FR2786768A1

FR2786768A1 - Derives d'acide 2-amino-bicyclo(3.1.o) hexane-2,6- dicarboxylique et procede pour leur preparation

Info

Publication number: FR2786768A1
Application number: FR9910971A
Authority: FR
Inventors: Geo Adam; Virchaux Philippe Huguenin; Vincent Mutel; Heinz Stadler; Thomas Johannes Woltering
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-09-03
Filing date: 1999-09-01
Publication date: 2000-06-09
Anticipated expiration: 2019-09-01
Also published as: BE1014616A3; ITMI991860A0; AU757939B2; US6107342A; DE19941675B4; JP3340409B2; SE520026C2; CA2281272A1; GB9920579D0; GB2341179B; NL1012963C2; FR2786768B1; CH694053A5; AT501853A1; DE19941675A1; CA2281272C; JP2000086597A; GB2341179A; IE990737A1; ITMI991860A1

Abstract

La présente invention a trait au composé de formules (CF DESSIN DANS BOPI) et à un nouveau procédé pour la fabrication des composés de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle T est un atome de tritium;R1 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, benzyloxy, un atome d'hydrogène, de deutérium ou de tritium;R11 est un atome d'hydrogène, de deutérium ou éventuellement de tritium, un groupe hydroxy ou amino etR2 est un atome d'hydrogène ou éventuellement de tritium ouR1 et R2 forment une liaison. Les composés de formule générale I : sont des ligands pour les récepteurs glutamate métabotropiques du groupe II.

Description

La présente invention a trait à des composés de formules

et à un nouveau procédé pour la fabrication des composés de formule générale

dans laquelle T est un atome de tritium; R1 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, benzyloxy, un atome d'hydrogène, de deutérium ou de tritium ;

R11est un atome d'hydrogène, de deutérium ou éventuellement de tritium, un groupe hydroxy ou amino et R2 est un atome d'hydrogène ou éventuellement de tritium ou R1 et R2 forment une liaison.

Les composés de formule générale I sont des ligands pour les récepteurs glutamate métabotropiques du groupe II.

Dans le système nerveux central (SNC) la transmission des stimuli a lieu par l'interaction d'un neurotransmetteur, qui est envoyé par un neurone, avec un neurorécepteur. L'acide L-glutamique, le neurotransmetteur se trouvant le plus communément dans le SNC, joue un rôle critique dans un grand nombre de processus physiologiques.

Les récepteurs de stimulus dépendant du glutamate se partagent en deux groupes principaux. Le premier groupe principal forme des canaux d'ions régulés par ligand. Les récepteurs glutamate métabotropiques (mGluR) appartiennent au second groupe principal et, en outre, appartiennent à la famille des récepteurs couplés à la protéine G.

On connaît actuellement huit membres différents de ces mGluR et certains d'entre eux comportent même des soustypes. Sur la base des paramètres structurels, la seconde voie différente de signalisation de messager et l'affinité différente envers des composés chimiques de faible masse moléculaire, ces huit récepteurs peuvent se partager en trois sous-groupes : mGluRl et mGluR5 appartiennent au groupe I, mGluR2 et mGluR3 appartiennent au groupe II et mGluR4, mGluR6, mGluR7 et mGluR8 appartiennent au groupe III.

Généralement, ces récepteurs agissent pour moduler la libération présynaptique du glutamate, et la sensibilité postsynaptique de la cellule neuronale à une excitation de glutamate. Les récepteurs glutamate métabotropiques sont

utiles pour le traitement des troubles psychiatriques et des états neurologiques aigus et chroniques.

Dans EP 774 455, on décrit, par exemple, des ligands destinés aux récepteurs glutamate métabotropiques. Les composés qu'on y décrit sont utiles en tant que modulateurs de la fonction du récepteur glutamate métabotropique. Ces composés diffèrent des composés de la formule I présente par une ou deux substitutions sur la molécule cyclique. La description des synthèses pour des composés englobés génériquement est très incertaine et vague et elle mène à des mélanges de diastéréomères et/ou d'énantiomères, que l'on devrait avoir à séparer en isomères purs par des modes opératoires fastidieux et prenant du temps.

Il s'est à présent avéré de manière étonnante que l'on peut préparer les composés de formule générale I avec un rendement élevé et de pureté diastéréoisomérique et énantiomérique élevée par une voie de synthèse nouvelle.

Les définitions suivantes des termes généraux utilisés dans la présente description s'appliquent sans tenir compte du fait que les termes en question apparaissent seuls ou en combinaison.

Comme utilisé dans l'invention, le terme "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle ou hexyle.

De même, le terme "alcényle inférieur" désigne le même genre de fraction à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, tel que décrit pour "alkyle inférieur", mais contenant une ou des liaisons multiples supplémentaires.

Le terme "groupe quittant" signifie, par exemple, un groupe iodure, bromure, chlorure, méthanesulfonate, tolylsulfonate ou trifluorométhanesulfonate.

Le terme "halogène" désigne le chlore, l'iode, le fluor ou le brome.

Les buts de l'invention sont de nouveaux composés de formules

en soi, dans lesquelles les composés de formule VII sont utilisés en tant qu'intermédiaires dans le procédé de préparation des composés des formules 1-A et I, dans lesquelles R'' et R''' sont indépendamment l'un de l'autre un groupe benzyle ou alkyle inférieur, les mélanges racémiques et leurs énantiomères correspondants de ces composés, l'utilisation des composés de formule I-A pour preuve d'études conceptuelles dans des modèles animaux de maladies humaines, l'utilisation des composés de formule 1-A pour la surveillance ou la prévention des troubles psychiatriques et des états neurologiques aigus et chroniques, et l'utilisation des composés des formules I-B et I-C en tant que radioligands dans un dosage de liaison afin de visualiser des bibliothèques chimiques pour de nouvelles structures, et le procédé de préparation des composés des formules I-A, I-B, I-C et I.

En conformité avec l'invention, le procédé consiste a) à réduire le groupe carbonyle d'un composé de formule

en un groupe hydroxy d'un composé de formule VII et de formule X

et, si souhaité, à transformer le groupe hydroxyle d'un composé de formule VII ou X en un groupe quittant et
1) à éliminer ce groupe afin d'obtenir un composé de formule XXVI ou
2) à substituer ledit groupe quittant par un groupe azide en un composé de formule XXVIII

et, si souhaité b) à alkyler, alcényler ou benzyler un composé de formule
VII et c) à réduire le ou les groupes azide en un ou des groupes amino, et

d) à hydrolyser les groupes ester et, si souhaité, e) à hydrogéner la double liaison dans les composés de formules

avec du tritium gazeux.

On décrit dans les schémas 1 à 5 suivants les procédés de préparation du composé de départ de formule VII en composés de formules I-A, I-B et I-C et les procédés de préparation des composés de formule I.

Selon le schéma 1, on peut préparer les composés de formule générale VII à partir des composés de formule générale

en les faisant réagir avec un azide, de préférence l'azide de sodium, dans un solvant aprotique, polaire, comme par exemple du DMF, à des températures aux alentours de 100 C

ou dans des solutions aqueuses de solvants miscibles à l'eau, comme par exemple de l'acétone ou du tétrahydrofuranne, à des températures aux alentours de 50 C, puis en hydrolysant l'hémi-ester sulfate formé avec un acide, de préférence l'acide sulfurique. On peut trouver un exemple de ce genre de transformation dans J. Am. Chem.

Soc. 1988, 110 (22), 7538.

On peut préparer les composés de formule générale VI en faisant réagir les composés de formule générale V

avec du chlorure de thionyle dans un solvant aprotique afin de produire un sulfite cyclique. Si souhaité, on peut réaliser la réaction en présence d'une base. Ensuite le sulfite cyclique est transformé par oxydation en sulfate cyclique. Les solvants appropriés pour la formation du sulfite sont, par exemple, les solvants chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le dichloroéthane. On peut choisir les bases appropriées parmi les amines, par exemple, mais ne s'y limitant pas, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. Un oxydant préféré est, par exemple le periodate de sodium en présence de quantités catalytiques d'un sel de ruthénium, tel que le trichlorure de ruthénium. On réalise de préférence l'oxydation dans un mélange de solvants constitué de tétrachlorure de carbone, d'acétonitrile et d'eau dans un rapport de 2:2:3.

Dans le brevet US 5321143, on peut trouver un mode opératoire pour la préparation des sulfates cycliques.

On peut préparer les composés de formule générale V en effectuant une réaction de cis-hydroxylation asymétrique (Sharpless AD) sur les composés de formule générale

Cette réaction permet la préparation sélective d'un isomère souhaité de composés de formule générale V parmi quatre isomères possibles (deux paires diastéréoisomériques d'énantiomères). On peut trouver des exemples pour l'utilisation de la réaction de cis-hydroxylation asymétrique dans, par exemple, J. Org. Chem. 1996, 61(8), 2582 à 2583 et Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4(1), 133 à 141.

On peut préparer les composés de formule générale IV à partir des composés de formule générale

par l'insertion de monoxyde de carbone catalysé par un métal de transition en présence de l'alcool
R'''-OH, dans lequel R''' est un groupe benzyle ou alkyle inférieur.

On peut réaliser la réaction dans R'''-OH en tant que solvant ou dans des solvants aprotiques tels que, par exemple le tétrahydrofuranne ou le DMF avec des quantités stoechiométriques (un ou deux équivalents) du présent R'''-OH. Le métal de transition préféré est le palladium sous la forme de son sel, comme par exemple l'acétate de

palladium(II) ou des composés de palladium(0), par exemple, le tétrakis(triphénylphosphine)palladium.

On peut trouver des exemples pour ce genre d'insertions de CO dans J. Org. Chem. 1992, 57, 5979.

On peut préparer les composés de formule générale III à l'aide des procédés connus dans la technique en faisant réagir un composé carbonyle de formule générale

avec une base en présence de N-phényl-bis(trifluorométhanesulfonimide) ou de l'anhydride trifluorométhanesulfonique.

On peut choisir la base parmi les amines stériquement encombrées, par exemple la 2,6-di-tert-butylpyridine, ou parmi les amides, tels que le diisopropylamide de lithium.

