JPS63174957A - ４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は４−アミノ−３−ヒドロキシ醋酸の製法に関す
る。

４−アミノ−３−ヒドロキシ醋酸は、その薬効として脳
代謝改善作用、脳血流量増加作用、血圧降下作用、鎮静
作用などがあり、生物活性を示すのはその光学異性体の
うち（Ｒ）体である。現在４−アミノ−３−ヒドロキシ
酪酸はラセミ体で使用されており、従って（Ｒ）体のみ
を高純度で得ることは重要なことでおる。また（Ｒ）−
４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸から誘導される（Ｒ）
−力ルニチンはビタミンＢＴとも称され、その優れた生
物活性より栄養剤、医薬品として注目されている。

（従来技術） 従来、（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸の合成
法としては下記の方法が知られている。

（１）　し−アスコルビン酸を出発原料とし、　（Ｒ）
−４−アミノ−３−ヒドロキシブチロニトリルを経由す
る方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、第１
０２巻。

６３０４頁（１９８０）　）。

（２）し−アラビノースを出発原料として、（Ｒ）−４
−アミノ−３−ヒドロキシ醋酸メチルを経由する方法（
Ａｃｔａ、　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　Ｂ、第３７巻
、３４４頁。

（１９８３）　）。

（３）シャープレス酸化により不斉合成して、（Ｒ）−
３，４−エポキシ酪酸を経由する方法（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、第４９巻、　３７０７頁、　（１９８４
））。

（４）酵素又は微生物を利用してβ−ケトエステルの不
斉還元ヤシエステルの不斉加水分解で不斉炭素を導入す
る方法（丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、第２
５巻。

５２３５頁（１９８４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ、　、第２６巻。

１０１頁（１９８５））。

（５）　　（２３，４Ｒ）　−Ｎ−アセチル−４−ヒド
ロキシプロリンを出発原料とする方法（５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ。

４２４頁、　（１９８６））。

（発明が解決しようとする問題点） 上記いずれの方法も本発明の原料で必る４−アジド−３
−ヒドロキシ酪酸を経由してはおらず、上記方法のうち
、（１）、（２）は非常に工程数が多いという不利があ
り、（３）は得られた（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ醋酸の光学純度が低い、（４）は反応濃度が低いか
、あるいは生成物の光学純度が低い、また（５）は出発
原料が高価で必る、というそれぞれの問題点がある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記の如き問題がなく反応操作が簡便で
しかも光学純度の高い光学活性（Ｒ）−４−アミノ−３
−ヒドロキシ酪酸を高収率で製造する方法として、本出
願人の出願に係る特開昭６１−１３２１９６号公報及び
特願昭６０−１４７０６５号明細書記載の光学活性（Ｒ
）−エピクロルヒドリンを出発原料とする方法を検討し
た。その結果、上記エピクロルヒドリンより光学活性ア
ジド誘導体を合成し、これをざらに酸化して得た新規な
光学活性酪酸誘導体を原料とする方法によって光学純度
の非常に高い本発明目的物が得られることを見出したも
のである。

本発明は、下記式 で示される４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸を触媒の存
在下で水素添加することを特徴とする４−アミノ−３−
ヒドロキシ酪酸の製法である。

本発明の方法は、光学活性エピクロルヒドリンを用いて
下記のような反応工程を経て得られた光学純度の高い光
学活性４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸（Ｅ）を原料と
して用いれば目的物の光学純度が著しく高いものが高収
率で得られる。

Ａ　　　　　　　　　　　Ｂ　　　　　　　　　　Ｃア
ジド誘導体 ｌ−Ｉ　　　　　　　　　　　Ｈ Ｄ　　　　　　　　　　　　Ｅ アジド誘導体　　　　　　　酪酸誘導体Ｆ　　　　　　
　　　　　　　　　Ｇ 醋酸誘導体 上記反応工程において、Ｃ及びＤの光学活性アジド誘導
体とＥ及び本発明の原料となるＦの光学活性酪酸誘導体
は従来文献未記載の新規化合物でおり、本出願人におい
て別途出願した。

本発明において原料となる上記Ｆ化合物（光学活性４−
アジド−３−ヒドロキシ酪酸）は、光学活性エピクロル
ヒドリンを原料とし、上記反応工程を経由する方法が中
間体の単離が容易にでき、しかも光学純度の高いものが
高収率で得られるので有利である。

上記反応工程による原料化合物（光学活性４−アジド−
３−ヒドロキシ酪酸）の製法を前記先願の発明によって
得られた光学純度の高い光学活性（Ｒ）−エピクロルヒ
ドリンを原料として用いた例で以下説明するが、　（Ｓ
）体のエピクロルヒドリンを用いた場合も同様であり、
この場合は（Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸が
得られ、このものは更に最終化合物である（Ｓ）−４−
アミノ−３ヒドロキシ酪酸に変換される。

