JP5344287B2 - α−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法 - Google Patents
α−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法 Download PDFInfo
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Description
で表されるアルカリ金属エノラートを経て、前記式(2)で表されるα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物が生成する。
で表されるシリルエノールエーテル化合物に、n−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ金属を作用させて、前記式(3)で表されるアルカリ金属エノラートを生成させ、次いでCF3Xを添加して反応させることにより得ることもできる。反応条件は、式(1)で表される化合物にアルカリ金属化合物からなる塩基を作用させて、式(3)で表されるアルカリ金属エノラートを生成させ、次いでCF3Xを添加して反応させる場合と同じである。
で表されるα−ジフルオロメチルカルボニル化合物を得ることができる。
で表される化合物を得ることができる。
3−ベンジルジヒドロフラン−2−オン(88.1mg、0.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(1.0ml)溶液中に、LHMDS(96.1mg、0.575mmol)を室温で添加した。この混合液に、気体状のCF3I(約1g、約5mmol)を−78℃で加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌し、酢酸(5M THF溶液)で室温下でクエンチした。BTF(ベンゾトリフルオリド;10μL、0.082mmol)を内標として加え、19F NMRにより分析したところ、目的化合物の収率は72%であった。なお、3−ベンジル−3−ヨード−ジヒドロフラン−2−オンが3%の収率で副生していた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の3−ベンジル−3−(ジフルオロヨードメチル)−ジヒドロフラン−2−オン(124.6mg、単離収率71%)を得た。
無色固体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.30-2.39 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.97 (d, J= 13.5 Hz. 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.58 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 30.2, 39.3 (t, J= 3.2 Hz), 61.0 (t, J=17.6 Hz), 64.5, 106.9 (q, J= 321.8 MHz), 128.1, 129.1, 130.2, 133.4, 171.8.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -44.9 (d, J= 179.6 Hz, 1F), -45.8 (d, J= 179.6 Hz, 1F).
IR (neat) 2924, 1768, 1455, 1381, 1036 cm-1.
HRMS (ESI-TOF) calcd for C12H11F2INaO2 [M+Na]+ m/z= 374.9670, found: 374.9652.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.17 (m, 2H), 3.57 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 4.21-4.34 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 38.6, 39.2, 46.7, 65.9, 127.7, 128.7, 130.4, 136.3, 176.0 (ppm).
IR (KBr) 3029, 1757, 1602, 1453, 1371, 1172, 1081, 1021, 953, 928, 829, 752, 700, 619, 590, 531, 486, 437, 418 cm-1.
溶媒としてTHFの代わりにトルエンを用い、CF3I添加後の反応時間を24時間とした以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は29%であった。
溶媒としてTHFの代わりにDME(エチレングリコールジメチルエーテル)を用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は37%であった。
溶媒としてTHFの代わりにt−ブチルメチルエーテルを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は27%であった。
溶媒としてTHFの代わりにジエチルエーテルを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は47%であった。なお、3−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)−ジヒドロフラン−2−オンが7%の収率で副生していた。
溶媒としてTHFの代わりにトルエン/THF(3:1)混合溶媒を用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は51%であった。
CF3I添加後の反応温度及び反応時間を0℃、4時間とした以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は61%であった。
CF3I添加後の反応温度及び反応時間を0℃、24時間とした以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は68%であった。
CF3I添加後の反応温度及び反応時間を−78℃、24時間とした以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は56%であった。
塩基としてLHMDSの代わりにNHMDSを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は12%であった。
塩基としてLHMDSの代わりにKHMDSを用い、添加剤としてリチウムビス(トリフルオロメタンスルホニルアミド)(0.575mmol)を添加した以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は11%であった。
LHMDSを1mmol用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は68%であった。
塩基としてLHMDSの代わりにLTDDSを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は68%であった。
LTDDSを1mmol用いた以外は実施例13と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は63%であった。
塩基としてLHMDSの代わりにLTMPを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は32%であった。
