KR20100092441A - 치환된 ｎ-페닐-비피롤리딘 카복스아미드 및 이의 치료학적 용도 - Google Patents

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중리 가오
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로타르 쉬빙크
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 일련의 치환된 N-페닐-비피롤리딘 카복스아미드를 기술하고 특허청구한다:
화학식 I
Figure pct00218

상기 화학식 I에서,
R, R1, R2, R3 및 R4는 본 발명에 기술된 바와 같다.
더욱 특히, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조정자이며, 따라서 특히 중추신경계와 연관된 질병을 포함하는 H3 수용체에 의해서 조절된 다양한 질병의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제로서 유용하다. 추가로, 본 발명은 치환된 N-페닐-비피롤리딘 카복스아미드를 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체를 또한 기술한다.

Description

치환된 Ｎ-페닐-비피롤리딘 카복스아미드 및 이의 치료학적 용도{Substituted N-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof}
본 발명은 일련의 치환된 N-페닐-비피롤리딘 카복스아미드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조정자이며, 따라서 특히, 중추신경계와 연관된 질병을 포함한 H3 수용체에 의해서 조절되는 다양한 질병의 치료 및/또는 예방 시에 약제로서 유용하다. 추가로, 본 발명은 또한, 치환된 N-페닐-비피롤리딘 카복스아미드를 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
히스타민은 비만세포, 엔테로크로마핀(enterochromaffin)-유사 세포 및 뉴론으로부터 방출된 유비쿼터스 메신저(ubiquitous messenger) 분자이다. 히스타민의 생리학적 작용은 4 가지 약물학적으로 확정된 수용체(H1, H2, H3 및 H4)에 의해서 매개된다. 모든 히스타민 수용체는 7개의 경막 영역을 나타내며, G-단백질-커플링된 수용체 슈퍼패밀리(GPCRs)의 구성원이다.
H1 수용체는 디펜히드라민 및 펙소페나딘과 같은 전통적인 항히스타민제(길항제)의 개발에 따라서 약물학적으로 확정된 히스타민 수용체 패밀리의 제1 구성원이었다. 면역계의 H1 수용체의 길항작용은 앨러지성 반응의 치료를 위해서 통상적으로 사용되지만, H1 수용체는 또한, 다양한 말초 조직 및 중추신경계(CNS)에서 발현된다. 뇌에서 H1은 각성, 기분, 식욕 및 호르몬 분비의 조절에 연루된다.
H2 수용체는 또한, CNS에서 발현되며, 여기서, 이것은 인지기능을 포함한 몇 가지의 과정을 조절할 수 있다. 그러나, H2 수용체 길항제는 주로, 벽세포에 의한 히스타민-매개된 위산 분비를 억제함으로써 위궤양을 완화시키기 위해서 개발되었다. 전통적인 H2 길항제에는 시메티딘, 라니티딘 및 파모티딘이 포함된다.
또한, H4 수용체 기능은 빈약하게 규정된 채로 남아 있지만, 면역 조절 및 염증성 과정을 수반할 수 있다는 것을 알아야 한다.
H3 수용체는 또한, CNS, 심장, 폐 및 위에서 약물학적으로 확인되었다. H3 수용체는 낮은 서열 상동성(H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%)을 나타내는 다른 히스타민 수용체와는 상당히 상이하다. H3은 뇌에서의 히스타민 뉴론 상의 전시냅스성 자가수용체(presynaptic autoreceptor) 및 중추 및 말초 신경계 둘 다에서의 비히스타민-함유 뉴론 상의 전시냅스성 헤테로수용체(heteroreceptor)이다. 히스타민 이외에도, H3은 또한 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌을 포함한 다른 신경전달물질의 방출 및/또는 합성을 조절한다. 특히 중요하게는, H3에 의한 히스타민 방출의 전시냅스성 조절은 뇌에서의 H1 및 H2 수용체의 상당한 조절을 허용한다. 다수의 신경전달물질 시그날링 경로를 조절함으로써, H3는 다양한 생리학적 과정에 기여할 수 있다. 실제로, 광범한 전임상적 증거는 H3가 인지, 수면-각성 사이클 및 에너지 항상성에서 역할을 하는 것을 시사한다.
H3 기능의 조정자는 비만 및 중추신경계 장애(정신분열증, 알츠하이머병, 주의력-결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 우울증 및 간질), 수면 장애(수면 발작 및 불면증), 심혈관 장애(급성 심근경색), 호흡기 장애(천식), 및 위장 장애의 치료에 유용할 수 있다. 일반적으로, 문헌[참조: Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13 및 Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr; 6(2):77-88, 59]을 참고로 한다.
최근에, 본 발명의 화합물과 구조적으로 약간 관련된 화합물은 멜라닌 농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제인 것으로 기술되었다[참조: 미국 특허 제7,223,788호]. 그러나, 여기에 기술된 화합물의 H3 수용체 부위에서의 활성에 관해서는 전혀 기술되어 있지 않음을 주목하여야 한다.
본 명세서에 기술된 모든 문헌은 이의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
따라서, 본 발명의 목적은 H3 수용체 조절된 CNS 장애의 치료를 위한 선택적 H3 수용체 리간드로서 일련의 치환된 N-페닐-비피롤리딘 카복스아미드를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본 발명에 기술된 바와 같은 치환된 N-페닐-비피롤리딘 카복스아미드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 적용가능성의 추가의 범위는 이하의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
발명의 요지
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 I의 화합물이 H3 수용체 길항제 및/또는 역작용제(inverse agonists)로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 미국 특허 제7,223,788호에 구체적으로 기술되지도, 예시되지도 않았고, H3 수용체 길항제/역작용제로서 이들의 활성이 제안되지도 않았다. 또한, 예기치 않게 본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물이 단지 H3 수용체에서만 선택적으로 활성이며, MCH-1 수용체 부위에서 낮은 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌으며, 이 관점은 이하의 상세한 설명으로부터 훨씬 더 명백하게 된다.
따라서, 본 발명의 실행에 따라서 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고,
R4는 디메틸아미노메틸, 메탄설포닐메틸, 페녹시메틸, 비닐벤젠, 에티닐벤젠, 비닐피리딘, 페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로-벤조푸라닐, 옥소-테트라하이드로-벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 옥소-크로메닐, 디하이드로벤조-디옥시닐, 디옥소-테트라하이드로-1H-벤조[e]디아제피닐, 이미다조피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥소-디하이드로-벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다조티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서, 상기의 R4는 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로폭시에틸, 페닐, 벤조일, 메톡시, 디플루오로메톡시, CF3, CN, 아세틸, 메탄설포닐, 설파모일, 디메틸아미노, N-포르밀-메틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸-아미도, 벤질옥시메틸, 카복시페녹시, 피라졸릴, 3,5-디메틸-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 옥소-디하이드로-피리디닐, 피리미디닐-메틸아미노, N-아세틸-피페리디닐, 모르폴리닐, 모르폴리닐메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택된 치환체에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환된다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체이성체를 포함한 화학식 I의 화합물의 다양한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 관점에서는, 또한 하나 또는 그 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 다양한 약제학적 조성물뿐만 아니라, H3 수용체에 의해서 부분적으로 및/또는 완전히 매개된 다양한 질병을 완화시키는데 있어서의 이들의 치료학적 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "(C1-C6)알킬"은 메틸 및 에틸 그룹, 및 직쇄 또는 분지쇄 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 그룹을 포함한다. 특정의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸이다. "(C1-C4)알콕시", "(C1-C4)티오알킬", "(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬", "하이드록시(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알킬카보닐", "(C1-C4)알콕시카보닐(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알콕시카보닐", "아미노(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알킬아미노", "(C1-C4)알킬카바모일(C1-C4)알킬", "(C1-C4)디알킬카바모일(C1-C4)알킬", "모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬", "아미노(C1-C4)알킬카보닐", "디페닐(C1-C4)알킬", "페닐(C1-C4)알킬", "페닐카보닐(C1-C4)알킬" 및 "페녹시(C1-C4)알킬"과 같은 파생된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "사이클로알킬"은 모든 공지된 사이클릭 라디칼을 포함한다. "사이클로알킬"의 대표적인 예에는 어떤 제한이 없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다. "사이클로알콕시", "사이클로알킬알킬", "사이클로알킬아릴", "사이클로알킬카보닐"과 같은 파생된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "(C2-C6)알케닐"은 에테닐 및 직쇄 또는 분지쇄 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 그룹을 포함한다. 유사하게, 표현 "(C2-C6)알키닐"은 에티닐 및 프로피닐, 및 직쇄 또는 분지쇄 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "(C1-C4)아실"은 구조적으로 "R-CO-"(여기서, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬이다)로 또한 나타낼 수도 있는, "(C1-C6)알카노일"과 동일한 의미를 갖는다. 추가로, "(C1-C3)알킬카보닐"은 (C1-C4)아실과 동일한 의미를 갖는다. 구체적으로, "(C1-C4)아실"은 포르밀, 아세틸 또는 에타노일, 프로파노일, n-부타노일 등을 의미한다. "(C1-C4)아실옥시" 및 "(C1-C4)아실옥시알킬"과 같은 파생된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "(C1-C6)퍼플루오로알킬"은 상기 알킬 그룹 내의 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 것을 의미한다. 설명적인 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 및 직쇄 또는 분지쇄 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실 그룹이 포함된다. "(C1-C6)퍼플루오로알콕시"와 같은 파생된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "(C6-C10)아릴"은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 구체적인 예로는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등이 포함된다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한, 본 명세서에 추가로 정의되거나, 본 기술분야에서 공지된 존재 가능한 어떤 치환체라도 포함한다. 파생된 표현 "(C6-C10)아릴설포닐"은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "(C6-C10)아릴(C1-C4)알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 (C6-C10)아릴이 본 명세서에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬에 더 부착된 것을 의미한다. 대표적인 예로는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "헤테로아릴"은 모든 공지된 헤테로원자 함유 방향족 라디칼을 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로아릴 라디칼에는 푸라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로아릴 라디칼에는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등의 라디칼이 포함된다. 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼의 대표적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피리도푸라닐, 피리도티에닐 등의 라디칼이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "헤테로사이클"은 모든 공지된 환원형 헤테로원자 함유 사이클릭 라디칼을 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로사이클 라디칼에는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 2-티아졸리닐, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴 등이 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로사이클 라디칼에는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등이 포함된다. 그 밖의 다양한 헤테로사이클 라디칼에는 제한이 없이 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 및 트리아조카닐 등이 포함된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, "환자"는 예를 들어, 랫트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 인간과 같은 영장류와 같은 온혈동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 표현 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투약형의 형성을 허용하기 위해서 본 발명의 화합물과 혼합되는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 그 밖의 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 한가지 예는 비경구 투여를 위해서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의약 제제에 사용될 수 있음을 의미한다. 그러나, 다른 염들이 본 발명에 따르는 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 브롬화수소산, 질산, 설팜산, 황산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 아스코르브산, 석신산, 글루타르산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 칼륨 하이드로겐 설페이트와 같은 산 금속염이 또한 형성될 수도 있다. 또한, 이렇게 형성된 염은 모노- 또는 디-산 염으로 존재할 수 있으며, 실질적으로 무수물로 존재할 수 있거나 수화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘염, 및 적합한 유기 리간드에 의해서 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄염이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "프로드럭"은 본 기술분야에서 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다. 이러한 정의에는 포유동물 시스템과 같은 생물학적 시스템에 의해서 대사되거나 화학적으로 변형되는 경우에 약물학적으로 활성인 물질로 전환되는 약물학적으로 불활성인 화학적 실체가 포함된다.
표현 "입체이성체"는 공간에서 그들의 원자의 배향 만이 상이한 각각의 분자의 모든 이성체에 대해서 사용되는 일반적인 용어이다. 일반적으로, 이것은 통상적으로 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인하여 형성되는 거울상 이성체(에난티오머)를 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물이 두 개 또는 그 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에, 이들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있으며, 또한 특정의 개개 분자들은 기하 이성체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 특정의 화합물은 통상적으로 호변이성체로 알려져 있는 것으로서, 빠르게 평형을 이루는 두 개 또는 그 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체의 대표적인 예로는 케토-에놀 호변이성체, 페놀-케토 호변이성체, 니트로소-옥심 호변이성체, 이민-엔아민 호변이성체 등이 포함된다. 이러한 이성체 및 이의 임의의 비율의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 'R' 및 'S'는 키랄 중심의 특정한 배열을 나타내기 위하여 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 용어로 사용된다. 용어 'R'(rectus)은 결합을 따라서 최저 우선순위 그룹(priority group) 쪽을 향해서 보는 경우에, 시계방향 관계의 그룹 우선순위(최고에서 두 번째 최저 쪽으로)를 갖는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 용어 'S'(sinister)는 결합을 따라서 최저 우선순위 그룹 쪽을 향해서 보는 경우에, 시계 반대방향 관계의 그룹 우선순위(최고에서 두 번째 최저쪽으로)를 갖는 키랄 중심의 배열을 의미한다. 그룹의 우선순위는 우선순위 매김이 우선 원자 번호를 기준으로 하는 (감소하는 원자 번호 순으로) 순위결정 규칙(sequence rule)을 기초로 한다. 우선순위의 리스트 및 논의는 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 포함되어 있다.
