CN105399668B - 一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法，属于医药化学领域。该方法通过加料方式改变，高收率得到索拉菲尼。方法如下：在碱存在的有机溶剂中，加入4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺、对氨基苯酚和4‑氯‑3‑三氟甲基苯基异氰酸酯或4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺基甲酸苯酯或N‑（4‑氯‑3‑三氟甲基苯基）‑1H‑咪唑‑1‑酰胺或N‑氯甲酰基‑4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺，在20~80℃下反应，得到目标物。该工艺操作简便，生产周期短，产率高，得到产品纯度在97%以上。无需分离中间体，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种合成小分子靶向药物索拉非尼的方法。
背景技术
索拉非尼(Sorafenib),化学名称为：4-{4-【3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基) -酰脲】-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式为：C21H16ClF3N4O3,相对分子质量为 465，具有式I所示的化学结构，是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
式I
2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌(RCC) 患者，商品名为Nexavar；2006年被批准进入中国市场；2005年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007年被欧盟批准用于肝细胞癌的治疗。
有关索拉非尼的合成已揭示在世界专利WO 0042012,WO 0042698，WO2006034796A1，WO 2007059154A2，WO 2007053574A2，WO 2009034308A2， WO2009111061A1，WO 2012071425A1和中国专利CN 101052619A，CN 101671299A，CN102311384A，CN 103408488A，CN 103724259A，CN 102219733A，CN 102219733A，CN103724258A等。综合以上专利，目前索拉非尼的合成方法主要有以下几种：
(1)以4-氯-3-三氟甲基苯胺的盐酸盐和固体光气(BTC)在甲苯中回流制得4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯再与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶反应得到索拉非尼。该合成方法经多步完成，且需要先合成4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯，反应过程中使用光气或固体光气。
(2)先由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶与4-氯-3-三氟甲基苯胺在1,1’-羰基二咪唑(CDI)存在下发生三分子间缩合生成索拉非尼。1,1’-羰基二咪唑(CDI)价格昂贵，且其合成也要使用光气。
(3)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶；由4-氯-3-三氟甲基苯胺或其盐与酰氯化试剂在较低温度下反应，制得N-氯甲酰基4-氯-3-三氟甲基苯胺溶液。再由4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶和N-氯甲酰基4-氯-3-三氟甲基苯胺反应，制得索拉非尼。N-氯甲酰基4-氯-3-三氟甲基苯胺的合成所用的酰氯化试剂也是三光气，且该中间产物不稳定。
(4)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶；由4-氯-3-三氟甲基苯胺或其盐与氯甲酸苯酯制得4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯。再由4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶和4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯反应，制得索拉非尼。该合成过程虽然避开使用三光气，但使用的氯甲酸苯酯的制备及稳定性都不利于工业化生产。
(5)由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚制得4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶；由4-氯-3-三氟甲基苯胺与1,1’-羰基二咪唑(CDI) 制得N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺。再由4-(4-氨基苯氧基)-2- (甲基氨甲酰基)吡啶和N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺反应制得索拉非尼。
上述合成索拉非尼的方法，都是由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚先制得中间体4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，再与另一个合成的中间体反应形成取代脲产物-索拉非尼。由4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚的反应需要在较高温度下进行且需要氮气保护，而且中间产物也含有易于被氧化的氨基，反应过程和纯化处理中都可能生成难以除去的杂质，影响产物纯度和产率。
世界专利WO 2009054004A2公开了一种先由4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯与对氨基苯酚制得中间产物N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-(4-羟基苯基)脲，再与4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺进行亲核取代反应制得索拉非尼。该方法有效避免了氨基化合物的氧化，但反应需要分步进行且两步反应均需要较长的反应时间。