LTMPを1mmol用いた以外は実施例15と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は68%であった。
塩基としてLHMDSの代わりにLDAを1mmol用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、目的化合物の19F NMRにより求めた収率は6%であった。なお、3−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)−ジヒドロフラン−2−オンが3%の収率で副生していた。
3−ベンジル−2−トリメチルシリルオキシ−4,5−ジヒドロフラン(0.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(1.0ml)溶液中に、n−ブチルリチウム(0.575mmol)を室温で添加し、30分撹拌した。この混合液に、気体状のCF3I(約1g、約5mmol)を−78℃で加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌し、酢酸(5M−THF溶液)で室温下でクエンチした。BTF(ベンゾトリフルオリド;1μL、0.082mmol)を内標として加え、19F NMRにより分析したところ、目的化合物[3−ベンジル−3−(ジフルオロヨードメチル)−ジヒドロフラン−2−オン]の収率は68%であった。
CF3Iの代わりに、CF3Brを過剰量用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、下記の3−ベンジル−3−(ブロモジフルオロメチル)−ジヒドロフラン−2−オンが収率37%で生成していた。なお、3−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)−ジヒドロフラン−2−オンが7%の収率で副生していた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.35-2.43 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.07 (d, = 19.2 Hz, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.60 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)
d 28.9, 38.3 (t, J= 2.9 Hz), 59.9 (t, J= 19.3 Hz), 64.8, 123.6 (t, J= 312.6 Hz), 128.1, 129.1, 130.2, 133.4, 172.5.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -52.6 (s) (ppm).
IR (neat) 2925, 1777, 1496, 1456, 1383, 1166, 1035, 854, 767 cm-1.
CF3Iの代わりに、CF3CF2Iを過剰量用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の3−ベンジル−3−ペンタフルオロエチル−ジヒドロフラン−2−オン(単離収率21%)を得た。
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.33-2.43 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.00 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.57 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 26.4 (t, J= 2.4 Hz), 36.6 (t, J= 2.0 Hz), 52.7 (t, J= 20.5 Hz), 65.0, 110.4-121.6 (m), 128.2, 129.1, 130.4, 133.1, 172.4.
19F NMR (MHz, CDCl3) d -78.2 (s, 3F), -116.6 (d, J= 278.2 Hz, 1F), 119.1 (d, J= 278.2 Hz, 1F).
IR (neat) 2928, 1780, 1496, 1457, 1383, 1335, 1192, 1095, 1060, 1036, 928, 773, 746, 728, 702 cm-1
原料カルボニル化合物として3−ベンジルジヒドロフラン−2−オンの代わりに3−ベンジルテトラヒドロピラン−2−オンを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、下記の3−ベンジル−3−(ジフルオロヨードメチル)−テトラヒドロピラン−2−オン(2b)(収率54%)と、3−ベンジル−3−トリフルオロメチル−テトラヒドロピラン−2−オン(3b)(収率7%)が生成していた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.83-0.93 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2.78 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 12.9 Hz, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.1, 29.9, 41.5 (t, J= 3.6 Hz), 60.4 (t, J= 15.8 Hz), 70.0, 106.1 (t, J= 324.8 Hz), 127.8, 128.9, 130.4, 134.1, 167.2.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -42.8 (d, J= 171.7 Hz, 1F), 46.0 (br d, J= 171.7 Hz, 1F).
HRMS (ESI-TOF) calcd for [M+Na]+ m/z= 388.9826, found 388.9815.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -72.5 (s)
原料カルボニル化合物として3−ベンジルジヒドロフラン−2−オンの代わりに2−メチルインダン−1−オンを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、目的化合物の収率は52%であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の2−(ジフルオロヨードメチル)−2−メチルインダン−1−オン(単離収率51%)を得た。なお、対応するトリフルオロメチル体は検出されなかった。
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.51 (s, 3H), 3.03 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 17.7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.0, 40.4, 60.5 (t, J= 17.1 Hz), 105.6 (t, J= 318.9 Hz), 125.1, 126.5, 128.2, 135.3, 135.8, 150.6, 199.8.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -43.5 (d, J= 174.8 Hz, 1F), -45.4 (d, J= 174.8 Hz, 1F).