On peut réaliser la réaction à des températures comprises entre -78 C et +20 C. Dans le cas des bases amine, on peut choisir le solvant dans la classe des solvants chlorés, tels que, par exemple, le dichlorométhane, le chloroforme ou le 1,2-dichloroéthane. Dans le cas des bases amide, on peut choisir le solvant dans la classe des éthers, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne.

On peut trouver un procédé général pour la préparation des trifluorométhanesulfonates de vinyle dans J. Org. Chem. 1992,57, 5979.

Selon la présente invention, on peut préparer les composés de formule générale I, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et R1 et R11 possèdent la même signification telle que décrite ci-dessus, en réduisant le groupe azide dans les composés de formule générale VII en groupe amino afin d'obtenir les composés de formule générale VIII et en hydrolyzant les groupes ester dans les

composés de formule générale VIII en acides carboxyliques. Il est également possible de cliver les premiers esters en acides carboxyliques afin d'obtenir les composés de formule générale XI (cf. schéma 2), puis de réduire de groupe azide en groupe amino. Un procédé pratique pour la réduction des azides en amides est par exemple l'hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur à métal de transition, comme par exemple le nickel, le platine ou le palladium (voir par exemple Org. Syntheses, Coll. Vol. V, 1973, 586). Un autre procédé approprié est la réduction du type Staudinger des azides utilisant des phosphines, comme par exemple la triphénylphosphine dans des solutions aqueuses d'un éther, comme par exemple le tétrahydrofuranne, comme décrit dans J. Chem. Soc. Chem.

Comm. 1986,409. Encore un autre procédé pour la réduction des azides par rapport aux amines est le traitement avec des hydrures métalliques, comme par exemple l'aminoborohydrure de lithium, comme présenté dans : Symp. Ser. 1996,641 (Réductions in Organic Synthesis), 153 à 166), ou le borohydrure de sodium en présence d'un sel de métal de transition, comme par exemple l'hexahydrate de chlorure de nickel(II), comme présenté dans Chem. Ind.

(Londres) 1987,764.

On peut accomplir le clivage des groupes ester en utilisant des procédés connus de l'homme de métier, par exemple, par le traitement de l'ester de départ avec une base ou un acide aqueux à température ambiante ou à température élevée, ou par le clivage d'esters sensibles à une hydrogénation catalytique (par exemple, les esters benzyliques et analogues) en utilisant l'hydrogène en présence d'un catalyseur à métal de transition comme par exemple le nickel, le platine ou le palladium.

Selon le schéma 2, on peut également préparer les composés de formule générale I en réduisant un composé de formule générale suivante, dans laquelle les fractions R, R', R'' et R''' sont telles que présentées dans le schéma 2,

avec un agent réducteur, par exemple avec le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borodeutériure de sodium, le borodeutériure de lithium, le borotritiure de sodium et le triméthoxyborotritiure de lithium en présence ou en l'absence de trichlorure de cérium. On réalise la réaction dans des mélanges de solvants d'un solvant protique, par exemple un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, et un éther, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre -78 C et +30 C. La variation de la composition de solvant, la température, l'agent réducteur, l'utilisation de trichlorure de cérium et la transformation de l'azide en un groupe N-acylamino avant réduction de la cétone,.comme par exemple la réaction démontrée par IX à XVI à l'aide du traitement avec de l'acide thioacétique tel que décrit dans J. Org. Chem. 1988,53, 1581, permettent à l'homme de métier d'obtenir le diastéréoisomère souhaité des composés de formule générale I, dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, R11 représente un atome d'hydrogène, de deutérium ou de tritium et R2 représente un atome d'hydrogène.

On peut trouver une vue d'ensemble compréhensible concernant l'utilisation des agents réducteurs dans Larock,

Comprehensive Organic Transformations, Verlag Chemie 1989, 527.

On peut préparer les composés de formule générale IX par oxydation d'un composé de formule générale VII. On réalise la réaction dans un solvant chloré, par exemple dans le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane. Les agents oxydant appropriés sont, par exemple, des dérivés de l'acide chromique, tels que PDC ou PCC, ou de composés d'iode hypervalents, tels que IBX ou le réactif de Dess-Martin. On réalise de préférence la réaction à des températures comprises entre -20 C et +30 C sous une atmosphère inerte.

On peut trouver une vue d'ensemble compréhensible concernant les oxydations utilisant les réactifs décrits ci-dessus dans R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Verlag Chemie 1989,604.

Schéma 3

Selon le schéma 3, on peut préparer, à l'aide des procédés décrits ci-dessus pour la préparation du composé I-A, les composés 0-alkylés de formule générale I, dans laquelle R3 est un groupe alkyle inférieur (1-7 et 1-8), alcényle inférieur (1-9) ou benzyle (I-10), à partir des composés de formules générales XXIII (XXIII-1 avec R3=CH3; XXIII-2 avec R3=allyle; et XXIII-3 avec R3=benzyle); et XXIV (XXIV-1 avec R3=CH3; XXIV-2 avec R3=allyle; et XXIV-3 avec R3=benzyle).

On peut préparer les composés de formule générale XXIII dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou benzyle en faisant réagir un composé de formule générale VII-1 avec un trichloroacétimidate de formule générale

dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou benzyle dans un solvant aprotique en présence d'un acide.

L'acide, que l'on utilise de préférence en quantités catalytiques, peut être un acide de Bronsted tel que l'acide trifluorométhanesulfonique ou l'acide trifluoroacétique ou un acide de Lewis tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore. Les solvants appropriés sont de préférence les solvants aprotiques analogues aux éthers, tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, les solvants chlorés, tels que par exemple le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, ou les mélanges de solvants chlorés et d'hydrocarbures, tels que l'hexane ou le cyclohexane. On peut réaliser la réaction à des températures comprises entre -50 C et +40 C sous une atmosphère inerte.

Une autre façon de préparer les composés de formule générale VII dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou benzyle est le traitement des composés de formule générale VII avec un trifluorométhanesulfonate de formule générale

dans laquelle R3 possède la même signification que décrite ci-dessus, dans un solvant approprié et en présence d'une base.

On peut choisir la base dans le groupe des amines stériquement encombrées comme, par exemple, mais ne s'y limitant pas, la 2,6-di-tert-butylpyridine. On réalise de préférence la réaction dans des solvants aprotiques, par exemple les éthers, tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, les solvants chlorés, par exemple le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane ou des mélanges de solvants chlorés ou d'hydrocarbures, par exemple l'hexane ou le cyclohexane. On réalise de préférence la réaction à des températures comprises entre -50 C et +50 C sous une atmosphère inerte.

Encore une autre façon de préparer les composés de formule générale XXIII dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou benzyle est le traitement des composés de formule générale VII avec des agents électrophiles de formule générale
R3-X dans laquelle R3 possède la même signification telle que décrite ci-dessus et X représente un groupe quittant, par exemple un iodure, un bromure, un méthanesulfonate et un tolylsulfonate, dans un solvant approprié en présence d'une base. On réalise la réaction de préférence dans des solvants aprotiques, polaires, par exemple des solvants chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, ou des amides, par exemple, le diméthylformamide et la N-méthylpyrrolidinone. On peut choisir la base dans le groupe des amines stériquement encombrées, par exemple, mais ne s'y limitant pas, la 2,6di-tert-butylpyridine ou dans le type hydrure tel que, par exemple, l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium. On peut choisir d'autres bases possibles dans le groupe des amides, tels que par exemple, l'hexaméthyldisilazide de

sodium ou le diisopropylamide de lithium. On réalise de préférence la réaction à des températures comprises entre -50 C et +50 C sous une atmosphère inerte.

Schéma 4

Selon le schéma 4, on peut préparer les composés de formule générale I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R11 et R2 représentent un atome de tritium en traitant un composé de formule générale

avec un mélange d'hydrogène et de tritium gazeux en présence d'un métal de transition. Si souhaité, on peut transformer les groupes ester en carboxylates avant la réduction concomitante du groupe azide.

On peut préparer les composés de structure générale

en réduisant le groupe azide dans les composés de formule générale XXVI en utilisant les réactifs et les conditions, tels que décrits ci-dessus, de préférence avec la triméthylphosphine en tant qu'agent réducteur. On réalise de préférence la réduction dans les conditions telles que décrites ci-dessus concernant l'utilisation de la triphénylphosphine. Ensuite on peut transformer les groupes ester en acides carboxyliques à l'aide des procédés tels que décrits ci-dessus. A nouveau, si souhaité, on peut transformer les groupes ester en carboxylates avant la réduction du groupe azide.

On peut préparer les composés de formule générale XXVII en éliminant l'anion de l'acide trifluorométhanesulfonique du composé de formule générale

en présence d'une base.

On peut réaliser la réaction dans des solvants aprotiques, par exemple les éthers, tels que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne à des températures comprises respectivement entre 20 C et 35 C (éther diéthylique), entre 20 C et 50 C (tétrahydrofuranne). On peut choisir la base parmi les bases amine, comme par exemple et analogues.

On peut préparer les composés de formule générale XXV en convertissant les composés de formule générale VII en leurs esters trifluorométhanesulfonyl. La réaction est une réaction classique dans le domaine de la chimie organique et on peut la réaliser tel que décrit par Larock, Comprehensive Organic Transformations, Verlag Chemie 1989, 360.

Schéma 5

Selon le schéma 5, on peut préparer les composés de formule générale I, dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et R11 représente un groupe amino à partir des composés de formule générale

par réduction des groupes azide en utilisant les réactifs et conditions tels que décrits ci-dessus. Ensuite on peut transformer les groupes ester en acides carboxyliques à l'aide des procédés tels que décrits ci-dessus. Si souhaité, on peut transformer les groupes ester en carboxylates avant la réduction des groupes azide.

On peut préparer les composés de formule générale XXVIII par substitution du groupe trifluorométhylsulfonyle dans les composés de formule générale

par un azide, de préférence un azide de sodium, dans un solvant aprotique, polaire, comme par exemple le DMF à des températures aux alentours de 60 C à 100 C.

