KR100915551B1 - 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 - Google Patents
3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100915551B1 KR100915551B1 KR1020070071902A KR20070071902A KR100915551B1 KR 100915551 B1 KR100915551 B1 KR 100915551B1 KR 1020070071902 A KR1020070071902 A KR 1020070071902A KR 20070071902 A KR20070071902 A KR 20070071902A KR 100915551 B1 KR100915551 B1 KR 100915551B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydroxy
- compound
- added
- Prior art date
Links
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- -1 alcohol compound Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 33
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-butanetriol Chemical compound OCCC(O)CO ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- WSFGNDKFXBIIAM-CQSZACIVSA-N (3r)-1-benzyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]pyrrolidine Chemical compound C1[C@H](OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 WSFGNDKFXBIIAM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- WNIYJYGOOBBFLR-SSDOTTSWSA-N (3r)-4-chloro-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)O[C@@H](CCl)CCO WNIYJYGOOBBFLR-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001386 lithium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- CPWJKGIJFGMVPL-UHFFFAOYSA-K tricesium;phosphate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[Cs+].[O-]P([O-])([O-])=O CPWJKGIJFGMVPL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K trilithium;phosphate Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]P([O-])([O-])=O TWQULNDIKKJZPH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YQMXOIAIYXXXEE-LLVKDONJSA-N (3r)-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PSSRAPMBSMSACN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CCBr PSSRAPMBSMSACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQBCKRZQAMELAD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound ON1CCCC1=O JQBCKRZQAMELAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJAJQGCMSBKPB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanenitrile Chemical compound CC(O)CC#N BYJAJQGCMSBKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound NCCC(O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OUQOHPIOFAAHJV-ZETCQYMHSA-N ClC[C@H](CCO)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound ClC[C@H](CCO)C(=O)OC(C)(C)C OUQOHPIOFAAHJV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- ZWQXAQASXOXYQX-MRVPVSSYSA-N [(3R)-4-chloro-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)O[C@@H](CCl)CCOS(C)(=O)=O ZWQXAQASXOXYQX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012830 plain croissants Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효과적인 제조방법에 관한 것이다. 상기 방법은 (a) 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기를 보호화하는 단계, (b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물의 에스테르기를 환원시켜 대응되는 알코올 화합물을 제조하는 단계, (c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물을 술포닐 할라이드와 반응시켜, 대응되는 설포네이트 화합물을 제조하는 단계, (d) 단계 (c)에서 얻어진 화합물을 프라이머리 아민과 반응시켜 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득하는 단계, 및 (e) 단계 (d)에서 얻어진 화합물을 탈보호화하여 목적하는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 방법은, 출발물질의 광학순도가 실질적으로 유지된 채, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 고광학순도로 제공한다. 상기 방법에서, 각 단계는 온화한 조건에서 수행되고, 특별한 정제공정을 요구하지 아니한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법은 고광학순도를 갖는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 상업적 대량생산에 유용하게 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 화학적 및 광학적으로 순수한 3-하이드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 3-하이드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를, 출발물질의 광학순도의 저하 없이, 고 광학순도로 상업적 대량생산에 적합한 제조방법에 관한 것이다.
키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체는 항생제, 진통제, 전혈용해제, 항정신성 의약품등의 다양한 키랄 의약품들의 핵심 중간체로서 사용되어지는 키랄 중간체이다. 더욱이 현재 상기의 시판중인 의약품뿐 아니라 3-히드록시 피롤리딘 혹은 그 유도체로부터 유도되어진 다양한 화합물들이 여러 의약품 분야에서 좋은 약리 활성을 보여 주고 있고 현재 임상중인 여러 종류의 약이 개발 중이므로 그 수요는 더욱 증가될 전망이다. 그러므로 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 값싸고 효과적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 연구는 의약 산업에 있어서 매우 중요하다.
키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하기 위한 종래의 제조방법 은 다음과 같다.
먼저 자연계에서 얻을 수 있는 천연의 키랄 풀(chiral pool)로부터 화학적 변형을 통해 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 기술이 보고되어 있다.
천연물인 사과산(malic acid)을 출발 물질로 하여 벤질 아민과 축합 반응을 통해 키랄 N-벤질화된 3-히드록시 디아미드를 제조하고, 얻어진 화합물을 강력한 환원제를 사용한 환원 반응을 통하여 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다 [Synth. Commun. 1983 , 13, 117; Synth. Commun. 1985 , 15, 587]. 또한 글루탐산으로부터 공지된 제조 방법 [미국특허 제3,823,187호]을 통하여 키랄 4-아미노-2-히드록시부티르산을 제조하고 이 화합물로부터 히드록시 보호화 반응 및 분자내 고리화 반응을 수행하여 보호기가 있는 3-히드록시 피롤리디논을 제조한 후 이를 강력한 환원제를 사용한 환원 반응을 통하여 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다[Synth. Commun. 1986 , 16, 1815].
이 제조기술은 분자 내에 포함되어 있는 아미드기의 환원반응을 용이하게 이루어야만 목적하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조할 수 있다. 그러나 상기의 제조 방법들의 경우 비록 저가의 천연물로부터 고 부가가치의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조할 수 있는 장점은 있다. 그러나, 상기 방법들은 아미드기의 환원 과정을 포함하며, 아미드기의 환원을 수행하기 위해, 상업적 대량생산에 적용이 어려운 강력한 환원제인 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용해야만 하거 나, 고가의 디보란(diborane)을 사용해야하는 관계로 상업적으로 응용하는 데 있어 바람직하지 못하다.
키랄 풀을 이용한 또 다른 제조방법으로는 키랄 4-히드록시-2-피롤리딘 카르복실산을 2-시클로헥센-1-온과 시클로헥산올을 조합하여 처리함으로서 탈이산화탄소반응을 수행하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 보고되어 있다 [WO 91/09013호; 미국특허 제5,233,053호; Chem. Lett., 1986, 893]. 그러나 동 제조방법의 경우, 합성 방법이 까다로울 뿐 만 아니라 수율이 높지 않으므로 산업적 대량생산의 적용에는 많은 어려움이 있다.
