CN102239170A

CN102239170A - 取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其制备和治疗用途

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Publication number: CN102239170A
Application number: CN2009801484907A
Authority: CN
Inventors: 高中理; 瑞安.哈通; 戴维.斯蒂芬尼
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-12-04
Publication date: 2011-11-09
Anticipated expiration: 2029-12-04
Also published as: JP2012511011A; NZ593150A; CO6390059A2; CA2745715C; IL213292A; ZA201103261B; KR101682889B1; RU2011127382A; AU2009322243A1; CA2745715A1; US20110251225A1; EP2373659B1; AU2009322243B2; TWI441826B; JP5410544B2; CR20110289A; AR074467A1; DOP2011000166A; TN2011000223A1; US8383814B2

Abstract

本发明公开并要求保护一系列式(I)的取代的N-苯基-联吡咯烷羧酰胺，其中R₁、R₂、m、n和p如本文中所定义。更具体地，本发明化合物是H3受体的调节剂，且因此可用作药剂，尤其可用于治疗和/或预防H3受体介导的多种疾病，包括与中枢神经系统相关的疾病。此外，本发明还公开了制备取代的N-苯基-联吡咯烷羧酰胺及其中间体的方法。

Description

取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其制备和治疗用途

发明背景

技术领域

本发明涉及一系列取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮衍生物。本发明的化合物为H3受体的调节剂，且因此可用作药剂，尤其用于治疗和/或预防H3受体调节的多种疾病(包括与中枢神经系统相关的疾病)。此外，本发明还涉及制备取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮及其中间体的方法。

现有技术

组胺是由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元释放的普遍存在的信使分子。组胺的生理学作用受到四种药理学定义的受体(H1、H2、H3和H4)所介导。所有的组胺受体均存在七个跨膜区域，且都是G蛋白偶联受体超家族(GPCR)的成员。

随着经典的抗组胺类药(拮抗剂)如苯海拉明和非索非那定的开发，H1受体成了组胺受体家族中第一个得到药理学定义的成员。尽管免疫系统H1受体的拮抗作用通常用于治疗变态反应，但H1受体也在多种外周组织和中枢神经系统(CNS)中表达。在大脑中，H1参与觉醒状态、情绪、食欲以及激素分泌的控制。

H2受体也表达于CNS，在那里它可调节几种过程，包括认知过程。然而，开发H2受体拮抗剂主要是为了通过抑制组胺介导的膜壁细胞分泌胃酸来减轻胃溃疡。经典的H2拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁。

应进一步指出，H4受体的功能仍然很不明确，但可能涉及免疫调节和炎性过程。

另一方面，H3受体在CNS、心、肺和胃里的药理作用也得到了鉴定。H3受体与其它组胺受体显著不同，其显示出较低的序列同源性(H1：30％，H2：28％，H4：51％)。H3是大脑中组胺神经元上的突触前自身受体，以及中枢和外周神经系统内不含组胺的神经元上的突触前异身受体。除组胺以外，H3还调节其它神经递质的释放和/或合成，包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺。特别值得注意的是，H3对组胺释放的突触前调节使得大脑中H1和H2受体也受到显著的调节。在调节多种神经递质信号通道的同时，H3可影响各种各样的生理过程。确实，大量的临床前证据表明，H3在认知、睡眠-觉醒周期以及能量平衡方面都起作用。

H3功能的调节剂可用于治疗中枢神经系统障碍，如与精神分裂症有关的认知障碍(CIAS)、阿尔茨海默症型痴呆症(DAT)、精神分裂症、阿尔茨海默症、注意力缺乏多动症、帕金森病、抑郁症，和癫痫、睡眠障碍(发作性睡眠和失眠)、心血管疾病(急性心肌梗塞)、呼吸系统疾病(哮喘)，肥胖症以及胃肠道疾病。一般参阅，Hancock.Biochem.Pharmacol.2006 Apr 14；71(8)：1103-13和Esbenshade等人Mol Interv.2006 Apr；6(2)：77-88，59。

美国专利7,223,788公开了一系列化合物，包括具有黑色素浓集荷尔蒙(MCH)受体拮抗剂的取代的联吡咯烷。但其中公开的化合物没有报导在H3受体位点具有活性。

本文所述的所有文献均作为参考文献，在此将其全部引入作为参考。

相应地，本发明的一个目的在于提供一系列取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮作为选择性H3受体配体，用于治疗H3受体调节的中枢神经系统疾病。

本发明的另一目的在于提供制备本文所公开的取代的四氢吡喃螺吡咯烷酮和哌啶酮的方法。

通过以下详细说明，本发明的其它目的以及进一步适用范围将变得清楚。

发明概述

令人惊奇的是，现已发现，式(I)化合物可用作H3受体拮抗剂和/或反向激动剂。因此，根据本发明，提供式(I)化合物：

其中

m为1或2。

n为1或2。

P为1或2。

R₁是氢、(C₁-C₄)烷基、CF₃、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基。

R₂为氢、卤素、(C₁-C₄)烷基或CF₃。

本发明进一步包括式(I)化合物(包括式(I)化合物的各种对映异构体或非对映异构体)的各种盐。

在本发明的其它一些方面，还提供了多种药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物，以及它们在减轻受H3受体部分和/或全部介导的多种疾病中的治疗用途。

发明详述

本文所用的术语具有以下含义：

本文所用的术语“(C₁-C₄)烷基”包括甲基和乙基，以及直链或支链的丙基和丁基。首选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。衍生的术语如“(C₁-C₄)烷氧基”、“(C₁-C₄)烷氧基(C₁-C₄)烷基”或“羟基(C₁-C₄)烷基”也应当相应地解释。

本文所用的术语“(C₁-C₆)全氟烷基”是指在所述的烷基中所有氢原子均被氟原子取代。示例性的实例包括三氟甲基和五氟乙基、以及直链或支链的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。衍生的术语“(C₁-C₆)全氟烷氧基”也应当相应地解释。

“卤素”或“卤代”是指氯、氟、溴和碘。

本文所用的术语“患者”是指温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠，以及灵长类如人类。

本文所用的术语“可药用载体”是指无毒性的溶剂、分散剂、赋形剂、助剂，或与本发明化合物混合的其它物质，以形成药物组合物，即适合于对患者给药的药剂形式。这种载体的一个实例是可药用油，其通常用于肠胃外给药。

本文所用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的盐可在药物制剂中使用。但是，其它盐也可用于本发明的化合物及其可药用盐的制备。本发明化合物的适宜的可药用盐包括酸加成盐，它们可(例如)通过将本发明化合物的溶液与可药用酸的溶液混合而制备，所述酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、氨基磺酸、硫酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、丙酸、水杨酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。酸式金属盐如磷酸一氢钠和硫酸氢钾也可以制备。另外，按此方法形成的盐可以以单酸盐或双酸盐的形式存在，亦可以基本上无水的盐或水合盐的形式存在。此外，当本发明的化合物本身含有酸性部分时，则其适宜的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适宜的有机配体形成的盐，如季铵盐。

术语“立体异构体”为仅在于原子空间取向不同的各种分子的所有异构体的通称。通常，它包括往往由于存在至少一个不对称中心而形成的镜像异构体(对映异构体)。当本发明化合物具有两个或两个以上不对称中心时，它们还可能以非对映异构体的形式存在，另外，有些分子还可能以几何异构体的形式存在(顺式/反式)。类似地，本发明的某些化合物可能以两种或两种以上结构截然不同但处于快速平衡的化合物的混合物形式存在，即通常所谓的互变异构体。互变异构体的典型例子包括酮-烯醇互变异构体、酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。应当理解，所有此类异构体及其各种比例的混合物均在本发明的范围内。

本文中所用的术语‘R’和‘S’如在有机化学中所使用的那样，用于表示手性中心的具体构型。符号‘R’(右)是指当沿着键向优先次序最低的基团观察时，基团优先次序(从最高至次低)为顺时针关系的手性中心的构型。符号‘S’(左)是指当沿着键向优先次序最低的基团观察时，基团优先次序(从最高至次低)为逆时针关系的手性中心的构型。基团的优先次序是根据次序规则而决定，该规则首先是根据原子序数的大小(原子序数递减的次序)来决定优先次序。关于优先次序的列表和讨论于Stereochemistry of OrganicCompounds，Ernest L.Eliel，Samuel H.Wilen和Lewis N.Mander，editors，Wiley-Interscience，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994中。

除了(R)-(S)体系以外，较早的D-L体系也可用于本文以表示绝对构型，尤其是用于氨基酸。在此体系中，Fischer投影式的方向使主链上的1号碳原子位于顶端。前缀‘D’用于表示结构中官能(决定)基团是在手性中心碳原子右边的异构体绝对构型，而前缀‘L’则用于结构中官能(决定)基团是在手性中心碳原子左边的异构体绝对构型。

广义上讲术语“取代的”包括所有可接受的有机化合物的取代基。在本文所公开的某些具体实施方案中，术语“取代的”是指被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：C_1-6烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₁-C₆)全氟烷基、苯基、羟基、-CO₂H、酯、酰胺、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷硫基、(C₁-C₆)全氟烷氧基、-NH₂、Cl、Br、I、F、-NH-低级烷基，和-N(低级烷基)₂。但是，应该理解，本领域技术人员所了解的任何其它适宜的取代基也可用于这些实施方案。

“治疗有效量”是指有效治疗所指疾病、障碍或病症的化合物的量。

术语“治疗”指的是：

(i)在容易罹患但尚未被诊断已患有疾病、障碍和/或病症的患者中预防该疾病、障碍或症状的发生；

(ii)抑制疾病、障碍或病症，即，阻止其发展；和

(iii)减轻疾病、障碍或病症，即，促使该疾病、障碍和/或病症的消退。

因此，根据本发明，提供式I化合物：

其中

m为1或2。

n为1或2。

p为1或2。

R₂为氢、卤素、(C₁-C₄)烷基或CF₃。

本发明进一步包括式(I)化合物(包括式(I)化合物的各种对映异构体或非对映异构体)的各种盐。如上文以及下文的具体实施例中所述，所有能够形成的盐，包括可药用盐，均构成本发明的一部分。同样如上文和下文所述，所有可以想到的式(I)化合物的对映异构形式和非对映异构体形式，均构成本发明的一部分。

在一个实施方案中，提供了一种结构式为(I)的化合物，其中的m、n和p为1。R₁是甲基、乙基、异丙基、正丙基或甲氧基甲基。R₂是氢、氟、氯、甲基、乙基或CF₃。

在本发明的另一个实施方案中，还提供了一种结构式为(I)的化合物，其中的n是2且m为1；或n为1且m为2。p为1或2。R₁是甲基、乙基、异丙基、正丙基或甲氧基甲基。R₂是氢、氟、氯、甲基、乙基或CF₃。

在本发明的另一方面，可列举包括在本发明的范围内的下列化合物，而无任何限制：

2-[2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[3-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-甲基-4-((2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[4-(2-乙基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-2-氟-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-氟-4-(2-异丙基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-氟-4-(2-丙基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{2-氟-4-[4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{4-[4-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{4-[4-(2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[4-(2-甲氧基甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{4-[4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[3-氟-4-(2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-{4-[4-(2-乙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{4-[4-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[4-(2-丙基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{4-[4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[4-((S)-2-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{2-乙基-4-[4-(2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-{2-乙基-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-乙基-4-((2S，3S’)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[2-甲基-4-((2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[2-甲基-4-((2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-甲基-4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

2-[2-甲基-4-((2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[2-甲基-4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[4-((2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[4-((2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[2-氟-4-((2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

2-[2-氟-4-((2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；和

2-[2-氟-4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮。

在任何可能情况下，所有上述化合物也可包括其相应的盐，包括可药用盐。

在本发明的另一方面，可列举包括在本发明的结构式为(I)的化合物范围内的下列化合物，而无任何限制：

2-[2-乙基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮；

同样，可以想到的上述化合物的盐包括可药用盐都构成本发明的一部分。

在本发明的另一方面，可列举包括在本发明的范围内的下列化合物：

同样，任何可以想到的上述化合物的盐包括可药用盐都构成本发明的一部分。

2-[2-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；和

2-[4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮。

在本发明的另一方面，本发明的化合物可以结构式为(II)的具体立体异构形式所表示：

其中R₁、R₂、m、n和p如上文所定义。

本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的任一方法合成。尤其是，用于制备本发明化合物的数种起始原料是已知的，或其本身可由商业途径购得。本发明化合物以及数种前体化合物也可如文献报导以及如本文进一步说明的制备类似化合物的方法制备。例如，可参阅R.C.Larock，“ComprehensiveOrganic Transformations，”VCH publishers，1989。

同样众所周知的是，在各种各样的有机反应中，可能有必要保护某些活性官能团例如氨基，以免它们不需要地参与这些反应。常规的保护基团可按照标准操作使用，且其为本领域技术人员所熟知，例如，可参阅T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protecting Groups in Organic Chemistry”John Wiley & Sons，Inc.，1991。例如，适宜的胺保护基包括，但不限于，磺酰基(如甲苯磺酰基)、酰基(如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如苄基)，它们可在随后经适当的水解或氢化除去。其它适宜的胺保护基包括可经碱催化水解除去的三氟乙酰基[-C(＝O)CF₃]，或固相树脂负载的苄基，如Merrifield树脂负载的2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接基)或2，6-二甲氧基-4-[2-(聚苯乙烯基甲氧基)乙氧基]苄基，它们可经例如使用TFA的酸催化水解除去。