：イ）ＡからＢを得る反応 この反応は、（Ｒ）−エピクロルヒドリン（Ａ）に−価
銅化合物、例えばシアン化第−銅、ヨウ化第−銅の存在
下でＢのＲ１に相当する有機アルカリ金属化物ＲＩＭを
作用させることによって行われる。

１？１）１のＨは、好ましくはリチウム、ナトリウムで
あり、Ｒ１の有機基、例えば芳香環の炭素に直結おるい
は二重結合の炭素に結合したアルカリ金属化合物が用い
られる。Ｒ１はフェニル基の如き芳香族炭化水素残基、
ビニル基の如きオレフィン残基あるいはシクロペンタジ
ェニル基の如き容易にカルボン酸に変換しうる疎水性置
換基であり、通常下記Ｒ１）１に示されるような有機基
が用いられる。

即ち、ＲＩ　Ｈの具体例としては、芳香族化合物アルカ
リ金属誘導体として、フェニルリチウム、２−メチルフ
ェニルリチウム、２，３−ジメチルフェニルリチウム、
２−メトキシフェニルリチウム等のメチル基、メトキシ
ル基を１〜５個有するフェニルリチウム、１−ナフチル
リチウム、２−ナフチルリチウム等が挙げられ、オレフ
ィンアルカリ金属誘導体として、ＣＨ２＝ｃｔ＋ｃｉ、
　ＣＨ３−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）Ｌｉ、　　ｎ　−Ｃ７Ｈ
１５ＣＨ＝Ｃｔ（Ｌｉがあり、シクロペンタジェン又は
置換シクロペンタジェンアルカリ金属誘導体として が挙げられる。これらＲｌＨのうち入手の容易さや収率
からみて最も好ましいのはフェニルリチウムである。

本反応において、原料エピクロルヒドリンに対する一価
銅化合物の使用量は１〜１．１当量がよく、Ｒ’Ｈの使
用量は２〜２．２当量が最適である。反応は溶媒として
通常無水のエーテル類、例えばエチルエーテル、テトラ
じドロフラン等を用いて反応温度−９０〜−４５℃の範
囲で２〜３時間反応させることによって達成される。

（ロ）ＢからＣを得る反応 この反応はＢ化合物にアルカリ金属アジド塩、例えばナ
トリウムアジドあるいはカリウムアジドを作用させる方
法によって行われる。溶媒はジメチルホルムアミド、ジ
オキサン、アセトニトリル−水（混合系）が用いられ、
６０〜１００℃、５〜２０時間で達成される。アルカリ
金属アジド塩としてナトリウムアジドあるいはカリウム
アジドをＢ化合物に対して２〜１０当量用いて行われる
。特にナトリウムアジド２当量を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミド、８０℃、１４時間の反応条件が最適
である。

（ハ）ＣからＤを得る反応 この反応は上記光学活性（Ｒ）−アジド誘導体（Ｃ）に
酸無水物類もしくは酸ハロゲン化物類と塩基類を作用さ
せて通常アシル化を行う反応である。［）ＭおけるＲと
してはアシル基（−Ｃ０Ｒ２。

但し、Ｒ２は低級アルキル基又はフェニル基）のほか、
ｔ−７トキシカルボニル基が選ばれる。アシル基の場合
、アシル化剤としては酸無水物類、例えば無水酢酸、無
水プロピオン酸、無水安息香酸なと、もしくは酸ハロゲ
ン化物類、例えば塩化アセデル、臭化アセチル、塩化プ
ロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ベンゾイル、臭化
ベンゾイルなどが用いられる。ｔ−ブトキシカルホニル
基の導入にはｔ−ブトキシカルボン酸無水物の使用がよ
い。塩基類としてはピリジン、トリエチルアミンなどが
用いられる。

上記酸無水物類又は酸ハロゲン化物類の使用量は、アジ
ド誘導体（Ｃ）に対して１〜６当量の範囲がよく、塩基
類の使用量は２〜２０当量の範囲が適当である。反応は
至温（２０〜２５℃）下で２４〜１００時間行うことに
よって達成される。溶媒は、ピリジンあるいは塩基とし
てトリエチルアミンを用いる場合は、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素の使用がよい。

（ニ）ＤからＥを得る反応 この反応は光学活性（Ｒ）−アジド誘導体（Ｄ化合物）
の酸化反応であり、通常過ヨウ素酸アリカリ金属塩と塩
化ルテニウムの共存下で行われる。

これらの反応剤はＤ化合物に対して過ヨウ素酸アルカリ
金属塩２〜１８当量、塩化ルテニウム０．０２２当量が
好ましい。反応条件はシャープレスの条件（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、　、第４６％、　３９３Ｂ頁、　（１
９８１））によるが、通常溶媒として四塩化炭素二アセ
トニトリル：水＝　２：　２：　　３（容量）を用いて
至温（２５’Ｃ）で０．５〜１２０時間行うことによっ
て達成される。