키랄 풀을 출발물질로 이용한 일반적인 유기합성 공정 대신에, 효소나 미생물을 이용한 비대칭 합성을 이용하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 방법이 보고되어 있다.
즉, 라세믹의 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘으로부터 다양한 효소 및 미생물을 이용하여 한가지의 이성질체에 대하여 입체 선택적인 에스테르화 반응을 수행함으로서 광학활성을 갖는 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 보고되어 있다 [일본특허 평6-211782호; 일본특허 평6-141876호; 일본특허 평4-131093호]. 상기 제조방법과는 달리 효소 및 미생물을 이용하여 N-치환된-3-아실 옥시 피롤리딘의 입체선택적 가수분해 반응을 통하여 키랄 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법도 보고되어 있다 [WO 95/03421; 일본특허 평7-116138호; 일본특허 평1-141600; Bull Chem. Soc, Jpn., 1996 , 69, 207]. 그러나 상기와 같이 생촉매를 사용하여 분할하는 제조과정은 효소반응의 특성상 효소의 회수, 목적물의 분리 및 정제가 어렵고, 상업적 대량 생산시 낮은 생산량으로 인해 산업화 적용에는 많은 제한이 있다.
생촉매와는 달리 라세믹의 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘으로부터 다양한 분할 시약을 사용하여 키랄 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법도 보고되어 있으나[일본특허 소61-63652호; 일본특허 평6-73000호], 목적물의 낮은 수율과 낮은 광학순도로 인해, 산업화에 적용하기에는 어렵다.
화학적인 합성 방법을 통하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 종래의 공지된 방법으로는 전구체인 키랄 1,2,4-부탄트리올 혹은 그 유도체로부터 N-치환된-3-히드록시 피롤리딘을 제조하고 이로부터 목적 화합물을 수득하는 방법이 공지되어 있다. 즉, 키랄 4-할로-3-히드록시 부티레이트로부터 환원 반응을 통하여 제조된 4-할로-3-히드록시 부탄올로부터 1차 알코올기를 선택적으로 이탈기로 전환시킨 후 벤질 아민과 반응시킴으로서 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 보고되어 있다 [유럽특허 제452,143호; 미국특허 제5,144,042호].
상기 제조 방법의 경우 4-할로-3-히드록시 부탄올로부터 1차 알코올기 만을 선택적으로 이탈기로 전환시키기 쉽지 않을 뿐 아니라, 이 과정중에 아지리딘계, 아제피딘계의 유사 화합물이 생성되어, 목적화합물의 정제가 까다롭다. 따라서, 상기 방법은 목적화합물을 고순도로 제조하기에는 곤란하다.
또한 키랄 1,2,4-부탄트리올을 브롬화수소와 반응시켜 1번 위치와 4번 위치의 알코올기만을 선택적으로 브롬화 반응에 적용시켜 1,4-디브로모-2-부탄올을 제 조하고, 얻어진 화합물을 벤질아민과 반응시켜 키랄 N-벤질-3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 기술이 공지되어 있다 [J. Med. Pharm. Chem., 1959, 1, 76]. 그러나 동 제조 방법은 브롬화 시약이 매우 유독할 뿐 아니라 고가이며 반응 종결 후 잔여의 브롬화 시약을 효과적으로 제거하기가 어렵다. 또한 제조 수율이 약 30% 이하의 수준으로 상업적 대량생산 시 가격적 경쟁력이 떨어진다는 단점이 있다.
최근 들어 키랄 4-할로 혹은 4-이탈기를 포함하는 3-히드록시 부티로나이트릴 혹은 이의 유도체들로부터 금속 촉매하에서 수소화 반응을 이용한 나이트릴기의 환원반응을 통하여 1차 아민을 생성하고 동시에 분자내 고리화 반응을 수행하여 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조하는 방법이 공지되어 있다 [유럽특허 제347,818호; 유럽특허 제431,521호; 유럽특허 제269,258호]. 동 제조 방법은 종래의 화학적 합성 방법을 통한 제조공정에 비해 매우 단순한 제조 공정을 통하여 목적하는 키랄 3-히드록시 피롤리딘을 제조할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 수소하에서 금속 촉매를 이용한 나이트릴기의 환원 반응시 야기되는 불순물, 즉, 분자간의 친핵성 치환 반응 및 축합반응에 의해 생성되는 불순물이 다량 생성되고 이를 제어하는 것이 용이하지 않기 때문에, 수율이 매우 낮고 정제가 어렵다는 단점이 있다 [Reduction in organic chemistry, Ellis Horwood Limited. 1984, p173].
이상에서 언급한 바와 같이 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조를 위한 종래의 기술들의 경우, 상업적 대량생산에의 적용에 있어 개선되어야 하는 많은 문제점들을 내포하고 있다. 따라서 고 광학순도의 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 효과적으로 제조하는 방법에 대한 연구는 의약 산업에 있어서 매우 중요한 개발 과제라 할 수 있다.
본 발명자들은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 면밀히 연구한 결과, 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를, 상업적으로 구입이 용이하고 가격이 저렴한 출발물질을 사용하여 온화한 반응조건하에서 대량생산에 적합한 신규의 제조방법을 개발하였다.