IR (neat) 2935, 1720, 1607, 1465, 1377, 1281, 1211, 1094, 958, 831, 792, 731 cm-1.
原料カルボニル化合物として3−ベンジルジヒドロフラン−2−オンの代わりに2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、目的化合物の収率は41%であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の2−(ジフルオロヨードメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(単離収率43%)を得た。なお、対応するトリフルオロメチル体は検出されなかった。
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.44 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 8.07 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 18.6 (t, J= 3.7 Hz), 24.9, 33.6, 56.8 (t, J= 15.3 Hz), 108.9 (t, J= 318.9 Hz), 127.1, 128.4, 128.7, 131.6, 134.0, 142.6, 193.2.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -40.8 (s).
IR (neat) 2938, 1687, 1600, 1455, 1382, 1300, 1229, 1068, 955, 901, 877, 849, 795, 749 cm-1.
MS (ESI-TOF) [M+Na]+ m/z= 359
原料カルボニル化合物として3−ベンジルジヒドロフラン−2−オンの代わりに2−フェニルプロピオン酸エチルエステルを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、目的化合物の収率は56%であった。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の3,3−ジフルオロ−3−ヨード−2−メチル−2−フェニルプロピオン酸エチルエステル(単離収率60%)を得た。なお、対応するトリフルオロメチル体は検出されなかった。
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.30 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.30 (q, J= 6.9 Hz, 2H) 7.37-7.44 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.0, 62.0, 62.9 (t, J= 17.3 Hz), 105.5 (t, J= 321.7 Hz), 128.2, 128.4, 128.6, 135.1, 169.1.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -41.0 (d, J= 177.3 Hz, 1F), -43.3 (d, J= 177.3 Hz, 1F).
IR (neat) 2983, 1739, 1499, 1447, 1382, 1255, 1180, 1058, 1017, 925, 879, 801, 718, 697 cm-1.
原料カルボニル化合物として3−ベンジルジヒドロフラン−2−オンの代わりに2−メチル−1−フェニルプロパン−1−オンを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、下記目的化合物(3,3−ジフルオロ−3−ヨード−2,2−ジメチル−1−フェニルプロパン−1−オン)が収率32%で生成していた。なお、対応するトリフルオロメチル体は検出されなかった。
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.58 (s, 6H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 23.6, 60.4 (t, J= 8.9 Hz), 107.7 (t, J= 320.4 Hz), 128.0, 128.2, 131.4, 138.6, 200.5.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -41.7 (s).
IR (neat) 2988, 1683, 1597, 1469, 1445, 1394, 1371, 1242, 1094, 1018, 959, 895, 789, 699, 662 cm-1.
原料カルボニル化合物として3−ベンジルジヒドロフラン−2−オンの代わりに3−ベンジル−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、下記の3−ベンジル−3−(ジフルオロヨードメチル)−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2g)(収率18%)と、3−ベンジル−2−オキソ−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3g)(収率46%)が生成していた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.48 (s, 2.52H) (2g), 1.49 (s, 6.48H), (3g), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 0.28H) (2g), 2.59-2.63 (m, 0.72H) (3g), 2.88 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.36-3.53 (m, 1H), 3.50 (d, J= 13.2 Hz, 0.72H) (3g), 3.50 (d, J= 13.2 Hz, 0.28H) (2g), 7.21-7.33 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.90 (2g), 21.92 (3g), 27.9, 36.9 (q, J= 2.3 Hz) (3g), 39.6 (2g), 42.2 (2g), 42.7 (3g), 55.9 (q, J= 25.1 Hz) (3g), 62.9 (t, J= 16.8 Hz) (2g), 106.3 (t, J= 321.3 Hz) (2g), 125.7 (q, J= 282.6 Hz) (3g), 127.8 (3g), 128.0 (2g), 128.7 (2g), 128.7 (3g), 130.16 (3g), 130.22 (2g), 133.7 (3g), 133.8 (2g), 149.35 (3g), 149.41 (2g), 168.3 (2g), 169.0 (3g).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -44.2 (d, J= 178.4 Hz), -45.5 (d, J= 178.4 Hz) (2g), -73.5 (s) (3g).