(R)-(S) 시스템 이외에도, 더 이전의 D-L 시스템이 또한, 본 명세서에서 특히 아미노산에 관해서 절대 배열을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 이 시스템에서, 피셔 투영식(Fischer projection formula)은 주쇄의 1번 탄소가 꼭대기에 있도록 배향된다. 접두어 'D'는 기능적 (결정) 그룹이 키랄 중심에서 탄소의 우측에 있고, 'L'은 이것이 좌측에 있는 이성체의 절대 배열을 나타내기 위해서 사용된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "용매화물"은 응집체가 용질 이온 또는 분자와 하나 또는 그 이상의 용매 분자로 구성된 것을 의미한다. 마찬가지로, "수화물"은 이것이 용질 이온 또는 분자와 하나 또는 그 이상의 물 분자로 구성된 것을 의미한다.
넓은 의미에서, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 허용되는 모든 치환체를 포함하는 것으로 생각된다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 몇 가지의 특정한 양태에서, 용어 "치환된"은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬, 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환된 것을 의미한다. 그러나, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 다른 적합한 어떤 치환체라도 이들 양태에서 사용될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 지명된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "치료하는"은
(i) 질병, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 이들에 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에게서 질병, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하거나
(ii) 질병, 장애 또는 상태를 억제하며, 즉 이의 발현을 저지시키거나
(iii) 질병, 장애 또는 상태를 완화시키며, 즉 질병, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 야기하는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 실시에 따라서 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
R, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고,
R4는 디메틸아미노메틸, 메탄설포닐메틸, 페녹시메틸, 비닐벤젠, 에티닐벤젠, 비닐피리딘, 페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로-벤조푸라닐, 옥소-테트라하이드로-벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 옥소-크로메닐, 디하이드로벤조-디옥시닐, 디옥소-테트라하이드로-1H-벤조[e]디아제피닐, 이미다조피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥소-디하이드로-벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다조티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
여기서, 상기의 R4는 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로폭시에틸, 페닐, 벤조일, 메톡시, 디플루오로메톡시, CF3, CN, 아세틸, 메탄설포닐, 설파모일, 디메틸아미노, N-포르밀-메틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸-아미도, 벤질옥시메틸, 카복시페녹시, 피라졸릴, 3,5-디메틸-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 옥소-디하이드로-피리디닐, 피리미디닐-메틸아미노, N-아세틸-피페리디닐, 모르폴리닐, 모르폴리닐메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택된 치환체에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 다양한 에난티오머 또는 부분입체이성체를 포함한 화학식 I의 화합물의 다양한 염을 포함한다. 상기에서, 및 이하에서 구체적인 실시예에 의해 언급한 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 염을 포함한, 형성될 수 있는 모든 염은 본 발명의 일부분이다. 상기 및 이하에서 또한 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 가능한 모든 에난티오머 및 부분입체이성체 형태는 본 발명의 일부분이다.
하나의 양태에서는, R이 메틸이고 R2가 메틸 또는 CF3이며 R1 및 R3가 수소인 화학식 I의 화합물이 특정 예로서 이하에 기술된다.
또 다른 양태에서는, R이 메틸이고 R1이 메틸 또는 CF3이며 R2 및 R3가 수소인 화학식 I의 화합물이 기술된다.
또 다른 양태에서는, R4가 페닐, 또는 불소, 염소, 메틸, 이소프로필, 프로폭시에틸, CF3, CN, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메탄설포닐, 설파모일, 디메틸아미노, N-포르밀-메틸아미노, 카복시페녹시, 옥소-디하이드로-피리디닐, 피리미디닐-메틸아미노, 피라졸릴, 3,5-디메틸-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, N-아세틸-피페리디닐, 모르폴리닐메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택된 1개 또는 그 이상의 그룹에 의해서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 추가의 양태에서는, R4가 벤조푸라닐, 디하이드로-벤조푸라닐, 옥소-테트라하이드로-벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조-디옥시닐, 디옥소-테트라하이드로-1H-벤조[e]디아제피닐 또는 옥소-크로메닐로부터 선택되고, 여기서, 상기의 R4는 염소, 메틸 또는 메톡시에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, R4가 디메틸아미노메틸, 메탄설포닐메틸, 페녹시메틸, 비닐벤젠, 에티닐벤젠 또는 비닐피리딘으로부터 선택되고, 여기서, 상기의 R4는 불소에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, R4가 염소, 메틸, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미도, 벤질옥시메틸 또는 모르폴리닐에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 피리디닐 또는 피리미디닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서는, R4가 이미다조피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥소-디하이드로-벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐 또는 벤조이미다조티아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기의 R4는 불소, 염소, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 피리디닐에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, R4가 피롤릴, 트리아졸릴, 티에닐 또는 티아졸릴로부터 선택되고, 여기서, 상기의 R4는 메틸, 페닐, 벤조일 또는 피리디닐에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
본 발명의 추가의 양태에서는, R4가 아세틸에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 기술된다.
추가로, 본 발명의 다양한 양태의 상기 화합물은 모두 또한, 가능한 경우에 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 상응하는 염을 포함할 수 있음을 알아야 한다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 특이적 입체이성체로 나타낼 수 있다:
화학식 II
Figure pct00003
상기 화학식 II에서,
R, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 한가지 관점에서, 본 발명의 일반적 범주에 포함되는 몇 가지의 특정 화합물은 어떠한 제한이 없이 다음과 같이 열거된다:
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2-페녹시-아세트아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2-페녹시-아세트아미드
N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2-페녹시-아세트아미드
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2-페녹시-아세트아미드
2-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
2-메탄설포닐-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아세트아미드;
2-메탄설포닐-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아세트아미드
2-메탄설포닐-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아세트아미드
2-메탄설포닐-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
(E)-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-아크릴아미드
(E)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-아크릴아미드
(E)-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-아크릴아미드
(E)-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-피리딘-3-일-아크릴아미드
(E)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아크릴아미드
(E)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아크릴아미드
3-페닐-프로피온산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2-플루오로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
2-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
2-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-(2R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
2-플루오로-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
2-플루오로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
3-플루오로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3-플루오로-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3-플루오로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
4-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-(2R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-플루오로-N-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
5-플루오로-2-메틸-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2-(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2-(R)-메틸-[1,3'(R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
5-플루오로-2-메틸-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
5-플루오로-2-메틸-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
4-클로로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-클로로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-클로로-N-[2-메틸-4-(2-(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-클로로-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3,5-디클로로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3,5-디클로로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3,5-디클로로-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3,5-디클로로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
2,4-디메틸-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
2,4-디메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
2,4-디메틸-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
2,4-디메틸-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
3-메탄설포닐-4-메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-메탄설포닐-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
4-이소프로필-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-설파모일-벤즈아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-(1-프로폭시-에틸)-벤즈아미드
3-메톡시-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3-메톡시-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3-메톡시-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
4-메톡시-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-메톡시-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-메톡시-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
4-디플루오로메톡시-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-메탄설포닐-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-메탄설포닐-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-메탄설포닐-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-시아노-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-시아노-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-시아노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
2-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
2-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
3-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3-디메틸아미노-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
3-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-디메틸아미노-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-(포르밀-메틸-아미노)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-{4-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐카바모일]-페녹시}-벤조산
4-이미다졸-1-일-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-(1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-옥사졸-5-일-벤즈아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤즈아미드
4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
4-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤즈아미드
4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드
N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드
벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
벤조푸란-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
벤조푸란-6-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
5-메톡시-벤조푸란-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
6-메톡시-벤조푸란-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 [2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1-이소프로필-1H-벤조트리아졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-아미드
2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1H-인돌-2-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1H-인돌-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1H-인돌-2-카복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1H-인돌-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1H-인돌-5-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]-비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1H-인돌-6-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1H-인돌-6-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]-비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
퀴놀린-3-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
[1,6]나프티리딘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
4-하이드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드
N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드
6-메틸-피리딘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
5-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드
6-벤질옥시메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드
피리딘-2,5-디카복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-{[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드}
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드
4-벤조일-1H-피롤-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
티오펜-2-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
티오펜-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
티오펜-2-카복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2-피리딘-3-일-티아졸-4-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
2-피리딘-4-일-티아졸-4-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
테트라하이드로-푸란-2-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 및
1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드.
또한, 약제학적으로 허용되는 염을 포함한, 상기 언급한 화합물의 가능한 모든 염은 본 발명의 일부분이다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 어떤 방법에 의해서라도 합성될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 중의 몇 가지는 공지되어 있거나, 그 자체를 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 몇 가지의 전구체 화합물은 또한, 문헌에 보고된 바와 같고, 본 발명에 더 기술된 바와 같이 유사한 화합물을 제조하기 위해서 사용된 방법에 의해서 제조될 수도 있다. 예를 들어, 상기에서 언급한 바와 같이 구조적으로 유사한 화합물 중의 몇 가지는 미국 특허 제7,223,788호에 기술되어 있다. 또한, 문헌[참조: R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations," VCH publishers, 1989]을 참고로 한다.
또한, 다양한 유기반응에서, 예를 들어, 아미노 그룹과 같은 반응성 기능적 그룹을 보호하여 반응에 대한 이들의 원치 않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 통상적인 보호 그룹은 표준 관례에 따라서 사용될 수 있으며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다[참조: 예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991]. 예를 들어, 적합한 아민 보호 그룹에는 어떤 제한이 없이, 추후에 적절하게는 가수분해 또는 수소화에 의해서 제거될 수 있는 설포닐(예를 들어, 토실), 아실(예를 들어, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)이 포함된다. 그 밖의 다른 적합한 아민 보호 그룹에는 염기 촉매화된 가수분해에 의해서 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 [-C(=O)CF3], 또는 산 촉매화된 가수분해에 의해서, 예를 들어, TFA에 의해서 제거될 수 있는 메리필드(Merrifield) 수지 결합된 2,6-디메톡시벤질 그룹(엘만(Ellman) 링커) 또는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질과 같은 고체상 수지 결합된 벤질 그룹이 포함된다.
더욱 구체적으로, 본 명세서에 기술된 화합물 및 이를 위해서 사용된 다양한 전구체는 이하의 반응식 1 - 4의 방법에 따라 합성될 수 있으며, 여기서, R, R1, R2, R3 및 R4는 다른 식으로 나타내지 않는 한은 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다.
예를 들어, 반응식 1은 화학식 4의 중간체 [1,3']-피롤리디닐-피롤리딘(여기서, R은 본 발명에서 정의된 바와 같다)의 제조를 설명한다. 우선, 제1 단계에서는 화학식 1의 적합하게 보호된 (예를 들어, 3급-부틸옥시카보닐(boc)) 피롤리디논을 공지된 환원적 아민화 방법 중의 어떤 것에 의해서 화학식 2의 바람직한 치환된 피롤리딘과 축합시켜 화학식 3의 중간체를 형성시킨다. 예를 들어, 이러한 축합 반응은 일반적으로, 질소 대기와 같은 불활성 대기 중에서 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 수행된다. 반응은 주위-이하, 주위 또는 주위-이상의 반응 온도 및 압력에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 질소의 대기압 하에 실온에서 수행된다. 그 후, 반응 혼합물을 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법을 사용하여 후처리하여 화학식 3의 중간체를 분리시킨다.
반응식 1의 단계 2에서는, 이어서 중간체 3을 탈보호하여 화학식 4의 원하는 [1,3']-피롤리디닐-피롤리딘을 형성시킨다. 이러한 탈보호 반응은 일반적으로, 주위-이하 내지 주위 온도에서, 예를 들어, 약 -10℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 산성 조건 하에, 예를 들어, 염산의 존재 하에 수행된다. 그러나, 화학식 3의 중간체의 성질에 따라서 다른 적합한 반응 온도가 사용될 수도 있다.
