JP2007063129A

JP2007063129A - ２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体

Info

Publication number: JP2007063129A
Application number: JP2003181932A
Authority: JP
Inventors: Akito Yasuhara; 明登安原; Kazunari Sakagami; 一成坂上; Hiroyuki Ota; 裕之太田; Atsuo Nakazato; 篤郎中里
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-06-26
Filing date: 2003-06-26
Publication date: 2007-03-15
Also published as: WO2005000789A1

Abstract

【課題】統合失調症、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防効果を有するグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する薬物を提供する。
【解決手段】式［I］

［式中、Ｒ¹及びＲ²は水素原子、アルキル基、フェニル基、ナフチル基、フェニル基置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基を示し、Ｒ³は、ナフチル基、置換フェニル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子、アルキル基、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基を示す。又は、Ｒ³及びＲ⁴が共にフェニル基を示す。］で表される２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として有用な２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体に関する。更に詳しくは、統合失調症、不安及びその関連疾患、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療及び予防に有効な新規２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクロ−ニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明かとなった。現在、グルミン酸受容体は「受容体がイオンチャネル型構造を持つイオノトロピック型」及び「受容体がＧ−タンパク質と共役しているメタボトロピック型」の２つに大きく分類されている（非特許文献１参照）。そして、イオノトロピック受容体は薬理学的にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾ−ル−４−プロピオネ−ト（ＡＭＰＡ）及びカイネ−トの３種類に分類され（非特許文献１参照）、メタボトロピック受容体はタイプ１〜タイプ８の８種類に分類される（非特許文献２及び３参照）。
【０００３】
また、メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的に３つのグループに分類される。この中で、グループII（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（非特許文献４参照）ことから、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。
【０００４】
さらに、グループIIメタボトロピックグルタミン酸レセプタに対するリガンドとして２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体が記述されているが（特許文献１参照）、３位に、官能基化されたベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、またはナフチルメチルオキシ基を有する２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体の記載は無い。
【０００５】
【特許文献１】
特開２０００−８６５９７号公報
【非特許文献１】
Science, 258, p.597-603, 1992年
【非特許文献２】
J.Neurosci., 13, p.1372-1378, 1993年
【非特許文献３】
Neuropharmacol., 34, p.1-26, 1995年
【非特許文献４】
Trends Pharmacol. Sci., 14, p.13,1993年
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、統合失調症、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療効果及び予防効果を有する薬物であって、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する薬物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体について鋭意検討した結果、特許文献１において、グループIIメタボトロピックグルタミン酸レセプタに対するリガンドとして記載の２−アミノ−３−ベンジルオキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボンは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３のそれぞれを発現させた細胞を使用し、「Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３，２２８−２３３，１９９８」に掲載されている方法に従い、受容体結合試験で、ＩＣ₅₀＝１１．５４ｎＭのグループIIメタボトロピックグルタミン酸レセプタに対する親和性を有し、本試験例記載の［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合により測定した結果、ＩＣ₅₀＝１５７．７ｎＭの拮抗作用を有した。一方、本発明で提案の新規２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体（例えば、本発明化合物５では、ＩＣ₅₀＝２．７ｎＭの親和性を有し、ＩＣ₅₀＝３４．２ｎＭの拮抗作用を有する。）は、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に対して、特許文献１で報告されている化合物より高い拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
かかる本発明は、式[Ｉ]
【０００９】
【化３】