更具体地说，本文所公开的化合物及其各种前体化合物，可以依照以下反应方程式1-7中的方法合成，除非另有说明，其中R₁、R₂、m、n和p如式I所定义。

例如，反应方程式1示例性地说明了式(4)中间体的制备，其中R₁、m和p如本文所定义。首先，在反应方程式1的步骤1中，将式(1)适当保护(例如叔丁氧基羰基(boc))的吡咯烷酮，通过任一已知的还原胺化法，与式(2)的所需取代的吡咯烷缩合，形成式(3)中间体。例如，这类缩合反应通常是在还原剂如三乙酰氧基硼氢化物存在条件下，在惰性气体如氮气中进行。此反应可在低于、等于或高于环境温度和压力的条件下进行。通常，这类反应是在室温和常压氮气中进行。然后，反应混合物利用本领域技术人员已知的方法后处理，分离式(3)中间体。

在反应方程式1的步骤2中，然后将中间体(3)脱保护，形成所需的式(4)[1，3′]-吡咯烷基-吡咯烷。这类脱保护反应通常是在酸性条件下，例如在盐酸存在条件下，以及低于至等于环境温度的条件下，例如在约-10℃至室温的温度范围内进行。但是，取决于式(3)中间体的性质，也可使用其它适宜的反应温度。

反应方程式1

反应方程式2示例性地说明了式(9)[1，3′]吡咯烷基-吡咯烷的对映异构纯异构体的制备，其中R₁、m和p如本文所定义。在反应方程式2的步骤1中，使用对甲苯磺酰氯处理式(5)的适当保护(例如boc)的吡咯烷醇或哌啶醇，形成式(6)中间体。此反应可用本领域技术人员已知的任一方法进行，例如在适宜的碱如三乙胺和DMAP存在条件下于适宜的有机溶剂中，优选非质子性溶剂如二氯甲烷中，在低于或等于环境温度条件下进行。

在反应方程式2的步骤2中，式(6)中间体与所需的式(7)吡咯烷或哌啶缩合。同样，这类缩合反应可用本领域技术人员已知的任一方法进行，得到式(8)中间体。通常，这类缩合反应是在碱如碳酸钾和溶剂如乙腈存在条件下，在等于或高于环境温度的条件下进行。

在反应方程式2的步骤3中，式(8)中间体再与酸如盐酸在适宜的溶剂如二

烷中反应，形成所需的式(9)中间体的立体定向异构体。现已发现，式(9)中间体可以按照本发明的方法很容易地制备，而且对映异构体纯度很高，其具体细节将以各种实施例的方式在下文叙述。一般而言，对映异构体纯度可由手性HPLC测定。

反应方程式2

反应方程式3示例性地说明了式(12)氨基-苯基-吡咯烷基-吡咯烷中间体的制备，其中R₁、R₂、m和p如本文所定义。在反应方程式3的步骤1中，式(10)适当取代的硝基苯，其中X为适宜的离去基团(如Cl、F、Br或三氟甲磺酸酯基(OTf))，与式(4)的[1，3′]吡咯烷基-吡咯烷缩合，形成式(11)中间体。这样的缩合反应同样可用本领域技术人员所熟知的方法进行。例如，这样的缩合反应可在极性溶剂如DMSO中，在碱如碳酸钾存在的情况下，于环境温度到高于环境温度的条件下进行。

在反应方程式3的步骤2中，式(11)中间体通过氢化反应或其它已知的化学方法，如使用二氯化锡的盐酸溶液，形成关键中间体(12)。

反应方程式3

反应方程式4示例性地说明了结构式为(16)的化合物的制备。在反应方程式4的步骤1中，用适宜的碱如nBuLi在HMPA的THF溶液存在条件下处理市售可得的结构式为(13)的四氢吡喃-4-羧酸酯，如甲酯或乙酯，再用卤代烯烃处理，形成结构式为(15)的中间体。此反应可用本领域技术人员已知的任一方法进行，如文献(Nagumo，S.；Matoba A.；et al，Tetrahedron，2002，58(49)，9871-9877；Stafford，J.A.；Heathcock，C.H.J.Org.Chem.，1990，55(20)，5433-5434)中所报导的方法。在反应方程式4的步骤2中，用OsO₄和NaIO₄在丙烷和水中裂解链烯(15)，形成醛(16)。

反应方程式4

本发明的化合物可通过利用反应方程式1到4制备的中间体，然后进一步采用下面所示的方法(A)或方法(B)来制备。

反应方程式5示例性地说明了利用方法(A)制备本发明的化合物。在反应方程式5的步骤1中，通过过任一已知的还原氨基化方法使结构式为(16)的醛与结构式(12)的所需的中间体缩合，形成结构式为(17)的中间体。例如，此类缩合反应通常是在还原剂如三乙酰氧基硼氢化物的存在下，在惰性气体如氮气保护下进行。此反应可在低于、等于或高于环境温度和压力的条件下进行。通常，此类反应是在室温和常压氮气下进行。然后，用本领域技术人员已知的方法后处理反应混合物，分离结构式为(17)的中间体。然后用催化量的碱如叔丁醇钾在非质子性溶剂如THF中开始环化，形成结构式为(18)的化合物。

方法(A)

反应方程式5

反应方程式6和7示例性地说明了用方法(B)制备本发明的化合物。通过任一已知的还原胺化法使结构式为(16)的醛与适宜的市售可得的结构式为(19)溴化物缩合，形成结构式为(20)的中间体。例如，此类缩合反应通常是在还原剂如三乙酰氧基硼氢化物存在下，在惰性气体如氮气保护下进行。此反应可在低于、等于或高于环境温度和压力的条件下进行。通常，这类反应是在室温和常压氮气保护下进行。然后，用本领域技术人员已知的方法后处理反应混合物，分离结构式为(20)的中间体。然后用催化量的碱如叔丁醇钾在非质子溶剂如THF中开始环化，形成结构式为(21)的化合物。然后，结构式为(21)的中间体与按照反应方程式6和7制备的胺中间体(4)或(9)缩合，形成本发明的化合物(18)。

方法(B)

反应方程式6

反应方程式7

如上文已经提及，本发明化合物可以很容易地转化为盐。更具体地，本发明的化合物是碱性的，而且以其游离碱的形式或以其可药用酸加成盐的形式的本发明的这些化合物是很有用的。酸加成盐可以是一种更便于使用的形式；实际上，以盐的形式使用其量在本质上相当于使用游离碱的形式。用于制备酸加成盐的酸优选包括如下的酸，当它们与游离碱混合时，可形成可药用盐，也就是说，在该盐的药用剂量条件下该盐的阴离子对患者无毒性，使得该游离碱内在的有益抑制作用不会因阴离子的副作用而受到损害。虽然上述碱性化合物的可药用盐是优选的，但所有的酸加成盐作为游离碱形式的来源都是有用的，即使是某种特定的盐本身只是作为中间产品，例如，当仅仅是出于纯化和鉴别的目的而制备该盐时，或当使用该盐作为中间体以离子交换步骤制备可药用盐时。

在该具体实施方案的另一方面，可用本发明化合物预防和/或治疗的具体的疾病、障碍或病症包括，但不限于：睡眠相关的疾病(sleep-relateddisorders)(具体实施例包括，但不限于，发作性睡眠(narcolepsy)、注意力缺乏(attentional deficits)、昼夜节律睡眠障碍(circadian rhythm sleep disorder)、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea)、周期性肢体抽动(periodic limbmovement)和下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，过度嗜睡(excessivesleepiness)和因药物副作用引起的困倦(drowsiness due to medicationside-effect)等)，神经系统疾病(neurological disorders)(可列举的具体实例包括，但不限于，痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化、癫痫和神经性疼痛)、神经心理疾病和认知障碍(具体实例包括，但不限于，精神分裂症，注意力缺乏/多动症(attention dificit/hyperactivity disorder)、阿尔茨海默病、抑郁症，季节性情感障碍(seasonal affective disorder)以及认知障碍)。某些疾病还包括与精神分裂症相关的认知功能障碍(cognitive impairment associated withschizophrenia，CIAS)、焦虑症如广泛性焦虑症(generalized anxiety)，恐慌症和创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)，以及严重抑郁症。其它疾病包括阿尔茨海默型痴呆症(dementia of AlzheimerDAT)、与神经系统疾病相关的认知能力缺陷，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、年龄相关的认知功能障碍、轻度认知功能障碍、血管性痴呆症，路易氏体痴呆症(Lewis Bodydementia)以及任何其它与认知能力缺陷相关的认知功能障碍。

如下文以具体举例的方式所述，式(I)化合物与H3受体结合，且显示出相对于H3功能活性的反向激动作用。因此，本发明化合物可用于治疗使用H3受体配体可改善的疾病或病症。更具体地，本发明化合物是通过拮抗受体的活性而调节H3受体功能的H3受体配体。此外，本发明化合物可以是抑制受体基本活性的反向激动剂，或它们也可是完全阻断受体激活激动剂的作用的拮抗剂。此外，本发明化合物也可是部分阻断或部分激活H3受体的部分激动剂，或它们也可是激活该受体的激动剂。因此，取决于功能输出、组胺品质和/或组织的环境，本发明化合物可作为拮抗剂、反向激动剂和/或部分激动剂起不同作用。相应地，这些化合物的不同活性可用于改善上面具体列举的多种疾病。

因此，在本发明的一个方面，提供了一种治疗患者疾病的方法，所述疾病选自睡眠相关的障碍、痴呆、阿尔茨海默病、多发性硬化，认知障碍，注意力缺乏多动症，和抑郁症，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物。

本领域技术人员应很容易理解，此处明确说明的病理和疾病状态并非用于限制的目的，而是为了举例说明本发明化合物的功效。因此，应该理解，本发明化合物可用于治疗因H3受体的作用而引起的任一疾病。换言之，如上所述，本发明化合物是H3受体的调节剂，且可有效地用于改善完全或部分由H3受体介导的任一疾病状态。

本文中所公开的本发明化合物的所有各种实施方案均可用于治疗本文所述的各种疾病的方法。如本文所述，本发明方法中所用的化合物能够抑制H3受体的作用，且因此能减轻因H3活性而引起的作用和/或病症。

在本发明方法的另一个实施方案中，本发明化合物可以以本领域内已知的任一方法给药。具体地说，本发明化合物可通过口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径给药。

最后，在本发明的另一个实施方案中，还提供了药物组合物，其包含可药用载体和式(I)化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用盐、溶剂合物或衍生物，且该化合物具有如本文所述的式I所示的通式结构。

如本文所述，本发明药物组合物以其H3抑制活性为特征，且因此可用于在患者中治疗由于H3作用而引起的任一疾病、病症或障碍。同样，如上所述，本文种所公开的本发明的所有优选实施方案的化合物均可用于制备本文的药物组合物。

优选地，本发明的药物组合物为单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。替代性地，该药物组合物可以适于每周一次或每月一次的形式给药；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可加以改变而提供用于肌肉注射的储库制剂。能够想到可采用包含有效药物成份的易蚀性聚合物。制备固体组合物如片剂时，将主要的活性成份与药物载体混合，如常规的片剂成份如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它药物稀释剂(如水)，形成固态的预制组合物，其中包含本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物。当指这些预制组合物为均匀时，指的是其活性成份均匀地分散于药物组合中，从而使得该组合物可被容易地划分为同样有效的单位剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊剂等。然后，将该固态的预制组合物分成上述包含0.1到约500毫克本发明的活性成份的单位剂量形式。调味的单位剂量形式包含1到100毫克活性成分，如1、2、5、10、25、50或100毫克。该新组合物的片剂或丸剂可包衣或与其它成份复合，以提供一种具有延时作用优势的剂量形式。例如，片剂或丸剂可包含内剂量部分和外剂量部分，该外剂量部分为包被前者的形式。两个部分可由肠衣分隔开来，其起到内剂量部分在胃里不被崩解，从而完整地进入十二指肠或延迟释放的作用。很多材料都可以用作此类肠衣或涂层，此类材料包括很多聚合酸和聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。

可用于口服给药或通过注射给药的本发明新药物组合物的液体形式包括水性溶液、适宜的调味糖浆、水性悬浮液或油性悬浮液，含有食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。用于水性悬浮液的适宜的分散或悬浮剂包括合成和天然的胶质如黄芪胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。

本发明的药物组合物可以本领域内已知的任一方法给药。一般而言，本发明的药物组合物可通过口服、肌内、皮下、直肠内、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径给药。本发明的药物组合物的优选给药方式为口服和鼻内途径。任一已知的口服途径或鼻内途径的药物组合物给药方法均可用于本发明的药物组合物的给药。

在治疗本文所述的各种疾病时，适宜的剂量水平为每天约0.01至250mg/kg，优选每天约0.05至100mg/kg，且尤其每天约0.05至20mg/kg。该化合物可每天服用1至4次。

以下的实施例对本发明作了进一步阐明，这些实施例仅用作示范目的，绝非以任何方式限制本发明的范围。

实施例(概述)

在以下实施例和制备方法中，本文所用的术语具有下列含义：“kg”指千克，“g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“pg”指皮克，“lb”指磅，“oz”指盎司，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“μmole”指微摩尔，“nmole”指纳摩尔，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“μL”指微升，“gal”指加仑，“℃”指摄氏度，“R_f”指保留因子，“mp”或“m.p.”指熔点，“dec”指分解，“bp”或“b.p.”指沸点，“mmHg”指毫米汞柱压力，“cm”指厘米，“nm”指纳米，“abs.”指绝对的，“conc.”指浓缩的，“c”指以g/mL计的浓度，“DMSO”指二甲亚砜，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“CDI”指1，1′-羰基二咪唑，“DCM”或“CH₂Cl₂”指二氯甲烷，“DCE”指1，2-二氯乙烷，“HCl”指盐酸，“EtOAc”指乙酸乙酯，“PBS”指磷酸盐缓冲盐水，“IBMX”指3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，“PEG”指聚乙二醇，“MeOH”指甲醇，“MeNH₂”指甲胺，“N₂”指氮气，“iPrOH”指异丙醇，“Et₂O”指乙醚，“LAH”指氢化锂铝，“heptane”指正庚烷，“HMBA-AM”树脂指4-羟基甲基苯甲酸氨基甲基树脂，“PdCl₂(dppf)₂”指二氯化1，1′-双(二苯基膦)二茂铁合钯(II)DCM络合物，“HBTU”指2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