On peut utiliser les composés de formule I-A pour la surveillance ou la prévention des troubles psychiatriques et des états neurologiques aigus et chroniques. On décrit dans "Mol. Pharmacology, Vol. 53,228 à 233, (1998)" la liaison in vitro d'un radioligand de récepteur glutamate métabotropique du groupe II sélectif, [3H]LY354740 dans le cerveau du rat. L'inhibition par LY354740 avait produit des effets antagonistes avec l'antagoniste concurrent sélectif du groupe II du composé de formule I-A (pKB=6,0; Ki mGluR2=0,052 uM; Ki mGluR3=0,089 M).

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.

Exemple 1 L'ester éthylique de l'acide (lRS,5SR,6RS)-2-trifluoro- méthanesulfonyloxy-bicyclo[3.1.0]hex-2-ène-carboxylique (III)
A une solution de 11,94 ml (84,6 mmoles) de diisopropylamine dans 77 ml de THF, on a ajouté goutte à goutte 47,6 ml de n-BuLi (76,1mmoles, solution 1,6 M dans de l'hexane) à 0 C et on a agité pendant 10 minutes à 0 C. Après refroidissement jusqu'à -78 C, on a ajouté goutte à goutte en 25 minutes 11,86 g (70,5 mmoles) d'une solution d'ester éthylique de l'acide (lS,5R,6S)-2-oxo-bicyclo- [3.1.0]hexane-6-carboxylique (II) dans 39 ml de THF. On a poursuivi l'agitation à -78 C pendant 1 h, sur quoi on a

ajouté 27,7 g (77,5 mmoles) d'une solution de N-phényl- bis(trifluorométhylsulfonyl)imine dans 83 ml de THF, puis on a agité pendant 90 minutes à 23 C. Un traitement aqueux avec de l'éther, une solution de NaHC03 saturée, une saumure, un séchage sur Na2S04, l'élimination du solvant sous vide a laissé une huile orange-marron, que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 9 :1 pour obtenir 18,47 g (87%) d'ester éthylique de l'acide (1RS,5SR,6RS)-2- trifluorométhanesulfonyloxy-bicyclo[3.1.0]hex-2-ènecarboxylique (III) sous forme d'une huile légèrement marron. RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1,27 (3H, t, J=7,l Hz), 1,46 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,55 (2H, m), 2,79 (1H, m), 4, 15 (2H, q, J=7,l Hz), 5, 41 (1H, m); SM[EI] 300 (M+).

Exemple 2 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1RS,5SR,6RS)-bicyclo[3.1.0]hex-2-ène-2,6-dicarboxylique (IV)
On a purgé avec CO pendant 10 minutes une solution de 14,48 g (48,2 mmoles) d'ester éthylique de l'acide (1RS,5SR,6RS)-2-trifluorométhanesulfonyloxy-bicyclo[3.1.0]- hex-2-ène-carboxylique (III), de 326 mg (1,45 mmole) de Pd(OAc)2, de 760 mg (2,9 mmoles) de PPh3, de 10,0 ml (96,5 mmoles) d'alcool benzylique et de 13,5 ml (96,5 mmoles) de Et3N dans 195 ml de DMF, puis on a agité pendant 5 h à 23 C sous un ballon avec CO. On a fait suivre le traitement aqueux avec de l'éther, une solution HC1 1 N, une solution de NaHC03 saturée et une saumure, par un séchage sur MgS04.

L'élimination du solvant sous vide a laissé une huile marron foncé, que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 9 :1 pour produire 10,36 g (75%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lRS,5SR,6RS)-bicyclo[3.1.0]hex- 2-ène-2,6-dicarboxylique (IV) sous forme d'une huile jaune.

RMN 1H (250 MHz, CDC13) 5 1,13 (1H, m) , 1, 26 (3H, t, J=7,l Hz) , 2,25(1H, m) , 2, 64 (1H, m) , 2, 79 à 2, 91 (2H, m) , 4,10 (2H, q, J=7, 1 Hz), 5, 18 (1H, d, J=12 Hz), 5, 24 (1H, d, J=12 Hz) , 6, 58 (1H, bs) , 7, 30 à 7, 40 (5H, m); SM[EI] 286 (M+).

Exemple 3 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2S,3R,6S)-2,3-dihydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6- dicarboxylique (V)
On a agité vigoureusement à 4 C pendant 24 h une solution de 11,69 g (40,4 mmoles) d'ester double 6- éthylique et 2-benzylique de l'acide (lRS,5SR,6RS)-bicyclo- [3.1.0]hex-2-ène-2,6-dicarboxylique (IV), 99 mg (0,27 mmole) de K2[OsO2(OH)4], 1,05 g (1,35 mmole) de (DHQD)2PHAL, 26,6 g (80,8 mmoles) de K3Fe (CN) 6, 11,2 g (80,8 mmoles) de K2CO3 et 11,53 g (121,2 mmoles) de MeS02NH2 dans 140 ml de tert-butanol et 140 ml de H20.

Après addition de 40,4 g de Na2S03 et agitation pendant 30 minutes à 23 C, on a dilué le mélange dans 300 ml d'eau et on a extrait avec 3 x 300 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques combinées avec 200 ml de solution de NaOH 2 N et 200 ml de saumure suivi par un séchage sur Na2S04. L'élimination du solvant sous vide a laissé 13,51 g d'un solide marron foncé, que l'on a soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 2:1->3:2->1:1 pour produire 3,58 g (31%, 65%ee) de matière résiduelle de départ sous forme d'une huile jaune, 1,30 g (10%) du diol diastéréomère non souhaité sous forme d'une huile jaune et 5,91 g (45,7%, 63%ee) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2S,3R,6S)-2,3-dihydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique de diol cristallin sous forme d'un solide jaune pâle. On a recristallisé deux fois cette dernière matière dans l'acétate d'éthyle/éther/hexane pour obtenir 3,36 g (26% >99%ee) d'ester double 6-éthylique et

2-benzylique de l'acide (lS,2S,3R,6S)-2,3-dihydroxy- bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (V) énantiomèrement pur sous forme d'aiguilles blanches. RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1, 24 (3H, t, J=7,1 Hz) , 1,80 à 1, 92 (2H, m) , 1, 99 (1H, m), 2, 08 (1H, dd, J=6,9, 2, 9 Hz), 2, 30 à 2, 38 (2H, m), 3, 82 (1H, s), 4,10 (2H, q, J=7,l Hz) , 5, 20 (1H, d, J=12,3 Hz) , 5, 34 (1H, d, J=12,3 Hz), 7,36 (5H, bs) ; SM [ISP] 321 (M+H+) ; p. f. 112 à 114 C; [alpha]D20-73,35 (c=1,17, CHC13).

Exemple 4 L'ester double 1-éthylique et lb-benzylique de l'acide (lS,laS,lbS,4aR,5aR)-3,3-dioxotétrahydro-2,4-dioxa-6-

thiacyclopropa[a]pentalène-1,lb-dicarboxylique (VI)
A une solution de 2,66 g (8,32 mmoles) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2S,3R,6S)-2,3- dihydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (V) dans 14 ml de CH2C12, on a ajouté à 0 C, 1,21 ml (16,64 mmoles) de SOC12 et on a poursuivi l'agitation à 40 C jusqu'à ce qu'une CCM indiquait la conversion complète en sulfite cyclique. On a éliminé sous vide le solvant et le SOC2 en excès, on a dissous l'huile résiduelle dans 8,3 ml de CC14, 8,3 ml de CH3CN et 12,5 ml de H20 et on a refroidi à 0 C. On a ajouté 2,67 g (12,5 mmoles) de NaI04 et 33 mg d'hydrate de RuCl3 et on a agité le mélange à 23 C pendant 30 minutes. On a fait suivre le traitement aqueux avec de l'éther, de l'eau et une saumure d'une agitation de la phase organique avec MgS04 et une pointe de spatule de charbon actif. Après filtration à travers de la Célite, on a éliminé le solvant sous vide pour produire 3,31 g de sulfate cyclique brut sous forme d'huile marron. On a obtenu un échantillon analytique par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 2 :1 pour obtenir l'ester double 1-éthylique et lbbenzylique de l'acide (lS,laS,lbS,4aR,5aR)-3,3- dioxotétrahydro-2,4-dioxa-6-thiacyclopropa[a]pentalène-

l,lb-dicarboxylique (VI) (98%). RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1, 25 (3H, t, J=7,2 Hz) , 1, 67 (1H, t, J=3,5 Hz) , 2, 28 (1H, m), 2,52 à 2,62 (3H, m), 4,11 (2H, m), 5,32 (2H, s), 7,38 (5H, s); SM[ISP]400 (M+NH4+); [alpha]D20 -36,08 (c=l,13, CHC13).

Exemple 5 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (VII-1)
On a dissous le sulfate cyclique brut VI dans 45 ml d'acétone et 4,5 ml de H20, on a ajouté 720 mg (11,1 mmoles) de NaN3 et on a agité le mélange à 50 C jusqu'à ce qu'une CCM indique une conversion complète du sulfate cyclique. On a éliminé le solvant sous vide, séparé le résidu entre 160 ml d'éther et 4,5 ml d'eau, refroidi à 0 C, sur quoi on a ajouté goutte à goutte 13,5 ml de H2SO4 à 20%. On a agité vigoureusement le mélange à 23 C pendant 37 h, on a séparé les couches, on a lavé la couche organique avec une solution de NaHC03 saturée et une saumure, on a séché sur MgS04. Après élimination du solvant sous vide, on a purifié 2,78 g (97%) d'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 9:1->5:1 pour obtenir 1,79 g (62%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (VII-1) sous forme d'une huile incolore.

RMN 1H (250 MHz, CDC13) 5 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 1, 81 (1H, t, J=3,l Hz), 2,04 à 2,20 (3H, m), 2,25 (1H, dd, J=6,9, 2,9 Hz) , 2, 34 (1H, dd, J=7,7, 3, 9 Hz) , 3, 80 (1H, bq, J=9 Hz) , 4, 12 (2H, q, J=7,l Hz) , 5, 27 (1H, d, J=12,2 Hz) , 5, 34 (1H, d, J=12,2 Hz), 7,36 à 7,40 (5H, m); SM[ISN] 404 (M+OAc-); [alpha]D20 -48,43 (c=l,09, CHC13).

