JPH10231280A - ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法 - Google Patents
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH10231280A JPH10231280A JP9256676A JP25667697A JPH10231280A JP H10231280 A JPH10231280 A JP H10231280A JP 9256676 A JP9256676 A JP 9256676A JP 25667697 A JP25667697 A JP 25667697A JP H10231280 A JPH10231280 A JP H10231280A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- reaction
- amino
- phenylbutyronitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造原料である
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニト
リル誘導体を高立体選択的かつ高収率に製造する方法を
提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表されるアミノアル
デヒド誘導体に、金属化合物、塩基あるいは酸の存在
下、下記一般式（２）で表されるシアノヒドリン誘導体
を反応させることを特徴とする、下記一般式（３）で表
される３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ロニトリル誘導体の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3及びＲ4はアルキル基又はシクロアル
キル基を表すか、あるいはＲ3とＲ4は一体となってテト
ラメチレン基又はペンタメチレン基を形成してもよい）
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニト
リル誘導体を高立体選択的かつ高収率に製造する方法を
提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表されるアミノアル
デヒド誘導体に、金属化合物、塩基あるいは酸の存在
下、下記一般式（２）で表されるシアノヒドリン誘導体
を反応させることを特徴とする、下記一般式（３）で表
される３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ロニトリル誘導体の製造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表し、Ｒ3及びＲ4はアルキル基又はシクロアル
キル基を表すか、あるいはＲ3とＲ4は一体となってテト
ラメチレン基又はペンタメチレン基を形成してもよい）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤の製造原料である３−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法に関す
る。
ゼ阻害剤の製造原料である３−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式（３）
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表す）で表される３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体は、
医薬品の合成原料、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合
成原料として知られている。例えば、上記一般式（３）
で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチロニトリル誘導体から誘導される３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸からは抗ＨＩＶ薬である
KNI-272が合成され（特開平５−１７０７２２号公
報）、また同じく３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリル誘導体から誘導される３−ジベン
ジルアミノ−１−イソブチルアミノ−４−フェニル−２
−ブタノールは抗ＨＩＶ薬であるSC-52151（WO95/1465
3）の合成原料である。
はアミノ基の保護基を表す）で表される３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体は、
医薬品の合成原料、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合
成原料として知られている。例えば、上記一般式（３）
で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチロニトリル誘導体から誘導される３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸からは抗ＨＩＶ薬である
KNI-272が合成され（特開平５−１７０７２２号公
報）、また同じく３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリル誘導体から誘導される３−ジベン
ジルアミノ−１−イソブチルアミノ−４−フェニル−２
−ブタノールは抗ＨＩＶ薬であるSC-52151（WO95/1465
3）の合成原料である。
【０００５】光学活性３−アミノ−２ーヒドロキシ−４
−フェニルブチロニトリル誘導体の合成法はいくつか知
られている。代表的なものとして、（Ｓ）−２−アミノ
−３−フェニルプロパナール誘導体に対するシアン化ナ
トリウムあるいはシアン化カリウムの付加反応を用いて
シアノヒドリン誘導体とする方法（H. Suda, T. Takit
a, T. Aoyagi, H. Umezawa, J. Antibiotics, 1976, 60
0）が知られているが、一般に立体選択性は低い。また
トリメチルシリルシアニドを用いた立体選択的なシアノ
基の付加反応も報告されているが(WO 95 14653; M. T.
Reetz, M. W. Drewes, K. Harms, W. Reif, Tetrahedro
n Lett., 1988, 29, 3295-3298.) 、高価なシリル化合
物を使わねばならず、工業生産に不向きな方法である。
またその他にトリイソブチルスズシアニドを用いる立体
選択的付加反応（R. Herranz, J. C.-Pichel, T. G.-Lo
pez, Synthesis, 1989, 703.）が報告されているが、有
毒なスズ化合物を用いる点で、やはり工業生産に不向き
である。
−フェニルブチロニトリル誘導体の合成法はいくつか知
られている。代表的なものとして、（Ｓ）−２−アミノ
−３−フェニルプロパナール誘導体に対するシアン化ナ
トリウムあるいはシアン化カリウムの付加反応を用いて
シアノヒドリン誘導体とする方法（H. Suda, T. Takit
a, T. Aoyagi, H. Umezawa, J. Antibiotics, 1976, 60
0）が知られているが、一般に立体選択性は低い。また
トリメチルシリルシアニドを用いた立体選択的なシアノ
基の付加反応も報告されているが(WO 95 14653; M. T.