반응식 1
Figure pct00004
반응식 2는 화학식 9의 [1,3']-피롤리디닐-피롤리딘의 에난티오머적으로 순수한 이성체의 제조를 설명하며, 여기서, R은 본 발명에서 정의된 바와 같다. 반응식 2의 단계 1에서는, 화학식 5의 적합하게 보호된 (예를 들어, boc) 피롤리딘 알콜을 p-톨루엔 설포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 6의 중간체를 형성시킨다. 이 반응은 예를 들어, 반응을 적합한 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매 중에서 트리에틸아민 및 DMAP와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 주위-이하 또는 주위 온도 조건에서 수행하는 것과 같은, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법 중의 어떤 것이든 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2의 단계 2에서는, 화학식 6의 중간체를 화학식 7의 바람직한 피롤리딘과 축합시킨다. 역시, 이러한 축합 반응은 화학식 8의 중간체를 수득하기 위해서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법 중의 어떤 것이든 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로, 이러한 축합 반응은 주위 내지 주위-이상의 온도 조건에서 아세토니트릴과 같은 용매의 존재 하에 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다.
반응식 2의 단계 3에서는, 이어서 화학식 8의 중간체를 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 염산과 같은 산과 반응시켜 화학식 9의 [1,3']-피롤리디닐-피롤리딘 중간체의 바람직한 입체특이적 이성체를 형성시킨다. 이제, 화학식 9의 중간체는 본 발명의 방법에 따라서 높은 에난티오머적 순도를 가지고 쉽게 형성될 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 이에 대한 상세한 구체적 내용은 이하에서 다양한 실시예로 제공된다. 일반적으로, 에난티오머적 순도는 키랄 HPLC에 의해서 결정될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00005
반응식 3은 화학식 12의 아미노-페닐-피롤리디닐-피롤리딘 중간체의 제조를 설명하며, 여기서, R, R1 및 R2는 본 발명에서 정의된 바와 같다. 반응식 3의 단계 1에서는, 화학식 11의 중간체를 형성시키기 위해서 화학식 10의 적절하게 치환된 니트로벤젠(여기서, X는 Cl, F, Br, 또는 트리플레이트(OTf)와 같은 적합한 이탈그룹이다)을 화학식 4의 [1,3']-피롤리디닐-피롤리딘과 축합시킨다. 이러한 축합 반응은 역시, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법 중의 어떤 것이라도 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 축합 반응은 주위 내지 주위-이상의 온도 조건에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에, DMSO와 같은 극성 용매 중에서 수행될 수 있다.
반응식 3의 단계 2에서는, 화학식 11의 중간체를 염산 중의 이염화제1주석을 사용하는 것과 같은 수소화 또는 다른 공지된 화학적 방법에 의해서 환원시켜 화학식 12의 주요 중간체를 형성시킨다.
반응식 3
Figure pct00006
반응식 4는 화학식 R4-CO2H의 바람직한 카복실산의 산 자체 또는 이의 산 클로라이드 형태로의 이용가능성에 따라 방법 A 또는 방법 B를 사용하는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조를 설명하는 것이며, 여기서, R, R1, R2 및 R4는 본 발명에서 정의된 바와 같으며, R3는 수소이다.
반응식 4의 방법 A에서는, 화학식 13의 산 클로라이드를 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 조건 중의 어떤 것이라도 사용하여 중간체 12와 반응시킬 수 있다. 전형적으로, 이러한 조건에는 어떤 제한이 없이, 산 클로라이드와 화학식 12의 중간체를 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매 중에서 반응시키는 것이 포함된다. 이러한 반응은 일반적으로, 주위-이하의 온도 조건에서, 예를 들어, 대략 0℃에서 수행되지만, 주위 내지 주위-이상의 온도 조건이 산 클로라이드 및 중간체 12의 성질에 따라 특정 상황에서 적합할 수도 있다.
유사하게, 반응식 4의 방법 B에서는 화학식 14의 카복실산을 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 다양한 반응 조건 하에서 화학식 12의 중간체와 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 14의 산을, 예를 들어, N-메틸모르폴린, 1-하이드록시-벤조트리아졸 및 EDC의 혼합물과 같은 적합한 시약의 존재 하에 주위-이하의 온도 조건에서 화학식 12의 중간체와 반응시킨다.
반응식 4
Figure pct00007
이미 상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 염으로 쉽게 전환될 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 염기성이며, 본 발명의 이러한 화합물은 그 자체로서 유리 염기의 형태로, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 유용하다. 산 부가염은 사용하기에 더욱 편리한 형태일 수 있으며 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로, 유리 염기 형태의 사용과 같다. 산 부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 산은 바람직하게는, 유리 염기와 혼합하는 경우에 약제학적으로 허용되는 염을 생산하는 것, 즉 유리 염기에 고유한 유익한 억제 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해서 손상되지 않도록 이의 음이온이 염의 약제학적 용량에서 환자에게 비독성인 염을 생산하는 것을 포함한다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 특정한 염 그 자체가, 예를 들어, 염이 단지 정제 및 확인의 목적으로 형성되는 경우, 또는 염이 이온 교환방법에 의한 약제학적으로 허용되는 염의 제조 시에 중간체로서 사용되는 경우와 같이 단지 중간체 생성물로서 바람직하다고 할지라도 모든 산 부가염은 유리 염기 형태의 공급원으로 유용하다.
이 양태의 또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정의 질병, 장애 또는 상태에는 어떤 제한이 없이 다음의 장애가 포함된다: 수면-관련된 장애(구체적인 예로는 어떤 제한이 없이 수면 발작, 일주기 리듬 수면 장애, 폐쇄성 수면 무호흡증, 주기적 사지 운동 및 하지 불안 증후군, 약물 부작용에 기인한 과도한졸림 및 기면상태 등이 포함된다), 신경학적 장애(열거될 수 있는 구체적인예로는 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 간질 및 신경병증성 통증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다), 신경심리학적 및 인지 장애(몇 가지의 구체적인 예로는 어떠한 제한이 없이 정신분열증, 주의력 결핍/과잉행동장애, 알츠하이머병, 우울증, 계절성 정동장애, 및 인지기능 장애가 포함된다).
구체적인 실시예에 의해 이하에 기술되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 H3 수용체에 결합하며, H3 기능적 활성에 대한 역작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 H3 수용체 리간드에 의해서 개선되는 질병 또는 상태의 치료에 유용성을 가질 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 수용체의 활성에 길항함으로써 H3 수용체의 기능을 조절하는 H3 수용체 리간드이다. 또한, 본 발명의 화합물은 수용체의 기본적 활성을 억제하는 역작용제일 수 있거나, 이들은 수용체-활성화 작용제의 작용을 완전히 차단하는 길항제일 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한, H3 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화시키는 부분적 작용제일 수 있거나, 이들은 수용체를 활성화시키는 작용제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 기능적 산출량(output), 히스타민 톤(tone) 또는 조직 상황에 따라 길항제, 역작용제 및/또는 부분적 작용제로서 차별적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이들 화합물의 차별적 활성은 상기에 구체적으로 열거된 바와 같은 다수의 질병 상태를 개선시키는 용도를 가능하게 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한가지 관점에서는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 수면 관련된 장애, 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 인지기능 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 발명에 명백하게 명시된 병리학 및 질병 상태가 본 발명의 화합물의 효능을 제한하고자 하는 것이 아니라 설명하기 위한 것임을 쉽게 이해한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 영향에 의해서 야기된 모든 질병을 치료하기 위해서 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 H3 수용체의 조정자이며, H3 수용체에 의해서 완전히 또는 부분적으로 매개되는 모든 질병 상태를 개선시키기 위해서 효과적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 다양한 양태는 모두 본 발명에 기술된 다양한 질병 상태를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 H3 수용체의 영향을 억제할 수 있고, 이에 의해서 H3의 활성에 기인하여 야기된 영향 및/또는 상태를 완화시킬 수 있다.
본 발명의 방법의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서나 투여될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소 경로에 의해서 투여될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 양태에서는 약제학적으로 허용되는 담체, 및 에난티오머, 입체이성체 및 호변이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, 상기 화합물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I로 나타낸 일반적 구조를 갖는다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 H3 억제활성을 특징으로 하며, 따라서 환자에게서 H3의 영향에 기인하여 야기된 모든 질병, 상태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 역시, 상술한 바와 같이 본 명세서에 기술된 본 발명의 화합물의 바람직한 양태는 모두 본 발명에 기술된 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위하여 정제, 환제, 캅셀제, 분말, 과립, 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량되는 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰플, 자동-주사장치 또는 좌제와 같은 단위 투약형으로 존재한다. 대신으로, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수도 있으며 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제를 제공하는데 적합할 수 있다. 활성성분을 함유하는 부식성 중합체가 예상될 수도 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 고무와 같은 통상적인 정제화 성분, 및 그 밖의 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합시켜 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 전제제화(preformulation) 조성물을 형성시킨다. 균질한 것으로서 이들 전제제화 조성물을 언급하는 경우에, 이것은 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투약형으로 쉽게 분할될 수 있도록 활성성분이 조성물 전체를 통해서 균일하게 분산되어 있음을 의미한다. 그 후, 이 고체 전제제화 조성물은 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성성분을 함유하는 상술한 타입의 단위 투약형으로 세분된다. 방향성 단위 투약형은 1 내지 100mg, 예를 들어, 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100mg의 활성성분을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 다른 식으로 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투약형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약성분 및 외부 투약성분을 포함할 수 있으며, 여기서, 외부 투약성분은 내부 투약성분 상에서 외피의 형태로 존재한다. 두 개의 성분은 위 내에서의 붕해에 대해 저항하는 작용을 하고, 내부 성분이 온전하게 십이지장 내로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용성 층에 의해서 분리될 수 있다. 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해서는 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질의 혼합물과 같은 다양한 물질이 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해서 투여되도록 혼입될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적합하게는 방향성 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 호마유, 야자유 또는 낙화생유와 같은 식용 오일을 사용한 방향성 에멀전, 및 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제에는 트라가칸트, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서도 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내 또는 국소 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비내 경로에 의한 것이다. 경구 또는 비내 경로에 의해서 약제학적 조성물을 투여하는 어떤 공지된 방법이라도 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질병 상태를 치료하는 경우에, 적합한 투약량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250mg/kg, 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 100mg/kg, 특히 1일에 약 0.05 내지 20mg/kg이다. 화합물은 1일에 1 내지 4 회의 용법으로 투여될 수 있다.
본 발명은 설명을 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는 이하의 실시예에 의해서 더 설명된다.
실시예(일반 원칙)
이하의 실시예 및 제조방법에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음에 나타낸 의미를 갖는다: "kg"는 킬로그램을 나타내고, "g"는 그램을 나타내며, "mg"는 밀리그램을 나타내고, "μg"는 마이크로그램을 나타내며, "pg"는 피코그램을 나타내고, "lb"는 파운드를 나타내며, "oz"는 온스를 나타내고, "mol"은 몰을 나타내며, "mmol" 은 밀리몰을 나타내고, "μmole"은 마이크로몰을 나타내며, "nmole"은 나노몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내며, "mL" 또는 "ml"는 밀리리터를 나타내고, "μL"는 마이크로리터를 나타내며, "gal"은 갤론을 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하며, "Rf"는 체류인자를 나타내고, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 의미하며, "dec"는 분해를 의미하고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 의미하며, "mm Hg"는 수은의 밀리미터 압력을 나타내고, "cm"은 센티미터를 나타내며, "nm"은 나노미터를 나타내고, "abs."는 무수물을 의미하며, "conc."는 농축된 것을 의미하고, "c"는 g/mL로 나타낸 농도를 나타내며, "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 나타내고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며, "CDI"는 1,1'-카보닐디이미다졸을 나타내고, "DCM" 또는 "CH2Cl2"는 디클로로메탄을 나타내며, "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 나타내고, "HCl"은 염산을 나타내며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내고, "PBS"는 포스페이트 완충된 식염수를 나타내며, "IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 나타내고, "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 나타내며, "MeOH"는 메탄올을 나타내고, "MeNH2"는 메틸 아민을 나타내며, "N2"는 질소 가스를 나타내고, "iPrOH"는 이소프로필 알콜을 나타내며, "Et2O"는 에틸 에테르를 나타내고, "LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 나타내며, "헵탄"은 n-헵탄을 나타내고, "HMBA-AM" 수지는 4-하이드록시메틸벤조산 아미노 메틸 수지를 나타내며, "PdCl2(dppf)2"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 콤플렉스를 나타내며, "HBTU"는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트를 나타내고, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 나타내며, "CsF"는 세슘 플루오라이드를 나타내고, "MeI"는 메틸 요오다이드를 나타내며, "AcN," "MeCN" 또는 "CH3CN"은 아세토니트릴을 나타내고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 나타내며, "THF"는 테트라하이드로푸란을 나타내고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 나타내며, "H2O"는 물을 나타내고, "BOC"는 t-부틸옥시카보닐을 나타내며, "염수"는 포화 염화나트륨 수용액을 나타내고, "M"은 몰라(molar)를 의미하고, "mM"은 밀리몰라를 의미하며, "μM"은 마이크로몰라를 의미하고, "nM"은 나노몰라를 의미하며, "N"은 노르말을 나타내고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, "HRMS"는 고분해능 질량 스펙트럼을 나타내며, "L.O.D."는 건조 감량(loss on drying)을 나타내고, "μCi"는 마이크로큐리를 나타내며, "i.p."는 복강내를 나타내고, "i.v."는 정맥내를 나타내며, anhyd = 무수물, aq = 수성, min = 분, hr = 시간, d = 일, sat. = 포화된, s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, dd = 이중선의 이중선, br = 브로드, LC = 액체 크로마토그래프, MS = 질량 분광사진, ESI/MS = 전자스프레이 이온화/질량 분광사진, RT = 체류시간, M = 분자이온, "~" = 약을 나타낸다.