Exemple 6 L'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]- hexane-2,6-dicarboxylique (I-A)
On a hydrogéné une solution de 1,55 g (4,49 mmoles) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (VII-1) dans 20 ml de HOAc et 5 ml de H20 en présence de 100 mg de Pd/C (Pd 10%/C) à 23 C pendant 18 h. On a éliminé le catalyseur par filtration, on a lavé le gâteau de filtration avec de l'acide acétique aqueux à 50%. Après élimination du solvant sous vide, on a mis à reflux le résidu beige dans 55 ml de HCl à 10% pendant 4 h.

On a refroidi la solution jusqu'à 23 C, on l'a filtrée, lavée avec de l'eau et évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le solide jaune pâle restant dans 45 ml de EtOH et 24 ml d'oxyde de propylène et on l'a mis à reflux pendant 15 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait. Après refroidissement à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et séché pour obtenir 784 mg (87%) de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (I-A) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D20) 5 1,87 (1H, t, J=3,l Hz), 2,15 à 2,26 (3H, m), 2,38 (1H, dd, J=13,0, 7,6 Hz), 3,97 (1H, dd, J=8,6, 7,4 Hz); SM[ISP] 202 (M+H+) ; p. f. >250 C; [alpha]D20 +7,41 (c=l,01, H20).

Exemple 7 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (VIII)
A une solution de 200 mg (0,58 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (VII-1) dans 5,8ml de MeOH et quelques gouttes de chloroforme à 0 C, on a ajouté 661 mg (2,78 mmoles) de

NiC12.6H20, on a dissous 720 mg (11,1 mmoles) de NaN3, dans 45 ml d'acétone et 4,5 ml de H20, et on a agité pendant 10 minutes à 0 C. Lors de l'addition avec prudence de 175 mg (4,62 mmoles) de NaBH4, le mélange réactionnel a immédiatement viré au noir, on a poursuivi l'agitation à 0 C pendant 10 minutes, puis on a hydrolysé avec de l'eau et de l'éther. Après agitation supplémentaire pendant 10 minutes de plus à 0 C, on a extrait le mélange réactionnel avec de l'éther, on l'a lavé avec 2 x 50 ml de saumure et on a séché sur Na2S04 puis filtré à travers de la Célite. On a éliminé le solvant sous vide, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/MeOH 95 :5 (+0,6% Et3N) pour obtenir 106 mg d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-hydroxy-bicyclo- [3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (VIII) (57%) sous forme d'une huile jaune. RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,75 (1H, t, J=3,5 Hz), 1, 97 (1H, m), 2,12 (1H, dd, J=7, 3,5 Hz) , 2,14 à 2,28 (4H, m), 2,33 (1H, dd, J=12,5, 7 Hz) , 3, 65 (1H, dd, J=8, 7 Hz) , 4,10 (2H, q, J=7,l Hz) , 5, 22 (1H, d, J=12,5 Hz) , 5, 27 (1H, d, J=12,5 Hz) , 7, 38 (5H, m); SM [ISP] 320 (M+H+) ; [alpha]D20 -0,56 (c=0, 89, CHC13).

Exemple 8 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-azido-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6dicarboxylique (IX-1)
A une solution de 960 mg (2,78 mmoles) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (VII-1) dans 18 ml de DCM, on a ajouté 2,40 de PCC (sur gel de silice à 50%) à 0 C et on a poursuivi l'agitation à 23 C pendant 20 h. On a placé le mélange réactionnel sur une colonne de gel de silice et on a élué le produit avec DCM pour produire 746 mg (78%) d'ester double 6-éthylique et 2-

benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-azido-3-oxo- bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (IX-1) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,62 (1H, t, J=3,4 Hz), 2, 29 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J=7,7, 3,1Hz), 2, 55 (1H, d, J=19,2 Hz) , 2, 98 (1H, dd, J=19,2, 5, 6 Hz) , 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz) , 5, 29 (2H, s) , 7, 36 à 7,40 (5H, m); SM[ISP] 361 (M+NH4+); p. f. 46 à 48 C; [alpha]D20 +210,91 (c=l,07, CHC13).

Exemple 9 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide

(1S,2R,3S,5R,6S)-2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (X-1)
A une solution de 100 mg (0,29 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,5R,6S)-2azido-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (IX-1) dans 1,7 ml de EtOH et 0,5 ml de THF, on a ajouté 22 mg (0,58 mmole) de NaBH4 à -50 C et on a poursuivi l'agitation à -50 C pendant 4 h. On a versé le mélange réactionnel sur de la glace, on l'a acidifié avec HCl 1 N et on a extrait avec de l'éther. Après lavage avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et séchage sur MgS04, on a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 5:1 pour obtenir 51 mg (51%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (X-1) sous forme d'une huile incolore. RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,03 à 2,18 (3H, m), 2,31 à 2,48 (2H, m), 2,53 (1H, t, J=4 Hz), 4, 13 (2H, q, J=7,2 Hz), 4, 21 (1H, bs) , 5, 26 (2H, s), 7, 36 à 7,40 (5H, m); SM[EI] 300 [(M-OEt)+].

Exemple 10 L'acide (1S,2R,3S,5R,6S)-2-amino-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-2)

On a hydrogéné une solution de 50 mg (0,145 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (X-1) dans 4 ml de HOAc et 1 ml de H20 en présence de 11 mg de Pd/C (Pd à 10%/C) à 23 C pendant 23 h. On a éliminé le catalyseur par filtration, on a lavé le gâteau de filtration avec de l'acide acétique aqueux à 50%.

Après élimination du solvant sous vide, on a mis à reflux le résidu beige dans 6,75 ml de HC1 à 10% pendant 4 h. On a refroidi la solution jusqu'à 23 C, on l'a filtrée, lavée avec de l'eau puis évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le solide jaune pâle restant dans 5 ml de EtOH et 2 ml d'oxyde de propylène puis on a mis à reflux pendant 15 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait. Après refroidissement à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on a séché pour obtenir 24 mg (86%) d'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-amino-3- hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-2) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D20) # 2,05 (1H, d, J=15 Hz), 2,10 à 2, 20 (2H, m), 2,12 (1H, m), 2, 61 (1H, m), 4,20 (1H, d, J=7,2 Hz); SM[ISP] 202 (M+H+); p.f. 208 C (déc. ) ; [alpha]D20 +27,52 (c=1,03, H20).

Exemple 11 L'acide (1S,2R,3R,5R,6S0-2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XI)
A une solution de 845 mg (2,45 mmoles) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (VII) dans 21 ml de THF et 6 ml de H20, on a ajouté 411 mg (9,8 mmoles) de LiOH.H20 et on a agité le mélange à 23 C pendant 18 h. On a extrait l'alcool benzylique avec de l'éther, on a acidifié la couche aqueuse avec une solution de KHSO4 1M, saturée avec du NaCl solide, on a extrait avec 4 x 50 ml de EtOAc et on a séché sur MgS04. Après

élimination du solvant sous vide, on a obtenu 581 mg (quant. ) d'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XI) sous forme de solide blanc, suffisamment pur pour d'autres transformations. RMN 1H (250 MHz, DMSO) # 1,75 (1H, t, J=3,5 Hz) , 1, 84 (1H, m) , 1,92 à 2, 07 (2H, m) , 2,15 (1H, dd, J=12,5, 7 Hz), 3,87 (1H, bt J=7 Hz); SM [ISN] 226 [(M-H)-]; p. f. 124 à 128 C; aD20 -61,48 (c=0,90, H20).

Exemple 12 L'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3- hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XII) On a dissous 515 mg (2,27 mmoles) d'acide (1S, 2R, 3R, 5R, 6S) - 2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique brut (XI) dans 20 ml de MeOH et on a agité en présence de 0,1 ml de H2SO4 concentré à 23 C pendant 7 jours. On a dilué le mélange dans de l'éther, on a lavé avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et on a séché sur MgS04. Après élimination du solvant sous vide, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 2 :1 obtenir 500 mg (86%) d'ester diméthylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XII) sous forme d'une huile jaune. RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1,84 (1H, t, J=3,l Hz), 2, 04 à 2, 26 (2H, m), 2, 25 (1H, dd, J=6,9, 3, 0 Hz) , 2, 37 (1H, dd, J=12,5, 7, 8 Hz) , 3, 69 (3H, s) 3, 83 (1H, bq, J=9 Hz) , 3, 90 (3H, s) ; SM[ISP] 273 (M+NH4+); aD20 -53,33 (c=l,ll, CHC13).

Exemple 13 L'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-azido-3oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XIII)
A une solution de 239 mg (0,94 mmole) d'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XII) dans 6 ml de

DCM, on a ajouté 1,13 g (2,62 mmoles, sur gel de silice à 50%) de PCC à 0 C et on a agité le mélange à 23 C pendant 2 jours. On a éliminé le PCC par filtration à travers une colonne de gel de silice et on a obtenu 152 mg (64%) d'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-azido-3oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique pur (XIII) par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 2 :1 sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, CDC13) 5 1,64 (1H, t, J=3,4 Hz), 2,34 (1H, ddd, J=7,7, 5,5, 3,2 Hz), 2,46 (1H, dd, J=7,7, 3,1 Hz) , 2, 56 (1H, d, J=19,2 Hz), 3, 06 (1H, dd, J=19,2, 5, 5 Hz) , 3, 71 (3H, s), 3,89 (3H, s); SM [EI] 222 [(M-OCH3)+]; p.f. 62 à 65 C.