Reetz, M. W. Drewes, K. Harms, W. Reif, Tetrahedro
n Lett., 1988, 29, 3295-3298.) 、高価なシリル化合
物を使わねばならず、工業生産に不向きな方法である。
またその他にトリイソブチルスズシアニドを用いる立体
選択的付加反応（R. Herranz, J. C.-Pichel, T. G.-Lo
pez, Synthesis, 1989, 703.）が報告されているが、有
毒なスズ化合物を用いる点で、やはり工業生産に不向き
である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤の製造原料である３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体を高立体選
択的に製造する工業生産可能な方法を提供することを目
的とする。
テアーゼ阻害剤の製造原料である３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体を高立体選
択的に製造する工業生産可能な方法を提供することを目
的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、アセトンシアノヒ
ドリンに代表されるケトン類のシアノヒドリン誘導体を
金属化合物、塩基あるいは酸触媒存在下、２−アミノ−
３−フェニルプロパナール誘導体と反応させることによ
り高立体選択的かつ高収率に３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチロニトリル誘導体を製造しうるこ
とを見出し、本発明を完成した。
を解決するために鋭意検討した結果、アセトンシアノヒ
ドリンに代表されるケトン類のシアノヒドリン誘導体を
金属化合物、塩基あるいは酸触媒存在下、２−アミノ−
３−フェニルプロパナール誘導体と反応させることによ
り高立体選択的かつ高収率に３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチロニトリル誘導体を製造しうるこ
とを見出し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち本発明は、一般式（１）
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表す）で表されるアミノアルデヒ
ド誘導体に、金属化合物、塩基あるいは酸の存在下、一
般式（２）
はアミノ基の保護基を表す）で表されるアミノアルデヒ
ド誘導体に、金属化合物、塩基あるいは酸の存在下、一
般式（２）
【００１１】
【化６】 （式中、Ｒ3及びＲ4はアルキル基又はシクロアルキル基
を表すか、あるいはＲ3とＲ4は一体となってテトラメチ
レン基又はペンタメチレン基を形成してもよい）で表さ
れるシアノヒドリン誘導体を反応させることを特徴とす
る、一般式（３）
を表すか、あるいはＲ3とＲ4は一体となってテトラメチ
レン基又はペンタメチレン基を形成してもよい）で表さ
れるシアノヒドリン誘導体を反応させることを特徴とす
る、一般式（３）
【００１２】
【化７】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表す）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法に関す
る。この化合物はラセミ体であっても、光学活性体であ
ってもよい。
保護基を表す）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法に関す
る。この化合物はラセミ体であっても、光学活性体であ
ってもよい。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明で用いられるアミノ基の保
護基としては、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、フタロイル
基等のアシル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基等の置換若しくは無置換のアルキルオ
キシカルボニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基等の置換アルキル基；ｐ−ト
ルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トリフル
オロメタンスルホニル基等のスルホニル基；トリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基
などが挙げられる。またこれらの保護基は公知の方法に
よって導入できる。(T. W. Greene, "Protective Group
s in Organic Synthesis", John-Wiley & Sons, New Yo
rk, 1980,pp218-287. 参照)
護基としては、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、フタロイル
基等のアシル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基等の置換若しくは無置換のアルキルオ
キシカルボニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基等の置換アルキル基；ｐ−ト
ルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トリフル
オロメタンスルホニル基等のスルホニル基；トリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基
などが挙げられる。またこれらの保護基は公知の方法に
よって導入できる。(T. W. Greene, "Protective Group
s in Organic Synthesis", John-Wiley & Sons, New Yo
rk, 1980,pp218-287. 参照)
【００１４】アルキル基は直鎖状であっても分岐状であ
ってもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜１０のアル
キル基が挙げられる。また、シクロアルキル基として
は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。
ってもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜１０のアル
キル基が挙げられる。また、シクロアルキル基として
は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。
【００１５】本発明において使用される金属化合物とし
ては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウ
ム、ジエチルクロロアルミニウム、ジクロロエチルアル
ミニウム、イソブチルアルミニウムヒドリド等のアルミ
ニウム化合物、テトライソプロポキシチタンや四塩化チ
タン等のチタン化合物、ジエチル亜鉛等の亜鉛化合物等
入手容易な有機及び無機金属化合物、塩基としてはトリ
エチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンおよびジイソ
プロピルエチルアミン等のアミン；水酸化ナトリウム、
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム
および水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカ
リ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸バリウ
ム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩
が挙げられる。また酸としては塩酸、硫酸、酢酸等の有
機及び無機酸；塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化鉄、塩化ス
ズ等のルイス酸が挙げられる。
ては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウ
ム、ジエチルクロロアルミニウム、ジクロロエチルアル
ミニウム、イソブチルアルミニウムヒドリド等のアルミ
ニウム化合物、テトライソプロポキシチタンや四塩化チ
タン等のチタン化合物、ジエチル亜鉛等の亜鉛化合物等
入手容易な有機及び無機金属化合物、塩基としてはトリ
エチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンおよびジイソ
プロピルエチルアミン等のアミン；水酸化ナトリウム、
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム
および水酸化バリウム等のアルカリ金属若しくはアルカ
リ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸バリウ
ム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩
が挙げられる。また酸としては塩酸、硫酸、酢酸等の有
機及び無機酸；塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化鉄、塩化ス
ズ等のルイス酸が挙げられる。
【００１６】前記一般式（３）で表される３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体は
下記の反応式に従い製造できる。
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体は
下記の反応式に従い製造できる。
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は前記と
同じ意味を表す）
同じ意味を表す）
【００１９】即ち、一般式（１）で表されるアミノアル
デヒド誘導体に金属化合物、塩基あるいは酸の存在下、
一般式（２）で表されるシアノヒドリン誘導体を立体選
択的に付加させ、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリル誘導体を得る方法である。この
際、光学活性なアミノアルデヒド誘導体を用いると、光
学活性な３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チロニトリル誘導体を得ることができる。（実施例参
照）
デヒド誘導体に金属化合物、塩基あるいは酸の存在下、
一般式（２）で表されるシアノヒドリン誘導体を立体選
択的に付加させ、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリル誘導体を得る方法である。この
際、光学活性なアミノアルデヒド誘導体を用いると、光
学活性な３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チロニトリル誘導体を得ることができる。（実施例参
照）
【００２０】原料のアミノアルデヒド誘導体は、そのＲ
体及びＳ体を含めて、入手容易なフェニルアラニンから
公知の方法で簡単に合成できる。(例えば、J. Jurczak,
A.Golebiowski, Chem. Rev., 1989, 89, 149-164; M.