반응은 일반적으로 질소 대기 하에서 수행된다. 용매는 황산 마그네슘 상에서 건조시키며, 진공 하에 회전 증발기 상에서 증발시킨다. TLC 분석은 UV 조사에 의해서 가시화시키는 EM 사이언스(Science) 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행된다. 플래쉬(flash) 크로마토그래피는 알테크(Alltech) 예비충전된 실리카 겔 카트리지를 사용하여 수행된다. 1H NMR 스펙트럼은 ASW 5mm 프로브를 갖는 제미니(Gemini) 300 또는 배리안 머큐리(Varian Mercury) 300 분광계 상에서 300 MHz로 주행되며, 다른 식으로 언급되지 않는 한은 통상적으로 D2O, DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화된 용매 중에서 실온에서 기록된다. 화학적 이동값(δ)은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm(parts per million)으로 나타낸다.
체류 시간(RT) 및 회합된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량분석(LCMS) 실험은 이하의 방법 중의 하나를 사용하여 수행된다:
질량 스펙트럼(MS)은 마이크로매스(Micromass) 질량분석계를 사용하여 기록된다. 일반적으로, 사용된 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z를 스캐닝하는 포지티브-스프레이 이온화 방법이었다. 액체 크로마토그래피는 휴렛 패카드(Hewlett Packard) 1100 시리즈 바이나리 펌프(Binary Pump) 및 디개서(Degasser) 상에서 수행하였으며 사용된 보조 검출기는 다음과 같았다: 휴렛 패카드 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220 nm 및 세데레 세덱스(Sedere SEDEX) 75 증기화광산란(Evaporative Light Scattering ELS) 검출기 온도 = 46℃, N2 압력 = 4 바아(bar).
LCT: 구배(AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95(0 min) 내지 95:5(2.5 min) 내지 95:5(3 min). 칼럼: YMC 제이스피어(Jsphere) 33x2 4μM, 1ml/min
MUX: 칼럼: YMC 제이스피어 33x2, 1ml/min
구배(AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95(0 min) 내지 95:5(3.4 min) 내지 95:5(4.4 min).
LCT2: YMC 제이스피어 33x2 4μM, (AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA) = 5:95(0 min) 내지 95:5(3.4 min) 내지 95:5(4.4 min)
QU: YMC 제이스피어 33x2 1ml/min, (AcN+0.08% 포름산):(H2O+0.1% 포름산) = 5:95(0 min) 내지 95:5(2.5min) 내지 95:5(3.0min)
이하의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 다양한 출발 물질의 제조를 위해서 사용된 방법을 설명한다.
중간체
중간체 (i)
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00008
DCE(60mL) 중의 N-BOC-3-피롤리디논(4.22g, 22.9mmol) 및 2-메틸피롤리딘(1.95g, 22.9mmol)(HCl 염은 2-메틸피롤린의 DCM 용액에 에테르 중의 1M HCl 22.9mL를 첨가한 다음에 증발시킴으로써 제조되었다)의 용액에 N2 하에 실온에서 분말상 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 서서히 첨가하였다. 황색이 도는 우유빛 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS - m/z 255 및 199 ([M+H]+ 및 [[M+H]-tBu]+).
반응을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 두 개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(20mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(10mL), 및 염수(5mLx2)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 및 DCM 중의 7.5% MeOH로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 액체로서 표제 화합물 5.50g(수율: 94%)을 수득하였다. MS: 255 (M+H)+ TLC: 0.5 (DCM 중의 10% MeOH).
중간체 (ii)
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 하이드로클로라이드
Figure pct00009
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르(상기에서 수득된 중간체 (i), 5.50g, 21.62mmol)를 0℃에서 디옥산 중의 4M HCl 20mL로 처리하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)은 출발 물질을 검출하지 않았다. 용액을 통해 N2를 교반하면서 통과시켰다. 배출물을 KOH 용액을 통해 통과시켜 30분 동안 HCl을 흡수시켰다. 용매를 진공 건조시킴으로써 제거하여 흡습성 고무상 물질로서 표제 화합물 5.3g(약 100%)을 수득하였다. 이 물질은 더 정제하지 않고 이하에 예시된 바와 같은 후속 단계에서 사용되었다. LCMS: RT = 0.35 분, MS: 155 (M+H)+.
Figure pct00010
중간체 (iii)
2-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3']비피롤리디닐
Figure pct00011
2-메틸-[1,3']비피롤리디닐 하이드로클로라이드(상기에서 수득된 중간체 (ii), 5.3g, 21.6mmol, 1.12당량)를 무수 DMSO(30mL)에 용해시켰다. 이 용액에 5-플루오로-2-니트로톨루엔(3.00g, 18.78mmol, 1당량)을 첨가하고, 이어서 분말상 탄산칼륨(8.9g, 65mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 오일욕 상에서 85℃로 4시간 동안 가열하면 TLC(DCM 중의 5% MeOH) 및 LC/MS에 의해서 측정되는 바와 같이 출발 물질이 소모되었다. 현탁액에 20mL의 물 및 50mL의 DCM을 첨가하였다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(20mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(20mL) 및 염수(15mLx2)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 건조시킨 후에 황색 고체로서 표제 화합물 5.47g(100%)을 수득하였다. MS: 290 (M+H+).
Figure pct00012
중간체 (iv)
4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00013
MeOH 중의 2-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3']비피롤리디닐(상기에서 수득된 중간체 (iii), 2.23g, 7.7mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소를 도입시켰다. 이 용액에 Pd-C(10%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 H2 대기 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 통과시키고 메탄올로 세정하였다. 여액을 농축 건조시키고, 고진공 하에서 더 건조시켜 적갈색 액체를 수득하고, 고진공 하에서 건조시킨 후에 고무상 흑색 액체로서 표제 화합물 1.73g(86%)을 수득하였다. 이 물질은 더 정제 및 저장하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS: 260 (M+H+).
중간체 (v)
2-(2R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐 하이드로클로라이드
Figure pct00014
DCE(20mL) 중의 N-BOC-3-피롤리디논(1.26g, 6.83mmol) 및 2-(R)-메틸피롤린(0.83g, 6.83mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 분말상 나트륨 트리아세톡시-보로하이드라이드를 첨가하였다. 황색이 도는 우유빛 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS는 m/z 255 및 199 (기본 피크 및 M-tBu 피크)를 나타내었다.
반응을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(10mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(10mL), 및 염수(5mLx2)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 및 DCM 중의 7.5% MeOH로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 액체 1.29g(수율: 74%)을 수득하였다. 상기에서 수득된 농후한 액체(1.29g, 5.08mmol)를 0℃에서 디옥산 중의 4M HCl 16mL로 처리하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)는 출발 물질을 검출하지 않았다.
N2를 용액을 통해서 교반하면서 통과시켰다. 배출물을 KOH 용액을 통해서 통과시켜 30분 동안 HCl을 흡수시켰다. 용매를 진공 건조시킴으로써 제거하여 흡습성 고무(HCl 염 및 수화물, 정확한 조성은 알려지지 않았다) 1.32g(약 100%)을 수득하였다. 이 물질은 더 정제하지 않고 이하에 기술하는 바와 같은 후속 단계에서 사용하였다. LCMS: RT = 0.35 분, MS: 155 (M+H).
중간체 (vi)
2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3']비피롤리디닐
Figure pct00015
5-플루오로-2-니트로톨루엔(1.55g, 10mmol)을 무수 DMSO에 용해시켰다. 이 용액에 2-(2R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐 하이드로클로라이드(2.30g, 15mmol)를 첨가하고, 이어서 분말상 탄산칼륨을 첨가하였다. 현탁액을 오일욕 상에서 85℃로 3시간 동안 가열하고 나면 TLC(5% MeOH/DCM) 및 LC/MS에 의해서 측정되는 바와 같이 출발 물질은 소비되었다. 현탁액에 20mL의 물 및 50mL의 DCM을 첨가하였다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(20mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(20mL) 및 염수(15mLx2)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 건조시킨 후에 황색 고체로서 표제 화합물 2.70g(93%)을 수득하였다. MS: 290 (M+1).
Figure pct00016
중간체 (vii)
2-메틸-4-(2-(2R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00017
MeOH(15mL) 중의 2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3']비피롤리디닐(2g, 6.9mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소를 도입시켰다. 이 용액에 Pd-C(10%, 0.20g)를 첨가하였다. 질소를 수소로 대체시키고, 혼합물을 H2 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 통과시키고 메탄올로 세정하였다. 여액을 농축 건조시키고, 고진공 하에서 더 건조시키고 고진공 하에서 건조시킨 후에 적갈색 액체로서 표제 화합물 2.02g (100% 수율)을 수득하였다. 이 물질은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용된다. MS: 260 (M+H+).
중간체 (viii)
2-(2S)-메틸-[1,3']비피롤리디닐 하이드로클로라이드
Figure pct00018
표제 화합물은 N-BOC-3-피롤리디논(1.26g, 6.83mmol)과 2-(S)-메틸피롤린을 축합시키고, 이어서 디옥산 중의 염산에 의해서 탈보호시킴으로써 중간체 (v)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다.
LCMS: RT = 0.36 분, MS: 155 (M+H).
Figure pct00019
중간체 (ix)
3-(3R)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00020
둥근-바닥 플라스크를 p-톨루엔설포닐 클로라이드(16.01g, 83.98mmol, 1.5당량) 및 150ml의 무수 DCM을 충전시켰다. 용액을 빙수욕으로 냉각시키고, 질소로 배출 및 퍼지하였다. 이 용액에 50mL의 DCM 중의 (3R)-(-)-N-BOC-3-하이드록시-피롤리딘(Aldrich로부터 구입)(10.47g, 55.99mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DMAP (0.66g) 및 트리에틸아민(16.2mL)을 첨가하였다. 용액을 질소 하에 0℃ 내지 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)는 반응의 완결을 나타내었다. 반응액을 중합체-지지된 아민(8g)의 첨가에 의해 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 100mL의 DCM을 첨가하였다. 유기층을 H3PO4(1M, 2 x 50mL)에 이어서 NaHCO3(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(K2CO3), 실리카 겔 패드를 통해서 여과하고, 농축시켜 액체로서 표제 화합물 15.82g(82.8%)을 수득하였다. MS: 363 (M+Na+); TLC(DCM) Rf = 0.3.
Figure pct00021
중간체 (x)
2-(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00022
3-(3R)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(상기에서 수득된 중간체 (ix), 15.82g, 46.4mmol, 1당량) 및 S-(+)-2-메틸-피페리딘(Advanced Asymmetrics로부터 수득함)(7.88g, 92.79mmol, 2당량)을 무수 CH3CN (150mL)에 용해시켰다. 이 무색 용액에 실온에서 분말상 K2CO3(분말, 325 mess, 98+%, 14.11g, 102.08mmol, 2.2당량)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 유지된 오일욕 중에서 24시간 동안 가열하였다. TLC(출발 물질(SM)에 대해서는 DCM 중의 3% MeOH 및 생성물에 대해서는 DCM 중의 7.5% MeOH)는 SM이 거의 완전히 소모되었음을 나타내었다. LC/MS는 m/z 363에서 매우 소량의 SM 및 255에서 생성물을 나타내었다.
현탁액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(25mL) 및 DCM(80mL) 내에 수집하였다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(20mL x 2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 MeOH(0 내지 7.5%)로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 고무상 물질로서 표제 화합물 7.91g(67%)을 수득하였다. LCMS: RT = 1.27 분, MS: 255 (M+H).
