JPS6137271B2

JPS6137271B2 -

Info

Publication number: JPS6137271B2
Application number: JP4799279A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Matsukubo; Kazunori Kasuga
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-04-20
Filing date: 1979-04-20
Publication date: 1986-08-22
Also published as: JPS55141470A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は３・４・５−トリメトキシベンズアミ
ドピリジンの製造法に関する。

（先行技術と技術的課題）３・４・５−トリメトキシベンズアミドピリジ
ンはアミド基のピリジン核への結合位置により
α、β、γの３種の異性体があり、これらはいず
れも、例えば胃潰瘍等の潰瘍治療剤として有用な
３・４・５−トリメトキシベンズアミドピペリジ
ンおよびＮ−（アミノベンゾイル）−３・４・５−
トリメトキシベンズアミドピペリジン等（特公昭
50−28436号公報；“応用薬理”７、578
（1973）、15、641（1978）参照）医薬品の合成中
間体として使用される。従来、このような異性体
はいずれも、ベンゼン等の有機溶媒中で等モル以
上のピリジン存在下において、ハロゲン化３・
４・５−トリメトキシベンゾイルと相応するアミ
ノピリジンとを反応させることによつて得られた
（O.H.Hankousky、H.Hideg、J.med、chem.、
９、151（1966）；T.Irikura、K.Kasuga、J.
med.chem.、14、357（1971）参照）。しかしなが
ら、この方法による場合には、まず最初に３・
４・５−トリメトキシ安息香酸を適当なハロゲン
化剤、たとえば塩化チオニルによつてハロゲン化
３・４・５−トリメトキシベンゾイルとする必要
があるため、操作が繁雑である上に公害対策上に
も問題が少なくなかつた。

さらに最近、医薬品の製造承認申請に際して
は、不純物の検出法は複数の方法を用いて行うよ
うに規定されまた分解物、不純物についてもその
毒性および一般薬理試験を行うよう義務づけられ
ている（制薬関係通知集（1978）、36、日本公定
書協会）。製造過程で副生する不純物を別途合成
して、この不純物の毒性および一般薬理試験を実
施することは実際問題としては不可能に近いこと
であるため、不純物のきわめて少ない高純度の製
品の製造法の開発が重要となつて来た。このよう
な状況下では、製造法の改善は勿論であるが、製
造原料自体の純度の向上も必要不可欠となる。

本発明者らは、前記の従来法として述べたよう
に、ハロゲン化３・４・５−トリメトキシベンゾ
イルと相応するアミノピリジンから３・４・５−
トリメトキシベンズアミドピリジンを合成した
が、この方法により得られた３・４・５−トリメ
トキシベンズアミドピリジンは簡単な再結晶では
容易に高純度に精製し難く、その結果、たとえば
その生成物から３・４・５−トリメトキシベンズ
アミドピリジンを合成する際の実効収率は通常の
化学的常識に反して60％に達することはできなか
つた。

他方カルボン酸エステルとアミンとのアミノリ
シスによる酸アミドの合成はよく知られた反応で
あり特に芳香族アミンについてはアニリンの場合
等モルのアルコキシドイオンの存在によつてはじ
めて容易に進行することもすでに知られている
（たとえばR.J.Defeo、P.D.Strickler、J.Org.
chem.、28．2915（1963）：13.Singh.
Tetrahedron Lett.、1971、321参照）。しかしな
がら３・４・５−トリメトキシ安息香酸低級アル
キルエステルとピリジルアミンとのアミノリシス
により、３・４・５−トリメトキシベンズアミド
ピリジンを合成した例はこれまで全くない。

そこで本発明者らは、３・４・５−トリメトキ
シ安息香酸低級アルキルエステルとピリジルアミ
ンとのアミノリシスによつて３・４・５−トリメ
トキシベンズアミドピリジンを合成するという新
規反応を工業的有利に遂行する方法の開発を目的
として、慎重に検討を重ねた結果、本発明を完成
して前記の目的を達成することができた。