T. Reetz, M. W. Drewes, A. Schmitz, Angew. Chem. I
nt. Ed. Engl., 1987, 26, 1412-1143;J.-A. Fehrentz,
B. Castro, Synthesis, 1983, 676-678; A. Abiko, S.
Masamune, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5517-5518;
J. S. Ng, C. A. Przybyla, C. Liu, J. C.Yen, F. W.
Muellner, C. L. Weyker, Tetrahedron, 1995, 51, 63
97-6410; P.O'Brien, S. Warren, Tetrahedron Lett.,
1996, 37, 4271-4274; P. L. Beaulieu, D. Wernic, J.
Org. Chem. 1996, 61, 3635-3645. )
体及びＳ体を含めて、入手容易なフェニルアラニンから
公知の方法で簡単に合成できる。(例えば、J. Jurczak,
A.Golebiowski, Chem. Rev., 1989, 89, 149-164; M.
T. Reetz, M. W. Drewes, A. Schmitz, Angew. Chem. I
nt. Ed. Engl., 1987, 26, 1412-1143;J.-A. Fehrentz,
B. Castro, Synthesis, 1983, 676-678; A. Abiko, S.
Masamune, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5517-5518;
J. S. Ng, C. A. Przybyla, C. Liu, J. C.Yen, F. W.
Muellner, C. L. Weyker, Tetrahedron, 1995, 51, 63
97-6410; P.O'Brien, S. Warren, Tetrahedron Lett.,
1996, 37, 4271-4274; P. L. Beaulieu, D. Wernic, J.
Org. Chem. 1996, 61, 3635-3645. )
【００２１】シアノヒドリン誘導体の具体例としては、
アセトンシアノヒドリン、ブタノンシアノヒドリン、シ
クロヘキサノンシアノヒドリン等を挙げることができ
る。シアノヒドリン誘導体は、アミノアルデヒド誘導体
に対して1.0〜20当量用いることができるが、好適には
1.0〜10当量用いる。
アセトンシアノヒドリン、ブタノンシアノヒドリン、シ
クロヘキサノンシアノヒドリン等を挙げることができ
る。シアノヒドリン誘導体は、アミノアルデヒド誘導体
に対して1.0〜20当量用いることができるが、好適には
1.0〜10当量用いる。
【００２２】上記の方法において使用される金属化合
物、塩基及び酸から選ばれる反応促進剤のうち、反応効
率とくに立体選択性の点で、金属化合物又はルイス酸、
とくに前者を用いることが好ましい。金属化合物のう
ち、好適にはトリエチルアルミニウムやジクロロエチル
アルミニウム等の有機アルミニウム化合物が用いられ
る。反応促進剤はアミノアルデヒド誘導体に対して、0.
1〜10当量用いられるが、好適には1.0〜2当量用いられ
る。
物、塩基及び酸から選ばれる反応促進剤のうち、反応効
率とくに立体選択性の点で、金属化合物又はルイス酸、
とくに前者を用いることが好ましい。金属化合物のう
ち、好適にはトリエチルアルミニウムやジクロロエチル
アルミニウム等の有機アルミニウム化合物が用いられ
る。反応促進剤はアミノアルデヒド誘導体に対して、0.
