BR112016029662B1 - COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO - Google Patents

Abstract

composto de fórmula bf ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e seu uso. compostos e composições farmacêuticas que modulam a atividade de quinase, incluindo atividade quinase de egfr mutante e her2 mutante, e compostos, composições farmacêuticas, e métodos de tratamento de doenças e condições associadas com atividade quinase, incluindo atividade de egfr mutante e her2 mutante, são descritos aqui.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[00001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório US 62/014.500, depositado em 19 de junho de 2014; que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS

[00002] O pedido de patente contém uma listagem de sequências que foi apresentada em modo eletrônico no formato ASCII e é aqui incorporada por referência na sua totalidade. A referida cópia ASCII, criada em 12 de maio de 2015 é nomeada 477APCT_SL.txt e tem 767 bytes de tamanho.

FUNDAMENTOS

[00003] A transdução de sinais biológicos refere-se à transmissão de sinais estimulantes ou inibitórios em dentro e para dentro de uma célula líder, frequentemente através de uma cascata de eventos de transmissão de sinal, para uma resposta biológica no interior da célula. Muitas vias de transdução de sinal e as suas respostas biológicas têm sido estudadas. Defeitos em vários componentes das vias de transdução de sinal demonstraram ter em conta um grande número de doenças, incluindo várias formas de câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos, doenças vasculares e neuronais. Estes defeitos podem muitas vezes ocorrem ao nível do gene, em que as inserções de DNA, deleções ou translocações podem, por exemplo, fazer com que as células se proliferem descontroladamente no caso de alguns cânceres.

[00004] A transdução do sinal é muitas vezes mediada por certas proteínas chamadas quinases. As quinases podem ser geralmente classificadas em proteínas quinases e lipídeos quinases, e certas quinases exibem especificidades duais. As As proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de outras proteínas e/ou a si próprias (isto é, auto-fosforilação) e podem ser geralmente classificadas com base na sua utilização do substrato, por exemplo: tirosina quinases que predominantemente fosforilam substratos em resíduos de tirosina (por exemplo, KIT, erb2, receptor PDGF, receptor EGF, receptor VEGF, src e abl), serina/treonina quinases que fosforilam substratos predominantemente na em resíduos de serina e/ou treonina (por exemplo, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), e quinases de especificidade dual que fosforilam substratos em resíduos de tirosina, serina e/ou treonina.

[5]O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) pertence a uma família de tirosinas quinases receptoras (RTKs), que incluem o EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3 e HER4/ERBB4. A ligação de um ligante, tal como o fator de crescimento epidérmico (EGF), induz uma mudança conformacional em EGFR que facilita formação de homo- ou heterodímero receptor, conduzindo a ativação da atividade de tirosina quinase EGFR. EGFR ativado então fosforila os seus substratos, resultando na ativação de múltiplas vias a jusante no interior da célula, incluindo a via PI3K-AKT-mTOR, que está envolvida na sobrevivência de células, e a via RAS- RAF-MEK-ERK, a qual está envolvida na proliferação de célula. (Chong et al Nature Med. 2013; 19 (11): 1389-1400).

[6]Cerca de 10% dos pacientes com NSCLC nos EUA (10.000 casos/ano) e 35% na Ásia Oriental são relatados como tendo mutações EGFR associadas ao tumor. (Lynch et al. N Engl J Med. 2004; 350 (21):2129-39). A grande maioria dos casos de NSCLC possuindo uma mutação em EGFR não tem também uma mutação em outro oncogene (por exemplo, mutações, KRAS, rearranjos ALK, etc). As mutações de EGFR ocorrem principalmente dentro éxons 18-21 EGFR, que codificam uma porção do domínio de quinase de EGFR. As mutações EGFR são geralmente heterozigotas, com amplificação do número de cópias do alelo mutante. Cerca de 90% destas mutações são deleções de éxon 19 ou mutações pontuais L858R em éxon 21. Estas mutações aumentam a atividade de quinase de EGFR, que conduz à hiperativação das vias de sinalização pró- sobrevivência a jusante. (Pao et al. Nat Rev Cancer 2010; 10:760-774).

[7]Pequenas deleções, inserções ou mutações pontuais no domínio de quinase de EGFR foram catalogadas e descritas em detalhes na literatura científica. Ver, por exemplo, Sharma, Nat Re. Cancer 2007; 7: 169 (mutações em éxon 19 caracterizadas por eliminações in-frame de 747 aminoácidos contabilizam 45% das mutações, mutações em éxon 21 que resultam em substituições L858R contabilizam por 40-45% de mutações, e os restantes 10% do mutações envolvem éxon 18 e 20); Sordella et al., Science 2004; 305:1163; e Mulloy et al., Cancer Res 2007; 67: 2325. As mutantes EGFR também incluem aqueles com uma combinação de duas ou mais mutações, tais como aqueles aqui descritos. Por exemplo, “DT” refere-se a uma mutação pontual T790M gatekeeper no éxon 20 e uma deleção de cinco aminoácidos no éxon 19 (delE746_A750). Outra combinação comum é a mutação “LT” que inclui o ponto de mutação T790M gatekeeper e a mutação pontual L858R no éxon 21.

[8]Inserções EGFR de éxon 20 compreendem reportadamente aproximadamente 4-9,2% de todos os tumores pulmonares mutantes de EGFR (Arcila et al. 2013; 12 (2):220- 9; e Mitsudomi and Yatabe FEBS J. 2010; 277 (2):301-8; Oxnard et al. J Thorac Oncol. 2013; 8 (2):179-84). A maioria das inserções EGFR de éxon 20 ocorrem na região que codifica os aminoácidos 767 até 774 do éxon 20, no interior da alça que segue a hélice-C do domínio de quinase de EGFR (Yasuda et al. Lancet Oncol. 2012; 13(1):e23-31).

[9]Os mutantes de inserção EGFR de éxon 20, com exceção de A763_Y764insFQEA, estão associados em modelos pré- clínicos, na sua maior parte, com uma menor sensibilidade para doses clinicamente praticáveis de EGFR TKIs reversíveis, erlotinib (Tarceva) e gefitinib (Iressa), e EGFR TKIs irreversíveis neratinib, afatinib (Gilotrif), e dacomitinib (Engelman et al., Cancer Res 2007; 67 (24):11924-32; Li et al. Oncogene 2008:27 (34): 4702-11; Yasuda, et al. 2012; Yasuda et al. Sci Transl Med. 2013; 5 (216): 216ra177; Yuza et al. Cancer Biol Ther 2007; 6 (5):661-7), e do EGFR TKIs covalente seletivo de mutante WZ4002 (Zhou et al. Nature 2009; 462 (7276): 1070-4) e CO-1686 (Walter et al. Cancer Discov 2013; 3 (12):1404-1415). A estrutura cristalina de um mutante insensível a TKI representativo (D770_N771insNPG) revelou que este tem um bolso inalterado de ligação ao ATP e que, ao contrário de mutações sensibilizantes de EGFR, este ativa EGFR, sem aumentar a sua afinidade para o ATP (Yasuda et al. 2013).

[10]Os pacientes com tumores abrigando mutações de inserção EGFR de éxon 20 que envolvem aminoácidos A767, S768, D770, P772 e H773 não respondem a gefitinib ou erlotinib (Wu et al. Clin Cancer Res. 2008; 14 (15): 4877-82; Wu et al. Clin Cancer Res. 2011; 17 (11): 3812-21; Yasuda et al. 2012). Em análises retrospectivas e prospectivas de pacientes com NSCLCs abrigam inserções típicas de EGFR em éxon 20, a maioria apresentando doença progressiva no curso do tratamento com gefitinib ou erlotinib ou afatinib (Yasuda et al. 2012; Yasuda et al. 2013).

[11]As mutações HER2 são declaradamente presentes em ~2-4% das NSCLC (Buttitta et al. Int J Cancer 2006; 119:2586-2591; Shigematsu et al. Cancer Res 2005; 65:1642-6; Stephens et al. Nature 2004; 431: 525-6). A mutação mais comum é uma inserção in-frame no éxon 20. Em 83% dos pacientes com NSCLC associado a HER2, uma mutação de inserção YVMA de quatro aminoácidos no códon 775 no éxon 20 de HER2. (Arcila et al. Clin Cancer Res 2012; 18:4910-4918). As mutações HER2 parecem mais comum em “nunca fumantes” (definidos como menos de 100 cigarros durante a vida de um paciente) com histologia de adenocarcinoma (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al., 2004). No entanto, as mutações de HER2 também podem ser encontradas em outros subconjuntos de NSCLC, incluindo nos ex-fumantes e os atuais, bem como em outras histologias (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al., 2004). A inserção em éxon 20 resulta num aumento da atividade da HER2 quinase e reforçada sinalização através de vias a jusante, o que resulta no aumento da sobrevivência, a invasividade e a tumorigenicidade (Wang et al., Cancer Cell 2006; 10:25-38). Os tumores que abrigam a mutação HER2 YVMA são grandemente resistentes aos inibidores conhecidos de EGFR. (Arcila et al. 2012).

[12]São aqui divulgados compostos com atividade inibidora contra a) mutante de EGFR, tais como EGFR tendo uma ou mais inserções éxon 20, DT ou LT, e b) mutante de HER2 tal como HER2 possuindo uma mutação de inserção YVMA. Também são divulgados métodos para a preparação dos compostos e composições farmacêuticas contendo os mesmos. Além disso, os métodos são divulgados para a inibição de EGFR mutante tendo uma mutação de inserção de éxon 20 ou com uma mutação DT ou LT, e para inibir a HER2 mutante, bem como métodos de tratamento de doenças mediadas por qualquer um dos EGFR mutante ou proteínas HER2, incluindo os casos em que são resistentes aos tratamentos conhecidos de cuidados

SUMÁRIO

[17]Os compostos são aqui divulgados que são capazes de inibir proteínas EGFR mutante, por exemplo, EGFR possuindo uma ou mais mutações no domínio éxon 20. Em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados inibem seletivamente a EGFR mutante, tal como EGFR possuindo uma ou mais mutações do éxon 20, ao longo do EGFR de tipo selvagem. Em outras modalidades, os compostos inibem seletivamente o EGFR mutante, tal como EGFR possuindo uma mutação pontual do éxon 20, juntamente com uma mutação no éxon 19 ou éxon 21. Tais inibidores podem ser eficazes na melhoria de doenças e distúrbios associados com atividade de EGFR mutante.

[18]Os compostos aqui divulgados são capazes de inibir HER2 mutante, por exemplo, HER2 possuindo uma ou mais mutações no domínio éxon 20. Em algumas modalidades, os compostos divulgados inibem seletivamente HER2 mutante, tais como HER2 ter uma ou mais mutações do éxon 20, em relação ao EGFR de tipo selvagem. Tais inibidores podem ser eficazes na melhoria de doenças e distúrbios associados com a atividade de HER2 mutante.

[19]Um aspecto da invenção fornece compostos de Fórmula I: ou uma forma farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: A é selecionado a partir de X1 é selecionado de N e CR1; X2 é selecionado de N e CR2; X3 é selecionado de N e CR4; cada X4 é independentemente selecionado a partir de N e CR7; X5 é selecionado de N e CR8; X6 é selecionado de N e CR9; R1 é selecionado a partir de H, acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonil, carboxil, éster, halo, CN, NO2, hidroxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionado a partir de H, alquil, alcóxi, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R5 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, -NR10R11, -OR11, e -SR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0,1,2, ou 3 R12; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R4 e R5 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R6 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amino, halo, CN, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, amino, carbonil, éster, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e em que quaisquer dois ajacentes grupos R7 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um anel cicloalquil, heterociclil, aril, or heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R8 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amido, amino, carbamato, carbonil, e ureia, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R9 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de H, acil, alquil, carbonil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e cada R12 é independentemente selecionado a partir de acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonil, éster, halo, CN, NO2, hidroxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril.

[20]Nas seguintes modalidades, todas as variáveis são como descritas para Fórmula I e/ou em outro local abaixo. Fórmula I inclui um composto de Fórmula Aa:Fórmula I inclui um composto de Fórmula Ab:Fórmula I inclui um composto de Fórmula Ac:

[21]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Ad:

[22]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Ae:

[23]Fórmula I inclui um composto deFórmula Af:

[24]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Ba:

[25]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Bb:

[26]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Bc: Fórmula I inclui um composto de Fórmula Bd:

[27]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Be:

[28]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Bf:Fórmula I inclui um composto de Fórmula Bg:

[29]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Bh:

[30]Fórmula I inclui um composto de Fórmula Bi:

[31]Um método é ainda divulgado aqui para tratar câncer associado com uma ou mais mutações de inserção ou deleção no domínio do éxon 20 de EGFR ou de HER2, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.

[32]Uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) é ainda divulgada compreendendo um composto como aqui descrito e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método de inibir mutante EGFR em éxon 20, compreendendo contatar o mutante EGFR em éxon 20 com uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica como aqui descrita. Em algumas modalidades, é fornecido um método para inibir mutante EGFR em éxon 20 em que referido mutante EGFR em éxon 20 está presente em uma célula. Esta inibição pode ser seletiva para mutante EGFR em éxon 20 em relação ao tipo selvagem. Em outros aspectos, a inibição pode ocorrer em um sujeito que sofre de um distúrbio selecionado de vários cânceres, como entre outros, NSCLC, câncer colorretal, câncer pancreático, e cânceres de cabeça e pescoço. Em algumas modalidades, um segundo agente terapêutico pode ser administrado ao sujeito. Em um aspecto, são fornecidos aqui compostos de Fórmulaem que: A é selecionado a partir de X1 é selecionado a partir de X2 é selecionado de N e CR2 X3 é selecionado de N e CR4 cada X4 é independentemente selecionado a partir de N e CR7 X5 é selecionado de N e CR8; X6 é selecionado de N e CR9; cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R1’ é selecionado a partir de H e alquil, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionado a partir de H, alquil, alcóxi, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R5 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, -NR10R11, -OR11, e -SR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0,1,2, ou 3 R12; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R4 e R5 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R6 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amino, halo, CN, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, amino, carbonil, éster, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e em que quaisquer dois grupos R7 adjacentes podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um anel cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R8 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amido, amino, carbamato, carbonil, e ureia, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R9 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de H, acil, alquil, carbonil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e cada R12 é independentemente selecionado a partir de acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonil, éster, halo, CN, NO2, hidroxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, ureia, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril.

[33]Nas seguintes modalidades todas as variáveis são como descrito para a Fórmula I e/ou em outros aspectos da divulgação abaixo.[40]É fornecido um método para tratar câncer associado com EGFR mutante ou HER2 mutante, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I. Em certas modalidades, compostos divulgados aqui seletivamente modulam EGFR mutante, como, entre outros, EGFR tendo uma ou mais mutações de inserção, pontual ou deleção no domínio do éxon 19,20, e/ou 21. Em outras modalidades, compostos divulgados aqui seletivamente modulam HER2 mutante, como, entre outros, HER2 tendo uma ou mais mutações de inserção, pontual ou deleção no domínio de éxon 20. Em algumas modalidades, compostos divulgados aqui seletivamente modulam EGFR mutante tendo uma ou mais mutações de inserção no domínio do éxon 20. Em outras modalidades, compostos divulgados aqui seletivamente modulam EGFR mutante tendo uma ou mais mutações de deleção no domínio do éxon 20. Em outras modalidades, compostos divulgados aqui seletivamente modulam EGFR mutante tendo uma ou mais mutações pontuais no domínio do éxon 20. Em outras modalidades, compostos divulgados aqui seletivamente modulam EGFR mutante tendo uma ou mais mutações de inserção ou deleção no domínio do éxon 19. Em outras modalidades, compostos divulgados aqui seletivamente modulam EGFR mutante tendo uma ou mais mutações de inserção, deleção ou pontuais no domínio do éxon 21.

[34]Em algumas modalidades, compostos divulgados seletivamente inibem a EGFR mutante, tendo uma ou mais mutações de inserção ou deleção, em relação ao EGFR tipo selvagem. Em outras modalidades, compostos divulgados seletivamente inibem EGFR mutante tendo uma mutação pontual no éxono 20 concomitantemente com uma deleção no éxon 19 ou uma mutação pontual no éxon 21. Em outra modalidade, compostos divulgados seletivamente inibem EGFR mutante tendo uma ou mais mutações de deleção no éxon 19. Em outras modalidades, compostos divulgados aqui seletivamente inibem EGFR mutante, tendo uma mutação pontual em éxon 21 (por exemplo, L858R). A título de exemplo não limitante, a proporção de seletividade pode ser maior do que um fator de cerca de 10, maior do que um fator de cerca de 20, maior do que um fator de cerca de 30, maior do que um fator de cerca de 40, maior do que um fator de cerca de 50, maior do que um fator de cerca de 60, maior do que um fator de cerca de 70, maior do que um fator de cerca de 80, maior do que um fator de cerca de 100, maior do que um fator de cerca de 120, or maior do que um fator de cerca de 150, em que a seletividade pode ser medida por ensaios in vitro conhecidos na técnica. Exemplos não limitantes de ensaios para medir a seletividade incluem ensaios enzimáticos, ensaios de proliferação celular e ensasios de fosforilação de EGFR. Em uma modalidade, a seletividade pode ser determinada por ensaios de proliferação celular. Em outra modalidade, a seletividade pode ser determinada por ensaios de fosforilação de EGFR. Em algumas modalidades, a atividade inibitória de EGFR mutante de um composto como divulgado aqui pode ser menos do que cerca de 1000 nM, menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 30 nM, or menos do que cerca de 10 nM.

[35]Em algumas modalidades, uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) é fornecida compreendendo um composto como aqui descrito e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de inibir a mutante EGFR em éxon 20, compreendendo contantar o mutante EGFR em éxon 20 com uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica como aqui descrita. Em algumas modalidades, é fornecido um método para inibir mutante EGFR em éxon 20 em que referido mutante EGFR em éxon 20 está presente em uma célula. Esta inibição pode ser seletiva para mutante EGFR em éxon 20 em relação ao tipo selvagem. Em outros aspectos, a inibição pode ocorrer em um sujeito que sofre de um distúrbio selecionado de vários cânceres, como entre outros, NSCLC, câncer colorretal, câncer pancreático, e cânceres de cabeça e pescoço. Em algumas modalidades, um segundo agente terapêutico pode ser administrado ao sujeito.

[36]Algumas modalidades fornecem um método para preparar um composto como aqui descrito.

[37]Algumas modalidades fornecem uma mistura de reação compreendendo um composto como aqui descrito.

[38]Algumas modalidades fornecem um kit compreendendo um composto como aqui descrito.

[39]Algumas modalidades fornecem um método para tratar uma doença ou distúrbio descrito aqui, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui a um sujeito.

[40]Algumas modalidades fornecem um método para tratar um mutante EGFR em distúrbio mediado por éxon 20 em um sujeito, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui a um sujeito.

[41]Algumas modalidades fornecem um método para tratar um distúrbio mediado por éxon 20 HER2 mutante em um sujeito, o método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui a um sujeito.

[42]Algumas modalidades fornecem um uso de um composto ou uma composição farmacêutica descrita aqui para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito aqui em um sujeito.

[43]Algumas modalidades fornecem um uso de um composto ou uma composição farmacêutica descrita aqui para o tratamento de um distúrbio de mutante EGFR em éxon 20 em um sujeito.

[44]Algumas modalidades fornecem um uso de um composto ou uma composição farmacêutica descrita aqui para o tratamento de um distúrbio de HER2 mutante em éxon 20 em um sujeito.

[45]Algumas modalidades fornecem um uso de um composto ou uma composição farmacêutica descrita aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito aqui em um sujeito.

[46]Algumas modalidades fornecem uso de um composto ou uma composição farmacêutica descrita aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por mutante EGFR em éxon 20 em um sujeito.

[47]Algumas modalidades fornecem um uso de um composto ou uma composição farmacêutica descrita aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por HER2 mutante em éxon 20 em um sujeito. INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados nesta especificação são aqui incorporados como referência na mesma medida como se cada publicação individual, patente ou pedido de patente fosse individual e especificamente indicado estando aqui incorporado como referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo qualquer definição aqui, irá controlar. DESCRIÇÃO

[48]Uma modalidade aqui fornece compostos, e as suas formas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitados a, sais, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados marcados com isótopos dos mesmos.

[49]Uma outra modalidade aqui fornece métodos de tratamento e/ou na gestão de várias doenças e distúrbios, que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido, ou uma sua forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados) dos mesmos. Exemplos não limitantes de doenças e distúrbios estão descritos aqui.

[50]Uma outra modalidade aqui fornece métodos de prevenção de várias doenças e distúrbios, que compreende a administração a um paciente com necessidade de tal prevenção, de uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto aqui fornecido, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sais, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados) dos mesmos. Exemplos não limitantes de doenças e distúrbios estão descritos aqui.

[51]Em outras modalidades, um composto aqui fornecido, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados) dos mesmos, podem ser administrados em combinação com outra droga (“segundo agente ativo”) ou tratamento. Segundos agentes ativos incluem moléculas pequenas e grandes moléculas (por exemplo, proteínas e anticorpos), exemplos não limitativos dos quais são aqui fornecidos, bem como células-tronco. Outros métodos ou terapias que podem ser utilizados em combinação com a administração dos compostos aqui fornecidos incluem, entre outros, cirurgia, transfusões de sangue, imunoterapia, terapia biológica, a terapia de radiação, e outras terapias à base de não drogas atualmente usadas para tratar, prevenir ou controlar vários distúrbios aqui descritos.

[52]Também são aqui fornecidas composições farmacêuticas (por exemplo, formas de dosagem unitária individuais) que podem ser utilizadas nos métodos aqui fornecidos. Numa modalidade, as composições farmacêuticas compreendem um composto aqui fornecido, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados) dos mesmos, e, opcionalmente, um ou mais segundos agentes ativos.

[53]Embora modalidades específicas tenham sido discutidas, a especificação apenas ilustrativos e não restritivos. Muitas variações da presente divulgação, serão evidentes para os especialistas na técnica após revisão desta especificação.

[54]A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que é normalmente entendido por um especialista na técnica à qual pertence esta especificação. Definições

[55]Tal como utilizado no relatório descritivo e reivindicações, a forma singular “um”, “uma” e “o” incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[56]Tal como aqui utilizado, “agente” ou “agente biologicamente ativo” ou “segundo agente ativo” refere-se a um composto biológico, farmacêutico ou químico ou outro radical. Os exemplos não-limitativos incluem moléculas simples ou complexo orgânico ou inorgânico, um peptídeo, uma proteína, um oligonucleotídeo, um anticorpo, um derivado de anticorpo, um fragmento de anticorpo, uma vitamina, um derivado de vitamina, um carboidrato, uma toxina, ou um composto quimioterápico, e seus metabólitos. Vários compostos podem ser sintetizados, por exemplo, moléculas pequenas e oligômeros (por exemplo, oligopeptídeos e oligonucleotídeos), e compostos orgânicos sintéticos baseados em várias estruturas nucleares. Além disso, várias fontes naturais podem fornecer compostos ativos, tais como extratos de plantas ou de animais, e outros semelhantes. Um especialista na técnica pode reconhecer facilmente que não há nenhum limite quanto à natureza estrutural dos agentes da presente divulgação.

[57]Os termos “antagonista” e “inibidor” são utilizados indiferentemente, e referem-se a um composto ou agente com a capacidade para inibir a função biológica de uma proteína alvo ou polipeptídeo, tal como por inibir a atividade ou a expressão de proteína alvo ou polipeptídeo. Por conseguinte, os termos “antagonista” e “inibidor” são definidos no contexto do papel biológico da proteína alvo ou polipeptídeo. Enquanto que alguns antagonistas aqui especificamente interagem com (por exemplo, se ligam a) o alvo, os compostos que inibem uma atividade biológica da proteína alvo ou polipeptídeo por interação com outros membros da via de transdução de sinal de que a proteína alvo ou polipeptídeo são também especificamente incluídos dentro desta definição. Exemplos de atividade biológica inibidas por um antagonista não limitativos incluem as associadas com o desenvolvimento, o crescimento ou disseminação de um tumor, ou uma resposta imunológica indesejada tal como se manifesta na doença autoimune.

[58]Um “agente anticâncer”, “agente antitumoral” ou “agente quimioterápico” refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anticâncer compreende agentes quimioterápicos. “Quimioterapia” significa a administração de uma ou mais drogas e/ou outros agentes quimioterápicos para um paciente com câncer através de vários métodos, incluindo a intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutânea, transdérmica, bucal, ou por inalação ou na forma de um supositório.

[59]O termo “proliferação celular” refere-se a um fenômeno pelo qual o número de células foi alterado como resultado da divisão celular. Este termo abrange também o crescimento celular em que a morfologia das células mudou (por exemplo, aumento de tamanho) de acordo com um sinal proliferativo.

[60]“Administração” de um composto divulgado engloba a liberação a um sujeito de um composto como aqui descrito, ou um pró-droga ou outro derivado farmaceuticamente aceitável, usando qualquer formulação ou via de administração adequada, como aqui discutido.

[61]O termo “coadministração”, “administrado em combinação com”, e os seus equivalentes gramaticais, tal como aqui utilizado, abrange a administração de dois ou mais agentes ao sujeito de modo que ambos os agentes e/ou os seus metabólitos estão presentes no sujeito ao mesmo tempo. A coadministração inclui a administração simultânea, em composições separadas, a administração em tempos diferentes em composições separadas, ou a administração de uma composição em que ambos os agentes estão presentes.

[62]O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se àquela quantidade de um composto ou composição farmacêutica aqui descrita, que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida, incluindo, mas não se limitando a, tratamento de doenças, tal como ilustrado abaixo. Em algumas modalidades, a quantidade que é eficaz para matar ou inibição do crescimento detectável ou disseminação de células cancerígenas; o tamanho ou número dos tumores; ou outra medida do nível, fase, a progressão ou gravidade do câncer. A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar dependendo da aplicação a que se destina (in vitro ou in vivo), ou a condição sujeito e da doença a ser tratada, por exemplo, o peso e idade do sujeito, da gravidade da condição da doença, do modo de administração e semelhantes, os quais podem ser facilmente determinados por um especialista na técnica. O termo também se aplica a uma dose que irá induzir uma resposta particular de células alvo, por exemplo, redução de migração de células. A dose específica pode variar, dependendo, por exemplo, dos compostos particulares escolhidos, as espécies de sujeito e a sua idade/condições de saúde ou riscos para as condições de saúde existente, o regime de dosagem a ser seguido, a gravidade da doença, se é administrado em combinação com outros agentes, tempo de administração, o tecido ao qual este é administrado, e o sistema de liberação física na qual este é transportado.

[63]Tal como aqui utilizados, os termos “tratamento”, “tratando”, “paliação” “gerir” e “melhorar” são aqui utilizados indiferentemente. Estes termos referem-se a uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo, mas não limitado ao benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico entende-se erradicação ou melhoria da doença subjacente a ser tratada. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a eliminação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com a doença subjacente tais que uma melhoria é observada no paciente, não obstante, que o paciente pode ainda ser afetado com a doença subjacente. Para benefício profilático, os compostos e/ou composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença em particular, ou para um paciente relatar um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que o diagnóstico da doença pode não ter sido feito.

[64]Um “efeito terapêutico”, tal como o termo é aqui utilizado, engloba um benefício terapêutico e/ou profilático de um benefício, tal como descrito acima. Um efeito profilático inclui atrasar ou eliminar o aparecimento de uma doença ou condição, retardar ou eliminar o aparecimento de sintomas de uma doença ou condição, retardando, parando ou invertendo a progressão de uma doença ou condição, ou qualquer combinação dos mesmos.

[65]“Transdução de sinal” é um processo durante o qual os sinais estimuladores ou inibidores são transmitidos para e dentro de uma célula para provocar uma resposta intracelular. Um “modulador” de uma via de transdução de sinal refere-se a um composto que modula a atividade de uma ou mais proteínas celulares mapeadas para a mesma via de transdução de sinal específica. Um modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) a atividade de uma molécula de sinalização.

[66]O termo “inibição seletiva” ou “inibir seletivamente” quando aplicado a um agente biologicamente ativo refere-se à capacidade do agente para reduzir seletivamente a atividade de sinalização alvo como comparada com a atividade de sinalização fora do alvo, via interação direta ou indireta com o alvo. Por exemplo, um composto que inibe seletivamente éxon 20 de EGFR mutante sobre EGFR de tipo selvagem tem uma atividade de pelo menos cerca de 2x em relação ao EGF mutado em relação à atividade do composto contra a isoforma de EGFR de tipo selvagem (por exemplo, pelo menos cerca de 3x, cerca de 5x, cerca de 10x, cerca de 20x, cerca de 50x, ou cerca de 100x).

[67]“A terapia de radiação” significa expor um paciente, utilizando métodos de rotina e composições conhecidas para o praticante, a emissores de radiação, tais como, mas não se limitando aos radionuclídeos, que emitem partículas alfa (por exemplo, radionuclídeos actínio e tório), emissores de radiação de transferência de baixa energia linear (LET) (ou seja, os emissores beta), emissores de elétrons de conversão (por exemplo, estrôncio-89 e samário-153-EDTMP), ou radiação de alta energia, incluindo sem limitação raios-x, raios gama e nêutrons.

[68]“Sujeito” ao qual a administração é contemplada inclui, mas não se limita a, os seres humanos (isto é, um macho ou fêmea de qualquer faixa etária, por exemplo, um sujeito pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou sujeitos adultos (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adultos sêniores)) e/ou outros primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos rhesus); mamíferos, incluindo mamíferos comercialmente importantes, tais como gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, gatos e/ou cães; e/ou aves, incluindo aves comercialmente relevantes, tais como galinhas, patos, gansos, codornizes, e/ou perus.

[69]O termo “in vivo” refere-se a um evento que ocorre no corpo de um sujeito. In vivo também inclui eventos que ocorrem em roedores, tais como ratos, camundongos, cobaias e semelhantes.

[70]O termo “in vitro” refere-se a um evento que tenha ocorrido fora do corpo de um sujeito. Por exemplo, um ensaio in vitro engloba qualquer ensaio realizado fora de um sujeito. Os ensaios in vitro compreendem ensaios baseados em células, em que as células vivas ou mortas, são empregadas. Os ensaios in vitro também englobam um ensaio livre de células em que são empregados sem células intactas.

[71]Tal como aqui utilizado, “derivado farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, éter de enol, ou sal de tal éster, de tal composto, ou qualquer outro aducto ou derivado que, por administração a um sujeito, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto como de outro modo aqui descrito, ou um seu metabólito ou resíduo (PM de cerca de> 300) do mesmo.

[72]Tal como aqui utilizado, “éster farmaceuticamente aceitável” refere-se a ésteres que se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se quebram prontamente no corpo humano para deixar o composto parental ou um sal do mesmo. Tais ésteres podem atuar como uma pró-droga tal como aqui definida. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil, e ésteres de cicloalquil de grupos ácidos, incluindo, mas não limitados a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfínicos, ácidos sulfônicos e ácidos borônicos. Exemplos de ésteres incluem formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos. Os ésteres podem ser formados com um grupo hidroxil ou ácido carboxílico do composto parental.

[73]Tal como aqui utilizado, “enol éteres farmaceuticamente aceitáveis” incluem, entre outros derivados de fórmula C = C (OR) em que R pode ser selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil e cicloalquil. Ésteres enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, derivados de fórmula C=C(OC(O)R) em que R pode ser selecionado a partir de hidrogénio, alquil, alquenil, alquinil, aril, aralquil e cicloalquil.

[74]Como usado aqui, uma “forma farmaceuticamente aceitável” de um composto divulgado inclui, entre outras, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados de compostos divulgados. Em uma modalidade, a “forma farmaceuticamente aceitável” inclui, entre outros, sais farmaceuticamente aceitáveis, isômeros, pró-drogas e derivados isotopicamente marcados de compostos divulgados. Em algumas modalidades, a “forma farmaceuticamente aceitável” inclui, entre outros, sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros, pró-drogas e derivados isotopicamente marcados de compostos divulgados.

[75]Em certas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável. Como usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aqueles sais que estão dentro do escopo do julgamento médico, apropriados para uso em contato com os tecidos dos sujeitos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são comensurados com uma proporção razoável de benefício/risco. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos fornecidos aqui incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis de m grupo amino formado com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, e semelhantes. Em algumas modalidades, ácidos orgânicos de cujos sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes.

[76]Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação dos compostos divulgados, ou separadamente, tal como por reação da base livre ou ácido livre de um composto parental com uma base ou ácido adequado, respectivamente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+(C1- 4alquil)4. Sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e outros semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados utilizando contra- íons tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior e sulfonato de aril. As bases orgânicas a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrências naturais, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e semelhantes, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Em algumas modalidades, o sal de adição de base farmaceuticamente aceitável pode ser escolhido a partir de amônio, potássio, sódio, cálcio e sais de magnésio.

[77]Em certas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um “solvato” (por exemplo, um hidrato). Tal como aqui utilizado, o termo “solvato” refere-se a compostos que incluem ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. O solvato pode ser de um composto divulgado ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando o solvente é água, o solvato é um “hidrato”. Solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos, que, por exemplo, podem incluir de 1 a cerca de 100, ou 1 a cerca de 10, ou de 1 a cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 4, moléculas de solvente ou de água. Será entendido que o termo “composto”, como aqui utilizado, engloba o composto e solvatos do composto, bem como as suas misturas.

[78]Em certas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é uma pró-droga. Tal como aqui utilizado, o termo “pró-droga” refere-se aos compostos que são transformados in vivo para originar um composto divulgado ou uma forma farmaceuticamente aceitável do composto. Uma pró-droga pode ser inativa quando administrada a um sujeito, mas é convertido in vivo a um composto ativo, por exemplo, por hidrólise (por exemplo, hidrólise no sangue). Em certos casos, uma pró-droga tem propriedades físicas melhoradas e/ou de liberação sobre o composto de origem. As pró-drogas podem aumentar a biodisponibilidade do composto quando administrado a um sujeito (por exemplo, ao permitir a absorção melhorada para a corrente sanguínea após a administração oral) ou que melhoram a liberação a um compartimento biológico de interesse (por exemplo, o cérebro ou o sistema linfático) em relação ao composto parental. As pró-drogas exemplares incluem os derivados de um composto divulgado com solubilidade aquosa melhorada ou o transporte ativo através da membrana do intestino, em relação ao composto parental.

[79]O composto pró-droga muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecidos, ou liberação retardada num organismo mamífero (ver, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão sobre pró-drogas é fornecida em Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados na íntegra por meio de referência. Vantagens exemplificativas de uma pró-droga podem incluir, entre outros, as suas propriedades físicas, tais como solubilidade em água melhorada por administração parenteral no pH fisiológico em comparação com o composto parental, ou pode aumentar a absorção a partir do trato digestivo, ou pode aumentar a estabilidade da droga para o armazenamento a longo prazo.

[80]O termo “pró-droga” também pretende incluir quaisquer carreadores ligados de forma covalente, que liberam o composto ativo in vivo quando tal pró-droga é administrada a um sujeito. As pró-drogas de um composto ativo, tal como aqui descrito, podem ser preparadas modificando grupos funcionais presentes no composto ativo de tal maneira que as modificações são clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto ativo parental. As pró-drogas incluem compostos em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando a pró-droga do composto ativo é administrada a um sujeito, cliva para formar um hidroxil livre, amino livre ou grupo mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-drogas incluem, entre outros, derivados de acetato, formato e benzoato de um álcool ou acetamida, derivados de formamida e benzamida de um grupo funcional amina no composto ativo e semelhantes. Outros exemplos de pró-drogas incluem compostos que compreendem frações -NO, -NO2, -ONO, ou -ONO2. As pró-drogas podem geralmente ser preparadas utilizando métodos bem conhecidos, tais como os descritos em Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed., 1995), e Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, Nova Iorque, 1985).

[81]Por exemplo, se um composto divulgado ou uma forma farmaceuticamente aceitável do composto contém um grupo funcional ácido carboxílico, uma pró-droga pode compreender um éster farmaceuticamente aceitável formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo tal como (C1-8)alquil, (C1-12)alcanoiloximetil, 1- (alcanoiloxi)etil tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil- 1-(alcanoiloxi)-etil tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetil tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi)etil tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1- metil-1-(alcoxicarboniloxi)etil tendo de 5 a 10 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil) aminometil tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etil tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-phthalidil, 4-crotonolactonil, gama- butirolacton-4-il, di-N,N-(C1-2)alquilamino(C2-3)alquil (como [3-dimetilaminoetil), carbamoil-(C1-2)alquil, N,N-di(C1- 2)alquilcarbamoil-(C1-2)alquil e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-3)alquil.

[82]De modo semelhante, se um composto divulgado ou a forma farmaceuticamente aceitável do composto contém um grupo álcool funcional, uma pró-droga pode ser formada pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo como (C1-6)alcanoiloximetil, 1-((C1-6)alcanoiloxi)etil,1- metil-1-((C1-6)alcanoiloxi)etil, (C1-6)alcoxicarboniloximetil, N-(C1-6)alcoxicarbonilaminometil, succinoil, (C1-6)alcanoil, α- amino(C1-4)alcanoil, arilacil, e α-aminoacil, ou α-aminoacil- α-aminoacil, em que cada grupo α-aminoacil é independentemente selecionado a partir dos L-aminoácidos de ocorrência natural, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)alquil)2 ou glicosil (o radical resultando da remoção de um grupo hidroxil da forma hemiacetal de um carboidrato).

[83]Se um composto divulgado ou a forma farmaceuticamente aceitável do composto incorpora um grupo funcional, a pró-droga pode ser formada pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo como R- carbonil, RO-carbonil, NRR’-carbonil em que R e R’ são cada um independentemente selecionados a partir de (C1-10)alquil, (C3-7)cicloalquil, benzil, um α-aminoacil natural ou α- aminoacil-natural-α-aminoacil natural, -C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (C1-6)alquil ou benzil; -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1- 4)alquil e Y3 é (C1-6)alquil, carboxi(C1-6)alquil, amino(C1- 4)alquil ou mono-N- ou di-N,N-(C1-6)alquilaminoalquil; e - C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metil e Y5 é mono-N- ou di-N-(C1 6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-il ou pirrolidin-1-il.

[84]Em certas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um isômero. “Isômeros” são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. “Estereoisômeros” são isômeros que diferem apenas na forma de átomos são arranjados no espaço. Como usado aqui, o termo “isômero” inclui todos e quaisquer isômeros e estereoisômeros geométricos. Por exemplo, “isômeros” incluem cis- e trans-isômeros geométricos de ligação dupla, também chamados isômeros E e Z; enantiômeros R e S; diastereoiosômeros, (d)-isômeros e (l)- isômeros, misturas racêmicas dos mesmos; e outras misturas dos mesmos, como estando dentro do escopo desta divulgação.

[85]Isômeros geométricos podem ser representados pelosímboloque representa uma ligação que pode ser uma ligação simples, dupla ou tripla, tal como aqui descrito. São aqui fornecidos vários isômeros geométricos e suas misturas resultantes do arranjo de substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono ou arranjo de substituintes ao redor de um anel carbocíclico. Os substituintes ao redor de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como estando na configuração “Z” ou “E”, em que os termos “Z” e “E” são utilizados de acordo com as normas IUPAC. A menos que especificado de outro modo, as estruturas que descrevem ligações duplas abrangem ambos os isômeros “E” e “Z”.

[86]Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono podem, alternativamente, ser referidos como “cis” ou “trans”, onde “cis” representa os substituintes no mesmo lado da dupla ligação e “trans” representa substituintes em lados opostos da ligação dupla. O arranjo de substituintes em torno de um anel carbocíclico também pode ser designado como “cis” ou “trans”. O termo “cis” representa substituintes do mesmo lado do plano do anel, e o termo “trans” representa substituintes em lados opostos do plano do anel. As misturas de compostos onde os substituintes estão dispostos em ambos os mesmos e em lados opostos do plano do anel são designados como “cis/trans”.

[87]“Enantiômeros” são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura de um par de enantiômeros em qualquer proporção pode ser conhecida como uma mistura “racêmica”. O termo “(±)” é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. “Diastereoisômeros” são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens espelhadas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Prelog-Ingold R-S. Quando um composto é um enantiômero, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção (dextroou levógiros) que eles rodam a luz polarizada em plano no comprimento de onda da linha D do sódio. Alguns dos compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta em cada átomo assimétrico, como (R)- ou (S)-. As entidades químicas presentes, composições farmacêuticas e métodos destinam-se a incluir todos esses isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas substancialmente intermediárias. Isômeros opticamente ativos (R)- e (S)- podem ser preparados, por exemplo, usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais.

