WO2007072841A1 - ２－オキシインドール化合物の製法 - Google Patents

２－オキシインドール化合物の製法 Download PDF

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WO2007072841A1
WO2007072841A1 PCT/JP2006/325333 JP2006325333W WO2007072841A1 WO 2007072841 A1 WO2007072841 A1 WO 2007072841A1 JP 2006325333 W JP2006325333 W JP 2006325333W WO 2007072841 A1 WO2007072841 A1 WO 2007072841A1
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oxyindole
compound
group
producing
reaction
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PCT/JP2006/325333
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French (fr)
Inventor
Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Takeshi Takahashi
Shoji Shikita
Keiji Iwamoto
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 2-oxyindole compound from an isatin compound.
  • 2-Oxindole compound is a useful compound as a raw material for pharmaceutical products such as agricultural chemicals or as a synthetic intermediate.
  • Patent Document 1 WO-2001090068
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 7-196610
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-289896
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-239253
  • Patent Document 5 WO-2001047884
  • the object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and can produce 2-oxyindole compound from isatin compound in high yield by a simple method, which is industrially suitable. It is to provide a method for producing 2-oxyindole compounds. Means for solving the problem
  • the subject of the present invention is the general formula (1):
  • each R represents a group selected from the group consisting of a hydrocarbon group, an alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a halogen atom, an amino group, and a -toxal group force, which may be substituted.
  • N represents an integer of 0 to 4, by reacting a Isatin compound represented by and hydrazine, the general formula (2):
  • R and n are as defined above.
  • a 3-hydrazono-2-oxyindole compound or an equivalent thereof represented by the following general formula (3) is obtained, which is then reacted with an organic base:
  • R and n are as defined above.
  • an industrially suitable process for producing 2-oxyindoleic compound can be produced from isatinic compound in high yield by a simple method. Can be provided.
  • R is an optionally substituted hydrocarbon group, Represents a alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a halogen atom, an amino group, or a nitro group.
  • the hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group.
  • a cycloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a hexyl group; a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group; Specific examples include a phenyl group, a P-tolyl group, a naphthyl group, and an anthryl group.
  • alkoxy group examples include alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group; a trifluoromethoxy group and the like.
  • examples thereof include halogenoalkoxy groups, and specific examples of the aryloxy group include a phenoxy group and a triloxy group.
  • specific examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group. These groups include various isomers.
  • halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom more preferred are a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and particularly preferred is a fluorine atom.
  • substituent which may be substituted include halogenated alkyl groups such as trifluoromethyl group and trichloromethyl group; alkoxy group-substituted alkoxy groups such as methoxymethoxy group and methoxyethoxy group. Of these, trifluoromethyl group, trichloromethyl group and the like are preferable.
  • N is a force which is an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1.
  • Examples of 2-oxyindole compounds represented by formula (3) obtained by the present invention include unsubstituted 2-oxyindole and halogeno-2-oxyindole, alkyl-2-oxyindole, alkoxy- 2-Oxindole and the like are preferred compounds, and the substitution position of the substituent R is not particularly limited, but the 4-position, 5-position and Z- or 6-position of the oxindole ring are preferred, and the 5-position is particularly preferred .
  • Particularly preferred are those selected from the group consisting of 5-fluoro-2-oxyindole, 5-bromo-2-oxyindole and 5-chloro-2-oxyindole
  • most preferred is 5-fluoro-2-oxyindole.
  • the amount of hydrazine used in the reaction of the present invention is preferably 0.8 to 10 mol, more preferably 0.9 to 5.0 mol, and particularly preferably 1.0 to 3.0 mol with respect to 1 mol of the isatin compound.
  • the hydrazine may be in any form such as hydrate or acid salt.
  • organic base used in the reaction of the present invention include dimethylamine, jetylamine, di-n-propylamine, diisopropylamine, di-n-butylamine, triethylamine, and tri-amine.
  • Aliphatic amines such as n-propylamine, tri-n-butylamine, tri-n-octylamine, diisopropylethylamine, and the like; aline, N-methylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylamine, etc.
  • Phosphorus aliphatic amines Phosphorus aliphatic amines; pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, pyridine, methylpyridine, dimethylaminopyridine, quinoline and other heterocyclic amines are preferable, but aliphatic amines are preferable. Heterocyclic amines can be mentioned, and triethylamine, tri- ⁇ -ptylamine and piperidine are more preferable. These organic bases may be used alone or in admixture of two or more.
  • the amount of the organic base to be used is preferably 0.01 to 100 mol, more preferably 0.1 to 30 mol, per 1 mol of isatin compound.