1〜10当量用いられるが、好適には1.0〜2当量用いられ
る。
【００２３】反応溶媒としては、反応条件下で原料と反
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。好適には、塩化メチレン中で
行うことが望ましい。反応温度は−１００℃から反応溶
媒の還流温度の間で行うことができる。好適には、−２
０〜２５℃で行うことが望ましい。
応しないものであればどのようなものでも良い。例えば
水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−
ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、グライム
およびジグライム等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、
クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンおよびモ
ノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、ヘキサンおよびペンタン等の炭化水素
系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等の脂肪酸エステル類
等が挙げられ、また上記溶媒のうち２種類以上を混合し
て用いても差し支えない。好適には、塩化メチレン中で
行うことが望ましい。反応温度は−１００℃から反応溶
媒の還流温度の間で行うことができる。好適には、−２
０〜２５℃で行うことが望ましい。
【００２４】本方法によれば、一般に、（２Ｓ，３Ｓ）
の配置を有する一般式（３）で示される３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体を
（２Ｒ，３Ｓ）の配置を有する３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体に対して高選
択的に生成することができる。またアミノ基の保護基を
選択することによりその生成比を変えることもできる。
の配置を有する一般式（３）で示される３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体を
（２Ｒ，３Ｓ）の配置を有する３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体に対して高選
択的に生成することができる。またアミノ基の保護基を
選択することによりその生成比を変えることもできる。
【００２５】本発明の製造方法によって得られる一般式
（３）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリル誘導体は、酸性条件下、ニトリル
基の加水分解反応を行うことにより、一般式（４）
（３）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリル誘導体は、酸性条件下、ニトリル
基の加水分解反応を行うことにより、一般式（４）
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又
はアミノ基の保護基を表す）で表される３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸誘導体に導くことがで
きる。（参考例参照）
はアミノ基の保護基を表す）で表される３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸誘導体に導くことがで
きる。（参考例参照）
【００２８】続いてこの化合物のアミノ基の脱保護を行
うことにより、式（５）
うことにより、式（５）
【００２９】
【化１０】
【００３０】で表される医薬品合成原料として有用な３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が得られ
る。（参考例参照）
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸が得られ
る。（参考例参照）
【００３１】
【実施例】以下、実施例、参考例により本発明をさらに
詳しく説明する。ただし、本発明はこれらに限定される
ものではない。
詳しく説明する。ただし、本発明はこれらに限定される
ものではない。
【００３２】実施例１
【００３３】
【化１１】
【００３４】アルゴン雰囲気中、-78℃でトリメチルア
ルミニウムの0.99Mヘキサン溶液0.230 mL (0.231 mmol)
を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェ
ニルプロパナール50.7mg (0.154 mmol)とアセトンシア
ノヒドリン0.054 mL (0.551 mmol) の無水塩化メチレン
溶液1mLに加え、-20℃で６日間撹拌した。 飽和塩化ア
ンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エチ
ル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得ら
れた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(1
0% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニ
トリル44.1 mg (80.4%) を得た。このものは（２Ｓ，３
Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
の混合物(9:1)であり、これら２つの異性体はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可能
である。
ルミニウムの0.99Mヘキサン溶液0.230 mL (0.231 mmol)
を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェ
ニルプロパナール50.7mg (0.154 mmol)とアセトンシア
ノヒドリン0.054 mL (0.551 mmol) の無水塩化メチレン
溶液1mLに加え、-20℃で６日間撹拌した。 飽和塩化ア
ンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エチ
ル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得ら
れた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(1
0% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニ
トリル44.1 mg (80.4%) を得た。このものは（２Ｓ，３
Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
の混合物(9:1)であり、これら２つの異性体はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可能
である。
【００３５】（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリ
ル；無色結晶；融点 97-98℃(CH2Cl2／ヘキサン)；
［α］D 20=+49.4゜(c=1.01, CHCl3); IR (液膜)/cm-1 3
430 (OH), 2245 (CN). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ
2.95 (1H, dd, J=10.5, 13.2Hz, CH2Ph), 3.21-3.26 (1
H, m, CHN), 3.30 (1H, dd, J=4.5, 13.2Hz, CH2Ph),
3.53, 4.22 (4H, AB-q, J=13.2Hz, Bn), 3.99 (1H, dd,
J=5.5, 8.5Hz, CHOH), 4.46 (1H, d, J=8.5Hz, OH),
7.26 (15 H, m, ArH). MS (m/z) 357 (MH+). Anal. Cal
cd for C24H24N2O: C, 80.87; H, 6.79; N, 7.86. Fou
nd: C, 81.01; H, 6.98; N, 7.81.
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリ
ル；無色結晶；融点 97-98℃(CH2Cl2／ヘキサン)；
［α］D 20=+49.4゜(c=1.01, CHCl3); IR (液膜)/cm-1 3
430 (OH), 2245 (CN). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ
2.95 (1H, dd, J=10.5, 13.2Hz, CH2Ph), 3.21-3.26 (1
H, m, CHN), 3.30 (1H, dd, J=4.5, 13.2Hz, CH2Ph),
3.53, 4.22 (4H, AB-q, J=13.2Hz, Bn), 3.99 (1H, dd,
J=5.5, 8.5Hz, CHOH), 4.46 (1H, d, J=8.5Hz, OH),
7.26 (15 H, m, ArH). MS (m/z) 357 (MH+). Anal. Cal
cd for C24H24N2O: C, 80.87; H, 6.79; N, 7.86. Fou
nd: C, 81.01; H, 6.98; N, 7.81.