따라서 본 발명의 목적은 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 출발물질의 광학순도의 저하 없이, 99.0%ee 또는 그 이상의 고 광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상업적 생산 시 공정상 안전하고 대량생산이 용이할 뿐 아니라 순도가 높은 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 신규 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, (a) 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기를 보호화하는 단계, (b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물의 에스테르기를 환원시켜 대응되는 알코올 화합물을 제조하는 단계, (c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물을 술포닐 할라이드와 반응시켜, 대응되는 설포네이트 화합물을 제조하는 단계, (d) 단계 (c)에서 얻어진 화합물을 프라이머리 아민과 반응시켜 3-히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득하는 단계, 및 (e) 단계 (d)에서 얻어진 화합물을 탈 보호화하여 목적하는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 상기 출발물질인 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르가 에틸-4-할로-3-히드록시부티르레이트 또는 메틸-4-할로-3-히드록시부티르레이트인, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서, 히드록시기가 이소부틸렌에 의해 보호화되는, 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 각 중간 단계의 생성물에 대한 정제과정을 거치지 않고 다음 단계에 적용되는, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법이 제공된다.
본 발명은 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기를 보호화하는 단계, (b) 단계 (a)에서 얻어진 화합물의 에스테르기를 환원시켜 대응되는 알코올 화합물을 제조하는 단계, (c) 단계 (b)에서 얻어진 화합물을 술포닐 할라이드와 반응시켜, 대응되는 설포네이트 화합물을 제조하는 단계, (d) 단계 (c)에서 얻어진 화합물을 프라이머리 아민과 반응시켜 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득하는 단계, 및 (e) 단계 (d)에서 얻어진 화합물을 탈보 호화하여 화학식 1을 갖는 목적하는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 화학식 1 또는 2에서, *는 키랄 센터를 의미하며, X는 할로겐원자(F, Cl, Br 또는 I)를 의미하며, 바람직하게는 Cl이다. R1은 에스테르형성기를 의미하며, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이며, 더더욱 바람직하게는 에틸기 또는 메틸기이다. R3은 수소; C1-C10의 알킬기; C3-C8의 싸이크로알킬기; C1-C10의 알콕시기; C6-C10 아릴기; C4-C9 헤테로아릴기; C7-C10 아르알킬기; C3-C11 아실알킬기; C3-C11 아실옥시알킬기; C2-C10 에테르기; C2-C10 티오에테르기; C2-C10 케톤기; C2-C10 알데히드기; C2-C10 에스터기; (CH2)m-R4(이때 R4는 C1-C10의 알킬기, C3-C8의 싸이크로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C10 아릴기, C4 -C9 헤테로아릴기, C7-C10 아르알킬기, C3-C11 아실알킬기, C3-C11 아실옥시알킬기, C2-C10 에테르기, C2-C10 티오에테르기, C2-C10 케톤기, C2-C10 알데히드기 또는 C2-C10 에스터기를 나타내고, m은 1에서 8까지의 정수이다); 또는 할로겐원자, C1-C4 알킬기, 시아노, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기 또는 아민기에 의해 치환된 이들의 치환체를 나타낸다.
I. 화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기의 보호화반응
화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르의 히드록시기의 보호화는 당해분야에서 널리 알려진 히드록시 보호기를 사용하여 수행된다. 히드록시 보호기의 예로는 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 테트라히드로피란기, 테트라히드로퓨란기, t-부틸기, 트리페닐메틸기, 벤질기, 알릴기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 트리페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸카르보닐기, 벤조일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 히드록시 보호기가 t-부틸기인 것이다. t-부틸기에 의한 히드록시기의 보호화는 화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 산촉매 하에서 이소부티렌과 반응시킴으로써 용이하게 성취되었다. t-부틸기에 의한 히드록시기의 보호화는 높은 반응수율과 탈보호화의 간편함 등에서의 이점을 제공하였다. 이때 사용되는 산 촉매로는 특별히 제한되지 아니하며, 무기산, 유기산 및 산성 이온교환수지 등이 널리 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병행할 수도 있다. 이때 산 촉매의 사용량은, 화학식 2의 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 기준으로, 0.01-0.5 당량, 바람직하게는 0.01-0.2 당량, 가장 바람직하게는 0.05-0.15 당량의 범위이다. 상기 보호화 반응에 사용되는 유기용매는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 통상 사용되는 유기 용매가 널리 사용될 수 있다. 유기 용매의 예로는, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에스테르 용매 및 에테르류의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 헥산, 헤프탄, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 용매, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매들이 사용가능하다. 반응온도는 0-50℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 10-40℃이다. 얻어진 화학식 3의 화합물은, 특별한 정제공정(예를 들면, 분별증류, 재결정 등) 없이, 차기 반응에 사용되어도 무방하다. 이것은 공정의 단순화와 수율의 상승을 추가적으로 제공한다. 히드록시 보호화 반응의 결과로서 아래의 화학식 3을 갖는 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르가 얻어진다.
상기 화학식 3에서, X 및 R1은 화학식 2에서 정의된 바와 같고, P는 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 테트라히드로피란기, 테트라히드로퓨란기, t-부틸기, 트 리페닐메틸기, 벤질기, 알릴기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 트리페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸카르보닐기, 벤조일기 등의 히드록시 보호기를 의미하고, 바람직하게는 t-부틸기이다.
II. 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르의 환원에 의한 대응되는 알코올 화합물의 합성
화학식 3으로 표시되는 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르는 환원에 의해 대응되는 제1차 알코올 화합물로 전환된다. 상기 환원반응에 사용될 수 있는 환원제의 예로는 보레인-메틸 설파이드 착물(borane-methylsulfide complex), 보레인-테트로하이드로퓨란 착물(borane-tetrahydrofuran complex), 디보레인(diborane), 리튬알루미늄하이드라이드(lithium aluminium hydride), 수소화붕소 금속염을 들 수 있다. 이들의 환원제와 함께 일반적으로 알려져 있는 활성화제를 병용하여 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 활성화제로는 보론트리플루오라이드 디에틸이스레이드(boron trifluoride diethyl etherate), 칼슘클로라이드, 리튬클로라이드, 요오드(I2), 메틸알코올 등을 들 수 있다. 바람직하게는 수소화 붕소 알칼리금속염과 보론트리플루오라이드 디메틸이스레이드(boron trifluoride diethyl etherate)의 혼합물이다. 상기 수소화붕소 알칼리 금속염은, 화학식 3의 화합물에 대해 0.5-2.0당량, 바람직하게는 0.8-1.5당량 사용된다. 활성화제는, 수소화붕소 금속염에 대해, 0.5-2.0당량, 바람직하게는 1.0-1.5당량 사용된다.
