TWI441826B

TWI441826B - 經取代之四氫哌喃螺吡咯啶酮及六氫吡啶酮，彼等之製備與用途

Info

Publication number: TWI441826B
Application number: TW098141444A
Authority: TW
Inventors: Zhongli Gao; Ryan Hartung; David Stefany
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-12-04
Publication date: 2014-06-21
Also published as: KR20110095911A; CO6390059A2; CN102239170B; WO2010065798A1; KR101682889B1; TW201033219A; JP5410544B2; MY150789A; CA2745715C; IL213292A; US8217052B2; HN2011001487A; US20120238757A1; EP2373659A1; RU2011127382A; ZA201103261B; ECSP11011109A; TN2011000223A1; MA32945B1; MX2011004791A

Description

經取代之四氫哌喃螺吡咯啶酮及六氫吡啶酮，彼等之製備與用途

本發明涉及一系列經取代的螺四氫哌喃螺吡咯啶酮和六氫吡啶酮衍生物。本發明之化合物是H3受體的調節劑，因此可作為藥劑使用，尤其有助於治療和/或預防H3受體調節的各種疾病，包括與中樞神經系統相關的疾病。此外，本發明還涉及經取代的螺四氫哌喃螺吡咯啶酮和六氫吡啶酮及其中間體的製備方法。

組織胺是肥大細胞、腸嗜鉻樣細胞和神經元釋放的普遍存在的信使分子。組織胺的生理活動是由四種藥理學定義的受體(H1、H2、H3和H4)介導(mediate)的。所有組織胺受體均顯示七個跨膜域，且都是G蛋白偶聯受體超家族(GPCR)的成員。

隨著傳統的抗組織胺類藥(拮抗劑)如苯海拉明(diphenhydramine)和非索非那定(fexofenadine)的研發，H1受體成了組織胺受體家族中獲藥理學定義的第一個成員。儘管免疫系統H1受體的拮抗作用通常是用於治療過敏性反應，但H1受體也在各種周邊組織和中樞神經系統(CNS)中表現。在大腦中，H1參與覺醒狀態、情緒、食欲以及荷爾蒙分泌的控制。

H2受體也表現於中樞神經系統，它可調節中樞神經系統中的幾個過程，包括認知過程。然而，開發H2受體拮抗劑主要是為了透過抑制組織胺調節膜壁細胞分泌胃酸的過程來減輕胃潰瘍。傳統的H2拮抗劑包括西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)和法莫替丁(famotidine)。

應當進一步指出，H4受體的功能仍很不明確，但它可能涉及免疫調節和炎症過程。

另一方面，還透過藥理學方法在中樞神經系統、心、肺、胃裡識別出H3受體。H3受體與其他組織胺受體顯著不同，顯示出低的序列同源性(H1：30%，H2：28%，H4：51%)。H3是大腦中組織胺神經元上的突觸前自身受體，也是中樞和周邊神經系統內不含組織胺的神經元上的突觸前異源受體。除組織胺外，H3還調節其他神經遞質的釋放和/或合成，包括乙醯膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素和血清素。特別值得注意的是，H3對組織胺釋放的突觸前調節使得大腦中H1和H2受體也受到顯著的調控。在調節多種神經遞質信號通道的同時，H3也可影響各種各樣的生理過程。確實，大量臨床證據表明，H3在認知、睡眠-覺醒週期以及體內能量平衡方面都起作用。

H3功能的調節劑可能有助於治療中樞神經系統疾病，如與精神分裂症有關的認知障礙(CIAS)、阿茲海默症型癡呆症(DAT)、精神分裂症、阿茲海默症、注意力缺乏性過動症、帕金森氏症、憂鬱症，以及癲癇症、睡眠失調(嗜睡和失眠)、心血管疾病(急性心肌梗塞)、呼吸系統疾病(哮喘)、肥胖症以及胃腸疾病。一般參閱，Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13以及Esbenshade et al. Mol Interv.2006 Apr;6(2):77-88,59。

美國第7,223,788號專利揭露了一系列化合物，包括含黑色素濃集荷爾蒙(MCH)受體拮抗劑的經取代的二吡咯啶。但據報導，該專利揭露的化合物在H3受體位點無活性。

本文所述的所有文獻均作為參考文獻以其整體納入本文。

相應地，本發明的一個目的是提供一系列經取代的螺四氫哌喃螺吡咯啶酮和六氫吡啶酮作為選擇性H3受體配體，用於治療H3受體調節的中樞神經系統失調。

本發明的另一目的是提供本文所揭露經取代的螺四氫哌喃螺吡咯啶酮和六氫吡啶酮的製備過程。

透過以下詳細說明，本發明之其他目的以及進一步適用範圍將變得顯而易見。

本發明之概述

現已發現，結構式為(I)的化合物可作為H3受體拮抗劑和/或反向致效劑使用。因此，依照本發明的實踐，提供了一種結構式為(I)的化合物：

其中m為1或2。

n為1或2。

P為1或2。

R₁ 是氫、(C₁ -C₄ )烷基、CF₃ 、(C₁ -C₄ )烷氧基-(C₁ -C₄ )烷基。

R₂ 為氫、鹵素、(C₁ -C₄ )烷基或CF₃ 。

本發明進一步包括了結構式為(I)之化合物的各種鹽，包括結構式為(I)之化合物的各種對映異構體或非對映異構體。

在本發明的其他一些方面，還提供了各種含有一種或多種結構式為(I)之化合物的醫藥組合物，以及它們在減輕部分和或全部由H3受體調節的各種疾病方面的治療用途。

本發明之詳述

本文所用的術語具有以下含義：如本文所用，「(C₁ -C₄ )烷基」這一術語包括甲基和乙基，以及直鏈或支鏈的丙基和丁基。首選的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。衍生的術語如「(C₁ -C₄ )烷氧基」、「(C₁ -C₄ )烷氧基(C₁ -C₄ )烷基」，或「羥基(C₁ -C₄ )烷基」，也應相應地予以理解。

如本文所用，「(C₁ -C₆ )全氟烷基」這一術語意為所述烷基中所有氫原子均被氟原子取代。示範性實例包括三氟甲基和五氟乙基、直鏈或支鏈的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。衍生的術語「(C₁ -C₆ )全氟烷氧基」也應相應地予以理解。

「鹵素」或「鹵基」意指氟、氯、溴和碘。

本文所用的術語「患者」意為一種溫血動物，例如大鼠、小鼠、犬、貓、天竺鼠，以及靈長類如人類。

本文所用的術語「醫藥上可接受的載體」意為一種無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑，或與本發明之化合物混合的其他材料，以形成一種醫藥組合物，即適合於對患者投藥的藥劑形式。這種載體的一個例子是醫藥上可接受的油，通常用於非腸道投藥。

本文所用的術語「醫藥上可接受的鹽」表示本發明的化合物的鹽可用於藥物製備。但是，其他某些鹽也可用於本發明的化合物及其醫藥上可接受的鹽的製備。本發明之化合物之適宜的醫藥上可接受的鹽包括酸式加成鹽，它們可透過將本發明之化合物的溶液與一種醫藥上可接受的酸的溶液混合而製備，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺胺酸、硫酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、丙酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。酸式金屬鹽如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀也可以製備。另外，按此方法形成的鹽可以單酸鹽或雙酸鹽形式存在，亦可以實質上無水的鹽或水合鹽形式存在。此外，當本發明的化合物本身含有酸性成份時，則適合的醫藥上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適當的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。

「立體異構體」這一表述是其區別僅在於原子空間取向不同的各種分子的所有異構體之通稱。通常，它包括往往由於存在至少一個不對稱中心而形成的鏡像異構體(對映體)。當本發明之化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心時，它們還可能以非對映異構體的形式存在，另外，有些分子還可能以幾何異構體的形式存在(順式/反式)。類似地，本發明的某些化合物可能以兩種或兩種以上結構截然不同但處於快速平衡的化合物的混合物形式存在，即通常所謂的互變異構體(tautomer)。互變異構體的代表性例子包括酮-烯醇互變異構體、酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。應當理解，所有此類異構體及其各種比例的混合物均屬於本發明所涵蓋的範圍。

如有機化學中所常用的，本文中所用的術語“R”和“S”是表示一種對掌性中心的特殊構型。符號“R”(右)是指當沿著鍵向優先次序最低的基團觀察時，基團優先次序(從最高至次低)為順時針關係的對掌性中心的構型。符號“S”(左)是指當沿著鍵向優先次序最低的基團觀察時，基團優先次序(從最高至次低)為反時針關係的對掌性中心的構型。基團的優先次序是根據次序規則決定的，該規則首先是根據原子序數的大小(原子序數遞減的次序)來決定優先次序。關於優先次序的列表和討論可參閱「有機化合物立體化學」(Stereochemistry of Organic Compounds ,Ernest L. Eliel,Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander,editors,Wiley-Interscience,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994)。

除了(R)-(S)系統以外，較早的D-L系統也可用於本文以表示絕對構型，尤其是用於胺基酸。在此系統中Fischer投影公式的方向是使主鏈上的1號碳原子位於頂端。前綴“D”用於代表結構中官能(決定)基團是在對掌性中心碳原子右邊的異構體絕對構型，而前綴“L”則用於結構中官能(決定)基團是在對掌性中心碳原子左邊的異構體絕對構型。

廣義地說，術語「經取代的」意在包括所有可接受的有機化合物的取代基。在本文所揭露的某些實施例中，術語「經取代的」意為由獨立地選自以以下基團的一個或數個取代基所取代：(C₁ -C₆ )烷基、(C₂ -C₆ )烯基、(C₁ -C₆ )全氟烷基、苯基、羥基-、-CO₂ H、酯基、醯胺基、(C₁ -C₆ )烷氧基、(C₁ -C₆ )硫代烷基、(C₁ -C₆ )全氟烷氧基、-NH₂ 、Cl、Br、I、F、-NH-低級烷基，以及-N(低級烷基)₂ 。但是，所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解的任何其他適當的取代基也可用於這些實施方案。

「有效治療量」意為一種對特定疾病、失調或症狀的治療是有效的化合物劑量。

術語「治療」指的是：

(i)　預防某種疾病、失調或症狀在易患但尚未被診斷已患有該疾病、失調和/或症狀的患者身上發生；

(ii)抑制某種疾病、失調或症狀，即抑制其發展；以及

(iii)　減輕某種疾病、失調或症狀，即促使該疾病、失調和/或症狀的消退。

因此，按照本發明之實踐，提供了一種結構式為(I)的化合物：

其中m為1或2。

n為1或2。

p為1或2。

R₂ 為氫、鹵素、(C₁ -C₄ )烷基或CF₃ 。

本發明進一步包括了結構式為(I)之化合物的各種鹽，包括結構式為(I)之化合物的各種對映異構體或非對映異構體。如上文以及下文的具體實例中所述，所有能夠形成的鹽，包括醫藥上可接受的鹽，均屬於本發明之一部分。同樣如上文和下文所述，所有可以想到的結構式為(I)之化合物的對映異構形式和非對映異構體形式，均屬於本發明之一部分。

在一個實施例中，提供了一種結構式為(I)的化合物，其中的m、n和p為1。R₁ 是甲基、乙基、異丙基、正丙基或甲氧基甲基。R₂ 是氫、氟、氯、甲基、乙基或CF₃ 。

在本發明的另一實施例中，還提供了一種結構式為(I)的化合物，其中的n是2且m為1；或n為1且m為2。p為1或2。R₁ 是甲基、乙基、異丙基、正丙基或甲氧基甲基。R₂ 是氫、氟、氯、甲基、乙基或CF₃ 。

在本發明之另一方面，可列舉包括在本發明之範圍內的下列化合物，而無任何限制：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-(2-乙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-氟-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-(2-異丙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-(2-丙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-氟-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-(2-異丙基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-(2-丙基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-(2-甲氧基甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-{4-[4-(2-乙基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-(2-異丙基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-(2-丙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-((S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-乙基-4-[4-(2-丙基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-乙基-4-[4-(2-甲氧基甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-乙基-4-((2S,3S’)-2-甲基-[1,3']二吡咯定基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮。

在任何可能情況下，所有上述化合物也可包括其相應的鹽，包括醫藥上可接受的鹽。

在本發明之另一方面，可列舉包括在本發明之結構式為(I)的化合物範圍內的下列化合物，而無任何限制：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-氟-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-((S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-乙基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[I,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮。

同樣，可以想到的上述化合物的鹽包括醫藥上可接受的鹽都屬於本發明之一部分。

在本發明之另一方面，可列舉包括在本發明之範圍內的下列化合物：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-乙基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1，3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮。

在本發明之另一方面，可列舉包括在本發明之範圍內的下列化合物：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-乙基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮。

在本發明之另一方面，可列舉包括在本發明之範圍內的下列化合物：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮。

在本發明的另一方面，本發明之化合物可以結構式為(II)的特殊的立體異構形式代表：

其中R₁ 、R₂ 、m、n和p如上文所定義。

本發明之化合物可以所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解的任何方法合成。具體地說，用於製備本發明之化合物的幾種初始原料是已知的或其本身可從商業途徑獲得。本發明之化合物以及數種前驅物化合物也可如文獻報導及本文進一步說明的製備類似化合物的方法製備。例如，可.參閱R. C. Larock,“Comprehensive Organic Transformations”(有機官能團轉換),VCH publishers,1989。

同樣眾所周知的是，在各種各樣的有機反應中，可能有必要保護某些反應性官能團例如氨基，以免它們不必要地參加這些反應。既有的保護基可按照標準的做法使用並為所屬技術領域中具有通常知識者所周知，例如，可參閱T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry"(有機化學中的保護基),John Wiley and Sons,Inc.,1991。例如，適宜的胺保護基包括，但無任何限制，磺醯基(如甲苯磺醯基)、醯基(如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)以及芳基烷基(如苄基)。它們可在隨後經適當的水解或氫化被除去。其他適宜的胺保護基包括可經鹼催化水解除去的三氟乙醯基[-C(=O)CF₃ ]，或與固相樹脂結合的苄基，如與Merrifield樹脂結合的2,6-二甲氧基苄基(Ellman linker)或2,6-二甲氧基-4-[2-(聚苯乙烯基甲氧基)乙氧基]苄基，它們可經例如使用TFA的酸催化水解除去。

更具體地說，本文所揭露的化合物及其各種前驅物化合物，可以依照以下反應式1-7中的方法合成，其中R₁ ,R₂ 、m、n和p除非另有說明，否則即如同結構式I中的定義。

例如，反應式1例示結構式為(4)的中間體的製備方法，其中R₁ 、m和p如本文所定義。首先，在反應式1之步驟1中，受適當保護(例如叔丁氧基羰基boc)的結構式為(1)的吡咯啶酮，經任何已知的還原胺化法，與一種適宜的結構式為(2)的經取代的吡咯啶縮合，以形成結構式為(3)的中間體。例如，這類縮合反應通常是在某些還原劑如三乙醯氧基硼氫化物存在條件下，在一種惰性氣體如氮氣保護下進行的。此反應可在低於、等於或高於環境溫度和壓力的條件下進行。通常，這類反應是在室溫和常壓氮氣下進行。然後，用所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法精製反應混合物，以分離結構式為(3)的中間體。

