JP4323032B2 - ３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体 - Google Patents
３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体に関する。さらに詳しくは、医薬品等として有用な３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法ならびにその製造中間体である３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を製造する方法としては、原料に３−ニトロフタル酸を用いる方法が知られている（特開平１１−４３４７４号公報）。しかしながら、この方法はクルチウス反応を用いているために、アジ化物を使用しなければならず取り扱いに注意を要する。また副生成物として窒素が発生するため反応をコントロールすることが難しい。したがって、反応条件を穏和にするために容積効率が低くなる結果、経済的でなく工業的に不利である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造しうる方法および該化合物を製造する際の中間体として有用な３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、一般式（１）；
【０００５】
【化５】
（式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【０００６】
で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類をジ−ｔ−ブトキシカルボニル化して、一般式（２）；
【０００７】
【化６】
（式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【０００８】
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類となし、引き続き脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化することにより一般式（３）；
【０００９】
【化７】
（式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【００１０】
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造しうることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明の製造法は下記反応式で表されるものである。
【００１２】
【化８】
（式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（３）で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法は、一般式（１）で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類を出発原料とし、これから合成される新規化合物である一般式（２）で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を中間体として経由するものである。以下、製造法を各工程毎に具体的に説明する。
【００１４】
（工程１）
この工程では、一般式（１）；
【００１５】
【化９】
（式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【００１６】
で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類を溶媒中でアミン触媒の存在下、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル化して一般式（２）；
【００１７】
【化１０】
（式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【００１８】
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を合成する。
【００１９】
この工程で用いられるジ−ｔ−ブトキシカルボニル化剤としては、特に限定されず、ジ−ｔ−ブトキシジカルボネート、ｔ−ブチルアジドホルメート、２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン、［ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル］ジメチルスルホニウム・メタンスルホン酸塩等が挙げられる。中でも、取り扱いが容易で安定である観点からジ−ｔ−ブトキシジカルボネートが好適に用いられる。ジ−ｔ−ブトキシカルボニル化剤の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類１モルに対して１〜１０倍モル、好ましくは１．８〜３倍モルである。ジ−ｔ−ブトキシカルボニル化剤の使用量が、１倍モル未満であると十分にジ−ｔ−ブトキシカルボニル化反応が進行せず、１０倍モルを越えても使用量に見合う効果がなく経済的でない。
【００２０】
この工程で用いられるアミン触媒としては、一般的に４−ジメチルアミノピリジンが用いられる。アミン触媒の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類１モルに対して、０．０１〜０．５倍モル、好ましくは０．０５〜０．２倍モルである。
【００２１】
この工程に用いる溶媒としては、特に限定されず、トルエン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系の溶媒等が挙げられる。中でもトルエン、モノクロロベンゼン、酢酸エチルが好適に用いられ、これら溶媒の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類に対して、通常１０〜２０倍重量である。反応時の温度は、通常−１０〜９０℃、好ましくは０〜７０℃である。また、反応時間は反応温度により異なるが、通常３〜７時間である。
【００２２】
得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を含む反応溶液に酸を添加して中和した後、分液して有機層を得る。得られた有機層を濃縮することにより３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を単離することが可能である。また、単離せずに反応液を以下の工程で脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化することも可能である。
【００２３】
なお、ここで原料として用いられる３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類は、安価で市販品として入手が容易な３−ニトロフタル酸を出発原料に用いて、公知の方法、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７巻 １７９１（１９２５）に記載の方法により得ることができる。具体的には、３−ニトロフタル酸から３−ニトロフタル酸無水物を合成し、アンモニアを反応させることにより３−ニトロ−２−カルボキシアミド安息香酸を合成する。引き続き、得られた３−ニトロ−２−カルボキシアミド安息香酸をホフマン反応により３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類を合成することができる。
【００２４】
（工程２）
工程１で得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を溶媒中、加熱処理することにより脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化し一般式（３）；
【００２５】
【化１１】
（式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
【００２６】
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を合成する。
【００２７】
前記加熱温度は、１００〜２５０℃、好ましくは１００〜１８０℃である。加熱温度が、１００℃未満であると脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化反応が進行せず、２５０℃を越えると副反応が起こりやすく収率が低下する。反応時間は反応温度により異なるが、通常１〜５時間である。
【００２８】
この工程に用いる溶媒としては前記工程１と同様に、特に限定されず、トルエン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系の溶媒等が挙げられる。中でもトルエン、モノクロロベンゼン、酢酸エチルが好適に用いられ、これら溶媒の使用量は、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類に対して、通常１０〜２０倍重量である。ここで、前記工程１と同様の溶媒を用いると、反応を連続して行うことができるため、作業効率や収率等の点で有利である。