【００３６】（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリ
ル；無色油； ［α］D 20=+47.9゜(c=1.05, CHCl3); IR
(液膜)/cm-1 3430 (OH), 2255 (CN). 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 2.99 (1H, dd, J=5.8, 14.1Hz, CH2Ph),
3.12 (1H, dd, J=8, 14.1Hz, CH2Ph), 3.33 (1H, ddd,
J=5.8, 8, 8.5Hz, CHN), 3.46, 3.85 (4H, AB-q, J=13.
2Hz, Bn), 3.89 (1H, brs, OH), 4.26 (1H, d, J=8.5H
z, CHOH), 7.26 (15 H, m, ArH). MS (m/z) 357 (MH+),
330 (M+-CN), 265 (M+-Bn).
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリ
ル；無色油； ［α］D 20=+47.9゜(c=1.05, CHCl3); IR
(液膜)/cm-1 3430 (OH), 2255 (CN). 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 2.99 (1H, dd, J=5.8, 14.1Hz, CH2Ph),
3.12 (1H, dd, J=8, 14.1Hz, CH2Ph), 3.33 (1H, ddd,
J=5.8, 8, 8.5Hz, CHN), 3.46, 3.85 (4H, AB-q, J=13.
2Hz, Bn), 3.89 (1H, brs, OH), 4.26 (1H, d, J=8.5H
z, CHOH), 7.26 (15 H, m, ArH). MS (m/z) 357 (MH+),
330 (M+-CN), 265 (M+-Bn).
【００３７】実施例２
【００３８】アルゴン雰囲気中、-78℃でトリメチルア
ルミニウムの0.99Mヘキサン溶液0.23mL (0.23 mmol) を
（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェニル
プロパナール50mg (0.152mmol)とアセトンシアノヒドリ
ン0.050 mL (0.547 mmol) の無水塩化メチレン溶液1mL
に加え、-20℃で３日間撹拌した。 飽和塩化アンモニウ
ム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エチル(60 mL)
で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を
分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10% 酢酸エ
チル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル4
0.3mg (75%) を得た。このものは（２Ｓ，３Ｓ）−およ
び（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの混合物(1
3.3:1)であり、これら２つの異性体はシリカゲルカラム
クロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可能である。
ルミニウムの0.99Mヘキサン溶液0.23mL (0.23 mmol) を
（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェニル
プロパナール50mg (0.152mmol)とアセトンシアノヒドリ
ン0.050 mL (0.547 mmol) の無水塩化メチレン溶液1mL
に加え、-20℃で３日間撹拌した。 飽和塩化アンモニウ
ム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エチル(60 mL)
で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を
分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10% 酢酸エ
チル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル4
0.3mg (75%) を得た。このものは（２Ｓ，３Ｓ）−およ
び（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの混合物(1
3.3:1)であり、これら２つの異性体はシリカゲルカラム
クロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可能である。
【００３９】実施例３
【００４０】アルゴン雰囲気中、氷冷下、トリメチルア
ルミニウムの0.99Mヘキサン溶液0.230mL (0.228 mmol)
を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェニ
ルプロパナール49.9mg (0.152 mmol)とアセトンシアノ
ヒドリン0.050 mL (0.547 mmol) の無水塩化メチレン溶
液1mLに加え、同条件で７時間撹拌した。 飽和塩化アン
モニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エチル
(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られ
た残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%
酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニト
リル54.1 mg (quant.) を得た。このものは（２Ｓ，３
Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
の混合物(5.3:1)であり、これら２つの異性体はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可
能である。
ルミニウムの0.99Mヘキサン溶液0.230mL (0.228 mmol)
を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェニ
ルプロパナール49.9mg (0.152 mmol)とアセトンシアノ
ヒドリン0.050 mL (0.547 mmol) の無水塩化メチレン溶
液1mLに加え、同条件で７時間撹拌した。 飽和塩化アン
モニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エチル
(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られ
た残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%
酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニト
リル54.1 mg (quant.) を得た。このものは（２Ｓ，３
Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
の混合物(5.3:1)であり、これら２つの異性体はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可
能である。
【００４１】実施例４
【００４２】アルゴン雰囲気中、氷冷下、ジクロロエチ
ルアルミニウムの0.96Mヘキサン溶液0.25 mL (0.238 mm
ol) を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フ
ェニルプロパナール52.5mg (0.158 mmol)とアセトンシ
アノヒドリン0.052 mL (0.569 mmol) の無水塩化メチレ
ン溶液1mLに加え、室温で６時間撹拌した。 飽和塩化ア
ンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エチ
ル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得ら
れた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(1
0% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニ
トリル39.1 mg (70%) を得た。このものは（２Ｓ，３
Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
の混合物(7.5:1)であり、これら２つの異性体はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可
能である。
ルアルミニウムの0.96Mヘキサン溶液0.25 mL (0.238 mm
ol) を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フ
ェニルプロパナール52.5mg (0.158 mmol)とアセトンシ