在反應式1的步驟2中，使中間體(3)脫保護以形成所需的結構式為(4)的[1,3’]-吡咯啶基吡咯啶。這類脫保護反應通常是在酸性條件下，例如在鹽酸存在條件下，以及低於至等於環境溫度的條件下，例如在約-10℃至室溫的溫度範圍內進行的。但是，取決於結構式為(3)的中間體的性質，也可使用其他適宜的反應溫度。

反應式2例示對映異構純的結構式為(9)的[1,3’]吡咯啶基吡咯啶異構體的製備，其中的R₁ 、m和p如本文所定義。在反應式2的步驟1中，用對甲苯磺醯氯處理受到適當保護(例如boc)的結構式為(5)的吡咯啶或六氫吡啶醇，以形成結構式為(6)的中間體。此反應可用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何步驟來實現，例如在一種適宜的鹼如三乙胺和DMAP存在條件下在一種適宜的有機溶劑中，較佳的是在非質子溶劑如二氯甲烷中，在低於或等於環境溫度條件下進行反應。

在反應式2的步驟2中，結構式為(6)的中間體與一種所需的結構式為(7)的吡咯啶或六氫吡啶縮合。同樣，這類縮合反應可用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何步驟進行，以獲得結構式為(8)的中間體。通常，這類縮合反應是在一種鹼如碳酸鉀和某些溶劑如乙腈存在的條件下，在等於或高於環境溫度的條件下進行的。

在反應式2的步驟3中，結構式為(8)的中間體再與一種酸如鹽酸在一種適宜的溶劑如二噁烷中反應，以形成所需的結構式為(9)的中間體的立體定向的異構體。業已發現，結構式為(9)的中間體可以按照本發明的制程很容易地形成而且對映異構體純度很高，其具體細節將以各種實例的方式在下文敘述。一般來說，對映異構體純度可用對掌性HPLC測定。

反應式3例示結構式為(12)的胺基苯基吡咯啶基吡咯啶中間體的製備，其中的R₁ 、R₂ 、m和p如本文所定義。在反應式3的步驟1中，適當經取代的結構式為(10)的硝基苯，其中X為一適宜的脫離基團，如Cl、F、Br或三氟甲磺酸(Otf)，與結構式為(4)的[1,3’]吡咯啶基吡咯啶縮合以形成結構式為(11)的中間體。這樣的縮合反應同樣可用所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的任何程序進行。例如，這樣的縮合反應可在一極性溶劑如DMSO中，在一種鹼如碳酸鉀存在的情況下，於周圍到高於周圍溫度的條件下進行。

在反應式3的步驟2中，結構式為(11)的中間體透過氫化反應或其他已知的化學方法中還原，如使用二氯化錫的鹽酸溶液，以形成關鍵的中間體(12)。

反應式4例示結構式為(16)的化合物的製備。在反應式4的步驟1中，用一種適宜的鹼如nBuLi在HMPA的THF溶液存在條件下處理市售的結構式為(13)的四氫吡喃-4-羧酸酯，如甲酯或乙酯，再用鹵代烯烴處理，以形成結構式為(15)的中間體。此反應可用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何方法進行，如文獻(Nagumo,S.;Matoba A.;et al,Tetrahedron,2002,58(49),9871-9877；Stafford,J.A.;Heathcock,C. H. J. Org. Chem.,1990,55(20),5433-5434)中所報導的方法。在反應式4的步驟2中，用OsO₄ 和NaIO₄ 在丙烷和水中裂解鏈烯(15)以形成醛(16)。

本發明的化合物可籍由利用反應式1到4製備的中間體，然後進一步採用下面所示的方法(A)或方法(B)來製備。

反應式5例示利用方法(A)製備本發明之化合物。在反應式5的步驟1中，透過任何已知的還原胺基化程序使結構式為(16)的醛與結構式(12)的一個所需的中間體縮合，以形成結構式為(17)的中間體。例如，這類縮合反應通常是在某些還原劑如三乙醯氧基硼氫化物存在條件下，在一種惰性氣體如氮氣保護下進行的。此反應可在低於、等於或高於環境溫度和壓力的條件下進行。通常，這類反應是在室溫和常壓氮氣下進行。然後，用所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法精製反應混合物，以分離結構式為(17)的中間體。然後用催化量的鹼如叔丁醇鉀在非質子溶劑如THF中開始環化，以形成結構式為(18)的化合物。

方法(A)

反應式6和7例示用方法(B)製備本發明的化合物。以任何已知的還原胺化法使結構式為(16)的醛與一種適宜的市售結構式為(19)的溴化物縮合，以形成結構式為(20)的中間體。例如，這類縮合反應通常是在某些還原劑如三乙醯氧基硼氫化物存在條件下，在一種惰性氣體如氮氣保護下進行的。此反應可在低於、等於或高於環境溫度和壓力的條件下進行。通常，這類反應是在室溫和常壓氮氣保護下進行。然後，用所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法精製反應混合物，以分離結構式為(20)的中間體。然後用催化量的鹼如叔丁醇鉀在質子溶劑如THF中開始環化，以形成結構式為(21)的化合物。然後，結構式為(21)的中間體與依照反應式6和7製備的胺中間體(4)或(9)縮合，以形成本發明之化合物(18)。

方法(B)

如上文已經提及，本發明之化合物可以很容易地轉化為鹽。更尤其是，本發明的化合物是鹼性的，而且本發明的這些化合物以其游離鹼的形式或以其醫藥上可接受的酸式加成鹽的形式存在時是很有用的。酸式加成鹽可以是一種更便於使用的形式；實際上，以鹽的形式使用在本質上相當於使用游離鹼形式。用於製備酸式加成鹽的酸最好是這樣的酸，當它們與游離鹼結合時，將形成醫藥上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陰離子對患者無毒性，使得該游離鹼內在的有益抑制作用不會因陰離子的副作用而受到損害。雖然上述鹼性化合物之醫藥上可接受的鹽是較佳的，但所有酸式加成鹽作為游離鹼形式的來源都是有用的，即使某種特定的鹽本身只是作為中間產品，例如，當為了僅出於純化和鑒別的目的而製備該鹽時，或當使用該鹽作為中間體以離子交換步驟製備一種醫藥上可接受的鹽時。

在這一實施例的另一方面，可用本發明之化合物預防和/或治療的特定的疾病、失調或病症包括，但無任何限制：睡眠相關的失調(具體的實例包括，但無任何限制，嗜睡、注意力缺乏、晝夜節律性睡眠失調、阻塞性睡眠呼吸暫停、週期性肢體抽動和腿動症候群，過度嗜睡和因藥物副作用引起的嗜睡等)，神經系統疾病(可列舉的具體例子包括但不限於癡呆症、阿茲海默氏症、多發性硬化症、癲癇症、神經性疼痛)、神經心理和認知性失調(一些特定例子包括，但無任何限制，精神分裂症，注意力缺乏/過動症、阿茲海默氏症、憂鬱症，季節性情感失調以及認知功能障礙)。其中某些失調還包括與精神分裂症相關的認知功能障礙(CIAS)、焦慮症如廣泛性焦慮症、恐慌症和創傷後壓力症候群，以及嚴重憂鬱症。其他疾病包括阿茲海默型癡呆症(DAT)、與神經系統疾病相關的認知能力缺陷，如阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、年齡相關的認知功能障礙、輕度認知功能障礙、血管性癡呆症，路易氏體癡呆症以及任何其他與認知能力缺陷相關的認知功能障礙。

如下文以具體舉例的方式所述，結構式為(I)的化合物與H3受體結合，顯示了相對於H3功能活性的反向致效作甩。因此，本發明之化合物可應用於利用H3受體配體可改善的疾病或症狀的治療方面。更具體地說，本發明之化合物是透過拮抗受體的活性而調節H3受體功能的H3受體配體。更具體地說，本發明之化合物可以是抑制受體基本活性的反向致效劑，或是完全阻斷受體激活致效劑之作用的拮抗劑。此外，本發明之化合物也可是部分阻斷或部分激活H3受體的部分致效劑，或者它們也可是激活該受體的致效劑。因此，取決於功能結果、組織胺特徵和/或組織的環境，本發明之化合物可作為拮抗劑、反向致效劑和/或部分致效劑起作用。故這些化合物的不同活性可用於改善上面具體列舉的多種疾病。

因此，在本發明的一個方面，提供了一種為患者治療疾病的方法，所述疾病選自於由下列者所組成之群組中的疾病：睡眠相關的失調、癡呆症、阿茲海默症、多發性硬化症、認知功能失調、注意力缺乏性過動症以及憂鬱症，包括對上述患者施用有效量的結構式為(I)的化合物。

所屬技術領域中具有通常知識者應很容易理解，此處明確說明的病理及病情並非意在限制，而是在於舉例說明本發明之化合物的功效。因此，應該理解，本發明之化合物可用於治療因H3受體的作用而引起的任何疾病。換言之，如上所述，本發明之化合物是H3受體的調節劑，可有效地用於改善所有或部分由H3受體引起的任何病情。

本文所揭露的本發明之化合物的所有實施例均可在治療本文所述各種疾病的方法中應用。如本文所述，本發明之方法中所用的化合物能夠抑制H3受體的作用，因此能減輕因H3活性而引起的作用和/或症狀。

在本發明之方法的另一實施例中，本發明之化合物可以所屬技術領域內已知的任何方法投藥。具體地說，本發明之化合物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜或局部途徑投藥。

最後，在本發明又一實施方案中，還提供了一種醫藥組合物，其中含有一種醫藥上可接受的載體和一種結構式為(I)的化合物，包括該化合物的對映異構體、立體異構體和互變異構體，及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物，且該化合物具有如本文所述的結構式I所示的結構通式。

如本文所述，本發明之醫藥組合物以其H3抑制活性為特徵，故可用於治療由於H3對患者的作用而引起的任何疾病、症狀或失調。同樣，如上所述，本文所揭露的本發明之化合物的所有較佳實施例均可用於製備本文所述的醫藥組合物。

這些藥物組合較佳的是採取以下劑量形式：片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、消毒注射液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或栓劑；用於口腔、腸道外、鼻內、舌下或直腸投藥，或用於吸入或吹入投藥。作為一種替代的方式，該醫藥組合物可以適當的形式每週一次或每月一次投藥；例如，活性化合物的不溶性鹽(如癸酸鹽)可加以改變而提供一種肌肉注射的儲庫製劑。可以設想採用包含有效藥物成份的易蝕性聚合物。製備固體醫藥組合物如片劑時，主要的有效成份與一種藥物載體混合，如常用的片劑成份玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣，樹膠以及其他藥物稀釋劑(如水)，以便形成一種固態的預配方醫藥組合物，其中包含本發明之化合物之均一混合物或其醫藥上可接受的鹽。當提及這些配方設計醫藥組合物為均一時，指的是其有效成份均勻地散佈在該醫藥組合物中，使得該醫藥組合物可被輕易地劃分為同樣有效的單位劑量形式，如片劑、丸劑和膠囊劑等。然後，這一固態配方設計醫藥組合物被分成上述包含從0.1到約500毫克本發明之有效成份的單位劑量形式。加味的單位劑量形式包含從1到100毫克有效成份，如1、2、5、10、25、50或100毫克。該新穎醫藥組合物的片劑或丸劑可加覆包衣或與其他成份複合，以提供一種具有延時優勢的劑量形式。例如，片劑或丸劑可包含一個內劑量部份和一個外劑量部份，外劑量部份為一層外殼，包在內劑量部份的外面。兩個部份可由一層腸衣分隔開來，使得內劑量部份在胃裏不被分解，從而完整地進入十二指腸或延遲釋放。很多材料都可以用作這層腸衣或塗層，包括一些聚合酸和聚合酸與蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。

可包含本發明的新穎醫藥組合物以便通過口腔或注射投藥的液體形式包括水溶液、具有所需口味的糖漿、水懸浮液或油懸浮液，含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加味乳劑，以及西也劑和類似的藥物載體。用於水懸浮液的適宜的分散或懸浮劑包括合成和天然膠質如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮或明膠。

本發明之醫藥組合物可以所屬技術領域內已知的任何方法投藥。一般而言，本發明之醫藥組合物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜或局部途徑投藥。本發明之醫藥組合物的較佳投藥方式為經由口腔以及鼻腔途徑。任何已知的經由口腔或鼻腔途徑的醫藥組合物投藥方法均可用於本發明之醫藥組合物的投藥。

在治療本文所述的各種各樣的疾病時，適宜的劑量水平是每日約0.01至250 mg/kg，最好是每日約0.05至100 mg/kg，尤其是每日約0.05至20 mg/kg。該化合物可每日服用1至4次。

以下的實例對本發明作了進一步闡明，這些實例僅是為了示範目的，絕非以任何方式限制本發明的範圍。

實例(通常性)

如以下諸實例和製備方法中所用，此處所用的各種術語將具有指定的含義：“kg”係指千克，“g”係指克，“mg”係指毫克，“μg”係指微克，“pg”係指微微克，“lb”係指磅，“oz”係指盎司，“mol”係指摩爾，“mmol”係指毫摩爾，“μmole”係指微摩爾，“nmole”係指奈米摩爾，“L”係指升，“mL”或“ml”係指毫升，“μL”係指微升，“gal”係指加侖，“℃”係指攝氏度，“R_f ”係指保留因子，“mp”或“m.p.”係指熔點，“dec”係指分解，“bp”或“b.p.”係指沸點，“mm of Hg”係指以毫米汞柱計的壓力，“cm”係指釐米，“nm”係指奈米，“abs.”係指絕對的，“conc.”係指濃縮的，“c”係指以g/mL井的濃度，“DMSO”係指二甲基亞碸，“DMF”係指N,N-二甲基甲醯胺，“CDI”係指1,1'-羰基二咪唑，“DCM”或“CH₂ Cl₂ ”係指二氯甲烷，“DCE”係指1,2-二氯乙烷，“HCl”係指鹽酸，“EtOAc”係指乙酸乙酯，“PBS”係指磷酸鹽緩衝鹵水，“IBMX”係指3-異丁基-1-甲基黃嘌呤，“PEG”係指聚乙二醇，“MeOH”係指甲醇，“MeNH₂ ”係指甲基胺，“N₂ ”係指氮氣，^“ iPrOH”係指異丙基醇，“Et₂ O”係指乙醚，“LAH”係指氫化鋰鋁，“heptane”係指正己烷，“HMBA-AM”樹脂係指4-羥基甲基苯甲酸胺基甲基樹脂，“PdCl₂ (dppf)₂ ”係指1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化物DCM絡合物，“HBTU”係指2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基氫化脲六氟磷酸鹽，“DIEA”係指二異丙基乙基胺，“CsF”係指氟化銫，“MeI”係指甲基碘，“AcN”，“MeCN”或“CH₃ CN”係指乙腈，“TFA”係指三氟乙酸，“THF”係指四氫呋喃，“NMP”係指1-甲基-2-吡咯啶酮，“H₂ O”係指水，“BOC”係指叔丁氧基羰基，「鹵水」係指飽和氯化鈉水溶液，“M”係指摩爾/升，“mM”係指毫摩爾/升，“μM”係指微摩爾/升，“nM”係指奈米摩爾/升，“N”係指當量，“TLC”係指薄層層析，“HPLC”係指高效液相層析，“HRMS”係指高解析質譜，“L.O.D.”係指乾燥失重，“μCi”係指微居里，“i.p.”係指腹腔內的，“i.v.”係指靜脈內的，anhyd=無水；aq=水的；min=分鐘；hr=小時；d=日；sat.=飽和的；s=單峰，d=雙重峰；t=三重峰；q=四重峰；m=多重峰；dd=雙重雙峰；br=寬峰；LC=液相層析；MS=質譜法；ESI/MS=電噴灑電離/質譜法；RT=滯留時間；M=分子離子，“~”=大約。