  • the reaction of the present invention is desirably carried out in the presence of a solvent and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a solvent for example, water; methanol, ethanol, ⁇ -propyl alcohol, Isopropyl alcohol, ⁇ -butyl alcohol, isobutyl alcoholone, sec-butinoleanoreconole, t-butinoreanoreconole, pentinoreanoreconole, hexenoreanoreconole, heptinoreanoreconole, otachi Alcohols such as norenoreconole, cyclobutinoleanoreconole, cyclopentanol, cyclohexanol and benzyl alcohol; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -Dimethylacetamide
  • ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • sulfones such as sulfolane, preferably ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethyla Cetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, methano Alcohol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, more preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol.
  • Coal, sec-butyl alcohol and t-butyl alcohol are used. In addition, you may use these solvents individually or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but is preferably 0.5 to 50 g, more preferably 1.0 to 20 g, relative to the isatin compound lg.
  • isatin compound, hydrazine and solvent are mixed, preferably at -30 to 200 ° C, more preferably at 0 to 150 ° C, with stirring, preferably 0.1 to
  • an organic base is then added, preferably 0 to 200 ° C
  • the reaction is performed at 30 to 150 ° C. with stirring, preferably for 1.0 to 50 hours, more preferably 2 to 20 hours.
  • an operation of removing water contained in the hydrazine or water generated by the reaction may be performed during the reaction, but such a complicated operation is not particularly necessary.
  • the reaction is performed by mixing the isatin compound, hydrazine and the solvent, the amine compound may be added.
  • the reaction pressure at that time is not particularly limited.
  • Particularly preferred U and form in the reaction of the present invention are, for example, 5-fluoroleusatin, hydrazine and n-butyl alcohol mixed and reacted at 0 to 150 ° C with stirring for 0.5 to 10 hours. After obtaining a reaction mixture containing -fluoro-3-hydrazono-2-oxyindole or its equivalent, add triethylamine or tri-n-butylamine and add 30-30 ° C. Then, the reaction is carried out by stirring for 5 to 20 hours.
  • the final product, 2-oxyindole compound is generally used after filtration, for example, filtration, neutralization, extraction, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography, etc. Isolated and purified by conventional methods.
  • R and n are as defined above.
  • R and n are as defined above.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 7.03 g of 5-fluoro-2-oxyindole was formed! / (Reaction yield; 97.9%).
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 6.93 g of 5-fluoro-2-oxyindole was formed! / (Reaction yield; 96.5%).
  • reaction yield 99.2%.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 1.46 g of 5-fluoro-2-oxyindole was formed! / (Reaction yield; 96.6%).
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 1.48 g of 5-fluoro-2-oxyindole was formed! / (Reaction yield; 97.9%).
  • Example 8 Synthesis of 5-Fluoro-2-oxyindole
  • a glass flask with an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel was added 1.68 g (10.0 mmol) of 5-fluoreusatin with a purity of 98% and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone 13 ml.
  • 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added with stirring, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.49 g of 5-fluoro-2-oxyindole was formed! / (Reaction yield; 98.6%).
  • a glass flask with an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel was charged with 1.68 g (10.0 mmol) of 98% pure 5-fluoroleusatin and 1.02 g (10.0 mmol) 99.5% pure triethylamine.
  • 13 ml of n-butyl alcohol, 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added with stirring, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 100 ° C. for 6 hours.
  • reaction yield 99.2%.
  • a glass flask with an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel was charged with 7.06 g (47.5 mmol) of 99% pure isatin and 60 ml of n-butyl alcohol, and then stirred. Then, 2.91 g (57.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and reacted at 35 ° C. for 30 minutes and at 80 ° C. for 4 hours.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 6.22 g of 2-oxyindole was formed (reaction yield: 98.3%).
  • reaction yield 97.6%
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method) to produce 3 ⁇ 4.87 g of 5-methyl-2-oxyindoleca (reaction yield; 98.3%).
  • reaction yield 7.73 g of 4-chloro-2-oxyindole was formed (reaction yield; 97.1%).
  • a glass flask with an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser, and dropping funnel was charged with 1.68 g (10.0 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 1.58 g (l 2) of 99% pure hydrazine sulfate.
  • Ommol 20 ml of n-butyl alcohol were added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C for 3 hours with stirring.
  • reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.28 g of 5-fluoro-2-oxyindole was formed! / (Reaction yield; 84.7%).
  • the present invention provides a method for producing a 2-oxyindole compound from an isatin compound.
  • 2-Oxindole compound is a useful compound as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc. or as a synthetic intermediate.

