KR100836528B1 - 이토프리드 염산염의 제조방법 - Google Patents

이토프리드 염산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3,4-디메톡시 벤조산 알킬 에스터와 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민을 염기조건에서 반응하여 이토프리드 염산염을 제조하거나 [2-(4-할로-메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민과 3,4-디메톡시 벤조니트릴을 FeCl3·6H2O 조건하에서 반응하여 이토프리드 염산염을 제조하는 신규한 이토프리드 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
이토프리드 염산염, 제조방법

Description

이토프리드 염산염의 제조방법{process of manufacturing Itopride Hydrochloride}
의약제조합성 분야
본 발명은 하기 화학식 1의 N-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]메틸]-3,4-디메톡시벤즈아미드 염산염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007053813719-pat00001
상기 화학식 화합물은 일반명 염산 이토프리드(Itopride Hydrochloride)로 통용되며, 그 기능으로는 기능성 소화불량으로 인한 소화기증상에 유용한 약물로 이용된다. 이를 제조하는 종래의 기술은 유럽특허 제 306827 및 대한민국 특허공고 제 1994-0000058, 대한민국 특허공고 제 2005-0101614등에 명시되어 있다.
반응식 1에 나열한 반응은 기존 알려져 있는 염산 이토프리드 합성 반응식이 며, 이 반응식은 사실상 현장에서 다루기 까다롭게 사용되어진다. 예를 들면, 티오닐클로라이드 및 디알킬 포스페이트를 사용하였을 경우 반응 중에 생성되는 유독가스인 HCl, 및 SO2 등은 유기 염기 등으로 줄일 수는 있지만, 이러한 반응은 생산에서 대량으로 발생되어 완벽하게 유기 염기 등을 사용하여도 생산시설 및 작업자들에게 직접적으로 노출이 되어 위험해 질 수 있다. 또한 이토프리드의 중간체인 3,4-디메톡시벤조일클로라이드가 쉽게 출발물질인 3,4-디메톡시벤조산으로 환원되어 대량 생산시 고순도와 고수율을 얻는데 어려움이 있으며, 치환반응시 급격한 온도상승으로 인한 대량 생산시 폭발위험성과 온도조절이 용이하지 않는단점이있다. 클로로 포메이트 계열의 경우 반응선택성이 있으므로, 저온에서 반응을 진행하여야 하는 등의 매우 까다로운 문제점이 있다.
[반응식 1]
Figure 112007053813719-pat00002
본 발명자들은 상기 반응식1에서 제시되는 문제점들을 해결하기 위해 3,4-디메톡시 벤조산을 알콜류와 산 촉매에 의해 각종 에스터 유도체들로 합성하고, 이들을 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민과 금속 및 알콕시화물,무기염들을 사용하여 아미드화 하는 제조방법을 확립하였다. 또한 3,4-디메톡시 벤조니트릴을 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민과 FeCl3?6H2O을 이용하여 이토프리드를 합성하였다. 본 발명은 반응 공정상 HCl 등의 유독가스가 생성되지 않으며, 치환반응시 급격한 온도상승으로 폭발위험성이 없으며 반응공정도 단순화하여 반응후 여과공정만이 요구되는 간편함과 불순물의 함량이 적고 제품의 품질도 매우 우수하게 대량생산에 적합한 제조방법이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물과 화학식 4의 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민을 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 소디움 부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소디움, 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드 및 리튬 중에서 선택되는 어느 하나의 염기조건에서 반응하여 이토프리드 염산염을 제조하는 이토프리드 염산염의 제조방법을 제공한다.
본 발명자들은 상기 특허에서 제시되는 문제점들을 해결하기 위해 에스터 화합물들을 무기염들을 사용하여 아미드화하는 제조방법 및 염화철을 사용하여 아미드화하는 제조방법을 확립하였다. 본 발명은 기존 반응 공정상 발생하는 유독가스 들이 생성되지 않으며, 반응공정 또한 단순화 하여 불순물의 함량이 적고 제품의 품질도 매우 우수하여 대량생산에 적합한 제조방법이다.
