JP4323032B2 - 3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体 - Google Patents

3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体 Download PDF

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Description

【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は、3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体に関する。さらに詳しくは、医薬品等として有用な3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造法ならびにその製造中間体である3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を製造する方法としては、原料に3−ニトロフタル酸を用いる方法が知られている(特開平11−43474号公報)。しかしながら、この方法はクルチウス反応を用いているために、アジ化物を使用しなければならず取り扱いに注意を要する。また副生成物として窒素が発生するため反応をコントロールすることが難しい。したがって、反応条件を穏和にするために容積効率が低くなる結果、経済的でなく工業的に不利である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造しうる方法および該化合物を製造する際の中間体として有用な3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、一般式(1);
【0005】
【化5】
Figure 0004323032
(式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
【0006】
で表される3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類をジ−t−ブトキシカルボニル化して、一般式(2);
【0007】
【化6】
Figure 0004323032
(式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
【0008】
で表される3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類となし、引き続き脱モノ−t−ブトキシカルボニル化することにより一般式(3);
【0009】
【化7】
Figure 0004323032
(式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
【0010】
で表される3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造しうることを見出した。
【0011】
すなわち、本発明の製造法は下記反応式で表されるものである。
【0012】
【化8】
Figure 0004323032
(式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式(3)で表される3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造法は、一般式(1)で表される3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類を出発原料とし、これから合成される新規化合物である一般式(2)で表される3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を中間体として経由するものである。以下、製造法を各工程毎に具体的に説明する。
【0014】
(工程1)
この工程では、一般式(1);
【0015】
【化9】
Figure 0004323032
(式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
【0016】
で表される3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類を溶媒中でアミン触媒の存在下、ジ−t−ブトキシカルボニル化して一般式(2);
【0017】
【化10】
Figure 0004323032
(式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
【0018】
で表される3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を合成する。
【0019】
この工程で用いられるジ−t−ブトキシカルボニル化剤としては、特に限定されず、ジ−t−ブトキシジカルボネート、t−ブチルアジドホルメート、2−t−ブトキシカルボニルオキシイミノ−2−フェニルアセトニトリル、S−t−ブトキシカルボニル−4,6−ジメチル−2−メルカプトピリミジン、[p−(t−ブトキシカルボニルオキシ)フェニル]ジメチルスルホニウム・メタンスルホン酸塩等が挙げられる。中でも、取り扱いが容易で安定である観点からジ−t−ブトキシジカルボネートが好適に用いられる。ジ−t−ブトキシカルボニル化剤の使用量は、3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類1モルに対して1〜10倍モル、好ましくは1.8〜3倍モルである。ジ−t−ブトキシカルボニル化剤の使用量が、1倍モル未満であると十分にジ−t−ブトキシカルボニル化反応が進行せず、10倍モルを越えても使用量に見合う効果がなく経済的でない。
【0020】
この工程で用いられるアミン触媒としては、一般的に4−ジメチルアミノピリジンが用いられる。アミン触媒の使用量は、3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類1モルに対して、0.01〜0.5倍モル、好ましくは0.05〜0.2倍モルである。
【0021】
この工程に用いる溶媒としては、特に限定されず、トルエン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系の溶媒等が挙げられる。中でもトルエン、モノクロロベンゼン、酢酸エチルが好適に用いられ、これら溶媒の使用量は、3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類に対して、通常10〜20倍重量である。反応時の温度は、通常−10〜90℃、好ましくは0〜70℃である。また、反応時間は反応温度により異なるが、通常3〜7時間である。
【0022】
得られた3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を含む反応溶液に酸を添加して中和した後、分液して有機層を得る。得られた有機層を濃縮することにより3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を単離することが可能である。また、単離せずに反応液を以下の工程で脱モノ−t−ブトキシカルボニル化することも可能である。
【0023】
なお、ここで原料として用いられる3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類は、安価で市販品として入手が容易な3−ニトロフタル酸を出発原料に用いて、公知の方法、例えばJ.Chem.Soc.,127巻 1791(1925)に記載の方法により得ることができる。具体的には、3−ニトロフタル酸から3−ニトロフタル酸無水物を合成し、アンモニアを反応させることにより3−ニトロ−2−カルボキシアミド安息香酸を合成する。引き続き、得られた3−ニトロ−2−カルボキシアミド安息香酸をホフマン反応により3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類を合成することができる。
【0024】
(工程2)
工程1で得られた3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を溶媒中、加熱処理することにより脱モノ−t−ブトキシカルボニル化し一般式(3);
【0025】
【化11】
Figure 0004323032
(式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
【0026】
で表される3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を合成する。
【0027】
前記加熱温度は、100〜250℃、好ましくは100〜180℃である。加熱温度が、100℃未満であると脱モノ−t−ブトキシカルボニル化反応が進行せず、250℃を越えると副反応が起こりやすく収率が低下する。反応時間は反応温度により異なるが、通常1〜5時間である。
【0028】
この工程に用いる溶媒としては前記工程1と同様に、特に限定されず、トルエン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系の溶媒等が挙げられる。中でもトルエン、モノクロロベンゼン、酢酸エチルが好適に用いられ、これら溶媒の使用量は、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類に対して、通常10〜20倍重量である。ここで、前記工程1と同様の溶媒を用いると、反応を連続して行うことができるため、作業効率や収率等の点で有利である。
【0029】
得られた3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を含む反応溶液を濃縮することにより目的とする3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を単離することができる。また、単離した3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の純度を高めるためにn−ヘキサン、n−ヘプタン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル等の有機溶媒で再結晶することもできる。
【0030】
前記の工程を経て得られる3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類は、各種の官能基と反応して、種々の化合物に変換でき、多くの医薬、農薬等の有用な有機化合物を合成するための原料として有用である。