六氟磷酸盐，“DIEA”指二异丙基乙胺，“CsF”指氟化铯，“MeI”指碘甲烷，“AcN”、“MeCN”或“CH₃CN”指乙腈，“TFA”指三氟乙酸，“THF”指四氢呋喃，“NMP”指1-甲基-2-吡咯烷酮，“H₂O”指水，“BOC”指叔丁氧基羰基，“brine”指饱和氯化钠水溶液，“M”指摩尔/升，“mM”指毫摩尔/升，“μM”指微摩尔/升，“nM”指纳摩尔/升，“N”指当量，“TLC”指薄层层析，“HPLC”指高效液相色谱，“HRMS”指高分辨质谱，“L.O.D.”指干燥失重，“μCi”指微居里，“i.p.”指腹腔内的，“i.v”指静脉内的，anhyd＝无水；aq＝水溶液；min＝分钟；hr＝小时；d＝天；sat.＝饱和的；s＝单峰，d＝两重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；dd＝双两重峰；br＝宽峰；LC＝液相色谱；MS＝质谱；ESI/MS＝电喷雾离子化/质谱；RT＝保留时间；M＝分子离子，“～”＝大约。

反应通常在氮气中进行。溶剂用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发器内在真空条件下蒸发。TLC分析使用EM Science的硅胶60F254板进行，以UV照射显影。快速层析使用Alltech预充填硅胶柱进行。除非另有说明，¹H NMR谱图分析于300MHz在Gemini 300或Varian Mercury 300波谱仪，带有ASW5mm探头，并通常在环境温度下于氘化溶剂例如D₂O、DMSO-d₆或CDCl₃中记录。化学位移值(δ)以百万分之一(ppm)表示，以四甲基硅烷(TMS)作为内标。

测定保留时间(R_T)和相关的质量离子的液相色谱-质谱(LCMS)实验采用以下方法之一进行：

质谱(MS)用Micromass质谱仪记录。通常，所用的方法是正电喷雾离子化，扫描质量m/z为100至1000。液相色谱在Hewlett Packard 1100系列BinaryPump & Degasser上进行；所用的辅助检测器为：Hewlett Packard 1100系列UV检测器，波长＝220nm以及Sedere SEDEX 75蒸发光散射检测器(ELS)，温度＝46℃，N₂压力＝4巴。

LCT∶Grad(AcN+0.05％TFA)∶(H₂O+0.05％TFA)＝5∶95(0分钟)至95∶5(2.5分钟)至95∶5(3分钟)。柱：YMC Jsphere 33x2 4μM，1ml/分钟

MUX：柱：YMC Jsphere 33x2，1ml/分钟

Grad(AcN+0.05％TFA)∶(H₂O+0.05％TFA)＝5∶95(0分钟)至95∶5(3.4分钟)至95∶5(4.4分钟)。

LCT2：YMC Jsphere 33x2 4μM，(AcN+0.05％TFA)∶(H₂O+0.05％TFA)＝5∶95(0分钟)至95∶5(3.4分钟)至95∶5(4.4分钟)

QU：YMC Jsphere 33x2 1ml/分钟，(AcN+0.08％甲酸)∶(H₂O+0.1％甲酸)＝5∶95(0分钟)至95∶5(2.5分钟)至95∶5(3.0分钟)

以下实施例说明了用于制备本发明化合物的各种起始原料的制备步骤。

中间体

中间体(i)

2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯

在N₂保护下于室温向N-BOC-3-吡咯烷酮(4.22g，22.9mmol)和2-甲基吡咯啉(1.95g，22.9mmol)(HCl盐是通过将22.9mL的1M HCl的乙醚溶液中加入2-甲基吡咯啉的DCM溶液然后再蒸发而制备的)的DCE(60mL)溶液中缓慢地加入粉末状三乙酰氧基硼氢化钠。将此浅黄色乳状溶液于室温搅拌过夜。LC/MS-m/z 255和199(碱和M-tBu)。

用NaHCO₃水溶液(100mL)终止反应。将两相分离，并用DCM(20mL x2)萃取水层。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(10mL)和盐水(5mLx2)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤，并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用DCM和7.5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到5.50g(产率：94％)标题化合物，为液体。MS：255(M+H⁺)；TLC：0.5(10％MeOH的DCM溶液)。

中间体(ii)

2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐

用20mL的4M HCl二烷溶液于0℃处理2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯(5.50g，21.62mmol)。在氮气保护下于室温将此溶液搅拌过夜。TLC(10％MeOH的DCM溶液)未测出初始原料。边搅拌边让N₂通过此溶液。让排出气通过KOH溶液30分钟以吸收HCl。以蒸发至干的方式除去溶剂，得到标题化合物，为吸湿性胶质，5.3g(～100％)。此物质未经纯化即用于如下所示的随后步骤。LCMS：R_T＝0.35分钟，MS：155(M+H)。

¹H NMR(D₂O，300MHz)：δ4.30(m)，3.85(m)，3.76(s)，3.5(m)，3.46(m)，3.32(m)，2.66(m)，2.28(m)，2.10(m)，1.46(bs)。

中间体(iii)

4-(2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶

该中间体是以与2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐的合成基本上相同的方式，利用1.6g酮合成，获得1.48g(94％产率)标题产物，为透明油状物。

LC/MS：R_T＝3.42分钟；MS：197.19(M+H)。

NMR：¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ4.72(1H，br)，3.28(1H，d，J＝12.65Hz)，3.04(2H，m)，2.86-2.53(4H，m)，2.05-1.47(10H，m)，1.47(3H，m)，0.93(3H，m)。

中间体(iv)

4-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶

该中间体是以与2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐的合成基本上相同的方式，利用1.6g酮合成，获得1.57g(100％产率)标题产物，为透明油状物。

LC/MS：R_T＝3.69分钟；MS：197.19(M+H)。

NMR：¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ5.77(1H，br)，3.35(1H，m)，2.98(2H，m)，2.84-2.46(4H，m)，2.05-1.46(10H，m)，0.86(6H，dt，J＝10.40，6.05Hz)。

中间体(v)

4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶

该中间体是以与2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐的合成基本上相同的方式，利用1.6g酮合成，获得1.40g(89％产率)标题产物，为透明油状物。

LC/MS：199(M+H)。

中间体(vi)

2-丙基-[1，3′]联吡咯烷

该中间体是以与2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐的合成基本上相同的方式，利用1.48g酮合成，获得1.46g(100％产率)标题产物，为透明油状物。

LC/MS：R_T＝3.64分钟；MS：183.18(M+H)。

NMR：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.39(1H，m)，3.17(1H，m)，2.94(3H，m)，2.69-2.40(4H，m)，2.13-1.10(10H，m)，0.92(3H，m)。

中间体(vii)

2-异丙基-[1，3′]联吡咯烷

LC/MS：R_T＝0.45分钟；MS：183.19(M+H)。

NMR：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.39(1H，m)，3.17(1H，m)，3.05-2.74(3H，m)，2.69-2.36(3H，m)，2.10-1.69(3H，m)，1.63(4H，m)，0.84(6H，m)。

中间体(viii)

2-甲氧基甲基-[1，3′]联吡咯烷

该中间体是以与2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐的合成基本上相同的方式，利用1.48g酮合成，获得1.47g(100％产率)标题产物，为透明油状物。

LC/MS：R_T＝0.42分钟；MS：185.16(M+H)。

NMR：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.38(6H，m)，3.21(2H，m)，3.06-2.40(6H，m)，2.14-1.57(5H，m)。

中间体(ix)

4-(2-乙基-吡咯烷-1-基)-哌啶

该中间体是以与2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐的合成基本上相同的方式，利用912mg酮合成，获得800mg(96％产率)标题产物，为透明油状物。

LC/MS：R_T＝3.57分钟；MS：183.18(M+H)。

NMR：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.19-2.76(4H，m)，2.57(4H，m)，2.15-1.20(10H，m)，1.19(1H，m)，0.86(3H，t，J＝7.51Hz)。

中间体(x)

2-乙基-[1，3′]联吡咯烷

该中间体是以与2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐的合成基本上相同的方式，利用848mg酮合成，获得750mg(97％产率)标题产物，为透明油状物。

LC/MS：R_T＝3.64分钟；MS：169.16(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.11-2.29(8H，m)，2.19-1.11(9H，m)，0.87(3H，t，J＝7.51Hz)。

中间体(xi)

2-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′]联吡咯烷

将2-甲基-[1，3′]联吡咯烷盐酸盐(上面得到的中间体(ii)，5.3g，21.6mmol，1.12当量)溶于无水DMSO(30mL)中。向该溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(3.00g，18.78mmol，1当量)，然后再加入碳酸钾粉末(8.9g，65mmol)。将该悬浮液在油浴上加热到85℃，持续4小时，同时TLC(5％MeOH的DCM溶液)和LC/MS确定初始材料已耗尽。向该悬浮液中加入20mL水和50mL DCM。两相分离，并用DCM(20mL x 2)萃取水层。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(20mL)和浓盐水(15mLx2)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤，并真空浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化，用5％的MeOH的DCM溶液洗脱，干燥后即得标题化合物，为黄色固体，5.47g(100％)。MS：290(M+H⁺)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：8.10(d，9Hz，1H)，6.36(bd，9Hz，1H)，6.28(bs，1H)，3.4-3.2(m，5H)，3.00-2.78(m，2H)，2.64(s，3H)，1.7-2.2(m，6H)，1.5(m，1H)，1.06(m，3H)。

中间体(xii)

4-(2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯胺

将2-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基苯基)-[1，3′]联吡咯烷(上面得到的中间体(iii)，2.23g，7.7mmol)的MeOH溶液脱气并引入氮气。向该溶液中加入Pd-C(10％)。于室温在氮气保护下搅拌该混合物8小时。TLC(10％MeOH的DCM溶液)和LC/MS显示反应已经完全。将混合物用硅藻土滤垫过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干燥，并进一步在高真空下干燥，获得红棕色液体，高真空干燥后，得到标题化合物，为凝胶状黑色液体，1.73g(86％)。该物质未经纯化或贮存直接用于下一步。MS：260(M+H⁺)。

中间体(xiii)

(R)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在一个配有机械搅拌棒和250ml加料漏斗的2L圆底烧瓶中加入对甲苯磺酰氯(58g，305mmol，1.5当量)和600ml无水DCM。用冰水浴冷却此溶液。加入Et₃N(65ml)和DMAP(2.65g)。将溶于200ml DCM的(R)-3-(-)-N-Boc-羟基吡咯烷(38g，203mmol，1.0当量)缓慢地加入。于室温搅拌反应混合物过夜。TLC显示反应已完成。产物的Rf值为0.3(TLC在DCM中进行)。用冰水浴冷却反应物。加入聚合物负载的三羟甲基氨基甲烷(32g)并搅拌30分钟。过滤三羟甲基氨基甲烷珠并用300～400mL DCM淋洗。用200mL H₃PO₄(1M)溶液洗涤该有机溶液两遍，再用饱和NaHCO₃溶液(200mL)和浓盐水(200mL)洗涤。用K₂CO₃干燥有机相。浓缩后，用750g硅胶柱纯化粗产物(DCM至5％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为米黄色油状物(52g，75％)。

MS：363(M+Na⁺)；TLC(DCM)Rf＝0.3。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：7.80(d，9.0Hz，2H)，7.35(d，7.8Hz，2H)，5.04(bs，1H)，3.45(m，4H)，2.46(bs，3H)，2.05(m，2H)，1.43(s，9H)。

中间体(xiv)

(S)-3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在一圆底烧瓶中加入80mL无水DCM。排出溶剂蒸气并用氮气吹扫。在此溶剂中加入(3S)-1-BOC-3-吡咯烷醇(购自Astatech)(16.32g，33.8mmol)、DMAP(0.4g)。在冰水浴中冷却此溶液。在此冷溶液中加入对甲苯磺酰氯(9.67g，50.87mmol，1.5当量)在20mL DCM中的溶液。移去冰水浴并于室温在氮气保护下将此溶液搅拌过夜。TLC(对初始原料用5％MeOH的DCM溶液，I2显色；对产物用DCM，UV)显示反应已完成。加入聚合物负载的胺(4.5g)终止反应，搅拌30分钟。加入50mL DCM并过滤。用DCM洗涤过滤垫。先后用H₃PO₄(1M，2 x 50mL)、NaHCO₃(50mL)、浓盐水(50mL)洗涤有机相，干燥(K₂CO₃)，过滤并浓缩至液体。用0-2％MeOH的DCM溶液在Analogix的110g硅胶柱上纯化此液体，得到纯产物，8.82g(77％产率)。

TLC(DCM)Rf＝0.3.LC：Rt＝3.55分钟，以总离子计为100％纯，MS：363(M+Na)；342，327，286(碱)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.81(d，8.7Hz，2H)，7.37(d，8.7Hz，2H)，5.04(bs，1H)，3.45(m，4H)，2.46(s，3H)，1.44(s，9H)。

中间体(xv)

(2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯

将甲苯磺酸酯(52g，0.15mol，1.0当量)、(2S)-2-甲基吡咯烷(25.2g，0.3mol，2.0当量)、无水CH₃CN(500ml)和无水K₂CO₃粉末(50g，36mmol，2.4当量)加入配有机械搅拌器和回流冷凝器的2L圆底烧瓶。于75℃搅拌生成的悬浮液20小时。加热块温度设定为88℃。