이에 본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 종래기술의 문제점을 더욱 효율적으로 해결하기 위하여 제공된 것으로서, 그 목적은 하기 화학식 2와 화학식 4의 화합물 또는 하기 화학식 3과 화학식 5의 화합물을 사용하여 인체 및 환경오염에 피해를 주지 않으면서도 낮은 생산단가로 간편하고 신속하게 고순도의 화학식 1의 화합물을 제공하는 특징이 있는 이토프라이드 염산염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure 112007053813719-pat00003
[화학식 3]
Figure 112007053813719-pat00004
[화학식 4]
Figure 112007053813719-pat00005
[화학식 5]
Figure 112007053813719-pat00006
하기 반응식 2에서 알코올 유도체의 R1은 탄소수가 C1~C6인 알킬기 또는 탄소수가 C1~C6인 아릴기를 포함하는 알코올 유도체 등일 수 있다. 알코올을 구체적으로 나열하면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 페놀 등을 사용할 수 있으며, 그 이상의 알킬기를 도입하기 위해서는 할로겐화 알킬 등을 사용한다. 산 촉매로는 유기산 및 무기산 등을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 유기산일 경우 술폰산류, 술핀산류, 아세트산류 등을 사용할 수 있다. 또한 무기산을 사용할 경우 염산, 황산, 질산 등을 사용할 수 있고, 산 촉매로 가장 바람직한 것은 황산을 사용하는 것이다.
[반응식 2]
Figure 112007053813719-pat00007
아미드화 반응에서 3,4-디메톡시 벤조산을 산촉매에 의하여 에스터화를 한 후 소듐 알콕사이드류 및 [2-(4-아미노메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민과 반응하여 화합물 이토프리드를 합성한다. 이 방법에서 염기 조건 및 용매 조건이 중요하며, 염기는 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 소디움 부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소디움, 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드 및 리튬 중에서 선택되는 어느 한 가지를 선택하여 사용하였다. 반응 용매의 경우 그 용매의 끓는점이 50℃~170℃인 용매를 사용하며, 그 종류로는 벤젠, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트라클로로메탄, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 사용할 수 있다. 반응 용매로 가장 바람직한 것은 톨루엔이다.
마지막 단계인 염산염을 만드는 과정은 염산 수용액을 사용하거나, 염산가스 및 아실클로라이드 계열을 사용하여 부산물로 염산가스를 발생시키는 방법이 있다. 기존 공지되어 있는 방법으로 염산 수용액 및 염산가스가 사용되고 있으며, 염산가스 자체로 염산염을 만드는 방법은 매우 위험하기 때문에 염산 수용액을 대체로 사용하고 있는 실정이다. 염산 수용액을 사용하게 되면, 상당량의 이토프리드 염산염이 염산 수용액으로 녹여져 실질적인 생산 수율이 80%~85%정도이다. 그리고, 이토프리드 염산염을 결정화할 때 다량의 용매들이 사용되어 폐수의 양이 증가하게 된다. 이에 무수에탄올 용매에서 이토프리드를 녹인 후 아실클로라이드를 적가하여 생성되는 염산가스 및 아세테이트류를 사용하여 무수 조건에서의 염산염 및 결정화에 사용되는 용매로 사용되어 폐수의 양을 줄일 수 있다. 아실클로라이드는 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드 등이 사용되어질 수 있으 며, 아세틸 클로라이드의 사용이 가장 바람직하다. 아세틸 클로라이드를 무수에탄올 용매에서 사용되어지면, 염산가스와 에틸아세테이트가 생성되어지는데 에틸아세테이트는 에탄올보다 상대적으로 수율증가 및 고순도의 화합물을 생성시킨다.
[반응식3]
Figure 112007053813719-pat00008
상기 반응식 3은 이토프리드 합성에 대한 또 다른 합성법이며, 구체적으로 설명을 하면 다음과 같다. 첫 번째 공정에서 파라-크레졸을 출발물질로 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드와 반응하여 디메틸-(2-파라-톨루일옥시-에틸)-아민을 합성한다. 이때, 사용되는 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드는 파라-크레졸 1.0당량에 대하여 1.2 내지 1.8당량이며 바람직하게는 1.5당량이다. 그 용매로는 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메틸에틸케톤,디이소프로필에테르 등을 사용할 수 있으며, 아세톤이 바람직하다.