[88]O “excesso enantiomérico” ou “% de excesso enantiomérico” de uma composição pode ser calculado usando a equação abaixo. No exemplo mostrado abaixo, uma composição contém 90% de um enantiômero, por exemplo, o enantiômero S e 10% do outro enantiômero, por exemplo, o enantiômero R. ee = (90-10)/100 = 80%.

[89]Assim, uma composição contendo 90% de um enantiômero e 10% do outro enantiômero é dito por ter um excesso enantiomérico de 80%. Algumas composições aqui descritas contêm um excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 50%, cerca de 75%, cerca de 90%, cerca de 95%, ou cerca de 99% do enantiômero S. Em outras palavras, as composições contêm um excesso enantiomérico do enantiômero S sobre o enantiômero R. Em outras modalidades, algumas composições aqui descritas contêm um excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 50%, cerca de 75%, cerca de 90%, cerca de 95%, ou cerca de 99% do enantiômero R. Em outras palavras, as composições contêm um excesso enantiomérico do enantiômero R sobre o enantiômero S.

[90]Por exemplo, um isômero/enantiômero pode, em algumas realizações, ser fornecido substancialmente livre do enantiômero correspondente, e também pode ser referido como “opticamente enriquecido”, “enantiomericamente enriquecido”, “enantiomericamente puro” e “não racêmico”, como aqui utilizado indiferentemente. Estes termos referem-se às composições em que a percentagem em peso de um enantiômero é maior do que a quantidade de que um enantiômero de uma mistura controle da composição racêmica (por exemplo, maior do que 1:1 em peso). Por exemplo, uma preparação enantiomericamente enriquecida do enantiômero S significa uma preparação do composto possuindo mais do que cerca de 50% em peso do enantiômero S em relação ao enantiômero R, tal como pelo menos cerca de 75% em peso, ainda mais como pelo menos cerca de 80% em peso. Em algumas modalidades, o enriquecimento pode ser muito maior do que cerca de 80% em peso, fornecendo uma preparação “substancialmente enantiomericamente enriquecida”, “substancialmente enantiomericamente pura” ou “substancialmente não racêmica”, a qual refere-se às preparações de composições que possuem pelo menos cerca de 85% em peso de um enantiômero em relação ao outro enantiômero, tal como pelo menos cerca de 90% em peso, e ainda mais como pelo menos cerca de 95% em peso. Em certas modalidades, o composto aqui fornecido pode ser composto de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero. Em outras modalidades, o composto pode ser constituído por pelo menos cerca de 95%, cerca de 98%, ou cerca de 99% em peso de um enantiômero.

[91]Em algumas modalidades, o composto é uma mistura racêmica de isômeros (S)- e (R)-. Em outras modalidades, é aqui fornecida uma mistura de compostos em que os compostos individuais da mistura existem predominantemente em uma configuração (S)- ou (R)- isomérica. Por exemplo, a mistura do composto tem um excesso (S)-enantiomérico de mais do que cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5%, ou mais. Em outras modalidades, a mistura do composto tem um excesso (S)-enantiomérico maior do que cerca de 55% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 60% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 65% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 70% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 75% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 80% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 85% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 90% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 95% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 96% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 97% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 98% a maior do que cerca de 99,5%, maior do que cerca de 99% a cerca de 99,5%, ou mais. Em outras modalidades, a mistura do composto tem uma pureza (R) - enantiomérica maior do que cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5% ou mais. Em algumas outras modalidades, a mistura do composto tem um excesso (R) -enantiomérico maior do que cerca de 55% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 60% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 65% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 70% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 75% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 80% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 85% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 90% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 95% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 96% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 97% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 98% a maior do que cerca de 99,5%, maior do que cerca de 99% a cerca de 99,5% ou mais.

[92]Em outras modalidades, a mistura de composto contém entidades químicas idênticas, exceto para as suas orientações estereoquímicas, nomeadamente (S)- ou (R)-isômeros. Por exemplo, se um composto aqui divulgado tem uma unidade - CH(R)-, e R não é hidrogênio, então o -CH(R)- está em orientação estereoquímica (S)- ou (R)- para cada uma das entidades químicas idênticas. Em algumas modalidades, a mistura de entidades químicas idênticas é uma mistura racêmica de isômeros (S)- e (R)-. Em outra modalidade, a mistura das entidades químicas idênticas (exceto para as suas orientações estereoquímicas), contêm predominantemente (S)- isômeros ou predominantemente (R)-isômeros. Por exemplo, os (S)-isômeros na mistura de entidades químicas idênticas estão presentes em cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5%, ou mais, em relação aos (R)- isômeros. Em algumas modalidades, os (S)-isômeros na mistura de entidades químicas idênticas estão presentes em um excesso (S)-enantiomérico de mais do que cerca de 55% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 60% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 65% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 70% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 75% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 80% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 85% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 90% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 95% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 96% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 97% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 98% a mais de cerca de 99,5%, maior do que cerca de 99% a cerca de 99,5% ou mais.

[93]Em outra modalidade, os (R)-isômeros na mistura de entidades químicas idênticas (exceto para as suas orientações estereoquímicas), estão presentes em cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,5%, ou mais, em relação aos (S)-isômeros. Em algumas modalidades, os (R)- isômeros na mistura de entidades químicas idênticas (exceto para as suas orientações estereoquímicas), estão presentes em um excesso (R)-enantiomérico maior do que cerca de 55% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 60% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 65% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 70% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 75% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 80% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 85% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 90% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 95% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 96% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 97% a cerca de 99,5%, maior do que cerca de 98% a maior do que cerca de 99,5%, maior do que cerca de 99% a cerca de 99,5%, ou mais.

[94]Os enantiômeros podem ser isolados a partir de misturas racêmicas por qualquer método conhecido dos especialistas na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC), a formação e cristalização de sais quirais, ou preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Stereochemistry of Carbon Compounds (E.L. Eliel, Ed., McGraw-Hill, Nova Iorque, 1962); e Tables of Resolving Agents e Optical Resolutions p. 268 (E. L. ElM, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972).

[95]Os isômeros ópticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, por formação de sais diastereoisoméricos, através do tratamento com um ácido ou base opticamente ativo. Exemplos de ácidos apropriados incluem, entre outros, ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. A separação da mistura de diastereoisômeros por cristalização seguida por liberação das bases opticamente ativas a partir destes sais fornece a separação dos isômeros. Outro método envolve a síntese de moléculas diastereoisoméricas covalentes fazendo reagir compostos divulgados com um ácido opticamente puro numa forma ativada ou um isocianato opticamente puro. Os diastereoisômeros sintetizados podem ser separados por meios convencionais tais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação, e depois hidrolisados para liberar o composto enantiomericamente enriquecido. Os compostos opticamente ativos podem também ser obtidos utilizando materiais de partida ativos. Em algumas modalidades, estes isômeros podem estar na forma de um ácido livre, uma base livre, um éster ou um sal.

[96]Em certas modalidades, a forma farmaceuticamente aceitável é um tautômero. Tal como aqui utilizado, o termo “tautômero” é um tipo de isômero que inclui dois ou mais compostos interconvertíveis resultante de, pelo menos, uma migração formal de um átomo de hidrogênio e, pelo menos, uma mudança de valência (por exemplo, uma ligação simples a uma ligação dupla, uma ligação tripla a uma ligação simples, ou vice-versa). ”Tautomerização” inclui tautomerização prototrópica ou deslocamento de próton, que é considerado um subconjunto da química ácido-base. “Tautomerização prototrópica” ou “tautomerização de deslocamento de próton” envolve a migração de um próton acompanhado por mudanças na ordem de ligação. A proporção exata de tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente, e pH. Onde tautomerização é possível (por exemplo, em solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser alcançado. Tautomerizações (isto é, a reação fornecendo um par tautomérico) pode ser catalisada por ácido ou base, ou pode ocorrer sem a ação ou na presença de um agente externo. Tautomerizações exemplares incluem, entre outras, tautomerizações ceto-para-enol; amida-para-imida; lactama- para-lactima; enamina-para-imina; e enamina-para-(diferente) enamina. Um exemplo específico de tautomerização ceto-enol é a interconversão de tautômeros pentano-2,4-diona e 4- hidroxipent-3-en-2-ona. Outro exemplo de tautomerização é tautomerização fenol-ceto. Um exemplo específico de tautomerização de fenol-ceto, é a interconversão de tautômeros piridin-4-ol e piridin-4(1H)-ona.

[97]A menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui ilustradas também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos possuindo as presentes estruturas exceto para a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido com 13C ou 14C estão dentro do escopo desta divulgação.

[98]A divulgação também abrange formas farmaceuticamente aceitáveis que são “derivadas isotopicamente marcadas”, que são compostos que são idênticos aos aqui citados, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos divulgados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Certos compostos marcados isotopicamente divulgados (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis nos ensaios de distribuição em tecido de composto e/ou substrato. Os isótopos tritiados (ou seja, 3H) e isótopos carbono-14 (ou seja, 14C) podem permitir a facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério (isto é, 2H) podem fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumentada na meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos). Compostos isotopicamente marcados divulgados podem ser geralmente preparados por substituição de um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado. Em algumas modalidades, são fornecidos aqui compostos que também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Todas as variações isotópicas dos compostos como aqui divulgadas, radioativos ou não, estão incluídas no escopo da presente divulgação. Em algumas modalidades, os compostos radiomarcados são úteis para o estudo do metabolismo e/ou distribuição nos tecidos dos compostos ou para alterar a taxa ou o caminho do metabolismo ou outros aspectos do funcionamento biológico

[99]“Carreador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e semelhantes. O carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável não destrói a atividade farmacológica do composto divulgado e é não tóxico quando administrado em doses suficientes para liberar uma quantidade terapêutica do composto. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, a sua utilização nas composições terapêuticas como aqui divulgado é contemplada. Exemplos não limitativos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis e excipientes incluem açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó malte; gelatina; talco; manteiga de cacau e ceras de supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como polietileno glicol e propileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampão de fosfato; lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio; agentes corantes; agentes de liberação; agentes de revestimento; edulcorantes, aromatizantes e perfumantes; conservantes; antioxidantes; trocadores de íons; alumina; estearato de alumínio; lecitina; sistemas de distribuição de drogas auto-emuslficantes (SEDDS), tais como d-atocoferol polietilenoglicol 1000 succinato; surfactantes utilizados em formas de dosagem farmacêuticas tais como Tweens ou outras matrizes de liberação poliméricas similares; proteínas de soro, tais como albumina do soro humano; glicina; ácido sórbico; sorbato de potássio; misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados; água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, e sais zinco; sílica coloidal; trissilicato de magnésio; polivinil pirrolidona; substâncias à base de celulose; poliacrilatos; ceras; e polímeros de polietileno- polioxipropileno. Ciclodextrinas tais como α-, β-, e y- ciclodextrina, ou derivados modificados quimicamente tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3- hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser usados para melhorar a liberação de compostos aqui descritos.

[100]As definições de grupos funcionais e termos químicos específicos são descritas em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., Contracapa, e grupos funcionais específicos são em geral definidos como ali descritos. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica, bem como frações funcionais específicas e reatividade, estão descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sansalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5a ed, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[101]Quando uma faixa de valores é listada, esta se destina a abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, “C1-6 alquil” pretende incluir, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C4-6, C4-5, e C5-6 alquil.

[102]“Alquil” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a dez átomos de carbono (por exemplo, C1-10 alquil). Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “1 a 10” se refere a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquil pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquil” em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, “alquil” pode ser um grupo a C1-6 alquil. Em algumas modalidades, grupos alquil têm 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, ou 1 a 3 átomos de carbono. Alquil de cadeia linear saturado representativos incluem, entre outros, -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, - n-pentil, e -n-hexil; enquanto alquil saturados ramificados incluem, entre outros, -isopropil, -sec-butil, -isobutil, - tert-butil, -isopentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2- metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-metilhexil, 3- metilhexil, 4-metilhexil, 5-metilhexil, 2,3-dimetilbutil, e semelhantes. O alquil é ligado à molécula parental por uma ligação simples. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquil é opcionalmente substituído por um ou mais de substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, ether, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui. Em uma modalidade não limitante, um alquil substituído pode ser selecionado a partir de fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 3-fluoropropil, hidroximetil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, benzil, e fenetil.

[103]“Perhaloalquil” refere-se a um grupo alquil em que todos os átomos de hidrogênio foram substituídos por um halogênio selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, e iodo. Em algumas modalidades, todos os átomos de hidrogênio são cada um deles substituído por flúor. Em algumas modalidades, todos os átomos de hidrogênio são cada um substituído por cloro. Exemplos de grupos perhaloalquil incluem -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CFCl2, -CF2Cl e semelhantes.

[104]“Alquil-cicloalquil” refere-se a um radical - (alquil)cicloalquil where alquil e cicloalquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para alquil e cicloalquil respectivamente. O “alquil-cicloalquil” é ligado à estrutura molecular parental através do grupo alquil. Os termos “alquenil-cicloalquil” e “alquinil-cicloalquil” espelham a descrição acima de ”alquil cicloalquil” em que o termo “alquil” é substituído por “alquenil” ou “alquinil” respectivamente, e “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[105]“Alquil-aril” refere-se a um radical -(alquil)aril em que aril e alquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para aril e alquil respectivamente. O “alquilaril” é ligado à estrutura molecular parental através do grupo alquil. Os termos “- (alquenil)aril” e “-(alquinil)aril” espelham a descrição acima de “-(alquil)aril” em que o termo “alquil” é substituído por “alquenil” ou “alquinil” respectivamente, e “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[106]“Alquil-heteroaril” refere-se a um radical - (alquil)heteroaril em que heteroaril e alquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroaril e alquil respectivamente. O “alquil heteroaril” é ligado à estrutura molecular parental através do grupo alquil. Os termos “-(alquenil)heteroaril” e “-(alquinil)heteroaril” espelham a descrição acima de “(alquil) heteroaril” em que o termo “alquil” é substituído por “alquenil” ou “alquinil” respectivamente, e “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[107]“Alquil-heterociclil” refere-se a um radical - (alquil)heterociclil em que alquil e heterociclil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heterociclil e alquil respectivamente. The “alquil-heterociclil” é ligado à estrutura molecular parental através do grupo alquil. Os termos “-(alquenil)heterociclil” e “-(alquinil)heterociclil” espelham a descrição acima de”- (alquil)heterociclil” em que o termo ”alquil” é substituído por ”alquenil” ou “alquinil” respectivamente, e “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[108]“Alquenil” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla, e tendo de dois a dez átomos de carbono (ou seja, C2-10 alquenil). Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “2 a 10” se refere a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “2 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquenil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquenil compreendendo dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquenil compreende dois a seis átomos de carbono (por exemplo, C2-6 alquenil). O alquenil é ligado à estrutura molecular parental por uma ligação simples, por exemplo, etenil (ou seja, vinil), prop-1-enil (ou seja, alil), but- 1- enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, e semelhantes. As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenil) ou terminais (como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2-4 alquenil incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2- propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), 2-metilprop-2- enil (C4), butadienil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos acima mencionados C2-4 alquenil bem como pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6), 2,3- dimetil-2-butenil (C6) e semelhantes. Outros exemplos de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8) e semelhantes. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquenil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[109]“Alquinil” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a dez átomos de carbono (ou seja, C2-10 alquinil). Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “2 a 10” se refere a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “2 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquinil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 10 átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquinil compreendendo dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil tem dois a seis átomos de carbono (por exemplo, C2-6 alquinil). O alquinil é ligado à estrutura molecular parental por uma ligação simples, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, 3-metil-4-pentenil, hexinil, e semelhantes. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquinil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[110] “Alcoxi” refere-se ao grupo -O-alquil, incluindo a partir de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração cíclica saturada linear, ramificada e combinações das mesmas, ligadas à estrutura molecular parental por um oxigênio. Exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi e semelhantes. “Alcoxi inferior” refere-se aos grupos alcóxi contendo um a seis carbonos. Em algumas modalidades, C1-4 alcóxi é um grupo alcóxi que engloba ambos alquil de cadeia linear e ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), - P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui. Os termos “alquenoxi” e “alquinoxi” espelham a descrição acima de “alcóxi” em que o prefixo “alqu” é substituído por “alquen” ou “alquin” respectivamente, e os termos parentes “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[111] O termo “alcoxicarbonil” refere-se a um grupo da fórmula (alcóxi)(C=O)- ligada à estrutura molecular parental através de carbono carbonil tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Assim, um grupo C1-6 alcoxicarbonil é um grupo alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono ligado através de seu oxigênio a um ligante carbonil. A designação C1-6 não inclui o carbono carbonil na contagem de átomo. “Alcoxicarbonil inferior” refere-se a um grupo alcoxicarbonil em que a fração alquil do grupo alcóxi é um grupo alquil inferior. Em algumas modalidades, C1-4 alcóxi é um grupo alcóxi engloba ambos os grupos alcóxi de cadeia linear e ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alcoxicarbonil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui. Os termos “alquenoxicarbonil” e “alquinoxicarbonil” espelham a descrição acima de “alcoxicarbonil” em que o prefixo “alqu” é substituído por “alquen” ou “alquin” respectivamente, e os termos parentes “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[112]“Acil” refere-se aos grupos R-C(O)- como, entre outros, (alquil)-C(O)-, (alquenil)-C(O)-, (alquinil)-C(O)-, (aril)-C(O)-, (cicloalquil)-C(O)-, (heteroaril)-C(O)-, (heteroalquil)-C(O)-, e (heterocicloalquil)-C(O)-, em que o grupo é ligado à estrutura molecular parental pela funcionalidade carbonil. Em algumas modalidades, este é um radical C1-10 acil que se refere ao número total de átomos na cadeia ou anel de, por exemplo, fração alquil, alquenil, alquinil, aril, ciclohexil, heteroaril ou heterocicloalquil mais o carbono carbonil de acil. Por exemplo, um C4-acil tem três outros anéis ou átomos de cadeia mais carbonil. Se o R radical é heteroaril ou heterocicloalquil, o anel hetero ou átomos de cadeia contribuem para o número total de átomos na cadeia ou anel. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, o “R” de um grupo aciloxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[113]“Acilóxi” refere-se a um R(C=O)O- radical em que “R” pode ser alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, aril, ciclohexil, heteroaril ou heterocicloalquil, que são como aqui descritos. O grupo aciloxi é ligado à estrutura molecular parental através da funcionalidade de oxigênio. Em algumas modalidades, um grupo aciloxi é um radical C1-4 aciloxi que refere-se ao número total de átomos na cadeia ou anel do alquil, alquenil, alquinil, aril, ciclohexil, heteroaril ou heterocicloalquil fração do grupo aciloxi mais o carbono carbonil de acil, ou seja, a C4-aciloxi tem três outros átomos na cadeia ou anel mais carbonil. Se o R radical é heteroaril ou heterocicloalquil, os heteroátomos na cadeia ou anel contribuem para o número total de átomos na cadeia ou anel. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, o “R” de um grupo aciloxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), - P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[114]“Amino” ou “amina” refere-se a um grupo radical - N(Rb)2, -N(Rb)-Rb-, ou -RbN(Rb)Rb-, em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada um de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito. Quando um grupo -N(Rb)2 tem dois Rb além do hidrogênio, estes podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros. Por exemplo, -N(Rb), pretende incluir, entre outros, 1-pirrolidinil e 4-morfolinil. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo amino pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[115] Os termos “amina” e “amino” também se referem a N- óxidos dos grupos -N+(H)(Ra)O-, e -N+(Ra)(Ra)O-, Ra como descrito acima, em que o N-óxido é ligado à estrutura molecular parental através do átomo de N. N-óxidos podem ser preparados pelo tratamento dos grupo amino correspondentes como, por exemplo, peróxido de hidrogênio ou ácido m- cloroperoxibenzoico. O especialista na técnica é familiar com condições de reação para realizar a N-oxidação.

[116]“Amida” ou “amido” se referem a uma fração química com fórmula -C(O)N(Rb)2, -C(O)N(Rb)-, -NRbC(O)Rb, ou -NRbC(O)- em que Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito. Em algumas modalidades, este radical é um radical C1-4 amido ou amida, que inclui a amida carbonil no número total of carbonos no radical. Quando um -C(O)N(Rb)2 tem dois Rb além de hidrogênio, estes podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um um anel de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros. Por exemplo, fração N(Rb)2 de um -C(O)N(Rb), radical pretende incluir, entre outros, 1-pirrolidinil e 4- morfolinil. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo amido Rb pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[117] O termo “amida” ou “amido” é inclusivo de um aminoácido ou uma molécula de peptídeo. Qualquer amina, hidroxi, ou cadeia lateral de carboxil nos compostos aqui descritos pode ser transformado em um grupo amida. Os procedimentos e grupos específicos para preparar tais amidas são conhecidas dos especialistas na técnica e podem ser facilmente encontrados em fontes de referência tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

[118]“Amidino” refere-se a ambos os radicais- C(=NRb)N(Rb), e -N(Rb)-C(=NRb)-, em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[119]“Aromático” ou “aril” refere-se a um radical com 6 a 14 átomos no anel (por exemplo, C6-14 aromático ou C6-14 aril) que tem pelo menos um anel tendo um sistema de eletro pi conjugado que é carbocíclico (por exemplo, fenil, fluorenil, e naftil). Em algumas modalidades, o aril é um grupo C6-10 aril. Por exemplo, radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos e tendo as valências livres em átomos no anel são nomeados como radicais fenileno substituídos. Em outras modalidades, os radicais bivalentes derivados de radicais de hidrocarbonetos policíclicos monovalentes cujos nomes terminam em “-il” por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são atribuído acrescentando “-ideno” ao nome do radical correspondente univalente, por exemplo, um grupo naftil, com dois pontos de ligação é denominado naftilideno. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “6 a 14 aril” se refere a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “6 a 14 átomos no anel” significa que o grupo aril pode consistir em 6 átomos no anel, 7 átomos no anel, etc., até e incluindo 14 átomos no anel. O termo inclui anel monocíclico ou policíclico anel fundido (ou seja, anéis que compartilham pares de átomos no anel) de grupos. Os grupos de aril policíclico incluem biciclos, triciclos, tetraciclos, e semelhantes. Em um grupo de vários anéis, apenas um anel é requerido para ser aromático, assim grupos como indanil são englobados pela definição de aril. Exemplos não limitantes de grupos aril incluem fenil, fenalenil, naftalenil, tetra-hidronaftil, fenantrenil, antracenil, fluorenil, indolil, indanil, e semelhantes. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, uma fração aril pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), - P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[120]“Ariloxi” refere-se ao grupo -O-aril, incluindo de 6 a 14 átomos de carbono de uma configuração aromática e combinações dos mesmos, ligado à estrutura molecular parental através de um oxigênio. Aril é como aqui descrito. Exemplos incluem fenoxi, fenaleniloxi, naftaleniloxi, tetra- hidronaftiloxi, fenantreniloxi, antraceniloxi, fluoreniloxi, indoliloxi, indaniloxi e semelhantes. “Ariloxi inferior” refere-se a grupos de arilóxi contendo 6 a 10 carbonos. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), - P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui. Os termos “alquenoxi” e “alquinoxi” espelham a descrição acima de “alcóxi” em que o prefixo “alqu” é substituído por “alquen” ou “alquin” respectivamente, e os termos parentes “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[121]“Aralquil” ou “arilalquil” refere-se a um - (alquil)aril radical em que aril e alquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para aril e alquil respectivamente. TheO “aralquil/arilalquil” é ligado à estrutura molecular parental através do grupo alquil. Os termos “aralquenil/arilalquenil” e “aralquinil/arilalquinil” espelham a descrição acima de “aralquil/arilalquil” em que o “alquil” é substituído por “alquenil” ou “alquinil” respectivamente, e os termos “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[122]“Carbamato” refere-se a qualquer um dos seguintes radicais: -O-(C=O)-N(Rb)-, -O-(C=O)-N(Rb)2, -N(Rb)-(C=O)-O-, e -N(Rb)-(C=O)-ORb, em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de alquil, alquenil alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[123]“Carbonato” refere-se a um radical -O-(C=O)-O-.

[124]“Carbonil” refere-se a um radical -(C=O)-.

[125]“Carboxaldeído” refere-se a um radical -(C=O)H.

[126]“Carboxil” refere-se a um radical -(C=O)OH.

[127]“Ciano” refere-se a um radical -CN.

[128]“Cicloalquil” e “carbociclil” cada um se refere a um radical monocíclico ou policíclico que contém apenas carbono e hidrogênio, e pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Grupos cicloalquil parcialmente insaturados podem ser denominados “cicloalquenil” se o carbociclo contém pelo menos uma ligação dupla, ou “cicloalquinil” se o carbociclo contém pelo menos uma ligação tripla. Os grupos cicloalquil incluem grupos tendo de 3 a 13 átomos no anel (ou seja, C3-13 cicloalquil). Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “3 a 10” se refere a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “3 a 13 átomos de carbono” significa que o grupo cicloalquil pode consistir em 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, etc., até e incluindo 13 átomos de carbono. O termo “cicloalquil” também inclui estruturas em ponte e espiro-fundidas cíclicas não contendo nenhum heteroátomo. O termo também inclui monocíclico ou anel fundido policíclico (ou seja, anéis que compartilham pares de átomos no anel) de grupos. Grupos aril policíclicos incluem biciclos, triciclos, tetraciclos, e semelhantes. Em algumas modalidades, “cicloalquil” pode ser um radical C3-8 cicloalquil. Em algumas modalidades, “cicloalquil” pode ser um radical C3-5 cicloalquil. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquil incluem, entre outros, as seguintes frações: grupos C3-6 carbociclil incluem, entre outros, ciclopropil (C3), ciclobutil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6) e semelhantes. Exemplos de grupos C3-7 carbociclil incluem norbornil (C7). Exemplos de grupos C3-8 carbociclil incluem os acima mencionados grupos C3-7 carbociclil bem como cicloheptil(C7), ciclo-heptadienil (C7), ciclo-heptatrienil (C7), ciclooctil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[2.2.2]octanil, e semelhantes. Exemplos de grupos C3-13 carbociclil incluem os acima mencionados grupos C3-8 carbociclil bem como octa-hidro-1H indenil, decahidronaftalenil, espiro[4.5]decanil e semelhantes. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), - P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui. Os termos “cicloalquenil” e “cicloalquinil” espelham a descrição acima de “cicloalquil” em que o prefixo “alqu” é substituído por “alquen” ou “alquin” respectivamente, e os termos parentes “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos. Por exemplo, a cicloalquenil grupo podem ter 3 a 13 átomos no anel, como 5 a 8 átomos no anel. Em algumas modalidades, um grupo cicloalquinil pode ter 5 a 13 átomos no anel.

[129]“Cicloalquil-alquil” refere-se a um radical - (cicloalquil)alquil em que cicloalquil e alquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para cicloalquil e alquil respectivamente. O “cicloalquil-alquil” é ligado à estrutura molecular parental através do grupo cicloalquil. Os termos “cicloalquil- alquenil” e “cicloalquil-alquinil” espelham a descrição acima de “cicloalquil-alquil” em que o termo “alquil” é substituído por “alquenil” ou “alquinil” respectivamente, e “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[130]“Cicloalquil-heterocicloalquil” refere-se a um radical -(cicloalquil) heterocicilalquil em que cicloalquil e heterocicloalquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heterocicloalquil e cicloalquil respectivamente. O “cicloalquil-heterocicloalquil” é ligado à estrutura molecular parental através do grupo cicloalquil.

[131]“Cicloalquil-heteroaril” refere-se a um - (cicloalquil) heteroaril radical em que cicloalquil e heteroaril são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroaril e cicloalquil respectivamente. O “cicloalquilheteroaril” é ligado à estrutura molecular parental através de grupo cicloalquil.

[132] Como usado aqui, uma “ligação covalente” ou “ligação direta” refere-se a uma ligação simples unindo dois grupos.

[133]“Éster” refere-se a um radical de fórmula -C(O)ORb ou -RbOC(O)-, em que Rb é selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil. Qualquer amina, hidroxi, ou carboxil de cadeia lateral nos compostos descritos aqui pode ser esterificada. Os procedimentos e grupos específicos para preparar tais ésteres são conhecidos dos especialistas na técnica e podem ser prontamente encontrados nas fontes de referência como Greene and Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, que é incorporado aqui por referência na sua totalidade. A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, um grupo éster pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Rab)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[134]“Éter” refere-se a um radical -O-Rb-O- em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[135]“Halo”, “haleto”, ou, alternativamente, “halogênio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Os termos “haloalquil,” “haloalquenil,” “haloalquinil” e “haloalcoxi” incluem estruturas alquil, alquenil, alquinil e alcóxi que são substituídas com uma ou mais grupos halo ou com combinações dos mesmos. Por exemplo, os termos “fluoroalquil” e “fluoroalcoxi” incluem grupos haloalquil e haloalcoxi, respectivamente, em que o halo é flúor, como, entre outros, trifluorometil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1- fluorometil-2-fluoroetil, e semelhantes. Cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil e alcóxi são como definidos aqui e podem ser opcionalmente ainda substituídos poro definido aqui.

[136]“Heteroalquil”, “heteroalquenil” e “heteroalquinil” incluem radicais alquil, alquenil e alquinil, respectivamente, que podem ter um ou mais átomos na cadeia principal selecionados a partir de um outro átomo além do carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo ou combinações dos mesmos. Uma faixa numérica pode ser apresentada, por exemplo, C1-4 heteroalquil que refere-se ao comprimento da cadeia no total, que neste exemplo é de 4 átomos de comprimento. Por exemplo, um radical -CH2OCH2CH3 é referido como um “C4” heteroalquil, que inclui o centro do heteroátomo na descrição do comprimento da cadeia do átomo. Conexão à estrutura molecular parental pode ser através de um heteroátomo ou um carbono na cadeia heteroalquil. Por exemplo, uma fração heteroalquil contendo N refere-se a um grupo em que pelo menos um dos átomos da estrutura principal é um átomo de nitrogênio. Um ou mais heteroátomos no radical heteroalquil podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, podem ainda ser opcionalmente quaternizados. Por exemplo, heteroalquil também inclui cadeias estruturais substituído por uma ou mais substituintes nitrogênio óxido (-O-). Grupos heteroalquil exemplares incluem, entre outros, éteres como metoxietanil (- CH2CH2OCH3), etoximetanil (-CH2OCH2CH3), (metoximetoxi)etanil (-CH2CH2OCH2OCH3), (metoximetoxi) metanil (-CH2OCH2OCH3) e (metoxietoxi)metanil (-CH2OCH2CH2OCH3) e semelhantes; aminas como (-CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2CH3, - CH2N(CH2CH3)(CH3)) e semelhantes. Heteroalquil, heteroalquenil, e heteroalquinilgrupos pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[137]“Heteroalquil-aril” refere-se a um - (heteroalquil)aril radical em que heteroalquil e aril são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroalquil e aril respectivamente. O “heteroalquil-aril” é ligado à estrutura molecular parental através de um átomo do grupo heteroalquil.

[138]“Heteroalquil-heteroaril” refere-se a um radical - (heteroalquil)heteroaril em que heteroalquil e heteroaril são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroalquil e heteroaril respectivamente. The “heteroalquilheteroaril” é ligado à estrutura molecular parental através de um átomo do grupo heteroalquil.

[139]“Heteroalquil-heterocicloalquil” refere-se a um radical -(heteroalquil)heterocicloalquil em que heteroalquil e heterocicloalquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroalquil e heterocicloalquil respectivamente. O ”heteroalquil- heterocicloalquil” é ligado à estrutura molecular parental através de um átomo do grupo heteroalquil.

[140]“Heteroalquil-cicloalquil” refere-se a um radical - (heteroalquil) cicloalquil em que heteroalquil e cicloalquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroalquil e cicloalquil respectivamente. O “heteroalquilcicloalquil” é ligado à estrutura molecular parental através de um átomo do grupo heteroalquil.

[141]“Heteroaril” ou, alternativamente, “heteroaromático” refere-se a um refere-se a um radical de um sistema de anel aromático de 5-18 membros monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico, tetracíclico e semelhantes) (por exemplo, tendo 6, 10 ou 14 elétrons π compartilhados em um arranjo cíclico) tendo átomos de carbono no anel e 1-6 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre (“heteroaril de 5-18 membros”). Sistemas de anel heteroaril policíclico podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos anéis. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “5 a 18” se refere a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “5 a 18 átomos no anel” significa que o grupo heteroaril pode consistir em 5 átomos no anel, 6 átomos no anel, etc., até e incluindo 18 átomos no anel. Em alguns casos, um heteroaril pode ter 5 a 14 átomos no anel. Em algumas modalidades, o heteroaril tem, por exemplo, radicais bivalentes derivados de radicais heteroaril univalentes cujos nomes terminam em “-il” por remoção de um átomo de hidrogênio a partir do átomo com a valência livre são nomeados pela adição de “-eno” ao nome do correspondente radical univalente, por exemplo, um grupo piridil com dois pontos de ligação é um piridileno.

[142] Por exemplo, uma fração “heteroaromático” ou “heteroaril” contendo N refere-se a um grupo aromático em que pelo menos um dos átomos do esqueleto do anel é um átomo de nitrogênio. Uma ou mais heteroátomos no radical heteroaril podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, podem ainda ser opcionalmente quaternizados. Heteroaril também inclui sistemas de anel substituídos por um ou mais nitrogênio óxido (-O-) substituintes, como piridinil N-óxidos. O heteroaril é ligado à estrutura molecular parental através de qualquer átomo dos anéis.

[143]“Heteroaril” também inclui sistemas de anel em que o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril em que o ponto de ligação à estrutura molecular parental é em aril ou anel heteroaril, ou em que o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com uma ou mais cicloalquil ou grupos heterocicil em que o ponto de ligação à estrutura molecular parental é no anel heteroaril. Para grupos heteroaril policíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes), o ponto de ligação à estrutura molecular parental pode ser no anel, ou seja, no anel contendo um heteroátomo (por exemplo, 2-indolil) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil). Em algumas modalidades, a grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo, e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, a grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros tendo átomos de carbono no anel e 14 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo, e enxofre (“heteroaril de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático 5-6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo, e enxofre (“heteroaril 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heteroaril 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo, e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo, e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril 5-6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo, e enxofre.

[144] Exemplos de heteroaril incluem, entre outros, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3- benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, benzo[b][1,4] oxazinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzoxazolil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzopiranonil, benzofurazanil, benzotiazolil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2- d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2- a]piridinil, carbazolil, cinolinil, ciclopenta[d]pirimidinil, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno [2,3-d]pirimidinil, 5,6- dihidrobenzo[h]quinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinnolinil, 6,7-di-hidro-5H benzo[6,7]ciclo-hepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furazanil, furanonil, furo [3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-hexa- hidrociclo-octa[d] pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-hexa- hidrocicloocta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10- hexa- hidrocicloocta[d]piridinil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, 5,8- metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinil, naftiridinil, 1,6- naftiridinonil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidrobenzo[h]quinazolinil, 1-fenil-lH-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirrolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2- d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetra- hidroquinolinil, 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinil, 5,6,7,8- tetra-hidrobenzo [4,5] tieno [2,3-d]pirimdinil, 6,7,8,9- tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[4,5]tieno [2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, tiapiranil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno [2,3- c]pridinil, e tiofenil (ou seja, tienil). A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, uma fração heteroaril pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, - SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, - C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, - N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), - P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[145]“Heteroaril-alquil” refere-se a um radical - (heteroaril)alquil em que heteroaril e alquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroaril e alquil respectivamente. O “heteroaril alquil” é ligado à estrutura molecular parental através de qualquer átomo do grupo heteroaril.

[146]“Heteroaril-heterocicloalquil” refere-se a um radical -(heteroaril)heterocicloalquil em que heteroaril e heterocicloalquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroaril e heterocicloalquil respectivamente. O “heteroaril- heterocicloalquil” é ligado à estrutura molecular parental através de um átomo do grupo heteroaril.

[147]“Heteroaril-cicloalquil” refere-se a um radical - (heteroaril)cicloalquil em que heteroaril e cicloalquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heteroaril e cicloalquil respectivamente. O “heteroarilcicloalquil” é ligado à estrutura molecular parental através de a átomo de carbono do grupo heteroaril.

[148]“Heterociclil”, “heterocicloalquil” ou “heterocarbociclil” cada um se refere a qualquer fração não aromática de radical monocíclico ou policíclico 3 a 18- membros compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Um grupo heterociclil pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que o sistema de anel policíclico pode ser um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro. Os sistemas de anel Heterociclil policíclico podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos anéis. Um grupo heterociclil pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Grupos heterocicloalquil Parcialmente insaturados podem ser chamados de “heterocicloalquenil” se o heterociclil contém pelo menos uma ligação dupla, ou “heterocicloalquinil” se o heterociclil contém pelo menos uma ligação tripla. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “5 a 18” se refere a cada inteiro na determinada faixa; por exemplo, “5 a 18 átomos no anel” significa que o grupo heterociclil pode consistir em 5 átomos no anel, 6 átomos no anel, etc., até e incluindo 18 átomos no anel. Por exemplo, radicais bivalentes derivados de radicais univalentes heterociclil cujos nomes terminam em “-il” por remoção de um átomo de hidrogênio a partir do átomo com a valência livre são nomeados pela adição de “-eno” do nome do correspondente radical univalente, por exemplo, um grupo piperidina com dois pontos de ligação é um piperidileno.

[149] Uma fração heterociclil contendo N refere-se a um grupo não aromático em que pelo menos um dos átomos no anel é um átomo de nitrogênio. Os heteroátomos no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, podem ser opcionalmente quaternizados. Heterociclil também inclui sistemas de anel substituído por um ou mais substituintes de óxido de nitrogênio (-O-), como piperidinil N-óxidos. O heterociclil é ligado à estrutura molecular parental através de qualquer átomo de qualquer um dos anéis.

[150]“Heterociclil” também inclui sistemas de anel em que o anel heterocicil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbocicil em que o ponto de ligação está em carbocicil ou anel heterociclil, ou sistemas de anel em que anel heterociclil, como definido acima, é fundido com uma ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de ligação à estrutura molecular parental está no anel heterociclil. Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático 5-14 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre (“5-14 membros heterociclil”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático 3-10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre (“heterociclil 3-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático 5-8 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre (“heterociclil 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático 5-6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre (“heterociclil 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heterociclil 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio fósforo e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil 5-6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre.

[151] Heterociclil 3-membros exemplares contendo 1 heteroátomo incluem, entre outros, azirdinil, oxiranil, e tiorenil. Exemplos de heterociclil 4-membros contendo 1 heteroátomo incluem, entre outros, azetidinil, oxetanil e tietanil. Exemplos de heterociclil 5-membros contendo 1 heteroátomo incluem, entre outros, tetra-hidrofuranil, dihidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirrolidinil, dihidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Exemplos de heterociclil 5-membros contendo 2 heteroátomos incluem, entre outros, dioxolanil, oxatiolanil, tiazolidinil, e ditiolanil. Exemplos de heterociclil 5-membros contendo 3 heteroátomos incluem, entre outros, triazolinil, diazolonil, oxadiazolinil, e tiadiazolinil. Exemplos de grupo heterociclil 6-membros contendo 1 heteroátomo incluem, entre outros, piperidinil, tetra-hidropiranil, dihidropiridinil, e tianil. Exemplos de grupo heterociclil 6 membros contendo 2 heteroátomos incluem, entre outros, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, ditianil, dioxanil, e triazinanil. Exemplos de grupo heterociclil 7-membros contendo 1 heteroátomo incluem, entre outros, azepanil, oxepanil e tiepanil. Exemplos de grupo heterociclil 8-membros contendo 1 heteroátomo incluem, entre outros, azocanil, oxecanil e tiocanil. Exemplos de grupo heterociclil bicíclico incluem, entre outros, indolinil, isoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, tetra-hidrobenzotienil, tetra- hidrobenzofuranil, benzoxanil, benzopirrolidinil, benzopiperidinil, benzoxolanil, benzotiolanil, benzotianil, tetra-hidroindolil, tetra-hidroquinolinil, tetra- hidroisoquinolinil, decahidroquinolinil, decahidroisoquinolinil, 3-1H-benzimidazol-2-ona, (1- substituído)-2-oxo-benzimidazol-3-il, octa-hidrocromenil, octa-hidroisocromenil, decahidronaftiridinil, deca-hidro-1,8- naftiridinil, octa-hidropirrolo[3,2 -b]pirrole, fenantridinil, indolinil, ftalimidil, naftalimidil, cromanil, cromenil, 1H-benzo[e] [1,4]diazepinil, 1,4,5,7-tetra- hidropirano[3,4-b]pirrolil, 5,6-di-hidro-4H-furo[3,2- b]pirrolil, 6,7-di-hidro-5H-furo [3,2-b]piranil, 5,7-di- hidro-4H-tieno [2,3-c]piranil, 2,3-di-hidro-lH-pirrolo[2,3- b]piridinil, hidrofuro[2,3-b]piridinil, 4,5,6,7 tetra-hidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridinil, 4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2- c]piridinil, 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-b]piridinil, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,6-naftiridinil, e semelhantes.