通常，反應是在氮氣保護下進行。溶劑在硫酸鎂上乾燥並在旋轉蒸發器內在真空條件下蒸發。TLC分析是在EM Science公司的矽膠60 F254板上進行的，以UV輻射造影。快速色層分析是用Alltech公司的預充填矽膠柱進行的。除非另有說明，¹ H NMR譜圖分析係於300 MHz在Gemini 300或配有ASW 5 mm探頭的Varian Mercury 300分光計上進行，並通常在環境溫度下在氘化溶劑例如D₂ O、DMSO-D₆ 或CDCl₃ 中記錄。化學位移值(δ)係以百萬分之一(ppm)表示，以四甲基矽烷(TMS)作為內標。

測定滯留時間(R_T )和相關的質量離子的高壓液相層析-質譜(LCMS)實驗是採用以下方法之一進行的：質譜(MS)是用Micromass質譜儀記錄的。通常，所用的方法是正電噴灑離子化，掃描質量m/z為100至1000。液相層析是在Hewlett Packard 1100系列二元泵及脫氣器上進行的；所用的輔助檢測器為：Hewlett Packard 1100系列UV檢測器，波長=220 nm以及Sedere SEDEX 75蒸發光散射檢測器(ELS)，溫度=46℃，氮壓=4巴。

LCT：梯度(AcN+0.05% TFA)：(H₂ O+0.05% TFA)=5：95(0分鐘)至95：5(2.5分鐘)至95：5(3分鐘)。柱：YMC Jsphere 33x2 4 μM，1 ml/min

MUX：柱：YMC Jsphere 33x2，1 ml/min

梯度(AcN+0.05% TFA)：(H₂ O+0.05% TFA)=5：95(0分鐘)至95：5(3.4分鐘)至95：5(4.4分鐘)。

LCT2：YMC Jsphere 33x2 4 μM，(AcN+0.05%TFA)：(H2O+0.05%TFA)=5：95(0分鐘)至95：5(3.4分鐘)至95：5(4.4分鐘)

QU：YMC Jsphere 33x2 1ml/min，(AcN+0.08%甲酸)：(H2O+0.1%甲酸)=5：95(0分鐘)至95：5(2.5min)至95：5(3.0min)

以下實例例示用於製備本發明之化合物的各種初始原料的製備步驟。

中間體中間體(i) 2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯

在N₂ 保護下於室溫向N-BOC-3-吡咯啶酮(4.22g，22.9 mmol)和2-甲基吡咯啉(1.95 g，22.9 mmol)(HCl鹽是透過將22.9 mL的1 M HCl的乙醚溶液中加入2-甲基吡咯啉的DCM溶液，然後再蒸發而製備的)的DCE(60 mL)溶液中緩慢地加入粉末狀三乙醯氧基硼氫化鈉。將此淺黃色乳狀溶液於室溫攪拌過夜。LC/MS-m/z 255和199(鹼和M-tBu)。

用NaHCO₃ 水溶液(100 mL)終止反應。將兩相分離，並用DCM(20 mL x 2)萃取水層。將合併的DCM萃取液用碳酸氫鈉(10 mL)和鹵水(5 mLx2)洗滌，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾，並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用DCM和7.5% MeOH的DCM溶液沖提，即得5.50 g(產率：94%)標題化合物為一液體。MS：255(M+H⁺ )；TLC：0.5(10% MeOH的DCM溶液).

中間體(ii) 2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽

用20mL的4 M HCl二噁烷溶液於0℃處理2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯(5.50 g，21.62 mmol)。在氮氣保護下於室溫將此溶液攪拌過夜。TLC(10% MeOH的DCM溶液)未測出初始原料。邊攪拌邊讓N₂ 通過此溶液。讓排出氣通過KOH溶液30分鐘以吸收HCl。以蒸發至乾的方式除去溶劑即得標題化合物為吸濕性膠質，5.3 g(~100%)。此膠質未經用於如下所示的後續步驟純化。LCMS: R_T =0.35分鐘,MS: 155(M+H)。

¹ H NMR(D₂ O,300MHz):δ:4.30(m),3.85(m),3.76(s),3.5(m),3.46(m),3.32(m),2.66(m),2.28(m),2.10(m),1.46(bs).

中間體(iii) 4-(2-丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶

該中間體是以與2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽的合成實質上相同的方式，利用1.6 g酮合成獲得1.48 g(94%產率)標題產物為一透明油。

LC/MS: R_T =3.42 min.;MS: 197.19(M+H)

NMR:¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 4.72(1H,br),3.28(1H,d,J=12.65 Hz),3.04(2H,m),2.86-2.53(4H,m),2.05-1.47(10H,m),1.47(3H,m),0.93(3H,m)

中間體(iv) 4-(2-異丙基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶

該中間體是以與2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽的合成實質上相同的方式，利用1.6 g酮合成獲得1.57 g(100%產率)標題產物為一透明油。

LC/MS: R_T =3.69 min.;MS: 197.19(M+H)

NMR: 1H NMR(300 MHz CDCl3)δ: 5.77(1H,br),3.35(1H,m),2.98(2H,m),2.84-2.46(4H,m),2.05-1.46(10H,m),0.86(6H,dt,J=10.40,6.05 Hz)

中間體(v) 4-(2-甲氧基甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶

該中間體是以與2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽的合成實質上相同的方式，利用1.6g酮合成獲得1.40 g(89%產率)標題產物為一透明油。

LC/MS: 199(M+H)

中間體(vi) 2-丙基-[1,3']二吡咯啶

該中間體是以與2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽的合成實質上相同的方式，利用1.48 g酮合成獲得1.46 g(100%產率)標題產物為一透明油。

LC/MS: R_T =3.64 min.;MS: 183.18(M+H)

NMR:¹ H NMR(300 MHz,CDCl3)δ: 3.39(1H,m),3.17(1H,m),2.94(3H,m),2.69-2.40(4H,m),2,13-1.10(10H,m),0.92(3H,m)

中間體(vii) 2-異丙基-[1,3']二吡咯啶

LC/MS: R_T =0.45 min.;MS: 183.19(M+H)

NMR: 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ: 3.39(1H,m),3.17(1H,m),3.05-2.74(3H,m),2,69-2.36(3H,m),2.10-1.69(3H,m),1.63(4H,m),0.84(6H,m)

中間體(viii) 2-甲氧基甲基-[1,3']二吡咯啶

該中間體是以與2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽的合成實質上相同的方式，利用1.48 g酮合成獲得1.47 g(100%產率)標題產物為一透明油。

LC/MS: R_T =0.42 min.;MS: 185.16(M+H)

NMR: 1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ: 3.38(6H,m),3.21(2H,m),3.06-2.40(6H,m),2.14-1.57(5H,m)

中間體(ix) 4-(2-乙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶

該中間體是以與2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽的合成實質上相同的方式，利用912 mg酮合成獲得800 mg(96%產率)標題產物為一透明油。

LC/MS: R_T =3.57 min.;MS: 183.18(M+H)

NMR: 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ: 3.19-2.76(4H,m),2.57(4H,m),2.15-1.20(10H,m),1.19(1H,m),0.86(3H,t,J=7.51 Hz)

中間體(x) 2-乙基-[1,3']二吡咯啶

該中間體是以與2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽的合成實質上相同的方式，利用848 mg酮合成獲得750 mg(97%產率)標題產物為一透明油。

LC/MS: R_T =3.64 min.; MS: 169.16(M+H)

¹ H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:3.11-2.29(8H,m),2.19-1.11(9H,m),0.87(3H,t,J=7.51Hz)

中間體(xi) 2-甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3']二吡咯啶

將2-甲基-[1,3']二吡咯啶鹽酸鹽(上面得到的中間體(ii)，5.3 g,21.6 mmol,1.12當量)溶於無水DMSO(30 mL)中。向該溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(3.00 g,18.78 mmol,1當量)，然後再加入碳酸鉀粉末(8.9 g,65 mmol)。將該懸浮液在油浴上加熱到85℃並繼續加熱4小時，同時TLC(5% MeOH的DCM溶液)和LC/MS確定初始材料已耗盡。向該懸浮液中加入20 mL水和50 mL DCM。兩相分離，並用DCM(20 mL x 2)萃取水層。將合併的DCM萃取液用碳酸氫鈉(20 mL)和鹵水(15 mLx2)洗滌，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾，並真空濃縮。粗產物在矽膠柱上純化，用5%的MeOH DCM溶液沖提，乾燥後即得標題化合物為一黃色固體，5.47 g(100%)。MS: 290(M+H⁺ ).

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 8.10(d,9Hz,1H),6.36(bd,9 Hz,1H),6.28(bs,1H),3.4-3.2(m,5H),3.00-2.78(m,2H),2.64(s,3H),1.7-2.2(m,6H),1.5(m,1H),1.06(m,3H).

中間體(xii) 4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯胺

將2-甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3']二吡咯啶基(上面得到的中間體(iii)，2.23 g，7.7 mmol)的MeOH溶液脫氣並引入氮氣。向該溶液中加入Pd-C(10%)。於室溫在氫氣保護下攪拌該混合物8小時。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS顯示反應已經完全。將混合物用矽藻土濾墊過濾，並用甲醇洗滌。將濾液濃縮至乾燥，並進一步在高真空下乾燥，獲得一種紅棕色液體，高真空乾燥後即得標題化合物為一種凝膠狀黑色液體，1.73 g(86%)。該材料未經純化或貯存直接用於下一步。MS: 260(M+H⁺ ).

中間體(xiii) (R)-3-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯

在一個配有機械攪拌棒和250ml加料漏斗的2L圓底燒瓶中加入對甲苯磺醯氯(58g，305mmol，1.5當量)和600ml無水DCM。用冰水浴冷卻此溶液。加入Et₃ N(65ml)和DMAP(2.65g)。將溶於200 ml DCM的(R)-3-(-)-N-Boc-羥基吡咯啶(38g，203 mmol，1.0當量)緩慢地加入。於室溫攪拌反應混合物過夜。TLC顯示反應已完成。產物的Rf值為0.3(TLC在DCM中顯色)。用冰水浴冷卻反應物。加入以聚合物載體的三羥甲基胺基甲烷(32g)並攪拌30分鐘。過濾三羥甲基胺基甲烷珠並用300~400 mL DCM沖洗。用200 mL H₃ PO₄ (1M)溶液洗滌該有機溶液兩遍，再用飽和NaHCO₃ 溶液(200 mL)和鹵水(200 mL)洗滌。用K₂ CO₃ 乾燥有機相。濃縮後，用750g矽膠柱純化粗產物(DCM至5% MeOH的DCM溶液)，即得標題化合物為米黃色油(52g，75%).MS:363(M+Na⁺ );TLC(DCM)Rf=0.3.

¹ H NMR(CDCl₃ ,300MHz),δ(ppm):7.80(d,9.0Hz,2H),7.35(d,7.8Hz,2H),5.04(bs,1H),3.45(m,4H),2.46(bs,3H),2.05(m,2H),1.43(s,9H).

中間體(xiv) (S)-3-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯

在一圓底燒瓶中加入80 mL無水DCM。排出溶劑並用氮氣吹掃。在此溶劑中加入(3S)-1-BOC-3-吡咯啶醇(購自Astatech)(16.32 g，33.8 mmol)、DMAP(0.4g)。在冰水浴中冷卻此溶液。在此冷溶液中加入對甲苯磺醯基氯(9.67 g，50.87 mmol，1.5當量)在20 mL DCM中的溶液。移去冰水浴並於氮氣保護下將此溶液攪拌過夜。TLC(對初始原料用5% MeOH的DCM溶液，I2顯色；對產物用DCM，UV)顯示反應已完成。加入聚合物載體胺(4.5 g)終止反應，攪拌30分鐘。加入50 mL DCM並過濾。用DCM洗滌過濾墊。先後用H₃ PO₄ (1M，2 x 50mL)、NaHCO₃ (50 mL)、鹵水(50 mL)洗滌有機相，乾燥(K₂ CO₃ )，過濾並濃縮得一液體。用0-2% MeOH的DCM溶液在Analogix的110 g矽膠柱上純化此液體，即得純產物，8.82 g(77%產率)。

TLC(DCM)Rf=0.3. LC: Rt=3.55 min，以總離子計為100%純，MS: 363(M+Na);342,327,286(鹼)。

¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 7.81(d,8.7Hz,2H),7.37(d,8.7Hz,2H),5.04(bs,1H),3.45(m,4H),2.46(s,3H),1.44(s,9H).

中間體(xv) (2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯

將甲苯磺酸鹽(52g，0.15mol，1.0當量)、(2S)-2-甲基吡咯啶(25.2g，0.3 mol，2.0當量)、無水CH₃ CN(500ml)和K₂ CO₃ 乾粉(50g，36 mmol，2.4當量)加入配有機械攪拌器和回流冷凝器的2L圓底燒瓶。於75℃攪拌生成的懸浮液20小時。加熱塊溫度設定為88℃。

LC/MS在m/z 363處顯示出少量的初始原料。真空濃縮反應混合物。將殘餘物在200 mL水和400 mL DCM之間分配。用50 mL DCM洗滌水層兩遍。合併有機萃取物並用150 mL飽和NaHCO₃ 溶液、150 mL鹵水洗滌，用K₂ CO₃ 乾燥。用矽膠柱純化粗產物，用5-10% MeOH的DCM溶液沖提。產物在254 nm和280 nm處仍然顯示微弱的UV吸收。獲得一淺黃色油。產率：24.5g(64%).

LCMS: R_T =1.27分鐘，MS: 255(M+H)。

¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 3.15(m,2H),3.3(m,3H),2.97(m,1H),2.71(m,1H),2.47(m,1H),1.98(m,2H),1.96-1.67(m,4H),1.46(s,9H),1.06(d,6.2Hz,3H).

