CN107556293B - 一种奥西替尼的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成领域，尤其涉及一种奥西替尼的合成工艺。包括如下步骤：以中间体(3)为原料，进行钯碳氢化还原，待还原完毕，抽走氢气鼓入氮气，使其完全与空气隔绝；再将丙烯酸加入反应液中，然后再加入丙烯酰氯和有机碱，反应得到产物。该工艺实现了还原酰化在同一个反应体系中进行，既有效地解决了中间体胺不稳定的难题，也使整个合成工艺高效经济环保。本发明通过“一锅煮”策略实现中间体(3)的还原酰化反应：利用钯碳加氢还原硝基，然后在隔绝空气的条件，不进行任何后处理直接进行酰化反应，将两步反应于一锅中完成，本发明首次利用多步反应的“一锅煮”方法，实现奥西替尼的合成。

Description

一种奥西替尼的合成工艺

技术领域

本发明属于化学合成领域，尤其涉及一种奥西替尼的合成工艺。

背景技术

第一代EGFR抑制剂(如吉非替尼、厄洛替尼)对EGFR突变的非小细胞肺癌患者非常有效，但几乎所有患者最终都会产生耐药性。其中大约50-60％患者的耐药是因为EGFRT790M突变引起。第二代EGFR抑制剂阿法替尼虽然在体外对EGFR-T790M突变有活性，但用药选择性不高，对野生型EGFR同样有很好的抑制作用，造成用药副作用大。而奥西替尼作为第三代EGFR抑制剂，就是针对具有EGFR T790M突变的患者亚群，满足这类未满足的市场需求：奥西替尼选择性高，对T790M/L858R突变和外显子19缺失EGFR的IC50分别是11.4nM和12.9nM，而对野生型EGFR的抑制剂活性(IC50)是494nM。奥西替尼是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。FDA经加速审批程序批准了奥西替尼Tagrisso的应用，因肺癌患病率很高、且很多接受基于EGFR疗法的患者最终可能将会选择该疗法。

专利WO201301444408公开了一种奥西替尼的合成方法，以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在一水化合物的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，之后N,N,N’-三甲基乙二胺取代氟，再用铁铵还原硝基，随后与3-氯丙酰氯反应再消除反应得到奥西替尼，反应产率17.5％，反应路线如下：

上述技术路线还存在以下缺陷：

1、该工艺采用铁铵还原的方法，需用离子交换树脂进行后处理，这使得奥西替尼的工业化生产很困难，同时所得产品也不稳定。

2、酰化采用丙烯酰氯进行，反应产生的二酰化副产物高，酰化反应选择性不高。

发明内容

本发明要解决的技术问题，在于提供一种奥西替尼“一锅煮”的合成工艺。该工艺实现了还原酰化两步反应在同一个反应体系中完成，既有效地解决了中间体胺不稳定的难题，也使整个合成工艺高效经济环保。

本发明是这样实现的：

本发明的一种奥西替尼的合成工艺，包括如下步骤：

以中间体(3)为原料，进行钯碳氢化还原，待还原完毕，不进行任何后处理，直接抽走氢气鼓入氮气，使其完全与空气隔绝；再将丙烯酸注射进入反应液中，然后再加入丙烯酰氯和有机碱，反应得到产物。