[152] A menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, uma fração heterociclil pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes que independentemente incluem: acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui.

[153]“Heterociclil-alquil” refere-se a um radical - (heterociclil)alquil em que heterociclil e alquil são como divulgados aqui e que são opcionalmente substituídos por um ou mais dos substituintes descritos como substituintes apropriados para heterociclil e alquil respectivamente. O “heterociclil-alquil” é ligado à estrutura molecular parental através de qualquer átomo do heterociclil group. Os termos “heterociclil-alquenil” e “heterociclil-alquinil” espelham a descrição acima de “heterociclil-alquil” em que o termo “alquil” é substituído por “alquenil” ou “alquinil” respectivamente, e “alquenil” ou “alquinil” são como aqui descritos.

[154]“Imino” refere-se ao radical “-(C=N)-Rb em que Rb é selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[155]“Fração” refere-se a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. As frações químicas são geralmente entidades químicas reconhecidas incorporadas em ou anexadas à uma molécula.

[156]“Nitro” refere-se ao radical -NO2.

[157]“Oxa” refere-se ao radical -O-.

[158]“Oxo” refere-se ao radical =O.

[159]“Fosfato” refere-se a um radical -O-P(=O)(ORb)2, em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito. Em algumas modalidades, quando Rb é hidrogênio e dependendo do pH, o hidrogênio pode ser substituído por um contra-íon carregado apropriadamente.

[160]“Fosfonato” refere-se a um radical -O- (P=O)(Rb)(ORb), em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito. Em algumas modalidades, quando Rb é hidrogênio e dependendo do pH, o hidrogênio pode ser substituído por um contra-íon carregado apropriadamente.

[161]“Fosfinato” refere-se a um radical -P(=O)(Rb)(ORb), em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito. Em algumas modalidades, quando Rb é hidrogênio e dependendo do pH, o hidrogênio pode ser substituído por um contra-íon carregado apropriadamente.

[162]“Óxido de fosfina” refere-se a um radical - P(=O)(Rb)(Rb), em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito. Em algumas modalidades, quando Rb é hidrogênio e dependendo do pH, o hidrogênio pode ser substituído por um contra-íon carregado apropriadamente.

[163]“Silil” refere-se a um -Si(Rb)3 radical em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[164]“Sulfanil”, “sulfeto”, e “tio” cada um se refere ao radical -S-Rb, em que Rb é selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito. Por exemplo, um “alquiltio” refere-se ao radical “alquil-S-”, e “ariltio” refere-se ao radical “aril-S-”, cada um dos quais são ligados ao grupo molecular parental através de átomo S. Os termos “sulfeto”, “tiol”, “mercapto”, e “mercaptan” podem também cada um se referir ao grupo -RbSH.

[165]“Sulfinil” ou “sulfóxido” se refere ao radical - S(O)-Rb, em que para “sulfinil”, Rb é H e para “sulfóxido”, Rb é selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[166]“Sulfonil” ou “sulfone” se refere ao radical - S(O2)-Rb, em que Rb é selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[167]“Sulfonamidil” ou “sulfonamido” se refere aos seguintes radicais: -S(=O)2-(Rb)2, -N(Rb)-S(=O)2-Rb, -S(=O)2- N(Rb)-, ou -N(Rb)-S(=O)2-,em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito. Os grupos Rb no -S(=O)2-(Rb)2 podem ser juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterociclil de 4-, 5-, 6-, ou 7-membros no anel. Em algumas modalidades, o termo designa um C1-4 sulfonamido, em que cada Rb no sulfonamido contém 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos, ou 4 carbonos total.

[168]“Sulfoxil” ou “sulfóxido” se refere a um radical - S(=O)2OH.

[169]“Sulfonato” refere-se a um radical -S(=O)2-ORb, em que Rb é selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[170]“Tiocarbonil” refere-se a um radical -(C=S)-.

[171]“Ureia” refere-se a um radical -N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2 ou -N(Rb)-(C=O-N(Rb)-, em que cada Rb é independentemente selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, heteroalquil (ligado através de um carbono da cadeia), cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil (ligado através de um carbono do anel), heterocicloalquilalquil, heteroaril (ligado através de um carbono do anel) ou heteroarilalquil, a menos que declarado de outro modo no relatório descritivo, cada uma de cuja fração pode por si só ser substituída como aqui descrito.

[172]Onde grupos substituintes são especificados por suas Fórmulas química convencionais, por escrito da esquerda para a direita, eles igualmente abrangem os substituintes quimicamente idênticos que resultariam de escrever a estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-.

[173]Um “grupo ou átomo de saída” é qualquer grupo ou átomo que irá, sob as condições de reação, clivar a partir do material de partida, promovendo assim uma reação num local específico. Exemplos não limitativos adequados de tais grupos a menos que especificado de outro modo incluem átomos de halogênio, mesiloxi, p-nitrobenzenossulfoniloxi, trifluorometiloxi, e grupos tosiloxi.

[174]“Grupo protetor” tem o significado convencionalmente associado a ele em síntese orgânica, ou seja, um grupo que bloqueia seletivamente um ou mais locais reativos num composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente num outro sítio reativo não protegido e de tal forma que o grupo pode ser facilmente removido depois da reação seletiva estar completa. Não limitativos de modalidades de grupos funcionais que podem ser mascarados com um grupo protetor incluem um grupo amina, hidroxil, tiol, ácido carboxílico, e aldeído. Por exemplo, uma forma protegida é hidroxi, onde pelo menos um dos grupos hidroxi presentes em um composto é protegido com um grupo protetor de hidroxi. Uma variedade de grupos protetores é divulgada, por exemplo, em T.H. Greene and R G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999), aqui incorporado por referência na sua totalidade. Para obter informações adicionais de fundamentos em metodologias de proteger grupos (materiais, métodos e estratégias de protecção e desproteção) e outras transformações de química sintética úteis na produção dos compostos aqui descritos, Ver em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed, John Wiley and Sons (1999).; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Estas referências são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[175]Os termos “substituído” ou “substituição” significam que, pelo menos, um átomo de hidrogênio presente num átomo de grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte admissível, por exemplo, um substituinte, que mediante a substituição para os resultados de hidrogênio num composto estável, por exemplo, um composto que não passa por uma transformação espontânea, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, ou outra reação. A menos que indicado de outro modo, um grupo “substituído” pode ter um substituinte em um ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais do que uma posição numa dada estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. Substituintes incluem um ou mais grupos individualmente e independentemente selecionados a partir de acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, alquilaril, cicloalquil, aralquil, aril, arilóxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonil, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquil, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, silil, sulfinil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), -P(=O)(Ra)(Ra), ou -O-P(=O)(ORa)2 em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, carbociclil, carbociclilalquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil, e cada uma destas frações pode ser opcionalmente substituída como definido aqui. Por exemplo, um substituinte cicloalquil pode ter um haleto substituído em um ou mais carbonos no anel, e semelhantes. Os grupos de proteção que podem formar os derivados protetivos dos substituintes acima são conhecidos dos especialistas na técnica e podem ser encontrados nas referências como Greene e Wuts, acima.

[176]Substituintes apropriados incluem, entre outros, haloalquil e trihaloalquil, alcoxialquil, halofenil, -M- heteroaril, -M-heterociclo, -M-aril, -M-ORa, -M-SRa,-M- N(Ra)2, -M-OC(O)N(Ra)2, -M-C(=NRa)N(Ra)2, -M-C(=NRa)ORa,-M- P(O)(Ra)2, Si(Ra)3, -M-NRaC(O)Ra, -M-NRaC(O)ORa, -M-C(O)Ra, -M- C(=S)Ra, -M-C(=S)NRaRa, -M-C(O)N(Ra)2, -M-C(O)NRa-M-N(Ra)2, -M- NRaC(NRa)N(Ra)2, -M-NRaC(S)N(Ra)2, -M-S(O)2Ra, -M C(O)Ra,-M- OC(O)Ra, -MC(O)SRa, -M-S(O)2N(Ra)2, -C(O)-M-C(O)Ra, -MCO2Ra, - MC(=O)N(Ra)2, -M-C(=NH)N(Ra)2, e -M-OC(=NH)N(Ra)2 (em que M é um grupo C1-6 alquil).

[177]Quando um sistema anel (por exemplo, cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril) é substituído por um número de substituintes variando dentro de uma faixa expressamente definida, é entendido que o número total de substituintes não excede as valências disponíveis normais sob as condições existentes. Assim, por exemplo, um anel fenil substituído por “p” substituintes (em que “p” varia de 0 a 5) pode ter 0 a 5 substituintes, enquanto que é entendido que um anel piridinil substituído por “p” substituintes tem um número de substituintes variando de 0 a 4. O número máximo de substituintes que um grupo nos compostos divulgados pode ser facilmente determinado. O grupo substituído engloba apenas estas combinações de substituintes e variáveis que resultam em um composto estável ou possível. Um composto estável ou quimicamente possível é um que, entre outros, tem estabilidade suficiente para permitir sua preparação e detecção. Em algumas modalidades, compostos divulgados são suficientes estáveis que não são substancialmente alterados em temperatura de 40° C ou menos, na ausência de umidade (por exemplo, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 2%, menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,5%) ou outras condições quimicamente reativas, para, por exemplo, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de uma semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, ou pelo menos cerca de 6 semanas.

[178]Os termos “combinar, combinando, para combinar, combinação” referem-se a ação de adicionar pelo menos uma substância química de outra substância química, sequencialmente ou simultaneamente. Em algumas modalidades, levando estas substâncias químicas em conjunto pode resultar na transformação das substâncias químicas iniciais em uma ou mais substâncias químicas diferentes. Esta transformação pode ocorrer por meio de um ou mais reações químicas, por exemplo, em que as ligações covalentes são formadas, quebradas, rearranjadas e semelhantes. Um exemplo não limitativo pode incluir hidrólise de um éster para um álcool e ácido carboxílico que pode resultar da combinação do éster com uma base adequada. Em um outro exemplo não limitativo, um aril fluoreto pode ser combinado com uma amina para fornecer uma aril amina por meio de um processo de substituição. Estes termos também incluem alterações na associação de substâncias químicas carregadas e criação de substâncias químicas carregadas, tais como, entre outras, formação de N-óxido, a formação do sal de adição de ácido, a formação de sal de adição de base, e semelhantes. Estes termos incluem a criação e/ou transformação de substâncias químicas radicais e substâncias químicas marcadas isotopicamente.

[179]Os termos “converter, convertendo, para converter, conversão” refere-se a um subconjunto de “combinação” e os seus equivalentes gramaticais, em que a ação de um ou mais reagentes transfoma um ou mais grupos funcionais em uma substância química a outros grupos funcionais. Por exemplo, uma conversão inclui, entre outras, tranformar um grupo funcional nitro em uma substância química a uma amina com um agente de redução. As conversões também incluem mudanças nas substâncias químicas carregadas, substâncias químicas radicais e substâncias químicas marcadas com isótopos. No entanto, o termo “converter” não inclui a alteração de ligacoes conservadas em gêneros e compostos divulgados. COMPOSTOS Em um aspecto, são fornecidos aqui compostos de Fórmula em que:A é selecionado a partir de X1 é selecionado de N e CR1 X2 é selecionado de N e CR2; X3 é selecionado de N e CR4; cada X4 é independentemente selecionado a partir de N e CR7; X5 é selecionado de N e CR8; X6 é selecionado de N e CR9; R1 é selecionado a partir de H, acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonil, carboxil, éster, halo, CN, NO2, hidroxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionado a partir de H, alquil, alcóxi, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R5 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, -NR10R11, -OR11, e -SR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0,1,2, ou 3 R12; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R4 e R5 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R6 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amino, halo, CN, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, amino, carbonil, éster, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e em que quaisquer dois grupos R7 adjacentes podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um anel cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R8 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amido, amino, carbamato, carbonil, e ureia, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R9 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de H, acil, alquil, carbonil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12;

[180]ecada R12 é independentemente selecionado a partir de acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonil, éster, halo, CN, NO2, hidroxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril.Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Aa:

[181]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Ab:

[182]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Ac:

[183]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Ad:

[184]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Ae:

[185]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Af:

[186]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Ba:

[187]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Bb:

[188]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Bb:

[189]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Bd:

[190]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Be:

[191]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser um composto de Fórmula Bf:

[192]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ser um composto de Fórmula Bg:

[193]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ser um composto de Fórmula Bh:

[194]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I ser um composto de Fórmula Bi:

[195]As seguintes modalidades se aplicam a todos e quaisquer compostos de Fórmula I, incluindo, entre outros, as Fórmulas Aa, Ab, Ac, Ad, Ae, Af, Ba, Bb, Bc, Bd, Be, Bf, Bg, Bh e Bi.

[196]Em algumas modalidades, X1 pode ser N. Em outras modalidades, X1 pode ser CR1. Em algumas modalidades, X2 pode ser N. Em outras modalidades, X2 pode ser CR2, em que R2 é H. Em algumas modalidades, X1 pode ser N, e X2 pode ser N. Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, e X2 pode ser N. Em outras modalidades, X1 pode ser N, e X2 pode ser CR2, em que R2 é H. Em outras modalidades, X1 pode ser CR1, e X2 pode ser CR2, em que R2 é H. Em algumas modalidades, X3 pode ser N. Em outras modalidades, X3 pode ser CR4, em que R4 é H. Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, X2 pode ser N, e X3 pode ser N. Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, X2 pode ser N, e X3 pode ser CR4, em que R4 é H. Em outras modalidades, X1 pode ser N, X2 pode ser N, e X3 pode ser N.Em algumas modalidades, X1 pode ser N, X2 pode ser N, e X3 pode ser CR4,em que R4 é H.Em algumas modalidades, A pode ser..Em algumas modalidades, A pode ser . Em algumasmodalidades, A pode ser , e X4 pode ser N. Em algumas modalidades, A pode ser, e X4 pode ser CR7, em que R7 é selecionado a partir de H alquil, alcóxi, amido, e CN. Em outras modalidades, A pode ser, e X4 pode ser CR7, em que R7 é alcóxi, e o alcóxi é –OMe. Em algumas modalidades, A pode ser ,e X5 pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser, e X5 pode ser CR8, em que R8 é selecionado a partir de H e alquil. Em outras modalidades, A pode ser, X5 pode ser CR8, em que R8 é alquil, e o alquil é Me. Em algumas modalidades, A pode ser , e X6 pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser, e X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de H, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, ou 2 R12. Em outras modalidades, A pode ser , X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de . Em algumas modalidades, A pode ser

[197]Em algumas modalidades, A pode ser. Em algumas modalidades, A pode ser. Em algumas modalidades, A pode ser, e X4 pode ser N. Em algumas modalidades, A pode ser, e X4 pode ser CR7, em que R7 é selecionado a partir de H alquil, alcóxi, amido,e CN. Em outras modalidades, A pode ser ,e X4 pode ser CR7, em que R7 é alcóxi, e o alcóxi é –OMe. Em algumas modalidades, A pode ser , e X5 pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser, e X5 pode ser CR8, em que R8 é selecionado a partir de H e alquil. Em outras modalidades, A pode ser, X5 pode ser CR8, em que R8 é alquil, e o alquil é Me. Em algumas modalidades, A pode ser, e X6 pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser , e X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de H, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, ou 2 R12. Em outras modalidades, A pode ser , X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de. m algumas modalidades, A pode ser . Em outras modalidades, A pode ser .Em outras modalidades, A pode ser

[198]Em algumas modalidades, A pode ser. Em algumas modalidades, A pode ser .Em algumas modalidades, A pode ser,e X4 pode ser N. Em algumas modalidades, A pode ser , e X4 pode ser CR7,em que R7 é selecionado a partir de H alquil, alcóxi, amido,e CN. Em outras modalidades, A pode ser , e X4 pode ser CR7, em que R7 é alcóxi, e o alcóxi é –OMe. Em algumas modalidades, A pode ser , e X5 pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser, e X5 pode ser CR8, em que R8 é selecionado a partir de H e alquil. Em outras modalidades, A pode ser ,X5 pode ser CR8, em que R8 é alquil, e o alquil é Me. Em algumas modalidades, A pode ser , e X6 pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser, e X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de H, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, ou 2 R12. Em outras modalidades, A pode ser , X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de. . Em algumas modalidades, A pode ser .

[199]Em algumas modalidades, A pode ser. Em algumas modalidades, A pode ser,e cada X4 pode ser CR7, em que R7 é H. Em outras modalidades, A pode ser, X4 pode ser CR7, em que quaisquer dois grupos R7 adjacentes podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um anel cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais pode ser substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12. Em outras modalidades, A pode ser selecionado a partir de.Em algumas modalidades, A pode ser. . Em algumas modalidades, A pode ser ,e X4 pode ser N. Em algumas modalidades, A pode ser , eX4 pode ser CR7, em que R7 é selecionado a partir de H alquil, alcóxi, amido, éster, ciclo-hexil, e CN.Em algumas modalidades, A pode ser , e X4 pode ser CR7, em que R7 é selecionado a partir de H alquil, alcóxi,amido, e CN. Em outras modalidades, A pode ser , e X4 pode ser CR7, em que R7 é alcóxi, e o alcóxi é –OMe. Em outras modalidades, A pode ser, e R8 pode ser selecionado a partir de H e alquil, em que o alquil é substituído por 0 ou 1 R12, e R12 é amino. Em outras modalidades, A pode ser , e R8 pode ser alquil, em que o alquil é Me ou Et. Em outras modalidades, A pode ser, e R8 pode ser alquil, em que o alquil em que o alquil é substituído por 0 ou 1 R12, em que R12 é amido ou hidroxi. Em algumas modalidades, A pode ser , e R8 pode ser H. Em algumas modalidades, A pode ser, e X6 pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser, e X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de H, CN, alquil, éster, amido, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, ou 2 R12. Em outrasmodalidades, A pode ser, e X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de H, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, ou 2R12. Em outras modalidades, A pode ser, X6 pode serCR9, em que R9 é selecionado a partir de

[200]Em algumas modalidades, A pode ser. Em algumas modalidades, A pode ser , e X4 é CR7, e R7 é selecionado a partir de ciano, éster, e heteroaril. Em outrasmodalidades, A pode sere X4 é CR7, e R7 é éster. Emoutras modalidades, A pode sere X4 é CR7, e R7 é éster.

[201]Em algumas modalidades, A pode ser.Em outras modalidades, A pode ser.Em outrasmodalidades, A pode ser.Em outras modalidades, A pode ser

[202]Em outras modalidades, A pode ser

[203]Em algumas modalidades, A pode serEm algumas modalidades, A pode ser. Em algumas modalidades, A pode ser, e X4 pode ser N. Em algumas modalidades, A pode ser, e X4 pode ser CR7, em que R7 é selecionado a partir de H alquil, alcóxi,amido, e CN. Em outras modalidades, A pode ser, e X4 pode ser CR7, em que R7 é alcóxi. Em outras modalidades,A pode ser, e X4 pode ser CR7, em que R7 é alcóxi, e o alcóxi é –OMe. Em outras modalidades, A pode ser, e R8 pode ser selecionado a partir de H ealquil. Em outras modalidades, A pode ser, e R8 pode ser alquil, em que o alquil é Me. Em algumasmodalidades, A pode ser,e R8 pode ser H. Em algumas modalidades, A pode ser, e X6 pode ser N. Em outras modalidades, A pode ser, e X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de H, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1,ou 2 R12. Em outras modalidades, A pode ser,X6 pode ser CR9, em que R9 é selecionado a partir de. Em algumas modalidades, A pode ser selecionado a partir deEm outrasmodalidades, A pode ser.Em outras modalidades, A pode ser. Em outras modalidades, A pode ser. . Em algumasmodalidades, A pode ser.Em outras modalidades, A pode ser

[204]Em algumas modalidades, R1 pode ser selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, amido, amino, éster, halo, CN, cicloalquil,ureia, óxido de fosfina, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12. Em algumas modalidades, R1 pode ser selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, amido, amino, éster, halo, CN, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12. Em outras modalidades, R1 pode ser selecionado a partir de H, alquil, amido, éster, halo, e CN, cada um dos quais é substituído por 0, 1, ou 2 R12. Em outras modalidades, R1 pode ser éster ou amido, cada um dos quais é substituído por 1 ou 2 R12.

[205]Em algumas modalidades, R1 pode ser éster substituído por um R12. Em algumas modalidades, o éster é selecionado a partir de.. Em outras modalidades, the éster pode ser selecionado a partir de Em outras modalidades, o éster pode ser selecionado a partir de Em outras modalidades, o éster pode ser selecionado a partir de . Em outras modalidades, R1 pode ser amida substituído por 1 ou 2 R12. Emoutras modalidades, a amida pode ser selecionada a partir de. Em outra modalidade, a amida pode ser

[206]Em algumas modalidades, R3 pode ser selecionado a partir de H, alquil, alcóxi, e halo. Em outras modalidades, R3 pode ser alcóxi. Em outras modalidades, R3 pode ser alcóxi, em que o alcóxi é -OMe.

[207]Em algumas modalidades, R5 pode ser selecionado a partir de H, alquinil, -NR10R11, e -OR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0,1,2, ou 3 R12; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12. Em outras modalidades, R5 pode ser -NR10R11, em que R10 é alquil, R11 é alquil substituído por 1 ou 2 R12, e R12 é amino ou heterociclil. Em algumas modalidades, R5 pode ser -NR10R11, e R10 e R11 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, substituído por 0 ou 1 R12. Em outras modalidades, R5 pode ser -OR11, em que R11 é alquil substituído por 0, 1 ou 2 R12, e cada R12 é independentemente selecionado a partir de heterociclil, heterociclilalquil, alcoxialquil, e aminoalquil. Em outras modalidades, R5 pode ser alquinil, em que o alquinil é substituído por um R12, e R12 alquilamino.

[208]Em algumas modalidades, R5 pode ser selecionado a partir de

[209]Em outras modalidades,R5 pode ser selecionado apartir deEm algumas modalidades, R5 pode ser selecionado a partir de.Em outras modalidades, R5 pode ser selecionado a partir de

[210]Em algumas modalidades, R6 pode ser H ou alquil substituído por 0 ou 1 R12. Em algumas modalidades, R6 pode ser H. Em outras modalidades, R6 pode ser alquil substituído por um R12, e R12 é amino. Em outras modalidades, R6 pode ser alquil substituído por um R12, e R12 é heterociclil. Em algumas modalidades, R6 pode ser selecionado a partir de alquil, CN, e halo.

[211]Em algumas modalidades, cada R7 pode ser independentemente selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, amino, carbonil, éster, halo, CN, NO2 e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e em que quaisquer dois grupos R7 adjacentes podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um anel cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12. Em outras modalidades, R8 pode ser selecionado a partir de H, acil, alquil, cicloalquil, amido, amino, carbamato, carbonil, e ureia, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12.

[212]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos:,A é selecionado a partir de X1 é selecionado de N e CR1; X2 é N; X3 é CR4; X4 é selecionado de N e CR7; X6 é CR9; R1 é selecionado a partir de H, alquil, e éster; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é -NR10R11; R6 é H; R7 é selecionado a partir de H e alcóxi; R8 é selecionado a partir de H e alquil; R9 é selecionado a partir de H, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0 ou 1 R12, e R12 é halo; R10 é alquil; e R11 é alquil substituído por um R12, e R12 é substituído por amino ou heterociclil.

[213]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos: Aéselecionadoapartirde X1 é CR1; X2 é N; X3 é CR4; X4 é CR7; X6 é CR9; R1 é selecionado a partir de H, éster, halo, e CN; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é selecionado a partir de H, alquinil, -NR10R11, e - OR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, ou 2 R12, e R12 é amino, alcóxi, ou heterociclil; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 1 R12, e R12 é alquil ou amino; R6 é H; R7 é selecionado a partir de H e alcóxi substituído por um R12, e R12 é amino ou heterociclil; R8 é alquil; R9 é selecionado a partir de H e aril substituído por 2 R12, e R12 é alcóxi ou halo; and R10 e R11 são cada um independentemente alquil, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, ou 2 R12, e R12 é amino, alcóxi, ou heterociclil.

[214]Em alguns aspectos, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos: A é selecionado a partir de; X1 é selecionado de N e CR1; X2 é N; X3 é CR4; X4 é CR7; X6 é CR9; R1 é selecionado a partir de H, éster, halo, e CN; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é selecionado a partir de H, alquinil, -NR10R11, e - OR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, ou 2 R12, e R12 é amino, alcóxi, ou heterociclil; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 1 R12, e R12 é alquil ou amino; R6 é H; R7éselecionadoapartirdeH e alcóxi; R8éselecionadoapartirdeH e alquil; R9éselecionadoapartirdeH, heterociclil,e aril; R10e R11 são cadaum independentementealquil,cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, ou 2 R12, e R12 é amino, alcóxi, ou heterociclil.

[215]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos: A é selecionado a partir de; [1]é CR1; [2]é N; [3]é CR4; [4]é selecionado de N e CR7; [5]é CR9; [6]é selecionado a partir de H, alquil, e éster; [7]é alcóxi; [8]é H; R5 é selecionado a partir de -NR10R11 e -OR11. [9]é H; [10]é alcóxi; [11]é selecionado a partir de H e alquil; [12]é selecionado a partir de H, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0 ou 1 R12, e R12 é halo; [13]é alquil; e [14]é alquil substituído por um R12, e R12 é substituído por alcóxi, amino ou heterociclil.

[216]Em outras modalidades, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos: A é selecionado a partir de X1 é CR1; X2 é N; X3 é CR4; X4 é CR7; X6 é CR9 R1 é selecionado a partir de H, éster, amido, halo, e CN; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é selecionado a partir de H, alquinil, -NR10R11, e - OR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, ou 2 R12, e R12 é amino, alcóxi, ou heterociclil; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 1 R12, e R12 é alquil ou amino; R6 é H; R7 é selecionado a partir de H e alcóxi; R8 é alquil; R9 é selecionado a partir de H e aril substituído por 2 R12, e R12 é alcóxi ou halo; e R10 e R11 são cada um independentemente alquil, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, ou 2 R12, e R12 é amino, alcóxi, ou heterociclil.

[217]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: N-(3-((5-cloro-4-(6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-1H-indol- 3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; N-(5-((5-cloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4- metoxifenil)acrilamida; N-(3-((5-ciano-4-(1-metil-6-(2-(1-metilpirrolidin-2- il)etoxi)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)-amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-(N-metilisobutiramido)- pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida; N-(3-((5-ciano-4-(1-metil-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)- 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5- isobutiramido-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; N-(3-((5-ciano-4-(6-(3-(dimetilamino)propoxi)-1-metil- 1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)fenil)acrilamida; N-(4-metoxi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-5-((4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-3-il)- 1,3,5-triazin-2-il)amino)fenil)acrilamida; e N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-2-fenil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)fenil)acrilamida; Ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[218]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-2-fenil-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2- il)amino)fenil)acrilamida; Sec-butil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isobutil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1H- indol-1-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(5-((4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil(2- (metilamino)etil)-amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(7- metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Ciclopropilmetil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Ciclobutil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(5-((4-(2-(5-cloropiridin-3-il)-1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4- (pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Metil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Oxetan-3-il2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Etil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; e Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Metil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(5-((5-cloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; e N-(5-((4-(2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H- indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[219]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: N-(3-((5-ciano-4-(1-metil-6-((1-metilpirrolidin-2- il)metoxi)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; N-(3-((5-cloro-4-(1-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi)-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1H- indol-1-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-pivalamidopirimidin-2- il)amino)fenil)acrilamida; N-(5-((5-cloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-4- metoxifenil)acrilamida; e N-(5-((4-(2-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)-1- metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[220]Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos de Fórmula I Aéselecionadoapartirde X1 é selecionado a partir de; X2 é selecionado de N e CR2; X3 é selecionado de N e CR4; cada X4 é independentemente selecionado a partir de N e CR7; X5 é selecionado de N e CR8; X6 é selecionado de N e CR9; cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R1’ é selecionado a partir de H e alquil, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionado a partir de H, alquil, alcóxi, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R5 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, -NR10R11, -OR11, e -SR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0,1,2, ou 3 R12; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R4 e R5 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R6 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amino, halo, CN, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, amino, carbonil, éster, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e em que quaisquer dois grupos R7 adjacentes podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um anel cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R8 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amido, amino, carbamato, carbonil, e ureia, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R9 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de H, acil, alquil, carbonil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e cada R12 é independentemente selecionado a partir de acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonil, éster, halo, CN, NO2, hidroxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, ureia, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril.

[221]As seguintes modalidades se aplicam a qualquer um e todos os compostos de Fórmula I, em que X1é ou ,incluindo, entre outros, Fórmulas Aa, Ab, Ac, Ad, Ae, Ba, Bb, Bc, Bd, Be, Bf, Bg, e Bh.

[222]Em algumas modalidades, X1 pode ser.Em outras modalidades, X1 pode ser, e R1 pode ser selecionado a partir de alquil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0 ou 1R12. Em outras modalidades, X1 pode ser,e R1 pode seralquil substituído por 0 ou 1 R12. Em outras modalidades, X1pode ser, e R1 pode ser cicloalquil substituído por 0 ou 1 R12. Em outras modalidades, X1 pode sere R1 pode ser heterociclil substituído por 0 ou 1 R12.

[223]Em outras modalidades, X1 pode ser. Em algumas modalidades, X1 pode ser, R1’ pode ser H, e R1 pode ser alquil substituído por 0 ou 1 R12. Em algumas modalidades, X1 pode ser, R1’ pode ser alquil, e R1 pode ser alquil substituído por 0 ou 1 R12. Em algumas modalidades, X2 pode ser N. Em outras modalidades, X2 pode ser CR2, em que R2 é H. Em algumas modalidades, X1 pode ser N, e X2 pode ser N. Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, e X2 pode ser N.

[224]Em outras modalidades, X1 pode ser, e X2 pode ser CR2, em que R2 é H. Em outras modalidades, X1 pode ser, e X2 pode ser CR2, em que R2 é H. Em algumas modalidades, X3 pode ser N. Em outras modalidades, X3 pode ser CR4, em que R4 é H. Em algumas modalidades, X1 pode ser, X2 pode ser N, e X3 pode ser N. Em algumas modalidades, X1 pode ser, X2 pode ser N, e X3 pode ser CR4, em que R4 é H. Em outras modalidades, X1 pode ser, X2 pode ser N, e X3 pode ser N. Em algumas modalidades, X1 pode ser, X2 pode ser N, e X3 pode ser CR4, em que R4 é H.

[225]Em algumas modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de. Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir deEm outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir deEm outras modalidades, o X1 pode ser selecionado a partir de. Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de

[226]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos: A é selecionado a partir de; X1 é; X2 é N; X3 é CR4; R1 é selecionado a partir de alquil e heterociclil; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é -NR10R11; R6 é H; R8 é alquil; R10 é alquil, e R11 é alquil substituído por um R12, e R12 é amino ou heterociclil.

[227]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos: A é selecionado a partir de X1 é X2 é N; X3 é CR4; X4 é selecionado de N e CR7; R1 é alquil, cicloalquil, e heterociclil; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é -NR10R11; R6 é H; R7 é selecionado a partir de H e alcóxi; R8 é selecionado a partir de H e alquil; R10 é alquil, e R11 é alquil substituído por um R12, e R12 é amino ou heterociclil.

[228]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos: A é selecionado a partir deX1 é selecionado a partir deX2 é N; X3 é CR4; X4 é selecionado de N e CR7; R1 é selecionado a partir de alquil, cicloalquil, e heterociclil; R1’ é H; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é selecionado a partir de –NR10R11 e –OR11; R6 é H; R7 é selecionado a partir de H e alcóxi; R8 é selecionado a partir de H e alquil; R10 é alquil, e R11 é alquil substituído por um R12, e R12 é amino ou heterociclil.

[229]Em outras modalidades, o composto de Fórmula I pode ter os seguintes aspectos: A é selecionado a partir deX1 é selecionado a partir deX2 é N; X3 é CR4; X4 é N; R1 é alquil; R1’ é H; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é –NR10R11; R6 é H; R8 é selecionado a partir de H e alquil; R10 é alquil, e R11 é alquil substituído por um R12, e R12 é amino ou heterociclil.

[230]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: Sec-butil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isobutil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(7- metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Ciclopropilmetil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5- isobutiramido-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 4-metoxifenil)acrilamida; Ciclobutil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4- (pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Metil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Oxetan-3-il2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)-amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-(N-metilisobutiramido)- pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-pivalamidopirimidin-2- il)amino)fenil)acrilamida; Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Etil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1H- indol-1-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil(2- (metilamino)etil)-amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; e Metil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[231]Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos de Fórmula Iem que: A éX1 é X3 é CR4; R1 é alquil; R3 é alcóxi; R4 é H; R5 é -NR10R11 R6 é H; R10 é alquil, e R11 é alquil substituído por um R12, e R12 é heterociclil.

[232]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I, como Isopropil (R)-2-((5-(acriloil-2-azanil)-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)-2-azanil)-4- (benzofuran-3-il)pirimidina-5-carboxilato, farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[233]Em outro aspecto, são fornecidos aqui compostos de Fórmula Iem que:A éX1 é X2 é N; X3 é CR4; R1 é alquil; R3 e R4 são tomados juntos com os átomos de carbono atoms ao qual estão ligados para formar um grupo cicloalquil ou heterociclil; R5 é -NR10R11 R6 é H; R10 é alquil, e R11 é alquil substituído por um R12, e R12 é amino.

[234]Compostos exemplares de Fórmula I incluem, entre outros,São fornecidos aqui outros compostos de Fórmula I, comoEm algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser selecionados a partir deSão fornecidos aqui compostos de Fórmula I, comom que R3 é selecionado a partir de alquil, alcóxi, ciano e halo. Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir de metil, etil, propil, metoxi, etoxi, propoxi, fluoro, cloro e CN.

[235]Em algumas modalidades, X3 é N e R3 é alcóxi. Em outras modalidades, X3 é CR4, e R4 é selecionado a partir de alquil e halo, como metil, cloro, e flúor. Compostos Exemplares são apresentados abaixo:São fornecidos aqui compostos de Fórmula I em que R5 é selecionado a partir dos seguintes grupos amino:, em que R5 é selecionado a partir de , em que n é 0-4.

[236]Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podem ter um peso molecular de menos do que cerca de 800, menos do que cerca de 700, menos do que cerca de 600, ou menos do que cerca de 500 unidades de massa (não incluindo o peso de qualquer solvato, ou de qualquer contraíon no caso de um sal).

[237]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-1H-indazol-3-il)-5-propionamidopirimidin-2- il)amino)fenil)acrilamida; Isopropil(R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1H-indol-1- il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil(R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(benzofuran- 3-il)pirimidina-5-carboxilato; Metil(R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1H-indol-1- il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil(R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato; Etil(R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil 2-((5-acrilamido-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato Metil 2-((5-acrilamido-4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1- il)-2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina- 5-carboxilato; Metil 2-((5-acrilamido-4-(3-(dimetilamino)propil)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato; e N-(5-((4-(1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[238]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: N-(5-((4-(1-(2-amino-2-oxoetil)-1H-indol-3-il)-5- etilpirimidin-2-il)amino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5-etil-4- (1-(2-(metilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; Metil 2-((5-acrilamido-4-fluoro-2-metoxifenil)amino)-4- (1-(dimetilamino)-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil(2- (metilamino)etil)-amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil(2- (metilamino)etil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Metil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- (dimetilamino)-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- etil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil 4-(1-acetil-1H-indol-3-il)-2-((5-acrilamido-4- ((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; e Metil3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-4- carboxilato; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[239]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: Metil3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-5- carboxilato; Metil3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- carboxilato; Metil3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- carboxilato; Isopropil3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6- carboxilato; Isopropil3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-7- carboxilato Metil3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxilato; Isopropil3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxilato; N-(5-((4-(2-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; N-(5-((4-(6-ciano-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; e 3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[240]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: 3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,1-dimetil-1H-indol-2- carboxamida; 3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-N,N,1-trimetil-1H-indol-2- carboxamida; 3-(2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(2-metoxietil)-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4- (imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5- (dimetilfosforil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-4-metoxifenil)acrilamida; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(3- metil-1H-indol-1-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(5-((5-ciano-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4- metoxifenil)acrilamida; N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-(3-metilureido)pirimidin-2- il)amino)fenil)acrilamida; e N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxi-5- ((4-(1-metil-2-((2-oxoazetidin-1-il)metil)-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[241]São fornecidos aqui compostos de Fórmula I selecionados a partir de: Metil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1H- indol-1-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isobutil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(7- metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato; N-(2,4-dimetoxi-5-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)-5- pivalamidopirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida; e Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil(2- (metilamino)etil)-amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[242]É fornecido aqui o composto Metil 2-((5-acrilamido- 4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)- 4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[243] É fornecido aqui o composto Isopropil 2-((5- acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[244]É fornecido aqui o composto Isopropil 2-((5- acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(1H-indol-1-il)pirimidina-5-carboxilato ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[245]É fornecido aqui o composto Isopropil 2-((5- acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1-metilpirrolidin-2- il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[246]É fornecido aqui o composto Isopropil 2-((5- acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(7-metoxi-1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[247]É fornecido aqui o composto Isopropil 2-((5- acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)pirimidina-5-carboxilato ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[248]É fornecido aqui o composto N-(2,4-dimetoxi-5-((4- (1-metil-1H-indol-3-il)-5-pivalamidopirimidin-2- il)amino)fenil)acrilamida ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[249]É fornecido aqui o composto Isopropil 2-((5- acrilamido-2-metoxi-4-(metil(2-(metilamino)etil)- amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Atividade

[250]Tal como aqui utilizado, o termo “EGFR mutante” refere-se ao receptor do fator de crescimento epidérmico com uma ou mais mutações em qualquer um dos seus éxons e inclui, entre outros, EGFR possuindo uma ou mais mutações no domínio éxon de 20. Mutações de inserção de éxon 20 incluem, entre outros, ASV e NPG. EGFR mutante também inclui a mutação pontual T790M gatekeepeer de éxon 20. A mutação T790M pode ocorrer em combinação com uma ou mais outras mutações (incluindo deleções, inserções e mutações pontuais) em qualquer éxon EGFR. Combinações de mutação exemplificativas não limitativas incluem a mutação T790M gatekeeper juntamente com a mutação éxon 19 (delE746_A750) (DT) e a mutação T790M gatekeeper juntamente com a mutação L858R (LT) no éxon 21. O termo “EGFR mutante” é também inclusivo de mutações em éxons que não são éxon 20. Os exemplos incluem, entre outros, a mutação éxon 19 (delE746_A750) (D) e a mutação pontual de éxon 21 L858R (L).

[251]Tal como aqui utilizado, o termo “EGFR mutante em éxon 20” refere-se a uma ou mais das mutações conhecidas em éxon 20, tais como ASV, NPG, e T790M. Em algumas modalidades, a mutação de éxon 20 pode ser ASV. Em uma outra modalidade, a mutação de éxon 20 pode ser NPG. Em algumas modalidades, a mutação éxon 20 pode ser T790M. Em alguns casos, a mutação T790M pode ser combinada com uma ou mais outras mutações de EGFR, tais como D e L, para gera as mutações DT e LT.

[252]Tal como aqui utilizado, o termo “HER2 mutante” refere-se ao receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 que tem uma ou mais mutações em qualquer um dos seus éxons e inclui, entre outros, HER2 possuindo uma ou mais mutações no domínio éxon 20 (“HER2 mutante éxon 20”). Mutações de inserção de éxon 20 incluem, entre outras, YVMA. Mutações pontuais de éxon 20 incluem, entre outras, G776M.