中間體(xvi) (2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯

此標題化合物是以與中間體(2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯實質上相同的方式，透過使3-(3R)-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯與R-(-)-2-甲基六氫吡啶(購自Advanced Asymmetrics)縮合而製備的。LCMS: R_T =1.05分鐘，MS: 255(M+H)。

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 3.30(m,1H),3.14(bs,2H),2.91(m,1H),2.75(m,1H),2.51(m,1H),2.07-1.69(m,6H),1.46(s,9H),1.10(d,6.0Hz,3H).

中間體(xvii) (2S,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯

將3-(3S)-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(6.82 g，19.97 mmol，1當量)和S-(+)-2-甲基六氫吡啶(購自Advanced Asymmetrics)，(3.40 g，40 mmol，2當量)溶於無水CH₃ CN(65 mL)中。於室溫在此無色溶液中加入粉末K₂ CO₃ (粉末，325目，98+%，6.10g，44.2 mmol，2.2當量)。在氮氣保護下將此懸浮液在一個維持在80℃的油浴上邊攪拌邊加熱24小時。TLC(對初始原料用3% MeOH的DCM溶液，對產物用7.5% MeOH的DCM溶液)顯示初始原料幾乎完全耗盡。LC/MS在m/z 363處顯示很少量的初始原料。

將此懸浮液濃縮至乾。將殘餘物溶於水(25mL)和DCM(80 mL)。將兩相分離，並用DCM(20 mL x 2)萃取水層。用碳酸氫鈉(25 mL)和鹵水(25 mL)洗滌合併的DCM萃取液，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾，並真空濃縮。在Analogix上的矽膠柱(70 g)上純化粗產物，用MeOH的DCM溶液(0至7.5%)沖提，即得4.08g(80.3%)標題化合物為黏性(gummy)材料。LCMS: R_T =1.14分鐘，MS: 255(M+H)。

中間體(xviii) (2R,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯

此標題化合物是以與中間體(2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯實質上相同的方式，透過使3-(3S)-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯與R-(-)-2-甲基六氫吡啶(購自Advanced Asymmetrics)縮合而製備的。LCMS: R_T =1.09分鐘，MS: 255(M+H)。

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 3.15(m,2H),3.3(m,3H),2.97(m,1H),2.71(m,1H),2.47(m,1H),1.98(m,2H),1.96-1.67(m,4H),1.46(s,9H),1.06(d,6.2Hz,3H).

中間體(xix) (S)-3-((S)-2-甲基六氫吡啶-1-基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯

此標題化合物是以與中間體(2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯實質上相同的方式，透過使3-(3R)-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(5g)與(S)-2-甲基六氫吡啶縮合製備的，得到1.50g(38%產率)產物，為一種米黃色油。

LC/MS: R_T =1.95 mins. MS: 269.

中間體(xx) 4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯

此標題化合物是以與中間體(2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯實質上相同的方式，透過使4-(甲苯-4-磺醯氧基)-六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯與(S)-(-)-2-甲基六氫吡啶縮合製備，獲得2.60 g(97%產率)產物，為一種淺黃色油。

LC/MS: R_T =2.13 mins. MS: 269.

中間體(xxi) (2S,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽

於0℃用28.8 mL的HCl二噁烷溶液處理2(2S)-甲基-[1,3'(3’R)]二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯(7.91 g，31.14 mmol)。在氮氣保護下於室溫將此溶液攪拌過夜。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS均未測出初始原料。邊攪拌邊讓N₂ 通過此溶液。讓排出氣通過KOH溶液1小時以吸收HCl。以蒸發至乾的方式除去溶劑即得標題化合物，為一很稠的吸濕性黏質(2HCl鹽，水合物，確切組分未知)，8.07g(~100%)。　MS: 155(M+H).

¹ H NMR:(D₂ O,300MHz),δ(ppm): 11.6(bs,1H),9.1(bs,1H) 4.12(m,1H) 3.5,(m,2H),3.3-3.1(m,3H),2.4-2.1(m,4H),2.4(m,2H),1.6(m,1H),1.4(d,6.0 Hz,3H).

中間體(xxii) (2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽

將(2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯(24.5g)溶於30 ml無水1,4-二噁烷。於0℃加入HCl溶液(85ml，4M二噁烷溶液)，並於室溫攪拌。約20分鐘後出現棕色膠質。4小時後，反應完全。邊攪拌邊讓N₂ 通過燒瓶達1小時。讓排出氣通過KOH溶液以吸收HCl。真空除去溶劑即得29g吸濕性米黃色黏質。

LCMS: R_T =0.37分鐘，MS: 155(M+H)。

¹ H NMR:(D₂ O,300 MHz),δ(ppm): 11.6(bs,1H),9.1(bs,1H)4.12(m,1H)3.5,(m,2H),3.3-3.1(m,3H),2.4-2.1(m,4H),2.4(m,2H),1.6(m,1H),1.4(d,6.0 Hz,3H)

中間體(xxiii) (2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽

此標題化合物是以與中間體(2S,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽實質上相同的方式，透過2(2R)-甲基-[1,3'(3’S]二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯的酸解而製備的。

MS: 155(M+H).

¹ H NMR:(D₂ O,300 MHz),δ(ppm): 11.6(bs,1H),9.1(bs,1H)4.12(m,1H)3.5,(m,2H),3.3-3.1(m,3H),2.4-2.1(m,4H),2.4(m,2H),1.6(m,1H),1.4(d,6.0 Hz,3H).

中間體(xxiv) (2R,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽

此標題化合物是以與中間體(2S,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽實質上相同的方式透過2-(2R)-甲基-[1,3'(3’R)]二吡咯啶基-1'-羧酸叔丁酯的酸解而製備的。MS: 155(M+H).

¹ H NMR:(D₂ O,300 MHz),δ(ppm): 11.6(bs,1H),9.1(bs,1H) 4.12(m,1H) 3.5,(m,2H),3.3-3.1(m,3H),2.4-2.1(m,4H),2.4(m,2H),1.6(m,1H),1.4(d,6.0 Hz,3H)

中間體(xxv) 4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶

此標題化合物是以與中間體(2S,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽實質上相同的方式，透過甲苯磺酸鹽與(S)-(-)-2-甲基吡咯啶的縮合而合成的BOC-4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶的酸性水解製備的，得到1.28 g(95%產率)標題化合物為一透明油。

LC/MS: 3.6 min.;MS: 169.17(M+H)

¹ H NMR(300 MHz CDCl3)δ(ppm): 3.12(2H,m),2.88(2H,m),2.59(4H,m),2.02-1.59(6H,m),1.59-1.31(3H,m),1.05(3H,d,J=6.05 Hz)

中間體(xxvi) (S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶

此標題化合物是以與中間體(2S,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽實質上相同的方式，透過對應的甲苯磺酸鹽與(S)-(-)-2-甲基六氫吡啶的縮合而合成的BOC-(S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶的酸性水解製備的，得到1.37 g(94%產率)標題化合物為一透明油。

LC/MS: R_T =3.82 min.;MS: 183(M+H)

¹ H NMR(300 MHz CDCl3)δ(ppm): 3.11(2H,m),2.86(2H,m),2.58(4H,m),2.17(1H,m),1.91(1H,m)1.66(5H,m),1.51-1.20(4H,m),1.07(3H,d,J=6.23 Hz)

中間體(xxvii) (2S,3'R)-2-甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3']二吡咯啶

將2(2S)-甲基-[1,3'(3’R)]二吡咯啶(0.23 g,1.2 mmol)溶於一燒瓶中的無水DMSO(5 mL)中。向該溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(223 mg,1.44 mmol)，然後再加入無水碳酸鉀粉末(662 mg,4.8 mmol)。將該懸浮液在油浴上加熱到85℃並繼續加熱4小時，同時TLC(5% MeOH的DCM溶液)和LC/MS確定初始材料已耗盡。MS: 290(基峰)。

向該懸浮液中加入2 mL水和5 mL DCM。兩層分離，並用DCM(10 mL x 2)萃取水層。將合併的DCM萃取液用碳酸氫鈉(5 mL)和鹵水(5 mLx2)洗滌，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾，並真空濃縮。粗產物在矽膠柱上純化，用5%的MeOH DCM溶液沖提，乾燥後即得標題化合物為一黃色固體。LCMS: R_T =1.38分鐘，MS: 290(M+H)。

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 8.10(d,9.1Hz,1H),6.36(dd,9.2,2.5 Hz,1H),6.28(d,2.4 Hz,1H),3.654(m,2H),3.37(m,3H),2.99(dt,3.7Hz,8.8Hz,1H),2.84(六重峰,6.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.56(q,8.1Hz,1H),2.31(m,2H),2.11(m,2H)1.87(m,1H),1.08(d,6.2Hz,3H).

對掌性HPLC的分析條件為：有0.5% IPAmine的恆溶劑100%異丙醇5ml/min，出口壓力150巴，200nM。獲得的結果如下：R_T =10.92 min;ee 99%。

中間體(xxviii) 2-(2S)-甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3'(3’S)]二吡咯啶

用實質上與上面相同的方法，透過縮合2(2S)-甲基-[1,3'(3S)]二吡咯啶和5-氟-2-硝基甲苯製得標題化合物。LCMS: R_T =1.43分鐘，MS: 290(M+H)。

¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 8.10(d,9.2Hz,1H),6.36(dd,9.2,2.8Hz,1H),6.28(d,2.2 Hz,1H),3.6(m,2H),3.3(m,3H),3.00-2.78(dt,3.5Hz,8.8Hz,2H),,2.79(m,1H),2.64(s,3H),2.56(m,1H),2.03(m,2H),1.98(m,2H)1.45(m,1H),1.08(d,6.2Hz,3H).

對掌性HPLC的分析條件為：有0.5% IPAmine的恆溶劑100%異丙醇5ml/min，出口壓力150巴，200 nM。得到的結果如下：R_T =8.16min;ee 100%。

中間體(xxix) 2-(2R)-甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3'(3’S)]二吡咯啶

用實質上與上面相同的方法，透過縮合2(2R)-甲基-[1,3'(3’S)]二吡咯啶和5-氟-2-硝基甲苯製得標題化合物。LCMS: R_T =1.41分鐘，MS: 290(M+H)。

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 8.10(d,9.1Hz,1H),6.36(dd,9.2,2.5 Hz,1H),6.28(d,2.4 Hz,1H),3.654(m,2H),3.37(m,3H),2.99(dt,3.7Hz,8.8Hz,1H),2.84(六重峰，6.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.56(q,8.1Hz,1H),2.31(m,2H),2.11(m,2H) 1.87(m,1H),1.08(d,6.2Hz,3H).

對掌性HPLC的分析條件為：有0.5% IPAmine的恆溶劑100%異丙醇5ml/min，出口壓力150巴，200 nM。所用的結果如下：R_T =11.93 min;ee 100%。

中間體(xxx) 2-(2R)-甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3'(3’R)]二吡咯啶

用實質上與上面相同的方法，透過縮合2(2R)-甲基-[1,3'(3’R)]二吡咯啶和5-氟-2-硝基甲苯製得標題化合物。LCMS: R_T =1.43分鐘，MS: 290(M+H)。

¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 8.10(d,9.2Hz,1H),6.36(dd,9.2,2.8 Hz,1H),6.28(d,2.2 Hz,1H),3.6(m,2H),3.3(m,3H),3.00-2.78(dt,3.5Hz,8.8Hz,2H),,2.79(m,1H),2.64(s,3H),2.56(m,1H),2.03(m,2H),1.98(m,2H)1.45(m,1H),1.08(d,6.2Hz,3H).

對掌性HPLC的分析條件為：有0.5% IPAmine的恆溶劑100%異丙醇5ml/min，出口壓力150巴，200 nM。所用的結果如下：R_T =8.95 min;ee 100%。

中間體(xxxi) 2-甲基-4-(2-(2S)-甲基-[1,3'(3’R)]二吡咯啶基-1'-基)-苯胺

將2-(2S)-甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3'(3’R)]二吡咯啶(2.02 g,6.98 mmol)的MeOH(40 mL)溶液脫氣並引入氮氣。向該溶液中加入Pd-C(10%,0.2g)。於室溫在氫氣保護下攪拌該混合物4小時。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS表明反應已完成，用MS在261處檢測到產物。將混合物用矽藻土濾墊過濾，並用甲醇洗滌。將濾液濃縮至乾燥，並進一步乾燥，最後在高真空下乾燥後即得標題化合物為一紅棕色液體，1.81 g(100%)。LC/MS: 260,TLC(10%MeOH/DCM): 0.3 Rf.

中間體(xxxii) 2-甲基-4-(2-(2S)-甲基-[1,3'(3’S)]二吡咯啶基-1'-基)-苯胺

標題化合物是以與中間體(xxiii)實質上同樣的方法，透過2-(2S)甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3'(3’S)]二吡咯啶的氫化製備的。LC/MS: 260,TLC(10%MeOH/DCM): 0.3 Rf.

中間體(xxxiii) 2-甲基-4-(2-(2R)-甲基-[1,3'(3’S)]二吡咯啶基-1'-基)-苯胺

標題化合物是以與中間體(xxiii)實質上同樣的方法，透過2-(2R)甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3'(3’S)]二吡咯啶的氫化製備的。LC/MS: 260,TLC(10%MeOH/DCM): Rf=0.3.

中間體(xxxiv) 2-甲基-4-(2(2R)-甲基-[1,3'(3’R)]二吡咯啶基-1'-基)-苯胺

標題化合物是以與中間體(xxiii)同樣的方法，透過2-(2R)甲基-1'-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1,3'(3’R)]二吡咯啶的氫化製備的。LC/MS: 260,TLC(10%MeOH/DCM): Rf=0.3.

中間體(xxxv) 4-烯丙基四氫吡喃-4-羧酸甲酯

在250-mL圓底燒瓶中稱量6.1g(60 mmol)二異丙基胺並溶於THF(100 mL)。將此溶液冷卻至-78℃。在此溶液中加入37.5 mL 1.6M丁基鋰的己烷溶液並攪拌15分鐘，升溫至0℃保持20分鐘，再冷卻至-78℃。

向燒瓶中加入四氫吡喃-4-羧酸甲酯(7.2g,50 mmol)的THF(10 mL)溶液。幾乎沒有顏色變化(稍微變淺一點)。於-78℃將此溶液攪拌45分鐘。然後，經導管加入5 g HMPA和10.92 g烯丙基碘的混合物。在加入大約90%的時候，突然出現白色沉澱。於-78℃攪拌此混合物20分鐘，然後，移去乾冰浴並繼續攪拌30分鐘使反應混合物升溫至室溫。當沉澱溶解後，將反應混合物倒入冰水(100 mL)和乙醚(50 mL)中。分成兩層：用乙醚(3x50 mL)萃取水層。用鹵水洗滌合併的有機層，乾燥(K₂ CO₃ )，過濾，並真空濃縮，即得8.75 g(95%產率)標題化合物為黃色液體。

LCMS R_T =2.70 min.;MS 185(M+H).