（ホ）ＥからＦを得る反応 この反応によって本発明の原料となるＦ化合物（（Ｒ）
−４−アジド−３−ヒドロキシ醋酸）を得ることができ
る。Ｅ化合物のＲがｔ−ブトキシカルボニル基の場合は
、酸類２例えば塩酸、蟻酸。

酢酸、トリフルオロ酢酸などを作用させることによって
行われる。また上記ＥのＲがアシル基の場合には、塩基
類１例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどを作用させることによって
行われる。酸類を用いる場合にはトリフルオロ酢酸の使
用が反応後の減圧留去の容易さ及び収率の点で好ましい
。

以上のようにして本発明の原料化合物である光学活性（
１？）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸は合成される
。上記説明にあいでは主に光学活性体のものについて述
べたがラセミ体のエピクロルヒドリンを用いてラセミ体
の上記原料化合物も同様にして得られるものであり、こ
れによりラセミ体の目的物である４−アミノル３−ヒド
ロキシ酪酸を得ることができる。

本発明の目的物は上記原料化合物の末端アジドを触媒の
存在下で水素添加することによって達成される。

触媒としてはこの種の反応に使用されるものなら何でも
適用できるが、特に金属系触媒、例えばパラジウム、白
金等がよく、収率及び経済性の点でパラジウムが好まし
い。殊にパラジウムの含有量が１０％程度のパラジウム
−カーボン粉末が優れている。触媒の使用量は原料化合
物に対して０．５〜５０重量％の範囲が適当である。反
応は、通常至温（２０〜２５℃）、常圧で３〜１５時間
行うことによって達成される。

反応に際して用いられる溶媒としては、アルコール類、
例えばメタノール、エタノール、ロープロバノール、イ
ソプロパツール、ｔ−ブタノール等、おるいはこれらと
水との混合物、エーテル類、例えばエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等があるが、通常メタノ
ールが好ましく用いられる。

（実施例） 合成例１ （Ｂ化合物、（Ｒ）−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルプロパンの合成） ２０（７！容量の反応器にシアン化第−銅５．３２ｇ（
５９，４０ｍ　ｍｏｌ　）を含む乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液５０ｄを加え、アルゴン気流下、−９０℃でフェ
ニルリチウム溶液４５．７．Ｗ！（シクロヘキサン：エ
ーテル＝７０：３０（容量）の２．６０モル溶液、フェ
ニルリチウム０．１１８９ｍｏｌ　＞を滴下し、同温度
で３０分間攪拌した。次いで一４５℃で光学純度９９％
以上の（Ｒ）−エピクロルヒドリン４．２．Ｗ　（５４
，０５ｍ　ｍｏｌ　）を滴下し同温度で１．５時間攪拌
した。反応後反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えた俊エーテルで抽出した。このエーテル層を飽和重曹
水。

飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下で留去し淡黄色油状物１０．４０（ｌを得た
。これをシリカゲル３００ｉ；ｌを充填したカラムクロ
マトグラフィに付し、エーテル：ヘキサン＝１＝　９（
容量〉流分から無色油状の（Ｒ）−１−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロパン（Ｂ　）　ａ、　３９
（１（収率９３％）を得た。

上記Ｂ化合物の性状は以下のとおりである。

沸点　９４℃（１８ｍｍ　Ｈｇ　、クーゲルロール（Ｋ
ＬＩｇｅｌｒＯｈｒ　＞装置による）［α］ｏ　　−３
，７２°　（Ｃ＝１．０２．　ＣＨＣｌ３）Ｉ　Ｒｖ　
ｍａｘ　ｃｍ−１３４００（ＯＲ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１：
＋　） δ：２．２２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝　５．２Ｈ２゜ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　　０２０　、０４４
＞２．９０（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　６．６Ｈｚ、　ａｒ
ｏｍａｔｉｃ−ＣＨ２−） ３．４７〜３．６２　（２Ｍ、　　ｍ、　−ＣＨ２−Ｃ
１）３．９０〜４．２０　（ＩＨ，ｍ、　−ＣＨ（ＯＨ
）　−）７．２９　（５Ｈ，ｍ　、　ａｒｏｍａｔｉｃ
　　Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　　１７０　（Ｍ十　）、
　　９１　　（１００％）元素分析 Ｃ９Ｈ１１０Ｃ１理論値Ｃ：　６３．３５．　Ｈ：６．
５０゜ＣＪ！：　　２０．７８ 測定値Ｃ：　６３．０４．　Ｈ：６．５４゜（ｆｆｌ：
　２０．２８ 合成例２ （Ｃ化合物、　（Ｒ）−１−アジド−２−ヒドロキシ−
３−フェニルプロパンの合成） ２００ｍ容量の反応器に上記合成例１で得られた（Ｒ）
−１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン
（Ｂ）　　５．ＯＯｇ（２９，３０ｍ　ｍｏｌ）を含む
ジメチルホルムアミド溶液７０ｄを加え、０℃でナトリ
ウムアジド３．８１ｇ（５８，６０ｍ　ｍｏｌ　＞を加
えてアルゴン気流下同温度で３０分間、次いで８０’Ｃ
で１４時間攪拌反応せしめた。反発後水を加えてエーテ
ルで抽出し、エーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し
褐色油状物６．２４ｇ８得た。これをシリカゲル２００
ｇを充填したカラムクロマトグラフィに付し、エーテル
：ヘキサン＝１ニア（容量）流分より（Ｒ）−１−アジ
ド−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン（Ｃ）　　
４．８４Ｃｌ（収率９３％）を得た。