【００２９】
得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を含む反応溶液を濃縮することにより目的とする３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を単離することができる。また、単離した３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の純度を高めるためにｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル等の有機溶媒で再結晶することもできる。
【００３０】
前記の工程を経て得られる３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類は、各種の官能基と反応して、種々の化合物に変換でき、多くの医薬、農薬等の有用な有機化合物を合成するための原料として有用である。
【００３１】
また、本発明の製造法において重要な製造中間体である３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類は一般式（２）；
【００３２】
【化１２】
で表される。
【００３３】
式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−へキシル基、イソへキシル基、ｎ−へプチル基、イソへプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基等を例示することができる。
【００３４】
一般式（２）で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の好ましい例としては、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸ｎ−プロピル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸ｎ−ブチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸イソプロピル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸イソブチル等が挙げられる。これらの中では、工業的生産性、工業的有用性の観点から３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸ｎ−プロピルが好ましい。
【００３５】
本発明の３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類は、医薬品等の製造原料として有用な３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造において重要な製造中間体である。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチル１９６．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を仕込み、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシジカーボネート４５８．２ｇ（２．１０モル）を滴下し、同温度で２時間反応した。
【００３８】
得られた反応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添加して分液し、得られたトルエン層を濃縮して淡黄色結晶の３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル２９７．３ｇ（０．７５モル）を得た。得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチルに対して７５％であった。
【００３９】
得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルは、以下の物性を有することから、同定することができた。
【００４０】
融点：１２７℃
1Ｈ−ＮＭＲ：δ=1.4(18H,s),δ=3.9(3H,s)δ=7.6(1H,m)δ=8.2(2H,m)
元素分析値：C 54.54%,H 6.10%,N 7.07% （計算値 C 54.52%,H 6.11%,N 7.09%）
【００４１】
次に、攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フラスコに得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル２９７．３ｇ（０．７５モル）、トルエン３０００ｇを仕込み、反応温度１１０℃で３時間還流させた。
【００４２】
得られた反応液を濃縮して得た粗結晶に、ｎ−ヘキサン１０００ｇを加えて再結晶を行い３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの結晶２０１．７ｇ（０．６８モル）を得た（融点１０３℃）。得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルに対して９１％、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチルに対して６８％であった。
【００４３】
実施例２
攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エチル２１０．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を仕込み、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシジカーボネート４５８．２ｇ（２．１０モル）を滴下し、同温度で２時間反応した。
【００４４】
得られた反応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添加して分液し、トルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を、温度１１０℃で３時間還流させた後、反応液を濃縮して得た粗結晶に、ｎ−ヘキサン１０００ｇを加えて再結晶を行い３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチルの結晶２１１．０ｇ（０．６８モル）を得た。得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチルの収率は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エチルに対して６８％であった。
【００４５】
実施例３
攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチル１９６．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を仕込み、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシジカーボネート４５８．２ｇ（２．１０モル）を滴下し、同温度で２時間反応した。
【００４６】
得られた反応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添加して分液して、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルのトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を、温度１１０℃で３時間還流させた後、反応液を濃縮して得た粗結晶に、ｎ−ヘキサン１０００ｇを加えて再結晶を行い３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの結晶１９２．６ｇ（０．６５モル）を得た（融点１０３℃）。得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチルに対して６５％であった。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品等の製造原料として有用な３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造することができる。
【００４８】
また、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造において重要な製造中間体である３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を提供することができる。
【産業上の利用分野】