¹ H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm): 5.55(m,1H),5.02(m,2H),3.85(dt,3.9Hz,12.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.44(dt,2.4Hz,11.4Hz,2H),2.30(d,7.5Hz,2H),2.09(m 2H),1.54(m,2H).

中間體(xxxvi) 4-(2-氧代乙基)-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

將4-烯丙基四氫吡喃-4-羧酸甲酯(11g,59.78 mmol)溶於iPrOH(300 mL)中。在此溶液中加入NaIO₄ (28 g，130.4 mmol，2.18當量)的水溶液(300 mL)，再於室溫加入OsO₄ (50 mg，晶體，一次加入)。於室溫下在水浴中用一機械攪拌器攪拌溶液。30分鐘後，形成乳濁狀產品。繼續攪拌4小時。TLC(1% MeOH的DCM溶液以及5% MeOH的DCM溶液)未檢測到初始材料。取出一份等分樣並溶解在CDCl3中供NMR分析，樣品中未見烯烴峰。因此判斷反應已完成。將反應混合物倒入冰水(200 mL)和EtOAc(200 mL)中。將兩相分離並用EtOAc(5 x 50 mL)萃取水層。再加入水以溶解透明溶液中形成的固體。用鹵水洗滌合併的萃取液，並濃縮至乾即得一液體。減壓蒸餾此液體以除去異丙醇。剩餘的液體用80-g矽膠柱純化，以MeOH的DCM溶液沖提：0% 0-5 min;5-10% 5-25 min;10-12%25-60 min。注：此產物並無UV活性。採用茴香醛顯色。收集產品餾分並濃縮，即得標題化合物之液體6.6 g(60%產率)。

LCMS: R_T =1.26 min.;MS: 187(M+H).

¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 9.68(s,1H),3.85(dt,3.9Hz,12.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.44(dt,2.4Hz,11.4Hz,2H),2.30(d,7.5Hz,2H),2.09(m 2H),1.54(m,2H).

中間體(xxxvii) 4-[2-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-乙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

將2-甲基-4-溴苯胺(1.20g，6.45 mmol)溶於DCE(30 mL)；將4-(2-氧代乙基)-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(1.20 g，6.44 mmol)的DCE(30 mL)溶液轉移至此溶液中。將燒瓶浸入室溫水浴。然後在此透明溶液中加入乙酸(1.2 g，20 mmol，3.1當量)，再於室溫在N₂ 保護下分兩次加入粉末NaBH(OAc)₃ (24.1 g，19.3 mmol，3當量)。將淺黃色乳狀懸浮液於室溫攪拌過夜。LC/MS在t=3.955分鐘時顯示m/z 356/358並在2.078顯示少量苯胺原料(186/188)。未檢測到二烷基化產品(MW 526.47)。TLC(5% MeOH的DCM溶液)顯示無原料醛，但顯示有苯胺。用DCM(30 mL)稀釋反應，在冰水浴上冷卻，並用10 mL濃NH4OH水溶液(7.45M，30 mL水)(2M NH4OH)終止反應。將兩相分離，並用DCM(20 mL x 2)萃取水層。將合併的DCM萃取液用碳酸氫鈉(20 mL)和鹵水(20 mL)洗滌，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾並濃縮。產品在40-g矽膠柱上純化(0-5% B: 0-4 min;5-15% B 4-13 min;20% B: 13-25 min，B為10% MeOH的DCM溶液)，即得2.00g(87%)標題化合物為一種油。

LCMS: R_T =3.29 min.;MS: 356(M+H).

¹ H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm): 7.20(dd,2.3Hz,8.4Hz,1H),7.14(m,1H),6.42(d,8.4Hz,1H),3.86(dt,3.6Hz,11.7Hz,2H),3.69(s,3H),3.51(dt,2.4Hz,11.4Hz,3H),3.12(m,2H),2.17(m,1H),2.07(s,3H),1.91(t,7.5Hz,3H),1.58(m,2H).

中間體(xxxviii) 4-[2-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-乙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

此中間體是以與上述方式實質上相同的方式從850 g適當的醛製備的，得到1.4g(85%產率)標題產物為棕褐色油。

LCMS: R_T =1.05 min.;MS: 360(M+H)

中間體(xxxix) 4-[2-(4-溴-苯基氨基)-乙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

此中間體是以與上述方式實質上相同的方式從850 g適當的醛製備的，得到1.32g(85%產率)標題產物為棕褐色油。

LCMS: R_T =1.0 min.;MS: 342(M+H)

中間體(xxxx) 4-[2-(4-溴-2-三氟甲基苯基胺基)-乙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

此中間體是以與上述方式實質上相同的方式從850 g適當的醛製備的，得到1.66 g(89%產率)標題產物為棕色油。

LCMS: R_T =1.12 min.;MS: 410(M+H)

中間體(xxxxi) 4-[2-(4-溴-2-乙基苯基氨基)-乙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

此中間體是以與上述方式實質上相同的方式從850 g適當的醛製備的，得到1.39 g(82%產率)標題產物為棕色油。

LCMS: R_T =1.10 min.;MS: 370(M+H)

中間體(xxxxii) 2-(4-溴-2-甲基苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

於室溫(室溫水浴)在透明的4-[2-(4-溴-2-甲基苯基胺基)-乙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(2g,5.6 mmol)的THF溶液(80 mL)中加入叔丁醇鉀(1M THF溶液)溶液2.5 mL(2.5 mmol，0.45當量)。此透明溶液變得略微混濁。30分鐘後，TLC(5% MeOH的DCM溶液)顯示反應已完全(spot to spot，點對點)，LC/MS檢測到產物峰為324/326(t 3.267分鐘)。在冰水浴中冷卻反應物，用100 mL DCM稀釋，用20 mL水終止反應。兩相分離。用DCM(20 mL x 2)萃取水層。用鹵水洗滌合併的DCM萃取液，並在旋轉蒸發器上濃縮，即得1.79g(98%產率)標題產物為白色固體。

LCMS: R_T =3.27 min.;MS: 324(M+H).

¹ H NMR(300MHZ,CDCl3),δ(ppm): 7.42(d,2.1Hz,1H),7.36(dd,2.1Hz,8.4Hz,1H),7.00(d,8.4Hz,1H),4.06(dt,4.2Hz,11.7Hz,2H),3.61(m,4H),2.21(t,6.9Hz,2H),2.17(s,3H),2.11(m,2H),1.51(m,2H).

中間體(xxxxiii) 2-(4-溴-2-氟苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

此中間體是以與上述方式實質上相同的方式從1.40 g適當的酯製備的，得到590 mg(46%產率)標題產物為棕褐色固體。

LCMS: R_T =3.25 min.;MS: 328(M+H).

¹ H NMR(300 MHz,CDCl3)δ: 7.34(3H,m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.22 Hz),3.76(2H,t,J=6.96 Hz),3.60(2H,m),2.19(2H,t,J=6.96 Hz),2.08(2H,m),1.51(2H,d,J=13.56 Hz).

中間體(xxxxiv) 2-(4-溴苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

此中間體是以與上述方式實質上相同的方式從1.32 g適當的酯合成的，得到760 mg(63 %產率)標題產物為棕褐色固體。

LCMS: R_T =3.42 min.;MS: 310(M+H).

¹ H NMR(300 MHz CDCl3)δ: 7.46(2H,m),7.57(2H,m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.22 Hz),3.78(2H,t,J=6.78 Hz),3.58(2H,td,J=10.81,2.57 Hz),2.17(2H,t,J=6.96 Hz),2.08(2H,m),1.46(2H,d,J=13.56 Hz).

中間體(xxxxv) 2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

此中間體是以與上述方式實質上相同的方式從1.66 g適當的酯合成的，得到840 mg(55%產率)標題產物為棕褐色固體。

LCMS: R_T =3.45 min.;MS: 378(M+H).

¹ H NMR(300 MHz CDCl3)δ: 7.87(1H,d,J=2.20 Hz),7.74(1H,dd,J=8.43,1.83 Hz)7.15(1H,d,J=8.43 Hz),4.03(2H,dt,J=11.73,4.40 Hz),3.63(4H,m),2.22(2H,t,J=6.96 Hz),2.08(2H,m),1.51(2H,d,J=13.75 Hz).

中間體(xxxxvi) 2-(4-溴-2-乙基苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

中間體(xxxxvii)

此中間體是以與上述方式相同的方式從1.39 g適當的酯合成的，得到560 mg(55%產率)標題產物為棕褐色固體。

MS: 338.08(M+H).

¹ H NMR(300 MHz,CDCl3)δ: 7.45(1H,d,J=2.20 Hz),7.35(1H,dd,J=8.43,2.20 Hz),6.97(1H,d,J=8.43 Hz),4.04(2H,dt,J=11.73,4.22 Hz),3.62(4H,m),2.51(2H,q,J=7.51 Hz),2.21(2H,t,J=6.96 Hz),1.49(2H,d,13.38 Hz),1.20(3H,t,J=7.51 Hz).

中間體(xxxxviii) 4-叔丁-3-烯基四氫吡喃-4-羧酸甲酯

在250-mL圓底燒瓶中稱出6.1g(60 mmol)二異丙基胺並溶於THF。將此溶液冷卻至-78℃。在此溶液中加入24 mL 2 M丁基鋰己烷溶液並攪拌15分鐘，升溫至0℃保持20分鐘，再冷卻至-78℃。向燒瓶中加入四氫吡喃-4-羧酸甲酯(7.2g,50 mmol)的THF(10 mL)溶液。幾乎沒有顏色變化(稍微變淺一點)。於-78℃將此溶液攪拌45分鐘。然後，於-78℃經導管加入5 g HMPA和溴丁烯(8.78g,65 mmol)的混合物。未見明顯的變化。加入大約一半後，移去冰-丙酮浴。加入完成後，將燒瓶浸入冰水浴中，攪拌20分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。TLC(EtOAc/庚烷1:1，三聚乙醛造影)顯示反應已經完成。將反應混合物倒入冰水(100 mL)和乙醚(50 mL)中。分成兩層；用乙醚(3x50 mL)萃取水層。用鹵水洗滌合併的有機層，乾燥(K₂ CO₃ )，過濾，並真空濃縮，即得10.4 g(87%)標題產物為略帶黃色的液體。該材料的純度已足夠用於下一步反應，無須進一步純化。

LCMS: R_T =3.07 min.;MS: 199(M+H).

NMR(CDCl3,300MHz)δ: 5.78(ddt,8.4Hz,11.7Hz,6.6Hz,1H),4.97(m,2H),3.90(dt,3.9Hz,11.7Hz,2H),3.72(s,3H),3.41(dt,2.6Hz,11.7Hz,2H),2.10(m,2H),1.98(m,2H),1.58(m,4H).

中間體(xxxxix) 4-(3-氧代丙基)-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

將4-叔丁-3-烯基四氫吡喃-4-羧酸甲酯(6 g,30 mmol)溶於iPrOH(150 mL)中。在此溶液中加入NaIO₄ (14 g，65.2 mmol，2.18當量)的水溶液(150 mL)，再於室溫加入OsO₄ (25 mg，晶體，一次加入)。於室溫下在水浴中用一機械攪拌器攪拌溶液。30分鐘後，形成乳濁狀產品。繼續攪拌4小時。TLC(1% MeOH的DCM溶液以及5% MeOH的DCM溶液)未檢測到初始材料。取出一份等分樣並溶解在CDCl3中供NMR分析，樣品中未見烯烴峰。因此判斷反應已完成。將反應混合物倒入冰水(200 mL)和EtOAc(200 mL)中。將兩相分離並用DCM(5 x 50 mL)萃取水層。再加入水以溶解透明溶液中形成的固體。用鹵水洗滌合併的萃取液，並濃縮至乾即得一液體。減壓蒸餾此液體以除去異丙醇。在50-g矽膠柱上純化剩餘液體，用50% EtOAc的庚烷溶液沖提。注：此產物並無UV活性。採用茴香醛顯色。收集產物餾分並濃縮，即得5.62g(產率94%)標題化合物為一液體。

LCMS: R_T =2.10 min.;MS: 201(M+H).

¹ H NMR(CDCl3,300MHz)δ: 9.74 m,1H),3.86(dt,3.6Hz,11.7Hz,2H),3.72(s,3H),3.41(dt,2.3Hz,11.7Hz,2H),2.42(m,2H),2.09(m,2H),1.88(m,2H),1.52(m,2H).

中間體(D) 4-[3-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-丙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

將2-甲基-4-溴苯胺(930 mg，5 mmol)溶於DCE(50 mL)；將4-(3-氧代丙基)-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(1.0 g，5 mmol)的DCE(50 mL)溶液轉移至此溶液中。將此燒瓶浸入室溫水浴。然後在此透明溶液中加入乙酸(930 mg，15.5 mmol，3.1當量)，再於室溫在N₂ 保護下一次加入粉末NaBH(OAc)₃ (3.18 g，15 mmol，3當量)。將淺黃色乳狀懸浮液於室溫攪拌過夜。LC/MS在t=3.872分鐘時顯示m/z 372/370且在(186/188)顯示少量苯胺原料。TLC(5% MeOH的DCM溶液)顯示無原料醛，但顯示有苯胺。用DCM(100 mL)稀釋反應，在冰水浴上冷卻，並用5 mL濃NH4OH水溶液(7.45M，150 mL水)(2 M NH4OH)終止反應。將兩相分離，並用DCM(20 mL x 2)萃取水層。用碳酸氫鈉(10 mL)和鹵水(10 mL)洗滌合併的DCM萃取液，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾並濃縮。在25-g矽膠柱上純化產物，用DCM沖提苯胺並用2.5% MeOH的DCM溶液沖提產物，即得0.85 g(46%)標題化合物為油狀。

LCMS: R_T =3.872 min.;MS: 372/370(M+H).

中間體(Di) 4-[3-(4-溴-苯基氨基)-丙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

該中間體是以與上面實質上相同的方法合成的，從而獲得0.74 g(42%產率)標題化合物為一種油。

LCMS: R_T =3.382 min.;MS: 356/358(M+H).

中間體(Dii) 4-[3-(4-溴-2-氟苯基氨基)-丙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

該中間體是以與上面實質上相同的方法合成的，從而獲得0.62 g(33%產率)標題化合物為一種油。

LCMS: R_T =4.253 min.;MS: 374/376(M+H).