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Abstract

　本発明は、下記一般式（１）： 式中、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい、炭化水素基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びニトロ基から成る群より選ばれる基を表し、ｎは０～４の整数を表す、 で示されるイサチン化合物とヒドラジンとを反応させて、一般式（２）：式中、Ｒ及びｎは、前記と同義である、 で示される3-ヒドラゾノ-2-オキシインドール化合物又はその等価体を得、次いで、これに有機塩基を反応させることを特徴とする、一般式（３）：式中、Ｒ及びｎは、前記と同義である、 で示される2-オキシインドール化合物の製法に関する。

Description

明 細 書
2 _ォキシインドールイ匕合物の製法
技術分野
[0001] 本発明は、ィサチンィ匕合物から 2-ォキシインドールイ匕合物を製造する方法に関す る。 2-ォキシインドールイ匕合物は、医薬'農薬等の原料又は合成中間体として有用な 化合物である。
背景技術
[0002] 従来、ィサチンィ匕合物から 2-ォキシインドールイ匕合物を製造する方法としては、例 えば、 5-フルォロイサチンと大過剰量のヒドラジンとを水中で反応させて 2-ァミノ- 5-フ ルォロフエ-ル酢酸ヒドラジドを得、次いで、これに塩酸を反応させて、収率 73%で 5- フルォ口- 2-ォキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献 1 参照)。し力しながら、この方法では、大過剰のヒドラジンを使用しなければならない 上に、収率が低いという問題があった。又、 5-クロロイサチンと抱水ヒドラジンとをエタ ノール中で反応させた後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて更に反応させて、収率 84 .5%で 5-クロ口- 2-ォキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許 文献 2参照)。し力しながら、この方法では、高純度の目的物を得るために煩雑な後 処理が必要である上に、収率が低いという問題があった。上記いずれの方法におい ても、 5-ハロゲノ -2-ォキシインドールの工業的な製法としては満足するものではなか つた o
[0003] 又、 5-フルォロイサチンと 60%ヒドラジン水溶液とをメタノール中で反応させ、収率 9 5%で 3-ヒドラゾノ- 5-フルォロ- 2-ォキシインドールを結晶として得た後、この 3-ヒドラ ゾノ- 5-フルォロ- 2-ォキシインドールと水酸化ナトリウムとをメタノール中で反応させ、 次いで冷却した反応液の pHを 7. 5〜13に調整した後、収率 85%で 5-フルオロ- 2- ォキシインドールを得る方法が開示されている（例えば、特許文献 3参照)。しかしな がら、この方法では、副生した不純物を除去するために pH調整を行わなければなら ない上に収率が低いという問題があった。更に、ィサチンと 80%ヒドラジン水溶液とを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド中で反応させた後、この反応混合物に酢酸ナトリウムを添 加し、反応させた後、極性溶媒 (水、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等）を蒸留によって除 去し、この濃縮物に再度、水とトルエンを添加して抽出操作を繰り返すことで粗 2-ォ キシインドールを得、次いで、その粗 2-ォキシインドールをジクロロェタンに溶解した 後、活性炭で処理することで、収率 85%で 2-ォキシインドールを得る方法が開示され ている（例えば、特許文献 4参照）。しカゝしながら、この方法では、 Ν,Ν-ジメチルホルム アミドの除去や煩雑な精製工程が必要である。更に、この特許に記載された工程を 追試した結果、ィサチンが 2量ィ匕した副生成物が確認されたことから、 2-ォキシインド ールの収率としても満足ゆくものではな力つたことが判明した。
[0004] 更に、ィサチンィ匕合物にヒドラジン水和物と 3級アミンィ匕合物を触媒量カ卩え、 15〜1 85°Cで 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドールイ匕合物を合成した後、触媒量のジァザビシク 口オクタン、ジァザビシクロウンデカン及びェチルジイソプロピルアミンを単独または 混合して加え、 100〜185°Cで水を除去しながら反応させた後、溶媒を留去した後、 結晶として 2-ォキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献 5参照）。し力しながら、この方法では、ヒドラゾンィ匕工程で 3級ァミンを添カ卩しなけれ ばならず、反応形態が複雑になる。更に、 2-ォキシインドールを得る工程で反応槽ょ り水を除去しなければならない、又、使用している塩基は高価であり、かつ回収や目 的物からの除去に工夫が必要であるなど、多くの煩雑な操作が必要であり、工業的 製法としては満足するものではな力つた。
[0005] 特許文献 1 :WO-2001090068
特許文献 2：特開平 7-196610号公報
特許文献 3：特開 2005-289896号公報
特許文献 4：特開 2000-239253号公報
特許文献 5： WO-2001047884
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、ィサチンィ匕合 物から 2-ォキシインドールイ匕合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な 2-ォキシ インドール化合物の製法を提供することである。 課題を解決するための手段
本発明の課題は、一般式 ( 1) :
Figure imgf000005_0001
式中、 Rは、それぞれ置換されていてもよい、炭化水素基、アルコキシ基、ァリー ル基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及び-ト 口基力 成る群より選ばれる基を表し、 nは 0〜4の整数を表す、 で示されるィサチンィ匕合物とヒドラジンとを反応させて、一般式 (2)：
Figure imgf000005_0002
式中、 R及び nは、前記と同義である、
で示される 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドールイ匕合物又はその等価体を得、次いで、こ れに有機塩基を反応させることを特徴とする、一般式 (3)：
Figure imgf000005_0003
[0013] 式中、 R及び nは、前記と同義である、
で示される 2-ォキシインドールイ匕合物の製法によって解決される。
発明の効果
