立地選自氫及低碳數烷基。
  4. 如請求項3之方法，其中 R5 選自甲基、R7 R8 N-(CH2 )n - (n=2或3)、1-(二甲胺基)-環丙基甲基、3-(二甲胺基)環丁基、1-甲基氮雜環丁-3-基、(R )-1-甲基吡咯啶-3-基、(S )-1-甲基吡咯啶-3-基及1-甲基哌啶-4-基。
  5. 如請求項3之方法，其中R5 為2-二甲胺基-乙基[(CH3 )2 NCH2 CH2 -]。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中R1 為氫或鹵素，或甲基。
  7. 如請求項6之方法，其中R1 為氫。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中R2 為氫或鹵素。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中R4 為氫。
  10. 如請求項1至7中任一項之方法，其中： R2 為氫、F或Cl； R3 為氫、F、Cl或-CF3 ；及 R4 為氫。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中R1 、R2 、R3 及R4 皆為氫。
  12. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物的特徵進一步為式II 之結構：其中： Q為C-R10 或N； R9 為CH3 或CH2 CH2 F；及 R10 為H或CH3 。
  13. 如請求項12之方法，其中Q為C-R10 。
  14. 如請求項12或13之方法，其中R9 為CH3 。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中Q為CH。
  16. 如請求項12之方法，其中該式(I)化合物的特徵進一步為下式之結構：。
  17. 如請求項12之方法，其中該式(I)化合物的特徵進一步為下式之結構：2。
  18. 如請求項12或13之方法，其中R9 為CH2 CH2 F。
  19. 如請求項18之方法，其中該式(I)化合物的特徵進一步為下式之結構：。
  20. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物係選自由以下各者組成之群： 。
  21. 如請求項20之方法，其中該式(I)化合物係選自由以下各者組成之群：。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與第二治療劑。
  23. 如請求項22之方法，其中該第二治療劑為不同的EGFR調節劑。
  24. 如請求項22之方法，其中該第二治療劑為化學治療劑。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該腦癌為轉移性腦癌。
  26. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該腦癌為自EGFR介導的非小細胞肺癌發展來的轉移性腦癌。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其包含向該個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含該式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥及醫藥學上可接受之載劑。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，該式(I)或(II)化合物為化合物1 。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，該式(I)或(II)化合物為化合物1 之甲磺酸鹽(1 · Ms )。
  30. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或組合物用於製造供治療腦癌之藥劑的用途：或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或組合物，其中： R1 選自氫、鹵素、甲基、三氟甲基及氰基； R2 、R3 及R4 為相同的或不同的，且獨立地選自氫、鹵素及三氟甲基； R5 選自低碳數烷基、視情況經取代之3員至6員雜環基、R7 R8 N-(低碳數烷基)及R7 R8 N-(環烷基烷基)，其中R7 及R8 為相同的或不同的且獨立地選自氫及低碳數烷基； R6 選自低碳數烷氧基及低碳數烷基；及 Q為C-R10 或N； R9 為C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；及 R10 為H或CH3 。
  31. 如請求項30之用途，其中該式(I)化合物的特徵進一步為式II 之結構：其中： Q為C-R10 或N； R9 為CH3 或CH2 CH2 F；及 R10 為H或CH3 。
  32. 如請求項30或31之用途，其中該式(I)化合物係選自由以下各者組成之群：。
  33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該腦癌為轉移性腦癌。
  34. 如請求項30至32中任一項之方法，其中該腦癌為自EGFR介導的非小細胞肺癌發展來的轉移性腦癌。
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