上記Ｃ化合物の性状は以下のとおりでおる。

沸点　１４５℃（１８ｍｎ＋　Ｈｇ　、クーゲルロール
装置）［αコ　。　　＋２．７６°　（Ｃｍ２．１０．
ＣＨ（Ｊ３　）Ｉ　Ｒνｍａｘ　Ｃｍ−’　　３４２０
　（ＯＨ）　、　２１２０　（８３）ＮＭＲ（ＣＤα３
） δ：２．０２（１Ｎ、　　ｄ、　　Ｊ＝　５．２Ｈｚ。

ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ　　０２０　、０
Ｈ）２．８０　（２Ｈ、ｄ、　　Ｊ＝　６．６Ｈｚ、　
ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｃ！ｉ２−＞ ３．２８〜３．３７　＜２Ｈ，ｍ　、　−Ｃｊｊ２−　
Ｎ３　）３．８６〜４．０８　（ＩＨ，ｍ、　−Ｃ！１
（ＯＨ）　−）７．２６（５Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　　Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１４９　（Ｍ”　−Ｎ
２　）　、　９１　（１００％〉合成例３ （Ｄ−（イ）化合物、（Ｒ）−１−アンド−２−１−ブ
トキシカルボキシ−３−フェニルプロパンの合成） 合成例２により得られた（Ｒ）−１−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロパン（Ｃ）　　１０１ｍｇ（
０，５６ｍ　ｍｏｌ　＞を含むジクロロメタン溶液１ｍ
ｌを容量１０ｄの反応器に入れ、ジ−ｔ−ブトキシカル
ボン酸無水物７３９ｍａ（３，３８ｍ　ｍｏｌ　）及び
トリエチルアミン１．４１１ｎ１（１０，１５ｍ　ｍｏ
ｌ　）を加えてアルゴン気流下室温で９０時間攪拌し反
応せしめた。反応後ジクロロメタンを加え、有機層を５
％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して褐色油状の
残留物を得た。これをシリカゲル５ｇを充填したカラム
クロマトグラフィに付し、エーテル：ヘキサン＝１：２
０（容量）流分より無色油状の（Ｒ）−１−アジド−２
−ｔ−ブトキシカルボキシ−３−フェニルプロパン（Ｄ
−（イ））１３７ｍＯ（収率８８％）を得た。

上記Ｄ−（イ）化合物の性状は以下のとおりである。

沸点　１２５°Ｃ（１，Ｏｍｍ　Ｈｇ、クーゲルロール
装置）［α］ｏ＋１８．２８°　（Ｃｍ２．２２．　Ｃ
ＨＯ２３）ｒ　ＲｖｍａＸ　Ｃｍ−’　　２１２０　（
Ｎ３　）ＮＭＲ（ＣＤＣｂ　） δ：　１．４６　（９Ｈ，Ｓ、　　０ＣＯ２−Ｃ（ＣＨ
３）　３　）２．８９〜３．０３　（２Ｈ，ｄｄ、　ａ
ｒｏｍａｔｉｃ　　−ＣＨ２−）３．３２〜３．／１３
　（２Ｎ、　　ｍ、　−ＣＨ２−Ｎ３　）４．８２〜５
．１０　（１Ｎ、　　ｍ、　−ＣＭ−ＯＣＯ２ｔ−Ｂｕ
）７．２５　（５Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１６０　（Ｍ＋−ＯＣＯ−ｔ−Ｂ
ｕ）　。

１０３　（１００％） 元素分析 Ｃｌ４Ｈ１９０３Ｎ３理論値Ｃ：　６０．６３．　Ｉ−
（：６．９１゜Ｎ：１５．１５ 測定値Ｃ：　　６１．００．　Ｈ：６．６５゜Ｎ：１５
．１５ 合成例４ （Ｄ−（ロ）化合物、（Ｒ）−１−アジド−２−アセト
キシ−３−フェニルプロパンの合成）合成例２により得
られた（Ｒ）−１−アジド−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロパン（Ｃ）１．２３（１１（６，９４ｍ　ｍｏ
ｌ　）を含むピリジン溶液１．２３ｄ（ピリジン１５．
２７ｍ　ｍｏｌ　）を容量１０ｍ１の反応器に入れ、ア
ルゴン気流下空温で無水酢１０．７２ｄ　（７，６３ｍ
ｍｏｌ＞を滴下し同温度で２４時間攪拌しながら反応せ
しめた。反応後溶媒を減圧下で留去した後エーテルを加
え、有機層を５％塩酸、飽和重曹水。