LC/MS在m/z 363处显示出少量的初始原料。真空浓缩反应混合物。将残余物在200mL水和400mL DCM之间分配。用50mL DCM洗涤水层两遍。合并有机层并用150mL饱和NaHCO₃溶液、150mL浓盐水洗涤，用K₂CO₃干燥。用硅胶柱纯化粗产物，用5-10％MeOH的DCM溶液洗脱。产物在254nm和280nm处仍然显示微弱的UV吸收。获得浅黄色油状物。产率：24.5g(64％)。

LCMS：R_T＝1.27分钟，MS：255(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.15(m，2H)，3.3(m，3H)，2.97(m，1H)，2.71(m，1H)，2.47(m，1H)，1.98(m，2H)，1.96-1.67(m，4H)，1.46(s，9H)，1.06(d，6.2Hz，3H)。

中间体(xvi)

(2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯

此标题化合物是以与中间体(2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯基本上相同的方式，通过使3-(3R)-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯与R-(-)-2-甲基哌啶(购自Advanced Asymmetrics)缩合而制备。LCMS：R_T＝1.05分钟，MS：255(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：3.30(m，1H)，3.14(bs，2H)，2.91(m，1H)，2.75(m，1H)，2.51(m，1H)，2.07-1.69(m，6H)，1.46(s，9H)，1.10(d，6.0Hz，3H)。

中间体(xvii)

(2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯

将3-(3S)-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6.82g，19.97mmol，1当量)和S-(+)-2-甲基哌啶(购自Advanced Asymmetrics)，(3.40g，40mmol，2当量)溶于无水CH₃CN(65mL)中。于室温在此无色溶液中加入粉末K₂CO₃(粉末，325目，98+％，6.10g，44.2mmol，2.2当量)。在氮气保护下将此悬浮液在维持于80℃的油浴上边搅拌边加热24小时。TLC(对初始原料用3％MeOH的DCM溶液，对产物用7.5％MeOH的DCM溶液)显示初始原料几乎完全耗尽。LC/MS在m/z 363处显示很少量的初始原料。

将此悬浮液浓缩至干。将残余物溶于水(25mL)和DCM(80mL)。将两相分离，并用DCM(20mL x 2)萃取水层。用碳酸氢钠(25mL)和浓盐水(25mL)洗涤合并的DCM萃取液，干燥(无水碳酸钾)，过滤，并真空浓缩。在Analogix上的硅胶柱(70g)上纯化粗产物，用MeOH的DCM溶液(0至7.5％)洗脱，得到4.08g(80.3％)标题化合物，为胶质。LCMS：R_T＝1.14分钟，MS：255(M+H)。

中间体(xviii)

(2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯

此标题化合物是以与中间体(2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯基本上相同的方式，通过使3-(3S)-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯与R-(-)-2-甲基哌啶(购自Advanced Asymmetrics)缩合而制备。LCMS：R_T＝1.09分钟，MS：255(M+H)。

中间体(xix)

(S)-3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

此标题化合物是以与中间体(2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯基本上相同的方式，通过使3-(3R)-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5g)与(S)-2-甲基哌啶(购自Advanced Asymmetrics)缩合而制备，得到1.50g(38％产率)产物，为米黄色油状物。

LC/MS：R_T＝1.95分钟；MS：269。

中间体(xx)

4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

此标题化合物是以与中间体(2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯基本上相同的方式，通过使4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与(S)-(-)-2-甲基哌啶缩合而制备，获得2.60g(97％产率)产物，为浅黄色油状物。

LC/MS：R_T＝2.13分钟；MS：269。

中间体(xxi)

(2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐

于0℃用28.8mL的HCl的二

烷溶液处理2(2S)-甲基-[1，3′(3′R)]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯(7.91g，31.14mmol)。在氮气保护下于室温将此溶液搅拌过夜。TLC(10％MeOH的DCM溶液)和LC/MS均未测出初始原料。边搅拌边让N₂通过此溶液。让排出气通过KOH溶液1小时以吸收HCl。以蒸发至干的方式除去溶剂，得到标题化合物，为很稠的吸湿性胶质(2HCl盐，水合物，确切组分未知)，8.07g(～100％)。MS：155(M+H)。

¹H NMR：(D₂O，300MHz)，δ(ppm)：11.6(bs，1H)，9.1(bs，1H)4.12(m，1H)，3.5(m，2H)，3.3-3.1(m，3H)，2.4-2.1(m，4H)，2.4(m，2H)，1.6(m，1H)，1.4(d，6.0Hz，3H)。

中间体(xxii)

(2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐

将(2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯(24.5g)溶于30ml无水1，4-二

烷。于0℃加入HCl溶液(85ml，4M二

烷溶液)，并于室温搅拌。约20分钟后出现棕色胶质。4小时后，反应完全。边搅拌边让N₂通过烧瓶达1小时。让排出气通过KOH溶液30分钟以吸收HCl。真空除去溶剂，得到29g吸湿性米黄色胶质。

LCMS：R_T＝0.37分钟，MS：155(M+H)。

中间体(xxiii)

(2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐

此标题化合物是以与中间体(2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐基本上相同的方式，通过2(2R)-甲基-[1，3′(3′S]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯的酸解而制备。

MS：155(M+H)。

中间体(xxiv)

(2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐

此标题化合物是以与中间体(2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐基本上相同的方式，通过2-(2R)-甲基-[1，3′(3′R)]联吡咯烷-1′-羧酸叔丁基酯的酸解而制备。

MS：155(M+H)。

中间体(xxv)

4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶

此标题化合物是以与中间体(2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐基本上相同的方式，通过甲苯磺酸酯与(S)-(-)-2-甲基吡咯烷的缩合而合成的BOC-4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶的酸性水解制备，得到1.28g(95％产率)标题化合物，为透明油状物。

LC/MS：3.6分钟；MS：169.17(M+H)。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ(ppm)：3.12(2H，m)，2.88(2H，m)，2.59(4H，m)，2.02-1.59(6H，m)，1.59-1.31(3H，m)，1.05(3H，d，J＝6.05Hz)。

中间体(xxvi)

(S)-2-甲基-[1，4′]联哌啶

此标题化合物是以与中间体(2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐基本上相同的方式，通过对应的甲苯磺酸酯与(S)-(-)-2-甲基哌啶的缩合而合成的BOC-(S)-2-甲基-[1，4′]联哌啶的酸性水解制备，得到1.37g(94％产率)标题化合物，为透明油状物。

LC/MS：R_T＝3.82分钟；MS：183(M+H)。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ(ppm)：3.11(2H，m)，2.86(2H，m)，2.58(4H，m)，2.17(1H，m)，1.91(1H，m)1.66(5H，m)，1.51-1.20(4H，m)，1.07(3H，d，J＝6.23Hz)。

中间体(xxvii)

(2S，3′R)-2-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′]联吡咯烷

将2(2S)-甲基-[1，3′(3′R)]联吡咯烷(0.23g，1.2mmol)溶于烧瓶中的无水DMSO(5mL)中。向该溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(223mg，1.44mmol)，然后再加入无水碳酸钾粉末(662mg，4.8mmol)。将该悬浮液在油浴上加热到85℃，持续4小时，同时TLC(5％MeOH的DCM溶液)和LC/MS确定初始材料已耗尽。MS：290(基峰)。

向该悬浮液中加入2mL水和5mL DCM。两层分离，并用DCM(10mLx 2)萃取水层。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(5mL)和浓盐水(5mLx2)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤，并真空浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化，用5％的MeOH DCM溶液洗脱，干燥后，得到标题化合物，为黄色固体。LCMS：R_T＝1.38分钟，MS：290(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：8.10(d，9.1Hz，1H)，6.36(dd，9.2，2.5Hz，1H)，6.28(d，2.4Hz，1H)，3.654(m，2H)，3.37(m，3H)，2.99(dt，3.7Hz，8.8Hz，1H)，2.84(六重峰，6.6Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.56(q，8.1Hz，1H)，2.31(m，2H)，2.11(m，2H)1.87(m，1H)，1.08(d，6.2Hz，3H)。

手性HPLC的分析条件为：加有0.5％IPAmine的恒溶剂100％异丙醇5ml/min，出口压力150巴，200nM。获得的结果如下：R_T＝10.92分钟；ee99％。

中间体(xxviii)

2-(2S)-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′(3′S)]联吡咯烷

用基本上与上面相同的方法，通过缩合2(2S)-甲基-[1，3′(3S)]联吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯制得标题化合物。LCMS：R_T＝1.43分钟，MS：290(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：8.10(d，9.2Hz，1H)，6.36(dd，9.2，2.8Hz，1H)，6.28(d，2.2Hz，1H)，3.6(m，2H)，3.3(m，3H)，3.00-2.78(dt，3.5Hz，8.8Hz，2H)，2.79(m，1H)，2.64(s，3H)，2.56(m，1H)，2.03(m，2H)，1.98(m，2H)1.45(m，1H)，1.08(d，6.2Hz，3H)。

手性HPLC的分析条件为：加有0.5％IPAmine的恒溶剂100％异丙醇5ml/min，出口压力150巴，200nM。得到的结果如下：R_T＝8.16分钟；ee100％。

中间体(xxix)

2-(2R)-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′(3′S)]联吡咯烷

用基本上与上面相同的方法，通过缩合2(2R)-甲基-[1，3′(3′S)]联吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯制得标题化合物。LCMS：R_T＝1.41分钟，MS：290(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：8.10(d，9.1Hz，1H)，6.36(dd，9.2，2.5Hz，1H)，6.28(d，2.4Hz，1H)，3.654(m，2H)，3.37(m，3H)，2.99(dt，3.7Hz，8.8Hz，1H)，2.84(六重峰，6.6Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.56(q，8.1Hz，1H)，2.31(m，2H)，2.11(m，2H)，1.87(m，1H)，1.08(d，6.2Hz，3H)。

手性HPLC的分析条件为：加有0.5％IPAmine的恒溶剂100％异丙醇5ml/min，出口压力150巴，200nM。所用的结果如下：R_T＝11.93分钟；ee100％。

中间体(xxx)

2-(2R)-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′(3′R)]联吡咯烷

用基本上与上面相同的方法，通过缩合2(2R)-甲基-[1，3′(3′R)]联吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯制得标题化合物。LCMS：R_T＝1.43分钟，MS：290(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：8.10(d，9.2Hz，1H)，6.36(dd，9.2，2.8Hz，1H)，6.28(d，2.2Hz，1H)，3.6(m，2H)，3.3(m，3H)，3.00-2.78(dt，3.5Hz，8.8Hz，2H)，2.79(m，1H)，2.64(s，3H)，2.56(m，1H)，2.03(m，2H)，1.98(m，2H)，1.45(m，1H)，1.08(d，6.2Hz，3H)。

手性HPLC的分析条件为：加有0.5％IPAmine的恒溶剂100％异丙醇5ml/min，出口压力150巴，200nM。所用的结果如下：R_T＝8.95分钟；ee100％。

中间体(xxxi)

2-甲基-4-(2-(2S)-甲基-[1，3′(3′R)]联吡咯烷-1′-基)-苯胺

将2-(2S)-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′(3′R)]联吡咯烷(2.02g，6.98mmol)的MeOH(40mL)溶液脱气并引入氮气。向该溶液中加入Pd-C(10％，0.2g)。于室温在氮气保护下搅拌该混合物4小时。TLC(10％MeOH的DCM溶液)和LC/MS表明反应已完成，用MS在261处检测到产物。将混合物用硅藻土滤垫过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干燥，并进一步干燥，最后在高真空下干燥后，得到标题化合物，为红棕色液体，1.81g(100％)。LC/MS：260；TLC(10％MeOH/DCM)：0.3Rf。

中间体(xxxii)

2-甲基-4-(2-(2S)-甲基-[1，3′(3′S)]联吡咯烷-1′-基)-苯胺

标题化合物是以与中间体(xxiii)同样的方法，通过2-(2S)-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′(3′S)]联吡咯烷的氢化制备。LC/MS：260；TLC(10％MeOH/DCM)：0.3Rf。

中间体(xxxiii)

2-甲基-4-(2-(2R)-甲基-[1，3′(3′S)]联吡咯烷-1′-基)-苯胺

标题化合物是以与中间体(xxiii)同样的方法，通过2-(2R)-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′(3′S)]联吡咯烷的氢化制备。LC/MS：260；TLC(10％MeOH/DCM)：Rf＝0.3。

中间体(xxxiv)

2-甲基-4-(2(2R)-甲基-[1，3′(3′R)]联吡咯烷-1′-基)-苯胺

标题化合物是以与中间体(xxiii)同样的方法，通过2-(2R)-甲基-1′-(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3′(3′R)]联吡咯烷的氢化制备。LC/MS：260；TLC(10％MeOH/DCM)：Rf＝0.3。

中间体(xxxv)

4-烯丙基-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

在250-mL圆底烧瓶中称量6.1g(60mmol)二异丙基胺并溶于THF(100mL)。将此溶液冷却至-78℃。在此溶液中加入37.5mL 1.6M丁基锂的己烷溶液并搅拌15分钟，升温至0℃保持20分钟，再冷却至-78℃。

向烧瓶中加入四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(7.2g，50mmol)的THF(10mL)溶液。几乎没有颜色变化(稍微变浅一点)。于-78℃将此溶液搅拌45分钟。然后，经导管加入5g HMPA和10.92g烯丙基碘的混合物。在加入大约90％的时候，突然出现白色沉淀。于-78℃搅拌此混合物20分钟，然后，移去干冰浴，并继续搅拌30分钟使反应混合物升温至室温。当沉淀溶解后，将反应混合物到入冰水(100mL)和乙醚(50mL)中。分成两层；用乙醚(3x50mL)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机层，干燥(K₂CO₃)，过滤，并真空浓缩，得到8.75g(95％产率)标题化合物，为黄色液体。