[0014] 本発明により、簡便な方法によって、ィサチンィ匕合物から 2-ォキシインドールイ匕合 物を高収率で製造出来る、工業的に好適な 2-ォキシインドールイ匕合物の製法を提 供することが出来る。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明の反応において使用するィサチンィ匕合物は、前記の一般式（1)で示される 。その一般式（1)において、 Rは、それぞれ置換されていてもよい、炭化水素基、了 ルコキシ基、ァリール基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、ハロゲン原子、アミ ノ基、ニトロ基を表し、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、ェチル 基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等の炭素原子数 1〜6のアルキ ル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等の 炭素原子数 3〜6のシクロアルキル基;ァリール基としては、具体的には、例えば、フ ェニル基、 P-トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。又、アルコキシ基と しては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ 基、ブトキシ基等の炭素原子数 1〜6のアルコキシ基；トリフルォロメトキシ基等のハロ ゲンィ匕アルコキシ基等が挙げられ、ァリールォキシ基としては、具体的には、例えば、 フエノキシ基、トリルォキシ基等が挙げられる。又、ァラルキルォキシ基としては、具体 的には、例えば、ベンジルォキシ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性 体を含む。又、ハロゲン原子としては、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくはメチル基、ェチル基、メトキシ基、エト キシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、更に好ましくは、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子、特に好ましくはフッ素原子である。上記において、置換さ れていてもよい置換基としては、トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基等のハロゲン 化アルキル基;メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基等のアルコキシ基置換アルコキ シ基等が挙げられ、これらの中でも、トリフロォロメチル基、トリクロロメチル基等が好ま しい。
又、 nは 0〜4の整数である力 好ましくは 0又は 1である。
本発明により得られる式（3)で示される 2-ォキシインドールイ匕合物としては、無置換 の 2-ォキシインドール及びハロゲノ- 2-ォキシインドール、アルキル- 2-ォキシインドー ル、アルコキシ -2-ォキシインドール等が好ましい化合物であり、置換基 Rの置換位置 は特に限定されないが、ォキシインドール環の 4位、 5位及び Z又は 6位が好ましぐ 特に好ましくは 5位である。これらの 2-ォキシインドール化合物の中でも、 2-ォキシィ ンドール、 5-フルォロ- 2-ォキシインドール、 5-ブロモ -2-ォキシインドール、 4-クロ口- 2-ォキシインドール、 5-クロ口- 2-ォキシインドール、 6-クロ口- 2-ォキシインドール、 5- メチル -2-ォキシインドール及び 5-メトキシ -2-ォキシインドールカ 成る群より選ばれ たものがより好ましぐ特に好ましくは、 5-フルォロ- 2-ォキシインドール、 5-ブロモ -2- ォキシインドール及び 5-クロ口- 2-ォキシインドールカ 成る群より選ばれたものであり 、最も好ましくは、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールである。
[0017] 本発明の反応において使用するヒドラジンの量は、ィサチンィ匕合物 1モルに対して、 好ましくは 0.8〜10モル、更に好ましくは 0.9〜5.0モル、特に好ましくは 1.0〜3.0モル である。なお、該ヒドラジンは、水和物や酸塩等のいずれの形態でも構わない。
[0018] 本発明の反応において使用する有機塩基としては、具体的には、例えば、ジメチル ァミン、ジェチルァミン、ジ- n-プロピルァミン、ジイソプロピルァミン、ジ- n-ブチルアミ ン、トリエチルァミン、トリ- n-プロピルァミン、トリ- n-ブチルァミン、トリ- n-ォクチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン等の脂肪族ァミン類；ァ-リン、 N-メチルァ-リン、 Ν,Ν -ジメチルァ-リン等のァ-リン類脂肪族ァミン類;ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、 モルホリン、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルァミノピリジン、キノリン等の複素環式ァ ミン類が挙げられるが、好ましくは脂肪族ァミン類、複素環式ァミン類が挙げられ、更 に好ましくはトリエチルァミン、トリ- η -プチルァミン、ピぺリジンが使用される。なお、こ れらの有機塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0019] 前記有機塩基の使用量は、ィサチンィ匕合物 1モルに対して、好ましくは 0.01〜100 モル、更に好ましくは 0.1〜30モルである。
[0020] 本発明の反応は溶媒の存在下で行うのが望ましぐ使用する溶媒としては、反応を 阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水;メタノール、エタノール、 η- プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、 η-ブチルアルコール、イソブチルアル コーノレ、 sec—ブチノレアノレコーノレ、 t—ブチノレアノレコーノレ、ペンチノレアノレコーノレ、へキシ ノレァノレコーノレ、ヘプチノレアノレコーノレ、オタチノレアノレコーノレ、シクロブチノレアノレコーノレ 、シクロペンタノール、シクロへキサノール、ベンジルアルコール等のアルコール類； ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類； Ν,Ν -ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルピロリドン等のアミド類； 1, 3-ジメチル -2-イミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類 ；スルホラン等のスルホン類が挙げられ、好ましくは Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν- ジメチルァセトアミド、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、メタノ ール、エタノール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール、イソブチルアルコ ール、 sec-ブチルアルコール、 t-ブチルアルコールが挙げられ、更に好ましくは、メタ ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール、イソブチルアル コール、 sec-ブチルアルコール、 t-ブチルアルコールが使用される。なお、これらの 溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0021] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、ィサチン 化合物 lgに対して、好ましくは 0.5〜50g、更に好ましくは 1.0〜20gである。