本発明は、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体に関する。さらに詳しくは、医薬品等として有用な３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法ならびにその製造中間体である３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を製造する方法としては、原料に３−ニトロフタル酸を用いる方法が知られている（特開平１１−４３４７４号公報）。しかしながら、この方法はクルチウス反応を用いているために、アジ化物を使用しなければならず取り扱いに注意を要する。また副生成物として窒素が発生するため反応をコントロールすることが難しい。したがって、反応条件を穏和にするために容積効率が低くなる結果、経済的でなく工業的に不利である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造しうる方法および該化合物を製造する際の中間体として有用な３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、一般式（１）；
【０００５】
【化５】
【０００６】
で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類をジ−ｔ−ブトキシカルボニル化して、一般式（２）；
【０００７】
【化６】
【０００８】
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類となし、引き続き脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化することにより一般式（３）；
【０００９】
【化７】
【００１０】
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造しうることを見出した。
【００１１】
すなわち、本発明の製造法は下記反応式で表されるものである。
【００１２】
【化８】
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（３）で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法は、一般式（１）で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類を出発原料とし、これから合成される新規化合物である一般式（２）で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を中間体として経由するものである。以下、製造法を各工程毎に具体的に説明する。
【００１４】
（工程１）
この工程では、一般式（１）；
【００１５】
【化９】
【００１６】
で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類を溶媒中でアミン触媒の存在下、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル化して一般式（２）；
【００１７】
【化１０】
【００１８】
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を合成する。
【００１９】
この工程で用いられるジ−ｔ−ブトキシカルボニル化剤としては、特に限定されず、ジ−ｔ−ブトキシジカルボネート、ｔ−ブチルアジドホルメート、２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン、［ｐ−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フェニル］ジメチルスルホニウム・メタンスルホン酸塩等が挙げられる。中でも、取り扱いが容易で安定である観点からジ−ｔ−ブトキシジカルボネートが好適に用いられる。ジ−ｔ−ブトキシカルボニル化剤の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類１モルに対して１〜１０倍モル、好ましくは１．８〜３倍モルである。ジ−ｔ−ブトキシカルボニル化剤の使用量が、１倍モル未満であると十分にジ−ｔ−ブトキシカルボニル化反応が進行せず、１０倍モルを越えても使用量に見合う効果がなく経済的でない。
【００２０】
この工程で用いられるアミン触媒としては、一般的に４−ジメチルアミノピリジンが用いられる。アミン触媒の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類１モルに対して、０．０１〜０．５倍モル、好ましくは０．０５〜０．２倍モルである。
【００２１】
この工程に用いる溶媒としては、特に限定されず、トルエン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系の溶媒等が挙げられる。中でもトルエン、モノクロロベンゼン、酢酸エチルが好適に用いられ、これら溶媒の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類に対して、通常１０〜２０倍重量である。反応時の温度は、通常−１０〜９０℃、好ましくは０〜７０℃である。また、反応時間は反応温度により異なるが、通常３〜７時間である。
【００２２】
得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を含む反応溶液に酸を添加して中和した後、分液して有機層を得る。得られた有機層を濃縮することにより３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を単離することが可能である。また、単離せずに反応液を以下の工程で脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化することも可能である。
【００２３】
なお、ここで原料として用いられる３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類は、安価で市販品として入手が容易な３−ニトロフタル酸を出発原料に用いて、公知の方法、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７巻 １７９１（１９２５）に記載の方法により得ることができる。具体的には、３−ニトロフタル酸から３−ニトロフタル酸無水物を合成し、アンモニアを反応させることにより３−ニトロ−２−カルボキシアミド安息香酸を合成する。引き続き、得られた３−ニトロ−２−カルボキシアミド安息香酸をホフマン反応により３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類を合成することができる。
【００２４】
（工程２）
工程１で得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を溶媒中、加熱処理することにより脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化し一般式（３）；
【００２５】
【化１１】
【００２６】
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を合成する。
【００２７】
前記加熱温度は、１００〜２５０℃、好ましくは１００〜１８０℃である。加熱温度が、１００℃未満であると脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化反応が進行せず、２５０℃を越えると副反応が起こりやすく収率が低下する。反応時間は反応温度により異なるが、通常１〜５時間である。
【００２８】
この工程に用いる溶媒としては前記工程１と同様に、特に限定されず、トルエン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系の溶媒等が挙げられる。中でもトルエン、モノクロロベンゼン、酢酸エチルが好適に用いられ、これら溶媒の使用量は、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類に対して、通常１０〜２０倍重量である。ここで、前記工程１と同様の溶媒を用いると、反応を連続して行うことができるため、作業効率や収率等の点で有利である。
【００２９】
得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を含む反応溶液を濃縮することにより目的とする３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を単離することができる。また、単離した３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の純度を高めるためにｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル等の有機溶媒で再結晶することもできる。
【００３０】
前記の工程を経て得られる３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類は、各種の官能基と反応して、種々の化合物に変換でき、多くの医薬、農薬等の有用な有機化合物を合成するための原料として有用である。
【００３１】
また、本発明の製造法において重要な製造中間体である３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類は一般式（２）；
【００３２】
【化１２】
【００３３】