飽和食塩水で順次洗浄し！ｉｉＩ［酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧下で留去して得られる残留物１．４９
３ｇの一部０．１８１５ＣＩを蒸留に付し、無色油状の
（Ｒ）−１−−アジド−２−７セトキシー３−フェニル
プロパン（Ｄ＝（ロ）　＞　　０．１７１０り　（収率
９３％）を得た。

上記Ｄ−（ロ）化合物の性状は以下の通りである。

沸点　８４℃（０，８５ｍｍ　Ｈｇ　、クーゲルロール
装置）［α］Ｄ＋７．１２°　（Ｃｍ２．１３．　ＣＨ
（４３）ＩＲｌ）ｍａｘ　ｃｍ−’　　２１２０（Ｎ３
　＞、　１７４０（Ｃｍ　０）ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３） δ：　２．１０　（３Ｎ、　　Ｓ、　　ＯＣＯＣＨ３）
２．８８〜２．９９　（２Ｎ、　　ｍ、　ａｒｏｍａｔ
ＩＣ−ＣＬ！　−）３．２７〜３．３８（２Ｎ、　　ｍ
、　−Ｃ，旦２−　Ｎ３　）５．０５〜５．３０　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　−Ｃｔｉ（ＯＡｃ＞　−＞７．２１　（５Ｈ
，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　
　２１９　（Ｍ　　）　、　９１　（ｌｏｏ％）元素分
析 Ｃ１１Ｈ１３０２Ｎ３　理論値Ｃ：　６０．２６．　ｌ
−（：５．９８゜Ｎ：１９．１５ 測定値Ｃ：　５９．９８．　Ｈ：５．８２゜Ｎ：１９．
２８ 合成例５ （Ｄ−（ハ）化合物、（Ｒ）−１−アジド−２−ベンゾ
キシ−３−フェニルプロパンの合成）合成例２により得
られた（Ｒ）−１−アジド−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロパン（Ｃ）２９１、７ｍａ　（１，６４６ｍ　
ｍｏｆ　＞を含むジクロロメタン３ｄ溶液を容量１０ｍ
１の反応器に入れ、ピリジン０、２９７！（３，６２１
ｍ　ｍｏｌ　）及び塩化ベンゾイル０．２１７（１，８
１１ｍ　ｍｏｌ＞を加えてアルゴン気流下空温で４６時
間攪拌しながら反応せしめた。反応後溶媒を減圧下で留
去した後エーテルを加え、有機層を５％塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧下で留去して淡黄色油状の残留物を得た。

これをシリカゲルｉｏｏｇを充填したカラムクロマトグ
ラフィに付し、エーテル：ヘキサン＝１：３０（容量）
流分より無色油状の（Ｒ）−１−アジド−２−ベンゾキ
シ−３−フェニルプロパン（Ｄ−（ハフ）　　０．４０
５２（］（収率８７．６％）を得た。

上記Ｄ−（ハ）化合物の性状は以下のとおりである。

ＩＲｖｍａＸ　Ｃｍ−’　　２１２０（Ｎ３　）、　１
７２０（Ｃｍ　０）ＮＭＲ（ＣＤα３） δ：３．０４〜３．１６　（２Ｎ、　　ｍ、　ａｒｏ（
ｌＩａｔｉｃ　　−ＣＨ２−）３．４０〜３．５２　（
２）１．　　ｍ、　−ＣＨ２−Ｎ３　）５．２９〜５．
５６　（ｔ）１．　　ｍ、　−ＣＨ（０ＣＯＰｈ）　−
＞７．２７（５Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ　　ｔｌ　
）７．４３〜７．６０（３Ｎ、　　ｍ、　ａｒｏｍａｔ
ｉｃ　　Ｈ）８．００〜８．１３（２Ｈ，ｍ、　ａｒｏ
ｍａｔｉｃ　　Ｈ）合成例６ （Ｅ−（イ）化合物、（Ｒ）−４−アジド−３−ｔ−ブ
トキシカルボキシ酪酸の合成） 上記合成例３によって得られた（Ｒ）−１−アジド−２
−ｔ−ブトキシカルボキシ−３−フェニルプロパン（Ｄ
−（イ）　＞　　１２３．５ｍａ　（０，４４５ｍ　ｍ
ｏｆ＞を含ムＣｃＪｌａ　：ＣＨ３ＣＮ：　［２０＝　
２：　２：　３　（容＠）溶液３．５ｒｄｌを容量１０
ｄの反応器に入れ、ＲＵＣＩ１３・３１２０　２．５６
ｍ（１（０，００９８ｍ　ｍｏｌ＞及びＮａ１Ｏａ　　
２．２８ｇ（１０゜６８ｍ　ｍｏｌ　）を加えてアルゴ
ン気流下空温で１２０時間攪拌しながら反応させた。