【００１０】
［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、ヒドロキシＣ_2-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基、アミノＣ_2-10アルキル基、又はＣ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基を示し、Ｒ³は、ナフチル基、又はシアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はシアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。又は、Ｒ³及びＲ⁴が共にフェニル基を示す。］で表される２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【００１１】
本発明において使用される用語が以下に定義される。
【００１２】
Ｃ_1-10アルキル基とは炭素原子を１〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は炭素原子を３〜１０個有する環状アルキル基である。直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、５−メチルヘキシル基、３−エチルペンチル基、１−プロピルブチル基、１，４−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１−イソプロピルブチル基、４，４−ジメチルペンチル基、５−メチルヘプチル基、４−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２，５−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基、２−エチル−３−メチルペンチル基、１，２，４−トリメチルペンチル基、２−メチル−１−イソプロピルブチル基、３−メチルオクチル基、２，５−ジメチルヘプチル基、１−（１−メチルプロピル）−２−メチルブチル基、１，４，５−トリメチルヘキシル基、１，２，３，４−テトラメチルペンチル基、６−メチルノニル基、５−エチル−２−メチルヘプチル基、２，３−ジメチル−１−（１−メチルプロピル）ブチル基、シクロプロピルメチル基、２−（シクロプロピル）エチル基、３−（シクロブチル）ペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などを挙げることができる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、などが挙げられる。
【００１３】
１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-10アルキル基とは、例えば，ベンジル基、ジフェニルメチル基、２−フェニルエチル基、２−フェニルプロピル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、１−メチル−２−フェニルペンチル基などである。
【００１４】
Ｃ_2-10アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状、炭素原子を３〜１０個有する分岐鎖状、又は、炭素原子を５〜１０個有する環状アルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、１−メチル−2−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−メチル−２−ヘキセニル基、２−シクロペンテニル基などである。
【００１５】
Ｃ_2-10アルキニル基とは、少なくとも１個の三重結合を有する、炭素原子２〜１０個有する直鎖状又は炭素原子を４〜１０個有する分岐状のアルキニル基を指し、例えば、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、５−ヘキシニル基、６−ヘプチニル基、７−オクチニル基、８−ノナイル基、９−デシニル基、３−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基などである。
ヒドロキシＣ_2-6アルキル基とは、少なくとも１個のヒドロキシル基によって置換されたＣ_2-6アルキル基を示し、例えば、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２、３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル基などである。
【００１６】
Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を示し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブチルトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピル基、４−（エトキシカルボニル）ブチル基、４−（エトキシカルボニル）ペンチル基、４−（エトキシカルボニル）−３−メチルペンチル基などが挙げられる。
【００１７】
アミノＣ_2-10アルキル基とは、少なくとも１個のアミノ基で置換されたＣ_2-10アルコキシ基を示し、例えば、アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基、７−アミノヘプチル基、２−アミノプロピル基、２，４−ジアミノブチル基などが挙げられる。
【００１８】
Ｃ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖状のアルキル基によって置換された炭素数１〜１０個のアルキル基を指し、例えば、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−プロポキシエトキシ基、２−イソプロポキシエトキシ基、２−ブトキシエトキシ基、２−イソブトキシエトキシ基、２−ｔ−ブトキシエトキシ基、２−ペンチルオキシエトキシ基、２−ヘキセニルオキシエトキシ基、３−エトキシプロポキシ基、４−エトキシブトキシ基、４−エトキシ−３−メトキシブチル基、４−エトキシ−３−メチルペンチル基などが挙げられる。
【００１９】
シアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基及びフェニル基から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、例えば、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，３−ジヨードフェニル基、２，４−ジヨードフェニル基、２，５−ジヨードフェニル基、２，６−ジヨードフェニル基、３，４−ジヨードフェニル基、３，５−ジヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−ジシアノフェニル基、２，４−ジシアノフェニル基、２，５−ジシアノフェニル基、２，６−ジシアノフェニル基、３，４−ジシアノフェニル基、３，５−ジシアノフェニル基、２，３−ジフェニルフェニル基、２，４−ジフェニルフェニル基、２，５−ジフェニルフェニル基、２，６−ジフェニルフェニル基、３，４−ジフェニルフェニル基、３，５−ジフェニルフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−５−フルオロフェニル基、５−クロロ−２−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−ブロモ−２−クロロフェニル基、４−ブロモ−２−クロロフェニル基、５−ブロモ−２−クロロフェニル基、２−ブロモ−６−クロロフェニル基、４−ブロモ−３−クロロフェニル基、３−ブロモ−５−ヨードフェニル基、４−ブロモ−２−ヨードフェニル基、４−ブロモ−２−ヨードフェニル基、３−ブロモ−２−ヨードフェニル基、２−クロロ−３−シアノフェニル基、２−クロロ−４−シアノフェニル基、２−クロロ−５−シアノフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基、３−クロロ−４−シアノフェニル基、３−クロロ−５−フェニルフェニル基、５−クロロ−２−フェニルフェニル基、４−クロロ−３−フェニルフェニル基、４−クロロ−２−フェニルフェニル基、３−クロロ−２−フェニルフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、２，３，５−トリクロロフェニル基、２，４，５−トリクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４−トリブロモフェニル基、２，３，５−トリブロモフェニル基、２，４，５−トリブロモフェニル基、２，４，６−トリブロモフェニル基、３，４，５−トリブロモフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２，３，５−トリフルオロフェニル基、２，４，５−フルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，３，４−トリヨードフェニル基、２，３，５−トリヨードフェニル基、２，４，５−トリヨードフェニル基、２，４，６−トリヨードフェニル基、３，４，５−トリヨードフェニル基、２，３，４−トリシアノフェニル基、２，３，５−トリシアノフェニル基、２，４，５−トリシアノフェニル基、２，４，６−トリシアノフェニル基、３，４，５−トリシアノフェニル基、２，３，４−トリフェニルフェニル基、２，３，５−トリフェニルフェニル基、２，４，５−トリフェニルフェニル基、２，４，６−トリフェニルフェニル基、３，４，５−トリフェニルフェニル基、４−シアノ−３，５−ジクロロフェニル基、３−シアノ−４，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロ−５−フェニルフェニル基、３，５−ジクロロ−４−フェニルフェニル基、２−シアノ−３，５−ジクロロフェニル基、２−シアノ−３，４−ジクロロフェニル基、２−シアノ−４，５−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロ−２−フェニルフェニル基、３，４−ジクロロ−２−フェニルフェニル基、４，５−ジクロロ−２−フェニルフェニル基、２，３，４，５−テトラクロロフェニル基、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル基、２−シアノ−３，４，５−トリクロロフェニル基、２−フェニル−３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基などである。
【００２０】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などである。
【００２１】
式［Ｉ］で表される化合物のビシクロ［３．１．０］ヘキサン環上には５つの不斉炭素原子が存在する。
【００２２】
本発明の好ましい立体は、式［II］で表される絶対構造を有する光学活性体であるが、そのエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物として存在しうる。すなわち、本発明の化合物は次の式［II］で表される化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
【００２３】
【化４】

