JP3831954B2 - ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−ヒドロキシ−２−ピロリドンは医薬、農薬等の合成中間体として用いられており、その製法については次のような方法が知られている。すなわち、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとアンモニアとから合成する方法（特開昭５７−１８３７５６号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４１，５６０７（１９８５）、特開昭６１−１７６５６４号公報）、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとベンジルアミンとから合成する方法（特開平１−４５３６０号公報）、シクロブタノン誘導体と光学活性α−メチルベンジルアミンとから合成する方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．，２１，６９３（１９９１））、３，４−エポキシブタン酸アミドと光学活性α−メチルベンジルアミンとから合成する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ｓ），１９９０，３７６）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（以下ＧＡＢＯＢという）を加熱脱水して合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，２１，２４４３（１９８０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９，１５８９（１９５４））、光学活性ＧＡＢＯＢとヘキサメチルジシラザンとから合成する方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，６１４）、光学活性４−ヒドロキシプロリンから合成する方法（特開昭６３−２５０３５２号公報）、４−ブロモクロトン酸エステルから合成する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，２７９８（１９７９））等が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの合成法は工業的に次のような問題点がある。すなわち４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとアンモニアとから合成する方法は多数の副生成物が生じ、高収率が達成し難い。ベンジルアミンやα−メチルベンジルアミンを用いる方法はピロリドン骨格形成後、脱ベンジル基や脱メチルベンジル基の工程が必要で、しかもこれらの工程は低温でアンモニア中において金属アルカリを用いる等、非常に操作が煩雑である。ＧＡＢＯＢを加熱脱水して合成する方法は収率が低いうえに、光学活性体を用いた場合はラセミ化が起る。光学活性ＧＡＢＯＢとヘキサメチルジシラザンとから合成する方法は収率は高いもののヘキサメチルジシラザンが高価なうえ、ピロリドン骨格形成後、脱シリル基工程が必要である。光学活性４−ヒドロキシプロリンから合成する方法や４−ブロモクロトン酸エステルから合成する方法は工程が長く実用的でない。したがって、より効率的な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの合成法が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の問題点を解決するために種々検討した結果、４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアジド塩を原料として目的とする上記の化合物を得る新たな方法を見出し本発明を完成したものである。
【０００５】
本発明はすなわち、式２で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルにアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアジド塩を反応させて式３で表される４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸エステルを生成後、該エステル化合物に触媒存在下水素を添加してアジド基を還元するとともに環化反応を行わせることを特徴とする式１で表される４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法である。
【０００６】
【化４】

【０００７】
【化５】

【０００８】
【化６】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
本発明の工程は次のごとく図示される。
【０００９】
【化７】