상기 환원반응에 사용되는 용매로는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에 서 통상 사용되는 용매가 사용된다. 구체적으로, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 및 알코올이 사용될 수 있다. 이중에서도 독성이 적고 가격이 저렴한 유기용매가 채용될 수 있다. 예를 들면 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 용매의 사용량은, 화학식 3의 화합물에 대해, 중량비로 1-10배의 범위내에서 사용될 수 있다. 바람직하게는 2-5배이다. 반응온도는 통상 0-100℃, 바람직하게는 20-50℃에서 수행된다.
에스테르기의 환원반응의 결과로서, 아래의 화학식 4를 갖는 제1차 알코올 화합물이 얻어진다. 얻어진 화학식 4의 화합물은, 특별한 정제공정 없이, 차기 반응에 사용되어도 무방하다.
상기 화학식 4에서, X 및 P는 상기에서 정의된 바와 같다.
III. 화학식 4를 갖는 화합물의 히스록시기를 이탈기로의 전환
환원 반응에 의해 얻어진 화학식 4의 화합물은 술포닐 할라이드와 반응하여, 히드록시기가 이탈기로 전환된다. 결과적으로, 대응되는 화학식 5를 갖는 설포네이트 화합물이 얻어진다.
상기 화학식 5에서, X 및 P는 상기에서 정의된 바와 같고, Sul은 술포닐기를 의미한다.
화학식 4로 표시되는 화합물은 술포닐 할라이드와 반응하여 대응되는 설포네이트 화합물로 전환된다. 술포닐 할라이드는 R2SO2X (여기서, R2는 C1-C10 알킬기; C6-C10 아릴기; 니트로기, 메틸기, 에틸기, 시아노기, 플루오로기 또는 클로로기로 치환된 C1-C10 알킬기; 니트로기, 메틸기, 에틸기, 시아노, 플루오로기 또는 클로로기로 치환된 C6-C10 아릴기를 의미하고, X는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다)로 표현된다. 구체적 예로서는, 메탄술포닐 클로라이드(MsCl), p-톨루엔술포닐 클로라이ㄷ드(TsCl), 벤젠술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 또는 니트로벤젠술포닐 클로라이드를 들 수 있다. 상기 반응은 통상 염기의 존재 하에서 수행된다. 사용가능한 염기의 예로는 이미다졸, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아미노 피리딘 및 이들의 염, 제3급 아민 및 이들의 수화물을 들 수 있으며, 바람직하기로는 트리알킬아민이다. 트리알킬아민의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 상기 염기는, 화학식 4로 표시되는 화합물을 기준으로, 0.8-10 당량, 바람직하게는, 1.0-3.0 당량 첨가된다. 상기 반응에 사용되는 유 기용매는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 분야에서 통상 사용되는 유기 용매가 널리 사용될 수 있다. 유기 용매의 예로는, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 에테르류의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매들이 사용가능하다. 반응온도는 -20-40℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 0-30℃이다. 얻어진 화학식 5의 화합물은, 특별한 정제공정 없이, 차기 반응에 사용되어도 무방하다.
IV. 화학식 5를 갖는 화합물과 프라이머리 아민과의 반응에 의한 3-히드록시-보호된 피롤리딘 화합물의 합성
화학식 5로 표시되는 화합물은 R3NH2(여기서, R3의 정의는 화학식 1에서 정의된 것과 같다)로 표현되는 프라이머리 아민(또는 제1차 아민)과의 반응에 의해 화학식 6을 갖는 3-히드록시-보호된 피롤리딘 화합물이 얻어진다.
상기 화학식 6에서, P와 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
상기 반응은 염기의 존재하에서 수행되는 것이 좋다. 무기염기 또는 유기염 기가 채용될 수 있다. 사용가능한 무기염기로는 알칼리금속염 또는 알칼리토족 금속의 탄산염, 탄화수소염 및 수산화물 등을 들 수 있다. 구체적으로, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 리튬중탄산염, 나트륨중탄산염, 칼륨중탄산염 및 세슘중탄산염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등이 사용될 수 있다. 유기염기의 예로는 전술한 트리알킬아민이 채용될 수 있다. 상기 염기는, 화학식 5의 화합물을 기준으로, 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량, 가장 바람직하게는 1.1-2 당량의 범위에서 사용된다. 유기 용매의 예로는, 알코올류, 지방족 또는 방향족의 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 및 에테르류의 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올 등과 같은 알코올류, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매들이 사용가능하다. 바람직하게는 알코올류이다. 반응온도는 0-100℃의 범위 내인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 실온-80℃이다. 얻어진 화학식 6의 화합물은, 특별한 정제공정 없이, 차기 반응에 사용되어도 무방하다.
V. 화학식 6을 갖는 3-히드록시-보호된 피롤리딘 화합물의 탈보호화 반응에 의한 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 합성
화학식 5로 표시되는 화합물을 탈보호화에 의해 목적물질인 화학식 1로 표시되는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체가 얻어진다. 탈보호화 반응 조건은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, t-부틸 기가 사용될 경우, 산성 조건에서 탈보호화가 용이하게 성취된다. 사용가능한 산으로는 특별히 한정되지 않으나, 실용성면에서 무기산이 바람직하고, 그중에서도 염산 및 황산이 바람직하다. 이들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병행할 수도 있다. 또한, 산을 물로 희석하여 사용할 수도 있다. 상기 산은, 화학식 6의 화합물을 기준으로, 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량, 가장 바람직하게는 1.1-3 당량의 범위에서 사용된다. 반응온도는 0-100℃의 범위 내인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 실온-80℃이다. 상기 반응은 통상 물에서 수행하는데, 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하여도 무방하다.