反応後１０％塩酸を加えてからジクロロメタンで抽出し
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去
させた残留物にエーテルを加えてセライト濾過した。濾
液のエーテル層を飽和重曹水で抽出し、次いで水層を濃
塩酸で酸性にして■びエーテルで抽出し硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。

溶媒を減圧上留去して得られる褐色油状物をメタノール
で洗浄したシリカゲル４．４ｇを充填したカラムクロマ
トグラフィに付し、クロロホルム：メタノール＝３：１
（容量）流分より（Ｒ）−４−アンド−３−ｔ−ブトキ
シカルレボキシ酪１　（Ｅ−（イ〉）　６３．５ｍ（Ｊ
　（収率５８％）とこれの脱アシル化によって（Ｒ）−
４−アジド−３−ヒドロキシ醋酸（Ｆ）１４．９ｍａ　
（収率２３％）をそれぞれ得た（Ｅ−（イ）及びＦ全収
率８１％）。

得られた（Ｒ）−４−アジド−３−ｔ−ブトキシカルボ
キシ酸１　（Ｅ−（イ））の性状は以下のとおりである
。また該Ｅ−（イ〉化合物の赤外線吸収スペクトルを第
１図に示した。

［α］　、　　＋１３．１２°（Ｃ＝０．４４２　、　
ＣＨＣｂ　）Ｉ　Ｒｖ　ｍａｘ　ｃｍ−１３４００〜２
８００　（ＯＨ）　。

２１１０　（Ｎ３　）　、　Ｒ３０（Ｃ＝　Ｏ）ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３） δ：　１．５０　（９Ｈ，Ｓ、　０ＣＯＣ（ＣＨ３）　
３　）２．７６　（２）１．　　ｄ、　　Ｊ＝　６．４
Ｈｚ、−Ｃｔ１２−ＣＯＯＨ）３．５２〜３．５７　（
２Ｈ，ｍ、　−Ｃｈ　−Ｎ３　）５．０７〜５．２６　
（１Ｍ、　　ｍ、　−Ｃ！１（ＯＣＯＯｔ　−Ｂｔｕ）
　）８．０９　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇｅ
ａｂｌｅ　ｗｉｔｈＤ２０　、−ＣＯＯ助 ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　２１７　（Ｍ＋−８２）　、　８
３　（１００％）合成例７ （Ｅ−（ロ）化合物、　（Ｒ）−４−アジド−３−アセ
トキシ醋酸の合成） 上記合成例４によって得られた蒸留による精製前の粗製
物（Ｒ）−１−アジド−２−７セトキシー３−フェニル
プロパン（Ｄ−（ロ））　　１．３０９３（］（５゜５
６ｍｍｏｌ）を含むＣＣｌ４：　ＣＨ３ＣＮ　：　８２
０　＝２：　　２：　　３（容量）溶液１８ｄを容量５
０ｄの反応器に入れ、これにＲＬＩＣ１３・３ｔ１２０
　３２．Ｏｍｇ　　（０，１２２ｍｍ０１）とＮａ１０
４３４．５（１（０，８１１１１０１＞を加えアルゴン
気流下室温で１２０時間攪拌しながら反応させた。反応
後の精製処理は合成例６と同様にして油状物の（Ｒ）−
４−アジド−３−アセトキシ酪酸（Ｅ−（ロ）　）　０
．９０７１（］を得た。この一部０．２１１５ｇをメタ
ノールで洗）争したシリカゲル１０（］を充填したカラ
ムクロマトグラフィに付し、クロロホルム：メタノ２ル
＝９９：１（容量）流分より精製（Ｒ）−４−アジド−
３−アセトキシ酪酸（Ｅ−（ロ）　）　　０．２００７
！；］　（収率８３％）を得た。