【００１０】
原料として用いる４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（式２）としては４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸ブチル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸ｔ−ブチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸ブチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸ｔ−ブチル等が挙げられる。これらの化合物の生成法はいくつか提案されているが、例えば、エピクロロヒドリン、一酸化炭素及びアルコールを反応させる方法（特開昭５７−１８３７４９号公報）やジケテン、ハロゲン及びアルコールから得られるγ−ハロ−アセト酢酸エステルを還元する方法（特開昭５８−１５７７４７号公報）によれば容易に得られる。
【００１１】
上記の４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを溶媒中でアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアジド塩と反応させると４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸エステル（式３）が得られる。使用する溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のアルコール系溶媒、水溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１２】
使用するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアジド塩としてはリチウムアジド、ナトリウムアジド、カリウムアジド、カルシウムアジド、バリウムアジド等が挙げられる。入手の点からはナトリウムアジドが好ましい。該アジド塩の使用量は４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル１モルに対して１〜３モル、好ましくは１〜２モルである。過剰に使用しても収率に影響はないが経済的に不利である。反応温度は室温から溶媒の還流温度までである。温度が低すぎると反応速度が有意に低下し実用的でない。この反応は無触媒でも進行するが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンやヨウ化セシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのごときヨウ化物、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド等の４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６等のクラウンエーテルを添加すると反応が加速される。添加量は４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルに対し１〜３０モル％である。
【００１３】
このようにして得られた４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸エステル（式３）を水素雰囲気下、溶媒中で接触還元すると４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸エステル（式４）を経て閉環し一挙に目的とする４−ヒドロキシ−２−ピロリドン（式１）が得られる。使用する溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、水媒体ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１４】
使用する触媒としてはこの種の接触還元反応に使用される触媒ならばなんら限定されないが、特にパラジウム、白金等の金属系触媒がよく、収率及び経済性の点でパラジウムが好ましい。殊にパラジウムの含量が５〜１０重量％程度のパラジウム−カーボン粉末が優れている。触媒の使用量は原料化合物に対して０．５〜５０重量％の範囲が適当である。反応は通常、室温、常圧で行う。また反応は中性もしくは塩基性条件下で行うことが必要である。酸性条件下では４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸アルキル塩酸塩で止ってしまい、４−ヒドロキシ−２−ピロリドンは得られない（Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３７，３４１（１９８３）参照）。ただしこの塩酸塩を塩基で処理すると４−ヒドロキシ−２−ピロリドンが得られる。また４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸を接触還元した場合も４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸が得られ、環化した４−ヒドロキシ−２−ピロリドンは得られない（特開昭６３−１７４９５７号公報参照）。このようにして得られた４−ヒドロキシ−２−ピロリドンは通常の精製法、例えば再結晶によって高純度、高収率で得られる。
【００１５】
原料として用いる４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとして光学活性な４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを用いる場合は光学活性な４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを合成することができる。例えばＳ体の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを使用すればＳ体の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンが得られる。Ｒ体の場合も同様である。光学純度の高いエステルを用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起らず高光学純度のピロリドンを合成することができる。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１７】
実施例１
Ｓ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル１９３ｇ（１．１６ｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４Ｌの混合物にナトリウムアジド１５１ｇ（２．３２ｍｏｌ）を加え、１００〜１１０℃で２時間撹拌した。放冷後、減圧下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去し、残渣に水１Ｌを加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液より酢酸エチルを減圧下留去して、Ｓ−４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸エチルの粗生成物２０６ｇを得た。次いでこの粗生成物をメタノール１Ｌに溶解し、パラジウム−炭素（Ｐｄ含量：５重量％）１０ｇを加え、混合物中に水素ガスを導入しながら室温で１７時間撹拌した。反応終了後、混合物よりパラジウム−炭素を濾別し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をアセトン−水より再結晶し、無色結晶性固体のＳ−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン９９ｇ（０．９８ｍｏｌ、収率８４％）を得た。光学純度は９８．３％ｅｅであった。旋光度〔α〕²² _D −５７．６°（ｃ＝１．００、Ｈ₂ Ｏ）
【００１８】
実施例２
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル５ｇ（３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬの混合物にリチウムアジド１．８ｇ（３７ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃で７時間撹拌した。以後は実施例１と同様に処理を行い４−ヒドロキシ−２−ピロリドン２．６ｇ（２６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
【００１９】
実施例３
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチル５ｇ（３３ｍｍｏｌ）、メチルイソブチルケトン４０ｍＬの混合物にナトリウムアジド２．３ｇ（３６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン４０３ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、還流下１１時間撹拌した。放冷後、塩を濾別し溶媒を減圧下で留去して、４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸メチルの粗生成物５．５ｇを得た。次いで実施例１と同様に処理を行い４−ヒドロキシ−２−ピロリドン２．３ｇ（２３ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。なお、４−ジメチルアミノピリジンを加えぬ以外は全く同様にして４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルとナトリウムアジドとの反応を行ったところガスクロマトグラフィー上で原料の消失が認められたのは１２０時間後であった。
【００２０】
【発明の効果】
本発明によれば４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを副生物を殆んど生成することなく短工程、高収率で、かつ経済的に有利に製造することができる。また光学純度の高い原料エステルを用いれば顕著なラセミ化反応を起すことなく高光学純度の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンが得られる。

Claims (7)

1. 式２で表される４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルにアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアジド塩を反応させて式３で表される４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸エステルを生成後、該エステル化合物に触媒存在下、水素を添加してアジド基を還元するとともに環化反応を行わせることを特徴とする式１で表される４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。
   

   

   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
2. ４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルが光学活性体であり、製造される４−ヒドロキシ−２−ピロリドンが光学活性体である請求項１に記載の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。
3. ハロゲン原子が塩素原子又は臭素原子である請求項１又は２に記載の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。
4. アルキル基がメチル基又はエチル基である請求項１〜３のいずれかに記載の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。
5. ４−ハロゲノ−３−ヒドロキシブタン酸エステルにアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアジド塩を反応させる際、反応促進剤を添加することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。
6. 反応促進剤がＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである請求項５に記載の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。
7. アルカリ金属アジド塩がナトリウムアジドである請求項１〜６のいずれかに記載の４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法。