상기 탈보호화반응이 완결되면, 유기용매를 사용하여 추출방법으로 유기 불순물을 제거할 수 있다. 이때 사용가능한 용매로는 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 유기용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 알칸, 에틸에테르 등과 같은 에테르류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르 등이다.
목적화합물의 자유 염기(free base)는 얻어진 상기 생성물염을 0.8-5당량(바람직하게는 1-2당량)의 무기염기로 처리하고, 무기염의 여과 제거, 또는 유기용매를 사용하여 추출방법에 의해 얻어진다. 이때 사용가능한 무기염기로는 알칼리금속염 또는 알칼리토족 금속의 탄산염 및 수산화물 등을 들 수 있다. 구체적으로, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 리튬중탄산염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼슘 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 수산화나트륨이다. 상기 염기는, 화학식 1의 화합물을 기준으로, 1-10 당량, 바람직하게는 1-5 당량, 가장 바람직하게는 1.1-2 당량의 범위에서 사용된다.
상기 화학식 2의 화합물로부터 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 전체 공정을 정리하면 아래의 반응식 1로 정리될 수 있다.
상기 반응식 1에서, X, R1, R3, P 및 Sul은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기에 명시된 각 단계를 거치면서, 출발물질의 광학순도는 실질적으로 유지된다. 따라서, 출발물질로서 광학활성체가 사용될 경우, 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체가 얻어진다. 각 단계들은 온화한 조건에서 수행되고, 특별한 정제공정을 요구하지 아니한다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법은 고광학순도를 갖는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 산업적 대량생산에 유용하게 적용될 수 있다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 이해를 위해 제시되는 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
고압반응기에 톨루엔 581mL, 에틸 S-4-클로로-3-히드록시부티르산에스테르 250.1g(1.501mol, 광학순도 99.3%ee) 및 H2SO4 14.7g(0.15mol)를 넣고, 이소부틸렌 191.2g(3.407mol)를 0℃에서 천천히 투입하였다. 이어서, 반응기를 밀폐하고 30℃에서 24시간 반응시켰다. 이때 반응압력은 약 2bar이였다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 후, 압을 파기하고 NaHCO3 37.8g(0.45mol)의 수용액(461g)을 천천히 첨가한 후, 30분간 더 교반하여 주었다. 반응혼합물에 N2를 버블링하여 이소부틸렌을 제거하고, 층 분리 후, 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 에틸 S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 320.9g(미정제 수율 96%)를 수득하였다.
실시예 2
고압반응기에 헥산 600mL, 에틸 S-4-클로로-3-히드록시부티르산에스테르 250.1g(1.501mol, 광학순도 99.3%ee) 및 H2SO4 14.7g(0.15mol)를 넣고, 이소부틸렌 191.2g(3.407mol)을 0℃에서 천천히 투입하였다. 이어서, 반응기를 밀폐하고 30℃에서 16시간 반응을 진행하였다. 이때 반응압력은 약 2bar이였다. 반응혼합물의 온 도를 10℃로 냉각 후, 압을 파기하고 NaHCO3 37.8g(0.45mol)의 수용액(461g)을 천천히 첨가한 후, 30분간 더 교반하여 주었다. 반응혼합물에 N2를 버블링하여 이소부틸렌을 제거하고, 층 분리 후, 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 에틸 S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 316.8g(미정제 수율 95%)를 수득하였다.
실시예 3
NaBH4 73.1g(1.933mol)를 THF(테트라히드로푸란) 674mL에 넣고 BF3ㆍEt2O 235.2g(1.657mol)를 2시간 걸쳐 천천히 적가한 후 25℃에서 3h 교반시켰다. 실시 예 1에서 얻은 에틸S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 320.9g(1.441mol)를 20-25℃에서 4시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 8시간 교반시켰다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 한 후 H2O 186.4g(10.36mol)로 반응종결(quanching)시키고 용매를 감압 증류하였다. 이어서 디클로로메탄 708mL를 넣고 여과한 후, 분층하고 유기층에 Na2SO4 50g를 넣고 2시간 교반시킨 후 여과하여, S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올 디클로로메탄 용액을 얻었다.
상기에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올의 디클로로메탄 용액에 TEA(트리에틸아민) 209.6g(2.071mol)를 넣고 0℃로 냉각 후 MsCl 205.6g(1.795mol)를 3시간 걸쳐 천천히 적가한 후, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 869.9g(48.332mol)를 넣고 30분 동안 교반시킨 후, 분층하고, 유기층에 Na2SO4 30g 를 넣고 2시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 335.6g(두단계 미정제 수율90%)를 수득하였다.
실시예 4
상기 실시예 3에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올의 디클로로메탄 용액에 TEA 209.6g(2.071mol)를 넣고 0℃로 냉각 후 TsCl 342.2g(1.795mol)를 3시간 걸쳐 천천히 투입한 후, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 869.9g(48.332mol)를 넣고 30분 동안 교반시킨 후, 분층하고, 유기층에 Na2SO4 30g 를 넣고 2시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올토실레이트 409.6g(두단계 미정제 수율 86%)를 수득하였다.