Figure pct00023
중간체 (xi)
2-(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00024
표제 화합물은 3-(3R)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(상기에서 수득된 중간체 (ix) 및 R-(-)-2-메틸피페리딘(Advanced Asymmetrics로부터 수득함)을 축합시킴으로써 중간체 (x)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조하였다. LCMS: RT = 1.05 분, MS: 255 (M+H).
Figure pct00025
중간체 (xii)
3-(3S)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00026
둥근 바닥 플라스크를 80mL의 무수 DCM으로 충전시켰다. 용매를 배출시키고, 질소로 퍼지하였다. 이 용매에 (3S)-1-BOC-3-피롤리디놀(Astatech로부터 수득함)(16.32g, 33.8mmol), DMAP(0.4g)를 첨가하였다. 용액을 빙수욕으로 냉각시켰다. 이 냉용액에 20mL의 DCM 중의 p-톨루엔-설포닐 클로라이드(9.67g, 50.87mmol, 1.5당량)의 용액을 첨가하였다. 빙수욕을 제거하고, 용액을 질소 하에서 밤새 교반하였다. TLC(SM에 대해서는 DCM 중의 5% MeOH, I2 가시화; 생성물에 대해서는 DCM, UV)은 반응의 완결을 나타내었다. 반응은 중합체-지지된 아민(4.5g)의 첨가에 의해서 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 50mL의 DCM을 첨가하고, 여과하였다. 여과 패드를 DCM으로 세척하였다. 유기물을 H3PO4(1M, 2 x 50mL)에 이어서 NaHCO3(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 건조시키고(K2CO3), 여과하고, 액체로 농축시켰다. 이것을 DCM 중의 0-2% MeOH를 사용하는 아날로직스 (Analogix) 상의 110g 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 8.82g(77% 수율)을 수득하였다.
TLC(DCM) Rf = 0.3. LC: RT = 3.55 분, 총 이온을 기초로 하여 100% 순수, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (염기).
Figure pct00027
중간체 (xiii)
2-(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00028
3-(3S)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(상기에서 수득된 중간체 (xii))(6.82g, 19.97mmol, 1당량) 및 S-(+)-2-메틸-피페리딘(Advanced Asymmetrics로부터 수득됨)(3.40g, 40mmol, 2당량)을 무수 CH3CN (65mL)에 용해시켰다. 이 무색 용액에 실온에서 분말 K2CO3(분말, 325 mess, 98+%, 6.10g, 44.2mmol, 2.2당량)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 유지되는 오일욕 상에서 질소 하에 교반하면서 24시간 동안 가열하였다. TLC(SM에 대해서는 DCM 중의 3% MeOH, 생성물에 대해서는 DCM 중의 7.5% MeOH)는 SM이 거의 완전히 소모되었음을 나타내었다. LC/MS는 m/z 363에서 매우 소량의 SM을 나타내었다.
현탁액은 농축 건조시켰다. 잔류물을 물(25mL) 및 DCM(80mL) 내에 수집하였다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(20mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 MeOH(0 내지 7.5%)로 용출되는 아날로직스 상의 실리카 겔 칼럼(70g) 상에서 정제하여 고무상 물질로서 4.08g(80.3%)의 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: RT = 1.14 분, MS: 255 (M+H).
Figure pct00029
중간체 (xiv)
2-(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00030
표제 화합물은 3-(3S)-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(상기에서 수득된 중간체 (xiii)) 및 R-(-)-2-메틸피페리딘(Advanced Asymmetrics로부터 수득함)을 축함시킴으로써 중간체 (xiii)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.09 분, MS: 255 (M+H).
Figure pct00031
중간체 (xv)
2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐의 제조
Figure pct00032
2-(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르(7.91g, 31.14mmol)를 0℃에서 디옥산 중의 HCl 28.8mL로 처리하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 둘 다 출발 물질을 검출하지 않았다. 반응은 완결된 것으로 판단되었다.
N2를 용액을 통해서 교반하면서 통과시켰다. 배출물을 KOH 용액을 통해서 통과시켜 1시간 동안 HCl을 흡수시켰다. 용매를 증발 건조시켜 제거하여 매우 농후한 흡습성 고무상 물질로서 표제 화합물(2HCl 염, 수화됨, 정확한 조성은 알려지지 않음) 8.07g(약 100%)을 수득하였다. MS: 155 (M+H).
Figure pct00033
중간체 (xvi)
2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐
Figure pct00034
표제 화합물은 2-(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르(상기에서 수득한 중간체 (x))의 산 가수분해에 의해서 중간체 (xv)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LCMS: RT = 0.37 분, MS: 155 (M+H).
Figure pct00035
중간체 (xvii)
2(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐의 제조
Figure pct00036
표제 화합물은 2-(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르(상기에서 수득한 중간체 (xi))의 산 가수분해에 의해서 중간체 (xv)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
중간체 (xviii)
2(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐
Figure pct00037
표제 화합물은 2-(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르(상기에서 수득된 중간체 (xiv))의 산 가수분해에 의해서 중간체 (xv)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 155 (M+H).
Figure pct00038
중간체 (xix)
2-(2S)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐
Figure pct00039
2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐(0.23g, 1.2mmol)을 플라스크 내의 무수 DMSO(5mL)에 용해시켰다. 이 용액에 5-플루오로-2-니트로톨루엔(223mg, 1.44mmol)을 첨가하고, 이어서 분말상 무수 탄산칼륨(662mg, 4.8mmol)을 첨가하였다. 출발 물질이 TLC(5% MeOH/DCM) 및 LC/MS에 의해서 나타낸 바와 같이 소모된 경우에, 현탁액을 오일욕 상에서 85℃로 4시간 동안 가열하였다. MS: 290 (기본 피크).
현탁액에 2mL의 물 및 5mL의 DCM을 첨가하였다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(10mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(5mL) 및 염수(5mLx2)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 5% MeOH로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 건조시킨 후에 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: RT = 1.38 분, MS: 290 (M+H).
Figure pct00040
분석용 키랄 HPLC 조건: 0.5% IP아민을 갖는 등용매적 100% 이소프로판올 5ml/분, 배출 압력 150 바아, 200 nM;
결과: RT = 10.92 분; ee 100%
중간체 (xx)
2-(2S)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐
Figure pct00041
표제 화합물은 2(2S)-메틸-[1,3'(3S)]비피롤리디닐 및 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 축합시킴으로써 중간체 (xix)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.43 분, MS: 290 (M+H).
Figure pct00042
분석용 키랄 HPLC 조건: 0.5% IP아민을 갖는 등용매적 100% 이소프로판올 5ml/min, 배출 압력 150 바아, 200 nM;
결과: RT = 8.16 분; ee 100%
중간체 (xxi)
2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐
Figure pct00043
표제 화합물은 2(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐 및 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 축합시킴으로써 중간체 (xix)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.41 분, MS: 290 (M+H).
Figure pct00044
분석용 키랄 HPLC 조건: 0.5% IP아민을 갖는 등용매적 100% 이소프로판올 5ml/min, 배출 압력 150 바아, 200 nM;
결과: RT = 11.93 분; ee 100%
중간체 (xxii)
2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐
Figure pct00045
표제 화합물은 2(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐 및 5-플루오로-2-니트로톨루엔을 축합시킴으로써 중간체 (xix)와 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.43 분, MS: 290 (M+H).
Figure pct00046
분석용 키랄 HPLC 조건: 0.5% IP아민을 갖는 등용매적 100% 이소프로판올 5ml/min, 배출 압력 150 바아, 200 nM;
결과: RT = 8.95 분; ee 100%
중간체 (xxiii)
2-메틸-4-(2-(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00047
MeOH(40mL) 중의 2-(2S)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'R)]-비피롤리디닐(2.02g, 6.98mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소를 도입시켰다. 이 용액에 Pd-C(10%, 0.2g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 H2 대기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었으며, 생성물은 MS에 의해 261에서 검출되었다. 혼합물을 셀라이트 패트를 통해서 통과시키고 메탄올로 세정하였다. 여액을 농축 건조시키고, 더 건조시켜 고진공 하에서 건조시킨 후에 적갈색 액체로서 표제 화합물 1.81g(100%)을 수득하였다. LC/MS: 260, TLC(10% MeOH/DCM): 0.3 Rf.
이 물질은 저장 및/또는 추가의 정제가 없이 바로 사용된다.
중간체 (xxiv)
2-메틸-4-(2-(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00048
표제 화합물은 2-(2S)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐의 수소화에 의해서 중간체 (xxiii)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LC/MS: 260, TLC(10% MeOH/DCM): 0.3 Rf.
중간체 (xxv)
2-메틸-4-(2-(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00049
표제 화합물은 2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐의 수소화에 의해서 중간체 (xxiii)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LC/MS: 260, TLC(10% MeOH/DCM): 0.3 Rf.
중간체 (xxvi)
2-메틸-4-(2(2R)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민
Figure pct00050
표제 화합물은 2-(2R)-메틸-1'-(3-메틸-4-니트로-페닐)-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐의 수소화에 의해서 중간체 (xxiii)과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LC/MS: 260, TLC(10% MeOH/DCM): 0.3 Rf.
실시예 1
4-플루오로-N-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00051
2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민(200mg, 0.77mmol)을 DCM(10mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DCM(2mL) 중의 4-플루오로-벤조일 클로라이드(Alfa Aesar로부터, 222mg, 1.4mmol)의 용액을 전이시키고, 이어서 0℃에서 피리딘(1mL)을 전이시켰다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙수욕을 제거하고, 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하면 TLC(DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었으며, 생성물 피크(396)가 검출되었다. 반응액을 30분 동안 실온에서 교반하면서 중합체 결합된 디에틸렌트리아민(4mmol/g, 0.25g)으로 켄칭한 다음에, 여과하고, DCM으로 세정하였다. 용매를 증발 건조시키고, DCM에 재-용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(5mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨 용액(5mL) 및 염수(5mLx2)로 다시 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 2%, 7.5%, 및 10% MeOH에 의해서 연속적으로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 황색을 띈 황갈색 고체로서 유리 염기 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 DCM 및 에테르(1:1 v/v, 5mL)에 용해시키고, 0℃에서 1N HCl(1mL)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 건조시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: RT = 2.26 분, MS: 382 (M+H).
Figure pct00052
실시예 2
5-플루오로-2-메틸-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00053
표제 화합물은 2-메틸-4-(3-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-플루오로-2-메틸벤조일 클로라이드(Alfa Aesar로부터)와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 396.3 (M+H).
실시예 3
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00054
2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민(200mg, 0.77mmol)을 DCM(10mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DCM(2mL) 중의 5-플루오로-2-메틸벤조일 클로라이드(Alfa Aesar로부터, 242mg, 1.4mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 0℃에서 피리딘(1mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙수욕을 제거하고, 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 나면 TLC(DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었고, 생성물 피크(396)가 검출되었음을 나타내었다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하면서 중합체 결합된 디에틸렌트리아민(4mmol/g, 0.25g)으로 켄칭한 다음에, 여과하고, DCM으로 세정하였다. 용매를 증발 건조시키고, DCM 및 중탄산나트륨 수용액에 재-용해시켰다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(5mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(5mL) 및 염수(5mLx2)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 2%, 7.5%, 및 10% MeOH에 의해서 연속적으로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 황색을 띈 황갈색 고체로서 유리 염기 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 DCM 및 에테르(1:1 v/v, 5mL)에 용해시키고, 0℃에서 1N HCl(1mL)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 건조시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: RT = 1.61 분, MS: 396 (M+H).
Figure pct00055
실시예 4
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00056
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 418.2 (M+H).
실시예 5
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00057
2-메틸-4-(2(2R)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민(200mg, 0.77mmol)을 DCM(10mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DCM(2mL) 중의 5-플루오로-2-메틸벤조일 클로라이드(Alfa Aesar로부터, 242mg, 1.4mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 0℃에서 피리딘(1mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙수욕을 제거하고, 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 나면 TLC(DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었으며, 생성물 피크(396)가 검출되었음을 나타내었다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하면서 중합체 결합된 디에틸렌트리아민(4mmol/g, 0.25g)으로 켄칭한 다음에, 여과하고, DCM으로 세정하였다. 용매를 증발 건조시키고, DCM 및 NaHCO3 수용액에 재용해시켰다. 두 개의 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM(5mLx2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 중탄산나트륨(5mL) 및 염수(5mLx2)로 세척하고, 건조시키고(무수 탄산칼륨), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중의 2%, 7.5%, 및 10% MeOH에 의해서 연속적으로 용출시킴으로써 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 황색을 띈 황갈색 고체로서 유리 염기 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 DCM 및 에테르(1:1 v/v, 5mL)에 용해시키고, 0℃에서 1N HCl(1mL)로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 고 진공 하에서 건조시켜 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: RT = 1.59 분, MS: 396 (M+H).