【００２４】
さらに、式［Ｉ］又は［II］においてＲ¹及びＲ²の一方若しくは双方が水素原子以外を示すとき、すなわちエステル誘導体はグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル誘導体は生体内で加水分解され、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体に変わる。したがって、エステル誘導体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
【００２５】
式［Ｉ］で示される本発明化合物は、以下に示す製造法により供給される（以下のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同義である。）。
【００２６】
まず、本発明化合物［Ｉ］を合成するために必要な合成中間体（６）は、下記のように製造することができる。
【００２７】
【化５】

【００２８】
工程１：化合物（１）を不活性溶媒中、塩基の存在下、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応することにより、化合物（２）へと導くことができる。ここで、不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の金属アミド類、ナリトウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類を用いることができる。
【００２９】
工程２：化合物（２）を不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下、一酸化炭素及びＲ²ＯＨと反応することによって化合物（３）へと導くことができる（Tetrahedron Letters 26, 1109(1985) 参照）。ここで遷移金属触媒とは、例えば０価のパラジウム試薬であり、例えば酢酸パラジウム(II)などの２価のパラジウムとトリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの配位子を用いて反応系内で調製することができる。また、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
【００３０】
工程３：化合物（３）を不活性溶媒中、例えば四酸化オスミウムなどを用いた一般的なジオール化反応（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照）やＡＤ−ｍｉｘを試薬とするSharplessの不斉シス−ジヒドロキシル化反応（Sharpless AD)(Tetrahedron Asymmetry 4, 133(1993)、J. Org. Chem. 57, 2768(1992)、J. Org. Chem. 61, 2582(1996)参照）などを用いてジオールへと酸化し、化合物（４）へ導くことができる。ここで、不活性溶媒とは、例えばｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
【００３１】
工程４：化合物（４）を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下あるいは非存在下、塩化チオニルと反応後、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、過酸化水素、オキソン、三塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の一般的な酸化剤（M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照）にて酸化し、化合物（５）に導くことができる。
【００３２】
工程５：化合物（５）を例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応した後、加水分解することによって、合成中間体である化合物（６）に導くことができる（J. Am. Chem. Soc. 110, 7538(1988)参照）。
【００３３】
【化６】