【0031】
また、本発明の製造法において重要な製造中間体である3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類は一般式(2);
【0032】
【化12】
Figure 0004323032
で表される。
【0033】
式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基、n−へキシル基、イソへキシル基、n−へプチル基、イソへプチル基、n−オクチル基、イソオクチル基等を例示することができる。
【0034】
一般式(2)で表される3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の好ましい例としては、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エチル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸n−プロピル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸n−ブチル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸イソプロピル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸イソブチル等が挙げられる。これらの中では、工業的生産性、工業的有用性の観点から3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エチル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸n−プロピルが好ましい。
【0035】
本発明の3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類は、医薬品等の製造原料として有用な3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造において重要な製造中間体である。
【0036】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【0037】
実施例1
攪拌機、温度計および冷却管を備えた5L容の四つ口フラスコに3−ニトロ−2−アミノ安息香酸メチル196.2g(1.00モル)、トルエン3000g、4−ジメチルアミノピリジン12.2g(0.10モル)を仕込み、反応温度10℃で3時間を要してジ−t−ブトキシジカーボネート458.2g(2.10モル)を滴下し、同温度で2時間反応した。
【0038】
得られた反応液に、1N塩酸300gを添加して分液し、得られたトルエン層を濃縮して淡黄色結晶の3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチル297.3g(0.75モル)を得た。得られた3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチルの収率は、3−ニトロ−2−アミノ安息香酸メチルに対して75%であった。
【0039】
得られた3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチルは、以下の物性を有することから、同定することができた。
【0040】
融点:127℃
1H−NMR:δ=1.4(18H,s),δ=3.9(3H,s)δ=7.6(1H,m)δ=8.2(2H,m)
元素分析値:C 54.54%,H 6.10%,N 7.07% (計算値 C 54.52%,H 6.11%,N 7.09%)
【0041】
次に、攪拌機、温度計および冷却管を備えた5L容の四つ口フラスコに得られた3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチル297.3g(0.75モル)、トルエン3000gを仕込み、反応温度110℃で3時間還流させた。
【0042】
得られた反応液を濃縮して得た粗結晶に、n−ヘキサン1000gを加えて再結晶を行い3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチルの結晶201.7g(0.68モル)を得た(融点103℃)。得られた3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチルの収率は、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチルに対して91%、3−ニトロ−2−アミノ安息香酸メチルに対して68%であった。
【0043】
実施例2
攪拌機、温度計および冷却管を備えた5L容の四つ口フラスコに3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エチル210.2g(1.00モル)、トルエン3000g、4−ジメチルアミノピリジン12.2g(0.10モル)を仕込み、反応温度10℃で3時間を要してジ−t−ブトキシジカーボネート458.2g(2.10モル)を滴下し、同温度で2時間反応した。
【0044】
得られた反応液に、1N塩酸300gを添加して分液し、トルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を、温度110℃で3時間還流させた後、反応液を濃縮して得た粗結晶に、n−ヘキサン1000gを加えて再結晶を行い3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エチルの結晶211.0g(0.68モル)を得た。得られた3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エチルの収率は、3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エチルに対して68%であった。
【0045】
実施例3
攪拌機、温度計および冷却管を備えた5L容の四つ口フラスコに3−ニトロ−2−アミノ安息香酸メチル196.2g(1.00モル)、トルエン3000g、4−ジメチルアミノピリジン12.2g(0.10モル)を仕込み、反応温度10℃で3時間を要してジ−t−ブトキシジカーボネート458.2g(2.10モル)を滴下し、同温度で2時間反応した。
【0046】
得られた反応液に、1N塩酸300gを添加して分液して、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチルのトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を、温度110℃で3時間還流させた後、反応液を濃縮して得た粗結晶に、n−ヘキサン1000gを加えて再結晶を行い3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチルの結晶192.6g(0.65モル)を得た(融点103℃)。得られた3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチルの収率は、3−ニトロ−2−アミノ安息香酸メチルに対して65%であった。
【0047】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品等の製造原料として有用な3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造することができる。
【0048】
また、3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造において重要な製造中間体である3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類を提供することができる。

Claims (5)

  1. 一般式(1);
    Figure 0004323032
    (式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
    で表される3−ニトロ−2−アミノ安息香酸エステル類をジ−t−ブトキシカルボニル化して、一般式(2);
    Figure 0004323032
    (式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
    で表される3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類となし、引き続き脱モノ−t−ブトキシカルボニル化することを特徴とする、一般式(3);
    Figure 0004323032
    (式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
    で表される3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造法。
  2. ジ−t−ブチルジカルボネートを用いてジ−t−ブトキシカルボニル化する請求項1記載の3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造法。
  3. 100〜250℃に加熱処理して脱モノ−t−ブトキシカルボニル化する請求項1記載の3−ニトロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類の製造法。
  4. 一般式(2);
    Figure 0004323032
    (式中、Rは、炭素数1〜8のアルキル基を示す。)
    で表される3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類。
  5. 3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類が、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸メチル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エチル、3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸n−プロピルである請求項4記載の3−ニトロ−2−(N,N−ジ−t−ブトキシカルボニル)アミノ安息香酸エステル類。
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