式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−へキシル基、イソへキシル基、ｎ−へプチル基、イソへプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基等を例示することができる。
【００３４】
一般式（２）で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の好ましい例としては、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸ｎ−プロピル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸ｎ−ブチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸イソプロピル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸イソブチル等が挙げられる。これらの中では、工業的生産性、工業的有用性の観点から３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸ｎ−プロピルが好ましい。
【００３５】
本発明の３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類は、医薬品等の製造原料として有用な３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造において重要な製造中間体である。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチル１９６．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を仕込み、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシジカーボネート４５８．２ｇ（２．１０モル）を滴下し、同温度で２時間反応した。
【００３８】
得られた反応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添加して分液し、得られたトルエン層を濃縮して淡黄色結晶の３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル２９７．３ｇ（０．７５モル）を得た。得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチルに対して７５％であった。
【００３９】
得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルは、以下の物性を有することから、同定することができた。
【００４０】
融点：１２７℃
1Ｈ−ＮＭＲ：δ=1.4(18H,s),δ=3.9(3H,s)δ=7.6(1H,m)δ=8.2(2H,m)
元素分析値：C 54.54%,H 6.10%,N 7.07% （計算値 C 54.52%,H 6.11%,N 7.09%）
【００４１】
次に、攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フラスコに得られた３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル２９７．３ｇ（０．７５モル）、トルエン３０００ｇを仕込み、反応温度１１０℃で３時間還流させた。
【００４２】
得られた反応液を濃縮して得た粗結晶に、ｎ−ヘキサン１０００ｇを加えて再結晶を行い３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの結晶２０１．７ｇ（０．６８モル）を得た（融点１０３℃）。得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルに対して９１％、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチルに対して６８％であった。
【００４３】
実施例２
攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エチル２１０．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を仕込み、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシジカーボネート４５８．２ｇ（２．１０モル）を滴下し、同温度で２時間反応した。
【００４４】
得られた反応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添加して分液し、トルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を、温度１１０℃で３時間還流させた後、反応液を濃縮して得た粗結晶に、ｎ−ヘキサン１０００ｇを加えて再結晶を行い３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチルの結晶２１１．０ｇ（０．６８モル）を得た。得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチルの収率は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エチルに対して６８％であった。
【００４５】
実施例３
攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチル１９６．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を仕込み、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシジカーボネート４５８．２ｇ（２．１０モル）を滴下し、同温度で２時間反応した。
【００４６】
得られた反応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添加して分液して、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルのトルエン溶液を得た。得られたトルエン溶液を、温度１１０℃で３時間還流させた後、反応液を濃縮して得た粗結晶に、ｎ−ヘキサン１０００ｇを加えて再結晶を行い３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの結晶１９２．６ｇ（０．６５モル）を得た（融点１０３℃）。得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチルに対して６５％であった。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品等の製造原料として有用な３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造することができる。
【００４８】
また、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造において重要な製造中間体である３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を提供することができる。
Claims (5)
- 一般式（１）；
で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類をジ−ｔ−ブトキシカルボニル化して、一般式（２）；
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類となし、引き続き脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化することを特徴とする、一般式（３）；
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法。 - ジ−ｔ−ブチルジカルボネートを用いてジ−ｔ−ブトキシカルボニル化する請求項１記載の３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法。
- １００〜２５０℃に加熱処理して脱モノ−ｔ−ブトキシカルボニル化する請求項１記載の３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法。
- 一般式（２）；
で表される３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類。 - ３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類が、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチル、３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸ｎ−プロピルである請求項４記載の３−ニトロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類。
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