中間體(Diii) 2-(4-溴-2-甲基苯基)-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

向透明的4-[3-(4-溴-2-甲基苯基氨基)-丙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(0.85g,2.3 mmol)的THF溶液(25 mL)中加入NaH(60%礦物油溶液，~100 mg)，將反應溫度提高到50℃(外部)並保持2小時。TLC(對初始原料用2.5 % MeOH的DCM溶液，對產物用5% MeOH的DCM溶液)顯示反應已經完成。LC/MS檢測到了產品峰。在冰水浴中冷卻反應物，用25 mL乙酸乙酯稀釋，並用10 mL水終止反應。兩相分離。用EtOAc(2x10 mL)萃取水層。用鹵水洗滌合併的EtOAc萃取液並在旋轉蒸發器上濃縮，即得粗產物為一略帶黃色的固體。將該材料加到一25-g矽膠柱上，用DCM和5% MeOH的DCM溶液沖提，即得0.81g(95%產率)標題化合物為一白色固體。

LCMS: R_T =3.03 min.;MS: 338/340(M+H).

¹ H NMR(CDCl₃ ,300MHz)δ(ppm): 7.35(m,2H),6.96(m,1H),3.96(m,2H),3.75-3.52(m,2H),3.37(m,2H),2.22(m,2H),2.12(s,3H),1.98-2.10(m,4H),1.53(m,2H).

中間體(Div) 2-(4-溴苯基)-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

於室溫(室溫水浴)向透明的4-[3-(4-溴甲基苯基氨基)-丙基]-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(0.74 g,2.08 mmol)的THF溶液(25 mL)中加入叔丁醇鉀的1M THF溶液(1.0 mL)。此透明溶液變得略微混濁。15分鐘後，TLC(5% MeOH的DCM溶液)顯示反應已完全(spot to spot，點對點)，LC/MS檢測到產物峰。在冰水浴中冷卻反應物，用25 mL乙酸乙酯稀釋，並用10 mL水終止反應。兩相分離。用EtOAc(2x10 mL)萃取水層。用鹵水洗滌合併的EtOAc萃取液並在旋轉蒸發器上濃縮，即得粗產物為一略帶黃色的固體。將該材料加到一25-g矽膠柱上，用DCM和5% MeOH的DCM溶液沖提，即得0.64 g(86%產率)標題化合物為一白色固體。

LCMS: R_T =2.91 min.;MS: 324/326(M+H).

¹ H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm): 7.50(d,9.3Hz,2H),7.11(d,9.3Hz,2H),3.95(m,2H),3.73-3.61(m,2H),2.12(m,2H),1.98(bs,4H),1.52(m,2H).

中間體(Dv) 2-(4-溴-2-氟苯基)-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

該中間體是以與上面實質上相同的方法合成的，從而獲得0.53 g(85%產率)標題化合物為一種白色固體。

LCMS: R_T =3.01 min.;MS:342/344(M+H).

¹ H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm): 7.31(m,2H),7.10(m,1H),3.94(bs,2H),3.70(m,2H),3.56(bs,2H),2.22(bs,2H),1.99(m,4H),1.56(m,3H).

實例1 2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

方法A：步驟1 4-{2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基胺基]-乙基}-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

將2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯胺(4.56 mmol)溶於DCE(20 mL)；將4-(2-氧代乙基)-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(0.85g，4.56 mmol)的DCE(50 mL)溶液轉移至此溶液中。然後在此透明溶液中加入乙酸(0.86g，14.3 mmol，3.1當量)，再於室溫在N₂ 保護下一次性加入粉末NaBH(OAc)₃ (CSN: 56553-60-7,mw=211.94: 2.9 g，13.6 mmol，3當量)。將此淺黃色乳狀溶液於室溫下攪拌過夜。LC/MS在t=2.123分鐘時顯示m/z 429.35/430.40。TLC(5% 7N NH3/MeOH的DCM溶液)未顯示初始原料。用DCM(40 mL)稀釋反應並用30 mL濃NH4OH的70 mL水溶液終止反應。兩層分離，並用DCM(10 mL x 2)萃取水層。用碳酸氫鈉(10 mL)和鹵水(15 mL)洗滌合併的DCM萃取液，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾並濃縮。產物在25-g矽膠柱上純化(0-20%: 0-4min;20-40: 4-13min;40%: 13-25 min，A為7N MeOH的DCM溶液之%)，即得1.17g(60%)標題化合物為一種油。

LC R_T =2.72 min.;MS 430

¹ H NMR(300MHz,CDCl₃ ),δ(ppm): 6.56(d,9.3Hz,1H),6.41(m,2H),3.83(m,2H),3.71(s,3H),3.53-3.41(m,3H),3.35-2.88(m,8H),2.76(六重峰,6.0Hz,1H),2.50(q,8.4Hz,1H),2.19-1.87(m,10H),1.85-1.41(m,5H),1.14(d,6.3Hz,3H).

步驟2

於室溫下向透明的4-{2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基胺基]-乙基}-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(0.79g,1.84 mmol)的THF溶液(70 mL)中加入(溶於1M THF)的叔丁醇鉀溶液1 mL(2mL,2 mmol，1.1當量)。此透明溶液變得略微混濁。15分鐘後，TLC(5% 7N NH3/MeOH的DCM溶液)顯示反應已完全(spot to spot，點對點)，LC/MS在質荷比398處檢測到產物峰(t=2.491 min)且在430/429處有痕量(trace)初始原料峰。繼續攪拌45分鐘，LC/MS顯示反應已完成。透過DCM(20 mL)和水(10 mL)以及碳酸氫鈉(5 mL)的稀釋而終止混合物的反應。兩相分離。用DCM(2x10 mL)萃取水層。用鹵水洗滌合併的DCM萃取液，乾燥(K2CO3)，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮，即得一幾乎純的粗產品。將該材料溶於DCM(1 mL)中，加到25-g矽膠柱上，用A的DCM溶液沖提：0-40%,0-4 min;40-50 4-13 min;50-70 13-25 min(A為7N NH3/MeOH的DCM溶液的%)，即製得0.92g(85%)純化合物10。LC/MS 100%純，MS 398。

方法B

透過聲波處理，將(2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶二鹽酸鹽(2HCl.2H2O,分子量263.18)(5.97g,22.71 mmol,1.11當量)溶於10mL MeOH。在溶液中加入100mL DCM。在冰水浴中冷卻此溶液。在N₂ 保護下邊攪拌邊在此溶液中加入粉末KOH(3.9 g，59.02 mmol，2.6當量胺鹽)。繼續攪拌1小時。邊攪拌邊加入2 g粉末K₂ CO₃ 以形成良好懸浮液。通過矽藻土墊過濾此懸浮液，用DCM沖洗直至TLC(20% MeOH的DCM溶液，茴香醛顯色，白色斑點恰在原點之上)不再沖提出胺。濃縮溶液至乾；在高真空條件下攪拌1小時進一步乾燥殘餘物，重新溶於50 mL無水甲苯，即可備用。

向一附有攪棒的250-mL圓底燒瓶中加入Pd2(dba)3(186 mg,0.2036 mmol,0.01當量)、2-二環己基膦-2',4',6'-三乙丙基聯苯1(485 mg,1.018 mmol,0.05當量)、2-(4-溴-2-甲基苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮(6.6 g,20.36 mmol,1當量)和叔丁醇鈉(4.891 g,50.9 mmol,2.5當量)。將燒瓶用N₂ 脫氣和充氣反覆三次。加入100 mL無水甲苯並於室溫下攪拌該紅色溶液2分鐘，然後透過插管向燒瓶中加入胺(22.71 mmol,1.11當量，得自上面的步驟)的甲苯溶液。排空燒瓶並回充N₂ 。將反應物在90℃的油浴中加熱2.5小時，讓其冷卻至室溫，並用水(20 mL)終止反應。用DCM(3 x 100mL)萃取該混合物。將合併的DCM萃取液用碳酸氫鈉(50 mL)和鹵水(50 mL)洗滌，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾並濃縮。在Analogix上用80-g矽膠柱純化粗產物。梯度：B%/時間：0/0-10 min;0-50%/10-15min;50-90%/15-60 min(A=DCM；B=5% 7N NH3的MeOH溶液之DCM溶液)，即得6.6 g(82%)標題化合物，為一黏性半固體。將該材料在MTBE和DCM中再結晶，即得一無色晶質固體。

熔點135.5℃.

元素分析：C 72.51%　H　8.87%　N 10.57%

實測值：C 72.51%,H 9.07%,N 10.65%

LCMS R_T =1.96 min.;MS: 398(M+H).

¹ H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm): 6.94(m,1H),6.39(m,2H),4.05(dt,4.2Hz,11.7Hz,2H),3.64-3.47(m,10H),3.37(dt,2.6Hz,9.0Hz,1H),2.76(六重峰，6.3Hz,1H),2.52(q,8.4Hz,1H),2.14(s,3H),2.12(m,4H),1.98(m,2H),1.77(m,2H),1.48(m,3H),1.14(d,6.3Hz,3H).

旋光度：[α]D=+27.2°(c 0.5,MeOH)

對掌性純度：99.9%(對掌性HPLC).

方法A和方法B的產物之NMR、LCMS和旋光度精確匹配。

實例2 2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

標題化合物是按方法A合成的。

LCMS: R_T =1.98 min.;MS: 412(M+H).

¹ H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm): 6.93(d,9.3Hz,1H),6.39(m,2H),3.98(m,2H),3.75-3.14(m,9H),3.01(m,1H),2.76(m,1H),2.53(q,8.4Hz,1H),2.31-2.10(m,4H),2.10(s,3H),1.96(m,5H),1.76(m,2H),1.50(m,3H),1.13(d,6.3Hz,3H).

實例3 2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

該化合物是按方法A合成的。

LCMS: R_T =1.9min.;MS: 384(M+H).

¹ H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm): 7.45(d,2H),6.57(d,2H),4.04-3.98(m,2H),3.77-3.71(m,4H),3.61-3.53(m,4H),3.49-3.39(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.18-2.02(m,8H),1.82-1.70(m,1H),1.40(d,3H).

實例4 2-[3-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物的合成採用實質上與實例1方法A相同的程序，並使用相應的初始原料。

LCMS: R_T =2.36 min.;MS: 402(M+H).

¹ H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm): 7.54(dd,1H),7.15(dd,1H),6.68(t,1H),4.05-3.99(m,2H),3.85-3.71(m,4H),3.65-3.45(m,6H),3.42-3.33(m,2H),2.92(q,1H),2.23-1.99(m,10H),1.80-1.71(m,1H),1.36(d,3H).

實例5 2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮步驟1：2-[4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

向一附有攪棒的25-mL圓底燒瓶中加入Pd2(dba)3(0.01當量，0.0154 mmol,14 mg)、2-二環己基膦-2',4',6'-三乙丙基聯苯1(0.05當量，0.077 mmol,36.7 mg)、2-(4-溴-2-甲基苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮(0.50 g,1.54 mmol,1當量)、叔丁醇鈉(2.5當量，3.85 mmol,370 mg)和六氫吡啶-4-醇(1.5當量，2.3 mmol,234 mg)。在燒瓶上加一橡膠膈膜，抽真空並回充氮氣。向燒瓶中加入8 mL無水甲苯。將反應物在90℃的油浴中加熱2小時，讓其冷卻至室溫，並用水(2 mL)終止反應。兩相分離並用DCM(3 x 10 mL)萃取水層。將合併的DCM萃取液用碳酸氫鈉(50 mL)和鹵水(50 mL)洗滌，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾並濃縮。在一矽膠柱上純化該粗產物，靜置後，即得75.1 mg(14%產率)標題化合物，為一淺黃色固體。

LCMS: R_T =1.42m in.;MS: 345(M+H)

¹ H NMR(300 MHz,CDCl3),δ(ppm): 6.99(d,8.4Hz,1H),6.78(m,2H),4.05(dt,4.2Hz,11.7Hz,2H),3.83(m,1H),3.58(m,5H),2.91(m,2H),2.17(m,4H),2.10(s,3H),1.63(m,8H).

步驟2： 2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

向一附有攪棒和膈膜蓋的圓底燒瓶中加入對甲苯磺醯氯(2當量，0.47 mmol,89 mg)和5 ml無水DCM。向這一溶液中加入2-[4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-2-甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(75 mg,0.21 mmol)，接著加入Et3N和幾顆DMAP晶體。溶液在氮起保護下攪拌過夜，溫度從0℃上升到室溫。TLC(對初始原料用5% MeOH溶液，對產物用DCM)顯示反應已經完成。加入聚合物載體胺(3.2 mmol/g,150 mg)終止反應，攪拌30分鐘。過濾懸浮物，並用DCM洗滌。將濾液濃縮至乾燥，並進一步在高真空下乾燥1小時，即得中間體甲苯磺酸鹽(分子量=498.65)，LCMS結果為499。

將上面得到的甲苯磺酸鹽溶於3 mL無水CH3CN。向這一溶液中加入64 mg (S)-(+)-2-甲基吡咯啶和120 mg無水K2CO3粉末。將該懸浮液在80℃油浴上加熱過夜。蒸發乙腈。將殘餘物溶於DCM(10 mL)和水(5 mL)中。兩相分離，並用DCM(2x4 mL)萃取水層。用1N HCl(2x5 mL)萃取合併的DCM萃取液。在冰水浴上冷卻該溶液並加入10 mL DCM。將混合物鹼化到pH 8，分成兩層，水層用DCM(2x4 mM)萃取。用鹵水(5 mL)洗滌合併的DCM萃取液，乾燥(K2CO3)，過濾並濃縮為一殘餘物。在矽膠柱上純化殘餘物，用5% 7N NH3/MeOH的DCM溶液沖提，即得70mg(80%產率)標題化合物為白色固體。

LCMS: R_T =2.24 min.;MS: 412(M+H)

¹ H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm): 6.98(d,8.4Hz,1H),6.77(m,2H),4.05(dt,4.2Hz,11.7Hz,2H),3.76-3.53(m,5H),2.97-2.51(m,4H),2.15(m,2H),2.14(s,3H),1.96-1.42 9M,15H),1.08(d,6.3Hz,3H).

實例6 2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的方法合成的，產率為46%。

LC R_T =1.95 min.;MS 398.

¹ H NMR(300MHz,CDCl3),δ: 6.96(m,1H),6.39(m,2H),4.05(dt,4.2Hz,11.4Hz,2H),3.64-3.47(m,10H),3.37(dt,3.6Hz,9.0Hz,1H),2.79(六重峰，6.3Hz,1H),2.56(q,8.4Hz,1H),2.17(m,4H),2.14(s,3H),1.98-1.69(m,4H),1.48(m,3H),1.14(d,6.3Hz,3H).

實例7 2-[4-(2-乙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-氟苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

利用方法B從60 mg溴化物合成標題化合物，製得22.6 mg(30%產率)產物，為一棕色黏質。

LCR_T =2.11 min.;MS 416.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.12(1H,t,J=9.35 Hz),6.27(2H,m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.22 Hz),3.66(2H,t,J=Hz),3.59(2H,m),3.49-3.16(5H,m),3.01(1H,m),2.54(2H,m),2.20-2.03(7H,m),1.83-1.61(3H,m),1.49(3H,d,J=13.75 Hz),1.27(1H,m),0.90(3H,td,J=7.33,1.83 Hz).