Figure pct00058
실시예 6
2-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00059
2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민(1.52g, 5.84mmol)을 DCM(30mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DCM(2mL) 중의 2-플루오로벤조일 클로라이드의 용액을 전이시키고, 이어서 피리딘(7.5mL)을 전이시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나면 TLC(DCM 중의 10% MeOH) 및 LC/MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응액을 중합체 결합된 디에틸렌트리아민(4mmol/g, 1.5g)으로 켄칭하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 10mL의 DCM을 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고 DCM 및 DCM 중의 10% MeOH로 세정하였다. 조 생성물을 DCM 중의 2%, 5% 및 7.5% MeOH로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 1.79g(80%)을 수득하였다. LCMS: RT = 1.53 분, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ(ppm): 시그날의 두 개의 세트가 약 1:1.2 비로 관찰되었으며, 스펙트럼은 가깝게 중첩성이었다. 관찰된 화학적 이동은 다음과 같다:
Figure pct00060
실시예 7
4-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00061
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-플루오로벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.54 분, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ(ppm): 시그날의 두 개의 세트가 관찰되었으며, 스펙트럼은 가깝게 중첩성이었다. 관찰된 화학적 이동은 다음과 같다:
Figure pct00062
실시예 8
2-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-(2R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00063
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-(R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-플루오로벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.70 분, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ(ppm): 시그날의 두 개의 세트가 약 1:1.2 비로 관찰되었으며, 스펙트럼은 가깝게 중첩성이었다. 관찰된 화학적 이동은 다음과 같다:
Figure pct00064
실시예 9
4-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-(2R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00065
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-(R)-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-플루오로벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.57 분, MS: 382 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ(ppm): 시그날의 두 개의 세트가 약 1:3 비로 관찰되었으며, 스펙트럼은 가깝게 중첩성이었다. 관찰된 화학적 이동은 다음과 같다:
Figure pct00066
실시예 10
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00067
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-플루오로-2-메틸-벤조일 클로라이드(Alfa Aesar로부터)와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.56 분, MS: 396 (M+H).
Figure pct00068
실시예 11
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2-(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00069
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-플루오로-2-메틸-벤조일 클로라이드(Alfa Aesar로부터)와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LCMS: RT = 2.14 분, MS: 396 (M+H).
Figure pct00070
실시예 12
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2-(R)-메틸-[1,3'(R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00071
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-(R)-메틸-[1,3'(R)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-플루오로-2-메틸-벤조일 클로라이드(Alfa Aesar로부터)와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다.
LCMS: RT = 1.61 분, MS: 396 (M+H).
Figure pct00072
실시예 13
3-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00073
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-플루오로-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 2.26 분, MS: 382 (M+H).
Figure pct00074
실시예 14
4-클로로-N-[2-메틸-4-(2-(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00075
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-클로로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 3.96 분, MS: 398 (M+H).
Figure pct00076
실시예 15
5-플루오로-2-메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00077
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 2.53 분, MS: 450 (M+H).
Figure pct00078
실시예 16
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 [2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드, 트리플루오로아세트산
Figure pct00079
표제 화합물은 2-메틸-4-(2(2S)-메틸-[1,3'(3'S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카보닐 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. LCMS: RT = 1.19 분, MS: 406.2 (M+H).
실시예 17
4-메탄설포닐-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00080
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-메탄설포닐-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 442.2 (M+H).
실시예 18
2-플루오로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00081
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 2-플루오로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 436.2 (M+H).
실시예 19
4-디플루오로메톡시-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00082
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-디플루오로-메톡시-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 430.2 (M+H).
실시예 20
3-플루오로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00083
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-플루오로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 368.2 (M+H).
실시예 21
(E)-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00084
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-피리딘-3-일-아크릴로일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 377.3 (M+H).
실시예 22
2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00085
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-8-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 462.3 (M+H).
실시예 23
4-시아노-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00086
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-시아노-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 389.2 (M+H).
실시예 24
3-플루오로-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00087
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-플루오로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 382.2 (M+H).
실시예 25
테트라하이드로-푸란-2-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00088
표제 화합물은 2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 테트라하이드로-푸란-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 358.2 (M+H).
실시예 26
6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00089
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 438.4 (M+H).
실시예 27
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00090
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-트리플루오로-메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 432.2 (M+H).
실시예 28
티오펜-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00091
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 티오펜-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 370.2 (M+H).
실시예 29
4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00092
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 422.4 (M+H).
실시예 30
4-이소프로필-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-설파모일-벤즈아미드
Figure pct00093
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-이소프로필-3-설파모일-벤조산과 커플링시킴으로써실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 485.3 (M+H).
실시예 31
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-(1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00094
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-(1H-피라졸-3-일)-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 430.3 (M+H).
실시예 32
벤조푸란-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00095
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 벤조푸란-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 404.4 (M+H).
실시예 33
6-메톡시-벤조푸란-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00096
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-메톡시-벤조푸란-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 434.2 (M+H).
실시예 34
2-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00097
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 481.3 (M+H).
실시예 35
6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00098
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 466.2 (M+H).
실시예 36
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드 트리플루오로-아세테이트
Figure pct00099
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 피리딘-3-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 365.22 (M+H).
실시예 37
1H-인돌-2-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로-아세테이트
Figure pct00100
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1H-인돌-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 389.22 (M+H).
실시예 38
5-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드
Figure pct00101
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-클로로-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-니코틴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 458.4 (M+H).
실시예 39
6-벤질옥시메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드
Figure pct00102
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-벤질옥시-메틸-니코틴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 485.5 (M+H).
실시예 40
2-피리딘-4-일-티아졸-4-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00103
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-피리딘-4-일-티아졸-4-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 448.2 (M+H).
실시예 41
티오펜-2-카복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00104
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 티오펜-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 370.2 (M+H).
실시예 42
4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00105
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노) 벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 485.3 (M+H).
실시예 43
1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00106
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 385.3 (M+H).
실시예 44
5-플루오로-2-메틸-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00107
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-플루오로-2-메틸 벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 382.3 (M+H).
실시예 45
1H-인돌-2-카복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00108
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1H-인돌-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 403.3 (M+H).
실시예 46
3-디메틸아미노-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00109
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-디메틸-아미노 벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 407.3 (M+H).
실시예 47
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2-페녹시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00110
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-페녹시-아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 394.2 (M+H).
실시예 48
4-메탄설포닐-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00111
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-메탄-설포닐 벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 442.2 (M+H).
실시예 49
5-메톡시-벤조푸란-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00112
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-메톡시-벤조푸란-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 434.2 (M+H).
실시예 50
4-하이드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00113
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-하이드록시-7-메틸-[1,8]나프티리딘-3-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 446.5 (M+H).
실시예 51
2-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00114
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 481.3 (M+H).
실시예 52
1H-인돌-5-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]-비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00115
표제 화합물은 2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1H-인돌-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 403.4 (M+H).
실시예 53
벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00116
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 벤조[1,3]-디옥솔-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 408.4 (M+H).
실시예 54
4-(포르밀-메틸-아미노)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00117
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-(포르밀-메틸-아미노)-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 421.3 (M+H).
실시예 55
4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00118
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 489.3 (M+H).
실시예 56
2-플루오로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00119
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-플루오로-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 368.2 (M+H).
실시예 57
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00120
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-(6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 457.3 (M+H).
실시예 58
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00121
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-모르폴린-4-일메틸-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 463.4 (M+H).
실시예 59
(E)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00122
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 (E)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 394.2 (M+H).
실시예 60
(E)-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-피리딘-3-일-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00123
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 (E)-3-피리딘-3-일-아크릴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 445.2 (M+H).
실시예 61
1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00124
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 399.2 (M+H).
실시예 62
피리딘-2,5-디카복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드] 5-{[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드}
Figure pct00125
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 피리딘-2,5-디카복실산 2-[(2-메톡시-에틸)-아미드]와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 466.3 (M+H).
실시예 63
2,4-디메틸-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00126
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 2,4-디메틸 벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 446.2 (M+H).
실시예 64
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00127
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일) 벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 458.3 (M+H).
실시예 65
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드
Figure pct00128
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 447.5 (M+H).
실시예 66
1H-인돌-6-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]-비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00129
표제 화합물은 2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1H-인돌-6-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 403.4 (M+H).
실시예 67
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00130
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 이미다조-[1,2-a]피리딘-8-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 390.3 (M+H).
실시예 68
4-시아노-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00131
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-시아노-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 389.2 (M+H).
실시예 69
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00132
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 이미다조-[1,2-a]피리딘-8-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 404.3 (M+H).
실시예 70
1H-인돌-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00133
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1H-인돌-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 403.2 (M+H).
실시예 71
2-메탄설포닐-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00134
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-메탄-설포닐-아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 380.2 (M+H).
실시예 72
6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00135
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-플루오로-2-메틸-퀴놀린-3-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 447.4 (M+H).
실시예 73
벤조푸란-6-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00136
표제 화합물은 2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 벤조푸란-6-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 404.2 (M+H).
실시예 74
(E)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00137
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 (E)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 408.2 (M+H).
실시예 75
2-메탄설포닐-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00138
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-메탄-설포닐-아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 380.2 (M+H).
실시예 76
1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00139
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1-아세틸-피롤리딘-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 399.3 (M+H).
실시예 77
4-클로로-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00140
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-클로로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 398.2 (M+H).
실시예 78
1H-인돌-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00141
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1H-인돌-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 403.3 (M+H).
실시예 79
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-옥사졸-5-일-벤즈아미드
Figure pct00142
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-옥사졸-5-일-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 431.3 (M+H).
실시예 80
3-메톡시-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00143
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 3-메톡시-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 448.2 (M+H).
실시예 81
4-클로로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00144
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-클로로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 398.2 (M+H).
실시예 82
4-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00145
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-디메틸아미노-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 393.2 (M+H).
실시예 83
2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00146
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 422.4 (M+H).
실시예 84
5-플루오로-2-메틸-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00147
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 5-플루오로-2-메틸 벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 450.2 (M+H).
실시예 85
3-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00148
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-디메틸아미노 벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 393.3 (M+H).
실시예 86
6-메틸-피리딘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00149
표제 화합물은 2-메틸-4-(2(S)-메틸-[1,3'(S)]비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-메틸-피리딘-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 379.2 (M+H).
실시예 87
4-메톡시-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00150
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-메톡시-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 394.2 (M+H).
실시예 88
2-피리딘-3-일-티아졸-4-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00151
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-피리딘-3-일-티아졸-4-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 448.2 (M+H).
실시예 89
3,5-디클로로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00152
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 3,5-디클로로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 486.1 (M+H).
실시예 90
2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00153
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 418.3 (M+H).
실시예 91
3,5-디클로로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00154
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3,5-디클로로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 418.1 (M+H).
실시예 92
N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00155
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-트리플루오로-메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 432.2 (M+H).
실시예 93
2-플루오로-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00156
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-플루오로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 382.2 (M+H).
실시예 94
3-페닐-프로피노산 [3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00157
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-페닐-프로피노산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 388.2 (M+H).
실시예 95
6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00158
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 446.4 (M+H).
실시예 96
[1,6]나프티리딘-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00159
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 [1,6]-나프티리딘-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 416.4 (M+H).
실시예 97
3-메탄설포닐-4-메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00160
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-메탄-설포닐-4-메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 456.2 (M+H).
실시예 98
4-{4-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐카바모일]-페녹시}-벤조산
Figure pct00161
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4,4'-비스카복시디페닐 에테르와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 500.3 (M+H).
실시예 99
2-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00162
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 2-디메틸아미노-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 461.3 (M+H).
실시예 100
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드
Figure pct00163
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-모르폴린-4-일-니코틴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 450.5 (M+H).
실시예 101
5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00164
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 445.4 (M+H).
실시예 102
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00165
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 406.4 (M+H).
실시예 103
티오펜-2-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00166
표제 화합물을 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 티오펜-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 356.2 (M+H).
실시예 104
4-메탄설포닐-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00167
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-메탄설포닐-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 428.2 (M+H).
실시예 105
4-벤조일-1H-피롤-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00168
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민과 4-벤조일-1H-피롤-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 457.4 (M+H).