LCMS R_T＝2.70分钟；MS 185(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：5.55(m，1H)，5.02(m，2H)，3.85(dt，3.9Hz，12.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44(dt，2.4Hz，11.4Hz，2H)，2.30(d，7.5Hz，2H)，2.09(m 2H)，1.54(m，2H)。

中间体(xxxvi)

4-(2-氧代-乙基)-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

将4-烯丙基-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(11g，59.78mmol)溶于iPrOH(300mL)中。在此溶液中加入NaIO₄(28g，130.4mmol，2.18当量)的水溶液(300mL)，再于室温加入OsO₄(50mg，晶体，一次加入)。于室温下在水浴中用机械搅拌器搅拌溶液。30分钟后，形成乳浊状产品。继续搅拌4小时。TLC(1％MeOH的DCM溶液以及5％MeOH的DCM溶液)未检测到初始材料。取出一份等分样并溶解在CDCl₃中供NMR分析，样品中未见烯烃峰。因此判断反应已完成。将反应混合物倒入冰水(200mL)和EtOAc(200mL)中。将两相分离并用DCM(5x 50mL)萃取水层。再加入水以溶解透明溶液中形成的固体。用浓盐水洗涤合并的萃取液，并浓缩至干即得液体。减压蒸馏此液体以除去异丙醇。剩余的液体用80-g硅胶柱纯化，以MeOH的DCM溶液洗脱：0％0-5分钟；5-10％5-25分钟；10-12％25-60分钟。注：此产物并无UV活性。采用茴香醛显色。收集产品馏分并浓缩，即得6.6g(60％产率)标题化合物，为液体。

LCMS：R_T＝1.26分钟；MS：187(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：9.68(s，1H)，3.85(dt，3.9Hz，12.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44(dt，2.4Hz，11.4Hz，2H)，2.30(d，7.5Hz，2H)，2.09(m2H)，1.54(m，2H)。

中间体(xxxvii)

4-[2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-乙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

将2-甲基-4-溴-苯胺(1.20g，6.45mmol)溶于DCE(30mL)；将4-(2-氧代-乙基)-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(1.20g，6.44mmol)的DCE(30mL)溶液转移至此溶液中。将烧瓶浸入室温水浴。然后在此透明溶液中加入乙酸(1.2g，20mmol，3.1当量)，再于室温在N₂保护下分两次加入粉末NaBH(OAc)₃(24.1g，19.3mmol，3当量)。将浅黄色乳状悬浮液于室温搅拌过夜。LC/MS在t＝3.955分钟时显示m/z 356/358，并在2.078显示少量苯胺原料(186/188)。未检测到二烷基化产品(MW 526.47)。TLC(5％MeOH的DCM溶液)显示无原料醛，但显示有苯胺。用DCM(30mL)稀释反应，在冰水浴上冷却，并用10mL浓NH₄OH水溶液(7.45M，30mL水)(2M NH₄OH)终止反应。将两相分离，并用DCM(20mL x 2)萃取水层。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(20mL)和浓盐水(20mL)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤并浓缩。产品在40-g硅胶柱上纯化(0-5％B：0-4分钟；5-15％B：4-13分钟；20％B：13-25分钟，B为10％MeOH的DCM溶液)，得到2.00g(87％)标题化合物，为油状物。

LCMS：R_T＝3.29分钟；MS：356(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.20(dd，2.3Hz，8.4Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.42(d，8.4Hz，1H)，3.86(dt，3.6Hz，11.7Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.51(dt，2.4Hz，11.4Hz，3H)，3.12(m，2H)，2.17(m，1H)，2.07(s，3H)，1.91(t，7.5Hz，3H)，1.58(m，2H)。

中间体(xxxviii)

4-[2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-乙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

此中间体是以与上述方式相同的方式从850g适当的醛制备，得到1.4g(85％产率)标题产物，为棕褐色油状物。

LCMS：R_T＝1.05分钟；MS：360(M+H)。

中间体(xxxix)

4-[2-(4-溴-苯基氨基)-乙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

此中间体是以与上述方式相同的方式从850g适当的醛制备，得到1.32g(85％产率)标题产物，为棕褐色油状物。

LCMS：R_T＝1.0分钟；MS：342(M+H)。

中间体(xxxx)

4-[2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨基)-乙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

此中间体是以与上述方式相同的方式从850g适当的醛制备，得到1.66g(89％产率)标题产物，为棕色油状物。

LCMS：R_T＝1.12分钟；MS：410(M+H)。

中间体(xxxxi)

4-[2-(4-溴-2-乙基-苯基氨基)-乙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

此中间体是以与上述方式相同的方式从850g适当的醛制备，得到1.39g(82％产率)标题产物，为棕色油状物。

LCMS：R_T＝1.10分钟；MS：370(M+H)。

中间体(xxxxii)

2-(4-溴-2-甲基-苯基)-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

于室温(室温水浴)在透明的4-[2-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-乙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(2g，5.6mmol)的THF溶液(80mL)中加入叔丁醇钾(1M THF溶液)溶液2.5mL(2.5mmol，0.45当量)。此透明溶液变得略微混浊。30分钟后，TLC(5％MeOH的DCM溶液)显示反应已完全(点对点(spot to spot))，LC/MS检测到产物峰为324/326(t 3.267分钟)。在冰水浴中冷却反应物，用100mL DCM稀释，用20mL水终止反应。两相分离。用DCM(20mL x 2)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的DCM萃取液，并在旋转蒸发器上浓缩，即得1.79g(98％产率)标题产物，为白色固体。

LCMS：R_T＝3.27分钟；MS：324(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.42(d，2.1Hz，1H)，7.36(dd，2.1Hz，8.4Hz，1H)，7.00(d，8.4Hz，1H)，4.06(dt，4.2Hz，11.7Hz，2H)，3.61(m，4H)，2.21(t，6.9Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.11(m，2H)，1.51(m，2H)。

中间体(xxxxiii)

2-(4-溴-2-氟-苯基)-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

此中间体是以与上述方式相同的方式从1.40g适当的酯制备，得到590mg(46％产率)标题产物，为棕褐色固体。

LCMS：R_T＝3.25分钟；MS：328(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.34(3H，m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.22Hz)，3.76(2H，t，J＝6.96Hz)，3.60(2H，m)，2.19(2H，t，J＝6.96Hz)，2.08(2H，m)，1.51(2H，d，J＝13.56Hz)。

中间体(xxxxiv)

2-(4-溴-苯基)-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

此中间体是以与上述方式相同的方式从1.32g适当的酯合成，得到760mg(63％产率)标题产物，为棕褐色固体。

LCMS：R_T＝3.42分钟；MS：310(M+H)。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.46(2H，m)，7.57(2H，m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.22Hz)，3.78(2H，t，J＝6.78Hz)，3.58(2H，td，J＝10.81，2.57Hz)，2.17(2H，t，J＝6.96Hz)，2.08(2H，m)，1.46(2H，d，J＝13.56Hz)。

中间体(xxxxv)

2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

此中间体是以与上述方式相同的方式从1.66g适当的酯合成，得到840mg(55％产率)标题产物，为棕褐色固体。

LCMS：R_T＝3.45分钟；MS：378(M+H)。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.87(1H，d，J＝2.20Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.43，1.83Hz)7.15(1H，d，J＝8.43Hz)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.40Hz)，3.63(4H，m)，2.22(2H，t，J＝6.96Hz)，2.08(2H，m)，1.51(2H，d，J＝13.75Hz)。

中间体(xxxxvi)

2-(4-溴-2-乙基-苯基)-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

中间体(xxxxvii)

此中间体是以与上述方式相同的方式从1.39g适当的酯合成，得到560mg(55％产率)标题产物，为棕褐色固体。

MS：338.08(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.45(1H，d，J＝2.20Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.43，2.20Hz)，6.97(1H，d，J＝8.43Hz)，4.04(2H，dt，J＝11.73，4.22Hz)，3.62(4H，m)，2.51(2H，q，J＝7.51Hz)，2.21(2H，t，J＝6.96Hz)，1.49(2H，d，13.38Hz)，1.20(3H，t，J＝7.51Hz)。

中间体(xxxxviii)

4-丁-3-烯基-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

在250-mL圆底烧瓶中称出6.1g(60mmol)二异丙基胺并溶于THF。将此溶液冷却至-78℃。在此溶液中加入24mL 2M丁基锂的己烷溶液，并搅拌15分钟，升温至0℃保持20分钟，再冷却至-78℃。向烧瓶中加入四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(7.2g，50mmol)的THF(10mL)溶液。几乎没有颜色变化(稍微变浅一点)。于-78℃将此溶液搅拌45分钟。然后，于-78℃经导管加入5g HMPA和溴丁烯(8.78g，65mmol)的混合物。未见明显的变化。加入大约一半后，移去冰-丙酮浴。加入完成后，将烧瓶浸入冰水浴中，搅拌20分钟，然后在室温下搅拌2小时。TLC(EtOAc/庚烷1∶1，三聚乙醛显色)显示反应已经完成。将反应混合物倒入冰水(100mL)和乙醚(50mL)中。分成两层；用乙醚(3x50mL)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机层，干燥(K₂CO₃)，过滤，并真空浓缩，得到10.4g(87％)标题产物，为略带黄色的液体。该物质的纯度已足够用于下一步反应，无须进一步纯化。

LCMS：R_T＝3.07分钟；MS：199(M+H)。

NMR(CDCl₃，300MHz)δ：5.78(ddt，8.4Hz，11.7Hz，6.6Hz，1H)，4.97(m，2H)，3.90(dt，3.9Hz，11.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.41(dt，2.6Hz，11.7Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.98(m，2H)，1.58(m，4H)。

中间体(xxxxix)

4-(3-氧代-丙基)-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

将4-丁-3-烯基-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(6g，30mmol)溶于iPrOH(150mL)中。在此溶液中加入NaIO₄(14g，65.2mmol，2.18当量)的水溶液(150mL)，再于室温加入OsO₄(25mg，晶体，一次加入)。于室温下在水浴中用机械搅拌器搅拌溶液。30分钟后，形成乳浊状产品。继续搅拌4小时。TLC(1％MeOH的DCM溶液以及5％MeOH的DCM溶液)未检测到初始材料。取出一份等分样并溶解在CDCl₃中供NMR分析，样品中未见烯烃峰。因此判断反应已完成。将反应混合物倒入冰水(200mL)和EtOAc(200mL)中。将两相分离并用DCM(5 x 50mL)萃取水层。再加入水以溶解透明溶液中形成的固体。用浓盐水洗涤合并的萃取液，并浓缩至干即得一液体。减压蒸馏此液体以除去异丙醇。在50-g硅胶柱上纯化剩余液体，用50％EtOAc的庚烷溶液洗脱。注：此产物并无UV活性。采用茴香醛显色。收集产物馏分并浓缩，即得5.62g(产率94％)标题化合物，为液体。

LCMS：R_T＝2.10分钟；MS：201(M+H)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.74m，1H)，3.86(dt，3.6Hz，11.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.41(dt，2.3Hz，11.7Hz，2H)，2.42(m，2H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H)，1.52(m，2H)。

中间体(D)

4-[3-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-丙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

将2-甲基-4-溴-苯胺(930mg，5mmol)溶于DCE(50mL)；将4-(3-氧代-丙基)-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(1.0g，5mmol)的DCE(50mL)溶液转移至此溶液中。将此烧瓶浸入室温水浴。然后在此透明溶液中加入乙酸(930mg，15.5mmol，3.1当量)，再于室温在N₂保护下一次加入粉末NaBH(OAc)₃(3.18g，15mmol，3当量)。将浅黄色乳状悬浮液于室温搅拌过夜。LC/MS在t＝3.872分钟时显示m/z 372/370且在(186/188)显示少量苯胺原料。TLC(5％MeOH的DCM溶液)显示无原料醛，但显示有苯胺。用DCM(100mL)稀释反应，在冰水浴上冷却，并用5mL浓NH₄OH水溶液(7.45M，150mL水)(2M NH₄OH)终止反应。将两相分离，并用DCM(20mL x 2)萃取水层。用碳酸氢钠(10mL)和浓盐水(10mL)洗涤合并的DCM萃取液，干燥(无水碳酸钾)，过滤并浓缩。在25-g硅胶柱上纯化产物，用DCM洗脱苯胺并用2.5％MeOH的DCM溶液洗脱产物，得到0.85g(46％)标题化合物，为油状物。

LCMS：R_T＝3.872分钟；MS：372/370(M+H)。

中间体(Di)

4-[3-(4-溴-苯基氨基)-丙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

该中间体是以与上面基本上相同的方法合成，获得0.74g(42％产率)标题化合物，为油状物。

LCMS：R_T＝3.382分钟；MS：356/358(M+H)。

中间体(Dii)

4-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-丙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

该中间体是以与上面基本上相同的方法合成，获得0.62g(33％产率)标题化合物，为油状物。

LCMS：R_T＝4.253分钟；MS：374/376(M+H)。

中间体(Diii)

2-(4-溴-2-甲基-苯基)-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

向透明的4-[3-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-丙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(0.85g，2.3mmol)的THF溶液(25mL)中加入NaH(60％矿物油溶液，～100mg)，将反应温度提高到50℃(外部)并保持2小时。TLC(对初始原料用2.5％MeOH的DCM溶液，对产物用5％MeOH的DCM溶液)显示反应已经完成。LC/MS检测到了产品峰。在冰水浴中冷却反应物，用25mL乙酸乙酯稀释，并用10mL水终止反应。两相分离。用EtOAc(2x10mL)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的EtOAc萃取液，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，为略带黄色的固体。将该物质加到25-g硅胶柱上，用DCM和5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到0.81g(95％产率)标题化合物，为白色固体。

LCMS：R_T＝3.03分钟；MS：338/340(M+H)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ(ppm)：7.35(m，2H)，6.96(m，1H)，3.96(m，2H)，3.75-3.52(m，2H)，3.37(m，2H)，2.22(m，2H)，2.12(s，3H)，1.98-2.10(m，4H)，1.53(m，2H)。