實例8 2-[2-氟-4-(2-異丙基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從60 mg溴化物製得64.1 mg(83%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.15 min.;MS 430.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.13(1H,m),6.26(2H,m),4.04(2H,dt,J=11.55,3.67 Hz),3.64(4H,m),3.38(2H,m),3.22(2H,m),3.00(1H,m),2.48(2H,m),2.13(7H,m),1.65(4H,m),1.50(3H,m),0.87(6H,m).

實例9 2-[2-氟-4-(2-丙基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從60 mg溴化物製得35 mg(45%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.17 min.;MS 430.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.12(1H,t,J=9.16 Hz),6.27(2H. m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.22 Hz),3.70-3.54(4H,m),3.50-3.18(5H,m),3.02(1H,m),2.65(1H,m),2.53(1H,m),2.11(7H,m),1.97-1.68(2H,m),1.52(4H,m),1.29(3H,m),0.94(3H,m).

實例10 2-{2-氟-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從60mg溴化物製得45.8 mg(61%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =1.87 min.;MS 416.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.18(1H,t,J=8.98 Hz),6.66(2H,m),4.04(2H,m),3.77-3.55(6H,m),2.91(2H,m),2.73(2H. m),2.58(2H,m),1.11(4H,m),2.01-1.57(7H,m),1.50(3H,m),1.07(3H,d,J=6.23 Hz).

實例11 2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從60 mg溴化物製得42.9 mg(59%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =1.97 min.;MS 402.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.11(1H,t,9.16Hz),6.27(2H,m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.22 Hz),3.62(4H,m),3.48(1H,t,J=6.96 Hz),3.42-3.17(4H,m),3.01(1H,m),2.79(1H,m),2.53(1H,J=8.25 Hz),2.25-1.91(7H,m),1.78(2H,m),1.49(3H,d,J=13.75 Hz),1.12(3H,d,J=6.23 Hz).

實例12 2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1.4']二六氫吡啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從60 mg溴化物製得24.4 mg(32%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.03 min.;MS 430.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ ) δ: 7.19(1H,t,J=9.16 Hz),6.65(2H,m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.22 Hz),3.76(1H,m),3.69(1H,t,J=6.96 Hz),3.59(2H,m),3.42-2.93(2H,m),2.77(4H,m),2.38(2H,m),2.22-2.01(7H,m),1.97-1.60(6H,m),1.49(3H,d,J=13.75),1.26(3H,m).

實例13 2-{4-[4-(2-異丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從100 mg溴化物製得60 mg(44%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.08 min.;MS 426.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ ) δ: 7.50(2H,d,J=9.16 Hz),6.93(2H,d,J=9,16 Hz),4.02(2H,dt,J=11.55,4.22 Hz),3.76(2H,t,J=6.78Hz),3.69(2H,m),3.57(2H,td,J=11.00,2.57 Hz),2.92(1H,m),2.77-2.49(5H,m),2.17-2.01(4H,m),1.89-1.51(9H,m),1.44(2H,d,J=13.56),0.86(6H,dd,J=16.13,6.78 Hz).

實例14 2-{4-[4-(2-丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從100 mg溴化物製得75.8 mg(56 %產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.16 min.;MS 426.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.50(2H,d,J=8.98 Hz),6.93(2H,d,J=8.98 Hz),4.02(2H,dt,J=11.73,4.03 Hz),3,75(2H,t,J=6.78 Hz),3.70(2H,d,J=12.28),3.58(2H,td,J=11.00,2.57 Hz),2.94(1H,m),2.69(4H,q,J=11.55 Hz),2.54(1H,q,J=8.43 Hz),2.17-2.02(4H,m),1.96-1.11(14H,m),0.93(3H,t,J=6.96 Hz).

實例15 2-[4-(2-甲氧基甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從100 mg溴化物製得75.7 mg(57%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =1.95 min.;MS 414.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.44(2H,d,J=8.98Hz),6.53(2H,d,J=8.98 Hz),4.03(2H,dt,J=11.73,4.03 Hz),3.74(2H,t,J=6.78 Hz),3.58(2H,m),3.51-3.16(10H,m),3.05(1H,m),2.93(1H,m),2.54(1H,m),2.30-1.66(10H,m),1.45(2H,d,J=13.56 Hz).

實例16 2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從100 mg溴化物製得69.2 mg(54%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =1.86min.;MS 398.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.50(2H,d,J=8.98 Hz),6.93(2H,d,J=8.98 Hz),4.02(2H,dt,J=11.73,4.03 Hz),3.75(2H,t,J=6.78 Hz),3.69(2H,d,J=12.10 Hz),3.57(2H,td,J=8.80,2.38 Hz),2.91(2H,m),2.78-2.53(4H,m),2.13(2H,t,J=6.78 Hz),2.06(2H,m),1.98-1.58(7H,m),1.44(3H,d,J=12.38),1.07(3H,d,J=6.05 Hz).

實例17 2-[3-氟-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從100 mg溴化物製得78.9 mg(65%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.42 min.;MS 416.

實例18 2-{4-[4-(2-乙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從90 mg溴化物製得51.4 mg(45 %產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.37 min.;MS 480.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.18(1H,s),7.07(2H,m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.03 Hz),3.77(2H,d,J=12.28 Hz),3.61(4H,m),3.09-2.33(5H,m),2.18(2H,t,J=6.78 Hz),2.08(2H,m),1.96-1.40(10H,m),1.32-1.12(3H,m),0.88(3H,t,J=7.33 Hz).

實例19 2-{4-[4-(2-異丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從90 mg溴化物製得90 mg(76 %產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.38 min.;MS 494.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.17(1H,d,J=2.38 Hz),7.06(2H,m),4.03(2H,m),3.77(2H,m),3.61(4H,m),3.10-2.47(5H,m),2.78(2H,t,J=6.96 Hz),2.08(2H,m),2.00-1.44(12H,m),0.88(6H,dd J=15.95,6.96 Hz).

實例20 2-[4-(2-丙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從90 mg溴化物製得81.3 mg(71%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.44 min.;MS 480.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.05(1H,d,J=8.61 Hz),6.77(1H,d,J=2.75 Hz),6.65(1H,dt,J=8.61,2.75 Hz),4.03(2H,dt,J=11.55,4.22 Hz),3.59(3H,m),3.51-3.20(4H,m),2.99(2H,m),2.64(1H,m),2.52(2H,m),2.21-2.01(4H,m),1.97-1.67(4H,m),1.60-1.43(4H,m),1.41-1.18(4H,m),0.94(3H,m).

實例21 2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從90 mg溴化物製得107.4 mg(96%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.19 min.;MS 466.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.18(1H,s),7.07(2H,s),4.03(2H,dt,J=11.55,4.22 Hz),3.77(2H,d,J=12.46 Hz),3.61(4H,m),2.99-2.53(6H,m),2.17(2H,t,J=6.78 Hz),2.08(2H,m),2.02-1.56(7H,m),1.50(3H,m),1.07(3H,d,J=6.23 Hz).

實例22 2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從90 mg溴化物製得108 mg(100%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.18 min.;MS 452.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.05(1H,d,J=8.61 Hz),6.77(1H,s),6.66(1H,d,J=8.61 Hz),4.02(2H,m),3.69-3.21(9H,m),3.00(1H,m),2.81(1H,m),2.55(1H,q,J－8.06 Hz),2.23-1.90(7H,m),1.90-1.67(2H,m),1.49(3H,d,J=13.93 Hz),1.13(3H,d,J=6.05 Hz).

實例23 2-[4-((S)-2-甲基-[1.4']二六氫吡啶-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從90 mg溴化物製得33.4 mg(29%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.37 min.;MS 480.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.17(1H,s),7.06(2H,m),4.03(2H,m),3.77(2H,m),3.58(4H,m),3.04-2.74(4H,m),2.61(2H,m),2.36-1.88(8H,m),1.87-1.21(8H,m),1.11(3H,t,J=6.23 Hz).

實例24 2-{2-乙基-4-[4-(2-丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從77 mg溴化物製得84.6 mg(81%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =2.29 min.;MS 454.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.95(1H,d,J=8.43 Hz),6.79(2H,m),4.04(2H,dt,J=11.55,4.03 Hz),3.72(2H,d,J=10.81 Hz),3.60(4H,m),3.13(1H,d,J=11.55 Hz),2.94(1H,m),2.81-2.41(8H,m),2.22-2.05(4H,m),1.96-1.61(8H,m),1.49(2H,m),1.43-1.22(2H,m),1.18(3H,t,J=7.51 Hz),0.93(3H,m).

實例25 2-{2-乙基-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]庚-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從77 mg溴化物製得82.9 mg(81%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =1.97 min.;MS 456.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.96(1H,d,J=8.43 Hz),6.79(2H,m),4.04(2H,dt,J=11.55,3.85 Hz),3.71(2H,d,J=11.91 Hz),3.60(4H,m),3.35(3H,m),3.18(1H,m),3.01(3H,m),2.81-2.41(6H,m),2.15(4H,m),2.00-1.43(10H,m),1.18(3H,t,J=7.70 Hz).

實例26 2-[2-乙基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物是以與實例1方法B實質上相同的程序合成的，從77 mg溴化物製得94.1 mg(99%產率)產物，為一棕色黏質。

LC R_T =1.98 min.;MS 426.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.93(1H,d,J=8.25 Hz),6.40(2H,m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.03 Hz),3.59(4H,m),3.40(1H,m),3.27(3H,m),3.02(1H,m),2.79(1H,m),2.61-2.42(3H,m),2.14(4H,m),1.99(1H,m),1.89-1.65(5H,m),1.48(3H,d,J=12.83 Hz),1.19(3H,t,J=7.51 Hz),1.14(3H,d,J=6.23 Hz)

實例27 2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

步驟1： 4-{3-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基氨基]-丙基}-四氫吡喃-4-羧酸甲酯

將4-(3-氧代丙基)-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(135 mg,0.515 mmol,1當量)溶於2.4 mL的1,2-二氯乙烷中。向該溶液中加入2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯胺(103 mg,0.515 mmol,1當量)的6.2 mL 1,2-二氯乙烷溶液。向合併的混合物中加入冰醋酸(96 mg,1.6 mmol,3.1當量)，接著加入NaBH(OAc)3(330 mg,1.55 mmol,3當量)。將此反應混合物浴室溫下攪拌15小時。然後用水使反應混合物終止反應，轉移至一分液漏斗並用CH₂ Cl₂ (2 x 100 mL)萃取。用Na₂ SO₄ 乾燥合併的有機層，真空濃縮，並以管柱層析在矽膠上純化(40 g管柱，6% MeOH的CH₂ Cl₂ 溶液；35 mL/min)。獲得130 mg(61%)標題化合物為米黃色半固體。

步驟2

將4-{3-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基氨基]-丙基}-四氫吡喃-4-羧酸甲酯(40 mg,0.1 mmol,1當量)溶於2 mL THF，並冷卻到0℃，滴加2.5 M n-BuLi的庚烷溶液(0.11 mL,0.17 mmol,3當量)並移開水浴。30分鐘後，用水使反應混合物終止反應，轉移至一分液漏斗並用二乙醚(2 x 50 mL)萃取。用Na₂ SO₄ 乾燥合併的有機層並以管柱層析在矽膠上純化(40 g柱，10% MeOH的CH₂ Cl₂ 溶液；35 mL/min)。獲得38 mg(98%)標題化合物為灰白色黏質。

LC/MS: R_T =1.89 min,MS: 416.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.99(m,1H),6.29(m,2H),3.98(m,2H),3.69(m,2H),3.54(m,2H),3.47(m,1H),3.35(m,1H),3.31-3.15(m,3H),3.00(m,1H),2.77(m,1H),2.52(q,8.4Hz,1H),2.21(m,3H),2.10-1.68(m,8H),1.50(m,3H),1.13(d,6.3Hz,3H).

實例28 2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

藉助於聲波處理將(2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶的HCl鹽溶於2 mL MeOH。在溶液中加入50 mL DCM。在冰水浴中冷卻此溶液。在N₂ 保護下邊攪拌邊在此溶液中加入粉末KOH(0.5g，9.5 mmol，胺鹽的2.6當量)。繼續攪拌1小時。邊攪拌邊加入0.5g粉末K₂ CO₃ 以形成良好懸浮液。通過矽藻土墊過濾此懸浮液，用DCM沖洗直至TLC(20% MeOH的DCM溶液，茴香醛顯色，白色斑點恰在原點之上)不再沖提出胺。濃縮溶液至乾；在高真空條件下攪拌1小時進一步乾燥殘餘物，重新溶於無水甲苯，即可備用。

向一附有攪棒的20-mL玻璃燒瓶中加入Pd2(dba)3(0.01當量，0.002036 mmol,2 mg)、2-二環己基膦-2',4',6'-三乙丙基聯苯1(0.05當量，0.01018 mmol,4.85 mg)、2-(4-溴-2-甲基苯基)-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮(1當量，66 mg,0.2036 mmol)和叔丁醇鈉(2.5當量，0.509 mmol,0.4891 g)。將此小瓶用N₂ 脫氣和充氣反覆三次。加入100 mL無水甲苯並於室溫下攪拌該紅色溶液2分鐘，然後透過插管向燒瓶中加入胺(1.11當量，22.71 mmol，得自上面的步驟)的甲苯溶液。排空燒瓶並回充N₂ 。將反應物在90℃的油浴中加熱2.5小時，讓其冷卻至室溫，用水(2 mL終止反應，並用DCM(3 x 100mL)萃取。將合併的DCM萃取液用碳酸氫鈉(50 mL)和鹵水(50 mL)洗滌，乾燥(無水碳酸鉀)，過濾並濃縮。在10-g矽膠管柱上純化粗產物，用DCM和5% 7N NH3 MeOH的DCM溶液沖提，即得標題化合物。

LC/MS: R_T =1.96 min,MS: 412

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.93(1H,d,J=8.25 Hz),6.40(2H,m),4.03(2H,dt,J=11.73,4.03 Hz),3.59(4H,m),3.40(1H,m),3.27(3H,m),3.02(1H,m),2.79(1H,m),2.61-2.42(3H,m),2.14(4H,m),1.99(1H,m),1.89-1.65(5H,m),1.48(3H,d,J=12.83 Hz),1.19(3H,t,J=7.51 Hz),1.14(3H,d,J=6.23 Hz).

實例29 2-[2-甲基-4-((2R,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

標題化合物的合成採用實質上與實例1方法B相同的程序，並使用相應的初始原料。

LC R_T =1.95 min.;MS 398.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.94(m,1H),6.39(m,2H),4.05(dt,4.2Hz,11.7Hz,2H),3.64-3.47(m,10H),3.37(dt,2.6Hz,9.0Hz,1H),2.76(六重峰，6.3Hz,1H),2.52(q,8.4Hz,1H),2.14(s,3H),2.12(m,4H),1.98(m,2H),1.77(m,2H),1.48(m,3H),1.14(d,6.3Hz,3H).