（本発明の構成）本発明は、一般式（式中のＲは低級アルキル基である）により表わ
される３・４・５−トリメトキシ安息香酸低級ア
ルキルエステルと、一般式（式中のアミノ基はピリジン核の２位、３位又は
４位に結合しているものとする）により表わされ
るアミノピリジンとを、有機溶媒中で等モル量又
は若干モル過剰量の強塩基の存在下に反応させる
ことを特徴とする、一般式（式中の−NHCO−基はピリジン核の２位、３位
又は４位に結合しているものとする）により表わ
される３・４・５−トリメトキシベンズアミドピ
リジンの製造法である。

以下に本発明の細目について詳説する。

（出発原料）本発明方法の原料である３・４・５−トリメト
キシ安息香酸低級アルキルエステルとしてはメチ
ルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエス
テルおよびイソプロピルエステルなどが適当であ
るが、これらに限定されるものではない。

本発明方法において使用する原料のモル比は、
３・４・５−トリメトキシ安息香酸低級アルキル
エステル１モルに対しアミノピリジン１モルの割
合が好ましく、いずれの原料の過剰も好ましくな
い。特に後者の過剰は反応生成物に除去困難な着
色を与えるので注意しなければならない。

（強塩基）本発明において使用される強塩基は触媒として
作用するものであつて、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなど
のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム
およびナトリウムアミドなどを使用することがで
きる。上記の強塩基の中では、ナトリウムメトキ
シドが特に好適である。

出発原料に対する強塩基の使用割合は、前者す
なわち式（）の化合物または式（）の化合物
の１モルに対して、強塩基を1.0〜1.1モル程度使
用すれば十分であるが、特に好ましい割合は出発
原料の各１モルに対して強塩基約1.05モルであ
る。

強塩基としてアルカリ金属のアルコキシドを使
用したときは、副生するアルコールを反応終期に
減圧留去すれば、目的とする式（）の生成物の
収率を向上することができる。

（有機溶媒）本発明方法を実施するにあたつて使用する溶媒
としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭
化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルルスルホキシド、テトラヒドロ
フラン、ヘキサメチルホスホラミドなどの非プロ
トン性極性溶媒が挙げられる。

（反応温度と反応時間）本発明方法を実施するに当つては、反応温度は
余り高過ぎると生成物の分解その他の副反応が激
しくなり、また逆に低過ぎると十分な反応速度が
得られなくなり、いずれも工業的に不利となる。
そこで望ましい反応温度の範囲は０〜100℃、よ
り好ましい温度は10〜30℃である。反応時間は反
応温度によつて当然異なり、反応温度が10〜30℃
のときは30分〜１時間で十分でありそれに応じて
反応時間を短縮または延長する必要がある。

（本発明の効果）本発明によれば、下記の利益が得られる。

(1) 出発原料である３・４・５−トリメトキシ安
息香酸低級アルキルエステルは、対応する酸ハ
ロゲン化物よりもはるかに容易に製造し、かつ
取りあつかうことができる。

(2) ３・４・５−トリメトキシ安息香酸の酸ハロ
ゲン化物を出発原料とする方法と比較すれば、
本発明方法は公害発生の危険がはるかに軽微で
あり、かつ作業もきわめて容易である。

(3) 目的生成物の品質および収率がきわめて高
く、かつ精製も容易であるから、本発明の目的
生成物から誘導される医薬品の品質および収率
も従来方法よりも格段に向上する。

（発明実施の態様）以下実施例により本発明を更に詳細に説明する
が、本発明は下記実施例によつて限定されるもの
ではない。

実施例１ジメチルホルムアミド（DMF）30mlにナトリ
ウムメトキシド2.7ｇを加え、水冷下に撹拌しな
がら３・４・５−トリメトキシ安息香酸メチルエ
ステル11.3ｇを添加する。次に３−アミノピリジ
ン4.7ｇを添加し、室温で１時間撹拌後に減圧下
50〜60℃で撹拌しながらメタノールを留去する。
ついで酢酸３ｇを含む水100mlを10℃以下に冷却
し、この中に上記反応液を徐々に滴下すると白色
結晶が析出する。これを別、水洗、乾燥すると
融点159℃の３−（３・４・５−トリメトキシベン
ズアミド）ピリジン13.1ｇが得られる。収率91
％。この粗生成物をメタノールから再結晶したも
のは次の物性を示す。