[253]Em algumas modalidades, um ou mais compostos aqui descritos ligam-se a EGFR. Em algumas modalidades, um ou mais compostos aqui descritos ligam-se a EGFR possuindo uma ou mais mutações (por exemplo, ligam-se seletivamente). Em algumas modalidades, a IC50 de um composto da invenção para a inibição de EGFR mutante pode ser menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos de cerca de 1 nM, menos do que cerca de 0,5 nM, ou menos do que cerca de 1pM.

[254]Em algumas modalidades, a IC50 de um composto da invenção para o EGFR mutante possuindo uma ou mais mutações no éxon 20 pode ser menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos de cerca de 1 nM, menos do que cerca de 0,5 nM, ou menos do que cerca de 1pM. Em algumas modalidades, a IC50 pode ser menos do que cerca de 1 μM, menos do que cerca de 500 nM, ou menos do que cerca de 250 nM. Em algumas modalidades, o EGFR mutante tem uma ou mais das seguintes inserções no domínio éxon 20: ASV ou NPG. Em outras modalidades, o EGFR mutante tem uma ou ambas as mutações DT e/ou LT.

[255]Em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados inibem EGFR, ou um éxon 20 mutante do mesmo, com um valor de IC50 pelo menos cerca de 10 vezes mais baixo, pelo menos, cerca de 50 vezes mais baixo, pelo menos, cerca de 100 vezes mais baixo, ou, pelo menos, cerca de 500 vezes mais baixo do que o valor de IC50 de outra tirosina quinase. Em algumas modalidades, exemplos não limitativos de compostos apresentam uma ou mais atividades inibidoras aqui divulgadas. Por exemplo, um ou mais compostos objetos se ligam com maior afinidade ao éxon 20 de EGFR mutante, em comparação com EGFR de tipo selvagem.

[256]Em algumas modalidades, a atividade inibidora dos compostos aqui divulgados contra o EGFR mutante pode ser maior do que a atividade de outros inibidores conhecidos. Por exemplo, os compostos divulgados podem inibir respostas de EGFR mutante pelo menos tão bem quanto cerca de 2 vezes mais potentemente, ou cerca de 10 vezes mais potentemente como erlotinib ou gefitinib.

[257]Em algumas modalidades, um ou mais compostos aqui divulgados ligam-se a HER2. Em algumas modalidades, um ou mais compostos aqui divulgados ligam-se a HER2 possuindo uma ou mais mutações (por exemplo, ligam-se seletivamente). Em algumas modalidades, a IC50 de um composto da invenção para a inibição de HER2 mutante pode ser menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos de cerca de 1 nM, menos do que cerca de 0,5 nM, ou menos do que cerca de 1pM.

[258]Em algumas modalidades, a IC50 de um composto da invenção para HER2 mutante possuindo uma ou mais mutações no éxon 20 pode ser menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos de cerca de 1 nM, menos do que cerca de 0,5 nM, ou menos do que cerca de 1pM. Em algumas modalidades, o valor de IC50 pode ser menos do que cerca de 1 μM, menos do que cerca de 500 nM, ou menos do que cerca de 250 nM. Em algumas modalidades, o HER2 mutante tem a inserção YVMA no domínio éxon 20.

[259]Em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados inibem HER2, ou um éxon 20 mutante do mesmo, com um valor de IC50 pelo menos cerca de 10 vezes mais baixo, pelo menos, cerca de 50 vezes mais baixo, pelo menos cerca de 100 vezes mais baixo, ou pelo menos cerca de 500 vezes mais baixo do que o valor de IC50 de outra tirosina quinase. Em algumas modalidades, exemplos não limitativos de compostos apresentam uma ou mais atividades inibidoras aqui divulgadas. Por exemplo, um ou mais compostos da invenção se ligam com maior afinidade ao HER2 mutante em éxon 20 em comparação com EGFR de tipo selvagem. Em algumas modalidades, a atividade inibidora dos compostos aqui divulgados contra HER2 mutante pode ser maior do que a atividade de outros inibidores conhecidos.

[260]Em algumas modalidades, os compostos são também úteis como padrões e reagentes para a caracterização de várias quinases, incluindo, entre outros, família de EGFR quinases, bem como para o estudo do papel de tais quinases em fenômenos biológicos e patológicos; para o estudo de vias de transdução do sinal intracelular mediadas por tais quinases, para a avaliação comparativa de novos inibidores de quinase; e para o estudo de vários tipos de câncer em linhagens celulares e modelos animais. Composições farmacêuticas

[261]Em algumas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos, como aqui divulgado, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, os seus isômeros, pró-drogas, e derivados marcados com isótopos), e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, incluindo diluentes sólidos inertes e enchimentos, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, potencializadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica aqui descrita inclui um segundo agente ativo, tal como um agente terapêutico adicional, (por exemplo, um agente quimioterápico).

[262]Como aqui divulgado, as composições divulgadas compreendem um composto divulgado em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável, o qual, tal como aqui utilizado, inclui todos e quaisquer solventes, diluentes, ou outro carreador, auxiliares de dispersão ou de suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes, ligantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada. Exceto na medida em que qualquer meio carreador convencional seja incompatível com os compostos aqui fornecidos, tal como por produzir qualquer efeito biológico indesejável ou de outra forma interagir de um modo prejudicial com qualquer outro componente da composição farmacêutica, o carreador é contemplado como estando dentro do escopo desta divulgação. 1.Formulações

[263]As composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo as adaptadas para o seguinte: a administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos (por exemplo, os destinados para administração bucal, sublingual, e a absorção sistêmica), cápsulas, pílulas grandes, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua, e intraduodenal; administração parenteral, incluindo as vias intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal ou injeção, tal como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formulação de liberação sustentada; aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada, ou um penso de liberação controlada ou pulverização aplicado à pele; por via intravaginal ou intra-retalmente, por exemplo, como um pessário, creme, espuma ou de stent; sublingual; ocular; por via pulmonar; liberação local por cateter ou stent; por via intratecal, ou por via nasal.

[264]Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pela utilização de surfactantes.

[265]Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, lubrificantes, e/ou antioxidantes. A prevenção da ação de micro-organismos sobre os compostos aqui divulgados pode ser assegurada pela inclusão de vários antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e outros semelhantes nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[266]Os métodos de preparação destas formulações ou composições incluem a etapa de levar a associação um composto aqui divulgado e/ou o quimioterápico com o carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por uniformemente e intimamente colocando em associação um composto como aqui divulgado, com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto.

[267]As preparações farmacêuticas para tais composições são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt e Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic e Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman e Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty- Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Exceto na medida em que qualquer meio excipiente convencional é incompatível com os compostos aqui fornecidos, tal como por produzir qualquer efeito biológico indesejável ou de outra forma interagir de um modo prejudicial com qualquer outro componente da composição farmaceuticamente aceitável, a utilização do excipiente está contemplada como estando dentro do escopo desta divulgação.

[268]Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos fornecidos nas composições farmacêuticas divulgadas podem ser menos do que cerca de 100%, cerca de 90%, cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20%, cerca de 19%, cerca de 18%, cerca de 17%, cerca de 16%, cerca de 15%, cerca de 14%, cerca de 13%, cerca de 12%, cerca de 11%, cerca de 10 %, cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5%, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2%, cerca de 1%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2%, cerca de 0,1%, cerca de 0,09%, cerca de 0,08%, cerca de 0,07%, cerca de 0,06%, cerca de 0,05%, cerca de 0,04%, cerca de 0,03%, cerca de 0,02%, cerca de 0,01%, cerca de 0,009%, cerca de 0,008 %, cerca de 0,007%, cerca de 0,006%, cerca de 0,005%, cerca de 0,004%, cerca de 0,003%, cerca de 0,002%, cerca de 0,001%, cerca de 0,0009%, cerca de 0,0008%, cerca de 0,0007%, cerca de 0,0006%, 0,0005%, cerca de 0,0004%, cerca de 0,0003%, cerca de 0,0002%, ou cerca de 0,0001% p/p, p/v ou v/v.

[269]Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos tal como aqui divulgado pode ser maior do que cerca de 90%, cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20%, cerca de 19,75%, cerca de 19,50%, cerca de 19,25% a cerca de 19%, cerca de 18,75%, cerca de 18,50%, cerca de 18,25%, cerca de 18%, cerca de 17,75%, cerca de 17,50%, cerca de 17,25%, cerca de 17 %, cerca de 16,75%, cerca de 16,50%, cerca de 16,25%, cerca de 16%, cerca de 15,75%, cerca de 15,50%, cerca de 15,25%, cerca de 15%, cerca de 14,75%, cerca de 14,50%, cerca de 14,25%, cerca de 14%, cerca de 13,75%, cerca de 13,50%, cerca de 13,25%, cerca de13%, cerca de12,75%,cercade 12,50%, cerca de 12,25%, cerca de 12%, cerca de 11,75%, cerca de 11,50%, cerca de 11,25%,cerca de 11%,cerca de10,75%, cerca de 10,50%, cerca de10,25%, cercade 10%,cercade 9,75%,cercade9,50%,cercade9,25%,cercade9%,cercade 8,75%,cercade8,50%,cercade8,25%,cercade8%,cercade 7,75%,cercade7,50%,cercade7,25%,cercade7%,cercade 6,75%,cercade6,50%,cercade6,25%,cercade6%,cercade 5,75%,cercade5,50%,cercade5,25%,cercade5%,cercade 4,75%,cercade4,50 %,cercade4,25%,cercade4%,cercade 3,75%,cercade3,50%,cercade3,25%,cercade3%,cercade 2,75%,cercade2,50%,cercade2,25%,cercade2%,cercade 1,75%,cercade1,50%,cercade1,25%,cercade1%,cercade 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2%, cerca de 0,1%, cerca de 0,09%, cerca de 0,08%, cerca de 0,07%, cerca de 0,06%, cerca de 0,05%, cerca de 0,04 %, cerca de 0,03%, cerca de 0,02%, cerca de 0,01%, cerca de 0,009%, cerca de 0,008%, cerca de 0,007%, cerca de 0,006%, cerca de 0,005%, cerca de 0,004%, cerca de 0,003%, cerca de 0,002%, cerca de 0,001%, cerca de 0,0009%, cerca de 0,0008%, cerca de 0,0007%, cerca de 0,0006%,0,0005%, cerca de 0,0004%, cerca de 0,0003%, cerca de 0,0002%, ou cerca de 0,0001% p/p, p/v ou v/v. Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos como aqui divulgados podem ser na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a cerca de 12%, cerca de 1% a cerca de 10% p/p, p/v ou v/v, v/v. Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais dos compostos como aqui divulgados podem ser na faixa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 4,5%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente de 4%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,9% p/p, p/v ou v/v.

[270]Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais dos compostos como aqui divulgados pode ser igual ou menos do que cerca de 10 g, cerca de 9,5 g, cerca de 9,0 g, cerca de 8,5 g, cerca de 8,0 g, cerca de 7,5 g, cerca de 7,0 g, cerca de 6,5 g, cerca de 6,0 g, cerca de 5,5 g, cerca de 5,0 g, cerca de 4,5 g, cerca de 4,0 g, cerca de 3,5 g, cerca de 3,0 g, cerca de 2,5 g, cerca de 2,0 g, cerca de 1,5 g, cerca de 1,0 g, cerca de 0,95 g, cerca de 0,9 g, cerca de 0,85 g, cerca de 0,8 g, cerca de 0,75 g, cerca de 0,7 g, cerca de 0,65 g, cerca de 0,6 g, cerca de 0,55 g, cerca de 0,5 g, cerca de 0,45 g, cerca de 0,4 g, cerca de 0,35 g, cerca de 0,3 g, cerca de 0,25 g, cerca de 0,2 g, cerca de 0,15 g, cerca de 0,1 g, cerca de 0,09 g, cerca de 0,08 g, cerca de 0,07 g, cerca de 0,06 g, cerca de 0,05 g, cerca de 0,04 g, cerca de 0,03 g, cerca de 0,02 g, cerca de 0,01 g, cerca de 0,009 g, cerca de 0,008 g, cerca de 0,007 g, cerca de 0,006 g, cerca de 0,005 g, cerca de 0,004 g, cerca de 0,003 g, cerca de 0,002 g, cerca de 0,001 g, cerca de 0,0009 g, cerca de 0,0008 g, cerca de 0,0007 g, cerca de 0,0006 g, cerca de 0,0005 g, cerca de 0,0004 g, cerca de 0,0003 g, cerca de 0,0002 g, ou cerca de 0,0001 g. Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais dos compostos como aqui divulgados pode ser mais do que cerca de 0,0001 g, cerca de 0,0002 g, cerca de 0,0003 g, cerca de 0,0004 g, 0,0005 g, cerca de 0,0006 g, cerca de 0,0007 g, cerca de 0,0008 g, cerca de 0,0009 g, cerca de 0,001 g, cerca de 0,0015 g, cerca de 0,002 g, cerca de 0,0025 g, cerca de 0,003 g, cerca de 0,0035 g. cerca de 0,004 g, cerca de 0,0045 g, cerca de 0,005 g, cerca de 0,0055 g, cerca de 0,006 g, cerca de 0,0065 g, cerca de 0,007 g, cerca de 0,0075 g, cerca de 0,008 g, cerca de 0,0085 g, cerca de 0,009 g, cerca de 0,0095 g, cerca de 0,01 g,cercade0,015g,cercade0,02g,cercade0,025g,cerca de0,03g,cercade0,035g,cercade0,04g,cercade0,045 g,cercade0,05g,cercade0,055g,cercade0,06g,cerca de0,065g,cercade0,07g,cercade0,075g,cercade0,08 g,cercade0,085g,cercade0,09g,cercade0,095g,cerca de 0,1 g, cerca de 0,15 g, cerca de 0,2 g, cerca de 0,25 g, cerca de 0,3 g,cercade0,35g,cerca de0,4 g, cercade 0,45 g, cerca de 0,5g,cercade0,55 g,cerca de 0,6g, cerca de 0,65 g,cercade 0,7g,cerca de0,75 g, cercade 0,8 g, cerca de0,85g,cercade0,9 g,cerca de 0,95g, cerca de 1 g, cerca de 1,5 g, cerca de 2 g, cerca de 2,5, cerca de 3 g, cerca de 3,5, cerca de 4 g, cerca de 4,5 g, cerca de 5 g, cerca de 5,5 g, cerca de 6 g, cerca de 6,5 g, cerca de 7 g, cerca de 7,5 g, cerca de 8 g, cerca de 8,5 g, cerca de 9 g, cerca de 9,5 g, ou cerca de 10 g.

[271]Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais dos compostos como aqui divulgados pode ser na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 10 g, cerca de 0,0005 a cerca de 9 g, cerca de 0,001 g, cerca de 0,5, cerca de 0,001 a cerca de 2 g, cerca de 0,001 a cerca de 8 g, cerca de 0,005 a cerca de 2 g, cerca de 0,005 a cerca de 7 g, cerca de 0,01 a cerca de 6 g, cerca de 0,05 a cerca de 5 g, cerca de 0,1 a cerca de 4 g, cerca de 0,5 a cerca de 4 g, ou cerca de 1 a cerca de 3 g. 1A. Formulações para administração oral

[272]Em algumas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas para administração oral contendo um composto tal como aqui divulgado, e um excipiente farmacêutico adequado para administração oral. Em algumas modalidades, fornecem-se aqui as composições farmacêuticas para administração oral contendo: (i) uma quantidade efetiva de um composto divulgado; opcionalmente, (ii) uma quantidade eficaz de um ou mais segundos agentes; e (iii) um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém ainda: (iv) uma quantidade eficaz de um terceiro agente.

[273]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica líquida apropriada para consumo oral. As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem distintas, tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos, ou líquidos, ou sprays de aerossol contendo cada uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo como um ' -1 -1 — — pó ou em grânulos, uma solução, ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão de óleo-em-água, ou uma emulsão líquida água-em-óleo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer dos métodos de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingredientes. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por mistura uniforme e íntima do ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto na apresentação desejada. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente tal como, mas não limitado a um aglutinante, um lubrificante, um diluente inerte, e/ou um agente de superfície ativa ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.

[274]Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril pode ser empregado. As formulações para utilização oral também podem ser as apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo pode ser misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo pode ser misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[275]A presente invenção engloba ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras que compreendem um ingrediente ativo, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, pode ser adicionada água (por exemplo, cerca de 5%) nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular a armazenagem a longo prazo de modo a determinar características tais como a vida de prateleira ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. As composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem podem ser preparadas utilizando umidade anidra ou contendo ingredientes de baixo e baixo teor de umidade ou condições de baixa umidade. Por exemplo, composições farmacêuticas e formas de dosagem que contêm a lactose podem ser tornadas anidras se um contato substancial com umidade e/ou umidade durante a fabricação, embalagem e/ou armazenamento é esperado. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo a que a sua natureza anidra seja mantida. Por conseguinte, as composições farmacêuticas anidras podem ser embaladas utilizando materiais conhecidos para prevenir a exposição a água, tais que possam ser incluídas em kits de fórmulas apropriadas. Exemplos de embalagens adequadas incluem, entre outras, folhas hermeticamente seladas, recipientes de plástico ou semelhantes, recipientes de dose unitária, embalagens blister, e embalagens de tiras.

[276]Um ingrediente ativo pode ser combinado em uma mistura íntima com um carreador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O carreador pode tomar uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Na preparação de composições farmacêuticas para uma forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado como carreadores, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes, e semelhantes no caso das preparações líquidas orais (tais como suspensões, soluções e elixires) ou aerossóis; ou carreadores tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e podem ser utilizados no caso de preparações sólidas orais, em algumas modalidades sem empregar a utilização de lactose. Em algumas modalidades, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres alquílicos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, acácia goma, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico para formulação subsequente. Por exemplo, os carreadores adequados incluem pós, cápsulas, e comprimidos, com as preparações orais sólidas. Em algumas modalidades, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão.

[277]Aglutinantes adequados para utilização em composições e formas de dosagem incluem farmacêutica, entre outros, amido de milho, amido de batata, ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, goma adragante em pó, goma de guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio), polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido pré gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina, e suas misturas.

[278]Exemplos de enchimentos adequados para utilização nas composições farmacêuticas e formas de dosagem aqui divulgadas incluem, entre outros, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó), celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré gelatinizado, e suas misturas.

[279]Os desintegrantes podem ser utilizados nas composições farmacêuticas tal como aqui fornecidos para fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Excesso de um desintegrante pode produzir comprimidos que podem se desintegrar no frasco. Muito pouco pode ser insuficiente para que ocorra desintegração, podendo, assim, alterar a velocidade e extensão da liberação do ingrediente ativo a partir da forma de dosagem. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não seja nem demasiado pequena nem demasiado grande para alterar prejudicialmente a liberação do ingrediente ativo pode ser usado para formar as formas de dosagem dos compostos aqui divulgados. A quantidade de desintegrante utilizada pode variar com base no tipo de formulação e modo de administração, e pode ser facilmente perceptível para os especialistas na técnica. Cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desintegrante, ou cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante, pode ser utilizado na composição farmacêutica. Os desintegrantes que podem ser utilizados para formar composições farmacêutica e formas de dosagem incluem, entre outros, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina de potássio, glicolato de sódio, amido de batata ou de tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas ou suas misturas.

[280]Os lubrificantes que podem ser utilizados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, entre outras, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho, e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etil, etil laureato, ágar, ou misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica siloide, um aerossol coagulado de sílica sintética, ou suas misturas. Um lubrificante pode ser adicionado opcionalmente, em uma quantidade de menos do que cerca de 1 por cento em peso da composição farmacêutica.

[281]Quando as suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo neles contido pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matéria corante ou corantes e, por exemplo, agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como a água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias suas combinações.

[282]Os surfactantes que podem ser utilizados para formar composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, entre outros, agentes surfactantes hidrofílicos, surfactantes lipofílicos, e suas misturas. Isto é, uma mistura de surfactantes hidrofílicos pode ser empregada, uma mistura de surfactantes lipofílicos pode ser empregada, ou pode ser empregada uma mistura de pelo menos um surfactante hidrofílico e pelo menos um surfactante lipofílico.

[283]Um surfactante hidrofílico adequado pode geralmente ter um valor de HLB de pelo menos cerca de 10, aa etapa que surfactantes lipofílicos adequados podem geralmente ter um valor de HLB igual ou menos do que cerca de 10. Um parâmetro empírico utilizado para caracterizar hidrofilicidade e hidrofobicidade relativa de compostos não iônicos anfifílicos é o saldo hidrofílico-lipofílico (valor “HLB”). Os surfactantes com valores HLB mais baixos são mais lipofílicos ou hidrofóbicos, e têm maior solubilidade em óleos, enquanto os surfactantes com valores de HLB mais elevados são mais hidrofílicos, e possuem maior solubilidade em soluções aquosas. Surfactantes hidrofílicos são geralmente considerados como sendo aqueles compostos que têm um valor de HLB maior do que cerca de 10, bem como os surfactantes aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos ou compostos para os quais a escala HLB não é geralmente aplicável. Da mesma forma, surfactantes lipofílicos (por exemplo, hidrofóbicos) são compostos que têm um valor de HLB igual ou menos do que cerca de 10. No entanto, o valor HLB de um surfactante é meramente um guia geralmente usado para permitir a formulação de produtos industriais, produtos farmacêuticos e emulsões cosméticos.

[284]Surfactantes hidrofílicos podem ser iônicos ou não iônicos. Surfactantes iônicos adequados incluem, entre outros, sais de alquilamônio; sais do ácido fusídico; derivados de ácidos graxos de aminoácidos, oligopeptídeos e polipeptídeos; glicerídeo derivados de aminoácidos, oligopeptídeos, e polipeptídeos; lecitinas e lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas e lisolecitinas hidrogenadas; fosfolipídeos e seus derivados; lisofosfolipídeos e seus derivados; carnitina sais de ésteres de ácidos graxos; sais de alquilsulfatos; sais de ácidos graxos; docusato de sódio; acilactilatos; mono- e ésteres do ácido tartárico e di-acetilados de mono- e di glicerídeos; mono- succinilada e di glicerídeos; ésteres cítricos de mono- e di glicerídeos; e suas misturas.

[285]Dentro do grupo acima referido, os agentes surfactantes iônicos incluem, a título de exemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolipídeos, lisofosfolipídeos e seus derivados; sais de ésteres de ácidos graxos carnitina; sais de alquilsulfatos; sais de ácidos graxos; docusato de sódio; acilactilatos; mono- e ésteres do ácido tartárico e di-acetilados de mono- e di glicerídeos; glicerídeos mono e di-succinilados; ésteres cítricos de mono e di-glicerídeos; e suas misturas.

[286]Surfactantes iônicos podem ser as formas ionizadas delecitina,lisolecitina,fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina,fosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico,lisofosfatidilserina,PEG- fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos graxos, estearoil-2-1 actilato, estearoil lactilato, monoglicerídeos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicerídeos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, sulfato de lauril, sulfato de teracecil, docusato, carnitinas lauroil, carnitinas palmitoil, carnitinas miristoil, e sais e as suas misturas.

[287]Surfactantes não iônicos hidrofílicos podem incluir,entreoutros,alquilglicosídeos; alquilmaltosídeos; alquiltioglicosídeos; lauril macrogolglicerídeos; éteres alquil de polioxialquileno, tais como os éteres alquil de polietilenoglicol; alquilfenóis de polioxialquileno, tais como alquilfenóis de polietileno glicol; ésteres de ácidos graxos de alquilfenol de polioxialquileno, tais como ácidos graxos de polietileno glicol, diésteres e monoésteres ácidos graxos de polietileno glicol; ésteres de ácidos graxos de glicerol de polietileno glicol; ésteres de ácidos graxos de poliglicerol; ésteres de ácidos graxos de polioxialquileno sorbitano tais como ésteres de ácido graxo sorbitano de polietileno glicol; produtos de transesterificação hidrofílicos de um poliol com pelo menos um membro de glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos, e esteróis; esteróis de polioxietileno, derivados e análogos dos mesmos; vitaminas polioxietiladas e seus derivados; copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno; e suas misturas; ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol sorbitano e produtos de transesterificação hidrofílicos de um poliol com pelo menos um membro de triglicerídeoos, óleos vegetais, e óleos vegetais hidrogenados. O poliol pode ser glicerol, etileno glicol, polietileno glicol, sorbitol, propileno glicol, pentaeritritol, ou um sacarídeo.

[288]Outros surfactantes hidrofílicos não iônicos incluem, sem limitação, o PEG-10 laurato, PEG-12 laurato, PEG-20 laurato, PEG-32 laurato, PEG-32 dilaurato, PEG-12 oleato, PEG-15 oleato. PEG-20 oleato, PEG-20 dioleato, PEG-32 oleato, PEG-200 oleato, PEG-400 oleato, PEG-15 estearato, PEG-32 diestearato, PEG-40 estearato, PEG-100 estearato, PEG- 20 dilaurato, PEG-25 gliceril trioleato, PEG-32 dioleato, PEG-20 gliceril laurato, PEG-30 gliceril laurato, PEG-20 gliceril estearato, PEG-20 gliceril oleato, PEG-30 gliceril oleato, PEG-30 gliceril laurato, PEG-40 gliceril laurato, PEG-40 de óleo de semente de palma, PEG-50 óleo de rícino hidrogenado, PEG-40 óleo de rícino, PEG-35 óleo de rícino, PEG-60 óleo de rícino, PEG-40 óleo de rícino hidrogenado, PEG-60 óleo de rícino hidrogenado, PEG-60 óleo de milho, PEG- 6 glicerídeoos caprato/caprilato, PEG-8 glicerídeoos caprato/caprilato, poligliceril-10 laurato, PEG-30 colesterol, PEG-25 fito esterol, PEG-30 soja esterol, PEG-20 trioleato, PEG-40 oleato de sorbitano, PEG-80 laurato sorbitano, polissorbato 20, polissorbato 80, POE-9 éter de lauril, POE-23 éter de lauril, POE-10, oleil éter, POE-20, éter oleil, POE-20 éter estearil, succinato PEG-100 de éter tocoferil, PEG-24 colesterol, poligliceril-10 oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarose, monolaurato de sacarose, monopalmitato de sacarose, série PEG 10-100 nonil fenol, série PEG 15-100 octil fenol, e poloxâmeros.

[289]Surfactantes lipofílicos adequados incluem, a título de exemplo apenas: álcoois graxos; ésteres de ácido graxo de glicerol; ésteres de ácidos graxos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos graxos de álcoois inferiores; ésteres de ácido graxo de propileno glicol; ésteres de ácidos graxos de sorbitano; ésteres de ácidos graxos de sorbitano de polietileno glicol; derivados de esteróis e esteróis; esteróis polioxietilado e derivados de esterol; éteres alquil de polietileno glicol; ésteres de açúcar; éteres de açúcar; derivados de ácido láctico de mono- e di glicerídeos; produtos de transesterificação hidrofóbica de um poliol com pelo menos um membro de glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, ácidos graxos e esteróis; vitaminas solúveis em óleo/derivados de vitaminas; e suas misturas. Dentro deste grupo, os exemplos não limitativos de surfactantes lipofílicos incluem ésteres de glicerol de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos de propileno glicol, e misturas dos mesmos, ou são produtos hidrofóbicos de transesterificação de um poliol com pelo menos um membro de óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, e triglicerídeos.

[290]Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode incluir um solubilizante para garantir uma boa solubilização e/ou a dissolução de um composto tal como aqui fornecido e para minimizar a precipitação do composto. Isto pode ser especialmente importante para composições farmacêuticas para utilização não oral, por exemplo, composições farmacêuticas para injeção. Um solubilizante pode também ser adicionado para aumentar a solubilidade da droga hidrofílica e/ou outros componentes, tais como agentes surfactantes, ou para manter a composição farmacêutica tal como uma solução ou uma dispersão estável ou homogênea.

[291]Exemplos de solubilizantes adequados incluem, entre outros, os seguintes: álcoois e polióis, tais como etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, etilenoglicol, propilenoglicol, butanodióis e seus isômeros, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietileno glicol, polipropileno glicol, álcool polivinílico, hidroxipropil metilcelulose e outros derivados de celulose, ciclodextrinas e derivados de ciclodextrina; éteres de glicóis de polietileno com um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6000, tais como tetra-hidrofurfuril álcool PEG éter (glicofurol) ou metoxi PEG; amidas e outros compostos contendo nitrogênio, tais como 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N- alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N- alquilpiperidona, N-alquilcaprolactam, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; ésteres, tais como propionato de etil, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietil citrato, oleato de etila, caprilato de etila, butirato de etila, triacetina, propileno glicol monoacetato, diacetato de propileno glicol, ε-caprolactona e seus isômeros, δ-valerolactona e os seus isômeros, β- butirolactona e os seus isômeros; e outros solubilizantes conhecidos na técnica, tais como dimetil acetamida, dimetil isosorbida, N-metilpirrolidonas, monooctanoina, éter monoetílico de dietileno glicol, e água.

[292]Também podem ser utilizadas misturas de solubilizantes. Exemplos incluem, entre outros, triacetina, trietil citrato, oleato de etila, caprilato de etila, dimetil acetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, ciclodextrinas hidroxipropil, etanol, polietileno glicol 200100, glicofurol, transcutol, propileno glicol, e dimetil isosorbida. Em algumas modalidades, solubilizantes incluem o sorbitol, glicerol, triacetina, álcool etílico, o PEG-400, glicofurol e propilenoglicol.

[293]A quantidade de agente solubilizante que pode ser incluída pode variar com a composição. A quantidade de um dado agente solubilizante pode ser limitada a uma quantidade bioaceitável, que pode ser facilmente determinada por um especialista na técnica. Em algumas circunstâncias, pode ser vantajoso incluir quantidades de solubilizantes muito superiores de quantidades bioaceitáveis, por exemplo, para maximizar a concentração da droga, com um excesso de solubilizante removido antes de fornecer a composição farmacêutica a um indivíduo utilizando técnicas convencionais, tais como destilação ou evaporação. Assim, se estiver presente, o solubilizante pode estar em uma proporção em peso de cerca de 10%, cerca de 25%, cerca de 50%, cerca de 100%, ou até cerca de 200% em peso, com base no peso combinado da droga, e de outros excipientes. Se desejado, quantidades muito pequenas de agente de solubilização podem também ser utilizadas, tal como cerca de 5%, 2%, 1% ou ainda menos. Tipicamente, o solubilizante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 100%, mais tipicamente cerca de 5% a cerca de 25% em peso.

[294]A composição farmacêutica pode ainda incluir um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis e excipientes. Esses aditivos e excipientes incluem, sem limitação, agentes antiadesivos, agentes antiespumantes, agentes tampão, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, moduladores de viscosidade, tonificantes, aromatizantes, corantes, óleos, odores, opacificantes, agentes de suspensão, ligantes, agentes de enchimento, plastificantes, lubrificantes, e suas misturas.

[295]Conservantes exemplificativos podem incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes álcoois, conservantes ácidos, e outros conservantes. Antioxidantes exemplares incluem, entre outros, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de acorbil, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, ácido propiônico, galato de propil, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito, e sulfito de sódio. Agentes quelantes exemplares incluem ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), mono-hidrato de ácido cítrico, edetato de dissódio, edetato dipotássico, EDTA, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sódio, ácido tartárico, e edetato trissódico. Conservantes antimicrobianos exemplificativos incluem, entre outros, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidureia, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propileno glicol, e timerosal. Conservantes antifúngicos exemplares incluem, entre outros, butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, e ácido sórbico. Conservantes álcoois ilustrativos incluem, entre outros, etanol, polietilenoglicol, fenol, compostos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, e álcool feniletílico. Conservantes ácidos exemplares incluem, entre outros, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido desidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico e ácido fítico. Outros conservantes incluem, entre outros, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilenodiamina, lauril sulfato de sódio (SLS), lauril sulfato de sódio éter (SLES), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de potássio, metabissulfito de potássio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon e Euxyl. Em certas modalidades, o conservante pode ser um antioxidante. Em outras modalidades, o conservante pode ser um agente quelante.

[296]Óleos exemplares incluem, entre outros, amêndoa, semente de damasco, abacate, babassu, bergamota, sementes de corrente escura, borragem, cade, camomila, canola, alcaravia, carnaúba, rícino, canela, manteiga de cacau, coco, fígado de bacalhau, café, milho, sementes de algodão, emu, eucalipto, prímula, peixes, linhaça, geraniol, cabaça, semente de uva, avelã, hissopo, miristato de isopropil, jojoba, noz kukni, lavanda, lavanda, limão, litsea cubeba, macadâmia, malva, semente de manga, semente meadowfoam, mink, noz-moscada, azeitona, laranja, laranja rugosa, palma, semente de palma, caroço de pêssego, amendoim, semente de papoula, semente de abóbora, semente de colza, farelo de arroz, alecrim, açafrão, sândalo, sasquana, óleos salgados, sea bucktorn, gergelim, manteiga de caritê, silicone, soja, girassol, árvore do chá, cardo, Tsubaki, vetiver, noz, e germe de trigo. Os óleos exemplares incluem, entre outros, estearato de butila, triglicerídeo caprílico, cáprico, ciclometicona, sebacato de dietila, dimeticona 360, miristato de isopropila, óleo mineral, octildodecanol, álcool oleico, óleo de silicone, e suas combinações.

[297]Formulações de emulsões de óleo/aquosas podem incluir um emulsionante ou podem compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Em algumas modalidades, um emulsionante hidrofílico pode ser incluído juntamente com um emulsionante lipofílico que atua como um estabilizador. Em uma modalidade, ambos um óleo como uma gordura podem ser usados. Juntos, o emulsionante com ou sem estabilizador cria uma cera emulsionante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura forma uma base de unguento emulsionante. Esta base de pomada forma a fase oleosa dispersa das formulações em creme. Os emulsionantes e estabilizadores de emulsão adequados para utilização nas formulações divulgadas incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de gliceril, lauril sulfato de sódio, diestearato de gliceril sozinho ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica. Em alguns casos, a solubilidade do composto ativo no óleo susceptível de ser utilizado nas formulações de emulsões farmacêuticas pode ser baixa. Ésteres alquílicos mono- ou dibásicos de cadeia linear ou ramificada podem auxiliar a solubilidade, tal como di-isoadipato, estearato de isocetil, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropil, oleato de decil, palmitato de isopropil, estearato de butil, palmitato de 2-etil-hexil ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada podem ser utilizados. Estes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de elevado ponto de fusão tais como parafina branca macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser utilizados.

[298]Além disso, um ácido ou uma base podem ser incorporados na composição farmacêutica para facilitar o processamento, para melhorar a estabilidade ou por outras razões. Exemplos de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem aminoácidos, ésteres de aminoácido, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de hidrogênio de sódio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, silicato de alumínio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de alumínio e magnésio, di- isopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, tri-isopropanolamina, trimetilamina, tris (hidroximetil) aminometano (TRIS) e similares. Também adequadas são as bases que são sais de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanossulfônico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinosulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico, e semelhantes. Os sais de ácidos polipróticos, tais como fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, di-hidrogenofosfato de sódio e fosfato também podem ser utilizados. Quando a base é um sal, o cátion pode ser qualquer cátion farmaceuticamente aceitável e conveniente, tal como amônio, metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, e semelhantes. Exemplos podem incluir, mas não limitado a, sódio, potássio, lítio, magnésio, cálcio e amônio.

[299]Os ácidos adequados são ácidos farmaceuticamente aceitáveis inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, e outros semelhantes. Exemplos de ácidos orgânicos adequados incluem ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanossulfônicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácidos graxos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinosulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido para bromofenilsulfônico, ácido propiônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico e similares. 1B. Formulações para administração parenteral

[300]Em algumas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas para administração parenteral contendo um composto tal como aqui divulgado, e um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para administração parenteral. Em algumas modalidades, fornecem-se aqui as composições farmacêuticas para administração parenteral contendo: (i) uma quantidade efetiva de um composto divulgado; opcionalmente, (ii) uma quantidade eficaz de um ou mais segundos agentes; e (iii) um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para administração parenteral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém ainda: (iv) uma quantidade eficaz de um terceiro agente.

[301]As formas em que as composições farmacêuticas divulgadas podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e carreadores farmacêuticos semelhantes. As soluções aquosas em solução salina também são convencionalmente usadas para injeção. Também podem ser empregados etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido, álcool benzílico, e outros semelhantes (e suas misturas adequadas), derivados de ciclodextrina, cloreto de sódio, goma de tragacanto, tampões, e óleos vegetais.

[302]As soluções aquosas em solução salina também são convencionalmente usadas para injeção. Etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido, e outros semelhantes (e suas misturas adequadas), derivados de ciclodextrina, e óleos vegetais também podem ser empregados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pela utilização de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser conseguida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros semelhantes.

[303]Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição com carreadores apropriados, incluindo solução salina, dextrose, ou água, ou com ciclodextrina (por exemplo, Captisol), solubilização cossolvente (por exemplo, propileno glicol) ou solubilização micelar (por exemplo, Tween 80).

[304]As soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporação de um composto como aqui divulgado na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerados acima, conforme apropriado, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas pela incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um carreador estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes apropriados dentre os enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, certos métodos de preparação são secagem sob vácuo e técnicas de liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional a partir de uma solução do mesmo previamente esterilizada por filtração.

[305]A preparação injetável estéril também pode ser uma solução estéril injetável ou suspensão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1, 3-butanodiol. Entre os carreadores e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram utilização na preparação de injetáveis.

[306]As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril, antes de usar. As composições injetáveis podem conter desde cerca de 0,1 a cerca de 5% p/p de um composto como aqui divulgado. 1C. Formulações para administração tópica

[307]Em algumas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas para administração por via tópica (por exemplo, transdérmica) contendo um composto tal como aqui divulgado, e um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para administração tópica. Em algumas modalidades, fornecem-se aqui as composições farmacêuticas para administração tópica contendo: (i) uma quantidade efetiva de um composto divulgado; opcionalmente, (ii) uma quantidade eficaz de um ou mais segundos agentes; e (iii) um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para administração tópica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém ainda: (iv) uma quantidade eficaz de um terceiro agente.

[308]As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas ou líquidas adequadas para administração local ou tópica, tais como géis, solúveis em água geleias, linimentos, cremes, loções, suspensões, espumas, pós, suspensões, pomadas, soluções, óleos, pastas, supositórios, sprays, emulsões, soluções salinas, soluções baseadas em dimetilsulfóxido (DMSO). Em geral, os carreadores com densidades mais elevadas são capazes de fornecer uma área com uma exposição prolongada dos ingredientes ativos. Em contraste, uma formulação em solução pode fornecer uma exposição mais imediata do ingrediente ativo para a área escolhida. Por exemplo, uma formulação de pomada pode ter uma base parafínica ou miscível com água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme com uma base de creme óleo-em-água. A fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30% p/p de um álcool poli-hídrico tal como propileno glicol, butano-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietileno glicol e suas misturas.

[309]As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes de fase sólida ou de gel adequados, que são compostos que permitem o aumento da penetração de, ou contribuir para a liberação de moléculas terapêuticas, através da barreira de permeabilidade do estrato córneo da pele. Existem muitas destas moléculas de aumento de penetração conhecidos dos especialistas na técnica da formulação tópica. Exemplos desses carreadores e excipientes incluem, entre outros, agentes umectantes (por exemplo, ureia), glicóis (por exemplo, propileno glicol), álcoois (por exemplo, etanol), ácidos graxos (por exemplo, ácido oleico), surfactantes (por exemplo, isopropil miristato e lauril sulfato de sódio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, o mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanóis, água, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietilenoglicóis.

[310]Uma outra formulação exemplar para utilização nos métodos divulgados emprega dispositivos de distribuição transdérmica (“emplastros”). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua de um composto tal como aqui fornecido, em quantidades controladas, com ou sem outro agente. Emplastros podem ser do tipo de reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer dos casos, o agente ativo pode ser liberado continuamente a partir do reservatório ou das microcápsulas através de uma membrana para o adesivo permeável ao agente ativo, que está em contato com a pele ou mucosa do recipiente. Se o agente ativo for absorvido através da pele, um fluxo controlado e predeterminado do agente ativo pode ser administrado ao receptor. No caso de microcápsulas, o agente de encapsulação também pode funcionar como a membrana.

[311]A construção e utilização de emplastros transdérmicos para a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver, por exemplo, Patentes US 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para administração contínua, pulsátil, ou sob demanda de agentes farmacêuticos.