[0022] 本発明の反応は、例えば、ィサチンィ匕合物、ヒドラジン及び溶媒を混合し、好ましく は- 30〜200°C、更に好ましくは 0〜150°Cで、攪拌しながら、好ましくは 0.1〜20時間、 更に好ましくは 0.5〜10時間反応させて 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドール又はその等 価体を得た後、次いで、有機塩基を添加して、好ましくは 0〜200°C、更に好ましくは 3 0〜150°Cで、攪拌しながら好ましくは 1.0〜50時間、更に好ましくは 2〜20時間反応さ せる等の方法によって行われる。その際、ヒドラジンに含まれる水や反応で生じた水 を反応中に除去する操作を行っても良いが、特にそのような煩雑な操作は行う必要 はない。又、ィサチンィ匕合物、ヒドラジン及び溶媒を混合し反応を行う際に、アミンィ匕 合物を添加して行っても良い。なお、その際の反応圧力は特に制限されない。
[0023] 本発明の反応における特に好ま U、形態は、例えば、 5-フルォロイサチン、ヒドラジ ン及び n-ブチルアルコールを混合し、 0〜150°Cで攪拌しながら 0.5〜10時間反応さ せて 5-フルォロ -3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドール又はその等価体を含有する反応混 合物を得た後、次いで、トリェチルァミン又はトリ- n-ブチルァミンを添カ卩して、 30〜15 0°Cで、攪拌しながら 5〜20時間反応させる等の方法によって行われる。
[0024] なお、最終生成物である 2-ォキシインドールイ匕合物は、反応終了後、例えば、濾過 、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方 法によって単離 '精製される。
[0025] 一般式（2)で示される 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドールイ匕合物の等価体としては、例 えば、一般式 (4) : [0026]
Figure imgf000009_0001
[0027] 式中、 R及び nは、前記と同義である、
で示される 3-ジァゼ-ル -2-ォキシインドールイ匕合物や一般式（5)：
Figure imgf000009_0002
[0029] 式中、 R及び nは、前記と同義である、
で示される 3-ジァゼ -ル- 2-ヒドロキシインドール化合物が挙げられる。
実施例
[0030] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。又、先の特許文献 3及び 4で述べた副生成物に関しては、以 下の実施例にぉ 、ては確認されな力つた。
[0031] 実施例 1 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フ ラスコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 8.00g(47.5mmol)及び n-ブチルアルコール 6 0mlを加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 2.91g(57.0mmol)をゆる や力にカ卩え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次 、で、純度 99.5%のトリエチルァミン 4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 10時間反応させた。
反応終了後、反応液に濃硫酸を加えて pHを 6とした後、反応液を減圧下で濃縮し た。得られた濃縮物に水 60mlを加えた後、析出した結晶を濾過して乾燥させ、白色 結晶として、純度 99% (高速液体クロマトグラフィーによる絶対定量値)の 5-フルォ口- 2-ォキシインドール 6.63gを得た（単離収率；91.5%)。
なお、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールの物性は以下の通りであつた。
[0032] 融点； 141-142°C H-NMR(CDC1 , δ (ppm)) ;3.55(2H,s)ゝ 6.77〜7.01(3H,m)、 8.24(lH,brs)
3
[0033] 実施例 2 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フ ラスコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 8.00g(47.5mmol)及び n-ブチルアルコール 6 0mlを加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 2.91g(57.0mmol)をゆる や力にカ卩え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次 、で、純度 99.5%のトリエチルァミン 4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 7.03g生成して!/、た（反応収率； 97.9%)。
[0034] 実施例 3 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フ ラスコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 8.00g(47.5mmol)及び n-ブチルアルコール 6 0mlを加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 2.91g(57.0mmol)をゆる や力にカ卩え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次 、で、純度 99%のトリ- n-ブチルァミン 8.89g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加 えた後、攪拌しながら 100°Cで 10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 6.93g生成して!/、た（反応収率； 96.5%)。