中间体(Div)

2-(4-溴-苯基)-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

于室温(室温水浴)向透明的4-[3-(4-溴-苯基氨基)-丙基]-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(0.74g，2.08mmol)的THF溶液(25mL)中加入叔丁醇钾的1M THF溶液(1.0mL)。此透明溶液变得略微混浊。15分钟后，TLC(5％MeOH的DCM溶液)显示反应已完全(点对点)，LC/MS检测到产物峰。在冰水浴中冷却反应物，用25mL乙酸乙酯稀释，并用10mL水终止反应。两相分离。用EtOAc(2x10mL)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的EtOAc萃取液，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产物，为略带黄色的固体。将该物质加到25-g硅胶柱上，用DCM和5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到0.64g(86％产率)标题化合物，为白色固体。

LCMS：R_T＝2.91分钟；MS：324/326(M+H)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ(ppm)：7.50(d，9.3Hz，2H)，7.11(d，9.3Hz，2H)，3.95(m，2H)，3.73-3.61(m，2H)，2.12(m，2H)，1.98(bs，4H)，1.52(m，2H)。

中间体(Dv)

2-(4-溴-2-氟-苯基)-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

该中间体是以与上面基本上相同的方法合成，获得0.53g(85％产率)标题化合物，为白色固体。

LCMS：R_T＝3.01分钟；MS：342/344(M+H)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ(ppm)：7.31(m，2H)，7.10(m，1H)，3.94(bs，2H)，3.70(m，2H)，3.56(bs，2H)，2.22(bs，2H)，1.99(m，4H)，1.56(m，3H)。

实施例1

2-[2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

方法A：步骤1

4-{2-[2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基氨基]-乙基}-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

将2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯胺(4.56mmol)溶于DCE(20mL)；将4-(2-氧代-乙基)-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(0.85g，4.56mmol)的DCE(50mL)溶液转移至此溶液中。然后在此透明溶液中加入乙酸(0.86g，14.3mmol，3.1当量)，再于室温在N₂保护下一次性加入粉末NaBH(OAc)₃(CSN：56553-60-7，mw＝211.94：2.9g，13.6mmol，3当量)。将此浅黄色乳状溶液于室温搅拌过夜。LC/MS在t＝2.123分钟时显示m/z 429.35/430.40。TLC(5％7N NH₃/MeOH的DCM溶液)未显示初始原料。用DCM(40mL)稀释反应并用30mL浓NH₄OH的70mL水溶液终止反应。两层分离，并用DCM(10mL x 2)萃取水层。用碳酸氢钠(10mL)和浓盐水(15mL)洗涤合并的DCM萃取液，干燥(无水碳酸钾)，过滤并浓缩。产物在25-g硅胶柱上纯化(0-20％：0-4分钟；20-40：4-13分钟；40％：13-25分钟(A为7N NH₃/MeOH的DCM溶液的百分数)，得到1.17g(60％)标题化合物，为油状物。

LC R_T＝2.72分钟；MS 430。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：6.56(d，9.3Hz，1H)，6.41(m，2H)，3.83(m，2H)，3.71(s，3H)，3.53-3.41(m，3H)，3.35-2.88(m，8H)，2.76(六重峰，6.0Hz，1H)，2.50(q，8.4Hz，1H)，2.19-1.87(m，10H)，1.85-1.41(m，5H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

步骤2

于室温，向透明的4-{2-[2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基氨基]-乙基}-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(0.79g，1.84mmol)的THF溶液(70mL)中加入1mL叔丁醇钾溶液(1M THF溶液)(2mL，2mmol，1.1当量)。此透明溶液变得略微混浊。15分钟后，TLC(5％7N NH₃/MeOH的DCM溶液)显示反应已完全(点对点)，LC/MS在质荷比398处检测到产物峰(t＝2.491分钟)，且在430/429处有痕量初始原料峰。继续搅拌45分钟，LC/MS显示反应已完成。通过DCM(20mL)和水(10mL)以及碳酸氢钠(5mL)的稀释而终止混合物的反应。两相分离。用DCM(2x10mL)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的萃取液，干燥(K₂CO₃)，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，得到几乎纯的粗产物。将该物质溶于DCM(1mL)中，加到25-g硅胶柱上，用A的DCM溶液洗脱：0-40％，0-4分钟；40-50 4-13分钟；50-70 13-25分钟(A为7N NH₃/MeOH的DCM溶液的百分数)，得到0.92g(85％)纯化合物10。LC/MS 100％纯，MS 398。

方法B

通过超声处理，将(2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷二盐酸盐(2HCl.2H₂O，分子量263.18)(5.97g，22.71mmol，1.11当量)溶于10mL MeOH。在溶液中加入100mL DCM。在冰水浴中冷却此溶液。在N₂保护下边搅拌边在此溶液中加入粉末KOH(3.9g，59.02mmol，2.6当量，相对于胺盐)。继续搅拌1小时。边搅拌边加入2g粉末K₂CO₃以形成良好悬浮液。通过硅藻土垫过滤此悬浮液，用DCM淋洗直至TLC(20％MeOH的DCM溶液，茴香醛显色，白色斑点恰在原点之上)不再洗脱出胺。浓缩溶液至干；在高真空条件下搅拌1小时进一步干燥残余物，重新溶于50mL无水甲苯，即可备用。

向加有搅棒的250-mL圆底烧瓶中加入Pd₂(dba)₃(186mg，0.2036mmol，0.01当量)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三乙丙基联苯(485mg，1.018mmol，0.05当量)、2-(4-溴-2-甲基-苯基)-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(6.6g，20.36mmol，1当量)和叔丁醇钠(4.891g，50.9mmol，2.5当量)。将烧瓶用N₂脱气和充气反复三次。加入100mL无水甲苯，并于室温下搅拌该红色溶液2分钟，然后通过插管向烧瓶中加入胺(22.71mmol，1.11当量，得自上面的步骤)的甲苯溶液。排空烧瓶并充入N₂。将反应物在90℃的油浴中加热2.5小时，让其冷却至室温，并用水(20mL)终止反应。用DCM(3 x 100mL)萃取该混合物。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(50mL)和浓盐水(50mL)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤并浓缩。在Analogix上用80-g硅胶柱纯化粗产物。梯度：B％/时间：0/0-10分钟；0-50％/10-15分钟；50-90％/15-60分钟(A＝DCM；B＝5％的7N NH₃/MeOH的DCM溶液)，得到6.6g(82％)标题化合物，为胶状半固体。将该物质在MTBE和DCM中重结晶，得到无色结晶固体。

熔点：135.5C。

元素分析：C 72.51％ H 8.87％ N 10.57％

实测值：C 72.51％，H 9.07％，N 10.65％

LCMS R_T＝1.96分钟；MS：398(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：6.94(m，1H)，6.39(m，2H)，4.05(dt，4.2Hz，11.7Hz，2H)，3.64-3.47(m，10H)，3.37(dt，2.6Hz，9.0Hz，1H)，2.76(六重峰，6.3Hz，1H)，2.52(q，8.4Hz，1H)，2.14(s，3H)，2.12(m，4H)，1.98(m，2H)，1.77(m，2H)，1.48(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

旋光度：[α]D＝+27.2°(c 0.5，MeOH)

手性纯度：99.9％(手性HPLC)。

方法A和方法B的产物的NMR、LCMS和旋光度精确匹配。

实施例2

2-[2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

标题化合物是按方法A合成的。

LCMS：R_T＝1.98分钟；MS：412(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：6.93(d，9.3Hz，1H)，6.39(m，2H)，3.98(m，2H)，3.75-3.14(m，9H)，3.01(m，1H)，2.76(m，1H)，2.53(q，8.4Hz，1H)，2.31-2.10(m，4H)，2.10(s，3H)，1.96(m，5H)，1.76(m，2H)，1.50(m，3H)，1.13(d，6.3Hz，3H)。

实施例3

2-[4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

该化合物是按方法A合成的。

LCMS：R_T＝1.9分钟；MS：384(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.45(d，2H)，6.57(d，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.77-3.71(m，4H)，3.61-3.53(m，4H)，3.49-3.39(m，2H)，3.30-3.24(m，2H)，2.97-2.93(m，1H)，2.30-2.25(m，2H)，2.18-2.02(m，8H)，1.82-1.70(m，1H)，1.40(d，3H)。

实施例4

2-[3-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物的合成采用基本上与实施例1方法A相同的步骤，并使用相应的初始原料。

LCMS：R_T＝2.36分钟；MS：402(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：7.54(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.68(t，1H)，4.05-3.99(m，2H)，3.85-3.71(m，4H)，3.65-3.45(m，6H)，3.42-3.33(m，2H)，2.92(q，1H)，2.23-1.99(m，10H)，1.80-1.71(m，1H)，1.36(d，3H)。

实施例5

2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

步骤1：2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

向加有搅棒的25-mL圆底烧瓶中加入Pd₂(dba)₃(0.01当量，0.0154mmol，14mg)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三乙丙基联苯(0.05当量，0.077mmol，36.7mg)、2-(4-溴-2-甲基-苯基)-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(0.50g，1.54mmol，1当量)、叔丁醇钠(2.5当量，3.85mmol，370mg)和哌啶-4-醇(1.5当量，2.3mmol，234mg)。在烧瓶上加橡胶膈膜，抽真空并重新充入氮气。向烧瓶中加入8mL无水甲苯。将反应物在90℃的油浴中加热2小时，让其冷却至室温，并用水(2mL)终止反应。两相分离并用DCM(3x 10mL)萃取水层。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(50mL)和浓盐水(50mL)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤并浓缩。在硅胶柱上纯化该粗产物，静置后，得到75.1mg(14％产率)标题化合物，为浅黄色固体。

LCMS：R_T＝1.42分钟；MS：345(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：6.99(d，8.4Hz，1H)，6.78(m，2H)，4.05(dt，4.2Hz，11.7Hz，2H)，3.83(m，1H)，3.58(m，5H)，2.91(m，2H)，2.17(m，4H)，2.10(s，3H)，1.63(m，8H)。

步骤2：

向加有搅棒和膈膜盖的圆底烧瓶中加入对甲苯磺酰氯(2当量，0.47mmol，89mg)和5ml无水DCM。向该溶液中加入2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮(75mg，0.21mmol)，接着加入Et₃N和几颗DMAP晶体。溶液在氮起保护下搅拌过夜，温度从0℃上升到室温。TLC(对初始原料用5％MeOH溶液，对产物用DCM)显示反应已经完成。加入聚合物负载的胺(3.2mmol/g，150mg)终止反应，搅拌30分钟。过滤悬浮物，并用DCM洗涤。将滤液浓缩至干燥，并进一步在高真空下干燥1小时，即得中间体甲苯磺酸酯(分子量＝498.65)，LCMS结果为499。

将上面得到的甲苯磺酸酯溶于3mL无水CH₃CN。向该溶液中加入64mg(S)-(+)-2-甲基吡咯烷和120mg无水K₂CO₃粉末。将该悬浮液在80℃油浴上加热过夜。蒸发乙腈。将残余物溶于DCM(10mL)和水(5mL)中。两相分离，并用DCM(2x4mL)萃取水层。用1N HCl(2x5mL)萃取合并的DCM萃取液。在冰水浴上冷却该溶液并加入10mL DCM。将混合物碱化到pH 8，分成两层，水层用DCM(2x4mM)萃取。用浓盐水(5mL)洗涤合并的DCM萃取液，干燥(K₂CO₃)，过滤并浓缩为残余物。在硅胶柱上纯化残余物，用5％7N NH₃/MeOHH的DCM溶液洗脱，得到70mg(80％产率)标题化合物，为白色固体。

LCMS：R_T＝2.24分钟；MS：412(M+H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：6.98(d，8.4Hz，1H)，6.77(m，2H)，4.05(dt，4.2Hz，11.7Hz，2H)，3.76-3.53(m，5H)，2.97-2.51(m，4H)，2.15(m，2H)，2.14(s，3H)，1.96-1.429M，15H)，1.08(d，6.3Hz，3H)。

实施例6

2-[2-甲基-4-((2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的方法合成，产率为46％。

LC R_T＝1.95分钟；MS 398。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：6.96(m，1H)，6.39(m，2H)，4.05(dt，4.2Hz，11.4Hz，2H)，3.64-3.47(m，10H)，3.37(dt，3.6Hz，9.0Hz，1H)，2.79(六重峰，6.3Hz，1H)，2.56(q，8.4Hz，1H)，2.17(m，4H)，2.14(s，3H)，1.98-1.69(m，4H)，1.48(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

实施例7

2-[4-(2-乙基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-2-氟-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

利用方法B从60mg溴化物合成标题化合物，制得22.6mg(30％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.11分钟；MS 416。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.12(1H，t，J＝9.35Hz)，6.27(2H，m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.22Hz)，3.66(2H，t，J＝Hz)，3.59(2H，m)，3.49-3.16(5H，m)，3.01(1H，m)，2.54(2H，m)，2.20-2.03(7H，m)，1.83-1.61(3H，m)，1.49(3H，d，J＝13.75Hz)，1.27(1H，m)，0.90(3H，td，J＝7.33，1.83Hz).

实施例8

2-[2-氟-4-(2-异丙基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从60mg溴化物制得64.1mg(83％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.15分钟；MS 430。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.13(1H，m)，6.26(2H，m)，4.04(2H，dt，J＝11.55，3.67Hz)，3.64(4H，m)，3.38(2H，m)，3.22(2H，m)，3.00(1H，m)，2.48(2H，m)，2.13(7H，m)，1.65(4H，m)，1.50(3H，m)，0.87(6H，m)。

实施例9

2-[2-氟-4-(2-丙基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从60mg溴化物制得35mg(45％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.17分钟；MS 430。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.12(1H，t，J＝9.16Hz)，6.27(2H.m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.22Hz)，3.70-3.54(4H，m)，3.50-3.18(5H，m)，3.02(1H，m)，2.65(1H，m)，2.53(1H，m)，2.11(7H，m)，1.97-1.68(2H，m)，1.52(4H，m)，1.29(3H，m)，0.94(3H，m).