[312]Os dispositivos adequados para utilização na liberação de composições farmaceuticamente aceitáveis intradérmica divulgados aqui incluem dispositivos de agulha curta, tais como os divulgados em Patentes US 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; e 5.417.662. As composições intradérmicas podem ser administradas por dispositivos que limitam a profundidade de penetração eficaz de uma agulha na pele, tais como as divulgadas na publicação PCT WO 99/34850 e seus equivalentes funcionais. Dispositivos de injeção de jato de líquido que fornecem vacinas para a derme via um liquido et injetor e/ou via uma agulha que perfura o estrato córneo e produz um jato que atinge a derme são adequados. Dispositivos de injeção a jato são divulgados, por exemplo, nas Patentes US 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; e as publicações PCT WO97/37705 e WO 97/13537. Dispositivos de liberação de partícula/pó por balística que utilizam gás comprimido para acelerar a vacina em forma de pó através das camadas externas da pele para a derme são adequados. Alternativamente ou adicionalmente, as seringas convencionais podem ser usadas no método de Mantoux clássico de administração intradérmica.

[313]As formulações topicamente administráveis podem, por exemplo, compreender desde cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) de um composto divulgado, embora a concentração do composto de Fórmula I possa ser tão elevada quanto o limite de solubilidade do composto no solvente. Em algumas modalidades, as formulações topicamente administráveis podem, por exemplo, incluir de cerca de 0,001% a cerca de 10% (p/p) de composto, cerca de 1% a cerca de 9% (p/p) Composto, tal como de cerca de 1% a cerca de 8% (p/p), mais ainda, tal como desde cerca de 1% a cerca de 7% (p/p), mais ainda, tal como desde cerca de 1% a cerca de 6% (p/p), mais ainda, tal como desde cerca de 1% a cerca de 5% (p/p), mais ainda, tal como desde cerca de 1% a cerca de 4% (p/p), mais ainda, tal como desde cerca de 1% a cerca de 3% (p/p), mais ainda, tal como desde cerca de 1% a cerca de 2% do composto (p/p), e mais ainda tal como desde cerca de 0,1% a cerca de 1% (p/p). Em algumas modalidades, a formulação tópica inclui cerca de 0,1 mg a cerca de 150 mg, administrada uma a quatro, tais como uma ou duas vezes por dia. As formulações para administração tópica podem compreender adicionalmente um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais aqui divulgados. 1D. As formulações para administração por inalação

[314]Em algumas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas para administração por inalação contendo um composto tal como aqui divulgado, e um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para administração tópica. Em algumas modalidades, fornecem-se aqui composições farmacêuticas para administração por inalação contendo: (i) uma quantidade efetiva de um composto divulgado; opcionalmente, (ii) uma quantidade eficaz de um ou mais segundos agentes; e (iii) um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para administração por inalação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém ainda: (iv) uma quantidade eficaz de um terceiro agente.

[315]As composições farmacêuticas para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgânicos, ou misturas dos mesmos e pós. As composições farmacêuticas líquidas ou sólidas podem conter excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis tal como aqui divulgado. Por exemplo, os excipientes adequados incluem, entre outros, soro fisiológico, álcool benzílico e os fluorocarbonetos. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas por via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições farmacêuticas em solventes farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas por utilização de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente do dispositivo nebulizador ou o dispositivo nebulizador pode ser ligado a uma máscara facial, ou máquina de respiração de pressão intermitente positiva. Composições farmacêuticas em solução, suspensão, ou pó de podem ser administradas, por exemplo, oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que liberam a formulação de um modo apropriado. 1E. Formulações para administração ocular

[316]Em algumas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas para administração oftálmica que contêm um composto tal como aqui divulgado, e um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para administração oftálmica. As composições farmacêuticas adequadas para administração ocular podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como gotas ou sprays contendo cada um uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo, uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, uma emulsão de óleo-em-água, ou uma emulsão líquida água-em- óleo. Outras formas de administração incluem injeção intraocular, injeção intravítrea, topicamente, ou através da utilização de um dispositivo de eluição de droga, microcápsula, implante, ou dispositivo de microfluidos. Em alguns casos, os compostos tal como aqui divulgados são administrados com um carreador ou excipiente que aumenta a penetração intraocular do composto, tal como uma emulsão de óleo e água com as partículas coloidais tendo um núcleo oleoso rodeado por uma película interfacial. Está contemplado que todas as vias locais para o olho podem ser utilizadas incluindo tópica, subconjuntival, periocular, retrobulbar, subtenoniana, intracameral, intravítrea, intraocular, sub- retiniano, e administração juxtascleral supracoroidal. A administração sistêmica ou parenteral pode ser viável incluindo, entre outras, intravenosa, subcutânea, e liberação por via oral. Um método exemplificativo da administração será injeção intravítrea ou subtenoniana de soluções ou suspensões, ou a colocação intravítrea ou subtenoniana dos dispositivos biodegradáveis ou não biodegradáveis, ou por administração ocular tópica de soluções ou suspensões ou administração juxtascleral posterior de uma formulação de gel ou creme.

[317]Gotas para os olhos podem ser preparadas por dissolução do ingrediente ativo em uma solução aquosa estéril tal como uma solução salina fisiológica, solução tampão, etc, ou através da combinação de composições em pó para ser dissolvido antes da sua utilização. Outros carreadores podem ser escolhidos, como é conhecido na técnica, incluindo, entre outros: solução de sal de equilíbrio, uma solução salina, poliéteres solúveis em água, tais como polietleno glicol, polivinil, tais como álcool polivinílico e povidona, derivados de celulose tais como metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, derivados de petróleo tais como óleo mineral e vaselina branca, gorduras animais tais como a lanolina, os polímeros de ácido acrílico, tais como gel de carboxipolimetileno, gorduras vegetais tais como óleo de amendoim e polissacarídeos, tais como dextranos, e os glicosaminoglicanos tais como hialuronato de sódio. Em algumas modalidades, podem ser adicionados aditivos normalmente usados nas gotas para os olhos. Tais aditivos incluem agentes de isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, etc), agente tampão (por exemplo, ácido bórico, fosfato mono-hidrogenofosfato de sódio, dihidrogenofosfato de sódio, etc), conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, etc), espessantes (por exemplo, sacarídeo, tal como lactose, manitol, maltose, etc.; por exemplo, ácido hialurônico ou o seu sal, tal como o hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, etc.; por exemplo, tal como sulfato de mucopolissacarídeo condritina, etc.; por exemplo, poliacrilato de sódio, polímero de carboxivinil, poliacrilato de ligação cruzada, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metil-celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou outros agentes conhecidos dos especialistas na técnica).

[318]Em alguns casos, as partículas coloidais incluem pelo menos um agente catiônico e pelo menos um surfactante não iônico tal como um poloxâmero, tiloxapol, um polissorbato, um derivado de óleo de rícino de polioxietileno, um éster de sorbitano, ou um estearato de polioxil. Em alguns casos, o agente catiônico pode ser selecionado a partir de uma alquilamina, uma amina terciária de alquil, um composto de amônio quaternário, um lipídeo catiônico, um álcool amino, um sal de biguanidina, um composto catiônico ou uma mistura dos mesmos. Em alguns casos, o agente catiônico pode ser um sal de biguanidina, tal como cloroexidina, biguanidina poliaminopropil, fenformina, alquilbiguanidina, ou uma mistura dos mesmos. Em alguns casos, o composto de amônio quaternário pode ser um haleto de benzalcônio, haleto de lauralcônio, cetrimida, haleto hexadeciltrimetilamônio, haleto tetradeciltrimetilamônio, haleto de dodeciltrimetilamônio, haleto de cetrimônio, haleto de benzetônio, haleto behenalkonium, haleto de cetalcônio, haleto cetetildimonium, haleto de cetilpiridio, haleto de benzododecinio, haleto de cloralil, metenamina, haleto de miristilalcônio, haleto de estearalcônio ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em alguns casos, o agente catiônico pode ser um cloreto de benzalcônio, cloreto de lauralcônio, brometo de benzododecínio, cloreto de benzetênio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, brometo de tetradeciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrimetilamônio, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Em alguns casos, a fase oleosa pode ser óleo mineral e óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média (MCT), o óleo de coco; óleos hidrogenados que compreendem óleo de algodão hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado ou óleo de soja hidrogenado; derivados de polioxietileno hidrogenado óleo de rícino compreendendo óleo de rícino hidrogenado poluoxil-40, óleo de rícino hidrogenado polioxil-60 ou óleo de rícino hidrogenado polioxil-100.

[319]Em algumas modalidades, a quantidade de um composto como aqui divulgado na formulação pode ser de cerca de 0,5% a cerca de 20%, de 0,5% a cerca de 10%, ou cerca de 1,5% p/p. 1F. Formulações para administração de liberação controlada

[320]Em algumas modalidades, são aqui fornecidas composições farmacêuticas para administração de liberação controlada que contêm um composto tal como aqui divulgado, e um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para a administração de liberação controlada. Em algumas modalidades, fornecem-se aqui as composições farmacêuticas para administração de liberação controlada contendo: (i) uma quantidade efetiva de um composto divulgado; opcionalmente, (ii) uma quantidade eficaz de um ou mais segundos agentes; e (iii) um ou mais excipientes farmacêuticos adequados para a administração de liberação controlada. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica contém ainda: (iv) uma quantidade eficaz de um terceiro agente.

[321]Os agentes ativos tais como os compostos aqui fornecidos podem ser administrados por meios de liberação controlada ou por dispositivos de administração que são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Exemplos incluem, entre outros, aqueles divulgados nas Patentes US 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719; 5674533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5891, 474; 5.922.356; 5.972.891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.699.500 cada uma das quais é aqui incorporada por referência. Tais formas de dosagem podem ser utilizadas para fornecer a liberação lenta ou controlada de um ou mais agentes ativos, utilizando, por exemplo, hidropropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamadas, micropartículas, lipossomas, microesferas, ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfil de liberação desejado em proporções variáveis. As formulações de liberação controlada adequadas conhecidas dos especialistas na técnica, incluindo as aqui divulgadas, podem ser facilmente selecionadas para utilização com os agentes ativos aqui fornecidos. Assim, as composições farmacêuticas fornecidas abrangem formas individuais de dosagem unitária adequadas para administração oral, tais como, mas não limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, e caplets que sejam adaptadas para liberação controlada.

[322]Todos os produtos farmacêuticos de liberação controlada têm um objetivo comum de melhorar a terapia medicamentosa sobre aquela alcançada pelos seus homólogos não controlados. Em algumas modalidades, a utilização de uma preparação de liberação controlada no tratamento médico pode ser caracterizada por um mínimo de substância de droga a ser empregada para curar ou controlar a doença, distúrbio ou condição em um período mínimo de tempo. As vantagens das formulações de liberação controlada incluem uma atividade da droga, reduzida frequência de dosagem, e aumento da adesão do sujeito. Além disso, as formulações de liberação controlada podem ser utilizadas para afetar o tempo de início da ação ou outras características, tais como os níveis sanguíneos da droga, e podem, assim, influenciar a ocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).

[323]Em algumas modalidades, as formulações de liberação controlada são concebidas para liberar inicialmente uma quantidade de um composto como aqui divulgado, que prontamente produz o efeito terapêutico desejado, e gradual e continuamente liberar outras quantidades do composto para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período prolongado de tempo. De forma a manter este nível constante do composto no corpo, o composto deve ser liberado da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade de droga a ser metabolizada e excretada do corpo. A liberação controlada de um agente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, entre outras, pH, temperatura, enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.

[324]Em certas modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada utilizando uma infusão intravenosa, uma bomba osmótica implantável, um emplastro transdérmico, lipossomas, ou outros modos de administração. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (ver, Sefton, CRC Crit. Ref BioMed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Sandek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados. Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em um sujeito em um local adequado, determinada por um médico especialista, isto é, requerendo assim apenas uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984) Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revisão por Langer, Science 249:1527-1533 (1990). Os um ou mais agentes ativos podem ser dispersos em uma matriz interna sólida, por exemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloreto de polivinil plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinil, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetato de polivinil hidrolisado reticulado parcialmente, que está rodeado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, copolímeros de polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etila, copolímeros de etileno/acetato de vinil, borrachas de silicone, siloxanos de polidimetil, borracha de neopreno, polietileno clorado, cloreto de polivinil, copolímeros de cloreto de vinil com acetato de vinil, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionômero, borrachas de epicloro- hidrina de borracha de butil, copolímero de etileno/álcool vinílico, etileno/acetato de vinilo/álcool vinílico terpolímero, e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em fluidos corporais. Os um ou mais agentes ativos, em seguida, se difundem através da membrana polimérica externa em uma etapa de controlar a taxa de liberação. A percentagem de agente ativo em tais composições parenterais pode depender da sua natureza específica, bem como as necessidades do sujeito. 2.Dosagem

[325]Um composto aqui divulgado pode ser administrado na forma de composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos aqui divulgados ou um ou mais agentes adicionais e/ou terapêuticos, tais como um agente quimioterápico, formulados em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, apenas um composto aqui fornecido sem um agente terapêutico adicional pode ser incluído na forma de dosagem. Em alguns casos, o composto aqui divulgado e o agente terapêutico adicional são administrados em composições farmacêuticas separadas e pode (por exemplo, por causa de diferentes características físicas e/ou químicas) ser administrado por vias diferentes (por exemplo, um terapêutico pode ser administrado por via oral, enquanto o outro pode ser administrado por via intravenosa). Em outros casos, o composto aqui divulgado e o agente terapêutico adicional podem ser administrados separadamente, mas através da mesma via (por exemplo, ambos por via oral, ou ambos por via intravenosa). Em ainda outros casos, o composto aqui divulgado e o agente terapêutico adicional podem ser administrados na mesma composição farmacêutica.

[326]O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a atividade do composto particular utilizado, a gravidade da condição, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção ou o metabolismo do composto particular a ser utilizado, a taxa e extensão de absorção, a duração do tratamento, a administração de outras drogas, compostos e/ou materiais utilizados em combinação com o composto particular utilizado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente a ser tratado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.

[327]O nível de dosagem pode também ser informado por ensaios in vitro ou in vivo, que podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar os intervalos de dosagem ideais. Um guia geral para doses eficazes pode ser extrapolado a partir de curvas de dose-resposta derivadas de sistemas de teste de modelo in vitro ou animais.

[328]De um modo geral, uma dose diária adequada de um composto aqui divulgado e/ou um agente quimioterápico será aquela quantidade de composto que, em algumas modalidades, pode ser a dose efetiva mais baixa para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz dependerá geralmente dos fatores divulgados acima. Geralmente, as doses dos compostos aqui divulgados para um paciente, quando utilizadas para os efeitos indicados, irá variar entre cerca de 0,0001 mg a cerca de 100 mg por dia, ou cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por dia, ou cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por dia, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg por dia, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 125 mg por dia, ou cerca de 0,0001 mg a cerca de 500 mg por dia, ou cerca de 0,001 mg a cerca de 500 mg por dia, ou cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia, ou cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg por dia, ou cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg por dia, ou cerca de 1 mg a cerca de 25 mg por dia, ou cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por dia, ou cerca de 5 mg a cerca de 40 mg por dia. Uma dosagem exemplar pode ser de cerca de 10 a cerca de 30 mg por dia. Em algumas modalidades, para um humano de 70 kg, uma dose adequada seria cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, tal como cerca de 0,05 a cerca de 2 g/dia. Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa anteriormente mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito secundário prejudicial, por exemplo, dividindo tais doses maiores em diversas doses pequenas para administração ao longo do dia.

[329]Em algumas modalidades, os compostos podem ser administrados diariamente, a cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, semanalmente, duas vezes por semana, ou outro horário intermitente. O esquema de dosagem pode incluir “férias de drogas”, ou seja, o medicamento pode ser administrado durante duas semanas, uma semana de descanso, ou três semanas, uma semana, ou quatro semanas, uma semana de descanso, etc., ou de forma contínua, sem férias de drogas. Os compostos podem ser administrados oralmente, retalmente, parenteralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, topicamente, transdérmica, por via intramuscular, por via subcutânea, intracisternalmente, intravaginalmente, intranasalmente, sublingualmente, bucalmente, ou por qualquer outra via.

[330]Em algumas modalidades, um composto tal como aqui fornecido pode ser administrado em doses múltiplas. Dosagem pode ser de cerca de uma vez, duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes, ou mais de seis vezes por dia. Dosagem pode ser de cerca de uma vez por mês, cerca de uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, ou cerca de uma vez a cada dois dias. Em uma outra modalidade, um composto tal como aqui divulgado e um outro agente são administrados em conjunto cerca de uma vez por dia a cerca de 6 vezes por dia. Por exemplo, o composto pode ser administrado uma ou mais vezes por dia em uma base semanal (por exemplo, a cada segunda-feira) indefinidamente ou por um período de semanas, por exemplo, 4 - 10 semanas. Alternativamente, ele pode ser administrado diariamente durante um período de dias (por exemplo, 2 - 10 dias), seguido por um período de vários dias (por exemplo, 1 - 30 dias), sem administração do composto, com o ciclo repetido indefinidamente ou por um determinado número de repetições, por exemplo, 4 - 10 ciclos. Como um exemplo, um composto aqui fornecido pode ser administrado diariamente, durante 5 dias, em seguida descontinuado durante 9 dias, em seguida, administrado diariamente durante um período de 5 dias, em seguida, suspenso durante 9 dias, e assim por diante, repetindo o ciclo indefinidamente, ou para um total de 4 - 10 vezes. Em uma outra modalidade, a administração de um composto tal como aqui fornecido e um agente continua para menos do que cerca de 7 dias. Em ainda outra modalidade, a administração continua para mais do que cerca de 6, cerca de 10, cerca de 14, cerca de 28 dias, cerca de dois meses, aproximadamente seis meses, ou cerca de um ano. Em alguns casos, a administração contínua pode ser atingida e mantida durante o tempo necessário.

[331]A administração das composições farmacêuticas tal como aqui divulgado pode continuar enquanto for necessário. Em algumas modalidades, um agente como aqui divulgado pode ser administrado para mais do que cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 14, ou cerca de 28 dias. Em algumas modalidades, um agente como aqui divulgado pode ser administrado por menos do que cerca de 28, cerca de 14, cerca de 7, cerca de 6, cerca de 5, cerca de 4, cerca de 3, cerca de 2, ou cerca de 1 dia. Em algumas modalidades, um agente como aqui divulgado pode ser administrado de modo crônico em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.

[332]Uma vez que os compostos aqui divulgados podem ser administrados em combinação com outros tratamentos (tais como agentes quimioterápicos adicionais, radiações ou cirurgia), as doses de cada agente ou terapia podem ser mais baixas do que a dose correspondente para a terapia com um único agente. A dose para a terapia com um único agente pode variar de, por exemplo, cerca de 0,0001 a cerca de 200 mg, ou cerca de 0,001 a cerca de 100 mg, ou cerca de 0,01 a cerca de 100 mg, ou cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, ou cerca de 1 a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia.

[333]Quando um composto aqui fornecido é administrado em uma composição farmacêutica que compreende um ou mais agentes, e um ou mais dos agentes têm uma meia-vida mais curta do que o composto aqui fornecido, as formas de dose unitária do agente e o composto aqui fornecido podem ser ajustadas em conformidade. 3.Kits

[334]Em algumas modalidades, fornecem-se aqui kits. Os kits podem incluir um composto ou composição farmacêutica tal como aqui divulgados, em uma embalagem adequada, e o material escrito que podem incluir as instruções de utilização, a discussão de estudos clínicos, perfil de efeitos secundários, e semelhantes. Kits são bem adequados para a administração de formas de dosagem orais sólidas tais como comprimidos ou cápsulas. Esses kits também podem incluir informações, tais como as referências científicas da literatura, materiais de bula, resultados de ensaios clínicos e/ou resumos dos mesmos e afins, que indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens da composição farmacêutica, e/ou que descrevem a dosagem, administração, efeitos colaterais, interações medicamentosas ou outras informações úteis para o prestador de cuidados de saúde. Tal informação pode basear-se nos resultados de diversos estudos, por exemplo, estudos utilizando animais experimentais envolvendo modelos e estudos in vivo com base em ensaios clínicos humanos.

[335]Em algumas modalidades, um auxiliar de memória pode ser fornecido com o kit, por exemplo, na forma de números após comprimidos ou cápsulas onde os números correspondem aos dias do esquema em que os comprimidos ou cápsulas assim especificados deverão ser ingeridos. Outro exemplo de uma tal ajuda de memória pode ser um calendário impresso no cartão, por exemplo, como se segue “Primeira Semana, Segunda-feira, terça-feira,... etc Segunda Semana, Segunda-feira, terça- feira,...” etc. Outras variações de auxiliares de memória serão prontamente evidentes. Uma “dose diária” pode ser um único comprimido ou cápsula ou vários comprimidos ou cápsulas a serem tomados em um dado dia.

[336]O kit pode ainda conter um outro agente. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado e o agente são fornecidos como composições farmacêuticas separadas em recipientes separados dentro do kit. Em algumas modalidades, o composto como aqui divulgado e o agente são fornecidos como uma composição farmacêutica única dentro de um recipiente no kit. Embalagem adequada e outros artigos de uso (por exemplo, copo de medição para as preparações líquidas, a folha de embrulho para minimizar a exposição ao ar, e semelhantes) são conhecidos na técnica e podem ser incluídas no kit. Em outras modalidades, os kits podem ainda compreender dispositivos que são utilizados para administrar os agentes ativos. Exemplos de tais dispositivos incluem, entre outros, seringas, sacos de gotejamento, emplastros e inaladores. Kits aqui divulgados podem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos para os profissionais de saúde, incluindo médicos, enfermeiros, farmacêuticos, funcionários públicos, e assim por diante. Os kits podem também, em algumas modalidades, ser comercializados diretamente ao consumidor.

[337]Um exemplo de um tal kit é uma assim chamada embalagem de blister. As embalagens de blister são bem conhecidas na indústria de empacotamento e estão sendo amplamente utilizadas para a embalagem de formas farmacêuticas de dosagem unitárias (comprimidos, cápsulas, e semelhantes). As embalagens de blister consistem geralmente em uma folha de material relativamente duro coberta com uma folha de um material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de embalagem, são formadas reentrâncias na folha de plástico. Os recessos têm o tamanho e forma dos comprimidos ou cápsulas a serem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos e a folha de material relativamente duro é selada contra a folha de plástico na face da folha que é oposta à direção na qual os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são selados nos recessos entre a folha de plástico e a folha. A resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da embalagem de blister por aplicação manual de pressão sobre os recessos por meio do qual é formada uma abertura na folha no lugar do recesso. O comprimido ou cápsula pode em seguida ser removido via tal abertura.

[338]Os kits podem ainda compreender veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para administrar um ou mais agentes ativos. Por exemplo, se um agente ativo é fornecido em uma forma sólida que deve ser reconstituída para administração parenteral, o kit pode compreender um recipiente selado de um veículo adequado em que o agente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril livre de partículas que seja adequada para administração parenteral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros: Água para Injeção USP; veículos aquosos tais como, mas não limitados a, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Dextrose e Cloreto de Sódio para Injeção, e Injeção de Ringer Lactato; veículos miscíveis em água tais como, mas não limitados a, álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não aquosos tais como, mas não limitados a, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropil, e benzoato de benzila.

[339]A presente invenção engloba ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras que compreendem um ingrediente ativo, uma vez que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, pode ser adicionada água (por exemplo, cerca de 5%) nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular o armazenamento a longo prazo de modo a determinar características tais como a vida de prateleira ou a estabilidade de formulações ao longo do tempo. As composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras podem ser preparadas utilizando ingredientes anidros ou de baixa umidade e condições de baixa umidade ou baixa umidade. Por exemplo, composições farmacêuticas e formas de dosagem que contêm a lactose podem ser tornadas anidras se um contato substancial com umidade e/ou umidade durante a fabricação, embalagem e/ou armazenamento é esperado. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo a que a sua natureza anidra seja mantida. Por conseguinte, as composições farmacêuticas anidras podem ser embaladas utilizando materiais conhecidos para prevenir a exposição a água, tais que possam ser incluídas em kits de fórmulas apropriadas. Exemplos de embalagens adequadas incluem, entre outros, folhas hermeticamente seladas, recipientes de plástico ou semelhantes, recipientes de dose unitária, embalagens blister, e embalagens de tiras.

Métodos terapêuticos

[340]Como aqui usado, um “distúrbio mediado pelo EGFR mutante” refere-se a uma doença ou uma condição envolvendo uma via de sinalização mediada pelo EGFR anormal associado com o EGFR possuindo uma ou mais mutações em qualquer um dos seus éxons e inclui ter uma ou mais mutações no domínio éxon 20. Em uma modalidade, o EGFR mutante tem uma ou mais mutações no domínio éxon 20. Em uma outra modalidade, o distúrbio mediado pelo EGFR mutante pode ser associado com o EGFR possuindo uma ou mais mutações no domínio éxon 20.

[341]Como aqui usado, um “distúrbio mediado por HER2 mutante” refere-se a uma doença ou uma condição envolvendo uma via de sinalização mediada por HER2 anormal associada com o EGFR possuindo uma ou mais mutações em qualquer um dos seus éxons e inclui ter uma ou mais mutações no domínio éxon 20. Em uma modalidade, o HER2 mutante tem uma ou mais mutações no domínio éxon 20. Em uma outra modalidade, o distúrbio mediado pela HER2 mutante pode ser associado com HER2 possuindo um ou mais mutações no domínio éxon 20.

[342]Em algumas modalidades, é fornecido um método para inibir a atividade de EGFR mutante contatando o EGFR mutante com uma quantidade eficaz de um composto, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcado) do mesmo, ou uma composição farmacêutica tal como aqui fornecido, em alguns casos, em solução, para inibir a atividade de quinase de EGFR mutante. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir a atividade de EGFR mutante por contato de uma célula, tecido ou órgão que expressa o EGFR mutante com um composto aqui fornecido. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir a atividade de EGFR mutante em um indivíduo (incluindo mamíferos tais como seres humanos) por meio da administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto tal como aqui fornecida para inibir ou reduzir a atividade de EGFR mutante no sujeito. Em algumas modalidades, a atividade de quinase pode ser inibida (por exemplo, reduzida) por mais do que cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90% quando contatado com um composto aqui fornecido, em comparação com a atividade de quinase sem tal contato. Em algumas modalidades, a quinase pode ser EGFR mutante em éxon 20. Por exemplo, o EGFR mutante pode ser EGFR mutante em éxon 20.

[343]Na quinase de EGFR, o domínio do éxon 20 encontra- se em um loop começando no lado C-terminal da hélice-C da quinase. (Yasuda 2012) Éxon 20 em HER2 está em uma posição similar. Enquanto a hélice-C forma uma parte do local ativo, o loop éxon 20 exerce um movimento conformacional mais indireto quando mutado. A mudança conformacional afeta a hélice-C tal que o bolso do centro ativo é alterado de uma forma sutil. Sem estar ligado a qualquer teoria, esta alteração conformacional pode permitir a inibição seletiva do éxon 20 de EGFR mutante e/ou éxon 20 de HER2 mutante relativamente ao EGFR de tipo selvagem.

[344]Em algumas modalidades, o EGFR mutante em éxon 20 tem mutações de inserção no seu domínio éxon 20. Mutações de inserção têm sido documentadas por pelo menos os resíduos 762-774 do EGFR, com aqueles que envolvem aminoácidos A767, S768, V769, D770, P772 e H773 exibindo uma falta de resposta quando tratados com inibidores conhecidos, tais como gefitinib ou erlotinib. (Yasuda 2012). Outros tipos de mutações podem ocorrer no domínio éxon 20, tal como a mutação pontual T790M “gatekeeper”, que se encontra no local ativo de EGFR. As mutações T790M podem ocorrer em conjunto com mutações de deleção tais como DT e outras mutações pontuais tais como a LT. Compostos divulgados podem ter atividade inibitória contra a EGFR mutado em T790M e atividade contra mutantes de inserção em éxon 20.

[345]Em uma modalidade, os compostos divulgados apresentam atividade inibitória contra um ou mais de mutantes de inserção EGFR em éxon 20 mostrados na Tabela 1. A frequência relativa é derivada de uma pesquisa de ensaios clínicos publicados na qual as mutações de EGFR no paciente foram determinadas. (Yasuda 2012).Tabela 1

[346]Em outra modalidade, os compostos aqui divulgados apresentam atividade inibitória contra o éxon 20 de EGFR mutante Val769_Asp770insAlaSerVal e/ou as mutações de inserção Asp770_Asn771insAsnProGly. Em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados mostram atividade inibitória contra um ou mais do éxon 20 de EGFR mutante Asp770_Asn771 insSVD, His773_Val774insNPH, e as mutações de inserção Ala763_Tyr764insFQEA (SEQ ID NO: 4). Aqui fornecidos, os métodos de tratamento de um distúrbio mediado pelo EGFR mutante incluem indivíduos que têm uma mutação de inserção éxon 20, conforme listado na Tabela 1. Em outras modalidades, a mutação de inserção éxon 20 pode ser selecionada a partir de Val769_Asp770insAlaSerVal e/ou o Asp770_Asn771 insAsnProGly. Em outras modalidades, a mutação de inserção éxon 20 pode ser selecionada a partir de Asp770_Asn771insSVD, His773_Val774insNPH, e Ala763_Tyr764insFQEA (SEQ ID NO: 4).

[347]Em algumas modalidades, os métodos são divulgados para a inibição da atividade de HER2 mutante (por exemplo, modular seletivamente) contatando a HER2 com uma quantidade eficaz de um composto, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, seus sais, hidratos, solvatos, isômeros farmaceuticamente, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados) dos mesmos, ou uma composição farmacêutica tal como aqui fornecida, para inibir a atividade de HER2. Em algumas modalidades, o mutante de HER2 tem uma ou mais mutações do éxon 20. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir a atividade da quinase por contato da quinase com uma solução contendo uma quantidade eficaz do composto para inibir o HER2. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para inibir a atividade de quinase de HER2 por contato de uma célula, tecido ou órgão que expressam a quinase com um composto aqui fornecido. Em algumas modalidades, métodos de inibição da atividade da quinase em um sujeito por administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto tal como aqui fornecido. Em algumas modalidades, a atividade de quinase pode ser inibida (por exemplo, reduzida) por mais do que cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90% quando contatado com um composto aqui fornecido, em comparação com a atividade de quinase sem tal contato. Em algumas modalidades, a quinase pode ser HER2 mutante em éxon 20. Em algumas modalidades, fornecem-se aqui métodos para inibir a atividade de HER2 mutante em um sujeito (incluindo mamíferos tais como seres humanos) por contato do referido sujeito com uma quantidade de um composto tal como aqui fornecido suficiente para inibir ou reduzir a atividade da HER2 mutante no referido sujeito. Por exemplo, o mutante HER2 pode ser HER2 mutante em éxon 20.

[348]Em algumas modalidades, o HER2 mutante em éxon 20 tem mutações de inserção no seu domínio éxon 20 que foram documentadas durante ao menos os resíduos 770-831 de HER2. (Arcila 2012; Shigematsu et. al. Cancer Res 2005; 65: 1642-1646). Em uma modalidade, os compostos divulgados apresentam atividade inibitória contra uma ou mais das mutantes de inserção HER2 éxon 20 mostradas na Tabela 2.Tabela 2

[349]Em outra modalidade, os compostos aqui divulgados apresentam atividade inibitória contra as mutações de inserção Ala775_Gly776insTyrValMetAla (SEQ ID NO: 5) em éxon 20 de HER2 mutantes. Os métodos divulgados para o tratamento de um distúrbio mediado por mutante HER2 são aplicáveis aos sujeitos, entre outros, que têm mutação de inserção em éxon 20 Ala775_Gly776insTyrValMetAla (SEQ ID NO: 5) ou outra mutação de inserção em éxon 20 listada na Tabela 2.

[350]Em algumas modalidades, os compostos aqui divulgados apresentam atividade inibitória contra as tirosinas quinases receptoras de tipo selvagem, que incluem EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERB B3, E HER4/ERBB4.

[351]Em uma modalidade, é aqui fornecido um método de tratamento de um distúrbio mediado pelo EGFR mutante em um sujeito, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica tal como aqui fornecida. Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método de melhoramento de um distúrbio mediado pelo EGFR mutante em um sujeito, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica tal como aqui fornecida. Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método para a inibição do EGFR mutante, compreendendo o método o contato de uma célula que expressa EGFR mutante in vitro ou in vivo com uma quantidade eficaz do composto ou composição aqui fornecida. Em todas estas modalidades, o mutante pode ser, por exemplo, um mutante de inserção em éxon 20. Em outro aspecto, em todas as modalidades acima o mutante pode ser uma mutação pontual do éxon 20, opcionalmente acompanhada por outra mutação tal como D ou L.

[352]Em algumas modalidades, fornecem-se aqui métodos de tratamento de um distúrbio mediado pelo EGFR mutante, tal como onde a mutação é uma inserção do éxon 20, que é resistente a um outro agente anticâncer (por exemplo, erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, dacomitinib), o método envolve a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I a um sujeito em necessidade do mesmo.

[353]Sem estar limitado por uma teoria particular, EGFR possuindo uma ou mais mutações de inserção em éxon 20 têm sido associadas com o câncer do pulmão (por exemplo, câncer do pulmão de células não pequenas NSCLC, adenocarcinoma do pulmão), câncer colorretal, câncer do pâncreas, e cânceres da cabeça e cervicais. Mutações de inserção em éxon 20 são mais prevalentes em NSCLC: 15% dos europeus ocidentais, 30% asiáticos, e 50% dos não fumantes. (Yasuda 2012). Nos cânceres da cabeça e pescoço, as terapias atuais visando EGFR mutante incluem cetuximab, um anticorpo IgG1 humano- camundongo quimérico. (Chong et al. 2013). Câncer colorretal EGFR mutante de éxon 20 foi tratado utilizando cetuximab e panitumumab, um anticorpo IgG2 completamente humanizado. Câncer pancreático EGFR mutante de éxon 20 foi tratado com erlotinib. Id. EGFR possuindo a mutação pontual T790M, opcionalmente acompanhada por mutações em éxon 19 D e/ou éxon 21 L, têm sido associado com NSCLC, onde o câncer desenvolveu resistência a um ou mais outros TKIs, tais como gefitinib e erlotinib.

[354]Sem estar limitado por uma teoria particular, HER2 tendo uma ou mais mutações de inserção éxon 20 tem sido associado com câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC), câncer da mama, câncer de ovário, câncer uterino e câncer de estômago. (Santin et al. Int J Gynaecol Obstet 2008; 102: 128-31). As terapias atuais incluem Herceptin e pertuzamab. As mutações HER2 estão presentes em cerca de 2-4% de NSCLC: 80-84% desses pacientes têm a mutação de inserção YVMA em éxon 20. (Arcila 2012).

[355]Em algumas modalidades, fornecem-se aqui métodos para a utilização de um composto de Fórmula I, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados marcados com isótopos) dos mesmos, ou composições farmacêuticas como aqui fornecida para o tratamento de condições de doença, incluindo, entre outros, doenças associadas com um ou mais tipos de EGFR mutante ou HER2 mutante. Em algumas modalidades, a divulgação refere-se a um método de tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um sujeito que compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais, hidratos, solvatos, isômeros farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados) dos mesmos, ou uma composição farmacêutica tal como aqui fornecida.

[356]Compostos e composições farmacêuticas são aqui divulgados para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de EGFR mutante ou HER2 mutante em um sujeito em necessidade do mesmo. Também são fornecidos compostos e composições farmacêuticas para o tratamento de um distúrbio mediado pelo EGFR mutante ou distúrbio mediado pela HER2 mutante em um sujeito em necessidade do mesmo. Em todas as modalidades acima, o mutante pode ser uma mutação de inserção éxon 20. Em outro aspecto, em todas as modalidades acima do mutante pode ser uma mutação pontual do éxon 20, opcionalmente acompanhada por outra mutação tal como D ou L.

[357]Os pacientes que podem ser tratados com os compostos, ou em uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados marcados com isótopos) do mesmo, ou composições farmacêuticas tal como aqui fornecido, de acordo com os métodos conforme aqui fornecidos incluem, entre outros, pacientes que tenham sido diagnosticados como tendo câncer do pulmão, câncer colorretal, câncer pancreático e cânceres da cabeça e do pescoço. Em outras modalidades, um paciente pode ser diagnosticado com câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer uterino e câncer de estômago. A eficácia de um composto aqui fornecido no tratamento, prevenção e/ou gestão da doença ou distúrbio pode ser testada utilizando vários modelos animais conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Yasuda 2012.

[358]Em algumas modalidades, um sintoma associado com uma doença ou distúrbio aqui fornecido pode ser reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95% em relação a um nível de controle. O nível de controle inclui qualquer controle apropriado como conhecido na técnica. Por exemplo, o nível de controle pode ser o nível de pré-tratamento da amostra, ou sujeito tratado, ou pode ser o nível em uma população de controle (por exemplo, o nível em sujeitos que não têm a doença ou o distúrbio ou o nível nas amostras derivado de sujeitos que não têm a doença ou distúrbio). Em algumas modalidades, a redução pode ser estatisticamente significativa, por exemplo, como avaliados através de uma comparação estatística paramétrica ou não paramétrica apropriada.

[359]Em algumas modalidades, o tratamento de um distúrbio mediado pelo EGFR mutante ou de um distúrbio mediado pela HER2 mutante envolve a administração (como uma monoterapia ou em combinação com um ou mais outros agentes anticâncer, um ou mais agentes de melhoramento de efeitos secundários, radiação, etc) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado a um ser humano ou animal com necessidade do mesmo de modo a inibir, retardar ou reverter o crescimento, o desenvolvimento ou a propagação de câncer, incluindo tumores sólidos ou outras formas de câncer, tais como leucemias, no sujeito. Tal administração constitui um método para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por uma ou mais quinases inibidas por um dos compostos divulgados ou em uma forma farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o mutante pode ser uma mutação de inserção em éxon 20. Terapia combinada

[360]Em algumas modalidades, fornecem-se aqui métodos para a terapias de combinação em que um agente conhecido para modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou mesmo conjuntos sobrepostos de enzimas alvo são utilizados em combinação com um composto tal como aqui fornecido, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados) dos mesmos. Em um aspecto, tal terapia inclui, entre outras, a combinação do composto desta invenção com agentes quimioterápicos, anticorpos terapêuticos e tratamento de radiação, para fornecer um efeito terapêutico sinergético ou aditivo.

[361]Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou sequencialmente em momentos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser administrados como uma única composição. A frase “terapia de combinação”, referindo-se ao uso de um composto divulgado em conjunto com outro agente farmacêutico, significa a coadministração de cada agente de uma maneira substancialmente simultânea, bem como a administração de cada agente de uma forma sequencial, em qualquer caso, em um regime que fornecerá efeitos benéficos da combinação de drogas. A coadministração inclui, entre outras, a liberação simultânea, por exemplo, em um único comprimido, cápsula, injeção ou outra forma de dosagem tendo uma proporção fixa dos mesmos agentes ativos, bem como a liberação simultânea de formas de dosagem múltiplas, separadas para cada agente, respectivamente. Assim, a administração dos compostos divulgados pode ser em conjunto com terapias adicionais conhecidas dos especialistas na técnica na prevenção ou tratamento de câncer, tais como terapia de radiação ou agentes citostáticos, agentes citotóxicos, outros agentes anticâncer e outras drogas para melhorar sintomas de câncer ou efeitos colaterais de qualquer dos medicamentos.

[362]Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos divulgados em faixas de dosagem adequadas. Os compostos aqui fornecidos também podem ser administrados sequencialmente, com outros anticâncer ou citotóxicos quando uma formulação de combinação é inapropriada. Tal como aqui definida, a terapia de combinação não está limitada na sequência de administração; os compostos divulgados podem ser administrados antes, simultaneamente com, ou após a administração do outro agente anticâncer ou citotóxico.

[363]Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas podem incluir um composto tal como aqui divulgado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; um agente adicional selecionado entre um agente inibidor da quinase (pequena molécula, polipeptídeo, anticorpo, etc.), um imunossupressor, um agente anticancerígeno, um agente antiviral, agente anti- inflamatório, agente anti-fúngico, antibiótico, ou um composto anti-hiperproliferação vascular; e qualquer carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[364]As composições farmacêuticas alternativas aqui divulgadas incluem um composto tal como aqui divulgado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem compreender, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, incluindo, por exemplo, agentes inibidores de quinase (pequena molécula, polipeptídeo, anticorpo, etc.), imunossupressores, agentes anticâncer, agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios, antifúngicos, antibióticos, ou compostos anti- hiperproliferação vascular.