실시예 5
고압반응기에 톨루엔 581mL, 메틸 S-4-클로로-3-히드록시부티르산에스테르 229g(1.501mol, 광학순도 99.31%ee) 및 H2SO4 14.7g(0.15mol)를 넣고, 이소부틸렌 191.2g(3.407mol)을 0℃에서 천천히 투입하였다. 이어서, 반응기를 밀폐하고 30℃에서 24시간 반응을 진행하였다. 이때 반응압력은 약 2bar이였다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 후, 압을 파기하고 NaHCO3 37.8g(0.45mol)의 수용액(461g)을 천천히 첨가한 후, 30분간 더 교반하여 주었다. 반응혼합물에 N2를 버블링하여 이소부틸 렌을 제거하고, 층 분리 후, 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 메틸 S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 297.6g(미정제 수율 95%)를 수득하였다.
실시예 6
NaBH4 73.1g(1.933mol)를 THF 674mL에 넣고 BF3ㆍEt2O 235.2g(1.657mol)를 2시간 걸쳐 천천히 적가한 후 25℃에서 3h 교반시켰다. 실시 예 5에서 얻은 메틸S-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 297.6g(1.426mol)를 20-25℃에서 4시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 8시간 교반시켰다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 한 후 H2O 186.4g(10.36mol)로 반응종결(quanching)시키고 용매를 감압 증류하였다. 이어서 디클로로메탄 708mL를 넣고 여과한 후, 분층하고 유기층에 Na2SO4 50g를 넣고 2시간 교반시킨 후 여과하여, S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올 용액을 얻었다.
상기에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올의 디클로로메탄 용액에 TEA 209.6g(2.071mol)를 넣고 0℃로 냉각 후 MsCl 205.6g(1.795mol)를 3시간 걸쳐 천천히 적가한 후, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 870g를 넣고 30분 동안 교반시킨 후, 분층하고, 유기층에 Na2SO4 30g 를 넣고 2시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 에틸 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 324.7g(두단계 미정제 수율88%)를 수득하였다.
실시예 7
반응기에 벤질아민(BnNH2) 665.9g(6.214mol)을 넣고 50-60℃에서 실시예 3에서 얻은S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 321.6g(1.243mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응혼합물에 NaOH 99.4g(2.486mol)와 H2O 805g를 넣고 40℃에서 3시간 교반시켰다. 반응혼합물을 실온까지 낮춘 후 디클로로에탄 808mL를 넣고 분층 하였다. 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하고, 벤질아민을 회수하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 292 g를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.16(s, 9H), 1.64(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.24(dd, J = 6.0, 9.6Hz, 1H), 2.48(q, J = 8.0Hz, 1H), 2.60(m, 1H), 2.88(dd, J = 6.4, 9.2Hz, 1H), 3.50(d, J = 12.8Hz, 1H), 3.58(d, J = 12.8Hz, 1H), 4.17(m, 1H), 7.19~7.31(m, 5H) ppm.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 292g을 디클로로에탄 581mL에 넣고, 농축 HCl 252g(2.486mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 100g 투입한 후, 유기층을 제거하였다. 수층에 디클로로에탄 294mL를 넣고 NaOH 109.4g(2.734mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반시켰다. 분층하고 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 S-1-벤질-3-피롤리딘올 159.7g(두단계 수율 72.5%, 화학순도 99.4%, 광학순도 99.32%ee)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.75(m, 1H), 2.17(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.53(dd, J = 5.2, 10Hz, 1H), 2.65(d, J = 10Hz, 1H), 2.85(m, 1H), 3.63(s, 2H), 4.32(m, 1H), 7.21~7.28(m, 5H) ppm.
실시예 8
에틸알코올 500mL에 BnNH2 99.4g(0.927mol) 및 Na2CO3 123.0g(1.159mol)을 넣고 50-60℃에서 실시예 3에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 200g(0.773mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압농축하고 남은 잔여물에 물(300mL)와 디클로로에탄(400mL)를 첨가하고 30분간 교반하여 준 후 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층에 Na2SO4 20g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 180g를 수득하였다.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 180g을 디클로로에탄 400g에 넣고, 농축 HCl 156.7g(1.546mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 50g 투입한 후, 유기층을 제거하였다. 수층에 디클로로에단 294mL를 넣고 NaOH 68.0g(1.701mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반시켰다. 분층하고 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 S-1-벤질-3-피롤리딘올 86.3g(두단계수율 63%, 화학순도 99.3%, 광학순도 99.32%ee)을 수득하였다.
실시예 9
반응기에 BnNH2 655.3g(6.115mol)을 넣고 50-60℃에서 실시예 4에서 얻은S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올토실레이트 409.6g(1.223mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응혼합물에 NaOH 97.8g(2.446mol)와 H2O 800g를 넣고 40℃에서 3시간 교반시켰다. 반응혼합물을 실온까지 낮춘 후 디클로로에탄 800mL를 넣고 분층 하였다. 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하고, 벤질아민을 회수하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 288g를 수득하였다.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 288g을 디클로로에탄 578mL에 넣고, 농축 HCl 248g(2.446mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 100g 첨가한 후, 유기층을 제거하였다. 수층에 디클로로에탄 294mL를 넣고 NaOH 107.6g(2.691mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반시켰다. 분층하고 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 S-1-벤질-3-피롤리딘올 149.6g(두단계 수율 69%, 화학순도 99.26%, 광학순도 99.3%ee)을 수득하였다.
실시예 10
메틸알코올 150mL에 40% MeNH2 수용액 300g(3.865mol) 및 K2CO3 128.3g(0.928mol)을 넣고 실온에서 실시예 3에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 200g(0.773mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후, 20시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압농축하고 남은 잔여물에 물(300mL)와 디클로로에탄(400mL)를 첨가하고 30분간 교반하여 준 후 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-메틸피롤리딘 112g를 수득하였다.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-메틸피롤리딘 112g을 디클로로에탄 300mL에 넣고, 농축 HCl 117g(1.16mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 50g 첨가한 후, 유기층을 제거한 후, 수층을 감압농축하여 남은 잔여물에 이소프로판올(500mL)을 넣고, NaOH 46.38g(1.16mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 5시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 S-1-메틸-3-피롤리딘올 45.3g(두단계 수율 58%, 화학순도 99.36%, 광학순도 99.31%ee)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73(m, 1H), 2.20(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.47(dd, J = 5.2, 10Hz, 1H), 2.64(d, J = 10Hz, 1H), 2.85(m, 1H), 4.32(m, 1H) ppm.