實例30 2-[2-甲基-4-((2S,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

LC R_T =1.95 min.;MS 398.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.96(m,1H),6.39(m,2H),4.05(dt,4.2Hz,11.4Hz,2H),3.64-3.47(m,10H),3.37(dt,3.6Hz,9.0Hz,1H),2.79(六重峰，6.3Hz,1H),2.56(q,8.4Hz,1H),2.17(m,4H),2.14(s,3H),1.98-1.69(m,4H),1.48(m,3H),1.14(d,6.3Hz,3H).

實例31 2-[2-甲基-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮

LC R_T =1.96 min.;MS 398.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )－顯示兩組圖譜。

實例32 2-[2-甲基-4-((2R,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.85 min.;MS 412.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.94(m,1H),6.39(m,2H),3.98(m,2H),3.77-3.16(m,9H),3.00(m,1H),2.797(六重峰，6.9Hz,1H),2.52(q,8.4Hz,1H),2.24(m,3H),2.10(s,3H),2.04-1.68(m,8H),1.60-1.41(m,3H),1.13(d,6.3Hz,3H).

實例33 2-[2-甲基-4-((2S,3'R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.91 min.;MS 412.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.93(m,1H),6.40(m,2H),3.98(m,2H),3.73-3.51(m,3H),3.44-3.19(m,6H),2.98(m,1H),2.79(六重峰，6.9Hz,1H),2.53(q,8.4Hz,1H),2.33-2.16(m,3H),2.10(s,3H),2.05-1.65(m,8H),1.60-1.41(m,3H),1.14(d,6.3Hz,3H).

實例34 2-[4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.75 min.;MS 398.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.04(d,8.7Hz,2H),6.54(d,8.7Hz,2H),3.98(m,2H),3.73-3.56(m 4H),3.44-3.20(m,5H),2.98(m,1H),2.79(m,1H),2.53(q,8.4Hz,1H),2.23(m,3H),2.08-1.69(m,8H),1.49(m,3H),1.14(d,6.3Hz,3H).

實例35 2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.83 min.;MS 398.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 7.04(d,8.7Hz,2H),6.54(d,8.7Hz,2H),3.98(m,2H),3.68(m,2H),3.59(m,2H),3.44-3.20(m,5H),3.01(m,1H),2.77(m,1H),2.53(q,8.4Hz,1H),2.23(m,3H),2.18-1.67(m,8H),1.50(m,3H),1.14(d,6.3Hz,3H).

實例36 2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.85 min.;MS 398.

實例37 2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.83 min.;MS 398.

實例38 2-[2-氟-4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.89 min.;MS 416.

¹ H NMR(300 MHz CDCl₃ )δ: 6.99(m,1H),6.29(m,2H),3.98(m,2H),3.69(m,2H),3.54(m,2H),3.43-3.16(m,5H),2.97(dt,3.6Hz,7.8Hz,1H),2.79(六重峰，6.0Hz,1H),2.52(q,8.4Hz,1H),2.21(m,3H),2.10-1.68(m,8H),1.50(m,3H),1.14(d,6.3Hz,3H).

實例39 2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.93 min.;MS 416.

實例40 2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮

LC R_T =1.95 min.;MS 416.

生物學實例實例41

此實例41顯示了本發明之化合物作為H3受體配體的功效。業已證明本發明之化合物能取代與哺乳動物細胞膜結合且表現恆河猴(Macacca Mulatta)H3受體的[3H]-甲基組織胺放射性配體。這些化合物顯示的恆河猴H3親和常數(Ki)在1 μM至<1 nM的範圍內。此外，透過GTPγ放射性配體結合試驗，業已證明本發明之化合物能抑制恆河猴細胞膜內H3組成性功能活性。對恆河猴H3調節的GTPγS放射性配體之基本結合能力的抑制證明，本發明之化合物可作為反向致效劑使用。這些化合物使恆河猴H3 GTPγS放射性配體的結合能力降低至基礎水平以下0-40%。

恆河猴H3膜是從Flp-In T-REx 293細胞系(Invitrogen)製備的，該細胞系已經用含恆河猴(Macacca Mulatta)445胺基酸H3受體(Genbank #AY231164)的pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen)穩定轉染。使用標準的組織培養法，在組織培養物內擴增穩定轉染的培養物，並透過與500 ng/ml四環黴素(Cellgro)接觸24小時而誘導其表現恆河猴H3。在誘導之後，使用Cell Stripper細胞解離液(Cellgro)從燒瓶解離細胞。將細胞離心(1K x g，5分鐘)，並在乙醇-乾冰浴中沉澱(pellet)冷凍細胞以破壞細胞膜。按照10 ml/1000 cm2收穫細胞的比例，將冷凍細胞沉澱重新懸浮在5 mM HEPES培養液(pH值7.4，Invitrogen)中。先後通過一根18號(gauge)針頭(2-3x)和一根23號(gauge)針頭(2-3x)抽出細胞懸浮液，以進一步破壞細胞膜。將細胞懸浮液離心(40K x g，30分鐘)。按照10 mg/ml最終蛋白濃度，將細胞膜重新懸浮在5mM HEPES培養液(pH值7.4，Invitrogen)中。在用於[3H]-甲基組織胺和GTPγS放射性配體結合分析之前，用液氮保存恆河猴H3膜。

使用恆河猴H3受體膜(按上述方法製備)、[3H]-甲基組織胺(Perkin Elmer)和WGA SPA(麥芽凝集素閃爍親近分析)珠(Amersham)，進行恆河猴H3放射性配體結合分析。此分析在96孔Opti-Plates(Packard)上進行。每批反應含有50 μl恆河猴H3膜(蛋白總含量20-30 μg)、50 μl WGA SPA珠(0.1 μg)以及50 μl 83Ci/mmol[³ H]-甲基組織胺(最後濃度2 nM)以及50 μl試驗化合物。用從10 mM DMSO儲備液配製的結合緩衝液稀釋本發明之化合物和/或載體。用TopSeal(Perkin Elmer)密封分析板，並在振盪器內混合(25℃，1小時)。在TopCount閃爍計數器(Packard)上讀分析板。用「希爾變換」分析結果，並用Cheng-Prusoff公式確定Ki值。對於本發明某些代表性的化合物所觀察到的結合數據歸納在表1中。

實例42

此實例說明本發明之化合物在延長動物模型覺醒狀態之功效的研究。

用ZOLETIL^R 50(60 mg/kg，腹腔內投藥(ip))麻醉體重為250±10 g的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River，法國)，並置於立體定位儀上。將皮質電極(直徑為0.9 mm的小型不銹鋼螺絲電極)旋入感覺運動皮質(中縫側面1.5 mm和額頂縫後1.5 mm處)、視覺皮質(中縫側面1.5 mm和頂枕縫前1.5 mm處)以及小腦(參考電極)上方的骨內。將皮質電極與連接器(Winchester，7根引線)連接並用牙科黏合劑固定在顱骨上。

經過3星期的術後恢復，將動物置於可自由取食飲水的有機玻璃圓筒內(直徑60 cm)。保持房間溫度恆定(21±1℃)，照明時間為上午7時至晚上7時。連續3天從上午10時至下午4時記錄大鼠狀況：對照日(D1)、用藥日(D2)，以及用藥次日(D3)。載體(D1和D3)或藥物(D2)於記錄前15分鐘投藥。

記錄感覺運動皮質和視覺皮質的活動，並與置於小腦皮質上方的參考電極相比。三個階段可分為：

-　覺醒狀態(W)，其特徵為低電壓快速皮質腦電(ECoG)活動；

-　NREM睡眠(非快速眼動睡眠或慢波睡眠：SWS)，其特徵為皮質腦電活動增加；呈現出高振幅慢波及一串串睡眠紡錘波；

-　REM睡眠(快速眼動睡眠或異相睡眠：PS)，其特徵為視覺區的θ節律超同步化。

皮質腦電(ECoG)信號分析藉由一個能辨別不同睡眠時相間信號的電腦化系統自動進行，使用10秒順序性頻譜分析(Deltamed的軟體“Coherence”)。

將本發明之化合物溶於0.6% MTC吐溫(tween)，並經口服途徑投藥(po)。注射量為0.5 ml/100 g體重。

使用了兩種類型的分析來量化本發明之化合物對睡眠-覺醒變量的影響：1小時分析和6小時分析。

其結果以分鐘(1小時分析)或以對照值百分比(100%)表示。數據的統計分析是用配對值的「學生t檢驗」進行的，以確定相對於對照值的顯著變化。

實例43 成年大鼠因緊張而產生的超聲波發聲試驗

此實例說明對於本發明之化合物在動物模型中作為抗憂鬱藥之功效的研究。

所採用的方法是根據Van Der Poel A.M,Noach E.J.K,Miczek K.A(1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines(成年大鼠超聲波痛苦發聲的時間模式：嗎啡和苯并二氮雜卓的影響)，Psychopharmacology 97:147-8中所述的方法修改的。將大鼠放在一個帶不銹鋼網格地板的籠子(MED Associates,Inc.,St. Albans,VT)裏訓練。每隔7秒鐘給予4次電擊(0.8 mA，3秒)，隨後用Ultravox系統(Noldus,Wageningen，荷蘭)記錄2分鐘期間的超聲波發聲(UV，22KHz)。使用一種帶麥克風的改進的超聲波檢測器(Mini-3 bat型)以把超聲波轉換為可聽見的聲音。然後將信號過濾並發送到電腦，由Ultravox軟體記錄持續時間超過10 ms的每股超聲波發聲。根據超聲波發聲持續時間(>40秒)挑選大鼠，並於培訓4小時後進行測試。在此測試中，將大鼠放進培訓時所用的同一籠子。給予一次電擊(0.8 mA，3秒)，隨後用Ultravox系統記錄2分鐘期間的超聲波發聲(持續時間和頻率)。測試前60分鐘讓大鼠口服本發明之化合物。

實例44 大鼠強迫游泳試驗

此實例進一步說明本發明之化合物在動物模型中作為抗憂鬱藥之功效的研究。

該方法是Porsolt et al.(1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments(憂鬱症：一種對抗憂鬱藥治療敏感的新動物模型).Nature 266：730-2中所述方法的改進。將大鼠分別置於玻璃圓筒內(高40cm，直徑17cm)，其中水(21℃)的高度為30cm。大鼠游泳兩次(第一次訓練15分鐘，24小時後測試6分鐘)。每次大鼠游泳之後，將其放在一加熱燈下，以免體溫過低。在6分鐘測試期間測量其靜止不動的時間。給大鼠口服本發明之化合物兩次(訓練後15分鐘後和測試前60分鐘)。

雖然已通過前述的某些實例對本發明加以說明，但不應理解為本發明受其限制；而應理解為本發明涵蓋了上文所揭露的一般範圍。在不悖離本發明之精神和範圍的情況下，可作出各種各樣的修改和實施例。

Claims

一種結構式為(I)的化合物，其中m是1或2；n是1或2；p是1或2；R₁ 是氫、(C₁ -C₄ )烷基、CF₃ 、(C₁ -C₄ )烷氧基-(C₁ -C₄ )烷基；以及R₂ 是氫、鹵素、(C₁ -C₄ )烷基或CF₃ ；或或其鹽或其對映異構體或非對映異構體。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中n、m和p是1；R₁ 是甲基、乙基、異丙基、正丙基或甲氧基甲基；且R₂ 是氫、氟、氯、甲基、乙基或CF₃ 。
如專利申請範圍第1項之化合物，其中n為2且m為1；或n為1且m為2；p為1或2；R₁ 是甲基、乙基、異丙基、正丙基或甲氧基甲基；且R₂ 是氫、氟、氯、甲基、乙基或CF₃ 。
如申請專利範圍第1項之化合物，其選自以由以下化合物所組成之群組：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-(2-乙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-氟-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-(2-異丙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-(2-丙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-氟-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； 2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-(2-異丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-(2-丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-(2-甲氧基甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-{4-[4-(2-乙基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-(2-異丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-(2-丙基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； 2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-((S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-乙基-4-[4-(2-丙基-吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-乙基-4-[4-(2-甲氧基甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-乙基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'- 基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；或其鹽或其對映異構體或非對映異構體。
如申請專利範圍第1項之化合物，其選自由以下化合物所組成之群組：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{2-氟-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-{4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-六氫吡啶-1-基]-2-三氟甲基苯基}-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[4-((S)-2-甲基-[1,4']二六氫吡啶-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； 2-[2-乙基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基}苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮； 2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；或其鹽或其對映異構體或非對映異構體。
如申請專利範圍第1項之化合物，其選自由以下化合物所組成之群組：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[3-氟-4-(2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-2-三氟甲基苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮； 2-[2-乙基-4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮； 2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；或其鹽或其對映異構體或非對映異構體。
如申請專利範圍第1項之化合物，其選自由以下化合物所組成之群組：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-乙基-4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮； 2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[2-氟-4-((2R,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[2-氟-4-((2S,3’R)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；或其鹽或其對映異構體或非對映異構體。
如申請專利範圍第1項之化合物，其選自由以下化合物所組成之群組：2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-甲基-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；2-[4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮；2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；以及2-[4-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3']二吡咯啶基-1'-基)-苯基]-9-氧雜-2-氮雜螺[5.5]十一-1-酮；或其鹽或其對映異構體或非對映異構體。
如申請專利範圍第1項之化合物，其具有結構式(II)：其中R₁ 、R₂ 、m、n和p如申請專利範圍第1項所定義。
一種醫藥組合物，其含有如申請專利範圍第1至9項中任一項之一種或多種化合物或其醫藥上可接受的鹽、對映異構體或非對映異構體與一種或多種醫藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。
一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽、對映異構體或非對映異構體於製備醫藥品的用途，其中該醫藥品用於治療與精神分裂症相關的認知功能障礙(CIAS)、選自廣泛性焦慮症、恐慌症和創傷後壓力症候群之焦慮症、嚴重憂鬱症、阿茲海默型癡呆症(DAT)、與神經系統疾病相關的認知能力缺陷，選自於阿茲海默氏症、帕金森氏症或亨廷頓氏症、年齡相關的認知功能障礙、輕度認知功能障礙、血管性癡呆症、路易氏體癡呆症、與認知能力缺陷相關的認知功能障礙、與睡眠相關的障礙、注意力缺乏性過動症和憂鬱症、以及肥胖症。
如申請專利範圍第11項之用途，其中該睡眠障礙係選自於嗜睡、晝夜節律性睡眠障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停、週期性肢體抽動和腿動症候群、過度嗜睡和因藥物副作用引起的嗜睡和困倦。
如申請專利範圍第11項之用途，其中該睡眠障礙是嗜睡。
如申請專利範圍第11項之用途，其中該疾病是與精神分裂症(CIAS)相關的認知功能障礙。
如申請專利範圍第11項之用途，其中該疾病是阿茲海默型癡呆症(DAT)。