实施例10

2-{2-氟-4-[4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从60mg溴化物制得45.8mg(61％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝1.87分钟；MS 416。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.18(1H，t，J＝8.98Hz)，6.66(2H，m)，4.04(2H，m)，3.77-3.55(6H，m)，2.91(2H，m)，2.73(2H.m)，2.58(2H，m)，1.11(4H，m)，2.01-1.57(7H，m)，1.50(3H，m)，1.07(3H，d，J＝6.23Hz)。

实施例11

2-[2-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从60mg溴化物制得42.9mg(59％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝1.97分钟；MS 402。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.11(1H，t，9.16Hz)，6.27(2H，m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.22Hz)，3.62(4H，m)，3.48(1H，t，J＝6.96Hz)，3.42-3.17(4H，m)，3.01(1H，m)，2.79(1H，m)，2.53(1H，J＝8.25Hz)，2.25-1.91(7H，m)，1.78(2H，m)，1.49(3H，d，J＝13.75Hz)，1.12(3H，d，J＝6.23Hz)。

实施例12

2-[2-氟-4-((S)-2-甲基-[1.4′]联哌啶-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从60mg溴化物制得24.4mg(32％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.03分钟；MS 430。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.19(1H，t，J＝9.16Hz)，6.65(2H，m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.22Hz)，3.76(1H，m)，3.69(1H，t，J＝6.96Hz)，3.59(2H，m)，3.42-2.93(2H，m)，2.77(4H，m)，2.38(2H，m)，2.22-2.01(7H，m)，1.97-1.60(6H，m)，1.49(3H，d，J＝13.75)，1.26(3H，m)。

实施例13

2-{4-[4-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从100mg溴化物制得60mg(44％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.08分钟；MS 426。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.50(2H，d，J＝9.16Hz)，6.93(2H，d，J＝9.16Hz)，4.02(2H，dt，J＝11.55，4.22Hz)，3.76(2H，t，J＝6.78Hz)，3.69(2H，m)，3.57(2H，td，J＝11.00，2.57Hz)，2.92(1H，m)，2.77-2.49(5H，m)，2.17-2.01(4H，m)，1.89-1.51(9H，m)，1.44(2H，d，J＝13.56)，0.86(6H，dd，J＝16.13，6.78Hz).

实施例14

2-{4-[4-(2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从100mg溴化物制得75.8mg(56％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.16分钟；MS 426。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.50(2H，d，J＝8.98Hz)，6.93(2H，d，J＝8.98Hz)，4.02(2H，dt，J＝11.73，4.03Hz)，3.75(2H，t，J＝6.78Hz)，3.70(2H，d，J＝12.28)，3.58(2H，td，J＝11.00，2.57Hz)，2.94(1H，m)，2.69(4H，q，J＝11.55Hz)，2.54(1H，q，J＝8.43Hz)，2.17-2.02(4H，m)，1.96-1.11(14H，m)，0.93(3H，t，J＝6.96Hz)。

实施例15

2-[4-(2-甲氧基甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从100mg溴化物制得75.7mg(57％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝1.95分钟；MS 414。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.44(2H，d，J＝8.98Hz)，6.53(2H，d，J＝8.98Hz)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.03Hz)，3.74(2H，t，J＝6.78Hz)，3.58(2H，m)，3.51-3.16(10H，m)，3.05(1H，m)，2.93(1H，m)，2.54(1H，m)，2.30-1.66(10H，m)，1.45(2H，d，J＝13.56Hz)。

实施例16

2-{4-[4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从100mg溴化物制得69.2mg(54％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝1.86分钟；MS 398。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.50(2H，d，J＝8.98Hz)，6.93(2H，d，J＝8.98Hz)，4.02(2H，dt，J＝11.73，4.03Hz)，3.75(2H，t，J＝6.78Hz)，3.69(2H，d，J＝12.10Hz)，3.57(2H，td，J＝8.80，2.38Hz)，2.91(2H，m)，2.78-2.53(4H，m)，2.13(2H，t，J＝6.78Hz)，2.06(2H，m)，1.98-1.58(7H，m)，1.44(3H，d，J＝12.38)，1.07(3H，d，J＝6.05Hz)。

实施例17

2-[3-氟-4-(2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从100mg溴化物制得78.9mg(65％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.42分钟；MS 416。

实施例18

2-{4-[4-(2-乙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从90mg溴化物制得51.4mg(45％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.37分钟；MS 480。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.18(1H，s)，7.07(2H，m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.03Hz)，3.77(2H，d，J＝12.28Hz)，3.61(4H，m)，3.09-2.33(5H，m)，2.18(2H，t，J＝6.78Hz)，2.08(2H，m)，1.96-1.40(10H，m)，1.32-1.12(3H，m)，0.88(3H，t，J＝7.33Hz)。

实施例19

2-{4-[4-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从90mg溴化物制得90mg(76％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.38分钟；MS 494。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.17(1H，d，J＝2.38Hz)，7.06(2H，m)，4.03(2H，m)，3.77(2H，m)，3.61(4H，m)，3.10-2.47(5H，m)，2.78(2H，t，J＝6.96Hz)，2.08(2H，m)，2.00-1.44(12H，m)，0.88(6H，dd J＝15.95，6.96Hz)。

实施例20

2-[4-(2-丙基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从90mg溴化物制得81.3mg(71％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.44分钟；MS 480。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.05(1H，d，J＝8.61Hz)，6.77(1H，d，J＝2.75Hz)，6.65(1H，dt，J＝8.61，2.75Hz)，4.03(2H，dt，J＝11.55，4.22Hz)，3.59(3H，m)，3.51-3.20(4H，m)，2.99(2H，m)，2.64(1H，m)，2.52(2H，m)，2.21-2.01(4H，m)，1.97-1.67(4H，m)，1.60-1.43(4H，m)，1.41-1.18(4H，m)，0.94(3H，m)。

实施例21

2-{4-[4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-2-三氟甲基-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从90mg溴化物制得107.4mg(96％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.19分钟；MS 466。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.18(1H，s)，7.07(2H，s)，4.03(2H，dt，J＝11.55，4.22Hz)，3.77(2H，d，J＝12.46Hz)，3.61(4H，m)，2.99-2.53(6H，m)，2.17(2H，t，J＝6.78Hz)，2.08(2H，m)，2.02-1.56(7H，m)，1.50(3H，m)，1.07(3H，d，J＝6.23Hz)。

实施例22

2-[4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从90mg溴化物制得108mg(100％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.18分钟；MS 452。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.05(1H，d，J＝8.61Hz)，6.77(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.61Hz)，4.02(2H，m)，3.69-3.21(9H，m)，3.00(1H，m)，2.81(1H，m)，2.55(1H，q，J＝8.06Hz)，2.23-1.90(7H，m)，1.90-1.67(2H，m)，1.49(3H，d，J＝13.93Hz)，1.13(3H，d，J＝6.05Hz)。

实施例23

2-[4-((S)-2-甲基-[1.4′]联哌啶-1′-基)-2-三氟甲基-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从90mg溴化物制得33.4mg(29％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.37分钟；MS 480。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.17(1H，s)，7.06(2H，m)，4.03(2H，m)，3.77(2H，m)，3.58(4H，m)，3.04-2.74(4H，m)，2.61(2H，m)，2.36-1.88(8H，m)，1.87-1.21(8H，m)，1.11(3H，t，J＝6.23Hz)。

实施例24

2-{2-乙基-4-[4-(2-丙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从77mg溴化物制得84.6mg(81％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝2.29分钟；MS 454。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.95(1H，d，J＝8.43Hz)，6.79(2H，m)，4.04(2H，dt，J＝11.55，4.03Hz)，3.72(2H，d，J＝10.81Hz)，3.60(4H，m)，3.13(1H，d，J＝11.55Hz)，2.94(1H，m)，2.81-2.41(8H，m)，2.22-2.05(4H，m)，1.96-1.61(8H，m)，1.49(2H，m)，1.43-1.22(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7.51Hz)，0.93(3H，m)。

实施例25

2-{2-乙基-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-苯基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从77mg溴化物制得82.9mg(81％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝1.97分钟；MS 456。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.96(1H，d，J＝8.43Hz)，6.79(2H，m)，4.04(2H，dt，J＝11.55，3.85Hz)，3.71(2H，d，J＝11.91Hz)，3.60(4H，m)，3.35(3H，m)，3.18(1H，m)，3.01(3H，m)，2.81-2.41(6H，m)，2.15(4H，m)，2.00-1.43(10H，m)，1.18(3H，t，J＝7.70Hz)。

实施例26

2-[2-乙基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物是以与实施例1方法B基本上相同的步骤合成，从77mg溴化物制得94.1mg(99％产率)产物，为棕色胶质。

LC R_T＝1.98分钟；MS 426。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.93(1H，d，J＝8.25Hz)，6.40(2H，m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.03Hz)，3.59(4H，m)，3.40(1H，m)，3.27(3H，m)，3.02(1H，m)，2.79(1H，m)，2.61-2.42(3H，m)，2.14(4H，m)，1.99(1H，m)，1.89-1.65(5H，m)，1.48(3H，d，J＝12.83Hz)，1.19(3H，t，J＝7.51Hz)，1.14(3H，d，J＝6.23Hz)。

实施例27

2-[2-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

步骤1：

4-{3-[2-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基氨基]-丙基}-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯

将4-(3-氧代-丙基)-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(135mg，0.515mmol，1当量)溶于2.4mL 1，2-二氯乙烷中。向该溶液中加入6.2mL 2-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯胺(103mg，0.515mmol，1当量)的1，2-二氯乙烷溶液。向合并的混合物中加入冰醋酸(96mg，1.6mmol，3.1当量)，接着加入NaBH(OAc)₃(330mg，1.55mmol，3当量)。将此反应混合物浴室温下搅拌15小时。然后用水使反应混合物终止反应，转移至分液漏斗并用CH₂Cl₂(2 x 100mL)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，真空浓缩，并以柱层析在硅胶上纯化(40g柱，6％MeOH的CH₂Cl₂溶液；35mL/分钟)。获得130mg(61％)标题化合物，为米黄色半固体。

步骤2

将4-{3-[2-氟-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基氨基]-丙基}-四氢吡喃-4-羧酸甲基酯(40mg，0.1mmol，1当量)溶于2mL THF，并冷却到0℃，滴加2.5M n-BuLi的庚烷溶液(0.11mL，0.17mmol，3当量)并移开水浴。30分钟后，用水使反应混合物终止反应，转移至分液漏斗并用二乙醚(2x 50mL)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并以柱层析在硅胶上纯化(40g柱，10％MeOH的CH₂Cl₂溶液；35mL/分钟)。获得38mg(98％)标题化合物，为灰白色胶质。

LC/MS：R_T＝1.89分钟；MS：416。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.99(m，1H)，6.29(m，2H)，3.98(m，2H)，3.69(m，2H)，3.54(m，2H)，3.47(m，1H)，3.35(m，1H)，3.31-3.15(m，3H)，3.00(m，1H)，2.77(m，1H)，2.52(q，8.4Hz，1H)，2.21(m，3H)，2.10-1.68(m，8H)，1.50(m，3H)，1.13(d，6.3Hz，3H)。

实施例28

2-[2-甲基-4-((2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

通过超声处理将(2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷HCl盐溶于2mL MeOH。在溶液中加入50mL DCM。在冰水浴中冷却此溶液。在N₂保护下边搅拌边在此溶液中加入粉末KOH(0.5g，9.5mmol，2.6当量，相对于胺盐)。继续搅拌1小时。边搅拌边加入0.5g粉末K₂CO₃以形成良好悬浮液。通过硅藻土垫过滤此悬浮液，用DCM淋洗直至TLC(20％MeOH的DCM溶液，茴香醛显色，白色斑点恰在原点之上)不再洗脱出胺。浓缩溶液至干；在高真空条件下搅拌1小时进一步干燥残余物，重新溶于无水甲苯，即可备用。

向加有搅棒的20-mL玻璃烧瓶中加入Pd₂(dba)₃(0.01当量，0.002036mmol，2mg)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三乙丙基联苯(0.05当量，0.01018mmol，4.85mg)、2-(4-溴-2-甲基-苯基)-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮(1当量，66mg，0.2036mmol，1当量)和叔丁醇钠(2.5当量，0.509mmol，0.4891g)。将此小瓶用N₂脱气和充气反复三次。加入100mL无水甲苯并于室温下搅拌该红色溶液2分钟，然后通过插管向烧瓶中加入胺(1.11当量，22.71mmol，得自上面的步骤)的甲苯溶液。排空烧瓶并充入N₂。将反应物在90℃的油浴中加热2.5小时，让其冷却至室温，用水(2mL)终止反应，并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(50mL)和浓盐水(50mL)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤并浓缩。在10-g硅胶柱上纯化粗产物，用DCM和5％7N NH₃/MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物。

LC/MS：R_T＝1.96分钟；MS：412。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：δ.93(1H，d，J＝8.25Hz)，6.40(2H，m)，4.03(2H，dt，J＝11.73，4.03Hz)，3.59(4H，m)，3.40(1H，m)，3.27(3H，m)，3.02(1H，m)，2.79(1H，m)，2.61-2.42(3H，m)，2.14(4H，m)，1.99(1H，m)，1.89-1.65(5H，m)，1.48(3H，d，J＝12.83Hz)，1.19(3H，t，J＝7.51Hz)，1.14(3H，d，J＝6.23Hz)。