실시예 106
1-이소프로필-1H-벤조트리아졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00169
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1-이소프로필-1H-벤조트리아졸-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 447.3 (M+H).
실시예 107
2-메탄설포닐-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00170
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 2-메탄설포닐 아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 434.1 (M+H).
실시예 108
2-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00171
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-디메틸아미노 벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 393.3 (M+H).
실시예 109
3-플루오로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00172
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 3-플루오로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 436.2 (M+H).
실시예 110
4-클로로-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00173
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-클로로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 384.2 (M+H).
실시예 111
퀴놀린-3-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00174
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 퀴놀린-3-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 415.3 (M+H).
실시예 112
4-이미다졸-1-일-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00175
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-이미다졸-1-일-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 430.5 (M+H).
실시예 113
1H-인돌-6-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00176
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 1H-인돌-6-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 403.3 (M+H).
실시예 114
6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00177
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-메톡시-1H-인다졸-3-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 434.3 (M+H).
실시예 115
2-메탄설포닐-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00178
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-메탄설포닐 아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 366.2 (M+H).
실시예 116
2-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00179
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 2-디메틸아미노 아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 399.3 (M+H).
실시예 117
4-시아노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00180
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 4-시아노-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 443.2 (M+H).
실시예 118
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00181
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 니코틴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 351.2 (M+H).
실시예 119
이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 [4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00182
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 458.2 (M+H).
실시예 120
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2-페녹시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00183
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 페녹시-아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 380.2 (M+H).
실시예 121
4-메톡시-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00184
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-메톡시-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 380.2 (M+H).
실시예 122
2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00185
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 420.3 (M+H).
실시예 123
N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00186
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-모르폴린-4-일메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 463.3 (M+H).
실시예 124
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-(1-프로폭시-에틸)-벤즈아미드
Figure pct00187
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-(1-프로폭시-에틸)-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 463.3 (M+H).
실시예 125
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00188
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 니코틴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 419.2 (M+H).
실시예 126
4-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00189
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 499.5 (M+H).
실시예 127
3,5-디클로로-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00190
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3,5-디클로로-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 432.2 (M+H).
실시예 128
3-디메틸아미노-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00191
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 3-디메틸아미노-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 461.3 (M+H).
실시예 129
3-메톡시-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00192
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-메톡시-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 394.2 (M+H).
실시예 130
4-디메틸아미노-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00193
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-디메틸아미노-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 407.3 (M+H).
실시예 131
2,4-디메틸-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00194
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2,4-디메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 378.2 (M+H).
실시예 132
4-메탄설포닐-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00195
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민과 4-메탄설포닐-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 496.2 (M+H).
실시예 133
N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-2-페녹시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00196
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 페녹시-아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 448.2 (M+H).
실시예 134
2,4-디메틸-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00197
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2,4-디메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 392.2 (M+H).
실시예 135
벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00198
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 벤조[d]-이미다조[2,1-b]티아졸-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 460.4 (M+H).
실시예 136
4-메톡시-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00199
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민을 4-메톡시 벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 448.2 (M+H).
실시예 137
N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-2-페녹시-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00200
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 페녹시-아세트산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 394.3 (M+H).
실시예 138
3-메톡시-N-[4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00201
표제 화합물은 4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-메톡시-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 380.2 (M+H).
실시예 139
(E)-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00202
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-피리딘-3-일-아크릴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 391.3 (M+H).
실시예 140
(E)-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-3-피리딘-3-일-아크릴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00203
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-피리딘-3-일-아크릴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 391.3 (M+H).
실시예 141
2,4-디메틸-N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00204
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 2,4-디메틸-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 392.3 (M+H).
실시예 142
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤즈아미드
Figure pct00205
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 4-[1,2,4]-트리아졸-1-일-벤조산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 431.3 (M+H).
실시예 143
3-플루오로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00206
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3-플루오로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 382.2 (M+H).
실시예 144
3,5-디클로로-N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00207
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 3,5-디클로로-벤조일 클로라이드와 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 432.2 (M+H).
실시예 145
N-[3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00208
표제 화합물은 3-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 니코틴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 365.2 (M+H).
실시예 146
5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 [2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-아미드
Figure pct00209
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 433.2 (M+H).
실시예 147
N-[2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐]-6-피라졸-1-일-니코틴아미드
Figure pct00210
표제 화합물은 2-메틸-4-(2-메틸-[1,3']비피롤리디닐-1'-일)-페닐아민을 6-피라졸-1-일-니코틴산과 커플링시킴으로써 실시예 1과 실질적으로 동일한 방식으로 제조되었다. MS: 431.4 (M+H).
생물학적 실시예
실시예 148
본 실시예는 H3 수용체 리간드로서의 본 발명의 화합물의 효능을 설명하는 것이다. 본 발명의 화합물은 레수스(rhesus)(Macacca Mulatta) H3 수용체를 발현하는 포유동물 세포막에 결합하는 [3H]-메틸히스타민 방사성 리간드를 대체하는 것으로 입증되었다. 이들 화합물은 1μM 내지 <1 nM 범위의 레수스 H3 친화성 상수(Ki)를 나타낸다. 추가로, 본 발명의 화합물은 GTPγS 방사성 리간드 결합 시험에 의해서 세포막에서 레수스 H3 구성적 기능적 활성을 억제하는 것으로 입증되었다. 이러한 기본적 레수스 H3-매개된 GTPγS 방사성 리간드 결합의 억제는 본 발명의 화합물이 역작용제로서의 유용성을 제공하는 것을 입증한다. 이들 화합물은 레수스 H3 GTPγS 방사성 리간드 결합을 기준선 수준 이하 0-40%까지 감소시켰다.
레수스 H3 막은 레수스원숭이(Macacca Mulatta) 445 아미노산 H3 수용체를 함유하는 pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen)로 안정하게 형질감염된 Flp-In T-REx 293 세포주(Invitrogen)로부터 제조되었다(Genbank #AY231164). 안정하게 형질감염된 배양물을 표준 조직 배양 방법에 의해서 조직 배양 플라스크 내에서 증폭시키고, 24시간 동안 500 ng/ml 테트라사이클린(Cellgro)에 노출시킴으로써 레수스 H3을 발현하도록 유도하였다. 유도 후에, 세포를 셀 스트리퍼(Cell Stripper Cellgro)를 이용하여 플라스크로부터 분리시켰다. 세포를 원심분리시키고(1K x g, 5 min), 펠릿을 에탄올-드라이 아이스 욕에서 동결시켜 세포막을 붕괴시켰다. 동결된 세포 펠릿을 수확된 세포의 1000cm2 당 10ml에서 5mM HEPES(pH 7.4, Invitrogen)에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 18 게이지 니들(2-3x)에 이어서 23 게이지 니들(2-3x)을 통해서 빼내어 세포막을 더 붕괴시켰다. 세포 현탁액을 원심분리하였다(40K x g, 30 min). 세포막 펠릿을 10mg/ml의 최종 단백질 농도로 5mM HEPES(pH 7.4, Invitrogen)에 재현탁시켰다. 레수스 H3 막은 [3H]-메틸히스타민 및 GTPγS 방사성 리간드 결합 시험에서 사용하기 전에 액체 질소 하에서 저장하였다.
레수스 H3 방사성 리간드 결합 시험은 레수스 H3 수용체 막(상술한 바와 같이 제조됨), [3H]-메틸히스타민(Perkin Elmer) 및 WGA SPA(밀배아 아글루티닌 섬광 근접 측정법) 비드(Amersham)를 사용하여 수행되었다. 시험은 96-웰 옵티-플레이트(Opti-Plates; Packard)에서 수행되었다. 각각의 반응은 50μl의 레수스 H3 막(20-30μg의 총 단백질), 50μl의 WGA SPA 비드(0.1μg) 및 50μl의 83Ci/mmol [3H]-메틸히스타민(최종 농도 2 nM) 및 50μl의 시험 화합물을 함유하였다. 본 발명의 화합물 및/또는 비히클은 10mM DMSO 저장액으로부터 결합 완충액에 의해서 희석되었다. 시험 플레이트를 톱실(TopSeal; Perkin Elmer)로 밀봉하고, 진탕기 상에서 혼합시켰다(25℃, 1시간). 시험 플레이트를 톱카운트(TopCount) 섬광계수기(Packard) 상에서 판독하였다. 결과는 힐 변형(Hill transformation)에 의해서 분석되었으며, Ki 값은 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation)에 의해서 결정되었다. 본 발명의 몇 가지 대표적인 화합물에 대해서 관찰된 결합 데이터는 표 1에 요약하였다.
표 1
Figure pct00211

실시예 149
본 실시예는 본 발명의 화합물의 입체화학이 생물학적 활성에 영향을 미치는 것을 설명한다. 본 발명의 몇 가지 대표적인 화합물을 본 실시예에서 사용하여 입체이성체 형태를 기초로 한 생물학적 활성에서의 이러한 차이를 나타내었다. 본 실시예의 화합물은 모두 실시예 148에 기술된 바와 같은 방법에 따라 H3 수용체 리간드 활성에 대하여 시험하였다. 결과는 표 2에 표로 나타내었다.
표 2
Figure pct00212

실시예 150
본 실시예는 H3 수용체에서의 본 발명의 화합물의 선택적 친화성을 설명하며, MCH-1 수용체 부위에서의 낮은 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 H3 친화성은 실시예 148에 기술된 바와 같은 방법에 따라서 측정되었다.
MCH-1 수용체 부위에서의 본 발명의 화합물의 활성이 있다면, 이것은 이하에 기술하는 바와 같은 방법에 의해서 측정되었다.
시험 화합물: 본 발명의 화합물은 96-웰 미량역가 플레이트(1μL, 10mM, 100% DMSO) 내에서 저장하였다. 각각의 시험 샘플을 249μL의 100% DMSO로 희석하였다(희석도 1:250). 시험 화합물은 시험 중에 1:4로 더 희석하여(0.1% DMSO), 본 발명의 시험 화합물의 최종 농도를 10μM로 제공하였다.
음성 대조군: 0.4% DMSO와 함께 시험 완충액 중의 40μM의 MCH-1을 10μM의 최종 농도를 제공하는 대조군을 위한 희석 미량역가 플레이트에 전이시켰다.
공시험(blank): 0.4% DMSO를 함유하는 시험 완충액을 공시험용 희석 미량역가 플레이트에 전이시켰다.
시험 방법: 250mL의 0.5% PEI-용액/웰을 갖는 필터 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양하였다. PEI는 피펫팅하기 직전에 진공 여과에 의해서 제거하였다(Univac Polyfiltronic/Whatman). 상기에서 제조된 화합물의 용액(50μL), 또는 MCH-1(음성 대조군) 또는 완충액/DMSO(양성 대조군)를 96-웰 둥근 바닥 미량역가 플레이트에 첨가하였다. 그 후, 50μl의 [125J]-리간드 용액을 첨가하고, 이어서 100μl의 막 현탁액을 첨가하였다. 플레이트를 뚜껑으로 덮고, 25℃에서 60분 동안 배양하였다. 샘플을 GF/B 필터 플레이트에 전이시켰다. 반응 혼합물을 진공 여과에 의해서 제거하고, 300μl의 빙냉 세척 완충액으로 4회 세척하고, 세척 용액을 진공 여과에 의해서 제거하였다. 그 후, 플레이트 바닥의 고무 층을 제거하고, 필터를 실온에서 밤새 건조시켰다. 25μl의 섬광 칵테일을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 플레이트 프레임(frames)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 방사능을 125J 표준, 30초/웰의 셋팅으로 측정하였다. 이것으로부터 리간드 결합의 억제율(%)을 측정하였다.
결과: 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 400 nM 내지 1 nM 미만의 범위의 레수스 H3 결합 ki 값을 나타낸 반면에, MCH-1 수용체에서의 리간드 결합의 억제율 %는 10μM 농도에서 40% 미만이었다. 이 비교 실시예는 본 발명의 화합물이 MCH-1 수용체 부위에서보다 H3 수용체 부위에서 수천 배 이상 더 선택적일 수 있음을 입증한다.
실시예 151
본 실시예는 동물 모델에서 각성을 증진시키는데 있어서의 본 발명의 화합물의 효능의 시험을 설명하는 것이다.