[365]Em um aspecto, um composto tal como aqui fornecido, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados marcados com isótopos) da mesma, ou as composições farmacêuticas, como aqui fornecidas, podem apresentar eficácia sinérgico ou aditiva quando administrados em combinação com agentes que inibem produção ou atividade de outras quinases. Essa combinação pode reduzir o efeito colateral indesejável de um dos compostos e composições aqui divulgadas, se tal efeito ocorre.

[366]Em algumas modalidades, o tratamento pode ser fornecido em combinação com uma ou mais outras terapias do câncer, incluem cirurgia, radioterapia (por exemplo, radiação gama, radioterapia com feixe de nêutrons, radioterapia com feixe de elétrons, terapia de prótons, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, etc), terapia endócrina, modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferons, interleucinas, e o fator de necrose tumoral (TNF)), hipertermia, crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outras drogas quimioterápicas de câncer. O outro agente pode ser administrado utilizando uma formulação, via de administração e esquema de administração a mesma ou diferente da utilizada com os compostos aqui fornecidos.

[367]Para o tratamento de doenças mediadas pelo EGFR mutante e doenças mediadas por HER2 mutantes, um composto tal como aqui fornecido, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, os seus isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados) dos mesmos, ou composições farmacêuticas, tal como aqui fornecidas, pode ser utilizado em combinação com drogas comumente prescritas incluindo, mas não limitados a, drogas anticâncer (por exemplo, agentes antiproliferativos, agentes anti-angiogênicos e outros agentes quimioterápicos). Em um outro aspecto, é aqui fornecida uma composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anormal em um sujeito, que compreende uma quantidade de um composto tal como aqui fornecido, ou em uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e marcado isotopicamente derivados) do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente anticâncer (por exemplo, um agente quimioterápico). Muitos agentes quimioterápicos são presentemente conhecidos na técnica e podem ser utilizados em combinação com os compostos tal como aqui fornecidos. Em algumas modalidades, o quimioterápico pode ser selecionado de entre inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonais, inibidores de angiogênese, antibióticos, agentes imunológicos, agentes interferon tipo e antiandrógenos. Os exemplos não limitativos incluem agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos, e moléculas pequenas não peptídicas, tais como Gleevec® (Mesilato de imatinib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa®, e adriamicina, bem como uma série de agentes quimioterápicos. Exemplos não limitativos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes tais como tiotepa e ciclofosfamida (CYTOXAN®); alquilsulfonatos tais como busulfano, improsulfano e piposulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilolomelamina; inibidores de BTK como Ibrutinib (PCI- 32765) e AVL-292; inibidores de HDAC, tais como vorinostat, Romidepsin, panobinostat, ácido valproico, belinostat, mocetinostat, abrexinostat, entinostat, SB939, resminostat, givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY -1215 e kevetrin; inibidores de JAK-STAT, tais como lestaurtinib, tofacitinib, ruxolitinib, pacritinib, CYT387, baricitinib, fostamatinib, GLPG0636, TG101348, INCB16562 e AZDI480; mostardas nitrogenadas tais como bedamustina, clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, tais como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6- diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pralatrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6- azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico, tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; sizofuran; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2“-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C“); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paditaxel (Taxol™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) e docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França) e Abraxane® (partículas se ligam às proteínas paditaxel); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina e formas farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, seus sais, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis) de qualquer um dos acima. Também incluídos como quimioterápicos adequados condicionadores de células são agentes anti- hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como anti-estrogênios incluindo, por exemplo, tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, 4 (5)-imidazoles inibindo aromatase, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY 117018, onapristona, e toremifeno (Fareston); e anti- androgênios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; clorambucila; gemcitabina; 6- tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposídeo; daunomicina; aminopterina; Xeloda; ibandlonato; camptotecina- 11 (CPT-11); Inibidor de topoisomerase RFS 2000; e difluorometilornitina (DMFO).

[368]Se desejado, os compostos ou composições farmacêuticas tal como aqui fornecidos podem ser utilizados em combinação com drogas comumente prescritas anticancerígenas, tais como, mas não limitados a, Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N-Alilamino-17-demetoxigeldanamicina, Alpharadin, Alvocidib, 3-aminopiridina-2-carboxaldeído- tiossemicarbazona, Amonafida, Antracenodiona, imunotoxinas anti-CD22, antineoplásicos, ervas antitumorigênicas, Apaziquone, Atiprimod, Azatioprina, Belotecan, bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostallicin, Bryostatin, Butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), caliculina, Crizotinibe, agentes antineoplásicos não específicos de ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, Eribulina, Everolimus, Exatecano, exisulind, ferruginol, Forodesina, fosfestrol, regime de quimioterapia ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, indolocarbazol, Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecano, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatina, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, inibidor de Proteasoma, Rebeccamicina, Resiquimod, Rubitecano, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabina, Stanford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracila, Temodar, Tesetaxel, Triplatina tetranitrato, tris (2- cloroetil) amina, troxacitabina, Uramustina, Vadimezan, vinflunina, ZD6126, e Zosuquidar.

[369]Outros agentes quimioterápicos incluem, entre outros, anti-estrogênios (por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno e megestrol), agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina e leuprolida), anti-androgênios (por exemplo, flutamida e bicalutamida), terapia fotodinâmica (por exemplo, vertoporfina (DBP-MA), ftalocianina, fotossensibilizador Pc4, e desmetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)), mostardas nitrogenadas (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucila, estramustina, e melfalano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina (BCNU) e lomustina (CCNU)), alquilsulfonatos (por exemplo, busulfano e treosulfano), triazenos (por exemplo, dacarbazina, temozolomida), compostos contendo platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina), alcaloides da vinca (por exemplo, vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina), taxoides (por exemplo, paclitaxel ou um equivalente de paclitaxel tal como paclitaxel ligado à nanopartículas de albumina (Abraxane), paclitaxel ligado a ácido docosahexaenoico (DHA-paclitaxel, Taxoprexin), paclitaxel ligado a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX), a pró-droga ativada por tumor (TAP), ANG1005 (Angiopep-2 ligado a três moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel ligado ao peptídeo reconhecendo erbB2 EC-1), e paclitaxel conjugado a glicose, por exemplo, 2'-paclitaxel metil 2 glucopiranosil succinato; docetaxel, taxol), epipodofilinas (por exemplo, etoposido, fosfato de etoposido, teniposido, topotecano, 9- aminocamptotecina, camptoirinotecano, irinotecano, crisnatol, mitomicina C), anti-metabólitos, os inibidores da DHFR (por exemplo, metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inibidores de IMP desidrogenase (por exemplo, ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina, e EICAR), inibidores de ribonucleotídeo redutase (por exemplo, hidroxiureia e desferroxamina), análogos de uracila (por exemplo, 5-fluorouracila (5-FU), floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, tegafur-uracila, a capecitabina), análogos da citosina (por exemplo, citarabina (ara C), citosina arabinosido, e fludarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina e tioguanina), análogos de vitamina D3 (por exemplo EB 1089, CB 1093, e KH 1060), inibidores de isoprenilação (por exemplo, lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (por exemplo, íon 1-metil-4-fenilpiridínio), inibidores do ciclo celular (por exemplo, estaurosporina), actinomicina (por exemplo, actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (por exemplo, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclinas (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal peguilada, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona), inibidores de MDR (por exemplo, verapamil), inibidores de ATPase Ca2+ (por exemplo tapsigargina), imatinib, talidomida, lenalidomida, inibidores de tirosina quinase (por exemplo, axitinib (AG013736), bosutinibe (SKI- 606), cediranib (RECENTINTM, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), sorafenib (NEXAVAR®), everolimus (AFINITOR®), alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato dovitinib (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM®), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS- 777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ- 26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP 11981, Tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, e/ou XL228), inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomib (Velcade®)), inibidores de mTOR (por exemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD-001), ridaforolimus, AP23573 (ARIAD), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SFI126 (Semafoe) e OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabina, caminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, campathecin, plicamicina, asparaginase, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalano, leurosidina, leurosina, clorambucila, trabectedina, procarbazina, discodermolida, caminomicina- aminopterina, e hexametil melamina.

[370]Em algumas modalidades, o agente anticâncer pode ser selecionado de entre, entre outros, um ou mais dos seguintes agentes anti-metabólito: 5-FU-fibrinogênio, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar de sódio, carmofur, CibaGeigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracila, N-(21-furanidil) fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, pirrolizina de isopropil, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inibidores da tirosina quinase, Taiho UFT e uricitina.

[371]Em algumas modalidades, o agente anticâncer pode ser selecionado de entre, entre outros, um ou mais dos seguintes agentes do tipo alquilante: Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR -2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D 384, Sumimoto DACHP (Myr) 2, difenilespiromustina, citostáticos diplatina, derivados Erba distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato de estramustina de sódio, fotemustina, Unimed G M, Chinoin GYKI- 17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactolf Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC- 264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK & F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina e trimelamol.

[372]Em algumas modalidades, o agente anticâncer pode ser selecionado de entre, entre outros, um ou mais dos seguintes agentes do tipo antibiótico: Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR- 456, derivado aeroplisinina, Ajinomoto AN II, Ajinomoto AN3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BNY- 25551, Bristol-Myers BNY-26605, BristolMyers BNY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC102, Kyowa Hakko DC -79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko, DC89-AI, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB- 41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinogênio, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-AI, esperamicina-Alb, Erbamont FCE21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatin-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M- TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, stefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 e zorubicina.

[373]Em algumas modalidades, o agente anticâncer pode ser selecionado de entre, entre outros, um ou mais dos seguintes agentes antineoplásicos, incluindo os agentes interagindo com tubulina, inibidores de topoisomerase II, inibidores de topoisomerase I e agentes hormonais: β- caroteno, β-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinila, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2- 1 F Henkel APD, afidicolina glicinato, asparaginase, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, BristoMyers BNY-40481, Vestar boro-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, cloridrato carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI958, clanfenur, claviridenona, composto ICN 1259, composto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptínio, didemnina-B, éter dihaematoporfirina, dihidrolenperona, dinaline, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN- 9693, elliprabin docetaxel, acetato de eliptínio, Tsumura EPMTC, as epotilonas, ergotamina, etoposídeo, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704t nitrato de gálio, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, NMF5N grifolan, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiureia, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K- 76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L- 623, leukoregulina, lonidamina, Lundbeck LU 1121 Lilly LY- 186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, derivados merbarona, merocianlne, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI136, minativina, mitonafida, mopidamol mitoquidona, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil) aminoácidos, Nisshin Flour Milling N- 021, N-acilado-desidroalaninas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC- 361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotida, Ono ONO- 112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, WarnerLambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptídeo D, piroxantrona, polihaematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron protease nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP- 49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK & F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP10094, spatol, derivados espirociclopropano, espirogermânio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutase, Toyama T- 506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposida, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecano, Topostin, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN- 1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramide, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolides e Yamanouchi YM.

[374]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional pode ser selecionado de entre, entre outros, acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsênico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleukin, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, citarabina ocfosfato, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileuquina diftitox, deslorelina, dexrazoxane, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracil, HIT diclofenac, interferon alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab eflornithina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etoposido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gemcitabina, ozogamicina zogamicina, combinação gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriônica humana, fetoproteína fetal alfa humana, ácido ibandrônico, idarubicina, (Imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-NI, interferon alfa-n3, interferon alfacon 1, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta Ia, interferon beta Ib, interferon gama, interferon natural gama Ia, interferon gama Ib, interleucina- I beta, iobenguane, irinotecano, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato lentina, letrozol, leucócitos interferon alfa, leuprorrelina, levamisol + fluorouracila, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, RNA de fita dupla sem correspondência, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstima, nedaplatina, nilutamida, noscapina, novas proteínas estimulando eritropoiese, NSC 631570 octreotida, oprelvekin, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato dissódico, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, polissulfato pentosano de sódio, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticorpo policlonal antitimócitos de coelho, polietilenoglicol interferon alfa-2a, porfímero de sódio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicase, rênio Re 186 etidronato, RII retinamida, rituximab, romurtida, samário (153Sm) lexidronam, sargramostim, sizofirano, sobuzoxano, sonermina, cloreto de estrôncio-89, suramina, tasonermina, tazarotene, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno, tositumomab iodo-131, trastuzumab, treosulfan, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, fator de necrose tumoral alfa natural, ubenimex, vacina contra o câncer de bexiga, vacina Maruyama, vacina de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina estimalamer, ou ácido zoledrônico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleotídeo antissenso, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracil, etanidazol, fenretinidal filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, gastrina 17 imunogênio, terapia do gene HLA-B7 (Vical), fator de estimulação de colônias de macrófagos granulócitos, dicloridrato de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), MAb câncer (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 e Fc MAb (Medarex), MAb idiotípica 105AD7 (CRC Technology), MAb idiotípica CEA (Trilex), MAb LYM iodo 131 (Techniclone), MAb polimórfica epitelial mucina-ítrio 90 (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin, gadolínio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN)y SU 6668 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etiopurpurina etil estanho, tirapazamina, vacina de câncer (Biomira), vacina contra melanoma (New York University), vacina contra melanoma (Sloan Kettering Institute), vacina de oncolisao de melanoma (New York Medical College), viral vacina lisados de células de melanoma (Royal Newcastle Hospital), ou valspodar.

[375]Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir de, entre outros, agente de alquilação anticâncer ou um agente de intercalação (por exemplo, mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, melfalano, e ifosfamida); antimetabólitos (por exemplo, metotrexato); antagonista de purina ou antagonista de pirimidina (por exemplo, 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracila, Citarabila, e gemcitabina); veneno do fuso (por exemplo, vinblastina, vincristina, vinorelbina e paclitaxel); podofilotoxina (por exemplo, etoposido, irinotecano, topotecano); antibióticos (por exemplo, doxorrubicina, bleomicina e mitomicina); nitrosureia (por exemplo, carmustina, lomustina); íon inorgânico (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou oxiplatin); enzima (por exemplo, asparaginase); hormônio (por exemplo, tamoxifeno, leuprolida, flutamida e megestrol); inibidor mTOR (por exemplo, sirolimus (rapamicina), Temsirolimus (CCI779), everolimus (RAD001), AP23573 ou outros compostos divulgados na Patente U.S. No. 7.091.213); inibidor de proteassoma (por exemplo, Velcade, outro inibidor de proteassoma (ver por exemplo, WO 02/096933) ou outro inibidor de NF-kB, incluindo, por exemplo, um inibidor de IkK); outros inibidores da quinase (por exemplo, um inibidor de Src, BRC/Abl, kdr, flt3, aurora-2, glicogênio sintase quinase 3 (“GSK-3”), EGF-R quinase (por exemplo, Iressa, Tarceva, etcO VEGF-R-quinase, PDGF-R-quinase, etc.); um anticorpo, receptor solúvel ou outro antagonista do receptor contra um receptor ou hormônio ou envolvido em um câncer (incluindo receptores, tais como EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR, e IGF-R; e agentes, tais como Herceptin, Avastin, Erbitux, etc); etc.

[376]Exemplos de outros agentes terapêuticos são observados em outros locais deste documento e incluem, entre outros, Zyloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozol, os anticorpos contra o antigênio de membrana específico da próstata (por exemplo, MLN-591, MLN591RL e MLN2704), trióxido de arsênio, bexaroteno, bleomicina, bussulfano, capecitabina, Gliadel Wafer, celecoxib, clorambucil, gel de cisplatina-epinefrina, cladribina, citarabina lipossomal, daunorubicina lipossomal, daunorubicina, daunomicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, solução B de Elliott, epirubicina, estramustina, fosfato de etoposido, etoposido, exemestano, fludarabina, 5-FU, fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumab, ozogamicina, acetato de goserelina, hidroxiureia, idarubicina, idarubicina, idamicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecano (ou outro inibidor de topoisomerase, incluindo anticorpos tais como MLN576 (XR11576)), letrozol, leucovorina, levamisol leucovorina, daunorrubicina lipossomal, melfalano, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mitoxantrona, MLN518 ou MLN608 (ou outros inibidores de flt-3 de receptor de tirosina quinase, ou PDFG-R), itoxantrona, paclitaxel, Pegademase, pentostatina, porfímero de sódio, rituximab (RITUXAN®), talco, tamoxifeno, temozolamida, teniposido, VM-26, topotecano, toremifeno, 2C4 (ou outro anticorpo que interfere com a sinalização mediada pelo HER2), tretinoína, ATRA, valrubicina, vinorelbina, ou pamidronato, zoledronato ou outro bisfosfonato.

[377]Bioterápicos exemplares incluem, entre outros, interferons, citocinas (por exemplo, fator de necrose tumoral, interferon α, interferon y) , vacinas, fatores de crescimento hematopoiéticos, soroterapia monoclonal, imunoestimulantes e/ou agentes immunodulatórios (por exemplo, IL-1, 2, 4, 6 ou 12), fatores de crescimento celular imunológico (por exemplo, GM-CSF) e anticorpos (por exemplo, Herceptin (trastuzumab), T-DM1, AVASTIN (bevacizumab), Erbitux (cetuximab), Vectibix (panitumumab), Rituxan (rituximab) e Bexxar (tositumomab)).

[378]Em algumas modalidades, o agente quimioterápico pode ser selecionado a partir de inibidores de HSP90. O inibidor de HSP90 pode ser um derivado de geldanamicina, por exemplo, um inibidor de HSP90 de benzoquinona ou higroquinona ansamicina (por exemplo, IPI-493 e/ou IPI-504). Exemplos não limitativos de inibidores de HSP90 incluem IPI-493, IPI-504, 17-AAG (também conhecido como tanespimicina ou CNF-1010), BIIB-021 (CNF-2024), BIIB-028, AUY-922 (também conhecido como VER-49009), SNX-5422, STA-9090, AT-13387, XL-888, MPC-3100, CU-0305, 17-DMAG, CNF-1010, Macbecin (por exemplo, Macbecin I, Macbecin II), CCT- 018159, 129397 CCT, PU-H71, ou PF- 04928473 (SNX-2112).

[379]Em algumas modalidades, o quimioterápico pode ser selecionado a partir de inibidores de PI3K. Em algumas modalidades, o inibidor de PI3K pode ser um inibidor de isoformas delta e gama de PI3K. Em algumas modalidades, o inibidor de PI3K pode ser um inibidor de isoformas alfa de PI3K. Em outras modalidades, o inibidor de PI3K pode ser um inibidor de uma ou mais isoformas alfa, beta, delta e gama de PI3K. Exemplos de inibidores de PI3K que podem ser usados em combinação são divulgados em, por exemplo, WO 09/088990, WO 09/088086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556; US 2009/0312310, e US 2011/0046165. Inibidores de PI3K adicionais que podem ser utilizados em combinação incluem, entre outros, AMG-319, GSK 2126458, GDC- 0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL499, XL756, XL147, PF- 46915032, BKM 120, CAL-101 (GS-1101), CAL 263, SF1126, PX- 886, e um inibidor duplo de PI3K (por exemplo, Novartis BEZ235).

[380]Em algumas modalidades, é aqui fornecido um método para utilizar um tal composto como aqui fornecido, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados marcados com isótopos) da mesma, ou composições farmacêuticas como aqui fornecidos, em combinação com a terapia de radiação na inibição do crescimento de célula anormal ou tratamento do distúrbio hiperproliferativo no sujeito. As técnicas para administração da radioterapia são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação aqui divulgada. A administração do composto como aqui fornecida nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui divulgado.

[381]A terapia de radiação pode ser administrada através de um de vários métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo, sem terapia de limitação de feixe externo, a terapia de radiação interna, implante de radiação, a radiocirurgia, terapia de radiação sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo “braquiterapia”, tal como aqui utilizado, refere-se a terapia de radiação emitida por um material radioativo espacialmente confinado inserido no corpo no ou perto de um tumor ou outro local de doença do tecido proliferativo. O termo pretende incluir, sem limitação, a exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At-211, 1-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm- 153, Bi-212, P-32, e isótopos radioativos de Lu). Fontes de radiação adequadas para utilização como um condicionador de células tal como aqui fornecidas incluem ambos os sólidos e os líquidos. A título de exemplo não limitativo, a fonte de radiação pode ser um radioisótopo, tal como 1-125, 1-131, Yb 169, LR-192 como uma fonte sólida, I-125 como uma fonte sólida, ou outros radionuclídeos que emitem fótons, partículas beta, raios gama, ou outros raios terapêuticos. O material radioativo pode também ser um fluido feito a partir de qualquer solução de radionuclídeo, por exemplo, uma solução de I-125 ou I-131, ou um fluido radioativo pode ser produzido utilizando uma pasta de um fluido adequado que contém pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, tais como Au-198, Y-90. Além disso, o radionuclídeo pode ser incorporado na forma de gel ou microesferas radioativas.

[382]Sem estar limitado por qualquer teoria, os compostos tal como aqui fornecidos, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, derivados de sais, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis) da mesma, ou composições farmacêuticas, tal como aqui fornecidas, podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para propósitos de morte e/ou inibição do crescimento de tais células. Assim, é aqui fornecido um método para sensibilização de células anormais em um paciente ao tratamento com radiação o qual compreende a administração ao sujeito de uma quantidade de um composto tal como aqui fornecido, ou formas farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, seus sais, hidratos, solvatos, os seus isômeros, pró-drogas farmaceuticamente e derivados isotopicamente rotulados) da mesma, cuja quantidade é eficaz na sensibilização de células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto utilizado neste método pode ser determinada de acordo com os meios para verificar as quantidades eficazes de tais compostos aqui divulgados.

[383]Os compostos, tal como aqui fornecidos, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, derivados de sais, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e marcados isotopicamente farmaceuticamente aceitáveis) dos mesmos ou composições farmacêuticas, como aqui fornecidas, podem ser utilizados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes anti-angiogênese, inibidores da transdução de sinal, e agentes antiproliferativos, inibidores de glicólise, ou inibidores de autofagia.

[384]Os agentes anti-angiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (matrixmetalloproteinase 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9), e inibidores COX-11 (ciclo- oxigenase 11), podem ser usados em conjunto com um composto, tal como previsto aqui e composições farmacêuticas aqui divulgadas. Agentes anti-angiogênese incluem, por exemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib e bevacizumab. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib, e rofecoxib. Exemplos de inibidores de metaloproteinases da matriz úteis são divulgados em WO 96/33172, WO 96/27583, Pedido de Patente Europeia 97304971.1, Pedido de patente europeia 99308617.2, WO 98/07697, WO 98/03516 (publicado 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, Publicação de Patente Europeia 606.046, Publicação de Patente Europeia 931.788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, W099/29667, Publicação Internacional PCT PCT/1B98/01113, Pedido de Patente Europeia No. 99302232.1, Pedido de Patente da Grã-Bretanha 9912961.1, Pedido Provisório US 60/148.464, Patente US 5.863.949, Patente US 5.861.510, e Publicação de Patente Europeia 780.386, todas as quais são aqui incorporadas na sua totalidade por referência. Em algumas modalidades, a MMP-2 e MMP-9 são aqueles inibidores que têm pouca ou nenhuma atividade inibitória da MMP-1. Outras modalidades incluem aquelas que inibem seletivamente MMP-2 e/ou AMP-9 relativamente a outras metaloproteinases de matriz (isto é, MAP-I, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP- 8, MMP-10, MMP-II, MMP-12, e MMP-13). Alguns exemplos não limitativos de inibidores de MMP são AG-3340, RO 32-3555, e RS 13-0830.

[385]Inibidores de autofagia incluem, entre outros, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquinol™), bafilomicina A1,5-amino-4-imidazol- carboxamida ribosido (AICAR), ácido ocadaico, toxinas de algas supressoras de autofagia que inibem proteínas fosfatases do tipo 2A ou tipo 1, análogos de cAMP, e drogas que elevam os níveis de cAMP, como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribosido, e vinblastina. Além disso, antissenso ou siRNA que inibe a expressão de proteínas incluindo, entre outros ATG5 (que estão envolvidos na autofagia), também podem ser usados.

[386]Os medicamentos que podem ser administrados em conjunto com os compostos, tal como aqui fornecido, ou uma forma farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, isômeros, pró-drogas, e derivados marcados com isótopos) dos mesmos, incluem quaisquer medicamentos adequados utilmente liberados por inalação, por exemplo, analgésicos, (por exemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil ou morfina); preparações anginosas, (por exemplo, diltiazem; antialérgicos, por exemplo, cromoglicato, cetotifeno ou nedocromil); anti-infecciosos, (por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas ou pentamidina); anti-histamínicos (por exemplo, metapirileno, anti-inflamatórios, por exemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, triancinolona ou fluticasona); antitussígenos (por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-α-[[[6-[2-(2- piridinil)etoxi]hexil]-amino]metil]benzenometanol); diuréticos (por exemplo, amilorida); anticolinérgicos (por exemplo, ipratrópio, atropina ou oxitrópio); hormônios (por exemplo, cortisona, hidrocortisona ou prednisolona); xantinas (por exemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina ou teofilina); e proteínas e peptídeos terapêuticos (por exemplo, insulina ou glucagon). Será evidente para um especialista na técnica que, quando apropriado, os medicamentos podem ser utilizados na forma de sais (por exemplo, sais de metal ou amina na forma de metais alcalinos ou como sais de adição de ácidos) ou como ésteres (por exemplo, ésteres de alquil inferior) para otimizar a atividade e/ou estabilidade do medicamento.

[387]Outros agentes terapêuticos exemplares úteis para uma terapia de combinação incluem, entre outros, agentes como divulgado acima, a terapia de radiação, antagonistas de hormônios, hormônios e os seus fatores de liberação, da tireoide e antitireoidiano, estrogênios e progestinas, androgênios, hormônio adxenocorticotrópico; esteroides adxenocorticais e os seus análogos sintéticos; inibidores da síntese e ações de hormônios adrenocorticais, insulina, agentes hipoglicêmicos orais, e a farmacologia do pâncreas endócrino, agentes que afetam a calcificação, e remodelação óssea: cálcio, fosfato, hormônio paratireoide, vitamina D, calcitonina, vitaminas, tais como vitaminas solúveis em água, vitamina do complexo B, ácido ascórbico, vitaminas solúveis em gordura, vitaminas A, K, e E, fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas, agonistas dos receptores muscarínicos e antagonistas; anticolinesterásicos; agentes que atuam na junção neuromuscular e/ou gânglios autonômicos; catecolaminas, drogas simpaticomiméticas, e agonistas do receptor adrenérgico ou antagonistas; e 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina), agonistas de receptores e antagonistas.

[388]Os agentes terapêuticos também podem incluir agentes para a dor e a inflamação, tais como antagonistas da histamina e histamina, bradiquinina e antagonistas de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), substâncias lipídicas que são gerados por biotransformação dos produtos da hidrólise seletiva dos fosfolipídeos da membrana, os eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, agentes analgésicos-antipiréticos, agentes que inibem a síntese de prostaglandinas e de tromboxanos, os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase indutível, inibidores seletivos da da ciclooxigenase-2indutível, autacóides, hormônios parácrinos, somatostatina, gastrina, citocinas que medeiam as interações envolvidas em respostas imunológicas humorais e celulares, autacóides derivado de lipídeos, eicosanoides, [agonistas β- adrenérgicos, ipratrópio, glicocorticoides, metilxantinas, bloqueadores de canal de sódio, agonistas de receptores opioides, bloqueadores do canal de cálcio, estabilizadores de membrana e inibidores de leucotrieno.

[389]Agentes terapêuticos adicionais aqui contemplados incluem diuréticos, vasopressina, agentes, agentes que afetam a conservação renal de água, renina, angiotensina, agentes úteis no tratamento de isquemia do miocárdio, agentes anti- hipertensores, inibidores da ECA, [antagonistas do receptor e-adrenérgico, agentes para o tratamento de hipercolesterolemia, e agentes para o tratamento de dislipidemia.

[390]Outros agentes terapêuticos aqui contemplados incluem drogas utilizadas para o controle da acidez gástrica, agentes para o tratamento de úlceras pépticas, agentes para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes utilizados para a síndrome do intestino irritável, os agentes utilizados para a diarreia, agentes utilizados para a constipação, os agentes utilizados para a doença inflamatória do intestino, agentes utilizados para doenças das vias biliares, os agentes utilizados para a doença pancreática. Os agentes terapêuticos incluem, entre outros, aqueles utilizados no tratamento de infecções de protozoários, as drogas usadas no tratamento da malária, amebíase, giardíase, tricomoníase, a tripanossomíase, e/ou a leishmaniose, e/ou de drogas utilizadas na quimioterapia de helmintíase. Outros agentes terapêuticos incluem, entre outros, agentes antimicrobianos, sulfonamidas, quinolonas trimetoprim-sulfametoxazol, e agentes para infecções do trato urinário, penicilinas, cefalosporinas e outros antibióticos β-lactama, um agente contendo um aminoglicosido, inibidores da síntese de proteínas, drogas utilizadas na quimioterapia de tuberculose, doença complexa mycobacteriumavium, e lepra, agentes antifúngicos, agentes antivirais, incluindo agentes anti- retrovirais e agentes não retrovirais.

[391]Os exemplos de anticorpos terapêuticos que podem ser combinados com um composto da invenção incluem, entre outros, anticorpos antirreceptores tirosina quinase (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticorpos anti CD20 (rituximab, tositumomab), e outros anticorpos, tais como alemtuzumab, bevacizumab, e gemtuzumab.

[392]Além disso, os agentes terapêuticos utilizados para imunomodulação, tal como imunomoduladores, agentes imunossupressores, tolerogênios e imunoestimulantes são contemplados pelos métodos da presente invenção. Além disso, os agentes terapêuticos que atuam sobre o sangue e os órgãos, agentes hematopoiéticos, fatores de crescimento, minerais e vitaminas, drogas anticoagulantes, trombolíticas e antiplaquetárias formadoras de sangue. Outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto da invenção podem ser encontrados em Goodman e Gilman’s, “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Décima Edição editada por Hardman, Limbird e Gilman ou Physician’s Desk Reference, ambas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[393]Os compostos aqui divulgados podem ser utilizados em combinação com os agentes aqui fornecidos ou outros agentes adequados, dependendo da condição a ser tratada. Assim, em algumas modalidades, os compostos como aqui fornecidos serão co-administrados com outros agentes como divulgado acima. Quando utilizado em terapia de combinação, os compostos aqui divulgados podem ser administrados com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas, e a administração separada. Isto é, um composto aqui divulgado e qualquer dos agentes divulgados acima podem ser formulados em conjunto na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto tal como aqui fornecido e qualquer dos agentes divulgados acima podem ser administrados simultaneamente, em que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em uma outra alternativa, um composto tal como aqui fornecido pode ser administrado imediatamente, seguido por e qualquer dos agentes divulgados acima, ou vice-versa. No protocolo de administração separada, um composto tal como aqui fornecido e qualquer dos agentes divulgados acima pode ser administrado alguns minutos de intervalo, ou um intervalo de algumas horas ou alguns dias de intervalo.

[394]A administração dos compostos como aqui fornecidos pode ser efetuada por qualquer método que permita a liberação dos compostos ao local de ação. Uma quantidade eficaz de um composto tal como aqui fornecido pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas por qualquer dos modos de administração aceites de agentes que possuem utilidades similares, incluindo retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como um inalante, ou via um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido nas artérias.

[395]Quando um composto tal como aqui fornecido é administrado em uma composição farmacêutica que compreende um ou mais agentes, e o agente tem uma meia-vida mais curta do que o composto tal como aqui fornecido, as formas de dose unitária do agente e o composto tal como aqui fornecido podem ser ajustadas em conformidade. EXEMPLOS Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam os compostos como divulgado aqui e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente divulgação não é limitado de qualquer maneira pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos exemplos a seguir, moléculas com um único centro quiral salvo se notado de outra forma, existem como uma mistura racêmica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais a menos que de outro modo notadas, existem como uma mistura racêmica de diaestereoisômeros. Enantiômeros/diaestereoisômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhecidos aos especialistas na técnica.

[396]As entidades químicas descritas aqui podem ser sintetizadas de acordo com um ou mais esquemas ilustrativos aqui e/ou técnicas bem conhecidas. Salvo se especificado ao contrário, as reações descritas aqui ocorrem em pressão atmosférica, geralmente dentro de uma faixa de temperatura de cerca de -10° C a cerca de 200° C. Ainda, exceto se especificado de outra forma, os tempos e condições de reação pretendem ser aproximados, por exemplo, ocorrendo cerca de pressão atmosférica dentro de uma faixa de temperatura de cerca de -10° C a cerca de 200° C durante um período que pode ser, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 24 horas; reações deixadas ocorrerem durante a noite em algumas modalidades pode variar em um período de cerca de 16 horas.

[397]Os termos “solvente,” “solvente orgânico,” ou “solvente inerte” cada um significa um solvente inerte sob as condições da reação sendo descritas em conjunto com esta incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetra-hidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano “DCM”), dietil éter, metanol, N-metilpirrolidona (“NMP”), piridina e semelhantes. Salvo se especificado de outro modo, para cada grama do reagente limitante, um cc (ou mL) de solvente constitui um equivalente em volume.

[398]Isolamento e purificação de entidades químicas e intermediários descritos aqui pode ser realizado, se desejad, por qualquer procedimento de separação ou purificação adequado como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina ou cromatografia em camada espessa, ou uma combinação destes procedimentos. Ver, por exemplo, Carey et al. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., 1990 New York: Plenum Press; Mundy et al., Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, 2nd Ed., 2005 Hoboken, NJ: J. Wiley & Sons. Ilustrações específicas de procedimentos de separação e purificação apropriados são apresentados por referência aos exemplos aqui abaixo. No entanto, outros procedimentos de purificação e isolamento equivalentes podem também ser usados.

[399]Quando desejado, os isômeros (R)- e (S) de exemplos não limitantes de compostos, se presentes, podem ser resolvidos por métodos conhecidos aos especialistas na técnica, por exemplo, por formação de sais diastereoisoméricos ou complexos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; via formação de derivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia gás-líquido ou cromatografia líquida; reação seletica de um enantiômero com um reagente específico de enantiômero, por exemplo oxidação ou redução enzimática, seguido por separação dos enantiômeros modificados e não modificados; ou cromatografia gás-líquido ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo em um suporte quiral, como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Alternativamente, um enantiômero específico pode ser sintetizado por síntese assimétrica usando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou por conversão de um enantiômero ao outro por transformação assimétrica.

[400]Os compostos descritos aqui podem ser opcionalmente contatados com um ácido farmaceuticamente aceitável para formar os sais de adição de ácido correspondentes. Ainda, os compostos descritos aqui podem ser opcionalmente contatados com uma base farmaceuticamente aceitável para formar os sais de adição de base correspondentes.

[401]Em algumas modalidades, compostos divulgados podem geralmente ser sintetizados por uma combinação apropriada de métodos sintéticos geralmente bem conhecidos. As técnicas uteis na síntese destas entidades químicas são ambas prontamente aparentes e acessíveis aos especialistas na técnica, baseado na presente divulgação. Muitos dos compostos iniciais opcionalmente substituídos e outros reagentes são comercialmente disponíveis, por exemplo, de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) ou podem ser prontamente preparados por especialistas na técnica usando metodologia sintética comumente empregada.

[402]A discussão abaixo é oferecida para ilustrar certos métodos diversos disponíveis para uso na preparação dos compostos divulgados e não pretende limitar o escopo de reações ou sequências de reação que podem ser usados na preparação de compostos fornecidos aqui. O especialista na técnica entenderá que as valências atômicas se aplicam a todos os compostos divulgados aqui no gênero ou forma de composto nomeada salvo se especificado de outra forma.

[403]As seguintes abreviaturas foram definidas abaixo: -Boc: tert-butil carbonato -2-BuOH: 2-butanol (sec-butil álcool) -DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano -dba: dibenzilidenoacetona -DCE: 1,2-dicloroetano -DCM: diclorometano -DCC: diciclo-hexilcarbodiimida -Diglima: dietileno glicol dimetil éter -DIPEA: diisopropiletilamina -DMAP: 4-(dimetilamino)piridina -DMF: N,N-dimetilformamida -DMSO:dimetilsulfóxido -dppe:etilenobis(difenilfosfina) -dppf:1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno -dppp:1,3-bis(difenilfosfino)propano -EDCI: N-(3-Dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida cloridrato -EtOAc: etil acetato -EtOH: etanol -Glima: 1,2-dimetoxietano -HATU:1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridinium 3-óxido hexafluorofosfato -HBTU:N,N,N‘,N‘-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1- il)urônio hexafluorofosfato -HMDS:hexametildisilizano -HOBt:1-hidroxibenzotriazol hidrato -IPA: iso-propanol -MeCN:acetonitrila -MeOH:metanol -2-MeTHF: 2-metiltetra-hidrofurano -MsCl: metanosulfonil cloreto -NMR: ressonância magnética nuclear -PPh3: trifenilfosfina -PTSA: ácido p-toluenossulfônico monohidrato -TBTU:N,N,N‘,N‘-Tetrametil-O-(benzotriazol-1- il)urônio tetrafluoroborato -TFA: ácido trifluoroacético -THF: tetra-hidrofurano -T3P: propilfosfônico anidrido -XantPhos:4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno Métodos sintéticos gerais Em uma modalidade, o composto de Fórmula I-1 pode ser combinado com um composto de Fórmula I-2 para formar um composto de Fórmula II-1:; em que: Aéselecionadoapartirde X1 é selecionado de N e CR1; X2 é selecionado de N e CR2; cada X4 é independentemente selecionado a partir de N e CR7; X5 é selecionado de N e CR8; X6 é selecionado de N e CR9; R1 é selecionado a partir de H, acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonil, carboxil, éster, halo, CN, NO2, hidroxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R7 é independentemente selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amido, amino, carbonil, éster, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e em que quaisquer dois grupos R7 adjacentes podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um anel cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R8 é selecionado a partir de H, acil, alquil, amido, amino, carbamato, carbonil, e ureia, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R9 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e cada R12 é independentemente selecionado a partir de acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonil, éster, halo, CN, NO2, hidroxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonil, sulfonil, sulfonamidil, sulfoxil, sulfonato, ureia, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril.

[404]Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, e X2 pode ser N. Em uma modalidade, X2 pode ser N, e R1 pode ser selecionado a partir de amido e éster. Em outra modalidade, X2 pode ser N, e R1 pode ser selecionado a partir de H, alquil, éster, halo, CN, e heteroaril. Em algumas modalidades, A pode ser. Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de

[405]Compostos de Fórmulas I-1 e I-2 podem ser acoplados usando processo catalisado por metal, como, entre outros, aqueles em Price and Nachtsheim (Price Organic Reactions. 2011:1-82; Nachtsheim Beilstein J. Org. Chem. 2010; 6:1-24). Exemplos não limitantes de um catalisador de metal incluem AlCl3 e FeCl3. Em uma modalidade, o catalisador de metal pode ser AlCl3. A proporção de equivalentes do catalisador de metal em relação à do composto de Fórmula I-1 pode variar de cerca de 0,75 a cerca de 2,50, como cerca de 0,75 a cerca de 1,30, como cerca de 0,90 a cerca de 1,30, como cerca de 1,50 a cerca de 2,50, como cerca de 1,75 a cerca de 2.25, e ainda como cerca de 1.05 a cerca de 1.15. Os equivalentes do composto de Fórmula I-2 em relação aos do composto de Fórmula I-1 podem variar de cerca de 0,75 a cerca de 3.0, como cerca de 1,5 a cerca de 3.0, como cerca de 1,5 a cerca de 2,5, como cerca de 0,75 a cerca de 1,50, como cerca de 0,75 a cerca de 1.25, e ainda como cerca de 1,75 a cerca de 2.25.

[406]Tempos de reação podem variar de cerca de 1 h a cerca de 5 h, como cerca de 2 h a cerca de 5 h, e ainda como cerca de 2 h a cerca de 4 h, para converter compostos de Fórmulas I-1 e I-2 ao composto de Fórmula II-1. As temperaturas de reação podem variar de cerca de 40°C a cerca de 120°C, como cerca de 60°C a cerca de 100°C, como cerca de 50°C a cerca de 60°C, e ainda como cerca de 70°C a cerca de 90°C. Solventes apropriados Suitable incluem, entre outros THF, DCE, glima, dioxano e diglima. Em algumas modalidades, DCE pode ser o solvente. Em outras modalidades, glima é o solvente.