【００３４】
工程６：Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は塩化水素等のブレンステッド酸触媒、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズ、又はトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸触媒の存在下、Ｘが、２，２，２−トリクロロアセトイミドイロキシ基である式Ｒ³Ｒ⁴ＣＨＸで表される化合物と反応することにより、化合物（７）に導くことができる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247(1985)、Synthesis, 568 (1987)参照）。
【００３５】
さらに、Ｒ¹及びＲ²が水素原子以外である化合物（６）の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウムｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、Ｘが、２，２，２−トリクロロアセトイミドイロキシ基以外の式Ｒ³Ｒ⁴ＣＨＸで表される化合物と反応することにより、化合物（７）に導くこともできる。ここでＸは脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。
【００３６】
工程７：化合物（７）は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウンジンガー（Staudinger）反応（Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照）、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム／カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応（A. F. Abdel-Magid , “Reductions in Organic Synthesis”参照）によって本発明の化合物（８）に導くことができる。
【００３７】
工程８：化合物（８）の式ＣＯＯＲ¹及びＣＯＯＲ²で示される部分を一般的な加水分解反応（T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照）にてカルボン酸へと変換し、本発明化合物である化合物［Ｉ］へ導くことができる。
本発明において、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物とは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３のそれぞれを発現させた細胞を使用し、「Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３，２２８−２３３，１９９８」に掲載されている方法に従い、受容体結合実験において濃度依存的な抑制作用を示し、ｍＧｌｕＲ２／Ｒ３に対する親和性においてグルタミン酸と同等以上の親和性を示し、さらに、ＧＴＰγＳ結合により測定したとき、グルタミン酸誘発ＧＴＰγＳ結合に拮抗する化合物をいう。または、ｃＡＭＰ量をｃＡＭＰ測定キットにより測定したとき、グルタミン酸のフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ増加抑制作用に拮抗する化合物をいう。
【００３８】
本発明化合物は１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤と組み合わされて医薬的製剤とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。
【００３９】
本発明化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬として調製される。
【００４０】
本発明の化合物は成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。
【００４１】
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４２】
（参考例１）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステルの合成
窒素雰囲気下、０．９４Ｍリチウムヘキサメチルジシラザンテトラヒドロフラン溶液１１２ｍＬに−６０〜−５５℃にて、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル１４．７ｇのテトラヒドロフラン５６ｍＬ溶液を滴下し、−６０℃にて１時間攪拌した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）３４．３ｇのテトラヒドロフラン１１２ｍＬ溶液を−６０〜−５５℃に保ちながら滴下し、−６０℃にて２時間攪拌した。反応溶液を室温まで上昇させ、さらに２時間攪拌した。ジエチルエーテルを加えて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてクエンチし、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウムにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[３．１．０]ヘキサ−２−エン−６−カルボン酸エチルエステルを直ちにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３０ｍＬに溶解し、室温にて酢酸パラジウム５５９ｍｇ、トリフェニルホスフィン１．３１ｇ、エタノール１３０ｍＬ次いでジイソプロピルエチルアミン１４．３ｍＬを加えた後、一酸化炭素を２０分間溶液に通した。一酸化炭素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、ジエチルエーテルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）ビシクロ[３．１．０]ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１４．３ｇを得た。
¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm);1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.31(t,J=6.8Hz,3H),2.22-2.30(m,1 H),2.59-2.91(m,4H),4.08-4.29(m,4H),6.53(s,1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 247(M+Na)⁺
[α]_D ²⁶= +145.5°(CHCl₃,C=0.95)
【００４３】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）ビシクロ[３．１．０]ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１４．３ｇのアセトニトリル３７０ｍＬ、水１３０ｍＬ溶液に５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド２６．３ｍＬ及び４％四酸化オスミウム水溶液２０．２ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に、０℃にて亜硫酸水素ナトリウムを加え、室温にて１時間攪拌した。セライト濾過後、濾液を減圧下濃縮した。酢酸エチルにて２回抽出後、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３−ジヒドロキシビシクロ[３．１．０]ヘキサ−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１３．５ｇを得た。