[0035] 実施例 4 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フ ラスコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 8.00g(47.5mmol)及び n-ブチルアルコール 6 0mlを加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 2.91g(57.0mmol)をゆる や力にカ卩え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次いで、純度 99.5%のピペリジン 4.06g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、 攪拌しながら 100°Cで 10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 6.52g生成して!/、た（反応収率； 90.9%)。 [0036] 実施例 5 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラ スコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 1.68g(10.0mmol)及び n-ブチルアルコール 13 mlを加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 0.61g(12.0mmol)をゆるや 力にカ卩え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次いで、純度 98%のジイソプロピルアミン 1.03g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加 えた後、攪拌しながら 100°Cで 16時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 1.50g生成して!/、た（反応収率； 99.2%)。
[0037] 実施例 6 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラ スコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 1.68g(10.0mmol)及び n-ブチルアルコール 13 mlを加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 0.61g(12.0mmol)をゆるや 力にカ卩え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次 、で、純度 98%のジイソプロピルェチルァミン 1.32g(10.0mmol)を同温度でゆるや 力にカ卩えた後、攪拌しながら 100°Cで 20時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 1.46g生成して!/、た（反応収率； 96.6%)。
[0038] 実施例 7 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラ スコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 1.68g(10.0mmol)及び Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド 13mlを加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 0.61g(12.0mmol)を ゆるや力にカ卩え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次いで、純度 99.5%のトリエチルァミン 1.02g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 1.48g生成して!/、た（反応収率； 97.9%)。
[0039] 実施例 8 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成） 攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラ スコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 1.68g(10.0mmol)及び 1,3-ジメチル -2-イミダ ゾリジノン 13mlをカ卩えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 0.61g(12.0m mol)をゆるやかに加え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次いで、純度 99.5%のトリエチルァミン 1.02g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 1.49g生成して!/、た（反応収率； 98.6%)。
[0040] 実施例 9 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラ スコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 1.68g(10.0mmol)、純度 99.5%のトリエチルァ ミン 1.02g(10.0mmol)及び n-ブチルアルコール 13mlを加えた後、攪拌しながら純度 98 %のヒドラジン一水和物 0.61g(12.0mmol)をゆるやかに加え、室温で 30分間、 100°Cで 6時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 1.50g生成して!/、た（反応収率； 99.2%)。
[0041] 実施例 10 (2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フ ラスコに、純度 99%のィサチン 7.06g(47.5mmol)及び n-ブチルアルコール 60mlをカロえ た後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加 え、 35°Cで 30分間、 80°Cで 4時間反応させた。
次 、で、純度 99.5%のトリエチルァミン 4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 16時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 2-ォキシインドールが 6.22g生成して 、た (反応収率； 98.3%)。
なお、単離精製した 2-ォキシインドールの物性は以下の通りであった。
[0042] 融点； 126-127°C
^-NMRCCDCl , δ (ppm)) ;3.55(2H,s)ゝ 6.86〜7.26(4H,m)、 8.29(lH,brs) [0043] 実施例 11 (5-ブロモ -2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラ スコに、純度 97%の 5-ブロモイサチン 2.33g(10.0mmol)及び n-ブチルアルコール 13ml をカ卩えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 0.61g(12.0mmol)をゆるやか に加え、室温で 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次いで、純度 99.5%のトリエチルァミン 1.02g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-ブロモ -2-ォキシインドールカ^.07g生成して!/、た（反応収率； 97.6%)。
なお、単離精製した 5-ブロモ -2-ォキシインドールの物性は以下の通りであった。
[0044] 融点； 217-218.5°C