Exemple 14 L'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3- deutéro-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XIV) et l'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)- 2-azido-3-deutéro-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6dicarboxylique (XV)
On a traité par ultrasons une suspension de 123 mg (0,486 mmole) d'ester diméthylique de l'acide

(1S,2R,5R,6S)-2-azido-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6- dicarboxylique (XIII) et de 120 mg (0,486 mmole)-de CeCl3 anhydre dans 3,8 ml de MeOH à 23 C pendant 2 minutes et on a refroidi jusqu'à -78 C. On a ajouté 21 mg (0,486 mmole) de NaBD4 en une portion et on a agité le mélange à -50 C pendant 30 minutes. On a trempé la réaction en ajoutant environ 0,5 ml de HOAc, en chauffant jusqu'à 23 C et en agitant pendant 10 minutes. Après dilution dans de l'éther et extraction avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et séchage sur MgS04, on a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 2:1 pour obtenir 47 mg (38%, le produit le moins polaire) d'ester diméthylique de l'acide

(lS,2R,3S,5R,6S)-2-azido-3-deutéro-3-hydroxy-bicyclo- [3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XV) et 15 mg (12% le produit le plus polaire) d'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-deutéro-3-hydroxy-bicyclo- [3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XIV) les deux sous forme d'une huile incolore. (XV) : RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 2,04 à 2,11 (2H, m), 2,20 (1H, bs) , 2,36 (1H, dd, J=6,6, 3,0 Hz), 2, 45 (1H, dd, J=13, 5, 5 Hz), 2, 56 (1H, t, J=3,1 1 Hz), 3,70 (3H, s), 3,85 (3H, s); SM[ISP] 274 (M+NH4+); (XIV): RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1,84 (1H, t, J=3,5 Hz), 2,07 (1H, dd, J=6,5, 3, 5 Hz), 2,16 (1H, dd, J=12,5, 5, 5 Hz), 2, 27 (1H, dd, J=6,5, 3, 5 Hz) , 2, 33 (1H, s) , 2, 37 (1H, d, J=12,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,90 (3H, s); SM[ISP] 274 (M+NH4+).

Exemple 15 L'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-deutéro-3-hydroxy- bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-3)
On a hydrogéné une solution de 15 mg (0,058 mmole) d'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3- deutéro-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XIV) dans 1 ml de HOAc et 0,25 ml de H20 en présence de 5 mg de Pd/C (Pd à 10%/C), à 23 C pendant 18 h. On a séparé le catalyseur par filtration et on a lavé le catalyseur avec de l'eau. Après élimination du solvant sous vide, on a mis à reflux le résidu beige dans 2 ml de HCl à 10% pendant 4 h. On a refroidi la solution jusqu'à 23 C et on a évaporé jusqu'à siccité. On a dissous le solide jaune pâle restant dans 2 ml de EtOH et 0,5 ml d'oxyde de propylène puis on a mis à reflux pendant 15 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait sous forme de matière pelucheuse blanche. Après refroidissement à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther, on a repris dans l'eau et on a lyophilisé pour obtenir 9 mg (76%) d'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-deutéro-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-3) sous forme

d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D20) # 1,45 (1H, t, J=3,1 Hz) , 1,71 (1H, m) , 1,79 (1H, dd, J=7, 3, 0 Hz) , 1,94 (1H, dd, J=12,5, 5 Hz), 2,17 (1H, d, J=12,6 Hz); SM[ISN] 201 [(M-H)-]; p. f. >250 C; [alpha]D20 -0,94 (c=0,32, H20).

Exemple 16 L'acide (1S,2R,3S,5R,6S)-2-amino-3-deutéro-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-4)
On a hydrogéné une solution de 47 mg (0,183 mmole) d'ester diméthylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-azido-3- deutéro-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XV) dans 2 ml de HOAc et 0,5 ml de H20 en présence de 9 mg de Pd/C (Pd à 10%/C), à 23 C pendant 18 h. On a éliminé le catalyseur par filtration et on a lavé le catalyseur avec de l'eau. Après élimination du solvant sous vide, on a mis à reflux le résidu beige dans 3 ml de HC1 à 10% pendant 4 h. On a refroidi la solution jusqu'à 23 C et on a évaporé à siccité. On a dissous le solide jaune pâle restant dans 3 ml de EtOH et 1,5 ml d'oxyde de propylène puis on a mis à reflux pendant 15 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait sous forme de matière pelucheuse blanche. Après refroidissement à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther, on a repris dans l'eau et on a lyophilisé pour obtenir 32 mg (86%) d'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-amino-3-deutéro-3-hydroxy-bicyclo- [3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-4) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D20) # 2,05 (1H, d, J=15 Hz) , 2, 14 (2H, m) , 2, 23 (1H, dd, J=7, 3, 5 Hz) , 2, 60 (1H, dd, J=15, 5 Hz); SM[ISN] 201 [(M-H)-]; p.f. >250 C; aD20 +31,26 (c=0,12, H20).

Exemple 17 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-acétylamino-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6- dicarboxylique (XVI)

On a agité une solution de 974 mg (2,84 mmoles) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-azido-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6- dicarboxylique (IX) dans 6,5 ml d'acide thioacétique, à 70 C pendant 2 jours. On a concentré le mélange réactionnel sous vide et on l'a soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 3 :2 -> 1:1 pour produire 726 mg (71%) d'ester double 6- éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,5R,6S)-2- acétylamino-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XVI) sous forme d'une huile rose. RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1, 25 (3H, t, J=7,l Hz), 1, 63 (1H, t, J=3,5 Hz), 2,05 (3H, s) , 2, 32 (1H, ddd, J=7, 6, 3, 5 Hz) , 2, 54 (1H, d, J=19 Hz) , 2, 90 (1H, dd, J=19, 6 Hz), 3, 06 (1H, dd, J=7, 3, 5 Hz), 4,12 (2H, m), 5,16 (1H, d, J=12 Hz), 5, 25 (1H, d, J=12 Hz), 7, 24 à 7,35 (5H, m); SM [ISP] 360 (M+H+); [alpha]D20 +44,33 (c=0,97, CHC13) .

Exemple 18 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-acétylamino-3-hydroxy- bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XVII) et l'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3S,5R,6S)-2-acétylamino-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XVIII)
A une solution de 77 mg (0,214 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,5R,6S)-2acétylamino-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XVI) dans 2 ml de EtOH et 1 ml de THF, on a ajouté 5 mg (0,23 mmole) de LiBH4 à -50 C et on a agité le mélange à - 50 C pendant 45 minutes. On a trempé la réaction en ajoutant environ 0,5 ml de HC1 IN, en chauffant jusqu'à 23 C et en agitant pendant 10 minutes. Après dilution dans de l'acétate d'éthyle et extraction avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et séchage sur MgS04, on a

purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du toluène/acétone 3:1 pour obtenir 33 mg (43% le produit le moins polaire) d'ester double 6- éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- acétylamino-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6dicarboxylique (XVII) sous forme d'une huile incolore et 35 mg (45% le produit le plus polaire) d'ester double 6- éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3S,5R,6S)-2- acétylamino-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6dicarboxylique (XVIII) sous forme d'un solide blanc.

(XVII) : RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8 1,26 (3H, t, J=7, 2 Hz), 1, 76 (1H, t, J=3,5 Hz), 2, 07 (1H, m), 2, 10 (3H, s), 2,16 (1H, dd, J=6,l, 3,0 Hz), 2,30 à 2,41 (3H, m), 3,97 à 4,13 (3H, m), 5,24 (2H, bs) , 6,19 (1H, bs) , 7,26 à 7,38 (5H, m) ; SM [ISP] 362 (M+H+) ; [alpha]D20 -11,24 (c=l,18, CHC13). (XVIII): RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1, 25 (3H, t, J=7, 1 Hz) , 1, 98 (1H, m) , 2, 05 à 2, Il (1H, m) , 2, 06 (3H, s), 2, 18 (1H, t, J=3,5 Hz), 2,27 à 2,41 (2H, m), 2,59 (1H, ddd, J=13, 7, 5 Hz) , 4,12 (2H, m), 4,68 (1H, dd, J=7,5 Hz), 5,17 (2H, s), 6,30 (1H, bs), 7,26 à 7,40 (5H, m); SM [ISP] 362(M+H+); p. f. 145 à 147 C; [alpha]D20 +42,44 (c=l,01, CHC13).

Exemple 19 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-acétylamino-3-deutéro-3-hydroxy- bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XIX) et l'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-acétylamino-3-deutéro-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XX)
A une solution de 105 mg (0,292 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,5R,6S)-2acétylamino-3-oxo-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XVI) dans 1,9 ml de EtOH et 1,0 ml de THF, on a ajouté 24,5 mg (0,584 mmole) de NaBD4 à -50 C et on a agité le mélange à -50 C pendant 90 minutes. On a trempé la réaction

par addition d'environ 0,5 ml de HOAc, en chauffant jusqu'à 23 C et en agitant pendant 10 minutes. Après dilution dans de l'acétate d'éthyle, on a ajouté HC1 1N, suivi par des lavages avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et séchage sur MgS04. Après élimination du solvant sous vide, on a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec du toluène/acétone 3 :1 obtenir 45 mg (43%, le produit le moins polaire) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acétylamino-3-deutéro-3-hydroxy-bicyclo- [3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XIX) sous forme d'une huile incolore et 50 mg (47%, le produit le plus polaire) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-acétylamino-3-deutéro-3-hydroxy-bicyclo- [3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XX) sous forme d'un solide blanc. (XIX) : RMN 1H (250 MHz, CDC13) 5 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz), 1, 98 (1H, m) , 1, 74 (1H, t, J=3, 5 Hz), 2, 04 à 2,10 (1H, m), 2,09 (3H, s), 2,17 (1H, dd, J=7, 2,9 Hz), 2,35 à 2, 40 (3H, m) , 4,10 (2H, m) , 5, 24 (2H, s) , 6, 33 (1H, bs), 7,26 à 7,37 (5H, m); SM[ISP] 363 (M+H+) ; (XX): RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8 1, 24 (3H, t, J=7,l Hz) , 1,97 (1H, ddd, J=8, 6,5, 3 Hz), 2,04 (3H, s), 2,06 (1H, dd, J=13,5, 3,7 Hz), 2,17 (1H, t, J=3,1 Hz), 2, 32 (1H, dd, J=6,6, 3, 0 Hz), 2,56 (1H, dd, J=13,5, 5 Hz), 2,58 (1H, s), 4,09 (2H, m), 5,23 (2H, s), 6, 42 (1H, bs) , 7, 28 à 7, 40 (5H, m); SM[ISP] 363 (M+H+) .