アノヒドリン0.052 mL (0.569 mmol) の無水塩化メチレ
ン溶液1mLに加え、室温で６時間撹拌した。 飽和塩化ア
ンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エチ
ル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得ら
れた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(1
0% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニ
トリル39.1 mg (70%) を得た。このものは（２Ｓ，３
Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
の混合物(7.5:1)であり、これら２つの異性体はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可
能である。
【００４３】実施例５
【００４４】アルゴン雰囲気中、氷冷下、テトライソプ
ロポキシチタン0.050 mL (0.171 mmol) を（Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロパナール
56.2mg (0.171 mmol)とアセトンシアノヒドリン0.112 m
L (1.225 mmol) の無水塩化メチレン溶液1mLに加え、室
温で２日間撹拌した。 飽和塩化アンモニウム溶液5mL
を加えて反応を停止し、酢酸エチル(60 mL) で抽出し
た。有機層を飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄
層シリカゲルクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/ヘキ
サン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル56.2 mg (92
%) を得た。このものは（２Ｓ，３Ｓ）−および（２
Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチロニトリルの混合物(3.4:1)
であり、これら２つの異性体はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーまたは再結晶にて分離可能である。
ロポキシチタン0.050 mL (0.171 mmol) を（Ｓ）−２−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェニルプロパナール
56.2mg (0.171 mmol)とアセトンシアノヒドリン0.112 m
L (1.225 mmol) の無水塩化メチレン溶液1mLに加え、室
温で２日間撹拌した。 飽和塩化アンモニウム溶液5mL
を加えて反応を停止し、酢酸エチル(60 mL) で抽出し
た。有機層を飽和食塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄
層シリカゲルクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/ヘキ
サン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル56.2 mg (92
%) を得た。このものは（２Ｓ，３Ｓ）−および（２
Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチロニトリルの混合物(3.4:1)
であり、これら２つの異性体はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーまたは再結晶にて分離可能である。
【００４５】実施例６
【００４６】アルゴン雰囲気中、氷冷下、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムの1.01Mトルエン溶液0.44 mL (0.44
mmol) を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３
−フェニルプロパナール96.5mg (0.293 mmol)とアセト
ンシアノヒドリン0.096 mL (1.05 mmol) の無水塩化メ
チレン溶液1mLに加え、同条件で１時間撹拌した。 飽和
塩化アンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢
酸エチル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 m
Lで洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
て得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフ
ィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チロニトリル98 mg (94%) を得た。このものは（２Ｓ，
３Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリ
ルの混合物(3:1)であり、これら２つの異性体はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可
能である。
ブチルアルミニウムの1.01Mトルエン溶液0.44 mL (0.44
mmol) を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３
−フェニルプロパナール96.5mg (0.293 mmol)とアセト
ンシアノヒドリン0.096 mL (1.05 mmol) の無水塩化メ
チレン溶液1mLに加え、同条件で１時間撹拌した。 飽和
塩化アンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢
酸エチル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 m
Lで洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
て得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフ
ィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チロニトリル98 mg (94%) を得た。このものは（２Ｓ，
３Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリ
ルの混合物(3:1)であり、これら２つの異性体はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可
能である。
【００４７】実施例７
【００４８】アルゴン雰囲気中、氷冷下、トリイソブチ
ルアルミニウムの0.92Mヘキサン溶液0.26 mL (0.238mmo
l) を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フ
ェニルプロパナール52.1mg (0.158 mmol)とアセトンシ
アノヒドリン0.052 mL (0.569mmol) の無水塩化メチレ
ン溶液1mLに加え、同条件で3時間撹拌した。 飽和塩化
アンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エ
チル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得
られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%
酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニト
リル46.3 mg (82%) を得た。このものは（２Ｓ，３Ｓ）
−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの混
合物(3:1)であり、これら２つの異性体はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可能であ
る。
ルアルミニウムの0.92Mヘキサン溶液0.26 mL (0.238mmo
l) を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フ
ェニルプロパナール52.1mg (0.158 mmol)とアセトンシ
アノヒドリン0.052 mL (0.569mmol) の無水塩化メチレ
ン溶液1mLに加え、同条件で3時間撹拌した。 飽和塩化
アンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停止し、酢酸エ
チル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水30 mLで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得
られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%
酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニト
リル46.3 mg (82%) を得た。このものは（２Ｓ，３Ｓ）
−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの混
合物(3:1)であり、これら２つの異性体はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可能であ
る。
【００４９】実施例８
【００５０】アルゴン雰囲気中、氷冷下、塩化亜鉛26.6
mg (96%, 0.187mmol) を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−３−フェニルプロパナール41mg (0.125 mmo
l)とアセトンシアノヒドリン0.041 mL (0.449 mmol) の
無水塩化メチレン溶液1mLに加え、室温で18時間撹拌し
た。 飽和塩化アンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停
止し、酢酸エチル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食
塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラ
フィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチロニトリル19.3 mg (43%) を得た。このものは（２
Ｓ，３Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニ
トリルの混合物(2:1)であり、これら２つの異性体はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分
離可能である。
mg (96%, 0.187mmol) を（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−３−フェニルプロパナール41mg (0.125 mmo
l)とアセトンシアノヒドリン0.041 mL (0.449 mmol) の
無水塩化メチレン溶液1mLに加え、室温で18時間撹拌し
た。 飽和塩化アンモニウム溶液5 mL を加えて反応を停
止し、酢酸エチル(60 mL) で抽出した。有機層を飽和食
塩水30 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラ
フィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチロニトリル19.3 mg (43%) を得た。このものは（２
Ｓ，３Ｓ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニ
トリルの混合物(2:1)であり、これら２つの異性体はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分
離可能である。
【００５１】実施例９
【００５２】アルゴン雰囲気中、室温下、飽和炭酸カリ
ウムメタノール溶液1mlを（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−３−フェニルプロパナール51.7mg (0.157
mmol)とアセトンシアノヒドリン0.17 mL (1.86 mmol)
に加え、室温で5時間撹拌した。 酢酸エチル(60 mL) で
希釈し、３％塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水30mL
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%
酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニト
リル50.9 mg (91%) を得た。このものは（２Ｓ，３Ｓ）
−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの混
合物(1:1)であり、これら２つの異性体はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可能であ
る。
ウムメタノール溶液1mlを（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−３−フェニルプロパナール51.7mg (0.157
mmol)とアセトンシアノヒドリン0.17 mL (1.86 mmol)
に加え、室温で5時間撹拌した。 酢酸エチル(60 mL) で
希釈し、３％塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水30mL
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%
酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニト
リル50.9 mg (91%) を得た。このものは（２Ｓ，３Ｓ）
−および（２Ｒ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの混
合物(1:1)であり、これら２つの異性体はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーまたは再結晶にて分離可能であ
る。
【００５３】参考例１
【００５４】
【化１２】
【００５５】（２Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
199.4 mg (0.56 mmol)の濃塩酸20 mLと水10ml溶液を80
゜Cにて１日撹拌した。溶媒を留去し、（２Ｓ、３Ｓ）
−３−Ｎ，Ｎージベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸を得た。このものは精製することなく次
の反応に用いた。
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
199.4 mg (0.56 mmol)の濃塩酸20 mLと水10ml溶液を80
゜Cにて１日撹拌した。溶媒を留去し、（２Ｓ、３Ｓ）
−３−Ｎ，Ｎージベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸を得た。このものは精製することなく次
の反応に用いた。
【００５６】無色油；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.
16 (1H, dd, J=9.6, 15.6Hz, CH2Ph), 3.56 (2H, m, CH
2Ph, CHN), 3.64, 4.14 (4H, AB-q, J=13.5Hz, Bn), 4.
15 (1H, m, CHOH), 7.38 (15 H, m, ArH). MS (m/z) 37
6 (MH+).
16 (1H, dd, J=9.6, 15.6Hz, CH2Ph), 3.56 (2H, m, CH
2Ph, CHN), 3.64, 4.14 (4H, AB-q, J=13.5Hz, Bn), 4.
15 (1H, m, CHOH), 7.38 (15 H, m, ArH). MS (m/z) 37
6 (MH+).
【００５７】参考例２
【００５８】
【化１３】
【００５９】水素雰囲気中、上記反応で得られた（２
Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸（未精製品）の濃塩酸溶液 4
0 mLに10 % パラジウム／カーボン200 mg を加え室温で
一晩撹拌した。 触媒を濾過後、減圧濃縮して得られた
残渣をイオン交換樹脂（Dowex 50W-X8）にて精製し、
（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸70.1 mg (64%、２工程での収率) を得た。
Ｓ，３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸（未精製品）の濃塩酸溶液 4
0 mLに10 % パラジウム／カーボン200 mg を加え室温で
一晩撹拌した。 触媒を濾過後、減圧濃縮して得られた
残渣をイオン交換樹脂（Dowex 50W-X8）にて精製し、
（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸70.1 mg (64%、２工程での収率) を得た。
【００６０】白色結晶；融点 228-233℃(分解)；［α］
D 20=-5.4゜(c=0.37, 1N HCl); IR(臭化カリウム板)/cm
-1 3440 (br), 1615. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ 2.85
(1H, dd, J=10.7, 14.5Hz, CH2Ph), 2.95 (1H, dd, J=
4.1, 14.5Hz, CH2Ph), 3.83(1H, ddd, J=3.6, 4.1, 10.
7Hz, CHN), 4.27 (1H, d, J=3.6Hz, CHOH), 7.38 (5 H,
m, ArH). MS (m/z) 196 (MH+).