考虑到上述制备索拉非尼的方法不利于工业化生产，目前急需对其制备工艺进行改进，使其更加经济、利于工业化生产。
发明内容
针对目前的技术现状，本发明目的在于提供一种合成路线短、条件温和、操作简便、收率高、产品纯度高、适合工业化生产的“一锅”法制备索拉非尼的绿色合成工艺。
为实现本发明目的，本发明通过加料方式改变，采用“一锅法”线性合成目标物。
具体通过以下技术方案来实现：将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、对氨基苯酚和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯胺基甲酸苯酯或N- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺和有机溶剂一次性加入反应釜中，先在20～50℃温度下开始第一阶段的反应，反应 1-5小时。然后，再加入无机碱或有机碱，升温50～100℃，进行第二阶段的反应， 5-10小时。
所述的无机碱包括NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3,NaH，所述的有机碱包括甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾。优选地，所述无机碱包括Na2CO3或K2CO3；所述有机碱包括甲醇钠或叔丁醇钠。
所述的有机溶剂包括乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮，三乙胺中的一种或几种组成的混合物。优选地，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
所述的三种主要反应物料的摩尔比为：对氨基苯酚和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基) -1H-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩尔比为3～0.3:1，优选摩尔比为2～0.5:1；4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和对氨基苯酚的摩尔比为3～0.3:1，优选摩尔比为0.7～1.5:1；无机碱或有机碱的用量是主反应物料摩尔量的1-5倍。
所述第一阶段反应温度优选20～30℃；第二阶段反应温度优选60～90℃。
所述第一阶段反应时间优选2～3小时；第二阶段反应时间优选6～9小时。
反应原理：对氨基苯酚先和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺反应生成取代脲，然后在无机碱或有机碱催化下，此取代脲再与4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺发生分子间的亲核取代反应，生成索拉菲尼。合成反应方程式如下：
反应经由如下过程：
在此过程中发现：4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯与对氨基苯酚反应制备中间产物 N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-(4-羟基苯基)脲，没有副产物N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸(4-氨基苯基)酯生成，而且生成的中间产物对加热、强碱性试剂和氧化试剂均不敏感，因此在常规碱性条件下与4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的反应可以高收率、高纯度得到索拉非尼。而且对氨基苯酚与4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯或N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4- 氯-3-三氟甲基苯胺反应均能很容易制备中间产物N-(4-氯-3-三氟甲基苯基) -N’-(4-羟基苯基)脲。
与现有技术相比，本发明合成方法采用“一锅”合成法，在碱存在的有机溶剂中反应，先生成结构稳定的取代脲中间体，使接下来发生的强碱催化的亲核取代反应可以在加热条件下在常规设备中进行。该工艺合成路线短、条件温和、操作简便、中间产物无需分离、总收率高，达80％以上，产品质量稳定、纯度高，达97％以上，适合工业化生产。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1
于一个装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的500mL三口玻璃反应瓶中，加入20g(0.184mol)对氨基苯酚,40.8g(0.184mol)4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯和34.6g(0.20mol)4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌2小时。停止搅拌，一次性加入23.5g(0.21mol)叔丁醇钾。开启搅拌，室温下搅拌30分钟。用油浴加热，缓慢升温至反应瓶内温度60～80℃，在此温度下搅拌8-10小时，TLC监测反应进程至反应完全，此时反应液为棕红色。停止加热，减压蒸去大部分DMF。残余液自然冷却至室温，倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用冷水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相室温搅拌2 小时，析出晶体。过滤，洗涤，自然晾干，得到77.5克索拉非尼。收率90.6％， HPLC纯度99.3％。
实施例2
于250mL三口烧瓶中，加入10g(0.092mol)对氨基苯酚,27.57g(0.092mol) 4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸苯酯和17.1g(0.10mol)4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺, 加入150mLN,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌3小时。停止搅拌，一次性加入12 g(0.107mol)叔丁醇钾。以下操作同实施例1。索拉非尼收率85.4％，HPLC纯度 98.9％。