실시예 11
반응기에 7N NH3 메틸알코올 용액 552mL(3.865mol) 및 K2CO3 128.3g(0.928mol)을 넣고 실온에서 실시예 3에서 얻은 S-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 200g(0.773mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후, 30시간 동안 추가로 교반시켰다. 상기 반응 용액을 감압농축하고 남은 잔여물에 물(300mL)와 디클로로에탄(400mL)를 첨가하고 30분간 교반하여 준 후 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 S-3-t-부톡시-N-메틸피롤리딘 108g를 수득하였다.
상기에서 얻은 S-3-t-부톡시-N-메틸피롤리딘 108g을 디클로로에탄 300mL에 넣고, 농축 HCl 117g(1.16mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 50g 첨가한 후, 유기층을 제거한 후, 수층을 감압농축하여 남은 잔여물에 이소프로판올(500mL)을 넣고, NaOH 46.38g(1.16mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 5시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거한 후, 감압 증류하여 S-3-피롤리딘올 35g(두단계 수율 52%, 화학순도 99.26%, 광학순도 99.33%ee)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.71(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.23(br s, 2H), 2.80~2.93(m, 3H), 3.13(m, 1H), 4.39(m, 1H) ppm.
실시예 12
고압반응기에 톨루엔 581mL, 에틸 R-4-클로로-3-히드록시부티르산에스테르 250.1g(1.501mol, 광학순도 99.31%ee) 및 H2SO4 14.7g(0.15mol)를 넣고, 이소부틸렌 191.2g(3.407mol)을 0℃에서 천천히 투입하였다. 이어서, 반응기를 밀폐하고 30℃에서 24시간 반응을 진행하였다. 이때 반응압력은 약 2bar이였다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 후, 압을 파기하고 NaHCO3 37.8g(0.45mol)의 수용액(461g)을 천천히 첨가한 후, 30분간 더 교반하여 주었다. 반응혼합물에 N2를 버블링하여 이소부틸렌을 제거하고, 층 분리 후, 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 에틸 R-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 317.6g(미정제 수율 95%)를 수득하였다.
실시예 13
NaBH4 73.1g(1.933mol)를 THF 674mL에 넣고 BF3ㆍEt2O 235.2g(1.657mol)를 2시간 걸쳐 천천히 적가한 후 25℃에서 3h 교반시켰다. 실시 예 12에서 얻은 에틸R-4-클로로-3-t-부톡시부티르산에스테르 317.6g(1.426mol)를 20-25℃에서 4시간에 걸쳐 적가한 후 실온에서 8시간 교반시켰다. 반응혼합물의 온도를 10℃로 냉각 한 후 H2O 186.4g(10.36mol)로 반응종결(quanching)시키고 용매를 감압 증류하였다. 이어서 디클로로메탄 708mL를 넣고 여과한 후, 분층하고 유기층에 Na2SO4 50g를 넣고 2시간 교반시킨 후 여과하여, R-4-클로로-3-t-부톡시부탄올 용액을 얻었다.
상기에서 얻은 R-4-클로로-3-t-부톡시부탄올의 디클로로메탄 용액에 TEA 209.6g(2.071mol)를 넣고 0℃로 냉각 후 MsCl 205.6g(1.795mol)를 3시간 걸쳐 천천 히 적가한 후, 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물에 H2O 869.9g(48.332mol)를 넣고 30분 동안 교반시킨 후, 분층하고, 유기층에 Na2SO4 30g 를 넣고 2시간 교반시켰다. 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하여 오일상의 R-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 339.5g(두단계 미정제 수율92%)를 수득하였다.
실시예 14
반응기에 BnNH2 702.9g(6.559mol)을 넣고 50-60℃에서 실시예 13에서 얻은R-4-클로로-3-t-부톡시부탄올메질레이트 339.5g(1.312mol)을 2시간 걸쳐 적가한 후 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응혼합물에 NaOH 105g(2.624mol)와 H2O 810g를 넣고 40℃에서 3시간 교반시켰다. 반응혼합물을 실온까지 낮춘 후 디클로로에탄 810mL를 넣고 분층 하였다. 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 감압 제거하고, 벤질아민을 회수하여 오일상의 R-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 304g 수득하였다.
상기에서 얻은 R-3-t-부톡시-N-벤질피롤리딘 304g을 디클로로에탄 581mL에 넣고, 농축 HCl 252g(2.486mol)를 1시간 걸쳐 적가한 후, 55-60℃에서 2시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 100g 투입한 후, 유기층을 제거하였다. 수층에 디클로로에탄 294mL를 넣고 NaOH 109.4g(2.734mol)를 1시간 걸쳐 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반시켰다. 분층하고 얻어진 유기층에 Na2SO4 30g를 넣고 30분 동안 교반한 후, 고체상의 무기물을 여과하였다. 그 후 용매를 제거하한 후, 감압 증류하여 R-1-벤질-3-피롤리딘올 165.1g(두단계 수율 71%, 화학순도 99.26%, 광학순도 99.33%ee)을 수득하였다.
본 발명에 따른 키랄 화학식 1의 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조방법은, 출발물질의 광학순도가 완전하게 유지된 채, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체를 고광학순도로 제공한다. 구체적으로, 출발물질로 사용되는 화학식 2의 키랄 화합물이 어떠한 키랄성의 저하 없이, 광학순도를 그대로 유지한 채, 99%ee 또는 그 이상의 고 광학순도를 갖는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체가 높은 수율로 제조될 수 있다. 그리고, 각 단계의 반응이, 정제 과정을 거치지 않고도, 차기의 반응에 그대로 적용될 수 있다. 이것은 반응 공정의 단순화 및 수율 향상을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 3-히드록시 피롤리딘 화합물의 제조방법은, 전체 공정에 걸쳐, 간편하고 온화한 조건에서 수행된다. 이것은, 본 발명에 따른 방법이 고광학순도를 갖는 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 산업적 대량생산에 유용하게 적용될 수 있음을 의미한다.