HRMS (ESI-TOF) calcd for C17H20F2I1N1O3 (2g) [M+Na]+ m/z= 474.0354, found: 474.0358. calcd for C17H20F3N1Na1O3 (3g) [M+Na]+ m/z= 366.1293, found: 366.1275.
[イブプロフェン(ibuprofen)のα−CF2H類縁体(アナログ)の合成]
イブプロフェンを常法によりメチルエステル化した(定量的)。これを、実施例1と同様の方法により、カルボニル基のα位をジフルオロヨードメチル化して下記式で表される3,3−ジフルオロ−3−ヨード−2−(4−イソブチルフェニル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステルを得た(収率56%)。
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.49 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 21.9, 22.4, 45.0, 52.8, 62.8, 105.8 (t, J= 316.8 Hz), 127.8, 129.1, 132.3, 142.3, 169.7.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -41.0 (d, J= 176.8 Hz, 1H), -43.5 (d, J= 176.8 Hz, 1H).
IR (neat) 2954, 2925, 1743, 1462, 1255, 1073, 922 cm-1.
無色液体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.94 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.83-1.96 (m, 1H), 2.50 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.40 (t, J= 55.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 14.4 (t, J= 4.3 Hz), 22.4, 30.1, 44.9, 52.6, 54.3 (t, J= 6.6 Hz), 116.7 (t, J= 247.2 Hz), 126.2, 129.5, 133.7, 141.7, 172.2.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -124.3 (dd, J= 275.9 Hz, J= 55.8 Hz, 1F), 130.2 (dd, J= 275.9 Hz, J= 55.8 Hz, 1F).
IR (neat) 2956, 1733, 1465, 1264, 1094, 1067 cm-1.
無色固体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.92 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.49 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.38 (t, J= 55.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 14.1, 22.4, 30.1, 54.1 (t, JC-F= 21.5 Hz), 116.3 (JC-F= 246.5 Hz), 129.6, 132.7, 142.1, 177.8.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d -124.4 (dd, JF-F= 276.5 Hz, JF-H= 55.5 Hz, 1F), -130.3 (dd, JF-F= 276.5 Hz, JF-H= 55.5 Hz, 1F).
IR (KBr) 2957, 1708, 1293, 1057 cm-1.
HRMS (ESI-TOF) calcd for C14H18F2Na1O2 [M+Na]+ m/z= 279.1173, found: 279.1172.
3−ベンジル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(1.0ml)溶液中に、LHMDS(0.575mmol)を室温で添加した。この混合液に、気体状のCF3I(約1g、約5mmol)を−78℃で加えた。反応混合液を室温で12時間撹拌し、酢酸(5M−THF溶液)で室温下でクエンチした。BTF(ベンゾトリフルオリド;1μL、0.082mmol)を内標として加え、19F NMRにより分析したところ、下記式で表される3−ベンジル−3−ジフルオロヨードメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルが19%の収率で生成していた。
3−ベンジル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに1−ベンゾイル−3−ベンジル−2−オキソピペリジンを用いるとともに、CF3I添加後の反応温度及び反応時間を、室温、4時間とした以外は実施例27と同様の操作を行った。反応生成物を、19F NMRにより分析したところ、1−ベンゾイル−3−ベンジル−3−ジフルオロヨードメチル−2−オキソピペリジンが30%の収率で生成していた。なお、1−ベンゾイル−3−ベンジル−3−トリフルオロメチル−2−オキソピペリジンが収率3%で副生していた。
3−ベンジル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに3−ベンジル−2−オキソ−1−p−トルエンスルホニルピペリジンを用いるとともに、CF3I添加後の反応温度及び反応時間を、室温、4時間とした以外は実施例27と同様の操作を行った。反応生成物を、19F NMRにより分析したところ、3−ベンジル−3−ジフルオロヨードメチル−2−オキソ−1−p−トルエンスルホニルピペリジンが43%の収率で生成していた。3−ベンジル−3−トリフルオロメチル−2−オキソ−1−p−トルエンスルホニルピペリジンは検出されなかった。