Exemple 20 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-acétylamino-3-hydroxy-3-tritio-bicyclo- [3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XXI) et l'ester double 6- éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3S,5R,6S)-2- acétylamino-3-hydroxy-3-tritio-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6- dicarboxylique (XXII)

On a compté des échantillons radiochimiques dans un compteur à scintillation liquide wallac WinSpectral 1414 en utilisant OptiPhase 'HiSafe'3 en tant que cocktail de scintillation.

On a transféré 200 pl (0,312 mmole, 1,56M dans du nhexane) de n-butyllithium et 52 l (0,347 mmole) de N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine dans un flacon à deux cols de 7,5 ml installé sur l'appareil de marquage au tritium sous argon. On a fermé le robinet du col latéral et on a agité le mélange sous une atmosphère de tritium gazeux durant 2 h 43 minutes, pendant que la pression du tritium gazeux s'abaissait de 646 mbars à 559 mbars. On a réabsorbé le tritium gazeux en excès sur un lit d'uranium et on a éliminé par lyophilisation les composants volatils. On a séché le résidu à 10-3 mbars pendant environ 5 minutes. On a rempli le flacon avec de l'azote sec et on a mis en suspension le LiT dans 250 l de THF, que l'on a ajouté à l'aide d'une seringue à travers le septum de silicone (Hamilton # 76005) du col latéral. Ensuite, on a ajouté 35 l (0,314 mmole) de triméthylborate et on a agité le mélange pendant 10 minutes. On a séparé le flacon à deux cols d'avec l'appareil de marquage au tritium et on l'a équipé d'un ballon rempli d'argon. On a ajouté, à -60 C, 118,7 mg (0,33 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-acétylamino-3-oxo- bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XVI) dans 250 l de THF. Après agitation pendant 30 minutes, on a trempé la réaction en ajoutant 0,31 ml de HC1 IN. On a partagé le mélange réactionnel entre EtOAc et H20. On a lavé la phase organique avec une solution saline (1 x) et on a séché sur Na2SO4. L'activité 3H totale du produit brut était de 5,18 Ci. Une chromatographie sur colonne utilisant 15 g de Lichroprep Si60 25 à 40 pm (Merck Art. 1. 09390) avec du toluène/acétone 5 :1 donné 1,152 Ci d'ester double 6- éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2-

acétylamino-3-hydroxy-3-tritio-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6dicarboxylique (XXI) avec une pureté radiochimique de 99% conformément à une CCM (toluène/acétone 3 :1). spécifique était de 23,9 Ci/mmole selon une spectrométrie de masse. En outre, on a isolé environ 2 Ci d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3S,5R,6S)-2- acétylamino-3-hydroxy-3-tritio-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6dicarboxylique (XXII).

Exemple 21 L'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-deutéro-3-hydroxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-3)
On a mis à reflux 15 mg (0,058 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- acétylamino-3-deutéro-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6dicarboxylique (XIX) dans 3,7 ml de HC1 à 10%, pendant 6 h.

On a refroidi la solution jusqu'à 23 C et on a évaporé jusqu'à siccité. On a dissous le solide jaune pâle restant dans 3 ml de EtOH et 1,6 ml d'oxyde de propylène et on a mis à reflux pendant 15 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait sous forme de matière pelucheuse blanche. Après refroidissement à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther, on a repris dans l'eau et lyophilisé pour obtenir 12 mg (71%) d'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-deutéro-3-hydroxy- bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-3) sous forme d'un solide blanc. Les données analytiques sont les mêmes que dans l'exemple 15.

Exemple 22 L'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-hydroxy-3-tritiobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-5)
On a mis à reflux 576 mCi d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acétylamino- 3-hydroxy-3-tritio-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique

(XXI) dans 5 ml de HC1 à 10%, pendant 6 h. On a dilué le mélange réactionnel dans 5 ml de H20 et on l'a appliqué sur une colonne échangeuse de cations Dowex 50WX8 (7,5 x 70 mm) 100 à 200 mesh. On a rincé la colonne avec 20 ml de H20.

Une élution avec 20 ml de NH40H 2N a donné 280 mCi d'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-hydroxy-3-tritio-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-5). La pureté radiochimique était de 91,7% conformément à une CCM (n-BuOH/HOAc/H20 3 :1:1). On a purifié le produit brut (56 mCi) par CLHP sur une colonne (3,9 x 300 mm) uBondapak C18 en utilisant H20/acétonitrile 95:5 (v/v) comme phase mobile avec un débit de 0,8 ml/minute et une détection U. V. à 220 nm.

L' activité 3H totale obtenue était de 43 mCi et la pureté radiochimique était de 98,1% conformément à une CCM (nBuOH/HOAc/H20 3:1:1).

Exemple 23 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-méthoxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIII-1)
On a agité une solution de 345 mg (1,0 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (VII-1), 1,35 ml (6,0 mmole) de 2,6-ditert-butylpyridine et 0,55 ml (5,0 mmole) de triflate de méthyle dans 2 ml de DCM, à 23 C pendant 4 jours. On a versé le mélange réactionnel sur de la glace, on l'a acidifié avec HCl 1N et on a extrait avec de l'éther. Après lavage avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et séchage sur MgS04, on a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 4 :1 obtenir 226 mg (63%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2azido-3-méthoxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XXIII-1) sous forme d'une huile jaune. RMN 1H (250 MHz,

CDC13) # 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 1,77 (1H, t, J=3,5 Hz), 2, 05 à 2, 18 (2H, m) , 2, 25 (1H, dd, J=7, 3, 5 Hz) , 2, 34 (1H, dd, J=12, 7 Hz), 3, 28 (3H, s) , 3, 42 (1H, bt, J=8 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,l 1 Hz) , 5, 25 (1H, d, J=12 Hz) , 5, 34 (1H, d, J= 12 Hz), 7,30 à 7,40 (5H, m); SM[EI] 258 [(M-CO2Et-N2)+]; [alpha]D20 -48,02 (c=l,ll, CHC13) .

Exemple 24 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-3-allyloxy-2-azido-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIII-2)
A une solution de 200 mg (0,58 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (VII) et 0,18 ml (1,16 mmole) de 2,2,2-trichloroacétimidate d'allyle dans 0,7 ml de cyclohexane, on a ajouté 29 l de TfOH, après quoi la solution est devenue chaude et on a poursuivi l'agitation à 23 C pendant 1 h. On a versé le mélange réactionnel sur de la glace, on l'a dilué dans de l'éther, lavé avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et on a séché sur MgS04. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 4 :1 obtenir 31 mg (14%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de . l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-3-allyloxy-2-azido-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIII-2) sous forme d'une huile jaune.

RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1, 26 (3H, t, J=7,l Hz), 1, 76 (1H, t, J=3,5 Hz), 2,03 à 2,26 (3H, m), 2,32 (1H, dd, J=12,7 Hz), 3, 58 (1H, dd, J=9, 7 Hz), 3, 92 (1H, m) , 4 , 02 (1H, m) , 4,13 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,10 à 5, 22 (2H, m), 5, 25 (1H, d, J=12 Hz) , 5, 34 (1H, d, J=12 Hz) , 5, 75 (1H, m) , 7, 30 à 7,42 (5H, m); SM[EI] 284 [(M-CO2Et-N2)+]; [alpha]D20 -17,85 (c=0,50, CHC13) .

Exemple 25 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide

(1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIII-3)
A une solution de 305 mg (0,88 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (VII) et 0,2 ml (1,06 mmole) de 2,2,2-trichloroacétimidate de benzyle dans 2,4ml de cyclohexane et 1,2 ml de DCM, on a ajouté 0,05 ml de TfOH, après quoi la solution est devenue chaude et on a poursuivi l'agitation à 23 C pendant 5 h. On a versé le mélange réactionnel sur de la glace, on l'a dilué dans de l'éther, lavé avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et on a séché sur MgS04. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 4 :1 pour obtenir 102 mg (27%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIII-3) sous forme d'une huile jaune.

RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 1,75 (1H, t, J=3,5 Hz) , 2, 06 (1H, m) , 2,17 à 2, 31 (3H, m) , 3, 60 (1H, bt, J=8 Hz), 4,12 (2H, q, J=7, 1 Hz), 4,42 (1H, d, J=12 Hz), 4, 57 (1H, d, J=12 Hz) , 5, 23 (1H, d, J=12 Hz) , 5, 34 (1H, d, J=12 Hz), 7,15 à 7,42 (10H, m); SM[ISP] 408 [(M+H-N2)+]; [alpha]D20 +2,03 (c=0,99, CHC13).

Exemple 26 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-3-allyloxy-2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIV-2)
A une solution de 101 mg (0,262 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-3- allyloxy-2-azido-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XXIII-2) dans 3,9 ml de THF et 0,4 ml de H20, on a ajouté 0,29 ml de Me3P (0,29 mmole, solution 1M dans THF) et on a

poursuivi l'agitation à 23 C pendant 3 h. On a dilué le mélange réactionnel dans de l'éther, on a lavé avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et on a séché sur Na2S04. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 1:1 (plus une petite quantité de Et3N) pour obtenir 47 mg (50%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-3-allyloxy-2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIV-2) sous forme d'une huile marron clair. RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,76 (1H, t, J=3,5 Hz), 1, 93 (2H, bs) , 1,99 (1H, m), 2, 07 à 2,18 (2H, m), 2, 31 (1H, dd, J=12,5, 7 Hz) , 3,45 (1H, bt, J=8 Hz) , 3, 93 (2H, bd, J=6 Hz) , 4,12 (2H, q, J=7,l Hz) , 5,10 à 5,35 (4H, m), 5,78 (1H, m), 7,28 à 7,38 (5H, m) ; SM[ISP] 360 [(M+H)+]; [alpha]D20 -10,67 (c=l,00, CHC13).