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.73-2.16(m,4H),2.27-2.45(m,2H),3.83(s,1H),4.00-4.15(m,1H),4.12(q,J=7.0Hz, 2H),4.21-4.41(m,2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 281(M+Na)⁺
[α]_D ²⁷ = -89.7°(CHCl₃,C=0.32)
【００４４】
窒素雰囲気下、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３−ジヒドロキシビシクロ[３．１．０]ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル１３．５ｇのジクロロメタン１９０ｍＬ溶液にトリエチルアミン１６ｍＬを加えたの後、７℃から２０℃にて塩化チオニル５．７ｍＬを滴下した。０℃にて１５分間攪拌した。反応液に水を加え、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を四塩化炭素９７ｍＬ、アセトニトリル９７ｍＬ及び水１１５ｍＬに溶解した。この溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム１４．５ｇ、及び三塩化ルテニウム水和物１２０ｍｇを加え、０℃にて１時間攪拌した。セライト濾過後、濾液に水を加え、ジエチルエーテルにて２回抽出を行った。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００（和光純薬製）、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製し（１Ｓ，１ａＳ、１ｂＳ、４ａＲ，５ａＲ）−３，３−ジオキソ−テトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ⁶−チア−シクロプロパ[ａ]ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸ジエチルエステル１４．２ｇを得た。
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm); 1.26(t,J=7.3Hz,3H),1.37(t,J=7.3Hz,3H),1.71 (dd,J=3.5,3.5Hz,1H),2.26-2.38(m,1H),2.56-2.68(m,3H),4.14(q,J=7.3Hz,2H), 4.29-4.47(m,2H),5.35(dd,J=6.2,6.2Hz,1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 343(M+Na)⁺
[α]_D ²⁶ = -35.7°(CHCl₃,C=0.27)
【００４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０ｍＬ及び水１８ｍＬに溶解した（１Ｓ，１ａＳ、１ｂＳ、４ａＲ，５ａＲ）−３，３−ジオキソ−テトラヒドロ−２，４−ジオキサ−３λ⁶−チア−シクロプロパ[ａ]ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸ジエチルエステル１４．２ｇにアジ化ナトリウム５．２ｇを加え、５０℃にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテル９００ｍＬ及び水２５ｍＬに溶解した後、氷浴中２０％硫酸７０ｍＬを滴下し、室温にて２１時間攪拌した。酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シリカゲル６０（球状）４０−５０μｍ（関東化学）、展開溶媒：クロロホルム：酢酸エチル６：１）にて精製し（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル７．５３ｇを得た。
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);1.27(t,J=7.3Hz,3H),1.38(t,J=7.3Hz,3H),1.83 (dd,J=3.1,3.1 Hz,1H),1.99-2.46(m,4H),3.73-3.90 (m,1H),4.14(q,J=7.0Hz, 2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 306(M+Na)⁺
[α]_D ²⁷ = -49.1°(CHCl₃,C=0.22)
【００４６】
（実施例１）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステルおよび（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（油性）８．０ｍｇをヘキサンで２回洗浄後、テトラヒドロフラン０．３ｍＬに懸濁させ、テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解したナフタレン−２−イル−メチルアルコール３２１ｍｇを滴下した。室温にて３０分間攪拌後、食塩−氷にて冷却下、トリクロロアセトニトリル２９３ｍｇを滴下した。この温度で２０分間、氷冷下２０分間、水浴下２０分間、更に室温にて６０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にペンタン０．２ｍＬとメタノール８μＬを加え、室温にて３０分間激しく攪拌した。無機塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗のナフタレン−２−イル−メチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート６０６ｍｇを得た。
【００４７】
粗のナフタレン−２−イル−メチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート４０９ｍｇ及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル３１１ｍｇをジクロロメタン１．２ｍＬ及びシクロヘキサン２．４ｍＬに溶解した。室温にてトリフルオロメタンスルホン酸を１２μＬ加えた後、１時間攪拌後、無機塩を濾別し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。クロロホルムにて２回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１〜３：１）にて精製し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル１０８ｍｇを得た。
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm); 1.24 (3H, t, J=7.2Hz), 1.72 (1H, t, J=3.1Hz), 1.98-2.30(4H, m), 3.64 (1H, t, J=7.9 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.59 (1H, d, J=12.3Hz), 4.72 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.24 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.36 (2H, d, J=12.3 Hz), 7.15-7.90 (12H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 508(M+Na)⁺
[α]_D ²⁷ = +17.6°(CHCl₃,C=2.3)
【００４８】
（２）テトラヒドロフラン３ｍＬ及び水０．３ｍＬに溶解した（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル１０５ｍｇに１Ｍトリメチルホスフィン／テトラヒドロフラン溶液０．２４ｍＬを加え、室温にて１２時間攪拌した。ジエチルエーテルにて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル７３ｍｇを得た。