实施例3
于250mL三口烧瓶中，加入10g(0.092mol)对氨基苯酚,26.65g(0.092mol) N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-酰胺和17.1g(0.10mol)4-氯-N-甲基吡啶-2- 甲酰胺,加入150mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌3小时。停止搅拌，一次性加入12g(0.107mol)叔丁醇钾。以下操作同实施例1。索拉非尼收率88.5％，HPLC 纯度98.8％。
实施例4
于250mL三口烧瓶中，加入10g(0.092mol)对氨基苯酚,23.74g(0.092mol) N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺，17.1g(0.10mol)4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和 150mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌2小时。停止搅拌，一次性加入12g(0.107 mol)叔丁醇钾。以下操作同实施例1。索拉非尼收率85.5％，HPLC纯度97.8％。
实施例5
于500mL三口玻璃反应瓶中，加入20g(0.184mol)对氨基苯酚,40.8g(0.184 mol)4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯和34.6g(0.20mol)4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺, 加入200mL二甲亚砜，室温下搅拌2小时。停止搅拌，一次性加入23.5g(0.21mol) 叔丁醇钾。开启搅拌，室温下搅拌30分钟。用油浴加热，缓慢升温至反应瓶内温度60～80℃，在此温度下搅拌6-8小时，TLC监测反应进程至反应完全。停止加热，反应液冷却至室温，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用冷水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相室温搅拌2小时，析出晶体。过滤，洗涤，自然晾干。索拉非尼收率85.2％，HPLC纯度98.8％。
实施例6
于500mL三口玻璃反应瓶中，加入20g(0.184mol)对氨基苯酚,40.8g(0.184 mol)4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯和34.6g(0.20mol)4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺, 加入300mL N-甲基吡咯烷酮，室温下搅拌2小时。停止搅拌，一次性加入10g(0.25 mol)NaOH，室温下搅拌30分钟。用油浴加热，缓慢升温至反应瓶内温度90℃，在此温度下搅拌8-10小时，TLC监测反应进程至反应完全。停止加热，反应液减压蒸去大部分溶剂后冷却至室温。倾入冰水中，用稀盐酸中和,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用冷水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相室温下搅拌2小时，静止后析出晶体。过滤，洗涤，自然晾干。索拉非尼收率80.5％，HPLC纯度99.0％。
实施例7
于500mL三口玻璃反应瓶中，加入20g(0.184mol)对氨基苯酚,40.8g(0.184 mol)4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯和34.6g(0.20mol)4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺, 加入300mL N,N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌2小时。停止搅拌，一次性加入20 g(0.25mol)Na2CO3，室温下搅拌60分钟。用油浴加热，缓慢升温至反应瓶内温度90℃，在此温度下搅拌8-10小时。停止加热，反应液减压蒸去大部分溶剂后冷却至室温。倾入冰水中，用稀盐酸中和,用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用冷水和饱和食盐水洗涤，分液，有机相室温下搅拌2小时，静止后析出晶体。过滤，洗涤，自然晾干。索拉非尼收率72.7％，HPLC纯度98.5％。
Claims (2)
1.一种“一锅法”制备索拉菲尼的方法，其特征在于：通过如下方式实现：
将4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、对氨基苯酚和4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯或4-氯-3-三氟甲基苯胺基甲酸苯酯或N-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1H-咪唑-1-酰胺或N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基苯胺和有机溶剂一次性加入反应釜中，先在20~30℃温度下开始第一阶段的反应，反应2-3小时；然后，再加入无机碱或有机碱，升温60~90℃，进行第二阶段的反应，6-9小时；
所述的无机碱选自NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH；所述的有机碱选自甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾；
所述的有机溶剂选自乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮，三乙胺中的一种或几种组成的混合物。
2.如权利要求1所述的“一锅法”制备索拉菲尼的方法，其特征在于：
所述无机碱选自Na2CO3 或K2CO3；所述有机碱选自甲醇钠或叔丁醇钠。
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