精製されたＥ−（口〉化合物の性状は以下のとおりであ
る。またこのＥ−（ロ）の赤外線吸収スペクトルを第２
図に示した。

［α］。　＋４，６９°　（Ｃ＝　０．９４０．　ＣＭ
α３）ｆ　Ｒｖ　ｍａｘ　ｃｍ−’　　３５００〜２８
００　（Ｏｆｆ）　。

２１２０　（Ｎ３　＞　、　１７４０　（Ｃ＝　Ｏ）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　２．１０　（３１１，ｓ、　　０ＣＯＣ！ｊ３）
２．７４　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　６．７Ｈｚ、　−Ｃ
Ｈ２Ｃ００Ｈ）３．４７〜３．５５　（２Ｈ，ｍ、　−
Ｃ１ｊ２−　Ｎ３　）５．２０〜５．４５　（ＩＨ，ｍ
、　−ＣＭ　（ＯＣＯＣＨ３）　　）９．８９　（ｌＨ
，ｂｒ、ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈｏ
２０　、、−ＣＯＯＨ） ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１’ｉ’Ｏ（Ｍ＋−１）、　　１
０９（１００％）合成例８ （Ｅ−（ハ）化合物、（Ｒ）−４−アジド３−ベンゾキ
シ醋酸の合成） 上記合成例５によって得られた（Ｒ）−１−アジド−２
−ベンゾキシ−３−フェニルプロパン（Ｄ−（ハ）　）
　　２３２．２ｍ（１（０，８２６ｍ　ｍｏｆ＞を含む
ＣＣ４）４：ＣＨ３ＣＮ：　８２０　＝１２：　　２：
　　３（容量）溶液１０．５ｍｌを容１３０ｄの反応器
に入れ、これにＲｕＣｌ２３・３Ｈ２０４，７５ｍｇ　
　’、　０．０１８２ｍ　ｍｏｌ）とＮａＩＯ４４，５
９ｆｊ（２１，４８ｍ　ｍｏｆ　＞を加えてアルゴン気
流下室温で３４時間攪拌しながら反応させた。反応後の
処理は合成例６と同様にして淡黄色油状物の（Ｒ）−４
−アジド−３−ベンゾキシ酪酸（Ｅ−（ハ））１７６．
３ｍｑ　（収率８５．６％）を得た。このものはカラム
クロマトグラフィによる精製を要しない程純度の高いも
のであった。

得られた（Ｒ）−４−アジド−３−ベンゾキシ酸Ｍ　（
Ｅ−（ハ））の性状は以下のとありでおる。

またこの化合物Ｅ−（ハ）の赤外線スペクトルを第３図
に示した。

■Ｒｖ　ｍａｘ　ｃｍ−１３５００〜２８００　（ＯＮ
）　。

２１２０　（Ｎ３　）　、　１７２０　（Ｃ＝　０）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＪ２：＋　） δ：２．９０　（２Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝　６．７Ｈｚ、
　−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）３．６０〜３．７２　（２Ｈ，
ｍ、　−ＣＨ２−Ｎ３　）５．５０〜５．６５　（ＩＨ
，ｍ、　−ＣＭ　（０ＣＯｆ）ｈ）　−）６．６１　（
１ｍ、　ｂｒ、ｓ、　ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｖｉ
ｔｈＤ２０　、　Ｃ００Ｎ＞ ７．４５〜７．６０　（３Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａｔｉｃ
　Ｈ）７．９８〜８．１１　（２Ｈ，ｍ、　ａｒｏｍａ
ｔｉｃ　Ｈ＞合成例９ （Ｆ化合物、（Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸
の合成） 合成例６によって得られた（Ｒ）　−４−アジド−３−
ｔ−ブトキシカルボキシ酪酸（Ｅ−（イ））７９８ｍ（
］　（３３，２６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液
６ｍｌを合成例６と同様な反応器に入れ、アルゴン気流
下Ｏ℃でＣＦ３ＣＯＯＨ２，５７ｄを滴下し同温度で１
７時間攪拌しながら反応させた。反応後溶媒を減圧下に
留去し残留物として油状の（Ｒ）−４−アジド−３−ヒ
ドロキシ酸！　（Ｆ）　　４７２ｍｇ（収率１００％）
を得た。

上記（Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸（Ｆ）の
性状は以下のとおりでおる。またこの化合物（Ｆ）の赤
外線吸収スペクトルを第４図に示した。

［α〕。　＋１９．９３°　（Ｃ＝　２．４０８．　Ｃ
ＨＣｌ３）ＩＲνｍａｘｃｍ−１３５００〜２８００（
ＯＨ）。

２１２０　（Ｎ３　）　、　１７４０　（Ｃ＝　０）Ｎ
ＭＲ（ＣＤ（Ｊ３） δ：２．６０（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　６．４Ｈｚ、　−
Ｃ旦２−ＣＯＯＨ）３．４０　（２ｔｌ、　　ｍ、−Ｃ
ｊｊ２−　Ｎ３　）４．１０〜４．３８（ＩＨ，ｍ、−
Ｃｊｊ（０旧−）６．９０　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、　ｅｘ
ｃｈａｎｇｅａｂｌｅ　ｗｉｔｈ［）２０　、−ＤＨ−
ａｎｄ　　−ＣＯＯＨ−）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１２８
　（Ｍ　　−０Ｈ）　、　４２　（１００％）合成例１
０ （Ｆ化合物、４−アンド−３−ヒドロキシ酪酸の合成） 合成例７によって得られたカラムクロマトグラフィによ
る精製前の粗製物（Ｒ）−４−アジド−３−アセトキシ
酪酸（Ｅ−（ロ）　）　　０．６０１０！；Ｉ　＜３．
０５ｍｍｏｌ）を含む水：メタノール＝１：９（容量）
溶液１０ｍ１を合成例６と同様な反応器に入れ、これに
ＮａＯＨ０，２４４（Ｊ　　（６，１０ｍｏｌ）を加え
てアルゴン気流下空温で１時間攪拌しながら反応させた
。反応後メタノールを留去させ、濃塩酸で酸性とした後
エーテルで抽出した。溶媒を減圧上留去し淡黄色油状物
４８４．４ｍｇを得た。これをメタノールで洗浄したシ
リカゲル１５（Ｊを充填したカラムクロマトグラフィに
付し、クロロホルム流分より油状の（Ｒ）−４−アジド
−３−ヒドロキシ酸Ｍ（Ｆ）　　４２７ｍｇ（収率　９
６．５％）を得た。このものの性状は合成例９によって
得られたＦ化合物と一致した。