Exemple 27 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIV-3)
A une solution de 120 mg (0,276 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XXIII-3) dans 4 ml de THF et 0,4 ml de H20, on a ajouté 0, 30 ml de Me3P (0, 30 mmole, solution 1M dans THF) et on a poursuivi l'agitation à 23 C pendant 4 h. On a dilué le mélange réactionnel dans de l'éther, on a lavé avec une solution de NaHC03 saturée, une saumure et on a séché sur Na2S04. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 1:1 (plus une petite quantité de Et3N) pour obtenir 58 mg (51%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIV-3) sous forme d'une huile jaune.

RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8 1, 23 (3H, t, J=7,l Hz), 1, 72 (1H,

t, J=3,5 Hz), 1,93 (2H, bs), 2,00 (1H, m), 2,10 (1H, dd, J=7, 3,5 Hz), 2,19 (1H, m), 2,27 (1H, dd, J=12, 7 Hz), 3,46 (1H, dd, J=8, 7 Hz) , 4, 10 (2H, q, J=7,l 1 Hz) , 4, 47 (2H, s) , 5, 20 (1H, d, J=12 Hz), 5, 30 (1H, d, J=12 Hz), 7,18 à 7, 42 (10H, m); SM[ISP] 410 [(M+H)+]; [alpha]D20 +3,54 (c=0,90, CHC13) .

Exemple 28 L'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-méthoxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-7)
On a hydrogéné une solution de 214 mg (0,56 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-méthoxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIII-1) dans 8 ml de HOAc et 2 ml de H20 en présence de 35 mg de Pd/C (Pd à 10%/C), à 23 C pendant 18 h. On a éliminé le catalyseur par filtration, on a lavé le gâteau de filtration avec de l'acide acétique aqueux à 50%. Après élimination du solvant sous vide, on a mis à reflux le résidu beige dans 15 ml de HCl à 10% pendant 4 h. On a refroidi la solution jusqu'à 23 C, on l'a filtrée, lavée avec de l'eau et évaporée jusqu'à siccité.

On a dissous le solide jaune pâle restant dans 10 ml de EtOH et 5,6 ml d'oxyde de propylène puis on a mis à reflux pendant 15 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait.

Après refroidissement à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on a séché pour obtenir 100 mg (74%) d'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3méthoxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-7) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D2O) # 1,86 (1H, t, J=3,5 Hz) , 2, 04 à 2, 23 (3H, m) , 2, 50 (1H, dd, J=12, 7 Hz), 3,29 (3H, s), 3,62 (1H, bt, J=8 Hz); SM[ISN] 214 ((M-H)-]; p. f. >250 C; [alpha]D20 -13,84 (c=l,01, H20).

Exemple 29 L'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-propoxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-8)
On a hydrogéné une solution de 28 mg (0,073 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-3-allyloxy-2-azido-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIII-2) dans 0,75 ml de HOAc et 0,25 ml de H20 en présence de 3 mg de Pd/C (Pd à 10%/C), à 23 C pendant 18 h. On a éliminé le catalyseur par filtration, on a lavé le gâteau de filtration avec de l'éthanol aqueux à 50%. Après élimination du solvant sous vide, on a mis à reflux le résidu beige dans 1,25 ml de HCl à 10% pendant 4 h. On a refroidi la solution jusqu' à 23 C et on a évaporé jusqu'à siccité. On a dissous le solide jaune pâle restant dans 1 ml de EtOH et 0,5 ml d'oxyde de propylène puis on a mis à reflux pendant 10 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait. Après refroidissement à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on a séché pour obtenir 13 mg (72%) d'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-propoxy-bicyclo[3.1.0]- hexane-2,6-dicarboxylique (1-8) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D20) 5 0,81 (1H, t, J=7,5 Hz), 1,48 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,16 (3H, m), 2,26 (1H, dd, J=12, 7 Hz), 3,43 (2H, m), 3,73 (1H, bt, J=8 Hz) ; SM [ISN] 242 [(M- H)-]; p. f. >250 C; [alpha]D20 -3,72 (c=0, 19, H20).

Exemple 30 L'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-3-allyloxy-2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-9)
On a agité une solution de 47 mg (0,131 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-3-allyloxy-2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIV-2) et de 15 mg (0,357 mmole) de LiOHO.H20 dans 4 ml de THF, 2 ml de H20 et 0,4 ml de MeOH, à 23 C pendant 36 h. On a acidifié la solution avec du HCl

concentré et on a évaporé jusqu'à siccité. On a mis en suspension le solide jaune pâle restant dans EtOH, on a filtré, lavé avec davantage de EtOH puis on a évaporé le filtrat jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans 1 ml de EtOH et 1 ml d'oxyde de propylène et on a mis à reflux pendant 3 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait. Après refroidissement jusqu'à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on a séché pour obtenir 19 mg (59%) d'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-3-allyloxy-2- amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-9) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D20) # 1,48 (1H, t, J=3,5 Hz), 1,78 (2H, m), 1,98 (1H, ddd, J=12,5, 8, 3,5 Hz) , 2, 27 (1H, dd, J=12,5, 7 Hz) , 3, 44 (1H, bt, J=7,5 Hz) , 3,97 (2H, m), 5,13 à 5,26 (2H, m), 5,82 (1H, ddt, J=18, 11, 6 Hz); SM[ISN] 240 [(M-H)-]; p.f. >250 C; [alpha]D20 -10,62 (c=0,40, H20) .

Exemple 31 L'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-benzyloxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (I-10)
On a agité une solution de 50 mg (0,122 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXIV-3) et de 13 mg (0,30 mmole) de LiOH.H20 dans 4 ml de THF, 2 ml de H20 et 0,4 ml de MeOH, à 23 C pendant 36 h. On a acidifié la solution avec du HC1 concentré puis évaporé jusqu'à siccité. On a mis en suspension le solide jaune pâle restant dans EtOH, on l'a filtré, lavé avec davantage de EtOH et on a évaporé le filtrat jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans 1 ml de EtOH et 1 ml d'oxyde de propylène et on a mis à reflux pendant 3 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait. Après refroidissement jusqu'à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on a séché pour obtenir 26 mg (72%) d'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-amino-3-

benzyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (1-10) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D20) # 1,57 (1H, t, J=3,5 Hz), 1,97 (2H, m), 2,13 (1H, ddd, J=12,5, 8, 3, 5 Hz) , 2,35 (1H, dd, J=12,5, 7 Hz) , 3,73 (1H, dd, J=8, 7 Hz), 4, 51 (2H, s), 7,36 (5H, bm) ; SM[ISN] 290 [(M-H)-]; p.f. >250 C; aD20 -5,69 (c=0,25, H20).

Exemple 32 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-trifluorométhanesulfonyloxybicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (XXV)
A une solution de 518 mg (1,5 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2azido-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylique (VII-1) et de 0,36 ml (4,5 mmoles) de pyridine dans 19 ml de DCM à -78 C, on a ajouté 37 ml (2,25 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique, dans 1,4 ml de DCM, puis on a laissé le mélange atteindre 0 C. On a dilué le mélange réactionnel dans de l'éther, on l'a versé sur de la glace, on a extrait avec une solution de CuSO saturée et une saumure, suivi par un séchage sur Na2SO2. Après élimination du solvant sous vide, on a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/EtOAc 4 :1 obtenir 574 mg (86%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-trifluorométhanesulfonyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXV) sous forme d'une huile incolore.

RMN 1H (250 MHz, CDC13) 5 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz) , 1,84 (1H, t, J=3,5 Hz), 2,17 (1H, m), 2,34 (1H, dd, J=7, 3,5 Hz), 2, 53 (2H, m) , 4, 15 (2H, q, J=7,1 1 Hz) , 4, 58 (1H, bt, J=8 Hz), 5, 26 (1H, d, J=12 Hz), 5,41 (1H, d, J=12 Hz) , 7, 39 (5H, s); SM[ISP] 495 (M+NH4+); aD20 -17,30 (c=l,09, CHC13)-

Exemple 33 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-azido-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6dicarboxylique (XXVI-1)
A une solution de 1,36 g (2,85 mmoles) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-trifluorométhanesulfonyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXV) dans 5,7 ml de THF, on a ajouté 0,47 ml (3,13 mmoles) de DBU et on a agité le mélange à 50 C pendant 3 h. Après dilution dans de l'acétate d'éthyle, on a lavé la solution avec HC1 IN, une solution de NaHC03 saturée et une saumure, suivi par un séchage sur MgS04. L'élimination du solvant sous vide a laissé 566 mg (61%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,5R,6S)-2-azido-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6- dicarboxylique brut (XXVI) sous forme d'huile brunâtre, suffisamment pure pour d'autres transformations. RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1, 27 (3H, t, J=7,l Hz), 1, 76 (1H, t, J=3,5 Hz), 2, 59 (1H, dt, J=7, 3, 5 Hz) , 2, 67 (1H, ddd, J=7, 3, 5, 2 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 5, 27 (2H, s), 5,53 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,25 (1H, dd, J=5,5, 2 Hz), 7,37 (5H, s); SM[ISP] 345 (M+NH4+); [alpha]D20 -183,54 (c=l,08, CHC13).

EXEMPLE 34 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-amino-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6dicarboxylique (XXVII)
A une solution de 66 mg (0,202 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (1S,2R,5R,6S)-2azido-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6-dicarboxylique (XXVI) dans 4,5 ml de THF et 0,5 ml de H20, on a ajouté 130 mg (0,404 mmole, 3,1mmoles/g) de PPh3 sur support polymère et on a agité le mélange à 60 C pendant 19 h. On a séparé la résine par filtration et on a lavé avec DMC.

L'élimination du solvant sous vide a laissé une huile jaune

que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 1 :3 obtenir 19 mg (31%) d'ester double 6-éthylique et 2- benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-aminobicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6-dicarboxylique (XXVII) sous forme d'huile incolore. RMN 1H (250 MHz, CDC13) # 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz) , 1,55 (1H, t, J=2,9 Hz) , 1, 78 (2H, bs) , 2, 53 (2H, m), 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,21 (2H, s), 5,37 (1H, d, J=5,3 Hz), 6, 07 (1H, dd, J=5,3, 2 Hz), 7, 35 (5H, s); SM[ISP] 302 (M+H+) ; [alpha]D20 -322,98 (c=0,77, CHC13).