3−ベンジル−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに3−ベンジル−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを用いた以外は実施例25と同様の操作を行った。反応生成物を、19F NMRにより分析したところ、3−ベンジル−3−(ジフルオロヨードメチル)−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(収率30%)と3−ベンジル−2−オキソ−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(収率35%)が生成していた。
3−ベンジル−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに1−ベンゾイル−3−ベンジル−2−オキソピロリジンを用いた以外は実施例25と同様の操作を行った。反応生成物を、19F NMRにより分析したところ、1−ベンゾイル−3−ベンジル−3−(ジフルオロヨードメチル)−2−オキソピロリジン(収率18%)と1−ベンゾイル−3−ベンジル−2−オキソ−3−トリフルオロメチルピロリジン(収率18%)が生成していた。
3−ベンジル−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルの代わりに3−ベンジル−2−オキソ−1−p−トルエンスルホニルピロリジンを用いた以外は実施例25と同様の操作を行った。反応生成物を、19F NMRにより分析したところ、3−ベンジル−3−(ジフルオロヨードメチル)−2−オキソ−1−p−トルエンスルホニルピロリジンが収率45%で生成していた。3−ベンジル−2−オキソ−3−トリフルオロメチル−p−トルエンスルホニルピロリジンは検出されなかった。
3−ベンジル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(1.0ml)溶液中に、LHMDS(1.0mmol)を−78℃で加え、1時間撹拌した。この混合液に、気体状のCF3I(約1g、約5mmol)を−78℃で加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌し、酢酸(5M−THF溶液)で室温下でクエンチした。BTF(ベンゾトリフルオリド;1μL、0.082mmol)を内標として加え、19F NMRにより分析したところ、3−ベンジル−3−ジフルオロヨードメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(収率24%)と、3−ベンジル−3−トリフルオロメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(収率54%)が生成していた。
LHMDSの代わりにLTDDSを用いた以外は実施例33と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、3−ベンジル−3−ジフルオロヨードメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(収率31%)と、3−ベンジル−3−トリフルオロメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(収率47%)が生成していた。
LHMDSの代わりにLTMPを用いた以外は実施例33と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、3−ベンジル−3−ジフルオロヨードメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルが収率67%で生成していた。3−ベンジル−3−トリフルオロメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルは検出されなかった。
LHMDSの代わりにLDAを用いた以外は実施例33と同様の操作を行った。反応生成物を19F NMRにより分析したところ、3−ベンジル−3−ジフルオロヨードメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(収率9%)と、3−ベンジル−3−トリフルオロメチル−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(収率23%)が生成していた。
3−ベンジル−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(1.0ml)溶液中に、テトラメチルピペリジンとn−ブチルリチウムより調製したLTMP(1.0mmol)を−78℃で加え、1時間撹拌した。この混合液に、気体状のCF3I(約1g、約5mmol)を−78℃で加えた。反応混合液を室温で4時間撹拌し、酢酸(5M−THF溶液)で室温下でクエンチした。BTF(ベンゾトリフルオリド;1μL、0.082mmol)を内標として加え、19F NMRにより分析したところ、3−ベンジル−3−(ジフルオロヨードメチル)−2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(2g)が収率63%で生成していた。3−ベンジル−2−オキソ−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルは検出されなかった。
Claims (2)
- カルボニル化合物に、アルカリ金属化合物からなる塩基の存在下、CF3X(式中、XはI又はBr又はClを示す)を反応させて、カルボニル基のα位にCF2X基(式中、Xは前記に同じ)を導入することを特徴とするα−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法。
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