合成例１１ （Ｆ化合物、（Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸
の合成〉 合成例８によって得られた（Ｒ）−４−アジド−３−ベ
ンゾキシ酪酸（Ｅ　−（ハ）　＞　５６．Ｏｎ＋ｇ　（
０，２２ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液２ｍｌを合成
例６と同様な反応容器に入れ、これにに２　ＣＯ３４８
，５ｍｐ（０，３５ｍ　ｍｏｆ＞を加えてアルゴン気流
下空温で１４４時間攪拌しながら反応させた。反応後溶
媒を減圧下で留去しエーテルを加えて飽和重曹水で抽出
し、水層を濃塩酸で酸性にし再びエーテルで抽出した後
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧上留去し残
留物をメタノールで洗浄したシリカゲルｉ、ｏｇを充填
したカラムクロマトグラフィに付し、ジクロロメタン流
分より油状の（ｆ？）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪
酸（Ｆ）　３２．８ｍ（１（合成例８を含めた仝収率８
６％）を得た。このものの性状は合成例９によって得ら
れたＦ化合物と一致した。

実施例 合成例９〜１１によって得られたＦ化合物、（Ｒ）−４
−アジド３−ヒドロキシ酪酸を用いて本発明の目的物で
あるＧ化合物、（Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪
酸を合成した。

上記Ｆ化合物１０１．８ｍ（Ｊ　（０，７０２ｍｏｌ　
）を含むメタノール溶液２．Ｏｄを容１ｉｏ７！の反応
器に入れ、これにパラジウム−炭素粉末（パラジウム含
量１０重量％）　１０．２ｍｇを加え水素気流下空温で
１４時間攪拌しながら反応させた。反応後、水：メタノ
ール＝３：　７（容量）溶液を加えセライト′ａ過した
。濾液の溶媒を減圧下で留去させ、残菌結晶物を含水エ
タノールから再結晶させて無色針状の目的物、（Ｒ）−
４−アミノ−３ヒドロキシ酪酸（Ｇ）　７７ｎ＋ｃ＋（
収率９２％）を得た。

このものの性状は以下のとおりである。

融点　２１２°Ｃ（既知化合物２１２℃）［α］。　−
２３，１７°　（Ｃ＝　０．４９２．水）、（既知化合
物［α］　Ｄ−２１，０６°） ＩＲｙ　ｍａｘ　ｃｍ−１３４３０，３２００〜２５０
０　（ＯＨ）　。

２１１０、１６２０．１５８０〜１５０ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３） δ：２．３３　（２Ｈ，Ｊ＝　６．６Ｈ２，−Ｃ）ｊ２
−ＣＯＯＨ）２．８５〜３．０４（２Ｈ，ｍ、−Ｃｊｉ
２ＮＨ３）３．８５〜４．３０　（ＩＨ，ｍ、　−（Ｊ
ｊ　（ＯＨ）　−’）ＭＳ（ｍ／ｅ）、　　１１９（Ｍ
　　）、２９（１００％）Ｃ４Ｈ９Ｎ理論値　Ｃ：　　
４０．３３．　Ｈニア、６２゜Ｎ：１１．７６ 測定値　Ｃ：　　４０．０３．　Ｈ：　７．８０゜Ｎ：
１１．８１ 上記ＮＭＲは既知のラセミ体標品のＮＭＲの帰属と一致
した。またセルロース薄層クロマトグラフィ上での挙動
も既知のラセミ体標品と一致した。

（発明の効果） 本発明の方法は、光学純度が非常に高い原料化合物、（
Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸を用いているの
で生物活性を示す（Ｒ）体の４−アミノ−３−ヒドロキ
シ酪酸を高純度、高収率で得ることができ、またこの原
料化合物も簡便な反応工程を経て収率よく取得できるの
で経済性にも優れている。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は、それぞれ合成例６〜８によって得ら
れた、本発明の原料化合物、　（Ｒ）−４−アジド−３
−ヒドロキシ酪酸の前駆体である光学活性（Ｒ）−酪酸
誘導体の赤外線吸収スペクトルであり、第４図は、合成
例９によって１ｑられだ原料化合物、（Ｒ）−４−アジ
ド−３−ヒドロキシ酪酸の赤外線吸収スペクトルである
。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式で示される４−アジド−３−ヒドロキシ酪
   酸を触媒の存在下で水素添加することを特徴とする４−
   アミノ−３−ヒドロキシ酪酸の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼
2. （２）４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸が光学異性体で
   ある特許請求の範囲第１項記載の製法。