체중 250 10g의 수컷 스프라그 도울리(Sprague Dawley) 랫트(Charles River, France)를 졸레틸(ZoletilR) 50(60mg/kg, ip)으로 마취시키고, 입체정위 기구(stereotaxic apparatus) 상에 올려 놓았다. 피질 전극(직경이 0.9mm인 소형 스테인레스 스틸 스크류 전극)을 감각운동 피질(정중 봉합부 측면으로 1.5mm 및 전두-두정엽 봉합부 뒤로 1.5mm), 시각 피질(정중 봉합부 측면으로 1.5mm 및 두정-후두고랑 봉합부의 앞으로 1.5mm) 및 소뇌(기준 전극) 상의 뼈에 나사로 고정하였다. 피질 전극을 커넥터(connector)(Winchester, 7-lead)에 부착시키고, 치과용 시멘트에 의해서 두개골에 고정시켰다.
3 주일의 수술-후 회복 후에, 동물을 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하면서 플렉시글래스 실린더(plexiglass cylinders)(직경 60cm) 내에 배치하였다. 실내의 온도는 일정하게 유지시켰으며(21±1℃), 빛은 7 a.m. 부터 7 p.m까지 켰다. 랫트는 연속 3일 동안 10 a.m. 부터 4 p.m. 까지 기록하였다: 대조일 (D1), 투약일 (D2) 및 투약-후일 (D3). 비히클 (D1 및 D3) 또는 약물 (D2)은 기록하기 15 분 전에 투여하였다.
감각운동 및 시각 피질에서의 활성은 소뇌 피질 상에 배치된 기준 전극과 비교함으로써 기록하였다. 3 단계가 구별되었다:
- 저전압 고속 전기피질(low voltage fast electrocortical)(ECoG) 활성을 특징으로 하는 각성 (W);
- 전기피질 활성의 증가를 특징으로 하는 NREM 수면(빠른 눈 운동이 없거나 저파 수면: SWS); 수면 방추의 약간의 폭발을 갖는 고진폭 서파의 발생
- 시각 영역에서의 쎄타 리듬의 과동기화(hypersynchronization)를 특징으로 하는 REM 수면(빠른 눈 운동 또는 역설 수면: PS).
ECoG 시그날의 분석은 10 초 기간의 순차적 스펙트럼 분석을 사용하여 다양한 수면상(sleep phase) 사이를 구별하는 컴퓨터화 시스템(델타메드(Deltamed)의 소프트웨어 "간섭(Coherence)")에 의하여 자동적으로 수행되었다.
본 발명의 화합물을 0.6% MTC 트윈에 용해시키고, 경구 경로(po)로 투여하였다. 주사 용적은 체중 100g당, 0.5ml였다.
두 가지 타입의 분석을 사용하여 수면-각성 변수에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 정량화하였다: 1시간-주기 및 6시간-주기 분석.
결과는 분으로 (1시간-주기 분석) 또는 대조값 (100%)의 백분율로서 표현한다. 데이터의 통계학적 분석은 대조값으로부터의 유의적인 차이를 결정하기 위하여 쌍을 이룬 값에 대한 스투던트 t 시험(Student's t test)을 사용하여 수행되었다.
실시예 152
성체 랫트에서 스트레스-유도된 초음파 발성 시험
본 실시예는 동물 모델에서 항우울제로서 본 발명의 화합물의 효능에 대한 시험을 설명하는 것이다.
사용된 방법은 문헌[참조: Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8]에 기술된 기술로부터 개작되었다. 랫트를 훈련 세션(session) 동안 스테인레스 스틸 격자 바닥을 갖는 케이지(cage) 내에 넣었다(MED Associates, Inc., St. Albans, VT). 4개의 전기 쇼크(0.8mA, 3s)를 매 7 초마다 송달하고, 이어서 초음파 발성(UV, 22 KHz)을 2분 동안 울트라복스 시스템(Ultravox system)(Noldus, Wageningen, The Netherlands)에 의해서 기록하였다. 마이크로폰에 연결된 변형된 초음파 검출기(Mini-3 bat model)를 사용하여 초음파를 가청음으로 변형시켰다. 그 후, 시그날을 여과하여 컴퓨터에 보내고, 여기서, 울트라복스 소프트웨어는 10 ms 이상 지속하는 UV의 각각의 바우트(bout)를 기록하였다. 랫트는 그들의 UV 지속기간(>40s)을 기초로 하여 선택하였으며, 훈련시킨 지 4시간 후에 시험에 적용하였다. 시험을 위해서, 랫트를 훈련을 위해서 사용된 것과 동일한 케이지 내에 넣었다. 한 개의 전기 쇼크(0.8mA, 3s)를 송달하고, 이어서 UV(지속기간 및 주파수)를 2분 동안 울트라복스 시스템에 의해서 기록하였다. 본 발명의 화합물은 시험하기 60 분 전에 p.o.로 투여하였다.
실시예 153
랫트에서 강제-수영시험
본 실시예는 동물 모델에서 항우울제로서 본 발명의 화합물의 효능에 대한 시험을 더 설명하는 것이다.
방법은 문헌[참조: Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2]에 기술된 방법의 변형방법이다. 랫트를 30cm의 높이까지 물(21℃)을 함유하는 개별적인 유리 실린더(40cm 높이, 17cm 직경) 내에 넣었다. 2회의 수영 세션을 수행하였다(15-분 훈련 세션에 이어서 24시간 후에 6-분 시험). 각각의 수영 세션 후에, 랫트를 저체온증을 피하도록 가열 램프 하에 배치하였다. 무활동성의 지속기간은 6-분 시험 중에 측정되었다. 본 발명의 화합물은 p.o.로 2 회(훈련 세션 후 15 분 및 시험 전 60 분) 투여하였다.
본 발명은 특정의 전술한 실시예에 의해서 설명되었지만, 이에 의해서 제한되는 것으로 해석되지는 않으며 오히려 본 발명은 전술한 바와 같은 일반적 영역을 포함한다. 다양한 변형 및 양태는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 만들어 질 수 있다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 염 또는 이들의 에난티오머 또는 부분입체이성체.
    화학식 I
    Figure pct00213

    상기 화학식 I에서,
    R, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고,
    R4는 디메틸아미노메틸, 메탄설포닐메틸, 페녹시메틸, 비닐벤젠, 에티닐벤젠, 비닐피리딘, 페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로-벤조푸라닐, 옥소-테트라하이드로-벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 옥소-크로메닐, 디하이드로벤조-디옥시닐, 디옥소-테트라하이드로-1H-벤조[e]디아제피닐, 이미다조피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥소-디하이드로-벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다조티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 상기의 R4는 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로폭시에틸, 페닐, 벤조일, 메톡시, 디플루오로메톡시, CF3, CN, 아세틸, 메탄설포닐, 설파모일, 디메틸아미노, N-포르밀-메틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미도, 벤질옥시메틸, 카복시페녹시, 피라졸릴, 3,5-디메틸-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 옥소-디하이드로-피리디닐, 피리미디닐-메틸아미노, N-아세틸-피페리디닐, 모르폴리닐, 모르폴리닐메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택된 치환체에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸이고 R2가 메틸 또는 CF3이며 R1 및 R3가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 메틸이고 R1이 메틸 또는 CF3이며 R2 및 R3가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 페닐, 또는 불소, 염소, 메틸, 이소프로필, 프로폭시에틸, CF3, CN, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메탄설포닐, 설파모일, 디메틸아미노, N-포르밀-메틸아미노, 카복시페녹시, 옥소-디하이드로-피리디닐, 피리미디닐-메틸아미노, 피라졸릴, 3,5-디메틸-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, N-아세틸-피페리디닐, 모르폴리닐메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택된 1개 또는 그 이상의 그룹에 의해서 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 벤조푸라닐, 디하이드로-벤조푸라닐, 옥소-테트라하이드로-벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조-디옥시닐, 디옥소-테트라하이드로-1H-벤조[e]디아제피닐 또는 옥소-크로메닐로부터 선택되고, 이들은 염소, 메틸 또는 메톡시에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4가 디메틸아미노메틸, 메탄설포닐메틸, 페녹시메틸, 비닐벤젠, 에티닐벤젠 또는 비닐피리딘으로부터 선택되고, 이들은 불소에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4가 염소, 메틸, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸-아미도, 벤질옥시메틸 또는 모르폴리닐에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 피리디닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R4가 이미다조피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥소-디하이드로-벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐 또는 벤조이미다조티아졸릴로부터 선택되고, 이들은 불소, 염소, 하이드록시, 메틸, 이소프로필, 메톡시 또는 피리디닐에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4가 피롤릴, 트리아졸릴, 티에닐 또는 티아졸릴로부터 선택되고, 이들은 메틸, 페닐, 벤조일 또는 피리디닐에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4가 아세틸에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 II
    Figure pct00214

    상기 화학식 II에서,
    R, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  12. 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 에난티오머 또는 부분입체이성체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00215

    상기 화학식 I에서,
    R, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 CF3로부터 선택되고,
    R4는 디메틸아미노메틸, 메탄설포닐메틸, 페녹시메틸, 비닐벤젠, 에티닐벤젠, 비닐피리딘, 페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로-벤조푸라닐, 옥소-테트라하이드로-벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 옥소-크로메닐, 디하이드로벤조-디옥시닐, 디옥소-테트라하이드로-1H-벤조[e]디아제피닐, 이미다조피리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥소-디하이드로-벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 벤조이미다조티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 테트라하이드로푸라닐 또는 피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 상기의 R4는 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로폭시에틸, 페닐, 벤조일, 메톡시, 디플루오로메톡시, CF3, CN, 아세틸, 메탄설포닐, 설파모일, 디메틸아미노, N-포르밀-메틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸-아미도, 벤질옥시메틸, 카복시페녹시, 피라졸릴, 3,5-디메틸-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 옥소-디하이드로-피리디닐, 피리미디닐-메틸아미노, N-아세틸-피페리디닐, 모르폴리닐, 모르폴리닐메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택된 치환체에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환된다.
  13. 제12항에 있어서, R4가 페닐, 또는 불소, 염소, 메틸, 이소프로필, 프로폭시에틸, CF3, CN, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메탄설포닐, 설파모일, 디메틸아미노, N-포르밀-메틸아미노, 카복시페녹시, 옥소-디하이드로-피리디닐, 피리미디닐-메틸아미노, 피라졸릴, 3,5-디메틸-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, N-아세틸-피페리디닐, 모르폴리닐메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택된 1개 또는 그 이상의 그룹에 의해서 치환된 페닐인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, R4가 벤조푸라닐, 디하이드로-벤조푸라닐, 옥소-테트라하이드로-벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조-디옥시닐, 디옥소-테트라하이드로-1H-벤조[e]디아제피닐 또는 옥소-크로메닐로부터 선택되고, 이들은 염소, 메틸 또는 메톡시에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 조성물.
  15. 제12항에 있어서, R4가 염소, 메틸, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸-아미도, 벤질옥시메틸 또는 모르폴리닐에 의해서 임의로 1회 또는 그 이상 치환되는 피리디닐 또는 피리미디닐인 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 화합물이 화학식 II를 갖는 조성물.
    화학식 II
    Figure pct00216

    상기 화학식 II에서,
    R, R1, R2, R3 및 R4는 제12항에서 정의된 바와 같다.
  17. 수면-관련된 장애, 치매, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 인지 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 및 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질병의 치료를위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 수면 장애가 수면 발작, 일주기 리듬 수면 장애, 폐쇄성 수면 무호흡증, 주기적 사지 운동 및 하지 불안 증후군, 약물 부작용에 기인한 과도한졸림 및 기면상태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  19. 제17항에 있어서, 수면 장애가 수면 발작인 용도.
  20. 제17항에 있어서, 질병이 인지 장애인 용도.
  21. 제17항에 있어서, 질병이 알츠하이머병인 용도.
  22. 제17항에 있어서, 질병이 우울증인 용도.
  23. 제17항에 있어서, 질병이 치매인 용도.
  24. 제17항에 있어서, R4가 페닐, 또는 불소, 염소, 메틸, 이소프로필, 프로폭시에틸, CF3, CN, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메탄설포닐, 설파모일, 디메틸아미노, N-포르밀-메틸아미노, 카복시페녹시, 옥소-디하이드로-피리디닐, 피리미디닐-메틸아미노, 피라졸릴, 3,5-디메틸-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, N-아세틸-피페리디닐, 모르폴리닐메틸 또는 2-옥소-피롤리디닐로부터 선택된 1개 또는 그 이상의 그룹에 의해서 치환된 페닐인 용도.
  25. 제17항에 있어서, 화합물이 화학식 II를 갖는 용도.
    화학식 II
    Figure pct00217

    상기 화학식 II에서,
    R, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다.
KR1020107010545A 2007-10-17 2008-10-14 치환된 ｎ-페닐-비피롤리딘 카복스아미드 및 이의 치료학적 용도 KR20100092441A (ko)

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