첫 번째 공정에서 생성된 화합물 [2-(4-브로모메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민을 디클로로메탄, 클로로포름 및 테트라클로로메탄의 용매에 용해시키고 NBS 및 브롬을 사용하여 브로모알킬 화합물을 만든 후 3,4-디메톡시 벤조 니트릴과 반 응하여 이토프리드를 합성하였다. 본 합성반응의 특징은 기존 이토프리드 합성에서 생성되는 유해 기체들이 생성되지 않으며, 상온에서 온화한 조건으로 반응이 진행되어지는 것에 있다. 보다 구체적으로 설명을 하면 3,4-디메톡시벤조 니트릴을 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민과 염화철(III)·6수화물을 이용하여 산화반응과 동시에 N-알킬화를 동시에 반응함으로써 목적 화합물인 이토프리드를 합성하였다. 이때 사용되어지는 염화철(III)·6수화물은 2당량에서 5당량이 사용될 수 있으며, 3.5당량 내지 4.0당량이 바람직하다. 하기 본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
3,4-디메톡시 벤조산 메틸 에스터의 합성
3,4-디메톡시 벤조산 182.06g (1.00mole)을 메탄올 500ml에 녹인다. 10분간 교반 후 황산 49g (0.50mole)을 가하여 10시간 동안 가열 환류를 한다. 반응 종료 후 감압증발하고, 디클로로메탄 500ml을 넣고 증류수로 3회 씻어 낸다. 그 후 포화된 수산화나트륨 용액으로 pH를 10으로 하고 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한다. 건조된 여액을 감압증발 시킨 후 노르말-헥산을 사용하여 결정화를 하면, 백색 고체 192.10g (수율 : 98%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 3.76(s,3H,OCH3) 3.89(s,6H,OCH3) 6.77~7.40(m,3H,ArH)
[실시예 2]
3,4-디메톡시 벤조산 에틸 에스터의 합성
3,4-디메톡시 벤조산 182.06g (1.00mole)을 상기방법인 3,4-디메톡시 벤조산 메틸 에스터의 합성법으로 합성을 하였고, 단지 메탄올 대신 무수에탄올을 사용하였다. 생성된 화합물의 형상은 백색 고체로 206.91g (수율 : 98.5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) 1.39(t,3H,J=7.1Hz,OCH2 CH 3 ) 3.94(s,6H,OCH3) 4.36(q,2H,J=7.1Hz,OCH 2 CH3) 6.87~7.70(m,3H,ArH)
[실시예 3]
3,4-디메톡시 벤조산 메틸 에스터를 통한 이토프리드 합성
질소 기류하에 3,4-디메톡시 벤조산 메틸 에스터 39.24g (0.20mole)을 톨루엔 80ml,벤젠 40ml 혼합 용액에 녹인다. 28% wt의 소디움 메톡사이드 용액을 메탄올 10ml에 희석하여 천천히 적가한다. 적가 후 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 38.86g (0.2mol)을 넣고 상온에서 30분간 교반 후 24시간 동안 가열 환류를 한다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하면 흰색 고체가 석출이 되며 이를 여과 후 세척하여 건조하면 흰색 고체 66.64g (수율 : 93%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) 2.30(s,6H,N-(CH3)2) 2.68(t,2H,J=5.67Hz,CH2) 3.86(s,6H,OCH3) 4.01(t,2H,J=5.70Hz,CH2) 4.51(d,2H,J=5.58Hz,N-CH2) 6.67~7.43(m,8H,ArH & NH)
[실시예 4]
3,4-디메톡시 벤조산 에틸 에스터를 통한 이토프리드 합성
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 하였으며, 단지 3,4-디메톡시 벤조산 메틸 에스터 대신 3,4-디메톡시 벤조산 에틸 에스터 42.05g (0.20mole)을 사용하였다. 결정화된 화합물을 여과하여 세척 후 건조하면 흰색 고체 65.95g (수율 : 92%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) 2.30(s,6H,N-(CH3)2) 2.68(t,2H,J=5.67Hz,CH2) 3.86(s,6H,OCH3) 4.01(t,2H,J=5.70Hz,CH2) 4.51(d,2H,J=5.58Hz,N-CH2) 6.67~7.43(m,8H,ArH & NH)
[실시예 5]
아세틸 클로라이드를 이용한 이토프리드 염산염의 합성
이토프리드 35.84g (0.1mole)을 무수에탄올 250ml에 녹인 후 ice-bath를 사용하여 반응물의 온도를 0℃로 낮춘다. 이때 질소 가스를 이용하여 무수조건을 유지한다. 온도가 유지되면, 천천히 아세틸 클로라이드 39.00g (0.5mole)을 적가하고, 1시간 동안 교반 한다. 반응이 종료되면 흰색 고체가 석출이 되며 이를 여과하여 흰색고체의 이토프리드 염산염 38.62g (수율 : 98%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) 2.91(s,6H,N-(CH3)2) 3.43(t,2H,J=5.67Hz,CH2) 3.92(s,6H,OCH3) 4.50(t,2H,J=5.70Hz,CH2) 4.59(d,2H,J=5.58Hz,N-CH2) 6.82~7.49(m,7H,ArH) 12.90(br-s, 1H, NH)
[실시예 6]
염산 수용액을 이용한 이토프리드 염산염의 합성
이토프리드 35.84g (0.1mole)을 무수에탄올 500ml에 녹인 후 ice-bath를 사용하여 반응물의 온도를 0℃로 낮춘다. 이때 질소 가스를 이용하여 무수조건을 유지한다. 온도가 유지되면, 천천히 염산 수용액 11ml을 적가하고, 1시간 동안 교반 한다. 반응이 종료되면 흰색 고체가 석출이 되며 이를 여과하여 흰색고체의 이토프리드 염산염 37.52g (수율 : 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) 2.90(s,6H,N-(CH3)2) 3.40(t,2H,J=5.67Hz,CH2) 3.90(s,6H,OCH3) 4.49(t,2H,J=5.70Hz,CH2) 4.57(d,2H,J=5.58Hz,N-CH2) 6.83~7.47(m,7H,ArH)
13.10(br-s, 1H, NH)