Etapa b): Formação de III-1 a partir de II-1 e II-2

[407]Em uma modalidade, o composto de Fórmula II-1 pode ser combinado com um composto de Fórmula II-2 para formar um composto de Fórmula III-1: em que: para os compostos de Fórmula II-1, II-2 e III-1, X3 é selecionado de N e CR4; R3 e R4 são cada um independentemente selecionado a partir de H, alquil, alcóxi, halo, CN, e NO2, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R4 e R5 podem ser tomados juntos com os átomos de carbono ao qual estão ligados para formar um grupo cicloalquil, heterociclil, aril, ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R5 é selecionado a partir de H, alquil, alquenil, alquinil, -NR10R11, -OR11, e -SR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0,1,2, ou 3 R12; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e as variáveis A, X1, X2, X4, X5, X6, R1, R2, R7, R8, R10, R11, e R12 são como divulgadas acima e aqui.

[408]Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, e X2 pode ser N. Em uma modalidade,X2podeserN, R1 podeser selecionado a partirde amidoe éster,e R3pode ser alcóxi. Em outra modalidade,X2 pode serN, R3podeser alcóxi,e R1 pode ser selecionadoa partirdeH, alquil,éster, halo,CN, e heteroaril. Em outra modalidade, R5 pode ser selecionado a partir de halo e -NR10R11. Em algumas modalidades, A pode ser. Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de .

[409]Compostos de Fórmulas II-1 e II-2 podem ser combinados usando um processo catalisado por Pd, como, entre outros, aqueles descritos em Hartwig (Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. 2006; 128:3584-3591). Exemplos não limitantes de catalisadores de Pd incluem Pd(OAc)2 e XantPhos, Pd2dba3 e XantPhos, e PdCl2(dppf). Em uma modalidade, o catalisador de Pd é Pd(OAc)2 e XantPhos. A proporção de equivalentes do catalisador de Pd em relação aos do composto de Fórmula II-1 pode variar de cerca de 0.05 a cerca de 0,30, como cerca de 0,10 a cerca de 0.25, e ainda como cerca de 0.20 a cerca de 0,30. As bases apropriadas para este processo incluem, entre outras, Cs2CO3, NaOtBu, LiHMDS, K3PO4, K2CO3, NaOMe, e KOH. Em uma modalidade, a base é Cs2CO3. A proporção de equivalentes de base em relação aos do composto de Fórmula II-1 pode variar de cerca de 1.0 a cerca de 1,5, como cerca de 1.1 a cerca de 1,3, e ainda como cerca de 1.15 a cerca de 1.25. A proporção de equivalentes do composto de Fórmula II-2 ao do composto de Fórmula II-1 pode variar de cerca de 1.0 a cerca de 1,5, como cerca de 1.2 a cerca de 1.4, e ainda como cerca de 1,25 a cerca de 1,35.

[410]Solventes exemplares não limitantes para este processo incluem DMF, tolueno, dioxano e DME. Em uma modalidade, o solvente é DMF. Os tempos de reação podem variar a partir de cerca de 1 h a cerca de 24 h, como cerca de 8 h a cerca de 20 h, e ainda como cerca de 14 h a cerca de 18 h para gerar o composto de Fórmula III-1. Temperaturas de reação podem variar de cerca de 50°C a cerca de 150°C, como cerca de 75°C a cerca de 125°C, e ainda como cerca de 90°C a cerca de 110°C.

[411]Em algumas modalidades, compostos de Fórmulas II-1 e II-2 podem ser combinados usando um processo catalisado por ácido. Exemplos não limitantes de catalisadores ácidos incluem PTSA, TFA e HCl. Em uma modalidade, o catalisador ácido é PTSA. Exemplos não limitantes of solventes para este processo incluem dioxano, THF e sec-butanol. Em uma modalidade, o solvente é dioxano. Em outra modalidade, o solvente é sec-butanol. A proporção de equivalentes do composto de Fórmula II-2 ao do composto de Fórmula II-1 pode variar de cerca de 1.0 a cerca de 3.0, como cerca de 1,5 a cerca de 2,5, e ainda como cerca de 1,75 a cerca de 2.25. A proporção de equivalentes do ácido em relação ao do composto de Fórmula II-1 pode variar de cerca de 2.0 a cerca de 4.0, como cerca de 2,5 a cerca de 3,5, e ainda como cerca de 2,75 a cerca de 3.25. Temperaturas de reação para este processo podem variar de cerca de 50°C a cerca de 150°C, como cerca de 75°C a cerca de 125°C, e ainda como cerca de 90°C a cerca de 110°C. Os tempos de reação podem variar a partir de cerca de 1 h a cerca de 24 h, como cerca de 8 h a cerca de 20 h, e ainda como cerca de 14 h a cerca de 18 h para gerar o composto de Fórmula III-1.

[412]Além disso, compostos de Fórmulas II-1 e II-2 podem ser combinados usando um processo mediado por base. Exemplos não limitantes de bases incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, e fosfato de potássio. Em uma modalidade, a base é carbonato de potássio. Uma lista não limitante de solventes inclui MeCN, DMF, dioxano, e THF. Em algumas modalidades, o solvente é MeCN. A proporção de equivalentes do composto de Fórmula II-1 para a do composto de Fórmula II-2 pode variar de cerca de 0,75 a cerca de 1,25, como cerca de 0,90 a cerca de 1,10, e ainda como cerca de 0,95 a cerca de 1.05. Em uma modalidade, a proporção de equivalentes do composto de Fórmula II-1 a do composto de Fórmula II-2 é a partir de cerca de 0,95 a cerca de 1.05. A proporção de equivalentes de base ao do composto de Fórmula II-1 ou II-2 pode variar de cerca de 5 a cerca de 1,5, como cerca de 5 a cerca de 2, como cerca de 3,5 a cerca de 2, como cerca de 3,5 a cerca de 2,5, e ainda como cerca de 3.25 a cerca de 2,75. Em algumas modalidades, a proporção de equivalentes da base para a do composto de Fórmula II-1 ou II-2 pode variar de cerca de 3.25 a cerca de 2,75. Temperaturas de reação para este processo podem variar de cerca de 50°C a cerca de 150°C, como cerca de 75°C a cerca de 125°C, como cerca de 75 °C a cerca de 85 °C, e ainda como cerca de 90°C a cerca de 110°C. Tempos de reação podem variar a partir de cerca de 1 h a cerca de 24 h, como cerca de 8 h a cerca de 20 h, e ainda como cerca de 14 h a cerca de 18 h para gerar o composto de Fórmula III-1.

Etapa c1) : Formação de IV-1 a partir de III-1 e HNR10R11

[413]Em uma modalidade, um composto de Fórmula III-1 pode ser combinado com HNR10R11 para formar um composto de Fórmula IV-1:em que: para o composto de Fórmula III-1, R5 é halo; e para os compostos de Fórmula III-1 e IV-1, as variáveis A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são como divulgadas acima e aqui.

[414]Em uma modalidade, X1 pode ser CR1, X2 pode ser N, R3 pode ser alcóxi. Em outra modalidade, X2, pode ser N, R3 pode ser alcóxi, e X4 pode ser CR4, em que R4 é H. Em algumas modalidades R10 é alquil, e R11 é alquil substituído por um R12, e R12 é amino. Em algumas modalidades, A pode ser . . Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de

[415]A reação pode ser realizada na presença de uma base, como, entre outros, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOH, e KOH. Em uma modalidade, K2CO3 é a base. A proporção de equivalentes da base em relação aos do composto de Fórmula III-1 pode variar de cerca de 1 a cerca de 4, como cerca de 2 a cerca de 4, e ainda como cerca de 3 a cerca de 4 Em algumas modalidades, a proporção de equivalentes da base em relação aos do composto de Fórmula III-1 pode ser cerca de 3,5 a cerca de 4.

[416]A proporção de equivalentes of HNR10R11 em relação aos do composto de Fórmula III-1 pode variar de cerca de 1 a cerca de 4, como cerca de 1,5 a cerca de 3,5, como cerca de 2 a cerca de 3, e ainda como cerca de 2,5 a cerca de 2,75. Em uma modalidade, a proporção de equivalentes of HNR10R11 em relação aos do composto de Fórmula III-1 pode ser cerca de 2,5 a cerca de 2,75. Solventes apropriados incluem, entre outros, THF, 2-MeTHF, MeCN, DMF e sec-butanol. Em uma modalidade, o solvente é MeCN. Em outra modalidade, o solvente é DMF. Tempos de reação podem variar a partir de cerca de 1 h a cerca de 24 h, como cerca de 2 h a cerca de 12 h, e ainda como cerca de 4 h a cerca de 8 h. Em uma modalidade, o tempo de reação é cerca de 1 h a cerca de 3 h. Temperaturas de reação podem variar a partir de cerca de 50°C a cerca de 120°C, como cerca de 60°C a cerca de 80°C, como cerca de 80°C a cerca de 120°C, e ainda como cerca de 95°C a cerca de 105°C.

Etapa C2): Formação de IV-2 a partir de III-1 e HOR11

[417]Em uma modalidade, um composto de Fórmula III-1 pode ser combinado com HOR11 para formar um composto de Fórmula IV-2: em que: para o composto de Fórmula III-1, R5 é halo; e para os compostos de Fórmula III-1 e IV-2, as variáveis A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R11, e R12 são como divulgadas acima e aqui.

[418]Em uma modalidade, X1 pode ser CR1 e X2 pode ser N. Em outra modalidade, X2 pode ser N, R3 pode ser alcóxi, e X3 pode ser CR4, em que R4 é H. Em outra modalidade, R11 pode ser alquil substituído por um R12, e R12 é H. Em algumas modalidades, A pode ser. Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de.

[419]A reação pode ser realizada na presença de uma base, como, entre outras, NaH, KH e LiH. Em uma modalidade, a base é NaH. A proporção de equivalentes da base em relação aos do composto de Fórmula III-1 pode variar de cerca de 1 a cerca de 4, como cerca de 2 a cerca de 4, e ainda como cerca de 3 a cerca de 4. Em algumas modalidades, os equivalentes da base em relação aos do composto de Fórmula III-1 é cerca de 2,75 a cerca de 3.25.

[420]A proporção de equivalentes of HOR11 em relação aos do composto Fórmula III-1 pode variar de cerca de 1 a cerca de 2, como cerca de 1.2 a cerca de 1.8, e ainda como cerca de 1,5 a cerca de 1,75. Solventes apropriados incluem, entre outros, THF, 2-MeTHF, DMF e dioxano. Em uma modalidade, o solvente é THF. Em outra modalidade, o solvente é DMF. Em uma modalidade, a base e HOR11 pode ser primeiro combinada e agitada em cerca de 20°C a cerca de 25°C, por cerca de 10 min a cerca de 15 min. Em seguida, o composto de Fórmula III-1 é adicionado. Quando adição é completa, o tempo de reação pode variar a partir de cerca de1 h acerca de24 h, como cerca de 2 h a cerca de 20h, comocercade 12 h acerca de 18 h, e ainda como cerca de8 h acercade 20 h.Temperaturas de reação pode variar apartir de cerca de 30°Ca cerca de 80°C, como cerca de 40°C a cerca de 60°C, e ainda como cerca de 45°C a cerca de 55°C.

Etapa d) : Formação de V-1 a partir de III-1, IV-1, ou IV-2

[421]Em uma modalidade, um composto de qualquer uma das Fórmulas III-1, IV-1, ou IV-2 pode ser convertido a um composto de Fórmula V-1: em que: para um composto de qualquer uma das Fórmulas III-1, IV 1, IV-2 e V-1, as variáveis A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são como definido acima.

[422]Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, em que R1 é amido ou éster. Em uma modalidade, X2 pode ser N e R5 pode ser selecionado a partir de -NR10R11 e -OR11. Em outra modalidade, X2 pode ser N, R3 pode ser alcóxi, e X3 pode ser CR4, em que R4 é H. Em algumas modalidades, A pode ser Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de.

[423]Em uma modalidade, a conversão do composto de qualquer um de Fórmulas III-1, IV-1, ou IV-2 ao composto de Fórmula V-1 pode ocorrer através da hidrogênioação do grupo nitro para gerar o grupo amino do composto de Fórmula V-1. Na presença de H2, catalisadores de hidrogênioação apropriados incluem, entre outros, Raney Ni, Pd(OH)2, PtO2, e Pd/C. Em uma modalidade, Pd/C é o catalisador de hidrogênioação. O carregamento do catalisador de hidrogênioação pode ser selecionado a partir de cerca de 2% Pd/C, cerca de 4% Pd/C, cerca de 6% Pd/C, cerca de 8% Pd/C, cerca de 15% Pd/C, e cerca de 20% Pd/C. Em uma modalidade, o carregamento do catalisador de hidrogênioação é cerca de 10% Pd/C. A proporção de equivalentes do catalisador de hidrogênioação para os do composto de Fórmulas III-1, IV-1, ou IV-2 pode ser a partir de cerca de 0.01 a cerca de 0.25, como cerca de 0.05 a cerca de 0.15, e ainda como cerca de 0.05 a cerca de 0.20. Em uma modalidade, a proporção do catalisador de hidrogênioação para a do composto de Fórmulas III-1, IV-1, ou IV-2 é cerca de 0.075 a cerca de 0.125. Em outra modalidade, a proporção do catalisador de hidrogênioação para a do composto de Fórmulas III-1, IV-1, ou IV-2 pode ser cerca de 0.125 a cerca de 0.175.

[424]Em outra modalidade, a conversão do composto de Fórmula III-1, IV-1, ou IV-2 a um composto de Fórmula V-1 pode ocorrer através da redução do grupo nitro para gerar o grupo V-1 amino empregando um metal oxidável e uma fonte de próton. Exemplos de metais oxidáveis incluem, entre outros, ferro, cloreto estanoso, zinco e níquel de Raney. Exemplos não limitantes de fontes de próton incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido fórmico, e cloreto de amônio. Em uma modalidade, o metal oxidável é zinco. Em outra modalidade, a fonte de próton é cloreto de amônio. Combinações exemplares podem incluir ferro e ácido clorídrico, cloreto estanoso e ácido clorídrico, zinco e cloreto de amônio, e níquel de Raney e ácido fórmico. A proporção de equivalentes do composto de Fórmulas III-1, IV-1, ou IV-2 para a do metal de zinco pode ser a partir de cerca de 1/4 a cerca de 1/10, como cerca de 1/4 a cerca de 1/8, como cerca de 1/6 a cerca de 1/10, e ainda como cerca de 1/5 a cerca de 1/7. A proporção de equivalentes do composto de Fórmulas III-1, IV-1, ou IV-2 para o de cloreto de amônio pode ser a partir de cerca de 1/6 a cerca de 1/18, como cerca de 1/6 a cerca de 1/10, como cerca de 1/8 a cerca de 1/18, como cerca de 1/10 a cerca de 1/18, como cerca de 1/8 a cerca de 1/16, e ainda como cerca de 1/8 a cerca de 1/12.

[425]Tempos de reação podem variar a partir de cerca de 10 min a cerca de 24 h, como cerca de 30 min a cerca de 4 h, como cerca de 30 min a cerca de 2 h, como cerca de 2 h a cerca de 20 h, como cerca de 15 min a cerca de 4 h, como cerca de 15 min a cerca de 2 h, como cerca de 15 min a cerca de 1 h, e ainda como cerca de 15 min a cerca de 45 min. Solventes apropriados incluem, entre outros, acetona, MeOH, THF, EtOH, DMF, e EtOAc. Misturas de solventes apropriadas incluem, entre outros, acetona/água, MeOH/água, THF/água, EtOH/água, DMF/água e EtOAc/água. Em algumas modalidades, a mistura de solvente pode ser selecionada a partir de acetona/água e MeOH/água. Em uma modalidade, a mistura de solvente é acetona/água. Temperaturas de reação podem variar a partir de cerca de 15°C a cerca de 50°C, como cerca de 15°C a cerca de 40°C, como cerca de 15°C a cerca de 35°C, como cerca de 15°C a cerca de 30°C, como cerca de 20°C a cerca de 30°C, e ainda como cerca de 20°C a cerca de 25°C.

Etapa e): Formação de I a partir de V-1 e V-2 ou V-3

[426]Em uma modalidade, um composto de Fórmula V-1 pode ser combinado com um composto de Fórmula V-2 ou V-3 para formar um composto de Fórmula I: em que: para o composto de qualquer uma das Fórmulas V-2, V-3, ou I, R6 pode ser selecionado a partir de H, acil, alquil, amino, halo, CN, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e para um composto de qualquer uma das Fórmulas V-1, V2, V-3, e I, as variáveis A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são como definido acima.

[427]Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, em que R1 é amido ou éster. Em uma modalidade, X2 pode ser N e R5 pode ser selecionado a partir de -NR10R11 e -OR11. Em outra modalidade, X2 pode ser N, R3 pode ser alcóxi, e X3 pode ser CR4, em que R4 é H. Em outras modalidades, R6 pode ser H. Em algumas modalidades, A pode ser. Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de .

[428]Em uma modalidade, os compostos de Fórmulas V-1 e V-2 podem ser combinados usando um reagente de acoplamento e a base para formar um composto de Fórmula I. Exemplos de reagentes de acoplamento incluem, entre outros, DCC, EDCI, HATU, HBTU, TBTU, e T3P. Em uma modalidade, o reagente de acoplamento é EDCI. A proporção de equivalentes do reagente de acoplamento para a do composto de Fórmula V-1 pode variar de cerca de 1,75 a cerca de 2.25, como cerca de 1,75 a cerca de 2.0, como cerca de 1,90 a cerca de 2,25, e ainda como cerca de 1,95 a cerca de 2,05. Exemplos não limitantes de bases incluem piperidina, trietilamina, diisopropilamina, e diisopropiletilamina. Em uma modalidade, a base é trietilamina. A proporção da base para a do composto de Fórmula V-1 pode variar de cerca de 0,75 a cerca de 3,5, como cerca de 1 a cerca de 3, como cerca de 1,5 a cerca de 2,5, e ainda como cerca de 1,75 a cerca de 2.25. Em uma modalidade, a proporção da base para a do composto de Fórmula V-1 é cerca de 1,75 a cerca de 2,25.

[429]Um catalisador de acoplamento pode opcionalmente ser adicionado à reação. Em uma modalidade, um catalisador de acoplamento é adicionado à combinação. Em outra modalidade, nenhum catalisador de acoplamento é adicionado à combinação. Catalisadores de acoplamento apropriados incluem, entre outros, piridina, N-metilimidazol, imidazol, DABCO, 4- (dimetilamino)piridina, e 4-(pirrolidino)piridina. Um exemplo não limitante de um catalisador de acoplamento apropriado é 4-(dimetilamino)piridina. A proporção de equivalentes do catalisador de acoplamento para a do composto de Fórmula V-1 pode variar de cerca de 0,01 a cerca de 0,25, como cerca de 0,01 a cerca de 0,20, como cerca de 0,05 a cerca de 0,15, e ainda como cerca de 0,05 a cerca de 0,10. Em uma modalidade, a proporção de catalisador de acoplamento para a do composto de o composto de Fórmula V-1 varia a partir de cerca de 0,05 a cerca de 0,10. A proporção de equivalentes do composto de Fórmula V-2 para a do composto de Fórmula V-1 pode variar de cerca de 1,75 a cerca de 2,25, como cerca de 1,75 a cerca de 2,0, como cerca de 1,90 a cerca de 2,25, e ainda como cerca de 1,95 a cerca de 2,05. Em uma modalidade, a proporção de equivalentes do composto de Fórmula V-2 para a do composto de Fórmula V-1 varia a partir de cerca de 1,95 a cerca de 2,05.

[430]Tempos de reação podem variar a partir de cerca de 15 min a cerca de 24 h, como cerca de 15 min a cerca de 2 h, como cerca de 6 h a cerca de 8 h, como cerca de 8 h a cerca de 16 h, e ainda como cerca de 16 h a cerca de 24 h. Temperaturas de reação pode variar a partir de cerca de 15°C a cerca de 50°C, como cerca de 15°C a cerca de 40°C, como cerca de 15°C a cerca de 35°C, como cerca de 15°C a cerca de 30°C, como cerca de 20°C a cerca de 30°C, e ainda como cerca de 20°C a cerca de 25°C. Solventes apropriados incluem, entre outros, DCM, DMF, THF, dietil éter, MeCN, e EtOAc. Em algumas modalidades, DCM é o solvente. Em outras modalidades, DMF é o solvente.

[431]Em outra modalidade, o composto de Fórmula V-1 pode ser combinado com um composto de Fórmula V-3 para formar um composto de Fórmula I. Os compostos de Fórmulas V-1 e V-3 podem ser combinados na presença de uma base. Exemplos não limitantes da base incluem diisopropilamina, trietilamina, piperidina e diisopropiletilamina. Em algumas modalidades, a base é trietilamina. A proporção de equivalentes do composto de Fórmula V-3 para a do composto de Fórmula V-1 pode variar a partir de 0,75 a cerca de 1,25, como cerca de 0,75 a cerca de 1,0, como cerca de 0,90 a cerca de 1,25, e ainda como cerca de 0,95 a cerca de 1,05. Em algumas modalidades, a proporção do composto de Fórmula V-3 para a do composto de Fórmula V-1 é cerca de 0,95 a cerca de 1,05.

[432]Solventes apropriados incluem, entre outros, DMF, DCM, THF, MeCN, piridina, dietil éter, e EtOAc. Em uma modalidade, o solvente é DCM. Em outra modalidade, o solvente é DMF. Temperaturas de reação podem variar de cerca de -10°C a cerca de 25°C, como cerca de -10°C a cerca de 10°C, como cerca de -5°C a cerca de 25°C, como cerca de -5°C a cerca de 10°C, como cerca de 20°C a cerca de 25°C, e ainda como cerca de -5°C a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, a combinação inclui adicionar o composto de Fórmula V-3 ao composto de V1. Em algumas modalidades, a temperatura de reação pode ser cerca de -5°C a cerca de 5°C até a adição do composto de Fórmula V-3 estiver completa, e então a temperatura de reação é ajustada a cerca de 20°C a cerca de 25°C. Tempos de reação podem variar a partir de cerca de 15 min a cerca de 24 h, como cerca de 15 min a cerca de 2 h, como cerca de 30 min a cerca de 1 h, como cerca de 6 h a cerca de 8 h, como cerca de 8 h a cerca de 16 h, e ainda como cerca de 16 h a cerca de 24 h.

Etapa f): Formação de VI-1 a partir de I e HmZ

[433]Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I pode ser combinado com um ácido de fórmula HmZ para formar sal de adição de ácido de fórmula VI-1: em que: para o composto de qualquer uma das Fórmulas I e VI-1, as variáveis A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12, são como divulgadas acima e aqui; Z é uma forma aniônicao de um ácido de Bronsted-Lowry; m é 1, 2, ou 3; e n é 1, 2, ou 3.

[434]Em algumas modalidades, X1 pode ser CR1, em que R1 é amido ou éster. Em uma modalidade, X2 pode ser N e R5 pode ser selecionado a partir de -NR10R11 e -OR11. Em outra modalidade, X2 pode ser N, R3 pode ser alcóxi, e X3 pode ser CR4, em que R4 é H. Em outras modalidades, R6 pode ser H. Em algumas modalidades, A pode ser. Em outras modalidades, X1 pode ser selecionado a partir de

[435]Como usado aqui, um ácido “Bronsted-Lowry” é um composto que é capaz de doar um ou mais prótons para uma base aceitadora. Uma foram “aniônica” de um ácido Bronsted-Lowry é a base conjugada desprotonada parcialmente ou totalmente de um ácido e 'onstead-Lowry determinado. Por exemplo, compostos de Fórmula I contêm um ou mais átomos de nitrogênio que podem servir como uma base para aceitar um próton a partir de um ácido de Bronsted-Lowry. A variável “n” serve para indicar a faixa de estequiometrias de composto de Fórmula I:ácido. Os próprios ácidos de Bronsted-Lowry podem conter um ou mais prótons ácidos para doar, que é representado pela variável “m”. Os valores para o ácido (HmZ)n incluem, entre outros os seguintes: Z é Cl- e m é 1; Z é Br- e m é 1; Z é MeSO2- em é 1; Z é PhSO2- e m é 1; Z é 4-metilfenilSO2- e m é 1; Z é -OC(O)-C (O) O- e m é 2; Z é -OC(O)-CH2-C(O)O" e m é 2; Z ée m é 3; Z é SO43- e m é 3; e Z é PO43- e m é 3.

[436]Em algumas modalidades, Z é Cl-, m é 1, e n é 1 ou 2. Em outras modalidades, Z é Cl-, m é 1, e n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, Z é-, m é 1, e n é 1 ou 2. Em outras modalidades, Z é OH , m é 1, e n é 1 ou 2.

[437]Exemplos não limitantes de ácidos “HmZ” são descritos por Berge et al. in J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19, como ácido adipico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenosulfônico, ácido benzoico, ácido sulfúrico, ácido bórico, ácido canforico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glucônico, ácido dodecilsulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucoheptônico, ácido glicerofosfórico, ácido glucônico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroiodico, ácido 2-hidroxi-etanossulfônico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido dodecilsulfônico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido petcinico, ácido peroximonosulfúrico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido pícrico, ácido pivalico, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartrico, ácido tiocianico, ácido p- toluenossulfônico, ácido undecanoico, ácido valérico, e semelhantes. Em uma modalidade, exemplos não limitantes de ácidos “HmZ”, em que m é 1, incluem ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido bromídrico, ácido benzenosulfônico, ácido tosico, e semelhantes. Em outra modalidade, exemplos não limitantes de ácidos “HmZ”, em que m pode ser um inteiro maior do que 1, incluem ácido oxálico (m é 2), ácido fosfórico (m é 3), ácido cítrico (m é 3), ácido malônico (m é 2), ácido sulfúrico (m é 2), e semelhantes. Exemplos não limitantes de sais de adição de ácido de fórmula V-1 incluem adipate, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenosulfonato, undecanoato, sais valerato, e semelhantes.

[438]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula I pode ser primeiro dissolvido ou suspenso em um solvents. Em algumas modalidades, o solvente pode ser um álcool, como, entre outros, MeOH, EtOH, IPA, ou 2-BuOH. Em outras modalidades, o solvente pode ser um solvente não alcoolico, como, entre outros, DCM, EtOAc, THF, dietil éter, acetona, o, ou acetonitrila. Em outra modalidade, o solvente pode ser uma mistura de dois ou mais dos solventes acima mencionados.

[439]Após adição do composto de Fórmula I ao sistema de solvente, a mistura pode ser aquecida até uma temperatura a partir de cerca de 30°C a cerca de 100°C, como cerca de 30°C a cerca de 75°C, como cerca de 50°C a cerca de 100°C, como cerca de 35°C a cerca de 55°C, como cerca de 45°C a cerca de 55°C, como cerca de 50°C a cerca de 75°C, e ainda como cerca de 60°C to 85°C. Subsequentemente, HmZ pode ser adicionado, puro ou como uma mistura em um solvente, e a mistura resultante pode ser agitada a partir de cerca de 1 h a cerca de 5 h, como cerca de 1 h a cerca de 3 h, e ainda como cerca de 1 h a cerca de 2 h. A proporção de HmZ para a do composto de Fórmula I pode variar de cerca de 0,75 a cerca de 3,5, como cerca de 1 a cerca de 3, como cerca de 1 a cerca de 2, como cerca de 1 a cerca de 1,5, como cerca de 1 a cerca de 1,25, como cerca de 1 a cerca de 1,15, e ainda como cerca de 0,95 a cerca de 1,05. A mistura pode então ser resfriada à ume temperatura a partir de cerca de -10°C a cerca de rt, como cerca de 0°C a cerca de rt, como cerca de 0°C a cerca de 10°C, e ainda como cerca de 15°C a cerca de rt. Em uma modalidade, a mistura pode ser resfriada a cerca de rt. Um exemplo não limitante seria uma temperatura inicial do composto de Fórmula I em um determinado solvente em cerca de 55°C, adição de HmZ em um solvente, agitando por cerca de 1,5 h e resfriando a cerca de rt.

[440]Método não limitantes de induzir a cristalização incluem resfriamento, adição de um anti-solvente, raspagem do vaso de cristalização com um implemento, por adição de um ou mais cristais sementes, ou qualquer combinação destes métodos. Em uma modalidade, a mistura pode ser resfriada para induzir cristalização. Em outra modalidade, um anti-solvente pode ser adicionado para induzir cristalização. Em outra modalidade, cristalização pode ser induzida por resfriamento e adicionando um anti-solvente. Exemplos não limitantes de anti-solventes incluem heptano, hexano, pentano e dibutil éter. Em uma modalidade, heptano pode ser adicionado. Upon cristalização, a mistura pode ser filtrada para isolar o composto de Fórmula VI-1. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula VI-1 pode ser isolado por decantação de líquor mãe, evaporação de solventes voláteis na mistura, centrifugação sólido-líquido, e usando uma cristalização em fase sólida para induzir cristalização seguido por remoção a partir da base. A estequiometria, n, do sal de adição de ácido resultante pode ser determinada usando qualquer um dos muitos métodos analíticos conhecidos a um especialista na técnica como, entre outros, análise de espectrometria de massa, análise elementar, e espectroscopia NMR.

Sequências de preparação exemplares para o composto de Fórmula I

[441]Em uma modalidade não limitante, um composto de Fórmula I pode ser formado usando a sequência a seguir de etapas de método geral como descrita acima: etapa a), etapa b), etapa c1), etapa d), e então etapa e). Em outra modalidade não limitante, um composto de Fórmula I pode ser formado usando a seguinte sequência de etapas de método geral como descrita acima: etapa a), etapa b), etapa c2), etapa d) e então etapa e). Em outra modalidade não limitante, um composto de Fórmula I pode ser formado usando a seguinte sequência de etapas de método geral como descrita acima: etapa a), etapa b), etapa d), e então etapa e).Intermediário A1 4-fluoro-2-metoxianilina

[442]A uma solução de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenzeno (100 g, 0,584 mol) em MeOH (1,5 L) foi adicionado 10%-Pd/C (10 g). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em rt durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para gerar 4- fluoro-2-metoxianilina (A1) como um óleo marrom.Intermediário A2 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina

[443]À solução concentrada de ácido sulfúrico (800 mL) foi adicionado 4-flúor-2-metoxianilina (A3) (79,4 g, 0,562 mol) a -10o C, então guanidina nitrato (68,7 g, 0,562 mol) ao longo do curso de 1 h. A mistura foi agitada a 0o C por 2 h. Subsequentemente, a mistura foi tratada com bicarbonato de sódio até o pH ser 7. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (5 L x 2). A camada orgânica isolada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para gerar 4-flúor-2-metoxi-5- nitroanilina (A2) como um sólido marrom. Intermediário A3 N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-2- nitrobenzeno-1,4-diamina

[444]4-Flúor-2-metoxi-5-nitroanilina (A4) (2 g, 10.8 mmol) foi combinado com N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (1,2 g, 11,8 mmol) e carbonato de potássio (3,0 g, 21,6 mmol) em MeCN (20 mL). A mistura foi agitada a 80o C por 2 h. No resfriamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para gerar N1-(2-(dimetilamino)etil)-5- metoxi-N1-metil-2-nitrobenzeno-1,4-diamina (A3) como um óleo vermelho. Intermediário A4 (R)-1-(dimetilamino)-3-etoxipropan-2-ol

[445]Etapa 1: A uma solução de (R)-(2-clorometil)oxirano (5 g, 54,1 mmol) e tetra-n-butilamônio brometo (870 mg, 5 mol-%) em EtOH (3,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (2,4 g) a 0°C. A mistura foi então agitada em rt durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi filtrada, lavada com DCM, e o filtrado foi concentrado em vácuo.

[446]Etapa 2: o resíduo resultante foi agitado com uma solução de dimetilamina em THF (30 mL, 2,0 M) em rt por 3 h. A mistura foi então concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (5% MeOH/DCM) para gerar (R)-1-(dimetilamino)- 3-etoxipropan-2-ol como um líquido incolor.

[447]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 3, foram sintetizados de modo análogo à Etapa 2 de intermediário A4.Tabela 3Intermediário A7 Isopropil 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato

[448]Uma solução de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonil cloreto (2,00 g, 9,45 mmol) em THF (4,7 mL) foi resfriada até -78°C antes IPA (0,80 mL) ser adicionado. A mistura foi aquecida até rt e agitada durante a noite. A mistura foi então concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 10% EtOAc/heptano) para gerar isopropil 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato (A7) como um óleo incolor. Intermediário A8 7-metoxi-1-metil-1H-indol

[449]A uma solução de 7-hidroxi-1H-indol (1,00 g, 7,5 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado carbonato de potássio (5,19 g, 37,6 mmol), seguido por iodometano (1,40 mL, 22,5 mmol) . A mistura foi aquecida até 60°C e agitada durante a noite. A mistura foi então resfriada até 0°C e hidreto de sódio (0,90 g, 22,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até rt e agitada por 10 min antes adicionando iodometano adicional (1,40 mL, 22,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 60°C e agitada por mais 2 h. No resfriamento, a mistura foi resfriada até rt e diluída com água (50 mL) e EtOAc (50 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL), então secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para gerar 7- metoxi-1-metil-1H-indol (A8). Intermediário A9 N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida

[450]Uma solução de 5-amino-2,4-dicloropirimidina (2,00 g, 12,2 mmol) em DCM (41 mL) foi tratada com trifluoroacético anidrido (1,87 mL, 13,4 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 30 min, então concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em heptano, filtrado, e seco a ar para gerar N-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-2,2,2- trifluoroacetamida (A9). Intermediário A10 1H-indol-1-amina

[451]A uma solução de indol (5,7g, 49 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,6 g, 60% óleo mineral dispersão) em rt, e a mistura foi agitada por 1 h em rt. Subsequentemente, uma solução de cloramina em dietil éter (320 mL) foi adicionada à mistura, e agitada por 2 h em rt. À mistura resultante foi adicionado tiossulfato de sódio aquoso, seguido por água (100 mL). A mistura foi extraída com DCM, e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. The resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 -> 50% EtOAc/heptano) para gerar 1H-indol-1- amina (A10) como sólido marrom. Intermediário A11 N,N-dimetil-1H-indol-1-amina

[452]A uma solução de 1H-indol-1-amina (A10)(2,64g, 20 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado iodometano (2,0 mL) e carbonato de potássio (4,0 g), e a mistura resultante foi agitada em rt por 2 dias. Subsequentemente, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (050% EtOAc/heptano) para gerar N,N- dimetil-1H-indol-1-amina (A11) como sólido marrom claro. Intermediário A12 1-etil-1H-indol

[453]A uma mistura de indol (1,17 g, 10 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (480 mg, 12 mmol, 60% dispersão em óleo mineral), e a mistura foi agitada em rt por 30 min antes adicionando iodoetano (0,96 ml, 12 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite antes diluindo com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 20% EtOAc/DCM) para gerar 1-etil-1H-indol (A12). Intermediário A13 1-ciclopropil-1H-indol

[454]A uma mistura de indol (585 mg, 5,0 mmol), ácido ciclopropilborônico (860 mg, 10 mmol), e carbonato de sódio (1,06 g, 10 mmol), em DCE (20 mL), foi adicionado uma suspensão de 2,2'-bipiridina (781 mg, 5,0 mmol) e acetato cobre(II) (908 mg, 5,0 mmol), em DCE (15 mL), e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 4h. No resfriamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 -> 25% EtOAc/heptano) para gerar 1-ciclopropil-1H-indol (A13) como óleo amarelo. Intermediário A14 Isopropil (E)-4-(2-butoxivinil)-2-cloropirimidina-5- carboxilato

[455]Uma mistura de isopropil 2,4-dicloropirimidina-5- carboxilato (50 mg, 0,21 mmol), 1-(viniloxi)butano (63 mg, 0,63 mmol), acetato de paládio(II) (4 mg, 0,015 mmol), e TEA (0,032 mL), em PEG-400 (2 mL), foi agitada a 80°C por 5 h. No resfriamento, a mistura foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 10% EtOAc/heptano) para gerar isopropil(E)-4-(2-butoxivinil)-2-cloropirimidina-5- carboxilato (A14). Intermediário A15 Isopropil2-cloro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-3- il)pirimidina-5-carboxilato

[456] A uma mistura de isopropil (E)-4-(2-butoxivinil)-2- cloropirimidina-5-carboxilato (A14) (100 mg, 0,37 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL), foi adicionado NBS (66 mg, 0,37 mmol), e a mistura resultante foi agitada em rt por 1 h antes adicionando piridin-2-amina (35 mg, 0,37 mmol). A mistura foi então agitada a 85°C por 2 h. No resfriamento, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 -> 25% EtOAc/DCM) para gerar isopropil 2-cloro-4-(imidazo[1,2- a]piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato (A15) como um sólido amarelo. Intermediário A16 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol

[457]Uma mistura de 6-bromo-1H-indol (300 mg, 1,53 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol(478mg,2,3mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (92 mg, 0,08 mmol), e carbonato de potássio (2,3 g, 1,7 mmol), em DMF (3 mL), foi agitada a 90°C por 3 h. No resfriamento, a mistura foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 -> 50% EtOAc/heptano) para gerar 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- indol (A16) como sólido amarelo. Intermediário A17 Óxido de (2,4-dimetoxipirimidin-5-il)dimetilfosfina

[458]Uma mistura de 5-iodo-2,4-dimetoxipirimidina (2,26g,10 mmol), óxido dimetilfosfina (1,17g,15 mmol), acetato de paládio (0,67g, 1,0 mmol), XPhos (1,16 g, 2,0 mmol), e carbonato de césio (4,9 g, 15 mmol), em DMF (20 mL), foi agitada a 60°C por 1 h. No resfriamento, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (15% MeOH/DCM) para gerar óxido (2,4- dimetoxipirimidin-5-il)dimetilfosfina como sólido branco. Intermediário A18 Óxido (2,4-dihidroxipirimidin-5-il)dimetilfosfina

[459]A uma solução de óxido de (2,4-dimetoxipirimidin-5- il)dimetilfosfina (A17) (140 mg, 0,65 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado TMSI (0,19 mL) em rt, e agitada por 0,5 h em rt. Subsequentemente, MeOH (0,4 mL) foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (20% MeOH/DCM) para gerar óxido (2,4- dihidroxipirimidin-5-il)dimetilfosfina (A18) como sólido branco. Intermediário A19 óxido (2,4-dicloropirimidin-5-il)dimetilfosfina

[460]Uma mistura de óxido (2,4-dihidroxipirimidin-5- il)dimetilfosfina (A18) (0,6 g, 3,19 mmol) em oxicloreto de fósforo(V) (5 mL) foi agitada a 140°C por 3 h. No resfriamento, a mistura foi vertida sobre gelo e bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (10% MeOH/DCM) para gerar óxido (2,4-dicloropirimidin-5-il)dimetilfosfina (A18) como sólido amarelo. Intermediário A20 1-Metil-3-(tributilestanil)-1H-indazol

[461]A uma mistura de 3-bromo-1-metil-1H-indazol (1,00 g, 4,74 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,55 g, 0,47 mmol), em 1,4-dioxano (47 mL), foi adicionado hexabutildiestanho (4,78 mL, 9,48 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante a noite. No resfriamento, fluoreto de potássio aquoso (1 M, 25 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada em rt por 15 min e então filtrada por uma almofada de Celite, antes rinsando com EtOAc. O filtrado foi lavado com água (2 x 25 mL). As camadas combinadas foram extraídas com EtOAc (50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 -> 10% EtOAc/heptano) para gerar 1-metil-3-(tributilestanil)- 1H-indazol (A20) como um óleo incolor limpo. Intermediário A21 3-(trimetilestanil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-1-carboxilato

[462]Uma mistura de tert-butil 3-iodo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-1-carboxilato (250 mg, 0,73 mmol) em THF (2,1 mL) foi resfriada até -78°C, antes adicionando cloreto trimetilestanho (724 mg, 3,63 mmol), seguido por n-BuLi (2,5 M em hexanos, 0,87 mL, 2,18 mmol). A mistura foi aquecida até rt e agitada por 6 h. Subsequentemente, MeOH foi adicionado e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 -> 20% EtOAc/heptano) para gerar tert-butil 3-(trimetilestanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato (A21) como um óleo incolor limpo. Intermediário B1 1-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)-1H-indol

[463]A uma solução de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (1,926 g, 13,38 mmol) em THF (10 mL) a 0°C foi adicionado metanosulfonil cloreto (0,54 ml,13,38 mmol), e então agitada em rt por 2 h. A uma solução de 1-metil-1H-indol-6-ol (390 mg,2,67 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio (192 mg, 8,0 mmol) a 0°C e agitada por 30 min, e foi então adicionada à solução de THF acima mencionada a 0°C. A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite, e subsequentemente concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel para gerar 1-metil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)-1H- indol (B1).