^-NMRCDMSO-d , δ (ppm)) ;3.50(2H,s)ゝ 6.73〜7.38(3H,m)、 10.48(lH,brs)
6
[0045] 実施例 12 (5-メチル -2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フ ラスコに、純度 98%の 5-メチルイサチン 7.81g(47.5mmol)及び n-ブチルアルコール 60 mlを加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 2.91g(57.0mmol)をゆるや 力にカ卩え、 35°Cで 30分間、 80°Cで 4時間反応させた。
次 、で、純度 99.5%のトリエチルァミン 4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 11時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-メチル -2-ォキシインドールカ ¾.87g生成して!/、た（反応収率； 98.3%)。
なお、単離精製した 5-メチル -2-ォキシインドールの物性は以下の通りであった。
[0046] 融点； 172- 173.5°C
1H-NMR(CDC1 , δ (ppm)) ;2.32(3H,s)ゝ 3.50(2H,s)、 6.74〜7.06(3H,m)、 7.97(lH,brs)
3
[0047] 実施例 13 (5-メトキシ -2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラ スコに、純度 95%の 5-メトキシィサチン 1.86g(10.0mmol)及び n-ブチルアルコール 13m 1を加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 0.61g(12.0mmol)をゆるや 力にカロえ、 35°Cで 30分間、 80°Cで 3時間、 100°Cで 3時間反応させた。
次いで、純度 99.5%のトリエチルァミン 1.02g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ
、 5-メトキシ -2-ォキシインドールが 1.47g生成して 、た (反応収率； 90.1 %)。
なお、単離精製した 5-メトキシ -2-ォキシインドールの物性は以下の通りであった。
[0048] 融点； 151- 152.5°C
^-NMRCCDCl , δ (ppm)) ;3.53(2H,d,J=1.0Hz)、 3.78(3H,s)ゝ 6.72〜6.91(3H,m)、 7.71(
3
lH'brs)
[0049] 実施例 14 (4-クロ口- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フ ラスコに、純度 97%の 4-クロロイサチン 8.89g(47.5mmol)及び n-ブチルアルコール 60m 1を加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 2.91g(57.0mmol)をゆるや 力にカ卩え、 35°Cで 30分間、 80°Cで 3時間反応させた。
次 、で、純度 99.5%のトリエチルァミン 4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 11時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 4-クロ口- 2-ォキシインドールが 7.73g生成していた（反応収率； 97.1%)。
なお、単離精製した 4-クロ口- 2-ォキシインドールの物性は以下の通りであった。
[0050] 融点； 214- 215.5°C
1H-NMR(CDC1 , δ (ppm)) ;3.55(2H,s)ゝ 6.75〜7.21(3H,m)、 8.02(lH,brs)
3
[0051] 実施例 15 (6-クロ口- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 100mlのガラス製フ ラスコに、純度 98%の 6-クロロイサチン 8.80g(47.5mmol)及び n-ブチルアルコール 60m 1を加えた後、攪拌しながら純度 98%のヒドラジン一水和物 2.91g(57.0mmol)をゆるや 力にカ卩え、 35°Cで 30分間、 80°Cで 4時間反応させた。
次 、で、純度 99.5%のトリエチルァミン 4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 11時間反応させた。 反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 6-クロ口- 2-ォキシインドールが 7.72g生成して!/、た（反応収率； 97.0%)。
なお、単離精製した 6-クロ口- 2-ォキシインドールの物性は以下の通りであった。
[0052] 融点； 195-196°C
1H-NMR(CDC1 , δ (ppm)) ;3.51(2H,s)ゝ 6.88〜7.16(3H,m
3 )、 8.11(lH,brs)
[0053] 実施例 16 (5-フルォロ- 2-ォキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積 25mlのガラス製フラ スコに、純度 98%の 5-フルォロイサチン 1.68g(10.0mmol)、純度 99%硫酸ヒドラジン 1. 58g(l 2. Ommol)及び n-ブチルアルコール 20mlをカ卩えた後、攪拌しながら室温で 30分 間、 80°Cで 3時間反応させた。
次 、で、純度 99.5%のトリエチルァミン 3.05g(30.0mmol)を同温度でゆるやかに加え た後、攪拌しながら 100°Cで 6時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析 (絶対定量法)したところ 、 5-フルォロ- 2-ォキシインドールが 1.28g生成して!/、た（反応収率； 84.7%)。
産業上の利用可能性
[0054] 本発明は、ィサチンィ匕合物から 2-ォキシインドールイ匕合物を製造する方法を提供 する。 2-ォキシインドールイ匕合物は、医薬'農薬等の原料又は合成中間体として有用 な化合物である。

Claims

請求の範囲
一般式 (1) :
Figure imgf000016_0001
式中、 Rは、それぞれ置換されていてもよい、炭化水素基、アルコキシ基、ァリー ル基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及び-ト 口基力 成る群より選ばれる基を表し、 nは 0〜4の整数を表す、 で示されるィサチンィ匕合物とヒドラジンとを反応させて、一般式 (2)：
Figure imgf000016_0002
式中、 R及び nは、前記と同義である、
で示される 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドールイ匕合物又はその等価体を得、次いで、こ れに有機塩基を反応させることを特徴とする、一般式 (3)：
Figure imgf000016_0003
式中、 R及び nは、前記と同義である、
で示される 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[2] 尺が、メチル基、ェチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子及びヨウ素原子力 成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 2-ォ キシインドール化合物の製法。