融点 160.3゜元素分析値計算値 C.62.50％、Ｈ 5.59％測定値 C.62.60％、Ｈ 5.61％実施例２ジメチルホルムアミド（DMSO）20mlにナトリ
ウムエトキシド3.4ｇを加え、以下実施例１と
同様に操作して粗３−（３・４・５−トリメトキ
シベンズアミド）ピリジン13.0ｇを得た。収率90
％。このものをメタノールから再結晶して得られ
た精製物の融点は実施例１で得られたものの融点
と一致し、混融しても融点の低下を示さなかつ
た。

実施例３ヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）30ml
に水酸化ナトリウムの63％分散液2.0ｇを加え、
水冷下撹拌しながら、まず３・４・５−トリメト
キシ安息香酸エチルエステル12.0ｇ、ついで４−
アミノピリジン4.7ｇを添加し、室温で１時間撹
拌したのち、酢酸３ｇを含む水100ml中に滴下し
て中和する。析出した結晶を別し、ｎ−ヘキサ
ン及び水で洗浄後乾燥して、粗４−（３・４・５
−トリメトキシベンズアミド）ピリジン13.0ｇを
得た。収率90％。このものをメタノールから再結
晶した精製物は次の物性を示した。

融点 168.6℃ 元素分析値計算値Ｃ 62.50％、Ｈ 5.59％測定値Ｃ 62.55％、Ｈ 5.61％実施例４ DMSO25ml中で実施例３と同様に水素化ナトリ
ウムの63％分散液2.0ｇ、３・４・５−トリメト
キシ安息香酸メチルエステル11.3ｇおよび２−ア
ミノピリジン4.7ｇを反応させて粗２−（３・４・
５−トリメトキシベンズアミド）ピリジン13.0ｇ
を得た。収率90％。このものをメタノールから再
結晶したものの物性は次のとおりである。

融点 57.3℃ 元素分析値計算値Ｃ 62.50％、Ｈ 5.59％測定値Ｃ 62.57％、Ｈ 5.58％実施例５無水メタノール10.4ｇに金属ナトリウム1.15ｇ
を添加し、加温溶解させる。トルエン50mlを加
え、メタノール・トルエン共沸により過剰のメタ
ノールを留去する。ついで水冷、撹拌下に３・
４・５−トリメトキシ安息香酸メチルエステル
11.3ｇを添加し、更に３−アミノピリジン4.7ｇ
を加えたのち加温し、還流１時間後にメタノー
ル・トルエン共沸によりメタノールを留去する。
冷却後、反応液を稀塩酸（濃塩酸4.17ml＋水50
ml）中に滴下すると、白色結晶が析出してくる。
これを別、水洗、乾燥し、粗３−（３・４・５
−トリメトキシベンズアミド）ピリジン9.8ｇが
得られた。収率68％。このものをメタノールから
再結晶したものの融点は実施例１で得られたもの
の融点と一致し、混融によつても融点の低下を示
さなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のＲは低級アルキル基である）により表わ
される３・４・５−トリメトキシ安息香酸低級ア
ルキルエステルと、一般式（式中のアミノ基はピリジン核の２位、３位又は
４位に結合しているものとする）により表わされ
るアミノピリジンとを、有機溶媒中で等モル量又
は若干モル過剰量の強塩基の存在下に反応させる
ことを特徴とする、一般式（式中の−NHCO−基はピリジン核の２位、３位
又は４位に結合しているものとする）により表わ
される３・４・５−トリメトキシベンズアミドピ
リジンの製造法。