优选地，反应体系的反应温度为15-30℃。

优选地，所述钯碳氢化还原，钯碳用量为底物中间体(3)的3％-10％(重量比)。更优选地，钯碳用量为底物中间体(3)重量的2％-5％。

所述反应液的溶剂选自环醚类、低级醚类、低级酯类和卤代烃溶剂。

优选地，所述环醚类选自四氢呋喃、1,4-二氧六环。所述低级醚类选自乙醚、异丙醚。所述低级酯类包括乙酸乙酯。所述卤代烃溶剂包括二氯甲烷。

优选地，所述丙烯酸用量为底物中间体(3)的1-1.5摩尔当量(基于1当量的底物中间体3为标准，以下同)。

优选地，所述丙烯酰氯用量为底物中间体(3)的1-1.2摩尔当量。

优选地，所述有机碱用量为底物中间体(3)的2.0-2.5摩尔当量。

优选地，所述有机碱为N，N-二异丙基-乙基胺DIPEA或三乙胺。

上述反应中丙烯酸的使用，区别于传统方法中加入稀盐酸、乙酸等方法，本发明使用的丙烯酸不仅能与中间体胺成盐起稳定作用，还利用其丙烯酸根同丙烯酰氯生产丙烯酸酐，选择性地使酰化反应发生在苯环的伯胺位置上，而不与苯环上的仲胺发生反应，实现酰化的高选择性。该反应虽是通过滴加丙烯酰氯进行胺基的酰化，但是反应机理却完全不同。本发明通过加入丙烯酰氯再滴加有机碱的方法，使得丙烯酰氯优先与丙烯酸根反应形成丙烯酸酐，所得丙烯酸酐再和游离的胺基反应，从而使丙烯酸酐实现选择性酰化，不再有二酰化产物生成，采用的合成路线如下：

丙烯酸酐的活性较丙烯酰氯低，因此在酰化时具有更好的选择性，避免了二酰化产物(4)的生成：

本发明具有如下优点：本发明通过“一锅煮”策略实现中间体(3)的还原酰化反应：利用钯碳加氢还原硝基，然后在隔绝空气的条件，不进行任何后处理直接进行酰化反应，将两步反应于一锅中完成，本发明首次利用多步反应的“一锅煮”方法，实现奥西替尼的合成。本发明特定选用丙烯酸作为成盐用的酸，而非传统的盐酸，起到了两个作用：一、增加了胺产物的稳定性，产物不会因暴露于空气中而变质，起到稳定加强的作用。二、丙烯酸在酰化反应中还能优先与丙烯酰氯形成丙烯酸酐。因此相比现有技术，本方案将传统的还原、酰化两步单独的反应步骤，通过“一锅煮”策略，将两个不同反应在一个体系中进行，反应酰化选择性、反应收率大幅提高。

具体实施方式

实施例1

将10克的N-(4-N,N,N’-三甲基乙二胺-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺即中间体3，加入100ml的四氢呋喃溶液中，加热至50℃使其溶解后，置于室温中加入0.5克的10％(钯金属负载量)钯碳，抽真空鼓入氢气，反应10-12小时(以TLC点板跟踪为准)，撤去氢气，分别注射加入2.27克的丙烯酸、5.42克的N，N-二异丙基-乙基胺和2.07克的丙烯酰氯于室温下继续搅拌1-2小时后(以TLC点板跟踪为准)，反应完全，加入100ml的水稀释，用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷液经无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，过柱纯化得7.58g，收率72.1％。

产物的HNMR(500MHz,DMSO)：δ10.13(s,1H)，9.12(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33(d,1H)，8.25(d，1H)，7.88(s，1H)，7.53(d，1H)，

7.22-7.26(m,2H)，7.15(t,1H)，7.03(s，1H)，6.47(dd,1H)，6.27(dd,1H)，

5.77(dd,1H)，3.92(s，3H)，3.87(s,3H)，2.92((2H,t)，2.71(s,3H)，2.38(t,2H)，2.26(s,6H)(与专利WO201301444408一致)。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。

Claims (9)

1.一种奥西替尼的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：以中间体(3)为原料，进行钯碳氢化还原，待还原完毕，抽走氢气鼓入氮气，使其完全与空气隔绝；再将丙烯酸注射进入反应液中，然后再加入丙烯酰氯和有机碱，反应得到产物，

2.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：反应体系的反应温度为15-30℃。

3.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述钯碳氢化还原，钯碳用量为底物中间体(3)重量的2％-5％。

4.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述反应液的溶剂选自环醚类、低级醚类、低级酯类和卤代烃溶剂；所述低级醚类选自乙醚、异丙醚，所述低级酯类包括乙酸乙酯。

5.根据权利要求4所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述环醚类选自四氢呋喃、1,4-二氧六环。

6.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述丙烯酸用量为底物中间体(3)的1-1.5摩尔当量。

7.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述丙烯酰氯用量为底物中间体(3)的1-1.2摩尔当量。

8.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述有机碱用量为底物中间体(3)的2.0-2.5摩尔当量。

9.根据权利要求1所述的奥西替尼的合成工艺，其特征在于：所述有机碱为N，N-二异丙基-乙基胺DIPEA或三乙胺。