实施例29

2-[2-甲基-4-((2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

标题化合物的合成采用基本上与实施例1方法B相同的步骤，并使用相应的初始原料。

LC R_T＝1.95分钟；MS 398。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.94(m，1H)，6.39(m，2H)，4.05(dt，4.2Hz，11.7Hz，2H)，3.64-3.47(m，10H)，3.37(dt，2.6Hz，9.0Hz，1H)，2.76(六重峰，6.3Hz，1H)，2.52(q，8.4Hz，1H)，2.14(s，3H)，2.12(m，4H)，1.98(m，2H)，1.77(m，2H)，1.48(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

实施例30

2-[2-甲基-4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

LC R_T＝1.95分钟；MS 398。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.96(m，1H)，6.39(m，2H)，4.05(dt，4.2Hz，11.4Hz，2H)，3.64-3.47(m，10H)，3.37(dt，3.6Hz，9.0Hz，1H)，2.79(六重峰，6.3Hz，1H)，2.56(q，8.4Hz，1H)，2.17(m，4H)，2.14(s，3H)，1.98-1.69(m，4H)，1.48(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

实施例31

2-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮

LC R_T＝1.96分钟；MS 398。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)-显示两组谱图。

实施例32

2-[2-甲基-4-((2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.85分钟；MS 412。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.94(m，1H)，6.39(m，2H)，3.98(m，2H)，3.77-3.16(m，9H)，3.00(m，1H)，2.797(六重峰，6.9Hz，1H)，2.52(q，8.4Hz，1H)，2.24(m，3H)，2.10(s，3H)，2.04-1.68(m，8H)，1.60-1.41(m，3H)，1.13(d，6.3Hz，3H)。

实施例33

2-[2-甲基-4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.91分钟；MS 412。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.93(m，1H)，6.40(m，2H)，3.98(m，2H)，3.73-3.51(m，3H)，3.44-3.19(m，6H)，2.98(m，1H)，2.79(六重峰，6.9Hz，1H)，2.53(q，8.4Hz，1H)，2.33-2.16(m，3H)，2.10(s，3H)，2.05-1.65(m，8H)，1.60-1.41(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

实施例34

2-[4-((2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.75分钟；MS 398。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.04(d，8.7Hz，2H)，6.54(d，8.7Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.73-3.56(m 4H)，3.44-3.20(m，5H)，2.98(m，1H)，2.79(m，1H)，2.53(q，8.4Hz，1H)，2.23(m，3H)，2.08-1.69(m，8H)，1.49(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

实施例35

2-[4-((2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.83分钟；MS 398。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.04(d，8.7Hz，2H)，6.54(d，8.7Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.68(m，2H)，3.59(m，2H)，3.44-3.20(m，5H)，3.01(m，1H)，2.77(m，1H)，2.53(q，8.4Hz，1H)，2.23(m，3H)，2.18-1.67(m，8H)，1.50(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

实施例36

2-[4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.85分钟；MS 398。

实施例37

2-[4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.83分钟；MS 398。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：7.04(d，8.7Hz，2H)，6.54(d，8.7Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.68(m，2H)，3.59(m，2H)，3.44-3.20(m，5H)，3.01(m，1H)，2.77(m，1H)，2.53(q，8.4Hz，1H)，2.23(m，3H)，2.18-1.67(m，8H)，1.50(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H).

实施例38

2-[2-氟-4-((2R，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.89分钟；MS 416。

¹H NMR(300MHz CDCl₃)δ：6.99(m，1H)，6.29(m，2H)，3.98(m，2H)，3.69(m，2H)，3.54(m，2H)，3.43-3.16(m，5H)，2.97(dt，3.6Hz，7.8Hz，1H)，2.79(六重峰，6.0Hz，1H)，2.52(q，8.4Hz，1H)，2.21(m，3H)，2.10-1.68(m，8H)，1.50(m，3H)，1.14(d，6.3Hz，3H)。

实施例39

2-[2-氟-4-((2R，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.93分钟；MS 416。

实施例40

2-[2-氟-4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮

LC R_T＝1.95分钟；MS 416。

生物学实施例

实施例41

实施例41证明了本发明化合物作为H3受体配体的功效。现已证明，本发明化合物能取代与表达恒河猴(Macacca Mulatta)H3受体的哺乳动物细胞膜结合的[³H]-甲基组胺放射性配体。这些化合物显示的恒河猴H3亲和常数(Ki)在1tM到＜1nM的范围内。此外，通过GTPγS放射性配体结合测试，现已证明本发明化合物能抑制细胞膜内恒河猴H3组成性功能活性。对恒河猴H3介导的GTPγS放射性配体的基本结合能力的抑制证明，本发明化合物可作为反向激动剂使用。这些化合物使恒河猴H3GTPγS放射性配体的结合能力降低至基线水平以下0-40％。

恒河猴H3膜从Flp-In T-REx 293细胞系(Invitrogen)制备，该细胞系使用含恒河猴(Macacca Mulatta)445氨基酸H3受体的pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen)稳定转染。(Genbank#AY231164)。使用标准的组织培养法，将稳定转染的培养物在组织培养瓶内扩增，并通过暴露于500ng/ml四环素(Cellgro)24小时以诱导其表达恒河猴H3。诱导之后，细胞使用细胞解离液(Cell Stripper，Cellgro)从烧瓶解离。将细胞离心(1K x g，5分钟)，并在乙醇-干冰浴中冷冻细胞以破坏细胞膜。以10ml/1000cm²收获细胞，将冷冻细胞重新悬浮于5mM HEPES(pH值7.4，Invitrogen)中。先后通过18号针(2-3x)和23号针(2-3x)抽出细胞悬浮液，以进一步破坏细胞膜。将细胞悬浮液离心(40K x g，30分钟)。以10mg/ml的最终蛋白浓度，将细胞膜重悬于5mMHEPES(pH值7.4，Invitrogen)中。在用于[3H]-甲基组胺和GTPγS放射性配体结合测试之前，用液氮保存恒河猴H3膜。

恒河猴H3放射性配体结合测试使用恒河猴H3受体膜(按如上所述制备)、[3H]-甲基组胺(Perkin Elmer)和WGA SPA(麦胚凝集素闪烁迫近测试)珠粒(Amersham)进行。此测试在96孔Opti-Plates(Packard)上进行。每个反应含有50μl恒河猴H3膜(20-30μg总蛋白)、50μl WGA SPA珠(0.1μg)和50μl 83Ci/mmol[³H]-甲基组胺(最终浓度2nM)和50μl测试化合物。本发明化合物和/或载体使用由10mM DMSO储备液配制的结合缓冲液稀释。测试板使用TopSeal(Perkin Elmer)密封，并在振荡器上混合(25℃，1小时)。测试板在TopCount闪烁计数器(Packard)上进行读数。用Hill变换分析结果，并用Cheng-Prusoff方程式确定Ki值。对于本发明的代表性化合物所观察到的结合数据归纳在表1中。

表1

实施例42

本实施例示例性地说明在动物模型中本发明化合物在提高觉醒状态的功效方面的研究。

雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River，法国)(体重为250±10g)用ZOLETIL^R 50(60mg/kg，ip)麻醉，并置于立体定位仪(stereotaxic apparatus)上。将皮层电极(直径为0.9mm的不锈钢小螺丝电极)旋入感觉运动皮质(中缝侧面1.5mm和额顶缝后1.5mm处)、视觉皮质(中缝侧面1.5mm和顶枕缝前1.5mm处)以及小脑(参考电极)上方的骨内。将皮层电极与连接器(Winchester，7根引线)连接，并用牙科粘合剂固定在颅骨上。

经过3星期的术后恢复，将动物置于可自由取食和水的有机玻璃圆筒内(直径60cm)。保持房间温度恒定(21±1℃)，照明时间为上午7时至晚上7时。连续3天从上午10时至下午4时记录大鼠状况：对照日(D1)、用药日(D2)，以及用药次日(D3)。载体(D1和D3)或药物(D2)于记录前15分钟给药。

记录感觉运动皮质和视觉皮质的活动，并与置于小脑皮质上方的参考电极相比。可分为三个阶段：

-觉醒状态(W)，其特征为低电压快速皮质脑电(ECoG)活动；

-NREM睡眠(非快动眼睡眠或慢波睡眠：SWS)，其特征为皮质脑电活动增加；呈现出高振幅慢波及一串串睡眠纺锤波；

-REM睡眠(快动眼睡眠或异相睡眠：PS)，其特征为视觉区的θ节律超同步。

皮质脑电(ECoG)信号分析通过能辨别不同睡眠状态的计算机化系统自动进行，使用10秒周期性连续频谱分析(Deltamed的软件“Coherence”)。

将本发明化合物溶于0.6％MTC Tween，并通过口服途径给药(po)。注射量为0.5ml/100g体重。

使用了两种类型的分析以量化本发明化合物对睡眠-觉醒变量的影响：1小时周期分析和6小时周期分析。

其结果以分钟(1小时周期分析)或以对照值百分比(100％)表示。数据的统计分析是用配对值的“Student’t检验”进行，以确定相对于对照值的显著变化。

实施例43

成年大鼠中因应激而产生的超声波发声测试

此实施例示例性地说明本发明化合物在动物模型中作为抗抑郁药的功效的研究。

所采用的方法改编自Van Der Poel A.M，Noach E.J.K，Miczek K.A(1989)Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat：effects ofmorphine and benzodiazepines，Psychopharmacology 97：147-8中所述的方法。将大鼠放在一个带不锈钢网格地板的笼子(MED Associates，Inc.，St.Albans，VT)里用于训练。每7秒钟给予4次电击(0.8mA，3s)，随后用Ultravox系统(Noldus，Wageningen，荷兰)记录2分钟期间的超声波发声(UV，22KHz)。使用连接于麦克风的改进的超声波检测器(Mini-3bat型)以将超声波转换为可听见的声音。然后将信号过滤并发送到电脑，由Ultravox软体记录持续时间超过10ms的每次超声波发声。根据超声波发声持续时间(＞40秒)挑选大鼠，并于训练4小时后进行测试。在此测试中，将大鼠放进训练时所用的同一笼子。给予一次电击(0.8mA，3s)，随后用Ultravox系统记录2分钟期间的超声波发声(持续时间和频率)。测试前60分钟给大鼠口服本发明化合物。

实施例44

大鼠强迫游泳测试

此实施例进一步示例性地说明本发明化合物在动物模型中作为抗抑郁药的功效的研究。

该方法改编自Porsolt等人(1977)Depression：a new animal modelsensitive to antidepressant treatments，Nature 266：730-2中所述的方法。将大鼠分别置于玻璃圆筒内(高40cm，直径17cm)，其中水(21℃)的高度为30cm。大鼠游泳两次(第一次训练15分钟，24小时后测试6分钟)。每次大鼠游泳之后，将其放在加热灯下，以免体温过低。在6分钟测试期间测量其静止不动的时间。给大鼠口服本发明化合物两次(训练后15分钟后和测试前60分钟)。

虽然已通过前述的一些实施例对本发明加以说明，但不应理解为本发明受其限制；而应理解为本发明涵盖了上文所公开的一般范围。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可进行各种修改和改良。

Claims

1.式(I)化合物：

其中

m是1或2；

n是1或2；

p是1或2；

R₁是氢、(C₁-C₄)烷基、CF₃、(C₁-C₄)烷氧基-(C₁-C₄)烷基；以及

R₂是氢、卤素、(C₁-C₄)烷基或CF₃；

或其盐或其对映异构体或非对映异构体。

2.权利要求1的化合物，其中

n、m和p是1；

R₁是甲基、乙基、异丙基、正丙基或甲氧基甲基；且

R₂是氢、氟、氯、甲基、乙基或CF₃。

3.权利要求1的化合物，其中

n为2且m为1；或

n为1且m为2；

p为1或2；

R₁是甲基、乙基、异丙基、正丙基或甲氧基甲基；且

R₂是氢、氟、氯、甲基、乙基或CF₃。

4.权利要求1的化合物，其选自：

2-[2-氟-4-((2S，3′R)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基]-9-氧杂-2-氮杂-螺[5.5]十一烷-1-酮；

或其盐或其对映异构体或非对映异构体。

5.权利要求1的化合物，其选自：

或其盐或其对映异构体或非对映异构体。

6.权利要求1的化合物，其选自：

或其盐或其对映异构体或非对映异构体。

7.权利要求1的化合物，其选自：

或其盐或其对映异构体或非对映异构体。

8.权利要求1的化合物，其选自：

或其盐或其对映异构体或非对映异构体。

9.权利要求1的化合物，其具有结构式(II)：

其中R₁、R₂、m、n和p如权利要求1所定义。

10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的一种或多种化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。

11.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体在制备药物组合物中的用途，该化合物能够调节H3受体功能，用于治疗与精神分裂症相关的认知功能障碍(CIAS)、焦虑症如广泛性焦虑症，恐慌症和创伤后应激障碍，严重抑郁症、阿尔茨海默型痴呆症(DAT)、与选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病的神经系统疾病相关的认知能力缺陷、年龄相关的认知功能障碍、轻度认知功能障碍、血管性痴呆症，路易氏体痴呆症、与认知能力缺陷相关的认知功能障碍、与睡眠相关的障碍、注意力缺乏性多动症和抑郁症，以及肥胖症。

12.权利要求11的用途，其中所述的睡眠障碍包括发作性睡眠、昼夜节律性睡眠障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、周期性肢体抽动和下肢不宁综合征，过度嗜睡和因药物副作用引起的困倦。

13.权利要求11的用途，其中所述的睡眠障碍是发作性睡眠。

14.权利要求11的用途，其中所述的疾病是与精神分裂症相关的认知功能障碍(CIAS)。

15.权利要求11的用途，其中所述的疾病是阿尔茨海默型痴呆症(DAT)。