Exemple 35 L'acide (lS,2R,5R,6S)-2-amino-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6dicarboxylique (1-10)
On a agité une solution de 19 mg (0,063 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-amino-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6dicarboxylique (XXVII) et de 8 mg (0,19 mmole) de LiOH.H20 dans 2 ml de THF, 0,5 ml de H20 et 0,2 ml de MeOH, à 23 C pendant 10 h. On a acidifié la solution avec HCl concentré et on a évaporé jusqu'à siccité. On a mis en suspension le solide jaune pâle restant dans EtOH, on a filtré, lavé avec davantage de EtOH et on a évaporé le filtrat jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans 1 ml de EtOH et 1 ml d'oxyde de propylène puis on a mis à reflux pendant 3 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait. Après refroidissement jusqu'à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on a séché pour obtenir 11 mg (95%) d'acide (lS,2R,5R,6S)-2-aminobicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6-dicarboxylique (1-10) sous forme d'un solide blanc. RMN 1H (250 MHz, D20) 8 1,59 (1H, t, J=3 Hz), 2,32 (1H, m), 2,60 (1H, m), 5,44 (1H, d, J=5,5 Hz), 6,37 (1H, dd, J=5,5, 2 Hz); SM[ISN] 182 [(M-H)"]; p.f.

>250 C.

Exemple 36 L'acide (lS,2R,5R,6S)-2-amino-3,4-ditritio-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6-dicarboxylique (I-B)
On a compté des échantillons radiochimiques dans un compteur à scintillation liquide Berthold BF 5020 en utilisant Safetron-150 en tant que cocktail de scintillation.

On a agité une solution de 4,4 mg (20 umoles) d'acide (lS,2R,5R,6S)-2-amino-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6- dicarboxylique (1-10) dans 0,5 ml de EtOH et 0,5 ml de H20, en présence de 1 mg de Pd/C (Pd à 10% sur du charbon actif) sous une atmosphère de tritium gazeux pendant 1 h à 23 C.

On a réabsorbé le tritium gazeux en excès sur un lit d'uranium et on a éliminé le solvant par lyophilisation. On a repris trois fois le résidu avec 0,5 ml de EtOH et 0,5 ml de H20, on a agité brièvement et on a lyophilisé pour s'assurer d'une élimination complète du tritium labile lié.

On a mis le résidu en suspension dans EtOH/H20 1 :1 et on a éliminé le catalyseur par filtration à travers une cartouche Millex-HA de 0,45 um. L'activité totale du produit brut était de 718 mCi. La pureté radiochimique était de 94,3% conformément à une CCM [n-BuOH/HOAc/H20 3 :1:1]. On a purifié une part du produit brut (72 mCi) par CLHP sur une colonne 4 x 250 mm Nucleosil C8 (5 um), en utilisant une solution de KH2PO4 25 mM en tant que phase mobile avec un débit de 0,5 ml/minute et une détection U.V. à 220 nm. Afin d'éliminer le sel tampon provenant de la phase mobile, on a appliqué l'échantillon sur une colonne échangeuse de cations (10 x 115 mm, forme H+) . On a rincé la colonne avec 20 ml de H20 et on a élué le composé avec NH40H 2N tandis que l'on a recueilli 5 fractions mineures.

On a réuni les fractions 6 et 7 contenant l'activité 3H et on a réduit par évaporation le volume jusqu'à environ 2 ml à environ 25 mbars. On a dilué l'échantillon à 20 ml dans EtOH/H20 1:1. L'activité totale était de 37,5 mCi. La

pureté radiochimique était de 98,3% conformément à une CCM [n-BuOH/HOAc/H20 3:1:1]. L'activité spécifique déterminée par la spectroscopie de masse était de 35 Ci/mmole.

Exemple 37 L'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2,3-diazido-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6dicarboxylique (XXVIII-1)
A une solution de 200 mg (0,48 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3R,5R,6S)-2- azido-3-trifluorométhanesulfonyloxy-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (XXV) dans 0,8 ml de DMF, on a ajouté 187 mg (2,88 mmoles) de NaN3 et on a agité le mélange à 80 C pendant 1 h. Après refroidissement jusqu'à 23 C, on a versé la réaction sur de la glace, on a extrait avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé avec une saumure et séché sur MgS04. L'élimination du solvant sous vide a laissé l'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-diazido-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6dicarboxylique (XXVIII), contaminé avec environ 12% d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,5R,6S)-2-azido-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6dicarboxylique (XXVI), que l'on a éliminé en faisant réagir le mélange avec 3 gouttes d'une solution à 2,5% de OsO4 (dans t-BuOH), 18 mg (0,162 mmole) de NMO dans 1,5 ml d'acétone et 3 ml de H20 à 23 C pendant 24 h. Après trempe avec environ 150 mg de sulfite de sodium, on a versé la réaction sur de la glace, on a extrait avec 3 x 50 ml de EtOAc et on a séché sur MgS04. Après élimination du solvant sous vide, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice avec de l'hexane/acétate d'éthyle 4 :1 pour obtenir 81 mg (49%) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-diazido- bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6-dicarboxylique (XXVIII) sous forme d'une huile incolore. RMN 1H (250 MHz, CDC13) 5 1,27

(3H, t, J=7,2 Hz) , 1,97 (1H, m) , 2, 02 (1H, d, J=15,2 Hz) , 2,32 à 2,40 (2H, m), 2,48 (1H, ddd, J=15, 7,5, 5 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,20 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,28 (2H, s), 7,39 (5H, s); SM[ISP] 388 (M+NH4+); aD20 -56,71 (c=1,11, CHC13)
Exemple 38 L'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2,3-diamino-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (1-12)
On a hydrogéné une solution de 45 mg (0,122 mmole) d'ester double 6-éthylique et 2-benzylique de l'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2-diazido-bicyclo[3.1.0]hex-3-ène-2,6dicarboxylique (XXVIII-1) dans 3,8 ml de HOAc et 0,95 ml de H20 en présence de 12 mg de Pd/C (Pd à 10%/C), à 23 C pendant 18 h. On a éliminé le catalyseur par filtration, on a lavé le gâteau de filtration avec de l'eau. Après élimination du solvant sous vide, on a mis à reflux le résidu marron dans 8,9 ml de HC1 à 10% pendant 4 h. On a refroidi la solution jusqu'à 23 C, on l'a filtrée, lavée avec de l'eau et évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le solide beige restant dans 7,1 ml de EtOH et 3,8 ml d'oxyde de propylène puis on a mis à reflux pendant 15 minutes, sur quoi l'aminoacide précipitait. Après refroidissement à 23 C, on a séparé le produit par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on a séché pour obtenir 19 mg (79%) d'acide (lS,2R,3S,5R,6S)-2,3-diamino-bicyclo[3.1.0]hexane- 2,6-dicarboxylique (1-12) sous forme de solide beige. RMN 1H (250 MHz, D20) # 1,80 (1H, t, J=3 Hz), 2,00 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 2,10 (1H, m), 2,15 (1H, dd, J=5, 3 Hz), 2,82 (1H, ddd, J=15, 10,5 Hz), 4,07 (1H, dd, J=10, 5 Hz); SM[ISN] 199 [(M-H)-]; p.f. >250 C; aD20 +9,50 (c=0,29, H20).

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation des composés de formule

dans laquelle R1 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, alcényloxy inférieur, benzyloxy, un atome d'hydrogène, de deutérium ou de tritium ; R11 est un atome d'hydrogène, de deutérium ou éventuellement de tritium, un groupe hydroxy ou amino et R2 est un atome d'hydrogène ou éventuellement de tritium ou R1 et R2 forment une liaison lequel procédé consiste a) à réduire le groupe carbonyle d'un composé de formule

en un groupe hydroxy d'un composé de formule VII ou de formule X

VII et c) à réduire le ou les groupes azide en un ou des groupes amino, et d) à hydrolyser les groupes ester et, si souhaité, e) à hydrogéner la double liaison dans les composés de formules

dans lesquelles R''' et R'' sont indépendamment l'un de l'autre un groupe benzyle ou alkyle inférieur et, si souhaité b) à alkyler, alcényler ou benzyler un composé de formule

2) à substituer ledit groupe quittant par un groupe azide en un composé de formule XXVIII

1) à éliminer ce groupe afin d'obtenir un composé de formule XXVI ou

dans lesquelles R''' et R'' sont indépendamment l'un de l'autre un groupe benzyle ou alkyle inférieur et, si souhaité, à transformer le groupe hydroxy d'un composé de formule VII ou X en un groupe quittant et

dans lesquelles R''' et R'' sont indépendamment l'un de l'autre un groupe benzyle ou alkyle inférieur avec du tritium gazeux.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le groupe quittant est le groupe ester trifluorométhylsulfonique.

3. Composé de formule

selon la formule I de la revendication 1.

4. Composé de formule

dans laquelle T est un atome de tritium selon la formule I de la revendication 1.

5. Composé de formule

6. Composé de formule

dans laquelle R " et R''' sont indépendamment l'un de l'autre un groupe benzyle ou alkyle inférieur.

7. Composé de formules I-A, I-B ou I-C tel que préparé à l'aide du procédé décrit selon la revendication 1 ou par un procédé équivalent.

8. Utilisation des composés de formules I-B et I-C selon les revendications 4 et 5, en tant que radioligand dans une analyse de liaison afin de visualiser des bibliothèques chimiques pour de nouvelles structures

9. Utilisation d'un composé de formule I-A selon la revendication 3, pour preuve d'études conceptuelles dans des modèles animaux de maladies humaines.

10. Utilisation d'un composé de formule I-A selon la revendication 3 dans la surveillance ou la prévention de maladies.

11. Utilisation d'un composé de formule I-A selon la revendication 3, pour la fabrication de médicaments

destinés à la surveillance ou à la prévention des troubles psychiatriques et des états neurologiques aigus et chroniques.

12. Utilisation d'un composé de formule VII selon la revendication 6, en tant qu'intermédiaire pour la préparation des composés de formule I selon la revendication 1.

13. Invention telle que décrite ci-dessus.