[3] 尺が、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である請求の範囲第 1項記載の 2-ォキ シインドール化合物の製法。
[4] 尺が、フッ素原子である請求の範囲第 1項記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法
[5] n力 0または 1である請求の範囲第 1〜4項の何れかに記載の 2-ォキシインドール 化合物の製法。
[6] ヒドラジンが、ィサチン化合物 1モルに対して、 0.8〜10モルの量で使用される請求 の範囲第 1〜5項の何れかに記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[7] ヒドラジンが、ィサチン化合物 1モルに対して、 0.9〜5.0モルの量で使用される請求 の範囲第 1〜5項の何れかに記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[8] ヒドラジン力 ィサチン化合物 1モルに対して、 1.0〜3.0モルの量で使用される請求 の範囲第 1〜5項の何れかに記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[9] ィサチン化合物とヒドラジンとの反応が、溶媒の存在下に行われる請求の範囲第 1 〜8項の何れか〖こ記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[10] 溶媒力N,N-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 1,3-ジメチル -2-イミダ ゾリジノン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 η -ブチルアルコール、イソブチルアルコール、 sec-ブチルアルコール、 t-ブチルアルコ 一ルカ 成る群より選ばれたものである請求の範囲第 9項記載の 2-ォキシインドール 化合物の製法。
[11] 溶媒がメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール、イソ ブチルアルコール、 sec-ブチルアルコール、 t-ブチルアルコールから成る群より選ば れたものである請求の範囲第 9項記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[12] 溶媒が、ィサチンィ匕合物 lgに対して 0.5〜50gの量で使用される請求の範囲第 9〜1
1項に記載の 2-ォキシインドールの製法。
[13] ィサチン化合物とヒドラジンとの反応力 溶媒の存在下、 -30〜200°Cで、攪拌しなが ら 0.1〜20時間行われるものである請求の範囲第 1〜12項の何れかに記載の 2-ォキ シインドール化合物の製法。
[14] ィサチン化合物とヒドラジンとの反応が、溶媒の存在下、 0〜150°Cで、攪拌しながら
0.5〜10時間行われるものである請求の範囲第 1〜12項の何れかに記載の 2-ォキシ インドールの製法。
[15] 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドールイ匕合物の等価体力 一般式 (4)：
Figure imgf000018_0001
式中、 R及び nは、前記と同義である、
で示される 3-ジァゼ-ル -2-ォキシインドールイ匕合物又は一般式（5)：
Figure imgf000018_0002
式中、 R及び nは、前記と同義である、
で示される 3-ジァゼ-ル -2-ヒドロキシインドール化合物である請求の範囲第 1〜 11 項の何れか〖こ記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[16] 有機塩基が、脂肪族ァミン類、複素環式ァミン類及びそれらの混合物である請求の 範囲第 1項記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[17] 有機塩基が、トリェチルァミン、トリ -n -プチルァミン、ピぺリジン力も成る群より選ば れたものである請求の範囲第 1項記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[18] 有機塩基が、ィサチンィ匕合物 1モルに対して、 0.01〜100モルの量で使用される請 求の範囲第 1, 16及び 17項の何れかに記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[19] 有機塩基が、ィサチンィ匕合物 1モルに対して、 0.1〜30モルの量で使用される請求 の範囲第 1, 16及び 17項の何れかに記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[20] 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドールイ匕合物又はその等価体と有機塩基との反応が、 0
〜200°Cで、攪拌しながら 1〜50時間行われるものである請求の範囲第 1及び 15〜1
9項の何れか〖こ記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[21] 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドールイ匕合物又はその等価体と有機塩基との反応が、 30
〜150°Cで、攪拌しながら 2〜20時間行われるものである請求の範囲第 1及び 15〜1
9項の何れか〖こ記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[22] 3-ヒドラゾノ -2-ォキシインドールイ匕合物又はその等価体と有機塩基との反応にお いて、水を除去する操作を行わない請求の範囲第 1及び 15〜19項の何れかに記載 の 2-ォキシインドール化合物の製法。
[23] 2-ォキシインドール化合物力 2-ォキシインドール、 5-フルォロ- 2-ォキシインドー ル、 5-ブロモ -2-ォキシインドール、 4-クロ口- 2-ォキシインドール、 5-クロ口- 2-ォキシ インドール、 6-クロ口- 2-ォキシインドール、 5-メチル -2-ォキシインドール及び 5-メトキ シ -2-ォキシインドールカ 成る群より選ばれたものである請求の範囲第 1項記載の 2
-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[24] 2-ォキシインドール化合物力 5-フルォロ- 2-ォキシインドール、 5-ブロモ -2-ォキ シインドール及び 5-クロ口- 2-ォキシインドールカ 成る群より選ばれたものである請 求の範囲第 1項記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
[25] 2-ォキシインドール化合物力 5-フルォロ- 2-ォキシインドールである請求の範囲 第 1項記載の 2-ォキシインドールイ匕合物の製法。
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