[실시예 7]
(2-파라-톨루일옥시-에틸)-디메틸아민의 합성
파라-크레졸 20g(168mmol)을 아세톤 200ml에 녹인 후 포타슘 카르보네이트34.8g(251.8mmol)을 넣은 후 1시간 동안 환류 교반 하였다. 상기 반응물에 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 36.3g(251.8mmol)을 서서히 적가한 후 8시간 동안 환류교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각 후 아세톤을 감압농축하여 제거한 후 디클 로로메탄 300ml로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압농축하여 목적 생성물 31g(수율 : 97%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) 2.31(s,6H,N-(CH3)2) 2.35(s,3H,CH3) 2.68(t,2H,J=5.67Hz,CH2) 4.01(t,2H,J=5.70Hz,CH2) 7.01~7.82(m,4H,ArH)
[실시예 8]
[2-(4-브로모메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민의 합성
(2-파라-톨루일옥시-에틸)-디메틸아민 20g(0.11mol)을 테트라클로로메탄 200ml에 녹인 후 N-브로모숙신이미드 23.83g(0.13mol)를 넣고 2시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 종료 후 상온에서 냉각을 한 후 1N-염산수 및 증류수로 각각 2회 씻어주고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 농축하여 목적 생성물 24.2g(수율 : 84%)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) 2.31(s,6H,N-(CH3)2) 2.68(t,2H,J=5.67Hz,CH2)
4.01(t,2H,J=5.70Hz,CH2) 4.70(s,2H,BrCH2) 7.09~7.72(m,4H,ArH)
[실시예 9]
[2-(4-브로모메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민을 통한 이토프리드의 합성
[2-(4-브로모메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민 2.56g(0.01mol) 및 3,4-디메 톡시 벤조니트릴 1.77g(0.01mol)을 아세토니트릴 100ml에 용해시키고, 염화철(III)?6수화물 10.71g(0.04mol)을 아세토니트릴 40ml에 녹인 용액을 천천히 적가한다. 상온에서 12시간 교반한 후 분쇄된 얼음 100g을 넣는다. 2N-염산수 15ml 및 이소프로필에테르 15ml를 넣고 1시간동안 교반한다. 반응물을 2N-염산수 및 증류수로 각각 2회 세척한 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한다. 여과된 여액을 감압 농축하여 3.21g(수율 : 90.42%)의 백색 고체를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,ppm) 2.30(s,6H,N-(CH3)2) 2.68(t,2H,J=5.67Hz,CH2) 3.86(s,6H,OCH3) 4.01(t,2H,J=5.70Hz,CH2) 4.51(d,2H,J=5.58Hz,N-CH2) 6.67~7.43(m,8H,ArH)

Claims (5)

  1. 하기 화학식 2의 3,4-디메톡시 벤조산 알킬 에스터 화합물과 하기 화학식 4의 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민을 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 소디움 부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소디움, 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 리튬 하이드라이드 및 리튬 중에서 선택되는 어느 하나의 염기조건에서 반응하여 하기 화학식 1의 이토프리드 염산염을 제조하는 것을 특징으로 하는 이토프리드 염산염의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112007053813719-pat00009
    [화학식 2]
    Figure 112007053813719-pat00010
    [화학식 4]
    Figure 112007053813719-pat00011
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 2의 에스터화 화합물은 3,4-디메톡시 벤조산 메틸 에스터와 3,4-디메톡시 벤조산 에틸 에스터를 출발물질로 하여 제조되는 것을 특징으로 하는 이토프리드 염산염의 제조방법.
  3. 화학식 3의 3,4-디메톡시 벤조니트릴과 화학식 5의 [2-(4-할로-메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민을 반응하면서 FeCl3·6H2O를 사용하는 조건하에서 반응하여 하기 화학식 1의 이토프리드 염산염을 제조하는 것을 특징으로 하는 이토프리드 염산염의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112007053813719-pat00012
    [화학식 3]
    Figure 112007053813719-pat00013
    [화학식 5]
    Figure 112007053813719-pat00014
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 5의 [2-(4-할로-메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민은 [2-(4-브로모메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민인 것을 특징으로 하는 이토프리드 염산염의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 [2-(4-브로모메틸-페닐옥시)-에틸]-디메틸아민은 제조시 그 출발물질을 파라-크레졸을 사용하는 것을 특징으로 하는 이토프리드 염산염의 제조방법.
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