【００４９】
（３）テトラヒドロフラン１．４ｍＬ及び水０．７ｍＬに溶解した（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル７０ｍｇに水酸化リチウム水和物１６．０ｍｇを加え、室温にて７日間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をイオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８Ｒｅｓｉｎ（Ｈ型）、展開溶媒：水、５０％テトラヒドロフラン水溶液、１０％ピリジン水溶液）にて精製し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸３９ｍｇを得た。
【００５０】
（実施例２）
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の合成
（１）６０％水素化ナトリウム（油性）１０ｍｇをヘキサンで２回洗浄後、テトラヒドロフラン０．３ｍＬに懸濁させ、テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール５００ｍｇを滴下した。室温にて３０分間攪拌後、食塩−氷にて冷却下、トリクロロアセトニトリル０．２６ｍＬを滴下した。この温度で１５分間、氷冷下１５分間、水浴下１５分間、更に室温にて６０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にペンタン０．４６ｍＬ及びメタノール９．３μＬを加え、室温にて１０分間激しく攪拌した。無機塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート８６０ｍｇを得た。
【００５１】
粗の１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート５４８ｍｇ及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル３７５ｍｇをジクロロメタン１．４ｍＬ及びシクロヘキサン２．８ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸を１４μＬ加えた。室温にて３０分間攪拌後、無機塩を濾別し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。クロロホルムにて２回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−（（Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル（Ｒf値：０．７２、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１、ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ₂₅₄）１９６ｍｇ及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−（（Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル（Ｒf値：０．６５、展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝３：１、ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ₂₅₄）２３８ｍｇを得た。
【００５２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−（（Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル：
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm); 1.14-1.29 (6H, m), 1.63 (1H, dd, J=2.6, 2.6Hz), 1.90-2.29 (4H, m), 3.33 (1H, dd, J=8.1,8 .1 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.58 (1H, q, J=6.2Hz), 5.25 (1H, d, J=11.9 Hz), 5.42 (1H, d, J=11.9Hz), 6.98-7.06 (1H, m), 7.24-7.49 (7H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 540(M+Na)⁺
[α]_D ²⁶ = +78.5°(CHCl₃,C=3.2)
【００５３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−（（Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル：
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)δ(ppm);1.18-1.29 (6H, m), 1.65 (1H, dd, J=3.3, 3.3 Hz), 2.01-2.35 (4H, m), 3.44 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 4.10 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.32 (1H, q, J=6.6Hz), 5.16 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.33 (1H, d, J=12.3 Hz), 7.03-7.11 (1H, m), 7.30-7.44 (7H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 540(M+Na)⁺
[α]_D ²⁷ = -15.5°(CHCl₃,C=3.2)
【００５４】
（２）実施例１の（２）と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−（（Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル１８９ｍｇ及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−（（Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル２１４ｍｇより（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル１５０ｍｇ及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル１７９ｍｇをそれぞれ得た。
【００５５】
（３）実施例１の（３）と同様にして、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル１４６ｍｇ及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル６−エチルエステル１６５ｍｇより（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸９３．０ｍｇ及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ^*）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エトキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１６．０ｍｇを得た。
【００５６】
以下、実施例１及び２に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造、物性及び受容体親和性を表１に示す。
【００５７】
【表１】