[464]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 4, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário B1.Tabela 4 Intermediário C1 tert-butil2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-1- carboxilato

[465]Um frasco carregado com ácido N-boc-2-indol borônico (3,00 g, 11,5 mmol), 4-bromo-3,6-di-hidro-2H-piran (2,44 g, 14,5 mmol), e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,33 g, 1,15 mmol) foi evacuado e purgado com nitrogênio três vezes. 1,4-dioxano (38 mL) foi então adicionado, seguido por uma solução de carbonato de sódio (2 M, 17,3 mL, 34,6 mmol). A mistura foi aspergida com nitrogênio, então agitada a 100°C por 2 h. No resfriamento até rt, a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e água (100 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), então secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 10% EtOAc/heptano) para gerar tert-butil 2-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-1H-indol-1-carboxilato (C1) como um óleo amarelo.

[466]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 5, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário C1.Tabela 5 Intermediário C5 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1H-indol

[467]Uma solução de tert-butil 2-(3,6-di-hidro-2H-piran- 4-il)-1H-indol-1-carboxilato (2,84 g, 9,5 mmol) em DCM (32 mL) foi resfriada até 0°C, e então tratada com TFA puro (36,3 mL, 474 mmol). A mistura foi então agitada em rt por 1 H. Subsequentemente, a mistura foi resfriada até 0°C e hidróxido de sódio aquoso (4N) foi adicionado até o pH da mistura ser maior do que 10. A mistura foi ainda diluída com DCM. As camadas foram então separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram então lavados com bicarbonato de sódio saturado (75 mL) e salmoura (75 mL), então secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 30% EtOAc/heptano) para gerar 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1H- indol (C5) como um sólido laranja pálido.

[468]Os seguintes compostos, como mostrado na Tabela 6, foram preparados de modo análogo ao intermediário C5. Tabela 6 Intermediário D1 2-(5-cloropiridin-3-il)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-1H- indol

[469]Uma solução de 2-(5-cloropiridin-3-il)-1H-indol (C6) (1,8 g, 7,78 mmol) em DCE anidro (15 mL) foi resfriada até 0°C, e metilmagnésio brometo (4 mL, 2 M em THF) foi adicionado sob gotejamento. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min antes 2,6-dicloropirimidina (1,74 g, 11,66 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em refluxo por 14 h. No resfriamento até rt, MeOH (10 mL) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com DCM e água. A fase orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi então purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 50% EtOAc/heptano) para gerar 2-(5-cloropiridin-3- il)-3-(4-cloropirimidin-2-il)-1H-indol (D1) como um sólido amarelo.

[470]Os seguintes compostos, como mostrado na Tabela 7, foram preparados de modo análogo ao intermediário D1. Tabela 7 Intermediário E1 2-cloro-4-(1H-indol-1-il)pirimidina-5- carboxilato

[471] Indol (120 mg, 1 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) e a mistura foi tratada com hidreto de sódio (45 mg, 1,1 mmol, 60% dispersão em óleo) a 0°C por 15 min. Isopropil 2,4- dicloropirimidina-5-carboxilato (A7) (220 mg, 1,1 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada em rt por 16 h. Subsequentemente, água foi adicionada e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e água. A fase orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi então purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 10% EtOAc/heptano) para gerar metil 2-cloro-4-(1H-indol-1-il)pirimidina-5-carboxilato como um sólido branco.

[472]Os seguintes compostos, como mostrado na Tabela 8, foram preparados de modo análogo ao intermediário E1. Tabela 8 Intermediário F1 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina

[473]Uma solução de 5-etil-2,4-dicloropirimidina (160 mg, 0,90 mmol), éster pinacol de ácido pirazolo[1,5- a]piridin-3-ilborônico (287 mg, 1,17 mmol), e [1,1'- bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (40 mg, 0,054 mmol) em DMF (9,0 mL) foi adicionada, seguido por carbonato de sódio aquoso (2,0 mL, 4,0 mmol). A mistura foi então aquecida até 100°C e agitada por 14 h. No resfriamento, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com 20% (v/v) MeOH em EtOAc (5 mL) e filtrado por uma almofada de Celite com adicional 20% (v/v) MeOH em EtOAc (20 mL). O filtrado foi então concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 5% MeOH/DCM) para gerar 3-(2-cloro- 5-etilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina (F1) como um sólido branco.

[474]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 9, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário F1. Tabela 9 Intermediário F7 Isopropil 2-cloro-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato A uma mistura de isopropil 2,4-dicloropirimidina-5- carboxilato (A7)(0,31 g, 1,32 mmol) e 1-metil-3- (tributilestanil)-1H-indazol (A20) (0,67 g, 1,59 mmol), em 1,4-dioxano(24mL),foiadicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,60 g, 0,66 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80°C por 30 min. No resfriamento, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0 -> 20% EtOAc/heptano) para gerar isopropil 2-cloro-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato (F7) como um sólido quase branco. Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 10, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário F7. Tabela 10 Intermediário G1 2-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato

[475]Uma solução de metil 2,4-dicloropirimidina-5- carboxilato (2,07 g, 10 mmol) em DCE (15 mL) foi resfriada até 0°C antes cloreto de alumínio (2,7 g, 20 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida até rt e agitada por 15 min antes adicionando 1-metil-indol (1,32 g, 10 mmol). A mistura resultante foi agitada a 55°C por 1,5 h, então resfriada até 0°C. MeOH (5 mL) e água (10 mL) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada em rt por 30 min. Adicional água (20 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (4 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 20% EtOAc/DCM) para gerar metil 2-cloro- 4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato (G1) como sólido amarelo.

[476]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 11, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário G1. Tabela 11 Exemplo H1 3-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3,6-di-hidro-2H-piran- 4-il)-1-metil-1H-indol

[477]3-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-1H-indol (D4) (374 mg, 1,2 mmol) foi suspenso em DMF (2,2 mL) e resfriada até 0°C. Hidreto de sódio (62 mg, 1,55 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida até rt e agitada por 15 min. A mistura foi então tratada com iodometano (97 uL, 1,55 mmol, 1,3 equiv) e agitada em rt por 30 min. Tert-butanol (1 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi diluída com EtOAc (20 mL) e água (15 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 20% EtOAc/heptano) para gerar 3-(4-cloro-1,3,5-triazin- 2-il)-2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol(H1) como um pó branco.

[478]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 12, foram preparados de modo análogo ao intermediário H1. Tabela 12 Intermediário H10 Isopropil4-(1-acetil-1H-indol-3-il)-2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidina-5-carboxilato

[479] A uma solução de isopropil 2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)-4-(1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato (M44) (200 mg, 0,36 mmol) em DCE (5 mL), foi adicionado acético anidrido (40 mg, 0,4 mmol), seguido por trimetilamina (0,055 mL, 0,4 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite. Subsequentemente, carbonato de potássio aquosa saturado foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas over sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (020% MeOH/DCM) para gerar isopropil4-(1-acetil-1H-indol-3-il)-2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidina-5-carboxilato (H10) como um sólido vermelho. Intermediário I14-(2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3- il)-N-(4-flúor-2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-amina

[480] Uma mistura de 3-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)-2- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol (H1) (263 mg, 0,80 mmol), 4-flúor-2-metoxi-5-nitroanilina (A2) (150 mg, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (334 mg, 2,40 mmol) em MeCN (2,7 mL) foi agitada durante a noite a 80°C. A mistura foi resfriada até rt, então filtrada por uma almofada de Celite, que foi rinsada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar 4-(2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1- metil-1H-indol-3-il)-N-(4-flúor-2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3,5- triazin-2-amina (I1).

[481]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 13, foram preparados de modo análogo ao intermediário I1. Tabela 13 Intermediário J1N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metil-2- nitrobenzeno-1,4-diamina

[482]Uma mistura de 3-(2-cloro-5-etilpirimidin-4- il)pirazolo[1,5-a]piridina (F1) (61 mg, 0,24 mmol), N1-(2- (dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-2-nitrobenzeno-1,4- diamina(A3)(53mg,0,20mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (18 mg, 0,02 mmol), Xantphos (23 mg, 0,04 mmol), e carbonato de césio (77 mg, 0,24 mmol) em dioxano (1 mL) foi agitada a 100°C durante a noite. No resfriamento, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 15% MeOH/DCM) para gerar N1-(2- (dimetilamino)-etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3- il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metil-2-nitrobenzeno-1,4- diamina (J1) como um sólido vermelho.

[483]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 14, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário J1. Tabela 14 Intermediário K1 5-cloro-N-(4-flúor-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metil- 1,6,7,8-tetra-hidrociclopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-amina

[484]Uma mistura de intermediário 3-(2,5- dicloropirimidin-4-il)-1-metil-1,6,7,8-tetra- hidrociclopenta[g]indol (H6) (1,43 g, 4,5 mmol), 4-flúor-2- metoxi-5-nitroanilina (A4) (1,0 g, 5,4 mmol) e pTSA (3,42 g, 18 mmol) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 100°C for 48 h. No resfriamento, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (5% MeOH/DCM) para gerar 5-cloro-N-(4-flúor-2- metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1,6,7,8-tetra- hidrociclopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-amina (K1) como um resíduo marrom.

[485]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 15, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário K1. Tabela 15 Intermediário L1 N-(2-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5- il)isobutiramida

[486] 2-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-amina (G12) (150 mg, 0,58 mmol) foi suspensa em DCM (5,8 mL) e tratada com isobutiril cloreto (67 uL, 0,64 mmol) e trietilamina (161 uL, 1,16 mmol). A mistura foi agitada em rt por 1 h antes adicionando água (5 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas over sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo para gerar N-(2- cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)isobutiramida (L1) como um sólido rosa. Intermediário L2 N-(2-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)-N- metilisobutiramida

[487] Uma solução de N-(2-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-5-il)isobutiramida (L1) (166 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv) em MeCN (2,0 mL) foi tratada com carbonato de césio (329 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv), e então iodometano (41 uL, 0,65 mmol, 1,3 equiv). A mistura foi agitada por 15 h em rt. Subsequentemente, a mistura foi diluída com DCM (10 mL) e filtrada por Celite com adicional DCM. O filtrado foi então concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 75% EtOAc em heptano) para gerar N-(2-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-5-il)-N-metilisobutiramida (L2) como um sólido vermelho. Intermediários L3 & L4 N-(2-((4-flúor-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil- 1H-indol-3-il)pirimidin-5-il)pivalamida N-(2-((2,4-dimetoxi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-5-il)pivalamida

[488]N2-(4-flúor-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-2,5-diamina (I7)(150 mg, 0,37 mmol) foi suspensa em DCM (1,8 mL) e tratada com trimetilacetil cloreto (50 uL, 0,40 mmol) e trietilamina (102 uL, 0,74 mmol). A mistura foi agitada em rt por 1 h. MeOH (1 mL) e carbonato de potássio (102 mg, 0,74 mmol) foram adicionados à mistura e agitada em rt por mais 30 min. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0%80% EtOAc em heptano) para gerar N-(2-((4-flúor-2-metoxi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-5-il)pivalamida (L3) eN-(2-((2,4- dimetoxi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-5-il)pivalamida (L4). Intermediário L5

[489] A uma solução de ácido 2-(3-(5-etil-2-((4-flúor-2- metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-indol-1- il)acético (K26)(0,34 g, 0,73 mmol) em DMF (3,6 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,33 g, 2,19 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida cloridrato (0,42 g, 2,19 mmol), cloreto de amônio (0,39 g, 7,30 mmol), e então di-isopropiletilamina (0,64 ml, 3,65 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em rt. Subsequentemente, salmoura (50 mL) foi adicionada à mistura, e os precipitados foram coletados por filtração em vácuo. Os sólidos coletados foram lavados com água (100 mL), e então secos em vácuo a 60°C para gerar 2-(3-(3-etil-6-((4-flúor-2- metoxi-5-nitrofenil)amino)piridin-2-il)-1H-indol-1- il)acetamida (L5) como um sólido marrom.

[490] Os seguintes compostos na Tabela 16 preparados de modo análogo ao intermediário L5. Tabela 16 Intermediário L8 Ácido 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxílico

[491]A uma mistura de metil 3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxilato (M50) (2,5 g, 4,7 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (7 mL, 2 N), e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 1 h. No resfriamento, HCl (1 N) foi adicionado à mistura até o pH ser aproximadamente 5. Subsequentemente, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com MeOH e filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar ácido 3-(2-((4- ((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxílico (L8) como um sólido vermelho. Intermediário L9 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi- 5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida

[492] A uma solução de ácido 3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxílico (L8) (100 mg, 0,19 mmol) em DMF (3 mL), foi adicionado HOBt (39 mg, 0,29 mmol) e EDCI (56 mg, 0,29 mmol). A solução resultante foi agitada em rt por 20 min antes amônia em dioxano (0,95 mL, 0,4 M em THF) foi adicionada, seguido por adição de TEA (0,079mL,0,57 mmol). Subsequentemente, a mistura foi agitada em rt por 1 h. A mistura foi então diluída com água e extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo para gerar 3-(2- ((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida (L9) como um sólido vermelho.

[493] Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 17, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário L9. Tabela 17 Intermediário M1 N1-(4-(2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol- 3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N4-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi- N4-metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina

[494]Uma mistura de 4-(2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1- metil-1H-indol-3-il)-N-(4-flúor-2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3,5- triazin-2-amina (I1)(383 mg, 0,80 mmol) e N,N,N’- trimetiletilenodiamina (114 uL, 0,88 mmol) em MeCN (1,1 mL) foi tratada com carbonato de potássio (334 mg, 2,40 mmol). A mistura resultante foi agitada for 90 min a 80°C. No resfriamento, a mistura foi filtrada por uma almofada de Celite e rinsada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0% ^ 5% 1,4 N amônia em MeOH/DCM) para gerar N1-(4-(2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1- metil-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)-N4-(2- (dimetilamino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5-nitrobenzeno-1,4- diamina (M1) como um óleo vermelho.

[495]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 18, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário M1. Tabela 18 Intermediário N1 (R)-5-cloro-N-(4-((1-(dimetilamino)-3-etoxipropan-2- il)oxi)-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina

[496]A uma solução de (R)-1-(dimetilamino)-3- etoxipropan-2-ol (A4) (131 mg, 0,9 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (72 mg, 1,8 mmol, 60% dispersão em óleo) em rt. Após agitação em rt por 10 min, 5-cloro-N-(4- flúor-2-metoxi-5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina (K15)(190 mg, 0,45mmol) foi adicionado, a mistura foiagitada em rtfor 4 h. Subsequentemente, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM e lavado com cloreto de amônio saturado. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (5% MeOH/DCM) para gerar (R)-5-cloro-N- (4-((1-(dimetilamino)-3-etoxipropan-2-il)oxi)-2-metoxi-5- nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (N1).

[497]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 19, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário N1. Tabela 19 Intermediário O1 5-cloro-N-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-metoxi- 5-nitrofenil)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina

[498] A uma mistura de N-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenil)- 5-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (K2) (110 mg, 0,22 mmol), bis(trifenilfosfina)-paládio(II) dicloreto (8 mg, 0,011 mmol), e iodeto de cobre(I) (4 mg, 0,022 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,06 mL, 0,36 mmol) e N,N-dimetilpropargilamina (30 mg, 0,060 mL, 0,36 mmol) . A mistura resultante foi aquecida a 90°C durante a noite. No resfriamento, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (5% MeOH/DCM) para gerar 5-cloro- N-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2-metoxi-5-nitrofenil)- 4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (O1) como um resíduo marrom.

[499] Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 20, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário O1.Tabela 20 Intermediário P1 N1-(5-cloro-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2- il)-N4-(2-((2-fluoroetil)(metil)amino)etil)-2-metoxi-N4- metil-5-nitrobenzeno-1,4-diamina

[500] A uma solução de N1-(5-cloro-4-(pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-2-metoxi-N4-metil-N4-(2- (metilamino)etil)-5-nitrobenzeno-1,4-diamina (M19)(0,2 g, 0,42 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 1-bromo-2-fluoroetano (0,1 g, 0,79 mmol) e bicarbonato de sódio (87 mg, 0,83 mmol) em rt. A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante a noite. No resfriamento, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel para gerar N1-(5-cloro-4- (pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-N4-(2-((2- fluoroetil)(metil)-amino)etil)-2-metoxi-N4-metil-5- nitrobenzeno-1,4-diamina (P1).

[501]Os seguintes compostos na Tabela 21 foram preparados de modo análogo ao intermediário P1. Tabela 21 Intermediário Q1 Etil2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxi-5-nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato

[502]A uma mistura de metil 2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato (M4) (110 mg, 0,21 mmol) em EtOH (3,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (10 mg, 0,26 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura resultante foi então aquecida até refluxo por 5 min. No resfriamento, a mistura foi filtrada e rinsada com EtOH para gerar etil 2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato (Q1) como um sólido vermelho.

[503]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 22, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário Q1. Tabela 22 Intermediário Q23 (3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi- 5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- il)methanol

[504]A uma mistura de metil 3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxilato (M50) (533 mg, 1mmol) em DCM (20 mL), a -78oC, foi adicionado DIBAL (1 M em DCM, 3 mL) sob gotejamento. A mistura resultante foi agitada por 1 h antes adicionando cloreto de amônio saturado aquoso e extraindo com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas over sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash (25% MeOH/DCM)para gerar (3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- il)metanol (Q23) como um sólido vermelho. Intermediário Q24 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi- 5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carbaldeído

[505]A uma solução agitada de DMSO (77 mg, 0,99 mmol) em DCM (3 mL), a -78°C, foi adicionado oxalil cloreto (2 M em DCM, 0,25 mL) sob gotejamento, e a mistura foi agitada por 30 min. Subsequentemente, uma mistura de (3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- il)metanol (170 mg, 0,33 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 h. Àquela mistura foi adicionado TEA (100 mg, 0,99 mmol) antes aquecendo até rt. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado à mistura, que foi então extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (25% MeOH/DCM)paragerar3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carbaldeído (Q24) como um sólido vermelho. Intermediário Q25 Metil3-(((3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- il)metil)amino)propanoate

[506]Ao metil 3-aminopropanoate cloridrato (58 mg, 0,42 mmol) em, DCE (5 mL), foi adicionado TEA (42 mg, 0,42 mmol), e a mistura foi agitada a 70°C por 20 minutes. No resfriamento, 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)- 2-metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol- 2-carbaldeído (Q24) (140 mg, 0,28 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em rt por 1 h. Subsequentemente, bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura, que foi então extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (20% MeOH/DCM) para gerar metil 3-(((3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- il)metil)amino)propanoate (Q25) como um sólido vermelho. Intermediário Q26 1-((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxi-5-nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- il)metil)azetidin-2-ona

[507]Aometil3-(((3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- il)metil)amino)propanoate (Q25) (159 mg, 0,27 mmol) em DCE (3 mL), a -78°C, foi adicionado trimetilalumínio (2 M em PhMe, 0,13 mL). Subsequentemente, a mistura foi aquecida até 90°C, e agitada por 3 h. No resfriamento, bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas over sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (25% MeOH/DCM) para gerar 1-((3-(2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol-2- il)metil)azetidin-2-ona (Q26) como um sólido vermelho. Intermediário R1 N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi-N1-metilbenzeno- 1,2,4-triamina

[508]Uma solução de N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(5- etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi- N1-metil-2-nitrobenzeno-1,4-diamina (J1) (69 mg, 0,14 mmol) em acetona (1,4 mL) foi tratada com pó de zinco (37 mg, 0,56 mmol) e solução saturada aquosa de cloreto de amônio (0,2 mL, 1,4 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt por 30 min. A mistura foi então filtrada por uma almofada de Celite, e os sólidos coletados foram rinsados com MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar N1-(2-(dimetilamino)-etil)- N4-(5-etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5- metoxi-N1-metilbenzeno-1,2,4-triamina (R1).

[509]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 23, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário R1. Tabela 23 Intermediário S1 N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1- metil-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-3-il)-1,3,5- triazin-2-il)benzeno-1,2,4-triamina

[510]À um frasco de micro-ondas foi adicionado N4-(4- (2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il)-1,3,5- triazin-2-il)-N1-(2-(dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1- metilbenzeno-1,2,4-triamina (R2) (79 mg, 0,15 mmol), MeOH (1,0 mL), paládio em carbono (10% em peso, 85 mg, 0,08 mmol), e amônio formate (93 mg, 1,5 mmol). A mistura resultante foi submetida a micro-ondas por 60 min a 80°C. A mistura foi então filtrada por uma almofada de Celite e rinsada com 20% MeOH em DCM. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (0%^10% MeOH/DCM) para gerar N1-(2- (dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metil-N4-(4-(1-metil-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-3-il)-1,3,5-triazin-2- il)benzeno-1,2,4-triamina (S1) como um óleo viscoso vermelho.

[511]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 24, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário S1. Tabela 24 Intermediário T1 Isopropil2-((5-amino-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato

[512]A uma solução de isopropil 2-((4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxi-5- nitrofenil)amino)-4-(1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidina-5- carboxilato (M28) (70 mg, 0,12 mmol) em MeOH (1,2 mL) foi adicionado Pd/C (10% em peso, 13 mg, 0,01 mmol), e a mistura resultante foi agitada em rt sob uma atmosfera de hidrogênio por 1 h. Subsequentemente, a mistura foi diluída com DCM (5 mL), e então filtrada por uma almofada de Celite, rinsando com adicional DCM (30 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar isopropil 2-((5-amino-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilatocomo um resíduo amarelo.

[513]Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 25, foram sintetizados de modo análogo ao intermediário R1. Tabela 25 Exemplo 1 N-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5-etil-4- (pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida

[514]Uma solução de N1-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(5- etil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)-5-metoxi- N1-metilbenzeno-1,2,4-triamina (R1) (64 mg, 0,14 mmol) em DCM (1,4 mL) foi tratada com EDCI (54 mg, 0,28 mmol), base de Hunig (73 uL, 0,42 mmol), e ácido acrílico (19 uL, 0,28 mmol). A mistura foi concentrada em vácuo e o produto foi purificado por TLC preparativa (5% MeOH/DCM) para gerar N-(2- ((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-5-((5-etil-4- (pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4- metoxifenil)acrilamida (Exemplo 1) como um sólido laranja. 1H NMR (CDCl3): δ 10,01 (br. s., 1H), 9,48 (s, 1H), 8,50 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21-7,25 (m,1H),6,83-6,89 (m, 1H), 6,78 (s,1H), 6,24-6,41 (m, 2H),5,66(dd,J =9,9, 1,7 Hz, 1H),3,86(s, 3H), 2,85-2,91 (m,2H),2,81(q,J = 7,4 Hz, 2H),2,70(s, 3H), 2,27-2,31 (m,3H),2,25(s,6H), 1,28 (t, J =7,5Hz, 3H). ESI-MS m/z: 515,2 [M+H]+. Os seguintes compostos exemplos, como mostrado na Tabela 26, foram sintetizados de modo análogo ao Exemplo 1. Tabela 26 Exemplo 43 N-(5-((5-cloro-4-(1-metil-1,6,7,8-tetra- hidrociclopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida

[515] Uma solução de N4-(5-cloro-4-(1-metil-1,6,7,8- tetra-hidrociclopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-il)-N1-(2- (dimetilamino)etil)-5-metoxi-N1-metilbenzeno-1,2,4-triamina (R7) (190 mg, 0,20 mmol) e DCM (25 mL) foi resfriada até 0°C. Subsequentemente, acriloil cloreto (36 mg, 0,20 mmol) foi adicionado sob gotejamento a 0°C e agitadx por 10 min antes adicionando água (5 mL). A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (5% to 10% MeOH/DCM) para gerar N- (5-((5-cloro-4-(1-metil-1,6,7,8-tetra- hidrociclopenta[g]indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-2-((2- (dimetilamino)etil)-(metil)amino)-4-metoxifenil)acrilamida (Exemplo 43) como sólido marrom claro. 1H-NMR: (CDCl3) δ 10,06 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 16,8, 1,6 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,69 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,26 (m, 2H), 2,22 (m, 2H). MS m/z 574,5 [M+H]+.

[516] Os seguintes compostos de exemplo, como mostrado na Tabela 27, foram sintetizados de modo análogo ao Exemplo 43.Tabela 27 Intermediário U1 tert-butil (2-((2-acrilamido-5-metoxi-4-((4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato

[517] tert-butil (2-((2-acrilamido-5-metoxi-4-((4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamatofoi sintetizado de modo análogo to Exemplo 1, except tert-butil (2-((2-amino-5-metoxi-4-((4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)fenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato (O3) foi empregado.

[518] Os seguintes compostos intermediários, como mostrado na Tabela 28, foram sintetizados de modo análogo to Exemplo 1. Tabela 28 Exemplo 57 N-(4-metoxi-2-(metil(2-(metilamino)etil)amino)-5-((4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida

[519]A uma solução de tert-butil 2-((2-acrilamido-5- metoxi-4-(4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- ilamino)fenil)(metil)amino)etil(metil)carbamato (U1) (130 mg, 0,22 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada em rt por 10 min. Subsequentemente a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi então diluído com DCM, lavado com uma solução saturada de carbonato de potássio então salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa em sílica gel (5% MeOH/DCM) para gerar N-(4-metoxi-2-(metil(2- (metilamino)etil)amino)-5-((4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)fenil)acrilamida (Exemplo 57) como um pó amarelo (52 mg, 48% rendimento). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,65(s, 1H), 8,90 (br. s., 1H), 8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28-8,33 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 6,25-6,29 (d, 1H), 5,75 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). MS m/z 574,5 [M+H]+.

[520]Os seguintes compostos exemplos, como mostrado na Tabela 29, foram sintetizados de modo análogo to Exemplo 57. Tabela 29

Exemplos biológicos Exemplo 101: Mutações de Inserção ASV & NPG EGFR em Éxon

[521]A capacidade de um composto em inibir seletivamente a mutações de inserção de EGFR em éxon 20 pode ser avaliada utilizando células Ba/F3, uma linhagem de células pró-B de murídeo, que foram transduzidas com o inserções EGFR éxon 20. Um vetor de expressão, pLVX-IRES puro (Clontech) que codifica para inserções humanas EGFR éxon 20 NPG (H773_V774insNPG) ou ASV (V769_D770insASV), foi transfectado em células HEK293 por Sistema de Embalagem Trans-Lentivirus ORF (Thermo Scientific), para produzir codificação de vírus de inserções EGFR éxon 20. células Ba /F3 (DSMZ), mantidas em RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 200 μM L- glutamina/200μg/ml de penicilina/200 μg/mL de estreptomicina (Life Technology) e 10 ng/ml de IL-3 (R & D System), foram infectadas pelo vírus EGFR Éxon20 e subsequentemente selecionadas por seleção de puromicina (Life Technology) e depleção de IL-3. As células Ba/F3 que expressam as inserções EGFR éxon 20 (denominadas células Ba/F3-EGFR-Éxon20 -NPG ou Ba/F3-EGFR-Éxon20-ASV) podem proliferar na ausência de IL-3. A atividade anti-proliferativa dos compostos foi determinada como se segue: células de BaF3-EGFR-Éxon20 (NPG ou ASV) semeadas em placas de 96 poços (2500 células/poço) foram tratadas com composto de teste (dissolvido em DMSO) em uma série de concentrações (diluição de 4 vezes, a concentração de topo: 10000 nM). As placas foram incubadas durante 72 h em uma incubadora a 37°C com 5% de CO2, e o número de células viáveis em cada poço foi medido indiretamente por Ensaio de Proliferação celular CellTiter 96® Aqueous One Solution (Promega). Este ensaio é um método colorimétrico para determinação do número de células viáveis através da medição da sua atividade metabólica por detecção da conversão enzimática de derivados de sais de tetrazólio em formazano azul. Reagente (20 μL) foi adicionado a cada poço, e as placas voltaram para a incubadora durante 2 horas. A absorbância de cada poço foi então medida a 490 nm utilizando um leitor de placas Envision (Perkin Elmer). Os valores de IC50 foram calculados através da determinação da concentração de composto necessária para diminuir o sinal MTS em 50% em comparação com o controle de DMSO em curvas de melhor ajuste usando o software Microsoft XLfit ou Accelrys Pipeline Pilot.

Exemplo 102: Mutações concorrentes de delecao EGFR Éxon 19 e Éxon 20 T790M

[522]A capacidade de um composto em inibir seletivamente mutações simultâneas deleção EGFR éxon 19 e T790M pode ser avaliada utilizando células Ba/F3, uma linhagem de células pró-B de murídeo, que foram transduzidas com deleção EGFR éxon 19 e mutação T790M. Um vetor de expressão, pLVX-IRES Puro (Clontech) que codifica para delecao EGFR humana E746- A750 e Mutação T790M, foi transfectado para células HEK293 pelo sistema de embalagem Trans-Lentivirus ORF (Thermo Scientific), para a produção de vírus que codifica deleção EGFR éxon 19 e mutações T790M. As células Ba/F3 (DSMZ) mantidas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 200 μM L-glutamina/200 μg/ml de penicilina/200 μg/mL de estreptomicina (Life Technology) e 10 ng/ml de IL-3 (R & D System), foram infectadas pelo virus delecao EGFR E746-A750 e mutação T790M e subsequentemente selecionados por seleção de puromicina (Life Technology) e depleção de IL-3. As células Ba/F3 que expressam a delecao EGFR E746-A750 e Mutação T790M (chamado Ba/F3-EGFR-Del/T790M) podem proliferar na ausência de IL-3. A atividade antiproliferativa dos compostos foi determinado como se segue: células de BaF3-EGFR-Del/T790M semeadas em placas de 96 poços (2500 células/poço) foram tratadas com composto de teste (dissolvido em DMSO) em uma série de concentrações (diluição de 4 vezes, concentração superior: 10.000 nM). As placas foram incubadas durante 72 h em uma incubadora a 37°C com 5% de CO2, e o número de células viáveis em cada poço foi medido indiretamente por Ensaio de Proliferação celular CellTiter 96® Aqueous One Solution (Promega, este ensaio é um método colorimétrico para determinação do número de células viáveis através da medição da sua atividade metabólica por detecção da conversão enzimática de derivados de sais de tetrazólio em formazano azul) . Reagente (20 μl) foi adicionado a cada poço, e as placas voltaram para a incubadora durante 2 h. A absorbância em cada poço foi então medida a 490 nm utilizando um leitor de placas Envision (Perkin Elmer). Os valores de IC50 foram calculados através da determinação da concentração do composto requerido para diminuir o sinal MTS em 50% em comparação com o controle de DMSO em curvas de melhor ajuste usando o software Microsoft XLfit ou Accelrys Pipeline Pilot.

Exemplo 103: Mutações concorrentes EGFR Éxon 21 L858R e Éxon 20 T790M

[523]A capacidade de um composto em inibir seletivamente a mutações concorrentes EGFR L858R e T790M pode ser avaliada utilizando células Ba/F3, uma linhagem de células pró-B de murídeo, que foram transduzidas com duplas mutações EGFR L858R e T790M. Um vetor de expressão, pLVX-IRES Puro (Clontech) que codifica para a mutação dupla humana EGFR L858R e T790M, foi transfectado para células HEK293 pelo sistema de embalagem Trans-Lentivirus ORF (Thermo Scientific), para produzir vírus que codifica duplas mutações EGFR L858R e T790M. As células Ba /F3 (DSMZ), mantidas em RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 200 μM L glutamina/200 μg/ml de penicilina 200 μg/ml de estreptomicina (Life Technology) e 10 ng/ml de IL-3 (R & D System), foram infectadas pelo vírus mutação dupla EGFR L858R e T790M e subsequentemente selecionados por seleção de puromicina (Life Technology) e depleção de IL-3. As células Ba/F3 que expressam a mutação dupla EGFR L858R e T790M (chamado Ba/F3- EGFR L858R/T790M) podem proliferar na ausência de IL-3. A atividade anti-proliferativa dos compostos foi determinada como se segue: células de BaF3-EGFR L858R/T790M semeadas em placas de 96 poços (2500 células/poço) foram tratadas com composto de teste (dissolvido em DMSO) em uma série de concentrações (diluição de 4 vezes, concentração superior: 10.000 nM). As placas foram incubadas durante 72 h em uma incubadora a 37°C com 5% de CO2, e o número de células viáveis em cada poço foi medido indiretamente por Ensaio de Proliferação celular CellTiter 96® Aqueous One Solution (Promega, este ensaio é um método colorimétrico para determinação do número de células viáveis através da medição da sua atividade metabólica por detecção da conversão enzimática de derivados de sais de tetrazólio em formazano azul) . Reagente (20 μl) foi adicionado a cada poço, e as placas voltaram para a incubadora durante 2 h. A absorbância em cada poço foi então medida a 490 nm utilizando um leitor de placas Envision (Perkin Elmer). Os valores de IC50 foram calculados através da determinação da concentração do composto requerido para diminuir o sinal MTS em 50% em comparação com o controle de DMSO em curvas de melhor ajuste usando o software Microsoft XLfit ou Accelrys Pipeline Pilot.

Exemplo 104: Mutação de Inserção Éxon 20 HER2 YVMA

[524] A capacidade de um composto em inibir seletivamente mutações de inserção YVMA Her2 éxon 20 pode ser avaliada utilizando células Ba/F3, uma linhagem de células pró-B de murídeo, que foram transduzidas com inserções Her2 Éxon20 YVMA. Um vetor de expressão, pLVX-IRES Puro (Clontech) que codifica para inserções YVMA humanas EGFR éxon 20 (A775_G776ins YVMA), foi transfectado para células HEK293 pela Sistema de Embalagem Trans-Lentivirus ORF (Thermo Scientific), para produzir vírus que codifica inserções EGFR éxon 20. As células Ba /F3 (DSMZ), mantidas em RPM1 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 200 μM L glutamina/200 μg/ml de penicilina/200 μg/mL de estreptomicina (Life Technology) e 10 ng/ml de IL-3 (R & D System), foram infectadas pelo vírus Éxon20 EGFR e subsequentemente selecionados por seleção de puromicina (Life Technology) e depleção de IL-3. As células Ba/F3 que expressam inserções YVMA Her2 em Éxon20 (chamados Ba/F3- Her2 Éxon20 YVMA) podem proliferar na ausência de IL-3. A atividade anti- proliferativa dos compostos foi determinada como se segue: células Her2 BaF3-Éxon20 YVMA semeadas em placas de 96 poços (2500 células/poço) foram tratadas com composto de teste (dissolvido em DMSO) em uma série de concentrações (diluição de 4 vezes, concentração superior: 10.000 nM). As placas foram incubadas durante 72 h em uma incubadora a 37°C com 5% de CO2, e o número de células viáveis em cada poço foi medido indiretamente por Ensaio de Proliferação celular CellTiter 96® Aqueous One Solution (Promega, este ensaio é um método colorimétrico para determinação do número de células viáveis através da medição da sua atividade metabólica por detecção da conversão enzimática de derivados de sais de tetrazólio em formazano azul). Reagente (20 μl) foi adicionado a cada poço, e as placas voltaram para a incubadora durante 2 h. A absorbância em cada poço foi então medida a 490 nm utilizando um leitor de placas Envision (Perkin Elmer). Os valores de IC50 foram calculados através da determinação da concentração do composto requerido para diminuir o sinal MTS em 50% em comparação com o controle de DMSO em curvas de melhor ajuste usando o software Microsoft XLfit ou Accelrys Pipeline Pilot.

[525] A Tabela 30 fornece dados de IC50 de mutatnte de ASV e NPG éxon 20 de EGFR para compostos exemplares. Dados de IC50 em uma mutação DT sao fornecidos, juntamente com dados de IC50 de mutante de inserção YVMA éxon 20 HER2 para os compostos exemplares. Compostos do grupo A têm um valor de IC50 para o mutante indicado abaixo de cerca de 100 nM. Compostos do Grupo B têm um valor de IC50 para o mutante indicado entre cerca de 100 a cerca de 500 nM. Compostos do Grupo C, têm um valor de IC50 para o mutante indicado entre maior do que cerca de 500 a cerca de 1 μM. Compostos do Grupo D têm um valor de IC50 para os mutantes indicados maiores do que cerca de 1 μM. ”ND” indica os dados não apresentados e não deve ser interpretado como o composto possuindo qualquer atividade específica, tal como, por exemplo, Grupo D.Tabela 30

Claims (28)

1. Composto de Fórmula Bf, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo: caracterizado por: X1 ser CR13 em que R13 é; X3 ser selecionado a partir de N e CR4; cada R1 ser independentemente selecionado a partir de alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, cada um dos quais é substituído com 0, 1, 2 ou 3 R12; R3, e R4 serem cada um independentemente selecionado a partir de H, alquil e alcóxi; R5 ser selecionado a partir alquil, alquenil, alquinil, - NR10R11 e -OR11, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; ou quando R5 é -NR10R11, então R10 e R11 podem ser tomados junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um grupo heterociclil ou heteroaril, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; R8 ser selecionado a partir de H, acil, alquil, cicloalquil, amido, amino, carbamato, carbonil, e ureia, cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; cada R10 e R11 serem independentemente selecionados a partir de H, acil, alquil, carbonil, cicloalquil, heterocicloalquil, cada um dos quais é independentemente substituído por 0, 1, 2, ou 3 R12; e cada R12 ser independentemente selecionado a partir de acil, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, arilóxi, alcoxicarbonil, amido, amino, CN, hidroxil, cicloalquil e heterocicloalquil; em que heterociclil ou heterocicloalquil se refere a um radical cíclico não aromático de 5-6 membros possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre; e heteroaril refere-se a um sistema de anel aromático de 56 membros tendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partirde nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por R13 sere R1 ser alquil substituídocom 0 ou 1 R12.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por R13 ser selecionado de:

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado por R13 ser selecionado de:

5.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser alcoxi, por exemplo, em que R3 é - OMe.

6.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X3 ser CR4, em que R4 é H.

7.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R5 ser -NR10R11, R10 ser alquil, R11 ser alquil substituído por um R12 e R12, neste caso, ser amino ou heterociclil.

8.Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R5 ser: ou R5 ser selecionado de

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: (i)R13 serX3 ser CR4; R1 ser selecionado a partir de alquil e heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0, 1, 2 ou 3 R12; R3 ser alcoxi que é substituído com 0, 1, 2 ou 3 R12; R4 ser H; R5 ser -NR10R11; R8 ser alquil que é substituído com 0, 1, 2 ou 3 R12; R10ser alquil que é substituídopor0, 1,2 ou 3 R12, e R11ser alquil substituído com umR12,e R12,neste caso, éamino ou heterociclil; ou (ii) R13 ser X3 ser CR4; R1 ser alquil, cicloalquil e heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0 ou 1-3 R12; R3 ser alcoxi que é substituído com 0, 1, 2 ou 3 R12; R4 ser H; R5 ser -NR10R11; R8 ser selecionado a partir de H e alquil substituído com 0, 1, 2 ou 3 R12; R10 ser alquil que é substituído por 0, 1, 2 ou 3 R12, e R11 ser alquil substituído com um R12, e R12, neste caso, é amino ou heterociclil.

10.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser um composto Oxetan-3-il2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Etil 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)- 2-metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil(2- (metilamino)etil)-amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Metil 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1-metilpirrolidin- 2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil(R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1H-indol-3- il)pirimidina-5-carboxilato; Etil(R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metil((1- metilpirrolidin-2-il)metil)amino)fenil)amino)-4-(1-metil-1H- indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato; Metil 2-((5-acrilamido-4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato; Metil2-((5-acrilamido-4-(3-(dimetilamino)propil)-2- metoxifenil)amino)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidina-5- carboxilato; Metil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- (dimetilamino)-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- etil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; Isopropil 4-(1-acetil-1H-indol-3-il)-2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2- metoxifenil)amino)pirimidina-5-carboxilato; e Isopropil2-((5-acrilamido-4-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metoxifenil)amino)-4-(1- ciclopropil-1H-indol-3-il)pirimidina-5-carboxilato; ou uma forma farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

11.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser um composto selecionado a partir de: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13.Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

14.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15.Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

16.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17.Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

18.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser: ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19.Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

20.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21.Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

22.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23.Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

24.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula Bf ser: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25.Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido na reivindicação 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

26.Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

27.Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por o uso ser para a preparação de um medicamento para tratar câncer selecionado de câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de útero ou câncer de estômago.

28.Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o câncer ser câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).