D 20=-5.4゜(c=0.37, 1N HCl); IR(臭化カリウム板)/cm
-1 3440 (br), 1615. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ 2.85
(1H, dd, J=10.7, 14.5Hz, CH2Ph), 2.95 (1H, dd, J=
4.1, 14.5Hz, CH2Ph), 3.83(1H, ddd, J=3.6, 4.1, 10.
7Hz, CHN), 4.27 (1H, d, J=3.6Hz, CHOH), 7.38 (5 H,
m, ArH). MS (m/z) 196 (MH+).
【００６１】
【発明の効果】本発明の製造方法を用いることにより、
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造原料である３−アミノ
−２ーヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体
を高立体選択的かつ高収率に製造することができる。特
に、高い光学純度の光学活性体を簡便に得ることができ
る。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の製造原料である３−アミノ
−２ーヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体
を高立体選択的かつ高収率に製造することができる。特
に、高い光学純度の光学活性体を簡便に得ることができ
る。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表す）で表されるアミノアルデヒド誘導体に、
金属化合物、塩基あるいは酸の存在下、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれアルキル基又はシクロア
ルキル基を表すか、あるいはＲ3とＲ4は一体となってテ
トラメチレン基又はペンタメチレン基を形成してもよ
い）で表されるシアノヒドリン誘導体を反応させること
を特徴とする、一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ水素原子又はアミノ基の
保護基を表す）で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9256676A JPH10231280A (ja) | 1996-12-20 | 1997-09-22 | ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法 |
| EP97122564A EP0849257A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrile derivatives |
| US08/994,448 US5834618A (en) | 1996-12-20 | 1997-12-19 | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrile derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-340781 | 1996-12-20 | ||
| JP34078196 | 1996-12-20 | ||
| JP9256676A JPH10231280A (ja) | 1996-12-20 | 1997-09-22 | ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10231280A true JPH10231280A (ja) | 1998-09-02 |
Family
ID=26542842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9256676A Pending JPH10231280A (ja) | 1996-12-20 | 1997-09-22 | ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5834618A (ja) |
| EP (1) | EP0849257A1 (ja) |
| JP (1) | JPH10231280A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2312385A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-12-22 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives |
| JP2001131144A (ja) | 1999-11-02 | 2001-05-15 | Sagami Chem Res Center | ７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボン酸エステル類の製造方法 |
| EP1486499A1 (en) | 1999-12-27 | 2004-12-15 | Sagami Chemical Research Center | Endo-2,3-epoxy-7-oxabicylco[2.2.1]heptane-endo-5-carboxylic acid derivative |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0819072B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1996-02-28 | 財団法人相模中央化学研究所 | （２ｓ，３ｒ）−３−アミノ−２−アシルオキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体およびその製造方法 |
| DK0730570T3 (da) * | 1993-11-23 | 2000-07-17 | Searle & Co | Fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, der er anvendelige til syntese af retroviral protease-inhibitorer |
-
1997
- 1997-09-22 JP JP9256676A patent/JPH10231280A/ja active Pending
- 1997-12-19 EP EP97122564A patent/EP0849257A1/en not_active Ceased
- 1997-12-19 US US08/994,448 patent/US5834618A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5834618A (en) | 1998-11-10 |
| EP0849257A1 (en) | 1998-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| EP1237847B1 (en) | Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids | |
| WO2010021093A1 (ja) | 不斉有機触媒 | |
| JPH10231280A (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法 | |
| US6639094B2 (en) | Process for producing α-aminoketone derivatives | |
| KR100915551B1 (ko) | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 | |
| JPH06184069A (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| US5932758A (en) | Process for the production β-amino-α-hydroxycarboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP2473492B1 (en) | Process for the preparation of (1s,4r)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes | |
| JP2834501B2 (ja) | ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体 | |
| KR100472806B1 (ko) | 4-시아노-3-히드록시 부탄오일 히드라지드, 그 유도체 및 제조방법 | |
| JPH0228144A (ja) | ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法 | |
| US5670653A (en) | Process for the manufacture of (4,5)-trans-oxazolidines | |
| JP4323032B2 (ja) | ３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造法およびその製造中間体 | |
| CN1188106A (zh) | 制备3－氨基－2－羟基－4－苯基丁腈衍生物的方法 | |
| US5840977A (en) | Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same | |
| JP3855323B2 (ja) | ３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の製造方法 | |
| JP3740783B2 (ja) | ４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造法 | |
| JP4384315B2 (ja) | ３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造方法およびその製造中間体 | |
| US8624051B2 (en) | Process for the preparation of isoserine derivatives | |
| US20060084825A1 (en) | Novel method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids | |
| US20030069438A1 (en) | Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids | |
| US20030158436A1 (en) | Synthesis of alpha--amino-alpha, alpha'- dihaloketones and process for the preparation of beta--amino acid derivatives by the use of the same | |
| JPH08231477A (ja) | 光学活性β−アミノエステル類の製造方法 | |
| JPH069518A (ja) | Ｎ−トリフェニルメチル−デヒドロアラニン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050308 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050530 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060104 |