【表２】表１の続き

【表３】表１の続き

【表４】表１の続き

【表５】表１の続き

【表６】表１の続き

【表７】表１の続き

【表８】表１の続き

【００５８】
（試験例１）被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞での[³⁵S]GTPγS結合試験に及ぼす効果（拮抗作用）
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０ units/ml penicillin,５０μg/mL streptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］でＴ−２２５フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ₂下で培養を行った。コンフルエントの状態でＰＢＳ（−）で２回洗浄してセルスクレ−パ−で細胞を剥離し、４℃、１０００×ｇ、１５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さは、−８０℃で保存した。用時溶解して、２０ｍＭ HEPES緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁液をホモジナイザ−で２０秒間ホモジナイズ後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行って沈さを得た。上記緩衝液で再度懸濁、ホモジナイズ後に３７℃、１５分間インキュベ−トし、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行った。さらに得られた沈さを、２回遠心洗浄した後に２０ｍＭ HEPES緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ，１０ｍＭＭｇＣｌ₂，１０μＭＧＤＰ，ｐＨ７．４）でホモジナイズして膜画分を得た。結合試験は、膜濃度５０μg/ assayで行った。膜画分に被検薬を加えて３０℃で２０分間インキュベートを行った。その後３ｎＭ [³⁵S]GTPγSを添加して、３０℃で1時間インキュベ−ションを行った。Filter Mate Universal harvesterを用いてGF/Cフィルタ−プレート上に吸引濾過することによって反応を停止した。吸引濾過後、フィルタ−は氷冷２０ｍＭ HEPES緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。得られたフィルタ−プレートに４０μＬのScinti cocktailを添加して４５℃で乾燥した。Top Count NXTで蛍光活性を測定した。非特異的結合は３００μＭ GTPγS存在下で測定し、各結合量から差し引いた。拮抗作用は、３０μＭグルタミン酸の[³⁵S]GTPγS結合量に対して５０％抑制する被検薬の濃度ＩＣ₅₀値を求めた。
【００５９】
（試験例２）被検薬の代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞での[³H]MGS0008受容体結合試験に対する効果（受容体親和性）
代謝型グルタメート受容体ｍＧｌｕＲ２安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％ proline, ５０ units/mL penicillin,５０μg/mL streptomycin,２ｍＭ L-glutamine（用時添加）］でＴ−２２５フラスコに播種し、３７℃、５％ＣＯ₂下で培養を行った。コンフルエントの状態でＰＢＳ（−）で２回洗浄してセルスクレ−パ−で細胞を剥離し、４℃、１０００×ｇ、１５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さは、−８０℃で保存した。用時溶解して、５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。懸濁液をホモジナイザ−で２０秒間ホモジナイズ後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行って沈さを得た。上記緩衝液で再度懸濁、ホモジナイズ後に３７℃、１５分間インキュベ−トし、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離を行った。さらに得られた沈さを、２回遠心洗浄した後に５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（２ｍＭＭｇＣｌ₂，ｐＨ７．４）でホモジナイズして膜画分を得た。受容体結合試験は、膜濃度５０〜２００μg/0.5ｍL assayの範囲で行った。膜画分に被検薬と３ｎＭ[³H]MGS0008を添加して、２５℃で1時間インキュベ−ションを行った。Brandel cell harvesterを用いて０．３％ polyethylenimineに予め浸したWhatman GF/Cフィルタ−上に吸引濾過することによって反応を停止した。吸引濾過後、フィルタ−は氷冷５０ｍＭ Tris-HCl緩衝液（２ｍＭＭｇＣｌ₂，ｐＨ７．４）３ｍＬで３回洗浄した。得られたフィルタ−に１０ｍＬのAquasol-2を添加して6時間以上放置して、Beckman LS6000液体シンチレ−ションカウンタ−で蛍光活性を測定した。非特異的結合は10μM LY354740存在下で測定し、各結合量から差し引いた。溶媒による[³H]MGS0008結合量に対して５０％抑制する被検薬の濃度ＩＣ₅₀値を求めた。
【００６０】
【発明の効果】
本発明により、メタボトロピックグルタミン酸受容体の拮抗薬が提供できるようになった。従って、統合失調症、不安およびその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学障害の治療および予防、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の精神学的疾患の治療および予防、鎮痙、鎮痛、鎮吐等に有効な医薬品の提供も可能となった。

Claims

式［I］

［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、ヒドロキシＣ_2-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基、アミノＣ_2-10アルキル基、又はＣ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基を示し、Ｒ³は、ナフチル基、又はシアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はシアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。又は、Ｒ³及びＲ⁴が共にフェニル基を示す。］で表される２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
式［II］

［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、１若しくは２個のフェニル基で置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｃ_2-10アルケニル基、Ｃ_2-10アルキニル基、ヒドロキシＣ_2-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシカルボニルＣ_1-10アルキル基、アミノＣ_2-10アルキル基、又はＣ_1-10アルコキシＣ_1-10アルキル基を示し、Ｒ³は、ナフチル基、又はシアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はシアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基を示す。又は、Ｒ³及びＲ⁴が共にフェニル基を示す。］で表される２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
請求項２記載の式［II］において、Ｒ¹及びＲ²は共に水素原子を示し、Ｒ³は、ナフチル基、又はシアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はシアノ基、フェニル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜２個の置換基で置換されたフェニル基を示し、又は、Ｒ³ 及びＲ⁴が共にフェニル基を示す２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
請求項２記載の式［II］において、Ｒ¹及びＲ²が共に水素原子を示し、Ｒ³は、ナフチル基、２位がシアノ基若しくはフェニル基で置換されたフェニル基、又は３位、４位、５位が１〜２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、ナフチル基、２位がシアノ基若しくはフェニル基で置換されたフェニル基、又は３位、４位、５位が１〜２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、又は、Ｒ³ 及びＲ⁴が共にフェニル基を示す２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の２−アミノ−３−アルコキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする医薬。
グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬である請求項５記載の医薬。