Claims (10)
- (a) 화학식 2로 표시되는 4-할로-3-히드록시부티르산에스테르를 이소부틸렌과 반응시켜 t-부틸기를 이용하여 히드록시기를 보호화하여 화학식 3을 갖는 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르를 제조하는 단계,(b) 단계 (a)에서 얻어진 화학식 3을 갖는 4-할로-3-히드록시-보호된 부티르산 에스테르의 에스테르기를 환원시켜 화학식 4를 갖는 대응되는 알코올 화합물을 제조하는 단계,(c) 단계 (b)에서 얻어진 화학식 4를 갖는 알코올 화합물을 술포닐 할라이드와 반응시켜, 화학식 5를 갖는 설포네이트 화합물을 제조하는 단계,(d) 단계 (c)에서 얻어진 화학식 5를 갖는 설포네이트 화합물을 R3NH2로 표현되는 프라이머리 아민과 반응시켜 화학식 6을 갖는 히드록시-보호된 피롤리딘 화합물을 수득하는 단계, 및(e) 단계 (d)에서 얻어진 화합물을 탈보호화하여 화학식 1을 갖는 목적하는 3-히드록시 피롤리딘 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조 방법.[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 화학식 1 내지 6에서, *는 키랄 센터를 의미하며, X는 할로겐원자(F, Cl, Br 또는 I)를 의미하며, R1은 C1-C4 알킬기이며, P는 t-부틸기를 나타내며, R3은 수소; C1-C10의 알킬기; C6-C10 아릴기; 또는 C7-C10 아르알킬기를 나타내며, Sul은 설포닐기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 상기 X가 클로로이고, R1이 메틸기 또는 에틸기인, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)의 에스테르기의 환원이 수소화 붕소 알칼리금속염과 보론트리플루오라이드 디메틸이스레이드(boron trifluoride diethyl etherate)의 혼합물의 존재하에서 수행되는, 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070071902A KR100915551B1 (ko) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 |
| PCT/KR2008/004193 WO2009011551A2 (en) | 2007-07-18 | 2008-07-17 | Process for the efficient preparation of 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070071902A KR100915551B1 (ko) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090008725A KR20090008725A (ko) | 2009-01-22 |
| KR100915551B1 true KR100915551B1 (ko) | 2009-09-10 |
Family
ID=40260223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020070071902A KR100915551B1 (ko) | 2007-07-18 | 2007-07-18 | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100915551B1 (ko) |
| WO (1) | WO2009011551A2 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117886738A (zh) | 2013-12-27 | 2024-04-16 | 株式会社Api | 5-羟基哌啶-2-甲酸的制造方法 |
| KR101858615B1 (ko) | 2017-09-28 | 2018-06-28 | 정영걸 | 구강 세정기에 부착되는 세정 브러쉬 |
| KR102120153B1 (ko) | 2018-05-18 | 2020-06-08 | 정영걸 | 세정액 공급부재에 연결되는 수동식 세정 브러쉬 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60104061A (ja) | 1983-11-08 | 1985-06-08 | Sankyo Co Ltd | ピロリジン誘導体の製法 |
| EP0452143A2 (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-16 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005281168A (ja) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Daiso Co Ltd | ３−ピロリジノールの製造法 |
-
2007
- 2007-07-18 KR KR1020070071902A patent/KR100915551B1/ko active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-17 WO PCT/KR2008/004193 patent/WO2009011551A2/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60104061A (ja) | 1983-11-08 | 1985-06-08 | Sankyo Co Ltd | ピロリジン誘導体の製法 |
| EP0452143A2 (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-16 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009011551A3 (en) | 2009-03-12 |
| WO2009011551A2 (en) | 2009-01-22 |
| KR20090008725A (ko) | 2009-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07309834A (ja) | 鏡像体的に純粋なジアリールプロリノールの製造方法 | |
| TWI438188B (zh) | 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法 | |
| KR100915551B1 (ko) | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| JP5548129B2 (ja) | 不斉有機触媒 | |
| JP2006500407A (ja) | チュブリン阻害剤の合成に有用な中間体の合成方法 | |
| WO2011082506A1 (zh) | 一种制备阿利克伦及其中间体的方法 | |
| JP5301676B2 (ja) | （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体 | |
| WO2006075778A1 (en) | Production method of optically active cyclohexane ether compounds | |
| CA2516465A1 (en) | Chemical process for the preparation of intermediates to obtain n-formyl hydroxylamine compounds | |
| KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| JP2004534040A (ja) | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの立体選択的合成 | |
| AU728800B2 (en) | Optically active erythro-3-amino-2-hydroxybutyric esters and process for preparing said esters | |
| JPH0557248B2 (ko) | ||
| JP5704763B2 (ja) | トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造 | |
| WO2007024113A1 (en) | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity | |
| US5834618A (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrile derivatives | |
| JP2005298337A (ja) | β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| CN117586177A (zh) | 一种阿维巴坦中间体的制备方法 | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| US8871950B1 (en) | Process for preparing (+)-polyoxamic acid | |
| JP5344287B2 (ja) | α−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法 | |
| WO2013137330A1 (ja) | 光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法 | |
| KR100461571B1 (ko) | 고순도 (ｓ)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법 | |
| JP2022110339A (ja) | α－（メルカプトメチル）アクリル酸エステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120809 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130809 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160729 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170825 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180813 Year of fee payment: 10 |